KR20230171964A - 폴레이트 수용체-표적화된 방사선 요법제 및 이의 용도 - Google Patents
폴레이트 수용체-표적화된 방사선 요법제 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 폴레이트 수용체-표적화된 방사선 요법 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용은 폴레이트 수용체-표적화된 방사성 표지된 이미징 접합체 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 화합물 및 접합체의 약제학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 4월 16일에 출원된 미국 특허 출원 제63/175,883호의 이익 및 그에 대한 우선권을 주장하며, 이는 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 폴레이트 수용체-표적화된 방사선 요법 화합물, 및 예를 들어 방사성 핵종 요법, 이미징, 진단, 및 치료진단 방법에서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 화합물의 약제학적 조성물, 이의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다.
포유류 면역계는 병원성 세포, 예컨대 종양 세포, 및 다른 침입 외래 병원체의 인식 및 제거를 위한 수단을 제공한다. 면역계는 통상 강력한 방어선을 제공하지만, 병원성 세포, 예컨대 암 세포, 및 다른 감염원이 숙주 면역 반응을 회피하고, 숙주 병원성을 수반하면서 잔존하거나 증식하는 경우가 많다. 화학요법제 및 방사선 요법이, 예를 들어 복제 신생물(replicating neoplasm)을 제거하기 위해 개발되어 왔다. 그러나, 현재 이용 가능한 화학요법제 및 방사선 요법 계획(regimen) 중 다수는 우선적으로 병원성 세포를 파괴하는 것에 대한 충분한 선택성을 결여하고 있으며, 이에 따라 정상 숙주 세포, 예컨대 조혈계의 세포, 및 다른 비병원성 세포에도 유해할 수 있기 때문에 유해한 부작용을 갖는다. 이들 항암 약물의 유해한 부작용은 병원성 세포 집단에 대해 선택적이고 감소된 숙주 독성을 갖는 새로운 요법의 개발에 대한 필요성을 강조한다.
연구자들은 세포독성 화합물을 병원성 세포에 대해 표적화함으로써 그러한 세포를 파괴하기 위한 치료 프로토콜을 개발해 왔다. 이들 프로토콜 중 다수는 정상 세포에 대한 독소의 전달을 최소화하려는 시도에서 병원성 세포에 특유하거나 그에 의해 과발현되는 항원에 결합하는 항체에 접합된 독소를 이용한다. 이러한 접근법을 사용하여, 병원성 세포 상의 특이적 항원에 대해 유도된 항체로 구성되는 특정 면역독소가 개발되어 왔으며, 항체는 독소, 예컨대 리신, 슈도모나스(Pseudomonas) 외독소, 디프테리아(Diptheria) 독소, 및 종양 괴사 인자에 연결되어 있다. 이들 면역독소는 항체에 의해 인식되는 특이적 항원을 보유하는 병원성 세포, 예컨대 종양 세포를 표적화한다(문헌[Olsnes, S., Immunol. Today, 10, pp. 291-295, 1989]; 문헌[Melby, E.L., Cancer Res., 53(8), pp. 1755-1760, 1993]; 1991년 5월 30일에 공개된 PCT 공개 번호 WO 91/07418(Better, M.D.)).
숙주 내의 병원성 세포, 예컨대 암 세포 또는 외래 병원체의 집단을 표적화하기 위한 또 다른 접근법은 병원성 세포에 대한 숙주 면역 반응을 향상시켜, 독립적인 숙주 독성도 나타낼 수 있는 화합물의 투여에 대한 필요성을 피하는 것이다. 면역요법을 위한 한 가지 보고된 전략은 항체, 예를 들어 유전자 조작된 다량체성 항체를 종양 세포의 표면에 결합시켜, 세포 표면 상에 항체의 불변 영역을 디스플레이함으로써 다양한 면역계 매개 프로세스에 의한 종양 세포 살해를 유도하는 것이다(문헌[De Vita, V.T., Biologic Therapy of Cancer, 2d ed. Philadelphia, Lippincott, 1995]; 미국 특허 5,672,486(Soulillou, J.P.)). 그러나, 이들 접근법은 종양-특이적 항원을 한정하는 데 있어서의 어려움으로 인해 복잡하였다.
최근 관심 대상인 또 다른 접근법은 환자에게 특정 금속의 방사성 동위원소를 전달하는 것이다. 그러한 접근법은 기능성 나노입자, 항체, 및 소분자 접합체에 적용되어 왔다(예를 들어, 문헌[Teo MY, Morris MJ, “Prostate-Specific Membrane Antigen-Directed Therapy for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer,” Cancer J. 2016;22(5):347-352]; 문헌[Jeon J., “Review of Therapeutic Applications of Radiolabeled Functional Nanomaterials,” Int J Mol Sci. 2019;20(9):2323]; 및 문헌[Steiner, M, Neri, D., “Antibody-Radionuclide Conjugates for Cancer Therapy: Historical Considerations and New Trends,” Clin Cancer Res October 15 2011 (17) (20) 6406-6416] 참조). 이들 접근법은 매우 다양한 알려진 암 및 알려진 암 유발자(driver) 내에서 절반의 성공만 거뒀다. 암 유형 및 암 유발자의 다양성을 고려해 볼 때, 방사선 요법제에 대한 새로운 접근법에 대해 지속적인 관심 및 이에 대한 충족되지 않은 상당한 요구가 있다.
폴레이트는 악성 세포 및 특정 정상 세포 둘 모두에서 일어나는 세포내 활성인 뉴클레오티드 생합성 및 세포 분열에서 중요한 역할을 한다. 폴레이트 수용체는 폴레이트에 대한 높은 친화도를 갖는데, 폴레이트는 폴레이트 수용체에 결합할 시, 분열 세포에서 세포 주기에 영향을 미친다. 폴레이트 수용체는 각종 빈번한 종양 유형, 예를 들어 난소암, 뇌암, 폐암, 신장암 및 결장직장암에 영향을 미치는 것으로 여겨져 왔으며, 이들은 높은 폴레이트 수용체 발현을 나타내는 것으로 드러났다. 대조적으로, 정상 조직에서의 폴레이트 수용체 발현은 제한되는데, 단, 신장은 현저하게 예외적이다. 폴레이트 수용체(FR) 표적화가 새로운 요법을 위한 매력적인 전략이기는 하지만, FR 표적화된 방사성 핵종 요법은 아직까지 가능하지 않다. 주요 이유는 신장에서의 FR-표적화 방사성 접합체의 일반적으로 높은 축적 및 신장 조직의 손상에 대한 관련 잠재성이다. FR-표적화 방사성 접합체, 특히 감소된 신장 흡수를 갖는 FR-표적화 방사성 접합체, 이들 방사성 접합체를 사용한 FR-표적화된 방사성 핵종 요법, 및 FR 양성 암을 진단하고 이미징하기 위한 방법의 개발에 대한 큰 필요성이 있다.
본 개시내용은 FR 양성 암의 FR-표적화된 방사성 핵종 요법, 진단 및 이미징을 위한 FR-표적화 방사성 접합체를 포함한다. 본 개시내용은 이들 FR-표적화 화합물을 갖는 약제학적 조성물 및 조합물을 추가로 포함한다. 치료에 사용될 때, FR 표적화 화합물은 통상적으로 방사성 원소, 예를 들어 화합물 내의 킬레이트 기(chelating group)에 의해 착화된(complexed) 방사성 원소, 예컨대 225Ac 또는 177Lu를 포함한다. 진단 또는 이미징에 사용될 때, FR 표적화 화합물은 통상적으로 이미징에 적합한 방사성 원소를 포함하며, 이는 또한 방사성 원소, 또는 킬레이트화된 Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F, 또는 방사성 표지된 보결기(prosthetic group)를 포함한다.
본 발명의 다양한 구현예가 본원에 기재된다.
특정 양태 내에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다:
[화학식 I]
BL-(Lx)k-A
(상기 식에서,
BL은 폴레이트 수용체 결합 리간드이고,
A는 금속, 방사성 원소, Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F를 포함할 수 있는 킬레이트 기 Ch이거나, A는 방사성 표지된 보결기 PG이고,
k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고,
각각의 LX는 독립적으로 AA, L1, L2 또는 L3으로부터 선택되며, 여기서
각각의 AA는 독립적으로 아미노산 잔기이고;
각각의 L1, L2 및 L3은 독립적으로 본 개시내용의 구현예에서 본원에 제공된 바와 같음).
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 개시내용, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 개시내용, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 치료적 활성제를 포함하는 조합물, 특히 약제학적 조합물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 폴레이트 수용체(FR) 발현 종양 또는 세포를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하나 이상의 FR 발현 종양 또는 세포를 본 개시내용, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량, 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하며, 여기서 화합물은 방사성 표지된 보결기, 또는 방사성 원소를 킬레이트화하는 킬레이트 기를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 증식성 질병을 필요로 하는 대상체에서 증식성 질병의 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량, 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 화합물은 방사성 표지된 보결기, 또는 방사성 원소를 킬레이트화하는 킬레이트 기를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 FR 발현 세포(예를 들어, FR 발현 암과 관련된 비정상 세포 성장 또는 종양)를 대상체에서 이미징하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 비정상 세포 성장을 이미징하기에 유효한 양으로 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량, 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 화합물은 금속, 방사성 원소 또는 방사성 할로겐을 포함한다.
도 1은 접종 시점 1시간 후에 다양한 농도에서 폴레이트 수용체 양성 KB 세포에 대한 시험 화합물의 상대 친화도를 나타낸 차트이다: (●) 엽산; (▲) 화합물 37; (■) 화합물 34.
도 2는 다양한 농도에서 폴레이트 수용체 양성 KB 세포에서의 화합물 37 및 화합물 34의 결합 친화도를 나타낸 차트이다: (◆) [177Lu]-화합물 37(Kd = 8.99 nM); (■) [177Lu]-화합물 34(Kd = 7.21 nM).
도 3은 주사 후 24시간 째의, 폴레이트 수용체 양성 M109 종양을 보유하는 암컷 nu/nu 마우스에서의 200 nmol/kg의 용량의 [177Lu]-화합물 45, [177Lu]-화합물 17, 및 [177Lu]-화합물 68, 및 300 nmol/kg의 용량의 [177Lu]-화합물 37 및 [177Lu]-화합물 34의 생체내에서의 생체내분포(biodistribution) 분석의 결과를 나타낸 차트이다.
도 4는 화합물, 즉, [177Lu]-화합물 45, [177Lu]-화합물 17, [177Lu]-화합물 68, [177Lu]-화합물 37 및 [177Lu]-화합물 34에 대해 도 3에 나타낸 생체내분포 분석의 결과에 상응하는 종양 대 신장 비를 제공하는 차트이다.
도 5는 MDA-MB-231 종양을 보유하는 암컷 nu/nu 마우스(n = 5)에서 300 nmol/3.7 GBq/kg의 [177Lu]-화합물 37 및 [177Lu]-화합물 34의 항종양 활성을 나타낸 차트이며; 4건의 부분 반응(PR) 및 1건의 완전 반응(CR)이 [177Lu]-화합물 37에 대해 확인되었으며, 5건의 PR이 [177Lu]-화합물 34에 대해 확인되었다: (■) 대조군; (▲) [177Lu]-화합물 37; (●) [177Lu]-화합물 34.
도 6은 도 5에서의 본 연구로부터의 마우스의 평균 체중을 나타낸 차트이다. 결과는 치료가 우수한 내약성을 나타내었음을 보여주며; 두 치료군 모두에서의 마우스는 투여 직후에 그리고 그 이후에 임의의 유의한 체중 손실이 없었다: (■) 대조군; (▲) [177Lu]-화합물 37; (●) [177Lu]-화합물 34.
도 7은 MDA-MB-231 종양을 보유하는 마우스에서 100 nmol/30 mCi/kg의 [225Ac]-화합물 5의 항종양 활성을 나타낸 차트이다. 결과는 [225Ac]-화합물 5를 사용한 치료가 50% 완전 반응 및 50% 부분 반응을 제공하였음을 보여준다. (■) 대조군; (●) [225Ac]-화합물 5.
도 8은 KB 종양을 보유하는 마우스에서 100 nmol/30 mCi/kg의 [225Ac]-화합물 5의 항종양 활성을 나타낸 차트이다. 결과는 [225Ac]-화합물 5를 사용한 치료가 80% 부분 반응 및 20% 안정한 질병을 제공하였음을 보여준다. (■) 대조군; (●) [225Ac]-화합물 5.
도 9는 주사 후 4시간 및 24시간 째의, 폴레이트 수용체 양성 IGROV-1 종양을 보유하는 암컷 무흉선 누드(Athymic Nude)-Foxn1 nu 마우스에서의 600 nmol/kg의 용량의 [177Lu]-화합물 37 및 [177Lu]-화합물 34의 생체내에서의 생체내분포 분석의 결과; 구체적으로는, 다양한 조직 샘플에 대한 주사 후 4시간 및 24시간째의 조직의 그램당 주사된 용량의 백분율(%ID/g 조직)(평균 ± SD)을 나타낸 차트이다.
도 10은 암컷 무흉선 누드-Foxn1 nu 마우스에서의 생체내에서의 생체내분포 분석의 결과, 구체적으로는, [177Lu]-화합물 34의 100 nmol/kg BW의 질량 용량의 주사 후 상이한 시점(30분, 1시간, 4시간, 24시간, 48시간, 및 72시간)에서의 조직의 그램당 주사된 용량의 백분율(%ID/g)을 나타낸 차트이다.
도 11은 암컷 무흉선 누드-Foxn1 nu 마우스에서의 생체내에서의 생체내분포 분석의 결과, 구체적으로는, [177Lu]-화합물 34의 200 nmol/kg BW의 질량 용량의 주사 후 상이한 시점(30분, 1시간, 4시간, 24시간, 48시간, 및 72시간)에서의 조직의 그램당 주사된 용량의 백분율(%ID/g)을 나타낸 차트이다.
도 12는 암컷 무흉선 누드-Foxn1 nu 마우스에서의 생체내에서의 생체내분포 분석의 결과, 구체적으로는, [177Lu]-화합물 34의 200 nmol/kg BW의 질량 용량의 주사 후 상이한 시점(30분, 1시간, 4시간, 24시간, 48시간, 및 72시간)에서의 조직의 그램당 주사된 용량의 백분율(%ID/g)을 나타낸 차트이다.
도 2는 다양한 농도에서 폴레이트 수용체 양성 KB 세포에서의 화합물 37 및 화합물 34의 결합 친화도를 나타낸 차트이다: (◆) [177Lu]-화합물 37(Kd = 8.99 nM); (■) [177Lu]-화합물 34(Kd = 7.21 nM).
도 3은 주사 후 24시간 째의, 폴레이트 수용체 양성 M109 종양을 보유하는 암컷 nu/nu 마우스에서의 200 nmol/kg의 용량의 [177Lu]-화합물 45, [177Lu]-화합물 17, 및 [177Lu]-화합물 68, 및 300 nmol/kg의 용량의 [177Lu]-화합물 37 및 [177Lu]-화합물 34의 생체내에서의 생체내분포(biodistribution) 분석의 결과를 나타낸 차트이다.
도 4는 화합물, 즉, [177Lu]-화합물 45, [177Lu]-화합물 17, [177Lu]-화합물 68, [177Lu]-화합물 37 및 [177Lu]-화합물 34에 대해 도 3에 나타낸 생체내분포 분석의 결과에 상응하는 종양 대 신장 비를 제공하는 차트이다.
도 5는 MDA-MB-231 종양을 보유하는 암컷 nu/nu 마우스(n = 5)에서 300 nmol/3.7 GBq/kg의 [177Lu]-화합물 37 및 [177Lu]-화합물 34의 항종양 활성을 나타낸 차트이며; 4건의 부분 반응(PR) 및 1건의 완전 반응(CR)이 [177Lu]-화합물 37에 대해 확인되었으며, 5건의 PR이 [177Lu]-화합물 34에 대해 확인되었다: (■) 대조군; (▲) [177Lu]-화합물 37; (●) [177Lu]-화합물 34.
도 6은 도 5에서의 본 연구로부터의 마우스의 평균 체중을 나타낸 차트이다. 결과는 치료가 우수한 내약성을 나타내었음을 보여주며; 두 치료군 모두에서의 마우스는 투여 직후에 그리고 그 이후에 임의의 유의한 체중 손실이 없었다: (■) 대조군; (▲) [177Lu]-화합물 37; (●) [177Lu]-화합물 34.
도 7은 MDA-MB-231 종양을 보유하는 마우스에서 100 nmol/30 mCi/kg의 [225Ac]-화합물 5의 항종양 활성을 나타낸 차트이다. 결과는 [225Ac]-화합물 5를 사용한 치료가 50% 완전 반응 및 50% 부분 반응을 제공하였음을 보여준다. (■) 대조군; (●) [225Ac]-화합물 5.
도 8은 KB 종양을 보유하는 마우스에서 100 nmol/30 mCi/kg의 [225Ac]-화합물 5의 항종양 활성을 나타낸 차트이다. 결과는 [225Ac]-화합물 5를 사용한 치료가 80% 부분 반응 및 20% 안정한 질병을 제공하였음을 보여준다. (■) 대조군; (●) [225Ac]-화합물 5.
도 9는 주사 후 4시간 및 24시간 째의, 폴레이트 수용체 양성 IGROV-1 종양을 보유하는 암컷 무흉선 누드(Athymic Nude)-Foxn1 nu 마우스에서의 600 nmol/kg의 용량의 [177Lu]-화합물 37 및 [177Lu]-화합물 34의 생체내에서의 생체내분포 분석의 결과; 구체적으로는, 다양한 조직 샘플에 대한 주사 후 4시간 및 24시간째의 조직의 그램당 주사된 용량의 백분율(%ID/g 조직)(평균 ± SD)을 나타낸 차트이다.
도 10은 암컷 무흉선 누드-Foxn1 nu 마우스에서의 생체내에서의 생체내분포 분석의 결과, 구체적으로는, [177Lu]-화합물 34의 100 nmol/kg BW의 질량 용량의 주사 후 상이한 시점(30분, 1시간, 4시간, 24시간, 48시간, 및 72시간)에서의 조직의 그램당 주사된 용량의 백분율(%ID/g)을 나타낸 차트이다.
도 11은 암컷 무흉선 누드-Foxn1 nu 마우스에서의 생체내에서의 생체내분포 분석의 결과, 구체적으로는, [177Lu]-화합물 34의 200 nmol/kg BW의 질량 용량의 주사 후 상이한 시점(30분, 1시간, 4시간, 24시간, 48시간, 및 72시간)에서의 조직의 그램당 주사된 용량의 백분율(%ID/g)을 나타낸 차트이다.
도 12는 암컷 무흉선 누드-Foxn1 nu 마우스에서의 생체내에서의 생체내분포 분석의 결과, 구체적으로는, [177Lu]-화합물 34의 200 nmol/kg BW의 질량 용량의 주사 후 상이한 시점(30분, 1시간, 4시간, 24시간, 48시간, 및 72시간)에서의 조직의 그램당 주사된 용량의 백분율(%ID/g)을 나타낸 차트이다.
본 개시내용은 증식성 질병, 예컨대 FR 발현 암의 요법, 진단 및 이미징을 위한 FR-표적화 방사성 접합체(“FR-표적화 화합물” 또는 “화합물”로도 지칭됨), 이의 조성물, 및 이의 조합물을 포함한다.
특정 양태 내에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다:
[화학식 I]
BL-(Lx)k-A
(상기 식에서,
BL은 폴레이트 수용체 결합 리간드이고,
A는 금속, 방사성 원소, Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F를 포함할 수 있는 킬레이트 기 Ch이거나, A는 방사성 표지된 보결기 PG이고,
k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고,
각각의 LX는 독립적으로 AA, L1, L2 또는 L3이며, 여기서
각각의 AA는 독립적으로 아미노산 잔기이고;
각각의 L1은 독립적으로 하기 화학식을 가지며:
여기서
R16은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(O)R19, -C(O)OR19 및 -C(O)NR19R19’으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐, -OR20, -OC(O)R20, -OC(O)NR20R20’, -OS(O)R20, -OS(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)NR20R20’, -S(O)2NR20R20’, -OS(O)NR20R20’, -OS(O)2NR20R20’, -NR20R20’, -NR20C(O)R21, -NR20C(O)OR21, -NR20C(O)NR21R21’, -NR20S(O)R21, -NR20S(O)2R21, -NR20S(O)NR21R21’, -NR20S(O)2NR21R21’, -C(O)R20, -C(O)OR20 또는 -C(O)NR20R20’에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R17 및 R17’은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR22, -OC(O)R22, -OC(O)NR22R22’, -OS(O)R22, -OS(O)2R22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -S(O)NR22R22’, -S(O)2NR22R22’, -OS(O)NR22R22’, -OS(O)2NR22R22’, -NR22R22’, -NR22C(O)R23, -NR22C(O)OR23, -NR22C(O)NR23R23’, -NR22S(O)R23, -NR22S(O)2R23, -NR22S(O)NR23R23’, -NR22S(O)2NR23R23’, -C(O)R22, -C(O)OR22, 및 -C(O)NR22R22’으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 및 5원 내지 7원 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -OR24, -OC(O)R24, -OC(O)NR24R24’, -OS(O)R24, -OS(O)2R24, -SR24, -S(O)R24, -S(O)2R24, -S(O)NR24R24’, -S(O)2NR24R24’, -OS(O)NR24R24’, -OS(O)2NR24R24’, -NR24R24’, -NR24C(O)R25, -NR24C(O)OR25, -NR24C(O)NR25R25’, -NR24S(O)R25, -NR24S(O)2R25, -NR24S(O)NR25R25’, -NR24S(O)2NR25R25’, -C(O)R24, -C(O)OR24 또는 -C(O)NR24R24’에 의해 선택적으로 치환되거나; R17과 R17’은 조합하여 C4-C6 사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 C4-C6 사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR24, -OC(O)R24, -OC(O)NR24R24’, -OS(O)R24, -OS(O)2R24, -SR24, -S(O)R24, -S(O)2R24, -S(O)NR24R24’, -S(O)2NR24R24’, -OS(O)NR24R24’, -OS(O)2NR24R24’, -NR24R24’, -NR24C(O)R25, -NR24C(O)OR25, -NR24C(O)NR25R25’, -NR24S(O)R25, -NR24S(O)2R25, -NR24S(O)NR25R25’, -NR24S(O)2NR25R25’, -C(O)R24, -C(O)OR24 또는 -C(O)NR24R24’에 의해 선택적으로 치환되고;
R18은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR26, -OC(O)R26, -OC(O)NR26R26’, -OS(O)R26, -OS(O)2R26, -SR26, -S(O)R26, -S(O)2R26, -S(O)NR26R26’, -S(O)2NR26R26’, -OS(O)NR26R26’, -OS(O)2NR26R26’, -NR26R26’, -NR26C(O)R27, -NR26C(O)OR27, -NR26C(O)NR27R27’, -NR26C(=NR26’’)NR27R27’, -NR26S(O)R27, -NR26S(O)2R27, -NR26S(O)NR27R27’, -NR26S(O)2NR27R27’, -C(O)R26, -C(O)OR26 및 -C(O)NR26R26’으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 및 5원 내지 7원 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -(CH2)pOR28, -(CH2)p(OCH2)qOR28, -(CH2)p(OCH2CH2)qOR28, -OR29, -OC(O)R29, -OC(O)NR29R29’, -OS(O)R29, -OS(O)2R29, -(CH2)pOS(O)2OR29, -OS(O)2OR29, -SR29, -S(O)R29, -S(O)2R29, -S(O)NR29R29’, -S(O)2NR29R29’, -OS(O)NR29R29’, -OS(O)2NR29R29’, -NR29R29’, -NR29C(O)R30, -NR29C(O)OR30, -NR29C(O)NR30R30’, -NR29S(O)R30, -NR29S(O)2R30, -NR29S(O)NR30R30’, -NR29S(O)2NR30R30’, -C(O)R29, -C(O)OR29 또는 -C(O)NR29R29’에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R19, R19’, R20, R20’, R21, R21’, R22, R22’, R23, R23’, R24, R24’, R25, R25’, R26, R26’, R26’’, R29, R29’, R30 및 R30’은 독립적으로 H, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 및 5원 내지 7원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -SH, -NH2 또는 -CO2H에 의해 선택적으로 치환되고;
R27 및 R27’은 각각 독립적으로 H, C1-C9 알킬, C2-C9 알케닐, C2-C9 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, -(CH2)p(당), -(CH2)p(OCH2CH2)q-(당) 및 -(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(당)으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R28은 H, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, 또는 당이고;
w는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
q는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 L2는 독립적으로 하기 화학식을 가지며:
여기서,
각각의 R31 및 R31’은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C3-C6 사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR32, -OC(O)R32, -OC(O)NR32R32’, -OS(O)R32, -OS(O)2R32, -SR32, -S(O)R32, -S(O)2R32, -S(O)NR32R32’, -S(O)2NR32R32’, -OS(O)NR32R32’, -OS(O)2NR32R32’, -NR32R32’, -NR32C(O)R33, -NR32C(O)OR33, -NR32C(O)NR33R33’, -NR32S(O)R33, -NR32S(O)2R33, -NR32S(O)NR33R33’, -NR32S(O)2NR33R33’, -C(O)R32, -C(O)OR32 또는 -C(O)NR32R32’에 의해 선택적으로 치환되고;
X6은 C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴(C1-C6 알킬)이며, 여기서 C1-C6 알킬 및 C6-C10 아릴(C1-C6 알킬)에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR34, -OC(O)R34, -OC(O)NR34R34’, -OS(O)R34, -OS(O)2R34, -SR34, -S(O)R34, -S(O)2R34, -S(O)NR34R34’, -S(O)2NR34R34’, -OS(O)NR34R34’, -OS(O)2NR34R34’, -NR34R34’, -NR34C(O)R35, -NR34C(O)OR35, -NR34C(O)NR35R35’, -NR34S(O)R35, -NR34S(O)2R35, -NR34S(O)NR35R35’, -NR34S(O)2NR35R35’, -C(O)R34, -C(O)OR34 또는 -C(O)NR34R34’에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R32, R32’, R33, R33’, R34, R34’, R35 및 R35’은 독립적으로 H, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5원 내지 7원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R36은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C3-C6 사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR37, -OC(O)R37, -OC(O)NR37R37’, -OS(O)R37, -OS(O)2R37, -SR37, -S(O)R37, -S(O)2R37, -S(O)NR37R37’, -S(O)2NR37R37’, -OS(O)NR37R37’, -OS(O)2NR37R37’, -NR37R37’, -NR37C(O)R38, -NR37C(O)OR38, -NR37C(O)NR38R38’, -NR37S(O)R38, -NR37S(O)2R38, -NR37S(O)NR38R38’, -NR37S(O)2NR38R38’, -C(O)R37, -C(O)OR37 또는 -C(O)NR37R37’에 의해 선택적으로 치환되고;
R37, R37’, R38 및 R38’은 각각 독립적으로 H, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 및 5원 내지 7원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각각의 L3은 독립적으로 C1-C6 알킬렌, -OC1-C6 알킬렌, -SC1-C6 알킬렌, C3-C6 사이클로알킬렌, -C(O)C3-C6 사이클로알킬렌-, -C(O)C3-C6 사이클로알킬렌-(CR39R39’)r-, -C(O)C3-C6 사이클로알킬렌-(CR39R39’)rNR37-, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬렌, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -NR36(CR36’R36’’)r-S-(석신이미드-1-일)-, -(CR36’R36’’)rC(O)NR37-, -(CR39R39’)rC(O)-, -(CR39R39’)rOC(O)-, -S(CR39R39’)rOC(O)-, -C(O)(CR39R39’)r-, -C(O)O(CR39R39’)r-, -NR37C(O)(CR39R39’)r-, -(CR39R39’)rC(O)NR37-, -NR37C(O)(CR39’R39’’)rS-, -NR37(CR39R39’)r-, -(CR39R39’)rNR38-, -NR37(CR39R39’)rNR38-, -NR37(CR39R39’)rS-, -NR37(CR39R39’CR39R39’O)r-, -NR37(CR39R39’CR39R39’O)rp-(CR36R36’)tC(O)-, -C(O)(CR36R36’)t-(OCR39R39’CR39R39’)rp-NR37-, -(CR39R39’CR39R39’O)r-(CR36R36’)tC(O)-, -C(O)(CR36R36’)t(OCR39R39’CR39R39’CR39R39’)r-, -C(O)(CR36R36’)t(OCR39R39’CR39R39’CR39R39’)rNR37-, -C(O)(CR36R36’)r-O-(C6-C10 아릴)-(CR36’’R36’’’)tNR37-, -NR37(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)tC(O)-, -C(O)-(CR36R36’)r-NR37-C(O)-(C6-C10 아릴)-NR37’-, -NR37-(C6-C10 아릴)-C(O)-NR37’-(CR36R36’)r-C(O)-, -NR37(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)t-, -(CR36’’R36’’’)t-O-(C6-C10 아릴)-(CR36R36’)r-NR37-, -NR37(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)t-NR37’-, 또는 -NR37’-(CR36’’R36’’’)t-O-(C6-C10 아릴)-(CR36R36’)r-NR37-이며, 여기서 C6-C10 아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR37, -OC(O)R37, -OC(O)NR37R37’, -OS(O)R37, -OS(O)2R37, -SR37, -S(O)R37, -S(O)2R37, -S(O)NR37R37’, -S(O)2NR37R37’, -OS(O)NR37R37’, -OS(O)2NR37R37’, -NR37R37’, -NR37C(O)R38, -NR37C(O)OR38, -NR37C(O)NR38R38’, -NR37S(O)R38, -NR37S(O)2R38, -NR37S(O)NR38R38’, -NR37S(O)2NR38R38’, -C(O)R37, -C(O)OR37 또는 -C(O)NR37R37’에 의해 선택적으로 치환되고;
여기서,
각각의 R36, R36’, R36’’및 R36’’’은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, -C(O)R37, -C(O)OR37 및 -C(O)NR37R37’으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C3-C6 사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR37, -OC(O)R37, -OC(O)NR37R37’, -OS(O)R37, -OS(O)2R37, -SR37, -S(O)R37, -S(O)2R37, -S(O)NR37R37’, -S(O)2NR37R37’, -OS(O)NR37R37’, -OS(O)2NR37R37’, -NR37R37’, -NR37C(O)R38, -NR37C(O)OR38, -NR37C(O)NR38R38’, -NR37S(O)R38, -NR37S(O)2R38, -NR37S(O)NR38R38’, -NR37S(O)2NR38R38’, -C(O)R37, -C(O)OR37 또는 -C(O)NR37R37’에 의해 선택적으로 치환되고;
R37, R37’, R38 및 R38’은 각각 독립적으로 H, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 및 5원 내지 7원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각각의 R39 및 R39’은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR40, -OC(O)R40, -OC(O)NR40R40’, -OS(O)R40, -OS(O)2R40, -SR40, -S(O)R40, -S(O)2R40, -S(O)NR40R40’, -S(O)2NR40R40’, -OS(O)NR40R40’, -OS(O)2NR40R40’, -NR40R40’, -NR40C(O)R41, -NR40C(O)OR41, -NR40C(O)NR41R41’,
-NR40S(O)R41, -NR40S(O)2R41, -NR40S(O)NR41R41’, -NR40S(O)2NR41R41’, -C(O)R40, -C(O)OR40 및 -C(O)NR40R40’으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R40, R40’, R41 및 R41’은 각각 독립적으로 H, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5원 내지 7원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각각의 r은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
각각의 rp는 독립적으로 1 내지 80의 정수이고;
각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
각각의 *는 공유 결합을 나타내고;
여기서, k가 3보다 클 때, 화학식 I에서의 Lx 중 적어도 2개는 독립적으로
로부터 선택되되; 단, 화합물은
[화학식 (E1)]
[화학식 (E2)]
[화학식 (E3)]
[화학식 (E4)]
[화학식 (E5)]
(E1) 내지 (E5)의 호변이성질체, 금속 또는 방사성 원소가 킬레이트화된 (E1) 내지 (E5)의 화합물, 또는 이의 (E1) 내지 (E5)의 약제학적 염이 아님).
달리 명시되지 않는 한, "본 개시내용의 화합물들" 또는 "본 개시내용의 화합물"이라는 용어는 화학식 I, 이의 하위화학식의 화합물, 및 이의 예시된 화합물, 및 염뿐만 아니라, 모든 입체이성질체(부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함함), 회전이성질체, 호변이성질체 및 동위원소 표지된 화합물(중수소 치환을 포함함)뿐만 아니라, 고유하게 형성된 모이어티를 지칭한다.
본 개시내용은 하기의 예시적인 구현예를 제공한다:
구현예 1: 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 I]
BL-(Lx)k-A
(상기 식에서,
BL은 폴레이트 수용체 결합 리간드이고,
A는 금속, 방사성 원소, Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F를 포함할 수 있는 킬레이트 기 Ch이거나, A는 방사성 표지된 보결기 PG이고,
k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고,
각각의 LX는 독립적으로 AA, L1, L2 또는 L3이며, 여기서
각각의 AA는 독립적으로 아미노산 잔기이고;
각각의 L1은 독립적으로 하기 화학식을 가지며:
여기서,
R16은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(O)R19, -C(O)OR19 및 -C(O)NR19R19’으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐, -OR20, -OC(O)R20, -OC(O)NR20R20’, -OS(O)R20, -OS(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)NR20R20’, -S(O)2NR20R20’, -OS(O)NR20R20’, -OS(O)2NR20R20’, -NR20R20’, -NR20C(O)R21, -NR20C(O)OR21, -NR20C(O)NR21R21’, -NR20S(O)R21, -NR20S(O)2R21, -NR20S(O)NR21R21’, -NR20S(O)2NR21R21’, -C(O)R20, -C(O)OR20 또는 -C(O)NR20R20’에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R17 및 R17’은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR22, -OC(O)R22, -OC(O)NR22R22’, -OS(O)R22, -OS(O)2R22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -S(O)NR22R22’, -S(O)2NR22R22’, -OS(O)NR22R22’, -OS(O)2NR22R22’, -NR22R22’, -NR22C(O)R23, -NR22C(O)OR23, -NR22C(O)NR23R23’, -NR22S(O)R23, -NR22S(O)2R23, -NR22S(O)NR23R23’, -NR22S(O)2NR23R23’, -C(O)R22, -C(O)OR22, 및 -C(O)NR22R22’으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 및 5원 내지 7원 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -OR24, -OC(O)R24, -OC(O)NR24R24’, -OS(O)R24, -OS(O)2R24, -SR24, -S(O)R24, -S(O)2R24, -S(O)NR24R24’, -S(O)2NR24R24’, -OS(O)NR24R24’, -OS(O)2NR24R24’, -NR24R24’, -NR24C(O)R25, -NR24C(O)OR25, -NR24C(O)NR25R25’, -NR24S(O)R25, -NR24S(O)2R25, -NR24S(O)NR25R25’, -NR24S(O)2NR25R25’, -C(O)R24, -C(O)OR24 또는 -C(O)NR24R24’에 의해 선택적으로 치환되거나; R17과 R17’은 조합하여 C4-C6 사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 C4-C6 사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR24, -OC(O)R24, -OC(O)NR24R24’, -OS(O)R24, -OS(O)2R24, -SR24, -S(O)R24, -S(O)2R24, -S(O)NR24R24’, -S(O)2NR24R24’, -OS(O)NR24R24’, -OS(O)2NR24R24’, -NR24R24’, -NR24C(O)R25, -NR24C(O)OR25, -NR24C(O)NR25R25’, -NR24S(O)R25, -NR24S(O)2R25, -NR24S(O)NR25R25’, -NR24S(O)2NR25R25’, -C(O)R24, -C(O)OR24 또는 -C(O)NR24R24’에 의해 선택적으로 치환되고;
R18은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR26, -OC(O)R26, -OC(O)NR26R26’, -OS(O)R26, -OS(O)2R26, -SR26, -S(O)R26, -S(O)2R26, -S(O)NR26R26’, -S(O)2NR26R26’, -OS(O)NR26R26’, -OS(O)2NR26R26’, -NR26R26’, -NR26C(O)R27, -NR26C(O)OR27, -NR26C(O)NR27R27’, -NR26C(=NR26’’)NR27R27’, -NR26S(O)R27, -NR26S(O)2R27, -NR26S(O)NR27R27’, -NR26S(O)2NR27R27’, -C(O)R26, -C(O)OR26 및 -C(O)NR26R26’으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 및 5원 내지 7원 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -(CH2)pOR28, -(CH2)p(OCH2)qOR28, -(CH2)p(OCH2CH2)qOR28, -OR29, -OC(O)R29, -OC(O)NR29R29’, -OS(O)R29, -OS(O)2R29, -(CH2)pOS(O)2OR29, -OS(O)2OR29, -SR29, -S(O)R29, -S(O)2R29, -S(O)NR29R29’, -S(O)2NR29R29’, -OS(O)NR29R29’, -OS(O)2NR29R29’, -NR29R29’, -NR29C(O)R30, -NR29C(O)OR30, -NR29C(O)NR30R30’, -NR29S(O)R30, -NR29S(O)2R30, -NR29S(O)NR30R30’, -NR29S(O)2NR30R30’, -C(O)R29, -C(O)OR29 또는 -C(O)NR29R29’에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R19, R19’, R20, R20’, R21, R21’, R22, R22’, R23, R23’, R24, R24’, R25, R25’, R26, R26’, R26’’, R29, R29’, R30 및 R30’은 독립적으로 H, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 및 5원 내지 7원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -SH, -NH2 또는 -CO2H에 의해 선택적으로 치환되고;
R27 및 R27’은 각각 독립적으로 H, C1-C9 알킬, C2-C9 알케닐, C2-C9 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, -(CH2)p(당), -(CH2)p(OCH2CH2)q-(당) 및 -(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(당)으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R28은 H, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, 또는 당이고;
w는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
q는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 L2는 독립적으로 하기 화학식을 가지며:
여기서,
각각의 R31 및 R31’은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C3-C6 사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR32, -OC(O)R32, -OC(O)NR32R32’, -OS(O)R32, -OS(O)2R32, -SR32, -S(O)R32, -S(O)2R32, -S(O)NR32R32’, -S(O)2NR32R32’, -OS(O)NR32R32’, -OS(O)2NR32R32’, -NR32R32’, -NR32C(O)R33, -NR32C(O)OR33, -NR32C(O)NR33R33’, -NR32S(O)R33, -NR32S(O)2R33, -NR32S(O)NR33R33’, -NR32S(O)2NR33R33’, -C(O)R32, -C(O)OR32 또는 -C(O)NR32R32’에 의해 선택적으로 치환되고;
X6은 C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴(C1-C6 알킬)이며, 여기서 C1-C6 알킬 및 C6-C10 아릴(C1-C6 알킬)에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR34, -OC(O)R34, -OC(O)NR34R34’, -OS(O)R34, -OS(O)2R34, -SR34, -S(O)R34, -S(O)2R34, -S(O)NR34R34’, -S(O)2NR34R34’, -OS(O)NR34R34’, -OS(O)2NR34R34’, -NR34R34’, -NR34C(O)R35, -NR34C(O)OR35, -NR34C(O)NR35R35’, -NR34S(O)R35, -NR34S(O)2R35, -NR34S(O)NR35R35’, -NR34S(O)2NR35R35’, -C(O)R34, -C(O)OR34 또는 -C(O)NR34R34’에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R32, R32’, R33, R33’, R34, R34’, R35 및 R35’은 독립적으로 H, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5원 내지 7원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R36은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C3-C6 사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR37, -OC(O)R37, -OC(O)NR37R37’, -OS(O)R37, -OS(O)2R37, -SR37, -S(O)R37, -S(O)2R37, -S(O)NR37R37’, -S(O)2NR37R37’, -OS(O)NR37R37’, -OS(O)2NR37R37’, -NR37R37’, -NR37C(O)R38, -NR37C(O)OR38, -NR37C(O)NR38R38’, -NR37S(O)R38, -NR37S(O)2R38, -NR37S(O)NR38R38’, -NR37S(O)2NR38R38’, -C(O)R37, -C(O)OR37 또는 -C(O)NR37R37’에 의해 선택적으로 치환되고;
R37, R37’, R38 및 R38’은 각각 독립적으로 H, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 및 5원 내지 7원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각각의 L3은 독립적으로 C1-C6 알킬렌, -OC1-C6 알킬렌, -SC1-C6 알킬렌, C3-C6 사이클로알킬렌, -C(O)C3-C6 사이클로알킬렌-, -C(O)C3-C6 사이클로알킬렌-(CR39R39’)r-, -C(O)C3-C6 사이클로알킬렌-(CR39R39’)rNR37-, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬렌, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -NR36(CR36’R36’’)r-S-(석신이미드-1-일)-, -(CR36’R36’’)rC(O)NR37-, -(CR39R39’)rC(O)-, -(CR39R39’)rOC(O)-, -S(CR39R39’)rOC(O)-, -C(O)(CR39R39’)r-, -C(O)O(CR39R39’)r-, -NR37C(O)(CR39R39’)r-, -(CR39R39’)rC(O)NR37-, -NR37C(O)(CR39’R39’’)rS-, -NR37(CR39R39’)r-, -(CR39R39’)rNR38-, -NR37(CR39R39’)rNR38-, -NR37(CR39R39’)rS-, -NR37(CR39R39’CR39R39’O)r-, -NR37(CR39R39’CR39R39’O)rp-(CR36R36’)tC(O)-, -C(O)(CR36R36’)t-(OCR39R39’CR39R39’)rp-NR37-, -(CR39R39’CR39R39’O)r-(CR36R36’)tC(O)-, -C(O)(CR36R36’)t(OCR39R39’CR39R39’CR39R39’)r-, -C(O)(CR36R36’)t(OCR39R39’CR39R39’CR39R39’)rNR37-, -C(O)(CR36R36’)r-O-(C6-C10 아릴)-(CR36’’R36’’’)tNR37-, -NR37(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)tC(O)-, -C(O)-(CR36R36’)r-NR37-C(O)-(C6-C10 아릴)-NR37’-, -NR37-(C6-C10 아릴)-C(O)-NR37’-(CR36R36’)r-C(O)-, -NR37(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)t-, -(CR36’’R36’’’)t-O-(C6-C10 아릴)-(CR36R36’)r-NR37-, -NR37(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)t-NR37’-, 또는 -NR37’-(CR36’’R36’’’)t-O-(C6-C10 아릴)-(CR36R36’)r-NR37-이며, 여기서 C6-C10 아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR37, -OC(O)R37, -OC(O)NR37R37’, -OS(O)R37, -OS(O)2R37, -SR37, -S(O)R37, -S(O)2R37, -S(O)NR37R37’, -S(O)2NR37R37’, -OS(O)NR37R37’, -OS(O)2NR37R37’, -NR37R37’, -NR37C(O)R38, -NR37C(O)OR38, -NR37C(O)NR38R38’, -NR37S(O)R38, -NR37S(O)2R38, -NR37S(O)NR38R38’, -NR37S(O)2NR38R38’, -C(O)R37, -C(O)OR37 또는 -C(O)NR37R37’에 의해 선택적으로 치환되고;
여기서,
각각의 R36, R36’, R36’’및 R36’’’은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, -C(O)R37, -C(O)OR37 및 -C(O)NR37R37’으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C3-C6 사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR37, -OC(O)R37, -OC(O)NR37R37’, -OS(O)R37, -OS(O)2R37, -SR37, -S(O)R37, -S(O)2R37, -S(O)NR37R37’, -S(O)2NR37R37’, -OS(O)NR37R37’, -OS(O)2NR37R37’, -NR37R37’, -NR37C(O)R38, -NR37C(O)OR38, -NR37C(O)NR38R38’, -NR37S(O)R38, -NR37S(O)2R38, -NR37S(O)NR38R38’, -NR37S(O)2NR38R38’, -C(O)R37, -C(O)OR37 또는 -C(O)NR37R37’에 의해 선택적으로 치환되고;
R37, R37’, R38 및 R38’은 각각 독립적으로 H, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 및 5원 내지 7원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각각의 R39 및 R39’은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR40, -OC(O)R40, -OC(O)NR40R40’, -OS(O)R40, -OS(O)2R40, -SR40, -S(O)R40, -S(O)2R40, -S(O)NR40R40’, -S(O)2NR40R40’, -OS(O)NR40R40’, -OS(O)2NR40R40’, -NR40R40’, -NR40C(O)R41, -NR40C(O)OR41, -NR40C(O)NR41R41’,
-NR40S(O)R41, -NR40S(O)2R41, -NR40S(O)NR41R41’, -NR40S(O)2NR41R41’, -C(O)R40, -C(O)OR40 및 -C(O)NR40R40’으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R40, R40’, R41 및 R41’은 각각 독립적으로 H, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5원 내지 7원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각각의 r은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
각각의 rp는 독립적으로 1 내지 80의 정수이고;
각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
각각의 *는 공유 결합을 나타내고;
여기서, k가 3보다 클 때, 화학식 I에서의 Lx 중 적어도 2개는 독립적으로
로부터 선택되되; 단, 화합물은
[화학식 (E1)]
[화학식 (E2)]
[화학식 (E3)]
[화학식 (E4)]
[화학식 (E5)]
(E1) 내지 (E5)의 호변이성질체, 금속 또는 방사성 원소가 킬레이트화된 (E1) 내지 (E5)의 화합물, 또는 이의 약제학적 염이 아님).
구현예 2: 구현예 1에 있어서,
각각의 L1은 독립적으로 하기 화학식을 가지며:
여기서,
R16은 H이고,
각각의 R17 및 R17’은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 -C(O)OH이고,
각각의 R18은 독립적으로 H, C6-C10 아릴, -OH -SH, -NHC(=NH’)NH2, 또는 -C(O)OH이며, 여기서 C6-C10 아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 L2는 독립적으로 하기 화학식을 가지며:
여기서,
R31 및 R31’은 H이고,
R36은 H이고;
각각의 L3은 독립적으로 -C(O)C3-C6 사이클로알킬렌-(CH2)rNH-, -(CR39R39’)rC(O)-, -C(O)(CR39R39’)r-, -NH(CR39R39’)r-, -(CR39R39’)rNH-, -NH(CR39R39’)rNH-, -NH(CH2CH2O)rp-(CR36R36’)tC(O)-, -C(O)(CR36R36’)t-(OCR39R39’CR39R39’)rp-NH-, -C(O)(CR36R36’)r-O-(C6-C10 아릴)-(CR36’’R36’’’)tNH-, -NH(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)tC(O)-, -C(O)-(CR36R36’)r-NH-C(O)-(C6-C10 아릴)-NH-, -NR37-(C6-C10 아릴)-C(O)-NH-(CR36R36’)r-C(O)-, -NH(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)t-, -(CR36’’R36’’’)t-O-(C6-C10 아릴)-(CR36R36’)r-NH-, -NH(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)t-NH-, 또는 -NH-(CR36’’R36’’’)t-O-(C6-C10 아릴)-(CR36R36’)r-NH-이고;
여기서,
각각의 R36, R36’, R36’’, R36’’’, R39 및 R39’은 독립적으로 H 또는 -COOH이고;
각각의 r은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5이고;
각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 3: 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, BL-(Lx)k-Ch는 BL-L3-Ch, BL-L1-L3-Ch, BL-L3-L3-L1-L1-L1-L3-Ch, BL-L3-L1-Ch, BL-L3-L3-L3-Ch, BL-L3-L3- L1-L3-L3-Ch, BL-L3-L1-L3-Ch, BL-L3-L3 -AA-L1 -L2-L3-Ch, BL-L3-L3-L1-L1-L1-L2-Ch, BL-L3-L3-L3-L1-AA-Ch, BL-L3-L3-AA-Ch, BL-L3-L3-Ch, BL-L3-L1-AA-Ch, BL-L3-L3-L3-L1-Ch, BL-L3-L3-L3-L1-L1-Ch, BL-L3-L1-L1-L1-L1-AA-AA-AA-AA-Ch, BL-L3-AA-Ch, BL-L3-L1-L1-L1-AA-AA-AA-AA-Ch, BL-L3-L3-L3-AA-Ch, 또는 BL-L3-L3-L3-L3-Ch이며, 여기서 각각의 AA는 독립적으로 아미노산 잔기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 4: 구현예 1 내지 구현예 3 중 어느 하나에 있어서, BL은 프테릴 기 또는 이의 유도체에 공유적으로 부착된 하나의 아미노산 잔기를 포함하고, BL-(Lx)k-Ch는 BL-L3-Ch, BL-L1-L1-L1-L3-Ch, BL-L1-Ch, BL-L3-L3-Ch, BL-L1-L3-L3-Ch, BL-L1-L3-Ch, BL-L3-L3-AA-L1 -L2-L3-Ch, BL-L1-L1-L1-L2-Ch, BL-L3-L3-L1-AA-Ch, BL-L3-AA-Ch, BL-L1-AA-Ch, BL-L3-L3-L1-Ch, BL-L3-L1-Ch, BL-L3-L3-L1-L1-Ch, BL-L3-L1-L1-Ch, BL-L1-L1-L1-L1-AA-AA-AA-AA-Ch, BL-AA-Ch, BL-L1-L1-L1-AA-AA-AA-AA-Ch, 또는 BL-L1-L1-L1-L1-L2-L3-L1-L1-Ch이며, 여기서 각각의 AA는 독립적으로 아미노산 잔기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 5: 구현예 1 내지 구현예 4 중 어느 하나에 있어서, k가 4보다 클 때, 화학식 I에서의 Lx 중 적어도 3개는 독립적으로
로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 6: 구현예 1 내지 구현예 4 중 어느 하나에 있어서, k가 4보다 클 때, 화학식 I에서의 Lx 중 적어도 3개는 독립적으로
로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 7: 구현예 1 내지 구현예 6 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 Lx는 
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 8: 구현예 1 내지 구현예 6 중 어느 하나에 있어서, BL-(Lx)k-Ch는 화학식 BL-Lx-La-Lx-Ch, BL-Lx-Lx-La-Lx-Ch, BL-Lx-Lx-La-Ch, 또는 BL-Lx-Lx-La-La-Ch를 가지며, 여기서 La는 
이고, 각각의 Lx는 독립적으로 AA, L1, 또는 L3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 9: 구현예 1 내지 구현예 6 중 어느 하나에 있어서, BL-(Lx)k-Ch는 화학식 BL-La-Lx-Ch, BL-Lx-La-Lx-Ch, BL-Lx-La-Ch, 또는 BL-Lx-La-La-Ch를 가지며, 여기서 La는 
이고, 각각의 Lx는 독립적으로 AA, L1, 또는 L3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 10: 구현예 8 또는 구현예 9에 있어서, La는 
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 11: 구현예 1 내지 구현예 6 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 Lx는 
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 12: 구현예 1 내지 구현예 6 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 Lx는 
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 13: 구현예 1 내지 구현예 6 중 어느 하나에 있어서, BL-(Lx)k-Ch는 화학식 BL-Lx-Lb-Lx-Ch, BL-Lx-Lb-Ch, 또는 BL-Lx-Lb-Lb-Ch를 가지며, 여기서 Lb는 
이고, 각각의 Lx는 독립적으로 AA, L1, 또는 L3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 14: 구현예 1 내지 구현예 6 중 어느 하나에 있어서, BL-(Lx)k-Ch는 화학식 BL-Lb-Lx-Ch, BL-Lb-Ch, 또는 BL-Lb-Lb-Ch를 가지며, 여기서 Lb는 
이고, 각각의 Lx는 독립적으로 AA, L1, 또는 L3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 15: 구현예 13 또는 구현예 14에 있어서, Lb는 
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 16: 구현예 1 내지 구현예 15 중 어느 하나에 있어서, BL은 프테릴 기 또는 이의 유도체를 포함하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 17: 구현예 1 내지 구현예 16 중 어느 하나에 있어서, BL은 하기 화학식을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 II]
(상기 식에서,
R1 및 R2는 각각의 경우에 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -OR7, -SR7 및 -NR7R7’으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OR8, -SR8, -NR8R8’, -C(O)R8, -C(O)OR8 또는 -C(O)NR8R8’에 의해 선택적으로 치환되고;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -CN, -NO2, -NCO, -OR9, -SR9, -NR9R9’, -C(O)R9, -C(O)OR9 및 -C(O)NR9R9’으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OR10, -SR10, -NR10R10’, -C(O)R10, -C(O)OR10 또는 -C(O)NR10R10’에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R7, R7’, R8, R8’, R9, R9’, R10 및 R10’은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고;
X1은 -N(R11)-, =N-, -N=, -C(R11)= 또는 =C(R11)-이고;
X2는 -N(R11’)- 또는 =N-이고;
X3은 -N(R11’’)-, -N= 또는 -C(R11’)=이고;
X4는 -N= 또는 -C=이고;
X5는 -N(R12)- 또는 -C(R12)(R12’)-이고;
X1이 -N= 또는 -C(R11)=일 때 Y1은 H, -OR13 또는 -SR13이거나, X1이 -NR11-, =N- 또는 =C(R11)-일 때 Y1은 =O이고;
X4가 -C=일 때 Y2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -C(O)R14, -C(O)OR14 또는 -C(O)NR14R14’이거나, X4가 -N=일 때 Y2는 부재하고;
R1’, R2’, R11, R11’, R11’’, R12, R12’, R13, R14 및 R14’은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(O)R15, -C(O)OR15 및 -C(O)NR15R15’으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R15 및 R15’은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0 또는 1이고;
여기서, *는 화합물의 나머지 부분에 대한 공유 결합을 나타냄).
구현예 18: 구현예 1 내지 구현예 17 중 어느 하나에 있어서, m은 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 19: 구현예 1 내지 구현예 18 중 어느 하나에 있어서, X1은 -NR11-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 20: 구현예 1 내지 구현예 19 중 어느 하나에 있어서, X2는 =N-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 21: 구현예 1 내지 구현예 20 중 어느 하나에 있어서, Y1은 =O인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 22: 구현예 1 내지 구현예 21 중 어느 하나에 있어서, X1은 -NR11-이고, R11은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 23: 구현예 1 내지 구현예 22 중 어느 하나에 있어서, X3은 -C(R11’)=인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 24: 구현예 23에 있어서, R11’은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 25: 구현예 1 내지 구현예 22 중 어느 하나에 있어서, X4는 -C=인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 26: 구현예 1 내지 구현예 23 중 어느 하나에 있어서, Y2는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 27: 구현예 1 내지 구현예 20 중 어느 하나에 있어서, X3은 -N=인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 28: 구현예 1 내지 구현예 22 또는 구현예 27 중 어느 하나에 있어서, X4는 -N=인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 29: 구현예 1 내지 구현예 28 중 어느 하나에 있어서, X5는 -NR12-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 30: 구현예 1 내지 구현예 29 중 어느 하나에 있어서, R12는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 31: 구현예 1 내지 구현예 30 중 어느 하나에 있어서, R1’ 및 R2’은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 32: 구현예 1 내지 구현예 31 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R1 및 R2는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 33: 구현예 1 내지 구현예 32 중 어느 하나에 있어서, R3, R4, R5 및 R6은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 34: 구현예 1 내지 구현예 33 중 어느 하나에 있어서, n은 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 35: 구현예 1 내지 구현예 16 중 어느 하나에 있어서, BL은 하기 화학식을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
(상기 식에서, n은 0 또는 1이고, AA는 아미노산 잔기임).
구현예 36: 구현예 1 내지 구현예 17 중 어느 하나에 있어서, BL은 하기 화학식을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
구현예 37: 구현예 1 내지 구현예 36 중 어느 하나에 있어서, Ch는 111In, 99mTc, 94mTc, 67Ga, 66Ga, 68Ga, 52Fe, 169Er, 72As, 97Ru, 203Pb, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 186Re, 188Re, 86Y, 90Y, 51Cr, 52mMn, 177Lu, 161Tb, 169Yb, 175Yb, 105Rh, 166Dy, 166Ho, 153Sm, 149Pm, 151Pm, 172Tm, 121Sn, 117mSn, 213Bi, 142Pr, 143Pr, 198Au, 199Au, 123I, 124I, 125I, 18F, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 47Sc, 44Sc, 43Sc, 225Ac, 212Pb, 211At, 223Ra, 227Th, 131I, 82Rb, 76As, 89Zr, 111Ag, 165Er, 227Ac, 및 61Cu로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 원소를 포함하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 38: 구현예 1 내지 구현예 36 중 어느 하나에 있어서, Ch는 66Ga, 67Ga, 68Ga, 177Lu, 및 225Ac로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 원소를 포함하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 39: 구현예 1 내지 구현예 38 중 어느 하나에 있어서, Ch는
로 구성되는 군으로부터 선택되고; Ch는 방사성 원소, Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F를 포함할 수 있는, 화합물 또는 이의 염.
구현예 40: 구현예 1 내지 구현예 39 중 어느 하나에 있어서, Ch는
구현예 41: 구현예 1 내지 구현예 40 중 어느 하나에 있어서, BL은 프테릴 기 또는 이의 유도체를 포함하고, 프테릴 기 또는 이의 유도체는
로부터 선택되는 기에 공유 결합되는, 화합물.
구현예 42: 구현예 1 내지 구현예 41 중 어느 하나에 있어서, 1개, 2개 또는 3개의 Lx는 독립적으로 L1 이며, 여기서 독립적으로 w는 1 또는 2이고, R18은 C6-C10 아릴이며, 여기서 각각의 수소는 할로겐 또는 C1-C6 알킬에 의해 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 43: 구현예 42에 있어서, 1개, 2개, 또는 3개의 Lx는 독립적으로 화학식 
를 갖는, 화합물.
구현예 44: 구현예 1에 있어서, 화합물은 화학식 C1 내지 C32 중 임의의 하나를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 C1]
[화학식 C2]
[화학식 C3]
[화학식 C4]
[화학식 C5]
[화학식 C6]
[화학식 C7]
[화학식 C8]
[화학식 C9]
[화학식 C10]
[화학식 C11]
[화학식 C12]
[화학식 C13]
[화학식 C14]
[화학식 C15]
[화학식 C16]
[화학식 C17]
[화학식 C18]
[화학식 C19]
[화학식 C20]
[화학식 C21]
[화학식 C22]
[화학식 C23]
[화학식 C24]
[화학식 C25]
[화학식 C26]
[화학식 C27]
[화학식 C28]
[화학식 C29]
[화학식 C30]
[화학식 C31]
[화학식 C32]
구현예 45: 구현예 1에 있어서, 화합물은 화학식 C1 내지 C32 중 임의의 하나의 화합물이되:
[화학식 C1]
[화학식 C2]
[화학식 C3]
[화학식 C4]
[화학식 C5]
[화학식 C6]
[화학식 C7]
[화학식 C8]
[화학식 C9]
[화학식 C10]
[화학식 C11]
[화학식 C12]
[화학식 C13]
[화학식 C14]
[화학식 C15]
[화학식 C16]
[화학식 C17]
[화학식 C18]
[화학식 C19]
[화학식 C20]
[화학식 C21]
[화학식 C22]
[화학식 C23]
[화학식 C24]
[화학식 C25]
[화학식 C26]
[화학식 C27]
[화학식 C28]
[화학식 C29]
[화학식 C30]
[화학식 C31]
[화학식 C32]
단, 상기 화학식 C1 내지 C32 중 임의의 하나 내의 Lx에 상응하는 하나의 기가 상이한 Lx에 의해 대체되는, 화합물.
구현예 46: 구현예 45에 있어서, 상이한 Lx에 의해 대체된 하나의 기는 AA 기이고, 상이한 Lx는 상이한 AA 기이고, 상이한 AA 기는 AA 기의 보존적 아미노산 치환인, 화합물 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 47: 구현예 1 내지 구현예 43 중 어느 하나에 있어서, -(Lx)k-는 화학식 III의 기를 포함하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 III]
구현예 48: 구현예 47에 있어서, R16, R37 및 R38은 H인, 화합물.
구현예 49: 구현예 47 또는 구현예 48에 있어서, R39는 -COOH인, 화합물.
구현예 50: 구현예 1에 있어서, 화합물은 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
(상기 식에서, 상기 구조식에 나타낸 킬레이트 기는 방사성 원소, Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F를 포함할 수 있음).
구현예 51: 구현예 1에 있어서, 화합물은 하기 화학식의 차가운 화합물(cold compound)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
구현예 52: 구현예 1에 있어서, 화합물은 하기 화학식의 뜨거운 화합물(hot compound)인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
(상기 식에서, M은 177Lu 또는 225Ac임).
구현예 53: 구현예 1에 있어서, 화합물은 하기 화학식의 차가운 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
구현예 54: 구현예 1에 있어서, 화합물은 하기 화학식의 뜨거운 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
(상기 식에서, M은 177Lu 또는 225Ac임).
구현예 55: 구현예 1 내지 구현예 54 중 어느 하나에 있어서, 화합물은 화학식
구현예 56: 구현예 1, 구현예 2, 구현예 5, 구현예 6, 구현예 7, 구현예 11, 구현예 12, 구현예 16 내지 구현예 36, 구현예 41 내지 구현예 43, 구현예 47 내지 구현예 49, 및 구현예 50 중 어느 하나에 있어서, PG는 18F, 75Br, 76Br, 77Br, 80Br, 80mBr, 82Br, 123I, 124I, 125I, 131I 및 211At로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 할로겐으로 표지된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 57: 구현예 1 내지 구현예 56 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 58: FR 발현 종양 또는 세포를 치료하는 방법으로서, 하나 이상의 FR 발현 종양 또는 세포를 구현예 1 내지 구현예 55 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량, 또는 구현예 57의 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하며, 여기서 화합물은 방사성 원소를 킬레이트화하는 킬레이트 기를 포함하는, 방법.
구현예 59: 구현예 58에 있어서, FR 발현 종양 또는 세포는 시험관내, 생체내, 또는 생체외에 존재하는, 방법.
구현예 60: 증식성 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 증식성 질병을 치료하는 방법으로서, 구현예 1 내지 구현예 55 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량, 또는 구현예 57의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 화합물은 방사성 원소를 킬레이트화하는 킬레이트 기를 포함하는, 방법.
구현예 61: 구현예 60에 있어서, 증식성 질병은 암인, 방법.
구현예 62: 구현예 61에 있어서, 암은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 자궁암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 식도암, 작은창자암, 내분비계암, 갑상샘암, 부갑상샘암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추 신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 교종 및 뇌하수체 선종으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
구현예 63: 구현예 60 내지 구현예 62 중 어느 하나에 있어서, 엽산의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 64: 구현예 60 내지 구현예 63 중 어느 하나에 있어서, 항엽산제(antifolate)의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 65: 구현예 60 내지 구현예 64 중 어느 하나에 있어서, 방사선 증감제의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
구현예 66: 구현예 60 내지 구현예 65 중 어느 하나에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
구현예 67: 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 구현예 1 내지 구현예 55 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
구현예 68: 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 구현예 1 내지 구현예 55 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
구현예 69: 대상체에서 FR 발현 세포를 이미징하기 위한 방법으로서, 구현예 1 내지 구현예 56 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량, 또는 구현예 57의 약제학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 화합물은 금속, 방사성 원소 또는 방사성 할로겐을 포함하는, 방법.
구현예 70: 구현예 1 내지 구현예 55 중 어느 하나에 있어서, BL은 하기 화학식을 가지며:
[화학식 II]
화학식 II에서 (AA)n에 속하거나, n이 0인 경우에는, (Lx)k에 속하고, (AA)n에 인접한 것으로 나타나 있는 카르보닐 기(카르보닐 기에 대해서는 화살표 참조)에 공유 결합된 원자로부터 A에 공유 결합된 원자까지 계수된, 최단 경로를 따른 원자의 개수의 관점에서의 길이가 6 내지 50인, 화합물. 구현예 70의 양태에서, 길이는 11 내지 40개의 원자이다. 구현예 70의 추가의 양태에서, 길이는 13 내지 30개의 원자이다. 구현예 70의 추가의 양태에서, 길이는 13 내지 25개의 원자이다. 구현예 70의 추가의 양태에서, 길이는 13 내지 22개의 원자이다. 구현예 70의 추가의 양태에서, 길이는 13 내지 20개의 원자이다. 구현예 70의 추가의 양태에서, 길이는 15 내지 25개의 원자이다. 구현예 70의 추가의 양태에서, 길이는 15 내지 22개의 원자이다.
구현예 71: 구현예 1 내지 구현예 55 중 어느 하나에 있어서, BL은 하기 화학식을 가지며:
상기 화학식에서 (AA)n에 속하거나, n이 0인 경우에는, (Lx)k에 속하고, (AA)n에 인접한 것으로 나타나 있는 카르보닐 기(카르보닐 기에 대해서는 화살표 참조)에 공유 결합된 원자로부터 A에 공유 결합된 원자까지 계수된, 최단 경로를 따른 원자의 개수의 관점에서의 길이가 6 내지 50인, 화합물. 구현예 71의 양태에서, 길이는 11 내지 40개의 원자이다. 구현예 71의 추가의 양태에서, 길이는 13 내지 30개의 원자이다. 구현예 71의 추가의 양태에서, 길이는 13 내지 25개의 원자이다. 구현예 71의 추가의 양태에서, 길이는 13 내지 22개의 원자이다. 구현예 71의 추가의 양태에서, 길이는 13 내지 20개의 원자이다. 구현예 71의 추가의 양태에서, 길이는 15 내지 25개의 원자이다. 구현예 70의 추가의 양태에서, 길이는 15 내지 22개의 원자이다.
구현예 72: 구현예 1 내지 구현예 55 중 어느 하나에 있어서, 화합물은, 방사성 표지되지 않을 때, 분자량이 800 Da 내지 2500 Da인, 화합물.
구현예 73: 구현예 1 내지 구현예 55 중 어느 하나에 있어서, 화합물은, 방사성 표지되지 않을 때, 분자량이 1000 Da 내지 1500 Da인, 화합물.
구현예 74: 구현예 1 내지 구현예 55 중 어느 하나에 있어서, 화합물은, 방사성 표지되지 않을 때, 분자량이 1000 Da 내지 1300 Da인, 화합물.
구현예 75: 구현예 1 내지 구현예 55 중 어느 하나에 있어서, 화합물은, 방사성 표지되지 않을 때, 분자량이 1000 Da 내지 1200 Da인, 화합물.
구현예 76: 구현예 1 내지 구현예 55 중 어느 하나에 있어서, 화합물은, 방사성 표지되지 않을 때, 분자량이 1000 Da 내지 1150 Da인, 화합물.
구현예 77: 구현예 1 내지 구현예 55 중 어느 하나에 있어서, 화합물은, 방사성 표지되지 않을 때, 분자량이 1100 Da 내지 1200 Da인, 화합물.
구현예 78: 하기 구조식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
구현예 80: 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 하기 구조식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
구현예 81: 하기 구조식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
구현예 82: 하기 구조식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
구현예 83: 대상체에서 암을 진단하기 위한 방법으로서, 하기 구조식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
구현예 84: 하기 구조식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
구현예 85: 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 하기 구조식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
구현예 86: 하기 구조식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
구현예 87: 하기 구조식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
구현예 88: 대상체에서 암을 진단하기 위한 방법으로서, 하기 구조식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은, 방사성 표지되지 않을 때, 분자량이 800 Da 내지 4000 Da, 800 Da 내지 3500 Da, 800 Da 내지 3000 Da, 800 Da 내지 2500 Da, 800 Da 내지 2000 Da, 800 Da 내지 1800 Da, 800 Da 내지 1700 Da, 800 Da 내지 1600 Da, 800 Da 내지 1500 Da, 800 Da 내지 1400 Da, 800 Da 내지 1300 Da, 1000 Da 내지 2000 Da, 1000 Da 내지 1800 Da, 1000 Da 내지 1700 Da, 1000 Da 내지 1600 Da, 1000 Da 내지 1500 Da, 1000 Da 내지 1400 Da, 1000 Da 내지 1300 Da, 1000 Da 내지 1200 Da, 또는 1000 Da 내지 1150 Da, 또는 1100 Da 내지 1200 Da이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 L2 기를 포함하지 않는다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 (Lx)k 기를 가지며, 이는 단지 AA, L1 및 L3 기만을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 BL-L3-Ch, BL-L1-L3-Ch, BL-L3-L3-L1-L1-L1-L3-Ch, BL-L3-L1-Ch, BL-L3-L3-L3-Ch, BL-L3-L3- L1-L3-L3-Ch, BL-L3-L1-L3-Ch, BL-L3-L3 -AA-L1 -L2-L3-Ch, BL-L3-L3-L1-L1-L1-L2-Ch, BL-L3-L3-L3-L1-AA-Ch, BL-L3-L3-AA-Ch, BL-L3-L3-Ch, BL-L3-L1-AA-Ch, BL-L3-L3-L3-L1-Ch, BL-L3-L3-L3-L1-L1-Ch, BL-L3-L1-L1-L1-L1-AA-AA-AA-AA-Ch, BL-L3-AA-Ch, BL-L3-L1-L1-L1-AA-AA-AA-AA-Ch, 또는 BL-L3-L3-L3-AA-Ch, BL-L3-L3-L3-L3-Ch를 가지며, 여기서 각각의 AA는 독립적으로 아미노산 잔기이고(즉, 하나 초과의 AA가 상기 화학식에 나타나 있는 경우, AA 기는 모두 상이할 수 있거나, 모두 동일할 수 있거나, 일부가 상이하고 일부가 동일하고), L1, L2, L3, BL, 및 Ch 각각은 독립적으로 본원에 기재된 바와 같다(즉, 하나 초과의 L1이 상기 화학식에 나타나 있는 경우, L1 기는 모두 상이할 수 있거나, 모두 동일할 수 있거나, 일부가 상이하고 일부가 동일하고; 하나 초과의 L3이 상기 화학식에 나타나 있는 경우, L3 기는 모두 상이할 수 있거나, 모두 동일할 수 있거나, 일부가 상이하고 일부가 동일하다).
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 BL-L3-Ch, BL-L1-L1-L1-L3-Ch, BL-L1-Ch, BL-L3-L3-Ch, BL-L1-L3-L3-Ch, BL-L1-L3-Ch, BL-L3-L3-AA-L1 -L2-L3-Ch, BL-L1-L1-L1-L2-Ch, BL-L3-L3-L1-AA-Ch, BL-L3-AA-Ch, BL-L1-AA-Ch, BL-L3-L3-L1-Ch, BL-L3-L1-Ch, BL-L3-L3-L1-L1-Ch, BL-L3-L1-L1-Ch, BL-L1-L1-L1-L1-AA-AA-AA-AA-Ch, BL-AA-Ch, BL-L1-L1-L1-AA-AA-AA-AA-Ch, 또는 BL-L1-L1-L1-L1-L2-L3-L1-L1-Ch를 가지며, BL은 프테릴 기 또는 이의 유도체에 공유적으로 부착된 하나의 아미노산 잔기를 포함하며; 여기서 각각의 AA는 독립적으로 아미노산 잔기이고(즉, 하나 초과의 AA가 상기 화학식에 나타나 있는 경우, AA 기는 모두 상이할 수 있거나, 모두 동일할 수 있거나, 일부가 상이하고 일부가 동일하고), L1, L2, L3, BL, 및 Ch 각각은 독립적으로 본원에 기재된 바와 같다(즉, 하나 초과의 L1이 상기 화학식에 나타나 있는 경우, L1 기는 모두 상이할 수 있거나, 모두 동일할 수 있거나, 일부가 상이하고 일부가 동일하고; 하나 초과의 L3이 상기 화학식에 나타나 있는 경우, L3 기는 모두 상이할 수 있거나, 모두 동일할 수 있거나, 일부가 상이하고 일부가 동일하다).
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 BL-Lx-La-Lx-Ch, BL-Lx-Lx-La-Lx-Ch, BL-Lx-Lx-La-Ch, 또는 BL-Lx-Lx-La-La-Ch를 가지며, 여기서 La는 
이고, 각각의 Lx는 독립적으로 AA, L1, 또는 L3이고, AA, L1, L3, BL 및 Ch는 본원에, 예를 들어 구현예 1 또는 구현예 2에 대해 기재된 바와 같다. 더 구체적으로는, La는 
일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 BL-La-Lx-Ch, BL-Lx-La-Lx-Ch, BL-Lx-La-Ch, 또는 BL-Lx-La-La-Ch를 가지며, 여기서 La는 
이고, 각각의 Lx는 독립적으로 AA, L1, 또는 L3이고, AA, L1, L3, BL 및 Ch는 본원에, 예를 들어 구현예 1 또는 구현예 2에 대해 기재된 바와 같다. 더 구체적으로는, La는 
일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 BL-Lx-Lb-Lx-Ch, BL-Lx-Lb-Ch, 또는 BL-Lx-Lb-Lb-Ch를 가지며, 여기서 Lb는 
이고, 각각의 Lx는 독립적으로 AA, L1, 또는 L3이고, AA, L1, L3, BL 및 Ch는 본원에, 예를 들어 구현예 1 또는 구현예 2에 대해 기재된 바와 같다. 더 구체적으로는, Lb는 
일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 BL-Lb-Lx-Ch, BL-Lb-Ch, 또는 BL-Lb-Lb-Ch를 가지며, 여기서 Lb는 
이고, 각각의 Lx는 독립적으로 AA, L1, 또는 L3이고, AA, L1, L3, BL 및 Ch는 본원에, 예를 들어 구현예 1 또는 구현예 2에 대해 기재된 바와 같다. 더 구체적으로는, Lb는 
일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 C1 내지 C32 중 임의의 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다:
[화학식 C1]
[화학식 C2]
[화학식 C3]
[화학식 C4]
[화학식 C5]
[화학식 C6]
[화학식 C7]
[화학식 C8]
[화학식 C9]
[화학식 C10]
[화학식 C11]
[화학식 C12]
[화학식 C13]
[화학식 C14]
[화학식 C15]
[화학식 C16]
[화학식 C17]
[화학식 C18]
[화학식 C19]
[화학식 C20]
[화학식 C21]
[화학식 C22]
[화학식 C23]
[화학식 C24]
[화학식 C25]
[화학식 C26]
[화학식 C27]
[화학식 C28]
[화학식 C29]
[화학식 C30]
[화학식 C31]
[화학식 C32]
(상기 식에서, BL 및 Ch는 본원에 기재된 바와 같으며, 예를 들어 BL은 구현예 1 및 구현예 16 내지 구현예 36 중 어느 하나에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 1 또는 구현예 40에 기재된 바와 같음). 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 1 및 구현예 16 내지 구현예 36 중 어느 하나에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 1에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 1 및 구현예 16 내지 구현예 36 중 어느 하나에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 40에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 16에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 1 또는 구현예 40에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 35에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 1, 구현예 39 또는 구현예 40에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 35에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 39에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 35에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 40에 기재된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 C11(상기 참조) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가지며, 여기서 BL 및 Ch는 본원에 기재된 바와 같으며, 예를 들어 BL은 구현예 1 및 구현예 16 내지 구현예 36 중 어느 하나에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 1 또는 구현예 40에 기재된 바와 같다. 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 1 및 구현예 16 내지 구현예 36 중 어느 하나에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 1에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 1 및 구현예 16 내지 구현예 36 중 어느 하나에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 40에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 16에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 1 또는 구현예 40에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 35에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 1, 구현예 39 또는 구현예 40에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 35에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 39에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 35에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 40에 기재된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 C12(상기 참조) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가지며, 여기서 BL 및 Ch는 본원에 기재된 바와 같으며, 예를 들어 BL은 구현예 1 및 구현예 16 내지 구현예 36 중 어느 하나에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 1 또는 구현예 40에 기재된 바와 같다. 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 1 및 구현예 16 내지 구현예 36 중 어느 하나에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 1에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 1 및 구현예 16 내지 구현예 36 중 어느 하나에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 40에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 16에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 1 또는 구현예 40에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 35에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 1, 구현예 39 또는 구현예 40에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 35에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 39에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 35에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 40에 기재된 바와 같다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 C1 내지 C32 중 임의의 하나 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖되:
[화학식 C1]
[화학식 C2]
[화학식 C3]
[화학식 C4]
[화학식 C5]
[화학식 C6]
[화학식 C7]
[화학식 C8]
[화학식 C9]
[화학식 C10]
[화학식 C11]
[화학식 C12]
[화학식 C13]
[화학식 C14]
[화학식 C15]
[화학식 C16]
[화학식 C17]
[화학식 C18]
[화학식 C19]
[화학식 C20]
[화학식 C21]
[화학식 C22]
[화학식 C23]
[화학식 C24]
[화학식 C25]
[화학식 C26]
[화학식 C27]
[화학식 C28]
[화학식 C29]
[화학식 C30]
[화학식 C31]
[화학식 C32]
(상기 식에서, BL 및 Ch는 본원에 기재된 바와 같으며, 예를 들어 BL은 구현예 1 및 구현예 16 내지 구현예 36 중 어느 하나에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 1 또는 구현예 40에 기재된 바와 같음) 단, 상기 화학식 C1 내지 C32 중 임의의 하나 내에서, 구현예 1에 정의된 바와 같은 Lx(즉, AA, L1, L2, 또는 L3)에 상응하는 하나의 기가 구현예 1에 정의된 바와 같은 상이한 Lx에 의해 대체된다. 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 1 및 구현예 16 내지 구현예 36 중 어느 하나에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 1에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 1 및 구현예 16 내지 구현예 36 중 어느 하나에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 40에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 16에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 1 또는 구현예 40에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 35에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 1, 구현예 39 또는 구현예 40에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 35에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 39에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 35에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 40에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, 상이한 Lx에 의해 대체된 하나의 기는 AA 기이고, 상이한 Lx는 상이한 AA 기이고, 상이한 AA 기는 AA 기의 보존적 아미노산 치환이다(예를 들어, 이는 이 구현예가, 예를 들어 하나의 아스파르트산 잔기(예를 들어, 화학식 C11에서의)가 상이한 AA에 의해 대체되고, 이러한 대체는 보존적 아미노산 치환인 화합물을 포괄한다는 것을 의미한다).
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 C11(상기 참조) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가지되, 단, 상기 화학식 C1 내지 C32 중 임의의 하나 내에서, 구현예 1에 정의된 바와 같은 Lx(즉, AA, L1, L2, 또는 L3)에 상응하는 하나의 기가 구현예 1에 정의된 바와 같은 상이한 Lx에 의해 대체되며; 여기서, BL 및 Ch는 본원에 기재된 바와 같으며, 예를 들어 BL은 구현예 1 및 구현예 16 내지 구현예 36 중 어느 하나에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 1 또는 구현예 40에 기재된 바와 같다. 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 1 및 구현예 16 내지 구현예 36 중 어느 하나에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 1에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 1 및 구현예 16 내지 구현예 36 중 어느 하나에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 40에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 16에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 1 또는 구현예 40에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 35에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 1, 구현예 39 또는 구현예 40에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 35에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 39에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 35에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 40에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, 상이한 Lx에 의해 대체된 하나의 기는 AA 기이고, 상이한 Lx는 상이한 AA 기이고, 상이한 AA 기는 AA 기의 보존적 아미노산 치환이다(예를 들어, 이는 이 구현예가, 예를 들어 하나의 아스파르트산 잔기(예를 들어, 화학식 C11에서의)가 상이한 AA에 의해 대체되고, 이러한 대체는 보존적 아미노산 치환인 화합물을 포괄한다는 것을 의미한다).
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 C12(상기 참조) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 가지되, 단, 상기 화학식 C1 내지 C32 중 임의의 하나 내에서, 구현예 1에 정의된 바와 같은 Lx(즉, AA, L1, L2, 또는 L3)에 상응하는 하나의 기가 구현예 1에 정의된 바와 같은 상이한 Lx에 의해 대체되며; 여기서, BL 및 Ch는 본원에 기재된 바와 같으며, 예를 들어 BL은 구현예 1 및 구현예 16 내지 구현예 36 중 어느 하나에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 1 또는 구현예 40에 기재된 바와 같다. 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 1 및 구현예 16 내지 구현예 36 중 어느 하나에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 1에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 1 및 구현예 16 내지 구현예 36 중 어느 하나에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 40에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 16에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 1 또는 구현예 40에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 35에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 1, 구현예 39 또는 구현예 40에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 35에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 39에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, BL은 구현예 35에 기재된 바와 같으며, Ch는 구현예 40에 기재된 바와 같다. 추가의 구체적인 구현예에서, 상이한 Lx에 의해 대체된 하나의 기는 AA 기이고, 상이한 Lx는 상이한 AA 기이고, 상이한 AA 기는 AA 기의 보존적 아미노산 치환이다(예를 들어, 이는 이 구현예가, 예를 들어 하나의 아스파르트산 잔기(예를 들어, 화학식 C11에서의)가 상이한 AA에 의해 대체되고, 이러한 대체는 보존적 아미노산 치환인 화합물을 포괄한다는 것을 의미한다).
추가의 구현예에서, 화합물은 하기로부터 선택되거나, 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
(상기 식에서, 상기 구조식에 나타낸 킬레이트 기는 방사성 원소, Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F를 포함할 수 있음). 구체적인 구현예에서, 상기 구조식에 나타나 있는 킬레이트 기는 방사성 원소를 포함하지 않는다(즉, 이러한 화합물은 차가운 화합물이다). 대안적인 구체적 구현예에서, 상기 구조식에 나타나 있는 킬레이트 기는 방사성 원소, Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F를 포함한다(즉, 이러한 화합물은 뜨거운 화합물이다).
또 다른 구현예는 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IV]
상기 식에서, 각각의 Lx는 독립적으로 L1, L3 또는 AA이고, BL, A, L1, L3, AA, R16, R38, 및 R39는 본원에 기재된 바와 같으며, 예를 들어, 구현예 1 또는 구현예 2에 정의된 바와 같으며; k1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고; k2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고; k1 + k2는 8 이하이다. 구체적인 구현예에서, R16, R37 및 R38은 H이고; R39는 -COOH이다. 상기 언급된 구현예 또는 구체적인 구현예의 추가의 더 구체적인 구현예에서, 각각의 L1(존재하는 경우)은 독립적으로 하기 화학식을 갖는다:
(상기 식에서,
R16은 H이고,
각각의 R17 및 R17’은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 -C(O)OH이고,
각각의 R18은 독립적으로 H, C6-C10 아릴, -OH -SH, -NHC(=NH’)NH2, 또는 -C(O)OH이며, 여기서 C6-C10 아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 L3(존재하는 경우)은 독립적으로 -C(O)C3-C6 사이클로알킬렌-(CH2)rNH-, -(CR39R39’)rC(O)-, -C(O)(CR39R39’)r-, -NH(CR39R39’)r-, -(CR39R39’)rNH-, -NH(CR39R39’)rNH-, -NH(CH2CH2O)rp-(CR36R36’)tC(O)-, -C(O)(CR36R36’)t-(OCR39R39’CR39R39’)rp-NH-, -C(O)(CR36R36’)r-O-(C6-C10 아릴)-(CR36’’R36’’’)tNH-, -NH(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)tC(O)-, -C(O)-(CR36R36’)r-NH-C(O)-(C6-C10 아릴)-NH-, -NR37-(C6-C10 아릴)-C(O)-NH-(CR36R36’)r-C(O)-, -NH(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)t-, -(CR36’’R36’’’)t-O-(C6-C10 아릴)-(CR36R36’)r-NH-, -NH(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)t-NH-, 또는 -NH-(CR36’’R36’’’)t-O-(C6-C10 아릴)-(CR36R36’)r-NH-이고; AA(존재하는 경우)는 아미노산 잔기이고; 여기서
각각의 R36, R36’, R36’’, R36’’’, R39 및 R39’은 독립적으로 H 또는 -COOH이고;
각각의 r은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5이고;
각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5임).
또 다른 구현예는 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 V]
상기 식에서, 각각의 Lx는 독립적으로 L1, L3 또는 AA이고; BL, Ch, L1, L3, 및 AA는 본원에 기재된 바와 같으며, 예를 들어, 구현예 1 또는 구현예 2에 정의된 바와 같으며; k1은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고; k2는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고; k1 + k2는 8 이하이다. 구체적인 구현예에서, R16, R37 및 R38은 H이고; R39는 -COOH이다. 상기 언급된 구현예 또는 구체적인 구현예의 추가의 더 구체적인 구현예에서, 각각의 L1(존재하는 경우)은 독립적으로 하기 화학식을 갖는다:
(상기 식에서,
R16은 H이고,
각각의 R17 및 R17’은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 -C(O)OH이고,
각각의 R18은 독립적으로 H, C6-C10 아릴, -OH -SH, -NHC(=NH’)NH2, 또는 -C(O)OH이며, 여기서 C6-C10 아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 L3(존재하는 경우)은 독립적으로 -C(O)C3-C6 사이클로알킬렌-(CH2)rNH-, -(CR39R39’)rC(O)-, -C(O)(CR39R39’)r-, -NH(CR39R39’)r-, -(CR39R39’)rNH-, -NH(CR39R39’)rNH-, -NH(CH2CH2O)rp-(CR36R36’)tC(O)-, -C(O)(CR36R36’)t-(OCR39R39’CR39R39’)rp-NH-, -C(O)(CR36R36’)r-O-(C6-C10 아릴)-(CR36’’R36’’’)tNH-, -NH(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)tC(O)-, -C(O)-(CR36R36’)r-NH-C(O)-(C6-C10 아릴)-NH-, -NR37-(C6-C10 아릴)-C(O)-NH-(CR36R36’)r-C(O)-, -NH(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)t-, -(CR36’’R36’’’)t-O-(C6-C10 아릴)-(CR36R36’)r-NH-, -NH(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)t-NH-, 또는 -NH-(CR36’’R36’’’)t-O-(C6-C10 아릴)-(CR36R36’)r-NH-이고; AA(존재하는 경우)는 아미노산 잔기이고; 여기서
각각의 R36, R36’, R36’’, R36’’’, R39 및 R39’은 독립적으로 H 또는 -COOH이고;
각각의 r은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5이고;
각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5임).
또 다른 구현예는 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 VI]
상기 식에서, 각각의 Lx는 독립적으로 L1, L3 또는 AA이고; BL, Ch, L1, L3, 및 AA는 독립적으로 본원에 기재된 바와 같으며, 예를 들어, 구현예 1 또는 구현예 2에 정의된 바와 같으며; k1은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 t이고; k2는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; k1 + k2는 8 이하이다. 상기 언급된 구현예의 구체적인 구현예에서, 각각의 L1(존재하는 경우)은 독립적으로 하기 화학식을 갖는다:
(상기 식에서,
R16은 H이고,
각각의 R17 및 R17’은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 -C(O)OH이고,
각각의 R18은 독립적으로 H, C6-C10 아릴, -OH -SH, -NHC(=NH’)NH2, 또는 -C(O)OH이며, 여기서 C6-C10 아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 L3(존재하는 경우)은 독립적으로 -C(O)C3-C6 사이클로알킬렌-(CH2)rNH-, -(CR39R39’)rC(O)-, -C(O)(CR39R39’)r-, -NH(CR39R39’)r-, -(CR39R39’)rNH-, -NH(CR39R39’)rNH-, -NH(CH2CH2O)rp-(CR36R36’)tC(O)-, -C(O)(CR36R36’)t-(OCR39R39’CR39R39’)rp-NH-, -C(O)(CR36R36’)r-O-(C6-C10 아릴)-(CR36’’R36’’’)tNH-, -NH(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)tC(O)-, -C(O)-(CR36R36’)r-NH-C(O)-(C6-C10 아릴)-NH-, -NR37-(C6-C10 아릴)-C(O)-NH-(CR36R36’)r-C(O)-, -NH(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)t-, -(CR36’’R36’’’)t-O-(C6-C10 아릴)-(CR36R36’)r-NH-, -NH(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)t-NH-, 또는 -NH-(CR36’’R36’’’)t-O-(C6-C10 아릴)-(CR36R36’)r-NH-이고; AA(존재하는 경우)는 아미노산 잔기이고; 여기서
각각의 R36, R36’, R36’’, R36’’’, R39 및 R39’은 독립적으로 H 또는 -COOH이고;
각각의 r은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5이고;
각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5임).
또 다른 구현예는 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 VI]
상기 식에서, 각각의 Lx는 독립적으로 AA이고; BL은 폴레이트 수용체 결합 리간드이고, Ch는 금속, 방사성 원소, Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F를 포함할 수 있는 킬레이트 기이고; k1은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 t이고; k2는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; k1 + k2는 8 이하이다. 구체적인 구현예에서, Ch는
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (E1) 내지 (E2)의 화합물(본원에 기재된 바와 같음), (E1) 내지 (E5)의 호변이성질체, 금속 또는 방사성 원소가 킬레이트화된 (E1) 내지 (E5)의 화합물, 또는 (E1) 내지 (E5)의 약제학적 염이 아니다.
폴레이트 수용체 결합 리간드(BL)
본 개시내용의 화합물(FR 표적화된/표적화 화합물로도 지칭됨), 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 폴레이트 수용체 결합 리간드(BL)를 포함한다. 통상적으로, BL은 FR-α, FR-β, 및 FR-γ를 포함하지만 이로 한정되지 않는 모든 기능성 폴레이트 수용체 이소형에 결합할 수 있다.
일부 구현예에서, BL은 FR-α에 결합한다. FR-α는 많은 암에서 발현되거나 과발현된다.
일부 구현예에서, BL은 FR-β에 결합한다.
일부 구현예에서, BL은 FR-γ에 결합한다.
일부 구현예에서, BL은 FR-α 및 FR-β에 결합한다.
일부 구현예에서, BL은 FR-α, FR-β, 및 FR-γ에 결합한다.
일부 구현예에서, BL은 폴레이트, 또는 이의 유도체, 이의 단편, 또는 이의 라디칼이다.
일부 구현예에서, BL은 프테릴 기 또는 이의 유도체(즉, 프테로산, 또는 이의 유도체(여기서는 카르복실 기가, 통상적으로, 아미노산의 아미노 기와 반응되었음))이다.
일부 구현예에서, BL은 화학식 IIa를 갖는다:
[화학식 IIa]
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R1’, R2’, X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, m, n, AA 및 *는 구현예 17 내지 구현예 34 중 어느 하나에 정의된 바와 같음).
일부 구현예에서, BL은 화학식 IIb를 갖는다:
[화학식 IIb]
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, m, 및 *는 구현예 17 내지 구현예 34 중 어느 하나에 정의된 바와 같음).
일부 구현예에서, BL은 화학식 IIc를 갖는다:
[화학식 IIc]
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, m, 및 *는 구현예 17 내지 구현예 34 중 어느 하나에 정의된 바와 같음).
일부 구현예에서, BL은 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 IId]
[화학식 IIe]
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y1, Y2, X1, X2, X3, X4, X5, m 및 *는 구현예 17 내지 구현예 34 중 어느 하나에 정의된 바와 같음).
일부 구현예에서, BL은 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 IIf]
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Y1, Y2, X1, X2, X3, X4, X5, m 및 *는 구현예 17 내지 구현예 34 중 어느 하나에 정의된 바와 같음).
본원에 기재된 일부 구현예에서, R1 및 R2는 H이다. 본원에 기재된 일부 구현예에서, m은 1이다. 본원에 기재된 일부 구현예에서, R3은 H이다. 본원에 기재된 일부 구현예에서, R4는 H이다. 본원에 기재된 일부 구현예에서, R5는 H이다. 본원에 기재된 일부 구현예에서, R6은 H이다. 본원에 기재된 일부 구현예에서, R3, R4, R5 및 R6은 H이다. 본원에 기재된 일부 구현예에서, X1은 -NR11이고, R11은 H이다. 본원에 기재된 일부 구현예에서, X2는 =N-이다. 본원에 기재된 일부 구현예에서, X3은 -N=이다. 본원에 기재된 일부 구현예에서, X4는 -N=이다. 본원에 기재된 일부 구현예에서, X1은 -NR11이고, R11은 H이고; X2는 =N-이고; X3은 -N=이고; X4는 -N=이다. 본원에 기재된 일부 구현예에서, X5는 NR12이고, R12는 H이다. 일부 구현예에서, Y1은 =O이다. 일부 구현예에서, Y2는 부재한다.
일부 구현예에서, BL은 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 IIg]
(상기 식에서, *는 화합물의 나머지 부분에 대한 공유 결합임).
일부 구현예에서, BL은 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 IIh]
(상기 식에서, *는 화합물의 나머지 부분에 대한 공유 결합임).
일부 구현예에서, BL은 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 IIi]
(상기 식에서, *는 화합물의 나머지 부분에 대한 공유 결합임).
일부 구현예에서, BL은 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 IIj]
(상기 식에서, *는 화합물의 나머지 부분에 대한 공유 결합임).
일부 구현예에서, BL은 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 IIk]
(상기 식에서, *는 화합물의 나머지 부분에 대한 공유 결합임).
일부 구현예에서, BL은 프테릴 기 또는 이의 유도체를 포함하고, 프테릴 기 또는 이의 유도체는
로부터 선택되는 기에 공유 결합된다.
링커 (L
x
)
k
링커 (Lx)k는 본원에 기재된 화합물에서 BL을 A에 연결한다. 이는 공유적으로 연결된 k개의 기 Lx를 갖는다. 이러한 공유적 연결은, 예를 들어 하나의 Lx 전구체의 카르복실 기와 또 다른 Lx 전구체의 아미노 기 사이의 축합 반응의 결과일 수 있다. (Lx)k의 각각의 Lx는 독립적으로, 본원에 정의된 바와 같은 AA, L1, L2 및 L3으로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 링커 (Lx)k를 포함하며, 여기서 (Lx)k의 각각의 Lx는 독립적으로, 본원에 정의된 바와 같은 AA, L1, L2 및 L3으로부터 선택되고, k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20이다.
일부 구현예에서, k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 구현예에서, k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9이다. 일부 구현예에서, k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. 일부 구현예에서, k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이다. 일부 구현예에서, k는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이다. 일부 구현예에서, k는 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 일부 구현예에서, k는 1, 2, 3, 또는 4이다.
AA는 본원에 정의된 바와 같은 아미노산 잔기이다. 특정 구현예에서, AA는 자연 발생 아미노산 잔기이다. 특정 구현예에서, AA는 L-형태이다. 특정 구현예에서, AA는 D-형태이다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 링커의 일부분으로서 하나 초과의 아미노산을 포함할 것이며, 이들 아미노산 잔기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 아미노산 잔기의 군으로부터 선택될 수 있음이 이해될 것이다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 링커의 일부분으로서 하나 초과의 아미노산 잔기를 포함할 것이며, 이들 아미노산 잔기는 동일하거나 상이할 수 있으며, D-형태 또는 L-형태의 아미노산 잔기의 군으로부터 선택될 수 있음이 이해될 것이다. 일부 구현예에서, AA는 AA에 상응하는 아미노산의 알파-아미노 기를 통해 BL, 또 다른 링커 부분, 또는 A에 공유적으로 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, AA는 AA에 상응하는 아미노산의 카르복실 기를 통해 BL, 또 다른 링커 부분, 또는 A에 공유적으로 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, AA는 AA에 상응하는 아미노산의 측쇄 기를 통해 BL, 또 다른 링커 부분, 또는 A에 공유적으로 부착될 수 있다. 일부 구현예에서, AA는 AA에 상응하는 아미노산의 알파-아미노 기, AA에 상응하는 아미노산의 카르복실 기, 또는 AA에 상응하는 아미노산의 측쇄의 조합을 통해 BL, 또 다른 링커 부분, 또는 A에 공유적으로 부착될 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 AA는 독립적으로 L-라이신, L-글리신, L-아스파르트산, L-글루탐산, L-글루타민, L-시스테인, L-알라닌, L-발린, L-류신, L-이소류신, L-3-아미노-알라닌, L-아르기닌, D-라이신, D-글리신, D-아스파르트산, D-글루탐산, D-글루타민, D-시스테인, D-알라닌, D-발린, D-류신, D-이소류신, D-3-아미노-알라닌, 및 D-아르기닌으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 AA는 독립적으로 L-3-아미노-알라닌, Lys, Asp, Arg, Glu 및 Cys로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에는, 하나 이상의 L1이 존재할 수 있거나, L1이 부재할 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 L1 각각의 L1은 독립적으로 하기 화학식을 갖는다:
(상기 식에서,
R16은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(O)R19, -C(O)OR19 및 -C(O)NR19R19’으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐, -OR20, -OC(O)R20, -OC(O)NR20R20’, -OS(O)R20, -OS(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)NR20R20’, -S(O)2NR20R20’, -OS(O)NR20R20’, -OS(O)2NR20R20’, -NR20R20’, -NR20C(O)R21, -NR20C(O)OR21, -NR20C(O)NR21R21’, -NR20S(O)R21, -NR20S(O)2R21, -NR20S(O)NR21R21’, -NR20S(O)2NR21R21’, -C(O)R20, -C(O)OR20 또는 -C(O)NR20R20’에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R17 및 R17’은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR22, -OC(O)R22, -OC(O)NR22R22’, -OS(O)R22, -OS(O)2R22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -S(O)NR22R22’, -S(O)2NR22R22’, -OS(O)NR22R22’, -OS(O)2NR22R22’, -NR22R22’, -NR22C(O)R23, -NR22C(O)OR23, -NR22C(O)NR23R23’, -NR22S(O)R23, -NR22S(O)2R23, -NR22S(O)NR23R23’, -NR22S(O)2NR23R23’, -C(O)R22, -C(O)OR22, 및 -C(O)NR22R22’으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 및 5원 내지 7원 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -OR24, -OC(O)R24, -OC(O)NR24R24’, -OS(O)R24, -OS(O)2R24, -SR24, -S(O)R24, -S(O)2R24, -S(O)NR24R24’, -S(O)2NR24R24’, -OS(O)NR24R24’, -OS(O)2NR24R24’, -NR24R24’, -NR24C(O)R25, -NR24C(O)OR25, -NR24C(O)NR25R25’, -NR24S(O)R25, -NR24S(O)2R25, -NR24S(O)NR25R25’, -NR24S(O)2NR25R25’, -C(O)R24, -C(O)OR24 또는 -C(O)NR24R24’에 의해 선택적으로 치환되거나; R17과 R17’은 조합하여 C4-C6 사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 C4-C6 사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR24, -OC(O)R24, -OC(O)NR24R24’, -OS(O)R24, -OS(O)2R24, -SR24, -S(O)R24, -S(O)2R24, -S(O)NR24R24’, -S(O)2NR24R24’, -OS(O)NR24R24’, -OS(O)2NR24R24’, -NR24R24’, -NR24C(O)R25, -NR24C(O)OR25, -NR24C(O)NR25R25’, -NR24S(O)R25, -NR24S(O)2R25, -NR24S(O)NR25R25’, -NR24S(O)2NR25R25’, -C(O)R24, -C(O)OR24 또는 -C(O)NR24R24’에 의해 선택적으로 치환되고;
R18은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR26, -OC(O)R26, -OC(O)NR26R26’, -OS(O)R26, -OS(O)2R26, -SR26, -S(O)R26, -S(O)2R26, -S(O)NR26R26’, -S(O)2NR26R26’, -OS(O)NR26R26’, -OS(O)2NR26R26’, -NR26R26’, -NR26C(O)R27, -NR26C(O)OR27, -NR26C(O)NR27R27’, -NR26C(=NR26’’)NR27R27’, -NR26S(O)R27, -NR26S(O)2R27, -NR26S(O)NR27R27’, -NR26S(O)2NR27R27’, -C(O)R26, -C(O)OR26 및 -C(O)NR26R26’으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 및 5원 내지 7원 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -(CH2)pOR28, -(CH2)p(OCH2)qOR28, -(CH2)p(OCH2CH2)qOR28, -OR29, -OC(O)R29, -OC(O)NR29R29’, -OS(O)R29, -OS(O)2R29, -(CH2)pOS(O)2OR29, -OS(O)2OR29, -SR29, -S(O)R29, -S(O)2R29, -S(O)NR29R29’, -S(O)2NR29R29’, -OS(O)NR29R29’, -OS(O)2NR29R29’, -NR29R29’, -NR29C(O)R30, -NR29C(O)OR30, -NR29C(O)NR30R30’, -NR29S(O)R30, -NR29S(O)2R30, -NR29S(O)NR30R30’, -NR29S(O)2NR30R30’, -C(O)R29, -C(O)OR29 또는 -C(O)NR29R29’에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R19, R19’, R20, R20’, R21, R21’, R22, R22’, R23, R23’, R24, R24’, R25, R25’, R26, R26’, R26’’, R29, R29’, R30 및 R30’은 독립적으로 H, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 및 5원 내지 7원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -SH, -NH2 또는 -CO2H에 의해 선택적으로 치환되고;
R27 및 R27’은 각각 독립적으로 H, C1-C9 알킬, C2-C9 알케닐, C2-C9 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, -(CH2)p(당), -(CH2)p(OCH2CH2)q-(당) 및 -(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(당)으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R28은 H, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, 또는 당이고;
w는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
q는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
여기서 각각의 *는 공유 결합을 나타냄).
L1이 상기 화학식에 따라 기재될 때, R- 및 S-배열 둘 모두가 고려됨이 이해될 것이다.
일부 구현예에서, 각각의 L1은 독립적으로 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:
(상기 식에서, R16은 본원에 기재된 바와 같이 정의되고, 각각의 *는 화합물의 나머지 부분에 대한 공유 결합을 나타냄).
일부 구현예에서, R16은 H이다. 일부 구현예에서, R18은 H, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR26, -NR26C(O)R27, -NR26C(O)NR27R27’, -NR26C(=NR26’’)NR27R27’, 및 -C(O)NR26R26’으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 각각의 수소 원자 5원 내지 7원 헤테로아릴은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -(CH2)pOR28, -(CH2)p(OCH2)qOR28, -(CH2)p(OCH2CH2)qOR28, -OR29, -OC(O)R29, -OC(O)NR29R29’, -OS(O)R29, -OS(O)2R29, -(CH2)pOS(O)2OR29, -OS(O)2OR29, -SR29, -S(O)R29, -S(O)2R29, -S(O)NR29R29’, -S(O)2NR29R29’, -OS(O)NR29R29’, -OS(O)2NR29R29’, -NR29R29’, -NR29C(O)R30, -NR29C(O)OR30, -NR29C(O)NR30R30’, -NR29S(O)R30, -NR29S(O)2R30, -NR29S(O)NR30R30’, -NR29S(O)2NR30R30’, -C(O)R29, -C(O)OR29 또는 -C(O)NR29R29’에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R26, R26’, R26’’, R29, R29’, R30 및 R30’은 독립적으로 H, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 및 5원 내지 7원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -SH, -NH2 또는 -CO2H에 의해 선택적으로 치환되고;
R27 및 R27’은 각각 독립적으로 H, C1-C9 알킬, C2-C9 알케닐, C2-C9 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, -(CH2)p(당), -(CH2)p(OCH2CH2)q-(당) 및 -(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(당)으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R28은 H, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, 또는 당이고;
w는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
q는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 *는 화합물의 나머지 부분에 대한 공유 결합을 나타낸다.
일부 구현예에서, R18은 독립적으로 H, C6-C10 아릴, -OH -SH, -NHC(=NH’)NH2, 또는 -C(O)OH이며, 여기서 C6-C10 아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 L1을 포함하며, 여기서 R17 및 R17’은 H이고, R18은 5원 내지 7원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 L1을 포함하며, 여기서 R17 및 R17’은 H이고, R18은 2-나프틸이다.
본원에 기재된 접합체의 일부 구현예에서, L1이 존재한다. 본원에 기재된 접합체의 일부 구현예에서, L1이 부재한다. 일부 구현예에서, z2는 0이다. 일부 구현예에서, z2는 1이다. 일부 구현예에서, z2는 2이다. 일부 구현예에서, z2는 3이다.
본원에 기재된 화합물에는, 하나 이상의 L2가 존재할 수 있거나, L2가 부재할 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 L2는 하기 화학식을 가질 수 있다:
(상기 식에서,
각각의 또는 R31 및 R31’은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C3-C6 사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR32, -OC(O)R32, -OC(O)NR32R32’, -OS(O)R32, -OS(O)2R32, -SR32, -S(O)R32, -S(O)2R32, -S(O)NR32R32’, -S(O)2NR32R32’, -OS(O)NR32R32’, -OS(O)2NR32R32’, -NR32R32’, -NR32C(O)R33, -NR32C(O)OR33, -NR32C(O)NR33R33’, -NR32S(O)R33, -NR32S(O)2R33, -NR32S(O)NR33R33’, -NR32S(O)2NR33R33’, -C(O)R32, -C(O)OR32 또는 -C(O)NR32R32’에 의해 선택적으로 치환되고;
X6은 C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴(C1-C6 알킬)이며, 여기서 C1-C6 알킬 및 C6-C10 아릴(C1-C6 알킬)에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR34, -OC(O)R34, -OC(O)NR34R34’, -OS(O)R34, -OS(O)2R34, -SR34, -S(O)R34, -S(O)2R34, -S(O)NR34R34’, -S(O)2NR34R34’, -OS(O)NR34R34’, -OS(O)2NR34R34’, -NR34R34’, -NR34C(O)R35, -NR34C(O)OR35, -NR34C(O)NR35R35’, -NR34S(O)R35, -NR34S(O)2R35, -NR34S(O)NR35R35’, -NR34S(O)2NR35R35’, -C(O)R34, -C(O)OR34 또는 -C(O)NR34R34’에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R32, R32’, R33, R33’, R34, R34’, R35 및 R35’은 독립적으로 H, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5원 내지 7원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R36은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C3-C6 사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR37, -OC(O)R37, -OC(O)NR37R37’, -OS(O)R37, -OS(O)2R37, -SR37, -S(O)R37, -S(O)2R37, -S(O)NR37R37’, -S(O)2NR37R37’, -OS(O)NR37R37’, -OS(O)2NR37R37’, -NR37R37’, -NR37C(O)R38, -NR37C(O)OR38, -NR37C(O)NR38R38’, -NR37S(O)R38, -NR37S(O)2R38, -NR37S(O)NR38R38’, -NR37S(O)2NR38R38’, -C(O)R37, -C(O)OR37 또는 -C(O)NR37R37’에 의해 선택적으로 치환되고;
R37, R37’, R38 및 R38’은 각각 독립적으로 H, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 및 5원 내지 7원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각각의 *는 화합물의 나머지 부분에 대한 공유 결합임).
일부 구현예에서, R31은 H이다. 일부 구현예에서, R36은 H이다. 일부 구현예에서, X6은 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, X6은 C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴-(C1-C6 알킬)이다.
일부 구현예에서, 각각의 L2는 독립적으로 하기 화학식을 갖는다:
(상기 식에서,
R31 및 R31’은 H이고,
R36은 H이고;
각각의 *는 화합물의 나머지 부분에 대한 공유 결합임).
본원에 기재된 화합물에는, 하나 이상의 L3가 존재할 수 있거나, L3이 부재할 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 L3은 독립적으로 C1-C6 알킬렌, -OC1-C6 알킬렌, -SC1-C6 알킬렌, C3-C6 사이클로알킬렌, -C(O)C3-C6 사이클로알킬렌-, -C(O)C3-C6 사이클로알킬렌-(CR39R39’)r-, -C(O)C3-C6 사이클로알킬렌-(CR39R39’)rNR37-, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬렌, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -NR36(CR36’R36’’)r-S-(석신이미드-1-일)-, -(CR36’R36’’)rC(O)NR37-, -(CR39R39’)rC(O)-, -(CR39R39’)rOC(O)-, -S(CR39R39’)rOC(O)-, -C(O)(CR39R39’)r-, -C(O)O(CR39R39’)r-, -NR37C(O)(CR39R39’)r-, -(CR39R39’)rC(O)NR37-, -NR37C(O)(CR39’R39’’)rS-, -NR37(CR39R39’)r-, -(CR39R39’)rNR38-, -NR37(CR39R39’)rNR38-, -NR37(CR39R39’)rS-, -NR37(CR39R39’CR39R39’O)r-, -NR37(CR39R39’CR39R39’O)rp-(CR36R36’)tC(O)-, -C(O)(CR36R36’)t-(OCR39R39’CR39R39’)rp-NR37-, -(CR39R39’CR39R39’O)r-(CR36R36’)tC(O)-, -C(O)(CR36R36’)t(OCR39R39’CR39R39’CR39R39’)r-, -C(O)(CR36R36’)t(OCR39R39’CR39R39’CR39R39’)rNR37-, -C(O)(CR36R36’)r-O-(C6-C10 아릴)-(CR36’’R36’’’)tNR37-, -NR37(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)tC(O)-, -C(O)-(CR36R36’)r-NR37-C(O)-(C6-C10 아릴)-NR37’-, -NR37-(C6-C10 아릴)-C(O)-NR37’-(CR36R36’)r-C(O)-, -NR37(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)t-, -(CR36’’R36’’’)t-O-(C6-C10 아릴)-(CR36R36’)r-NR37-, -NR37(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)t-NR37’-, 또는 -NR37’-(CR36’’R36’’’)t-O-(C6-C10 아릴)-(CR36R36’)r-NR37-이며, 여기서 C6-C10 아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR37, -OC(O)R37, -OC(O)NR37R37’, -OS(O)R37, -OS(O)2R37, -SR37, -S(O)R37, -S(O)2R37, -S(O)NR37R37’, -S(O)2NR37R37’, -OS(O)NR37R37’, -OS(O)2NR37R37’, -NR37R37’, -NR37C(O)R38, -NR37C(O)OR38, -NR37C(O)NR38R38’, -NR37S(O)R38, -NR37S(O)2R38, -NR37S(O)NR38R38’, -NR37S(O)2NR38R38’, -C(O)R37, -C(O)OR37 또는 -C(O)NR37R37’에 의해 선택적으로 치환되고;
여기서,
각각의 R36, R36’, R36’’및 R36’’’은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, -C(O)R37, -C(O)OR37 및 -C(O)NR37R37’으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C3-C6 사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR37, -OC(O)R37, -OC(O)NR37R37’, -OS(O)R37, -OS(O)2R37, -SR37, -S(O)R37, -S(O)2R37, -S(O)NR37R37’, -S(O)2NR37R37’, -OS(O)NR37R37’, -OS(O)2NR37R37’, -NR37R37’, -NR37C(O)R38, -NR37C(O)OR38, -NR37C(O)NR38R38’, -NR37S(O)R38, -NR37S(O)2R38, -NR37S(O)NR38R38’, -NR37S(O)2NR38R38’, -C(O)R37, -C(O)OR37 또는 -C(O)NR37R37’에 의해 선택적으로 치환되고;
R37, R37’, R38 및 R38’은 각각 독립적으로 H, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 및 5원 내지 7원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각각의 R39 및 R39’은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR40, -OC(O)R40, -OC(O)NR40R40’, -OS(O)R40, -OS(O)2R40, -SR40, -S(O)R40, -S(O)2R40, -S(O)NR40R40’, -S(O)2NR40R40’, -OS(O)NR40R40’, -OS(O)2NR40R40’, -NR40R40’, -NR40C(O)R41, -NR40C(O)OR41, -NR40C(O)NR41R41’,
-NR40S(O)R41, -NR40S(O)2R41, -NR40S(O)NR41R41’, -NR40S(O)2NR41R41’, -C(O)R40, -C(O)OR40 및 -C(O)NR40R40’으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R40, R40’, R41 및 R41’은 각각 독립적으로 H, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5원 내지 7원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각각의 r은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
각각의 rp는 독립적으로 1 내지 80의 정수이고;
각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
각각의 *는 공유 결합을 나타낸다.
일부 구현예에서, 각각의 L3은 독립적으로 -C(O)C3-C6 사이클로알킬렌-(CH2)rNH-, -(CR39R39’)rC(O)-, -C(O)(CR39R39’)r-, -NH(CR39R39’)r-, -(CR39R39’)rNH-, -NH(CR39R39’)rNH-, -NH(CH2CH2O)rp-(CR36R36’)tC(O)-, -C(O)(CR36R36’)t-(OCR39R39’CR39R39’)rp-NH-, -C(O)(CR36R36’)r-O-(C6-C10 아릴)-(CR36’’R36’’’)tNH-, -NH(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)tC(O)-, -C(O)-(CR36R36’)r-NH-C(O)-(C6-C10 아릴)-NH-, -NR37-(C6-C10 아릴)-C(O)-NH-(CR36R36’)r-C(O)-, -NH(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)t-, -(CR36’’R36’’’)t-O-(C6-C10 아릴)-(CR36R36’)r-NH-, -NH(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)t-NH-, 또는 -NH-(CR36’’R36’’’)t-O-(C6-C10 아릴)-(CR36R36’)r-NH-이고;
여기서,
각각의 R36, R36’, R36’’, R36’’’, R39 및 R39’은 독립적으로 H 또는 -COOH이고;
각각의 r은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5이고;
각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5이다.
일부 구현예에서, 각각의 R39’은 존재하는 경우 H이다. 일부 구현예에서, 하나의 R39는 존재하는 경우 H가 아니다. 일부 구현예에서, 하나의 R39는 존재하는 경우 -OC(O)R40이다. 일부 구현예에서, R40은 H이다. 일부 구현예에서, R38은 존재하는 경우 H이다. 일부 구현예에서, R37은 존재하는 경우 H이다. 일부 구현예에서, R36’은 존재하는 경우 H이다. 일부 구현예에서, R36은 존재하는 경우 H이다.
일부 구현예에서, L3은 독립적으로 -C(O)C3-C6 사이클로알킬렌-(CH2)rNH-, -(CR39R39’)rC(O)-, -C(O)(CR39R39’)r-, -NH(CR39R39’)r-, -(CR39R39’)rNH-, -NH(CR39R39’)rNH-, -NH(CH2CH2O)rp-(CR36R36’)tC(O)-, -C(O)(CR36R36’)t-(OCR39R39’CR39R39’)rp-NH-, -C(O)(CR36R36’)r-O-(C6-C10 아릴)-(CR36’’R36’’’)tNH-, -NH(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)tC(O)-, -C(O)-(CR36R36’)r-NH-C(O)-(C6-C10 아릴)-NH-, -NR37-(C6-C10 아릴)-C(O)-NH-(CR36R36’)r-C(O)-, -NH(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)t-, -(CR36’’R36’’’)t-O-(C6-C10 아릴)-(CR36R36’)r-NH-, -NH(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)t-NH-, 또는 -NH-(CR36’’R36’’’)t-O-(C6-C10 아릴)-(CR36R36’)r-NH-이고;
여기서,
각각의 R36, R36’, R36’’, R36’’’, R39 및 R39’은 독립적으로 H 또는 -COOH이고;
각각의 r은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5이고;
각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5이다.
일부 구현예에서, 각각의 L3은 독립적으로 -C(O)C3-C6 사이클로알킬렌-(CH2)rNH-, -(CR39R39’)rC(O)-, -C(O)(CR39R39’)r-, -NH(CR39R39’)r-, -(CR39R39’)rNH-, -NH(CR39R39’)rNH-, -NH(CH2CH2O)rp-(CR36R36’)tC(O)-, -C(O)(CR36R36’)t-(OCR39R39’CR39R39’)rp-NH-, -C(O)(CR36R36’)r-O-(C6-C10 아릴)-(CR36’’R36’’’)tNH-, -NH(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)tC(O)-, -C(O)-(CR36R36’)r-NH-C(O)-(C6-C10 아릴)-NH-, -NR37-(C6-C10 아릴)-C(O)-NH-(CR36R36’)r-C(O)-, -NH(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)t-, -(CR36’’R36’’’)t-O-(C6-C10 아릴)-(CR36R36’)r-NH-, -NH(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)t-NH-, 또는 -NH-(CR36’’R36’’’)t-O-(C6-C10 아릴)-(CR36R36’)r-NH-이고;
여기서,
각각의 R36, R36’, R36’’, R36’’’, R39 및 R39’은 독립적으로 H 또는 -COOH이고;
각각의 r은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5이고;
각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5이다.
일부 구현예에서, L3이 존재한다. 일부 구현예에서, L3이 부재한다.
일부 구현예에서, 각각의 L1은 독립적으로 하기 화학식을 갖는다:
(상기 식에서,
R16은 H이고,
각각의 R17 및 R17’은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 -C(O)OH이고,
R18은 독립적으로 H, C6-C10 아릴, -OH -SH, -NHC(=NH’)NH2, 또는 -C(O)OH이며, 여기서 C6-C10 아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 L2는 독립적으로 하기 화학식을 가지며:
여기서,
R31 및 R31’은 H이고,
R36은 H이고;
각각의 L3은 독립적으로 -C(O)C3-C6 사이클로알킬렌-(CH2)rNH-, -(CR39R39’)rC(O)-, -C(O)(CR39R39’)r-, -NH(CR39R39’)r-, -(CR39R39’)rNH-, -NH(CR39R39’)rNH-, -NH(CH2CH2O)rp-(CR36R36’)tC(O)-, -C(O)(CR36R36’)t-(OCR39R39’CR39R39’)rp-NH-, -C(O)(CR36R36’)r-O-(C6-C10 아릴)-(CR36’’R36’’’)tNH-, -NH(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)tC(O)-, -C(O)-(CR36R36’)r-NH-C(O)-(C6-C10 아릴)-NH-, -NR37-(C6-C10 아릴)-C(O)-NH-(CR36R36’)r-C(O)-, -NH(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)t-, -(CR36’’R36’’’)t-O-(C6-C10 아릴)-(CR36R36’)r-NH-, -NH(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)t-NH-, 또는 -NH-(CR36’’R36’’’)t-O-(C6-C10 아릴)-(CR36R36’)r-NH-이고;
여기서,
각각의 R36, R36’, R36’’, R36’’’, R39 및 R39’은 독립적으로 H 또는 -COOH이고;
각각의 r은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5이고;
각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5임).
일부 구현예에서, k가 3보다 클 때, 화학식 I에서의 Lx 중 적어도 2개는 독립적으로 하기 기(본원에서 “특정 Lx 기”로도 지칭됨)로부터 선택된다:
일부 구현예에서, k가 3보다 클 때, 화학식 I에서의 Lx 중 적어도 3개는 독립적으로 특정 Lx 기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, k가 4보다 클 때, 화학식 I에서의 Lx 중 적어도 3개는 독립적으로 특정 Lx 기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, k가 4보다 클 때, 화학식 I에서의 Lx 중 적어도 3개는 독립적으로 특정 Lx 기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, k가 3보다 클 때, 화학식 I에서의 Lx 중 적어도 k-2개는 독립적으로 특정 Lx 기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, k가 3보다 클 때, 화학식 I에서의 Lx 중 적어도 k-1개는 독립적으로 특정 Lx 기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, k가 4보다 클 때, 화학식 I에서의 Lx 중 적어도 k-2개는 독립적으로 특정 Lx 기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, k가 4보다 클 때, 화학식 I에서의 Lx 중 적어도 k-1개는 독립적으로 특정 Lx 기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, k가 3보다 클 때, 화학식 I에서의 Lx 중 적어도 2개는 독립적으로 하기 기(본원에서 “추가의 특정 Lx 기”로도 지칭됨)로부터 선택된다:
일부 구현예에서, k가 3보다 클 때, 화학식 I에서의 Lx 중 적어도 3개는 독립적으로 추가의 특정 Lx 기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, k가 4보다 클 때, 화학식 I에서의 Lx 중 적어도 3개는 독립적으로 추가의 특정 Lx 기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, k가 4보다 클 때, 화학식 I에서의 Lx 중 적어도 3개는 독립적으로 추가의 특정 Lx 기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, k가 3보다 클 때, 화학식 I에서의 Lx 중 적어도 k-2개는 독립적으로 추가의 특정 Lx 기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, k가 3보다 클 때, 화학식 I에서의 Lx 중 적어도 k-1개는 독립적으로 추가의 특정 Lx 기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, k가 4보다 클 때, 화학식 I에서의 Lx 중 적어도 k-2개는 독립적으로 추가의 특정 Lx 기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, k가 4보다 클 때, 화학식 I에서의 Lx 중 적어도 k-1개는 독립적으로 추가의 특정 Lx 기로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 Lx는 
일부 구현예에서, 적어도 하나의 Lx는 
이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 Lx는 
이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 Lx는 
이다.
일부 구현예에서, 적어도 하나의 Lx는 
이다.
일부 구현예에서, 1개, 2개, 또는 3개의 Lx는 독립적으로 화학식 
를 갖는다.
일부 구현예에서, -(Lx)k-는 화학식 III의 기를 포함한다:
[화학식 III]
일부 구현예에서, -(Lx)k-는 화학식 III의 기를 포함하고, 화학식 III에서의 R16, R37 및 R38은 H이다.
일부 구현예에서, -(Lx)k-는 화학식 III의 기를 포함하고, 화학식 III에서의 R39는 -COOH이다.
A 기
본원에 기재된 화합물은 기 A를 포함하며, 이는 방사성 원소를 포함할 수 있는 기이다. 링커 (Lx)k는 BL을 A와 연결한다. A는 금속, 방사성 원소, Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F를 포함할 수 있는 킬레이트 기 Ch일 수 있거나, A는 방사성 표지된 보결기 PG일 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 킬레이트 기에 방사성 원소가 배위되지 않은 경우, 이러한 화합물은 때때로 "차가운” 화합물로 지칭된다. 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 킬레이트 기에 방사성 원소가 배위되는(Ch 내에 결합되거나, 착화되거나, 킬레이트화되는) 경우, 이러한 화합물은 때때로 "뜨거운” 화합물로 지칭된다. 그러한 "뜨거운" 화합물은 방사성 표지된 화합물로도 지칭된다.
킬레이트 기의 구조는 특별히 제한되지 않음이 이해될 것이다. 진단적, 이미징 또는 치료적 용도에 대해 알려진 방사성 원소 또는 Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F에 배위될 수 있는 당업계에 알려진 임의의 킬레이트 기가 적합하다. 바람직하게는, 킬레이트 기는 방사성 원소 또는 Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F에 안정하게 결합하고, 그에 따라 비표적화된 세포에 해로울, 킬레이트화된 방사성 입자의 어떠한 실질적인 손실도 생체내에서 일어나지 않는다.
일부 구현예에서, Ch는
로 구성되는 군으로부터 선택되고; Ch는 방사성 원소, Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F를 포함할 수 있으며, 여기서 *는 화합물의 나머지 부분에 대한 공유 결합을 나타낸다.
일부 구현예에서, Ch는
로 구성되는 군으로부터 선택되고; Ch는 방사성 원소, Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F를 포함할 수 있으며, 여기서 *는 화합물의 나머지 부분에 대한 공유 결합을 나타낸다.
일부 구현예에서, Ch는
이고; Ch는 방사성 원소, Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F를 포함할 수 있으며, 여기서 *는 화합물의 나머지 부분에 대한 공유 결합을 나타낸다.
본원에 달리 나타내지 않는 한, 킬레이트 기 Ch의 구조식이 본원에 나타나 있는 경우에는 언제든지, Ch는 방사성 원소, Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F가 구조식에 나타나 있지 않을지라도 그러한 방사성 원소, Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F를 포함할 수 있으며, 즉, 그러한 Ch 기를 포함하는 본 개시내용의 화합물은 차가운 화합물 또는 뜨거운 화합물일 수 있다. 예를 들어, 이는 
와 같은 화학식이, (예를 들어, 화합물을 "차가운", "방사성 비표지된" 등으로 지칭함으로써) 달리 지시되어 있지 않는 한(또는 예를 들어 차가운 화합물의 합성이 기재되어 있는 설명에 의해 달리 내포되지 않는 한),
와 같은 뜨거운 화합물(여기서, M은 방사성 원소, Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F일 수 있음)을 포함함을 의미한다.
본 개시내용의 화합물은 금속, 방사성 원소, Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F를 포함할 수 있는 킬레이트 기 Ch(즉, 화학식 I의 화합물에서의 A는 Ch임)를 포함할 수 있거나, 화합물은 방사성 표지된 보결기 PG를 포함할 수 있다.
A가 킬레이트 기 내에 안정하게 결합된 Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F를 포함하는 킬레이트 기 Ch이거나, A가 방사성 표지된 보결기인 본 개시내용의 화합물이, 대상체에서의 FR 발현 세포, 예컨대 FR 발현 암 세포 및 종양의 진단 및 이미징에 특히 적합하다.
방사성 표지된 보결기 PG 및 그러한 보결기를 아미노산 및 펩티드에 공유적으로 부착하기 위한 방법이 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Fani et al., Theranostics 2012; 2(5):481-501]; 및 문헌[Richter and Wuest, Molecules 2014, 19: 20536-20556]을 참조한다. 그러한 방법은 본 개시내용의 화합물의 화학식 I에서의 (Lx)k에 공유적으로 부착된 PG를 형성하기 위한 접합에 사용될 수 있다.
PG는 18F, 75Br, 76Br, 77Br, 80Br, 80mBr, 82Br, 123I, 124I, 125I, 131I 및 211At로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 할로겐으로 방사성 표지될 수 있다.
방사성 표지된 보결기 PG의 예에는 
이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일부 구현예에서, A는 금속, 방사성 원소, Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F를 포함할 수 있는 킬레이트 기 Ch이다.
일부 구현예에서, A는, 금속 또는 방사성 원소를 포함할 수 있지만 Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F 기를 포함할 수 없는 킬레이트 기 Ch이다.
일부 구현예에서, A는, 방사성 원소를 포함할 수 있지만 Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F 기를 포함할 수 없는 킬레이트 기 Ch이다.
일부 구현예에서, A는 금속, 방사성 원소, Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F를 포함하는 킬레이트 기 Ch이다.
일부 구현예에서, A는 금속을 포함하는 킬레이트 기 Ch이다.
일부 구현예에서, A는 방사성 원소를 포함하는 킬레이트 기 Ch이다.
일부 구현예에서, A는 111In, 99mTc, 94mTc, 67Ga, 66Ga, 68Ga, 52Fe, 169Er, 72As, 97Ru, 203Pb, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 186Re, 188Re, 86Y, 90Y, 51Cr, 52mMn, 177Lu, 161Tb, 169Yb, 175Yb, 105Rh, 166Dy, 166Ho, 153Sm, 149Pm, 151Pm, 172Tm, 121Sn, 117mSn, 213Bi, 142Pr, 143Pr, 198Au, 199Au, 123I, 124I, 125I, 18F, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 47Sc, 44Sc, 43Sc, 225Ac, 212Pb, 211At, 223Ra, 227Th, 131I, 82Rb, 76As, 89Zr, 111Ag, 165Er, 227Ac, 및 61Cu로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 원소를 포함하는 킬레이트 기 Ch이다.
일부 구현예에서, A는 169Er, 64Cu, 67Cu, 186Re, 188Re, 90Y, 177Lu, 161Tb, 175Yb, 105Rh, 166Dy, 166Ho, 153Sm, 149Pm, 151Pm, 121Sn, 213Bi, 142Pr, 143Pr, 198Au, 199Au, 149Tb, 47Sc, 225Ac, 212Pb, 211At, 223Ra, 227Th, 131I, 76As, 111Ag, 165Er, 및 227Ac로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 원소를 포함하는 킬레이트 기 Ch이다.
일부 구현예에서, A는 111In, 99mTc, 94mTc, 67Ga, 66Ga, 68Ga, 52Fe, 72As, 97Ru, 203Pb, 62Cu, 64Cu, 86Y, 51Cr, 52mMn, 177Lu, 169Yb, 151Pm, 172Tm, 117mSn, 123I, 124I, 125I, 18F, 152Tb, 155Tb, 44Sc, 43Sc, 82Rb, 89Zr, 및 61Cu로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 원소를 포함하는 킬레이트 기 Ch이다.
일부 구현예에서, A는 66Ga, 67Ga, 68Ga, 177Lu, 및 225Ac로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 원소를 포함하는 킬레이트 기 Ch이다.
일부 구현예에서, A는 177Lu 또는 225Ac인 방사성 원소를 포함하는 킬레이트 기 Ch이다.
일부 구현예에서, A는 177Lu를 포함하는 킬레이트 기 Ch이다.
일부 구현예에서, A는 225Ac를 포함하는 킬레이트 기 Ch이다.
일부 구현예에서, A는 Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F를 포함하는 킬레이트 기 Ch이다.
일부 구현예에서, A는 보결기 PG이다.
화합물 합성 및 중간체
본 개시내용은 본원에 기재된 화합물을 제조하는 데 사용되는 중간 화합물(중간체로도 지칭됨)을 추가로 제공한다.
일 구현예는 실시예 1 내지 실시예 52 중 임의의 하나에 (명시적으로 또는 암시적으로) 기재된 중간 화합물이다.
추가의 구현예는 하기 화학식의 중간 화합물이며:
여기서 
는 고상 펩티드 합성에 적합한 수지(예를 들어, 왕(Wang) 수지) 또는 H(예를 들어, 중간체가 수지로부터 제거되는 경우)를 나타낸다.
추가의 구현예는 하기 화학식의 중간 화합물이며:
여기서 
는 고상 펩티드 합성에 적합한 수지(예를 들어, 왕 수지) 또는 H(예를 들어, 중간체가 수지로부터 제거되는 경우)를 나타낸다.
추가의 구현예는 하기 화학식의 중간 화합물이며:
여기서 
는 고상 펩티드 합성에 적합한 수지(예를 들어, 왕 수지) 또는 H(예를 들어, 중간체가 수지로부터 제거되는 경우)를 나타낸다.
추가의 구현예는 하기 화학식의 중간 화합물이며:
여기서 
는 고상 펩티드 합성에 적합한 수지(예를 들어, 왕 수지) 또는 H(예를 들어, 중간체가 수지로부터 제거되는 경우)를 나타낸다.
추가의 구현예는 하기 화학식의 중간 화합물이며:
여기서 
는 고상 펩티드 합성에 적합한 수지(예를 들어, 왕 수지) 또는 H(예를 들어, 중간체가 수지로부터 제거되는 경우)를 나타낸다.
추가의 구현예는 하기 화학식의 중간 화합물이며:
여기서 
는 고상 펩티드 합성에 적합한 수지(예를 들어, 왕 수지) 또는 H(예를 들어, 중간체가 수지로부터 제거되는 경우)를 나타낸다.
추가의 구현예는 하기 화학식의 중간 화합물이며:
여기서 
는 고상 펩티드 합성에 적합한 수지(예를 들어, 왕 수지) 또는 H(예를 들어, 중간체가 수지로부터 제거되는 경우)를 나타낸다.
추가의 구현예는 하기 화학식의 중간 화합물이며:
여기서 
는 고상 펩티드 합성에 적합한 수지(예를 들어, 왕 수지) 또는 H(예를 들어, 중간체가 수지로부터 제거되는 경우)를 나타낸다.
추가의 구현예는 하기 화학식의 중간 화합물이며:
여기서 
는 고상 펩티드 합성에 적합한 수지(예를 들어, 왕 수지) 또는 H(예를 들어, 중간체가 수지로부터 제거되는 경우)를 나타낸다.
추가의 구현예는 하기 화학식의 중간 화합물이며:
여기서 
는 고상 펩티드 합성에 적합한 수지(예를 들어, 왕 수지) 또는 H(예를 들어, 중간체가 수지로부터 제거되는 경우)를 나타낸다.
추가의 구현예는 하기 화학식의 중간 화합물이며:
여기서 
는 고상 펩티드 합성에 적합한 수지(예를 들어, 왕 수지) 또는 H(예를 들어, 중간체가 수지로부터 제거되는 경우)를 나타낸다.
추가의 구현예는 하기 화학식의 중간 화합물이다:
본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 및 중간 화합물에 대한 합성 방법을 추가로 제공한다.
일 구현예는 실시예 1 내지 실시예 52 중 임의의 하나에 (명시적으로 또는 암시적으로) 기재된 바와 같은 합성 방법이다.
일 구현예는 하기를 포함하는 방법이다:
(a) 화학식 I-1의 수지(예를 들어, 왕 수지)에 부착된 중간 화합물을 제공하는 단계:
[화학식 I-1]
(b) 화합물 I-1을 Fmoc-Asp-O t Bu와 커플링하여 화학식 I-2의 중간 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 I-2]
(c) 화합물 I-2를 Fmoc-2-Nal-OH와 커플링하여 화학식 I-3의 중간 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 I-3]
(d) 화합물 I-3을 Fmoc-Gly-OH와 커플링하여 화학식 I-4의 중간 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 I-4]
(e) 화합물 I-4를 DOTA-ONHS와 커플링하여 화학식 I-5의 중간 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 I-5]
(f) 수지로부터 화합물 I-5를 절단하는 단계, 및
(g) 프테릴의 N10-TFA 기를 탈보호하여 하기 화학식의 화합물을 형성하는 단계:
추가의 구현예는 하기를 포함하는 방법이다:
(a) 화학식 I’-1의 수지(예를 들어, 왕 수지)에 부착된 중간 화합물을 제공하는 단계:
[화학식 I’-1]
(b) 화합물 I’-1을 
와 커플링하여 화학식 I’-2의 중간 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 I’-2]
(c) 화합물 I’-2를 Fmoc-Gly-OH와 커플링하여 화학식 I’-3의 중간 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 I’-3]
(d) 화합물 I’-3을 DOTA-ONHS와 커플링하여 화학식 I’-4의 중간 화합물을 형성하는 단계:
[화학식 I’-4]
(e) 수지로부터 화합물 I’-4를 절단하는 단계, 및
(f) 프테릴의 N10-TFA 기를 탈보호하여 하기 화학식의 화합물을 형성하는 단계:
추가의 구현예는 
을 
와 반응시켜
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은, 선택적으로 분지형이고 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 탄소 원자의 사슬을 포함한다. 특정 구현예에서, 알킬은 유리하게는 제한된 길이를 가질 수 있으며, 이에는 C1-C12, C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7, C1-C6, 및 C1-C4가 포함됨이 추가로 이해되어야 한다. 예시적으로, C1-C8, C1-C7, C1-C6, 및 C1-C4 등을 포함하는, 그러한 특별히 제한된 길이의 알킬 기는 "저급 알킬"로 지칭될 수 있다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 알킬은 치환 또는 비치환될 수 있다. 통상적인 치환기는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족(heteroalicyclic), 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카르보닐, 옥소(=O), 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O-티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 니트로, 및 아미노, 또는 본원에 제공된 다양한 구현예에 기재된 바와 같은 것들을 포함한다. "알킬"은 다른 기, 예컨대 상기에 제공된 것들과 조합되어 작용화된 알킬을 형성할 수 있음이 이해될 것이다. 예로서, 본원에 기재된 바와 같은 "알킬" 기와 "카르복시" 기의 조합은 “카르복시알킬” 기로 지칭될 수 있다. 다른 비제한적인 예에는 하이드록시알킬, 아미노알킬 등이 포함된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 “알케닐”은, 선택적으로 분지형이고 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합(즉, C=C)도 포함하는 탄소 원자의 사슬을 포함한다. 특정 구현예에서, 알케닐은 유리하게는 제한된 길이를 가질 수 있으며, 이에는 C2-C12, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, 및 C2-C4가 포함됨이 이해될 것이다. 예시적으로, C2-C8, C2-C7, C2-C6, 및 C2-C4를 포함하는, 그러한 특별히 제한된 길이의 알케닐 기는 저급 알케닐로 지칭될 수 있다. 알케닐은 비치환될 수 있거나, 알킬에 대해 기재된 바와 같이, 또는 본원에 제공된 다양한 구현예에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 예시적인 알케닐 기는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-, 2-, 또는 3-부테닐 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 “알키닐”은, 선택적으로 분지형이고 2 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합(즉, C≡C)도 포함하는 탄소 원자의 사슬을 포함한다. 특정 구현예에서, 알키닐은 각각 유리하게는 제한된 길이를 가질 수 있으며, 이에는 C2-C12, C2-C9, C2-C8, C2-C7, C2-C6, 및 C2-C4가 포함됨이 이해될 것이다. 예시적으로, C2-C8, C2-C7, C2-C6, 및 C2-C4를 포함하는, 그러한 특별히 제한된 길이의 알키닐 기는 저급 알키닐로 지칭될 수 있다. 알케닐은 비치환될 수 있거나, 알킬에 대해 기재된 바와 같이, 또는 본원에 제공된 다양한 구현예에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 예시적인 알케닐 기는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-, 2-, 또는 3-부티닐 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "아릴"은, 완전히 컨쥬게이트된 파이 전자계를 갖는, 6 내지 12개의 탄소 원자의 전-탄소(all-carbon) 모노사이클릭 또는 융합된 고리 폴리사이클릭 기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 아릴은 유리하게는 제한된 크기, 예컨대 C6-C10 아릴을 가질 수 있음이 이해될 것이다. 예시적인 아릴 기는 페닐, 나프탈레닐 및 안트라세닐을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 아릴 기는 비치환될 수 있거나, 알킬에 대해 기재된 바와 같이, 또는 본원에 제공된 다양한 구현예에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 “사이클로알킬”은 3원 내지 15원 전-탄소 모노사이클릭 고리, 전-탄소 5원/6원 또는 6원/6원 융합된 바이사이클릭 고리, 또는 멀티사이클릭 융합된 고리(“융합된” 고리 시스템은, 시스템 내의 각각의 고리가 시스템 내의 각각의 다른 고리와 인접한 탄소 원자 쌍을 공유함을 의미함) 기를 지칭하며, 여기서 고리 중 하나 이상은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있지만, 사이클로알킬은 완전히 컨쥬게이트된 파이 전자계를 함유하지 않는다. 특정 구현예에서, 사이클로알킬은 유리하게는 제한된 크기, 예컨대 C3-C13, C3-C6, C3-C6 및 C4-C6을 가질 수 있음이 이해될 것이다. 사이클로알킬은 비치환될 수 있거나, 알킬에 대해 기재된 바와 같이, 또는 본원에 제공된 다양한 구현예에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 예시적인 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 아다만틸, 노르보르닐, 노르보르네닐, 9H-플루오렌-9-일 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 “헤테로사이클로알킬”은 고리(들) 내에 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 융합된 고리 기를 지칭하며, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황이며, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 또한 하나 이상의 이중 결합(질소에 대한 이중 결합(예를 들어, C=N 또는 N=N)을 포함함)을 가질 수 있지만, 완전히 컨쥬게이트된 파이 전자계는 함유하지 않는다. 특정 구현예에서, 헤테로사이클로알킬은 유리하게는 제한된 크기, 예컨대 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 7원 헤테로사이클로알킬 등을 가질 수 있음이 이해될 것이다. 헤테로사이클로알킬은 비치환될 수 있거나, 알킬에 대해 기재된 바와 같이, 또는 본원에 제공된 다양한 구현예에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 예시적인 헤테로사이클로알킬 기는 옥시라닐, 티안아릴, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 피페라지닐, 옥세파닐, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 5,6-디하이드로-2H-피라닐, 2H-피라닐, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로피리디닐 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 “헤테로아릴”은, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자가 탄소 원자이고, 완전히 컨쥬게이트된 파이 전자계도 갖는, 5 내지 12개의 고리 원자의 모노사이클릭 또는 융합된 고리 기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴은 유리하게는 제한된 크기, 예컨대 3원 내지 7원 헤테로아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴 등을 가질 수 있음이 이해될 것이다. 헤테로아릴은 비치환될 수 있거나, 알킬에 대해 기재된 바와 같이, 또는 본원에 제공된 다양한 구현예에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 기는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 테트라졸릴, 트리아지닐, 피라지닐, 테트라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티에닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 및 카르바졸로일 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, “하이드록시” 또는 “하이드록실”은 -OH 기를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, “알콕시”는 -O-(알킬) 또는 -O-(비치환된 사이클로알킬) 기 둘 모두를 지칭한다. 대표적인 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, “아릴옥시”는 -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴 기를 지칭한다. 대표적인 예에는 페녹시, 피리디닐옥시, 푸라닐옥시, 티에닐옥시, 피리미디닐옥시, 피라지닐옥시 등 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, “메르캅토”는 -SH 기를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, “알킬티오”는 -S-(알킬) 또는 -S-(비치환된 사이클로알킬) 기를 지칭한다. 대표적인 예에는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 사이클로프로필티오, 사이클로부틸티오, 사이클로펜틸티오, 사이클로헥실티오 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, “아릴티오”는 -S-아릴 또는 -S-헤테로아릴 기를 지칭한다. 대표적인 예에는 페닐티오, 피리디닐티오, 푸라닐티오, 티에닐티오, 피리미디닐티오 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본원에 사용되는 바와 같이, “할로” 또는 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, “트리할로메틸”은 3개의 할로 치환체를 갖는 메틸 기, 예컨대 트리플루오로메틸 기를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, “시아노”는 -CN 기를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, “설피닐”은 -S(O)R" 기를 지칭하며, 여기서 R"은 본원에 제공된 다양한 구현예에 기재된 바와 같은 임의의 R 기이거나, R"은 하이드록실 기일 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, “설포닐”은 -S(O)2R" 기를 지칭하며, 여기서 R"은 본원에 제공된 다양한 구현예에 기재된 바와 같은 임의의 R 기이거나, R"은 하이드록실 기일 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, “S-설폰아미도”는 -S(O)2NR"R" 기를 지칭하며, 여기서 R"은 본원에 제공된 다양한 구현예에 기재된 바와 같은 임의의 R 기이다.
본원에 사용되는 바와 같이, “N-설폰아미도”는 -NR"S(O)2R" 기를 지칭하며, 여기서 R"은 본원에 제공된 다양한 구현예에 기재된 바와 같은 임의의 R 기이다.
본원에 사용되는 바와 같이, “O-카르바밀”은 -OC(O)NR"R" 기를 지칭하며, 여기서 R"은 본원에 제공된 다양한 구현예에 기재된 바와 같은 임의의 R 기이다.
본원에 사용되는 바와 같이, “N-카르바밀”은 R"OC(O)NR"- 기를 지칭하며, 여기서 R"은 본원에 제공된 다양한 구현예에 기재된 바와 같은 임의의 R 기이다.
본원에 사용되는 바와 같이, “O-티오카르바밀”은 -OC(S)NR"R" 기를 지칭하며, 여기서 R"은 본원에 제공된 다양한 구현예에 기재된 바와 같은 임의의 R 기이다.
본원에 사용되는 바와 같이, “N-티오카르바밀”은 R"OC(S)NR"- 기를 지칭하며, 여기서 R"은 본원에 제공된 다양한 구현예에 기재된 바와 같은 임의의 R 기이다.
본원에 사용되는 바와 같이, “아미노”는 -NR"R" 기를 지칭하며, 여기서 R"은 본원에 제공된 다양한 구현예에 기재된 바와 같은 임의의 R 기이다.
본원에 사용되는 바와 같이, “C-아미도”는 -C(O)NR"R" 기를 지칭하며, 여기서 R"은 본원에 제공된 다양한 구현예에 기재된 바와 같은 임의의 R 기이다.
본원에 사용되는 바와 같이, “N-아미도”는 R"C(O)NR"- 기를 지칭하며, 여기서 R"은 본원에 제공된 다양한 구현예에 기재된 바와 같은 임의의 R 기이다.
본원에 사용되는 바와 같이, “니트로”는 -NO2 기를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, “결합”은 공유 결합을 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속하여 설명된 사건 또는 상황이 일어날 수 있지만 일어날 필요가 있는 것은 아니라는 것, 그리고 이러한 설명이 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 그것이 일어나지 않은 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, “알킬 기로 선택적으로 치환된 헤테로사이클 기”는, 알킬이 존재할 수 있지만 존재할 필요가 있는 것은 아님을 의미하며, 이러한 설명은 헤테로사이클 기가 알킬 기로 치환된 상황 및 헤테로사이클 기가 알킬 기로 치환되지 않은 상황을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, “독립적으로”는 후속하여 기재된 사건 또는 상황이 다른 유사한 사건 또는 상황과 관련하여 독자적인 것으로 읽혀야 함을 의미한다. 예를 들어, 몇몇 동등한 수소 기가 그러한 상황에서 기재된 또 다른 기에 의해 선택적으로 치환되는 상황에서, "독립적으로 선택적으로"의 사용은 기 상의 수소 원자의 각각의 경우가 또 다른 기에 의해 치환될 수 있음을 의미하며, 여기서 수소 원자 각각을 대체하는 기는 동일하거나 상이할 수 있다. 또는, 예를 들어, 다수의 기가 존재하고 이들 모두가 가능성 세트로부터 선택될 수 있는 경우에, "독립적으로"의 사용은 기 각각이 임의의 다른 기와 별개로 가능성 세트로부터 선택될 수 있고, 그러한 상황에서 선택되는 기는 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 수에 따라 가능한 입체이성질체 중 하나의 형태로, 또는 이의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서, 또는 입체이성질체 혼합물로서, 예를 들어 라세미체 및 부분입체 이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 개시내용은 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체 혼합물, 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하여 이러한 가능한 입체이성질체 모두를 포함한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)- 입체이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 통상적인 기법을 사용하여 분할될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 이치환된 사이클로알킬을 함유하는 경우, 사이클로알킬 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. (예를 들어, 프테릴 기의) 모든 호변이성질체 형태도 포함되는 것으로 하고자 한다.
본 발명으로부터 배제된 것으로 구체적으로 언급된 화합물의 경우, 모든 가능한 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 호변이성질체, 및 이들 화합물의 염 형태도 배제되는 것으로 하고자 한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "염" 또는 "염들"은 본 개시내용의 화합물의 산 부가 또는 염기 부가 염을 지칭한다. "염"은 특히 "약제학적으로 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성(biological effectiveness) 및 특성을 보유하고 통상적으로는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 많은 경우, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 염기성 기와 산성 기 둘 모두가 동일한 분자에 존재하는 경우, 본 개시내용의 화합물은 또한 분자 내 염(internal salt), 예를 들어 쯔비터이온성 분자를 형성할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성될 수 있다.
염이 유래될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
염이 유래될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설포살리실산 등을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 무기 염기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다.
염이 유래될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염, 및 주기율표의 I열 내지 XII열의 금속을 포함한다. 특정 구현예에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리로부터 유래되며; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유래될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1차, 2차, 및 3차 아민, 치환된 아민(자연 발생 치환된 아민을 포함함), 사이클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 라이신, 메글루민, 피페라진, 및 트로메타민을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 바이카르보네이트/카르보네이트, 바이설페이트/설페이트, 캄포설포네이트, 카프레이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디설포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 글리콜레이트, 히푸레이트, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/하이드로겐 포스페이트/디하이드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 세바케이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설포살리실레이트, 설페이트, 타르트레이트, 토실레이트 트리페나테이트, 트리플루오로아세테이트 또는 지나포에이트 염 형태의 본 개시내용의 화합물을 제공한다.
본원에 제공된 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 하고자 한다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 제공된 화학식으로 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소는, 예를 들어 수소의 동위원소를 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, "아미노산"은, 천연인지 합성인지에 관계없이, 아미노 기 및 산 기에 공유 결합된 알파-탄소 원자를 포함하는 임의의 분자(비양성자성(non-protogenic)을 포함함)를 의미한다. 산 기는 카르복실 기일 수 있다. 다른 적합한 산 작용기는 자연 발생 아미노산의 중합체 내에 포함될 수 있는 것들이다. 용어 "아미노산"은 하기 화학식 중 하나를 갖는 분자를 포함한다:
(상기 식에서, R’은 측기(side group), 예컨대 선형 또는 분지형 C1-C12 알킬 기(여기서, 하나 이상의 -H는 -NH2, -CO2H, -OH, -C(O)NH2, -SH, -SCH3, -NHC(=NH2)NH2에 의해 선택적으로 치환됨), 아릴 기, 예컨대 페닐 기 또는 하이드록시페닐 기, 헤테로아릴 기, 예컨대 이미다졸릴 기 또는 인돌릴 기, 사이클로알킬 기, 또는 헤테로사이클로알킬 기, 예컨대 피롤리디닐 기이고, 고리 Φ는 적어도 3개의 탄소 원자를 포함함).
예시적인 아미노산에는 자연 발생 아미노산; 이의 유사체, 유도체 및 동류물; 변이체 측쇄를 갖는 아미노산 유사체; 및 전술한 것 중 임의의 것의 모든 입체이성질체가 포함된다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "아미노산"은 D- 또는 L- 광학 이성질체 및 펩티드 모방체 둘 모두를 포함한다.
예시적인 아미노산 기는 20개의 내인성 인간 아미노산 및 이들의 유도체, 예컨대 라이신(Lys), 아스파라긴(Asn), 트레오닌(Thr), 세린(Ser), 이소류신(Ile), 메티오닌(Met), 프롤린(Pro), 히스티딘(His), 글루타민(Gln), 아르기닌(Arg), 글리신(Gly), 아스파르트산(Asp), 글루탐산(Glu), 알라닌(Ala), 발린(Val), 페닐알라닌(Phe), 류신(Leu), 티로신(Tyr), 시스테인(Cys), 트립토판(Trp), 포스포세린(PSER), 설포-시스테인, 아르기노석신산(ASA), 하이드록시프롤린, 시트룰린(CIT), 1,3-메틸-히스티딘(ME-HIS), 알파-아미노-아디프산(AAA), 알파-아미노-부티르산(BABA), L-알로-시스타티오닌(시스타티오닌-A; CYSTA-A), L-시스타티오닌(시스타티오닌-B; CYSTA-B), 시스틴, 알로-이소류신(알로-ILE), 오르니틴(ORN), 호모시스틴(HCY), 및 이의 유도체를 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 이들 예 각각은 또한 상기에 기재된 바와 같이 D-배열에서의 본 개시내용과 관련하여 고려됨이 이해될 것이다. 구체적으로는, 예를 들어 D-라이신(D-Lys), D-아스파라긴(D-Asn), D-트레오닌(D-Thr), D-세린(D-Ser), D-이소류신(D-Ile), D-메티오닌(D-Met), D-프롤린(D-Pro), D-히스티딘(D-His), D-글루타민(D-Gln), D-아르기닌(D-Arg), D-글리신(D-Gly), D-아스파르트산(D-Asp), D-글루탐산(D-Glu), D-알라닌(D-Ala), D-발린(D-Val), D-페닐알라닌(D-Phe), D-류신(D-Leu), D-티로신(D-Tyr), D-시스테인(D-Cys), D-트립토판(D-Trp), D-시트룰린(D-CIT) 등.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 “아미노산 잔기”는 아미노산이 (1) 아미노산(예를 들어, α-Asp)의 알파-산 기(통상적으로, 알파-카르복실) 및 알파-아미노 기를 통해, 또는 (2) 아미노산(예를 들어, β-Asp)의 측쇄(R’) 산 기(통상적으로, 카르복실) 또는 측쇄(R’) 아미노 기, 및 알파-산 기(통상적으로, 알파-카르복실) 및 알파-아미노 기를 통해, 아미노산 잔기를 함유하는 화합물의 2개의 부분에 공유 결합된 후에 남아 있는 아미노산의 일부를 지칭한다.
"보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가, 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체된 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리가 당업계에 정의되어 있다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 라이신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄를 갖는 아미노산(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다.
아미노산은, 본원에 기재된 화합물 및 접합체와 관련하여 사용될 때, 이들이 혼입된 접합체 내에서 쯔비터이온으로 존재할 수 있음이 이해될 것이다.
본원에 사용되는 바와 같이, "당"은 탄수화물, 예컨대 단당류, 이당류, 또는 올리고당류를 지칭한다. 본 개시내용과 관련하여, 단당류가 바람직하다. 당의 비제한적인 예에는 에리트로스, 트레오스, 리보스, 아라비노스, 자일로스, 릭소스, 알로스, 알트로스, 글루코스, 만노스, 갈락토스, 리불로스, 프룩토스, 소르보스, 타가토스 등이 포함된다. 본 개시내용과 관련하여 사용되는 바와 같이, 당은 아미노 당, 데옥시 당, 산성 당, 및 이의 조합의 사이클릭 이성질체를 포함함이 이해될 것이다. 그러한 당의 비제한적인 예에는 갈락토사민, 글루코사민, 데옥시리보스, 푸코스, 람노스, 글루쿠론산, 아스코르브산 등이 포함된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용과 관련하여 사용하기 위한 당은 하기를 포함한다:
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 형태의, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물의 "치료적 유효량" 또는 "예방적 유효량"을 포함할 수 있다.
"치료적 유효량"은 필요한 투여량으로 그리고 필요한 기간 동안 원하는 치료적 결과를 달성하기에 유효한 양을 지칭한다. 본 발명에 따른 치료적 유효량은 개체의 질병 상태, 연령, 성별, 및 체중과 같은 인자, 및 개체에서 원하는 반응을 이끌어내기 위한 FR 치료제, 예컨대 방사성 표지된(예를 들어, 177Lu를 갖는) 화학식 I의 화합물(이는 추가의 치료제, 예컨대 면역-항암(Immuno-Oncology) 치료제와 선택적으로 조합됨)의 능력에 따라 달라질 수 있다. 치료적 유효량은 또한 FR 치료제, 예컨대 방사성 표지된(예를 들어, 177Lu를 갖는) 화학식 I의 화합물(이는 추가의 치료제와 선택적으로 조합됨)의 임의의 독성 또는 해로운 효과보다 치료적으로 유익한 효과가 더 큰 것이다.
"치료적 유효 투여량"은 측정 가능한 파라미터, 예를 들어 종양 성장 속도를 치료받지 않은 대상체와 대비하여 적어도 약 20%, 적어도 약 40%, 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 80% 저해할 수 있다. 측정 가능한 파라미터, 예를 들어 암을 저해하는 본 발명에 따른 조합물의 능력은 인간 종양에서의 효능을 예측할 수 있는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다. 대안적으로, 조성물의 이러한 특성은 숙련된 실무자에게 알려진 검정에 의해 시험관내에서 그러한 저해를 저해하기 위한 본 발명에 따른 조합물의 능력을 조사함으로써 평가될 수 있다.
"예방적 유효량"은 필요한 투여량으로 그리고 필요한 기간 동안 원하는 예방적 결과를 달성하기에 유효한 양을 지칭한다. 통상적으로, 예방적 용량은 질병의 초기 단계 이전에 또는 초기 단계에 대상체에서 사용되기 때문에, 예방적 유효량은 치료적 유효량보다 적을 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 영장류(예컨대, 인간, 남성 또는 여성), 개, 토끼, 기니피그, 돼지, 래트, 및 마우스를 지칭한다. 소정 구현예에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 구현예에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 임의의 질병 또는 장애를 “치료하다”, “치료하는" 또는 그의 "치료"라는 용어는 장애, 예를 들어 증식성 장애, 예컨대 암의 진행, 중증도 및/또는 지속기간의 감소 또는 호전, 또는 하나 이상의 요법 또는 치료제의 투여로 인한 장애의 하나 이상의 증상(예를 들어, 하나 이상의 식별 가능한 증상)의 호전; 또는 환자가 식별하지 못할 수 있는 것들을 포함하는, 질병 또는 장애와 관련된 적어도 하나의 물리적 파라미터 또는 바이오마커의 경감 또는 호전을 지칭한다. 구체적인 구현예에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은, 환자가 반드시 식별할 수 있는 것은 아닌, 암과 같은 증식성 장애의 적어도 하나의 측정 가능한 물리적 파라미터, 예를 들어 종양의 성장의 호전을 지칭한다. 다른 구현예에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 물리적으로(예를 들어, 식별 가능한 증상의 안정화에 의해), 생리학적으로(예를 들어 물리적 파라미터의 안정화에 의해), 또는 둘 모두에 의해, 증식성 장애, 예컨대 암의 진행을 저해하는 것을 지칭한다. 다른 구현예에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 종양 크기 또는 암 세포 카운트의 감소 또는 안정화를 지칭한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 임의의 질병 또는 장애를 “예방하다”, “예방하는" 또는 그의 "예방"이라는 용어는 질병 또는 장애의 예방적 치료; 또는 질병 또는 장애의 발병 또는 진행을 지연시키는 것을 지칭한다.
용어 "항암 효과"는, 예를 들어 종양 부피의 감소, 암 세포수의 감소, 전이 수의 감소, 기대 수명의 증가, 암 세포 증식의 감소, 암 세포 생존의 감소, 또는 암성 질환과 관련된 다양한 생리학적 증상의 호전을 포함하지만 이로 한정되지 않는 다양한 수단에 의해 나타날 수 있는 생물학적 효과를 지칭한다. "항암 효과"는 먼저 암 발생을 예방하기 위한 본원에 기재된 치료제(예를 들어, 펩티드, 폴리뉴클레오티드, 세포, 소분자, 및 항체)의 능력에 의해서도 나타날 수 있다.
용어 "항종양 효과"는, 예를 들어 종양 부피의 감소, 종양 세포수의 감소, 종양 세포 증식의 감소, 또는 종양 세포 생존의 감소를 포함하지만 이로 한정되지 않는 다양한 수단에 의해 나타날 수 있는 생물학적 효과를 지칭한다.
용어 "암"은 비정상 세포의 급속한 그리고 제어되지 않은 성장을 특징으로 하는 질병을 지칭하지만, 양성 암을 포함할 수 있다. 다양한 구현예에서, 암 세포는 국부적으로, 또는 혈류 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 확산될 수 있다. 일부 양태에서, 암은 FR 발현 암이다. 일부 구현예에서, 암은 FR-α 발현 암이다. 다양한 암의 예가 본원에 기재되어 있다. 예를 들어, 암은 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 피부암, 췌장암, 결장직장암, 신장암, 간암, 뇌암, 림프종, 백혈병, 폐암, 갑상선암, 신장 투명 세포 암종, 방광의 이행 세포 암종, 결장 선암종, 신경내분비 암종, 다형성신경교아종, 악성 흑색종, 췌관 암종, 비소세포 폐 암종, 연조직 육종 등을 포함할 수 있지만 이로 한정되지 않는다. 다른 예시적인 암은 소세포 폐암, 골암, 두경부암, 간세포 암종, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 위암, 결장암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 위암 및 식도위암(esophago-gastric cancer), 내분비계암, 부갑상샘암, 부신암, 요도암, 음경암, 요관암, 중추 신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 교종, 뇌하수체 선종, 염증성 근섬유아세포 종양, 및 이의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
용어 "종양"과 "암"은 본원에서 상호교환 가능하게 사용되며, 예를 들어 두 용어 모두 고형 및 액상, 예를 들어 미만성 또는 순환성 종양을 포괄한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "암" 또는 "종양"은 전암성뿐만 아니라 악성 암 및 종양 및 양성 암을 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "암"은 1차 악성 세포 또는 종양(예를 들어, 그의 세포가 원래의 악성종양 또는 종양 부위 이외의 대상체의 체내의 부위로 이동하지 않은 것들) 및 2차 악성 세포 또는 종양(예를 들어, 전이, 즉, 악성 세포 또는 종양 세포가 원래의 종양 부위와는 상이한 2차 부위로 이동하는 것으로 인해 발생된 것들)을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같이, 대상체는 그러한 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로, 또는 삶의 질에 있어서 이익을 얻을 경우, 그러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용되는 바와 같이, 본 개시내용의 문맥에서(특히, 청구범위의 문맥에서) 사용되는 단수형 용어("a", "an", "the") 및 유사한 용어는 본원에 달리 지시되지 않거나 문맥상 명확히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 모두를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 지시되지 않거나 문맥상 명확히 모순되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 그리고 모든 예, 또는 예시적인 표현(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 예시하고자 함이며, 달리 청구된 본 발명의 범주에 대한 제한을 제기하지 않는다.
본 개시내용의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자(예를 들어, 탄소 등)는 라세미 형태로, 또는 거울상 이성질체적으로 풍부화된 형태로, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열로 존재할 수 있다. 특정 구현예에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)-배열에서 적어도 50%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 60%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 70%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 80%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 90%의 거울상 이성질체 과잉률, 적어도 95%의 거울상 이성질체 과잉률, 또는 적어도 99%의 거울상 이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환체는, 가능한 경우, 시스-(Z)-형태 또는 트랜스-(E)-형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용되는 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 가능한 입체이성질체, 회전이성질체, 회전장애 이성질체, 호변이성질체 또는 이의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하(시스 또는 트랜스) 입체이성질체, 부분입체 이성질체, 광학 이성질체(대장체(antipode)), 라세미체 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다.
임의의 생성된 입체이성질체 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해, 순수하거나 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
본 개시내용의 화합물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 알려진 방법에 의해, 예를 들어 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 사용하여 얻어진 부분입체 이성질체 염을 분리하고, 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학적 대장체로 분할될 수 있다. 구체적으로는, 그에 따라 염기성 모이어티가, 본 개시내용의 화합물을, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-설폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해 광학 대장체로 분할하는 데 이용될 수 있다. 본 개시내용의 라세미 화합물 또는 라세미 중간체가 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 흡착제를 사용하는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분할될 수 있다.
방사성 원소
본원에 기재된 FR 표적화 화합물의 킬레이트 기는 방사성 원소를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 방사성 원소는 225Ac 또는 177Lu이다.
177Lu의 반감기는 6.7일이다. 이는 대략 20 내지 80개의 세포 또는 0.5 내지 2 mm에 대해 조직을 통해 무질서하게 이동하는 음으로 하전된 β 입자(전자)로 구성되는 0.5 MeV 에너지를 방출하고, 주로 염기 손상 및 단일 가닥 절단(즉, 병변)을 야기한다. 고선량에서, 이들 병변은 준치사 손상(sublethal damage, SLD) 또는 잠재적 치사 손상(potentially lethal damage, PLD)을 회복 불가능한 치사 손상으로 전환하도록 상호작용할 수 있다. 177Lu는 또한 이미징에 사용될 수 있는 113 Kv 및 208 kV 방사선을 방출한다.
225Ac는 9.9일의 반감기를 가지며, 대조적으로 8.38 MV 에너지 알파 입자를 방출한다. 이 에너지의 단지 0.5%만이 142 Kv 광자 방출로서 방출된다. 따라서, 방사선 입자의 대부분은 양으로 하전되고, β 입자보다 약 8,000배 더 크다. 더욱이, 이들 입자로부터의 에너지는 상대적으로 짧은 거리(2개 또는 3개의 세포)에 걸쳐 축적된다. 결과적으로, 회복 불가능한 치사 손상을 나타내는 다수의 손상된 부위(multiply damaged site)를 갖는 이중 가닥 절단 형태의 고밀도의 중증 조직 손상이 있다. 이는 고 선형 에너지 전달(LET) 또는 고밀도로 이온화하는 이온화(densely ionizing ionization)로 불리고, 이는 β 입자보다 3 내지 7배 더 많은, 흡수된 선량을 전달한다. 동위원소(177Lu 또는 225Ac)에 의해 유발된 세포 손상의 유형은 각각의 탄두(warhead)의 특성의 차이로 인해 상이할 것으로 예상된다. 177Lu는 방사선의 더 긴 경로 길이를 제공할 것으로 여겨지며, 이에 따라 인접한 세포에 방사선을 전달하는 데 효과적일 수 있다. 특히 산소의 존재 하에서의 단일 가닥 절단의 우세성은 준치사 손상(SLD) 및/또는 잠재적 치사 손상(PLD)을 수복할 기회를 제공하여, 정상 조직 수복에 대한 최적의 조건을 제공한다. 대조적으로, 225Ac는 극도로 강력한 고 LET 방사선을 전달하며, 정상 조직의 수복에 대한 잠재성이 훨씬 더 제한된다. 알파 방사선의 방사선학적인 생물학적 유효성은 베타 조사의 적어도 5배이며, 투여된 선량에 대해 생물학적 효과비(relative biological effectiveness, RBE)가 고려되어야 한다. 225Ac 요법의 경우, 유발된 DNA 손상의 유형은 산소의 존재를 필요로 하지 않으며, 그에 따라 이는 또한 저산소성 종양 영역에서 더 효과적일 것이다.
적합한 방사성 원소는 111In, 99mTc, 94mTc, 67Ga, 66Ga, 68Ga, 52Fe, 169Er, 72As, 97Ru, 203Pb, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 186Re, 188Re, 86Y, 90Y, 51Cr, 52mMn, 177Lu, 161Tb, 169Yb, 175Yb, 105Rh, 166Dy, 166Ho, 153Sm, 149Pm, 151Pm, 172Tm, 121Sn, 117mSn, 213Bi, 142Pr, 143Pr, 198Au, 199Au, 123I, 124I, 125I, 18F, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 47Sc, 44Sc, 43Sc, 225Ac, 212Pb, 211At, 223Ra, 227Th, 131I, 82Rb, 76As, 89Zr, 111Ag, 165Er, 227Ac, 및 61Cu를 포함한다.
본원에 개시된 FR 표적화 화합물의 치료적 용도에 적합한 방사성 원소는 169Er, 64Cu, 67Cu, 186Re, 188Re, 90Y, 177Lu, 161Tb, 175Yb, 105Rh, 166Dy, 166Ho, 153Sm, 149Pm, 151Pm, 121Sn, 213Bi, 142Pr, 143Pr, 198Au, 199Au, 149Tb, 47Sc, 225Ac, 212Pb, 211At, 223Ra, 227Th, 131I, 76As, 111Ag, 165Er, 및 227Ac를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
본원에 개시된 FR 표적화 화합물의 진단적 용도에 적합한 방사성 원소는 111In, 99mTc, 94mTc, 67Ga, 66Ga, 68Ga, 52Fe, 72As, 97Ru, 203Pb, 62Cu, 64Cu, 86Y, 51Cr, 52mMn, 177Lu, 169Yb, 151Pm, 172Tm, 117mSn, 123I, 124I, 125I, 18F, 152Tb, 155Tb, 44Sc, 43Sc, 82Rb, 89Zr, 및 61Cu를 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
금속
본원에 기재된 FR 표적화 화합물의 킬레이트 기는 이미징에 적합한 금속을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 FR 표적화 화합물의 핵자기 공명 진단적 용도 등에 적합한 금속은 상자성을 나타내는 금속 이온(예를 들어, Co, Mn, Cu, Cr, Ni, V, Au, Fe, Eu, Gd, Dy, Tb, Ho, 및 Er로 구성되는 군으로부터 선택되는 금속의 상자성 이온)을 포함한다.
본원에 개시된 FR 표적화 화합물의 x-선 진단적 용도 등에 적합한 금속은 x-선을 흡수하는 금속 이온(예를 들어, Re, Sm, Ho, Lu, Pm, Y, Bi, Pb, Os, Pd, Gd, La, Au, Yb, Dy, Cu, Rh, Ag, 및 Ir로 구성되는 군으로부터 선택되는 금속의 이온)을 포함한다.
알부민-결합 모이어티
본 개시내용의, 예를 들어 구현예 1 내지 구현예 56 중 어느 하나의 FR 표적화 화합물은 알부민-결합 모이어티(예컨대, 에반스 블루 및 이의 유도체, 및 4-(p-요오도페닐)부티르산)로 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 치환은 기 Lx 또는 A(킬레이트 기 Ch 또는 보결기 PG)에서 이루어질 수 있다. 알부민-결합 모이어티 및 관련된 연결 화학(connection chemistry)은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Lau et al., Bioconjugate Chem. 2019, 30, 487-502]에 의한 리뷰 논문, 및 그에 인용된 참고문헌을 참조한다.
조합물
본 개시내용의 조합물은 본 개시내용의 FR 표적화 화합물(예를 들어, 화합물의 킬레이트 기에 의해 착화된 방사성 원소를 포함할 수 있는 화학식 I의 화합물) 및 하기에 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하며, 이는 증식성 질병, 예컨대 암, 특히 FR 발현 암을 치료하기 위해 환자에게 투여될 수 있다. 추가의 치료제(들)는 본원에 기재된 치료제 중 임의의 것일 수 있다.
FR 표적화 화합물이 방사성 표지된(즉, 착화된 방사성 원소를 포함하는), 본원에 기재된 방법 또는 용도를 위한 조합물의 일 구현예에서, 화합물은 177Lu 및 225Ac로부터 선택되는 방사성 원소를 포함한다. 구체적인 일 구현예에서, 177Lu로 방사성 표지된 화합물이 투여된다. 또 다른 구현예에서, 225Ac로 방사성 표지된 화합물이 투여된다. 또 다른 구현예에서, 177Lu로 방사성 표지된 화합물, 및 225Ac로 방사성 표지된 화합물 둘 모두가 투여된다. FR 표적화 화합물은 비경구 투여형으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 비경구 투여형은 피내, 피하, 근육내, 복막내, 정맥내, 및 척추강내로 구성되는 군으로부터 선택된다.
(예를 들어, 화학식 I의) FR 표적화 화합물이 177Lu로 방사성 표지된 다양한 구현예에서, 투여되는 양은 약 0.1 GBq 내지 약 15 GBq이다. 일부 구현예에서, 177Lu로 방사성 표지된 FR 표적화 화합물의 총 선량은 약 1 GBq 내지 약 200 GBq의 범위이다.
(예를 들어, 화학식 I의) FR 표적화 화합물이 225Ac로 방사성 표지된 다양한 구현예에서, 투여되는 양은 약 1 MBq 내지 약 20 MBq이다.
다른 양태에서, 본원에 기재된 조합물 및 방법은 암에 의한 FR 발현을 이미징하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 이미징하는 단계는 FR 표적화 화합물, 예컨대 화학식 I의 방사성 표지된 화합물을 투여하는 단계 전에 일어난다. 다른 구현예에서, 이미징하는 단계는 FR 표적화 화합물, 예컨대 화학식 I의 방사성 표지된 화합물을 투여하는 단계 후에 일어난다.
다양한 구현예에서, 이미징 방법은 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT) 이미징, 양전자-방출 단층촬영 이미징, 면역조직화학(IHC), 및 형광 동소 혼성화(fluorescence in-situ hybridization, FISH)로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 이미징은 SPECT 이미징에 의해 수행된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 조합물은 방사성 표지되지 않은 본원에 기재된 FR 표적화 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 조합물은 방사성 원소, 또는 Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F를 포함하는 본원에 기재된 FR 표적화 화합물을 포함한다.
추가의 치료제
본 발명에 따른 조합물은 상기에 기재된 바와 같은 FR 표적화 화합물, 예컨대 방사성 표지된 화합물 I 및 하나 이상의 추가의 치료제, 예컨대 하기에 기재된 바와 같은 면역-항암(I-O) 치료제를 포함한다.
면역-항암 치료제
다양한 바람직한 구현예에서, I-O 작용제(I-O agent)는 추가의 치료제로서, 본원에 기재된 FR 표적화 화합물, 예컨대 화학식 I의 방사성 표지된 화합물과 함께 사용될 수 있다. 제목이 “면역-항암 치료제”인 이 섹션에 기재된 임의의 I-O 작용제는 본원에 기재된 FR 표적화 화합물, 예컨대 화학식 I의 방사성 표지된 화합물과 함께 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
예를 들어, PD-1 저해제가 사용될 수 있다. 프로그래밍된 사멸 1(PD-1) 단백질은 T 세포 조절인자의 확대된 CD28/CTLA-4 패밀리의 저해성 구성원이다(문헌[Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14: 391779-82]; 문헌[Bennett et al. (2003) J. Immunol. 170:711-8]). PD-1에 결합 시 T 세포 활성화를 하향조절하는 것으로 나타난, PD-1에 대한 2개의 리간드, PD-L1(B7-H1) 및 PD-L2(B7-DC)가 확인되었다(문헌[Freeman et al. (2000) J. Exp. Med. 192:1027-34]; 문헌[Carter et al. (2002) Eur. J. Immunol. 32:634-43]). PD-L1은 다양한 인간 암에 풍부하다(문헌[Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9]).
PD-1은 TCR 신호를 음성적으로 조절하는 면역저해 단백질로 알려져 있다(문헌[Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895]; 문헌[Blank, C. et al. (Epub 2006 Dec. 29) Immunol. Immunother. 56(5):739-745]). PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용은 면역 관문으로서 작용할 수 있으며, 이는, 예를 들어 종양 침윤 림프구의 감소, T-세포 수용체 매개된 증식의 감소, 및/또는 암성 세포에 의한 면역 회피로 이어질 수 있다(문헌[Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7]; 문헌[Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314]; 문헌[Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100]). 면역 억제는 PD-1과 PD-L1 또는 PD-L2의 국부 상호작용을 저해함으로써 역전될 수 있으며; 효과는 PD-1과 PD-L2의 상호작용이 차단될 때도 상가적이다(문헌[Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7]; 문헌[Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66]).
특정 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조합물 또는 방법은 I-O 작용제로서 PD-1 저해제를 포함한다. 일부 구현예에서, PD-1 저해제는 PDR001(Novartis), 펨브롤리주맙(Merck & Co), 피딜리주맙(CureTech), 두르발로맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 니볼루맙(Bristol-Myers Squibb Company), MK-3475, MPDL3280A, MEDI4736, 이필리무맙(Bristol-Myers Squibb Company), 트레멜리무맙, MEDI0680(Medimmune), REGN2810(Regeneron), TSR-042(Tesaro), PF-06801591(Pfizer), BGB-A317(Beigene), BGB-108(Beigene), INCSHR1210(Incyte), 또는 AMP-224(Amplimmune)로부터 선택된다. 일부 구현예에서, PD-1 저해제는 PDR001이다. PDR001은 스파르탈리주맙으로도 알려져 있다. 다른 구현예에서, PD-1 저해제는 펨브롤리주맙이 아니다.
일 구현예에서, 조합물 또는 조합 요법은 본 개시내용의 FR 표적화 화합물에 추가하여, mTOR 저해제, LAG-3 저해제, TIM-3 저해제, GITR 효능제(agonist)(예를 들어, 항-GITR 항체 분자), TGF-β 저해제, 및 IL-15/IL-15Ra 복합체로부터 선택되는 하나 이상의 다른 치료제를 포함한다.
특정 예에서, 조합물 또는 조합 요법은 본 개시내용의 FR 표적화 화합물에 추가하여, 하나 이상의 다른 치료제, 예컨대 다른 항암제, 항알레르기제, 항구역제(또는 항구토제), 화학요법제, 통증 완화제, 세포보호제, 및 이의 조합을 포함한다.
다른 구현예에서, 조합물 또는 조합 요법은 본 개시내용의 FR 표적화 화합물에 추가하여, 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 다른 치료제를 포함한다: 티로신 키나제 저해제; 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체 저해제; 혈소판-유래 성장 인자(PDGF) 수용체 저해제; 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 저해제; 오로라 키나제 저해제; 사이클린-의존성 키나제(CDK) 저해제; 관문 키나제(CHK) 저해제; 3-포스포이노시티드-의존성 키나제-1(PDK1 또는 PDPK1) 저해제; 피루베이트 데하이드로게나제 키나제(PDK) 저해제; 단백질 키나제 B(PKB) 또는 AKT 저해제; 단백질 키나제 C(PKC) 활성화제; B-RAF 저해제; C-RAF 저해제; KRAS 저해제; 인간 과립구 콜로니-자극 인자(G-CSF) 조절제; RET 저해제; FMS-유사 티로신 키나제 3(FLT3) 저해제 또는 CD135; c-KIT 저해제; Bcr/Abl 키나제 저해제; IGF-1R 저해제; IGF-1R 항체; PIM 키나제 저해제; MET 저해제; 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2 수용체)(Neu, ErbB-2, CD340, 또는 p185 저해제로도 알려짐); 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 저해제; EGFR 항체; 헤지호그 길항제; mTOR 저해제; 포스포이노시티드 3-키나제(PI3K) 저해제; BCL-2 저해제; 미토겐-활성화된 단백질 키나제(MEK) 저해제; P38 MAPK 저해제; JAK 저해제; 알킬화제; 아로마타제 저해제; 토포이소머라제 I 저해제; 토포이소머라제 II 저해제; DNA 합성 저해제; 폴레이트 길항제 또는 항엽산제; 면역조절제; 프로아폽토시스 수용체 효능제(PARA)(DR4(TRAILR1) 및 DR5(TRAILR2)를 포함함); 포스포리파제 A2(PLA2) 저해제; SRC 저해제; 파골세포 골 흡수 저해제; G-단백질-커플링된 소마토스타인 수용체 저해제; 인터류킨-11 및 합성 인터류킨-11(IL-11); 세포 성장 자극물질; 핵 인자 κ B를 위한 수용체 활성화 인자(receptor activator for nuclear factor κ B, RANK) 저해제; 트롬보포이에틴 모방 펩티바디; 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 저해제; 항종양 항생제; 항미세소관제 또는 항유사분열제; 식물 알칼로이드; 탁산 항신생물제; 카텝신 K 저해제; 에포틸론 B 유사체; 열충격 단백질(HSP) 저해제; 파르네실 트랜스퍼라제 저해제(FTI); 트롬보포이에틴(TpoR) 효능제; 프로테오좀 저해제; 키네시스 방추체 단백질(KSP) 저해제(Eg5 저해제로도 알려짐); 폴로-유사 키나제(Plk) 저해제; 부신 스테로이드 저해제; 항안드로겐; 단백동화 스테로이드; 성선자극호르몬-방출 호르몬(GnRH) 수용체 효능제; HPV 백신; 철 킬레이트제; 비스포스포네이트; 탈메틸화제; 레티노이드; 사이토킨; 에스트로겐 수용체 하향조절제; 항에스트로겐; 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM); 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD); 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 효능제; 프로게스테론; 17 α-하이드록실라제/C17,20 리아제(CYP17A1) 저해제; C-C 케모카인 수용체 4(CCR4) 항체; CD20 항체; CD20 항체 약물 접합체; CD22 항체 약물 접합체; CD30 mAb-세포독소 접합체; CD33 항체 약물 접합체; CD40 항체; CD52 항체; 항-CS1 항체; CTLA-4 항체; TPH 저해제; PARP(폴리 ADP 리보스 폴리머라제) 저해제; 및 방사선 증감제.
PARP(폴리 ADP 리보스 폴리머라제) 저해제의 예에는 올라파립(Lynparza), 루카파립(Rubraca), 니라파립(Zeluja), 탈라조파립, 및 벨리파립이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
방사선 증감제의 예에는 이드로녹실(Veyonda, 이는 NOX-66으로도 알려짐), 나트륨 글리시디다졸, 니모라졸, NBTXR3(PEP503으로도 알려짐), [89Zr]AGuIX, 루칸톤, 텔로멜리신(OBP-301), 이오니다민, 니모라졸, 파노비노스타트, 셀레콕시브, 실렌기티드, 엔티노스타트, 에타니다졸, 및 가네테스핍(STA-9090)이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
폴레이트 길항제 또는 항엽산제의 예에는 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트(Neutrexin®); 피리트렉심 이세티오네이트(BW201U); 페메트렉시드(LY231514); 랄티트렉시드(Tomudex®); 및 메토트렉세이트(Rheumatrex®, Trexal®)가 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
다른 구현예에서, 조합물 또는 조합 요법은 본 개시내용의 FR 표적화 화합물에 추가하여, DNA 수복 저해제를 포함한다. DNA 수복 저해제는 단일 가닥 수복 저해제(예를 들어, PARP 저해제) 및 이중 가닥(예를 들어, DNA-PK) 수복 기전의 저해제를 포함한다.
일부 환자는 본 개시내용의 화합물 및/또는 다른 항암제(들)에 대해, 투여 동안 또는 투여 후에 알레르기 반응을 경험할 수 있고; 따라서, 알레르기 반응의 위험을 최소화하기 위해 항알레르기제가 흔히 투여된다. 적합한 항알레르기제는 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손(예를 들어, Decadron®), 베클로메타손(예를 들어, Beclovent®), 하이드로코르티손(코르티손, 하이드로코르티손 나트륨 석시네이트, 하이드로코르티손 나트륨 포스페이트로도 알려져 있고, 상표명 Ala-Cort®, 하이드로코르티손 포스페이트, Solu-Cortef®, Hydrocort Acetate®, 및 Lanacort®로 판매됨), 프레드니솔론(상표명 Delta-Cortel®, Orapred®, Pediapred®, 및 Prelone®으로 판매됨), 프레드니손(상표명 Deltasone®, Liquid Red®, Meticorten®, 및 Orasone®으로 판매됨), 메틸프레드니솔론(6-메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트로도 알려져 있고, 상표명 Duralone®, Medralone®, Medrol®, M-Prednisol®, 및 Solu-Medrol®로 판매됨); 항히스타민제, 예컨대 디펜히드라민(예를 들어, Benadryl®), 하이드록시진, 및 시프로헵타딘; 및 기관지확장제, 예컨대 베타-아드레날린성 수용체 효능제, 알부테롤(예를 들어, Proventil®), 및 터부탈린(Brethine®)을 포함한다.
일부 환자는 본 개시내용의 화합물 및/또는 다른 항암제(들)의 투여 동안 및 투여 후에 구역을 경험할 수 있고; 따라서, 구역(상부 위) 및 구토를 예방하는 데 항구토제가 사용된다. 적합한 항구토제는 아프레피탄트(Emend®), 온단세트론(Zofran®), 그라니세트론 HCl(Kytril®), 로라제팜(Ativan®. 덱사메타손(Decadron®), 프로클로르페라진(Compazine®), 카소피탄트(Rezonic® 및 Zunrisa®), 및 이의 조합을 포함한다.
치료 기간 동안에 경험하는 통증을 경감시키는 약이 환자를 더 편안하게 하기 위해 흔히 처방된다. 처방전 없이 살 수 있는(over-the-counter) 통상의 진통제, 예컨대 Tylenol®이 흔히 사용된다. 그러나, 하이드로코돈/파라세타몰 또는 하이드로코돈/아세트아미노펜(예를 들어, Vicodin®), 모르핀(예를 들어, Astramorph® 또는 Avinza®), 옥시코돈(예를 들어, OxyContin® 또는 Percocet®), 옥시모르폰 하이드로클로라이드(Opana®), 및 펜타닐(예를 들어, Duragesic®)과 같은 오피오이드 진통제 약물 또한 중등도 또는 중증 통증에 유용하다.
정상 세포를 치료 독성으로부터 보호하고 기관 독성을 제한하기 위한 노력의 일환으로, 세포보호제(예컨대, 신경보호제, 자유라디칼 스캐빈저, 심장보호제, 안트라사이클린 혈관외유출 중화제, 영양소 등)가 보조 요법으로서 사용될 수 있다. 적합한 세포보호제는 아미포스틴(Ethyol®), 글루타민, 디메스나(Tavocept®), 메스나(Mesnex®), 덱스라족산(Zinecard® 또는 Totect®), 잘리프로덴(Xaprila®), 및 류코보린(칼슘 류코보린, 시트로보룸 인자, 및 폴리닌산으로도 알려져 있음)을 포함한다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 확인되는 활성 화합물의 구조는 표준 일람 "The Merck Index" 현행판 또는 데이터베이스, 예를 들어 Patents International(예를 들어, IMS World Publications)로부터 알아낼 수 있다.
본 개시내용의 FR 표적화 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 상기 언급된 화합물은 당업계, 예컨대 상기 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 제조 및 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 본 발명에 따른 조합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 단독으로 또는 앞서 기재된 바와 같은 다른 항암제와 함께, 인간 또는 동물 대상체에게 투여하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 세포 증식성 질병, 예컨대 암, 바람직하게는 FR 발현 암을 앓고 있는 인간 또는 동물 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 그러한 치료를 필요로 하는 인간 또는 동물 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명에 따른 조합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 단독으로 또는 다른 항암제와 조합하여 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구체적으로는, 조합물은 조합 치료제로서 함께 제형화되거나 개별적으로 투여될 것이다.
조합 요법에서, 본 개시내용의 화합물 및 다른 항암제(들)는 동시에, 동시적으로, 또는 구체적인 시간 제한 없이 순차적으로 투여될 수 있으며, 여기서 그러한 투여는 환자의 체내에서 2개의 화합물의 치료적 유효 수준을 제공한다.
바람직한 일 구현예에서, 본 개시내용의 조합물 및 다른 항암제(들)는 일반적으로 주입에 의해 또는 경구로 임의의 순서로 순차적으로 투여된다. 투여 계획(dosing regimen)은 질병의 단계, 환자의 신체 적성(physical fitness), 개별 약물의 안전성 프로파일, 및 개별 약물의 내약성뿐만 아니라, 조합물을 투여하는 담당 의사 및 의료 종사자(들)에게 잘 알려진 다른 기준에 따라 달라질 수 있다. 본 개시내용의 조합물 및 다른 항암제(들)는 치료에 사용되는 특정한 주기에 따라 서로 수분, 수 시간, 수일, 또는 심지어 수주 이내의 간격을 두고 투여될 수 있다. 또한, 주기는 치료 주기 동안 하나의 약물을 다른 것보다 더 자주 투여하는 것 및 약물의 투여 시마다 상이한 용량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
FR 치료제, 예컨대 본원에 기재된 방사성 표지된 화합물 I를 포함하는 조합물은 또한 알려진 치료 프로세스, 예를 들어 호르몬의 투여 또는 특히 방사선과 조합되어 유리하게 사용될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 구체적으로는 방사선 증감제로서, 특히 방사선 요법에 대해 불량한 감수성을 나타내는 종양의 치료를 위해 사용될 수 있다.
FR-표적화 화합물의 용도
일 양태에서, 본 개시내용, 예를 들어 화학식 I의 FR-표적화 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어 FR 발현 세포와 관련된 증식성 질병의 치료, 진단 및 이미징에 사용될 수 있다. 통상적으로, 증식성 질병은 암이다. 화학식 I의 화합물의 예에는 구현예 1 내지 구현예 56, 및 이의 구현예(다른 구체적인 구현예 및 이의 더 구체적인 구현예를 포함함)의 화합물이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
일 구현예는 FR 발현 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 FR 발현 암을 치료하는 방법이며, 상기 방법은 본 개시내용의 FR-표적화 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량, 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 통상적으로, 대상체에게 투여되는 화합물의 유효량의 적어도 일부는 화합물의 킬레이트 기 내에 결합된 방사성 원소를 포함한다. 더 구체적인 구현예에서, 그러한 방사성 원소는 177Lu 또는 225Ac이다.
추가의 구현예는 FR 발현 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 FR 발현 암을 치료하는 방법이며, 상기 방법은 본 개시내용의 FR-표적화 화합물, 예를 들어 구현예 1 내지 구현예 55 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 화합물은 177Lu를 포함하는 킬레이트 기 Ch를 갖는다.
추가의 구현예는 FR 발현 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 FR 발현 암을 치료하는 방법이며, 상기 방법은 본 개시내용의 FR-표적화 화합물, 예를 들어 구현예 1 내지 구현예 55 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 화합물은 225Ac를 포함하는 킬레이트 기 Ch를 갖는다.
추가의 구현예는 FR 발현 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 FR 발현 암을 치료하는 방법이며, 상기 방법은 하기 구조식의 FR-표적화 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며; FR-표적화 화합물은 177Lu를 포함하는 킬레이트 기를 갖는다:
추가의 구현예는 FR 발현 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 FR 발현 암을 치료하는 방법이며, 상기 방법은 하기 구조식의 FR-표적화 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며; FR-표적화 화합물은 225Ac를 포함하는 킬레이트 기를 갖는다:
추가의 구현예는 FR 발현 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 FR 발현 암을 치료하는 방법이며, 상기 방법은 하기 구조식의 FR-표적화 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며; FR-표적화 화합물은 177Lu를 포함하는 킬레이트 기를 갖는다:
추가의 구현예는 FR 발현 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 FR 발현 암을 치료하는 방법이며, 상기 방법은 하기 구조식의 FR-표적화 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며; FR-표적화 화합물은 225Ac를 포함하는 킬레이트 기를 갖는다:
일부 구현예에서, 암은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 자궁암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 식도암, 작은창자암, 내분비계암, 갑상샘암, 부갑상샘암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추 신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 교종 및 뇌하수체 선종으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, FR 발현 암은 난소암, 자궁내막암, 뇌암, 폐암, 신장암, 두경부암, 유방암, 위암, 및 결장직장암으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, FR 발현 암은 난소암, 자궁내막암, 뇌암, 폐암, 및 신장암으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, FR 발현 암은 난소암 및 비소세포 폐암으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, FR 발현 암은 난소암이다.
일부 구현예에서, 암은 FR 발현 암은 비소세포 폐암이다.
추가의 구현예는 FR 발현 종양 또는 세포를 치료하는 방법이며, 상기 방법은 하나 이상의 FR 발현 종양 또는 세포를 본 개시내용의 FR-표적화 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량, 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물의 치료적 유효량과 접촉시키는 단계를 포함한다. 통상적으로, FR 발현 종양 또는 세포와 접촉되는 화합물의 유효량의 적어도 일부는 화합물의 킬레이트 기 내에 결합된 방사성 원소를 포함한다. 더 구체적인 구현예에서, 그러한 방사성 원소는 177Lu 또는 225Ac이다.
추가의 구현예는 FR 발현 종양 또는 세포를 치료하는 방법이며, 상기 방법은 하나 이상의 FR 발현 종양 또는 세포를 구현예 1 내지 구현예 55 중 어느 하나의 FR-표적화 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료적 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하며, 화합물은 177Lu를 포함하는 킬레이트 기 Cu를 갖는다.
추가의 구현예는 FR 발현 종양 또는 세포를 치료하는 방법이며, 상기 방법은 하나 이상의 FR 발현 종양 또는 세포를 구현예 1 내지 구현예 55 중 어느 하나의 FR-표적화 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료적 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하며, 화합물은 225Ac를 포함하는 킬레이트 기 Cu를 갖는다.
추가의 구현예는 FR 발현 종양 또는 세포를 치료하는 방법이며, 상기 방법은 하나 이상의 FR 발현 종양 또는 세포를 하기 구조식의 FR-표적화 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하며; FR-표적화 화합물은 177Lu를 포함하는 킬레이트 기를 갖는다:
추가의 구현예는 FR 발현 종양 또는 세포를 치료하는 방법이며, 상기 방법은 하나 이상의 FR 발현 종양 또는 세포를 하기 구조식의 FR-표적화 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하며; FR-표적화 화합물은 225Ac를 포함하는 킬레이트 기를 갖는다:
추가의 구현예는 FR 발현 종양 또는 세포를 치료하는 방법이며, 상기 방법은 하나 이상의 FR 발현 종양 또는 세포를 하기 구조식의 FR-표적화 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하며; FR-표적화 화합물은 177Lu를 포함하는 킬레이트 기를 갖는다:
추가의 구현예는 FR 발현 종양 또는 세포를 치료하는 방법이며, 상기 방법은 하나 이상의 FR 발현 종양 또는 세포를 하기 구조식의 FR-표적화 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하며; FR-표적화 화합물은 225Ac를 포함하는 킬레이트 기를 갖는다:
일부 구현예에서, 종양 또는 세포는 암과 관련되며, 암은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 자궁암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 식도암, 작은창자암, 내분비계암, 갑상샘암, 부갑상샘암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추 신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 교종 및 뇌하수체 선종으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, FR 발현 종양 또는 세포는 암과 관련되며, 암은 난소암, 자궁내막암, 뇌암, 폐암, 신장암, 두경부암, 유방암, 위암, 및 결장직장암으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, FR 발현 종양 또는 세포는 암과 관련되며, 암은 난소암, 자궁내막암, 뇌암, 폐암, 및 신장암으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 암은 난소암 및 비소세포 폐암으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 암은 난소암이다.
일부 구현예에서, 암은 비소세포 폐암이다.
추가의 구현예는 대상체에서 FR 발현 세포를 이미징하기 위한 방법이며, 상기 방법은 본 개시내용의 FR-표적화 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량, 또는 본 개시내용의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 화합물은 금속, 방사성 원소 또는 방사성 할로겐을 포함한다.
추가의 구현예는 대상체에서 FR 발현 세포를 이미징하기 위한 방법 방법이며, 상기 방법은 구현예 1 내지 구현예 55 중 어느 하나의 FR-표적화 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 화합물은 177Lu를 포함하는 킬레이트 기 Ch를 갖는다.
추가의 구현예는 대상체에서 FR 발현 세포를 이미징하기 위한 방법 방법이며, 상기 방법은 구현예 1 내지 구현예 55 중 어느 하나의 FR-표적화 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 화합물은 225Ac를 포함하는 킬레이트 기 Ch를 갖는다.
추가의 구현예는 대상체에서 FR 발현 세포를 이미징하기 위한 방법이며, 상기 방법은 하기 구조식의 FR-표적화 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며; FR-표적화 화합물은 177Lu를 포함하는 킬레이트 기를 갖는다:
추가의 구현예는 대상체에서 FR 발현 세포를 이미징하기 위한 방법 방법이며, 상기 방법은 하기 구조식의 FR-표적화 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며; FR-표적화 화합물은 68Ga를 포함하는 킬레이트 기를 갖는다:
추가의 구현예는 대상체에서 FR 발현 세포를 이미징하기 위한 방법 방법이며, 상기 방법은 하기 구조식의 FR-표적화 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며; FR-표적화 화합물은 177Lu를 포함하는 킬레이트 기를 갖는다:
추가의 구현예는 대상체에서 FR 발현 세포를 이미징하기 위한 방법 방법이며, 상기 방법은 하기 구조식의 FR-표적화 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며; FR-표적화 화합물은 68Ga를 포함하는 킬레이트 기를 갖는다:
추가의 구현예는 대상체에서 FR 발현 세포를 이미징하기 위한 방법 방법이며, 상기 방법은 구현예 1 내지 구현예 55 중 어느 하나의 FR-표적화 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량, 또는 이의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 화합물은 이미징에 적합한 방사성 원소 또는 금속을 포함하는 킬레이트 기 Ch를 갖는다.
추가의 구현예는 대상체에서 FR 발현 세포를 이미징하기 위한 방법이며, 상기 방법은 하기 구조식의 FR-표적화 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며; FR-표적화 화합물은 이미징에 적합한 방사성 원소 또는 금속을 포함하는 킬레이트 기를 갖는다:
추가의 구현예는 대상체에서 FR 발현 세포를 이미징하기 위한 방법 방법이며, 상기 방법은 하기 구조식의 FR-표적화 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며; FR-표적화 화합물은 이미징에 적합한 방사성 원소 또는 금속을 포함하는 킬레이트 기를 갖는다:
추가의 양태에서, 본 개시내용은 (예를 들어, 구현예 1 내지 구현예 56 중 어느 하나의) 화학식 I의 방사성 표지된 화합물과 같은, 본 개시내용의 FR-표적화 화합물, 및 본원에 개시된 추가의 치료제를 포함하는 조합물, 또는 본원에 개시된 조합물을 포함하는 조성물 또는 제형물을 사용하여 암성 종양의 성장이 저해 또는 감소되도록 하는, 생체내에서 대상체를 치료하는 것에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 FR-표적화 화합물, 예컨대 화학식 I의 방사성 표지된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 기재된 장애를 치료하기 위해 (예를 들어, 암 또는 감염성 장애를 위한) 표준 치료(standard of care treatment), 백신(예를 들어, 치료용 암 백신), 세포 요법, 방사선 요법, 수술, 또는 임의의 다른 치료제 또는 양식 중 하나 이상과 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 면역의 항원-특이적 향상을 달성하기 위하여, 조합물은 관심 항원과 함께 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본원에 개시된 조합물은 임의의 순서로 또는 동시에 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 본원에 기재된 요법은 앞서 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가의 치료제, 예를 들어 앞서 기재된 바와 같은 하나 이상의 항암제, 세포독성제 또는 세포증식억제제, 호르몬 치료제, 백신, 및/또는 다른 면역요법과 공동제형화되고/되거나 공동투여되는 본 개시내용의 조성물을 포함할 수 있다.
추가의 구현예에서, 본 개시내용의 FR-표적화 화합물, 예컨대 화학식 I의 방사성 표지된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 수술, 방사선, 냉동수술, 및/또는 온열요법을 포함하는 다른 치료적 치료 양식과 조합하여 추가로 투여되거나 사용된다. 일 양태에서, 그러한 조합 요법은 유리하게는, 투여되는 치료제의 더 낮은 투여량을 이용할 수 있으며, 이로써 다양한 단일요법과 관련된 가능한 독성 또는 합병증을 피할 수 있다.
약제학적 조성물
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 방사성 표지된 화합물(예를 들어, 구현예 1 내지 구현예 56 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 라디칼 스캐빈저, 예컨대 겐티스산 및/또는 아스코르브산을 포함하는 조성물, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 [177Lu]-화합물 34, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제공한다. 이 양태의 구체적인 구현예에서, 조성물은 라디칼 스캐빈저를 추가로 포함한다. 이 양태의 추가의 구체적인 구현예에서, 조성물은 겐티스산/아세테이트 완충액, DTPA(디에틸렌트리아민펜타아세트산), 및 아스코르브산나트륨을 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 [175Lu]-화합물 34, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 [225Ac]-화합물 37, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 [177Lu]-화합물 37, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제공한다. 이 양태의 구체적인 구현예에서, 조성물은 라디칼 스캐빈저를 추가로 포함한다. 이 양태의 추가의 구체적인 구현예에서, 조성물은 겐티스산/아세테이트 완충액, DTPA(디에틸렌트리아민펜타아세트산), 및 아스코르브산나트륨을 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 [175Lu]-화합물 37, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 [225Ac]-화합물 37, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 FR-표적화 화합물, 예컨대 화학식 I의 방사성 표지된 화합물 중 하나 이상, 예를 들어 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 또는 그 이상(예를 들어, 구현예 1 내지 구현예 56 중 어느 하나의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 조성물을 제공한다. 이 양태의 구체적인 구현예에서, 조성물은 본원에 기재된 치료제를 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의, 진단 또는 치료 등을 위한 본 개시내용의 FR-표적화 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물(예를 들어, 구현예 1 내지 구현예 56 중 어느 하나의 화합물)은 (1) 방사성 표지된 FR-표적화를 함유하는 표지된 제제를 제공하기 위한 방법, 및 (2) FR-표적화 화합물 또는 이의 염을 함유하는 키트 제제를 제공하기 위한 방법에 의해 제공될 수 있다. 진단 또는 치료를 위한 FR-표적화 화합물이 이미 표지되어 있는 제제로서 제공될 때, 제제는 투여에 직접 사용될 수 있다. 키트 제제가 사용될 때, FR-표적화 화합물은 임상 환경에서 원하는 방사성 금속으로 표지되고, 이어서 투여에 사용된다. 키트 제제는 수용액 또는 냉동-건조된 제제의 형태로 제공될 수 있다. 키트 제제의 사용은 특별한 정제 단계의 필요성을 없앨 수 있으며, 단지, 임상 환경에서 정기적으로 비축되는 제너레이터(generator)로부터 얻어진 방사성 금속, 또는 키트 제제와는 별개로 또는 키트 제제와 함께 세트로 약물 제조자에 의해 제공되는 방사성 금속의 첨가에 의해 반응을 수행함으로써 투여 용액으로서 사용하기 직전에 반응 용액이 제조될 수 있다.
구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 직장내, 척수 또는 표피 투여(예를 들어, 주사 또는 주입에 의해 이루어짐)에 적합할 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 다양한 형태일 수 있다.
다양한 구현예에서, 이들은, 예를 들어 액체, 반고체 및 고체 투여형, 예컨대 액체 용액(예를 들어, 주사용 및 주입용 용액), 분산액 또는 현탁액, 리포좀, 및 좌제를 포함한다. 형태는 의도된 투여 방식 및 치료적 응용에 좌우된다.
일 양태에서, 조성물은 주사용 또는 주입용 용액의 형태이다. 특정 구현예에서, 투여 방식은 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 복막내, 또는 근육내)이다.
일 구현예에서, 조성물은 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.
본원에 사용되는 바와 같이, 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여되는"은, 통상적으로 주사에 의한 장내 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복막내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수강내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
일 양태에서, 치료용 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 멸균 상태이고 안정해야 한다.
다양한 구현예에서, 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 분산액, 리포좀, 또는 기타 다른 규칙적 구조(ordered structure)로서 제형화될 수 있다.
일 구현예에서, 조성물은 높은 항체 농도에 적합하다. 필요량의 활성 화합물 I 및 추가의 치료제를, 필요에 따라, 상기 열거된 성분 중 하나 또는 이의 조합과 함께 적절한 용매 중에 혼입한 후, 여과 멸균함으로써 멸균 주사용 용액이 제조될 수 있다.
일 구현예에서, 분산액은 본 개시내용의 FR-표적화 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 및 원하는 경우 임의의 추가의 치료제를 기본 분산 매질(basic dispersion medium) 및 상기 열거된 것들로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입함으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 적합한 제조 방법은 이전에 이의 멸균-여과된 용액으로부터의 활성 성분 + 임의의 추가의 필요한 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 냉동-건조 기법이다.
일 양태에서, 용액의 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
또 다른 양태에서, 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 조성물 중에 포함시킴으로써, 주사용 조성물의 연장된 흡수를 야기할 수 있다.
특정 구현예에서, 조성물은 약물 물질 제형물이다. 다른 구현예에서, 제형물은 동결건조된 제형물이며, 예를 들어 약물 물질 제형물로부터 동결건조 또는 건조된다. 다른 구현예에서, 제형물은 재구성된 제형물이며, 예를 들어 동결건조된 제형물로부터 재구성된다. 다른 구현예에서, 제형물은 액체 제형물이다.
본원에 기재된 제형물에 사용될 수 있는 다른 예시적인 완충제는 아르기닌 완충액, 시트르산염 완충액, 또는 인산염 완충액을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 본원에 기재된 제형물에 사용될 수 있는 다른 예시적인 탄수화물은 트레할로스, 만니톨, 소르비톨, 또는 이의 조합을 포함하지만 이로 한정되지 않는다. 본원에 기재된 제형물은 또한 장성제(tonicity agent), 예를 들어 염화나트륨, 및/또는 안정제, 예를 들어 아미노산(예를 들어, 글리신, 아르기닌, 메티오닌, 또는 이의 조합)을 함유할 수 있다
본 발명에 따른 조합물, 저해제, 길항제, 또는 결합제는 당업계에 알려진 다양한 방법에 의해 투여될 수 있지만, 많은 치료적 응용에 있어서, 적합한 투여 경로/방식은 정맥내 주사 또는 주입이다. 예를 들어, FR 치료제, 예컨대 화학식 I의 방사성 표지된 화합물, 또는 다른 치료제는 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있다.
당업자가 이해할 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 원하는 결과에 따라 달라질 것이다. 특정 구현예에서, 활성 화합물은 화합물을 급속 방출에 대해 보호할 담체와 함께, 예컨대 이식물, 경피 패치, 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제형물로서 제조될 수 있다. 다양한 구현예에서, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산과 같은 생분해성 생체적합성 중합체가 사용될 수 있다. 그러한 제형물의 제조를 위한 많은 방법이 일반적으로 당업자에게 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978]을 참조한다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 조합물은, 예를 들어 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체와 함께 경구 투여될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 치료제(그리고 원하는 경우, 다른 성분) 중 임의의 것은 또한 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐 내에 봉입되거나, 정제로 압축되거나, 대상체의 식이 내로 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료용 투여의 경우, 치료제는 부형제와 함께 혼입될 수 있으며, 섭취 가능한 정제, 버칼정, 트로키, 캡슐, 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 본 개시내용의 치료제를 비경투 투여 이외의 방식으로 투여하기 위해, 이의 불활성화를 예방하는 물질로 치료제를 코팅하거나 그와 함께 치료제를 공동투여하는 것이 필요할 수 있다. 또 다른 양태에서, 치료용 조성물은 또한 당업계에 알려진 의료 디바이스를 사용하여 투여될 수 있다.
투여 계획(dosage regimen)은 최적의 원하는 반응(예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 단회 볼루스가 투여될 수 있거나, 몇몇 분할 용량이 시간 경과에 따라 투여될 수 있거나, 치료적 상황의 긴급성에 따라 권고된 바와 같이 용량이 비례하여 감소 또는 증가될 수 있다. 일 구현예에서, 비경구 조성물은 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위하여 투여 단위 형태(dosage unit form)로 제형화될 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, 투여 단위 형태는 치료받을 대상체에 대한 단일 투여량(unitary dosage)으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며; 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 사전 결정된 양의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 다양한 양태에서, 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 사양은 (a) 활성 화합물의 특유의 특성 및 달성될 특정 치료적 효과, 및 (b) 대상체의 치료를 위한 그러한 활성 화합물을 배합하는 분야에 내재하는 제한에 의해 좌우되며 직접적으로 달라진다.
실시예
약어:
DOTA = 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산
2-Nal = 3-(2-나프틸)-알라닌
HFIP = 헥사플루오로이소프로판올
TIPS = 트리이소프로필실란
TFA = 트리플루오로아세트산
IPA = 이소프로필 알코올
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 설폭사이드
DCM = 디클로로메탄
TEA = 트리에틸아민
DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민
FDRPMI 또는 RPMI = 폴레이트 결핍 로스웰 파크 메모리얼 인스티튜트(Folate deficient Roswell Park Memorial Institute)
FCS = 송아지 태아 혈청
화학적 실시예
본 개시내용의 화합물은 하기 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. TFA-불안정한 왕 수지는 Fmoc-/tBu-보호 반응식에 따른 펩티드산의 배치(batch) 합성을 위한 표준 지지체이다. Fmoc-아미노산은 에피머화 및 디펩티드 형성이 최소화되는 방식으로 4-하이드록시메틸페녹시아세트산 링커에 커플링될 수 있다. 사전로딩된 왕 수지(예를 들어, N-α-Fmoc-보호된 아미노산이 사전로딩됨)는 (예를 들어, Sigma Aldrich로부터) 상업적으로 입수 가능한 고품질 지지체이며, 이는 자동화 프로토콜부터 바로 시작하는 것을 가능하게 한다. 통상적으로, 사전로딩된 왕 수지를 위한 중합체 매트릭스는 1% DVB와 가교결합된 폴리스티렌이다.
실시예 1: Pte(N 10-TFA)-Dap-OH(1)
왕 수지 상에서의 고상 펩티드 합성(SPPS)에 의해 1을 합성하였다. 펩티드 합성 용기 내에 1.10 g의 N ß -Boc-N α -Fmoc-L-2,3-디아미노프로판산 수지(Fmoc-Dap(Boc)-수지, 상업적으로 입수함)(0.500 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. Fmoc 탈보호를 위한 디메틸포름아미드(DMF) 중 20% 피페리딘의 용액(약 20 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 15분 동안 용액을 통해 버블링하고, 이어서 배액시켰다. DMF 중 20% 피페리딘(약 20 mL)을 첨가하고, 5분 동안 버블링을 계속한 후, 배액시켰다(2X 반복함). 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, 이소프로필 알코올(IPA, 약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다. 이어서, 20 mL의 DMF를 펩티드 합성 용기에 첨가하였다. 고체 N 10-(트리플루오로아세틸)프테로산(Pte(TFA)-OH)을 반응 용기에 첨가한 직후에, 0.125 mL(2.00 mmol, 4 당량)의 디이소프로필에틸아민( i Pr2NEt), 그리고 이어서 520 mg(1.00 mmol, 2 당량)의 벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)를 첨가하였다. 아르곤을 1시간 동안 용액을 통해 버블링하고, 이어서 배액시켰다. 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다. 25 mL의 절단 시약(95% 트리플루오로아세트산(TFA), 2.5% H20, 2.5% 트리이소프로필실란(TIPS))을 펩티드 합성 용기에 첨가하고, 아르곤을 1시간 동안 버블링하고, 용기를 배액시키고, 절단 시약을 사용하여 이 순서를 반복하였다(15분 동안 10 mL). 여과액을 약 10 mL가 남을 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 40 mL의 디에틸 에테르 중에 분쇄하고, 원심분리하였다. 생성된 펠릿으로부터 용액을 디캔팅하였다. 펠릿을 50 mL의 디에틸 에테르 중에 재현탁하고 원심분리함으로써 이전 단계를 2회 반복하였다. 펠릿을 아르곤 스트림, 및 이어서 고진공 상에서 건조시켰다. 152 mg(62.5%)의 원하는 생성물을 황색 분말로서 단리하고, 임의의 추가의 정제 없이 사용하였다: LC/MS (ESI-QMS): m/z = 495.2 (M+H)+.
실시예 2:
25 mg(0.0506 mmol, 1.0 당량)의 1을 0.500 mL의 디메틸설폭사이드(DMSO) 중 0.0360 mL(0.202 mmol, 4 당량)의 i Pr2NEt의 용액에 첨가하였다. 35 mg(0.0506 mmol, 1 당량)의 S-2-(4-이소티오시아네이토벤질)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸 테트라아세트산(p-SCN-Bn-DOTA(H4), 상업적으로 입수함)을 교반 중인 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 LS/MS를 통해 모니터링하고, 출발 물질 1의 완전한 소비 후에, 0.016 mL(0.506 mmol, 10 당량)의 하이드라진(NH2NH2)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 진행을 LS/MS를 통해 다시 모니터링하고, TFA 기의 완전한 탈보호 후에, 반응 혼합물을 C18 실리카 컬럼 상에 로딩하고, 역상 크로마토그래피(수성 NH4HCO3 완충액(pH = 7) 중 0 내지 35% 아세토니트릴(ACN))로 정제하였다. 12 mg(25%)의 원하는 생성물을 동결건조 후에 황색 분말로서 수집하였다: LC/MS (ESI-QMS): m/z = 950.57 (M+H)+.
실시예 3:
25 mg(0.0506 mmol, 1.0 당량)의 1을 0.500 mL의 DMSO 중 0.0360 mL(0.202 mmol, 4 당량)의 i Pr2NEt의 용액에 첨가하였다. 39 mg(0.0506 mmol, 1 당량)의 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산 모노-N-하이드록시석신이미드 에스테르 HPF6 TFA 염(DOTA(H3)-NHS, 상업적으로 입수함)을 교반 중인 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 LS/MS를 통해 모니터링하고, 출발 물질 1의 완전한 소비 후에, 0.016 mL(0.506 mmol, 10 당량)의 하이드라진(NH2NH2)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 진행을 LS/MS를 통해 다시 모니터링하고, TFA 기의 완전한 탈보호 후에, 반응 혼합물을 C18 실리카 컬럼 상에 로딩하고, 역상 크로마토그래피(수성 NH4HCO3 완충액(pH = 7 완충액) 중 0 내지 35% 아세토니트릴(ACN))로 정제하였다. 8 mg(20%)의 원하는 생성물을 동결건조 후에 황색 분말로서 수집하였다: LC/MS (ESI-QMS): m/z = 785.20 (M+H)+.
실시예 4:
100 mg(0.202 mmol, 1.0 당량)의 1을 2.02 mL의 DMF 중 0.110 mL(0.809 mmol, 4 당량)의 Et3N의 용액에 첨가하였다. 170 mg(0.242 mmol, 1.2 당량)의 2-[1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-4,7,10-트리스(t-부틸 아세테이트)]-펜탄디오산-1t-부틸 에스테르(DOTAGA(tBu4)-NHS, 상업적으로 입수함), 이어서 126 mg(0.242 mmol, 1.2 당량)의 PyBOP를 교반 중인 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 LS/MS를 통해 모니터링하고, 출발 물질 1의 완전한 소비(3시간) 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 0.500 mL의 CH2Cl2를 미정제 잔류물에 첨가하고, 격렬하게 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 이전 단계를 2회 반복하였다. 생성된 잔류물을 최소량의 DMSO 중에 용해시키고, C18 컬럼 상에 로딩하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피(10 내지 80% ACN/0.1% TFA)를 통해 정제하고, 동결건조시켜, 담황색 분말로서 152 mg(64%)의 원하는 생성물을 수득하였다: LC/MS (ESI-QMS): m/z = 1178.8 (M+H)+.
0.200 mL의 절단 시약(95% TFA, 2.5% H20, 2.5% TIPS)을 100 mg의 4(0.0850 mmol, 1.0 당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새(약 19시간) 교반하였다. 생성물을 10 mL의 디에틸 에테르 중에 분쇄하고, 원심분리하였다. 생성된 펠릿으로부터 용액을 디캔팅하였다. 펠릿을 10 mL의 디에틸 에테르 중에 재현탁하고 원심분리함으로써 이전 단계를 2회 반복하였다. 펠릿을 아르곤 스트림, 및 이어서 고진공 상에서 건조시켰다. 생성된 분말을 물 중에 용해시키고, 용액의 pH가 10에 도달할 때까지 탄산칼륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 1시간 동안 교반하고, 프테로에이트의 완전한 탈보호에 대해 LC/MS를 통해 분석하였다. 미정제 반응 혼합물을 C18 컬럼 상에 로딩하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피(0 내지 30% ACN/0.1% TFA)를 통해 정제하였다. (LC/MS를 통해 분석된) 원하는 생성물을 함유하는 분획을 용액이 혼탁해질 때까지 농축시켰다. 용액이 균질해질 때까지 소량의 DMSO를 첨가하였다. 용액을 C18 컬럼 상에 로딩하고, HPLC(0 내지 30% ACN/NH4HCO3(pH = 7) 완충액)를 통해 정제하고, 동결건조시켜, 황색 분말로서 22 mg(2개의 단계에 걸쳐 30%)의 원하는 생성물을 수득하였다: LC/MS (ESI-QMS): m/z =857.4 (M+H)+.
실시예 5:
29.6 mL의 DMF 중 1.00 g의 N-벤질옥시카르보닐-L-글루탐산 5-tert-부틸 에스테르(Cbz-Glu(OtBu)-OH(상업적으로 입수함), 2.964 mmol, 1 당량), 1.040 g의 모노-Fmoc 에틸렌 디아민 하이드로클로라이드(Fmoc-EDA(상업적으로 입수함), 3.261 mmol, 1.1 당량), 및 1.697 g의 PyBOP(3.261 mmol, 1.1 당량)의 혼합물에 1.163 mL의 i Pr2NEt(6.528 mmol, 2.2 당량)를 적가하였다. 반응 진행을 LC/MS를 통해 모니터링하였으며, 1시간 후에 출발 물질 Cbz-Glu(OtBu)-OH를 소비하였다. 이어서, 반응 혼합물을 고진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 50 mL의 에틸 아세테이트(EtOAc) 및 50 mL의 염수 중에 넣었다. 용액을 격렬하게 진탕하였으며, 에멀젼이 형성되었다. 층이 분리되게 한 후에, 유기 층을 단리하고, 추출을 2회 반복하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨(Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하였다. 셀라이트를 여과액에 첨가하고, 불균질 용액을 농축 건조시켰다. 생성된 함침된 셀라이트를 실리카 컬럼 상에 로딩하고, 생성물을 실리카 크로마토그래피(석유 에테르 중 5 내지 85% EtOAc)를 통해 정제하였다. 1.28 g(72%)의 원하는 생성물을 백색 고체로서 단리하였다: LC/MS (ESI-QMS): m/z = 602.3 (M+H)+.
84 mg의 탄소 상의 10% 팔라듐(Pd/C, 10% w/w, 0.0831 mmol, 0.1 당량)을 아르곤 하에서 테트라하이드로푸란 중 20% 에틸 알코올(EtOH/THF)(8.3 mL) 중 500 mg의 6(0.831 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 헤드스페이스를 소기시키고, 수소 가스로 2회 재충전하였다. 반응 혼합물을 수소 하에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 고진공 하에서 건조시켜, 담갈색 고체로서 원하는 생성물을 수득하였다. 이전 반응으로부터의 미정제 잔류물을 8.3 mL의 DMF 중에 용해시켰다. 반응 혼합물에 0.326 mL의 i Pr2NEt(1.828 mmol, 2.2 당량) 및 407 mg의 Pte(TFA)-OH(0.997 mmol, 1.2 당량), 이어서 518 mg의 PyBOP(0.997 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 보호된 프테로산이 서서히 용액이 된 후에, 반응을 LC/MS를 통해 모니터링하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 최소량의 DMSO 중에 용해시키고, C18 컬럼 상에 로딩하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피(10 내지 85% ACN/H2O)를 통해 정제하고, 동결건조시켜, 황색 분말로서 364 mg(2개의 단계에 걸쳐 51%)의 원하는 생성물을 수득하였다: LC/MS (ESI-QMS): m/z = 858.3 (M+H)+.
0.230 mL의 디에틸아민(Et2NH)을 2.10 mL의 DMF 중 200 mg의 7(0.233 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(1 mL × 3)와 동시증발시키고, 30분 동안 고진공 하에서 건조시키고, 무수 DMF(2.3 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물에 0.0910 mL의 i Pr2NEt(0.513 mmol, 2.2 당량) 및 196 mg의 2-[1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-4,7,10-트리스(t-부틸 아세테이트)]-펜탄디오산-1t-부틸 에스테르(DOTAGA(tBu4)(상업적으로 입수함), 0.280 mmol, 1.2 당량), 이어서 145 mg의 PyBOP(0.280 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 최소량의 DMSO 중에 용해시키고, C18 컬럼 상에 로딩하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피(5 내지 65% ACN/0.1% TFA)를 통해 정제하고, 동결건조시켜, 담황색 분말로서 165 mg(54%)의 원하는 생성물을 수득하였다: LC/MS (ESI-QMS): m/z = 1318.9 (M+H)+.
0.200 mL의 절단 시약(95% TFA, 2.5% H20, 2.5% TIPS)을 100 mg의 8(0.0758 mmol, 1.0 당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새(약 19시간) 교반하였다. 생성물을 10 mL의 디에틸 에테르 중에 분쇄하고, 원심분리하였다. 생성된 펠릿으로부터 용액을 디캔팅하였다. 펠릿을 10 mL의 디에틸 에테르 중에 재현탁하고 원심분리함으로써 이전 단계를 2회 반복하였다. 펠릿을 아르곤 스트림, 및 이어서 고진공 상에서 건조시켰다. 생성된 분말을 물 중에 용해시키고, 용액의 pH가 10에 도달할 때까지 탄산칼륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 프테로에이트의 완전한 탈보호에 대해 LC/MS를 통해 분석하였다. 미정제 반응 혼합물을 C18 컬럼 상에 로딩하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피(0 내지 30% ACN/0.1% TFA)를 통해 정제하였다. (LC/MS를 통해 분석된) 원하는 생성물을 함유하는 분획을 용액이 혼탁해질 때까지 농축시켰다. 용액이 균질해질 때까지 소량의 DMSO를 첨가하였다. 용액을 C18 컬럼 상에 로딩하고, HPLC(0 내지 30% ACN/NH4HCO3 완충액(pH = 7))를 통해 정제하고, 동결건조시켜, 황색 분말로서 12 mg(2개의 단계에 걸쳐 13%)의 원하는 생성물을 수득하였다: LC/MS (ESI-QMS): m/z = 942.6 (M+H)+.
실시예 6:
Fmoc-Dap(Boc)-왕-수지(표 1)로부터 출발하여 10개의 단계로 고상에 의해 10을 합성하였다. 펩티드 합성 용기 내에 1.10 g의 Fmoc-Dap(Boc)-R(0.500 mmol, 1 당량)을 첨가하였다.
[표 1]
절차 A: Fmoc 탈보호
각각의 아미노산 커플링 단계 전에 탈보호 단계를 수행하였다. Fmoc 탈보호를 위한 DMF 중 20% 피페리딘의 용액(약 20 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 15분 동안 용액을 통해 버블링하고, 이어서 배액시켰다. DMF 중 20% 피페리딘(약 20 mL)을 첨가하고, 5분 동안 버블링을 계속한 후, 배액시켰다(2X). 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 B: 아미노 커플링
DMF 중 아미노산 용액(약 20 mL), i Pr2NEt, 및 PyBOP를 펩티드 합성 용기에 첨가하였다. 아르곤을 1시간 동안 용액을 통해 버블링하고, 이어서 배액시켰다. 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 C: 수지 절단
수지를 CH2Cl2(약 20 mL X 3)로 세척하였다. 25 mL의 절단 시약(95% TFA, 2.5% H20, 2.5% TIPS)을 펩티드 합성 용기에 첨가하고, 아르곤을 1시간 동안 버블링하고, 배액시키고, 절단 시약을 사용하여 2회 반복하였다(15분 동안 10 mL). 반응 혼합물을 10 mL가 남을 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 40 mL의 디에틸 에테르 중에 분쇄하고, 원심분리하였다. 생성된 펠릿으로부터 용액을 디캔팅하였다. 펠릿을 50 mL의 디에틸 에테르 중에 재현탁하고 원심분리함으로써 이전 단계를 2회 반복하였다. 펠릿을 아르곤 스트림, 및 이어서 고진공 상에서 건조시켰다.
절차 D: N 10 TFA 탈보호
생성된 분말을 물 중에 용해시키고, 용액의 pH가 10에 도달할 때까지 탄산칼륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 1시간 동안 교반하고, 프테로에이트의 완전한 탈보호에 대해 LC/MS를 통해 분석하였다.
정제
미정제 반응 혼합물을 C18 컬럼 상에 로딩하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피(0 내지 35% ACN/0.1% TFA)를 통해 정제하였다. (LC/MS를 통해 분석된) 원하는 생성물을 함유하는 분획을 농축시키고, 드라이아이스/아세톤 배쓰를 사용하여 냉동시키고, 동결건조시켜, 황색 분말로서 355 mg(12개의 단계를 거쳐 51%)의 원하는 생성물을 수득하였다: LC/MS (ESI-QMS): m/z = 1390.8 (M+H)+.
50 mg(0.0360 mmol, 1.0 당량)의 10을 0.400 mL의 DMF 중 0.026 mL(0.144 mmol, 4 당량)의 i Pr2NEt의 용액에 첨가하였다. 27 mg(0.0360 mmol, 1 당량)의 DOTA(H3)-NHS를 교반 중인 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 LS/MS를 통해 모니터링하고, 출발 물질 10의 완전한 소비 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 0.500 mL의 CH2Cl2를 미정제 잔류물에 첨가하고, 격렬하게 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 이전 단계를 2회 반복하였다. 생성된 고체를 최소량의 DMSO 중에 용해시키고, C18 실리카 컬럼 상에 로딩하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피(0 내지 30% ACN/pH2 완충액)를 통해 정제하였다. (LC/MS를 통해 분석된) 원하는 생성물을 함유하는 분획을 용액이 혼탁해질 때까지 농축시켰다. 용액이 균질해질 때까지 소량의 DMSO를 첨가하였다. 용액을 C18 컬럼 상에 로딩하고, HPLC(0 내지 30% ACN/NH4HCO3 완충액 pH = 7))를 통해 정제하고, 동결건조시켜, 황색 분말로서 10 mg(15%)의 원하는 생성물을 수득하였다: LC/MS (ESI-QMS): m/z = 1777.7 (M+H)+.
실시예 7:
Fmoc-Dap(Boc)-왕-수지(표 2)로부터 출발하여 12개의 단계로 고상에 의해 10을 합성하였다. 상기 절차는, Fmoc-Asp-OtBu 대신에 Fmoc-Glu-OtBu를 사용한 것을 제외하고는, 10과 동일한 순서를 따랐다. 310 mg(12개의 단계를 거쳐 44%)의 원하는 생성물을 황색 분말로서 단리하였다: LC/MS (ESI-QMS): m/z = 1404.7 (M+H)+.
[표 2]
50 mg(0.0356 mmol, 1.0 당량)의 12를 0.400 mL의 DMF 중 0.025 mL(0.142 mmol, 4 당량)의 i Pr2NEt의 용액에 첨가하였다. 27 mg(0.0356 mmol, 1 당량)의 DOTA(H3)-NHS를 교반 중인 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 LS/MS를 통해 모니터링하고, 출발 물질 12의 완전한 소비 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 0.500 mL의 CH2Cl2를 미정제 잔류물에 첨가하고, 격렬하게 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 이전 단계를 2회 반복하였다. 생성된 고체를 최소량의 DMSO 중에 용해시키고, C18 실리카 컬럼 상에 로딩하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피(0 내지 30% ACN/0.1% TFA)를 통해 정제하였다. (LC/MS를 통해 분석된) 원하는 생성물을 함유하는 분획을 용액이 혼탁해질 때까지 농축시켰다. 용액이 균질해질 때까지 소량의 DMSO를 첨가하였다. 용액을 C18 컬럼 상에 로딩하고, HPLC(0 내지 30% ACN/NH4HCO3 완충액(pH = 7))를 통해 정제하고, 동결건조시켜, 황색 분말로서 12 mg(19%)의 원하는 생성물을 수득하였다: LC/MS (ESI-QMS): m/z = 1791.5 (M+H)+.
실시예 8:
Fmoc-Lys(N-4-메톡시트리틸)-2-클로로트리틸-수지(표 3)로부터 출발하여 6개의 단계로 고상에 의해 14를 합성하였다. 펩티드 합성 용기 내에 1.47 g의 Fmoc-Lys(N-4-메톡시트리틸)-2-클로로트리틸-수지(0.500 mmol, 1 당량)를 첨가하였다.
[표 3]
절차 A: Fmoc 탈보호
Fmoc 탈보호를 위한 DMF 중 20% 피페리딘의 용액(약 20 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 15분 동안 용액을 통해 버블링하고, 이어서 배액시켰다. DMF 중 20% 피페리딘(약 20 mL)을 첨가하고, 5분 동안 버블링을 계속한 후, 배액시켰다(2X). 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 B: 아미노 커플링
DMF 중 아미노산 용액(약 20 mL), i Pr2NEt, 및 PyBOP를 펩티드 합성 용기에 첨가하였다. 아르곤을 1시간 동안 용액을 통해 버블링하고, 이어서 배액시켰다. 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 마지막으로 CH2Cl2(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 C: Mtt 절단
CH2Cl2 중 2% TFA(약 20 mL)를 첨가하고, 아르곤을 5분 동안 용액을 통해 버블링하였다. 격렬하게 버블링하는 경우, 소량의 CH2Cl2를 반응 용기에 첨가하여 동일한 양의 부피를 유지하였다. 이어서, 황색 용액을 배액시키고, 5회 반복하였다. 여과액이 투명하게 유지될 때까지, 수지를 새로운 CH2Cl2로 세척하였다. CH2Cl2 중 TFA의 2% 용액을 1회 더 첨가하였다. 용액이 투명하게 유지되는 경우, 반응 혼합물을 배액시키고, 다음 커플링 단계를 수행하였다. 용액이 황색으로 변한 경우, 수지를 투명해질 때까지 새로운 CH2Cl2로 세척하고, 투명 반응 용액이 달성될 때까지 이 프로세스를 반복하였다. 이어서, 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 D: 킬레이터 커플링
i Pr2NEt를 펩티드 합성 용기 내에서 DMF 중 DOTA(H3)-NHS의 용액(약 20 mL)에 첨가하였다. 아르곤을 1시간 동안 용액을 통해 버블링하고, 이어서 배액시켰다. 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 마지막으로 CH2Cl2(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 E: 수지 절단
25 mL의 절단 시약(95% TFA, 2.5% H20, 2.5% TIPS)을 펩티드 합성 용기에 첨가하고, 아르곤을 1시간 동안 버블링하고, 배액시키고, 절단 시약을 사용하여 2회 반복하였다(15분 동안 10 mL). 반응 혼합물을 10 mL가 남을 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 40 mL의 디에틸 에테르 중에 분쇄하고, 원심분리하였다. 생성된 펠릿으로부터 용액을 디캔팅하였다. 펠릿을 50 mL의 디에틸 에테르 중에 재현탁하고 원심분리함으로써 이전 단계를 2회 반복하였다. 펠릿을 아르곤 스트림, 및 이어서 고진공 상에서 건조시켰다.
절차 F: N 10 TFA 탈보호
생성된 분말을 물 중에 용해시키고, 용액의 pH가 10에 도달할 때까지 탄산칼륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 1시간 동안 교반하고, 프테로에이트의 완전한 탈보호에 대해 LC/MS를 통해 분석하였다.
정제
미정제 반응 혼합물을 C18 컬럼 상에 로딩하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피(0 내지 30% ACN/0.1% TFA)를 통해 정제하였다. (LC/MS를 통해 분석된) 원하는 생성물을 함유하는 분획을 용액이 혼탁해질 때까지 농축시키고, (드라이아이스/아세톤 배쓰를 사용하여) 냉동시키고, 동결건조시켜, 황색 분말로서 255 mg(62%)의 원하는 생성물을 수득하였다: LC/MS (ESI-QMS): m/z = 827.6 (M+H)+.
실시예 9:
200 mg(0.404 mmol, 1.0 당량)의 1을 4.04 mL의 DMF 중 0.173 mL(0.970 mmol, 2.4 당량)의 i Pr2NEt의 용액에 첨가하였다. 199 mg(0.485 mmol, 1.2 당량)의 Fmoc-Asp(OtBu)-OH(상업적으로 입수함), 이어서 252 mg(0.485 mmol, 1.2 당량)의 PyBOP를 교반 중인 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 LS/MS를 통해 모니터링하고, 출발 물질 1의 완전한 소비(1시간) 후에, 생성물을 0℃에서 12 mL의 1 M 수성 염산 중에 분쇄하고, 원심분리하였다. 생성된 펠릿으로부터 용액을 디캔팅하였다. 펠릿을 12 mL의 수성 HCl 중에 재현탁하고 원심분리함으로써 이전 단계를 2회 반복하였다. 펠릿을 드라이아이스/아세톤 배쓰 내에서 냉동시키고, 밤새 동결건조시켰다. 275 mg(77%)의 생성된 담황색 분말을 단리하고, 추가의 정제 없이 사용하였다: LC/MS (ESI-QMS): m/z = 888.8 (M+H)+.
0.282 mL의 디에틸아민(Et2NH)을 2.54 mL의 DMF 중 250 mg의 15(0.282 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(1 mL × 3)와 동시증발시키고, 30분 동안 고진공 하에서 건조시키고, 무수 DMF(2.3 mL) 중에 용해시켰다. 0.121 mL(0.677 mmol, 2.4 당량)의 i Pr2NEt를 첨가한 후, 237 mg(0.338 mmol, 1.2 당량)의 DOTAGA(tBu3)(상업적으로 입수함) 및 176 mg(0.338 mmol, 1.2 당량)의 PyBOP를 첨가하였다. 반응을 LS/MS를 통해 모니터링하고, 출발 물질 15의 완전한 소비 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 1.0 mL의 CH2Cl2를 미정제 잔류물에 첨가하고, 격렬하게 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 이전 단계를 2회 반복하였다. 생성된 고체를 최소량의 DMSO 중에 용해시키고, C18 실리카 컬럼 상에 로딩하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피(0 내지 35% ACN/0.1% TFA)를 통해 정제하였다. (LC/MS를 통해 분석된) 원하는 생성물을 함유하는 분획을 용액이 혼탁해질 때까지 농축시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜, 담황색 분말로서 120 mg(40%)의 원하는 생성물을 수득하였다: LC/MS (ESI-QMS): m/z = 1052.3 (M+H)+.
0.200 mL의 절단 시약(95% TFA, 2.5% H20, 2.5% TIPS)을 100 mg의 16(0.0951 mmol, 1.0 당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. 생성물을 10 mL의 디에틸 에테르 중에 분쇄하고, 원심분리하였다. 생성된 펠릿으로부터 용액을 디캔팅하였다. 펠릿을 10 mL의 디에틸 에테르 중에 재현탁하고 원심분리함으로써 이전 단계를 2회 반복하였다. 펠릿을 아르곤 스트림, 및 이어서 고진공 상에서 건조시켰다. 생성된 분말을 물 중에 용해시키고, 용액의 pH가 10에 도달할 때까지 탄산칼륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 프테로에이트의 완전한 탈보호에 대해 LC/MS를 통해 분석하였다. 미정제 반응 혼합물을 C18 컬럼 상에 로딩하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피(0 내지 35% ACN/0.1% TFA)를 통해 정제하였다. (LC/MS를 통해 분석된) 원하는 생성물을 함유하는 분획을 용액이 혼탁해질 때까지 농축시켰다. 용액이 균질해질 때까지 소량의 DMSO를 첨가하였다. 용액을 C18 컬럼 상에 로딩하고, 역상 크로마토그래피(0 내지 20% ACN/NH4HCO3 완충액(pH = 7))를 통해 정제하고, 동결건조시켜, 황색 분말로서 9 mg(2개의 단계에 걸쳐 11%)의 원하는 생성물을 수득하였다: LC/MS (ESI-QMS): m/z = 900.7 (M+H)+.
실시예 10:
200 mg(0.404 mmol, 1.0 당량)의 1을 4.04 mL의 DMF 중 0.173 mL(0.970 mmol, 2.4 당량)의 i Pr2NEt의 용액에 첨가하였다. 199 mg(0.485 mmol, 1.2 당량)의 Fmoc-Asp-OtBu(상업적으로 입수함), 이어서 252 mg(0.485 mmol, 1.2 당량)의 PyBOP를 교반 중인 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 LS/MS를 통해 모니터링하고, 출발 물질 1의 완전한 소비(1시간) 후에, 생성물을 0℃에서 12 mL의 1 M 수성 염산 중에 분쇄하고, 원심분리하였다. 생성된 펠릿으로부터 용액을 디캔팅하였다. 펠릿을 12 mL의 수성 HCl 중에 재현탁하고 원심분리함으로써 이전 단계를 2회 반복하였다. 펠릿을 드라이아이스/아세톤 배쓰 내에서 냉동시키고, 밤새 동결건조시켰다. 255 mg(71%)의 생성된 담황색 분말을 단리하고, 추가의 정제 없이 사용하였다: LC/MS (ESI-QMS): m/z = 888.6 (M+H)+.
0.282 mL의 디에틸아민(Et2NH)을 2.54 mL의 DMF 중 250 mg의 18(0.282 mmol, 1.0 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(1 mL × 3)와 동시증발시키고, 30분 동안 고진공 하에서 건조시키고, 무수 DMF(2.3 mL) 중에 용해시켰다. 0.121 mL(0.677 mmol, 2.4 당량)의 i Pr2NEt를 첨가한 후, 237 mg(0.338 mmol, 1.2 당량)의 DOTAGA(tBu3)(상업적으로 입수함) 및 176 mg(0.338 mmol, 1.2 당량)의 PyBOP를 첨가하였다. 반응을 LS/MS를 통해 모니터링하고, 출발 물질 18의 완전한 소비 후에, 반응 혼합물을 농축시켰다. 1.0 mL의 CH2Cl2를 미정제 잔류물에 첨가하고, 격렬하게 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 이전 단계를 2회 반복하였다. 생성된 고체를 최소량의 DMSO 중에 용해시키고, C18 실리카 컬럼 상에 로딩하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피(0 내지 35% ACN/0.1% TFA)를 통해 정제하였다. (LC/MS를 통해 분석된) 원하는 생성물을 함유하는 분획을 용액이 혼탁해질 때까지 농축시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜, 담황색 분말로서 112 mg(38%)의 원하는 생성물을 수득하였다: LC/MS (ESI-QMS): m/z = 1052.3 (M+H)+.
0.200 mL의 절단 시약(95% TFA, 2.5% H20, 2.5% TIPS)을 90 mg의 19(0.0856 mmol, 1.0 당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. 생성물을 10 mL의 디에틸 에테르 중에 분쇄하고, 원심분리하였다. 생성된 펠릿으로부터 용액을 디캔팅하였다. 펠릿을 10 mL의 디에틸 에테르 중에 재현탁하고 원심분리함으로써 이전 단계를 2회 반복하였다. 펠릿을 아르곤 스트림, 및 이어서 고진공 상에서 건조시켰다. 생성된 분말을 물 중에 용해시키고, 용액의 pH가 10에 도달할 때까지 탄산칼륨을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 프테로에이트의 완전한 탈보호에 대해 LC/MS를 통해 분석하였다. 미정제 반응 혼합물을 C18 컬럼 상에 로딩하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피(0 내지 35% ACN/pH = 2 완충액)를 통해 정제하였다. (LC/MS를 통해 분석된) 원하는 생성물을 함유하는 분획을 용액이 혼탁해질 때까지 농축시켰다. 용액이 균질해질 때까지 소량의 DMSO를 첨가하였다. 용액을 C18 컬럼 상에 로딩하고, 역상 크로마토그래피(0 내지 20% ACN/NH4HCO3 완충액(pH = 7))를 통해 정제하고, 동결건조시켜, 황색 분말로서 8 mg(2개의 단계에 걸쳐 10%)의 원하는 생성물을 수득하였다: LC/MS (ESI-QMS): m/z = 900.7 (M+H)+.
실시예 11:
하기 양의 물질을 사용하여 Fmoc-L-Lys(Boc)-왕 수지로부터 10에 대해 개략적으로 설명된 일반적인 절차에 따라 표준 Fmoc-고상 펩티드 합성(SPPS) 기법에 의해 폴레이트 스페이서(folate spacer) 21을 합성하였다:
[표 4]
일반적인 절차에 기재된 바와 같이, 2 당량의 PyBOP와 4 당량의 i Pr2NEt를 사용하여, 상기에 열거된 카르복실산 각각을 성장하는 펩티드 사슬에 커플링하였다. PyBOP를 첨가하지 않고, Peg의 커플링을 밤새 수행하였다. 절단 후에, UPLC 분석은 원하는 화합물 및 Peg 모이어티를 갖지 않는 스페이서의 혼합물을 보여주었다. 미정제 물질을 C18 실리카 역상 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 0.1% TFA 및 ACN)로 정제하여, 동결건조 후에 20 mg의 원하는 생성물을 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O): δ 8.64 (s, 1H), 7.62 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.62 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.47 (s, 2H), 4.25 (m, 3H), 4.18 (dd, 1H, J = 5.5, 8 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.65-3.3 (m), 3.16, (m, 3H), 2.74 (t, 2H, J = 8 Hz), 2.3-2.15 (m, 4H), 2.02 (m, 1H), 1.9-1.6 (m, 6H), 1.5 (m, 2H), 1.3 (m, 2H).
실시예 12:
폴리이트 스페이서 21(5 mg, 이는 0.0012 mmol인 것으로 추정됨) 및 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7, 10-테트라아세트산 모노-N-하이드록시석신이미드 에스테르 HPF6 TFA 염(DOTA(H3)-NHS(상업적으로 입수함), 4.7 mg, 4 당량)을 ACN(125 μL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민(TEA, 5 mL, 29 당량)을 첨가하었다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 희석시키고, C18 실리카 역상 컬럼(0.1% TFA 및 ACN 용리제) 상에 로딩하여, 동결건조 후에 2.9 mg의 접합체를 제공하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O): δ 8.63 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.63 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.48 (s, 2H), 4.3-4.1 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.9-3.3 (m), 3.2-2.8 (m, 22H), 2.3-2.2 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 1.95-1.6 (m, 6H), 1.4 (m, 2H), 1.3 (m, 2H).
실시예 13:
하기 물질을 사용하여 Fmoc-L-Lys(Mtt)-왕 수지로부터 14에 대해 개략적으로 설명된 일반적인 절차에 따라 표준 Fmoc-SPPS 기법에 의해 23을 합성하였다:
[표 5]
* 개질된 수지를 Fmoc-트란섹삼산으로 2회 처리하였다: 1회째에는 115 mg(2 당량)으로 처리하고, 2회째에는 58 mg(1 당량)으로 처리하여 완전한 커플링을 보장하였다.
** 이 커플링 동안에는 PyBOP를 사용하지 않았다. 158 μL의 DIPEA(6 당량)를 사용하였다.
달리 기재되지 않는 한, 2 당량의 PyBOP 및 4 당량의 i PrNEt를 각각의 커플링 단계에 대해 사용하였다. 미정제 물질을 C18 실리카 역상 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 0.1% TFA 및 ACN)로 정제하여, 동결건조 후에 15 mg의 원하는 생성물을 제공하였다. LC/MS (ESI-QMS): m/z = 1163.6 (M+H)+, m/z 계산치 = 1163.6 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O): δ 8.68 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 7 Hz), 7.74 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.58 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.43 (m, 3H), 4.16 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 3.5-2.5 (m, 27H), 1.97 (bt, 1H), 1.7-1.45 (m, 6H), 1.38 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 1.35-0.9 (m, 8H), 0.75 (t, 2H, J = 12 Hz).
실시예 14:
24(5.0 mg, 0.0067 mmol)를 DMSO(700 μL) 및 TEA(9.3 μL, 10 당량) 중에 용해시키고, 이어서 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리스-아세트산-10-말레이미도에틸아세트아미드 HPF6 TFA 염(DOTA-말레이미드(상업적으로 입수함), 7.4 mg, 1.4 당량)을 DMSO(500 μL) 중에 용해시켰다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 C18 실리카 역상 컬럼(0.1% TFA 및 ACN 용리제) 상에 직접 로딩하여, 동결건조 후에 7.5 mg의 생성물을 제공하였다. LC/MS (ESI-QMS): m/z = 1272.1 (M+H)+, m/z 계산치 = 1272.5 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O): δ 8.63 (s, 1H), 7.62 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 6.63 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.63 (dd, 1H, J = 6.5, 14 Hz), 4.5-4.4 (m, 3H), 4.34 (dd, 1H, J = 5, 10 Hz), 4.00 (m, 2H), 3.81 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.45-3.0 (m, 22H), 2.91 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.22 (bt, 2H, J = 7.5 Hz), 2.10 (m, 1H), 1.88 (m, 1H).
실시예 15:
하기 물질을 사용하여 Fmoc-L-Lys(Mtt)-왕 수지로부터 14에 대해 개략적으로 설명된 일반적인 절차에 따라 표준 Fmoc-SPPS 기법에 의해 26을 합성하였다:
[표 6]
* 2-[1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-4,7,10-트리스-(t-부틸 아세테이트)]-펜탄디오산-1-tert-부틸 에스테르
2 당량의 PyBOP 및 4 당량의 i PrNEt를 각각의 커플링 단계에 대해 사용하였다. 표준 수지 절단 후에, 절단 용액을 2시간 동안 35℃까지 가열함으로써, DOTAGA 회합된 tert-부틸 에스테르의 탈보호를 달성하였다. 미정제 물질을 C18 실리카 역상 컬럼 크로마토그래피(용리제로서 0.1% TFA 및 ACN)로 정제하여, 9 mg의 투명한 생성물 및 7 mg의 혼합된 분획을 제공하였다. LC/MS (ESI-QMS): m/z = 1235.5 (M+H)+, m/z 계산치 = 1235.6 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6/D2O): δ 8.58 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.75 (t, 2H, J = 15 Hz), 7.61 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J = 8 Hz).
실시예 16: Pte(N 10-TFA)-γGlu-EDA-NH2(27)
1,2-디아미노에탄 트리틸 수지로부터 10에 대해 개략적으로 설명된 일반적인 합성 절차에 기재된 바와 같이 표준 Fmoc-SPPS 기법에 의해 27을 합성하였다.
[표 7]
27의 합성에 사용한 화합물.
펩티드 합성 용기 내에, 1,2-디아미노에탄 트리틸 수지(0.285 g, 0.182 mmol)를 넣고, DMF(3 x 10 ml)로 세척하였다. 사이클당 10분 동안 DMF(3 x 10 ml) 용액 중 20% 피페리딘을 사용하여 초기 Fmoc 탈보호를 수행하였다. DMF(3 x 10 ml) 및 IPA(3 x 10 ml)의 후속 세척을 수행하고, 카이저(Kaiser) 시험을 행하여 반응 완료를 결정하였다. 또 다른 DMF 세척(3 x 10 ml) 후에, DMF 중 아미노산 용액(2.0 당량), PyBOP(2.0 당량) 및 i Pr2NEt(3.0 당량)를 용기에 첨가하고, 용액을 1시간 동안 아르곤으로 버블링하였다. 커플링 용액을 여과하고, 수지를 DMF(3 x 10 ml) 및 IPA(3 x 10 ml)로 세척하고, 카이저 시험을 행하여 반응 완료를 평가하였다. 상기 프로세스를 추가의 커플링을 위해 연속적으로 수행하였다. 1,1,1,3,3,3 헥사플루오로-2-프로판올(10 ml)을 수지 상에 부음으로써 수지 절단을 수행하고, 30분 동안 아르곤으로 버블링한 후, 깨끗한 플라스크 내로 여과하였다. 새로운 절단 칵테일을 10분 동안 버블링함으로써, 추가의 절단을 연속적으로 2회 수행하였다. 합한 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 미정제 잔류물을 수집하여 아민(0.105 g, 90%)을 수득하였다. LC/MS (ESI-QMS): m/z = 636.4 (M+H)+, m/z 계산치 = 635.6 1H NMR (500 MHz DMSO-d6) 주요 신호(pivotal signal): δ 8.49 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 1.32 (s, 9H).
실시예 17:
건조된 플라스크 내에서, 27(102 mg, 0.161 mmol, 1.0 당량), DOTAGA(tBu4)(상업적으로 입수함, 169 mg, 0.242 mmol, 1.5.0 당량), 및 PyBOP(168 mg, 0.323 mmol, 2.0 당량)를 아르곤 하에서 DMF(5 ml) 중에 용해시켰다. i Pr2NEt(0.12 ml, 0.645 mmol, 4 당량)를 용액에 첨가하고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료 시까지 모니터링하고, C18 실리카 역상 컬럼 크로마토그래피(NH4HCO3(pH = 7) 및 ACN 용리제)를 사용하여 정제하여 N 10-TFA 보호된 접합체를 수득하였다. N 10-TFA 보호된 접합체를 Na2CO3 용액 중에 용해시키고, N 10-TFA 탈보호에 대해 모니터링하였다. 반응의 완료 시에, 탈보호된 아민을 C18 실리카 역상 컬럼을 사용하여 단리하고, 동결건조시켰다. 접합체를 TFA 용액 중에 용해시키고 1시간 동안 교반함으로써, t-부틸 에스테르의 추가의 탈보호를 수행하였다. 완전한 탈보호 시에, 반응물을 감압 하에서 농축시키고, C18 역상 실리카를 사용하여 정제하여 접합체 28(12 mg, 8%)을 수득하였다. LC/MS (ESI-QMS): m/z = 942.4 (M+H)+, m/z 계산치 = 941.9
실시예 18:
DMSO(2.0 mL) 중 29(25.5 mg, 0.053 mM)의 용액 및 테트라메틸구아니딘(TMG, 0.007 mL, 0.053 mM)에 DOTA-벤질 이소시아네이트(상업적으로 입수함, 34.98 mg, 0.063 mM) 및 i Pr2NEt(0.046 mL, 0.264 mM)를 첨가하였다. 생성된 균질 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. LCMS 분석은 생성물 형성을 확인시켜 주었다. 반응 혼합물을 정제를 위해 분취용 HPLC(이동상 A = 50 mM 중탄산암모늄, pH = 7.0. B = ACN. 방법: 25분 내에 0 내지 30% B) 상에 직접 로딩하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 합하고, 냉동-건조시켜, 황색 고체로서 접합체 화합물 30(37.0 mg)을 수득하였다. LC/MS (ESI-QMS): m/z = 1035.8 (M+H)+, m/z 계산치 = 1035.4
실시예 19:
피리딜 디티오에틸아민 하이드로클로라이드(상업적으로 입수함, 10.8 mg, 0.049 mM) 및 i Pr2NEt(0.130 mL, 0.730 mM)의 용액에 p-SCN-Bn-DOTA(H4)(상업적으로 입수함, 50.00 mg, 0.073 mM)를 15분에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 생성물 형성을 확인시켜 주었다. 반응 혼합물을 정제를 위해 분취용 HPLC(이동상 A = 물 중 0.1% TFA, pH = 2.0. B = ACN. 방법: 25분 내에 1 내지 50% B) 상에 직접 로딩하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 합하고, 냉동-건조시켜, 화합물 31(16.0 mg)을 수득하였다. LC/MS (ESI-QMS): m/z = 760.3 (M+Na)+, m/z 계산치 = 760.2
실시예 20:
DMSO(2.0 mL) 중 32(20.8 mg, 0.022 mM)의 용액에 DOTA 유도체 31(16 mg, 0.022 mM) 및 i Pr2NEt(0.037 mL, 0.22 mM)를 첨가하였다. 생성된 균질 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. LCMS 분석은 생성물 형성을 확인시켜 주었다. 반응 혼합물을 정제를 위해 분취용 HPLC(이동상 A = 물 중 0.1% TFA, pH = 2.0. B = ACN. 방법: 25분 내에 0 내지 30% B) 상에 직접 로딩하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 합하고, 냉동-건조시켜, 황색 고체로서 접합체 33(7.5 mg)을 수득하였다. LC/MS (ESI-QMS): m/z = 779.9 (M+2H)2+, m/z 계산치 = 779.8
N-α-프테로일-라이신계 DOTA 접합체:
실시예 21: Pte-Lys(β-Asp-2-Nal-Gly-DOTA)-OH(화합물 34)의 합성: 2,2',2''-(10-((3S,11S,14S)-1-(4-(((2-아미노-4-옥소-3,4-디하이드로프테리딘-6-일)메틸)아미노)페닐)-3,11-디카르복시-14-(나프탈렌-2-일메틸)-1,9,13,16,19-펜타옥소-2,8,12,15,18-펜타아자이코산-20-일)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산.
Fmoc-Lys(N-4-메톡시트리틸)-왕-수지(표 8)로부터 출발하여 7개의 단계로 고상에 의해 화합물 34를 합성하였다.
[표 8]
절차 A: Fmoc 탈보호
(CH2Cl2 중 25% HFIP를 사용한 Mtt 탈보호 외에도) 각각의 아미노산 커플링 단계 전에 탈보호 단계를 수행하였다. Fmoc 탈보호를 위한 DMF 중 20% 피페리딘의 용액(약 20 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 10분 동안 용액을 통해 버블링하고, 이어서 배액시켰다. DMF 중 20% 피페리딘(약 20 mL)을 첨가하고, 10분 동안 버블링을 계속한 후, 배액시켰다(2X). 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 B: Mtt 절단
CH2Cl2 중 25% HFIP(약 20 mL)를 첨가하고, 아르곤을 10분 동안 용액을 통해 버블링하였다. 격렬하게 버블링하는 경우, 소량의 CH2Cl2를 반응 용기에 첨가하여 동일한 양의 부피를 유지하였다. 이어서, 황색 용액을 배액시키고, 5회 반복하였다. 여과액이 투명하게 유지될 때까지, 수지를 새로운 CH2Cl2로 세척하였다. 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 C: 아미노산 커플링
DMF 중 아미노산 용액(약 20 mL), i Pr2NEt, 및 PyBOP를 펩티드 합성 용기에 첨가하였다. 아르곤을 2시간 동안 용액을 통해 버블링하고, 이어서 배액시켰다. 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 D: 수지 절단
수지를 MeOH(약 20 mL X 3)로 세척하고, 아르곤 스트림 상에서 건조시켰다. 25 mL의 절단 시약(95% TFA, 2.5% H20, 2.5% 트리이소프로필살린)을 펩티드 합성 용기에 첨가하고, 아르곤을 1시간 동안 버블링하고, 배액시키고, 절단 시약을 사용하여 반복하였다(5분 동안 10 mL(2X)). 반응 혼합물을 10 ml가 남을 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 25 mL의 디에틸 에테르 중에 분쇄하고, 원심분리하였다. 생성된 펠릿으로부터 용액을 디캔팅하였다. 펠릿을 25 mL의 디에틸 에테르 중에 재현탁하고 원심분리함으로써 이전 단계를 2회 반복하였다. 펠릿을 아르곤 스트림, 및 이어서 고진공 상에서 건조시켰다.
절차 E: 프테로산 중에서의 N10-TFA 기의 탈보호, 및 정제
미정제 침전물을 물 중에 현탁하였다. 용액의 pH가 9.5에 도달할 때까지 20% Na2CO3를 첨가하였다. 투명한 용액을 1시간 동안 교반하였으며, LCMS 분석은 생성물 형성을 확인시켜 주었다. 1N HCl을 사용하여 용액의 pH를 6.5로 조정하고, C18 컬럼 상에 로딩하였다. 원하는 생성물을 역상 크로마토그래피(pH 7.0의 50 mM 중탄산암모늄 완충액 중 5 내지 50% 아세토니트릴)로 정제하였다. 아세토니트릴을 감압 하에서 증발시키고, 남아 있는 수성 완충 용액을 냉동시키고, 동결건조에 의해 제거하였다.
LCMS (ESI): [M + H]+ = C55H70N15O16에 대한 계산치, 1196.50; 실측치 1196.7
선택된 데이터 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D2O): δ 8.62 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H).
상기 SPPS 절차를 이용하여, 하기 DOTA 접합체를 제조하였다:
실시예 22: Fmoc-Tyr(O-벤질옥시카르보닐메틸)-O t Bu(화합물 35)의 합성:
건조 아세톤(10 mL) 중 Fmoc-Tyr-O t Bu(상업적으로 입수함, 1.38 g, 3.0 mM)의 용액에 탄산칼륨(1.24 g, 9.0 mM)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 브로모-벤질 아세테이트(상업적으로 입수함, 0.52 mL, 3.3 mM)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반되게 하였으며, LCMS 분석(20 mM NH4HCO3, pH 7.4)은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물(2 X) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 콤비-플래시 크로마토그래피(석유 에테르 중 0 내지 100% EtOAc)로 정제하여 화합물 35를 수득하였다.
LCMS (ESI): [M + H]+ = C37H38NO7에 대한 계산치, 608.26; 실측치 608.25
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.58 (t, J1 = 6.0 Hz, J2 = 6.5 Hz, 2H), 7.36 (m, 9H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.51 (ABq, J1 = 13.5 Hz, J2 = 6.0 Hz, 5.5Hz, 1H), 4.45 (dd, J1 = 10.5 Hz, J2 = 7.0 Hz, 7.5Hz, 1H), 4.34 (dd, J1 = 10.75 Hz, J2 = 7.0 Hz, 7.5Hz, 1H), 4.21 (t, J1 = 6.5 Hz, J2 = 7.0 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
실시예 23: Fmoc-Tyr(O-카르복시메틸)-O t Bu(화합물 36)의 합성:
에틸 아세테이트(30 mL) 중 화합물 35(0.40 g, 0.66 mM)의 용액에 10% Pd/C(0.15 g)를 첨가하고, H2 분위기(벌룬) 하에서 15분 동안 교반하였다. LCMS 분석(20 mM NH4HCO3, pH 7.4)은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 건조시켜 화합물 36을 수득하였다. 물질을 다음 고상 커플링 반응에 직접 사용하였다.
LCMS (ESI): [M + Na]+ = C30H31NO7Na에 대한 계산치, 540.21; 실측치 540.59
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.58 (t, J1 = 7.0 Hz, J2 = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (t, J1 = 7.5 Hz, J2 = 7.5 Hz, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.53 (ABq, J1 = 14.0 Hz, J2 = 6.0 Hz, 1H), 4.45 (dd, J1 = 10.75 Hz, J2 = 7.0 Hz, 7.5Hz, 1H), 4.35 (dd, J1 = 11.0 Hz, J2 = 7.0 Hz, 1H), 4.21 (t, J1 = 6.5 Hz, J2 = 7.5 Hz, 1H), 2.75 - 3.12 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.39 (s, 3H).
실시예 24: Pte-Lys(DOTA-Gly-Tyr(O-카르보닐메틸)-OH)-OH(화합물 37)의 합성: 2,2',2''-(10-(2-((2-(((S)-2-(4-(2-(((S)-5-(4-(((2-아미노-4-옥소-3,4-디하이드로프테리딘-6-일)메틸)아미노)벤즈아미도)-5-카르복시펜틸)아미노)-2-옥소에톡시)페닐)-1-카르복시에틸)아미노)-2-옥소에틸)아미노)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산.
Fmoc-Lys(N-4-메톡시트리틸)-왕-수지로부터 출발하여 6개의 단계로 고상에 의해 화합물 37을 합성하였다.
절차 A: Fmoc 탈보호
(CH2Cl2 중 25% HFIP를 사용한 Mtt 탈보호 외에도) 각각의 아미노산 커플링 단계 전에 탈보호 단계를 수행하였다. Fmoc 탈보호를 위한 DMF 중 20% 피페리딘의 용액(약 20 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 10분 동안 용액을 통해 버블링하고, 이어서 배액시켰다. DMF 중 20% 피페리딘(약 20 mL)을 첨가하고, 10분 동안 버블링을 계속한 후, 배액시켰다(2X). 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 B: Mtt 절단
CH2Cl2 중 25% HFIP(약 20 mL)를 첨가하고, 아르곤을 10분 동안 용액을 통해 버블링하였다. 격렬하게 버블링하는 경우, 소량의 CH2Cl2를 반응 용기에 첨가하여 동일한 양의 부피를 유지하였다. 이어서, 황색 용액을 배액시키고, 5회 반복하였다. 여과액이 투명하게 유지될 때까지, 수지를 새로운 CH2Cl2로 세척하였다. 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 C: 아미노산 커플링
DMF 중 아미노산 용액(약 20 mL), i Pr2NEt, 및 PyBOP를 펩티드 합성 용기에 첨가하였다. 아르곤을 2시간 동안 용액을 통해 버블링하고, 이어서 배액시켰다. 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 D: 수지 절단
수지를 MeOH(약 20 mL X 3)로 세척하고, 아르곤 스트림 상에서 건조시켰다. 25 mL의 절단 시약(95% TFA, 2.5% H20, 2.5% 트리이소프로필살린)을 펩티드 합성 용기에 첨가하고, 아르곤을 1시간 동안 버블링하고, 배액시키고, 절단 시약을 사용하여 반복하였다(5분 동안 10 mL(2X)). 반응 혼합물을 10 ml가 남을 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 25 mL의 디에틸 에테르 중에 분쇄하고, 원심분리하였다. 생성된 펠릿으로부터 용액을 디캔팅하였다. 펠릿을 25 mL의 디에틸 에테르 중에 재현탁하고 원심분리함으로써 이전 단계를 2회 반복하였다. 펠릿을 아르곤 스트림, 및 이어서 고진공 상에서 건조시켰다.
절차 E: 프테로산 중에서의 N10-TFA 기의 탈보호, 및 정제
미정제 침전물을 물 중에 현탁하였다. 용액의 pH가 9.5에 도달할 때까지 20% Na2CO3를 첨가하였다. 투명한 용액을 1시간 동안 교반하였으며, LCMS 분석은 생성물 형성을 확인시켜 주었다. 1N HCl을 사용하여 용액의 pH를 6.5로 조정하고, C18 컬럼 상에 로딩하였다. 원하는 생성물을 역상 크로마토그래피(pH 7.0의 50 mM 중탄산암모늄 완충액 중 5 내지 50% 아세토니트릴)로 정제하였다. 아세토니트릴을 감압 하에서 증발시키고, 남아 있는 수성 완충 용액을 냉동시키고, 동결건조에 의해 제거하였다.
LCMS (ESI): [M + H]+ = C49H65N14O16에 대한 계산치, 1105.46; 실측치 1105.3
선택된 데이터 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D2O): δ 8.61 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.31 (s, 2H).
적절한 출발 물질을 사용하여, 상기 실시예에 기재된 유사한 절차를 사용하여 실시예 25 내지 실시예 31을 합성한다:
실시예 25: Pte-Lys(DOTA-Tyr(O-카르보닐메틸)-OH)-OH(화합물 38):
LCMS (ESI): [M + H]+ = C47H62N13O15에 대한 계산치, 1048.44; 실측치 1048.5
선택된 데이터 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D2O): δ 8.60 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H).
실시예 26: Pte-Lys(DOTA-(Tyr(O-카르보닐메틸)-OH)2)-OH(화합물 39):
LCMS (ESI): [M + H]+ = C58H73N14O19에 대한 계산치, 1269.51; 실측치 1269.5
선택된 데이터 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D2O): δ 8.60 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.29 (s, 2H).
실시예 27: Pte-Lys(2-Nal-Gly-DOTA)-OH(화합물 40):
LCMS (ESI): [M + H]+ = C51H65N14O13에 대한 계산치, 1081.48; 실측치 1081.6
선택된 데이터 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D2O): δ 8.59 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.16 (m, 1H).
실시예 28: Pte-Lys(β-Asp-2-Nal-DOTA)-OH(화합물 41):
LCMS (ESI): [M + H]+ = C53H67N14O15에 대한 계산치, 1139.48; 실측치 1139.70
선택된 데이터 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D2O): δ 8.61 (s, 1H), 7.77 (dd, J1 = 7.5 Hz, J2 = 7.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.67 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.40 (br s, 1H), 4.16 (dd, J1 = 7.0 Hz, J2 = 6.5 Hz, 1H).
실시예 29: Pte-Lys(β-Asp-2-Nal-2-Nal-DOTA)-OH(화합물 42):
LCMS (ESI): [M + H]+ = C66H78N15O16에 대한 계산치, 1336.57; 실측치 1336.70
선택된 데이터 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D2O): δ 8.62 (s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.80 (m, 4H), 7.75-7.50 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50-7.35 (m, 6H), 7.17 (br s, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.46 (s, 4H), 4.31 (br s, 1H), 4.23 (t, J = 6.5 Hz, 1H).
실시예 30: Pte-Lys(β-Asp-4-Br-Phe-Gly-DOTA)-OH(화합물 43):
LCMS (ESI): [M + H]+ = C51H67BrN15O16에 대한 계산치, 1224.40; 실측치 1224.40
선택된 데이터 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D2O): δ 8.62 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.29 (dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 5.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J1 = 10.5 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1H), 4.13 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 4.5 Hz, 5.5 Hz, 1H).
실시예 31: Pte-Lys(Phe-Ala-Ser-Phe-Gly-Pro-Pro-Gly-DOTA)-OH(화합물 44):
LCMS (ESI): [M + H]+ = C74H99N20O20에 대한 계산치, 1587.73; 실측치 1587.70
선택된 데이터 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D2O): δ 8.60 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23-7.07 (m, 10H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.51-4.42 (m, 1H), 4.37-4.17 (m, 4H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H).
N-ε-프테로일-라이신계 DOTA 접합체:
실시예 32: DOTA-Gly-Lys(Pte)-OH(화합물 45)의 합성:
Fmoc-Lys(N-4-메톡시트리틸)-왕-수지(표 9)로부터 출발하여 5개의 단계로 고상에 의해 화합물 45를 합성하였다.
[표 9]
절차 A: Fmoc 탈보호
(CH2Cl2 중 25% HFIP를 사용한 Mtt 탈보호 외에도) 각각의 아미노산 커플링 단계 전에 탈보호 단계를 수행하였다. Fmoc 탈보호를 위한 DMF 중 20% 피페리딘의 용액(약 20 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 10분 동안 용액을 통해 버블링하고, 이어서 배액시켰다. DMF 중 20% 피페리딘(약 20 mL)을 첨가하고, 10분 동안 버블링을 계속한 후, 배액시켰다(2X). 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 B: Mtt 절단
CH2Cl2 중 25% HFIP(약 20 mL)를 첨가하고, 아르곤을 10분 동안 용액을 통해 버블링하였다. 격렬하게 버블링하는 경우, 소량의 CH2Cl2를 반응 용기에 첨가하여 동일한 양의 부피를 유지하였다. 이어서, 황색 용액을 배액시키고, 5회 반복하였다. 여과액이 투명하게 유지될 때까지, 수지를 새로운 CH2Cl2로 세척하였다. 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 C: 아미노산 커플링
DMF 중 아미노산 용액(약 20 mL), i Pr2NEt, 및 PyBOP를 펩티드 합성 용기에 첨가하였다. 아르곤을 2시간 동안 용액을 통해 버블링하고, 이어서 배액시켰다. 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 D2: 수지 절단
수지를 MeOH(약 20 mL X 3)로 세척하고, 아르곤 스트림 상에서 건조시켰다. 25 mL의 절단 시약(95% TFA, 2.5% H20, 2.5% 트리이소프로필살린)을 펩티드 합성 용기에 첨가하고, 아르곤을 1시간 동안 버블링하고, 배액시키고, 절단 시약을 사용하여 반복하였다(5분 동안 10 mL(2X)). 여과액을 35℃에서 2시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10 ml가 남을 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 25 mL의 디에틸 에테르 중에 분쇄하고, 원심분리하였다. 생성된 펠릿으로부터 용액을 디캔팅하였다. 펠릿을 25 mL의 디에틸 에테르 중에 재현탁하고 원심분리함으로써 이전 단계를 2회 반복하였다. 펠릿을 아르곤 스트림, 및 이어서 고진공 상에서 건조시켰다.
절차 E: 프테로산 중에서의 N10-TFA 기의 탈보호, 및 정제
미정제 침전물을 물 중에 현탁하였다. 용액의 pH가 9.5에 도달할 때까지 20% Na2CO3를 첨가하였다. 투명한 용액을 1시간 동안 교반하였으며, LCMS 분석은 생성물 형성을 확인시켜 주었다. 1N HCl을 사용하여 용액의 pH를 6.5로 조정하고, C18 컬럼 상에 로딩하였다. 원하는 생성물을 역상 크로마토그래피(pH 7.0의 50 mM 중탄산암모늄 완충액 중 5 내지 50% 아세토니트릴)로 정제하였다. 아세토니트릴을 감압 하에서 증발시키고, 남아 있는 수성 완충 용액을 냉동시키고, 동결건조에 의해 제거하였다.
LCMS (ESI): [M + H]+ = C38H54N13O12에 대한 계산치, 884.39; 실측치 884.406
선택된 데이터 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D2O): δ 8.61 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.96(dd, J1 = 7.5 Hz, J2 = 6.0 Hz, 1H).
상기 SPPS 절차를 이용하여, 하기 DOTA 접합체를 제조하였다(실시예 33 내지 실시예 35 참조):
실시예 33: DOTA-Lys(Pte)-OH(화합물 46):
LCMS (ESI): [M + H]+ = C36H51N12O11에 대한 계산치, 827.37; 실측치 827.30
선택된 데이터 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D2O): δ 8.60 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.99(dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 4.0, 5.0 Hz, 1H).
실시예 34: DOTA-Gly-Pro-Pro-Gly-Ser-Ala-Phe-Lys(Pte)-OH(화합물 47):
LCMS (ESI): [M + H]+ = C65H90N19O19에 대한 계산치, 1440.66; 실측치 1440.73
선택된 데이터 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D2O): δ 8.61 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24-7.10 (m, 5H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.52-4.40 (m, 2H), 4.40-4.18 (m, 4H).
실시예 35: DOTA-Gly-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Ala-Phe-Lys(Pte)-OH(화합물 48):
LCMS (ESI): [M + H]+ = C74H99N20O20에 대한 계산치, 1587.73; 실측치 1587.64
선택된 데이터 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D2O): δ 8.60 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.24-7.08 (m, 10H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.52-4.42 (m, 2H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H).
N-α-프테로일-2,3-디아미노프로피온산계 DOTA 접합체:
실시예 36: Pte-Dap(DOTA-Gly-Tyr(O-카르보닐메틸)-OH)-OH(화합물 49)의 합성:
Fmoc-Dap(N-4-메톡시트리틸)-왕-수지(표 10)로부터 출발하여 6개의 단계로 고상에 의해 화합물 49를 합성하였다.
[표 10]
절차 A: Fmoc 탈보호
(CH2Cl2 중 25% HFIP를 사용한 Mtt 탈보호 외에도) 각각의 아미노산 커플링 단계 전에 탈보호 단계를 수행하였다. Fmoc 탈보호를 위한 DMF 중 20% 피페리딘의 용액(약 20 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 10분 동안 용액을 통해 버블링하고, 이어서 배액시켰다. DMF 중 20% 피페리딘(약 20 mL)을 첨가하고, 10분 동안 버블링을 계속한 후, 배액시켰다(2X). 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 B: Mtt 절단
CH2Cl2 중 25% HFIP(약 20 mL)를 첨가하고, 아르곤을 10분 동안 용액을 통해 버블링하였다. 격렬하게 버블링하는 경우, 소량의 CH2Cl2를 반응 용기에 첨가하여 동일한 양의 부피를 유지하였다. 이어서, 황색 용액을 배액시키고, 5회 반복하였다. 여과액이 투명하게 유지될 때까지, 수지를 새로운 CH2Cl2로 세척하였다. 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 C: 아미노산 커플링
DMF 중 아미노산 용액(약 20 mL), i Pr2NEt, 및 PyBOP를 펩티드 합성 용기에 첨가하였다. 아르곤을 2시간 동안 용액을 통해 버블링하고, 이어서 배액시켰다. 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 D: 수지 절단
수지를 MeOH(약 20 mL X 3)로 세척하고, 아르곤 스트림 상에서 건조시켰다. 25 mL의 절단 시약(95% TFA, 2.5% H20, 2.5% 트리이소프로필살린)을 펩티드 합성 용기에 첨가하고, 아르곤을 1시간 동안 버블링하고, 배액시키고, 절단 시약을 사용하여 반복하였다(5분 동안 10 mL(2X)). 반응 혼합물을 10 ml가 남을 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 25 mL의 디에틸 에테르 중에 분쇄하고, 원심분리하였다. 생성된 펠릿으로부터 용액을 디캔팅하였다. 펠릿을 25 mL의 디에틸 에테르 중에 재현탁하고 원심분리함으로써 이전 단계를 2회 반복하였다. 펠릿을 아르곤 스트림, 및 이어서 고진공 상에서 건조시켰다.
절차 E: 프테로산 중에서의 N10-TFA 기의 탈보호, 및 정제
미정제 침전물을 물 중에 현탁하였다. 용액의 pH가 9.5에 도달할 때까지 20% Na2CO3를 첨가하였다. 투명한 용액을 1시간 동안 교반하였으며, LCMS 분석은 생성물 형성을 확인시켜 주었다. 1N HCl을 사용하여 용액의 pH를 6.5로 조정하고, C18 컬럼 상에 로딩하였다. 원하는 생성물을 역상 크로마토그래피(pH 7.0의 50 mM 중탄산암모늄 완충액 중 5 내지 50% 아세토니트릴)로 정제하였다. 아세토니트릴을 감압 하에서 증발시키고, 남아 있는 수성 완충 용액을 냉동시키고, 동결건조에 의해 제거하였다.
LCMS (ESI): [M + H]+ = C46H59N14O16에 대한 계산치, 1063.42; 실측치 1063.30
선택된 데이터 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D2O): δ 8.63 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.34 (dd, J1 = 7.5 Hz, J2 = 5.0 Hz, 1H), 4.24(dd, J1 = 7.0 Hz, J2 = 6.5 Hz, 1H).
상기 SPPS 절차를 이용하여, 하기 DOTA 접합체를 제조하였다(실시예 37 참조):
실시예 37: Pte-Dap(Val-Gly-DOTA)-OH(화합물 50):
LCMS (ESI): [M + H]+ = C38H53N14O13에 대한 계산치, 913.38; 실측치 913.30
선택된 데이터 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D2O): δ 8.66 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.26(ABq, J1 = 13.75 Hz, J2 = 6.5 Hz, 1H).
프테로일-아스파르트산계 DOTA 접합체:
실시예 38: Pte-Asp(DOTA-Gly-ε-Lys-OH)-OH(화합물 51)의 합성:
Fmoc-Lys(N-4-메톡시트리틸)-왕-수지(표 11)로부터 출발하여 6개의 단계로 고상에 의해 화합물 51을 합성하였다.
[표 11]
절차 A: Fmoc 탈보호
(CH2Cl2 중 25% HFIP를 사용한 Mtt 탈보호 외에도) 각각의 아미노산 커플링 단계 전에 탈보호 단계를 수행하였다. Fmoc 탈보호를 위한 DMF 중 20% 피페리딘의 용액(약 20 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 10분 동안 용액을 통해 버블링하고, 이어서 배액시켰다. DMF 중 20% 피페리딘(약 20 mL)을 첨가하고, 10분 동안 버블링을 계속한 후, 배액시켰다(2X). 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 B: Mtt 절단
CH2Cl2 중 25% HFIP(약 20 mL)를 첨가하고, 아르곤을 10분 동안 용액을 통해 버블링하였다. 격렬하게 버블링하는 경우, 소량의 CH2Cl2를 반응 용기에 첨가하여 동일한 양의 부피를 유지하였다. 이어서, 황색 용액을 배액시키고, 5회 반복하였다. 여과액이 투명하게 유지될 때까지, 수지를 새로운 CH2Cl2로 세척하였다. 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 C: 아미노산 커플링
DMF 중 아미노산 용액(약 20 mL), i Pr2NEt, 및 PyBOP를 펩티드 합성 용기에 첨가하였다. 아르곤을 2시간 동안 용액을 통해 버블링하고, 이어서 배액시켰다. 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 D2: 수지 절단
수지를 MeOH(약 20 mL X 3)로 세척하고, 아르곤 스트림 상에서 건조시켰다. 25 mL의 절단 시약(95% TFA, 2.5% H20, 2.5% 트리이소프로필살린)을 펩티드 합성 용기에 첨가하고, 아르곤을 1시간 동안 버블링하고, 배액시키고, 절단 시약을 사용하여 반복하였다(5분 동안 10 mL(2X)). 여과액을 35℃에서 2시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10 ml가 남을 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 25 mL의 디에틸 에테르 중에 분쇄하고, 원심분리하였다. 생성된 펠릿으로부터 용액을 디캔팅하였다. 펠릿을 25 mL의 디에틸 에테르 중에 재현탁하고 원심분리함으로써 이전 단계를 2회 반복하였다. 펠릿을 아르곤 스트림, 및 이어서 고진공 상에서 건조시켰다.
절차 E: 프테로산 중에서의 N10-TFA 기의 탈보호, 및 정제
미정제 침전물을 물 중에 현탁하였다. 용액의 pH가 9.5에 도달할 때까지 20% Na2CO3를 첨가하였다. 투명한 용액을 1시간 동안 교반하였으며, LCMS 분석은 생성물 형성을 확인시켜 주었다. 1N HCl을 사용하여 용액의 pH를 6.5로 조정하고, C18 컬럼 상에 로딩하였다. 원하는 생성물을 역상 크로마토그래피(pH 7.0의 50 mM 중탄산암모늄 완충액 중 5 내지 50% 아세토니트릴)로 정제하였다. 아세토니트릴을 감압 하에서 증발시키고, 남아 있는 수성 완충 용액을 냉동시키고, 동결건조에 의해 제거하였다.
LCMS (ESI): [M + H]+ = C42H59N14O15에 대한 계산치, 999.42; 실측치 999.46
선택된 데이터 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D2O): δ 8.61 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.64 (dd, J1 = 7.5 Hz, J2 = 5.5 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.12(dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 5.5 Hz, 1H).
상기 SPPS 절차를 이용하여, 하기 DOTA 접합체를 제조하였다(실시예 39 참조):
실시예 39: Pte-Asp(DOTA-Ala-ε-Lys-OH)-OH(화합물 52):
LCMS (ESI): [M + H]+ = C43H61N14O15에 대한 계산치, 1013.44; 실측치 1013.40
선택된 데이터 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D2O): δ 8.62 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.52-4.42 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.12(ABq, J1 = 14.5 Hz, J2 = 7.0, 7.5 Hz, 1H).
히푸릴(Hippuryl) 라이신-모티프를 갖는 프테로일-아스파르트산계 DOTA 접합체
실시예 40: Pte-Asp(DOTA-3-아미노-벤조일-Gly-ε-Lys-OH)-OH(화합물 53)의 합성:
LCMS (ESI): [M + H]+ = C49H64N15O16에 대한 계산치, 1118.46; 실측치 1118.50
선택된 데이터 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D2O): δ 8.60 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J1 = 7.5 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.49 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 5.5, 6.0 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.02(dd, J1 = 5.0 Hz, J2 = 5.5 Hz, 1H).
MVK-모티프를 갖는 프테로일-아스파르트산계 DOTA 접합체
실시예 41: Pte-Asp(DOTA-Met-Val-ε-Lys-OH)-OH(화합물 54)의 합성:
LCMS (ESI): [M + H]+ = C50H74N15O16S에 대한 계산치, 1172.51; 실측치 1172.30
선택된 데이터 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D2O): δ 8.61 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.05(d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.0 (m, 1H).
MVK-모티프를 갖는 폴레이트계 DOTA 접합체
실시예 42: Boc-Met-Val-Lys-OH(화합물 55)의 합성:
Fmoc-Lys(N-(1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리딘)에틸))-클로로트리틸-수지(표 12)로부터 출발하여 4개의 단계로 고상에 의해 화합물 55를 합성하였다.
[표 12]
절차 A: Fmoc 탈보호
각각의 아미노산 커플링 단계 전에 탈보호 단계를 수행하였다. Fmoc 탈보호를 위한 DMF 중 20% 피페리딘의 용액(약 20 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 10분 동안 용액을 통해 버블링하고, 이어서 배액시켰다. DMF 중 20% 피페리딘(약 20 mL)을 첨가하고, 10분 동안 버블링을 계속한 후, 배액시켰다(2X). 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 B2: Dde 탈보호
Dde 탈보호를 위한 DMF 중 2% 하이드라진의 용액(약 20 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 20분 동안 용액을 통해 버블링하고, 이어서 배액시켰다. DMF 중 2% 하이드라진(약 20 mL)을 첨가하고, 20분 동안 버블링을 계속한 후, 배액시켰다(2X). 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로 세척하고, 건조시켰다.
절차 C: 아미노산 커플링
DMF 중 아미노산 용액(약 20 mL), i Pr2NEt, 및 PyBOP를 펩티드 합성 용기에 첨가하였다. 아르곤을 2시간 동안 용액을 통해 버블링하고, 이어서 배액시켰다. 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 D3: 수지 절단
수지를 CH2Cl2 중 25% HFIP(약 20 mL) 및 2.5% TIPS를 사용하여 절단하였다. 아르곤을 1시간 동안 용액을 통해 버블링하고, 투명한 플라스크 내로 배액시켰다. 수지를 10분(2X) 동안 절단 용액으로 세척하고, 배액시켰다. 합한 절단된 용액을 더 작은 부피로 농축시키고, 에테르를 사용하여 침전시켰다. 고체를 에테르(3X)로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켰다.
LCMS (ESI): [M + H]+ = C21H41N4O6S에 대한 계산치, 477.27; 실측치 477.09
선택된 데이터 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 4.24 (dd, J1 = 7.0 Hz, J2 = 5.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 5.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.92 (t, J1 = 7.5 Hz, J2 = 7.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.62 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.98 -2.07 (m, 2H), 1.81 -1.92 (m, 2H), 1.60 -1.76 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.36 -1.46 (m, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 43: Boc-Met-Val-Lys(말레이미도)-OH(화합물 56)의 합성:
물(0.3 mL) 중 화합물 55(0.0086 g, 0.018 mM)의 용액에 포화 NaHCO3(0.13 mL)를 첨가하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, N-메톡시카르보닐-말레이미드(상업적으로 입수함, 0.004 g, 0.026 mM)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반되게 하였으며, LCMS 분석(20 mM NH4HCO3, pH 7.4)은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 pH가 3.0에 도달할 때까지 0℃에서 5% 시트르산으로 처리하고, 디클로로메탄(3X)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 건조시켰다. 미정제 화합물 56을 LCMS에 의해 확인하고, 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용한다.
LCMS (ESI): [M + Na]+ = C25H40N4O8SNa에 대한 계산치, 579.26; 실측치 579.29
실시예 44: Met-Val-Lys(말레이미도)-OH(화합물 57)의 합성:
디클로로메탄(0.5 mL) 중 화합물 56(0.007 g, 0.013 mM)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.5 mL) 및 트리이소프로필 실란(0.025 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반되게 하였으며, LCMS 분석(20 mM NH4HCO3, pH 7.4)은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄(3X)으로 동시증발시키고, 고진공 하에서 건조시켰다. 미정제 화합물 57을 LCMS에 의해 확인하고, 추가의 정제 없이 다음 반응에 사용한다.
LCMS (ESI): [M + H]+ = C20H33N4O6S에 대한 계산치, 457.20; 실측치 457.17
실시예 45: DOTA-Bn-NHC(S)NH-Met-Val-Lys(Mal-S-Cys-Asp-Asp-Arg-Asp-폴레이트)-OH(화합물 58)의 합성:
DMF(0.5 mL) 중 화합물 57(0.007 g, 0.013 mM)의 용액에 DOTA-벤질 이소-티오시아네이트(상업적으로 입수함, 0.035 g, 0.063 mM) 및 트리에틸아민(0.017 mL, 0.13 mM)을 첨가하였다. 생성된 균질 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. LCMS 분석은 생성물(화합물 59) 형성을 확인시켜 주었다. DMSO(0.5 mL) 및 트리에틸아민(0.017 mL, 0.13 mM) 중, 문헌[Vlahov et al, Bioorg. & Med. Chem. Letters 16(2006), 5093-5096]에 따라 합성된 화합물 60(0.014 g, 0.014 mM)을 첨가하고, 주위 온도에서 1시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. LCMS 분석은 생성물 형성을 확인시켜 주었다. 반응 혼합물을 DMSO로 희석시키고, 정제를 위해 분취용 HPLC(이동상 A = 50 mM 중탄산암모늄, pH = 7.0. B = ACN. 방법: 25분 내에 5 내지 50% B) 상에 로딩하였다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 합하고, ACN을 제거하고, 냉동-건조시켜, 황색 고체로서 접합체 화합물 58을 수득하였다.
LCMS (ESI): [M + 2H]2+ = C84H117N24O31S3에 대한 계산치, 1027.37; 실측치 1027.50
선택된 데이터 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D2O): δ 8.63 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62-7.35 (m, 2H), 7.35-7.00 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.00-4.84 (m, 1H), 4.67-4.54 (m, 1H), 4.54-4.44 (m, 3H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.26 (br s, 1H), 4.19 (br s, 1H), 4.17-3.99 (m, 4H).
실시예 46: Pte-Tyr(OCH2CO-EDA-DOTA)-OH(화합물 61)의 합성:
DCM(4.0 mL) 중 화합물 36(0.043 g, 0.083 mM)의 용액에 EDA-DOTA(O t Bu)3(상업적으로 입수함, 0.058 g, 0.083 mM), PyBop(0.048 g, 0.091 mM), 및 디이소프로필에틸아민(0.145 mL, 0.83 mM)을 각각 첨가하였다. 생성된 균질 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. LCMS 분석은 커플링된 생성물 형성을 확인시켜 주었다. 디에틸아민(1.4 mL)을 첨가하고, 주위 온도에서 3시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. LCMS 분석은 de-Fmoc 생성물 형성을 확인시켜 주었다. DCM 및 디에틸아민을 증발시키고, 잔류물을 DCM(3X)과 동시증발시키고, 건조시켰다. 잔류물을 DMSO(1.0 mL) 중에 용해시키고, N10-TFA-프테로산(0.034 g, 0.083 mM), PyBop(0.048 g, 0.091 mM), 및 디이소프로필에틸아민(0.145 mL, 0.83 mM)을 첨가하였다. 생성된 균질 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. LCMS 분석은 커플링 반응의 완료를 확인시켜 주었다. 반응 혼합물을 에테르를 사용하여 침전시켰다. 고체를 에테르(3X)로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜 미정제 상태의 보호된 61을 수득하였다. 미정제 물질을 95% TFA, 2.5% H20, 2.5% 트리이소프로필살린(25 mL)으로 처리하고, 아르곤 하에서 35℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 생성물, N10-TFA-61의 형성을 확인시켜 주었다. 반응 혼합물을 5 ml가 남을 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 25 mL의 디에틸 에테르 중에 분쇄하고, 원심분리하였다. 생성된 펠릿으로부터 용액을 디캔팅하였다. 펠릿을 25 mL의 디에틸 에테르 중에 재현탁하고 원심분리함으로써 이전 단계를 2회 반복하였다. 펠릿을 아르곤 스트림, 및 이어서 고진공 상에서 건조시켰다. 미정제 침전물을 물 중에 현탁하였다. 용액의 pH가 9.5에 도달할 때까지 20% Na2CO3를 첨가하였다. 투명한 용액을 1시간 동안 교반하였으며, LCMS 분석은 N10-TFA 탈보호를 확인시켜 주었다. 1N HCl을 사용하여 용액의 pH를 6.5로 조정하고, C18 컬럼 상에 로딩하였다. 원하는 생성물을 역상 크로마토그래피(pH 7.0의 50 mM 중탄산암모늄 완충액 중 5 내지 50% 아세토니트릴)로 정제하였다. 아세토니트릴을 감압 하에서 증발시키고, 남아 있는 수성 완충 용액을 냉동시키고, 동결건조에 의해 제거하여 화합물 61을 수득하였다.
LCMS (ESI): [M + H]+ = C43H56N13O13에 대한 계산치, 962.40; 실측치 962.50
선택된 데이터 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D2O): δ 8.61 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.36 (dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 5.0 Hz, 1H).
실시예 47: Cbz-Tyr(O-CH2CH2NHBoc)-O t Bu(화합물 62)의 합성:
건조 아세톤(10 mL) 중 Cbz-Tyr-O t Bu(상업적으로 입수함, 1.11 g, 3.0 mM)의 용액에 탄산칼륨(1.24 g, 9.0 mM)을 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. Boc-아미노에틸 브로마이드(상업적으로 입수함, 0.74 g, 3.3 mM)를 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 환류되게 하였으며, LCMS 분석(20 mM NH4HCO3, pH 7.4)은 생성물 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 콤비-플래시 크로마토그래피(석유 에테르 중 0 내지 100% 에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 62를 수득하였다.
LCMS (ESI): [M +Na]+ = C28H38N2O7Na에 대한 계산치, 537.27; 실측치 537.40
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δδ 7.29 - 7.39 (m, 5H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.10 (ABq, J1 = 19.5 Hz, J2 = 12.5 Hz, 2H), 5.0 (br s, 1H), 4.50 (dd, J1 = 13.75 Hz, J2 = 6.0 Hz, 5.5Hz, 1H), 3.99 (t, J1 = 5.5 Hz, J2 = 5.0 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.96 - 3.09 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 9H).
실시예 48: Tyr(O-CH2CH2NHBoc)-O t Bu(화합물 63)의 합성:
에틸 아세테이트(12 mL) 중 화합물 62(0.38 g, 0.74 mM)의 용액에 10% Pd/C(0.13 g)를 첨가하고, H2 분위기(벌룬) 하에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 분석(20 mM NH4HCO3, pH 7.4)은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 건조시켜 화합물 63을 수득하였다. 미정제 물질을 다음 커플링 반응에 직접 사용하였다.
LCMS (ESI): [M + H]+ = C20H33N2O5에 대한 계산치, 381.23; 실측치 381.49
실시예 49: Pte-Tyr(OCH2CH2-NH-DOTA)-OH(화합물 64)의 합성:
DCM(1.0 mL) 중 화합물 63(0.075 g, 0.197 mM)의 용액에 DMSO(1.6 mL) 중 N10-TFA-프테로산(0.089 g, 0.217 mM)을 첨가하였다. PyBop(0.113 g, 0.217 mM), 및 디이소프로필에틸아민(0.189 mL, 1.09 mM)을 첨가하였다. 생성된 균질 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. LCMS 분석은 커플링 반응의 완료를 확인시켜 주었다. DCM을 감압 하에서 제거하고, 물로 희석시키고, 16시간 동안 냉동 건조시켰다. 미정제 물질을 95% TFA, 2.5% H20, 2.5% 트리이소프로필살린(25 mL)으로 처리하고, 아르곤 하에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 생성물 형성을 확인시켜 주었다. 반응 혼합물을 5 ml가 남을 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 25 mL의 디에틸 에테르 중에 분쇄하고, 원심분리하였다. 생성된 펠릿으로부터 용액을 디캔팅하였다. 펠릿을 25 mL의 디에틸 에테르 중에 재현탁하고 원심분리함으로써 이전 단계를 2회 반복하였다. 펠릿을 아르곤 스트림, 및 이어서 고진공 상에서 18시간 동안 건조시켜 화합물 65를 수득하였다. 미정제 생성물을 다음 커플링 반응에 직접 사용하였다.
LCMS (ESI): [M + H]+ = C27H26F3N8O6에 대한 계산치, 615.18; 실측치 614.88
DMSO(1.5 mL) 중 화합물 65(0.055 g, 0.090 mM)의 용액에 DOTA-ONHS(상업적으로 입수함, 0.068 g, 0.090 mM)를 첨가하였다. 디이소프로필에틸아민(0.156 mL, 0.895 mM)을 첨가하였다. 생성된 균질 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. LCMS 분석은 커플링 반응의 완료를 확인시켜 주었다. 10 mL의 디에틸 에테르 중에 분쇄하여 오일을 분리시켰다. 원심분리하고, 에테르(3 X 10 mL)로 세척하였다. 검질(gummy) 생성물을 아르곤 스트림, 및 이어서 고진공 상에서 18시간 동안 건조시켰다. 미정제 물질을 물 중에 현탁하였다. 용액의 pH가 9.5에 도달할 때까지 20% Na2CO3를 첨가하였다. 투명한 용액을 1시간 동안 교반하였으며, LCMS 분석은 N10-TFA 탈보호를 확인시켜 주었다. 1N HCl을 사용하여 용액의 pH를 6.5로 조정하고, C18 컬럼 상에 로딩하였다. 원하는 생성물을 역상 크로마토그래피(pH 7.0의 50 mM 중탄산암모늄 완충액 중 5 내지 50% 아세토니트릴)로 정제하였다. 아세토니트릴을 감압 하에서 증발시키고, 남아 있는 수성 완충 용액을 냉동시키고, 동결건조에 의해 제거하여 화합물 64를 수득하였다.
LCMS (ESI): [M + H]+ = C41H53N12O12에 대한 계산치, 905.38; 실측치 905.50
선택된 데이터 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D2O): δ 8.60 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.34 (dd, J1 = 8.5 Hz, J2 = 5.0 Hz, 1H).
벤조일-아스파르트산계 DOTA 접합체:
실시예 50: 벤조일-Asp(DOTA-Gly-ε-Lys-OH)-OH(화합물 66)의 합성:
Fmoc-Lys(N-4-메톡시트리틸)-왕-수지(표 13)로부터 출발하여 6개의 단계로 고상에 의해 화합물 66을 합성하였다.
[표 13]
절차 A: Fmoc 탈보호
(CH2Cl2 중 25% HFIP를 사용한 Mtt 탈보호 외에도) 각각의 아미노산 커플링 단계 전에 탈보호 단계를 수행하였다. Fmoc 탈보호를 위한 DMF 중 20% 피페리딘의 용액(약 20 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 10분 동안 용액을 통해 버블링하고, 이어서 배액시켰다. DMF 중 20% 피페리딘(약 20 mL)을 첨가하고, 10분 동안 버블링을 계속한 후, 배액시켰다(2X). 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 B: Mtt 절단
CH2Cl2 중 25% HFIP(약 20 mL)를 첨가하고, 아르곤을 10분 동안 용액을 통해 버블링하였다. 격렬하게 버블링하는 경우, 소량의 CH2Cl2를 반응 용기에 첨가하여 동일한 양의 부피를 유지하였다. 이어서, 황색 용액을 배액시키고, 5회 반복하였다. 여과액이 투명하게 유지될 때까지, 수지를 새로운 CH2Cl2로 세척하였다. 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 C: 아미노산 커플링
DMF 중 아미노산 용액(약 20 mL), i Pr2NEt, 및 PyBOP를 펩티드 합성 용기에 첨가하였다. 아르곤을 2시간 동안 용액을 통해 버블링하고, 이어서 배액시켰다. 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 D2: 수지 절단
수지를 MeOH(약 20 mL X 3)로 세척하고, 아르곤 스트림 상에서 건조시켰다. 25 mL의 절단 시약(95% TFA, 2.5% H20, 2.5% 트리이소프로필살린)을 펩티드 합성 용기에 첨가하고, 아르곤을 1시간 동안 버블링하고, 배액시키고, 절단 시약을 사용하여 반복하였다(5분 동안 10 mL(2X)). 여과액을 35℃에서 2시간 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10 ml가 남을 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 25 mL의 디에틸 에테르 중에 분쇄하고, 원심분리하였다. 생성된 펠릿으로부터 용액을 디캔팅하였다. 펠릿을 25 mL의 디에틸 에테르 중에 재현탁하고 원심분리함으로써 이전 단계를 2회 반복하였다. 펠릿을 아르곤 스트림, 및 이어서 고진공 상에서 건조시켰다.
LCMS (ESI): [M + H]+ = C35H53N8O14에 대한 계산치, 809.36; 실측치 809.40
선택된 데이터 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D2O): δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (dt, J1 = 7.50 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H), 7.47 (dt, J1 = 7.50 Hz, J2 = 1.0 Hz, 2H), 4.74 (dt, J1 = 7.00 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H), 4.13 (dd, J1 = 7.250 Hz, J2 = 5.0 Hz, 1H).
적절한 출발 물질을 사용하여, 상기 실시예에 기재된 유사한 절차를 사용하여 실시예 51의 화합물을 합성한다:
실시예 51: 4-((나프탈렌-2-일메틸)아미노)벤조일-Lys(DOTA)-OH(화합물 67)의 합성:
LCMS (ESI): [M + H]+ = C40H54N7O10에 대한 계산치, 792.39; 실측치 792.18
선택된 데이터 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D2O): δ 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz,2H), 7.51-7.41 (m, 3H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.20 (m, 1H).
실시예 52: Pte-Dap(Gly-DOTA)-OH(화합물 68)의 합성:
Fmoc-Dap(N-4-메톡시트리틸)-왕-수지로부터 출발하여 5개의 단계로 고상에 의해 화합물 68을 합성하였다.
절차 A: Fmoc 탈보호
(CH2Cl2 중 25% HFIP를 사용한 Mtt 탈보호 외에도) 각각의 아미노산 커플링 단계 전에 탈보호 단계를 수행하였다. Fmoc 탈보호를 위한 DMF 중 20% 피페리딘의 용액(약 20 mL)을 첨가하였다. 아르곤을 10분 동안 용액을 통해 버블링하고, 이어서 배액시켰다. DMF 중 20% 피페리딘(약 20 mL)을 첨가하고, 10분 동안 버블링을 계속한 후, 배액시켰다(2X). 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 B: Mtt 절단
CH2Cl2 중 25% HFIP(약 20 mL)를 첨가하고, 아르곤을 10분 동안 용액을 통해 버블링하였다. 격렬하게 버블링하는 경우, 소량의 CH2Cl2를 반응 용기에 첨가하여 동일한 양의 부피를 유지하였다. 이어서, 황색 용액을 배액시키고, 5회 반복하였다. 여과액이 투명하게 유지될 때까지, 수지를 새로운 CH2Cl2로 세척하였다. 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 C: 아미노산 커플링
DMF 중 아미노산 용액(약 20 mL), i Pr2NEt, 및 PyBOP를 펩티드 합성 용기에 첨가하였다. 아르곤을 2시간 동안 용액을 통해 버블링하고, 이어서 배액시켰다. 수지를 DMF(약 20 mL X 3)로 세척한 후, IPA(약 20 mL X 3)로, 그리고 다시 DMF(약 20 mL X 3)로 세척하였다.
절차 D: 수지 절단
수지를 MeOH(약 20 mL X 3)로 세척하고, 아르곤 스트림 상에서 건조시켰다. 25 mL의 절단 시약(95% TFA, 2.5% H20, 2.5% 트리이소프로필살린)을 펩티드 합성 용기에 첨가하고, 아르곤을 1시간 동안 버블링하고, 배액시키고, 절단 시약을 사용하여 반복하였다(5분 동안 10 mL(2X)). 반응 혼합물을 10 ml가 남을 때까지 감압 하에서 농축시켰다. 생성물을 25 mL의 디에틸 에테르 중에 분쇄하고, 원심분리하였다. 생성된 펠릿으로부터 용액을 디캔팅하였다. 펠릿을 25 mL의 디에틸 에테르 중에 재현탁하고 원심분리함으로써 이전 단계를 2회 반복하였다. 펠릿을 아르곤 스트림, 및 이어서 고진공 상에서 건조시켰다.
절차 E: 프테로산 중에서의 N10-TFA 기의 탈보호, 및 정제
미정제 침전물을 물 중에 현탁하였다. 용액의 pH가 9.5에 도달할 때까지 20% Na2CO3를 첨가하였다. 투명한 용액을 1시간 동안 교반하였으며, LCMS 분석은 생성물 형성을 확인시켜 주었다. 1N HCl을 사용하여 용액의 pH를 6.5로 조정하고, C18 컬럼 상에 로딩하였다. 원하는 생성물을 역상 크로마토그래피(pH 7.0의 50 mM 중탄산암모늄 완충액 중 5 내지 50% 아세토니트릴)로 정제하였다. 아세토니트릴을 감압 하에서 증발시키고, 남아 있는 수성 완충 용액을 냉동시키고, 동결건조에 의해 제거하였다.
LCMS (ESI): [M + H]+ = C35H48N13O12에 대한 계산치, 842.35; 실측치 842.52
실시예 53: [177Lu]-화합물 34의 제조
물질
아세트산나트륨 완충 용액(0.3 M, pH 5.5)의 제조: 아세트산나트륨(12.3 g)을 300 mL의 주사용수 중에 용해시켰다. 염산을 사용하여 pH를 5.5로 조정하였다. 주사용수를 500 mL 마크까지 첨가하였다. 용액을 냉장고 내에 저장하였다.
겐티스산 용액(10 mg/mL)의 제조: 겐티스산(250 mg)을 20 mL의 0.3 M 아세트산나트륨 pH 5.5 용액 중에 용해시켰다. 30% NaOH 용액을 사용하여 pH를 5.5로 조정하였다. 아세트산나트륨 완충액 pH 5.5를 25 mL 마크까지 첨가하였다. 용액(1 mL)을 10 mL 유리 바이알에 분배하고, 마개를 덮고, 질소 하에서 밀봉하고, -20℃에서 냉동고 내에 저장하였다.
DTPA/아스코르브산나트륨/트리스 완충 용액의 제조: DTPA(22 mg), 아스코르브산나트륨(5.0 g) 및 트리자마(trizama) 염기(2.42 g)를 100 mL 병에 첨가하였다. 주사용수(80 mL)를 첨가하여 고체를 용해시켰다. 용액을 질소로 스파징하고, 염산을 사용하여 pH를 7.4로 조정하였다. 주사용수를 100 mL 마크까지 첨가하였다. 최종 농도: DTPA 0.22 mg/mL; 아스코르브산나트륨: 50 mg/mL, 트리스 완충액: 0.2 M, pH 7.4. 용액(5 mL)을 10 mL 유리 바이알에 분배하고, 마개를 덮고, 질소 하에서 밀봉하였다. 바이알을 냉장고 내에 저장하였다.
화합물 34 용액(2 mM)의 제조: 화합물 34(1.2 mg)를 1.0 mL의 주사용수 중에 용해시켰다. 바이알을 -20℃에서 냉동고 내에 저장하였다.
[177Lu]-화합물 34의 제조: 화합물 34 용액(250 μL, 2 mM)을 바이알에 첨가하였다. 겐티스산/아세테이트 완충액 pH 5.5(800 μL) 및 177LuCl3 용액(170 μL, 184 mCi)을 바이알에 첨가하였다. 바이알을 차폐된 가열 블록 내에 넣고, 95℃에서 15분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 7 mL의 DTPA/아스코르브산나트륨 용액 pH 7.4를 표지화 혼합물에 첨가하였다. 최종 용액은 184 mCi의 177Lu, 0.6 mg의 화합물 34, 8 mg의 겐티스산, 1.5 mg의 DTPA, 350 mg의 아스코르브산나트륨을 함유한다.
[177Lu]-화합물 34의 안정성
[177Lu]-화합물 34 용액을 실온에서 그리고 냉장고 내에 저장하였다. 방사(radio)-HPLC를 사용하여 방사화학적 순도를 모니터링하였다. [177Lu]-화합물 34는 최대 6일까지 안정하였다.
실시예 54: [175Lu]-화합물 34]의 제조
화합물 34 용액의 제조: 5 mL의 1 M NaOAc 완충액 pH 5.5 중에 49.8 mg(0.04 mmol)의 화합물 34를 용해시켰다.
`175LuCl3 용액의 제조: 2 mL의 0.1 M HCl 중에 100 mg(0.36 mmol)의 175LuCl3를 용해시켰다.
[175Lu]-화합물 34의 제조: 염화루테튬 용액(1 mL, 0.18 mmol)을 49.8 mg(0.04 mmol)의 화합물 34가 담긴 바이알에 첨가하였다. 혼합물을 95℃에서 15분 동안 가열하였다. LC-MS는 화합물 34가 [175Lu]-화합물 34로 완전히 전환되었음을 확인시켜 주었다.
정제: 이 물질을 Biotage SNAP 울트라(ultra) C18 30G 카트리지를 사용하여 정제하였다. 이동상 A: 10 mM NH4HCO3, B: 아세토니트릴, 구배: 2 CV에서 0% B, 10 CV에서 0% B로부터 50% B까지. 유량: 25 mL/분. UV 280 nm. [175Lu]-화합물 34를 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켰다. 37 mg의 [175Lu]-화합물 34를 얻었다.
실시예 55: [177Lu]-화합물 37의 제조
물질
아세트산나트륨 완충 용액(0.3 M, pH 5.5)의 제조: 아세트산나트륨(12.3 g)을 300 mL의 주사용수 중에 용해시켰다. 염산을 사용하여 pH를 5.5로 조정하였다. 주사용수를 500 mL 마크까지 첨가하였다. 용액을 냉장고 내에 저장하였다.
겐티스산 용액(10 mg/mL)의 제조: 겐티스산(250 mg)을 20 mL의 0.3 M 아세트산나트륨 pH 5.5 용액 중에 용해시켰다. 30% NaOH 용액을 사용하여 pH를 5.5로 조정하였다. 아세트산나트륨 완충액 pH 5.5를 25 mL 마크까지 첨가하였다. 용액(1 mL)을 10 mL 유리 바이알에 분배하고, 마개를 덮고, 질소 하에서 밀봉하고, -20℃에서 냉동고 내에 저장하였다.
DTPA/아스코르브산나트륨/트리스 완충 용액의 제조: DTPA(22 mg), 아스코르브산나트륨(5.0 g) 및 트리자마 염기(2.42 g)를 100 mL 병에 첨가하였다. 주사용수(80 mL)를 첨가하여 고체를 용해시켰다. 용액을 질소로 스파징하고, 염산을 사용하여 pH를 7.4로 조정하였다. 주사용수를 100 mL 마크까지 첨가하였다. 최종 농도: DTPA 0.22 mg/mL; 아스코르브산나트륨: 50 mg/mL, 트리스 완충액: 0.2 M, pH 7.4. 용액(5 mL)을 10 mL 유리 바이알에 분배하고, 마개를 덮고, 질소 하에서 밀봉하였다. 바이알을 냉장고 내에 저장하였다.
화합물 37 용액(2 mM)의 제조: 화합물 37(2.7 mg)을 1.2 mL의 주사용수 중에 용해시켰다. 용액을 -20℃에서 냉동고 내에 저장하였다.
[177Lu]-화합물 37의 제조: 화합물 37 용액(5 μL, 2 mM)을 바이알에 첨가하였다. 겐티스산/아세테이트 완충액 pH 5.5(300 μL) 및 177LuCl3 용액(15 μL, 16 mCi)을 바이알에 첨가하였다. 바이알을 차폐된 가열 블록 내에 넣고, 95℃에서 15분 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후에, 2 mL의 DTPA/아스코르브산나트륨 용액 pH 7.4를 표지화 혼합물에 첨가하였다.
본 발명은 본 프로세스(실시예 1 내지 실시예 55에 제공된 것들을 포함함)의 임의의 변형을 추가로 포함하는데, 여기서는 이의 임의의 스테이지에서 얻을 수 있는 중간체를 출발 물질로서 사용하고, 나머지 단계들을 수행하거나, 출발 물질을 반응 조건 하에 동소에서 형성하거나, 반응 성분을 이들의 염 또는 광학적으로 순수한 물질의 형태로 사용한다. 본 개시내용의 화합물 및 중간체는 또한 당업자에게 일반적으로 알려진 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은, 예를 들어 다음 섹션에 제공된 바와 같은 시험관내 및 생체내 시험에서 나타난 바와 같이, FR 표적화 화합물로서 가치 있는 약리학적 특성을 나타내고, 이에 따라 요법, 진단, 이미징, 또는 연구 화학물질로서의, 예를 들어 툴 화합물(tool compound)로서의 사용을 위한 것으로 지시된다.
생물학적 실시예
본 개시내용에 따른 화합물의 활성은 하기 시험관내 및 생체내 방법에 의해 평가될 수 있다. 하기 생물학적 화합물에 사용되는 방사성 표지된 화합물을 상기 실시예 53 내지 실시예 55에 기재된 방사성 표지화 방법, 또는 이들 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
생물학적 실시예 1: 상대 친화도 검정
FR-양성 KB 세포를 24웰 Falcon 플레이트 내에 시딩하고, FDRPMI/10% FCS 배지 중에서 밤새 부착성 단층(90% 초과의 융합성)이 형성되게 하였다. 인큐베이션 폐배지를, 증가하는 농도의 비표지된 엽산(FA), 화합물 34, 화합물 37, 또는 비표적화된 대조군(표 14)의 부재 및 존재 하에서, 10% HIFCS가 보충되고 100 nmol/L의 [3H]FA를 함유하는 FFRPMI로 대체하였다. 세포를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션시키고, 이어서 0.5 mL의 PBS(인산염-완충 식염수)를 사용하여 3회 헹구었다. PBS 중 1% SDS(나트륨 도데실 설페이트) 500 마이크로리터를 각각의 웰에 첨가하고; 5분 후에, 세포 용해물을 수집하고, 5 mL의 섬광 칵테일이 담긴 개별 바이알에 옮기고, 이어서 방사능을 계수하였다. (경쟁자 없이) 단지 FFRPMI 중 [3H]FA에만 노출된 세포를 음성 대조군으로 지정한 반면, [3H]FA + 1 mmol/L의 비표지된 FA에 노출된 세포는 양성 대조군으로서의 역할을 하게 하였다. (표지의 비특이적 결합을 나타내는) 후자의 샘플에서 측정된 분당 붕괴(disintegrations per minute, DPM)를 모든 샘플로부터의 DPM 값으로부터 감산하였다. 상대 친화도를 KB 세포 상의 FR에 결합된 [3H]FA의 50%를 대신하는 데 필요한 화합물의 역 몰비(inverse molar ratio)로 정의하였으며, FR에 대한 FA의 상대 친화도를 1로 설정하였다.
표 14에는 양성 대조군/음성 대조군, 및 화합물 34 및 화합물 37의 상대 결합 친화도가 상세히 기재되어 있다. 표 14에 제시된 바와 같이, 화합물 34 및 화합물 37은 엽산보다 더 높은 친화도로 폴레이트 수용체(FR)에 결합하는 것으로 나타났으며, 상대 친화도(RA)는 각각 1.53 및 2.21이었다(도 1도 참조).
생물학적 실시예 2: 결합 친화도 검정
FR-양성 KB 세포 및 FR-음성 A549 세포를 24웰 Falcon 플레이트 내에 시딩하고, FFRPMI/HIFCS 중에서 밤새 부착성 단층(90% 초과의 융합성)이 형성되게 하였다. 인큐베이션 폐배지를 10 μM FA의 부재 및 존재 하에서, 증가하는 농도(0.78 nmol/L부터 100 nmol/L까지)의 [177Lu]-화합물 34, [177Lu]-화합물 37, 또는 [177Lu]-(비표적화된 대조군)을 함유하는 10% HIFCS가 보충된 FFRPMI로 대체하였다. 세포를 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션시키고, 이어서 0.5 mL의 PBS를 사용하여 3회 헹구었다. PBS 중 1% NaOH 500 마이크로리터를 각각의 웰에 첨가하고; 5분 후에, 세포 용해물을 수집하고, 개별 튜브에 옮기고, 이어서 감마 계수기에서 방사능에 대해 계수하였다. 분당 카운트(counts per minute, CPM) 값을 모든 샘플에서 측정하고, GraphPad Prism 8 프로그램을 사용하여 [177Lu]-화합물 34, [177Lu]-화합물 37, 또는 [177Lu]-(비표적화된 대조군)의 농도에 대해 플롯팅하였다. GraphPad의 비선형 회귀 1-부위 결합 방법(nonlinear regression one site binding method)을 사용하여 해리 상수(Kd)를 계산하였다.
[177Lu]-화합물 34 및 [177Lu]-화합물 37은 높은 친화도로 폴레이트 수용체에 결합하는 것으로 나타났으며, 해리 상수(Kd) 값은 각각 7.21 nM 및 8.99 nM였다(도 2 참조). 결과는 표 14에 추가로 제공되어 있다.
[표 14]
생물학적 실시예 1 및 생물학적 실시예 2에 대한 결과
* 엽산의 친화도를 1로 설정함
생물학적 실시예 3: 생체내에서의 생체내분포 실험
4주령 내지 8주령 암컷 nu/nu 마우스 또는 NSG 마우스(Harlan Sprague-Dawley, Inc.)를 표준 12시간 명암 주기로 유지하고, 실험의 지속기간 동안 폴레이트 결핍 정제된 설치류 식이(TestDiet # AIN-93G)를 자유식(ad libitum)으로 급식하였다. FR-양성 M109 또는 FR-음성 HT29 종양 세포를 마우스의 피하조직 배측 내측 영역에 접종하였다. 종양의 부피가 대략 400 내지 800 mm3가 되었을 때 생체내분포 연구를 통상적으로 수행하였다. 마우스를 3개의 군으로 나누고, 새로 제조된 시험 대상물 및 경쟁자를 100 μL/10 g의 PBS의 부피로 외측 꼬리 정맥을 통해 주사하였다. 방사성 작용제(radioactive-agent) 용량 투여 후 4시간 내지 6일째에, 마우스를 안락사시키고, 기관(혈액, 심장, 폐, 간, 비장, 및 신장, 창자, 위, 근육, 뇌 및 종양)을 수집하고, 칭량하고, 계수 바이알 내부에 넣었다. 각각의 조직 샘플을 감마-카운터를 사용하여 방사성 원소의 활성에 대해 계수하였다. 주입물(injectate)의 샘플을 감쇠 보정 표준물로서 사용하였다. 최종 막대 그래프를 조직 또는 종양 대 신장 비의 그램당 주사된 용량%로서, 또는 종양 대 (신장 + 간 + 비장) 비%로 표현한다. 결과는 표 15에 그리고 도 3 및 도 4에 나타나 있다.
[표 15]
생체내분포 연구
생물학적 실시예 4: 생체내에서의 항종양 활성 실험
4주령 내지 8주령 암컷 nu/nu 마우스 또는 NSG 마우스(Harlan Sprague-Dawley, Inc.)를 표준 12시간 명암 주기로 유지하고, 폴레이트 결핍 정제된 설치류 식이(TestDiet # AIN-93G)를 자유식으로 급식하였다. FR-양성(인간 유방 선암종) 또는 IGROV(인간 난소 선암종) 또는 KB(인간 자궁경부 선암종) 종양 세포를 각각의 마우스의 우측 옆구리에 피하 접종하였다. 마우스에 100 μL/10 g의 인산염-완충 식염수(PBS)의 부피로 멸균 조건 하에서 외측 꼬리 정맥을 통해 [177Lu]-화합물 34, [177Lu]-화합물 37, 또는 [225Ac]-화합물 5를 투여하였다. 각각의 s.c. 종양의 성장 후에, 종양을 주당 2회 측정하였다. 버니어(Vernier) 캘리퍼를 사용하여 종양을 2개의 수직 방향으로 측정하고, 이들의 부피를 0.5 x L x W2으로서 계산하였으며, 여기서 L은 최장축의 측정치(단위: mm)이고, W는 L에 대해 수직인 축의 측정치(단위: mm)이다. 안정한 질병(stable disease, SD)은, 2주 안에 부피가 50%보다 적게 감소하는 것, 및 50%보다 적게 증가하는 경우로 정의하였다. 부분 반응(partial response, PR)은, 부피 퇴행이 50% 초과이지만, 측정 가능한 종양(2 mm3 초과)이 항시 남아 있는 경우로 정의하였다. 완전 반응(complete response, CR)은, 본 연구 내의 어떠한 시점에 측정 가능한 종양 덩어리가 사라진 경우(2 mm3 미만)로 정의하였다. 치유는, 연구의 시간 프레임 내에서 종양 재성장이 없는 CR로 정의하였다. 육안적 독성의 일반적인 척도로서, 종양 부피 측정과 동일한 일정으로 체중의 변화를 결정하였다.
결과는 도 5 내지 도 8에 나타나 있다. 도 5는 MDA-MB-231 종양을 보유하는 암컷 nu/nu 마우스(n = 5)에서 300 nmol/3.7 GBq/kg의 [177Lu]-화합물 37 및 [177Lu]-화합물 34의 항종양 활성을 나타낸 차트이며; 4건의 부분 반응(PR) 및 1건의 완전 반응(CR)이 [177Lu]-화합물 37에 대해 확인되었으며, 5건의 PR이 [177Lu]-화합물 34에 대해 확인되었다: (■) 대조군; (▲) [177Lu]-화합물 37; (●) [177Lu]-화합물 34.
도 6은 도 5에서의 본 연구로부터의 마우스의 평균 체중을 나타낸 차트이다. 결과는 치료가 우수한 내약성을 나타내었음을 보여주며; 두 치료군 모두에서의 마우스는 투여 직후에 그리고 그 이후에 임의의 유의한 체중 손실이 없었다: (■) 대조군; (▲) [177Lu]-화합물 37; (●) [177Lu]-화합물 34.
도 7은 MDA-MB-231 종양을 보유하는 마우스에서 100 nmol/30 mCi/kg의 [225Ac]-화합물 5의 항종양 활성을 나타낸 차트이다. 결과는 [225Ac]-화합물 5를 사용한 치료가 50% 완전 반응 및 50% 부분 반응을 제공하였음을 보여준다. (■) 대조군; (●) [225Ac]-화합물 5.
도 8은 KB 종양을 보유하는 마우스에서 100 nmol/30 mCi/kg의 [225Ac]-화합물 5의 항종양 활성을 나타낸 차트이다. 결과는 [225Ac]-화합물 5를 사용한 치료가 80% 부분 반응 및 20% 안정한 질병을 제공하였음을 보여준다. (■) 대조군; (●) [225Ac]-화합물 5.
생물학적 실시예 5: 생체내에서의 생체내분포 실험
6주령 암컷 무흉선 누드-Foxn1nu 마우스(Envigo)를 표준 12시간 명암 주기로 유지하고, 실험의 지속기간 동안 폴레이트 결핍 정제된 설치류 식이(SSniff #E15321-147)를 자유식으로 급식하였다. FR-양성 IGROV-1 종양 세포를 마우스의 피하조직 배측 내측 영역에 접종하였다. 생체내분포 연구에서의 부피는 147 ± 60 mm3였다. 마우스를 4개의 군으로 나누고, 새로 제조된 시험 대상물을 100 μL/10 g의 PBS의 부피로 외측 꼬리 정맥을 통해 주사하였다. 방사성 작용제 용량 투여 후 4시간 내지 24시간 째에, 마우스를 안락사시키고, 기관(혈액, 뼈, 장(대장 및 소장), 뇌, 심장, 신장, 간, 폐, 타액선, 골격근, 피부, 비장, 위 및 종양)을 수집하고, 칭량하고, 계수 바이알 내부에 넣었다. 각각의 조직 샘플을 감마-카운터를 사용하여 방사성 원소의 활성에 대해 계수하였다. 주사액(injective)의 샘플을 감쇠 보정 표준물로서 사용하였다. 최종 막대 그래프를 조직의 그램당 주사된 용량%로 표현한다(도 9). 종양 대 (신장 + 간 + 비장) 비의 결과는 표 16에 나타나 있다.
[표 16]
주사 후 24시간째의 종양 대 신장, 간, 비장 비(평균 ± SD)
생물학적 실시예 6: 생체내에서의 생체내분포 실험
5주령 암컷 무흉선 누드-Foxn1nu 마우스(Envigo)를 표준 12시간 명암 주기로 유지하고, 실험의 지속기간 동안 폴레이트 결핍 정제된 설치류 식이(Ssniff #E15321-147)를 자유식으로 급식하였다. 마우스를 3개의 군(3개의 상이한 차가운 전구체 몰량을 가지면서 동일한 방사능 용량에 상응함)으로 나누고, 시험 대상물을 약 100 μL/마우스의 부피로 꼬리 정맥을 통해 주사하였다. 방사성 작용제 용량 투여 후 30분 내지 72시간 째에, 마우스를 안락사시키고, 기관(복부 지방, 부신, 방광, 혈액, 뼈(대퇴골), 뇌, 담낭, 심장, 대장, 간, 폐, 난소, 췌장, 우측 및 좌측 신장, 타액선, 골격근, 피부, 소장, 비장, 위, 꼬리, 갑상선, 및 동물 사체(animal carcass))을 수집하고, 칭량하고, 계수 바이알 내부에 넣었다. 각각의 조직 샘플을 감마-카운터를 사용하여 방사성 원소의 활성에 대해 계수하였다. cpm을 기관 활성으로 변환시키기 위해 교정 계수를 계산하고, 이를 표준 교정 곡선에 기초하여 결정하였다. 최종 막대 그래프를 조직의 그램당 주사된 용량%로 표현한다(도 10 내지 도 12 참조).
참조에 의한 포함
본원에 언급된 모든 간행물, 특허, 및 수탁 번호는 이로써 각각의 개별 간행물 또는 특허가 본원에 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 그리고 개별적으로 지시된 것처럼 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
등가물
대상 발명의 구체적인 구현예가 논의되어 있지만, 상기 명세서는 예시적이며 제한적이지 않다. 본 명세서 및 하기 청구범위의 검토 시 본 발명의 많은 변형이 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범주는 청구범위를, 그의 등가물의 전체 범위와 함께 참조하고, 본 명세서를 그러한 변형과 함께 참조하여 결정되어야 한다.
Claims (69)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 I]
BL-(Lx)k-A
(상기 식에서,
BL은 폴레이트 수용체 결합 리간드이고,
A는 금속, 방사성 원소, Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F를 포함할 수 있는 킬레이트 기(chelating group) Ch이거나, A는 방사성 표지된 보결기(prosthetic group) PG이고,
k는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고,
각각의 LX는 독립적으로 AA, L1, L2 또는 L3이며, 여기서
각각의 AA는 독립적으로 아미노산 잔기이고;
각각의 L1은 독립적으로 하기 화학식을 가지며:
여기서
R16은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(O)R19, -C(O)OR19 및 -C(O)NR19R19’으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, 및 C2-C6 알키닐, -OR20, -OC(O)R20, -OC(O)NR20R20’, -OS(O)R20, -OS(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2R20, -S(O)NR20R20’, -S(O)2NR20R20’, -OS(O)NR20R20’, -OS(O)2NR20R20’, -NR20R20’, -NR20C(O)R21, -NR20C(O)OR21, -NR20C(O)NR21R21’, -NR20S(O)R21, -NR20S(O)2R21, -NR20S(O)NR21R21’, -NR20S(O)2NR21R21’, -C(O)R20, -C(O)OR20 또는 -C(O)NR20R20’에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R17 및 R17’은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR22, -OC(O)R22, -OC(O)NR22R22’, -OS(O)R22, -OS(O)2R22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -S(O)NR22R22’, -S(O)2NR22R22’, -OS(O)NR22R22’, -OS(O)2NR22R22’, -NR22R22’, -NR22C(O)R23, -NR22C(O)OR23, -NR22C(O)NR23R23’, -NR22S(O)R23, -NR22S(O)2R23, -NR22S(O)NR23R23’, -NR22S(O)2NR23R23’, -C(O)R22, -C(O)OR22, 및 -C(O)NR22R22’으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 및 5원 내지 7원 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -OR24, -OC(O)R24, -OC(O)NR24R24’, -OS(O)R24, -OS(O)2R24, -SR24, -S(O)R24, -S(O)2R24, -S(O)NR24R24’, -S(O)2NR24R24’, -OS(O)NR24R24’, -OS(O)2NR24R24’, -NR24R24’, -NR24C(O)R25, -NR24C(O)OR25, -NR24C(O)NR25R25’, -NR24S(O)R25, -NR24S(O)2R25, -NR24S(O)NR25R25’, -NR24S(O)2NR25R25’, -C(O)R24, -C(O)OR24 또는 -C(O)NR24R24’에 의해 선택적으로 치환되거나; R17과 R17’은 조합하여 C4-C6 사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클을 형성할 수 있으며, 여기서 C4-C6 사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 헤테로사이클에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR24, -OC(O)R24, -OC(O)NR24R24’, -OS(O)R24, -OS(O)2R24, -SR24, -S(O)R24, -S(O)2R24, -S(O)NR24R24’, -S(O)2NR24R24’, -OS(O)NR24R24’, -OS(O)2NR24R24’, -NR24R24’, -NR24C(O)R25, -NR24C(O)OR25, -NR24C(O)NR25R25’, -NR24S(O)R25, -NR24S(O)2R25, -NR24S(O)NR25R25’, -NR24S(O)2NR25R25’, -C(O)R24, -C(O)OR24 또는 -C(O)NR24R24’에 의해 선택적으로 치환되고;
R18은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR26, -OC(O)R26, -OC(O)NR26R26’, -OS(O)R26, -OS(O)2R26, -SR26, -S(O)R26, -S(O)2R26, -S(O)NR26R26’, -S(O)2NR26R26’, -OS(O)NR26R26’, -OS(O)2NR26R26’, -NR26R26’, -NR26C(O)R27, -NR26C(O)OR27, -NR26C(O)NR27R27’, -NR26C(=NR26’’)NR27R27’, -NR26S(O)R27, -NR26S(O)2R27, -NR26S(O)NR27R27’, -NR26S(O)2NR27R27’, -C(O)R26, -C(O)OR26 및 -C(O)NR26R26’으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 및 5원 내지 7원 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -(CH2)pOR28, -(CH2)p(OCH2)qOR28, -(CH2)p(OCH2CH2)qOR28, -OR29, -OC(O)R29, -OC(O)NR29R29’, -OS(O)R29, -OS(O)2R29, -(CH2)pOS(O)2OR29, -OS(O)2OR29, -SR29, -S(O)R29, -S(O)2R29, -S(O)NR29R29’, -S(O)2NR29R29’, -OS(O)NR29R29’, -OS(O)2NR29R29’, -NR29R29’, -NR29C(O)R30, -NR29C(O)OR30, -NR29C(O)NR30R30’, -NR29S(O)R30, -NR29S(O)2R30, -NR29S(O)NR30R30’, -NR29S(O)2NR30R30’, -C(O)R29, -C(O)OR29 또는 -C(O)NR29R29’에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R19, R19’, R20, R20’, R21, R21’, R22, R22’, R23, R23’, R24, R24’, R25, R25’, R26, R26’, R26’’, R29, R29’, R30 및 R30’은 독립적으로 H, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 및 5원 내지 7원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5원 내지 7원 헤테로아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OH, -SH, -NH2 또는 -CO2H에 의해 선택적으로 치환되고;
R27 및 R27’은 각각 독립적으로 H, C1-C9 알킬, C2-C9 알케닐, C2-C9 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, -(CH2)p(당), -(CH2)p(OCH2CH2)q-(당) 및 -(CH2)p(OCH2CH2CH2)q(당)으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R28은 H, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, 또는 당이고;
w는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
q는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
각각의 L2는 독립적으로 하기 화학식을 가지며:
여기서
각각의 R31 및 R31’은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C3-C6 사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR32, -OC(O)R32, -OC(O)NR32R32’, -OS(O)R32, -OS(O)2R32, -SR32, -S(O)R32, -S(O)2R32, -S(O)NR32R32’, -S(O)2NR32R32’, -OS(O)NR32R32’, -OS(O)2NR32R32’, -NR32R32’, -NR32C(O)R33, -NR32C(O)OR33, -NR32C(O)NR33R33’, -NR32S(O)R33, -NR32S(O)2R33, -NR32S(O)NR33R33’, -NR32S(O)2NR33R33’, -C(O)R32, -C(O)OR32 또는 -C(O)NR32R32’에 의해 선택적으로 치환되고;
X6은 C1-C6 알킬 또는 C6-C10 아릴(C1-C6 알킬)이며, 여기서 C1-C6 알킬 및 C6-C10 아릴(C1-C6 알킬)에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR34, -OC(O)R34, -OC(O)NR34R34’, -OS(O)R34, -OS(O)2R34, -SR34, -S(O)R34, -S(O)2R34, -S(O)NR34R34’, -S(O)2NR34R34’, -OS(O)NR34R34’, -OS(O)2NR34R34’, -NR34R34’, -NR34C(O)R35, -NR34C(O)OR35, -NR34C(O)NR35R35’, -NR34S(O)R35, -NR34S(O)2R35, -NR34S(O)NR35R35’, -NR34S(O)2NR35R35’, -C(O)R34, -C(O)OR34 또는 -C(O)NR34R34’에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R32, R32’, R33, R33’, R34, R34’, R35 및 R35’은 독립적으로 H, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5원 내지 7원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R36은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C3-C6 사이클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C3-C6 사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR37, -OC(O)R37, -OC(O)NR37R37’, -OS(O)R37, -OS(O)2R37, -SR37, -S(O)R37, -S(O)2R37, -S(O)NR37R37’, -S(O)2NR37R37’, -OS(O)NR37R37’, -OS(O)2NR37R37’, -NR37R37’, -NR37C(O)R38, -NR37C(O)OR38, -NR37C(O)NR38R38’, -NR37S(O)R38, -NR37S(O)2R38, -NR37S(O)NR38R38’, -NR37S(O)2NR38R38’, -C(O)R37, -C(O)OR37 또는 -C(O)NR37R37’에 의해 선택적으로 치환되고;
R37, R37’, R38 및 R38’은 각각 독립적으로 H, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 및 5원 내지 7원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각각의 L3은 독립적으로 C1-C6 알킬렌, -OC1-C6 알킬렌, -SC1-C6 알킬렌, C3-C6 사이클로알킬렌, -C(O)C3-C6 사이클로알킬렌-, -C(O)C3-C6 사이클로알킬렌-(CR39R39’)r-, -C(O)C3-C6 사이클로알킬렌-(CR39R39’)rNR37-, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬렌, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -NR36(CR36’R36’’)r-S-(석신이미드-1-일)-, -(CR36’R36’’)rC(O)NR37-, -(CR39R39’)rC(O)-, -(CR39R39’)rOC(O)-, -S(CR39R39’)rOC(O)-, -C(O)(CR39R39’)r-, -C(O)O(CR39R39’)r-, -NR37C(O)(CR39R39’)r-, -(CR39R39’)rC(O)NR37-, -NR37C(O)(CR39’R39’’)rS-, -NR37(CR39R39’)r-, -(CR39R39’)rNR38-, -NR37(CR39R39’)rNR38-, -NR37(CR39R39’)rS-, -NR37(CR39R39’CR39R39’O)r-, -NR37(CR39R39’CR39R39’O)rp-(CR36R36’)tC(O)-, -C(O)(CR36R36’)t-(OCR39R39’CR39R39’)rp-NR37-, -(CR39R39’CR39R39’O)r-(CR36R36’)tC(O)-, -C(O)(CR36R36’)t(OCR39R39’CR39R39’CR39R39’)r-, -C(O)(CR36R36’)t(OCR39R39’CR39R39’CR39R39’)rNR37-, -C(O)(CR36R36’)r-O-(C6-C10 아릴)-(CR36’’R36’’’)tNR37-, -NR37(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)tC(O)-, -C(O)-(CR36R36’)r-NR37-C(O)-(C6-C10 아릴)-NR37’-, -NR37-(C6-C10 아릴)-C(O)-NR37’-(CR36R36’)r-C(O)-, -NR37(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)t-, -(CR36’’R36’’’)t-O-(C6-C10 아릴)-(CR36R36’)r-NR37-, -NR37(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)t-NR37’-, 또는 -NR37’-(CR36’’R36’’’)t-O-(C6-C10 아릴)-(CR36R36’)r-NR37-이며, 여기서 C6-C10 아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR37, -OC(O)R37, -OC(O)NR37R37’, -OS(O)R37, -OS(O)2R37, -SR37, -S(O)R37, -S(O)2R37, -S(O)NR37R37’, -S(O)2NR37R37’, -OS(O)NR37R37’, -OS(O)2NR37R37’, -NR37R37’, -NR37C(O)R38, -NR37C(O)OR38, -NR37C(O)NR38R38’, -NR37S(O)R38, -NR37S(O)2R38, -NR37S(O)NR38R38’, -NR37S(O)2NR38R38’, -C(O)R37, -C(O)OR37 또는 -C(O)NR37R37’에 의해 선택적으로 치환되고;
여기서,
각각의 R36, R36’, R36’’및 R36’’’은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, -C(O)R37, -C(O)OR37 및 -C(O)NR37R37’으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 및 C3-C6 사이클로알킬에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR37, -OC(O)R37, -OC(O)NR37R37’, -OS(O)R37, -OS(O)2R37, -SR37, -S(O)R37, -S(O)2R37, -S(O)NR37R37’, -S(O)2NR37R37’, -OS(O)NR37R37’, -OS(O)2NR37R37’, -NR37R37’, -NR37C(O)R38, -NR37C(O)OR38, -NR37C(O)NR38R38’, -NR37S(O)R38, -NR37S(O)2R38, -NR37S(O)NR38R38’, -NR37S(O)2NR38R38’, -C(O)R37, -C(O)OR37 또는 -C(O)NR37R37’에 의해 선택적으로 치환되고;
R37, R37’, R38 및 R38’은 각각 독립적으로 H, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴 및 5원 내지 7원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각각의 R39 및 R39’은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5원 내지 7원 헤테로아릴, -OR40, -OC(O)R40, -OC(O)NR40R40’, -OS(O)R40, -OS(O)2R40, -SR40, -S(O)R40, -S(O)2R40, -S(O)NR40R40’, -S(O)2NR40R40’, -OS(O)NR40R40’, -OS(O)2NR40R40’, -NR40R40’, -NR40C(O)R41, -NR40C(O)OR41, -NR40C(O)NR41R41’,
-NR40S(O)R41, -NR40S(O)2R41, -NR40S(O)NR41R41’, -NR40S(O)2NR41R41’, -C(O)R40, -C(O)OR40 및 -C(O)NR40R40’으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R40, R40’, R41 및 R41’은 각각 독립적으로 H, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3원 내지 7원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5원 내지 7원 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각각의 r은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
각각의 rp는 독립적으로 1 내지 80의 정수이고;
각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
각각의 *는 공유 결합을 나타내고;
여기서, k가 3보다 클 때, 화학식 I에서의 Lx 중 적어도 2개는 독립적으로
로부터 선택되되; 단, 화합물은
[화학식 (E1)]
,
[화학식 (E2)]
,
[화학식 (E3)]
,
[화학식 (E4)]
,
[화학식 (E5)]
,
(E1) 내지 (E5)의 호변이성질체, 금속 또는 방사성 원소가 킬레이트화된 (E1) 내지 (E5)의 화합물, 또는 이의 약제학적 염이 아님). - 제1항에 있어서,
각각의 L1은 독립적으로 하기 화학식을 가지며:
여기서,
R16은 H이고,
각각의 R17 및 R17’은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 또는 -C(O)OH이고,
R18은 독립적으로 H, C6-C10 아릴, -OH -SH, -NHC(=NH’)NH2, 또는 -C(O)OH이며, 여기서 C6-C10 아릴에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 L2는 독립적으로 하기 화학식을 가지며:
여기서,
R31 및 R31’은 H이고,
R36은 H이고;
각각의 L3은 독립적으로 -C(O)C3-C6 사이클로알킬렌-(CH2)rNH-, -(CR39R39’)rC(O)-, -C(O)(CR39R39’)r-, -NH(CR39R39’)r-, -(CR39R39’)rNH-, -NH(CR39R39’)rNH-, -NH(CH2CH2O)rp-(CR36R36’)tC(O)-, -C(O)(CR36R36’)t-(OCR39R39’CR39R39’)rp-NH-, -C(O)(CR36R36’)r-O-(C6-C10 아릴)-(CR36’’R36’’’)tNH-, -NH(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)tC(O)-, -C(O)-(CR36R36’)r-NH-C(O)-(C6-C10 아릴)-NH-, -NR37-(C6-C10 아릴)-C(O)-NH-(CR36R36’)r-C(O)-, -NH(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)t-, -(CR36’’R36’’’)t-O-(C6-C10 아릴)-(CR36R36’)r-NH-, -NH(CR36R36’)r-(C6-C10 아릴)-O-(CR36’’R36’’’)t-NH-, 또는 -NH-(CR36’’R36’’’)t-O-(C6-C10 아릴)-(CR36R36’)r-NH-이고;
여기서,
각각의 R36, R36’, R36’’, R36’’’, R39 및 R39’은 독립적으로 H 또는 -COOH이고;
각각의 r은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5이고;
각각의 t는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서, BL-(Lx)k-Ch는 BL-L3-Ch, BL-L1-L3-Ch, BL-L3-L3-L1-L1-L1-L3-Ch, BL-L3-L1-Ch, BL-L3-L3-L3-Ch, BL-L3-L3- L1-L3-L3-Ch, BL-L3-L1-L3-Ch, BL-L3-L3 -AA-L1 -L2-L3-Ch, BL-L3-L3-L1-L1-L1-L2-Ch, BL-L3-L3-L3-L1-AA-Ch, BL-L3-L3-AA-Ch, BL-L3-L3-Ch, BL-L3-L1-AA-Ch, BL-L3-L3-L3-L1-Ch, BL-L3-L3-L3-L1-L1-Ch, BL-L3-L1-L1-L1-L1-AA-AA-AA-AA-Ch, BL-L3-AA-Ch, BL-L3-L1-L1-L1-AA-AA-AA-AA-Ch, BL-L3-L3-L3-AA-Ch, 또는 BL-L3-L3-L3-L3-Ch이며, 여기서 각각의 AA는 독립적으로 아미노산 잔기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, BL은 프테릴 기 또는 이의 유도체에 공유적으로 부착된 하나의 아미노산 잔기를 포함하고, BL-(Lx)k-Ch는 BL-L3-Ch, BL-L1-L1-L1-L3-Ch, BL-L1-Ch, BL-L3-L3-Ch, BL-L1-L3-L3-Ch, BL-L1-L3-Ch, BL-L3-L3-AA-L1 -L2-L3-Ch, BL-L1-L1-L1-L2-Ch, BL-L3-L3-L1-AA-Ch, BL-L3-AA-Ch, BL-L1-AA-Ch, BL-L3-L3-L1-Ch, BL-L3-L1-Ch, BL-L3-L3-L1-L1-Ch, BL-L3-L1-L1-Ch, BL-L1-L1-L1-L1-AA-AA-AA-AA-Ch, BL-AA-Ch, BL-L1-L1-L1-AA-AA-AA-AA-Ch, 또는 BL-L1-L1-L1-L1-L2-L3-L1-L1-Ch이며, 여기서 각각의 AA는 독립적으로 아미노산 잔기인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, k가 4보다 클 때, 화학식 I에서의 Lx 중 적어도 3개는 독립적으로
로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, k가 4보다 클 때, 화학식 I에서의 Lx 중 적어도 3개는 독립적으로
로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 Lx는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, BL-(Lx)k-Ch는 화학식 BL-Lx-La-Lx-Ch, BL-Lx-Lx-La-Lx-Ch, BL-Lx-Lx-La-Ch, 또는 BL-Lx-Lx-La-La-Ch를 가지며, 여기서 La는이고, 각각의 Lx는 독립적으로 AA, L1, 또는 L3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, BL-(Lx)k-Ch는 화학식 BL-La-Lx-Ch, BL-Lx-La-Lx-Ch, BL-Lx-La-Ch, 또는 BL-Lx-La-La-Ch를 가지며, 여기서 La는이고, 각각의 Lx는 독립적으로 AA, L1, 또는 L3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, La는인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 Lx는
인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 Lx는인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, BL-(Lx)k-Ch는 화학식 BL-Lx-Lb-Lx-Ch, BL-Lx-Lb-Ch, 또는 BL-Lx-Lb-Lb-Ch를 가지며, 여기서 Lb는이고, 각각의 Lx는 독립적으로 AA, L1, 또는 L3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, BL-(Lx)k-Ch는 화학식 BL-Lb-Lx-Ch, BL-Lb-Ch, 또는 BL-Lb-Lb-Ch를 가지며, 여기서 Lb는이고, 각각의 Lx는 독립적으로 AA, L1, 또는 L3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, Lb는인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, BL은 프테릴 기 또는 이의 유도체를 포함하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, BL은 하기 화학식을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
(상기 식에서,
AA는 아미노산 잔기이고;
R1 및 R2는 각각의 경우에 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -OR7, -SR7 및 -NR7R7’으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OR8, -SR8, -NR8R8’, -C(O)R8, -C(O)OR8 또는 -C(O)NR8R8’에 의해 선택적으로 치환되고;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -CN, -NO2, -NCO, -OR9, -SR9, -NR9R9’, -C(O)R9, -C(O)OR9 및 -C(O)NR9R9’으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 및 C2-C6 알키닐에서의 각각의 수소 원자는 독립적으로 할로겐, -OR10, -SR10, -NR10R10’, -C(O)R10, -C(O)OR10 또는 -C(O)NR10R10’에 의해 선택적으로 치환되고;
각각의 R7, R7’, R8, R8’, R9, R9’, R10 및 R10’은 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐이고;
X1은 -N(R11)-, =N-, -N=, -C(R11)= 또는 =C(R11)-이고;
X2는 -N(R11’)- 또는 =N-이고;
X3은 -N(R11’’)-, -N= 또는 -C(R11’)=이고;
X4는 -N= 또는 -C=이고;
X5는 -N(R12)- 또는 -C(R12)(R12’)-이고;
X1이 -N= 또는 -C(R11)=일 때 Y1은 H, -OR13 또는 -SR13이거나, X1이 -NR11-, =N- 또는 =C(R11)-일 때 Y1은 =O이고;
X4가 -C=일 때 Y2는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, -C(O)R14, -C(O)OR14 또는 -C(O)NR14R14’이거나, X4가 -N=일 때 Y2는 부재하고;
R1’, R2’, R11, R11’, R11’’, R12, R12’, R13, R14 및 R14’은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -C(O)R15, -C(O)OR15 및 -C(O)NR15R15’으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R15 및 R15’은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0 또는 1이고;
여기서, *는 화합물의 나머지 부분에 대한 공유 결합을 나타냄). - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 -NR11-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 =N-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, Y1은 =O인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 -NR11-이고, R11은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, X3은 -C(R11’)=인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제23항에 있어서, R11’은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, X4는 -C=인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, X3은 -N=인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제22항 또는 제27항 중 어느 한 항에 있어서, X4는 -N=인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, X5는 -NR12-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, R1’ 및 R2’은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1 및 R2는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4, R5 및 R6은 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, BL은 하기 화학식을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
(상기 식에서, n은 0 또는 1이고, AA는 아미노산 잔기임). - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, BL은 하기 화학식을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
.
- 제1항 내지 36항 중 어느 한 항에 있어서, Ch는 111In, 99mTc, 94mTc, 67Ga, 66Ga, 68Ga, 52Fe, 169Er, 72As, 97Ru, 203Pb, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 186Re, 188Re, 86Y, 90Y, 51Cr, 52mMn, 177Lu, 161Tb, 169Yb, 175Yb, 105Rh, 166Dy, 166Ho, 153Sm, 149Pm, 151Pm, 172Tm, 121Sn, 117mSn, 213Bi, 142Pr, 143Pr, 198Au, 199Au, 123I, 124I, 125I, 18F, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 47Sc, 44Sc, 43Sc, 225Ac, 212Pb, 211At, 223Ra, 227Th, 131I, 82Rb, 76As, 89Zr, 111Ag, 165Er, 227Ac, 및 61Cu로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 원소를 포함하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, Ch는 66Ga, 67Ga, 68Ga, 177Lu, 및 225Ac로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 원소를 포함하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, Ch는
로 구성되는 군으로부터 선택되고; Ch는 방사성 원소, Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F를 포함할 수 있는, 화합물 또는 이의 염. - 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, Ch는
이고; Ch는 방사성 원소, Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F를 포함할 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, BL은 프테릴 기 또는 이의 유도체를 포함하고, 프테릴 기 또는 이의 유도체는
및
로부터 선택되는 기에 공유 결합되는, 화합물. - 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 1개, 2개 또는 3개의 Lx는 독립적으로 L1 이며, 여기서 독립적으로 w는 1 또는 2이고, R18은 C6-C10 아릴이며, 여기서 각각의 수소는 할로겐 또는 C1-C6 알킬에 의해 선택적으로 치환되는, 화합물.
- 제42항에 있어서, 1개, 2개, 또는 3개의 Lx는 독립적으로 화학식를 갖는, 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물은 화학식 C1 내지 C32 중 임의의 하나를 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 C1]
,
[화학식 C2]
,
[화학식 C3]
,
[화학식 C4]
,
[화학식 C5]
,
[화학식 C6]
,
[화학식 C7]
,
[화학식 C8]
,
[화학식 C9]
,
[화학식 C10]
,
[화학식 C11]
,
[화학식 C12]
,
[화학식 C13]
,
[화학식 C14]
,
[화학식 C15]
,
[화학식 C16]
,
[화학식 C17]
,
[화학식 C18]
,
[화학식 C19]
,
[화학식 C20]
,
[화학식 C21]
,
[화학식 C22]
,
[화학식 C23]
,
[화학식 C24]
,
[화학식 C25]
,
[화학식 C26]
,
[화학식 C27]
,
[화학식 C28]
,
[화학식 C29]
,
[화학식 C30]
,
[화학식 C31]
, 및
[화학식 C32]
.
- 제1항에 있어서, 화합물은 화학식 C1 내지 C32 중 임의의 하나의 화합물이되:
[화학식 C1]
,
[화학식 C2]
,
[화학식 C3]
,
[화학식 C4]
,
[화학식 C5]
,
[화학식 C6]
,
[화학식 C7]
,
[화학식 C8]
,
[화학식 C9]
,
[화학식 C10]
,
[화학식 C11]
,
[화학식 C12]
,
[화학식 C13]
,
[화학식 C14]
,
[화학식 C15]
,
[화학식 C16]
,
[화학식 C17]
,
[화학식 C18]
,
[화학식 C19]
,
[화학식 C20]
,
[화학식 C21]
,
[화학식 C22]
,
[화학식 C23]
,
[화학식 C24]
,
[화학식 C25]
,
[화학식 C26]
,
[화학식 C27]
,
[화학식 C28]
,
[화학식 C29]
,
[화학식 C30]
,
[화학식 C31]
, 및
[화학식 C32]
단, 상기 화학식 C1 내지 C32 중 임의의 하나 내의 Lx에 상응하는 하나의 기가 상이한 Lx에 의해 대체되는, 화합물. - 제45항에 있어서, 상이한 Lx에 의해 대체된 하나의 기는 AA 기이고, 상이한 Lx는 상이한 AA 기이고, 상이한 AA 기는 AA 기의 보존적 아미노산 치환인, 화합물 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, -(Lx)k-는 화학식 III의 기를 포함하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
[화학식 III]
.
- 제47항에 있어서, R16, R37 및 R38은 H인, 화합물.
- 제47항 또는 제48항에 있어서, R39는 -COOH인, 화합물.
- 제1항에 있어서, 화합물은 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
(상기 식에서, 상기 구조식에 나타낸 킬레이트 기는 방사성 원소, Si-18F, B-18F, 또는 Al-18F를 포함할 수 있음). - 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
.
- 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
(상기 식에서, M은 결합된 방사성 원소이고, M은 177Lu 또는 225Ac임). - 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
.
- 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
(상기 식에서, M은 결합된 방사성 원소이고, M은 177Lu 또는 225Ac임). - 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식
의 기, 및 상기 화학식에서 “**”로 표시된 카르보닐에 대해 β, γ, δ, ε, 또는 ζ 위치에 카르복실 기를 포함하는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항, 제2항, 제5항, 제6항, 제7항, 제11항, 제12항, 제16항 내지 제36항, 제41항 내지 제43항, 제47항 내지 제49항, 및 제50항 중 어느 한 항에 있어서, PG는 18F, 75Br, 76Br, 77Br, 80Br, 80mBr, 82Br, 123I, 124I, 125I, 131I 및 211At로 구성되는 군으로부터 선택되는 방사성 할로겐으로 표지된, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- FR 발현 종양 또는 세포를 치료하는 방법으로서, 하나 이상의 FR 발현 종양 또는 세포를 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량, 또는 제57항의 약제학적 조성물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하며, 여기서 화합물은 방사성 원소를 킬레이트화하는 킬레이트 기를 포함하는, 방법.
- 제58항에 있어서, FR 발현 종양 또는 세포는 시험관내, 생체내, 또는 생체외에 존재하는, 방법.
- 증식성 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에서 증식성 질병을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량, 또는 제57항의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 화합물은 방사성 원소를 킬레이트화하는 킬레이트 기를 포함하는, 방법.
- 제60항에 있어서, 증식성 질병은 암인, 방법.
- 제61항에 있어서, 암은 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 난소암, 직장암, 항문부암, 위암, 결장암, 유방암, 삼중 음성 유방암, 자궁암, 나팔관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음부 암종, 호지킨병, 식도암, 작은창자암, 내분비계암, 갑상샘암, 부갑상샘암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광암, 신장암 또는 요관암, 신세포 암종, 신우 암종, 중추 신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수 축 종양, 뇌간 교종 및 뇌하수체 선종으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제60항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 엽산의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제60항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 항엽산제(antifolate)의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제60항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선 증감제의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제60항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
- 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
- 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 대상체에서 FR 발현 세포를 이미징하기 위한 방법으로서, 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량, 또는 제57항의 약제학적 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 화합물은 금속, 방사성 원소 또는 방사성 할로겐을 포함하는, 방법.
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