TW202409009A - 黑素皮質素2型受體(mc2r)之靶向治療劑及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文描述靶向表現黑素皮質素2型受體(melanocortin type 2 receptor；MC2R)之腫瘤細胞的放射線治療劑及其在治療及/或診斷癌症中之用途。

Description

黑素皮質素2型受體(MC2R)之靶向治療劑及其用途
本文描述靶向表現黑素皮質素2型受體(melanocortin type 2 receptor；MC2R)之腫瘤細胞的放射線治療劑及使用此類放射線治療劑作為癌症治療劑、診斷劑或兩者的方法。
贅瘤為細胞之異常生長且給人類造成巨大醫療負擔，包括罹病及死亡。贅瘤包括良性或非癌性贅瘤，其不呈現惡性特徵且一般不大可能變得危險(例如腺瘤)；惡性贅瘤呈現諸如基因突變、正常功能缺損、快速分裂及轉移(侵襲)至其他組織之能力的特徵；以及不確定或未知特性之贅瘤。惡性贅瘤(亦即，癌性實體腫瘤)為工業化國家之主要死亡原因。包括良性腺瘤之非癌性贅瘤亦可引起大量罹病及死亡。儘管標準治療可在腫瘤生長抑制甚至腫瘤消除方面實現顯著效應，但所施用藥物僅對惡性組織展現相對於健康組織之較小選擇性且其嚴重副作用限制了其功效及用途。特異性靶向贅生性細胞而不影響健康組織為有效實體腫瘤療法之主要需求。
作為3種主要類別之細胞表面受體中之一者，G蛋白偶聯受體(GPCR)頻繁過度表現於腫瘤細胞中且被視為用於選擇性腫瘤療法之有前景的目標。MC2R為主要表現於腎上腺中之GPCR。利用小分子MC2R靶向配體將放射性核種靶向遞送至腎上腺腫瘤提供了一種治療及診斷腎上腺癌(諸如腎上腺皮質癌(adrenocartical carcinoma；ACC))的新穎方法。
本文描述用於診斷及/或治療腫瘤之放射性藥品。本發明提供一種藉由靶向過度表現黑素皮質素2型受體(MC2R)之腫瘤的治療腫瘤之替代及改良方法。在一些實施例中，本文所揭示之放射性藥品適用於治療過度表現MC2R之腫瘤。在一些其他實施例中，本文所揭示之放射性藥品適用於鑑別個體的包含過度表現MC2R之腫瘤的組織或器官。本文所揭示之放射性藥品亦適用於針對個體之過度表現MC2R之腫瘤的存在及分佈對個體進行活體內造影。
在一個態樣中，本文描述一種式(I)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽： 式(I) 其中： R 1為R a；且Y為N；或R 1為R 4；且Y為C-R a； R a為-CH 2NR 8-L 2-R b或-C(=O)NR 8-L 2-R b； L 2為不存在、-(未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基)-、-(未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基)-N(R 9)-、-(未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基) q-(未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基)、-(未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基) q-(未經取代或經取代之芳基)、-(未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基) q-(未經取代或經取代之C 2-C 6雜環烷基)或-(未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基) q-(未經取代或經取代之雜芳基)；q為0或1； R b為-L 3-Q；L 3為連接子；Q為螯合部分或其放射性核種錯合物； L 1為不存在或-C(=O)-； R 2為選自由以下組成之群的環：C 3-C 8環烷基、C 2-C 8雜環烷基、芳基或雜芳基，其中R 2未經取代或經R 3a、R 3b或R 3c取代或其組合； 各R 3a、R 3b、R 3c、R 4及R 5獨立地為氫、鹵素、經取代或未經取代之C 1-C 4烷基、經取代或未經取代之C 1-C 4烯基、經取代或未經取代之C 1-C 4炔基、經取代或未經取代之C 1-C 4氟烷基、經取代或未經取代之C 1-C 4雜烷基、-CN、-N(R 9) 2或-OR 9； R 6為C 1-C 4烷基；R 7為氫或C 1-C 4烷基；R 8為氫或C 1-C 4烷基； 各R 9獨立地為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、經取代或未經取代之C 1-C 4雜烷基； X 1為CR 5或N；X 2為CR 4或N； m為0、1或2；且n為0、1、2或3。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(II)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(II)。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(III)或式(IV)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(III)                                  式(IV)。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(V)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(V) 其中X 3為CH或N。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(VI)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(VI) 其中X 3為CH或N。
在一些實施例中，式(VI)化合物具有式(VIa)、式(VIb)、式(VIc)或式(VId)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(VIa)                                式(VIb) 式(VIc)                                式(VId)。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(VII)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(VII)。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(VIII)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(VIII) 其中X 3為CH或N。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(VIIIa)、式(VIIIb)或式(VIIIc)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(VIIIa)                              式(VIIIb) 式(VIIIc)。
在一些實施例中， Q為選自由以下組成之群的螯合部分：DOTA；DO3A；DO2A；DOTMA；DOTAM；DOTPA；2,2',2''-(10-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；Bn-DOTA；p-OH-Bn-DOTA；p-SCN-Bn-DOTA；H 4pypa；H 4pypa-苯甲基；H 4pypa-苯甲基-NCS；H 4py4pa；H 4py4pa-苯甲基；H 4py4pa-苯甲基-NCS；H 4octapa；H 4octapa-苯甲基-NCS；H 4octapa-苯甲基；TTHA；或其放射性核種錯合物。在一些實施例中， Q為選自由以下組成之群的螯合部分：DOTA；及DO3A；或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中，該放射性核種錯合物之放射性核種為鑭系元素或錒系元素。在一些實施例中，該放射性核種錯合物之該放射性核種為錒、鉍、銫、鈷、銅、鏑、鉺、金、銦、銥、鎵、鉛、鎦、錳、鈀、鉑、鐳、錸、釤、鍶、鎝、鐿、釔或鋯。在一些實施例中，該放射性核種錯合物之該放射性核種為診斷性或治療性放射性核種。在一些實施例中，該放射性核種錯合物之該放射性核種為發射歐傑電子之放射性核種、發射α之放射性核種、發射β之放射性核種或發射γ之放射性核種。在一些實施例中，該放射性核種錯合物之該放射性核種為111-銦( 111In)、115-銦( 115In)、67-鎵( 67Ga)、68-鎵( 68Ga)、70-鎵( 70Ga)、225-錒( 225Ac)、175-鎦( 175Lu)或177-鎦( 177Lu)。
在一些實施例中，L 3為-L 4-、-L 5-、-L 6-、-L 7-、-L 8-、-L 9-、-L 10-、-L 4-L 9-L 10-、-L 4-L 5-L 6-L 7-L 8-L 9-L 10-，或其組合；L 4為未經取代或經取代之C 1-C 20伸烷基、未經取代或經取代之C 1-C 20伸雜烷基、未經取代或經取代之C 2-C 20伸烯基、未經取代或經取代之C 2-C 20伸炔基、C 4-C 20聚乙二醇、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-未經取代或經取代之C 1-C 20伸烷基、-C(=O)-未經取代或經取代之C 1-C 20伸雜烷基、-C(=O)-C 4-C 20聚乙二醇、-C(=O)NH-未經取代或經取代之C 1-C 20伸烷基、-C(=O)NH-未經取代或經取代之C 1-C 20伸雜烷基、-C(=O)NH-C 4-C 20聚乙二醇、-NHC(=O)-未經取代或經取代之C 1-C 20伸烷基、-NHC(=O)-未經取代或經取代之C 1-C 20伸雜烷基或-NHC(=O)-C 4-C 20聚乙二醇；L 5為不存在、-S-S-、一或多個獨立選擇之天然或非天然胺基酸，其中當2個或更多個獨立選擇之天然或非天然胺基酸存在時，所形成之肽為直鏈或分支鏈肽；L 6為不存在、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-NH-、-CH(OH)-、-NHC(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-CH(=N)-、-CH(=N-NH)-、-CCH 3(=N)-、-CCH 3(=N-NH)-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-(CH 2) v-、-C(=O)-(CH 2CH 2X 4) v-或-(CH 2CH 2X 4) v-、-C(=O)-(X 4CH 2CH 2) v-或-(X 4CH 2CH 2) v-，每次出現之v獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；各X 4係獨立地選自O及NR X；且各R X係獨立地選自氫、C 1-C 4烷基及-CH 2CO 2H；L 7為不存在、未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6伸雜烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6伸烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6伸炔基、未經取代或經取代之伸環烷基、未經取代或經取代之伸雜環烷基、未經取代或經取代之伸芳基、未經取代或經取代之伸雜芳基；L 8為不存在、-[CH(R Y)] y-、-(CH 2) y-、-(X 5CH 2CH 2) y-或-(CH 2CH 2X 5) y-，各y為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；各R Y係獨立地選自氫及-OH；各X 5係獨立地選自O及NR X；且各R X係獨立地選自氫、C 1-C 4烷基及-CH 2CO 2H；L 9為不存在、-(CH 2)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-NH-、-CH(OH)-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=S)NH-、-NHC(=S)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)NH-或-NHC(=O)O-；L 10為不存在、未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基、或未經取代或經取代之C 1-C 6伸雜烷基或未經取代或經取代之苯甲基。
本文亦描述一種醫藥組合物，其包含本文所描述之化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，該醫藥組合物經調配用於藉由靜脈內投與或皮下投與向哺乳動物投與。在一些實施例中，該醫藥組合物經調配用於藉由靜脈內投與向哺乳動物投與。
在另一態樣中，本文描述一種治療癌症之方法，其包含向患有癌症之哺乳動物投與有效量的本文所描述之化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，或有效量的包含本文所描述之化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，該癌症包含腫瘤，且該腫瘤過度表現黑素皮質素2亞型受體(melanocortin subtype-2 receptor；MC2R)。在一些實施例中，該癌症為內分泌癌症。在一些實施例中，該內分泌癌症包含腎上腺腫瘤。在一些實施例中，該癌症為腎上腺皮質癌。
在另一態樣中，本文描述一種用於利用放射性核種治療哺乳動物之腎上腺腫瘤的方法，其包含向該哺乳動物投與本文所描述之化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，或包含本文所描述之化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實施例中，該哺乳動物已診斷患有腎上腺皮質癌。在一些實施例中，該內分泌癌症包含腎上腺腫瘤、神經內分泌腫瘤、副甲狀腺腫瘤、垂體腫瘤或甲狀腺腫瘤。
在另一態樣中，本文描述一種將放射性核種靶向遞送至哺乳動物中之腫瘤的方法，其包含向患有腫瘤之哺乳動物投與本文所描述之化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，或包含本文所描述之化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物；其中該腫瘤過度表現黑素皮質素2亞型受體(MC2R)。
在另一態樣中，本文描述一種鑑別哺乳動物的具有表現黑素皮質素2亞型受體(MC2R)之腫瘤的組織或器官的方法，其包含向該哺乳動物投與本文所描述之化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，或包含本文所描述之化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物；及進行正電子發射斷層掃描(PET)分析、單光子發射電腦化斷層掃描(SPECT)或磁共振造影(MRI)；其中Q為螯合部分-診斷性放射性核種錯合物。
在又一態樣中，本文描述一種用於患有表現黑素皮質素2亞型受體(MC2R)之腫瘤的哺乳動物之組織或器官之活體內造影的方法，其包含向哺乳動物投與本文所描述之化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽，或包含本文所描述之化合物(例如式(I)化合物)或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物；及進行正電子發射斷層掃描(PET)分析、單光子發射電腦化斷層掃描(SPECT)或磁共振造影(MRI)；其中Q為螯合部分-診斷性放射性核種錯合物。
在本文所揭示之任何實施例中，該哺乳動物為人類。
本文所描述之化合物、方法及組合物之其他目標、特徵及優勢將自以下實施方式而變得顯而易見。然而，應理解，實施方式及特定實例雖然指示特定實施例，但僅作為說明而給出，因為根據此實施方式，本發明精神及範疇內之各種變化及修改對於熟習此項技術者而言將變得顯而易見。
相關申請案之交互參考
本申請案主張2022年5月10日申請的美國臨時專利申請案第63/340,380號的權益，其以全文引用之方式併入本文中。
癌症為一種一些細胞在其生長及複製控制方面經歷基因改變而導致不受控生長及擴散的疾病，為全球死亡之主要原因之一。一般類型之癌症包括實體腫瘤(通常起源於器官之癌症)、癌瘤(起源於沿著器官之皮膚或組織的癌症)、肉瘤(諸如骨之結締組織之癌症)、白血病(骨髓癌)以及淋巴瘤及骨髓瘤(免疫系統之癌症)。贅瘤為產生實體腫瘤的異常細胞生長，該等實體腫瘤可為良性的(亦即，不呈現惡性特徵且一般不大可能變得危險，諸如腺瘤)、惡性的(亦即，呈現諸如基因突變、正常功能缺損、快速分裂及轉移(侵襲)至其他組織之能力的特徵)及具有不確定或未知的特性。目前先進技術之贅瘤治療係藉由手術程序、化學療法及放射療法之組合實現。手術程序在一些條件下可為治癒性的，但通常需要多種干預以及與放射及化學療法組合。證實化學療法在許多情況下為對抗癌症之有效武器，但需要進一步最佳化。通常藉由全身性投與有效細胞毒性藥物來進行化學療法，但此等化合物缺乏腫瘤選擇性，因此亦殺滅體內的健康細胞。所得非特異性毒性為不相對於其他細胞特異性靶向癌細胞的化學療法之嚴重副作用之原因。放射線療法為使用殺滅細胞之高能量放射。放射源可為外部束放射(使用外部來源施加)、內部放射(在目標細胞附近置放放射性物質)或來自全身性投與放射性物質之放射線療法。如同化學療法，許多放射療法選項亦缺乏達成藥物分子或放射性核種靶向腫瘤療法之最終目標所需的腫瘤細胞鑑別特性。
本文描述選擇性地遞送放射性核種至過度表現MC2R之惡性細胞的放射性藥品。
黑素皮質素受體(MCR)為五種表現於起離散生理功能的不同組織中之G蛋白偶聯受體(GPCR；MC1R、MC2R、MC3R、MC4R及MC5R)之家族。許多MCR結合於除黑素皮質素肽以外的內源性肽，其可充當此等受體之促效劑、拮抗劑、部分促效劑基甚至反向促效劑(Cone, (2006). Endocr. Rev. 27, 736-749)。
GPCR為一般抗原性不良，使得其難以成為基於抗體之策略的目標。對於許多GPCR，在任何給定時間，大部分蛋白質群駐留於細胞內區室中，從而減少可接近抗體或肽之細胞表面結合位點的總數目。
肽本質上對大部分組織中存在之蛋白水解酶及肽酶敏感，且快速分解成多個不再對既定受體具有顯著親和力的片段。另外，肽可引起不合需要之免疫原性反應，由於掩蓋治療效果及影響安全性評定而使得後期研發變得複雜。
當肽配體連接至放射性核種有效負載時，所得結合物通常在血漿中快速分解且產生可非特異性結合於腫瘤組織及正常組織兩者的細胞毒性或放射性肽片段。肽放射性核種結合物及抗體放射性核種結合物之此類過早分解降低分佈至目標腫瘤之放射性核種有效負載的量，從而降低治療功效且可能增加毒性。另外，肽很可能僅僅經由腎臟排泄，此可能限制其應用。一些基於肽之治療劑的明顯腎臟吸收限制了其常規使用。
已描述結合GPCR之高親和力小分子配體，其為細胞可滲透的且可接近內質網及胞內體中之受體群。由於非肽小分子之低分子量，其血管滲透性及腫瘤滲透將相較於基於肽及抗體之高分子量結合物有所改良。小分子非肽配體之結合親和力在許多情況下超過經FDA批准之抗體幾個數量級。 黑素皮質素受體 (MCR)
黑素皮質素受體(MCR)之5種亞型表現於不同組織中。MC1R表現於皮膚及毛囊之黑色素細胞中。MC2R主要表現於腎上腺中，其回應結合血漿ACTH而促進類固醇生成酶類之表現。MC3R主要表現於中樞神經系統中，其見於下視丘及邊緣區域中(Roselli-Rehfuss等人, (1993). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90, 8856-8860)。MC4R廣泛表現於中樞神經系統中，其大量存在於包括下視丘之室旁核(PVN)的幾個區域中(Mountjoy, K. G.等人， (1994). Mol. Endocrinol. 8, 1298-1308)。MC5R廣泛表現於周邊組織中。
存在兩個腎上腺。腎上腺較小且形狀如三角形。每個腎臟頂部有一個腎上腺。每個腎上腺具有兩個部分。腎上腺外層為腎上腺皮質。腎上腺中心為腎上腺髓質。 腎上腺腫瘤
腫瘤可形成於腎上腺中。腎上腺腫瘤可為活動的(functioning)(產生多於正常之激素)或非活動的(不產生多於正常之激素)。大部分腎上腺腫瘤為活動的。由活動性腫瘤產生之激素可引起某些疾病病徵或症狀。活動性腎上腺腫瘤產生過多的以下激素之一：皮質醇、醛固酮、睪固酮及/或雌激素。腎上腺中出現之腫瘤包括腎上腺偶見瘤(adrenal incidentalomas)、腺瘤(腎上腺皮質瘤)、腎上腺皮質癌(ACC)、嗜鉻細胞瘤及副神經節瘤。
腎上腺偶見瘤為良性及無症狀的且通常在造影檢查期間發現。腺瘤(腎上腺皮質腫瘤)為良性的，但可能導致激素(例如皮質醇、醛固酮)之過度產生。
腎上腺皮質癌(ACC)為癌性腎上腺腫瘤之最常見類型且可為侵襲性的。ACC為惡性(癌症)細胞形成於腎上腺外層中的疾病。腎上腺皮質癌亦稱為腎上腺皮質之癌症。
腎髓質產生幫助身體對應激產生反應的激素。形成於腎上腺髓質中之癌症稱為嗜鉻細胞瘤。嗜鉻細胞瘤為一種罕見類型的神經內分泌腫瘤(neureoendocrine tumor；NET)，其起源於髓質，引起腎上腺素及正腎上腺素之過度產生，且在某些遺傳病(例如希佩爾-林道病(Von Hippel-Lindau disease)及多發性內分泌瘤(MEN))中普遍存在。副神經節瘤為一種NET，其與嗜鉻細胞瘤類似，但起源於腎上腺外部，分泌高水平之腎上腺素及正腎上腺素。
儘管ACC具有異質基因表現，但MC2R mRNA存在於起源於腎上腺皮質中之腫瘤中(Imai等人, Annals of Surgery, 第234卷, 第1期, 85-91, 2001)。
在診斷ACC後，進行檢查以發現癌細胞是否在腎上腺內擴散或擴散至身體其他部位。用於發現癌症是否在腎上腺內擴散或擴散至身體其他部位的過程稱為分期。用於分期過程的檢查及程序包括CT掃描(CAT掃描；亦稱為電腦斷層掃描、電腦化斷層掃描或電腦軸向斷層掃描)、磁共振造影(MRI；亦稱為核磁共振造影(NMRI))、正電子發射斷層掃描(PET)掃描、超音波檢查及腎上腺切除術(一種移除受影響腎上腺之程序)。
以下各期用於腎上腺皮質癌：I期、II期、III期、IV期及V期。在I期，腫瘤為5公分或更小且僅發現於腎上腺中。在II期，腫瘤大於5公分且僅發現於腎上腺中。在III期，腫瘤為任何尺寸且已擴散至附近淋巴結；或擴散至附近組織或器官(腎臟、隔膜、胰臟、脾臟或肝臟)或擴散至大血管(腎靜脈或腔靜脈)且可能已擴散至附近淋巴結。在IV期，腫瘤為任何尺寸，可能已擴散至附近淋巴結，且已擴散至身體其他部位，諸如肺、骨或腹膜。
癌症可自其開始處擴散至身體其他部位，稱為轉移。癌細胞自其開始處(原發腫瘤)分裂且行進至淋巴系統或血液。轉移性腫瘤為與原發腫瘤相同類型之癌症。舉例而言，若腎上腺皮質癌擴散至肺，則肺中之癌細胞實際上為腎上腺皮質癌細胞。該疾病為轉移性腎上腺皮質癌，而非肺癌。
三種類型之治療用於治療腎上腺腫瘤：手術、放射療法、化學療法。移除腎上腺之手術(腎上腺切除術)通常用於治療腎上腺皮質癌。有時，進行手術以移除癌症已擴散之附近淋巴結及其他組織。放射療法使用高能量x射線或其他類型之放射線殺滅癌細胞或阻止其生長。存在兩種類型之放射療法：體外放射療法使用身體外部之機器朝患有癌症之身體區域發送放射線；體內放射療法使用密封於直接置於癌症中或附近的針、種粒、絲線或導管中的放射性物質。化學療法為使用藥物以藉由殺滅細胞或藉由阻止其分裂而使癌細胞停止生長的癌症治療。
ACC之治療視進行治療之癌症的期數而定。I期、II期及III期ACC之治療可包括手術(腎上腺切除術)。若附近淋巴結比正常的淋巴結大，則亦可移除淋巴結。IV期及復發性ACC之治療可包括以下作為姑息療法以緩解症狀及改良生活品質：化學療法、針對癌症擴散之骨或其他部位之放射療法及/或用以移除已擴散至腎上腺皮質附近組織之癌症的手術。
儘管有此等選項，膽腎上腺癌症之治療僅限於手術或使用米托坦(mitotane)。米托坦為DTT殺昆蟲劑之衍生物，其為具有抗腎上腺素效應、難以滴定之給藥方案及次佳副作用概況的小分子。除此等有限選項以外，使用靶向ACC之分子路徑的精準腫瘤學，但通常獲得次佳反應速率(參見Aymen A Elfiky, 「Assessment and Management of Advanced Adrenocortical Carcinoma Using a Precision Oncology Care Model」, Discovery Medicine; ISSN: 1539-6509; Discov Med 21(113):49-56, 2016年1月)。
因此，需要針對腎上腺腫瘤(諸如ACC)之治療選項。本文描述將放射性核種靶向遞送至過度表現MC2R之腎上腺腫瘤的放射性藥品。象比化學療法或放射療法，靶向療法通常對正常細胞造成較小傷害。 實體腫瘤：良性及 / 或惡性贅瘤 ( 癌症 )
在一個態樣中，式(I)化合物用於治療良性及/或惡性贅瘤(實體腫瘤)，其中贅瘤包含過度表現細胞表面MC2R之細胞。
如本文所用，術語「贅瘤」係指細胞之異常生長，該等細胞可以不受控方式增殖且可具有轉移(擴散)能力。
贅瘤包括伴隨或不伴隨癌轉移的處於任何疾病階段的實體腫瘤、腺瘤、癌瘤、肉瘤、白血病及淋巴瘤。
實體腫瘤為通常不含有囊腫或液體區域之異常組織塊。實體腫瘤可為良性的(非癌症)或惡性的(癌症)。不同類型之實體腫瘤係因形成其之細胞類型而得名。實體腫瘤之實例為肉瘤、癌瘤及淋巴瘤。白血病(血液癌)一般不形成實體腫瘤。
實體腫瘤為通常起源於器官，諸如膀胱、腸、腦、乳房、子宮內膜、心臟、腎臟、肺、肝臟、子宮、卵巢、胰臟或其他內分泌器官(甲狀腺)及前列腺的癌症。
在一些實施例中，式(I)化合物用於治療腺瘤。腺瘤為並非癌症之腫瘤。其開始於上皮組織(覆蓋器官、腺體及體內其他結構的組織薄層)之腺樣細胞。腺瘤可自許多腺體器官(包括腎上腺、腦下腺、甲狀腺、前列腺及其他腺體器官)生長。隨時間推移，腺瘤可轉化而變成惡性，此時其稱為腺癌。即使是良性的，其可能因壓迫其他結構(質量效應)及因以不受調控的不依賴反饋之方式產生大量激素(導致副腫瘤症候群)而引起嚴重健康併發症。
腺瘤通常發現於以下中：結腸(例如腺瘤性息肉，其傾向於變成惡性的且引起結腸癌)、腎臟(例如腎臟腺瘤可為腎癌之癌前病變)、腎上腺(例如腎上腺腺瘤；一些會分泌激素，諸如引起庫欣氏症候群(Cushing's syndrome)之皮質醇、引起康氏症候群(Conn's syndrome)之醛固酮或引起雄激素過多症之雄激素)、甲狀腺(例如甲狀腺腺瘤)、垂體(例如垂體腺瘤，諸如促乳素瘤)、副甲狀腺(例如副甲狀腺之腺瘤可分泌過高量之副甲狀腺激素，從而引起原發性副甲狀腺高能症)、肝臟(例如肝細胞腺瘤)、乳房(例如纖維腺瘤)、闌尾(例如囊腺瘤)、支氣管(例如支氣管腺瘤可引起類癌症候群，一種副腫瘤症候群)、前列腺(例如前列腺腺瘤)、皮脂腺(例如皮脂腺瘤)及唾液腺。
轉移為惡性細胞常常藉助於淋巴系統或血流擴散至新的身體區域。轉移性腫瘤為自原發起點部位或其開始之處擴散至不同身體區域的腫瘤。轉移性腫瘤包含表現細胞表面MC2R之惡性細胞。
由擴散之細胞形成的腫瘤稱為繼發性腫瘤。腫瘤可能擴散至原發部位附近之區域，稱為區域性轉移，或擴散至更遠之身體部位，稱為遠端轉移。
在一些實施例中，待治療之腫瘤包含表現MC2R之腫瘤細胞，其中腫瘤為原發性或轉移性腫瘤。在一些實施例中，待治療之腫瘤包含表現MC2R之腫瘤細胞，其中腫瘤為腎上腺起源之原發性或轉移性腫瘤。
在一些實施例中，式(I)化合物用於治療癌瘤。癌瘤包括但不限於食道癌、肝細胞癌、基底細胞癌(一種形式之皮膚癌)、鱗狀細胞癌(各種組織)、包括移行細胞癌(膀胱惡性贅瘤)之膀胱癌、支氣管癌、結腸癌(colon carcinoma)、結腸直腸癌(colorectal carcinoma)、胃癌、肺癌(包括小細胞肺癌及非小細胞肺癌)、腎上腺皮質癌、甲狀腺癌、胰臟癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌(cystadenocarcinoma)、髓質癌、腎細胞癌、乳腺管原位癌或膽管癌、絨毛膜癌、精原細胞瘤、胚胎性癌、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)、子宮頸癌、子宮癌、睪丸癌、成骨性癌(osteogenic carcinoma)、上皮癌及鼻咽癌等。
在一些實施例中，式(I)化合物用於治療肉瘤。肉瘤包括但不限於纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、脊索瘤、成骨性肉瘤、骨肉瘤、血管肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴內皮肉瘤、滑膜瘤、間皮瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤及其他軟組織肉瘤。
實體腫瘤包括但不限於神經膠質瘤、星形細胞瘤、神經管母細胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、血管母細胞瘤、聽神經瘤、寡樹突神經膠質瘤、腦膜瘤、黑色素瘤、神經母細胞瘤及視網膜母細胞瘤。良性實體腫瘤包括腺瘤。
原發性及轉移性腫瘤包括例如肺癌(包括但不限於肺腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞癌、細支氣管肺泡癌、非小細胞癌、小細胞癌、間皮瘤)；乳癌(包括但不限於乳管癌、小葉癌、炎性乳癌、透明細胞癌、黏液癌)；結腸直腸癌(包括但不限於結腸癌、直腸癌)；肛門癌；胰臟癌(包括但不限於胰臟腺癌、胰島細胞癌(islet cell carcinoma)、神經內分泌腫瘤)；前列腺癌；卵巢癌(包括但不限於卵巢上皮癌或表面上皮間質腫瘤，包括漿液腫瘤、子宮內膜樣的、腫瘤及黏液性囊腺癌、性索間質腫瘤(sex-cord-stromal tumor))；肝癌及膽管癌(包括但不限於肝細胞癌、膽管癌、血管瘤)；食道癌(包括但不限於食道腺癌及鱗狀細胞癌)；非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)；膀胱癌；子宮癌(包括但不限於子宮內膜腺癌、子宮乳頭狀漿液性癌、子宮透明細胞癌、子宮肉瘤及平滑肌肉瘤、苗勒氏管混合瘤)；神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、神經管母細胞瘤及其他腦腫瘤；腎癌(包括但不限於腎細胞癌、透明細胞癌、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor))；頭頸癌(包括但不限於鱗狀細胞癌)；胃癌(包括但不限於胃腺癌、胃腸道間質瘤)；多發性骨髓瘤；睪丸癌；生殖細胞腫瘤；神經內分泌腫瘤；子宮頸癌；胃腸道、乳房及其他器官之類癌；以及戒環細胞癌(signet ring cell carcinoma)。 代表性黑素皮質素 2 型 受體 (MC2R) 靶向配體
在一些實施例中，式(I)化合物針對MC2R之結合親和力比針對其他非目標受體之結合親和力大至少10倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍、至少500倍或至少1000倍。在一些實施例中，相較於MC1R、MC3R、MC4R及MC5R中之任一者，式(I)化合物對MC2R具有選擇性。在一些實施例中，式(I)化合物針對MC2R之結合親和力比針對MC1R、MC3R、MC4R及MC5R中之任一者之結合親和力大至少10倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍、至少500倍或至少1000倍。
在一些實施例中，式(I)化合物優先積聚於表現目標MC2R之腫瘤組織中。在一些實施例中，相較於不具有表現MC2R之腫瘤細胞的組織或器官，式(I)化合物優先積聚於包含表現MC2R之腫瘤細胞的組織或器官中。在一些實施例中，相較於不具有表現MC2R之腫瘤細胞的組織或器官，式(I)化合物多至少1倍、至少2倍、3倍、至少4倍、至少5倍或大於5倍地優先積聚來包含表現MC2R之腫瘤細胞的組織或器官中。應理解，化合物可積聚於參與治療劑之代謝及/或排泄的某些組織及器官中，包括但不限於腎臟及肝臟。
在一些實施例中，MC2R靶向配體為美國專利第10,562,884號(美國申請案第16/432,228號)中所描述之化合物，該專利關於此類化合物之內容以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，MC2R靶向配體為描述於美國專利第10,562,884號中的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)或式(IXa)化合物。在一些實施例中，MC2R靶向配體為美國專利第10,562,884號之表1、表2或表3中所描述之化合物。
在一些實施例中，MC2R靶向配體為國際專利申請案第PCT/US2020/058202號(以國際公開案第WO 2021/091788 A1號公開)中所描述之化合物，該申請案關於此類化合物之內容以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，MC2R靶向配體為國際專利申請案第PCT/US2020/058202號中所描述之下式化合物：式(A)、式(A2)、式(A2a)、式(A2b)、式(A3)、式(A3a)、式(A3b)、式(A4)、式(A4a)、式(A4b)、式(A5)、式(A5a)、式(A5b)、式(A6)、式(A6a)、式(A6b)、式(I)、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IIIe)、式(IIIf)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(IVc)、式(IVd)、式(IVe)、式(IVf)、式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(Ve)、式(Vf)、式(VI)、式(VIa)、式(VIb)、式(VIc)、式(VId)、式(VIe)、式(VIf)、式(VII)、式(VIIa)或式(VIIb)。在一些實施例中，MC2R靶向配體為國際專利申請案第PCT/US2020/058202號之表1、表2、表3、表4或表5中所描述之化合物。
在一些實施例中，MC2R靶向配體為國際專利申請案第PCT/US2020/064493號(以國際公開案第WO 2021/126693 A1號公開)中所描述之化合物，該申請案關於此類化合物之內容以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，MC2R靶向配體為國際專利申請案第PCT/US2020/064493號中所描述之下式化合物：式(I)、式(IIa)、式(IIb)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IV)、式(IVa)、式(IVb)、式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(Ve)、式(Vf)、式(Vg)、式(Vh)、式(Vi)、式(Vj)、式(Vk)、式(Vl)、式(Vm)、式(Vn)、式(Vo)、式(Vp)、式(VI)、式(VIa)、式(VIb)、式(VIc)、式(VId)、式(VIIa)、式(VIIb)、式(VIIc)、式(VIId)、式(VIIe)、式(VIIf)、式(VIII)、式(IX)、式(IXa)、式(X)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、式(Xd)、式(Xe)、式(XI)、式(XIa)、式(XIb)、式(XIc)、式(XId)、式(XIe)、式(XII)、式(XIIa)、式(XIIb)、式(XIIc)、式(XIII)、式(XIIIa)、式(XIIIb)、式(XIIIc)、式(XIIId)或式(XIIIe)。在一些實施例中，MC2R靶向配體為國際專利申請案第PCT/US2020/064493號之表1或表2中所描述之化合物。
在一些實施例中，MC2R靶向配體為國際專利申請案第PCT/US2020/064252號(以國際公開案第WO 2021/133563 A1號公開)中所描述之化合物，該申請案關於此類化合物之內容以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，MC2R靶向配體為國際專利申請案第PCT/US2020/064252號中所描述之下式化合物：式(I)、、式(II)、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)、式(IIIc)、式(IIId)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、式(Vd)、式(Ve)、式(Vf)、式(VI)、式(VIa)、式(VIb)、式(VIc)、式(VId)、式(VII)、式(VIIa)、式(VIIb)、式(VIIc)、式(VIId)、式(VIII)、式(IXa)、式(IXb)、式(IXc)、式(IXd)、式(IXe)、式(IXf)、式(IXg)、式(X)、式(Xa)、式(Xb)、式(Xc)、式(Xd)、式(XI)、式(XIa)、式(XIc)、式(XId)、式(XIIa)、式(XIIb)、式(XIIc)、式(XIId)、式(XIIIa)、式(XIIIb)、式(XIIIc)、式(XIIId)、式(IX)、式(XV)、式(XVIa)、式(XVIb)、式(XVIc)、式(XVId)、式(XVIIa)、式(XVIIb)、式(XVIIc)、式(XVIId)、式(XVIIIa)、式(XVIIIb)、式(XVIIIc)或式(XVIIId)。在一些實施例中，MC2R靶向配體為國際專利申請案第PCT/US2020/064252號之表1中所描述之化合物。
在一個態樣中，MC2R靶向配體為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 式(I) 其中： R 1為R a；且Y為N；或R 1為R 4；且Y為C-R a； R a為-CH 2NR 8-L 2-R b或-C(=O)NR 8-L 2-R b； L 2為不存在、-(未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基)-、-(未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基)-N(R 9)-、-(未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基) q-(未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基)、-(未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基) q-(未經取代或經取代之芳基)、-(未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基) q-(未經取代或經取代之C 2-C 6雜環烷基)或-(未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基) q-(未經取代或經取代之雜芳基)；q為0或1； R b為-L 3-Q； L 3為連接子；Q為螯合部分或其放射性核種錯合物； L 1為不存在或-C(=O)-； R 2為選自由以下組成之群的環：C 3-C 8環烷基、C 2-C 8雜環烷基、芳基或雜芳基，其中R 2未經取代或經R 3a、R 3b或R 3c取代或其組合； 各R 3a、R 3b、R 3c、R 4及R 5獨立地為氫、鹵素、經取代或未經取代之C 1-C 4烷基、經取代或未經取代之C 1-C 4烯基、經取代或未經取代之C 1-C 4炔基、經取代或未經取代之C 1-C 4氟烷基、經取代或未經取代之C 1-C 4雜烷基、-CN、-N(R 9) 2或-OR 9； R 6為C 1-C 4烷基； R 7為氫或C 1-C 4烷基； R 8為氫或C 1-C 4烷基； 各R 9獨立地為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、經取代或未經取代之C 1-C 4雜烷基； X 1為CR 5或N；X 2為CR 4或N； m為0、1或2；且n為0、1、2或3。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(II)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(II)。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(III)或式(IV)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(III)                                  式(IV)。
在一些實施例中，R 2為 。
在一些實施例中，R 2為 。
在一些實施例中，R 2為 。
在一些實施例中，R 2為 。在一些實施例中，R 2為 。
在一些實施例中，R 2為 。
在一些實施例中，R 2為 ，其中X 3為CH或N。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(V)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(V) 其中X 3為CH或N。
在一些實施例中，各R 3a、R 3b、R 3c、R 4及R 5獨立地為氫、F、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CH=CH 2、-CH 2OH、-CH 2CN、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CN、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2NH 2、-CH 2NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2NHCH 3或-CH 2CH 2N(CH 3) 2。
在一些實施例中，各R 3a、R 3b、R 3c、R 4及R 5獨立地為氫、F、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2F、-CHF 2或-CF 3。
在一些實施例中，R 6為-CH 2CH 3；且R 7為氫、-CH 3或-CH 2CH 3。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(VI)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(VI) 其中X 3為CH或N。
在一些實施例中，式(VI)化合物具有式(VIa)、式(VIb)、式(VIc)或式(VId)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(VIa)                                式(VIb) 式(VIc)                                式(VId)。
在一些實施例中，X 3為CH。在一些實施例中，X 3為N。
在一些實施例中，各R 3a、R 3b、R 3c獨立地為氫、F、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CH=CH 2、-CH 2OH、-CH 2CN、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CN、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2NH 2、-CH 2NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2NHCH 3或-CH 2CH 2N(CH 3) 2。
在一些實施例中，R 3a為氫、F、Cl、-CN、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2F、-CHF 2或-CF 3；且R 3b為氫、F、Cl、-CN、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2F、-CHF 2或-CF 3。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(III)或式(VII)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(VII)。
在一些實施例中，R 3a為氫、F、Cl、-CN、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CHF 2或-CF 3；且R 3b為氫、F、Cl、-CN、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CHF 2或-CF 3。
在一些實施例中，R 3a為氫、F、Cl、-CN、-OCH 2CH 3、-CH 3、-CHF 2或-CF 3；且R 3b為氫、F、Cl、-CN、-OCH 2CH 3、-CH 3、-CHF 2或-CF 3。
如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物具有式(VIII)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(VIII) 其中X 3為CH或N。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(VIIIa)、式(VIIIb)或式(VIIIc)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(VIIIa)                              式(VIIIb) 式(VIIIc)。
在一些實施例中，X 3為CH。在一些實施例中，其中X 3為N。
在一些實施例中，各R 3a及R 3b獨立地為氫、F、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CH=CH 2、-CH 2OH、-CH 2CN、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CN、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2NH 2、-CH 2NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2NHCH 3或-CH 2CH 2N(CH 3) 2；且各R 4獨立地為氫、F、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH 3、-CH 3、-CH 2F、-CHF 2或-CF 3。
在一些實施例中，R 3a為氫、F、Cl、-CN、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2F、-CHF 2或-CF 3；R 3b為氫、F、Cl、-CN、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2F、-CHF 2或-CF 3；且各R 4獨立地為氫或F。
在一些實施例中，式(I)化合物具有以下結構中之一者或其醫藥學上可接受之鹽： 。
在一些實施例中，式(I)化合物具有以下結構中之一者或其醫藥學上可接受之鹽： 。
在一些實施例中，L 2為不存在、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH 2NH-、-CH 2CH 2NH-、-CH 2CH 2CH 2NH-、-CH 2(CH 2) 2NH-、 。
在一些實施例中，L 2為不存在、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH 2NH-、-CH 2CH 2CH 2NH-、 。
在一些實施例中，L 2為不存在、-CH 2CH 2NH-、-CH 2CH 2CH 2NH-、 或 。
在一些實施例中，L 2為 或 。 放射性核種錯合物
放射性藥品逐漸成為醫師診斷、分期、治療及監測多種疾病(尤其癌症)之進展的極有用工具。放射性藥品與其他醫藥藥物之間的主要差異在於放射性藥品含有放射性核種。放射性核種之核衰變特性決定放射性藥品是否將作為診斷劑或治療劑在臨床上使用。診斷性放射性藥品需要如下放射性核種，其發射伽瑪(γ)射線或正電子(β+)，該等射線或正電子隨後與附近電子湮滅以產生大致彼此相隔180°發射的兩個511 keV湮滅光子。發射伽瑪射線之放射性核種(例如 99mTc、 111In、 201Tl等)適用於單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)，而發射正電子之放射性核種(例如 18F、 89Zr、 68Ga等)適用於正電子發射斷層掃描(PET)。
相比之下，治療性放射性藥品需要發射微粒放射之放射性核種，諸如阿爾法(α)粒子、貝塔(β−)粒子或歐傑電子。與目標組織(例如癌性腫瘤)強烈相互作用且引起廣泛局部離子化的此等粒子可破壞DNA分子中之化學鍵且潛在地誘發細胞毒性。
對於大多數核醫學應用，需要診斷性放射性藥品與治療放射性藥品搭配。此概念通常成為「治療診斷學(theranostics)」。作為治療診斷學概念中之第一步驟，將標記有診斷性放射性核種之目標分子用於使用正電子發射斷層掃描(PET)或單光子發射電腦斷層掃描(SPECT)進行腫瘤造影生物標記物之定量造影。當利用此目標分子證實腫瘤破壞放射吸收劑量可遞送至腫瘤及癌轉移時，作為第二步驟，將進行標記有治療性放射性核種之相同或類似目標分子的投與。
在一些實施例中，診斷性與治療性放射性藥品之化學及藥物動力學特性匹配。在一些實施例中，診斷性及治療性放射性核種為化學上一致的放射性同位素對(亦稱為「匹配對」)。治療診斷學放射性藥品應用之匹配對之一個實例為 123I/ 131I對，其中經 123I標記之化合物用於診斷，而經 131I標記之化合物用於治療。其他治療診斷學匹配對尤其包括 44Sc/ 47Sc、 64Cu/ 67Cu、 72As/ 77As、 86Y/ 90Y及 203Pb/ 212Pb。或者，來自不同元素之放射性核種對可在其化學性質極其類似且診斷性與治療性類似物之間不存在顯著藥代動力學特性差異時用於治療診斷學放射性藥品研發(例如 99mTc/ 186/188Re)。另一實例為 68Ga/ 177Lu對，其中 68Ga用於診斷且 177Lu用於治療。舉例而言，胃腸胰臟內分泌腫瘤表現較高量之sst2受體，其可由用於診斷性目的之利用 68Ga sst2配體結合物([ 68Ga]Ga-DOTA-TATE (NETSPOT TM)或[ 68Ga]Ga-DOTA-TOC (DOTA-(D-Phe1,Tyr3)-奧曲肽(octreotide), SomaKit TOC®))的生長抑制素受體閃爍攝影靶向，之後利用用於腔內放射線療法之 177Lu sst2配體結合物([ 177Lu]Lu-DOTA-TATE)處理。 用於產生金屬 ( 放射性核種 ) 錯合物之螯合部分
本文所描述之化合物包含至少一個Q基團，其中Q為能夠螯合放射性核種(Z)之螯合部分或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，螯合劑該任何適合基團或原子用於經由可選連接子連接至MC2R靶向配體。
在一些實施例中，螯合劑能夠結合放射性原子。在一些實施例中，結合為直接的，例如螯合劑與放射性原子進行氫鍵或靜電相互作用。在一些實施例中，結合為間接的，例如螯合劑結合於包含放射性原子之分子。在一些實施例中，螯合劑為或包含大環。
在一些實施例中，螯合劑包含一或多個胺基。在一些實施例中，金屬螯合劑包含兩個或更多個胺基。在一些實施例中，螯合劑包含三個或更多個胺基。在一些實施例中，螯合劑包含四個或更多個胺基。在一些實施例中，螯合劑包括4個或更多個N原子、4個或更多個羧酸基或其組合。在一些實施例中，螯合劑不包含S。在一些實施例中，螯合劑包含環。在一些實施例中，環包含O及/或N原子。在一些實施例中，螯合劑為包括3個或更多個N原子、3個或更多個羧酸基或其組合的環。在一些實施例中，螯合劑為多牙配位子、雙牙配位子或單牙配位子。多牙配位子在用於鍵結至金屬原子或離子之原子數目範圍內。六牙配位子EDTA為多牙配位子之實例，其具有六個帶電子對之供體原子，該等供體原子可用以鍵結至中心金屬原子或離子。雙牙配位子具有允許其在兩點鍵結至中心金屬原子或離子的兩個供體原子。乙二胺(en)及草酸根離子(ox)為雙牙配位子之實例。
在一些實施例中，本文所描述之螯合劑包含環狀螯合劑或非環狀螯合劑。在一些實施例中，本文所描述之螯合劑包含環狀螯合劑。在一些實施例中，本文所描述之螯合劑包含非環狀螯合劑。
在一些實施例中，本文所描述之螯合劑包含DOTA、DOTAGA、DOTA(GA)2、NOTA、NODAGA、TRITA、TETA、DOTA-MA、DO3A-HP、DOTMA、DOTA-pNB、DOTP、DOTMP、DOTEP、DOTMPE、F-DOTPME、DOTPP、DOTBzP、DOTA-單醯胺、p-NCS-DOTA、p-NCS-PADOTA、BAT、DO3TMP-單醯胺、p-NCS-TRITA及CHX-A″-DTPA。在一些實施例中，本文所描述之螯合劑包含DTA、CyEDTA、EDTMP、DTPMP、DTPA、CyDTPA、Cy2DTPA、DTPA-MA、DTPA-BA及BOPA。
在一些實施例中，本文所描述之螯合劑包含DOTA、DOTAGA、DOTA(GA)2、DOTP、DOTMA、DOTAM、DTPA、NTA、EDTA、DO3A、DO2A、NOC、NOTA、TETA、TACN、DiAmSar、CB-Cyclam、CB-TE2A、DOTA-4AMP或NOTP。
在一些實施例中，本文所描述之螯合劑包含HP-DO3A、BT-DO3A、DO3A-Nprop、DO3AP、DO2A2P、DOA3P、DOTP、DOTPMB、DOTAMAE、DOTAMAP、DO3AM Bu、DOTMA、TCE-DOTA、DEPA、PCTA、p-NO 2-Bn-PCTA、p-NO 2-Bn-DOTA、symPC2APA、symPCA2PA、asymPC2APA、asymPCA2PA、TRAP、AAZTA、DATA m、THP、HEHA、HBED或HBED-CC TFP。
在一些實施例中，本文所描述之螯合劑包含DOTA、NOTA、NODAGA、DOTAGA、HBED、HBED-CC TFP、H2DEPDPA、DFO-B、Deferiprone、CP256、YM103、TETA、CB-TE2A、TE2A、Sar、DiAmSar、TRAPH、TRAP-Pr、TRAP-OH、TRAP-Ph、NOPO、DEADPA、PCTA、EDTA、PEPA、HEHA、DTPA、EDTMP、AAZTA、DO3AP、DO3AP PrA、DO3AP ABn或DOTAM。
在一些實施例中，螯合劑為或包含DOTA、HBED-CC、DOTAGA、DOTA(GA)2、NOTA及DOTAM。在一些實施例中，螯合劑為或包含NODAGA、NOTA、DOTAGA、DOTA(GA)2、TRAP、NOPO、NCTA、DFO、DTPA及HYNIC。
在一些實施例中，螯合劑包含：大環，例如包含O及/或N原子之大環；DOTA；HBED-CC；DOTAGA；DOTA(GA)2；NOTA；DOTAM；一或多種胺；一或多種醚；一或多種羧酸；EDTA；DTPA；TETA；DO3A；PCTA；或去鐵胺。
在一些實施例中，本文所描述之金屬螯合劑包含以下結構中之一者： (Cyclen)、 (DO2A)、 (DO3A)、 (DOTP)、 (DOTA)、 (CB-DO2A)、 (DOTAM)、 (DOTMA)、 (DOTA-4AMP)、 (DOTPA)、 (p-SCN-Bn-DOTA)、 (DOTMP)、 (L py)、 、 (CB-Cyclam)、 、 (TETA)、 (TACN)、 (TACN-TM)、 (NOTP)、 (NOTA)、 (CB-TE2A)、 (DiAmSar)、 (SarAr, R = p-NH 2-Bn; AmBaSar, R= p-CO 2H-Bn)、 (HEHA)、 (HEHA-NCS)、 (EDTA)、 (DTPA)、 (TTHA)、 (HBED)、 (HBED-CC)、 、 (PEPA)、 (H 4pypa)、 (t-Bu-杯[4]芳烴-四甲酸)、 (CHX-A''-DTPA)、 (H 6phospha)、 (p-NH 2-Bn-CHXA''-DTPA)、          (macropa-NCS)、 (H 4octox)、 (H 4octapa)、 (H 4CHXoctapa)、 、 (macropa)、 (macropid)、 、 、 、 、 (雙(2-巰基乙醯胺))、 (雙(胺基硫醇))或 (SBTG 2DAP)。
在一些實施例中，螯合部分Q包含放射性核種及DOTA。在一些實施例中，螯合部分Q包含放射性核種及DOTA衍生物，諸如p-SCN-Bn-DOTA及MeO-DOTA-NCS。在一些實施例中，螯合部分包含兩種獨立螯合劑，且至少一種或兩種為DOTA。
在一些實施例中，螯合部分包含放射性核種及經組態以結合放射性核種( Z)之螯合劑，其中螯合劑包含DOTA、DOTP、DOTMA、DOTAM、DTPA、NOTA、NTA、NODAGA、EDTA、DO3A、DO2A、NOC、TETA、CB-TE2A、DiAmSar、CB-Cyclam、DOTA-4AMP、H 4pypa、H 4octox、H 4octapa、p-NO 2-Bn-neunpa或NOTP。
在一些實施例中， Q為選自由以下組成之群的螯合部分：1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)；1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7 -三乙酸(DO3A)；1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二乙酸(DO2A)；α,α',α'',α'''-四甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTMA)；1,4,7,10-肆(胺甲醯基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷(DOTAM)；1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四丙酸(DOTPA)；2,2',2''-(10-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸；苯甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(Bn-DOTA)；對羥基-苯甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(p-OH-Bn-DOTA)；p-SCN-苯甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(p-SCN-Bn-DOTA)；6,6'-(((吡啶-2,6-二基雙(亞甲基))雙((羧甲基)氮烷二基))雙(亞甲基))吡啶二甲酸(H 4pypa)；H 4pypa-苯甲基；H 4pypa-苯甲基-NCS；6,6',6'',6'''-(((吡啶-2,6-二基雙(亞甲基))雙(氮烷三基))肆(亞甲基))-四吡啶甲酸(H 4py4pa)；H 4py4pa-苯甲基；H 4py4pa-苯甲基-NCS；6,6'-((乙烷-1,2-二基雙((羧甲基)氮烷二基))雙(亞甲基))吡啶二甲酸(H 4octapa)；H 4octapa-苯甲基-NCS；H 4octapa-苯甲基；3,6,9,12-肆(羧甲基)-3,6,9,12-四氮雜十四烷二酸(TTHA)；或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中， Q為選自由以下組成之群的螯合部分：1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)；或1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸(DO3A)；或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中， Q為選自由以下組成之群的螯合部分： ；或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中， Q為： ；或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中， Q為： ；或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中， Q為： ；其中 Z為診斷性或治療性放射性核種。
在一些實施例中， Z為發射歐傑電子之放射性核種、發射α之放射性核種、發射β之放射性核種或發射γ之放射性核種。在一些實施例中， Z為發射歐傑電子之放射性核種，其為111-銦( 111In)、67-鎵( 67Ga)、68鎵( 68Ga)、99m-鎝( 99mTc)或195m-鉑( 195mPt)。在一些實施例中， Z為發射α之放射性核種，其為225-錒( 225Ac)、213-鉍( 213Bi)、223-鐳( 223Ra)或212-鉛( 212Pb)。在一些實施例中， Z為發射β之放射性核種，其為90-釔( 90Y)、177-鎦( 177Lu)、碘-131 ( 131I)、186-錸( 186Re)、188-錸( 188Re)、64-銅( 64Cu)、67-銅( 67Cu)、153-釤( 153Sm)、89-鍶( 89Sr)、198-金( 198Au)、169-鉺( 169Er)、165-鏑( 165Dy)、99m-鎝( 99mTc)、89-鋯( 89Zr)或52-錳( 52Mn)。在一些實施例中， Z為發射γ之放射性核種，其為60-鈷( 60Co)、103-鈀( 103Pd)、137-銫( 137Cs)、169-鐿( 169Yb)、192-銥( 192Ir)或226-鐳( 226Ra)。
在一些實施例中， Q包含放射性核種( Z)及經組態以結合放射性核種( Z)之螯合劑，其中放射性核種適合用於正電子發射斷層掃描(PET)分析、單光子發射電腦化斷層掃描(SPECT)或磁共振造影(MRI)。在一些實施例中，放射性核種為銅-64 ( 64Cu)、鎵-68 ( 68Ga)、111-銦( 111In)或鎝-99m ( 99mTc)。 金屬 ( 放射性核種 )
在一些實施例中， Z為發射歐傑電子之放射性核種。在一些實施例中， Z為發射α之放射性核種。在一些實施例中， Z為發射β之放射性核種。在一些實施例中， Z為發射γ之放射性核種。在一些實施例中，用於非肽靶向治療性化合物之該類放射性核種可依據癌症之特定類型、靶向部分(例如非肽配體)之類型等定製。進行α衰變之放射性核種自其核發射α粒子(帶有+2電荷之氦離子)。由於α衰變，子核種比母核種少2個質子及2個中子。此意謂在α衰變中，質子數降低2，而核子數降低4。進行β衰變之放射性核種自其核發射β粒子(電子)。在β衰變期間，中子之一變成質子及電子。質子保留於核中，而電子呈β粒子形式發射。此意謂在β衰變中，核失去中子但獲得質子。在γ衰變中，激發態(較高能態)之核發射γ射線光子，以變成較低能態。在γ衰變期間，質子數及核子數無變化。γ射線之發射通常伴隨α粒子及β粒子之發射。
歐傑電子(AE)為極低能量之電子，其由因電子捕獲(EC)而衰變之放射性核種(例如 111In、 67Ga、 99mTc、 195mPt、 125I及 123I)發射。此能量在奈米-微米距離內沈積，從而產生高線性能量轉移，此有效引起癌細胞之殺傷性破壞。因此，發射AE之放射治療劑具有極大癌症治療潛力。
β粒子為自核發射之電子。其通常在組織中具有較長範圍(大約1至5 mm)且為最常使用的。
α粒子為自放射性原子之核發射的氦核(兩個質子及兩個中子)。視其發射能量而定，其可在組織中行進50-100 µm。其帶正電且比電子大幾個數量級。α粒子的每行進路徑長度沈積之能量的量(表示為『線性能量轉移』)比電子大約400倍。與電子引起之破壞相比，此沿其路徑引起實質上更多之破壞。α粒子徑跡引起大量複雜且大部分不可修復之DNA雙股斷裂。為達成細胞毒性所需之吸收劑量與穿越細胞核之α粒子之數目有關。在使用此作為量度之情況下，可在細胞核之1至20個α粒子穿越之範圍內達成細胞毒性。所得高效力與α粒子之短程(其降低正常器官毒性)的組合已在研發發射α粒子之藥劑方面引起大量關注。通常所用之α粒子發射體包括鉍-212、鉛-212、鉍-213、錒-225、鐳-223及釷-227。
在一些實施例中， Z為診斷性或治療性放射性核種。 代表性放射性核種
同位素 放射性核種 t 1/2(h) 衰變模式
60Cu 0.4 β+ (93%), EC (7%)
61Cu 3.3 β+ (62%), EC (38%)
62Cu 0.16 β+ (98%), EC (2%)
64Cu 12.7 β+ (19%), EC (41%), β- (40%)
67Cu 61.9   
66Ga 9.5 β+ (56%), EC (44%)
67Ga 78.2 EC (100%)
68Ga 1.1 β+ (90%), EC (10%)
44Sc 3.9 β+ (94%), EC (6%)
47Sc 80.2 β- (100%)
111In 67.2 EC (100%)
114mIn 49.5 d EC (100%)
114In (子核種) 73 s β- (100%)
177Lu 159.4 β- (100%)
86Y 14.7 β+ (33%), EC (66%)
90Y 64.1 β- (100%)
89Zr 78.5 β+ (23%), EC (77%)
212Bi 1.1 α (36%), β- (64%)
213Bi 0.76 α (2.2%), β- (97.8%)
212Pb (子核種為 212Bi) 10.6 β- (100%)
225Ac 240 α (100%)
227Th 448.8 α
211At 7.2 α
在一些實施例中， Z為發射歐傑電子之放射性核種。在一些實施例中， Z為發射歐傑電子之放射性核種，其為111-銦( 111In)、67-鎵( 67Ga)、68鎵( 68Ga)、99m-鎝( 99mTc)或195m-鉑( 195mPt)。
在一些實施例中， Z為發射α之放射性核種。在一些實施例中， Z為發射α之放射性核種，其為225-錒( 225Ac)、213-鉍( 213Bi)、223-鐳( 223Ra)或212-鉛( 212Pb)。
在一些實施例中， Z為發射β之放射性核種。在一些實施例中， Z為發射β之放射性核種，其為90-釔( 90Y)、177-鎦( 177Lu)、186-錸( 186Re)、188-錸( 188Re)、64-銅( 64Cu)、67-銅( 67Cu)、153-釤( 153Sm)、89-鍶( 89Sr)、198-金( 198Au)、169-鉺( 169Er)、165-鏑( 165Dy)、99m-鎝( 99mTc)、89-鋯( 89Zr)或52-錳( 52Mn)。
在一些實施例中， Z為發射γ之放射性核種。在一些實施例中， Z為發射γ之放射性核種，其為60-鈷( 60Co)、103-鈀( 103Pd)、137-銫( 137Cs)、169-鐿( 169Yb)、192-銥( 192Ir)或226-鐳( 226Ra)。
在一些實施例中， Z為發射歐傑電子之放射性核種，其為111-銦( 111In)、67-鎵( 67Ga)、68鎵( 68Ga)、99m-鎝( 99mTc)或195m-鉑( 195mPt)；或 Z為發射α之放射性核種，其為225-錒( 225Ac)、213-鉍( 213Bi)、223-鐳( 223Ra)或212-鉛( 212Pb)；或 Z為發射β之放射性核種，其為90-釔( 90Y)、177-鎦( 177Lu)、186-錸( 186Re)、188-錸( 188Re)、64-銅( 64Cu)、67-銅( 67Cu)、153-釤( 153Sm)、89-鍶( 89Sr)、198-金( 198Au)、169-鉺( 169Er)、165-鏑( 165Dy)、99m-鎝( 99mTc)、89-鋯( 89Zr)或52-錳( 52Mn)； Z為發射γ之放射性核種，其為60-鈷( 60Co)、103-鈀( 103Pd)、137-銫( 137Cs)、169-鐿( 169Yb)、192-銥( 192Ir)或226-鐳( 226Ra)。
在一些實施例中， Z為90-釔( 90Y)、177-鎦( 177Lu)、186-錸( 186Re)、188-錸( 188Re)、67-銅( 67Cu)、153-釤( 153Sm)、89-鍶( 89Sr)、198-金( 198Au)、169-鉺( 169Er)、165-鏑( 165Dy)或鎝-99m ( 99mTc)。
在一些實施例中， Z為 94Tc、 90In、 111In、 67Ga、 68Ga、 86Y、 90Y、 177Lu、 161Tb、 186Re、 188Re、 64Cu、 67Cu、 55Co、 57Co、 43Sc、 44Sc、 47Sc、 225Ac、 213Bi、 212Bi、 212Pb、 227Th、 153Sm、 166Ho、 152Gd、 153Gd、 157Gd及 166Dy。
在一些實施例中， Z為 67Cu、 64Cu、 90Y、 109Pd、 111Ag、 149Pm、 153Sm、 166Ho、 99mTc、 67Ga、 68Ga、 111In、 90Y、 177Lu、 186Re、 188Re、 197Au、 198Au、 199Au、 105Rh、 165Ho、 161Tb、 149Pm、 44Sc、 47Sc、 70As、 71As、 72As、 73As、 74As、 76As、 77As、 212Pb、 212Bi、 213Bi、 225Ac、 117mSn、 67Ga、 201Tl、 160Gd、 148Nd及 89Sr。
在一些實施例中， Z為 68Ga、 43Sc、 44Sc、 47Sc、 177Lu、 161Tb、 225Ac、 213Bi、 212Bi或 212Pb。在一些實施例中， Z為67Ga、 99mTc、 111In或 201Tl。
在一些實施例中，本文所描述之化合物包含非放射性金屬。在一些實施例中，Q為包含非放射性金屬之螯合部分。在一些實施例中，Q為螯合非放射性金屬。在一些實施例中，非放射性金屬包含非放射性鎵、非放射性鎦或非放射性銦。在一些實施例中，非放射性銦包含 115In。在一些實施例中，非放射性鎦包含 175Lu。在一些實施例中，非放射性鎵包含 69Ga。在一些實施例中，非放射性鎵包含 71Ga。在一些實施例中，非放射性鎵包含 69/71Ga，其中 69/71Ga包含 69Ga及 71Ga之混合物。 例示性螯合劑及放射性核種錯合物
放射性核種具有可用於以下之適用發射特性：診斷性造影技術，諸如單光子發射電腦斷層掃描(SPECT，例如 67Ga、 99mTc、 111In、 177Lu)及正電子發射斷層掃描(PET，例如 68Ga、 64Cu、 44Sc、 86Y、 89Zr)；以及治療應用(例如 47Sc、 114mIn、 177Lu、 90Y、 212/213Bi、 212Pb、 225Ac、 186/188Re)。基於放射性金屬之放射性藥品之基本組分為螯合劑，其為在極穩定配位錯合物中結合放射性金屬離子，使得該離子可適當地活體內導向至合乎需要之分子目標的配體系統。此項技術中提供了針對特定用途選擇螯合劑與放射性金屬之最佳匹配的指南(例如參見Price等人, 「Matching chelators to radiometals for radiopharmaceuticals」, Chem. Soc. Rev., 2014, 43, 260-290)。
在一些實施例中， Q為選自由以下組成之群的螯合部分：DOTA；DO3A；DO2A；DOTMA；DOTAM；DOTPA；Bn-DOTA；p-OH-Bn-DOTA；p-SCN-Bn-DOTA；H 4pypa；H 4pypa-苯甲基；H 4pypa-苯甲基-NCS；H 4py4pa；H 4py4pa-苯甲基；H 4py4pa-苯甲基-NCS；H 4octapa；H 4octapa-苯甲基-NCS；H 4octapa-苯甲基；TTHA；或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中， Q為： ；其中 Z為放射性核種。
在一些實施例中，該放射性核種( Z)為111-銦( 111In)、115-銦( 115In)、67-鎵( 67Ga)、68-鎵( 68Ga)、70-鎵( 70Ga)、225-錒( 225Ac)、175-鎦( 175Lu)或177-鎦( 177Lu)。
在一些實施例中，放射性核種( Z)為90-釔( 90Y)、177-鎦( 177Lu)、186-錸( 186Re)、188-錸( 188Re)、67-銅( 67Cu)、153-釤( 153Sm)、89-鍶( 89Sr)、198-金( 198Au)、169-鉺( 169Er)、165-鏑( 165Dy)或鎝-99m ( 99mTc)。 發射斷層掃描
在一些實施例中， Q包含適合用於正電子發射斷層掃描(PET)分析或單光子發射電腦化斷層掃描(SPECT)之螯合放射性核種。在一些實施例中， Q包含適合用於單光子發射電腦化斷層掃描(SPECT)之螯合放射性核種。在一些實施例中， Q包含適合用於正電子發射斷層掃描(PET)分析之螯合放射性核種。在一些實施例中， Q包含適合用於正電子發射斷層掃描造影、結合電腦斷層掃描造影之正電子發射斷層掃描或結合磁共振造影之正電子發射斷層掃描的螯合放射性核種。
在一些實施例中，Q為選自由以下組成之群的螯合部分：DOTA；DO3A；DO2A；DOTMA；DOTAM；DOTPA；Bn-DOTA；p-OH-Bn-DOTA；p-SCN-Bn-DOTA；H 4pypa；H 4pypa-苯甲基；H 4pypa-苯甲基-NCS；H 4py4pa；H 4py4pa-苯甲基；H 4py4pa-苯甲基-NCS；H 4octapa；H 4octapa-苯甲基-NCS；H 4octapa-苯甲基；TTHA；或其放射性核種錯合物。在一些實施例中，放射性核種為銅-64 ( 64Cu)、鎵-68 ( 68Ga)或鎝-99m ( 99mTc)。
在一些實施例中，本文所描述之結合物經設計具有規定消除概況。消除概況可藉由調節非肽配體之序列及長度、連接子之特性、放射性核種之類型等來設計。在一些實施例中，結合物之消除半衰期為約5分鐘至約12小時。在一些實施例中，結合物之消除半衰期為約10分鐘至約8小時。在一些實施例中，結合物之消除半衰期為至少約15分鐘、至少約30分鐘、至少約1小時、至少約2小時、至少約3小時、至少約4小時、至少約5小時、至少約6小時、至少約8小時。在一些實施例中，結合物之消除半衰期為至多約15分鐘、至多約30分鐘、至多約1小時、至多約2小時、至多約3小時、至多約4小時、至多約5小時、至多約6小時或至多約8小時。在一些實施例中，在大鼠中測定消除半衰期。在一些實施例中，在人類中測定消除半衰期。
本文所描述之結合物可在個體之腫瘤及非腫瘤組織中具有消除半衰期。腫瘤中之消除半衰期可與非腫瘤組織中之消除半衰期相同或不同(更長或更短)。在一些實施例中，結合物在腫瘤中之消除半衰期為約15分鐘至約1天。在一些實施例中，結合物在腫瘤中之消除半衰期為結合物在個體之非腫瘤組織中之消除半衰期的至少1.1、至少1.2、至少1.3、至少1.4、至少1.5、至少2.0、至少2.5、至少3.0、至少4.0或至少5.0倍。
如本文所用，「消除半衰期」可指其自投與後之最大濃度達到半數最大濃度所耗費的時間。在一些實施例中，在靜脈內投與之後測定消除半衰期。在一些實施例中，消除半衰期以生物半衰期之形式量測，該生物半衰期為藥品在活系統中之半衰期。在一些實施例中，消除半衰期以有效半衰期形式量測，該有效半衰期為考慮放射性核種之半衰期的情況下，放射性醫藥在活系統中之半衰期。
反應及毒性預測對於癌症療法之合理實施至關重要。放射性核種療法之生物效應由定義明確之物理量吸收劑量(D)介導，該吸收劑量定義為每單位組織塊所吸收之能量。
輻射劑量測定法為目標(通常人體)吸收之游離輻射劑量之量測、計算及評定，且可被視為對所治療患者即時進行等效藥效學研究的能力。此歸因於攝入或吸入之放射性物質而應用於內部，或歸因於放射源之照射而應用於外部。劑量分析可作為患者治療之部分進行，以計算腫瘤比正常器官吸收劑量並因此計算治療成功之可能性。
本文所描述之結合物可在個體之腫瘤或非腫瘤組織中具有規定時間積分活性係數(亦即ã)。如本文所用，ã表示在每單位投與活性之劑量積分時段內，來源組織中產生之核轉化之累積數目。結合物之ã值可藉由NPDC之修飾來調節。可使用此項技術中已知之方法測定ã值。在一些實施例中，結合物在腫瘤中之ã值為約10分鐘至約1天。結合物在腫瘤中之ã值可與結合物在個體之非腫瘤組織中之ã值相同。結合物在腫瘤中之ã值可比結合物在個體之非腫瘤組織中之ã值大或小。在一些實施例中，結合物在腫瘤中之ã值為結合物在個體之非腫瘤組織中之ã值的至少1.1、至少1.2、至少1.3、至少1.4、至少1.5、至少2.0、至少2.5、至少3.0、至少4.0或至少5.0倍。
本文所描述之結合物可在個體之器官中具有ã值。在一些實施例中，結合物在個體之腎臟中之ã值為至多24小時。在一些實施例中，結合物在個體之腎臟中之ã值為至多18小時、15小時、12小時、10小時、8小時、6小時或5小時。在一些實施例中，結合物在個體之腎臟中之ã值為約30分鐘至約24小時。在一些實施例中，結合物在個體之腎臟中之ã值為約2至24小時。在一些實施例中，結合物在個體之腎臟中之ã值為超過24小時。在一些實施例中，結合物在個體之肝臟中之ã值為至多24小時。在一些實施例中，結合物在個體之肝臟中之ã值為至多18小時、15小時、12小時、10小時、8小時、6小時或5小時。在一些實施例中，結合物在個體之肝臟中之ã值為約30分鐘至約24小時。在一些實施例中，結合物在個體之肝臟中之ã值為約2至24小時。在一些實施例中，結合物在個體之肝臟中之ã值為超過24小時。 連接子
在一些實施例中，連接子具有規定長度，藉此連接黑素皮質素2型受體(MC2R)靶向配體與螯合部分或其放射性核種錯合物 (Q)，同時允許其間之適當距離。
在一些實施例中，連接子為可撓性的。在一些實施例中，連接子為剛性的。
在一些實施例中，連接子包含直鏈結構。在一些實施例中，連接子包含非直鏈結構。在一些實施例中，連接子包含分支鏈結構。在一些實施例中，連接子包含環狀結構。
在一些實施例中，連接子包含一或多種直鏈結構、一或多種非直鏈結構、一或多種分支鏈結構、一或多種環狀結構、一或多個可撓性部分、一或多個剛性部分或其組合。
在一些實施例中，連接子包含一或多個胺基酸殘基。在一些實施例中，連接子包含1至3、1至5、1至10、5至10或5至20個胺基酸殘基。在一些實施例中，連接子之一或多個胺基酸為非天然胺基酸。
在一些實施例中，連接子包含肽鍵。肽鍵包含L-胺基酸及/或D-胺基酸。在一些實施例中，D-胺基酸較佳，以便將免疫原性及背景肽酶或蛋白酶之非特異性裂解降至最低。已知寡D-精胺酸序列之細胞吸收與寡L-精胺酸之細胞吸收一樣良好或更佳。
在一些實施例中，連接子之長度為1至100個原子、1至50個原子、1至30個原子、1至20個原子、1至15個原子、1至10個原子或1至5個原子。在一些實施例中，連接子之長度為1至10個原子。在一些實施例中，連接子之長度為1至20個原子。
在一些實施例中，連接子可包含可撓性及/或剛性區域。例示性可撓性連接子區域包括包含Gly及Ser殘基(「GS」連接子)、甘胺酸殘基、伸烷基鏈、PEG鏈等之彼等區域。例示性剛性連接子區包括包含α螺旋形成序列、富脯胺酸序列之彼等區域以及富雙鍵及/或之區域。
在一些實施例中，可裂解連接子包含未經取代或經取代之伸烷基、未經取代或經取代之伸環烷基、未經取代或經取代之伸雜環烷基、未經取代或經取代之伸芳基及未經取代或經取代之伸雜芳基中之一或多者。
在一些實施例中，連接子包含點擊化學殘基。在一些實施例中，連接子經由點擊化學連接至非肽配體、金屬螯合劑或兩者。舉例而言，在一些實施例中，非肽配體包含與連接子之炔部分反應的疊氮基。對於另一實例，在一些實施例中，非肽配體包含與連接子之疊氮化物反應的炔基。可類似地連接金屬螯合劑及連接子。在一些實施例中，連接子包含疊氮化物部分、炔部分或兩者。在一些實施例中，連接子包含三唑部分。
在一些實施例中，連接子表示為L 3。在一些實施例中，L 3為-L 4-、-L 5-、-L 6-、-L 7-、-L 8-、-L 9-、-L 10-、-L 4-L 9-L 10-、-L 4-L 5-L 6-L 7-L 8-L 9-L 10-或其組合；其中：  L 4為未經取代或經取代之C 1-C 20伸烷基、未經取代或經取代之C 1-C 20伸雜烷基、未經取代或經取代之C 2-C 20伸烯基、未經取代或經取代之C 2-C 20伸炔基、C 4-C 20聚乙二醇、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-未經取代或經取代之C 1-C 20伸烷基、-C(=O)-未經取代或經取代之C 1-C 20伸雜烷基、-C(=O)-C 4-C 20聚乙二醇、-C(=O)NH-未經取代或經取代之C 1-C 20伸烷基、-C(=O)NH-未經取代或經取代之C 1-C 20伸雜烷基、-C(=O)NH-C 4-C 20聚乙二醇、-NHC(=O)-未經取代或經取代之C 1-C 20伸烷基、-NHC(=O)-未經取代或經取代之C 1-C 20伸雜烷基或-NHC(=O)-C 4-C 20聚乙二醇；  L 5為不存在、-S-S-、一或多個獨立選擇之天然或非天然胺基酸，其中當存在2個或更多個獨立選擇之天然或非天然胺基酸時，所形成之肽為直鏈或分支鏈肽；  L 6為不存在、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-NH-、-CH(OH)-、-NHC(=O)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-CH(=N)-、-CH(=N-NH)-、-CCH 3(=N)-、-CCH 3(=N-NH)-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-(CH 2) v-、-C(=O)-(CH 2CH 2X 4) v-或-(CH 2CH 2X 4) v-、-C(=O)-(X 4CH 2CH 2) v-或-(X 4CH 2CH 2) v-，每次出現之v獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；  各X 4係獨立地選自O及NR X；且各R X係獨立地選自氫、C 1-C 4烷基及-CH 2CO 2H；  L 7為不存在、未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6伸雜烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6伸烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6伸炔基、未經取代或經取代之伸環烷基、未經取代或經取代之伸雜環烷基、未經取代或經取代之伸芳基、未經取代或經取代之伸雜芳基，  L 8為不存在、-[CH(R Y)] y-、-(CH 2) y-、-(X 5CH 2CH 2) y-或-(CH 2CH 2X 5) y-，各y為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；各R Y係獨立地選自氫及-OH；各X 5係獨立地選自O及NR X；且各R X係獨立地選自氫、C 1-C 4烷基及-CH 2CO 2H；  L 9為不存在、-(CH 2)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-NH-、-CH(OH)-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=S)NH-、-NHC(=S)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)NH-或-NHC(=O)O-；且  L 10為不存在、未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基、或未經取代或經取代之C 1-C 6伸雜烷基或未經取代或經取代之苯甲基。
在一些實施例中，L 3為-L 4-、-L 5-、-L 6-、-L 7-、-L 8-、-L 9-、-L 10-、-L 4-L 9-L 10-、-L 4-L 5-L 6-L 7-L 8-L 9-L 10-、-L 4-L 6-L 5-L 7-L 8-L 9-L 10-、-L 6-L 5-L 7-L 8-L 9-L 10-或-L 5-L 7-L 8-L 9-L 10。在一些實施例中，L 3為-L 4-L 6-L 5-L 7-L 8-L 9-L 10-、-L 6-L 5-L 7-L 8-L 9-L 10-或-L 5-L 7-L 8-L 9-L 10。在一些實施例中，L 3為-L 4-L 6-L 5-L 7-L 8-L 9-L 10-。在一些實施例中，L 3為-L 6-L 5-L 7-L 8-L 9-L 10-。在一些實施例中，L 3為-L 5-L 7-L 8-L 9-L 10。
在一些實施例中，L 3-Q為-L 4-L 6-L 5-L 7-L 8-L 9-L 10-Q。在一些實施例中，L 3-Q為-L 6-L 5-L 7-L 8-L 9-L 10-Q。在一些實施例中，L 3-Q為-L 5-L 7-L 8-L 9-L 10-Q。在一些實施例中，L 4為-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2CH 2-。
在一些實施例中，L 5為不存在、天冬胺酸、纈胺酸-瓜胺酸、苯丙胺酸-離胺酸、纈胺酸-丙胺酸或甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸。
在一些實施例中，L 5為不存在、丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸、纈胺酸或其組合。
在一些實施例中，L 5為不存在、一或多個獨立選擇之天然或非天然胺基酸，其中連接2個或更多個胺基酸之胺基酸或醯胺鍵之任何游離胺視情況獨立地經-CH 3取代，且所形成之任何肽為直鏈或分支鏈肽，且其中該胺基酸或肽之任何游離胺視情況經-C(=O)-(CH 2) 1-4-(4-碘苯基)取代。在一些實施例中，L 5為不存在、甘胺酸、甘胺酸-甘胺酸、甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸、丙胺酸、丙胺酸-丙胺酸、丙胺酸-丙胺酸-丙胺酸、肌胺酸、肌胺酸-肌胺酸、肌胺酸-肌胺酸-肌胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、離胺酸、麩胺酸-麩胺酸、麩胺酸-離胺酸、纈胺酸-瓜胺酸、苯丙胺酸-離胺酸、纈胺酸-丙胺酸或甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸；其中胺基酸或肽之任何游離胺視情況經-C(=O)-(CH 2) 1-4-(4-碘苯基)取代。
在一些實施例中，L 5為不存在、一或多個獨立選擇之天然或非天然胺基酸，其中連接2個或更多個胺基酸之胺基酸或醯胺鍵之任何游離胺視情況獨立地經-CH 3取代，且所形成之任何肽為直鏈或分支鏈肽，且其中該胺基酸或肽之任何游離胺視情況經-C(=O)-(CH 2) 1-4-(4-碘苯基)取代；其中一或多個獨立選擇之天然或非天然胺基酸係獨立地選自由以下組成之群：甘胺酸(Gly)、丙胺酸(Ala)、纈胺酸(Val)、白胺酸(Leu)、異白胺酸(Ile)、高丙胺酸(HAla)、正纈胺酸(Nva)、正白胺酸(Nle)、三級白胺酸(Tle)、天冬胺酸(Asp)、麩胺酸(Glu)、麩醯胺酸(Gln)、天冬醯胺(Asn)、離胺酸(Lys)、高離胺酸(HLys)、鳥胺酸(Orn)、甲硫胺酸(Met)、半胱胺酸(Cys)、高半胱胺酸(HCys)、高絲胺酸(HSer)、蘇胺酸(Thr)、絲胺酸(Ser)、組胺酸(His)、色胺酸(Trp)、7-氮雜-Trp、1-甲基色胺酸(1MT)、苯丙胺酸(Phe)、酪胺酸(Tyr)、高苯丙胺酸(HPhe)、4-氰基苯丙胺酸(Phe(4-CN))、高酪胺酸(HTyr)、精胺酸(Arg)、Arg(Me)、瓜胺酸(Cit)、高精胺酸(HArg)、甲基高精胺酸(高Arg(Me))、正精胺酸(AGBA)、刀豆胺酸、甲基瓜胺酸(Cit(Me))、甲基正精胺酸(AGBA(Me))、甲基刀豆胺酸、聯苯丙胺酸(Bip)、苯基甘胺酸(Phg)、環己基丙胺酸(Cha)、環己基甘胺酸(Chg)、氮雜甘胺酸(AzaGly)、2-胺基-2-二氫茚羧酸(Aic)、肌胺酸(Sar)、3-磺基-丙胺酸(Ala-SO 3H)、β-丙胺酸(bAla)、β-(2-噻吩基)-Ala、β 3-高絲胺酸、β 3-高離胺酸、β 3-高麩胺酸。
在一些實施例中，L 7為不存在、未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6伸雜烷基、未經取代或經取代之伸環己基、未經取代或經取代之伸哌啶基、未經取代或經取代之伸苯基或未經取代或經取代之伸吡啶基。
在一些實施例中，L 8為不存在、-[CH(R Y)] y-、-(CH 2) y-、-(NR XCH 2CH 2)-(OCH 2CH 2) y-，各y為1、2、3、4、5、6、7或8；各R Y係獨立地選自氫及-OH；R X係選自氫、C 1-C 4烷基及-CH 2CO 2H。
在一些實施例中，-L 9-L 10-為-NHC(=O)-C 1-C 2伸烷基。
在一些實施例中，L 4為-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2CH 2-，且L 6為不存在、-O-、-NH-、-CH(OH)-、-NHC(=O)-、-(CH 2) v-、-C(=O)-(CH 2CH 2O) v-、-C(=O)-(CH 2CH 2O) v-(CH 2CH 2NR X)-、-(CH 2CH 2O) v-、-(CH 2CH 2NR X)-(CH 2CH 2O) v-、-(OCH 2CH 2) v-、-(NR XCH 2CH 2)-(OCH 2CH 2) v-，其中每次出現之v獨立地為1、2、3、4、5、6、7或8。
在一些實施例中，L 3為-L 4-L 9-L 10-；L 4為未經取代或經取代之C 1-C 20伸烷基、C 4-C 20聚乙二醇、-C(=O)-未經取代或經取代之C 1-C 20伸烷基、-C(=O)-C 4-C 20聚乙二醇、-C(=O)NH-未經取代或經取代之C 1-C 20伸烷基、-C(=O)NH-C 4-C 20聚乙二醇、-NHC(=O)-未經取代或經取代C 1-C 20伸烷基或-NHC(=O)-C 4-C 20聚乙二醇；L 9為-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=S)NH-或-NHC(=S)-；且L 10為C 1-C 2伸烷基或苯甲基。
在一些實施例中，L 3包含-L 9-L 10-，且-L 9-L 10-為-NHC(=O)-C 1-C 2伸烷基。
在一些實施例中，L 3包含-L 9-L 10-，且-L 9-L 10-為-NHC(=O)-CH 2-或-NHC(=O)-CH 2CH 2-。
在一些實施例中，L 3為-L 5-L 7-L 8-L 9-L 10-，其中L 5為不存在、一或多個獨立選擇之天然或非天然胺基酸，其中連接2個或更多個胺基酸之胺基酸或醯胺鍵之任何游離胺視情況獨立地經-CH 3取代，且所形成之任何肽為直鏈或分支鏈肽，且其中該胺基酸或肽之任何游離胺視情況經-C(=O)-(CH 2) 1-4-(4-碘苯基)取代；L 7為不存在、未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6伸雜烷基、未經取代或經取代之伸環烷基、未經取代或經取代之伸雜環烷基、未經取代或經取代之伸苯基、未經取代或經取代之伸雜芳基，L 8為不存在、-[CH(R Y)] y-、-(CH 2) y-、-(NR XCH 2CH 2)-(OCH 2CH 2) y-，各y為1、2、3、4、5、6、7或8；各R Y係獨立地選自氫及-OH；R X係選自氫、C 1-C 4烷基及-CH 2CO 2H；且-L 9-L 10-為NHC(=O)-C 1-C 2伸烷基-。
在一些實施例中，L 5為 。
在一些實施例中，L 3為： 。
在一些實施例中，L 3為 。
在一些實施例中，L 3-Q為： ；  Q為 ；或其放射性核種錯合物。 代表性連接子及螯合部分
在一些實施例中，-L 3-Q-為：-(CH 2) v(CH 2) yNHC(=O)CH 2Q、-(CH 2) v(OCH 2CH 2) yNHC(=O)CH 2Q、-C(=O)(CH 2) v(CH 2) yNHC(=O)CH 2Q、-C(=O)(CH 2) v(OCH 2CH 2) yNHC(=O)CH 2Q、-(CH 2) vNHC(=O)[CH(R Y)] yNHC(=O)CH 2Q、-C(=O)CH(NH 2)CH 2C(=O)NHCH 2CH 2OCH 2CH 2NHC(=O)CH 2-Q、-C(=O)[CH(R Y)]yNHC(=O)CH 2Q、-(CH 2) v-O-經取代或未經取代之伸苯基-NHCH 2CH 2OCH 2CH 2NHC(=O)CH 2-Q；-(CH 2) v(OCH 2CH 2) yNHC(=O)CHR z(CH 2) yNHC(=O)CH 2Q或-(C 2-C 4伸烷基)(NR XCH 2CH 2) v(OCH 2CH 2) yNHC(=O)CH 2Q；  v為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；y為1、2、3、4、5或6；  各R Y係獨立地選自氫及-OH；各R X係獨立地選自氫、C 1-C 4烷基及-CH 2CO 2H；R z為經取代或未經取代之分支鏈肽；且 Q為 ，或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中，-L 3-Q-為：-(CH 2) v(CH 2) 6NHC(=O)CH 2Q、-CH 2CH 2(OCH 2CH 2) 4NHC(=O)CH 2Q、-CH 2CH 2CH 2(OCH 2CH 2) 4NHC(=O)CH 2Q、-C(=O)(CH 2) v(CH 2) 6NHC(=O)CH 2Q、-C(=O)CH 2CH 2(OCH 2CH 2) 4NHC(=O)CH 2Q、-C(=O)CH(NH 2)CH 2C(=O)NHCH 2CH 2OCH 2CH 2NHC(=O)CH 2-Q、-C(=O)[CH 2CH(OH)] 2CH 2CH 2NHC(=O)CH 2Q、-(CH 2) 4CH(CO 2H)NHC(=O)CH 2Q、-(CH 2CH 2CH 2)-O-經取代或未經取代之伸苯基-NHCH 2CH 2OCH 2CH 2NHC(=O)CH 2-Q、-(CH 2CH 2CH 2)(OCH 2CH 2) 4NHC(=O)CHR z(CH 2) 4NHC(=O)CH 2Q或-(C 2-C 4伸烷基)N(CH 2CO 2H)CH 2CH 2(OCH 2CH 2) 3NHC(=O)CH 2Q；  v為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；R z為經-C(=O)-(CH 2) 4-(4-碘苯基)取代之分支鏈肽；且 Q為 ，或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中，-L 3-Q-為：-(CH 2) v(CH 2) yNHC(=O)CH 2CH 2Q、-(CH 2) v(OCH 2CH 2) yNHC(=O)CH 2CH 2Q、-C(=O)(CH 2) v(CH 2) yNHC(=O)CH 2CH 2Q、-C(=O)(CH 2) v(OCH 2CH 2) yNHC(=O)CH 2CH 2Q、-C(=O)CH(NH 2)CH 2C(=O)NHCH 2CH 2OCH 2CH 2NHC(=O)CH 2CH 2-Q、-(CH 2) vNHC(=O)[CH(R Y)] yNHC(=O)CH 2CH 2Q、-(CH 2) v-O-經取代或未經取代之伸苯基-NHCH 2CH 2OCH 2CH 2NHC(=O)CH 2-Q；-(CH 2) v(OCH 2CH 2) yNHC(=O)CHR z(CH 2) yNHC(=O)CH 2Q或-(C 2-C 4伸烷基)(NR XCH 2CH 2) v(OCH 2CH 2) yNHC(=O)CH 2CH 2Q；  v為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；y為1、2、3或4；  各R Y係獨立地選自氫及-OH；各R X係獨立地選自氫、C 1-C 4烷基及-CH 2CO 2H；R z為經取代或未經取代之分支鏈肽；  且 Q為 ，或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中，-L 3-Q-為：-(CH 2) v(CH 2) 6NHC(=O)CH 2CH 2Q、-CH 2CH 2(OCH 2CH 2) 4NHC(=O)CH 2CH 2Q、-CH 2CH 2CH 2(OCH 2CH 2) 4NHC(=O)CH 2CH 2Q、-C(=O)(CH 2) v(CH 2) 6NHC(=O)CH 2CH 2Q、-C(=O)CH 2CH 2(OCH 2CH 2) 4NHC(=O)CH 2CH 2Q、-C(=O)CH(NH 2)CH 2C(=O)NHCH 2CH 2OCH 2CH 2NHC(=O)CH 2CH 2Q、-C(=O)[CH 2CH(OH)] 2CH 2CH 2NHC(=O)CH 2CH 2Q、-(CH 2) 4CH(CO 2H)NHC(=O)CH 2CH 2Q、-(CH 2CH 2CH 2)-O-經取代或未經取代之伸苯基-NHCH 2CH 2OCH 2CH 2NHC(=O)CH 2-Q、-(CH 2CH 2CH 2)(OCH 2CH 2) 4NHC(=O)CHR z(CH 2) 4NHC(=O)CH 2Q或-(C 2-C 4伸烷基)N(CH 2CO 2H)CH 2CH 2(OCH 2CH 2) 3NHC(=O)CH 2CH 2Q；v為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；R z為經-C(=O)-(CH 2) 4-(4-碘苯基)取代之分支鏈肽；且 Q為 ，或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中，-L 3-Q為： ； Q為 ，或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中，L 2為不存在、-CH 2CH 2NH-、-CH 2CH 2CH 2NH-、 或 ，且-L 3-Q如先前段落中所定義。
在一些實施例中，-L 3-Q為 ； Q is ，或其放射性核種錯合物。
在一些實施例中，L 2為不存在、-CH 2CH 2NH-、-CH 2CH 2CH 2NH-、 或 ，且-L 3-Q如先前段落中所定義。 代表性化合物
在一些實施例中，式(I)化合物具有以下結構中之一者或其醫藥學上可接受之鹽： ； 或其放射性核種錯合物。
本文考慮上文關於各種變數所描述之基團之任何組合。在整篇說明書中，熟習此領域者選擇基團及其取代基以得到穩定的部分及化合物。 化合物之合成
本文中所描述之化合物使用標準合成技術或使用此項技術中已知之方法與本文中所描述之方法的組合來合成。
除非另有指示，否則採用質譜、NMR、HPLC之習知方法。
使用標準有機化學技術，諸如描述於例如March's Advanced Organic Chemistry, 第6版, John Wiley and Sons, Inc.中之彼等標準有機化學技術來製備化合物。可採用用於本文所描述之合成性轉化的替代反應條件，諸如溶劑變體、反應溫度、反應時間以及不同化學試劑及其他反應條件。
在一個態樣中，本文所描述之化合物呈醫藥學上可接受之鹽形式。另外，本文所描述之化合物可以非溶劑化形式以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)之溶劑化形式存在。本文中所呈現之化合物之溶劑化形式亦視為揭示於本文中。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由治療活性劑之陽離子形式與適合陰離子之組合組成的治療活性劑之形式，或在替代性實施例中，由治療活性劑之陰離子形式與適合陽離子之組合組成的治療活性劑之形式。Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19. P. H. Stahl及C. G. Wermuth編, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA, 2002。與非離子物種相比，醫藥鹽通常更可溶且可更快溶於胃及腸道汁液中且因此適用於固體劑型。此外，由於其等可溶性通常是pH的函數，因此選擇性溶解於消化道的一部分或另一部分係可能的，且此能力可作為延遲及持續釋放特性之一個態樣而加以操控。此外，由於成鹽分子可以中性形式平衡，因而可調節經由生物膜之傳遞。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽藉由使式(I)化合物與酸反應來獲得。在一些實施例中，式(I)化合物(亦即游離鹼形式)為鹼性的，且與有機酸或無機酸反應。無機酸包括但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸及偏磷酸。有機酸包括但不限於1-羥基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羥基乙磺酸；2-氧代戊二酸；4-乙醯胺基苯甲酸；4-胺基柳酸；乙酸；己二酸；抗壞血酸(L)；天冬胺酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟腦酸(+)；樟腦-10-磺酸(+)；癸酸(capric acid)(癸酸(decanoic acid))；己酸(caproic acid) (己酸(hexanoic acid)；辛酸(caprylic acid) (辛酸(octanoic acid))；碳酸；肉桂酸；檸檬酸；環己胺磺酸；十二基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；反丁烯二酸；半乳糖二酸；龍膽酸；葡糖庚酸(D)；葡萄糖酸(D)；葡糖醛酸(D)；麩胺酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；馬尿酸；異丁酸；乳酸(DL)；乳糖酸；月桂酸；順丁烯二酸；蘋果酸(-L)；丙二酸；杏仁酸(DL)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；菸鹼酸；油酸；草酸；棕櫚酸；雙羥萘酸；磷酸；丙酸；焦麩胺酸(-L)；水楊酸；癸二酸；硬脂酸；丁二酸；硫酸；酒石酸(+L)；硫氰酸；甲苯磺酸(p)；及十一碳烯酸。
在一些實施例中，式(I)化合物經製備為氯鹽、硫酸鹽、溴鹽、甲磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹽藉由使式(I)化合物與鹼反應來獲得。在一些實施例中，式(I)化合物為酸性的且與鹼反應。在此等情形下，式(I)化合物之酸性質子經金屬離子置換，該金屬離子為例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣或鋁離子。在一些情況下，本文所描述之化合物與有機鹼，諸如但不限於乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、葡甲胺、N-甲基葡糖胺、二環己胺、參(羥基甲基)甲胺配位。在其他情況下，本文所描述之化合物與諸如但不限於精胺酸、離胺酸及其類似物之胺基酸形成鹽。用以與化合物形成鹽的可接受之無機鹼包括酸性質子，包括但不限於氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰及其類似物。在一些實施例中，本文所提供之化合物經製備為鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽或銨鹽。
應理解，提及醫藥學上可接受之鹽包括溶劑加成形式。在一些實施例中，溶劑合物含有化學計量或非化學計量之溶劑，且係在與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)之結晶過程期間形成。水合物係在溶劑為水時形成，或醇合物係在溶劑為醇時形成。本文所描述之化合物之溶劑合物可適宜地在本文所描述之製程期間製備或形成。另外，本文所提供之化合物視情況呈非溶劑化以及溶劑化形式存在。
在一些實施例中，式(I)化合物之有機基團(例如烷基、芳族環)上之位點經氘化。
在一些實施例中，式(I)化合物具有一或多個立體異構中心，且各立體異構中心以R或S組態獨立存在。在一些實施例中，式(I)化合物以R組態存在。在一些實施例中，式(I)化合物以S組態存在。本文中所呈現之化合物包括所有非鏡像異構物、個別鏡像異構物、滯轉異構物及差向異構物形式以及其適當之混合物。本文中呈現之化合物及方法包括所有順式、反式、同側(syn)、對側(anti)、異側(E)及同側(Z)異構物以及其適當混合物。
若需要，則藉由諸如以下之方法獲得個別立體異構物：藉由對掌性層析管柱進行立體選擇性合成及/或立體異構物之分離，或藉由非對掌性或對掌性層析管柱或在適當溶劑或溶劑混合物中結晶及再結晶來分離非鏡像異構物。在某些實施例中，式(I)化合物如下以其個別立體異構物形式製備：使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成非鏡像異構化合物/鹽對，分離非鏡像異構物且回收光學純之個別鏡像異構物。在一些實施例中，使用本文所描述之化合物之共價非鏡像異構衍生物解析個別鏡像異構物。在另一實施例中，基於可溶性差異藉由分離/解析技術分離非鏡像異構物。在其他實施例中，立體異構物之分離係藉由層析或藉由形成非鏡像異構鹽及藉由再結晶或層析進行分離、或其任何組合來執行。Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, 「Enantiomers, Racemates and Resolutions」, John Wiley And Sons, Inc., 1981。在一些實施例中，立體異構物藉由立體選擇性合成來獲得。
在一些實施例中，本文所描述之化合物以前藥形式製備。「前藥」係指活體內轉化成原型藥物(parent drug)之藥劑。前藥通常適用，因為在一些情況下其比原型藥物更容易投與。其可例如藉由經口投與而為生物可用的，而原型藥物則不行。另外或替代地，相比於原型藥物，前藥亦具有在醫藥組合物中之經改良之可溶性。在一些實施例中，前藥之設計增加有效水溶性。參見例如Design of Prodrugs, Bundgaard, A.編, Elseview, 1985及Method in Enzymology, Widder, K.等人編；Academic, 1985, 第42卷, 第309-396頁；A Textbook of Drug Design and Development中之Bundgaard, H. 「Design and Application of Prodrugs」，Krosgaard-Larsen及H. Bundgaard編, 1991, 第5章, 第113-191頁；及Bundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38，其各自以引用之方式併入本文中。
本文所揭示之化合物之「代謝物」為在化合物代謝時形成之化合物衍生物。如本文所用之術語「代謝」係指生物體用於改變特定物質的過程(包括但不限於水解反應及酶催化反應)之總和。因此，酶可使化合物產生特定結構變化。舉例而言，細胞色素P450催化各種氧化及還原反應，而二磷酸尿苷葡糖醛酸轉移酶催化活化葡糖醛酸分子向芳族醇、脂族醇、羧酸、胺及游離硫氫基轉移。本文所揭示之化合物之代謝物視情況藉由以下來鑑別：向宿主投與化合物並分析宿主之組織樣品，或將化合物與肝細胞一起活體外培育並分析所得化合物。 醫藥組合物
在一些實施例中，本文所描述之化合物經調配成醫藥組合物。醫藥組合物係以習知方式使用一或多種有助於將活性化合物加工成醫藥學上使用之製劑的醫藥學上可接受之非活性成分來調配。適當調配物視所選投與途徑而定。本文所描述之醫藥組合物之概述見於例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第十九版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第七版(Lippincott Williams & Wilkins1999)，其揭示內容以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，本文所描述之化合物係單獨或與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑組合於醫藥組合物中投與。本文所描述之化合物及組合物之投與可藉由使得化合物能夠遞送至作用位點之任何方法來實現。此等方法包括但不限於經由經腸途徑(包括經口)及非經腸途徑(包括注射或輸注，及皮下)遞送。
在一些實施例中，醫藥組合物經調配以藉由注射(例如藉由彈丸注射或連續輸注)進行非經腸投與。用於注射之調配物可呈現為單位劑型，例如在安瓿或多劑量容器中，其中添加防腐劑。組合物可採用諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。組合物可存在於例如密封之安瓿及小瓶之單位劑量或多劑量容器中，且可以粉末形式，或在僅需要在臨使用之前添加無菌液體載劑(例如生理鹽水或無菌無熱原質水)的冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存。 治療方法
在一些實施例中，方法包含向個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係以醫藥組合物投與。在一些實施例中，個體患有癌症。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤。在一些實施例中，個體患有非癌性腫瘤。在一些實施例中，個體患有腺瘤。
在實施例中，治療足以減少或抑制個體之腫瘤的生長、減少轉移性病變之數量或尺寸、減小腫瘤負荷、減小原發腫瘤負荷、降低侵襲性、延長存活時間及/或維持或改善生活品質，或其組合。
在一些實施例中，本文提供用於殺滅腫瘤細胞的方法，其包含使腫瘤細胞與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物接觸。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物藉由天然放射衰變釋放多種α粒子。在一些實施例中，釋放之α粒子足以殺滅腫瘤細胞。在一些實施例中，釋放之α粒子足以使細胞生長停止。在一些實施例中，腫瘤細胞為惡性腫瘤細胞。在一些實施例中，腫瘤細胞為良性腫瘤細胞。在一些實施例中，方法包含用發射β粒子之放射性核種殺滅腫瘤細胞。在一些實施例中，方法包含用發射α粒子之放射性核種殺滅腫瘤細胞。在一些實施例中，方法包含用發射γ粒子之放射性核種殺滅腫瘤細胞。
在一個態樣中，本文提供用於治療癌症之方法及組合物。
在一個態樣中，本文提供用於治療腺瘤之方法及組合物。
在一個態樣中，本文提供用於治療癌瘤之方法及組合物。
在一個態樣中，本文提供一種鑑別哺乳動物之過度表現MC2R之組織或器官的方法，其包含：  (i)     向哺乳動物投與式(I)化合物；及 (ii)    對哺乳動物進行正電子發射斷層掃描(PET)分析。
在一些實施例中，哺乳動物經診斷患有癌症。在一些實施例中，哺乳動物之過度表現MC2R之組織或器官為腫瘤。在一些實施例中，哺乳動物的過度表現MC2R之組織或器官為腎上腺腫瘤。
在一些實施例中，本文所揭示之式(I)化合物用於個體之活體內造影方法中。在一些實施例中，方法包括以下步驟：  (i) 向哺乳動物投與式(I)化合物；  (ii) 等待足夠量之時間以允許式(I)化合物積聚在待造影之組織或細胞位點處；及  (iii) 用非侵襲性造影技術對細胞或組織進行造影。
在一些實施例中，非侵襲性造影技術為正電子發射斷層掃描(PET)分析。在一些實施例中，非侵襲性造影技術係選自正電子發射斷層掃描造影或正電子發射斷層掃描結合電腦斷層掃描造影及正電子發射斷層掃描結合磁共振造影。 給藥方法及治療方案
在一個實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製備治療哺乳動物之腫瘤的藥物。治療需要此類治療之哺乳動物的本文所描述之疾病或病況中之任一者的方法涉及以治療有效量向該哺乳動物投與醫藥組合物，該醫藥組合物包括至少一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在某些實施例中，投與含有本文所描述之化合物的組合物以用於診斷性及/或治療性治療。
對應於此量之給定藥劑的量視諸如特定結合物、待治療之特定癌症或腫瘤(及其嚴重程度)、需要治療之個體或宿主之屬性(例如體重、性別)的因素而變化，但仍根據圍繞包括例如所投與之特定結合物、投與途徑、所治療病況及所治療之個體或宿主之情況的特定情形來確定。一般使用實驗模型及/或臨床試驗來確定最佳劑量。最佳劑量視個體之身體質量、重量或血量而定。
此類治療方案之毒性治療功效係藉由標準醫藥程序在細胞培養物或實驗動物中來測定，包括但不限於LD 50及ED 50之測定。毒性與治療作用之間的劑量比為治療指數，且其表示為LD 50與ED 50之間的比率。在某些實施例中，在調配用於包括人類之哺乳動物之治療有效每日劑量範圍及/或治療有效單位劑量時使用獲自細胞培養分析及動物研究之資料。
投與的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或醫藥組合物之量足以將治療有效劑量遞送至特定個體。在一些實施例中，式(I)化合物之劑量在每公斤體重約0.1 pg與約50 mg之間、每公斤體重1 µg與約50 mg之間或每公斤體重約0.1與約10 mg之間。治療有效劑量亦可由醫師酌情處理來確定。僅舉例而言，用於如本文所描述的治療疾病之方法中的本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的劑量為約每劑每公斤個體體重0.001 mg至約1 mg。在一些實施例中，用於所描述方法的本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的劑量針對進行治療之個體為每劑約0.001 mg至約1000 mg。在一些實施例中，本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約0.01 mg至約500 mg、約0.01 mg至約100 mg或約0.01 mg至約50 mg之劑量向個體投與。
在一些實施例中，本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約0.01皮莫耳至約1莫耳、約0.1皮莫耳至約0.1莫耳、約1奈莫耳至約0.1莫耳或約0.01微莫耳至約0.1毫莫耳之劑量向個體投與。
在一些實施例中，本文所描述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽係以約0.01 Gbq至約1000 Gbq、約0.5 Gbq至約100 Gbq或約1 Gbq至約50 Gbq之劑量向個體投與。
在一些實施例中，劑量投與一天一次、一週1至3次、一個月1至4次或一年1至12次。
前述態樣中之任一者為其他實施例，其中有效量的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽如下：(a)向哺乳動物全身性投與；及/或(b)向哺乳動物靜脈內投與；及/或(c)藉由注射向哺乳動物投與。
在某些情況下，適於投與至少一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種其他治療劑之組合。 某些術語
除非另有說明，否則本申請案中所用之以下術語具有下文給定之定義。術語「包括(including)」以及其他形式(諸如「包括(include)」、「包括(includes)」及「包括(included)」)之使用不具限制性。本文所用之章節標題僅出於組織目的，且不應理解為限制所描述之主題。
如本文所用，C 1-C x包括C 1-C 2、C 1-C 3...C 1-C x。僅舉例而言，表示為「C 1-C 6」之基團指示該部分中存在一至六個碳原子，亦即含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子或4個碳原子之基團。因此，僅舉例而言，「C 1-C 4烷基」指示在該烷基中存在一個至四個碳原子，亦即該烷基係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。
「烷基」係指脂族烴基。烷基為分支鏈或直鏈。在一些實施例中，「烷基」具有1至10個碳原子，亦即C 1-C 10烷基。每當出現在本文中時，諸如「1至10」之數值範圍係指所給出範圍中之各整數；例如，「1至10個碳原子」意謂烷基由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等至多並包括10個碳原子組成，但本定義亦覆蓋未指定數值範圍之術語「烷基」之存在。在一些實施例中，烷基為C 1-C 6烷基。在一個態樣中，烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基。典型烷基包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、新戊基或己基。
「伸烷基」係指二價烷基。任一種上述單價烷基可為藉由自烷基抽出第二個氫原子而形成的伸烷基。在一些實施例中，伸烷基為C 1-C 6伸烷基。在其他實施例中，伸烷基為C 1-C 4伸烷基。典型伸烷基包括但不限於-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-及其類似基團。在一些實施例中，伸烷基為-CH 2-。
「烷氧基」係指(烷基)O-基團，其中烷基如本文中所定義。
術語「烯基」係指存在至少一個碳碳雙鍵之烷基類型。在一個實施例中，烯基具有式-C(R)=CR 2，其中R係指烯基之其餘部分，其可以相同或不同。在一些實施例中，R為H或烷基。在一些實施例中，烯基係選自乙烯基(ethenyl)(亦即，乙烯基(vinyl))、丙烯基(亦即烯丙基)、丁烯基、戊烯基、戊二烯基及其類似基團。烯基之非限制性實例包括-CH=CH 2、-C(CH 3)=CH 2、-CH=CHCH 3、-C(CH 3)=CHCH 3及-CH 2CH=CH 2。
術語「炔基」係指其中存在至少一個碳-碳參鍵之烷基類型。在一個實施例中，烯基具有式-C≡C-R，其中R係指炔基之其餘部分。在一些實施例中，R為H或烷基。在一些實施例中，炔基係選自乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似基團。炔基之非限制性實例包括-C≡CH、-C≡CCH 3、-C≡CCH 2CH 3、-CH 2C≡CH。
術語「雜烷基」係指烷基之一或多個骨架原子係選自除碳外之原子，例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其組合的烷基。雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。在一個態樣中，雜烷基為C 1-C 6雜烷基。
術語「碳環(carbocyclic)」或「碳環(carbocycle)」係指形成環之主鏈之原子全部為碳原子的環或環系統。該術語由此將碳環與環主鏈含有至少一個與碳不同之原子的「雜環」環或「雜環」區分開。在一些實施例中，雙環碳環之兩個環中之至少一者為芳族的。在一些實施例中，雙環碳環之兩個環均為芳族的。碳環包括芳基及環烷基。
如本文所用，術語「芳基」係指形成環之原子中之每一者為碳原子之芳族環。在一個態樣中，芳基為苯基或萘基。在一些實施例中，芳基為苯基。在一些實施例中，芳基為苯基、萘基、二氫茚基、茚基或四氫萘基。在一些實施例中，芳基為C 6-C 10芳基。視結構而定，芳基為單價基或二價基(亦即，伸芳基)。
術語「環烷基」係指單環或多環脂族、非芳族基團，其中形成環的各原子(亦即骨架原子)為碳原子。在一些實施例中，環烷基為螺環或橋接化合物。在一些實施例中，環烷基視情況與芳族環稠合，且連接點處於並非芳族環碳原子之碳處。環烷基包括具有3個至10個環原子之基團。在一些實施例中，環烷基係選自以下之中：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環辛基、螺[2.2]戊基、降𦯉基及雙環[1.1.1]戊基。在一些實施例中，環烷基為C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，環烷基為C 3-C 4環烷基。
術語「鹵基」，或替代地，「鹵素」或「鹵化物」意謂氟、氯、溴或碘。在一些實施例中，鹵基為氟、氯或溴。
術語「氟烷基」係指一或多個氫原子經氟原子置換之烷基。在一個態樣中，氟烷基為C 1-C 6氟烷基。
術語「雜環(heterocycle)」或「雜環(heterocyclic)」係指在環中含有一至四個雜原子之雜芳環(亦稱為雜芳基)及雜環烷基環，其中環中之各雜原子係選自O、S及N，其中各雜環基在其環系統中具有3至10個原子，且其限制條件為任何環不含兩個相鄰O或S原子。非芳族雜環基(亦稱為雜環烷基)包括在其環系統中具有3至10個原子之環，且芳族雜環基包括在其環系統中具有5至10個原子之環。雜環基包括苯并稠合環系統。非芳族雜環基之實例為吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、㗁唑啶酮基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、硫氧雜環己基、哌𠯤基、氮丙啶基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、高哌啶基、氧雜環庚基、硫雜環庚基、㗁氮呯基、二氮呯基、噻氮呯基(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氫吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、吲哚啉基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二㗁烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫雜環戊基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、3H-吲哚基、吲哚啉-2-酮基、異吲哚啉-1-酮基、異吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮基、異吲哚啉-1,3-二亞硫醯基、苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)二氧-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基及喹𠯤基。芳族雜環基之實施例為吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡𠯤基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、噻唑基、㗁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、㖕啉基、吲唑基、吲 基、呔𠯤基、嗒𠯤基、三𠯤基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、㗁二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、㖠啶基及呋喃并吡啶基。前述基團在可能之情況下為C-連接的(或C-鍵聯的)或N-連接的。舉例而言，衍生自吡咯之基團包括吡咯-1-基(N-連接)或吡咯-3-基(C-連接)兩者。此外，衍生自咪唑之基團包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(皆為N-連接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均為C-連接的)。雜環基包括苯并稠合環系統。非芳族雜環視情況經一或兩個側氧基(=O)部分，諸如吡咯啶-2-酮取代。在一些實施例中，雙環雜環之兩個環中之至少一者為芳族的。在一些實施例中，雙環雜環之兩個環均為芳族的。
術語「雜芳基」或替代地「雜芳族」係指包括一或多個選自氮、氧及硫之環雜原子之芳基。雜芳基之說明性實例包括單環雜芳基及雙環雜芳基。單環雜芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡𠯤基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異㗁唑基、噻唑基、㗁唑基、異噻唑基、吡咯基、嗒𠯤基、三𠯤基、㗁二唑基、噻二唑基及呋呫基。單環雜芳基包括吲 、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹 、喹啉、異喹啉、㖕啉、呔𠯤、喹唑啉、喹喏啉、1,8-㖠啶及喋啶。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0至4個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有1至4個N原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有0至4個N原子、0至1個O原子及0至1個S原子。在一些實施例中，雜芳基在環中含有1至4個N原子、0至1個O原子及0至1個S原子。在一些實施例中，雜芳基為C 1-C 9雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基為C 1-C 5雜芳基。在一些實施例中，單環雜芳基為5員或6員雜芳基。在一些實施例中，雙環雜芳基為C 6-C 9雜芳基。
「雜環烷基」係指包括至少一個選自氮、氧及硫之雜原子的環烷基。在一些實施例中，雜環烷基與芳基或雜芳基稠合。在一些實施例中，雜環烷基為㗁唑啶酮基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、哌𠯤基、哌啶-2-酮基、吡咯啶-2,5-二亞硫醯基、吡咯啶-2,5-二酮基、吡咯啶酮基、咪唑啶基、咪唑啶-2-酮基或噻唑啶-2-酮基。在一個態樣中，雜環烷基為C 2-C 10雜環烷基。在另一態樣中，雜環烷基為C 4-C 10雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為單環或雙環。在一些實施例中，雜環烷基為單環且為3、4、5、6、7或8員環。在一些實施例中，雜環烷基為單環且為3、4、5或6員環。在一些實施例中，雜環烷基為單環且為3或4員環。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有0至2個N原子。在一些實施例中，雜環烷基在環中含有0至2個N原子、0至2個O原子及0至1個S原子。
術語「鍵」或「單鍵」係指兩個原子之間的化學鍵，或當認為由鍵連接之原子為較大子結構之一部分時，係指兩個部分之間的化學鍵。在一個態樣中，當本文所描述之基團為鍵時，所提及之基團不存在，由此使得在剩餘經鑑別基團之間形成鍵。
術語「部分」係指分子之特定片段或官能基。化學部分為嵌入分子中或附接至分子之通常公認的化學實體。
術語「視情況經取代」或「經取代」意謂所提及基團視情況經個別地且獨立地選自以下之一或多個其他基團取代：鹵素、-CN、-NH 2、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-OH、-CO 2H、-CO 2烷基、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(烷基)、-S(=O) 2N(烷基) 2、烷基、環烷基、氟烷基、雜烷基、烷氧基、氟烷氧基、雜環烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亞碸、芳基亞碸、烷基碸及芳基碸。在一些其他實施例中，視情況存在之取代基係獨立地選自：鹵素、-CN、-NH 2、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-OH、-CO 2H、-CO 2(C 1-C 4烷基)、-C(=O)NH 2、-C(=O)NH(C 1-C 4烷基)、-C(=O)N(C 1-C 4烷基) 2、-S(=O) 2NH 2、-S(=O) 2NH(C 1-C 4烷基)、-S(=O) 2N(C 1-C 4烷基) 2、C 1-C 4烷基、C 3-C 6環烷基、C 1-C 4氟烷基、C 1-C 4雜烷基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4氟烷氧基、-SC 1-C 4烷基、-S(=O)C 1-C 4烷基及-S(=O) 2C 1-C 4烷基。在一些實施例中，視情況存在之取代基獨立地選自鹵素、-CN、-NH 2、-OH、-NH(CH 3)、-N(CH 3) 2、-CH 3、-CH 2CH 3、-CHF 2、-CF 3、-OCH 3、-OCHF 2及-OCF 3。在一些實施例中，經取代之基團經先前基團中之一或兩者取代。在一些實施例中，脂族碳原子(非環狀或環狀)上的視情況存在之取代基包括側氧基(=O)。
如本文所用，術語「調節」意謂與目標直接地或間接地相互作用以便改變目標之活性，包括(僅作為實例)增強目標之活性、抑制目標之活性、限制目標之活性或擴展目標之活性。
如本文所用，術語「調節劑」係指與目標直接地或間接地相互作用之分子。相互作用包括但不限於促效劑、部分促效劑、反向促效劑、拮抗劑、下調劑或其組合之相互作用。在一些實施例中，調節劑為促效劑。
如本文所用，術語「投與(administer)」、「投與(administering)」、「投與(administration)」及其類似者係指可用於使得能夠將化合物或組合物遞送至期望生物作用位點之方法。此等方法包括但不限於經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內、血管內或輸注)。熟習此項技術者熟悉本文所描述之化合物及方法可採用之投與技術。
如本文所用之術語「共同投與」或其類似者意謂涵蓋向單個患者投與所選治療劑且意欲包括以相同或不同投與途徑或同時或不同時投與藥劑之治療方案。
如本文所用，術語「有效量」或「治療有效量」係指足以在一定程度上將減輕正治療之疾病或病況之症狀中之一或多者的所投與之藥劑或化合物之量。結果包括減少及/或減輕疾病之病徵、症狀或病因，或生物系統之任何其他所需改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」為使疾病症狀在臨床上顯著減少所需的包含如本文所揭示之化合物之組合物的量。使用諸如劑量遞增研究之技術來視情況測定任何個別情況下之適當「有效」量。
如本文所用，術語「增強(enhance)」或「增強(enhancing)」意謂增加或延長所需效果之效力或持續時間。因此，關於增強治療劑之效果，術語「增強」係指增加或延長其他治療劑對系統之效果的效力或持續時間之能力。如本文所用，「增強有效量」係指足以增強其他治療劑在所需系統中之效果的量。
術語「製品」及「套組」係作為同義詞使用。
術語「個體」或「患者」涵蓋哺乳動物。哺乳動物之實例包括但不限於哺乳動物類之任何成員：人類，非人類靈長類動物，諸如黑猩猩以及其他猿及猴物種；農畜，諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，諸如兔、狗及貓；實驗室動物，包括嚙齒動物，諸如大鼠、小鼠及天竺鼠；及其類似物。在一個態樣中，哺乳動物為人類。
如本文所用，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括預防性及/或治療性地減輕、緩和或改善疾病或病況之至少一種症狀；預防其他症狀；抑制疾病或病況，例如遏制疾病或病況之發展；緩解疾病或病況；使疾病或病況消退；緩解疾病或病況所導致之情況；或使疾病或病況之症狀停止。 縮寫 ：Pd(DTBPF)Cl 2：[1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)； HATU：六氟磷酸3-氧化1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓； TEA：三乙胺；DIEA或DIPEA：N,N-二異丙基乙胺； 製備型HPLC：製備型高效液相層析；  MS：質譜；LCMS：液相層析質譜法；  TFA：三氟乙酸；AcOH：乙酸；HCl：鹽酸或鹽酸鹽；  H 2O：水；MeCN或CH 3CN或ACN：乙腈；  DMSO：二甲亞碸；DMF：二甲基甲醯胺；DCM：二氯甲烷；  EtOH：乙醇；IPA：異丙醇；PE：石油醚；  rt：室溫；atm：大氣壓；  h或hr：小時；hrs：小時；min：分鐘  mg：毫克；kg：公斤；mL：毫升；  Eq：當量；mol：莫耳；mmol：毫莫耳；  Na 2CO 3：碳酸鈉；K 2CO 3：碳酸鉀；Na 2SO 4：硫酸鈉；  鹽水：飽和NaCl溶液。 實例
以下實例係僅出於說明之目的而提供，且不限制本文所提供之申請專利範圍之範疇。 化合物之合成 實例 1 ： (R)-(4-(6-( 胺基甲基 )-2'- 乙氧基 -[2,3'- 聯吡啶 ]-5- 基 )-3- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲酮
步驟 1 ：向用氮氣吹掃且維持在惰性氛圍下之2000-mL 3頸圓底燒瓶中添加6-氯-3-氟吡啶甲腈(96 g，1 Eq，0.61 mol)、(R)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(0.20 kg，1.5 Eq，0.92 mol)及DMSO (960 mL)。此後添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.24 kg，3.0 Eq，1.8 mol)。在90℃下於油浴中攪拌所得溶液48 hr。用水/冰浴將反應混合物冷卻至30℃。隨後藉由添加3000 mL水淬滅反應物。用3×2500 mL乙酸乙酯萃取所得溶液，有機相用2×2500 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將殘餘物施加至使用乙酸乙酯/石油醚(0-15%)溶離之矽膠管柱上。由此產生呈黃色油狀物之(R)-4-(6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(159.3 g，454.0 mmol，74 %)。
步驟 2 ：向用氮氣吹掃且維持在氮氣惰性氛圍下之5000-mL 3頸圓底燒瓶中放入(R)-4-(6-氯-2-氰基吡啶-3-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(159.3 g，1 Eq，454.0 mmol)、(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸(硼酸)(113.7 g，1.5 Eq，681.1 mmol)、1,4-二㗁烷(1593 mL)、水(159.3 mL)、碳酸鉀(194.5 g，3.1 Eq，1.408 mol)及Pd(DTBPF)Cl 2(14.80 g，0.05 Eq，22.70 mmol)。在70℃下於油浴中攪拌所得溶液2 hr。用水/冰浴將反應混合物冷卻至30℃。隨後藉由添加1500 mL水淬滅反應物。用3×2500 ml乙酸乙酯萃取所得溶液，且用2×1000 mL鹽水洗滌有機相。有機相經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。將剩餘殘餘物施加至使用乙酸乙酯/石油醚(0-15%)溶離之矽膠管柱上。由此產生呈黃色油狀物之(R)-4-(6-氰基-2'-乙氧基-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(180.2 g，411.8 mmol，90.71 %)。
步驟 3 ：向用氮氣吹掃且維持在氮氣惰性氛圍下之2000-mL 1頸圓底燒瓶中放入(R)-4-(6-氰基-2'-乙氧基-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(125 g，1 Eq，286 mmol)、DCM (875 mL)及2,2,2-三氟乙酸(32.6 g，375 mL，1 Eq，286 mmol)。在25℃下攪拌所得溶液4 hr，隨後濃縮以移除TFA。用1500 mL DCM稀釋所得溶液。用Na 2CO 3將溶液之pH值調節至8-9。用3×1500 mL二氯甲烷萃取所得混合物，有機相經無水硫酸鈉乾燥，隨後濃縮。由此產生呈黃色固體之粗(R)-2'-乙氧基-5-(2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-甲腈(90 g，0.27 mol，93 %)。
步驟 4 ：向用氮氣吹掃且維持在氮氣惰性氛圍下之2000-mL 3圓底燒瓶中放入6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼酸(67 g，1.2 Eq，0.28 mol)、六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異(V) (0.12 kg，1.3 Eq，0.31 mol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.11 kg，3.5 Eq，0.83 mol)(V)。在環境溫度下攪拌所得溶液30 min，之後添加粗(R)-2'-乙氧基-5-(2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-甲腈(80 g，1 Eq，0.24 mol)。在25℃下攪拌所得溶液2 hr。藉由添加50 mL水淬滅反應物。用3×1500 mL乙酸乙酯萃取所得混合物，且用2×500 mL鹽水洗滌有機相。有機相經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由使用以下條件之急驟製備型HPLC(CombiFlash)純化粗產物：管柱，C18矽膠；移動相，NH 3·H 2O/ACN=50%在50 min內增加至NH 3·H 2O/ACN=85%；偵測器，210 nm。由此產生呈灰白色固體之(R)-2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-甲腈(104 g，188 mmol，79 %)。
步驟 5 ：向5000 mL氫反應器中添加(R)-2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-甲腈(104 g，1 Eq，188 mmol)、EtOH (2080 mL)、氫氧化銨(208 mL)及雷氏鎳(31.2 g，30wt%)。在室溫下在8 atm之氫氣下攪拌混合物72 hr。過濾反應混合物，且真空濃縮濾液。藉由CombiFlash使用矽膠層析純化剩餘物質。由此產生呈灰白色固體之(R)-(4-(6-(胺基甲基)-2'-乙氧基-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-3-乙基哌𠯤-1-基)(6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(63 g，0.11 mol，60 %)。 實例 2 ： (R)-N-((2'- 乙氧基 -5-(4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯磺醯胺
向(R)-(4-(6-(胺基甲基)-2'-乙氧基-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-3-乙基哌𠯤-1-基)(6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(990 mg，1 Eq，1.77 mmol)之DCM (10 mL)溶液中添加TEA (541 mg，745 µL，3.02 Eq，5.35 mmol)且在0℃下添加NsCl (512 mg，1.30 Eq，2.31mmol)。在25℃下攪拌反應混合物1 hr。藉由矽膠層析(EtOAc/石油醚，0%至85%，15 min)純化反應混合物，得到呈黃色固體之(R)-N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(1.06 g，1.43 mmol，80.4 %)。[M+H] = 744.3。 實例 3 ： (R)-(4-(2-( 胺基甲基 )-6-(2- 乙氧基苯基 ) 吡啶 -3- 基 )-3- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )(4- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 甲酮
步驟 1 ：向100 mL燒瓶中添加4-溴-3-(三氟甲基)苯酚(5 g，1 Eq，0.02 mol)、K 2CO 3(0.01 kg，3 Eq，0.07 mol)、碘乙烷(5 g，3 mL，2 Eq，0.03 mol)及MeCN (50 mL)。在80℃下攪拌反應混合物2 hr。減壓濃縮所得混合物以移除50 mL EtOH。用水(70 mL)稀釋剩餘殘餘物。使用飽和NaHSO 4溶液將pH值調節至5.0且用DCM (50 mL×3)萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到呈紅色固體之1-溴-4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯(5.2 g，19 mmol，90 %)。
步驟 2 ：向用氮氣吹掃且維持在氮氣惰性氛圍下之40-mL小瓶中放入(R)-4-(6-溴-2-氰基吡啶-3-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3 g，1 Eq，8 mmol)、(2-乙氧基苯基)硼酸(1.39 g，1 Eq，8.37 mmol)、K 2CO 3(3.16 g，3 Eq，22.9 mmol)、1,1'-雙(二-三級丁基膦)二茂鐵二氯化鈀(0.2 g，0.04 Eq，0.3 mmol)、1,4-二㗁烷(30 mL)及水(3.0 mL)。在80℃下攪拌所得反應混合物2 hr。將反應混合物冷卻至環境溫度且用水(40 mL)淬滅。用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取所得溶液。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:1)溶離之矽膠層析純化剩餘殘餘物。由此產生呈黃色油狀物之(R)-4-(2-氰基-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.97 g，6.80 mmol，90%)。[M+H] = 438.0。
步驟 3 ：向40-mL小瓶中放入(R)-4-(2-氰基-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.3 g，1 Eq，3.0 mmol)、TFA (3 mL)及DCM (9 mL)。在20℃下攪拌所得反應混合物1 h。真空濃縮反應混合物。由此產生呈黃色油狀物之粗(R)-6-(2-乙氧基苯基)-3-(2-乙基哌𠯤-1-基)2-氰基吡啶(1.4 g，4.2 mmol，140 %)。此物質不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H] = 337.2。
步驟 4 ：在40 mL小瓶中，向4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲酸(0.690 g，1 Eq，2.95 mmol)、HATU (1.4 g，1.2 Eq，3.7 mmol)、DIEA (1.12 g，1.51 mL，2.94 Eq，8.67 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物中添加(R)-6-(2-乙氧基苯基)-3-(2-乙基哌𠯤-1-基)2-氰基吡啶(1.3 g，1.3 Eq，3.9 mmol)。在20℃下攪拌所得混合物2 hr。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應混合物：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5µm；移動相：水(0.05% FA)及ACN (7 min 內30.0%至98.0% ACN)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。將收集之溶離份合併且真空濃縮，得到呈淡黃色固體之(R)-3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)2-氰基吡啶(1.2 g，2.2 mmol，74 %)。[M+H] = 553.3。
步驟 5 ：向用氮氣吹掃且維持在氮氣惰性氛圍下之500-mL圓底燒瓶中放入(R)-3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)2-氰基吡啶(1.2 g，1 Eq，2.2 mmol)、IPA (200 mL)及水NH 3溶液(20.0 mL)以及鎳(0.64 g，5.0 Eq，11 mmol)。將反應燒瓶抽空且用氮氣沖洗三次，之後用氫氣沖洗。在20℃在氫氣下攪拌混合物16 hr。經由矽藻土墊過濾反應混合物。濃縮濾液且藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱，C18 120 g；移動相，水(0.1% FA)及ACN (6 min內30% ACN至98%，3 min內98% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。將收集之溶離份減壓濃縮且真空乾燥。由此產生呈白色固體之(R)-(4-(2-(胺基甲基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-乙基哌𠯤-1-基)(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯基)甲酮(1.2 g，2.2 mmol，99 %)。[M+H] = 557.9 實例 4 ： (R)-N-((3-(4-(4- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-6-(2- 乙氧基苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯磺醯胺
向50-mL圓底燒瓶中放入(R)-(4-(2-(胺基甲基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-乙基哌𠯤-1-基)(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯基)甲酮(1.08 g，1 Eq，1.94 mmol)、TEA (600 mg，826 µL，3.06 Eq，5.93 mmol)、2-硝基苯磺醯氯(480 mg，1.12 Eq，2.17 mmol)及DCM (10 mL)之混合物。在20℃下攪拌反應混合物2 hr。藉由矽膠層析(EtOAc/PE，15 min內0%至90%)純化反應混合物，得到呈黃色固體之(R)-N-((3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(1.15 g，1.55 mmol，79.9 %)。批號：0066- 0001-7A。[M+H]=742.4 實例 5 ： (15- 羥基 -3,6,9,12- 四氧雜十五烷基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向100-mL圓底燒瓶中放入2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜二十烷-20-酸(3.20 g，1 Eq，8.76 mmol)及THF (40 mL)之混合物。在0℃下逐滴添加BH 3·DMS (10.5 g，13.1 mL，2.0莫耳，2.99 Eq，26.2 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物30 min，隨後在20℃下攪拌1小時。用30 mL MeOH淬滅反應混合物，且在20℃下攪拌所得混合物30 min。減壓濃縮所得混合物，得到呈黃色固體之粗(15-羥基-3,6,9,12-四氧雜十五烷基)胺基甲酸三級丁酯(3.10 g，8.4 mmol，96%，95%純度)。[M+Na]=374.2。 實例 6 ：合成甲烷磺酸 2,2- 二甲基 -4- 側氧基 -3,8,11,14,17- 五氧雜 -5- 氮雜二十烷 -20- 基酯
向100-mL圓底燒瓶中放入(15-羥基-3,6,9,12-四氧雜十五烷基)胺基甲酸三級丁酯(3.10 g，1 Eq，8.82mmol)、三乙胺(2.68 g，3.00 Eq，26.5 mmol)及DCM (40mL)之混合物。在0℃下逐滴添加甲磺醯氯(1.52 g，1.50 Eq，13.3 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物2 hr。所得混合物用60 mL水淬滅且用DCM (2×50mL)萃取。將有機層合併，用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且減壓濃縮，得到呈黃色固體之粗甲烷磺酸2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜二十烷-20-基酯(3.25g，7.57mmol, 85.8%)。[M+Na]=452.2。 實例 7 ： (R)-2,2',2''-(10-(1-(2'- 乙氧基 -5-(4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 )-19- 側氧基 -6,9,12,15- 四氧雜 -2,18- 二氮雜二十烷 -20- 基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 1) ( 化合物 1)
步驟 1 ：向(R)-(4-(6-(胺基甲基)-2'-乙氧基-[2,3'-聯吡啶]-5-基)-3-乙基哌𠯤-1-基)(6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(780.3 mg，1.8 Eq，1.397 mmol)及甲烷磺酸2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜二十烷-20-基酯(427.9 mg，77.9% Wt，1.0 Eq，776.0 μmol)之DMF (5 mL)溶液中添加碳酸鉀(321.7 mg，3.0 Eq，2.328 mmol)。在80℃下加熱所得混合物5 hr。將反應混合物用水稀釋且用EtOAc (2×)萃取。合併有機層且濃縮至乾燥。藉由逆相層析純化剩餘殘餘物。合併純溶離份，用NaHCO 3(水溶液)中和，且用EtOAc (2×)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經無水MgSO 4乾燥，且濃縮，得到呈淺棕色膠狀物之粗(R)-(1-(2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-6,9,12,15-四氧雜-2-氮雜十七烷-17-基)胺基甲酸三級丁酯(361.6 mg，405.4 μmol，52.24%)。
步驟 2 ：向(R)-(1-(2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-6,9,12,15-四氧雜-2-氮雜十七烷-17-基)胺基甲酸三級丁酯(361.6 mg，1 Eq，405.4 μmol)及(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)碳酸苯甲酯(151.5 mg，1.5 Eq，608.1 μmol)之DCM (7 mL)溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(104.8 mg，141 μL，2 Eq，810.7 μmol)。在25℃下攪拌所得混合物30 min。濃縮反應混合物，且藉由矽膠層析(以100% EtOAc溶離)純化剩餘殘餘物。將純溶離份合併且濃縮，得到呈淺棕色膠狀物之(R)-(2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜二十烷-20-基)((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)胺基甲酸苯甲酯(305.6 mg，297.8 μmol，73.47%)。
步驟 3 ：向(R)-(2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜二十烷-20-基)((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)胺基甲酸苯甲酯(305.6 mg，1 Eq，297.8 μmol)之DCM (0.5 mL)溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(679.1 mg，456 μL，20 Eq，5.956 mmol)。在25℃下攪拌所得混合物1 hr。濃縮反應混合物，且剩餘殘餘物用冰研磨並用飽和NaHCO 3(水溶液)鹼化。用EtOAc (2×)萃取所得混合物。合併有機層，經MgSO 4乾燥且濃縮，得到呈淺棕色膠狀物之粗(R)-(1-胺基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-基)((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)-菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)胺基甲酸苯甲酯(264.3 mg，285.4 μmol，95.84%)。
步驟 4 ：向2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙酸(245.2 mg，1.5 Eq，428.1 μmol)及HATU (151.9 mg，1.4 Eq，399.6 μmol)之DMF (0.2 mL)溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(110.7 mg，149 μL，3 Eq，856.2 μmol)。在25℃下攪拌所得混合物10 min，之後添加(R)-(1-胺基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-基)((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)胺基甲酸苯甲酯(264.3 mg，1 Eq，285.4 μmol)。在25℃下攪拌反應混合物10 min。添加另外的HATU (151.9 mg，1.4 Eq，399.6 μmol)，且攪拌反應混合物10 min以使反應完全。藉由逆相層析純化反應混合物。合併純溶離份，用飽和NaHCO 3(水溶液)中和，且用EtOAc (2×)萃取。合併有機層，經無水MgSO 4乾燥且濃縮，得到呈淺棕色膠狀物之(R)-三乙酸三-三級丁酯2,2',2''-(10-(4-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-3,21-二側氧基-1-苯基-2,8,11,14,17-五氧雜-4,20-二氮雜二十二烷-22-基)-1,4,7,10-四-氮雜環十二烷-1,4,7-三基)酯(147.1 mg，99.34 μmol，34.81%)。
步驟 5 ：向(R)-三乙酸三-三級丁酯2,2',2''-(10-(4-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)-菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-3,21-二側氧基-1-苯基-2,8,11,14,17-五氧雜-4,20-二氮雜二十二烷-22-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)酯(147.1 mg，1 Eq，99.34 µmol)添加甲基(苯基)硫烷(197.4 mg，187.5 µL，16 Eq，1.589 mmol)及2,2,2-三氟乙酸(1.812 g，1.22 mL，160 Eq，15.89 mmol)。在50℃下加熱所得混合物30 min。LCMS分析顯示所有三級丁酯水解，但Cbz-基團仍保留。在60℃下再加熱剩餘混合物3 hr。濃縮所得混合物以移除大部分TFA。剩餘殘餘物用己烷(2×)沖洗且藉由逆相層析純化。在凍乾器上冷凍乾燥純溶離份，得到具有92%純度(215 nm)及97% 純度(254 nm)的呈白色固體之(R)-2,2',2''-(10-(1-(2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-19-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2,18-二氮雜二十烷-20-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸-2,2,2-三氟乙酸(1/3) (14.8 mg，9.73 µmol，9.80%)。 實例 7 ：化合物 1 之 175 鎦 (III) 錯合物
向8 mL燒瓶中添加(R)-2,2',2''-(10-(1-(2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-19-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2,18-二氮雜二十烷-20-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(120 mg，1 Eq，102 µmol)、氯化 175餾(III)(90 mg，23 µL，3.1 Eq，0.32mmol)、碳酸氫鈉(50 mg，5.8 Eq，0.60 mmol)、乙腈(1 mL)及水(0.5mL)。在80℃下攪拌所得混合物2 hr。反應混合物用4 mL DMSO稀釋且過濾。藉由製備型HPLC使用以下條件純化濾液：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 µm，10 nm；移動相，水(0.05% TFA)及ACN (15 min內30% ACN至75%)；總流速，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈白色固體之化合物1之Lu錯合物(51.2 mg，37.9 µmol，37.2%)。[M+H-FA]=1350.8。 實例 8 ：化合物 1 之 115 銦 (III) 錯合物
向8 mL燒瓶中添加(R)-2,2',2''-(10-(1-(2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-19-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2,18-二氮雜二十烷-20-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(112 mg，1 Eq，95.1 μmol)、 115InCl 3(65.0 mg，3.09 Eq，294 μmol)、碳酸氫鈉(258 mg，32.3 Eq，3.07 mmol)、MeCN (0.5 mL)及水(0.5 mL)。在80℃下攪拌反應混合物3 hr。將另外4 mL MeCN添加至混合物中且分離有機層。藉由製備型HPLC使用以下條件純化有機相：Sunfire Prep C18 OBD管柱，50×250 mm，5 µm，10 nm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：90 mL/min；梯度：12 min內10% B至45% B，45% B。合併純溶離份且濃縮，得到呈白色固體之產物(52.0 mg，37.0 µmol，39.0%)。[M+H-1TFA] = 1290.6。 實例 9 ： N-((2'- 乙氧基 -5-(4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯磺醯胺
向40-mL小瓶中放入(4-(6-(胺基甲基)-2'-乙氧基-[2,3'-聯吡啶]-5-基)哌𠯤-1-基)(6-乙氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲酮(600 mg，1 Eq，1.13 mmol)、TEA (343 mg，472 µL，3.00 Eq，3.39 mmol)及DCM (10 mL)之混合物。在0℃下添加硝基苯磺醯氯(Nosyl chloride)(276 mg，1.10 Eq，1.25 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物1小時。濃縮混合物且直接藉由矽膠層析(EtOAc/PE，10 min內0%至85%)純化。合併純溶離份且濃縮，得到呈淡黃色固體之N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(800 mg，1.12 mmol，98.8%)。[M+H]=716.3。 實例 10 ： (1-(2'- 乙氧基 -5-(4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 )-2-((2 硝基苯基 ) 磺醯基 )-6,9,12,15- 四氧雜 -2- 氮雜十七烷 -17- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向40-mL小瓶中放入N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(800 mg，1 Eq，1.12mmol)、甲烷磺酸2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜二十烷-20-基酯(719 mg，1.50 Eq，1.67 mmol)、K 2CO 3(463 mg，3.00 Eq，3.35 mmol)及MeCN (12 mL)之混合物。在80℃下攪拌所得混合物4 hr。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應混合物：管柱，C18 120 g管柱；移動相，水(0.05% NH 3)及ACN (7 min內30% ACN至98%，隨後5 min內98% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。合併純溶離份且真空濃縮。由此產生呈淡黃色固體之(1-(2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)-菸鹼醯基)哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-2-((2硝基苯基)磺醯基)-6,9,12,15-四氧雜-2-氮雜十七烷-17-基)胺基甲酸三級丁酯(840 mg，801 µmol, 71.6%)。[M+H]=1049.4。 實例 11 ： N-(1- 胺基 -3,6,9,12- 四氧雜十五烷 -15- 基 )-N-((2'- 乙氧基 -5-(4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯磺醯胺
在攪拌時在20℃下向(1-(2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)-菸鹼醯基)哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-2-((2-硝基苯基)磺醯基)-6,9,12,15-四氧雜-2-氮雜十七烷-17-基)胺基甲酸三級丁酯(840 mg，1 Eq，801 µmol)之DCM (10 mL)溶液中添加TFA (3 mL)。在20℃下再攪拌所得混合物1 hr。真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀物之粗N-(1-胺基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-基)-N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(942 mg，800 µmol，100%)。此物質不經進一步純化即用於下一步驟。 實例 12 ： 2,2',2''-(10-(1-(2'- 乙氧基 -5-(4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 ) 哌 𠯤 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 )-19- 側氧基 -6,9,12,15- 四氧雜 -2,18- 二氮雜二十烷 -20- 基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸
步驟 1 ：向40-mL小瓶中放入2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙酸(460 mg，1.00 Eq，803 µmol)、HATU (456 mg，1.50 Eq，1.20 mmol)、DIEA (517 mg，697 µL，5.00 Eq，4.00 mmol)及DMF (15mL)。在20℃下攪拌所得混合物15 min，之後添加N-(1-胺基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-基)-N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(942 mg，1 Eq，800 µmol)。在25℃下再攪拌反應混合物1 hr。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗混合物：管柱，C18 120 g管柱；移動相，水(0.05% FA)及ACN (7 min內30% ACN至98%，隨後5 min內98% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。合併純溶離份且真空濃縮。由此產生呈淡黃色固體之2,2',2''-(10-(1-(2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-2-((2-硝基苯基)磺醯基)-19-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2,18-二氮雜二十烷-20-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(550 mg，366 µmol, 45.7%)。[M/2+H]=752.7。
步驟 2 ：向40-mL小瓶中放入2,2',2''-(10-(1-(2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-2-((2-硝基苯基)-磺醯基)-19-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2,18-二氮雜二十烷-20-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(500 mg，1 Eq，333 µmol)、2-氯苯硫醇(146 mg，3.04 Eq，1.01 mmol)、K 2CO 3(185 mg，4.03 Eq，1.34 mmol)及MeCN (6 mL)。在50℃下攪拌反應混合物2 hr。濃縮反應混合物，與5 mL飽和Na 2CO 3混合，且用DCM (20 mL)萃取。有機層用水(8 mL)及鹽水(8 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。由此產生呈淡黃色油狀物之粗2,2',2''-(10-(1-(2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-19-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2,18-二氮雜二十烷-20-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(740 mg，143 µmol，42.9%，25.4%純度)。此物質不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]=1318.7。
步驟 3 ：向50 mL單頸燒瓶中裝入2,2',2''-(10-(1-(2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-19-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2,18-二氮雜二十烷-20-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(740 mg，25.4% Wt，1 Eq，143 µmol)及TFA (10 mL)。在25℃下攪拌所得反應混合物5 hr。真空濃縮所得混合物。由此產生呈淺棕色油狀物之粗2,2',2''-(10-(1-(2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-19-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2,18-二氮雜二十烷-20-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(590 mg，161 µmol，113%，31.4%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]=1150.5。 實例 13 ： (R)-2-((( 苯甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-6-(( 甲磺醯基 ) 氧基 ) 己酸 三級丁 酯
步驟 1 ：將((苯甲氧基)羰基)-D-離胺酸(1.0 g，1 Eq，3.6 mmol)溶解於水(14 mL)中且添加4.0 M NaOH溶液直至pH=9.5為止。將反應混合物加熱至60℃，且在相同溫度下歷時20 min分批添加硝普鈉(1.6 g，1.6 Eq，5.7 mmol)。藉由添加另外的4 M NaOH溶液將反應混合物之pH維持在9至10之間。在60℃下再攪拌反應混合物5 hr，冷卻至環境溫度，且經由矽藻土粉末過濾。使用6 N HCl溶液將濾液之pH調節至3.5且用EtOAc (3×10 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)且濃縮。由此產生呈淡黃色油狀物之粗(R)-2-(((苯甲氧基)-羰基)胺基)-6-羥基己酸(720 mg，2.56 mmol，72 %)，其不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]=282.2。
步驟 2 ：在0℃下向(R)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-6-羥基己酸(750 mg，1 Eq，2.67 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加(Z)-N,N'-二異丙基胺基甲酸三級丁酯(2.6 g，4.9 Eq，13 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液。在0℃下攪拌所得混合物0.5 hr，升溫至環境溫度且再攪拌14 hr。過濾反應混合物，且真空濃縮濾液。藉由矽膠層析(PE/EA=1/2)純化剩餘殘餘物，得到呈無色油狀物之(R)-2-(((苯甲氧基)-羰基)胺基)-6-羥基己酸三級丁酯(190 mg，563 µmol，21.1%)。M+Na=360.1。
步驟 3 ：向8-mL小瓶中放入(R)-2-(((苯甲氧基)-羰基)胺基)-6-羥基己酸三級丁酯(40 mg，1 Eq，0.12 mmol)及TEA (36 mg，50 µL，3.0 Eq，0.36 mmol)以及DCM (0.5mL)之混合物。在0℃下逐滴添加甲磺醯氯(21 mg，1.5 Eq，0.18 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1 hr。所得混合物用3 mL水淬滅且用DCM (8 mL×2)萃取。合併有機層，用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且減壓濃縮，得到呈淡黃色油狀物之粗(R)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-6-((甲磺醯基)氧基)-己酸三級丁酯(42 mg，0.10 mmol，85%)。此物質不經進一步純化即用於下一步驟。2M+Na=853.3。 實例 14 ： N2-(( 苯甲氧基 ) 羰基 )-N6-((2'- 乙氧基 -5-((R)-4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 ) [2,3'- 聯吡啶 ]-6- 甲基 )-N6-((2- 硝基苯基 ) 磺醯基 )-D- 離胺酸三級丁酯
向8 mL小瓶中放入(R)-N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(40 mg，1 Eq，54 µmol)、(R)-2-(((苯甲氧基)羰基)胺基)-6-((甲磺醯基)氧基)己酸三級丁酯(42 mg，1.9 Eq，0.10 mmol)、三乙胺(120 mg，3.01 Eq，1.19 mmol)及ACN (1 mL)之混合物。在80℃下攪拌反應混合物15 hr。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應混合物：管柱，C18 120 g管柱；移動相，水(0.1% TFA)及ACN (7 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。合併純溶離份且真空濃縮。由此產生呈淡黃色固體之N2-((苯甲氧基)羰基)-N6-((2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)-菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基) [2,3'-聯吡啶]-6-甲基)-N6-((2-硝基苯基)磺醯基)-D-離胺酸三級丁酯(30 mg，28 µmol，52%)。[M+H] = 1063.4。 實例 15 ： N6-((2'- 乙氧基 -5-((R)-4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 甲基 )-N6-((2- 硝基苯基 ) 磺醯基 )-D- 離胺酸
向8-mL小瓶中放入N2-((苯甲氧基)羰基)-N6-((2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-N6-((2-硝基苯基)磺醯基)-D-離胺酸三級丁酯(30 mg，1 Eq，28 µmol)及TFA (0.5 mL)。在60℃下攪拌所得溶液2 hr。真空濃縮反應混合物。由此產生呈淺棕色油狀物之粗N6-((2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-N6-((2-硝基苯基)磺醯基)-D-離胺酸(25 mg，29 µmol，100 %)，其不經進一步純化即用於下一步驟。M+H=873.3。 實例 16 ： N6-((2'- 乙氧基 -5-((R)-4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 甲基 )-N6-((2- 硝基苯基 ) 磺醯基 )-N2-(2-(4,7,10- 三 (2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ) 乙醯基 )-D- 離胺酸
向8-mL小瓶中放入2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙酸(21 mg，1.3 Eq，37 µmol)、HATU (15 mg，1.4 Eq，39 µmol)、DIEA (18 mg，24 µL，4.9 Eq，0.14 mmol)及DMF (0.5 ml)之混合物。在環境溫度下攪拌所得混合物15 min，之後添加N6-((4硝基苯基)磺醯基)-D-離胺酸(25 mg，1 Eq，29 µmol)。在22℃下攪拌反應混合物1 h。藉由製備型HPLC在以下條件下直接純化混合物：管柱，C18 120 g管柱；移動相，水(0.05% FA)及ACN (10 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。收集純溶離份且濃縮。由此產生呈淡黃色固體之N6-((2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-N6-((2-硝基苯基)磺醯基)-N2-(2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙醯基)-D-離胺酸(10 mg，7.0 µmol, 24 %)。[M+H]=1428.0。 實例 17 ： N6-((2'- 乙氧基 -5-(( R)-4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 ) [2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 甲基 )-N2-(2-(4,7,10- 三 (2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ) 乙醯基 )-D- 離胺酸
向8-mL小瓶中放入N6-((2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-N6-((2-硝基苯基)磺醯基)-N2-(2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙醯基)-D-離胺酸(10 mg，1 Eq，7.0 µmol)、K 2CO 3(4.3 mg，4.4 Eq，31 µmol)、2-氯苯硫醇(3.1 mg，3.1 Eq，21 µmol)及ACN (0.3 mL)之混合物。在50℃下攪拌反應混合物4 hr。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g管柱；移動相，水(0.05% TFA)及ACN (8 min內27% ACN至47%)；總流速，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。收集純溶離份且濃縮。由此產生呈淡黃色油狀物之N6-((2'-乙氧基-5-(( R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基) [2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-N2-(2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙醯基)-D-離胺酸(7 mg，6 µmol, 80 %)。[M+H]=1242.6。 實例 18 ： 2,2',2''-(10-(2-(((R)-1- 羧基 -5-(((2'- 乙氧基 -5-((R)-4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 戊基 )- 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 2)
向8-mL小瓶中放入N6-((2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)42,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-N2-(2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙醯基-D-離胺酸(7.0 mg，1 Eq，5.6 µmol)及TFA (0.4 mL)。在25℃下攪拌所得溶液5 hr。真空濃縮所得混合物，得到呈淺棕色油狀物之粗2,2',2''-(10-(2-(((R)-1-羧基-5-(((2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-胺基)戊基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(6.0 mg，5.6 µmol，99 %)，其不經進一步純化即用於下一步驟。M+H=1074.4。 實例 19 ：化合物 2 之 115 銦 錯合物
將2,2',2''-(10-(2-(((R)-1-羧基-5-(((2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)-菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)胺基)-戊基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(6.0 mg，1 Eq，5.6 µmol)與碳酸氫鈉(15 mg，6.9 µL，32 Eq，0.18 mmol)、 115InCl 3(6.5 mg，1.9 µL，5.3 Eq，29 µmol)、ACN (0.2 mL)及水(0.2 mL)合併。在80℃下攪拌反應混合物1.5 hr。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應混合物：管柱：Sunfire Prep C18 OBD管柱，50×250 mm，5µm 10 nm；移動相A：水(0.05%TFA)，移動相B：ACN；流速：90 mL/min；梯度：8 min內25% B至45% B。收集純溶離份且濃縮，得到呈白色固體之產物(1.0 mg，0.77 µmol，14 %)。[M+H-1TFA]=1186.6。 實例 20 ： (2-(2- 側氧基乙氧基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向用氮氣吹掃且維持在氮氣惰性氛圍下之50-mL三頸圓底燒瓶中放入DMSO (952 mg，865 µL，5.00 Eq，12.2 mmol)及DCM (5 mL)之混合物。在-78℃下添加草醯氯(618 mg，429 µL，2.00 Eq，4.87 mmol)。在-78℃下再攪拌所得混合物30 min，之後在-78℃下逐滴添加含(2-(2-羥基乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg，1 Eq，2.44 mmol)之DCM (5 mL)。在-78℃下攪拌反應混合物45 min。逐滴添加TEA (986 mg，1.36 mL，4.00 Eq，9.74 mmol)且在-78℃下再攪拌反應混合物15 min。使所得混合物升溫至20℃且在相同溫度下攪拌1 hr。反應粗物質用100 mL飽和NaHCO 3溶液淬滅且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併有機層且用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。由此產生呈黃色粗油狀物之(2-(2-側氧基乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(425 mg，2.09 mmol，85.8 %)，其不經純化即直接用於下一步驟。 實例 21 ： 3-(3- 溴丙氧基 )-5-((2-(2-(( 三級丁氧羰基胺基 )- 乙氧基 ) 乙基 ) 胺基 ) 苯甲酸三級丁酯
步驟 1 ：向40-mL小瓶中放入3-羥基-5-硝基苯甲酸(500 mg，1 Eq，2.73 mmol)及甲苯(10 mL)之混合物。將反應混合物加熱至100℃，之後在相同溫度下添加1,1-二-三級丁氧基-N,N-二甲基甲胺(1.11 g，2.00 Eq，5.46 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物2 hr。減壓濃縮反應混合物，且藉由MPLC (矽膠管柱，40 g；移動相A：PE，移動相B：EtOAc；流速：35 mL/min；梯度：8 min內0% B至60% B；254 nm)純化剩餘粗物質。由此產生呈黃色油狀物之3-羥基-5-硝基苯甲酸三級丁酯(365 mg，1.53 mmol，55.9 %)。
步驟 2 ：向40-mL小瓶中放入3-羥基-5-硝基苯甲酸三級丁酯(340 mg，1 Eq，1.42 mmol)、1,3-二溴丙烷(861 mg，3.00 Eq，4.26 mmol)、K 2CO 3(982 mg，5.00 Eq，7.11 mmol)及MeCN (5 mL)之混合物。在80℃下攪拌所得混合物4 hr。濃縮反應混合物，溶解於50 mL水中，且用EtOAc (40 mL×2)萃取。合併有機層，用40 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。藉由MPLC (矽膠管柱，20 g；移動相A：PE，移動相B ：EtOAc；流速：35 mL/min；梯度：8 min內0% B至60% B；偵測器波長：254 nm)純化剩餘粗物質。由此產生呈黃色油狀物之3-(3-溴丙氧基)-5-硝基苯甲酸三級丁酯(300 mg，833 µmol，58.6 %)。
步驟 3 ：向40-mL小瓶中放入3-(3-溴丙氧基)-5-硝基苯甲酸三級丁酯(300 mg，1 Eq，833 µmol)、NH 4CI (312 mg，7.00 Eq，5.83 mmol)、Iron (233 mg，29.6 µL，5.01 Eq，4.17 mmol)、EtOH (6.0 mL)及水(1.0 mL)之混合物。在80℃下加熱反應混合物20 min。濃縮所得混合物，溶解於50 mL水中且用EtOAc (40 mL×2)萃取。合併有機層，用40 mL鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。藉由MPLC (矽膠管柱，20 g；移動相A：PE，移動相B ：EtOAc；流速：35 mL/min；梯度：8 min內0% B至60% B；偵測器波長：254 nm)純化剩餘粗物質。由此產生呈黃色固體之3-胺基-5-(3-溴丙氧基)苯甲酸三級丁酯(251 mg，760 µmol，91.3%)。[M+H+MeCN]=371.1
步驟 4 ：向40-mL小瓶中放入3-胺基-5-(3-溴丙氧基)-苯甲酸三級丁酯(190 mg，1 Eq，575 µmol)、(2-(2-側氧基乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(234 mg，2.00 Eq，1.15 mmol)、氯化鋅(157 mg，73.0 µL，2.00 Eq，1.15 mmol)及MeOH (4 mL)之混合物。在60℃下攪拌反應混合物2 hr。添加NaBH 3CN (145 mg，4.01 Eq，2.31 mmol)且在60℃下再攪拌反應混合物16 hr。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應混合物：管柱，C18 120 g管柱；移動相，水(0.05% FA)及ACN (10 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。收集純溶離份且濃縮，得到呈黃色固體之3-(3-溴丙氧基)-5-((2-(2-((三級丁氧羰基胺基)乙氧基)乙基)胺基)苯甲酸三級丁酯(120 mg，232 µmol，40.3%)。[M+H]=517.2, 519.2。 實例 22 ： (R)-3-((2-(2-(( 三級丁氧羰基胺基 ) 乙氧基 ) 乙基胺基 )-5-(3-((N-((3-(4-(4- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-6-(2- 乙氧基苯基吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-4- 硝基苯基磺醯胺基 ) 丙氧基 ) 苯甲酸三級丁酯
向8-mL小瓶中放入3-(3-溴丙氧基)-5-((2-(2-((三級丁氧羰基胺基)乙氧基)乙基)胺基)苯甲酸三級丁酯(120 mg，1 Eq，232 µmol)、(R)-N-((3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(172 mg，1.00 Eq，232 µmol)、K 2CO 3(96 mg，3.0 Eq，0.69 mmol)及MeCN (3 mL)之混合物。在80℃下攪拌反應混合物16 hr。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g管柱；移動相，水(0.05% FA)及ACN (10 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。收集純溶離份且濃縮，得到呈黃色固體之(R)-3-((2-(2-((三級丁氧羰基胺基)乙氧基)乙基胺基)-5-(3-((N-((3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基吡啶-2-基)甲基)-4-硝基苯基磺醯胺基)-丙氧基)苯甲酸三級丁酯(90 mg，76 µmol，33 %)。[M+H]=1178.8。 實例 23 ： (R)-3-((2-(2- 胺基乙氧基 ) 乙基 ) 胺基 )-5-(3-((N-((3-(4-(4- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-6-(2- 乙氧基苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯基 ) 磺醯胺基 ) 丙氧基 ) 苯甲酸
向8-mL小瓶中放入(R)-3-((2-(2-((三級丁氧羰基-胺基)乙氧基)乙基)胺基)-5-(3-((N-((3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-4-硝基苯基磺醯胺基)-丙氧基)苯甲酸三級丁酯(90 mg，1 Eq，76 µmol)及DCM (2 mL)之混合物。添加TFA (2 mL)，且在25℃下攪拌反應混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g；移動相，水(0.05% FA)及ACN (10 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。合併純溶離份且濃縮。由此產生呈黃色油狀物之(R)-3-((2-(2-胺基乙氧基)乙基)胺基)-5-(3-((N-((3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)丙氧基)苯甲酸(70 mg，68 µmol，90 %)。[M+H]=1022.5。 實例 24 ： (R)-2,2',2''-(10-(2-((2-(2-((3- 羧基 -5-(3-(((3-(4-(4- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 )- 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-6-(2- 乙氧基苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 丙氧基 ) 苯基 )- 胺基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 3)
步驟 1 ：向8-mL小瓶中放入2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙酸(78 mg，2.0 Eq，0.14 mmol)、六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異(V) (52 mg，2.0 Eq，0.14 mmol)、DIEA (44 mg，5.0 Eq，0.34 mmol)及DMF (2 mL)之混合物。在25℃下攪拌所得混合物10 min，之後添加(R)-3-((2-(2-胺基乙氧基)乙基)胺基)-5-(3-((N-((3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)丙氧基)苯甲酸(70 mg，1 Eq，68 µmol)。在25℃下攪拌反應混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g；移動相，水(0.05% FA)及ACN (10 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈淡黃色固體之(R)-3-(3-((N-((3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)丙氧基)-5-((2-(2-(2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙醯胺基)乙氧基)乙基)胺基)苯甲酸(41 mg，26 µmol，38 %)。[M+Na]=1600.2。
步驟 2 ：向8-mL小瓶中放入(R)-3-(3-((N-((3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1 -基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)丙氧基)-5-((2-(2-(2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙醯胺基)乙氧基)乙基)胺基)苯甲酸(41 mg，1 Eq，26 µmol)、2-氯苯硫醇(15 mg，4.0 Eq，0.10 mmol)、K 2CO 3(18 mg，5.0 Eq，0.13 mmol)及MeCN (0.5 mL)之混合物。在50℃下攪拌反應混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g管柱；移動相，水(0.05% FA)及ACN (8 min內27% ACN至47%)；總流速，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈淡黃色油狀物之(R)-3-(3-(((3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)胺基)丙氧基)-5-((2-(2-(2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙醯胺基)乙氧基)乙基)胺基)苯甲酸(22 mg，16 µmol，61%)。[M+H]=1392.1。 步驟 3 ：向8-mL小瓶中放入(R)-3-(3-(((3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)-苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)胺基)丙氧基)-5-((2-(2-(2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙醯胺基)乙氧基)乙基)胺基)苯甲酸(11.0 g，1 Eq，7.90 mmol)及TFA (0.25 mL)之混合物。在25℃下攪拌所得混合物1.5 hr。真空濃縮反應混合物，得到呈淺棕色油狀物之粗(R)-2,2',2''-(10-(2-((2-(2-((3-羧基-5-(3-(((3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基-哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)胺基)丙氧基)苯基)胺基)乙氧基)乙基)-胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(8.0 g，6.5 mmol，83%)。此物質不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]=1223.9。 實例 25 ：化合物 3 之 115 銦 錯合物
向2-mL小瓶中放入(R)-2,2',2''10-(2-((2-(2-((3-羧基-5-(3-(((3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1 -基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)胺基)丙氧基)苯基)胺基)乙氧基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(8.0 mg，1 Eq，6.5 µmol)、NaHCO 3(6.0 mg，11 Eq，71 µmol)、 115InCl 3(14 mg，9.7 Eq，63 µmol)、MeCN (0.15 mL)及水(0.15 mL)之混合物。在80℃下攪拌反應混合物2 hr。添加MeCN (4 mL)且將有機層分離並藉由製備型HPLC使用以下條件純化：Sunfire Prep C18 OBD管柱，50×250 mm，5 pm 10 nm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：90 mL/min；梯度：12 min內10% B至45% B，45% B。合併純溶離份且凍乾，得到呈白色固體之產物(3.9 mg，2.7 µmol，41 %)。[M+H-1TFA]=1335.6。 實例 26 ：甲烷磺酸 2,2- 二甲基 -4- 側氧基 -3,8,11,14- 四氧雜 -5- 氮雜十六烷 -16- 基酯
向50-mL燒瓶中放入(2-(2-(2-(2-羥基乙氧基)-乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(450 mg，1 Eq，1.53 mmol)、TEA (465 mg，640 µL，3.00 Eq，4.60 mmol)及DCM (8 mL)之混合物。在0℃下逐滴添加甲磺醯氯(229 mg，155 µL，1.30 Eq，2.00 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物1小時。所得混合物用5 mL水淬滅且用DCM (10 mL×2)萃取。合併有機層，用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且濃縮，得到呈淺黃色油狀物之甲烷磺酸2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-基酯(529 mg，1.42 mmol，92.8 %)。此物質不經進一步純化即用於下一步驟。M+H=372.1。 實例 27 ： (R)-(3-((N-((2'- 乙氧基 -5-(4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -l- 基 )[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基甲基 )-2- 硝基苯基 ) 磺醯胺基 ) 丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向8 mL小瓶中放入(R)-N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯-磺醯胺(175 mg，1 Eq，235 µmol)、K 2CO 3(101 mg，3.11 Eq，731 µmol)、(3-溴丙基)胺基甲酸三級丁酯(139 mg，2.48 Eq，584 µmol)及MeCN (3 mL)之混合物。在80℃下攪拌反應混合物5 hr。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g；移動相，水(0.1% FA)及ACN (7 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈淡黃色固體之(R)-(3-((N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-l-基)[2,3'-聯吡啶]-6-基甲基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯(190 mg，211 µmol，89.6 %)。[M+H]=901.3。 實例 28 ： (R)-N-(3- 胺基丙基 )-N-((2'- 乙氧基 -5-(4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯磺醯胺
向50 mL燒瓶中添加(R)-(3-((N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基甲基)-4-硝基苯基-磺醯胺基)丙基胺基甲酸三級丁酯(190 mg，1 Eq，211 µmol)、DCM (3 mL)及TFA (1 mL)。在25℃下攪拌所得混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質(IntelFlash-1)：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1 NH 3·H 2O/CH 3CN (CH 3CN：7 min內30%至98%)；偵測器，UV 254及220 nm。由此產生呈黃色固體之(R)-N-(3-胺基丙基)-N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(165 mg，206 µmol，97.7%)。M+H=801.3。 實例 29 ： (12-(3-((N-((2'- 乙氧基 -5-(4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -l- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基甲基 )-4- 硝基苯基磺醯胺基 ) 丙基 )-3,6,9,15,18,21- 六氧雜 -12- 氮雜二十三烷 -1,23- 二基 )(R)- 二胺基甲酸二 - 三級丁酯
向40 mL小瓶中放入(R)-N-(3-胺基丙基)-N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-l-基)42,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(165 mg，1 Eq，206 µmol)、NaI (122 mg，3.95 Eq，814 µmol)、K 2CO 3(115 mg，4.04 Eq，832 µmol)、甲烷磺酸2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-基酯(321 mg，4.19 Eq，864 µmol)及MeCN (5 mL)之混合物。在80℃下攪拌反應混合物3 hr。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g；移動相，水(0.1% FA)及ACN (7 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈淡黃色固體之(12-(3-((N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-l-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基甲基)-4-硝基苯基磺醯胺基)丙基)-3,6,9,15,18,21-六氧雜-12-氮雜二十三烷-1,23-二基)(R)-二胺基甲酸二-三級丁酯(95 mg，70 µmol，34 %)。[M+H]=1352.0。 實例 30 ： (R)-N-(1- 胺基 -12-(2-(2-(2-(2- 胺基乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙氧基 ) 乙基 )-3,6,9- 三氧雜 -12- 氮雜十五烷 -15- 基 )-N-((2'- 乙氧基 -5-(4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯磺醯胺
向50 mL燒瓶中添加(12-(3-((N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)丙基)-3,6,9,15,18,21-六氧雜-12-氮雜二十三烷-1,23-二基)(8)-二胺基甲酸二-三級丁酯(95 mg，1 Eq，70 µmol)、DCM (1 mL)及TFA (0.5 mL)。在25℃下攪拌所得混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質(IntelFlash-1)：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1%NH 3·H 2O/CH 3CN (CH 3CN：7 min內30%至98%)；偵測器，UV 254及220 nm。由此產生呈黃色油狀物之(R)-N-(1-胺基-12-(2-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3,6,9-三氧雜-12-氮雜十五烷-15-基)-N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(65 mg，56 µmol，80 %)。M+H=1151.3。 實例 31 ：化合物 [I-V] 化合物 [I-V]
向50-mL燒瓶中放入2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基乙酸(49 mg，1.5 Eq，86 µmol)、1-甲基咪唑(N-) (33 mg，32 µL，7.1 Eq，0.40 mmol)、N,N,N`N-四甲基氯甲脒-六氟磷酸酯(106 mg，6.7 Eq，378 µmol)及MeCN (4 mL)之混合物。在25℃下攪拌所得混合物2 hr，之後添加(R)-N-(1-胺基-12-(2-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)-3,6,9-三氧雜-12-氮雜十五烷-15-基)-N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基甲基)-2-硝基苯磺醯胺(65 mg，1 Eq，56 µmol)。在25℃下再攪拌反應混合物2 hr。真空濃縮反應混合物，得到呈淡黃色油狀物之粗 化合物 [I-V](0.42 g，0.19 mmol，330%)。此物質不經進一步純化即用於下一步驟。[M/2+H]=1131.4。 實例 32 ：化合物 [I-VI] 化合物 [I-VI]
向50 mL燒瓶中添加來自先前實例之 化合物 [I-V](420 mg，1 Eq，186 µmol)及TFA (3 mL)。在25℃下攪拌所得混合物5 hr。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質(IntelFlash-1)：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1%FA/CH 3CN (CH 3CN：7 min內30%至98%)；偵測器，UV 254及220 nm。由此產生呈黃色固體之 化合物 [I-VI](21 mg，11 µmol，5.9 %)。M+H=1924.9。 實例 33 ：化合物 4
向2-mL小瓶中放入來自先前實例之化合物[I-VI](21 mg，1 Eq，11 µmol)、2-氯苯硫醇(8.1 mg，5.1 Eq，56 µmol)、K 2CO 3(4.5 mg，3.0 Eq，33 µmol)及MeCN (0.2 mL)之混合物。在50℃下攪拌反應混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g管柱；移動相，水(0.05% FA)及ACN (8 min內35% ACN至55%)；總流速，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈淺黃色油狀物之化合物 4(8.1 mg，4.7 µmol，43 %)。[M/2+H]=870.4。 實例 34 ：化合物 4 之 115 銦 錯合物
將化合物4 (8.1 mg，1 Eq，4.7 µmol，「實例33」)與 115InCl 3(5.6 mg，5.4 Eq，25 µmol)、NaHCO 3(8.1 mg，21 Eq，96 µmol)、MeCN (0.3 mL)及水(0.1 mL)合併。在80℃下攪拌反應混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：Sunfire Prep C18 OBD管柱，50×250 mm，5 µm 10 nm；移動相A：水(0.05%TFA)，移動相B：ACN；流速：90 mL/min；梯度：8 min內25% B至45% B。合併純溶離份且濃縮，得到呈白色固體之產物(3.5 mg，1.6 µmol，34 %)。[(M-2TFA)/3+1]=655.2。 實例 35 ： (R)-(3-((N-((2'- 乙氧基 -5-(4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 [2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基甲基 )-4- 硝基苯基磺醯胺基 ) 丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向40 mL小瓶中放入(R)-N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基甲基)-2-硝基苯-磺醯胺(790 mg，1 Eq，1.06 mmol)、(3-溴丙基)胺基甲酸三級丁酯(512 mg，2.02 Eq，2.15 mmol)、K 2CO 3(443 mg，3.02 Eq，3.21 mmol)及MeCN (10 mL)之混合物。在80℃下攪拌反應混合物5 hr。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g；移動相，水(0.1% FA)及ACN (7 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈淡黃色固體之(R)-(3-((N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基[2,3'-聯吡啶]-6-基甲基)-4-硝基苯基磺醯胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯(804 mg，892 µmol，84.0 %)。[M+H]=901.3。 實例 36 ： (R)-N-(3- 胺基丙基 )-N-((2'- 乙氧基 -5-(4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯磺醯胺
向50 mL燒瓶中添加(R)-(3-((N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯基)-磺醯胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯(804 mg，1 Eq，892 µmol)、DCM (6 mL)及TFA (3 mL)。在28℃下攪拌所得混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質(IntelFlash-1)：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1 NH 3·H 2O/CH 3CN (CH 3CN：7 min內30%至98%)；偵測器，UV 254及220 nm。由此產生呈黃色固體之(R)-N-(3-胺基丙基)-N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(621 mg，775 µmol，86.9%)。M+H=801.4。 實例 37 ： (R)-(3-((N-((2'- 乙氧基 -5-(4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )42,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯基 ) 磺醯胺基 ) 丙基 ) 甘胺酸酯
將(R)-N-(3-胺基丙基)-N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)42,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(123 mg，1 Eq，154 µmol)與AcOH (11 mg，10 pL，1.2 Eq，0.18 mmol)、2-側氧基乙酸乙酯(32 mg，50% Wt，1.0 Eq，0.16 mmol)及EtOH (2 mL)合併。在28℃下攪拌所得混合物10 min，之後添加NaCNBH 3(21 mg，2.2 Eq，0.33 mmol)。在28℃下攪拌所得混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% FA)/CH 3CN (CH 3CN：5 min內30%至98%)；偵測器，UV 254及220 nm。由此產生呈淡黃色固體之(R)-(3-((N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)42,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯基)-磺醯胺基)丙基)甘胺酸乙酯(63 mg，71 µmol，46%)。M+H=887.2。 實例 38 ： (R)-17-(3-((N-((2'- 乙氧基 -5-(4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基甲基 )-4- 硝基苯基磺醯胺基 ) 丙基 )-2,2- 二甲基 -4- 側氧基 -3,8,11,14- 四氧雜 -5,17- 二氮雜十九烷 -19- 酸乙酯
向8 mL小瓶中放入(R)-(3-((N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯基)-磺醯胺基)丙基)甘胺酸乙酯(63 mg，1 Eq，71 µmol)、K 2CO 3(29 mg，3.0 Eq，0.21 mmol)、NaI (31 mg，2.9 Eq，0.21 mmol)、甲烷磺酸2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5-氮雜十六烷-16-基酯(55 mg，2.1 Eq，0.15 mmol)及MeCN (3 mL)之混合物。在80℃下攪拌所得混合物3 hr。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g；移動相，水(0.1% FA)及ACN (7 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈淡黃色固體之(R)-17-(3-((N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基甲基)-4-硝基苯基磺醯胺基)丙基)-2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5,17-二氮雜十九烷-19-酸乙酯(39 mg，34 µmol，47%)。[M+H]=1162.7。 實例 39 ： (R)-14- 胺基 -3-(3-((N-((2'- 乙氧基 -5-(4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 )- 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )42,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯基 ) 磺醯胺基 )- 丙基 )-6,9,12- 三氧雜 -3- 氮雜十四烷酸乙酯
向8 mL小瓶中添加(R)-17-(3-((N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)42,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯基)-磺醯胺基)丙基)-2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14-四氧雜-5,17-二氮雜十九烷-19-酸乙酯(39 mg，1 Eq，34 µmol)、DCM (1 mL)及TFA (0.5 mL)。在28℃下攪拌所得混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% NH 3·H 2O/CH 3CN (CH 3CN：2 min內30%至98%)；偵測器，UV 254及220 nm。由此產生呈黃色固體之(R)-14-胺基-3-(3-((N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)42,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯基)-磺醯胺基)丙基)-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷酸乙酯(27 mg，25 µmol，76 %)。M+H=1062.3。 實例 40 ： (R)-2,2',2''-(10-(6-( 羧甲基 )-1-(2'- 乙氧基 -5-(4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 - 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 )-19- 側氧基 -9,12,15- 三氧雜 -2,6,18- 三氮雜二十烷 -20- 基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 19)
步驟 1 ：向8-mL小瓶中放入2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基乙酸(19 mg，1.3 Eq，33 µmol)、HATU (15 mg，1.6 Eq，39 µmol)、DIEA (11 mg，15 µL，3.3 Eq，85 µmol)及DMF (0.5 mL)之混合物。在28℃下攪拌所得混合物5 min，之後添加(R)-14-胺基-3-(3-((N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)42,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)丙基)-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷酸乙酯(27 mg，1 Eq，25 µmol)。在28℃下攪拌反應混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g；移動相，水(0.05% FA)及ACN (7 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈淡黃色固體之2,2',2''-(10-(6-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-1-(2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基-菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-2-((4-硝基苯基磺醯基)-19-側氧基-9,12,15-三氧雜-2,6,18-三氮雜二十烷-20-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)(R)-三乙酸三-三級丁酯(17 mg，11 µmol，41 %)。[M+H]=1617.7。
步驟 2 ：向8 mL小瓶中添加2,2',2''-(10-(6-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-1-(2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-2-((4-硝基苯基磺醯基)-19-側氧基-9,12,15-三氧雜-2,6,18-三氮雜二十烷-20-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)(R)-三乙酸三-三級丁酯(17 mg，1 Eq，11 µmol)、氫氧化鋰(3.1 mg，12 Eq，0.13 mmol)、MeOH (0.3 mL)、水(0.1 mL)。在80℃下攪拌所得混合物2 hr。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% FA/CH 3CN (CH 3CN：2 min內30%至98%)；偵測器，UV 254及220 nm。由此產生呈淡黃色固體之(R)-2,2',2''-(10-(6-(羧甲基)-1-(2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-(2,3'-聯吡啶]-6-基)-2-((2-硝基苯基)-磺醯基)-19-側氧基-9,12,15-三氧雜-2,6,18-三氮雜二十烷-20-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(12 mg，8.4 µmol，80%)。M+H=1420.9。
步驟 3 ：向2-mL小瓶中放入(R)-2,2',2''-(10-(6-(羧甲基)-1-(2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-二吡啶]-6-基)-2-((4-硝基苯基)磺醯基)-19-側氧基-9,12,15-三氧雜-2,6,18-三氮雜二十烷-20-基)-1,4,7,10-四氮雜環-十二烷-1,4,7-三基三乙酸(12 mg，1 Eq，8.4 µmol)、2-氯苯硫醇(12 mg，9.8 Eq，83 µmol)、K 2CO 3(4.1 mg，3.5 Eq，30 µmol)及MeCN (0.3 mL)之混合物。在80℃下攪拌反應混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g；移動相，水(0.05% FA)及ACN (8 min內30% ACN至98%)；總流速，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈淡黃色油狀物之(R)-2,2',2''-(10-(6-(羧甲基)-1-(2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-19-側氧基-9,12,15-三氧雜-2,6,18-三氮雜二十烷-20-基)-1,4,7,10-四氮雜環-十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(8.0 mg，6.5 µmol，77%)。[M+H]=1236.0。 實例 41 ：化合物 19 之 115 銦 錯合物
向8 mL小瓶中放入(R)-2,2',2''-(10-(6-(羧甲基)-1-(2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-19-側氧基-9,12,15-三氧雜-2,6,18-三氮雜二十烷-20-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(8 mg，1 Eq，6 µmol)、 115InCl 3(7.2 mg，5 Eq，33 µmol)、NaHCO 3(11 mg，2e+1 Eq，0.13 mmol)、MeCN (0.3 mL)及水(0.1 mL)。在80℃下攪拌反應混合物0.5小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：Sunfire Prep C18 OBD管柱，50×250 mm，5 µm 10 nm；移動相A：水(0.05%TFA)，移動相B：ACN；流速：90 mL/min；梯度：8 min內28% B至48% B。合併純溶離份且濃縮，得到呈無色油狀物之產物(4.9 mg，3.1 µmol，50%)。[M+H-2TFA]=1347.8。 實例 42:(S)-3-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-((3-((N-((2'- 乙氧基 -5-((R)-4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )42,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯基 ) 磺醯胺基 ) 丙基 ) 胺基 )-4- 側氧基丁酸三級丁酯
向8-mL小瓶中放入(S)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-胺基)-4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁酸(34 mg，1.3 Eq，83 µmol)、HATU (36 mg，1.5 Eq，95 µmol)、DIEA (27 mg，36 µL，3.3 Eq，0.21 mmol)及DMF (1.0 mL)之混合物。在28℃下攪拌反應混合物5 min，之後添加(R)-N-(3-胺基丙基)-N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基甲基)-2-硝基苯磺醯胺(50 mg，1 Eq，62 µmol)。在相同溫度下攪拌反應混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g；移動相，水(0.05% FA)及ACN (5 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈淡黃色固體之(S)-3-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-4-((3-((N-((2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基-菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)42,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)-丙基)胺基)-4-側氧基丁酸三級丁酯(60 mg，50 µmol，80 %)。[M+H]=1194.6。 實例 43 ： (S)-3-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基胺基 )-4-((3-((N-((2'- 乙氧基 -5-((R)-4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 甲基 )-4- 硝基苯基磺醯胺基 ) 丙基 ) 胺基 )-4- 側氧基丁酸
向8-mL小瓶中放入(S)-3-((((9H-茀-9-基甲氧基)羰基胺基)-4-((3-((N-((2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)丙基)胺基)-4-側氧基丁酸三級丁酯(60 mg，1 Eq，50 µmol)及TFA (1 mL)。在28℃下攪拌所得混合物1小時。真空濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化剩餘殘餘物：管柱，C18 120 g；移動相，水(0.05% FA)及ACN (2 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈淺棕色油狀物之(S)-3-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基胺基)-4-((3-((N-((2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基-菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-4-硝基苯基磺醯胺基)丙基)-胺基)-4-側氧基丁酸(49 mg，43 µmol，86 %)。M+H=1138.6。 實例 44 ： ((S)-1-(2'- 乙氧基 -5-((R)-4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )42,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 )-2-((2- 硝基苯基 ) 磺醯基 )-7,10- 二側氧基 -14- 氧雜 -2,6,11- 三氮雜十六烷 -8,16- 二基 ) 二胺基甲酸 (9H- 茀 -9- 基 ) 甲酯三級丁酯
向8-mL小瓶中放入(S)-3-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-胺基)-4-((3-((N-((2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)42,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)丙基)胺基)-4-側氧基丁酸(49 mg，1 Eq，43 µmol)、HATU (22 mg，1.3 Eq，58 µmol)、DIEA (31 mg，42 µL，5.6 Eq，0.24 mmol)及DMF (0.5 mL)之混合物。在28℃下攪拌所得混合物5 min，之後添加(2-(2-胺基乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(11 mg，1.3 Eq，54 µmol)。在28℃下攪拌反應混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g；移動相，水(0.05% FA)及ACN (5 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈淡黃色固體之((S)-1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)42,3'-聯吡啶]-6-基)-2-((2-硝基苯基)磺醯基)-7,10-二側氧基-14-氧雜-2,6,11-三氮雜十六烷-8,16-二基)二胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯三級丁酯(45 mg，34 µmol，79 %)。[M+1-1]=1324.7。 實例 45 ： ((S)-16- 胺基 -1-(2'- 乙氧基 -5-((R)-4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )42,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 )-2-((2- 硝基苯基 ) 磺醯基 )-7,10- 二側氧基 -14- 氧雜 -2,6,11- 三氮雜十六烷 -8- 基 ) 胺基甲酸 (9H- 茀 -9- 基 ) 甲酯
向8 mL小瓶中添加((S)-1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)42,3'-聯吡啶]-6-基)-2-((2-硝基苯基)磺醯基)-7,10-二側氧基-14-氧雜-2,6,11-三氮雜十六烷-8,16-二基)二胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯三級丁酯(45 mg，1 Eq，34 µmol)、DCM (1 mL)及TFA (0.5 mL)。在28℃下攪拌所得混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化混合物：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% FA)/CH 3CN (CH 3CN：2 min內30%至98%)；偵測器，UV 254及220 nm。由此產生呈淡黃色油狀物之((S)-16-胺基-1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)42,3'-聯吡啶]-6-基)-2-((2-硝基苯基)-磺醯基)-7,10-二側氧基-14-氧雜-2,6,11-三氮雜十六烷-8-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(35 mg，29 µmol，84 %)。M+H=1224.7。 實例 46 ： 2,2',2"-(10-((S)-8- 胺基 -1-(2'- 乙氧基 -5-((R)-4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 - 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )42,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 )-7,10,18- 三側氧基 -14- 氧雜 -2,6,11,17- 四 - 氮雜十九烷 -19- 基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 5)
步驟 1 ：向8-mL小瓶中放入2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基乙酸(22 mg，1.3 Eq，38 µmol)、HATU (16 mg，1.5 Eq，42 µmol)、DIEA (19 mg，26 µL，5.1 Eq，0.15 mmol)及DMF (0.5 mL)之混合物。在28℃下攪拌所得混合物5 min，之後添加((S)-16-胺基-1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)42,3'-聯吡啶]-6-基)-2-((2-硝基苯基)磺醯基)-7,10-二側氧基-14-氧雜-2,6,11-三氮雜十六烷-8-胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(35 mg，1 Eq， 29 µmol)。在28℃下攪拌反應混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g；移動相，水(0.05% FA)及ACN (7 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈淡黃色固體之2,2',2''-(10-((S)-8-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-胺基)-1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-2-((2-硝基苯基)磺醯基)-7,10,18-三側氧基-14-氧雜-2,6,11,17-四氮雜十九烷-19-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(29 mg，16 µmol，57 %)。[M+H]=1779.7。
步驟 2 ：向8 mL小瓶中添加2,2',2''-(10-((S)-8-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)42,3'-聯吡啶]-6-基)-2-((2-硝基苯基)磺醯基)-7,10,18-三側氧基-14-氧雜-2,6,11,17-四氮雜十九烷-19-14)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(29 mg，1 Eq，16 µmol)、哌啶(12 mg，8.6 Eq，0.14 mmol)及MeCN (0.5 mL)。在28℃下攪拌所得混合物1小時。濃縮混合物，得到呈淡黃色油狀物之粗2,2',2''-(10-((S)-8-胺基-1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)42,3'-聯吡啶]-6-基)-2-((2-硝基苯基)磺醯基)-7,10,18-三側氧基-14-氧雜-2,6,11,17-四氮雜-十九烷-19-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基三乙酸三-三級丁酯(31 mg，20 µmol，120%)。此物質不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]=1557.0。
步驟 3 ：向8 mL小瓶中添加2,2',2''-(10-((S)-8-胺基-1-(2'-乙氧基-5-((8)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)42,3'-聯吡啶]-6-基)-2-((2-硝基苯基)磺醯基)-7,10,18-三側氧基-14-氧雜-2,6,11,17-四氮雜十九烷-19-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(31 mg，1 Eq，20 µmol)及TFA (0.5 mL)。在28℃下攪拌所得混合物5 hr。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質(IntelFlash-1)：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% FA)/CH 3CN (CH 3CN：3 min內30%至98%，流速：70 mL/min)；偵測器，UV 254及220 nm。由此產生呈淡黃色固體之2,2',2''-(10-((S)-8-胺基-1-(2'-乙氧基-5-((8)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)42,3'-聯吡啶]-6-基)-2-((2-硝基苯基)磺醯基)-7,10,18-三側氧基-14-氧雜-2,6,11,17-四氮雜十九烷-19-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(19 mg，14 µmol，69%)。M+H=1388.4。
步驟 4 ：向8-mL小瓶中放入2,2',2''-(10-((S)-8-胺基-1-(2'-乙氧基-5-((8)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)42,3'-聯吡啶]-6-基)-2-((2-硝基苯基)磺醯基)-7,10,18-三側氧基-14-氧雜-2,6,11,17-四氮雜十九烷-19-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(19 mg，1 Eq，14 µmol)、2-氯苯硫醇(21 mg，11 Eq，0.15 mmol)、K 2CO 3(6.1 mg，3.2 Eq，44 µmol)及MeCN (0.3 mL)之混合物。在50℃下攪拌反應混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：Sunfire Prep C18 OBD管柱，50×250 mm，5 µm 10 nm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：90 mL/min；梯度：8 min內35% B至55% B。由此產生呈淡黃色油狀物之2,2',2''-(10-((S)-8-胺基-1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)42,3'-聯吡啶]-6-基)-7,10,18-三側氧基-14-氧雜-2,6,11,17-四氮雜十九烷-19-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(3.1 mg，2.6 µmol，19 %)。[M+H]=1203.4。 實例 47 ：化合物 5 之 115 銦 錯合物
向8 mL小瓶中放入2,2',2''-(10-((S)-8-胺基-1-(2'-乙氧基-5-((8)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-(2,3'-聯吡啶]-6-基)-7,10,18-三側氧基-14-氧雜-2,6,11,17-四氮雜十九烷-19-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(3.1 mg，1 Eq，2.6 µmol)、 115InCl 3(2.9 mg，5.1 Eq，13 µmol)、NaHCO 3(4.7 mg，22 Eq，56 µmol)、MeCN (0.3 mL)及水(0.1 mL)。在80℃下攪拌反應混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：Sunfire Prep C18 OBD管柱，50×250 mm，5 µm 10 nm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：90 mL/min；梯度：8 min內25% B至48% B。合併純溶離份且濃縮，得到呈無色油狀物之產物(0.9 mg，0.6 µmol，20 %)。[M+H-2TFA]=1315.7。 實例 48 ： 2-((4R,6R)-6-(2-(( 三級丁氧羰基 ) 胺基 ) 乙基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ) 乙酸
步驟 1 ：向40-mL小瓶中放入2-((4R,6R)-6-(2-胺基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4-基)乙酸三級丁酯(500 mg，1 Eq，1.83 mmol)、TEA (407 mg，561 µL，2.20 Eq，4.02 mmol)及DCM (15 mL)之混合物。添加Boc 2O (439 mg，462 µL，1.10 Eq，2.01 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用水(50 mL)稀釋且用DCM (30 mL×3)萃取。合併有機層，用鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之2-((48,68)-6-(2-((三級丁氧羰基)胺基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4-基乙酸三級丁酯(685 mg，1.83 mmol，100%)。[M+Na]=396.3。
步驟 2 ：向40-mL小瓶中放入2-((48,68)-6-(2-((三級丁氧羰基)胺基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4-基)乙酸三級丁酯(660 mg，1 Eq，1.77 mmol)、LiOH (423 mg，9.99 Eq，17.7 mmol)、MeOH (10 mL)及水(3 mL)之混合物。在25℃下攪拌反應混合物16 hr。減壓濃縮反應混合物以移除大部分MeOH，且用水(50 mL)稀釋剩餘殘餘物。用飽和NaHSO 4溶液酸化所得溶液直至pH=6.0為止且用DCM (50 mL×3)萃取。合併有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到呈淡黃色固體之2-((4R,6R)-6-(2-((三級丁氧羰基)胺基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4-基)乙酸(450 mg，1.42 mmol，80.2 %)。[M+Na]=340.2。 實例 49 ： (2-((4R,6R)-6-(2-((3-((N-((2'- 乙氧基 -5-((R)-4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯基 ) 磺醯胺基 ) 丙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 二㗁烷 -4- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向8-mL小瓶中放入2-((4R,6R)-6-(2-((三級丁氧羰基)-胺基)乙基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4-基乙酸(100 mg，2.52 Eq，315 µmol)、氯-N,N,N′,N′-四甲基甲脒六氟磷酸酯(TCFH) (175 mg，5.00 Eq，624 µmol)、1-甲基咪唑(NMI) (100 mg，96.8 µL，9.75 Eq，1.22 mmol)及DMF (2 mL)之混合物。在30℃下攪拌反應混合物10分鐘，之後添加(R)-N-(3-胺基丙基)-N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(100 mg，1 Eq，125 µmol)。在30℃下攪拌反應混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g；移動相，水(0.1% FA)及ACN (6 min內30% ACN至98%，3 min內98% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈黃色固體之(2-((4R,6R)-6-(2-((3-((N-((2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)- 2-硝基苯基)磺醯胺基)丙基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(112 mg，102 µmol，81.5 %)。[M+H]=1100.4。 實例 50 ： (3R,5R)-7- 胺基 -N-(3-((N-((2'- 乙氧基 -5-((R)-4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 )- 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯基 ) 磺醯胺基 )- 丙基 )-3,5- 二羥基庚醯胺
向(2-((4R,6R)-6-(2-((3-((N-((2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)丙基)胺基)-2-側氧基乙基)-2,2-二甲基-1,3-二㗁烷-4-基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(112 mg，1 Eq，102 µmol)之DCM (1 mL)溶液中添加TFA (1 mL)。在30℃下攪拌所得混合物1小時。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱，C18 120 g；移動相，水(0.05% FA)及ACN (6 min內30% ACN至98%，3 min內98% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈淡黃色油狀物之(3R,5R)-7-胺基-N-(3-((N-((2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)丙基)-3,5-二羥基庚醯胺(85 mg，89 µmol，87%)。[M+H]=960.7。 實例 51 ： 2,2',2''-(10-(2-(((3R,5R)-7-((3-(((2'- 乙氧基 -5-((R)-4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 )- 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 丙基 )- 胺基 )-3,5- 二羥基 -7- 側氧基庚基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 6)
步驟 1 ：向8-mL小瓶放入2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙酸(150 mg，3.0 Eq，262 µmol)、氯-N,N,N′,N′-四甲基甲脒六氟磷酸酯(TCFH) (120 mg，4.8 Eq，428 µmol)、N-甲基咪唑(NMI) (80 mg，11 Eq，0.97 mmol)及DMF (1 mL)之混合物。在30℃下攪拌所得混合物30 min，之後添加(3R,5R)-7-胺基-N-(3-((N-((2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)丙基)-3,5-二羥基庚醯胺(85 mg，1 Eq，89 µmol)。在30℃下攪拌反應混合物1小時。藉由MPLC使用以下條件純化反應殘餘物：管柱，C18，120 g；移動相，水(0.1% FA)及ACN (10 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min：偵測器，UV 220 nm。濃縮收集之溶離份。由此產生呈淡黃色固體之2,2',2''-(10-(2-(((3R,5R)-7-((3-((N-((2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)丙基)胺基)-3,5-二羥基-7-側氧基庚基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(102 mg，67.3 µmol，76 %)。[M+Na]=1537.0, [M/2+H]=758.4。
步驟 2 ：向8-mL小瓶中放入2,2',2''-(10-(2-(((3R,5R)-7-((3-((N-((2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)丙基)胺基)-3,5-二羥基-7-側氧基庚基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁基酯(102 mg，1 Eq，67.3 µmol)、2-氯苯硫醇(50 mg，5.1 Eq，0.35 mmol)、K 2CO 3(75 mg，8.1 Eq，0.54 mmol)及MeCN (2 mL)之混合物。在50℃下攪拌反應混合物1小時。藉由MPLC使用以下條件純化反應粗混合物：管柱，C18，120 g；移動相，水(0.1% FA)及ACN (4 min內30% ACN至98%，3 min內98% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。減壓濃縮收集之溶離份且乾燥，得到呈黃色固體之2,2',2''-(10-(2-(((3R,5R)-7-((3-(((2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)胺基)丙基)-胺基)-3,5-二羥基-7-側氧基庚基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(70 mg，53 µmol，78 %)。[M+Na]=1359.1, [M/2+H]=665.7。 步驟 3 ：向8-mL小瓶中放入2,2',2''-(10-(2-(((3R,5R)-7-((3-(((2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)胺基)丙基)胺基)-3,5-二羥基-7-側氧基庚基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(30 mg，1 Eq，23 µmol)及TFA (0.5 mL)之混合物。在30℃下攪拌反應混合物2 hr。減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色粗油狀物之粗2,2',2''-(10-(2-(((3R,5R)-7-((3-(((2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)-菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)胺基)丙基)-胺基)-3,5-二羥基-7-側氧基庚基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(26 mg，22 µmol，99%)。此材料不經任何純化即用於下一步驟。[M+Na]=1183.8, [M/2+H]=581.6。 實例 52 ：化合物 6 之 115 銦錯合物
向8-mL小瓶中放入2,2',2''-(10-(2-(((3R,5R)-7-((3-(((2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)胺基)丙基)胺基)-3,5-二羥基-7-側氧基庚基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(24 mg，1 Eq，21 µmol)、 115InCl 3(25 mg，5.5 Eq，0.11 mmol)、NaHCO 3(20 mg，12 Eq，0.24 mmol)、MeCN (1 mL)及水(0.3 mL)之混合物。在80℃下攪拌反應混合物1小時且冷卻至環境溫度。用MeCN (4 mL)稀釋反應粗物質且將有機層分離並藉由製備型HPLC使用以下條件純化：管柱，Sunfire Prep C18 OBD管柱，50×250 mm，5 μm 10 nm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：90 mL/min；梯度：12 min內20% B至65% B。收集純溶離份且凍乾。由此產生呈白色固體之2,2',2''-(10-(2-(((3R,5R)-7-((3-(((2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)-菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)胺基)丙基)胺基)-3,5-二羥基-7-側氧基庚基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸銦(III) TFA鹽(5.6 mg，4.0 µmol，20%)。[M+H-1TFA]=1273.7。 實例 53 ： 3-((R)-4-(4- 氯 -2-( 二氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-6-(2- 乙氧基苯基 )-N-((R)- 吡咯啶 -3- 基 ) 吡啶甲醯胺
步驟 1 ：向250-mL圓底燒瓶中放入6-溴-3-氟吡啶甲腈(10.0 g，1 Eq，49.8 mmol)、(R)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(11.7 g，1.10 Eq，54.6 mmol)、DIEA (16.1 g，21.7 mL，2.50 Eq，125 mmol)及DMSO (100 mL)之混合物。在90℃下攪拌反應混合物24 hr。反應混合物用水(500 mL)稀釋且用EtOAc (350 mL×3)萃取。合併有機層，用水(300 mL×2)及鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc/PE，15 min內0%至85%)純化剩餘殘餘物，得到呈黃色油狀物之(R)-4-(6-溴-2-氰基吡啶-3-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(11.1 g，28.1 mmol，56.4%)。[M+H-56]=338.9, 340.9。
步驟 2 ：向用氮氣吹掃且維持在氮氣氛圍下的50 mL圓底燒瓶中放入(R)-4-(6-溴-2-氰基吡啶-3-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.00 g，1 Eq，5.06 mmol)、(2-乙氧基苯基)硼酸(1.68 g，2.00 Eq，10.1 mmol)、Pd(DTBPF)Cl 2(150 mg，0.0455 Eq，230 µmol)、K 2CO 3(2.10 g，3.00 Eq，15.2mmol)、1,4-二㗁烷(25 mL)及水(5 mL)之混合物。在70℃下攪拌反應混合物2 hr。濃縮反應混合物，且藉由矽膠層析(EtOAc/PE，15 min內自0%至85%)純化剩餘殘餘物。由此產生呈黃色油狀物之(R)-4-(2-氰基-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.85 g，4.24 mmol，83.8%)。[M+H]=437.2。
步驟 3 ：向40 -mL小瓶中放(R)-4-(2-氰基-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，1 Eq，2.29 mmol)、KOH (1.29 g，10.0 Eq，23.0 mmol)、EtOH (5 mL)及水(5 mL)之混合物。在100℃下攪拌反應混合物48 hr。濃縮反應混合物，且藉由矽膠層析(EtOAc/PE，15 min內自0%至85%)純化剩餘殘餘物。由此產生呈黃色油狀物之(R)-3-(4-(三級丁氧羰基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶甲酸(820 mg，1.80 mmol，78.6%)。[M+H]=456.3。
步驟 4 ：向40-mL小瓶中放入(R)-3-(4-(三級丁氧羰基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶甲酸(540 mg，1 Eq，1.19 mmol)、HATU (676 mg，1.50 Eq，1.78 mmol)、DIEA (613 mg，826 µL，4.00 Eq，4.74 mmol)及DMF (10 mL)之混合物。在20℃下攪拌反應混合物10分鐘，之後添加(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(392 mg，1.50 Eq，1.78 mmol)且在30℃下攪拌反應混合物1小時。反應混合物用250 mL水稀釋且用EtOAc (150 mL×3)萃取。合併有機層，用水(150 mL×2)及鹽水(150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc/PE，15 min內自0%至85%)純化剩餘殘餘物。由此產生呈黃色油狀物之(R)-4-(2-(((R)-1-((苯甲氧基)羰基)吡咯啶-3-基)胺甲醯基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(650 mg，988 µmol，83.4%)。[M+H]=658.4。
步驟 5 ：在氮氣氛圍下向(R)-4-(2-(((R)-1-((苯甲氧基)羰基)-吡咯啶-3-基)胺甲醯基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(650 mg，1 Eq，988 µmol)之DCM (10 mL)溶液中添加TFA (3 mL)。在30℃下攪拌反應混合物1小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈黃色粗油狀物之粗(R)-3-(6-(2-乙氧基苯基)-3-((R)-2-乙基哌𠯤-1-基)甲基吡啶醯胺基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(550 mg，986 µmol，99.8 %)。[M+H]=558.4。
步驟 6 ：向40-mL小瓶中放入4-氯-2-(二氟甲基)苯甲酸(204 mg，1.00 Eq，988 µmol)、HATU (562 mg，1.50 Eq，1.48 mmol)、DIEA (382 mg，515 µL，3.00 Eq，2.96 mmol)及DMF (10 mL)之混合物。在30℃下攪拌反應混合物10分鐘，之後添加(R)-3-(6-(2-乙氧基苯基)-3-((R)-2-乙基哌𠯤-1-基)甲基吡啶醯胺基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(550 mg，1 Eq，986 µmol)。在30℃下攪拌所得混合物1小時。反應混合物用250 mL水稀釋且用EtOAc (150 mL×3)萃取。合併有機層，用水(150 mL×2)及鹽水(150 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc/PE，15 min內自0%至85%)純化剩餘殘餘物。由此產生呈黃色油狀物之(R)-3-(3-((R)-4-(4-氯-2-(二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)甲基吡啶醯胺基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(480 mg，643 µmol，65.2%)。[M+H]=746.2, 748.2。
步驟 7 ：向8-mL小瓶中放入(R)-3-(3-((R)-4-(4-氯-2-(二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)甲基吡啶醯胺基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯(470 mg，1 Eq，630 µmol)及TFA (4 mL)。在60℃下攪拌所得溶液16 hr。濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC使用以下條件純化剩餘殘餘物：管柱，C18 120 g；移動相，水(0.1% NH 3·H 2O)及ACN (3 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈淺棕色油狀物之3-((R)-4-(4-氯-2-(二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)-N-((R)-吡咯啶-3-基)吡啶甲醯胺(358 mg，585 µmol，92.9%)。[M+H]=612.2。 實例 54 ： (14-((R)-3-(3-((R)-4-(4- 氯 -2-( 二氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-6-(2- 乙氧基苯基 ) 甲基吡啶醯胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3,6,9,12- 四氧雜四癸基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向8 mL小瓶中放入3-((R)-4-(4-氯-2-(二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)-N-((R)-吡咯啶-3-基)吡啶甲醯胺(100 mg，1 Eq，163 µmol)、(14-溴-3,6,9,12-四氧雜四癸基)胺基甲酸三級丁酯(135 mg，2.06 Eq，337 µmol)、NaI (27 mg，1.1 Eq，0.18 mmol)、K 2CO 3(71 mg，3.1 Eq，0.51mmol)及MeCN (3 mL)之混合物。在80℃下攪拌反應混合物3 hr。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g；移動相，水(0.1% TFA)及ACN (7 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈淡黃色固體之(14-((R)-3-(3-((R)-4-(4-氯-2-(二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)甲基吡啶醯胺基)吡咯啶-1-基)-3,6,9,12-四氧雜四癸基)胺基甲酸三級丁酯(89 mg，96 µmol，58%)。[M+H]=931.5。 實例 55 ： N-((R)-1-(14- 胺基 -3,6,9,12- 四氧雜四癸基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-3-((R)-4-(4- 氯 -2-( 二氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-6-(2- 乙氧基苯基 ) 吡啶甲醯胺
向(14-((R)-3-(3-((R)-4-(4-氯-2-(二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)甲基吡啶醯胺基)吡咯啶-1-基)-3,6,9,12-四氧雜四癸基)胺基甲酸三級丁酯(89 mg，1 Eq，96 µmol)之DCM (1 mL)溶液中添加TFA (0.5 mL)。在28℃下攪拌所得混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質(IntelFlash-1)：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1 aq.NH 3/CH 3CN (CH 3CN：3 min內30%至98%)；偵測器，UV 254及220 nm。由此產生呈淺棕色油狀物之N-((R)-1-(14-胺基-3,6,9,12-四氧雜四癸基)吡咯啶-3-基)-3-((R)-4-(4-氯-2-(二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶甲醯胺(73 mg，88 µmol，92%)。M+H=831.4。 實例 56 ： 2,2',2''-(10-(17-((R)-3-(3-((R)-4-(4- 氯 -2-( 二氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-6-(2- 乙氧基苯基 ) 甲基吡啶醯胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2- 側氧基 -6,9,12,15- 四氧雜 -3- 氮雜十七烷基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 7)
步驟 1 ：向8-mL小瓶中放入2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙酸(31 mg，1.4 Eq，54 µmol)、HATU (23 mg，1.5 Eq，60 µmol)、DIEA (26 mg，35µL，5.1 Eq，0.20 mmol)及DMF (1 mL)之混合物。在28℃下攪拌所得混合物5 min，之後添加N-((R)-1-(14-胺基-3,6,9,12-四氧雜四癸基)吡咯啶-3-基)-3-((R)-4-(4-氯-2-(二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶甲醯胺(33 mg，1 Eq，40 µmol)。在相同溫度下攪拌反應混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g；移動相，水(0.05% FA)及ACN (7 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈淡黃色油狀物之2,2',2''-(10-(17-((R)-3-(3-((R)-4-(4-氯-2-(二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基-苯基)甲基吡啶醯胺基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(28 mg，20 µmol，51%)。[M+H]=1385.7。
步驟 2 ：向8-mL小瓶中放入2,2',2''-(10-(17-((R)-3-(3-((R)-4-(4-氯-2-(二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)甲基吡啶醯胺基)-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(28 mg，1 Eq，20 µmol)及TFA (0.5 mL)。在28℃下攪拌所得溶液5小時。真空濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化剩餘殘餘物：管柱，C18 120 g管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (2 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈淡黃色油狀物之2,2',2''-(10-(17-((R)-3-(3-((R)-4-(4-氯-2-(二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)甲基吡啶醯胺基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(15 mg，12 µmol，61%)。M+H=1217.7。 實例 57 ：化合物 7 之 115 銦錯合物
向8 mL小瓶中放入2,2',2''-(10-(17-((R)-3-(3-((R)-4-(4-氯-2-(二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)甲基吡啶醯胺基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(15 mg，1 Eq，12 µmol)、 115InCl 3(14 mg，5.1 Eq，63 µmol)、碳酸氫鈉(22 mg，21 Eq，0.26 mmol)、MeCN (0.15 mL)及水(0.15 mL)。在80℃下攪拌反應混合物1小時。藉由製備型HPLC純化所得混合物：Sunfire Prep C18 OBD管柱，50×250 mm，5 μm 10 nm；移動相A：水(0.05%TFA)，移動相B：ACN；流速：90 mL/min；梯度：8 min內35% B至55% B。由此產生呈黃色固體之產物(5.1 mg，3.3 µmol，27%)。[M+H-2TFA]=1329.7。 實例 58 ： (15-((R)-3-(3-((R)-4-(4- 氯 -2-( 二氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-6-(2- 乙氧基苯基 ) 甲基吡啶醯胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3,6,9,12- 四氧雜十五烷基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向80 mL小瓶中放入甲烷磺酸2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜二十烷-20-基酯(143 mg，2.04 Eq，333 µmol)、3-((R)-4-(4-氯-2-(二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)-N-((R)-吡咯啶-3-基)-吡啶甲醯胺(100 mg，1 Eq，163 µmol)、K 2CO 3(68 mg，3.0 Eq，0.49 mmol)、NaI (71 mg，2.9 Eq，0.47 mmol)及MeCN (3 mL)之混合物。在80℃下攪拌所得反應混合物5小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (7 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈淡黃色固體之(15-((R)-3-(3-((R)-4-(4-氯-2-(二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)甲基吡啶醯胺基)吡咯啶-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十五烷基)胺基甲酸三級丁酯(95 mg，0.10 mmol，62%)。[M+H]=945.5, 947.5。 實例 59 ： N-((R)-1-(1- 胺基 -3,6,9,12- 四氧雜十五烷 -15- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-3-((R)-4-(4- 氯 -2-( 二氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-6-(2- 乙氧基苯基 ) 吡啶甲醯胺
向8 mL小瓶中添加(15-((R)-3-(3-((R)-4-(4-氯-2-二氟甲基)-苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)甲基吡啶醯胺基)吡咯啶-1-基)-3,6,9,12-四氧雜十五烷基)胺基甲酸三級丁酯(95 mg，1 Eq，0.10 mmol)、DCM (1.5 mL)及TFA (0.5 mL)。在28℃下攪拌所得混合物1 hr。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質(IntelFlash-1)：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1 FA)/CH 3CN (CH 3CN：3 min內30%至98%，6 min內98至98%)；偵測器，UV 254及220 nm。由此產生呈淡黃色固體之N-((R)-1-(1-胺基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-基)吡咯啶-3-基)-3-((R)-4-(4-氯-2-(二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶甲醯胺(81 mg，96 µmol，95%)。M+H=845.4, 847.4。 實例 60 ： 2,2',2''-(10-(18-((R)-3-(3-((R)-4-(4- 氯 -2-( 二氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-6-(2- 乙氧基苯基 ) 甲基吡啶醯胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2- 側氧基 -6,9,12,15- 四氧雜 -3- 氮雜十八烷基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 8)
步驟 1 ：向8-mL小瓶中放入2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙酸(35 mg，1.3 Eq，61 µmol)、HATU (46 mg，2.6 Eq，0.12 mmol)、DIEA (26 mg，35µL，4.3 Eq，0.20 mmol)及DMF (1 mL)之混合物。在28℃下攪拌所得混合物5 min，之後添加N-((R)-1-(1-胺基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-基)吡咯啶-3-基)-3-((R)-4-(4-氯-2-(二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶甲醯胺(40 mg，1 Eq，47 µmol)。在28℃下攪拌反應混合物1 hr。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g管柱；移動相，水(0.05% FA)及ACN (7 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。收集純溶離份且濃縮。由此產生呈淡黃色固體之2,2',2''-(10-(18-((R)-3-(3-((R)-4-(4-氯-2-(二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)甲基吡啶醯胺基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十八烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(39 mg，28 µmol，59%)。[M+H]=1399.7, 1401.7。
步驟 2 ：向8 mL小瓶中，添加2,2',2''-(10-(18-((R)-3-(3-((R)-4-(4-氯-2-(二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)甲基吡啶醯胺基)-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十八烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(39 mg，1 Eq，28 µmol)及TFA (0.5 mL)。在28℃下攪拌所得混合物5 hr。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質(IntelFlash-1)：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% FA/CH 3CN (CH 3CN：3 min內30%至98%，流速：70 mL/min)；偵測器，UV 254及220 nm。由此產生呈淡黃色固體之2,2',2''-(10-(18-((R)-3-(3-((R)-4-(4-氯-2-(二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)甲基吡啶醯胺基)-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十八烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(24 mg，19 µmol，70%)。M+H=1231.5,1233.5。 實例 61 ：化合物 8 之 115 銦錯合物
向8 mL小瓶中放入2,2',2''-(10-(18-((R)-3-(3-((R)-4-(4-氯-2-二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)甲基吡啶醯胺基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十八烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(24 mg，1 Eq，19 µmol)、 115InCl 3(22 mg，5.1 Eq，99 µmol)、NaHCO 3(47 mg，29 Eq，0.56 mmol)、MeCN (0.3mL)及水(0.1 mL)。在80℃下攪拌所得混合物1小時。藉由製備型HPLC純化反應粗物質：SunfirePrep C18 OBD管柱，50×250 mm，5 μm，10 nm；移動相A：水(0.05% TFA)，移動相B：ACN；流速：90 mL/min；梯度：8 min內25% B至45% B。收集純溶離份、濃縮，得到呈淡黃色固體之產物(6.4 mg，4.1 µmol，21%)。[M+H-2TFA]=1343.7, 1345.7。 實例 62 ： (R)-1-(2- 氰基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-4-(6-(2- 乙氧基苯基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 )-N-( 吡咯啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 甲醯胺
步驟 1 ：向用氮氣吹掃且維持在氮氣惰性氛圍下之1000-mL圓底燒瓶中放入5-溴-2-氯-3-氟吡啶(15 g，1 Eq，71 mmol)、1,4-二㗁烷(150 mL)及H 2O (15 mL)。添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)異㗁唑(17 g，1.2 Eq，87 mmol)、Pd(DtBPF)Cl 2(1.4 g，0.030 Eq，2.1 mmol)及氟化鉀(12 g，2.9 Eq，0.21 mol)。在100℃下攪拌所得混合物1 hr。過濾反應混合物，且真空濃縮濾液。由此產生呈黃色油狀物之粗4-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)異㗁唑(14.2 g，71.5 mmol，100 %)。此物質不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS[M+H] +: 199.0, 201.0。
步驟 2 ：向500-mL圓底燒瓶中放入4-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)異㗁唑(14.2 g，1 Eq，71.5 mmol)、MeOH (100 mL)、H 2O (10 mL)及氟化鉀(8.3 g，2.0 Eq，0.14 mol)。在90℃下攪拌所得溶液16 hr。過濾反應混合物，且真空濃縮濾液。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:3)溶離之矽膠層析純化剩餘殘餘物。由此產生呈黃色固體之2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙腈(10.1 g，59.2 mmol，82.8%)。MS [M+H] +: 117.0,119.0。
步驟 3 ：向用氮氣吹掃且維持在氮氣惰性氛圍下之250-mL 3頸圓底燒瓶中放入2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)乙腈(10.1 g，1 Eq，59.2 mmol)及DMSO (100 mL)，之後添加KOH (9.5 g，2.9 Eq，0.17 mol)及N-苯甲基-2-溴-N-(2-溴乙基)乙-1-胺(20.9 g，1.10 Eq，65.1 mmol)。在20℃下攪拌所得混合物1 hr。由此產生呈黃色固體之1-苯甲基-4-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)哌啶-4-甲腈(13.8 g，41.8 mmol，70.7%)。LCMS[M+H] +:330.0, 332.0。
步驟 4 ：將1-苯甲基-4-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)哌啶-4-甲腈(500 mg，1 Eq，1.52 mmol)、(2-乙氧基苯基)硼酸(377 mg，1.5 Eq，2.27 mmol)、碳酸鉀(629 mg，3 Eq，4.55 mmol)及Pd(dtbpf)Cl 2(98.8 mg，0.1 Eq，152 µmol)置於密封管中。1,4-添加二㗁烷(4 mL)及水(0.4 mL)，且向反應混合物鼓泡通入N 21分鐘。在100℃下攪拌所得溶液4 hr。反應粗物質用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，濃縮且藉由矽膠層析純化，得到呈淡黃色固體之1-苯甲基-4-(6-(2-乙氧基苯基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-4-甲腈(507 mg，1.22 mmol，80.5%)。MS (M+H) += 416.6。
步驟 5 ：將1-苯甲基-4-(6-(2-乙氧基苯基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-4-甲腈(500 mg，1 Eq，1.20 mmol)在密封管中溶解於EtOH (3 mL)及水(3 mL)中。添加KOH (675 mg，10 Eq，12.0 mmol)，且在100℃下攪拌反應混合物5小時。反應粗物質用水稀釋且用1 N HCl溶液中和至pH=7。過濾所得懸浮液，且收集淺棕色固體並真空乾燥。MS (M+H) += 434.7
步驟 6 ：向1-苯甲基-4-(6-(2-乙氧基苯基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-4-甲酸(196 mg，1 Eq，451 µmol)之DMF (3 mL)溶液中添加HATU (257 mg，1.5 Eq，677 µmol)及DIPEA (233 mg，314 µL，4 Eq，1.80 mmol)。在環境溫度下攪拌所得混合物2分鐘，之後添加(R)-3-胺基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(126 mg，1.5 Eq，677 µmol)。在20℃下攪拌所得混合物5小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，濃縮且藉由矽膠層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈灰白色固體之(R)-3-(1-苯甲基-4-(6-(2-乙氧基苯基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-4-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(237 mg，393 µmol，87.2%)。MS (M+H) += 603.9
步驟 7 ：向(R)-3-(1-苯甲基-4-(6-(2-乙氧基苯基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-4-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(237.0 mg，1 Eq，393.2 µmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加Pd/C (89.03 mg，4.7% Wt，0.1 Eq，39.32 µmol)及甲酸銨(248.0 mg，10 Eq，3.932 mmol)。在80℃下加熱所得混合物2.5 hr。經由矽藻土過濾反應混合物，且真空濃縮濾液至乾燥。將剩餘殘餘物溶解於EtOAc中且用水洗滌。有機層經無水MgSO 4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體之粗產物(R)-3-(4-(6-(2-乙氧基苯基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-4-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(201.1 mg，392.3 µmol，99.77%)。MS (M+H) += 513.7
步驟 8 ：向(R)-3-(4-(6-(2-乙氧基苯基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-4-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200 mg，1 Eq，390 µmol)、2-氟-5-(三氟甲基)苯甲腈(111 mg，1.5 Eq，585 µmol)及DIPEA (151 mg，204 µL，3 Eq，1.17 mmol)之混合物中添加DMSO (1 mL)。在90℃下加熱所得混合物2 hr。反應混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，濃縮且藉由矽膠層析純化，得到呈淡黃色固體之(R)-3-(1-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-4-(6-(2-乙氧基苯基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-4-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯。MS (M+H) += 682.6。
步驟 9 ：向(R)-3-(1-(2-氰基-4-(三氟甲基)-苯基)-4-(6-(2-乙氧基苯基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-4-甲醯胺基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(266 mg，1 Eq，390 µmol)之DCM (0.6 mL)溶液中添加TFA (0.7 g，0.5 mL，6 mmol)。在環境溫度下攪拌所得混合物0.5 h。將反應粗物質濃縮且藉由矽膠層析純化，得到呈白色固體之(R)-1-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-4-(6-(2-乙氧基苯基)-5-氟吡啶-3-基)-N-(吡咯啶-3-基)哌啶-4-甲醯胺(217.4 mg，373.8 µmol，95.8%)。MS (M+H) +=  582.6。 實例 63 ： (R)-(14-(3-(1-(2- 氰基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-4-(6-(2- 乙氧基苯基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 甲醯胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3,6,9,12- 四氧雜四癸基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向(R)-1-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-4-(6-(2-乙氧基苯基)-5-氟吡啶-3-基)-N-(吡咯啶-3-基)哌啶-4-甲醯胺(49.2 mg，1 Eq，84.6 µmol)之乙腈(0.5 mL)溶液中添加碳酸鉀(35.1 mg，3 Eq，254 µmol)、碘化鈉(12.7 mg，1 Eq，84.6 µmol)及(14-溴-3,6,9,12-四氧雜四癸基)胺基甲酸三級丁酯(50.8 mg，1.5 Eq，127 µmol)。在80℃下攪拌所得混合物3 hr。將反應混合物冷卻至環境溫度且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，濃縮且藉由矽膠層析純化，得到呈灰白色固體之(R)-(14-(3-(1-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-4-(6-(2-乙氧基苯基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-4-甲醯胺基)-吡咯啶-1-基)-3,6,9,12-四氧雜四癸基)胺基甲酸三級丁酯。MS (M+H) +=901.6。 實例 64 ： (R)-N-(1-(14- 胺基 -3,6,9,12- 四氧雜四癸基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1-(2- 氰基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-4-(6-(2- 乙氧基苯基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 甲醯胺
向(R)-(14-(3-(1-(2-氰基-4-(三氟甲基)-苯基)-4-(6-(2-乙氧基苯基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-4-甲醯胺基)吡咯啶-1-基)-3,6,9,12-四氧雜四癸基)胺基甲酸三級丁酯(76.2 mg，1 Eq，84.6 µmol)之DCM (0.6 mL)溶液中添加2,2,2-三氟乙酸(9.64 mg，0.5 mL，1 Eq，84.6 µmol)。在環境溫度下攪拌所得混合物0.5 h。濃縮反應混合物，且藉由用MeCN (0.1% TFA)/水(0.1% TFA)溶離之C18逆相層析純化剩餘殘餘物。合併純溶離份且濃縮，得到呈TFA鹽形式之產物(R)-N-(1-(14-胺基-3,6,9,12-四氧雜四癸基)-吡咯啶-3-基)-1-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-4-(6-(2-乙氧基苯基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-4-甲醯胺。MS (M+H) += 801.8。 實例 65 ： (R)-2,2',2''-(10-(17-(3-(1-(2- 氰基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-4-(6-(2- 乙氧基 - 苯基 )-5- 氟吡啶 -3- 基 ) 哌啶 -4- 甲醯胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2- 側氧基 -6,9,12,15- 四 - 氧雜 -3- 氮雜十七烷基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 9)
步驟 1 ：向2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙酸(43.8 mg，1 Eq，76.4 µmol)之DMF (0.5 mL)溶液中添加六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異(V)(43.6 mg，1.5 Eq，115 µmol)、(R)-N-(1-(14-胺基-3,6,9,12-四氧雜四癸基)吡咯啶-3-基)-1-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-4-(6-(2-乙氧基苯基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-4-甲醯胺(61.2mg，1 Eq，76.4 µmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(29.6 mg，39.9 µL，3 Eq，229 µmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。反應粗物質用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，濃縮且藉由矽膠層析(EtOAc-Hex)純化，得到呈白色固體之目標化合物2,2',2''-(10-(17-(3-(1-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-4-(6-(2-乙氧基苯基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-4-甲醯胺基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)(R)-三乙酸三-三級丁酯。MS (M+H) += 1356.1。
步驟 2 ：將2,2',2''-(10-(17-(3-(1-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-4-(6-(2-乙氧基苯基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-4-甲醯胺基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)(R)-三乙酸三-三級丁酯(104 mg,1 Eq，76.7 µmol)與2,2,2-三氟乙酸(8.75 mg，1 mL，1 Eq，76.7 µmol)合併。在環境溫度下攪拌所得混合物1 h。濃縮反應物粗物質且藉由用MeCN (0.1% TFA)/水(0.1% TFA)溶離之C18逆相層析純化。合併純溶離份且乾燥，得到呈TFA鹽形式之產物(R)-2,2',2''-(10-(17-(3-(1-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-4-(6-(2-乙氧基苯基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-4-甲醯胺基)-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸。MS (M+H) += 1188.0。 實例 66 ：化合物 9 之 115 銦錯合物
向(R)-2,2',2''-(10-(17-(3-(1-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-4-(6-(2-乙氧基苯基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-4-甲醯胺基)-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(39.4 mg，1 Eq，33.2 µmol)之乙腈(0.3 mL)溶液中添加碳酸氫鈉(27.9 mg，10 Eq，332 µmol)、 115InCl 3(22.0 mg，3 Eq，99.6 µmol)及水(0.3 mL)。在20℃下攪拌所得混合物1小時。藉由用MeCN (0.1% TFA)/水(0.1% TFA)溶離之C18逆相層析純化反應粗物質。乾燥純溶離份且合併，得到呈TFA鹽形式之(R)-2,2',2''-(10-(17-(3-(1-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-4-(6-(2-乙氧基苯基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-4-甲醯胺基)-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸銦(III)(28.1 mg，21.6 µmol，65.2%)。MS (M+H) +=1300.2。 實例 67 ：化合物 9 之 175 餾 (III) 錯合物
向40 mL燒瓶中添加(R)-2,2',2''-(10-(17-(3-(1-(2-氰基-4-(三氟甲基)苯基)-4-(6-(2-乙氧基苯基)-5-氟吡啶-3-基)哌啶-4-甲醯胺基)-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七烷基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(250 mg，1 Eq，211 µmol)、氯化 175餾(III)(300 mg，75.4 µL，5.06 Eq，1.07 mmol)、碳酸氫鈉(180 mg，83.3 µL，10.2 Eq，2.14 mmol)、ACN (2.6 mL)及水(1.3 mL)之混合物。在80℃下攪拌所得混合物2小時。反應混合物用4 mL DMSO稀釋，過濾且藉由製備型HPLC使用以下條件純化濾液(製備型HPLC-007)：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 µm 10nm；移動相，水(0.05% TFA)及ACN (15 min內30% ACN至75%)；總流速，20mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈黃色固體之產物(216.5 mg，136.4 µmol，64.8 %)。[M+H-2TFA]=1359.7 實例 68 ： (R)-(3-((N-((2'- 乙氧基 -5-(4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯基 ) 磺醯胺基 ) 丙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向40 mL小瓶中放入(R)-N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(1.06 g，1 Eq，1.43 mmol)、K 2CO 3(991 mg，5.03 Eq，7.17mmol)、(3-溴丙基)胺基甲酸三級丁酯(1.75 g，5.16 Eq，7.35 mmol)及MeCN (5 mL)之混合物。在80℃下攪拌反應混合物5小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (4 min內30% ACN至98%，7 min內98至98%)；總流速，90 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈淡黃色固體之(R)-(3-((N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯(1.03 g，1.14 mmol，80.2 %)。[M+H]=901.3。 實例 69 ： (R)-N-(3- 胺基丙基 )-N-((2'- 乙氧基 -5-(4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 )- 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯磺醯胺
向50 mL燒瓶中添加(R)-(3-((N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯基)-磺醯胺基)丙基)胺基甲酸三級丁酯(1.03 g，1 Eq，1.14 mmol)、DCM (10 mL)及TFA (4 mL)。在25℃下攪拌所得混合物1小時。真空濃縮反應混合物。由此產生呈淺棕色油狀物之粗(R)-N-(3-胺基丙基)-N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(1.1 g，1.4 mmol，120%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。M+H=801.3。 實例 70 ： (R)-3-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-((3-((N-((2'- 乙氧基 -5-((R)-4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 甲基 )-4- 硝基苯基 ) 磺醯胺基 ) 丙基 ) 胺基 )-4- 側氧基丁酸三級丁酯
向40-mL小瓶中放入(R)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-胺基)-4-(三級丁氧基)-4-側氧基丁酸(621 mg，1.51 Eq，1.51 mmol)、DIEA (395 mg，532 µL，3.06 Eq，3.06 mmol)、HATU (492 mg，1.30 Eq，1.29 mmol)及DMF (10 mL)之混合物。在25℃下攪拌所得混合物5 min，之後添加(R)-N-(3-胺基丙基)-N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2- (三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(800 mg，1 Eq，999 µmol)。在25℃下攪拌反應混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g管柱；移動相，水(0.05% FA)及ACN (10 min內30% ACN至98%)；總流速，90 mL/min；偵測器，UV 220 nm。收集純溶離份且濃縮。由此產生呈淡黃色固體之(R)-3-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-4-((3-((N-((2'-乙氧基- 5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-4-硝基苯基)磺醯胺基)丙基)胺基)-4-側氧基丁酸三級丁酯(711 mg，595 µmol，59.6%)。[M+H]=1195.9。 實例 71 ： (R)-3-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-((3-((N-((2'- 乙氧基 -5-((R)-4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯基 ) 磺醯胺基 ) 丙基 ) 胺基 )-4- 側氧基丁酸 向50 mL燒瓶中添加(R)-3-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-4-((3-((N-((2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)丙基)胺基)-4-側氧基丁酸三級丁酯(711 mg，1 Eq，595 µmol)及TFA (8 mL)。在25℃下攪拌所得混合物1小時。濃縮反應混合物，得到呈淺棕色油狀物之粗(R)-3-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-4-((3-((N-((2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)丙基)胺基)-4-側氧基丁酸(624 mg，548 µmol，92.1%)。此物質不經進一步純化即用於下一步驟。M+H=801.3。 實例 72 ： ((R)-1-(2'- 乙氧基 -5-((R)-4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 )-2-((2- 硝基苯基 ) 磺醯基 )-7,10- 二側氧基 -14- 氧雜 -2,6,11- 三氮雜十六烷 -8,16- 二基 ) 二胺基甲酸 (9H- 茀 -9- 基 ) 甲酯三級丁酯
向50-mL燒瓶中放入(R)-3-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)-胺基)-4-((3-((N-((2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-4-硝基苯基)磺醯胺基)丙基)胺基)-4-側氧基丁酸(624 mg，1 Eq，548 µmol)、HATU (308 mg，1.48 Eq，810 µmol)、DIEA (219 mg，295 µL，3.09 Eq，1.69 mmol)及DMF (7 mL)之混合物。在25℃下攪拌所得混合物5 min，之後添加(2-(2-胺基乙氧基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(221 mg，1.97 Eq，1.08 mmol)。在25℃下攪拌反應混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g；移動相，水(0.05% FA)及ACN (15 min內30% ACN至98%)；總流速，90 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈淡黃色固體之((R)-1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)-菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-2-((2-硝基苯基)磺醯基)-7,10-二側氧基-14-氧雜-2,6,11-三氮雜十六烷-8,16-二基)二胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲三級丁酯(410 mg，0.23 mmol，42 %，75%純度)。[M+H]=1326.1。 實例 73 ： ((R)-16- 胺基 -1-(2'- 乙氧基 -5-((R)-4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 )-2-((2- 硝基苯基 ) 磺醯基 )-7,10- 二側氧基 -14- 氧雜 -2,6,11- 三氮雜十六烷 -8- 基 ) 胺基甲酸 (9H- 茀 -9- 基 ) 甲酯 向50 mL燒瓶中添加((R)-1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-2-((2-硝基苯基)磺醯基)-7,10-二側氧基-14-氧雜-2,6,11-三氮雜十六烷-8,16-二基)二胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯三級丁酯(410 mg，1 Eq，310 µmol)、DCM (3 mL)及TFA (1 mL)。在25℃下攪拌所得混合物1小時。真空濃縮反應混合物，得到呈淺棕色油狀物之粗((R)-16-胺基-1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-2-((2-硝基苯基)磺醯基)-7,10-二側氧基-14-氧雜-2,6,11-三氮雜十六烷-8-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(433 mg，354 µmol，114 %)。此物質不經進一步純化即用於下一步驟。M+H=801.3。 實例 74 ： 2,2',2''-(10-((R)-8- 胺基 -1-(2'- 乙氧基 -5-((R)-4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 )- 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 )-7,10,18- 三側氧基 -14- 氧雜 -2,6,11,17- 四 - 氮雜十九烷 -19- 基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 10)
步驟 1 ：向40-mL小瓶中放入2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙酸(267 mg，1.32 Eq，466 µmol)、DIEA (141 mg，190 µL，3.08 Eq，1.09 mmol)、HATU (279 mg，2.07 Eq，734 µmol)及DMF (5 mL)之混合物。在25℃下攪拌所得混合物5 min，之後添加((R)-16-胺基-1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-2-((2-硝基苯基)磺醯基)-7,10-二側氧基-14-氧雜-2,6,11-三氮雜十六烷-8-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(433 mg，1 Eq，354 µmol)。在25℃下攪拌所得混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g；移動相，水(0.05% FA)及ACN (15 min內30% ACN至98%)；總流速，90 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈淡黃色固體之2,2',2''-(10-((R)-8-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-2-((4-硝基苯基)磺醯基)-7,10,18-三側氧基-14-氧雜-2,6,11,17-四氮雜十九烷-19-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(330 mg，185 µmol，52.4%)。[M+H]=1780.2。
步驟 2 ：向40-mL小瓶中放入2,2',2''-(10-((R)-8-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)-菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-2-((2-硝基苯基)磺醯基)-7,10,18-三側氧基-14-氧雜-2,6,11,17-四氮雜十九烷-19-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(330 mg，1 Eq，185 µmol)、K 2CO 3(258 mg，10.1 Eq，1.87 mmol)、2-氯苯硫醇(137 mg，5.11 Eq，947 µmol)及MeCN (5 mL)之混合物。在80℃下攪拌反應混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g；移動相，水(0.05% FA)及ACN (7 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。收集純溶離份，濃縮，且凍乾，得到呈灰白色固體之2,2',2''-(10-((R)-8-胺基-1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-7,10,18-三側氧基-14-氧雜-2,6,11,17-四氮雜十九烷-19-基)-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(161 mg，117 µmol，63.3%)。[M+H]=1395.2。
步驟 3 ：將2,2',2''-(10-((R)-8-胺基-1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-7,10,18-三側氧基-14-氧雜-2,6,11,17-四氮雜十九烷-19-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(161 mg，1 Eq，117 µmol)與TFA (2 mL)合併且在25℃下攪拌所得混合物3 hr。濃縮反應粗物質且藉由製備型HPLC純化：Sunfire Prep C18 OBD管柱，50×250 mm，5 μm 10 nm；移動相A：水(0.05%TFA)，移動相B：ACN；流速：90 mL/min；梯度：8 min內25% B至55% B。由此產生呈白色固體之2,2',2''-(10-((R)-8-胺基-1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-7,10,18-三側氧基-14-氧雜-2,6,11,17-四氮雜十九烷-19-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1) (126.2 mg，95.80 µmol，81.6%)。[M+H-1TFA]=1315.7。 實例 75 ： (R)-(1-(3-(4-(4- 乙氧基 -2- ( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-6-(2- 乙氧基苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-((2- 硝基苯基 ) 磺醯基 )-6,9,12,15- 四氧雜 -2- 氮雜十七烷 -17- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向40 mL小瓶中放入(R)-N-((3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)-苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(800 mg，1 Eq，1.08 mmol)、甲烷磺酸2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜二十烷-20-基酯(700 mg，1.51 Eq，1.63 mmol)、K 2CO 3(450 mg，3.02 Eq，3.26 mmol)、碘化鉀(360 mg，2.01 Eq，2.17 mmol)及MeCN (10 mL)之混合物。在80℃下攪拌反應混合物3小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g；移動相，水(0.1% FA)及ACN (7 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈淡黃色固體之(R)-(1-(3-(4-(4-乙氧基-2- (三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)-2-((2-硝基苯基)磺醯基)-6,9,12,15-四氧雜-2-氮雜十七烷-17-基)胺基甲酸三級丁酯(931 mg，866 µmol，80.3%)。[M+H]=1076.4。 實例 76 ： (R)-N-(1- 胺基 -3,6,9,12- 四氧雜十五烷 -15- 基 )-N-((3-(4-(4- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-6-(2- 乙氧基苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯磺醯胺 向8-mL小瓶中放入(R)-(1-(3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)-2-((2-硝基苯基)磺醯基)-6,9,12,15-四氧雜-2-氮雜十七烷-17-基)胺基甲酸三級丁酯(400 mg，1 Eq，372 µmol)及HCl/EA (2 mL)。在環境溫度下攪拌所得混合物30 min。藉由製備型HPLC純化使用以下條件反應粗物質：管柱，C18 120 g管柱；移動相，水(0.1% FA)及ACN (7 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。濃縮收集之溶離份。真空濃縮所得混合物。由此產生呈淡黃色固體之(R)-N-(1-胺基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-基)-N-((3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(350 mg，359 µmol，96.5 %)。[M+H]=976.7。 實例 77 ： (R)-2,2',2''-(10-(1-(3- (4-(4- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-6-(2- 乙氧基苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-19- 側氧基 -6,9,12,15- 四氧雜 -2,18- 二氮雜二十烷 -20- 基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 11)
步驟 1 ：向40-mL小瓶中放入2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙酸(250 mg，1.22 Eq，436 µmol)、DIEA (140 mg，189 µL，3.02 Eq，1.08 mmol)、HATU (180 mg，1.32 Eq，473 µmol)及DMF (4 mL)之混合物。在25℃下攪拌所得混合物5 min，之後添加(R)-N-(1-胺基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-基)-N-((3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(350 mg，1 Eq，359 µmol)。在25℃下攪拌反應混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g；移動相，水(0.05% FA)及ACN (15 min內30% ACN至98%)；總流速，90 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈淡黃色固體之2,2',2''-(10-(1-(3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)-2-((2-硝基苯基)磺醯基)-19-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2,18-二氮雜二十烷-20-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)(R)-三乙酸三-三級丁酯(412 mg，269 µmol，75.0%)。[M+H]=1529.9。
步驟 2 ：向40-mL小瓶中放入2,2',2''-(10-(1-(3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)-2-((2-硝基苯基)磺醯基)-19-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2,18-二氮雜二十烷-20-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)(R)-三乙酸三-三級丁酯(400 mg，1 Eq，261 µmol)、2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙酸(250 mg，1.22 Eq，436 µmol)、K 2CO 3(360 mg，9.96 Eq，2.60 mmol)及MeCN (5mL)之混合物。在80℃下攪拌反應混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g；移動相，水(0.05% FA)及ACN (7 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。收集純溶離份，濃縮，且凍乾，得到呈灰白色固體之2,2',2''-(10-(1-(3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)-19-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2,18-二氮雜二十烷-20-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)(R)-三乙酸三-三級丁酯(280 mg，208 µmol，79.6 %)。[M+Na]=1367。
步驟 3 ：向8-mL小瓶中放入2,2',2''-(10-(1-(3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)-19-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2,18-二氮雜二十烷-20-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)(R)-三乙酸三-三級丁酯(280 mg，1 Eq，208 µmol)及TFA (3 mL)之混合物。在25℃下攪拌所得混合物3小時。濃縮反應粗物質，且藉由製備型HPLC使用以下條件純化剩餘殘餘物：Sunfire Prep C18 OBD管柱，50×250 mm，5 μm 10 nm；移動相A：水(0.05% FA)，移動相B：ACN；流速：90 mL/min；梯度：8 min內25% B至55% B。由此產生呈白色固體之(R)-2,2',2''-(10-(1-(3- (4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)-19-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2,18-二氮雜二十烷-20-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(154.5 mg，131.3 µmol，63.1%)。[M+H]=1176.7。 實例 78 ：化合物 11 之 115 銦錯合物
向8 mL小瓶中放入(R)-2,2',2''-(10-(1-(3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)-苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)-19-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2,18-二氮雜二十烷-20-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(180 mg，1 Eq，153 µmol)、 115InCl 3(169 mg，5 Eq，765 µmol)、碳酸氫鈉(270 mg，21 Eq，3.21 mmol)、MeCN (2 mL)及水(2 mL)。在80℃下攪拌所得混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：Sunfire Prep C18 OBD管柱，50×250 mm，5 μm 10 nm；移動相A：水(0.05%TFA)，移動相B：ACN；流速：90 mL/min；梯度：8 min內35% B至55% B。由此產生呈灰白色固體之(R)-2,2',2''-(10-(1-(3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)-19-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2,18-二氮雜二十烷-20-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸銦(III) TFA鹽(63.3 mg，45.1 µmol，29.5 %)。[M+H-TFA]=1288.7。 實例 79 ： N2-((R)-2-((((9H- 茀 -9- 基 ) 甲氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-5-( 三級丁氧基 )-5- 側氧基戊醯基 )-N6-( 三級丁氧羰基 )-D- 離酸甲酯
向100-mL圓底燒瓶中放入(R)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊酸(2.50 g，1.0 Eq，5.88 mmol)、HATU (2.68 g，1.20 Eq，7.05 mmol)、DIEA (2.28 g，3.00 Eq，17.6 mmol)及DMF (30 mL)之混合物。在25℃下攪拌所得混合物30 min，之後添加N6-(三級丁氧羰基)-D-離酸甲酯鹽酸鹽(2.00 g，1.15 Eq，6.74 mmol)。在25℃下攪拌所得混合物1小時。反應粗物質用150 mL水淬滅且用EtOAc (80 mL×3)萃取。合併有機層，用水(50 mL×3)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。藉由用EtOAc/PE (EtOAc，10 min內自0%至65%)溶離之矽膠層析純化剩餘殘餘物。由此產生呈淡黃色固體之N2-((R)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊醯基)-N6-(三級丁氧羰基)-D-離酸甲酯(4.30 g，5.8 mmol，99%，90%純度)。[M+Na]=690.3。 實例 80 ： N2-((R)-2- 胺基 -5-( 三級丁氧基 )-5- 側氧基戊醯基 )-N6-( 三級丁氧羰基 )-D- 離酸甲酯
向40 mL小瓶中添加N2-((R)-2-((((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)胺基)-5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊醯基)-N6-(三級丁氧羰基)-D-離酸甲酯(1.5 g，1 Eq，2.2 mmol)、K 2CO 3(6.2 g，20 Eq，45 mmol)及MeCN (20 mL)之混合物。在50℃下攪拌所得混合物3小時。反應粗物質用50 mL水淬滅且用DCM (50 mL×3)萃取。合併有機層，用水(50 mL×3)及鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。由此產生呈淺黃色油狀物之粗N2-((R)-2-胺基-5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊醯基)-N6-(三級丁氧羰基)-D-離酸甲酯(1.2 g，2.7 mmol，120%)。此物質不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]=446.3。 實例 81 ： ((R)-5-( 三級丁氧基 )-2-(4-(4- 碘苯基 ) 丁醯胺基 )-5- 側氧基戊醯基 )-D- 離酸甲酯
步驟 1 ：向4-(4-碘苯基)丁酸(0.94 g，1.2 Eq，3.2 mmol)之DMF (10 mL)溶液中添加HATU (1.3 g，1.3 Eq，3.4 mmol)及DIEA (1.0 g，2.9 Eq，7.7 mmol)。隨後添加N2-((R)-2-胺基-5-(三級丁氧基)-5-側氧基戊醯基)-N6-(三級丁氧基羰基)-D-離酸甲酯(1.2 g，1 Eq，2.7 mmol)。在25℃下攪拌所得混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 19×150 mm 5 µm；移動相，水(0.05% FA)及ACN (7 min內30.0% ACN至98.0%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生獲得呈淡黃色固體之N2-((R)-5-(三級丁氧基)-2-(4-(4-碘苯基)丁醯胺基)-5-側氧基戊醯基)-N6-(三級丁氧羰基)-D-離酸甲酯(1.1 g，1.5 mmol，57 %)。[M+H]=718.4。
步驟 2 ：向8-mL小瓶中放入N2-((R)-5-(三級丁氧基)-2-(4-(4-碘苯基)丁醯胺基)-5-側氧基戊醯基)-N6-(三級丁氧羰基)-D-離酸甲酯(450 mg，1 Eq，627 µmol)及MeCN (3 mL)之混合物。添加TMS-I (140 mg，95.2 µL，1.12 Eq，700 µmol)且在25℃下攪拌所得混合物20 min。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g；移動相，水(0.1% FA)及ACN (7 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈無色固體之((R)-5-(三級丁氧基)-2-(4-(4-碘苯基)丁醯胺基)-5-側氧基戊醯基)-D-離酸甲酯(410 mg，664 µmol，106 %)。[M+H]=618.3。 實例 82 ： N2-((R)-5-( 三級丁氧基 )-2-(4-(4- 碘苯基 ) 丁醯胺基 )-5- 側氧基戊醯基 )-N6-(2-(4,7,10- 三 (2-( 三級丁氧基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ) 乙醯基 )-D- 離胺酸
步驟 1 ：向40-mL小瓶中放入2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙酸(400 mg，1.20 Eq，698 µmol)、DIEA (230 mg，3.05 Eq，1.78 mmol)、HATU (290 mg，1.31 Eq，763 µmol)及DMF (5 mL)之混合物。在20℃下攪拌所得混合物5 min，之後添加2,2',2''-(10-(2- (((R)-5-((R)-5-(三級丁氧基)-2-(4-(4-碘苯基)丁醯胺基)-5-側氧基戊醯胺基)-6-甲氧基-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(250 mg，1.0 Eq，213 µmol)。在20℃下攪拌反應混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g；移動相，水(0.05% FA)及ACN (15 min內30% ACN至98%)；總流速，90 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈無色油狀物之2,2',2''-(10-(2-(((R)-5-((R)-5-(三級丁氧基)-2-(4-(4-碘苯基)丁醯胺基)-5-側氧基戊醯胺基)-6-甲氧基-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(250 mg，213 µmol，36.6%)。[M+H]=1173.3。
步驟 2 ：向8-mL小瓶中放入2,2',2''-(10-(2-(((R)-5-((R)-5-(三級丁氧基)-2-(4-(4-碘苯基)丁醯胺基)-5-側氧基戊醯胺基)-6-甲氧基-6-側氧基己基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(240 mg，1 Eq，205 µmol)、LiOH (15 mg，3.1 Eq，0.63 mmol)、MeOH (3 mL)及水(1 mL)之混合物。在20℃下攪拌所得混合物2 hr。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g，19×150mm 5 µm；移動相，水(0.05% FA)及ACN (3 min內30.0% ACN至98.0%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈無色油狀物之N2-((R)-5-(三級丁氧基)-2-(4-(4-碘苯基)丁醯胺基)-5-側氧基戊醯基)-N6-(2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙醯基)-D-離胺酸(213 mg，184 µmol，89.8 %)。[M+H]=1158.6。 實例 83 ： 2,2',2''-(10-((R)-20-((R)-4- 羧基 -2-(4-(4- 碘苯基 ) 丁醯胺基 ) 丁醯胺基 )-1-(2'- 乙氧基 -5-((R)-4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 )-19,26- 二側氧基 -6,9,12,15- 四氧雜 -2,18,25- 三氮雜二十七烷 -27- 基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 12)
步驟 1 ：向8-mL小瓶中放入N2-((R)-5-(三級丁氧基)-2-(4-(4-碘苯基)丁醯胺基)-5-側氧基戊醯基)-N6-(2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙醯基)-D-離胺酸(40 mg，1 Eq，35 µmol)、HATU (18 mg，1.4 Eq，47 µmol)、DIEA (15 mg，3.4 Eq，0.12 mmol)及DMF (1 mL)之混合物。在20℃下攪拌所得混合物5 min，之後添加(R)-N-(1-胺基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-基)-N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(34 mg，1.0 Eq，35 µmol)。在20℃下攪拌反應混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，Sunfire Prep C18 OBD管柱；移動相，水(0.05% TFA)及ACN (15 min內30% ACN至98%)；總流速，90 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈淡黃色油狀物之2,2',2''-(10-((R)-20-((R)- 5-(三級丁氧基)-2-(4-(4-碘苯基)丁醯胺基)-5-側氧基戊醯胺基)-1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-2-((2-硝基苯基)-磺醯基)-19,26-二側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2,18,25-三氮雜二十七烷-27-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(19 mg，9.0 µmol，26%)。[M+H]/2=1059.6。
步驟 2 ：向2-mL小瓶中放入2,2',2''-(10-((R)-20-((R)-5-(三級丁氧基)-2-(4-(4-碘苯基)丁醯胺基)-5-側氧基戊醯胺基)-1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-2-((4-硝基苯基)磺醯基)-19,26-二側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2,18,25-三氮雜二十七烷-27-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(18 mg，1 Eq，8.5 µmol)、K 2CO 3(12 mg，10 Eq，87 µmol)、2-氯苯硫醇(6 mg，5 Eq，0.04 mmol)及MeCN (0.2 mL)之混合物。在80℃下攪拌所得混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，Prep C18 OBD；移動相，水(0.05% TFA)及ACN (7 min內30% ACN至98%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。收集純溶離份，濃縮，且凍乾，得到呈灰白色油狀物之2,2',2''-(10-((R)-20-((R)-5-(三級丁氧基)-2-(4-(4-碘苯基)丁醯胺基)-5-側氧基戊醯胺基)-1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-19,26-二側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2,18,25-三氮雜二十七烷-27-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(12 mg，6.2 µmol，73%)。[M+Na]=1956.1。
步驟 3 ：向8-mL小瓶中放入2,2',2''-(10-((R)-20-((R)-5-(三級丁氧基)-2-(4-(4-碘苯基)丁醯胺基)-5-側氧基戊醯胺基)-1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-19,26-二側氧基- 6,9,12,15-四氧雜-2,18,25-三氮雜二十七烷-27-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(12 mg，1 Eq，6.2 µmol)及TFA (0.2 mL)之混合物。在20℃下攪拌所得混合物1小時。濃縮反應混合物，且藉由製備型HPLC純化剩餘殘餘物：Sunfire Prep C18 OBD管柱，50×250 mm，5 μm 10 nm；移動相A：水(0.05%TFA)，移動相B：ACN；流速：90 mL/min；梯度：8 min內25% B至55% B。由此產生呈無色油狀物之2,2',2''-(10-((R)-20-((R)-4-羧基-2-(4-(4-碘苯基)丁醯胺基)-丁醯胺基)-1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-19,26-二側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2,18,25-三氮雜二十七烷-27-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1) (1.7 mg，0.93 µmol，15 %)。[M+H]/2=854.8。 實例 84 ： 3-((2-(2-(( 三級丁氧羰基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 胺基 )-5-(3-((R)-3-(3-((R)-4-(4- 氯 -2-( 二氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-6-(2- 乙氧基苯基 ) 甲基吡啶醯胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 丙氧基 ) 苯甲酸三級丁酯
向3-((R)-4-(4-氯-2-(二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)-N-((R)-吡咯啶-3-基)吡啶甲醯胺(560 mg，1 Eq，915 µmol)之ACN (6 mL)溶液中添加K 2CO 3(370 mg，2.93 Eq，2.68 mmol)及3-(3-溴丙氧基)-5-((2-(2-((三級丁氧羰基)胺基)乙氧基)乙基)胺基)苯甲酸三級丁酯(570 mg，1.20 Eq，1.10 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物16 hr。藉由急驟HPLC使用以下條件純化反應粗物質(IntelFlash-1)：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.05%TFA)/CH 3CN (CH 3CN：6 min內30%至98%，4 min內98%至98%)；偵測器，UV 254及220 nm。由此產生呈棕色固體之3-((2-(2-((三級丁氧羰基)胺基)乙氧基)-乙基)胺基)-5-(3-((R)-3-(3-((R)-4-(4-氯-2-(二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)甲基吡啶醯胺基)吡咯啶-1-基)丙氧基)苯甲酸三級丁酯(380 mg，362 µmol，39.6%)。[M+H]=1048.7,1050.7。 實例 85 ： 3-((2-(2- 胺基乙氧基 ) 乙基 ) 胺基 )-5-(3-((R)-3-(3-((R)-4-(4- 氯 -2-( 二氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-6-(2- 乙氧基苯基 ) 甲基吡啶醯胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 丙氧基 ) 苯甲酸 向50 mL單頸燒瓶中添加3-((2-(2-((三級丁氧羰基)胺基)-乙氧基)乙基)胺基)-5-(3-((R)-3-(3-((R)-4-(4-氯-2-(二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)甲基吡啶醯胺基)吡咯啶-1-基)丙氧基)苯甲酸三級丁酯(320 mg，1 Eq，305 µmol)、DCM (3 mL)及TFA (1 mL)。在25℃下攪拌所得混合物1 hr。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC使用以下條件純化剩餘殘餘物(急驟HPLC-013)：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 µm；移動相，水(0.05% TFA)及ACN (4 min內10.0% ACN至98.0%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。收集純溶離份，合併，且真空濃縮。由此產生呈淺棕色固體之3-((2-(2-胺基乙氧基)-乙基)胺基)-5-(3-((R)-3-(3-((R)-4-(4-氯-2- (二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)甲基吡啶醯胺基)吡咯啶-1-基)丙氧基)苯甲酸(300 mg，0.24 mmol，77%，70%純度)。[M+H]=892.5,894.5。 實例 86 ： 2,2',2''-(10-(2-((2-(2-((3- 羧基 -5-(3-((R)-3-(3-((R)-4-(4- 氯 -2-( 二氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-6-(2- 乙氧基苯基 ) 甲基吡啶醯胺基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 丙氧基 ) 苯基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 乙基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 13)
步驟 1 ：向2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙酸(300 mg，1.56 Eq，524 µmol)之DMF (3 mL)溶液中添加HATU (250 mg，1.96 Eq，657 µmol)及DIEA (150 mg，202 µL，3.45 Eq，1.16 mmol)。在25℃下攪拌所得混合物10 min，之後添加3-((2-(2-胺基乙氧基)乙基)-胺基)-5-(3-((R)-3-(3-((R)-4-(4-氯-2-(二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)-甲基吡啶醯胺基)吡咯啶-1-基)丙氧基)苯甲酸(300 mg，1 Eq，336 µmol)。在25℃下攪拌反應混合物1小時。藉由急驟HPLC使用以下條件純化反應粗物質(IntelFlash-1)：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.05%TFA)/CH 3CN (CH 3CN：6 min內27%至50%)；偵測器，UV 254及220 nm。由此產生呈白色固體之3-(3-((R)-3-(3-((R)-4-(4-氯-2-(二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)甲基吡啶醯胺基)-吡咯啶-1-基)丙氧基)-5-((2-(2-(2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙醯胺基)乙氧基)乙基)胺基)苯甲酸(295 mg，204 µmol，60.6 %)。[M+H]=1447.1,1449.1。
步驟 2 ：向50 mL單頸燒瓶中添加3-(3-((R)-3-(3-((R)-4-(4-氯-2-(二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)甲基吡啶醯胺基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-5-((2-(2-(2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙醯胺基)乙氧基)乙基)胺基)苯甲酸(375 mg，1 Eq，259 µmol)及TFA (3.7 mL)。在25℃下攪拌所得反應混合物1.5 hr。真空濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化剩餘殘餘物(急驟HPLC-013)：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 µm；移動相，水(0.05% TFA)及ACN (4 min內10.0% ACN至98.0%)；總流速，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。收集溶離份，組合，且凍乾，得到呈TFA鹽形式之62.5 mg所需產物，具有90%純度。藉由製備型HPLC使用NH 3作為添加劑進一步純化此物質之部分(35 mg)。由此產生呈白色固體之2,2',2''-(10-(2-((2-(2-((3-羧基-5-(3-((R)-3-(3-((R)-4-(4-氯-2-(二氟甲基)-苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)-甲基吡啶醯胺基)吡咯啶-1-基)丙氧基)-苯基)胺基)乙氧基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(11.2 mg，8.54 µmol，3.30 %，97.5%純度)。[M/2+H]=640.4 實例 87 ：化合物 13 之 115 銦 錯合物
向8 mL燒瓶中添加2,2',2''-(10-(2-((2-(2-((3-羧基-5-(3-((R)-3-(3-((R)-4-(4-氯-2-(二氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)甲基吡啶醯胺基)-吡咯啶-1-基)丙氧基)苯基)胺基)乙氧基)乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(20 mg，1 Eq，16 µmol)、碳酸氫鈉(10 mg，7.6 Eq，0.12 mmol)、 115InCl 3(10 mg，2.9 Eq，45 µmol)、水(0.25 mL)及乙腈(0.5 mL)。在80℃下攪拌所得混合物1小時。真空濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化剩餘殘餘物(製備型HPLC-007)：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 µm；移動相，水(0.05% TFA)及ACN (15 min內30% ACN至75%)；總流速，20mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈白色固體之產物(5.9 mg，3.6 µmol，23 %)。[M+H-2TFA]=1390.7, 1392.7 實例 88 ： (R)-2,2',2''-(10-(2-((15-(((2'- 乙氧基 -5-(4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 甲基 ) 胺基 ) 十五烷基 ) 胺基 )-2- 側氧基乙基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 14)
步驟 1 ：向8 mL小瓶中添加(R)-N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)-菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(100 mg，1 Eq，134 µmol)、ACN (1.5 mL)、碳酸銫(130 mg，2.97 Eq，399 µmol)及甲烷磺酸15-((三級丁氧羰基)胺基)十五烷酯(120 mg，2.12 Eq，285 µmol)。在80℃下攪拌所得反應混合物2小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質(急驟HPLC-013)：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 µm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (18 min內30.0% ACN至98.0%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈黃色固體之(R)-(15-((N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)-菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)-十五烷基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，93.5 µmol，69.6%)。[M+H]=1069.4。
步驟 2 ：向100 mL圓底燒瓶中添加(R)-(15-((N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)十五烷基)胺基甲酸三級丁酯(100 mg，1 Eq，93.5 µmol)、DCM (4 mL)及TFA (1 mL)。在20℃下攪拌所得反應混合物1小時。真空濃縮反應混合物。剩餘殘餘物用水(20 mL)稀釋，用飽和NaHCO 3水溶液中和直至pH=7為止，且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生呈淡黃色固體之(R)-N-(15-胺基十五烷基)-N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(90 mg，93 µmol，99%)。[M+H]=969.4。
步驟 3 ：向2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙酸(70 mg，1.4 Eq，0.12 mmol)之DMF (0.2 mL)溶液中添加六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異(V) (50 mg，1.5 Eq，0.13 mmol)基DIEA (3 mg，4 µL，4 Eq，0.02 mmol)。在20℃下攪拌所得混合物10 min，之後添加(R)-N-(15-胺基十五烷基)-N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(85 mg，1 Eq，88 µmol)。在20℃下攪拌反應混合物1小時。藉由急驟HPLC使用以下條件純化反應粗物質(IntelFlash-1)：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1%FA)/CH 3CN (CH 3CN：6 min內30%至98%，3 min內98%至98%)；偵測器，UV 254及220 nm。由此產生呈黃色固體之2,2',2''-(10-(2- ((15-((N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)十五烷基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜-環十二烷-1,4,7-三基)(R)-三乙酸三-三級丁酯(80 mg，52 µmol，60%)。[M+H]=1523.7。
步驟 4 ：向2,2',2''-(10-(2-((15-((N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)十五烷基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)(R)-三乙酸三-三級丁酯(80 mg，1 Eq，52 µmol)之ACN (1 mL)溶液中添加K 2CO 3(25 mg，3.4 Eq，0.18 mmol)及2-氯苯硫醇(35 mg，4.6 Eq，0.24 mmol)。在50℃下攪拌所得混合物1小時。藉由急驟HPLC使用以下條件純化反應粗物質(IntelFlash-1)：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1%FA)/CH 3CN (CH 3CN：10 min內30%至70%)；偵測器，UV 254及220 nm。由此產生呈黃色固體之2,2',2''-(10-(2-((15-(((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)胺基)-十五烷基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)(R)-三乙酸三-三級丁酯(60 mg，45 µmol，85%)。[M+H]=1389.9。
步驟 5 ：向50 mL單頸燒瓶中添加2,2',2''-(10-(2-((15-(((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)胺基)十五烷基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)(R)-三乙酸三-三級丁酯(60 mg，1 Eq，45 µmol)及TFA (1.5 mL)。在30℃下攪拌所得反應混合物2小時。濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC使用以下條件純化剩餘殘餘物(急驟HPLC-013)：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 µm；移動相，水(0.05% TFA)及ACN (10 min內20.0% ACN至68.0%)；總流速，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈白色固體之(R)-2,2',2''-(10-(2-((15-(((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)胺基)十五烷基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸-2,2,2-三氟乙酸(1/2) (35 mg，25 µmol，56%)。[M+H-2TFA]=1170.8。 實例 89 ：化合物 14 之 115 銦 錯合物
向8 mL燒瓶中添加(R)-2,2',2''-(10-(2-((15-(((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)胺基)-十五烷基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(20 mg，1 Eq，17 µmol)、 115InCl 3(10 mg，2.6 Eq，45 µmol)、碳酸氫鈉(10 mg，7.0 Eq，0.12 mmol)、水(0.25 mL)及乙腈(0.5 mL)。在80℃下攪拌所得混合物1小時。濃縮反應溶液且藉由製備型HPLC使用以下條件純化剩餘殘餘物(製備型HPLC-007)：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 µm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (16 min內30% ACN至70%)；總流速，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈白色固體之產物(8 mg，6 µmol，40 %)。[M+H-FA]=1282.8 實例 90 ： (R)-4-(4- 溴 -2- 氰苯基 )-3- 乙基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向40-mL小瓶中放入(R)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(4.05 g，1 Eq，18.9 mmol)、DIEA (6.1 g，8.2 mL，2.5 Eq，47 mmol)、5-溴-2-氟苯甲腈(4.2 g，1.1 Eq，21 mmol)及DMSO (50 mL)之混合物。在130℃下攪拌所得混合物24小時。反應混合物用500 mL水稀釋且用EtOAc (350 mL×3)萃取。合併有機層，用水(300 mL×2)及鹽水(300 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且減壓濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc/PE，15 min內EtOAc自0%至85%)純化剩餘殘餘物，得到呈黃色油狀物之(R)-4-(4-溴-2-氰苯基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.01 g，7.63 mmol，40.4%)。 實例 91 ： (R)-4-(2- 氰基 -4-(2- 乙氧基吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-3- 乙基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向用氮氣吹掃且維持在氮氣惰性氛圍下之40-mL小瓶中放入(R)-4-(4-溴-2-氰苯基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3 g，1 Eq，8 mmol)、1,1'-雙(二-三級丁基膦)二茂鐵二氯化鈀(10 g，2 Eq，15 mmol)、(2-乙氧基吡啶-3-基)硼酸(0.06 g，0.05 Eq，0.4 mmol)、K 2CO 3(3 g，3 Eq，0.02 mol)、1,4-二㗁烷(20 mL)及H 2O (4.0 mL)之混合物。在100℃下攪拌所得混合物2小時。濃縮反應混合物，且藉由矽膠層析(EtOAc/PE，15 min內EtOAc自0%至85%)純化剩餘殘餘物。由此產生呈黃色油狀物之(R)-4-(2-氰基-4-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.2 g，7.3 mmol，100%)。[M+Na]=459.3。 實例 92 ： (R)-4-(2-( 胺基甲基 )-4-(2- 乙氧基吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-3- 乙基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向用氮氣吹掃且維持在氮氣惰性氛圍下之500-mL圓底燒瓶中放入(R)-4-(2-氰基-4-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.2 g，1 Eq，7.3 mmol)、IPA (200 mL)及H 2O (4.0 mL)。添加雷氏鎳(0.63 g，0.18 mL，1.0 Eq，7.4 mmol)且將反應燒瓶抽空並用氫氣沖洗三次。在20℃下在8 atm氫氣下攪拌所得混合物16小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且減壓濃縮濾液。由此產生呈黃色固體之粗(R)-4-(2-(胺基甲基)-4-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.442 g，5.543 mmol，76 %)。此物質不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]=441.7。 實例 93 ： (R)-4-(4-(2- 乙氧基吡啶 -3- 基 )-2-(((2- 硝基苯基 ) 磺醯胺基 )- 甲基 ) 苯基 )-3- 乙基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向50-mL圓底燒瓶中放入(R)-4-(2-(胺基甲基)-4-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.4 g，1 Eq，5.4 mmol)、TEA (1.7 g，2.3 mL，3.1 Eq，17 mmol)、2-硝基苯磺醯氯(1.4 g，1.2 Eq，6.3 mmol)及DCM (20 mL)之混合物。在20℃下攪拌反應混合物1小時。藉由矽膠層析(EtOAc/PE，15 min內EtOAc自0%至90%)純化反應粗物質，得到呈黃色固體之(R)-4-(4-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-(((2-硝基苯基)磺醯胺基)甲基)-苯基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.7 g，4.3 mmol，79 %)。[M+H]=626.4。 實例 94 ： (R)-N-(5-(2- 乙氧基吡啶 -3- 基 )-2-(2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯甲基 )-2- 硝基苯磺醯胺
向50-mL圓底燒瓶中放入(R)-4-(4-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-(((2-硝基苯基)磺醯胺基)甲基)苯基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.2 g，1 Eq，1.9 mmol)及TFA (3 mL)。在20℃下攪拌所得混合物1 hr。真空濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀物之粗(R)-N-(5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-(2-乙基哌𠯤-1-基)苯甲基)-2-硝基苯磺醯胺(966 mg，1.84 mmol，96%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]=526.8。 實例 95 ： (R)-N-(2-(4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-5-(2- 乙氧基吡啶 -3- 基 ) 苯甲基 )-2- 硝基苯磺醯胺
向6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼酸(400 mg，1 Eq，1.70 mmol)之DMF (10 mL)溶液中添加HATU (711 mg，1.10 Eq，1.87 mmol)、DIEA (660 mg，889 µL，3.00 Eq，5.11 mmol)及(R)- N-(5-(2-乙氧基吡啶-3-基)-2-(2-乙基哌𠯤-1-基)苯甲基)-2-硝基苯磺醯胺(966 mg，1.08 Eq，1.84 mmol)。在20℃下攪拌所得混合物2小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 120 g，19×150mm 5 µm；移動相，水(0.05% FA)及ACN (7 min內30.0% ACN至98.0%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈淡黃色固體之(R)-N-(2-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲基)-2-硝基苯磺醯胺(834 mg，1.12 mmol，66.0 %)。[M+H]=743.5。 實例 96 ： (R)-(2-((N-(2-(4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-5-(2- 乙氧基吡啶 -3- 基 ) 苯甲基 )-2- 硝基苯基 ) 磺醯胺基 )- 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向40 mL小瓶中添加(R)-N-(2-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲基)-2-硝基苯磺醯胺(1.8 g，1 Eq，2.4 mmol)、甲烷磺酸2-((三級丁氧羰基)胺基)乙酯(2.9 g，5.0 Eq，12 mmol)、Cs 2CO 3(2.4 g，3.0 Eq，7.4 mmol)及MeCN (20 mL)。在80℃下攪拌所得混合物1小時。藉由急驟製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質(IntelFlash-1)：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1%TFA)/CH 3CN (CH 3CN：12 min內30%至90%)；偵測器，UV 254及220 nm。產生呈黃色固體之(R)-(2-((N-(2-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲基)-2-硝基苯基)-磺醯胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(680 mg，768 µmol，32%)。[M+H]=866.2。 實例 97 ： (R)-N-(2- 胺基乙基 )-N-(2-(4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-5-(2- 乙氧基吡啶 -3- 基 ) 苯甲基 )-2- 硝基苯磺醯胺
向(R)-(2-((N-(2-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)-菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)-乙基)胺基甲酸三級丁酯(680 mg，1 Eq，768 µmol)之DCM (9 mL)溶液中添加TFA (3 mL)。在25℃下攪拌所得混合物1小時。隨後真空濃縮反應混合物。用飽和NaHCO 3中和剩餘殘餘物直至無氣泡產生為止且用EtOAc (2×20 mL)萃取所得混合物。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃色油狀物之粗(R)-N-(2-胺基乙基)-N-(2-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲基)-2-硝基苯磺醯胺(600 mg，764 µmol，99.5%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]=786.3。 實例 98 ： (R)-N-2-(4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-5-(2- 乙氧基吡啶 -3- 基 ) 苯甲基 )-2- 硝基 -N-(2-((2- 硝基苯基 ) 磺醯胺基 ) 乙基 )- 苯磺醯胺
向(R)-N-(2-胺基乙基)-N-(2-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)- 5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲基)-2-硝基苯磺醯胺--2,2,2-三氟乙醛(1/1) (600 mg，1 Eq，679 µmol)之DCM (7 mL)溶液中添加TEA (343 mg，472 µL，4.99 Eq，3.39 mmol)。在冰/水浴中在0℃下將NsCl (226 mg，1.50 Eq，1.02 mmol)添加至反應混合物中。在25℃下攪拌所得混合物1小時。濃縮反應混合物且藉由用乙酸乙酯/石油醚(EA：15 min內0至90%)溶離之矽膠層析純化剩餘殘餘物。合併收集之溶離份且濃縮，得到呈黃色固體之(R)-N- 2-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲基)-2-硝基-N-(2-((2-硝基苯基)磺醯胺基)乙基)苯磺醯胺(500 mg，515 µmol，75.9%)。[M+H]=971.1。 實例 99 ： (R)-2,2',2''- (10-(1-(2-(4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-5-(2- 乙氧基吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-22- 側氧基 -9,12,15,18- 四氧雜 -2,5,21- 三氮雜二十三烷 -23- 基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 15)
步驟 1 ：向40 mL小瓶中添加(R)-N-(2-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)-菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲基)-4-硝基-N-(2-((2-硝基苯基)磺醯胺基)乙基)苯磺醯胺(500 mg，1 Eq，515 µmol)、K 2CO 3(123 mg，1.73 Eq，890 µmol)及DCM (15 mL)。隨後，添加甲烷磺酸2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜二十烷-20-基酯(442 mg，2.00 Eq，1.03 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物16小時。藉由製備型HPLC在以下條件下純化反應粗物質：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 µm；移動相，水(0.1% TFA)及ACN (7 min內30.0% ACN至90.0%)；總流速，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。合併收集之溶離份，真空濃縮，且凍乾，得到呈淡黃色固體之(R)-(1-(2-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)-菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-2,5-雙((2-硝基苯基)-磺醯基)-9,12,15,18-四氧雜-2,5-二氮雜二十烷-20-基)胺基甲酸三級丁酯(600 mg，460 µmol，89.3%)。[M+H]=1304.5。
步驟 2 ：向(R)-(1-(2-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-2,5-雙((2-硝基苯基)磺醯基)-9,12,15,18-四氧雜-2,5-二氮雜二十烷-20-基)胺基甲酸三級丁酯(600 mg，1 Eq，460 µmol)之攪拌DCM (15 mL)溶液中添加TFA (5 mL)。在25℃下攪拌所得混合物1小時。隨後真空濃縮反應混合物。用添加之飽和NaHCO3中和剩餘殘餘物，直至無氣泡產生為止，隨後用EtOAc萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。由此產生呈黃色油狀物之粗(R)-N-(1-胺基-16-((2-硝基苯基)磺醯基)-3,6,9,12-四氧雜-16-氮雜十八烷-18-基)-N-(2-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲基)-2-硝基苯磺醯胺(500 mg，415 µmol，90.3 %)，其不經進一步純化即用於下一步驟。[M+H]=1204.4。
步驟 3 ：向40 ml小瓶中添加2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙酸(238 mg，1.00 Eq，416 µmol)、HATU (189 mg，1.20 Eq，497 µmol)、DIEA (161 mg，217 µL，3.00 Eq，1.25 mmol)及DMF (5 mL)。在25℃下攪拌所得混合物15 min，之後添加(R)-N-(1-胺基-16-((2-硝基苯基)磺醯基)-3,6,9,12-四氧雜-16-氮雜十八烷-18-基)-N-(2-(4-(6-乙氧基-2- (三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯甲基)-2-硝基苯磺醯胺(500 mg，1 Eq，415 µmol)。在25℃下攪拌反應混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 µm；移動相，水(0.1% TFA)及ACN (7 min內30.0% ACN至90.0%)；總流速，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。產生呈黃色固體之2,2',2''-(10-(1-(2-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-2,5-雙((2-硝基苯基)磺醯基)-22-側氧基-9,12,15,18-四氧雜-2,5,21-三氮雜二十三烷-23-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)(R)-三乙酸三-三級丁酯(350 mg，199 µmol，47.9%)。[M/2+H]=880.4。
步驟 4 ：向40 mL小瓶中添加2,2',2''-(10-(1-(2-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-2,5-雙((2-硝基苯基)磺醯基)-22-側氧基-9,12,15,18-四氧雜-2,5,21-三氮雜二十三烷-23-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)(R)-三乙酸三-三級丁酯(350 mg，1 Eq，199 µmol)、K 2CO 3(83 mg，3.0 Eq，0.60 mmol)及MeCN (5 mL)。在50℃下攪拌所得混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 µm；移動相，水(0.1% TFA)及ACN (7 min內30.0% ACN至90.0%)；總流速，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。合併收集之溶離份，真空濃縮，且凍乾，得到呈淡黃色固體之2,2',2''-(10-(1-(2-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-22-側氧基-9,12,15,18-四氧雜-2,5,21-三氮雜二十三烷-23-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)(R)-三乙酸三-三級丁酯(165 mg，119 µmol，59.7%)。[M/2+H]=695.1。
步驟 5 ：向40 mL小瓶中添加2,2',2''-(10-(1-(2-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-22-側氧基-9,12,15,18-四氧雜-2,5,21-三氮雜二十三烷-23-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)(R)-三乙酸三-三級丁酯(165 mg，1 Eq，119 µmol)及TFA (3 mL)。在25℃下攪拌所得混合物5小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 µm；移動相，水(0.1% TFA)及ACN (7 min內30.0% ACN至90.0%)；總流速，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。合併收集之溶離份，真空濃縮，且凍乾，得到呈淡黃色固體之(R)-2,2',2''- (10-(1-(2-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-22-側氧基- 9,12,15,18-四氧雜-2,5,21-三氮雜二十三烷-23-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸--2,2,2-三氟乙酸(1/1) (100 mg，72.8 µmol，61.3%，97.2%純度)。[M/2+H-TFA]=611.2。 實例 100 ：化合物 15 之 115 銦 錯合物
向8 mL燒瓶中添加(R)-2,2',2''-(10-(1-(2-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-22-側氧基-9,12,15,18-四氧雜-2,5,21-三氮雜二十三烷-23-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(40 mg，1 Eq，33 µmol)、 115InCl 3(25 mg，3.4 Eq，0.11 mmol)、碳酸氫鈉(15 mg，5.4 Eq，0.18 mmol)、水(0.25 mL)及乙腈(0.5 mL)之混合物。在80℃下攪拌所得混合物2小時。反應混合物用4 mL DMSO稀釋，過濾且藉由製備型HPLC使用以下條件純化濾液：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 µm；移動相，水及ACN (15 min內30% ACN至80%)；總流速，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈白色固體之(R)-2,2',2''-(10-(1-(2-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-22-側氧基-9,12,15,18-四氧雜-2,5,21-三氮雜二十三烷-23-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸銦(III)(23.4 mg，17.6 µmol，54%)。[M+H]=1332.6。 實例 100 ：化合物 15 之 69/71 鎵 錯合物
向8 mL燒瓶中添加(R)-2,2',2''-(10-(1-(2-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-22-側氧基-9,12,15,18-四氧雜-2,5,21-三氮雜二十三烷-23-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(10 mg，1 Eq，8.2 µmol)、氯化 69/71鎵(III)(5 mg，3 Eq，0.03 mmol)、碳酸氫鈉(5 mg，7 Eq，0.06 mmol)、乙腈(0.3 mL)及水(0.15 mL)之混合物。在80℃下攪拌所得混合物2小時。反應混合物用4 mL DMSO稀釋，過濾且藉由製備型HPLC使用以下條件純化濾液：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 µm；移動相，水及ACN (15 min內30% ACN至80%)；總流速，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈白色固體之(R)-2,2',2''-(10-(1- (2-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-22-側氧基-9,12,15,18-四氧雜-2,5,21-三氮雜二十三烷-23-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸鎵(1.8 mg，1.4 µmol，17%)。[M+H]=1286.7。 實例 102 ： (R)-4-(3-( 胺基甲基 )-2'- 乙氧基 -[1,1'- 聯苯基 ]-4- 基 )-3- 乙基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
步驟 1 ：向250 mL圓底燒瓶中放入(R)-4-(4-溴-2-氰苯基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(4.3 g，1 Eq，11 mmol)、1,1'-雙(二-三級丁基膦)二茂鐵二氯化鈀(360 mg，0.051 Eq，552 µmol)、(2-乙氧基苯基)硼酸(2.7 g，1.5 Eq，16 mmol)、K 2CO 3(4.5 g，3 Eq，33 mmol)、1,4-二㗁烷(45 mL)及水(5 mL)。在80℃下攪拌所得混合物2 hr。將反應混合物冷卻至室溫，且真空濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:3)溶離之矽膠層析純化剩餘殘餘物。由此產生呈黃色固體之(R)-4-(3-氰基-2'-乙氧基-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(3.1 g，7.1 mmol，65%)。[M+H]=436.2。
步驟 2 ：向250 mL圓底燒瓶中放入(R)-4-(3-氰基-2'-乙氧基-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.8 g，1 Eq，6.4 mmol)、IPA (60 mL)、含NH 3之H 2O (12 mL)及鎳(300 mg，0.80 Eq，5.11 mmol)。將反應燒瓶抽空且用氮氣沖洗三次，之後用氫氣沖洗。在21℃下在氫氣氛圍(氣球)下攪拌所得混合物16 hr。過濾反應粗物質且真空濃縮濾液。由此產生呈黃色固體之粗(R)-4-(3-(胺基甲基)-2'-乙氧基-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2 g，5 mmol，70 %)。[M+H]=440.5 實例 103 ： (R)-4-(2'- 乙氧基 -3-(((2- 硝基苯基 ) 磺醯胺基 ) 甲基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-4- 基 )-3- 乙基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向250 mL圓底燒瓶中放入(R)-4-(3-(胺基甲基)-2'-乙氧基-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.0 g，1 Eq，4.5 mmol)、DCM (25 mL)及TEA (1.5 g，2.1 mL，3.3 Eq，15 mmol)，之後在0℃下添加含2-n硝基苯磺醯氯(1.4 g，1.4 Eq，6.3 mmol)之DCM (6 mL)。在20℃下攪拌所得混合物1小時。反應混合物用水(40 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:3)溶離之矽膠層析純化剩餘殘餘物。由此產生呈黃色固體之(R)-4-(2'-乙氧基-3-(((2-硝基苯基)磺醯胺基)甲基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.02 g，1.63 mmol，36 %)。[M+H]=625.8。 實例 104 ： (R)-N-((2'- 乙氧基 -4-(2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯磺醯胺
向100 mL圓底燒瓶中添加(R)-4-(2'-乙氧基-3-(((2-硝基苯基)磺醯胺基)甲基)-[1,1'-聯苯基]-4-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.02 g，1 Eq，1.63 mmol)、TFA (10 mL)及DCM (2 mL)。在20℃下攪拌所得反應混合物1小時。真空濃縮反應混合物且用水(30 mL)稀釋。添加飽和NaHCO 3水溶液直至pH為約7為止且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生呈淡黃色固體之(R)-N-((2'-乙氧基-4-(2-乙基哌𠯤-1-基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(790 mg，1.51 mmol，92.2 %)。[M+H]=525.2。 實例 105 ： (R)-N-((2'- 乙氧基 -4-(4-(4- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯磺醯胺
向40 mL小瓶中放入(R)-N-((2'-乙氧基-4-(2-乙基哌𠯤-1-基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(790 mg，1 Eq，1.51 mmol)、HATU (800 mg，1.40 Eq，2.10 mmol)、DMF (8 mL)及DIEA (590 mg，795 µL，3.03 Eq，4.56 mmol)。在21℃下攪拌所得混合物10 min，之後添加4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲酸(450 mg，1.28 Eq，1.92 mmol)。在21℃下攪拌反應混合物1小時。藉由急驟HPLC使用以下條件純化反應粗物質(IntelFlash-1)：管柱，C18 OBD管柱；移動相，水(0.1%FA)/CH 3CN (CH 3CN：7 min內30%至98%，4 min內98%至98%)；偵測器，UV 254及220 nm。由此產生呈黃色固體之(R)-N-((2'-乙氧基-4-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(700 mg，945 µmol，62.8 %)。[M+H]=741.3。 實例 106 ： (R)-(2-((N-((2'- 乙氧基 -4-(4-(4- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯基 ) 磺醯胺基 ) 乙基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向8 mL小瓶中添加(R)-N-((2'-乙氧基-4-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(650 mg，1 Eq，877 µmol)、ACN (7 mL)、碳酸銫(850 mg，2.97 Eq，2.61 mmol)及甲烷磺酸2-((三級丁氧羰基)胺基)乙酯(420 mg，2.00 Eq，1.76 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物1小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質(急驟HPLC-013)：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 µm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (16 min內30.0% ACN至98.0%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。合併收集之溶離份且真空濃縮。由此產生呈黃色固體之(R)-(2-((N-((2'-乙氧基-4-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(300 mg，339 µmol，38.7%)。[M+H]=884.3。 實例 107 ： (R)-N-(2- 胺基乙基 )-N-((2'- 乙氧基 -4-(4-(4- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯磺醯胺
向100 mL圓底燒瓶中添加(R)-(2-((N-((2'-乙氧基-4-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(295 mg，1 Eq，334 µmol)、DCM (5 mL)及TFA (1 mL)。在20℃下攪拌所得反應混合物1小時。真空濃縮反應混合物且用水(20 mL)稀釋。添加飽和NaHCO 3水溶液直至pH為約7為止且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生呈淡黃色固體之粗(R)-N-(2-胺基乙基)-N-((2'-乙氧基-4-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(270 mg，0.31 mmol，93 %.90 %純度)。[M+H]=784.2。 實例 108 ： (R)-N-((2'- 乙氧基 -4-(4-(4- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 甲基 )-4- 硝基 -N-(2-((2- 硝基苯基 ) 磺醯胺基 ) 乙基 ) 苯 - 磺醯胺
向250 mL圓底燒瓶中放入(R)-N-(2-胺基乙基)-N-((2'-乙氧基-4-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(270 mg，1 Eq，344 µmol)、DCM (3 mL)及TEA (120 mg，165µL，3.44 Eq，1.19 mmol)，之後在0℃下添加含2-硝基苯磺醯氯(100 mg，1.31 Eq，451 µmol)之DCM (1 mL)。在20℃下攪拌所得溶液1小時。反應混合物用水(40 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:3)溶離之矽膠層析純化剩餘殘餘物。由此產生呈黃色固體之(R)-N-((2'-乙氧基-4-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)-苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲基)-4-硝基-N-(2-((2-硝基苯基)-磺醯胺基)乙基)苯磺醯胺(310 mg，320 µmol，92.9%)。[M+H]=969.0。 實例 109 ： (R)-(1-(2'- 乙氧基 -4-(4-(4- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-2,5- 雙 ((2- 硝基苯基 ) 磺醯基 )-9,12,15,18- 四氧雜 -2,5- 二氮雜二十烷 -20- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向8 mL小瓶中添加(R)-N-((2'-乙氧基-4-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲基)-2-硝基-N-(2-((2-硝基苯基)磺醯胺基)乙基)苯磺醯胺(290 mg，1 Eq，299 µmol)、ACN (3 mL)、碳酸銫(300 mg，3.08 Eq，921 µmol)及甲烷磺酸2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜二十烷-20-基酯(270 mg，2.10 Eq，629 µmol)。在80℃下攪拌所得混合物4小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質(急驟HPLC-013)：管柱，C18 OBD管柱，19×150 mm，5 µm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (18 min內30.0% ACN至98.0%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。合併收集之溶離份且真空濃縮。由此產生呈黃色固體之粗(R)-(1-(2'-乙氧基-4-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)-2,5-雙((2-硝基苯基)磺醯基)-9,12,15,18-四氧雜-2,5-二氮雜二十烷-20-基)胺基甲酸三級丁酯(305 mg，234 µmol，78.2 %)。[M+H]=1302.7。 實例 110 ： (R)-N-(1- 胺基 -16-((2- 硝基苯基 ) 磺醯基 )-3,6,9,12- 四氧雜 -16- 氮雜十八烷 -18- 基 )-N-((2'- 乙氧基 -4-(4-(4- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯磺醯胺
向100 mL圓底燒瓶中添加(R)-(1-(2'-乙氧基-4-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)-2,5-雙((2-硝基苯基)磺醯基)-9,12,15,18-四氧雜-2,5-二氮雜二十烷-20-基)胺基甲酸三級丁酯(300 mg，1 Eq，230 µmol)、DCM (4 mL)及TFA (1 mL)。在20℃下攪拌所得混合物1小時。真空濃縮反應混合物且用水(20 mL)稀釋。添加飽和NaHCO 3水溶液直至pH為約7為止且用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取所得溶液。合併有機層，用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生粗(R)-N-(1-胺基-16-((2-硝基苯基)磺醯基)-3,6,9,12-四氧雜-16-氮雜十八烷-18-基)-N-((2'-乙氧基-4-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(280 mg，90%純度)。[M+H]=1202.4。 實例 111 ： (R)-2,2',2''-(10-(1-(2'- 乙氧基 -4-(4-(4- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 )-22- 側氧基 -9,12,15,18- 四氧雜 -2,5,21- 三氮雜二十三烷 -23- 基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 16)
步驟 1 ：向2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙酸(160 mg，1.24 Eq，279 µmol)之DMF (3 mL)溶液中添加HATU (120 mg，1.41 Eq，316 µmol)基DIEA (120 mg，162 µL，4.13 Eq，928 µmol)。在20℃下攪拌所得混合物10 min，之後(R)-N-(1-胺基-16-((2-硝基苯基)磺醯基)-3,6,9,12-四氧雜-16-氮雜十八烷-18-基)-N-((2'-乙氧基-4-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(270 mg，1 Eq，225 µmol)。在20℃下攪拌反應混合物1小時。藉由急驟HPLC使用以下條件純化反應粗物質：(IntelFlash-1)：管柱，C18 OBD管柱；移動相，水(0.1%FA)/CH 3CN (CH 3CN：8 min內30至98 %，且內保持於98%下3 min)；偵測器，UV 254及220 nm。由此產生呈黃色固體之2,2',2"-(10-(1-(2'-乙氧基-4-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)-2,5-雙((2-硝基苯基)磺醯基)-22-側氧基-9,12,15,18-四氧雜-2,5,21-三氮雜二十三烷-23-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)(R)-三乙酸三-三級丁酯(260 mg，148 µmol，65.9%)。[M+H]=1757.1。
步驟 2 ：向2,2',2"-(10-(1-(2'-乙氧基-4-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)-2,5-雙((2-硝基苯基)磺醯基)-22-側氧基-9,12,15,18-四氧雜-2,5,21-三氮雜二十三烷-23-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)(R)-三乙酸三-三級丁酯(250 mg，1 Eq，142 µmol)之ACN (3 mL)溶液中添加碳酸鉀(100 mg，5.09 Eq，724 µmol)及2-氯苯硫醇(100 mg，4.86 Eq，691 µmol)。在50℃下攪拌所得混合物1小時。藉由急驟HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% FA)/CH 3CN (CH 3CN：13 min內30至70%)；偵測器，UV 254及220 nm。由此產生呈黃色固體之2,2',2"-(10-(1-(2'-乙氧基-4-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)-22-側氧基-9,12,15,18-四氧雜-2,5,21-三氮雜二十三烷-23-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)(R)-三乙酸三-三級丁酯(180 mg，130 µmol，91.2%)。[M+H]=1386.8。
步驟 3 ：向8 mL小瓶中添加2,2',2''-(10-(1-(2'-乙氧基-4-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)-22-側氧基-9,12,15,18-四氧雜-2,5,21-三氮雜二十三烷-23-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)(R)-三乙酸三-三級丁酯(170 mg，1 Eq，123 µmol)及TFA (2 mL)。在30℃下攪拌所得反應混合物3 hr。真空濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化剩餘殘餘物：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 µm；移動相，水(0.05% TFA)及ACN (10 min內20.0% ACN至73.0%)；總流速，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈白色固體之(R)-2,2',2''-(10-(1-(2'-乙氧基-4-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)-22-側氧基-9,12,15,18-四氧雜-2,5,21-三氮雜二十三烷-23-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸-2,2,2-三氟乙酸(1/2) (110 mg，76.0 µmol，62.0 %)。[M+H-2TFA]=1218.8。 實例 112 ： (R)-4-(2-( 胺基甲基 )-6-(2- 乙氧基苯基 ) 吡啶 -3- 基 )-3- 乙基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向250 mL圓底燒瓶中放入(R)-4-(2-氰基-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.8g，1 Eq，6.4 mmol)、IPA (60 mL)、NH 3·H 2O (12 mL)及鎳(300 mg，0.80 Eq，5.11 mmol)。將反應燒瓶抽空且用氮氣沖洗三次，之後用氫氣沖洗。在21℃下在氫氣氛圍(氣球)下攪拌反應混合物16 hr。過濾反應粗物質且真空濃縮濾液。由此產生呈黃色固體之粗(R)-4-(2-(胺基甲基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.5 g，5.7 mmol，88%)。[M+H]=441.3。 實例 113 ： (R)-4-(6-(2- 乙氧基苯基 )-2-(((2- 硝基苯基 ) 磺醯胺基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-3- 乙基哌 𠯤 -1- 甲酸三級丁酯
向250 mL圓底燒瓶中放入(R)-4-(2-(胺基甲基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-3-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(2.8 g，1 Eq，6.4 mmol)、DCM (0.4 mL)及三乙胺(2 g，3 Eq，0.02 mol)，之後在0℃下添加含2-硝基苯磺醯氯(2.1 g，1.5 Eq，9.5 mmol)之DCM (6 mL)。在20℃下攪拌所得溶液1小時。反應混合物用水(40 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:3)溶離之矽膠層析純化剩餘殘餘物。由此產生呈黃色固體之(R)-4-(6-(2-乙氧基苯基)-2-(((2-硝基苯基)磺醯胺基)甲基)吡啶-3-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.8 g，2.9 mmol，45 %)。[M+H]=626.2。 實例 114 ： (R)-N-((6-(2- 乙氧基苯基 )-3-(2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯磺醯胺
向100 mL圓底燒瓶中添加(R)-4-(6-(2-乙氧基苯基)-2-(((2-硝基苯基)磺醯胺基)甲基)吡啶-3-基)-3-乙基哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.0g，1 Eq，1.6 mmol)、DCM (10 mL)及TFA (2 mL)。在20℃下攪拌所得混合物1小時。真空濃縮反應混合物且用水稀釋。添加飽和NaHCO 3水溶液直至pH為約7為止且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取所得溶液。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。由此產生呈淡黃色固體之(R)-N-((6-(2-乙氧基苯基)-3-(2-乙基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(900 mg，1.5 mmol，96%，90%純度)。[M+H]=526.4。 實例 115 ： (R)-N-((3-(4-(4- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-6-(2- 乙氧基苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯磺醯胺
向4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲酸(450 mg，1.19 Eq，1.92 mmol)之DMF (10 mL)溶液中添加六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異(V) (750 mg，1.22 Eq，1.97 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(650 mg，3.11 Eq，5.03 mmol)。在20℃下攪拌所得混合物10 min，之後添加(R)-N-((6-(2-乙氧基苯基)-3-(2-乙基哌𠯤-1-基)吡啶-2-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(850 mg，1 Eq，1.62 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物1小時。藉由急驟HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1%FA)/CH 3CN (CH 3CN：6 min內30至98%，98%保持3 min)；偵測器，UV 254及220 nm。由此產生呈黃色固體之(R)-N-((3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(830 mg，1.12 mmol，69.2 %)。[M+H]=742.3。 實例 116 ： (R)-(2-((N-((3-(4-(4- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-6-(2- 乙氧基苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯基 ) 磺醯胺基 ) 乙基 )- 胺基甲酸三級丁酯
向40 mL小瓶中添加(R)-N-((3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(740 mg，1 Eq，998 µmol)、ACN (8 mL)、碳酸銫(1.1 g，3.4 Eq，3.4 mmol)及甲烷磺酸2-((三級丁氧羰基)胺基)乙酯(500 mg，2.09 Eq，2.09 mmol)。在80℃下攪拌所得混合物3小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 µm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (8 min內30.0% ACN至98.0%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。合併收集之溶離份且真空濃縮。由此產生呈黃色固體之(R)-(2-((N-((3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(650 mg，734 µmol，73.6%)。[M+H]=886.1。 實例 117 ： (R)-N-(2- 胺基乙基 )-N-((3-(4-(4- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-6-(2- 乙氧基苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯磺醯胺
向100 mL圓底燒瓶中添加(R)-(2-((N-((3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-硝基苯基)磺醯胺基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(630 mg，1 Eq，712 µmol)、DCM (10 mL)及TFA (2 mL)。在20℃下攪拌所得混合物1小時。真空濃縮反應混合物且用水稀釋。添加飽和NaHCO 3水溶液直至pH為約7為止且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取所得溶液。合併有機層，用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生呈淡黃色固體之(R)-N-(2-胺基乙基)-N-((3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(600 mg，0.69 mmol，97%，90%純度)。[M+H]=785.3。 實例 118 ： (R)-N-((3-(4-(4- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-6-(2- 乙氧基苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-4- 硝基 -N-(2-((2- 硝基苯基 ) 磺醯胺基 ) 乙基 )- 苯磺醯胺
向250 mL圓底燒瓶中放入(R)-N-(2-胺基乙基)-N-((3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(580 mg，1 Eq，739 µmol)、DCM (10 mL)及TEA (250 mg，344 µL，3.34 Eq，2.47 mmol)，之後在0℃下添加含2-硝基苯磺醯氯(200 mg，1.22 Eq，902 µmol)之DCM (2 mL)。在20℃下攪拌所得溶液1小時。所得溶液用水(30 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取。合併有機層，用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:1)溶離之矽膠層析純化剩餘殘餘物。由此產生呈黃色固體之(R)-N-((3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-N-(2-((2-硝基苯基)-磺醯胺基)乙基)苯磺醯胺(600 mg，619 µmol，83.7%)。[M+H]=970.2。 實例 119 ： (R)-(1-(3-(4-(4- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-6-(2- 乙氧基苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 雙 ((2- 硝基苯基 ) 磺醯基 )-9,12,15,18- 四氧雜 -2,5- 二氮雜二十烷 -20- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向40 mL小瓶中添加(R)-N-((3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-4-硝基-N-(2-((2-硝基苯基)磺醯胺基)乙基)苯磺醯胺(520 mg，1 Eq，536 µmol)、ACN (5 mL)、碳酸銫(580 mg，3.32 Eq，1.78 mmol)及甲烷磺酸2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜二十烷-20-基酯(400 mg，1.74 Eq，931 µmol)。在80℃下攪拌所得混合物16小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 µm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (18 min內30.0% ACN至98.0%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。合併收集之溶離份且真空濃縮。由此產生呈黃色固體之(R)-(1-(3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)-2,5-雙((2-硝基苯基)磺醯基)-9,12,15,18-四氧雜-2,5-二氮雜二十烷-20-基)胺基甲酸三級丁酯(500 mg，384 µmol，71.6%)。[M+H]=1303.2。 實例 120 ： (R)-N-(1- 胺基 -16-((2- 硝基苯基 ) 磺醯基 )-3,6,9,12- 四氧雜 -16- 氮 雜十八烷 -18- 基 )-N-((3-(4-(4- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-6-(2- 乙氧基苯基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯磺醯胺
向100 mL圓底燒瓶中添加(R)-(1-(3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)-2,5-雙((2-硝基苯基)磺醯基)-9,12,15,18-四氧雜-2,5-二氮雜二十烷-20-基)胺基甲酸三級丁酯(480 mg，1 Eq，368 µmol)、DCM (6 mL)及TFA (2 mL)。在20℃下攪拌所得混合物1小時。真空濃縮反應混合物且用水稀釋。添加飽和NaHCO 3水溶液直至pH為約7為止且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取所得溶液。合併有機層，用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。由此產生呈淡黃色固體之(R)-N-(1-胺基-16-((2-硝基苯基)磺醯基)-3,6,9,12-四氧雜-16-氮雜十八烷-18-基)-N-((3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(450 mg，0.34 mmol，91%，90%純度)。[M+H]=1203.7。 實例 121 ： (R)-2,2',2''-(10-(1-(3-(4-(4- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 苯甲醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-6-(2- 乙氧基苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-22- 側氧基 -9,12,15,18- 四氧雜 -2,5,21- 三氮雜二十三烷 -23- 基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 17)
步驟 1 ：向2-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙酸(250 mg，1.19 Eq，436 .mmol)之DMF (5 mL)溶液中添加HATU (180 mg，1.29 Eq，473 .mmol)及DIEA (180 mg，243 .mL，3.81 Eq，1.39 mmol)。在20℃下攪拌所得混合物10 min，之後添加(R)-N-(1-胺基-16-((2-硝基苯基)磺醯基)-3,6,9,12-四氧雜-16-氮雜十八烷-18-基)-N-((3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(440 mg，1 Eq，366 .mmol)。在20℃下攪拌反應混合物1小時。藉由急驟HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% FA)/CH 3CN (CH 3CN：8 min內30至98%，98%保持3 min)；偵測器，UV 254及220 nm。由此產生呈黃色固體之2,2',2 ''-(10-(1-(3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)-2,5-雙((2-硝基苯基)磺醯基)-22-側氧基-9,12,15,18-四氧雜-2,5,21-三氮雜二十三烷-23-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)(R)-三乙酸三-三級丁酯(440 mg，250 µmol，68.4%)。[M+H]=1758.1。
步驟 2 ：向2,2',2''-(10-(1-(3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)-2,5-雙((2-硝基苯基)磺醯基)-22-側氧基-9,12,15,18-四氧雜-2,5,21-三氮雜二十三烷-23-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)(R)-三乙酸三-三級丁酯(430 mg，1 Eq，245 µmol)之ACN (5 mL)溶液中添加K 2CO 3(100 mg，2.96 Eq，724 µmol)及2-氯苯硫醇(150 mg，4.24 Eq，1.04 mmol)。在50℃下攪拌所得混合物1小時。藉由急驟HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% FA)/CH 3CN (CH 3CN：13 min內30至70%)；偵測器，UV 254及220 nm。由此產生呈黃色固體之2,2',2''-(10-(1-(3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)-22-側氧基-9,12,15,18-四氧雜-2,5,21-三氮雜二十三烷-23-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)(R)-三乙酸三-三級丁酯(300 mg，216 µmol，88.4%)。[M+H]=1387.7。
步驟 3 ：向8 mL小瓶中添加2,2',2''-(10-(1-(3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)-22-側氧基-9,12,15,18-四氧雜-2,5,21-三氮雜二十三烷-23-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)(R)-三乙酸三-三級丁酯(290 mg，1 Eq，209 µmol)及TFA (3 mL)。在30℃下攪拌所得混合物3 hr。真空濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化剩餘殘餘物：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 µm；移動相，水(0.05% TFA)及ACN (10 min內20.0% ACN至70.0%)；總流速，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈白色固體之(R)-2,2',2''-(10-(1-(3-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-6-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基)-22-側氧基-9,12,15,18-四氧雜-2,5,21-三氮雜二十三烷-23-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸-2,2,2-三氟乙酸(1/2) (170 mg，117 µmol，56.2%)。[M+H-2TFA]=1219.7。 實例 122 ：化合物 17 之 175 鎦錯合物
向8 mL燒瓶中添加(R)-2,2',2''-(10-(1-(2-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-5-(2-乙氧基吡啶-3-基)苯基)-22-側氧基-9,12,15,18-四氧雜-2,5,21-三氮雜二十三烷-23-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(10 mg，1 Eq，8.2 µmol)、氯化 175鎦(III)(7 mg，2 µL，3 Eq，0.02 mmol)、碳酸氫鈉(4 mg，6 Eq，0.05 mmol)、ACN (0.5 mL)及水(0.25 mL)之混合物。在80℃下攪拌所得混合物2小時。反應混合物用4 mL DMSO稀釋且過濾。藉由製備型HPLC使用以下條件純化濾液：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 µm；移動相，水及ACN (15 min內30% ACN至80%)；總流速，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈白色固體之產物(1.7 mg，1.2 µmol，15%)。[M+H]=1392.7。 實例 123 ：化合物 17 之 115 銦錯合物
向8 mL燒瓶中添加(R)-2,2',2''-(10-(1-(2'-乙氧基-4-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-(1,1'-聯苯基]-3-基)-22-側氧基-9,12,15,18-四氧雜-2,5,21-三氮雜二十三烷-23-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(40 mg，1 Eq，33 µmol)、 115InCl 3(25 mg，7.2 µL，3.4 Eq，0.11 mmol)、碳酸氫鈉(15 mg，5.4 Eq，0.18 mmol)、ACN (0.5 mL)及水(0.25 mL)之混合物。在80℃下攪拌所得混合物2小時。反應混合物用4 mL DMSO稀釋且過濾。藉由製備型HPLC使用以下條件純化濾液：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 µm；移動相，水(0.05% TFA)及ACN (15 min內30% ACN至75%)；總流速，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈白色固體之(R)-2,2',2''-(10-(1-(2'-乙氧基-4-(4-(4-乙氧基-2-(三氟甲基)苯甲醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[1,1'-聯苯基]-3-基)-22-側氧基-9,12,15,18-四氧雜-2,5,21-三氮雜二十三烷-23-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸銦(III)(41.9 mg，26.9 µmol，82%)。[M+H-2TFA]=1330.7。 實例 124 ： (R)-(1-(2'- 乙氧基 -5-(4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 )-2-((2- 硝基苯基 ) 磺醯基 )-6,9,12,15- 四氧雜 -2- 氮雜十七烷 -17- 基 ) 胺基甲酸三級丁酯
向40 mL小瓶中添加(R)-N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)-菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(300 mg，1 Eq，403 µmol)、ACN (3 mL)、Cs 2CO 3(400 mg，3.04 Eq，1.23 mmol)及甲烷磺酸2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17-五氧雜-5-氮雜二十烷-20-基酯(350 mg，2.02 Eq，815 µmol)。在80℃下攪拌所得混合物4小時。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應粗物質(急驟HPLC-013)：管柱，C18 OBD管柱，19×150 mm，5 µm；移動相，水(0.1% FA)及ACN (8 min內30.0% ACN至98.0%)；總流速，70 mL/min；偵測器，UV 220 nm。合併收集之溶離份且真空濃縮。由此產生呈黃色固體之(R)-(1-(2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-2-((2-硝基苯基)磺醯基)-6,9,12,15-四氧雜-2-氮雜十七烷-17-基)胺基甲酸三級丁酯(300 mg，279 µmol，69.0%)。[M+H]=1077.4。 實例 125 ： (R)-N-(1- 胺基 -3,6,9,12- 四氧雜十五烷 -15- 基 )-N-((2'- 乙氧基 -5-(4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 ) 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-[2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 ) 甲基 )-2- 硝基苯磺醯胺
向100 mL圓底燒瓶中添加(R)-(1-(2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-2-((2-硝基苯基)磺醯基)-6,9,12,15-四氧雜-2-氮雜十七烷-17-基)胺基甲酸三級丁酯(290 mg，1 Eq，269 µmol)、DCM (3 mL)及TFA (1 mL)。在20℃下攪拌所得混合物1小時。真空濃縮反應混合物且用水(20 mL)稀釋。添加飽和NaHCO 3水溶液直至pH為約7為止且用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取所得溶液。合併有機層，用鹽水(2×20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮。由此產生呈淡黃色固體之(R)-N-(1-胺基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-基)-N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(250 mg，256 µmol，95.0%)。[M+H]=977.9。 實例 126 ： 2,2',2''-(10-(22- 羧基 -1-(2'- 乙氧基 -5-((R)-4-(6- 乙氧基 -2-( 三氟甲基 )- 菸鹼醯基 )-2- 乙基哌 𠯤 -1- 基 )-(2,3'- 聯吡啶 ]-6- 基 )-19- 側氧基 -6,9,12,15- 四氧雜 -2,18- 二氮雜二十二烷 -22- 基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ) 三乙酸 ( 化合物 18)
步驟 1 ：向5-(三級丁氧基)-5-側氧基-4-(4,7,10-三(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)戊酸(160 mg，1.12 Eq，228 µmol)之DMF (2 mL)溶液中添加六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異(V) (100 mg，1.28 Eq，263 µmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(100 mg，3.78 Eq，774 µmol)。在20℃下攪拌所得混合物10 min，之後添加(R)-N-(1-胺基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-基)-N-((2'-乙氧基-5-(4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)甲基)-2-硝基苯磺醯胺(200 mg，1 Eq，205 µmol)。在20℃下攪拌反應混合物1小時。藉由急驟HPLC使用以下條件純化反應粗物質(IntelFlash-1)：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% FA)/CH 3CN (CH 3CN：8 min內30至98%，98%保持3 min)；偵測器，UV 254及220 nm。由此產生呈黃色固體之2,2',2''-(10-(1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-25,25-二甲基-2-((2-硝基苯基)磺醯基)-19,23-二側氧基-6,9,12,15,24-五氧雜-2,18-二氮雜二十六烷-22-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(150 mg，90.4 µmol，44.1%)。[M+H]=1660.1。
步驟 2 ：向8 mL小瓶中放入2,2',2''-(10-(1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-25,25-二甲基-2-((2-硝基苯基)磺醯基)-19,23-二側氧基-6,9,12,15,24-五氧雜-2,18-二氮雜二十六烷-22-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(140 mg，1 Eq，84.3 µmol)、ACN (2 mL)、K 2CO 3(50 mg，4.3 Eq，0.36 mmol)及2-氯苯硫醇(50 mg，4.1 Eq，0.35 mmol)。在50℃下攪拌所得混合物1小時。藉由急驟HPLC使用以下條件純化反應粗物質：管柱，C18 OBD管柱；移動相，水(0.1% FA)/CH 3CN (CH 3CN：13 min內30至70%)；偵測器，UV 254及220 nm。由此產生呈黃色固體之2,2',2''-(10-(1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-25,25-二甲基-19,23-二側氧基-6,9,12,15,24-五氧雜-2,18-二氮雜二十六烷-22-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(130 mg，79 µmol，94%，90%純度)。[M+H]=1474.8。
步驟 3 ：向8 mL小瓶中添加2,2',2''-(10-(1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-(2,3'-聯吡啶]-6-基)-25,25-二甲基-19,23-二側氧基-6,9,12,15,24-五氧雜-2,18-二氮雜二十六烷-22-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸三-三級丁酯(120 mg，1 Eq，81.4 µmol)及TFA (2 mL)。在30℃下攪拌所得反應混合物2小時。真空濃縮反應混合物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化剩餘殘餘物(急驟HPLC-013)：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm 5 µm；移動相，水(0.05% TFA)及ACN (10 min內20.0% ACN至68.0%)；總流速，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈白色固體之2,2',2''-(10-(22-羧基-1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-(2,3'-聯吡啶]-6-基)-19-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2,18-二氮雜二十二烷-22-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸-2,2,2-三氟乙酸(1/2) (60 mg，41 µmol，50%)。[M+H-2TFA]=1250.7。 實例 127 ：化合物 18 之 69/71 鎵錯合物
向8 mL燒瓶中添加2,2',2''-(10-(22-羧基-1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-(2,3'-聯吡啶]-6-基)-19-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2,18-二氮雜二十二烷-22-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(10 mg，1 Eq，8.0 µmol)、氯化 69/71鎵(5 mg，2 µL，4 Eq，0.03 mmol)、碳酸氫鈉(4 mg，2 µL，6 Eq，0.05 mmol)、水(0.1 mL)及ACN (0.2 mL)之混合物。在80℃下攪拌所得混合物2小時。反應混合物用4 mL DMSO稀釋且過濾。藉由製備型HPLC使用以下條件純化濾液(製備型HPLC-007)：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 µm；移動相，水及ACN (15 min內30% ACN至80%)；總流速，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈白色固體之2,2',2''-(10-(22-羧根基-1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-19-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2,18-二氮雜二十二烷-22-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸鎵(IV)(6.8 mg，5.2 µmol，65%)。[M+H]=1316.6。 實例 128 化合物 18 之 115 銦錯合物
向8 mL燒瓶中添加2,2',2''-(10-(22-羧基-1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-19-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2,18-二氮雜二十二烷-22-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸(10 mg，1 Eq，8.0 µmol)、 115InCl 3(6 mg，2 µL，3 Eq，0.03 mmol)、碳酸氫鈉(5 mg，2 µL，7 Eq，0.06 mmol)、ACN (0.2 mL)及水(0.1 mL)之混合物。在80℃下攪拌所得混合物2小時。反應混合物用4 mL DMSO稀釋且過濾。藉由製備型HPLC使用以下條件純化濾液(製備型HPLC-007)：管柱，SunFire Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 µm 10 nm；移動相，水(0.05% TFA)及ACN (15 min內30% ACN至75%)；總流速，20 mL/min；偵測器，UV 220 nm。由此產生呈白色固體之2,2',2''-(10-(22-羧根基-1-(2'-乙氧基-5-((R)-4-(6-乙氧基-2-(三氟甲基)菸鹼醯基)-2-乙基哌𠯤-1-基)-[2,3'-聯吡啶]-6-基)-19-側氧基-6,9,12,15-四氧雜-2,18-二氮雜二十二烷-22-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸銦(IV)之TFA鹽(8.9 mg，5.6 µmol，70%)。[M+H-2TFA]=1362.6。 實例 129 ：化合物 1 之 111 In[In] 錯合物
將[ 111In]InCl 3(56.8 MBq，89.7 µL，0.1 M HCl)及化合物1 (4 nmol，4 µL，1.0 mM於去離子水中)添加至NH 4OAc溶液(9 µL，1.0 M)中。所得混合物之pH為5.0至5.5，且於熱混合器中在85℃下加熱30 min。藉由radioHPLC測定之放射化學純度為96.7%。藉由用0.9%生理鹽水稀釋來製備用於活體內研究之放射性示蹤劑溶液。 實例 130 ：化合物 9 之 111 In[In] 錯合物
將[ 111In]InCl 3(39 MBq，105.4 µL，0.1 M HCl)及化合物9 (2.7 nmol，2.7 µL，1.0 mM於去離子水中)添加至NH 4OAc溶液(10.8 µL，2.5 M，50 mM抗壞血酸，50 mM龍膽酸)中。所得混合物之pH為5.0至5.5，且於熱混合器中在75℃下加熱30 min。在標記結束時，添加Ca-DTPA (12 µL，4 mM)。藉由radioHPLC測定之放射化學純度為93.5%。 實例 131 ：化合物 9 之 177 Lu[Lu] 錯合物
將[ 177Lu]LuCl 3(248.7 MBq，124.4 µL，0.1 M HCl)及化合物9 (1.39 nmol，13.9 µL，0.1 mM於去離子水中)添加至NH 4OAc溶液(387.2 µL，0.4 M，0.325 M龍膽酸)中。所得混合物之pH為3.9至4.2，且於熱混合器中在80℃下加熱30 min。在標記結束時，添加Ca-DTPA (12.4 µL，4 mM)。藉由radioHPLC測定之放射化學純度為98.9%。 實例 132 ：化合物 9 之 68 Ga[Ga] 錯合物
將[ 68Ga]GaCl 3(9.2 MBq，50.0 µL，0.1 M HCl-5 M NaCl分級溶離)、乙醇(5.0 µL)及化合物9 (1.0 nmol，1 µL，1.0 mM於去離子水中)添加NaOAc溶液(15.0 µL，1.0 M)中。所得混合物之pH為3.9，且於熱混合器中在90℃下加熱10 min。在標記結束時，添加EDTA (2.5 µL，50 mM)。藉由radioHPLC測定之放射化學純度為99%。 實例 133 ：化合物 10 之 111 In[In] 錯合物
將[ 111In]InCl 3(120 MBq，191 µL，0.1 M HCl)及化合物 10(4.0 nmol，4.0 µL，1.0 mM於去離子水中)添加至NaOAc溶液(19.1 µL，2.5 M，50 mM抗壞血酸鈉，50 mM龍膽酸)中。所得混合物之pH為5.0至5.5，且於熱混合器中在80℃下加熱30 min。在標記結束時，添加Ca-DTPA (19.1 µL，4 mM)。藉由radioHPLC測定之放射化學純度為95%。 實例 134 ：化合物 10 之 177 Lu[Lu] 錯合物
將[ 177Lu]LuCl 3(248.3 MBq，124.4 µL，0.1 M HCl)及化合物 10(1.39 nmol，13.9 µL，0.1 mM於去離子水中)添加至NH 4OAc溶液(387.2 µL，0.4 M，0.325 M龍膽酸)中。所得混合物之pH為3.9至4.2，且於熱混合器中在80℃下加熱30 min。在標記結束時，添加Ca-DTPA (12.4 µL，4 mM)。藉由radioHPLC測定之放射化學純度為99.0%。 實例 135 ：化合物 10 之 68 Ga[Ga] 錯合物
將[ 68Ga]GaCl 3(15 MBq，100.0 µL，0.1 M HCl分級溶離)、乙醇(10.0 µL)及化合物 10(2 nmol，2 µL，1.0 mM於去離子水中)添加至NaOAc溶液(11.0 µL，1.0 M)中。所得混合物之pH為3.6，且於熱混合器中在90℃下加熱10 min。在標記結束時，添加EDTA (5 µL，50 mM)。藉由radioHPLC測定之放射化學純度為96%。 實例 A-1 ：非經腸醫藥組合物
為製備適用於藉由注射(皮下、靜脈內)投與之非經腸醫藥組合物，將0.001至500 mg式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物溶解於無菌水中，隨後與10 mL之0.9%無菌生理鹽水混合。視情況添加適合之緩衝液以及視情況存在之酸或鹼來調節pH。將混合物併入適用於注射投與之單位劑型中。 生物學實例 實例 B-1 ： 量測 ACTH 於 人類含 MC2R 膜中之結合的拮抗抑制
自穩定表現功能性hMC2受體之CellSensor CRE-blaCHO-K1細胞(ThermoFisher #K1483)製備粗膜溶離份。於生長培養基[補充有10%滲析胎牛血清(Gemini Bio-Products #100-108)、0.1mM非必需胺基酸(Gibco #11140-050)、100 U/mL青黴素、100 μg/mL鏈黴素、2 mM L-麩醯胺酸(Gemini Bio-Products #400-110)、5 μg/mL殺稻瘟菌素(GoldBio#B-800-100)、100 μg/mL吉歐黴素(Invitogen#R25005)及600 μg/mL潮黴素B (GoldBio #31282-04-9)之GlutaMax DMEM (Gibco#10569-010)]中培養細胞至85-100%融合度。收集細胞且在達爾伯克氏磷酸鹽緩衝生理鹽水(Dulbecco's phosphate buffered saline)(Corning#21-031-CV)中洗滌。細胞集結粒於膜製備緩衝液[20 mM HEPES(Biopioneer # C0113)、6 mM MgC12 (Sigma # M8266)及1 mM EDTA(JT Baker #4040-01)，蛋白酶抑制錠劑(Pierce # A32963)；pH7.4)]中復原且使用Dounce均質器均質化。將膜溶離份與細胞碎片分離，且收集於膜製備緩衝液中，急驟冷凍於液態氮中且儲存於-80℃。使用經放射性標記之[125I]-TYR23]-ACTH (1-39)配體(PerkinElmer#NEX083，custom synthesis)作為用於受體之探針配體，在放射性競爭結合分析中量測人類MC2R受體結合之抑制。簡言之，將來自表現人類MC2R之細胞之膜與SPA珠粒(PerkinElmer #RPNQ0001)於結合分析緩衝液[50 mM HEPES (Biopioneer#C0113)、5 mM MgCl2 (Sigma#M8266)、1 mM CaCl2 (Fisher Scientific #BP510)、0.2% BSA (Fisher Scientific #BP1600)及蛋白酶抑制劑(Pierce#A32963)；pH 7.4]中一起培育。在室溫下將與SPA珠粒結合之膜在96孔盤(PerkinElmer #6005040)中用化合物之多種稀釋液(最終濃度通常為0至10,000 nM)及0.2 nM放射性標記之配體處理90分鐘。使用MicroBetaTriLux 1450 LSC (PerkinElmer)偵測放射性信號。使用GraphPad v8 (GraphPad，San Diego CA)進行所有資料操作以測定Ki值。
表B中之金屬錯合物包含非放射性鎵、銦及鎦。 表 B ：代表性結合活性
化合物編號 化合物結構 hMC2 膜結合(nM)
1 ＜10
   化合物1之 115In錯合物 ＜10
   化合物1之 175Lu錯合物 ＜10
2   
   化合物2之 115In錯合物 ＜10
3   
   化合物3之 115In錯合物 ＜10
4   
   化合物4之 115In錯合物 ＜10
5      
   化合物5之 115In錯合物 ＜10
6       ＜10
   化合物6之 115In錯合物 ＜10
7         
   化合物7之 115In錯合物 ＜10
8   
   化合物8之 115In錯合物 ＜10
9       ＜10
   化合物9之 115In錯合物 ＜10
10       ＜10
   化合物10之 115In錯合物 ＜10
11 ＜10
   化合物11之 115In錯合物 ＜10
12       ＜10
13       ＜10
   化合物13之 115In錯合物 ＜10
14       ＜10
   化合物14之 115In錯合物 ＜10
15       ＜10
   化合物15之 115In錯合物 ＜10
   化合物15之 175Lu錯合物 ＜10
   化合物15之 69/71Ga錯合物 ＜10
16       ＜10
17          ＜10
   化合物17之 115In錯合物 ＜10
18       ＜10
   化合物18之 115In錯合物 ＜10
   化合物18之 175Lu錯合物 ＜10
   化合物18之 69/71Ga錯合物 ＜10
19   
   化合物19之 115In錯合物 ＜10
實例 B-2 ：健康史泊格多利大鼠中之生物分佈
生物分佈研究概述 ：在開始生物分佈研究之前24小時，如本文所描述放射性標記研究化合物(CMPD)。在研究當天，經由導管，使用每動物5 MBq之化合物1之 111In[In]錯合物(1 nmol)，動物接受單次IV注射200 μL至尾部靜脈中。
組 動物編號 讀出時間 MBq/ 動物 途徑/ 時程
1 3 0.5小時 5 IV / Q1Dx1
2 3 5.5小時 5 IV / Q1Dx1
3 3 24小時 5 IV / Q1Dx1
藥物投與後，在各時間點(0.5小時、5.5小時、24小時)讓動物安樂死，且收集器官(腦、心臟、股骨、肝臟、肺、腎臟、血液、腎上腺、眼)，稱重，且評定各器官/組織之放射活性。對活性進行定量且表述為%ID/g (初始劑量/公克組織之百分比)。 表 1. 化合物 1 之 111 In[In] 錯合物 之生物分佈。每質量之完整器官之注射劑量百分比 (% ID/g)
   接種後時間
區域 0.5h 5.5h 24h
AVG SD AVG SD AVG SD
腦 0.027 0.007 0.002 0.001 0.001 0.000
心臟 0.145 0.047 0.013 0.001 0.013 0.001
股骨 0.091 0.021 0.019 0.002 0.020 0.002
肝臟 0.650 0.200 0.245 0.053 0.297 0.063
肺 0.315 0.060 0.059 0.009 0.065 0.016
尾巴 0.237 0.077 0.053 0.017 0.019 0.005
腎臟 1.156 0.196 0.312 0.026 0.339 0.020
血液 0.350 0.102 0.006 0.001 0.004 0.002
腎上腺 8.187 2.278 1.719 0.483 0.123 0.034
眼 0.066 0.018 0.012 0.001 0.010 0.001
實例 B-3 ：化合物 10 之 111 In[In] 錯合物於 非荷瘤史泊格多利大鼠中之生物分佈
研究概述：在開始生物分佈研究之前24小時，如本文所描述放射性標記研究化合物(CMPD)。在研究當天，經由導管，使用每動物5 MBq之化合物10之 111In[In]錯合物(1 nmol)，動物接受單次IV注射200 μL至尾部靜脈中。阻斷研究(第5組)組合1 nmol 之化合物10之 111In[In]錯合物(5MBq)與100 nmol 115In-化合物10。
組 動物編號 讀出時間 MBq/ 動物 nmol/ 動物 途徑/ 時程
1 3 0.5小時 5 1 IV / Q1Dx1
2 3 3小時 5 1 IV / Q1Dx1
3 3 5小時 5 1 IV / Q1Dx1
4 3 24小時 5 1 IV / Q1Dx1
5 3 3小時 5 + 0 1 + 100 IV / Q1Dx1
藥物投與後，在各時間點(0.5小時、3小時、5小時、24小時)讓動物安樂死，且收集器官(腦、心臟、股骨、肝臟、肺、腎臟、血液、腎上腺、結腸、眼、尾巴)，稱重，且評定各器官/組織之放射活性。對活性進行定量且表述為%ID/g (初始劑量/公克組織之百分比)。
生物分佈結果：在非荷瘤史泊格多利大鼠中，化合物10之 111In[In]錯合物在健康嚙齒動物中之唯一已知MC2R表現位點腎上腺中顯示高且持久的MC2R介導之吸收。藉由選擇性阻斷證實化合物10之 111In[In]錯合物之吸收為MC2R介導的，如競爭研究中所示，在該研究中，共同投與100倍莫耳過量之非放射性 115In-化合物10 ( 圖 1)。大鼠中之研究亦證實MC2R陰性組織中之吸收極微，甚至不可量測。
MC2R表現腎上腺中之吸收與其他非MC2R表現器官中之極微吸收。平均值±SD n=3 (參見 圖 2)。在給藥後3 h之器官活性，表述為%ID/g。化合物10之 111In[In]錯合物吸收在過量 115In-化合物10存在下之選擇性阻斷顯示腎上腺中的MC2R介導之吸收，其他非MC2R陽性器官中之吸收極微，甚至無吸收。平均值±SD n=3。 實例 B-4 ：化合物 10 之 177 Lu[Lu] 錯合物於 非荷瘤史泊格多利大鼠中之生物分佈
研究概述：在開始生物分佈研究之前24小時，如本文所描述放射性標記研究化合物(CMPD)。在研究當天，經由導管，使用每動物5 MBq之化合物10之 177Lu[Lu]錯合物(1 nmol)，動物接受單次IV注射200 μL至尾部靜脈中。阻斷研究(第7組)組合1 nmol之化合物10之 177Lu[Lu]錯合物(5MBq)與100 nmol未經標記/無放射性化合物10。
組 動物編號 讀出時間 MBq/ 動物 nmol/ 動物 途徑/ 時程
1 4 0.5小時 15 1 IV / Q1Dx1
2 4 3小時 15 1 IV / Q1Dx1
3 4 6小時 15 1 IV / Q1Dx1
4 4 24小時 15 1 IV / Q1Dx1
5 4 72小時 15 1 IV / Q1Dx1
6 4 168小時 15 1 IV / Q1Dx1
7 4 3小時 15 + 0 1 + 100 IV / Q1Dx1
藥物投與之後，在各時間點(0.5小時、3小時、6小時、24小時、72小時、168小時)使動物安樂死且收集器官(血液、心臟、肺、胸腺、甲狀腺、肝臟、膽囊、脾臟、胰臟、眼、胃、小腸、大腸、腎臟、腎上腺、腦、骨(右股骨)、骨髓(自左股骨收集)、肌肉、皮膚、睪丸、膀胱、尾巴及剩餘屍體)，稱重，且評定各器官/組織之放射活性。對活性進行定量且表述為%ID/g (初始劑量/公克組織之百分比)。參見 圖 3。
化合物10之 177Lu[Lu]錯合物在MC2R表現腎上腺中之吸收之時程與其他非MC2R表現器官中之極微吸收。平均值±SD n=3。參見 圖 4。
在給藥後3 h器官之器官活性，%ID/g。化合物10之 177Lu[Lu]錯合物吸收在過量未經標記/無放射性化合物10存在下的選擇性阻斷顯示腎上腺中的MC2R介導之吸收，其他MC2R陰性器官中之吸收極微。膀胱中之吸收顯示主要排泄路徑。平均值±SD n=3 實例 B-5 ：用化合物 10 之 111 In[In] 錯合物 給藥的人類 MC2R 荷瘤雌性 BRGSF 小鼠中之生物分佈
研究設計：在開始生物分佈研究之前24小時，如本文所描述放射性標記研究化合物(CMPD)。在研究當天，經由導管，使用每動物5 MBq之化合物10之 111In[In]錯合物(1 nmol)，動物接受單次IV注射200 μL至尾部靜脈中。阻斷研究(第5組)組合1 nmol 之化合物10之 111In[In]錯合物(5MBq)與100 nmol 115In-化合物10。
組 動物編號 讀出時間 MBq/ 動物 nmol/ 動物 途徑/ 時程
1 3 0.5小時 5 1 IV / Q1Dx1
2 3 2小時 5 1 IV / Q1Dx1
3 3 5小時 5 1 IV / Q1Dx1
4 3 24小時 5 1 IV / Q1Dx1
5 3 2小時 5 + 0 1 + 100 IV / Q1Dx1
結果；證實化合物10之 111In[In]錯合物在唯一已知內源性MC2R表現位點腎上腺中及表現人類MC2R之腫瘤中之吸收較高。藉由競爭研究證實化合物10之 111In[In]錯合物對MC2R陽性組織(腎上腺及腫瘤)之特異性，在該研究中，共同投與過量 115In-化合物10阻斷化合物10之 111In[In]錯合物在MC2R陽性腫瘤及腎上腺中之吸收。腎臟、肝臟及腸道短暫吸收似乎並非為受體介導的且歸因於排泄途徑。參見 圖 5。
MC2R表現腫瘤及腎上腺中之吸收。血液、腦及其他組織中之極微非目標器官吸收(未展示)。腎臟及肝臟中之吸收為暫時的且歸因於排泄途徑。平均值±SD n=3。參見 圖 6。
在給藥後2 h的器官活性，表述為%ID/g。化合物10之 111In[In]錯合物吸收在過量 115In-化合物10存在下之選擇性阻斷顯示腫瘤及腎上腺中的MC2R介導之吸收。非目標器官吸收不為受體介導的，其中腎臟、肝臟及腸之暫時吸收歸因於排泄途徑。平均值±SD n=3。 實例 B-6 ：化合物 10 之 177 Lu[Lu] 錯合物在 攜帶人類 MC2R 表現腫瘤之雌性 BRGSF 小鼠中的抗腫瘤功效
研究設計：在開始生物分佈研究之前24小時，如本文所描述放射性標記研究化合物(CMPD)。當腫瘤達至大約150-250 mm 3時，將動物隨機分組，且經由導管，使用化合物10之 177Lu[Lu]錯合物使動物接受100-120 μL之IV注射至尾部靜脈中。劑量概述於下表中。
組 動物編號 劑量(MBq/ 小鼠) 劑量(nmol/ 小鼠) 時程 nmol/ 動物 途徑
1 4 - - Q7Dx3 - IV
2 4 120 1 Q1Dx1 1 IV
3 4 90 1 Q7Dx2 1 IV
4 4 60 1 Q7Dx3 1 IV
結果：證實化合物10之 177Lu[Lu]錯合物在帶有hMC2R表現腫瘤之BRGSF小鼠的強力抗腫瘤活性。以120 MBq之單次劑量給藥的化合物10之 177Lu[Lu]錯合物相較於對照物具有89%之腫瘤生長抑制(TGI)。接受90 MBq之兩個劑量的化合物10之 177Lu[Lu]錯合物的動物亦具有89%之TGI。接受60 MBq的三個劑量之化合物10之 177Lu[Lu]錯合物的動物具有74%之TGI。參見 圖 7。所有劑量具有良好耐受性，任何處理組之重量損失不超過10%(資料未展示)。
媒劑組中之動物在第29天歸因於過度腫瘤負荷而終止。在第29天計算媒劑組之腫瘤生長抑制。在第29天，所有劑量之體重減輕＜ 10%。腫瘤體積計算為(長度×寬度 2)×0.5。資料以平均值±SD展示。豎行表示給藥日。
非荷瘤大鼠中之生物分佈研究證實化合物10之 111In[In]錯合物在MC2R陽性腎上腺中具有高、特異性及延長之吸收。在MC2R陰性組織中，與排泄相關之器官(亦即腎臟及膀胱)中之吸收為暫時的。在異種移植荷瘤小鼠研究中，化合物10之 111In[In]錯合物顯示MC2R陽性腫瘤及腎上腺中之持久吸收，且證實化合物10之 177Lu[Lu]錯合物之良好抗腫瘤功效。 實例 B-7 ：患有腎上腺皮質癌 (ACC) 之 患者及健康志願者中之安全性及劑量測定研究
在下文描述式(I)化合物之 68Ga錯合物在ACC患者及健康志願者中的1期安全性及劑量測定研究之非限制性實例。
目的：此為式(I)化合物之 68Ga錯合物之開放標記、兩部分、首次用於人體的1期研究，該研究經設計以表徵該錯合物在經診斷患有ACC之個體中及成人健康志願者中的安全性、耐受性、生物分佈、輻射劑量測定及PET造影特性。在一些實施例中，式(I)化合物之 68Ga錯合物用於定位MC2R表現病變及鑑別患有MC2R表現腫瘤之ACC個體，其可得益於MC2R靶向治療劑(諸如式(I)化合物之 177Lu錯合物)之治療。在健康人類中，MC2R主要發現於雙側腎上腺皮質中，其為產生類固醇激素之內分泌器官，且MC2R為定義腎上腺皮質細胞身分之基因之一。ACC為具有有限治療選項之稀有腎上腺皮質癌，尤其在晚期/復發環境下，其中美國僅批准一種藥物米托坦。MC2R表現於ACC中，最高表現於具有不良臨床結果之個體的腫瘤中。
此研究將徵選總計大約25名可評價個體，包括診斷ACC之大約21名個體及4名健康志願者。初次診斷之ACC個體及具有含至少一種藉由實體腫瘤反應評估準則(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors；RECIST) v1.1目標病變準則量測的CT可量測目標病變之復發性/已復發疾病之個體符合條件。為進一步理解式(I)化合物之 68Ga錯合物之劑量測定，包括健康腎上腺中之吸收，亦將評估一組健康志願者。
研究群體：患有ACC之個體；健康志願者
主要目標：評估式(I)化合物之 68Ga錯合物之總體安全性及耐受性。測定式(I)化合物之 68Ga錯合物之器官及全身劑量測定。
次要目標：測定式(I)化合物之 68Ga錯合物在各時間點及患有ACC之個體之各部位的腫瘤吸收。比較式(I)化合物之 68Ga錯合物的正電子發射斷層掃描/電腦斷層掃描(PET/CT)掃描與偵測患有ACC之個體之腫瘤病變的解剖造影(對比增強診斷性CT影像)。選擇式(I)化合物之 68Ga錯合物之投藥及造影時間以在ACC中進行進一步評定。測定藉由式(I)化合物之 68Ga錯合物之PET/CT偵測的腫瘤之本底比(tumor-to-background ratio)。評定式(I)化合物之 68Ga錯合物之藥物動力學(PK)概況。
探索性目標：評估腫瘤標記物在腫瘤組織中之表現。
主要評估指標：根據國家癌症研究所(National Cancer Institute；NCI)不良事件通用術語準則(Common Terminology Criteria for Adverse Events；CTCAE)第5.0版對總體表徵及藉由類型、頻率嚴重性、與研究藥物之關係、時間及嚴重程度表徵的不良事件發生率(AE)進行分級。臨床實驗室參數之絕對值及變化。目標器官之吸收劑量係數(毫戈雷[mGy]/兆貝克[MBq])及有效劑量係數(毫西弗[mSv]/MBq)。全身吸收劑量係數(Gy/MBq)。
次要評估指標：藉由式(I)化合物之 68Ga錯合物之PET/CT及藉由解剖造影(對比增強診斷性CT)鑑別的腫瘤之數量及位置。各腫瘤及來源器官之最大標準更新值(SUVmax)。腫瘤SUV相對於參考區域SUV之比率。連續血液樣本之PK參數及放射性血液計數。
探索性評估指標：腫瘤標記(例如黑素皮質素2受體[MC2R]，其他)在來自患有ACC之個體之活組織切片及手術腫瘤試樣之組織學樣本中的表現，藉由免疫組織化學或其他方法所量測。
研究設計：在部分1 (劑量測定及劑量選擇)中將徵選總計大約13個可評價個體，包括9個患有ACC之個體及4個健康志願者(2名男性，2名女性)。部分1中徵選之各個體將指派至劑量群組，接受以指定劑量單次注射式(I)化合物之 68Ga錯合物，且在給藥後前20分鐘藉由PET/CT連續造影，其中攝影機集中於經選擇之目標腫瘤病變(ACC個體)或腎上腺(健康志願者)，之後在給藥後30、60、120及180分鐘進行全身掃描。將存在使用遞減設計徵選的3個依序ACC個體劑量群組，如下：群組1 (8 mCi)、群組2a (5 mCi)，群組3 (2.5 mCi)。另外，4名健康志願者將以單次劑量水平同時徵選(群組2b；5 mCi)。
在部分1完成後，將選擇某一劑量之式(I)化合物之 68Ga錯合物及造影時間以之部分2 (ACC擴增)中進一步評估式(I)化合物之 68Ga錯合物在大約12名ACC個體中之安全性及腫瘤吸收。
所有患有ACC之個體將在研究藥物注射14天內(較佳與PET/CT掃描同一天)進行胸部、腹部及骨盆之對比增強診斷性CT掃描(或磁共振造影[MRI]，若個體對CT造影劑過敏)。
僅在第1部分中，將收集連續血液樣本用於PK及劑量測定分析。將在完成造影活動後收集尿液樣本用於劑量測定分析。
為了評定MC2R及其他所關注標記物之表現且與SUV比較，將自已在可行時進行先前腫瘤活組織切片或切除的患有ACC之個體獲得腫瘤樣本(冷凍、石蠟塊或經處理之蓋玻片)。
所有個體必須符合針對ACC個體或健康志願者的所有納入資格準則且不符合排除資格準則(視需要且提供於下文)。
ACC個體納入準則：在病理學上確診ACC。根據RECIST v1.1標準，新診斷或復發性/復發ACC至少含有1個可量測目標病變。男性或非懷孕、非哺乳期女性個體年齡≥18歲。性活躍者必須同意在參與研究期間使用適當的有效避孕方法。美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group；ECOG)體能狀態≤2。由以下定義之適當肝功能：a)若存在肝臟癌轉移或接受先前米托坦療法，則血清丙胺酸胺基轉胺酶(ALT)/天冬胺酸胺基轉胺酶(AST) ≤3 ×正常上限(ULN)或≤5 × ULN，及b)血清膽紅素總計≤1.5 × ULN (除非由於吉伯特氏症候群或溶血，在此情況下，總計≤3.0×ULN)。如藉由根據Cockcroft-Gault公式計算之肌酸酐廓清率(≥60毫升/分鐘)所量測的適當腎功能。能夠理解且願意簽署書面知情同意書。
ACC 個體排除準則：在研究第1天之前，在對應於小於放射性核種之10各物理半衰期的一段時間內投與放射性核種。在研究第1天之前，放射線療法≤14天。在研究第1天之前，重大手術≤21天或尚未自此類程序之不良影響恢復。6個月內或導致進行中之神經不穩定的腦血管事故史。將干擾安全性判定的其他先前或並行癌症史。在研究人員看來將使個體處於不可接受之風險下或使個體不大可能完全參與或遵守研究程序的任何其他情況。
健康志願者納入準則：健康男性或非懷孕、非哺乳期女性個體，年齡在18至59歲(包括端值)之間。性活躍者必須同意在參與研究期間使用適當的有效避孕方法。身體質量指數在18.0與32.0 kg/m 2之間(包括端值)。如藉由根據Cockcroft-Gault公式計算的≥60毫升/分鐘之肌酸酐廓清率所量測的適當腎功能。能夠理解且願意簽署書面知情同意書。
健康志願者排除準則：先前單側或雙側腎上腺切除。明顯過敏反應、不耐受或任何藥物化合物、食物或其他物質過敏之歷史，除非研究人員批准。個體經診斷患有腎上腺疾病，包括庫欣氏症候群、腎上腺功能不全或先天性腎上腺增生。在研究第1天之前4週內使用糖皮質激素類固醇(包括局部)(允許吸入類固醇)。在研究第1天之前，在對應於小於放射性核種之10各物理半衰期的一段時間內投與放射性核種。在篩選之前3個月內獻血或大量失血，在篩選之前2週內獻血漿，或在篩選之前6週內獻血小板。在研究人員看來將使個體處於不可接受之風險下或使個體不大可能完全參與或遵守研究程序的任何其他情況。 研究藥物、劑量及投與模式
研究藥物：式(I)化合物之 68Ga錯合物。在一些實施例中， 68Ga錯合物為化合物1之 68Ga錯合物。在一些實施例中， 68Ga錯合物為化合物2之 68Ga錯合物。在一些實施例中， 68Ga錯合物為化合物3之 68Ga錯合物。在一些實施例中， 68Ga錯合物為化合物4之 68Ga錯合物。在一些實施例中， 68Ga錯合物為化合物5之 68Ga錯合物。在一些實施例中， 68Ga錯合物為化合物6之 68Ga錯合物。在一些實施例中， 68Ga錯合物為化合物7之 68Ga錯合物。在一些實施例中， 68Ga錯合物為化合物8之 68Ga錯合物。在一些實施例中， 68Ga錯合物為化合物9之 68Ga錯合物。在一些實施例中， 68Ga錯合物為化合物10之 68Ga錯合物。在一些實施例中， 68Ga錯合物為化合物11之 68Ga錯合物。在一些實施例中， 68Ga錯合物為化合物12之 68Ga錯合物。在一些實施例中， 68Ga錯合物為化合物13之 68Ga錯合物。在一些實施例中， 68Ga錯合物為化合物14之 68Ga錯合物。在一些實施例中， 68Ga錯合物為化合物15之 68Ga錯合物。在一些實施例中， 68Ga錯合物為化合物16之 68Ga錯合物。在一些實施例中， 68Ga錯合物為化合物17之 68Ga錯合物。在一些實施例中， 68Ga錯合物為化合物18之 68Ga錯合物。在一些實施例中， 68Ga錯合物為化合物19之 68Ga錯合物。
劑量：部分1 (劑量測定及劑量選擇)：針對患有ACC之個體，8.0 mCi (±20%)、5.0 mCi (±20%)或2.5 mCi (±20%)；針對健康志願者，5.0 mCi (±20%)；式(I)化合物之總載劑質量：不超過(NMT) 90微克/劑量。部分2 (ACC擴增)：來自部分1之所選劑量。
投與模式：靜脈內
參與持續時間：將利用28天之篩選範圍，其中個體將進行研究評定以認為個體符合研究條件。一旦確認，個體將在第1天接受研究藥物、式(I)化合物之 68Ga錯合物及PET/CT造影。個體將在第2天(+2天)返回至臨床地點進行安全性評估。最終評定將為第7天(±2天)的個體隨訪接觸。
研究持續時間：研究開始將為第一各個體提供知情同意書之日。研究之結束將為最後一名個體之最後一次評定。
本文所描述之實例及實施例僅出於說明性目的且熟習此項技術者所提出之各種修改或變化將包括在本申請案之精神及範圍及隨附申請專利範圍之範疇內。
圖 1展示 111In-化合物10在非荷瘤雄性史泊格多利大鼠(Sprague Dawley Rat)中之所選器官活性的時間-活性曲線。
圖 2展示給藥後3 h，非荷瘤雄性史泊格多利大鼠中 111In-化合物10加/減過量 115In-化合物10之吸收。
圖 3展示 177Lu-化合物10在非荷瘤雄性史泊格多利大鼠中之所選器官活性的時間-活性曲線。
圖 4展示給藥後3 h，非荷瘤雄性史泊格多利大鼠中與過量未經標記/無放射性化合物10一起投與之 177Lu-化合物10的吸收。
圖 5展示 111In-化合物10在MC2R陽性荷瘤雌性BRGSF小鼠中之所選器官活性之時間-活性曲線。
圖 6展示給藥後2 h，MC2R陽性荷瘤雌性BRGSF小鼠中 111In-化合物10加/減過量 115In-化合物10之吸收。
圖 7展示 177Lu-化合物10在MC2R陽性小鼠腫瘤模型中之抗腫瘤功效。

Claims (78)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 式(I) 其中： R 1為R a；且Y為N； 或R 1為R 4；且Y為C-R a； R a為-CH 2NR 8-L 2-R b或-C(=O)NR 8-L 2-R b； L 2為不存在、-(未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基)-、-(未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基)-N(R 9)-、-(未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基) q-(未經取代或經取代之C 3-C 6環烷基)、-(未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基) q-(未經取代或經取代之芳基)、-(未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基) q-(未經取代或經取代之C 2-C 6雜環烷基)或-(未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基) q-(未經取代或經取代之雜芳基)；q為0或1； R b為-L 3-Q； L 3為連接子； Q為螯合部分或其放射性核種錯合物； L 1為不存在或-C(=O)-； R 2為選自由以下組成之群的環：C 3-C 8環烷基、C 2-C 8雜環烷基、芳基或雜芳基，其中R 2未經取代或經R 3a、R 3b或R 3c取代或其組合； 各R 3a、R 3b、R 3c、R 4及R 5獨立地為氫、鹵素、經取代或未經取代之C 1-C 4烷基、經取代或未經取代之C 1-C 4烯基、經取代或未經取代之C 1-C 4炔基、經取代或未經取代之C 1-C 4氟烷基、經取代或未經取代之C 1-C 4雜烷基、-CN、-N(R 9) 2或-OR 9； R 6為C 1-C 4烷基； R 7為氫或C 1-C 4烷基； R 8為氫或C 1-C 4烷基； 各R 9獨立地為氫、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氟烷基、經取代或未經取代之C 1-C 4雜烷基； X 1為CR 5或N； X 2為CR 4或N； m為0、1或2；且n為0、1、2或3。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物具有式(II)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(II)。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物具有式(III)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(III)。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物具有式(IV)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(IV)。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2為 。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2為 或 。
  7. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2為 。
  8. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2為 。
  9. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2為 。
  10. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 2為 其中X 3為CH或N。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物具有式(V)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(V) 其中X 3為CH或N。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R 3a、R 3b、R 3c、R 4及R 5獨立地為氫、F、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CH=CH 2、-CH 2OH、-CH 2CN、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CN、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2NH 2、-CH 2NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2NHCH 3或-CH 2CH 2N(CH 3) 2。
  13. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R 3a、R 3b、R 3c、R 4及R 5獨立地為氫、F、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2F、-CHF 2或-CF 3。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 6為-CH 2CH 3；且 R 7為氫、-CH 3或-CH 2CH 3。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物具有式(VI)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(VI) 其中X 3為CH或N。
  16. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(VI)化合物具有式(VIa)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(VIa)。
  17. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(VI)化合物具有式(VIb)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(VIb)。
  18. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(VI)化合物具有式(VIc)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(VIc)。
  19. 如請求項15之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(VI)化合物具有式(VId)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(VId)。
  20. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物具有式(VII)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(VII)。
  21. 如請求項15至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 3為N。
  22. 如請求項15至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 3為CH。
  23. 如請求項15至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R 3a、R 3b、R 3c獨立地為氫、F、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CH=CH 2、-CH 2OH、-CH 2CN、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CN、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2NH 2、-CH 2NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2NHCH 3或-CH 2CH 2N(CH 3) 2。
  24. 如請求項16至22中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R 3a為氫、F、Cl、-CN、-OCH 2CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2F、-CHF 2或-CF 3；且 R 3b為氫、F、Cl、-CN、-OCH 2CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2F、-CHF 2或-CF 3。
  25. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物具有式(VIII)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(VIII) 其中X 3為CH或N。
  26. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物具有式(VIIIa)、式(VIIIb)或式(VIIIc)之結構或其醫藥學上可接受之鹽： 式(VIIIa)                              式(VIIIb) 式(VIIIc)。
  27. 如請求項25或26之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X 3為CH。
  28. 如請求項25或26之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 其中X 3為N。
  29. 如請求項25至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 各R 3a、R 3b、R 3c獨立地為氫、F、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、-CH=CH 2、-CH 2OH、-CH 2CN、-CH 2F、-CHF 2、-CF 3、-CH 2CH 2OH、-CH 2CH 2CN、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2OCH 3、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2NH 2、-CH 2NHCH 3、-CH 2N(CH 3) 2、-CH 2CH 2NH 2、-CH 2CH 2NHCH 3或-CH 2CH 2N(CH 3) 2； 各R 4獨立地為氫、F、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH 3、-CH 3、-CH 2F、-CHF 2或-CF 3。
  30. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物具有以下結構中之一者或其醫藥學上可接受之鹽： 。
  31. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物具有以下結構中之一者或其醫藥學上可接受之鹽： 。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 2為不存在、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH 2NH-、-CH 2CH 2NH-、-CH 2CH 2CH 2NH-、-CH 2(CH 2) 2NH-、 。
  33. 如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 2為不存在、-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH 2CH 2NH-、-CH 2CH 2CH 2NH-、 或 。
  34. 如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 2為不存在、-CH 2CH 2NH-或-CH 2CH 2CH 2NH-。
  35. 如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 2為 或 。
  36. 如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Q為選自由以下組成之群的螯合部分： 1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)； 1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸(DO3A)； 1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二乙酸(DO2A)； α,α',α'',α'''-四甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTMA)； 1,4,7,10-肆(胺甲醯基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷(DOTAM); 1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四丙酸(DOTPA)； 2,2',2''-(10-(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸； 苯甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(Bn-DOTA)； 對羥基-苯甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(p-OH-Bn-DOTA)； p-SCN-苯甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(p-SCN-Bn-DOTA)； 6,6'-(((吡啶-2,6-二基雙(亞甲基))雙((羧甲基)氮烷二基))雙(亞甲基))-吡啶二甲酸(H 4pypa)；H 4pypa-苯甲基；H 4pypa-苯甲基-NCS； 6,6',6'',6'''-(((吡啶-2,6-二基雙(亞甲基))雙(氮烷三基))肆(亞甲基))-四吡啶甲酸(H 4py4pa)； H 4py4pa-苯甲基；H 4py4pa-苯甲基-NCS； 6,6'-((乙烷-1,2-二基雙((羧甲基)氮烷二基))雙(亞甲基))吡啶二甲酸(H 4octapa)；H 4octapa-苯甲基-NCS；H 4octapa-苯甲基； 3,6,9,12-肆(羧甲基)-3,6,9,12-四氮雜十四烷二酸(TTHA)； 或其放射性核種錯合物。
  37. 如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Q為選自由以下組成之群的螯合部分： 1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)；或 1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸(DO3A)； 或其放射性核種錯合物。
  38. 如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Q為選自由以下組成之群的螯合部分： ； 或其放射性核種錯合物。
  39. 如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Q為： ；或其放射性核種錯合物。
  40. 如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Q為： ；或其放射性核種錯合物。
  41. 如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 3為-L 4-、-L 5-、-L 6-、-L 7-、-L 8-、-L 9-、-L 10-、-L 4-L 9-L 10-、-L 4-L 5-L 6-L 7-L 8-L 9-L 10-、-L 4-L 6-L 5-L 7-L 8-L 9-L 10-、-L 6-L 5-L 7-L 8-L 9-L 10-或-L 5-L 7-L 8-L 9-L 10-，或其組合； L 4為未經取代或經取代之C 1-C 20伸烷基、未經取代或經取代之C 1-C 20伸雜烷基、未經取代或經取代之C 2-C 20伸烯基、未經取代或經取代之C 2-C 20伸炔基、C 4-C 20聚乙二醇、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)-未經取代或經取代之C 1-C 20伸烷基、-C(=O)-未經取代或經取代之C 1-C 20伸雜烷基、-C(=O)-C 4-C 20聚乙二醇、-C(=O)NH-未經取代或經取代之C 1-C 20伸烷基、-C(=O)NH-未經取代或經取代之C 1-C 20伸雜烷基、-C(=O)NH-C 4-C 20聚乙二醇、-NHC(=O)-未經取代或經取代之C 1-C 20伸烷基、-NHC(=O)-未經取代或經取代之C 1-C 20伸雜烷基或-NHC(=O)-C 4-C 20聚乙二醇； L 5為不存在、-S-S-、一或多個獨立選擇之天然或非天然胺基酸，其中連接2個或更多個胺基酸之胺基酸或醯胺鍵之任何游離胺視情況獨立地經-CH 3取代，且所形成之任何肽為直鏈或分支鏈肽，且其中該胺基酸或肽之任何游離胺視情況經-C(=O)-(CH 2) 1-4-(4-碘苯基)取代； L 6為不存在、-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O) 2-、-NH-、-CH(OH)-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-CH(=N)-、-CH(=N-NH)-、-CCH 3(=N)-、-CCH 3(=N-NH)-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)NH-、-NHC(=O)O-、-(CH 2) v-、-C(=O)-(CH 2CH 2X 4) v-或-(CH 2CH 2X 4) v-、-C(=O)-(X 4CH 2CH 2) v-或-(X 4CH 2CH 2) v-，每次出現之v獨立地為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； 各X 4係獨立地選自O及NR X；且各R X係獨立地選自氫、C 1-C 4烷基及-CH 2CO 2H； L 7為不存在、未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6伸雜烷基、未經取代或經取代之C 2-C 6伸烯基、未經取代或經取代之C 2-C 6伸炔基、未經取代或經取代之伸環烷基、未經取代或經取代之伸雜環烷基、未經取代或經取代之伸芳基、未經取代或經取代之伸雜芳基， L 8為不存在、-[CH(R Y)] y-、-(CH 2) y-、-(X 5CH 2CH 2) y-或-(CH 2CH 2X 5) y-，各y為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；各R Y係獨立地選自氫及-OH；各X 5係獨立地選自O及NR X；且各R X係獨立地選自氫、C 1-C 4烷基及-CH 2CO 2H； L 9為不存在、-(CH 2)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) 2-、-NH-、-CH(OH)-、-C(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=S)NH-、-NHC(=S)-、-C(=O)O-、-OC(=O)-、-OC(=O)NH-、-NHC(=O)NH-或-NHC(=O)O-； L 10為不存在、未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基、或未經取代或經取代之C 1-C 6伸雜烷基或未經取代或經取代之苯甲基。
  42. 如請求項41之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 5為不存在、一或多個獨立選擇之天然或非天然胺基酸，其中連接2個或更多個胺基酸之胺基酸或醯胺鍵之任何游離胺視情況獨立地經-CH 3取代，且所形成之任何肽為直鏈或分支鏈肽，且其中該胺基酸或肽之任何游離胺視情況經-C(=O)-(CH 2) 1-4-(4-碘苯基)取代；其中該一或多個獨立選擇之天然或非天然胺基酸係獨立地選自由以下組成之群：甘胺酸(Gly)、丙胺酸(Ala)、纈胺酸(Val)、白胺酸(Leu)、異白胺酸(Ile)、高丙胺酸(HAla)、正纈胺酸(Nva)、正白胺酸(Nle)、三級白胺酸(Tle)、天冬胺酸(Asp)、麩胺酸(Glu)、麩醯胺酸(Gln)、天冬醯胺(Asn)、離胺酸(Lys)、高離胺酸(HLys)、鳥胺酸(Orn)、甲硫胺酸(Met)、半胱胺酸(Cys)、高半胱胺酸(HCys)、高絲胺酸(HSer)、蘇胺酸(Thr)、絲胺酸(Ser)、組胺酸(His)、色胺酸(Trp)、7-氮雜-Trp、1-甲基色胺酸(1MT)、苯丙胺酸(Phe)、酪胺酸(Tyr)、高苯丙胺酸(HPhe)、4-氰基苯丙胺酸(Phe(4-CN))、高酪胺酸(HTyr)、精胺酸(Arg)、Arg(Me)、瓜胺酸(Cit)、高精胺酸(HArg)、甲基高精胺酸(高Arg(Me))、正精胺酸(AGBA)、刀豆胺酸、甲基瓜胺酸(Cit(Me))、甲基正精胺酸(AGBA(Me))、甲基刀豆胺酸、聯苯丙胺酸(Bip)、苯基甘胺酸(Phg)、環己基丙胺酸(Cha)、環己基甘胺酸(Chg)、氮雜甘胺酸(AzaGly)、2-胺基-2-二氫茚羧酸(Aic)、肌胺酸(Sar)、3-磺基-丙胺酸(Ala-SO 3H)、β-丙胺酸(bAla)、β-(2-噻吩基)-Ala、β 3-高絲胺酸、β 3-高離胺酸、β 3-高麩胺酸。
  43. 如請求項41之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 5為不存在、一或多個獨立選擇之天然或非天然胺基酸，其中連接2個或更多個胺基酸之胺基酸或醯胺鍵之任何游離胺視情況獨立地經-CH 3取代，且所形成之任何肽為直鏈或分支鏈肽，且其中該胺基酸或肽之任何游離胺視情況經-C(=O)-(CH 2) 1-4-(4-碘苯基)取代；其中該一或多個獨立選擇之天然或非天然胺基酸係獨立地選自由以下組成之群：丙胺酸(Ala)、精胺酸(Arg)、天冬醯胺(Asn)、天冬胺酸鹽(Asp)、麩醯胺酸(Gln)、麩胺酸(Glu)、甘胺酸(Gly)、白胺酸(Leu)、離胺酸(Lys)、苯丙胺酸(Phe)、絲胺酸(Ser)、肌胺酸、酪胺酸(Tyr)、3-磺基-丙胺酸(Ala-SO 3H)、甲硫胺酸(Met)及纈胺酸(Val)。
  44. 如請求項41至43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 7為不存在、未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6伸雜烷基、未經取代或經取代之伸環己基、未經取代或經取代之伸哌啶基、未經取代或經取代之伸苯基或未經取代或經取代之伸吡啶基。
  45. 如請求項41之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 3為-L 4-L 9-L 10-； L 4為未經取代或經取代之C 1-C 20伸烷基、C 4-C 20聚乙二醇、-C(=O)-未經取代或經取代之C 1-C 20伸烷基、-C(=O)-C 4-C 20聚乙二醇、-C(=O)NH-未經取代或經取代之C 1-C 20伸烷基、-C(=O)NH-C 4-C 20聚乙二醇、-NHC(=O)-未經取代或經取代C 1-C 20伸烷基或-NHC(=O)-C 4-C 20聚乙二醇； L 9為-C(=O)NH-、-NHC(=O)-、-C(=S)NH-或-NHC(=S)-；且 L 10為C 1-C 2伸烷基或苯甲基。
  46. 如請求項41至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 3包含-L 9-L 10-，且-L 9-L 10-為-NHC(=O)-C 1-C 2伸烷基。
  47. 如請求項41至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 3包含-L 9-L 10-，且-L 9-L 10-為-NHC(=O)-CH 2-或-NHC(=O)-CH 2CH 2-。
  48. 如請求項41之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 3為-L 4-L 6-L 5-L 7-L 8-L 9-L 10-、-L 6-L 5-L 7-L 8-L 9-L 10-或-L 5-L 7-L 8-L 9-L 10-； L 4為未經取代或經取代之C 1-C 20伸烷基或C 4-C 20聚乙二醇； L 6為不存在、-O-、-NH-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-(CH 2) v-、-C(=O)-(CH 2CH 2O) v-、-C(=O)-(CH 2CH 2O) v-(CH 2CH 2NR X)-、-(CH 2CH 2O) v-、-(CH 2CH 2NR X)-(CH 2CH 2O) v-、-(OCH 2CH 2) v-、-(NR XCH 2CH 2)-(OCH 2CH 2) v-或-C(=O)-(NR XCH 2CH 2)(OCH 2CH 2) v-，每次出現之v獨立地為1、2、3、4、5、6、7或8； 各R X係獨立地選自氫、C 1-C 4烷基及-CH 2CO 2H； L 5為不存在、一或多個獨立選擇之天然或非天然胺基酸，其中連接2個或更多個胺基酸之胺基酸或醯胺鍵之任何游離胺視情況獨立地經-CH 3取代，且所形成之任何肽為直鏈或分支鏈肽，且其中該胺基酸或肽之任何游離胺視情況經-C(=O)-(CH 2) 1-4-(4-碘苯基)取代； L 7為不存在、未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6伸雜烷基、未經取代或經取代之伸環烷基、未經取代或經取代之伸雜環烷基、未經取代或經取代之伸苯基、未經取代或經取代之伸雜芳基， L 8為不存在、-[CH(R Y)] y-、-(CH 2) y-、-(NR XCH 2CH 2)-(OCH 2CH 2) y-，各y為1、2、3、4、5、6、7或8；各R Y係獨立地選自氫及-OH；R X係選自氫、C 1-C 4烷基及-CH 2CO 2H； -L 9-L 10-為-NHC(=O)-C 1-C 2伸烷基。
  49. 如請求項41至44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 4為-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-或-CH 2CH 2CH 2CH 2-； L 6為不存在、-O-、-NH-、-CH(OH)-、-NHC(=O)-、-(CH 2) v-、-C(=O)-(CH 2CH 2O) v-、-C(=O)-(CH 2CH 2O) v-(CH 2CH 2NR X)-、-(CH 2CH 2O) v-、-(CH 2CH 2NR X)-(CH 2CH 2O) v-、-(OCH 2CH 2) v-、-(NR XCH 2CH 2)-(OCH 2CH 2) v-，每次出現之v獨立地為1、2、3、4、5、6、7或8。
  50. 如請求項41之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 3為-L 5-L 7-L 8-L 9-L 10-， L 5為不存在、一或多個獨立選擇之天然或非天然胺基酸，其中連接2個或更多個胺基酸之胺基酸或醯胺鍵之任何游離胺視情況獨立地經-CH 3取代，且所形成之任何肽為直鏈或分支鏈肽，且其中該胺基酸或肽之任何游離胺視情況經-C(=O)-(CH 2) 1-4-(4-碘苯基)取代； L 7為不存在、未經取代或經取代之C 1-C 6伸烷基、未經取代或經取代之C 1-C 6伸雜烷基、未經取代或經取代之伸環烷基、未經取代或經取代之伸雜環烷基、未經取代或經取代之伸苯基、未經取代或經取代之伸雜芳基， L 8為不存在、-[CH(R Y)] y-、-(CH 2) y-、-(NR XCH 2CH 2)-(OCH 2CH 2) y-，各y為1、2、3、4、5、6、7或8；各R Y係獨立地選自氫及-OH；R X係選自氫、C 1-C 4烷基及-CH 2CO 2H； -L 9-L 10-為-NHC(=O)-C 1-C 2伸烷基-。
  51. 如請求項41至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 5為不存在、甘胺酸、甘胺酸-甘胺酸、甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸、丙胺酸、丙胺酸-丙胺酸、丙胺酸-丙胺酸-丙胺酸、肌胺酸、肌胺酸-肌胺酸、肌胺酸-肌胺酸-肌胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、離胺酸、麩胺酸-麩胺酸、麩胺酸-離胺酸、纈胺酸-瓜胺酸、苯丙胺酸-離胺酸、纈胺酸-丙胺酸或甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸；其中該胺基酸或肽之任何游離胺視情況經-C(=O)-(CH 2) 1-4-(4-碘苯基)取代。
  52. 如請求項41至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 5為 。
  53. 如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 3為： 。
  54. 如請求項1至40中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L 3-Q為： 、 ； Q為 ； 或其放射性核種錯合物。
  55. 如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 2為不存在、-CH 2CH 2NH-、-CH 2CH 2CH 2NH-、 ， -L 3-Q-為： -(CH 2) v(CH 2) yNHC(=O)CH 2Q、 -(CH 2) v(OCH 2CH 2) yNHC(=O)CH 2Q、 -C(=O)(CH 2) v(CH 2) yNHC(=O)CH 2Q、 -C(=O)(CH 2) v(OCH 2CH 2) yNHC(=O)CH 2Q、 -C(=O)CH(NH 2)CH 2C(=O)NHCH 2CH 2OCH 2CH 2NHC(=O)CH 2-Q、 -(CH 2) vNHC(=O)[CH(R Y)] yNHC(=O)CH 2Q、 -C(=O)[CH(R Y)] yNHC(=O)CH 2Q、 -(CH 2) v-O-經取代或未經取代之伸苯基-NHCH 2CH 2OCH 2CH 2NHC(=O)CH 2-Q； -(CH 2) v(OCH 2CH 2) yNHC(=O)CHR z(CH 2) yNHC(=O)CH 2Q或 -(C 2-C 4伸烷基)(NR XCH 2CH 2) v(OCH 2CH 2) yNHC(=O)CH 2Q； v為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；y為1、2、3、4、5或6； 各R Y係獨立地選自氫及-OH； 各R X係獨立地選自氫、C 1-C 4烷基及-CH 2CO 2H； R z為經取代或未經取代之分支鏈肽；且 Q為 ，或其放射性核種錯合物。
  56. 如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 2為不存在、-CH 2CH 2NH-、-CH 2CH 2CH 2NH-、 或 ， -L 3-Q-為： -(CH 2) v(CH 2) 6NHC(=O)CH 2Q, -CH 2CH 2(OCH 2CH 2) 4NHC(=O)CH 2Q、 -CH 2CH 2CH 2(OCH 2CH 2) 4NHC(=O)CH 2Q、 -C(=O)(CH 2) v(CH 2) 6NHC(=O)CH 2Q、-C(=O)CH 2CH 2(OCH 2CH 2) 4NHC(=O)CH 2Q、 -C(=O)CH(NH 2)CH 2C(=O)NHCH 2CH 2OCH 2CH 2NHC(=O)CH 2-Q、 -C(=O)[CH 2CH(OH)] 2CH 2CH 2NHC(=O)CH 2Q, -(CH 2) 4CH(CO 2H)NHC(=O)CH 2Q、 -(CH 2CH 2CH 2)-O-經取代或未經取代之伸苯基-NHCH 2CH 2OCH 2CH 2NHC(=O)CH 2-Q、-(CH 2CH 2CH 2)(OCH 2CH 2) 4NHC(=O)CHR z(CH 2) 4NHC(=O)CH 2Q 或-(C 2-C 4伸烷基)N(CH 2CO 2H)CH 2CH 2(OCH 2CH 2) 3NHC(=O)CH 2Q； v為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； R z為經-C(=O)-(CH 2) 4-(4-碘苯基)取代之分支鏈肽；且 Q為 ，或其放射性核種錯合物。
  57. 如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 2為不存在、-CH 2CH 2NH-、-CH 2CH 2CH 2NH-、 或 ， -L 3-Q-為： -(CH 2) v(CH 2) yNHC(=O)CH 2CH 2Q、-(CH 2) v(OCH 2CH 2) yNHC(=O)CH 2CH 2Q、 -C(=O)(CH 2) v(CH 2) yNHC(=O)CH 2CH 2Q、 -C(=O)(CH 2) v(OCH 2CH 2) yNHC(=O)CH 2CH 2Q、 -C(=O)CH(NH 2)CH 2C(=O)NHCH 2CH 2OCH 2CH 2NHC(=O)CH 2CH 2-Q、 -(CH 2) vNHC(=O)[CH(R Y)] yNHC(=O)CH 2CH 2Q、-(CH 2) v-O-經取代或未經取代之伸苯基-NHCH 2CH 2OCH 2CH 2NHC(=O)CH 2-Q； -(CH 2) v(OCH 2CH 2) yNHC(=O)CHR z(CH 2) yNHC(=O)CH 2Q或 -(C 2-C 4伸烷基)(NR XCH 2CH 2) v(OCH 2CH 2) yNHC(=O)CH 2CH 2Q； v為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； y為1、2、3或4； 各R Y係獨立地選自氫及-OH； 各R X係獨立地選自氫、C 1-C 4烷基及-CH 2CO 2H； R z為經取代或未經取代之分支鏈肽；且 Q為 ，或其放射性核種錯合物。
  58. 如請求項1至35中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： L 2為不存在、-CH 2CH 2NH-、-CH 2CH 2CH 2NH-、 或 ， -L 3-Q-為： -(CH 2) v(CH 2) 6NHC(=O)CH 2CH 2Q、-CH 2CH 2(OCH 2CH 2) 4NHC(=O)CH 2CH 2Q、-CH 2CH 2CH 2(OCH 2CH 2) 4NHC(=O)CH 2CH 2Q、 -C(=O)(CH 2) v(CH 2) 6NHC(=O)CH 2CH 2Q、 -C(=O)CH 2CH 2(OCH 2CH 2) 4NHC(=O)CH 2CH 2Q、 -C(=O)CH(NH 2)CH 2C(=O)NHCH 2CH 2OCH 2CH 2NHC(=O)CH 2CH 2Q、 -C(=O)[CH 2CH(OH)] 2CH 2CH 2NHC(=O)CH 2CH 2Q、 -(CH 2) 4CH(CO 2H)NHC(=O)CH 2CH 2Q、 -(CH 2CH 2CH 2)-O-經取代或未經取代之伸苯基-NHCH 2CH 2OCH 2CH 2NHC(=O)CH 2-Q、 -(CH 2CH 2CH 2)(OCH 2CH 2) 4NHC(=O)CHR z(CH 2) 4NHC(=O)CH 2Q 或-(C 2-C 4伸烷基)N(CH 2CO 2H)CH 2CH 2(OCH 2CH 2) 3NHC(=O)CH 2CH 2Q； v為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12； R z為經-C(=O)-(CH 2) 4-(4-碘苯基)取代之分支鏈肽；且 Q為 ，或其放射性核種錯合物。
  59. 如請求項1至31中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L 2為不存在、-CH 2CH 2NH-、-CH 2CH 2CH 2NH-、 或 ， -L 3-Q為： ； Q為 ，或其放射性核種錯合物。
  60. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物具有以下結構中之一者或其醫藥學上可接受之鹽： ； 或其放射性核種錯合物。
  61. 如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 該放射性核種錯合物之該放射性核種為鑭系元素或錒系元素。
  62. 如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 該放射性核種錯合物之該放射性核種為錒、鉍、銫、鈷、銅、鏑、鉺、金、銦、銥、鎵、鉛、鎦、錳、鈀、鉑、鐳、錸、釤、鍶、鎝、鐿、釔或鋯。
  63. 如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 該放射性核種錯合物之該放射性核種為診斷性或治療性放射性核種。
  64. 如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 該放射性核種錯合物之該放射性核種為發射歐傑電子之放射性核種、發射α之放射性核種、發射β之放射性核種或發射γ之放射性核種。
  65. 如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該放射性核種錯合物之該放射性核種為： 發射歐傑電子之放射性核種，其為111-銦( 111In)、67-鎵( 67Ga)、68-鎵( 68Ga)、99m-鎝( 99mTc)或195m-鉑( 195mPt)；或 發射α之放射性核種，其為225-錒( 225Ac)、213-鉍( 213Bi)、223-鐳( 223Ra)或212-鉛( 212Pb)；或 發射β之放射性核種，其為90-釔( 90Y)、177-鎦( 177Lu)、186-錸( 186Re)、188-錸( 188Re)、64-銅( 64Cu)、67-銅( 67Cu)、153-釤( 153Sm)、89-鍶( 89Sr)、198-金( 198Au)、169-鉺( 169Er)、165-鏑( 165Dy)、99m-鎝( 99mTc)、89-鋯( 89Zr)或52-錳( 52Mn)；或 發射γ之放射性核種，其為60-鈷( 60Co)、103-鈀( 103Pd)、137-銫( 137Cs)、169-鐿( 169Yb)、192-銥( 192Ir)或226-鐳( 226Ra)。
  66. 如請求項1至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 該放射性核種錯合物之該放射性核種為111-銦( 111In)、115-銦( 115In)、67-鎵( 67Ga)、68-鎵( 68Ga)、70-鎵( 70Ga)、225-錒( 225Ac)、175-鎦( 175Lu)或177-鎦( 177Lu)。
  67. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  68. 如請求項67之醫藥組合物，其中該醫藥組合物經調配以藉由靜脈內投與向哺乳動物投與。
  69. 一種用於治療癌症之方法，其包含向患有癌症之哺乳動物投與有效量的如請求項1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  70. 如請求項69之方法，其中該癌症包含腫瘤且該腫瘤過度表現該黑素皮質素2亞型受體(melanocortin subtype-2 receptor；MC2R)。
  71. 如請求項69或請求項70之方法，其中該癌症為內分泌癌症。
  72. 如請求項71之方法，其中該內分泌癌症包含腎上腺腫瘤。
  73. 如請求項72之方法，其中該內分泌癌症包含腎上腺腫瘤、神經內分泌腫瘤、副甲狀腺腫瘤、垂體腫瘤或甲狀腺腫瘤。
  74. 如請求項73之方法，其中該癌症為腎上腺皮質癌。
  75. 一種殺滅哺乳動物中過度表現黑素皮質素2亞型受體(MC2R)之腫瘤的方法，其包含向該哺乳動物投與如請求項1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該如請求項1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含治療性放射性核種。
  76. 如請求項75之方法，其中已診斷該哺乳動物患有腎上腺皮質癌。
  77. 一種用於鑑別哺乳動物中表現黑素皮質素2亞型受體(MC2R)之腫瘤的方法，其包含向該哺乳動物投與如請求項1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及進行正電子發射斷層掃描(PET)分析、單光子發射電腦化斷層掃描(SPECT)或磁共振造影(MRI)；其中該如請求項1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含診斷性放射性核種。
  78. 一種用於患有表現黑素皮質素2亞型受體(MC2R)之腫瘤的哺乳動物中組織或器官之活體內造影的方法，其包含向該哺乳動物投與如請求項1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及進行正電子發射斷層掃描(PET)分析、單光子發射電腦化斷層掃描(SPECT)或磁共振造影(MRI)；其中該如請求項1至66中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽包含診斷性放射性核種。
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