TW202304532A - 治療癌症之方法 - Google Patents

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娜塔莉 葛倫希坦
雅瑞娜 史都洛蘇克
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加拿大商融合製藥公司
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Abstract

本發明係關於使用冷FGFR3靶向分子及放射性免疫結合物治療例如癌症之病況之方法，該放射性免疫結合物包含螯合部分或其金屬錯合物、連接子及FGFR3靶向部分。

Description

治療癌症之方法
纖維母細胞生長因子(FGF)及其受體(FGFR)在胚胎發育、組織穩態及代謝過程中發揮關鍵作用。在人類中，存在22種FGF (FGF1-14、FGF16-23)及四種具有酪胺酸激酶域之FGF受體(FGFR1-4)。FGFR由胞外配體結合區、兩個或三個免疫球蛋白樣域(IgDl-3)、單程跨膜區及細胞質分裂酪胺酸激酶域組成。FGF及其同源受體以環境依賴性方式調節廣泛的細胞過程，包括增殖、分化、遷移及存活。FGFR在許多癌症類型中過度表現，通常歸因於賦予組成性活化之突變。
異常活化之FGFR已牽涉於特定人類惡性腫瘤。舉例而言，t(4; 14) (pl6.3;q32)染色體易位發生在約15-20%之多發性骨髓瘤患者中，導致FGFR3之過度表現且與較短的總存活期相關。FGFR3與培養中的骨髓瘤細胞株產生化學抗性有關，此與t(4; 14)+患者對習知化學療法之不良臨床反應一致。突變活化之FGFR3之過度表現足以在造血細胞及纖維母細胞、轉殖基因小鼠模型及鼠類骨髓移植模型中誘導致癌轉型。在神經膠母細胞瘤及其他癌症之子集中亦觀察到FGFR3-TACC3 (轉型酸性捲曲螺旋3)致癌融合物，且早期資料表明此類腫瘤可能對FGFR抑制敏感。另外，活化FGFR3之基因體改變在膀胱癌中很常見，包括轉移性膀胱尿道上皮癌。
因此，FGFR3已提議為癌症之潛在治療目標。數種靶向FGFR之小分子抑制劑在培養物及小鼠模型中顯示出對FGFR3陽性骨髓瘤細胞之細胞毒性。然而，此等小分子對FGFR3不具選擇性且對某些其他激酶表現出抑制活性。
因此，仍需要使用可靶向FGFR3之治療劑(例如癌症治療劑)治療癌症的改良方法。
本發明係關於使用靶向FGFR3 (例如人類FGFR3，包括野生型及/或突變型FGFR3)之放射性免疫結合物治療癌症之方法。在某些實施例中，所提供之方法使得腫瘤吸收增加、正常組織吸收減少及/或使得毒性降低。在一些實施例中，本文所揭示之方法可使個體耐受比其他使用放射性免疫結合物之方法更高的放射性劑量。
在某些實施例中，提供治療癌症之方法，其包含(a)向有需要之個體投與包含有效量之放射性免疫結合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中該放射性免疫結合物包含以下結構： A-L-B 式 I-a其中A為螯合部分或其金屬錯合物，其中B為FGFR3靶向部分，其中L為連接子，且其中向該個體共投與冷FGFR3靶向分子。
在一些實施例中，A為螯合部分之金屬錯合物。在一些此類實施例中，金屬錯合物包含放射性核種。在一些實施例中，放射性核種為α發射體，例如選自由以下組成之群的α發射體：砈-211 ( 211At)、鉍-212 ( 212Bi)、鉍-213 ( 213Bi)、錒-225 ( 225Ac)、鐳-223 ( 223Ra)、鉛-212 ( 212Pb)、釷-227 ( 227Th)及鋱-149 ( 149Tb)或其子系。在一些實施例中，放射性核種為 225Ac或其子系。
在一些實施例中，L具有結構L 1-(L 2) n，如式I-b內所示： A-L 1-(L 2) n-B 式 I-b其中： A為螯合部分或其金屬錯合物； B為FGFR3靶向部分； L 1為鍵、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基或視情況經取代之芳基或雜芳基； n為1與5之間的整數(包括端點)；且 各L 2獨立地具有以下結構： -X 1-L 3-Z 1- 式 III其中： X 1為-C(O)NR 1-*、-NR 1C(O)-*、-C(S)NR 1-*、-NR 1C(S)-*、-OC(O)NR 1-*、-NR 1C(O)O-*、-NR 1C(O)NR 1-、-CH 2-Ph-C(O)NR 1-*、-NR 1C(O)-Ph-CH 2-*、-CH 2-Ph-NH-C(S)NR 1-*、-NR 1C(S)-NH-Ph-CH 2-*、-O-或-NR 1-，其中「*」指示與L 3之連接點，且各R 1獨立地為氫、視情況經側氧基、雜芳基或其組合取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基或視情況經取代之芳基或雜芳基； L 3為視情況經取代之C 1-C 50烷基或視情況經取代之C 1-C 50雜烷基；且 Z 1為-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-、-OC(O)-#、-C(O)O-#、-NR 2C(O)-#、-C(O)NR 2-#或-NR 2-，其中「#」指示與B之連接點，且各R 2獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基或吡咯啶-2,5-二酮。
在一些實施例中，L 3包含(CH 2CH 2O) 2-20。在一些實施例中，L 3為(CH 2CH 2O) m(CH 2) w，且m及w各自獨立地為0與10之間的整數(包括端點)，且m及w中之至少一者不為0。
在一些實施例中，螯合部分係選自由以下組成之群：DOTA (1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸)、DOTMA (1R,4R,7R,10R)-α,α',α'',α'''-四甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸、DOTAM (1,4,7,10-肆(胺甲醯基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷)、DOTPA (1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四丙酸)、DO3AM-乙酸(2-(4,7,10-參(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙酸)、DOTA-GA酸酐(2,2',2''-(10-(2,6-二側氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸、DOTP (1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四(亞甲基膦酸))、DOTMP (1,4,6,10-四氮雜環癸烷-1,4,7,10-四亞甲基膦酸、DOTA-4AMP (1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-肆(乙醯胺基-亞甲基膦酸)、CB-TE2A (1,4,8,11-四氮雜雙環[6.6.2]十六烷-4,11-二乙酸)、NOTA (1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三乙酸)、NOTP (1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三(亞甲基膦酸)、TETPA (1,4,8,11-四氮雜環十四烷-1,4,8,11-四丙酸)、TETA (1,4,8,11-四氮雜環十四烷-1,4,8,11-四乙酸)、HEHA (1,4,7,10,13,16-六氮雜環十六烷-1,4,7,10,13,16-六乙酸)、PEPA (1,4,7,10,13-五氮雜環十五烷-N,N',N'',N''',N''''-五乙酸)、H 4Octapa (N,N'-雙(6-羧基-2-吡啶基甲基)-乙二胺-N,N'-二乙酸)、H 2Dedpa (1,2-[[6-(羧基)-吡啶-2-基]-甲胺基]乙烷)、H 6phospa (N,N'-(亞甲基膦酸酯基)-N,N'-[6-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]-甲基-1,2-二胺基乙烷)、TTHA (三伸乙基四胺-N,N,N',N'',N''',N'''-六乙酸)、DO2P (四氮雜環十二烷二甲烷膦酸)、HP-DO3A (羥丙基四氮雜環十二烷三乙酸)、EDTA (乙二胺四乙酸)、去鐵胺(Deferoxamine)、DTPA (二伸乙基三胺五乙酸)、DTPA-BMA (二伸乙基三胺五乙酸-雙甲基醯胺)、HOPO (八齒羥基吡啶酮)及卟啉。
在一些實施例中，放射性免疫結合物包含以下結構：
Figure 02_image011
其中B為FGFR3靶向部分。
在一些實施例中，L具有結構-L 1-(L 2) n-，如式I-b內所示： A-L 1-(L 2) n-B 式 I-b其中： A為DOTA或其金屬錯合物； B為FGFR3靶向部分； L 1為鍵或C 1-C 6烷基； n為1；且 L 2具有以下結構： -X 1-L 3-Z 1- 式 III其中： X 1為-C(O)NR 1-*，「*」指示與L 3之連接點，且R 1為H或C 1-C 6烷基； L 3為(CH 2CH 2O) m(CH 2) w，且m及w獨立地為0與10之間的整數(包括端點)，且m及w中之至少一者不為0；且 Z 1為-C(O)-。
在一些實施例中，FGFR3靶向部分之大小為至少100 kDa，例如大小為至少150 kDa、大小為至少200 kDa、大小為至少250 kDa或大小為至少300 kDa。
在一些實施例中，FGFR3靶向部分能夠與人類FGFR3結合。在一些實施例中，FGFR3靶向部分能夠與野生型FGFR3結合。在一些實施例中，FGFR3靶向部分能夠與突變型FGFR3結合。在某些實施例中，FGFR3靶向部分能夠與野生型及突變型FGFR3結合。
在一些實施例中，突變型FGFR3包含點突變，例如與癌症相關之點突變。在一些實施例中，點突變係選自由以下組成之群：FGFR3 Y375C、FGFR3 R248C、FGFR3 S249C、FGFR3 G372C、FGFR3 K652E、FGFR3 K652Q、FGFR3 K652M及其組合。
在一些實施例中，突變型FGFR3包含FGFR3融合物。在一些實施例中，FGFR3融合物係選自由以下組成之群：FGFR3-TACC3、FGFR3-CAMK2A、FGFR3-JAKMOP1、FGFR3-TNIP2、FGFR3-WHSC1、FGFR3-BAIAP2L1及其組合。
在一些實施例中，FGFR3靶向部分包含抗體或其抗原結合片段，例如人類或人類化抗體或其抗原結合片段。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含至少一個選自由以下組成之群的互補決定區(CDR)： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H2； 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3或4有1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H3； 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L2；或 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L3。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含至少兩個選自由以下組成之群的CDR： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H2； 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3或4有1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H3； 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L2；或 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L3。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含至少三個選自由以下組成之群的CDR： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H2； 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3或4有1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H3； 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L2；或 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L3。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含至少四個選自由以下組成之群的CDR： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H2； 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3或4有1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H3； 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L2；或 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L3。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含至少五個選自由以下組成之群的CDR： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H2； 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3或4有1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H3； 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L2；或 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L3。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H2； 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3或4有1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H3； 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L2；及 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L3。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含： (i)    重鏈可變域，其包含至少一個選自由以下組成之群的CDR： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H2；及 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3或4有1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H3；及 (ii)   輕鏈可變域，其包含至少一個選自由以下組成之群的CDR： 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L2；及 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L3。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含： (i)    重鏈可變域，其包含至少一個選自由以下組成之群的CDR： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的CDR-H2；及 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列的CDR-H3；及 (ii)   輕鏈可變域，其包含至少一個選自由以下組成之群的CDR： 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的CDR-L2；及 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的CDR-L3。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含： (i)    重鏈可變域，其包含至少兩個選自由以下組成之群的CDR： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H2；及 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3或4有1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H3；及 (ii)   輕鏈可變域，其包含至少兩個選自由以下組成之群的CDR： 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L2；及 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L3。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含： (i)    重鏈可變域，其包含至少兩個選自由以下組成之群的CDR： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的CDR-H2；及 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列的CDR-H3；及 (ii)   輕鏈可變域，其包含至少兩個選自由以下組成之群的CDR： 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的CDR-L2；及 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的CDR-L3。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含： (i)    重鏈可變域，其包含： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H2；及 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3或4有1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H3；及 (ii)   輕鏈可變域，其包含： 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L2；及 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L3。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含： (i)    重鏈可變域，其包含： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的CDR-H2；及 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列的CDR-H3；及 (ii)   輕鏈可變域，其包含： 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的CDR-L2；及 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的CDR-L3。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(i)重鏈可變域，其胺基酸序列與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少85%一致性；及(ii)輕鏈可變域，其胺基酸序列與SEQ ID NO: 9之胺基酸序列具有至少85%一致性。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(i)重鏈可變域，其胺基酸序列與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少90%一致性；及(ii)輕鏈可變域，其胺基酸序列與SEQ ID NO: 9之胺基酸序列具有至少90%一致性。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(i)重鏈可變域，其胺基酸序列與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少95%一致性；及(ii)輕鏈可變域，其胺基酸序列與SEQ ID NO: 9之胺基酸序列具有至少95%一致性。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含：(i)重鏈可變域，其包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列；及(ii)輕鏈可變域，其包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列。
在一些實施例中，抗體為MFGR1877S (沃凡妥單抗(vofatamab))。
在一些實施例中，在向個體投與放射性免疫結合物或其組合物後，藉由腸道途徑、腎臟途徑或兩種途徑排泄之放射比例比已投與參考放射性免疫結合物之可比個體藉由相同途徑排泄之放射比例大至少2倍。
在一些實施例中，在向個體投與放射性免疫結合物或其組合物後，藉由腸道途徑、腎臟途徑或兩種途徑排泄之放射比例比已投與參考放射性免疫結合物之可比個體藉由相同途徑排泄之放射比例大至少3倍。
在一些實施例中，A-L-為選自由以下組成之群之部分的金屬錯合物： (i)
Figure 02_image013
( 部分 1) ，(ii)
Figure 02_image015
( 部分 2),(iii)
Figure 02_image017
( 部分 3) ，及 (iv)
Figure 02_image019
( 部分 4)。
在一些實施例中，A-L-為部分1之金屬錯合物：
Figure 02_image021
( 部分 1)。
在一些實施例中，A-L-為部分1之金屬錯合物， 且該金屬錯合物包含放射性核種，諸如α發射體(例如砈-211 ( 211At)、鉍-212 ( 212Bi)、鉍-213 ( 213Bi)、錒-225 ( 225Ac)、鐳-223 ( 223Ra)、鉛-212 ( 212Pb)、釷-227 ( 227Th)及鋱-149 ( 149Tb)或其子系)。在一些實施例中，FGFR3靶向部分為抗體或其抗原結合片段(例如人類化抗體或其抗原結合片段)。
在一些實施例中，A-L-為部分1之金屬錯合物， 且該金屬錯合物包含 225Ac或其子系，且FGFR3靶向部分為MFGR1877S (沃凡妥單抗)或其抗原結合片段。在一些實施例中，FGFR3靶向部分為MFGR1877S (沃凡妥單抗)。
在一些實施例中，放射性免疫結合物包含以下結構：
Figure 02_image023
其中
Figure 02_image025
為MFGR1877S (沃凡妥單抗)。在一些實施例中，MFGR1877S經由離胺酸殘基之側鏈胺基連接至A-L-。
在某些實施例中，提供醫藥組合物，其包含如本文所述之放射性免疫結合物及醫藥學上可接受之載劑。
在某些實施例中，提供治療癌症之方法，該方法包含向有需要之個體投與包含有效量之如本文所述之放射性免疫結合物的醫藥組合物。
在一些實施例中，個體為哺乳動物，例如人類。
在一些實施例中，癌症為實體腫瘤癌。在一些實施例中，實體腫瘤癌為腎上腺皮質癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜腺癌、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、膽囊癌、神經膠質瘤、頭頸癌、肝癌、肺癌、神經母細胞瘤、神經內分泌癌、胰臟癌、前列腺癌、腎細胞癌、唾液腺樣囊性癌或精母細胞型精原細胞瘤。在一些實施例中，實體腫瘤癌為膀胱癌。在一些實施例中，實體腫瘤癌為神經膠質瘤。在一些實施例中，實體腫瘤癌為神經母細胞瘤。在一些實施例中，實體腫瘤癌為胰臟癌。在一些實施例中，實體腫瘤癌為乳癌。在一些實施例中，實體腫瘤癌為頭頸癌。在一些實施例中，實體腫瘤癌為肝癌。在一些實施例中，實體腫瘤癌為肺癌。
在一些實施例中，癌症為非實體腫瘤癌。在一些實施例中，癌症為液體癌或血液癌，例如骨髓瘤(例如多發性骨髓瘤)、白血病或淋巴瘤。
在一些實施例中，醫藥組合物係全身投與。舉例而言，在一些實施例中，醫藥組合物係非經腸投與，例如靜脈內、動脈內、腹膜內、皮下或皮內投與。在一些實施例中，醫藥組合物係經腸投與，例如經胃腸道或經口投與。
在一些實施例中，醫藥組合物係局部投與，例如藉由瘤周注射或藉由瘤內注射。
在一些實施例中，放射性免疫結合物內之FGFR3靶向部分及冷FGFR3靶向分子能夠結合FGFR3上之相同抗原決定基。
在一些實施例中，向個體投與的冷FGFR3靶向分子之量大於向個體投與的放射性免疫結合物內的FGFR3靶向部分之量，例如比向個體投與的放射性免疫結合物內的FGFR3靶向部分之量大至少5倍、至少6.25倍、至少7.5倍、至少10倍、至少12.5倍、至少25倍、至少50倍或至少100倍。
在一些實施例中，向個體投與的冷FGFR3靶向分子之量比向個體投與的放射性免疫結合物內的FGFR3靶向部分之量大至多125倍、至多100倍或至多50倍。
在一些實施例中，向個體投與的冷FGFR3靶向分子之量比向個體投與的放射性免疫結合物內的FGFR3靶向部分之量大5倍至100倍、5倍至50倍、5倍至25倍、10倍至100倍、10倍至50倍、10倍至25倍、12.5倍至100倍、12.5倍至50倍或12.5倍至25倍。
在一些實施例中，向個體投與至少2.5 mg/kg、至少5 mg/kg或至少10 mg/kg之冷FGFR3靶向分子。在一些實施例中，向個體投與約2.5 mg/kg、約5 mg/kg或約10 mg/kg之冷FGFR3靶向分子。在一些實施例中，向個體投與約10 mg/kg之冷FGFR3靶向分子。
在一些實施例中，在投與步驟之後，相對於參考水準，個體表現出腫瘤對放射性免疫結合物之吸收增加。
在一些實施例中，在投與步驟之後，相對於參考水準，個體表現出一或多個正常組織中對放射性免疫結合物之吸收減少。
在一些實施例中，在投與步驟之後，相對於參考水準，個體表現出放射性免疫結合物自血液中之清除減少。
在一些實施例中，在投與步驟之後，相對於參考水準，個體表現出放射性免疫結合物在尿液中之排泄減少。
在一些實施例中，在投與步驟之後，與參考水準相比，個體表現出毒性降低。
在一些實施例中，在投與步驟之後， (i)藉由腸道途徑、腎臟途徑或兩種途徑排泄之放射比例比已投與參考放射性免疫結合物之可比個體藉由相同途徑排泄之放射比例大至少2倍； (ii)相對於參考水準，個體表現出腫瘤對放射性免疫結合物之吸收增加； (iii)相對於參考水準，個體表現出一或多個正常組織中對放射性免疫結合物之吸收減少； (iv)相對於參考水準，個體表現出放射性免疫結合物自血液中之清除減少； (v)相對於參考水準，個體表現出放射性免疫結合物在尿液中之排泄減少；及/或 (vi)與參考水準相比，個體表現出毒性降低。
在一些實施例中，冷FGFR3靶向分子為抗FGFR3抗體或其抗原結合片段，其以約10 mg/kg之冷FGFR3靶向分子之劑量投與。
在一些實施例中，放射性免疫結合物以多次給藥方案投與，例如向個體投與多於一次劑量之放射性免疫結合物。在一些實施例中，向個體投與約50至約200 nCi之放射性免疫結合物。
在一些實施例中，冷FGFR3靶向分子包含沃凡妥單抗或其抗原結合片段。
相關申請案
本申請案主張2021年3月23日申請之美國臨時專利申請案第63/164,934號；及2021年9月22日申請之美國臨時專利申請案第63/247,227號之優先權，其中之每一者的全部內容出於所有目的特此以引用之方式併入。
放射性免疫結合物經設計以靶向在疾病狀態中上調之蛋白質或受體，以遞送放射性有效負載來破壞及殺死相關細胞(放射性免疫療法)。經由放射性衰變遞送此類有效負載之過程產生α、β或γ粒子或鄂惹電子(Auger electron)，其可對DNA造成直接影響(諸如單股或雙股DNA斷裂)或間接影響，諸如旁觀者或交火效應。
放射性免疫結合物通常含有生物靶向部分(例如能夠與人類FGFR3特異性結合之抗體或其抗原結合片段)、放射性同位素及連接兩者之分子。當雙官能螯合物附接至生物靶向分子時形成結合物，從而在維持目標親和力的同時將結構改變降至最低。一旦經放射性標記，就形成最終放射性免疫結合物。
雙官能螯合物在結構上含有螯合物、連接子及交聯基團( 圖 1A)。在開發新的雙官能螯合物時，大多數努力集中於分子之螯合部分周圍。已描述具有與目標部分結合之各種環狀及非環狀結構的雙官能螯合物之若干實例。[Bioconjugate Chem. 2000, 11, 510-519; Bioconjugate Chem. 2012, 23, 1029-1039; Mol Imaging Biol. 2011, 13, 215-221, Bioconjugate Chem. 2002, 13, 110-115.]
開發安全且有效的放射性免疫結合物之關鍵因素之一為使功效最大化，同時使正常組織中之脫靶毒性降至最低。雖然此陳述為開發新藥物的核心原則之一，但應用於放射性免疫治療劑提出新的挑戰。放射性免疫結合物不需要如治療性抗體所需那般阻斷受體，或如抗體藥物結合物所需那般在細胞內釋放細胞毒性有效負載，以便具有治療功效。然而，有毒粒子之發射為由於一階(放射性)衰變而發生的事件，且在投與後可在身體內部任何位置隨機發生。一旦發射發生，在發射範圍內之周圍細胞可能發生損傷，導致潛在的脫靶毒性。因此，限制此等發射暴露於正常組織為開發新藥物的關鍵。
減少脫靶暴露的一種潛在方法為更有效地自身體(例如自體內正常組織)移除放射性。一種機制為增加生物靶向劑之清除率。此方法可能需要鑑別縮短生物靶向劑之半衰期的方式，而此點對於生物靶向劑而言並未得到充分描述。無論機制如何，增加藥物清除率亦會對藥力學/功效產生負面影響，因為更快速地自身體移除藥物會降低作用部位之有效濃度，此又需要更高的總劑量且無法達成降低對正常組織之總放射性劑量的所需結果。
其他努力集中於加速含有放射性部分之分子部分的代謝。為此目的，已做出一些努力以使用所謂的「可裂解連接子」來提高放射性自生物靶向劑之裂解率。然而，在涉及放射性免疫結合物時，可裂解連接子被賦予不同的含義。Cornelissen等人將可裂解連接子描述為雙官能螯合物經由還原的半胱胺酸連接至生物靶向劑之連接子，而其他人則描述使用酶可裂解系統，其需要將放射性免疫結合物與裂解劑/酶共投與才能釋放[Mol Cancer Ther. 2013, 12(11), 2472-2482; Methods Mol Biol. 2009, 539, 191-211; Bioconjug Chem. 2003, 14(5), 927-33]。此等方法改變生物靶向部分之性質，就半胱胺酸連接而言，或自藥物開發角度來看不實用(酶可裂解系統)，因為就所提供之引文而言，需要投與兩種藥劑。
本發明尤其提供使用放射性免疫結合物治療癌症之方法，在各種實施例中，該等方法使得腫瘤吸收增加、正常組織吸收減少及/或使得毒性降低。在一些實施例中，本文所揭示之方法可使個體耐受比其他使用放射性免疫結合物之方法更高的放射性劑量。 定義
如本文所用，除非另外具體說明，否則當參考定量值使用時，術語「約」或「大約」包括所敍述之定量值本身。如本文所用，除非另外指明或自上下文推斷，否則術語「約」或「大約」係指相對於所敍述之定量值之±10%的變化。
如本文所用，「抗體」係指胺基酸序列包括與指定抗原或其片段特異性結合之免疫球蛋白及其片段的多肽。根據本發明之抗體可屬於任何類型(例如IgA、IgD、IgE、IgG或IgM)或亞型(例如IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)。一般熟習此項技術者應瞭解，抗體之特徵序列或部分可包括存在於抗體之一或多個區(例如可變區、高變區、恆定區、重鏈、輕鏈及其組合)中的胺基酸。此外，一般熟習此項技術者應瞭解，抗體之特徵序列或部分可包括一或多個多肽鏈，且可包括存在於同一多肽鏈中或不同多肽鏈中之序列元件。
如本文所用，「抗原結合片段」係指保留親本抗體之結合特徵的抗體部分。
如本文所用，靶向部分之術語「結合(bind)」或「結合(binding)」意謂與目標分子，例如與人類FGFR3及/或突變型FGFR3之至少暫時的相互作用或締合，例如如本文所述。
如本文所用，術語「雙官能螯合物」係指包含螯合物、連接子及交聯基團之化合物。參見例如 圖 1A。「交聯基團」為能夠藉由共價鍵接合兩個或更多個分子，例如接合雙官能螯合物及靶向部分之反應性基團。
如本文所用，術語「雙官能結合物」係指包含螯合物或其金屬錯合物、連接子及靶向部分(例如抗體或其抗原結合片段)之化合物。參見例如式I-a或 圖 1B。
術語「癌症」係指由惡性贅生性細胞增生引起之任何癌症，諸如腫瘤、贅瘤、癌瘤、肉瘤、白血病及淋巴瘤。「實體腫瘤癌」為包含異常組織塊之癌症，例如肉瘤、癌瘤及淋巴瘤。如在本文中可互換使用，「血液癌」或「液體癌」為存在於體液中的癌症，例如淋巴瘤及白血病。
如本文所用，片語「共投與」、「組合投與(administer in combination)」或「組合投與(combined administration)」意謂將兩種或更多種藥劑同時或在一定間隔內投與個體，使得各藥劑在個體中之作用可重疊。因此，組合投與之兩種或更多種藥劑不必一起投與。在一些實施例中，兩種或更多種藥劑彼此在24小時內(例如12、6、5、4、3、2或1小時，或彼此在約60、30、15、10、5或1分鐘內投與。在一些實施例中，兩種或更多種藥劑一起投與，例如在同一調配物中或例如在不同調配物中但同時投與。
如本文所用，術語「冷」當用於描述藥劑(例如靶向部分，諸如抗體或其抗原結合片段)時，意謂該藥劑不具有放射性，例如未經放射性核種標記。「冷」藥劑可能或可能不與另一部分結合或以某種方式修飾，只要該冷藥劑不具有放射性即可。
如本文所用，術語「螯合物」係指可在兩個或更多個點處與中心金屬或放射性金屬原子鍵結的有機化合物或其部分。
如本文所用，術語「結合物」係指含有螯合基團或其金屬錯合物、連接基團且視情況含有靶向部分(例如抗體或其抗原結合片段)之分子。
如本文所用，術語「化合物」意欲包括所描繪結構之所有立體異構體、幾何異構體及互變異構體。
本文所敍述或描述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立構中心)。除非另外指明，否則所有立體異構體，諸如對映異構體及非對映異構體為吾人所需。本發明中所論述之含有經不對稱取代之碳原子的化合物可以光學活性或外消旋形式分離。關於如何自光學活性起始物質製備光學活性形式之方法為此項技術中已知的，諸如藉由解析外消旋混合物或立體選擇性合成。
如本文所用，「偵測劑」係指可用於藉由定位含有抗原之細胞來診斷疾病之分子或原子。用偵測劑標記多肽之各種方法為此項技術中已知的。偵測劑之實例包括但不限於放射性同位素及放射性核種、染料(諸如用生物素-抗生蛋白鏈菌素複合物)、對比劑、發光劑(例如異硫氰酸螢光素或FITC、若丹明(rhodamine)、鑭系磷光體、花青及近IR染料)及磁性劑(諸如釓螯合物)。
如本文所用，術語「放射性核種」係指能夠進行放射性衰變之原子(例如 3H、 14C、 15N、 18F、 35S、 47Sc、 55Co、 60Cu、 61Cu、 62Cu、 64Cu、 67Cu、 75Br、 76Br、 77Br、 89Zr、 86Y、 87Y、 90Y、 97Ru、 99Tc、 99mTc、 105Rh、 109Pd、 111In、 123I、 124I、 125I、 131I、 149Pm、 149Tb、 153Sm、 166Ho、 177Lu、 186Re、 188Re、 198Au、 199Au、 203Pb、 211At、 212Pb、 212Bi、 213Bi、 223Ra、 225Ac、 227Th、 229Th、 66Ga、 67Ga、 68Ga、 82Rb、 117mSn、 201Tl)。術語放射性核種(radioactive nuclide)、放射性同位素(radioisotope/radioactive isotope)亦可用於描述放射性核種(radionuclide)。如本文所述，放射性核種可用作偵測劑。在一些實施例中，放射性核種可為α-發射型放射性核種。
如本文所用，術語藥劑(例如前述結合物中之任一者)之「有效量」為足以實現有益或所需結果(諸如臨床結果)之量，且因此「有效量」視應用其之情形而定。舉例而言，在治療性應用中，「有效量」可為足以治癒或至少部分遏制病症及其併發症之症狀，及/或實質上改善至少一種與疾病或醫學病況相關之症狀的量。舉例而言，在癌症治療中，減少、預防、延遲、抑制或遏制疾病或病況之任何症狀的藥劑或化合物將為治療上有效的。治療有效量之藥劑或化合物不需要治癒疾病或病況，但可例如提供對疾病或病況之治療，使得疾病或病況之發作延遲、受阻或預防，使得疾病或病況症狀得以改善，或使得疾病或病況之時期有所改變。舉例而言，疾病或病況可能變得不太嚴重及/或個體之恢復加速。有效量可藉由投與單次劑量或多次(例如至少兩次、至少三次、至少四次、至少五次或至少六次)劑量來投與。
如本文所用，術語「免疫結合物」係指包括靶向部分之結合物，該靶向部分諸如抗體(或其抗原結合片段)、奈米抗體、親和抗體或來自纖維連接蛋白III型域之共同序列。在一些實施例中，免疫結合物包含每個靶向部分平均至少0.10個結合物(例如每個靶向部分平均至少0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、4、5或8個結合物)。
如本文所用，術語「放射性結合物」係指包括放射性同位素或放射性核種(諸如本文所述之放射性同位素或放射性核種中之任一者)之任何結合物。
如本文所用，術語「放射性免疫結合物」係指包括放射性同位素或放射性核種(諸如本文所述之放射性同位素或放射性核種中之任一者)之任何免疫結合物。本發明中所提供之放射性免疫結合物通常係指包含由放射性同位素或放射性核種形成之金屬錯合物的雙官能結合物。
如本文所用，術語「放射性免疫療法」係指使用放射性免疫結合物產生治療效果的方法。在一些實施例中，放射性免疫療法可包括向有需要之個體投與放射性免疫結合物，其中投與放射性免疫結合物在個體中產生治療效果。在一些實施例中，放射性免疫療法可包括向細胞投與放射性免疫結合物，其中投與放射性免疫結合物殺死細胞。其中放射性免疫療法涉及選擇性殺死細胞，在一些實施例中，該細胞為患有癌症之個體中的癌細胞。
如本文所用，術語「醫藥組合物」表示含有與醫藥學上可接受之賦形劑一起調配的本文所述之放射性免疫結合物的組合物。在一些實施例中，醫藥組合物係在政府監管機構之批准下製造或銷售，作為治療哺乳動物疾病之治療方案的一部分。醫藥組合物可經調配以例如用於以單位劑型(例如錠劑、膠囊、囊片、膠囊錠或糖漿)經口投與；用於局部投與(例如作為乳膏、凝膠、乳液或軟膏)；用於靜脈內投與(例如作為不含微粒栓塞之無菌溶液及適用於靜脈內使用之溶劑系統)；或呈本文所述之任何其他調配物形式。
如本文所用，「醫藥學上可接受之賦形劑」係指除本文所述之化合物以外的任何成分(例如能夠使活性化合物懸浮或溶解之媒劑)且具有在患者中無毒性及無發炎性之特性。賦形劑可包括例如：抗黏劑、抗氧化劑、黏合劑、包衣、壓製助劑、崩解劑、染料(顏料)、潤膚劑、乳化劑、填充劑(稀釋劑)、成膜劑或包衣、調味劑、芳香劑、助滑劑(流動增強劑)、潤滑劑、防腐劑、印刷油墨、放射保護劑、吸附劑、懸浮或分散劑、甜味劑或水合水。例示性賦形劑包括但不限於：抗壞血酸、組胺酸、磷酸鹽緩衝液、丁基化羥基甲苯(BHT)、碳酸鈣、磷酸鈣(二元)、硬脂酸鈣、交聯羧甲纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮、檸檬酸、交聯聚維酮、半胱胺酸、乙基纖維素、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、甘露糖醇、甲硫胺酸、甲基纖維素、對羥基苯甲酸甲酯、微晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚維酮、預膠凝化澱粉、對羥基苯甲酸丙酯、棕櫚酸視黃酯、蟲膠、二氧化矽、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸鈉、羥基乙酸澱粉鈉、山梨糖醇、澱粉(玉米)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化鈦、維生素A、維生素E、維生素C及木糖醇。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」表示在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及動物之組織接觸而無異常毒性、刺激或過敏反應的本文所述之化合物的彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中眾所周知的。舉例而言，醫藥學上可接受之鹽描述於：Berge等人, J. Pharmaceutical Sciences66:1-19, 1977及 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (P.H. Stahl及C.G. Wermuth編), Wiley-VCH, 2008。鹽可在本文所述之化合物之最終分離及純化過程中原位製備，或藉由使游離鹼基團與適合的有機酸反應而單獨製備。
本發明化合物可具有可電離基團，以便能夠製備為醫藥學上可接受之鹽。此等鹽可為涉及無機或有機酸之酸加成鹽，或在本發明化合物之酸性形式的情況下，該等鹽可由無機或有機鹼製備。通常，化合物以製備為醫藥學上可接受之酸或鹼之加成產物的醫藥學上可接受之鹽形式製備或使用。適合的醫藥學上可接受之酸及鹼為此項技術中眾所周知的，諸如用於形成酸加成鹽之鹽酸、硫酸、氫溴酸、乙酸、乳酸、檸檬酸或酒石酸，及用於形成鹼式鹽之氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化銨、咖啡鹼、各種胺。用於製備適當鹽之方法為此項技術中公認的。
代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣及鎂以及無毒性銨、四級銨及胺陽離子，包括但不限於銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺及乙胺。
如本文所用，術語「多肽」係指一串藉由肽鍵彼此連接之至少兩個胺基酸。在一些實施例中，多肽可包括至少3-5個胺基酸，其中之每一者藉助於至少一個肽鍵連接至其他胺基酸。一般熟習此項技術者應瞭解，多肽可包括一或多種「非天然」胺基酸或其他實體，其仍能夠整合至多肽鏈中。在一些實施例中，多肽可經糖基化，例如多肽可含有一或多個共價連接之糖部分。在一些實施例中，單一「多肽」(例如抗體多肽)可包含兩個或更多個個別多肽鏈，其可在一些情況下例如藉由一或多個二硫鍵或其他方式彼此連接。
「個體」意謂人類或非人類動物(例如哺乳動物)。
「實質一致性」或「實質上一致」意謂當對兩個序列進行最佳比對時，多肽序列對應地具有與參考序列相同的多肽序列，或對應地具有指定百分比之在參考序列內之相應位置處相同的胺基酸殘基。舉例而言，與參考序列「實質上一致」之胺基酸序列與參考胺基酸序列具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性。對於多肽，比較序列之長度一般應為至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、50、75、90、100、150、200、250、300或350個連續胺基酸(例如全長序列)。序列一致性可使用預設設定之序列分析軟體(例如Genetics Computer Group, University of Wisconsin Biotechnology Center, 1710 University Avenue, Madison, WI 53705之序列分析套裝軟體)來量測。此類軟體可藉由給各種取代、缺失及其他修飾分配同源性程度來匹配相似序列。
如本文所用，術語「靶向部分」係指能夠與給定目標結合之任何分子或分子之任何部分。術語「FGFR3靶向部分」係指能夠與FGFR3分子(例如人類FGFR3，例如野生型或突變型FGFR3)結合之靶向部分。
如本文所用及此項技術中充分理解，「治療」病況或病況(例如本文所述之病況，諸如癌症)之「治療」為用於獲得有益或期望結果(諸如臨床結果)之方法。有益或期望結果可包括但不限於緩解或改善一或多種症狀或病況；減輕疾病、病症或病況之程度；使疾病、病症或病況之狀態穩定(亦即不惡化)；預防疾病、病症或病況之擴散；延遲或減緩疾病、病症或病況之進展；改善或緩和疾病、病症或病況；及緩解(無論部分或全部)，無論可偵測或不可偵測。「緩和」疾病、病症或病況意謂與在未治療之情況下的程度或時程相比，疾病、病症或病況之程度及/或不良臨床表現減輕及/或進展之時程減緩或拉長。 治療方法
在一個態樣中，提供治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與醫藥組合物之步驟，該醫藥組合物包含有效量之如本文進一步描述之放射性免疫結合物(例如包含FGFR3靶向部分之放射性免疫結合物)，且其中向該個體共投與冷FGFR3靶向分子。
「冷」意謂FGFR3靶向分子不具有放射性，例如未經放射性核種標記。如本文所用，「FGFR3靶向分子」係指包含FGFR3靶向部分(例如，如本文所述之任何FGFR3靶向部分)的分子。舉例而言，在一些實施例中，冷FGFR3靶向分子為能夠與FGFR3結合之抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，放射性免疫結合物及冷FGFR3靶向分子能夠結合FGFR3上之相同抗原決定基。 共投與
「共投與」意謂將放射性免疫結合物及冷FGFR3靶向分子同時或在一定間隔內投與個體，使得各藥劑在個體中之作用可重疊。放射性免疫結合物及冷FGFR3靶向分子不必一起投與。舉例而言，在一些實施例中，放射性免疫結合物及冷FGFR3靶向部分彼此在24小時內(例如12、6、5、4、3、2或1小時，或彼此在約60、30、15、10、5或1分鐘內投與。在一些實施例中，FGFR3靶向部分一起投與，例如在同一調配物中或例如在不同調配物中但同時投與。
在一些實施例中，在投與放射性免疫結合物之前投與冷FGFR3靶向分子。舉例而言，在一些實施例中，FGFR3靶向分子在投與放射性免疫結合物之前少於12小時、少於11小時、少於10小時、少於9小時、少於8小時、少於7小時、少於6小時、少於5小時、少於4小時、少於3小時、少於2小時、少於1小時或少於30分鐘投與。
在一些實施例中，在投與放射性免疫結合物的同時投與冷FGFR3靶向分子。 相對量
在一些實施例中，向個體投與的冷FGFR3靶向分子之量大於向個體投與的放射性免疫結合物內的FGFR3靶向部分之量，例如比向個體投與的放射性免疫結合物內的FGFR3靶向部分之量大至少5倍、至少6.25倍、至少7.5倍、至少10倍、至少12.5倍、至少25倍、至少50倍或至少100倍。
在一些實施例中，向個體投與的冷FGFR3靶向分子之量比向個體投與的放射性免疫結合物內的FGFR3靶向部分之量大至多125倍、至多100倍或至多50倍。
在一些實施例中，向個體投與的冷FGFR3靶向分子之量比向個體投與的放射性免疫結合物內的FGFR3靶向部分之量大至少5倍及至多125倍(例如5倍至100倍，或5倍至50倍)。
在一些實施例中，向個體投與的冷FGFR3靶向分子之量比向個體投與的放射性免疫結合物內的FGFR3靶向部分之量大5倍至125倍、5倍至100倍、5倍至50倍、5倍至25倍、10倍至100倍、10倍至50倍、10倍至25倍、12.5倍至100倍、12.5倍至50倍或12.5倍至25倍。
在一些實施例中，向個體投與至少2.5 mg/kg、至少5 mg/kg或至少10 mg/kg之冷FGFR3靶向分子。在一些實施例中，向個體投與約2.5 mg/kg、約5 mg/kg或約10 mg/kg之冷FGFR3靶向分子。
在一些實施例中，向個體投與約50 nCi至約400 nCi、約50 nCi至約300 nCi、約50 nCi至約500 nCi、約50 nCi至約200 nCi、約50 nCi至約150 nCi、約50 nCi至約100 nCi、約50 nCi至約75 nCi、約75 nCi至約500 nCi、約75 nCi至約400 nCi、約75 nCi至約300 nCi、約75 nCi至約500 nCi、約75 nCi至約200 nCi、約75 nCi至約150 nCi、約75 nCi至約100 nCi、約100 nCi至約400 nCi、約100 nCi至約300 nCi、約100 nCi至約400 nCi、約100 nCi至約200 nCi、約100 nCi至約150 nCi、約150 nCi至約500 nCi、約150 nCi至約400 nCi、約150 nCi至約300 nCi、約150 nCi至約200 nCi、約200 nCi至約500 nCi、約200 nCi至約400 nCi、約200 nCi至約300 nCi或約300 nCi至約400 nCi之放射性免疫結合物。
在一些實施例中，向個體投與約50 nCi至約200 nCi之放射性免疫結合物。 功能性輸出
在一些實施例中，已用本文所揭示之方法治療之個體表現出相對於參考水準所量測之一或多個改善的特徵。如本文所用，術語「參考水準」為藉由在實驗動物模型或臨床試驗中使用對照方法所測定之水準。在一些實施例中，參考水準係指投與相同放射性免疫結合物(及在一些實施例中，採用相同給藥方案，包括放射性劑量)但沒有共投與冷FGFR3靶向部分之個體體內觀察到的水準。
在一些實施例中，在投與放射性免疫結合物後24小時，相對於參考水準，已用本文所揭示之方法治療之個體表現出腫瘤對放射性免疫結合物之吸收增加，例如腫瘤中之水準比參考水準大至少1.2倍、大至少1.5倍、大至少2.0倍、大至少2.5倍或大至少3倍。在一些實施例中，在投與放射性免疫結合物後48小時，已用本文所揭示之方法治療之個體表現出腫瘤中之水準比參考水準大至少1.2倍、大至少1.5倍、大至少2.0倍、大至少2.5倍或大至少3倍。在一些實施例中，在投與放射性免疫結合物後96小時，已用本文所揭示之方法治療之個體表現出腫瘤中之水準比參考水準大至少1.2倍、大至少1.5倍、大至少2.0倍、大至少2.5倍或大至少3倍。
在一些實施例中，在投與放射性免疫結合物後24小時，個體在腫瘤中表現出大於10%、大於15%或大於20%之%ID/g。在一些實施例中，在投與放射性免疫結合物後96小時，個體在腫瘤中表現出大於10%、大於15%、大於20%、大於25%、大於30%、大於35%、大於40%或大於45%之%ID/g。
在一些實施例中，在投與放射性免疫結合物後24小時，相對於參考水準，已用本文所揭示之方法治療之個體表現出一或多個正常(非腫瘤)組織中對放射性免疫結合物之吸收減少，例如在一或多個正常組織中表現出參考水準之90%或更少、85%或更少、80%或更少、75%或更少、70%或更少、65%或更少、60%或更少、65%或更少或50%或更少。在一些實施例中，在投與放射性免疫結合物後48小時，個體在一或多個正常組織中表現出參考水準之90%或更少、85%或更少、80%或更少、75%或更少、70%或更少、65%或更少、60%或更少、65%或更少或50%或更少。在一些實施例中，在投與放射性免疫結合物後96小時，個體在一或多個正常組織中表現出參考水準之90%或更少、85%或更少、80%或更少、75%或更少、70%或更少、65%或更少、60%或更少、65%或更少或50%或更少。
在一些實施例中，在投與放射性免疫結合物後4小時，個體在內部器官(例如腸道、腎臟、腎上腺、肝臟、膽囊、肺臟、脾臟、皮膚及/或膀胱)中表現出小於10%之%ID/g。在一些實施例中，在投與放射性免疫結合物後24小時，個體在內部器官(例如腸道、腎臟、腎上腺、肝臟、膽囊、肺臟、脾臟、皮膚及/或膀胱)中表現出小於10%之%ID/g。在一些實施例中，在投與放射性免疫結合物後48小時，個體在內部器官(例如腸道、腎臟、腎上腺、肝臟、膽囊、肺臟、脾臟、皮膚及/或膀胱)中表現出小於10%之%ID/g。在一些實施例中，在投與放射性免疫結合物後96小時，個體在內部器官(例如腸道、腎臟、腎上腺、肝臟、膽囊、肺臟、脾臟、皮膚及/或膀胱)中表現出小於10%之%ID/g。
在一些實施例中，相對於參考水準，已用本文所揭示之方法治療之個體表現出放射性免疫結合物自血液中之清除減少，例如由血液中較高的%ID/g所證明。
在一些實施例中，在投與放射性免疫結合物後24小時，已用本文所揭示之方法治療之個體在血液中表現出比參考水準大至少5倍、至少10倍、至少20倍或至少30倍的放射性水準。在一些實施例中，在投與放射性免疫結合物後48小時，已用本文所揭示之方法治療之個體在血液中表現出比參考水準大至少5倍、至少10倍、至少20倍或至少30倍的放射性水準。在一些實施例中，在投與放射性免疫結合物後96小時，已用本文所揭示之方法治療之個體在血液中表現出比參考水準大至少5倍、至少10倍、至少20倍或至少30倍的放射性水準。
在一些實施例中，在投與放射性免疫結合物後24小時，個體在血液中表現出大於10%、大於15%、大於20%或大於25%之%ID/g。在一些實施例中，在投與放射性免疫結合物後48小時，個體在血液中表現出大於10%、大於12.5%、大於15%或大於17.5%之%ID/g。在一些實施例中，在投與放射性免疫結合物後96小時，個體在血液中表現出大於10%、大於12.5%或大於15%之%ID/g。
在一些實施例中，相對於參考水準，已用本文所揭示之方法治療之個體表現出放射性免疫結合物在尿液中之排泄減少，例如由尿液中較低的%ID/g所證明。
在一些實施例中，在投與放射性免疫結合物後24小時，已用本文所揭示之方法治療之個體在尿液中表現出與參考水準相比小於75%、小於70%、小於65%、小於60%、小於55%、小於50%、小於45%、小於40%、小於35%、小於30%或小於25%之放射性水準。在一些實施例中，在投與放射性免疫結合物後48小時，已用本文所揭示之方法治療之個體在尿液中表現出與參考水準相比小於75%、小於70%、小於65%、小於60%、小於55%、小於50%、小於45%、小於40%、小於35%、小於30%或小於25%之放射性水準。在一些實施例中，在投與放射性免疫結合物後96小時，已用本文所揭示之方法治療之個體在尿液中表現出與參考水準相比小於75%、小於70%、小於65%、小於60%、小於55%、小於50%、小於45%、小於40%、小於35%、小於30%或小於25%之放射性水準。
在一些實施例中，在投與放射性免疫結合物後24小時，個體在尿液中表現出小於10%、小於8%或小於6%之%ID/g。在一些實施例中，在投與放射性免疫結合物後96小時，個體在尿液中表現出小於10%之%ID/g。
在一些實施例中，與參考水準相比，已用本文所揭示之方法治療之個體表現出毒性降低。在一些實施例中，毒性係基於臨床觀察(例如副作用之嚴重程度及/或頻率)、攝食量、體重、眼科檢查、血液學、臨床化學、尿液分析及生檢組織檢查中之一或多者來評定。
在一些實施例中，使用如本文所揭示之方法允許個體耐受比不向個體共投與冷FGFR3靶向分子之方法更高的放射性劑量。 個體
在一些所揭示之方法中，向個體投與療法(例如包含治療劑)。在一些實施例中，個體為哺乳動物，例如人類。
在一些實施例中，個體患有癌症或有罹患癌症之風險。舉例而言，個體可能已診斷出患有癌症。舉例而言，癌症可為原發性癌症或轉移性癌症。個體可患有任何階段之癌症，例如I期、II期、III期或IV期，具有或不具有淋巴結受累及具有或不具有癌轉移。所提供之放射性免疫結合物及組合物可防止或減少癌症之進一步生長及/或以其他方式改善癌症(例如防止或減少轉移)。在一些實施例中，個體未患癌症但已確定有罹患癌症之風險，例如因為存在一或多個風險因素，諸如環境暴露、存在一或多個基因突變或變異體、家族病史等。在一些實施例中，個體尚未診斷出患有癌症。
在一些實施例中，癌症為實體腫瘤癌，例如肉瘤或癌瘤。
在一些實施例中，實體腫瘤癌為腎上腺皮質癌、膀胱癌(例如尿道上皮癌)、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜腺癌、尤文氏肉瘤、膽囊癌、神經膠質瘤(例如多形性神經膠質母細胞瘤)、頭頸癌、肝癌、肺癌(例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌，或肺腺癌)、神經母細胞瘤、神經內分泌癌、胰臟癌(例如胰臟外分泌癌)、前列腺癌、腎細胞癌、唾液腺樣囊性癌或精母細胞型精原細胞瘤。
在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：膀胱癌、乳癌、頭頸癌、肝癌及肺癌。在一些實施例中，癌症為膀胱癌。在一些實施例中，癌症為頭頸癌。在一些實施例中，癌症為肝癌。
在一些實施例中，癌症為非實體腫瘤癌，例如液體癌或血液癌。在一些實施例中，癌症為骨髓瘤，例如多發性骨髓瘤。在一些實施例中，癌症為白血病，例如急性骨髓性白血病。在一些實施例中，癌症為淋巴瘤。 投與及劑量
本文所揭示之放射性免疫結合物及其醫藥組合物可藉由多種投與途徑中之任一者投與，包括全身及局部投與途徑。
全身投與途徑包括非經腸途徑及經腸途徑。在一些實施例中，放射性免疫結合物或其醫藥組合物係藉由非經腸途徑投與，例如靜脈內、動脈內、腹膜內、皮下或皮內。在一些實施例中，放射性免疫結合物或其醫藥組合物係靜脈內投與。在一些實施例中，放射性免疫結合物或其醫藥組合物係藉由經腸投與途徑投與，例如經胃腸道或經口。
局部投與途徑包括但不限於瘤周注射及瘤內注射。
可投與醫藥組合物以用於放射治療計劃、診斷及/或治療性治療。當出於放射治療計劃或診斷目的投與時，放射性免疫結合物可以診斷有效劑量及/或有效確定治療有效劑量之量投與個體。在治療性應用中，醫藥組合物可以足以治癒或至少部分遏制病症及其併發症之症狀的量投與已患有病況(例如癌症)之個體(例如人類)。足以實現此目的之量定義為「治療有效量」，亦即足以實質上改善至少一種與疾病或醫學病況相關之症狀的化合物之量。舉例而言，在癌症治療中，減少、預防、延遲、抑制或遏制疾病或病況之任何症狀的藥劑或化合物將為治療上有效的。治療有效量之藥劑或化合物不需要治癒疾病或病況，但可例如提供對疾病或病況之治療，使得疾病或病況之發作延遲、受阻或預防，使得疾病或病況症狀得以改善，或使得疾病或病況之時期有所改變。舉例而言，疾病或病況可能變得不太嚴重及/或個體之恢復加速。在一些實施例中，以對放射治療計劃有效之量向個體投與第一劑量之放射性免疫結合物或組合物，隨後以治療有效量投與第二劑量或一組劑量之放射性免疫結合物或組合物。
有效量可能取決於疾病或病況之嚴重程度及個體之其他特徵(例如重量)。所揭示之放射性免疫結合物及組合物用於個體(例如哺乳動物，諸如人類)之治療有效量可由一般熟習此項技術者在考慮個體差異(例如個體之年齡、體重及病況之差異)的情況下確定。
在一些實施例中，所揭示之放射性免疫結合物表現出增強的靶向癌細胞之能力。在一些實施例中，所揭示之放射性免疫結合物的有效量低於(例如小於或等於約90%、75%、50%、40%、30%、20%、15%、12%、10%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.1%之)未結合及/或非放射性標記之靶向部分之治療效果的等效劑量。
可進行包括有效量之本文所揭示之醫藥組合物的單次或多次投與，劑量及模式由治療醫師選擇。劑量及投與時程可基於個體之疾病或病況之嚴重程度來確定及調整，在整個治療過程中可根據臨床醫師通常實踐之方法或本文所述之彼等方法進行監測。關於放射性劑量，作為非限制性實例，在一些實施例中，可向個體(例如人類個體)投與至少約37 kBq/kg、至少約75 kBq/kg及至少約150 kBq/kg之劑量。在一些實施例中，可分別向個體(例如人類個體)投與約37 kBq/kg、約75 kBq/kg及約150 kBq/kg之總劑量。 放射性免疫結合物
根據本文所揭示之方法使用的放射性免疫結合物一般具有式I-a之結構： A-L-B 式 I-a其中A為螯合部分或其金屬錯合物， 其中B為FGFR3靶向部分，且 其中L為連接子。
在一些實施例中，放射性免疫結合物具有或包含式II中所示之結構：
Figure 02_image027
， 其中B為FGFR3靶向部分。
在一些實施例中，A-L-為選自由以下組成之群之部分的金屬錯合物：
Figure 02_image029
( 部分 1) ，
Figure 02_image031
( 部分 2) ，
Figure 02_image033
( 部分 3) ，及
Figure 02_image035
( 部分 4)。
在一些實施例中，如本文進一步描述，放射性免疫結合物包含螯合部分或其金屬錯合物，該金屬錯合物可包含放射性核種。在一些此類放射性免疫結合物中，螯合部分與FGFR3靶向部分之平均比率或中值比率為八或更小、七或更小、六或更小、五或更小、四或更小、三或更小、二或更小或約一。在一些放射性免疫結合物中，螯合部分與FGFR3靶向部分之平均比率或中值比率為約一。
在一些實施例中，在向哺乳動物投與放射性免疫結合物後，藉由腸道途徑、腎臟途徑或兩種途徑排泄之放射比例(占所投與之放射總量)大於已投與參考放射性免疫結合物之可比哺乳動物排泄之放射比例。「參考免疫結合物」意謂已知的放射性免疫結合物，其與本文所述之放射性免疫結合物的差異至少在於(1)具有不同連接子；(2)具有不同尺寸之靶向部分及/或(3)不具有靶向部分。在一些實施例中，參考放射性免疫結合物係選自由[ 90Y]-替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan) (Zevalin ( 90Y))及[ 111In]-替伊莫單抗(Zevalin ( 111In))組成之群。
在一些實施例中，藉由給定途徑或一組途徑排泄之放射比例比已投與參考放射性免疫結合物之可比哺乳動物藉由相同途徑排泄之放射比例大至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%或至少95%。在一些實施例中，所排泄之放射比例比已投與參考放射性免疫結合物之可比哺乳動物排泄之放射比例大至少1.5倍、至少2倍、至少2.5倍、至少3倍、至少3.5倍、至少4倍、至少4.5倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍或至少10倍。排泄程度可藉由此項技術中已知的方法量測，例如藉由量測尿液及/或糞便中之放射性及/或藉由量測一段時間內之總身體放射性。亦參見例如國際專利公開案WO 2018/024869。
在一些實施例中，排泄程度係在投與後至少或約12小時、投與後至少或約24小時、投與後至少或約2天、投與後至少或約3天、投與後至少或約4天、投與後至少或約5天、投與後至少或約6天或投與後至少或約7天之時間段量測。
在一些實施例中，在已向哺乳動物投與放射性免疫結合物後，與參考結合物(例如參考免疫結合物，諸如參考放射性免疫結合物)相比，該放射性免疫結合物表現出降低的脫靶結合效應(例如毒性)。在一些實施例中，此降低的脫靶結合效應為放射性免疫結合物之特徵，其亦表現出如本文所述之更大的排泄率。 靶向部分
靶向部分包括能夠與給定目標(例如FGFR3)結合之任何分子或分子之任何部分。在一些實施例中，靶向部分包含蛋白質或多肽。在一些實施例中，靶向部分係選自由以下組成之群：抗體或其抗原結合片段、奈米抗體、親和抗體及來自纖維連接蛋白III型域(例如Centyrins或Adnectins)之共同序列。在一些實施例中，部分為靶向部分及治療部分兩者，亦即該部分能夠與給定目標結合且亦賦予治療益處。在一些實施例中，靶向部分包含小分子。
在一些實施例中，靶向部分之分子量為至少50 kDa、至少75 kDa、至少100 kDa、至少125 kDa、至少150 kDa、至少175 kDa、至少200 kDa、至少225 kDa、至少250 kDa、至少275 kDa或至少300 kDa。
通常，靶向部分能夠與FGFR3結合，例如野生型及/或突變型FGFR3。在一些實施例中，靶向部分能夠與人類FGFR3結合，例如野生型及/或突變型人類FGFR3。
在一些實施例中，靶向部分能夠與FGFR3特異性結合(例如能夠與FGFR3結合，同時表現出與其他激酶諸如其他FGFR蛋白之結合相對較少或沒有)。
在一些實施例中，靶向部分能夠與FGFR3之胞外區結合，例如IgD1區、IgD2區、IgD3區、IgD1與IgD2之間的連接子區、IgD2與IgD3之間的連接子區或胞外近膜域。在一些實施例中，靶向部分能夠與IgD2與IgD3之間的連接子區結合。在一些實施例中，靶向部分能夠與胞外近膜域結合。
在一些實施例中，靶向部分能夠與FGFR3之IIIb同功異型物結合。在一些實施例中，靶向部分能夠與FGFR3之IIIc同功異型物結合。在一些實施例中，靶向部分能夠與FGFR3之IIIb及IIIc同功異型物結合。
在一些實施例中，靶向部分能夠與突變型FGFR3結合，例如突變型人類FGFR3。一些FGFR3突變產生未配對的半胱胺酸，其可能導致配體非依賴性受體二聚化及/或組成性活化。在一些實施例中，突變型FGFR3為活化的突變體及/或與癌症相關。
在一些實施例中，靶向部分能夠與野生型FGFR3及至少一種與癌症相關之突變型FGFR3結合。
在一些實施例中，突變型FGFR3包含在FGFR3之胞外區中的突變。舉例而言，在一些實施例中，突變型FGFR3包含在IgD2與IgD3之間的連接子區及/或FGFR3之胞外近膜區中的突變。
在一些實施例中，突變型FGFR3包含在FGFR3之胞內區(例如FGFR3之激酶域)中的突變。
在一些實施例中，突變型FGFR3包含點突變。與癌症相關之FGFR3點突變體的非限制性實例包括FGFR3 Y375C、FGFR3 R248C、FGFR3 S249C、FGFR3 G372C、FGFR3 K652E、FGFR3 K652Q、FGFR3 K652M及其組合。
在一些實施例中，突變型FGFR3具有配體依賴性(例如FGFR3 G372C或FGFR3 Y375C)。在一些實施例中，突變型FGFR3具有組成性活性(例如FGFR3 R248C或FGFR3 S249C)。在一些實施例中，突變型FGFR3具有配體依賴性及組成性活性(例如FGFR3 K652E)。
在一些實施例中，突變型FGFR3包含FGFR3融合物，例如組成性活化及/或致癌融合物，諸如由易位產生之融合物。舉例而言，FGFR3-TACC3、FGFR3-CAMK2A、FGFR3-JAKMOP1、FGFR3-TNIP2、FGFR3-WHSC1及FGFR3-BAIAP2L1 (亦稱為FGFR3-IRTKS)融合物與癌症相關。
在一些實施例中，突變型FGFR3為擴增突變，例如包含增加的複本數及/或導致相對於野生型FGFR3之更高表現。
在一些實施例中，靶向部分抑制FGFR3。「抑制」意謂靶向部分至少部分抑制FGFR3 (例如人類FGFR3)之一或多個功能。在一些實施例中，靶向部分至少部分抑制野生型FGFR3 (例如野生型人類FGFR3)之一或多個功能。在一些實施例中，靶向部分至少部分抑制突變型FGFR3 (例如突變型人類FGFR3)之一或多個功能。
在一些實施例中，靶向部分阻斷配體與FGFR3之結合及/或FGFR3之受體二聚化。舉例而言，在一些實施例中，阻斷配體結合之靶向部分與FGF配體競爭與FGFR3之IIIb及/或IIIc同功異型物相互作用。
在一些實施例中，靶向部分損害FGFR3受體下游之信號傳導，例如導致FGFR3之一或多個下游介質諸如FRS2α、AKT及p44/42 MAPK的磷酸化及/或蛋白質或轉錄物水準降低。 抗體及抗原結合部分
抗體通常包含藉由二硫鍵連接在一起之兩個一致的輕多肽鏈及兩個一致的重多肽鏈。位於各鏈之胺基端處的第一域在胺基酸序列中為可變的，提供各個別抗體之抗體結合特異性。此等稱為可變重鏈(VH)及可變輕鏈(VL)區。各鏈之其他域在胺基酸序列中相對不變且稱為恆定重鏈(CH)及恆定輕鏈(CL)區。輕鏈通常包含一個可變區(VL)及一個恆定區(CL)。IgG重鏈包括可變區(VH)、第一恆定區(CH1)、鉸鏈區、第二恆定區(CH2)及第三恆定區(CH3)。在IgE及IgM抗體中，重鏈包括另一恆定區(CH4)。
適合與本發明一起使用之抗體可包括例如單株抗體、多株抗體、多特異性抗體、人類抗體、人類化抗體、駱駝科抗體、嵌合抗體、單鏈Fv (scFv)、二硫鍵連接的Fv (sdFv)及抗個體基因型(抗Id)抗體及以上中之任一者之抗原結合片段。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為人類化的。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為嵌合的。抗體可為任何類型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA及IgY)、類別(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)或子類別。
如本文所用，術語抗體之「抗原結合片段」係指抗體中保留與抗原特異性結合之能力的一或多個片段。涵蓋在術語抗體之「抗原結合片段」內的結合片段之實例包括Fab片段、F(ab')2片段、Fd片段、Fv片段、scFv片段、dAb片段(Ward等人, (1989) Nature 341:544-546)及分離的互補決定區(CDR)。在一些實施例中，「抗原結合片段」包含重鏈可變區及輕鏈可變區。此等抗體片段可使用熟習此項技術者已知的習知技術獲得，且該等片段可以與完整抗體相同的方式進行實用性篩選。
本文所述之抗體或抗原結合片段可藉由此項技術中已知的任何用於合成抗體的方法來產生(參見例如Harlow等人, Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 第2版. 1988)；Brinkman等人, 1995, J. Immunol. Methods 182:41-50；WO 92/22324；WO 98/46645)。嵌合抗體可使用例如Morrison, 1985, Science 229:1202中所述之方法產生，且人類化抗體可藉由例如美國專利第6,180,370號中所述之方法產生。
本文所述之額外抗體為如例如Segal等人, J. Immunol. Methods 248:1-6 (2001)；及Tutt等人, J. Immunol. 147: 60 (1991)中所述之雙特異性抗體及多價抗體或本文所述之分子中之任一者。
「高親和性多聚體」係指使用例如活體外外顯子改組及噬菌體呈現工程改造的多聚結合蛋白或肽。多個結合域經連接，使得親和力及特異性與單一抗原決定基免疫球蛋白域相比更大。
「奈米抗體」為由單個單體可變抗體域組成之抗體片段。奈米抗體亦可稱為單域抗體。與抗體一樣，奈米抗體能夠選擇性地與特定抗原結合。奈米抗體可為重鏈可變域或輕鏈域。奈米抗體可為天然存在的或為生物工程改造之產物。奈米抗體可藉由定點突變誘發或突變誘發篩選(例如噬菌體呈現、酵母呈現、細菌呈現、mRNA呈現、核糖體呈現)進行生物工程改造。「親和抗體」為經工程改造以與特定抗原結合之多肽或蛋白質。因此，可認為親和抗體模擬抗體之某些功能。
親和抗體可為葡萄球菌蛋白A之免疫球蛋白結合區中之B域的經工程改造之變異體。親和抗體可為Z域之經工程改造之變異體，Z域為對Fab區具有較低親和力之B域。親和抗體可藉由定點突變誘發或突變誘發篩選(例如噬菌體呈現、酵母呈現、細菌呈現、mRNA呈現、核糖體呈現)進行生物工程改造。
已產生顯示與多種不同蛋白質(例如胰島素、纖維蛋白原、運鐵蛋白、腫瘤壞死因子-α、IL-8、gp120、CD28、人類血清白蛋白、IgA、IgE、IgM、HER2及EGFR)特異性結合的親和抗體分子，其展現μM至pM範圍內之親和力(Kd)。「雙功能抗體」為具有兩個抗原結合位點之抗體片段，其可為二價或雙特異性的。參見例如Hudson等人, (2003)。單鏈抗體為包含抗體之重鏈可變域之全部或一部分或輕鏈可變域之全部或一部分的抗體片段。抗體片段可藉由各種技術製得，包括但不限於蛋白水解消化完整抗體以及藉由重組宿主(例如大腸桿菌或噬菌體)產生，如本文所述。
在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段為多特異性的，例如雙特異性的。多特異性抗體(或其抗原結合片段)包括對至少兩個不同位點具有結合特異性之單株抗體(或其抗原結合片段)。
在某些實施例中，考慮抗體或其抗原結合片段之胺基酸序列變異體；例如能夠與人類FGFR3及/或突變型FGFR3(諸如與癌症相關之突變型FGFR3)結合之變異體。舉例而言，可能需要提高抗體或其抗原結合片段之結合親和力及/或其他生物特性。抗體或其抗原結合片段之胺基酸序列變異體可藉由將適當修飾引入編碼抗體或其抗原結合片段之核苷酸序列中或藉由肽合成來製備。此類修飾包括例如抗體或其抗原結合片段之胺基酸序列內的殘基之缺失及/或插入及/或取代。可進行缺失、插入及取代之任何組合以獲得最終構築體，其限制條件為最終構築體擁有所需特徵，例如抗原結合。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為抑制性抗體(亦稱為「拮抗性抗體」)或其抗原結合片段，例如抗體或其抗原結合片段至少部分抑制目標分子(例如FGFR3)之一或多個功能，如本文中進一步說明。
抑制性抗體之非限制性實例包括人類化單株抗體，諸如MFGR1877S (CAS No. 1312305-12-6；Genentech) (亦稱為沃凡妥單抗之人類單株抗體，且其凍乾形式亦稱為B-701或R3Mab)；PRO-001 (Prochon)；PRO-007 (Fibron)；IMC-D11 (Imclone)；及AV-370 (Aveo Pharmaceuticals)。(參見例如美國專利第8,410,250號；US 10,208,120；及國際專利公開案第WO2002102972A2號、第WO2002102973A2號、第WO2007144893A2號、第WO2010002862A2號及第WO2010048026A2號。)
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為促效性抗體(亦稱為刺激性抗體)。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段既非促效性的亦非拮抗性的，或尚未表徵為促效性的或拮抗性的。
其他已知的FGFR3抗體包括例如小鼠單株抗體，諸如來自Genentech之1G6、6G1及15B2 (參見例如US8,410,250)，B9 (Sc-13121) (Santa Cruz Biotechnology)，MAB766 (純系136334) (R&D systems)，MAB7661 (純系136318) (R&D systems)及OTI1B10 (OriGene)；兔多株抗體，諸如ab10651 (Abcam)；及兔單株抗體，諸如C51F2 (目錄號4574) (Cell Signaling Technology)。
在本發明之某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含如本文所述之特異性重鏈互補決定區CDR-H1、CDR-H2及/或CDR-H3。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段之互補決定區(CDR)側接構架區。抗體或其抗原結合片段之含有三個CDR的重鏈或輕鏈通常含有四個構架區。
在一些實施例中，FGFR3抗體或其抗體結合片段之重鏈可變區包含一個、兩個或三個互補決定區(CDR) CDR-H1、CDR-H2及/或CDR-H3，其胺基酸序列如下所示，或具有與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR區：
Figure 02_image037
Figure 02_image039
在一些實施例中，FGFR3抗體或其抗體結合片段之輕鏈可變區包含一個、兩個或三個互補決定區(CDR) CDR-L1、CDR-L2及/或CDR-L3，其胺基酸序列如下文所示，或具有與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR區：
Figure 02_image041
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含： (i)    重鏈，其包含： 具有如SEQ ID NO: 1中所示之胺基酸序列或與其1或2胺基酸不同之胺基酸序列的重鏈互補決定區1 (CDR-H1)， 具有如SEQ ID NO: 2中所示之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的重鏈互補決定區2 (CDR-H2)，及 具有如SEQ ID NO: 3或4中所示之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的重鏈互補決定區3 (CDR-H3)，及 (ii)   輕鏈，其包含： 具有如SEQ ID NO: 5中所示之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的輕鏈互補決定區1 (CDR-L1)， 具有如SEQ ID NO: 6中所示之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的輕鏈互補決定區2 (CDR-L2)，及 具有如SEQ ID NO: 7中所示之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的輕鏈互補決定區3 (CDR-L3)； 或識別FGFR3上之相同抗原決定基的單株抗體。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段具有胺基酸序列為SEQ ID NO: 1、2、3、5、6及7而無任何變化的CDR序列。舉例而言，在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 1、2及3之胺基酸序列的重鏈互補決定區CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3，及具有SEQ ID NO: 5、6及7之胺基酸序列的輕鏈互補決定區CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。
在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段具有胺基酸序列為SEQ ID NO: 1、2、4、5、6及7而無任何變化的CDR序列。舉例而言，在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含具有SEQ ID NO: 1、2及4之胺基酸序列的重鏈互補決定區CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3，及具有SEQ ID NO: 5、6及7之胺基酸序列的輕鏈互補決定區CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3。
在一些實施例中，FGFR3抗體或其抗原結合片段之重鏈可變區包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列或與其1、2、3或4個胺基酸不同之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 8具有至少85%、至少90%、至少95%、至少97%或至少99%一致性之胺基酸序列：
Figure 02_image043
在一些實施例中，FGFR3抗體或其抗原結合片段之輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列或與其1、2、3或4個胺基酸不同之胺基酸序列，或與SEQ ID NO: 9具有至少85%、至少90%、至少95%、至少97%或至少99%一致性之胺基酸序列：
Figure 02_image045
在一些實施例中，FGFR3靶向部分為MFGR1877S (沃凡妥單抗)或其抗原結合片段。
在一些實施例中，FGFR3抗體或其抗原結合片段為人類化抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段之解離常數(Kd) ≤ 1 µM、≤ 100 nM、≤ 10 nM、≤ 1 nM、≤ 0.1 nM、≤ 0.01 nM或≤ 0.001 nM。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段之解離常數(Kd)在1 nM與10 nM之間(包括端點)或在0.1 nM與1 nM之間(包括端點)。
在一個實施例中，Kd係藉由用相關抗體或其抗原結合片段之Fab型式及其抗原進行的放射性標記之抗原結合分析法(放射免疫分析法，RIA)來量測。
根據另一個實施例，Kd係使用表面電漿子共振分析法與固定化抗原來量測。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段為針對如本文所述之人類FGFR3之抗原決定基的人類單株抗體。
抗體或其抗原結合片段可為天然及/或合成來源之任何抗體或其抗原結合片段，例如哺乳動物來源之抗體。在一些實施例中，恆定域(若存在)為人類恆定域。在一些實施例中，可變域為哺乳動物可變域，例如人類化或人類可變域。
在一些實施例中，根據本發明使用之抗體為單株抗體。在一些實施例中，抗體為重組鼠類抗體、嵌合、人類化或完全人類抗體、多特異性抗體(例如雙特異性抗體)或其抗原結合片段。
在一些實施例中，進一步與其他部分偶合，用於例如藥物靶向及成像應用。
在一些實施例中，例如出於診斷目的，抗體或其抗原結合片段經標記，亦即與標記基團偶合。適合標記之非限制性實例包括放射性標記、螢光標記、適合的染料基團、酶標記、色素原、化學發光基團、生物素基團、由二級報導子識別之預定多肽抗原決定基等。在一些實施例中，一或多個標記與或其抗原結合片段共價結合。
彼等經標記之抗體或其抗原結合片段(亦稱為「抗體結合物」)尤其可用於免疫組織化學分析法或活體內分子成像。
在一些實施例中，例如出於治療目的，抗體或其抗原結合片段進一步與效應基團結合，尤其治療性效應基團，諸如細胞毒性劑或放射性基團劑。 多肽
多肽包括例如多種血液製劑(包括例如紅血球生成素、凝血因子等)、干擾素、群落刺激因子、抗體、酶及激素中之任一者。特定多肽之身分不意欲限制本發明，且任何相關多肽可為本發明方法中之多肽。
本文所述之參考多肽可包括能夠與相關目標結合(例如能夠與抗原例如FGFR3結合)之目標結合域。舉例而言，多肽(諸如抗體)可與跨膜多肽(例如受體)或配體(例如生長因子)結合。 經修飾之多肽
適合與本發明之組合物及方法一起使用之多肽可具有經修飾之胺基酸序列。經修飾之多肽可與相應的參考多肽實質上一致(例如，經修飾之多肽的胺基酸序列可與參考多肽的胺基酸序列具有至少50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性)。在某些實施例中，修飾不會顯著破壞所需生物活性(例如與FGFR3之結合)。修飾可減小(例如至少5%、10%、20%、25%、35%、50%、60%、70%、75%、80%、90%或95%)，可不影響或可增加(例如至少5%、10%、25%、50%、100%、200%、500%或1000%)原始多肽之生物活性。經修飾之多肽可具有或可最佳化多肽之特徵，諸如活體內穩定性、生物可用性、毒性、免疫學活性、免疫學特性及結合特性。
修飾包括藉由天然過程(諸如轉譯後加工)或藉由此項技術中已知的化學修飾技術進行的修飾。修飾可發生在多肽中之任何位置，包括多肽主鏈、胺基酸側鏈及胺基端或羧基端。相同類型之修飾可以相同或不同的程度存在於給定多肽中之若干位點處，且多肽可含有多於一種類型之修飾。多肽可由於泛素化而分支化，且其可為環狀的，具有或不具有分支化。環狀、分支化及分支化環狀多肽可由轉譯後天然過程產生或可合成製得。其他修飾包括PEG化、乙醯化、醯化、添加乙醯胺基甲基(Acm)、ADP核糖基化、烷基化、醯胺化、生物素化、胺甲醯化、羧乙基化、酯化、與黃素共價連接、與血紅素部分共價連接、與核苷酸或核苷酸衍生物共價連接、與藥物共價連接、與標記物(例如螢光或放射性)共價連接、與脂質或脂質衍生物共價連接、與磷脂醯肌醇共價連接、交聯、環化、二硫鍵形成、去甲基化、形成共價交聯、形成胱胺酸、形成焦麩胺酸鹽、甲醯化、γ-羧化、糖基化、GPI錨定物形成、羥基化、碘化、甲基化、豆蔻醯化、氧化、蛋白水解加工、磷酸化、異戊烯化、外消旋化、硒化、硫酸化、轉移RNA介導之添加胺基酸至蛋白質，諸如精胺醯化及泛素化。
經修飾之多肽亦可包括多肽序列中保守或非保守之胺基酸插入、缺失或取代(例如D-胺基酸、去胺基酸) (例如，在此類變化實質上不改變多肽之生物活性的情況下)。特定言之，將一或多個半胱胺酸殘基添加至本文多肽之胺基端或羧基端可促進此等多肽藉由例如二硫鍵進行結合。舉例而言，多肽可經修飾以在胺基端包括單個半胱胺酸殘基或在羧基端包括單個半胱胺酸殘基。胺基酸取代可為保守的(亦即，其中殘基經相同一般類型或群組中之另一者置換)或非保守的(亦即，其中殘基經另一類型之胺基酸置換)。另外，天然存在之胺基酸可經非天然存在之胺基酸取代(亦即非天然存在之保守胺基酸取代或非天然存在之非保守胺基酸取代)。
合成製得之多肽可包括並非由DNA天然編碼之胺基酸(例如非天然存在或非天然胺基酸)之取代。非天然存在之胺基酸之實例包括D胺基酸、N-保護胺基酸、具有連接至半胱胺酸之硫原子之乙醯胺基甲基的胺基酸、PEG化胺基酸、式NH 2(CH 2) nCOOH (其中n為2-6)之ω胺基酸、中性非極性胺基酸(諸如肌胺酸)、三級丁基丙胺酸、三級丁基甘胺酸、N-甲基異白胺酸及正白胺酸。苯基甘胺酸可取代Trp、Tyr或Phe；瓜胺酸及甲硫胺酸亞碸為中性非極性的，氧化半胱胺酸為酸性的，且鳥胺酸為鹼性的。脯胺酸可經羥脯胺酸取代且保留賦予特性之構形。
類似物可藉由取代型突變誘發產生且保留原始多肽之生物活性。鑑別為「保守取代」之取代的實例顯示於表1中。若此類取代產生不期望的變化，則引入表1中命名為「例示性取代」或如本文關於胺基酸類別進一步描述的其他類型之取代且篩選產物。
表 1 ： 胺基酸取代
原始殘基 例示性取代 保守取代
Ala (A)    Val、Leu、Ile Val
Arg (R) Lys、Gln、Asn Lys
Asn (N) Gln、His、Lys、Arg Gln
Asp (D) Glu Glu
Cys (C) Ser Ser
Gln (Q) Asn Asn
Glu (E) Asp Asp
Gly (G) Pro Pro
His (H) Asn、Gln、Lys、Arg Arg
Ile (I) Leu、Val、Met、Ala、Phe、正白胺酸 Leu
Leu (L) 正白胺酸、Ile、Val、Met、Ala、Phe Ile
Lys (K) Arg、Gln、Asn Arg
Met (M) Leu、Phe、Ile Leu
Phe (F) Leu、Val、Ile、Ala Leu
Pro (P) Gly Gly
Ser (S) Thr Thr
Thr (T) Ser Ser
Trp (W) Tyr Tyr
Tyr (Y) Trp、Phe、Thr、Ser Phe
Val (V) Ile、Leu、Met、Phe、Ala、正白胺酸 Leu
功能或免疫學特性之實質性修飾係藉由選擇在維持(a)取代區域中多肽主鏈之結構，例如呈片狀或螺旋狀構形，(b)分子在目標位點處之電荷或疏水性，及/或(c)側鏈之主體方面之作用顯著不同的取代來實現。 螯合部分或其金屬錯合物 螯合部分
適合的螯合部分之實例包括但不限於DOTA (1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸)、DOTMA (1R,4R,7R,10R)-α,α',α'',α'''-四甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸、DOTAM (1,4,7,10-肆(胺甲醯基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷)、DOTPA (1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四丙酸)、DO3AM-乙酸(2-(4,7,10-參(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙酸)、DOTA-GA酸酐(2,2',2''-(10-(2,6-二側氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸、DOTP (1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四(亞甲基膦酸))、DOTMP (1,4,6,10-四氮雜環癸烷-1,4,7,10-四亞甲基膦酸、DOTA-4AMP (1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-肆(乙醯胺基-亞甲基膦酸)、CB-TE2A (1,4,8,11-四氮雜雙環[6.6.2]十六烷-4,11-二乙酸)、NOTA (1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三乙酸)、NOTP (1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三(亞甲基膦酸)、TETPA (1,4,8,11-四氮雜環十四烷-1,4,8,11-四丙酸)、TETA (1,4,8,11-四氮雜環十四烷-1,4,8,11-四乙酸)、HEHA (1,4,7,10,13,16-六氮雜環十六烷-1,4,7,10,13,16-六乙酸)、PEPA (1,4,7,10,13-五氮雜環十五烷-N,N',N'',N''',N''''-五乙酸)、H 4Octapa (N,N'-雙(6-羧基-2-吡啶基甲基)-乙二胺-N,N'-二乙酸)、H 2Dedpa (1,2-[[6-(羧基)-吡啶-2-基]-甲胺基]乙烷)、H 6phospa (N,N'-(亞甲基膦酸酯基)-N,N'-[6-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]-甲基-1,2-二胺基乙烷)、TTHA (三伸乙基四胺-N,N,N',N'',N''',N'''-六乙酸)、DO2P (四氮雜環十二烷二甲烷膦酸)、HP-DO3A (羥丙基四氮雜環十二烷三乙酸)、EDTA (乙二胺四乙酸)、去鐵胺、DTPA (二伸乙基三胺五乙酸)、DTPA-BMA (二伸乙基三胺五乙酸-雙甲基醯胺)、HOPO (八齒羥基吡啶酮)及卟啉。
較佳地，螯合部分係選自DOTA (1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸)、DOTMA (1R,4R,7R,10R)-α,α',α'',α'''-四甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸、DOTAM (1,4,7,10-肆(胺甲醯基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷)、DO3AM-乙酸(2-(4,7,10-參(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙酸)、DOTP (1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四(亞甲基膦酸))、DOTA-4AMP (1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-肆(乙醯胺基-亞甲基膦酸)、NOTA (1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三乙酸)及HP-DO3A (10-(2-羥丙基)-1,4,7-四氮雜環十二烷-1,4,7-三乙酸)。
在一些實施例中，螯合部分為DOTA。
在一些實施例中，放射性免疫結合物包含螯合部分之金屬錯合物。舉例而言，螯合基團可用於與金屬，諸如錳、鐵及釓以及同位素(例如，一般能量範圍為60至10,000 keV之同位素)，諸如本文所論述之放射性同位素及放射腺核種中之任一者的金屬螯合物組合中。
在一些實施例中，螯合部分可用作偵測劑，且包含此類可偵測之螯合部分的放射性免疫結合物可因此用作診斷劑或治療診斷劑。 放射性同位素及放射性核種
在一些實施例中，金屬錯合物包含放射性核種。適合的放射性同位素及放射性核種之實例包括但不限於 3H、 14C、 15N、 18F、 35S、 47Sc、 55Co、 60Cu、 61Cu、 62Cu、 64Cu、 66Ga、 67Ga、 67Cu、 68Ga、 75Br、 76Br、 77Br、 82Rb、 89Zr、 86Y、 87Y、 90Y、 97Ru、 99Tc、 99mTc、 105Rh、 109Pd、 111In、 123I、 124I、 125I、 131I、 149Pm、 149Tb、 153Sm、 166Ho、 177Lu、 117mSn、 186Re、 188Re、 198Au、 199Au、 201Tl、 203Pb、 211At、 212Pb、 212Bi、 213Bi、 223Ra、 225Ac、 227Th及 229Th。
在一些實施例中，放射性核種為α發射體，例如砈-211 ( 211At)、鉍-212 ( 212Bi)、鉍-213 ( 213Bi)、錒-225 ( 225Ac)、鐳-223 ( 223Ra)、鉛-212 ( 212Pb)、釷-227 ( 227Th)或鋱-149 ( 149Tb)或其子系。在一些實施例中，α發射體為錒-225 ( 225Ac)或其子系。 連接子
在一些實施例中，連接子如式I-b之結構內所示，作為式I-b中沒有A及B之部分： A-L 1-(L 2) n-B 式 I-b(A及B如式I-a中所定義。)
因此，在一些實施例中，連接子為-L 1-(L 2) n-，其中： L 1為鍵、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基或視情況經取代之芳基或雜芳基； n為1與5之間的整數(包括端點)；且 各L 2獨立地具有以下結構： -X 1-L 3-Z 1- 式 III其中： X 1為-C(O)NR 1-*、-NR 1C(O)-*、-C(S)NR 1-*、-NR 1C(S)-*、-OC(O)NR 1-*、-NR 1C(O)O-*、-NR 1C(O)NR 1-、-CH 2-Ph-C(O)NR 1-*、-NR 1C(O)-Ph-CH 2-*、-CH 2-Ph-NH-C(S)NR 1-*、-NR 1C(S)-NH-Ph-CH 2-*、-O-或-NR 1-，其中「*」指示與L 3之連接點，且各R 1獨立地為氫、視情況經側氧基、雜芳基或其組合取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基或視情況經取代之芳基或雜芳基； L 3為視情況經取代之C 1-C 50烷基或視情況經取代之C 1-C 50雜烷基(例如(CH 2CH 2O) 2-20)； Z 1為-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-、-OC(O)-#、-C(O)O-#、-NR 2C(O)-#、-C(O)NR 2-#或-NR 2-，其中「#」指示與B之連接點，且各R 2獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基或吡咯啶-2,5-二酮。
在一些實施例中，L 1為經取代之C 1-C 6烷基或經取代之C 1-C 6雜烷基，取代基包含雜芳基(例如六員含氮雜芳基)。在一些實施例中，L 1為C 1-C 6烷基。舉例而言，L 1為-CH 2CH 2-。在一些實施例中，L 1為鍵。
在一些實施例中，X 1為-C(O)NR 1-*，「*」指示與L 3之連接點，且R 1為H。
在一些實施例中，L 3為視情況經取代之C 1-C 50烷基(例如C 1-C 40烷基、C 1-C 30烷基、C 1-C 20烷基、C 2-C 18烷基、C 3-C 16烷基、C 4-C 14烷基、C 5-C 12烷基、C 6-C 10烷基、C 8-C 10烷基或C 10烷基)。
在一些實施例中，L 3為視情況經取代之C 1-C 50雜烷基(例如C 1-C 40雜烷基、C 1-C 30雜烷基、C 1-C 20雜烷基、C 2-C 18雜烷基、C 3-C 16雜烷基、C 4-C 14雜烷基、C 5-C 12雜烷基、C 6-C 10雜烷基、C 8-C 10雜烷基、C 4雜烷基、C 6雜烷基、C 8雜烷基、C 10雜烷基、C 12雜烷基、C 16雜烷基、C 20雜烷基或C 24雜烷基)。
在一些實施例中，L 3為包含聚乙二醇(PEG)部分的視情況經取代之C 1-C 50雜烷基，該聚乙二醇部分包含1至20個氧化乙烯(−O−CH 2−CH 2−)單元，例如2個氧化乙烯單元(PEG2)、3個氧化乙烯單元(PEG3)、4個氧化乙烯單元(PEG4)、5個氧化乙烯單元(PEG5)、6個氧化乙烯單元(PEG6)、7個氧化乙烯單元(PEG7)、8個氧化乙烯單元(PEG8)、9個氧化乙烯單元(PEG9)、10個氧化乙烯單元(PEG10)、12個氧化乙烯單元(PEG12)、14個氧化乙烯單元(PEG14)、16個氧化乙烯單元(PEG16)或18個氧化乙烯單元(PEG18)。
在某些實施例中，L 3為包含聚乙二醇(PEG)部分的視情況經取代之C 1-50雜烷基，該聚乙二醇部分包含1-20個氧化乙烯(−O−CH 2−CH 2−)單元或其部分。舉例而言，L 3包含如下所示之PEG3：
Figure 02_image047
。
在一些實施例中，L 3為(CH 2CH 2O) m(CH 2) w，且m及w各自獨立地為0與10之間的整數(包括端點)，且m及w中之至少一者不為0。
在一些實施例中，L 3為經取代之C 1-C 50烷基或經取代之C 1-C 50雜烷基，取代基包含雜芳基(例如六員含氮雜芳基)。
在一些實施例中，A為包含一或多個雜芳基(例如六員含氮雜芳基)之巨環螯合部分。 交聯基團
在一些實施例中，使用包含螯合物、連接子及交聯基團之雙官能螯合物來合成放射性免疫結合物。一旦形成放射性免疫結合物，交聯基團可自放射性免疫結合物中消失。
在一些實施例中，代替靶向部分或除靶向部分以外，放射性免疫結合物包含交聯基團(例如，在一些實施例中，式I中之B包含交聯基團)。
交聯基團為能夠藉由共價鍵接合兩個或更多個分子之反應性基團。交聯基團可用於將連接子及螯合部分連接至治療或靶向部分。交聯基團亦可用於將連接子及螯合部分活體內連接至目標。在一些實施例中，交聯基團為胺基反應性、甲硫胺酸反應性或硫醇反應性交聯基團，或包含分選酶識別序列。在一些實施例中，胺基反應性或硫醇反應性交聯基團包含活化酯(諸如羥基琥珀醯亞胺酯、2,3,5,6-四氟苯酚酯、4-硝基苯酚酯或亞胺酸酯)、酸酐、硫醇、二硫化物、順丁烯二醯亞胺、疊氮化物、炔烴、應變炔烴、應變烯烴、鹵素、磺酸酯、鹵乙醯基、胺、醯肼、二氮環丙烯、膦、四𠯤、異硫氰酸酯或氧氮環丙烷。在一些實施例中，分選酶識別序列可包含末端甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸(GGG)及/或LPTXG胺基酸序列，其中X為任何胺基酸。一般熟習此項技術者應理解，交聯基團之使用不限於本文所揭示之特定構築體，而是可包括其他已知交聯基團。 醫藥組合物
用於本文所揭示之方法中的包含放射性免疫結合物之醫藥組合物可經調配以用於多種藥物遞送系統。一或多種生理學上可接受之賦形劑或載劑亦可包括於醫藥組合物中以進行適當調配。與本發明相容使用之適合相容調配物之非限制性實例包括 Remington ' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 第17版, 1985中所描述之調配物。關於藥物遞送方法之簡要綜述，參見例如Langer ( Science.249:1527-1533, 1990)。
醫藥組合物可經配製用於本文所論述之多種投與途徑中之任一者(參見例如本文中之「投與及劑量」子部分)，考慮藉由諸如積存注射或可侵蝕植入物或組分之方式進行持續釋放投與。因此，本發明提供包括溶解或懸浮於可接受之載劑中的本文所揭示之藥劑(例如放射性免疫結合物)的醫藥組合物，該可接受之載劑較佳為水性載劑，例如水、緩衝水、生理鹽水或PBS等。在一些實施例中，醫藥組合物含有醫藥學上可接受之輔助物質以接近生理條件，諸如pH調節劑及緩衝劑、張力調節劑、潤濕劑或清潔劑等。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於經口遞送，且可視情況含有用於調配諸如錠劑或膠囊之單位劑型之惰性成分，諸如黏合劑或填充劑。在一些實施例中，醫藥組合物經調配用於局部投與，且可視情況含有用於調配乳膏、軟膏、凝膠、糊劑或滴眼劑之惰性成分，諸如溶劑或乳化劑。
在一些實施例中，所提供之醫藥組合物藉由習知滅菌技術滅菌，例如可經無菌過濾。所得水溶液可按原樣封裝使用或凍乾。凍乾製劑可例如在投與之前與無菌水性載劑組合。製劑之pH通常將在3與11之間，更佳在5與9之間或在6與8之間，且最佳在6與7之間，諸如6至6.5。所得固體形式之組合物可例如以多個單次劑量單位封裝，各單位含有固定量之上述一或多種藥劑，諸如封裝於錠劑或膠囊之密封封裝中。固體形式之醫藥組合物亦可封裝於用於靈活量之容器中，諸如封裝於經設計以用於局部適用之乳膏或軟膏之可擠壓管中。
以下特定實例應理解為僅為說明性的，且無論如何不以任何方式限制本發明之其餘部分。 例示性實施例之清單
本發明藉由以下非限制性例示性實施例進一步描述： 實施例 1. 一種治療癌症之方法，該方法包含：(a)向有需要之個體投與包含有效量之放射性免疫結合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中該放射性免疫結合物包含以下結構： A-L-B 式 I-a其中A為螯合部分或其金屬錯合物， 其中B為FGFR3靶向部分， 其中L為連接子，且 其中向該個體共投與冷FGFR3靶向分子。 實施例 2.如實施例1之方法，其中A為螯合部分之金屬錯合物。 實施例 3.如實施例2之方法，其中該金屬錯合物包含放射性核種。 實施例 4.如實施例3之方法，其中該放射性核種為α發射體。 實施例 5.如實施例4之方法，其中該放射性核種為選自由以下組成之群的α發射體：砈-211 ( 211At)、鉍-212 ( 212Bi)、鉍-213 ( 213Bi)、錒-225 ( 225Ac)、鐳-223 ( 223Ra)、鉛-212 ( 212Pb)、釷-227 ( 227Th)及鋱-149 ( 149Tb)或其子系。 實施例 6.如實施例5之方法，其中該放射性核種為 225Ac或其子系。 實施例 7.如實施例1之方法，其中L具有結構L 1-(L 2) n，如式I-b內所示： A-L 1-(L 2) n-B 式 I-b其中 A為螯合部分或其金屬錯合物； B為FGFR3靶向部分； L 1為鍵、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基或視情況經取代之芳基或雜芳基； n為1與5之間的整數(包括端點)；且 各L 2獨立地具有以下結構： -X 1-L 3-Z 1- 式 III其中 X 1為-C(O)NR 1-*、-NR 1C(O)-*、-C(S)NR 1-*、-NR 1C(S)-*、-OC(O)NR 1-*、-NR 1C(O)O-*、-NR 1C(O)NR 1-、-CH 2-Ph-C(O)NR 1-*、-NR 1C(O)-Ph-CH 2-*、-CH 2-Ph-NH-C(S)NR 1-*、-NR 1C(S)-NH-Ph-CH 2-*、-O-或-NR 1-，其中「*」指示與L 3之連接點，且各R 1獨立地為氫、視情況經側氧基、雜芳基或其組合取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基或視情況經取代之芳基或雜芳基； L 3為視情況經取代之C 1-C 50烷基或視情況經取代之C 1-C 50雜烷基；且 Z 1為-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-、-OC(O)-#、-C(O)O-#、-NR 2C(O)-#、-C(O)NR 2-#或-NR 2-，其中「#」指示與B之連接點，且各R 2獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基或吡咯啶-2,5-二酮。 實施例 8.如實施例7之方法，其中L 3包含(CH 2CH 2O) 2-20。 實施例 9.如實施例7之方法，其中L 3為(CH 2CH 2O) m(CH 2) w，且m及w各自獨立地為0與10之間的整數(包括端點)，且m及w中之至少一者不為0。 實施例 10.如實施例7之方法，其中該放射性免疫結合物包含以下結構：
Figure 02_image049
， 其中B為FGFR3靶向部分。 實施例 11.如實施例1之方法，其中L具有結構-L 1-(L 2) n-，如式I-b內所示： A-L 1-(L 2) n-B 式 I-b其中： A為DOTA或其金屬錯合物； B為FGFR3靶向部分； L 1為鍵或C 1-C 6烷基； n為1；且 L 2具有以下結構： -X 1-L 3-Z 1- 式 III其中： X 1為-C(O)NR 1-*，「*」指示與L 3之連接點，且R 1為H或C 1-C 6烷基； L 3為(CH 2CH 2O) m(CH 2) w，且m及w獨立地為0與10之間的整數(包括端點)，且m及w中之至少一者不為0；且 Z 1為-C(O)-。 實施例 12.如實施例1至11中任一項之方法，其中該FGFR3靶向部分之大小為至少100 kDa。 實施例 13.如實施例12之方法，其中該FGFR3靶向部分之大小為至少150 kDa。 實施例 14.如實施例13之方法，其中該FGFR3靶向部分之大小為至少200 kDa。 實施例 15.如實施例14之方法，其中該FGFR3靶向部分之大小為至少250 kDa。 實施例 16.如實施例15之方法，其中該FGFR3靶向部分之大小為至少300 kDa。 實施例 17.如實施例1至16中任一項之方法，其中該FGFR3靶向部分能夠與人類FGFR3結合。 實施例 18.如實施例1至17中任一項之方法，其中該FGFR3靶向部分能夠與野生型FGFR3結合。 實施例 19.如實施例1至17中任一項之方法，其中該FGFR3靶向部分能夠與突變型FGFR3結合。 實施例 20.如實施例19中任一項之方法，其中該FGFR3靶向部分能夠與野生型及突變型FGFR3結合。 實施例 21.如實施例19或20之方法，其中該突變型FGFR3包含點突變。 實施例 22.如實施例21之方法，其中該點突變與癌症相關。 實施例 23.    如實施例22之方法，其中該點突變係選自由以下組成之群：FGFR3 Y375C、FGFR3 R248C、FGFR3 S249C、FGFR3 G372C、FGFR3 K652E、FGFR3 K652Q、FGFR3 K652M及其組合。 實施例 24.如實施例18至23中任一項之方法，其中該突變型FGFR3包含FGFR3融合物。 實施例 25.如實施例24之方法，其中該FGFR3融合物係選自由以下組成之群：FGFR3-TACC3、FGFR3-CAMK2A、FGFR3-JAKMOP1、FGFR3-TNIP2、FGFR3-WHSC1、FGFR3-BAIAP2L1及其組合。 實施例 26.如實施例1至25中任一項之方法，其中該FGFR3靶向部分包含抗體或其抗原結合片段。 實施例 27.如實施例26之方法，其中該抗體或其抗原結合片段為人類化的。 實施例 28.如實施例26或27之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含至少一個選自由以下組成之群的互補決定區(CDR)： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H2； 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3或4有1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H3； 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L2；或 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L3。 實施例 29.如實施例28之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含至少兩個選自由以下組成之群的CDR： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H2； 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3或4有1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H3； 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L2；或 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L3。 實施例 30.如實施例29之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含至少三個選自由以下組成之群的CDR： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H2； 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3或4有1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H3； 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L2；或 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L3。 實施例 31.如實施例29之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含至少四個選自由以下組成之群的CDR： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H2； 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3或4有1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H3； 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L2；或 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L3。 實施例 32.如實施例30之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含至少五個選自由以下組成之群的CDR： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H2； 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3或4有1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H3； 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L2；或 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L3。 實施例 33.如實施例31之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H2； 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3或4有1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H3； 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L2；及 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L3。 實施例 34.如實施例26或27之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含 (i) 重鏈可變域，其包含至少一個選自由以下組成之群的CDR： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H2；及 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3或4有1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H3；及 (ii) 輕鏈可變域，其包含至少一個選自由以下組成之群的CDR： 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L2；及 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L3。 實施例 35.如實施例34之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含 (i) 重鏈可變域，其包含至少一個選自由以下組成之群的CDR： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的CDR-H2；及 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列的CDR-H3；及 (ii) 輕鏈可變域，其包含至少一個選自由以下組成之群的CDR： 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的CDR-L2；及 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的CDR-L3。 實施例 36.如實施例34或35之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含 (i) 重鏈可變域，其包含至少兩個選自由以下組成之群的CDR： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H2；及 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3或4有1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H3；及 (ii) 輕鏈可變域，其包含至少兩個選自由以下組成之群的CDR： 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L2；及 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L3。 實施例 37.如實施例36之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含 (i) 重鏈可變域，其包含至少兩個選自由以下組成之群的CDR： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的CDR-H2；及 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列的CDR-H3；及 (ii) 輕鏈可變域，其包含至少兩個選自由以下組成之群的CDR： 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的CDR-L2；及 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的CDR-L3。 實施例 38.如實施例37之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含 (i) 重鏈可變域，其包含： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H2；及 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3或4有1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H3；及 (ii) 輕鏈可變域，其包含： 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L2；及 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L3。 實施例 39.如實施例38之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含 (i) 重鏈可變域，其包含： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的CDR-H2；及 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列的CDR-H3；及 (ii) 輕鏈可變域，其包含： 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的CDR-L2；及 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的CDR-L3。 實施例 40.如實施例29至39中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含 (i)重鏈可變域，其胺基酸序列與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少85%一致性；及 (ii)輕鏈可變域，其胺基酸序列與SEQ ID NO: 9之胺基酸序列具有至少85%一致性。 實施例 41.如實施例40之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含 (i)重鏈可變域，其胺基酸序列與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少90%一致性；及 (ii)輕鏈可變域，其胺基酸序列與SEQ ID NO: 9之胺基酸序列具有至少90%一致性。 實施例 42.如實施例41之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含 (i)重鏈可變域，其胺基酸序列與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少95%一致性；及 (ii)輕鏈可變域，其胺基酸序列與SEQ ID NO: 9之胺基酸序列具有至少95%一致性。 實施例 43.如實施例40之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含 (i)重鏈可變域，其包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列；及 (ii)輕鏈可變域，其包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列。 實施例 44.如實施例43之方法，其中該抗體為MFGR1877S (沃凡妥單抗)。 實施例 45.如實施例1至44中任一項之方法，其中在向哺乳動物投與該放射性免疫結合物或其組合物後，藉由腸道途徑、腎臟途徑或兩種途徑排泄之放射比例比已投與參考放射性免疫結合物之可比哺乳動物藉由相同途徑排泄之放射比例大至少2倍。 實施例 46.如實施例45之方法，其中在向哺乳動物投與該放射性免疫結合物或其組合物後，藉由腸道途徑、腎臟途徑或兩種途徑排泄之放射比例比已投與參考放射性免疫結合物之可比哺乳動物藉由相同途徑排泄之放射比例大至少3倍。 實施例 47.如實施例1之方法，其中A-L-為選自由以下組成之群之部分的金屬錯合物：
Figure 02_image051
( 部分 1) ，
Figure 02_image053
( 部分 2) ，
Figure 02_image055
( 部分 3) ，及
Figure 02_image057
( 部分 4)。 實施例 48.如實施例47之方法，其中A-L-為部分1之金屬錯合物：
Figure 02_image059
( 部分 1)。 實施例 49.如實施例48之方法，其中該金屬錯合物包含放射性核種。 實施例 50.如實施例49之方法，其中該放射性核種為α發射體。 實施例 51.如實施例50之方法，其中該放射性核種為選自由以下組成之群的α發射體：砈-211 ( 211At)、鉍-212 ( 212Bi)、鉍-213 ( 213Bi)、錒-225 ( 225Ac)、鐳-223 ( 223Ra)、鉛-212 ( 212Pb)、釷-227 ( 227Th)及鋱-149 ( 149Tb)或其子系。 實施例 52.如實施例51之方法，其中該放射性核種為 225Ac或其子系。 實施例 53.如實施例52之方法，其中該FGFR3靶向部分包含抗體或其抗原結合片段。 實施例 54.如實施例53之方法，其中該抗體或其抗原結合片段為人類化的。 實施例 55.如實施例54之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含 (i) 重鏈可變域，其包含： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的CDR-H2；及 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列的CDR-H3；及 (ii) 輕鏈可變域，其包含： 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的CDR-L2；及 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的CDR-L3。 實施例 56.如實施例54之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含(i)重鏈可變域，其胺基酸序列與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少95%一致性；及(ii)輕鏈可變域，其胺基酸序列與SEQ ID NO: 9之胺基酸序列具有至少95%一致性。 實施例 57.如實施例56之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含(i)重鏈可變域，其包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列；及(ii)輕鏈可變域，其包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列。 實施例 58.如實施例57之方法，其中該抗體或其抗原結合片段為MFGR1877S (沃凡妥單抗)或其抗原結合片段。 實施例 59.如實施例58之方法，其中該抗體或其抗原結合片段為MFGR1877S (沃凡妥單抗)。 實施例 60.如實施例48之方法，其中該放射性免疫結合物包含以下結構：
Figure 02_image061
其中
Figure 02_image063
為MFGR1877S (沃凡妥單抗)。 實施例 61.如實施例60之方法，其中MFGR1877S經由離胺酸殘基之側鏈胺基連接至A-L-。 實施例 62.如實施例1至61中任一項之方法，其中該個體為哺乳動物。 實施例 63.如實施例62之方法，其中該哺乳動物為人類。 實施例 64.如實施例1至63中任一者之方法，其中該癌症為實體腫瘤癌。 實施例 65.如實施例64之方法，其中該實體腫瘤癌為腎上腺皮質癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜腺癌、尤文氏肉瘤、膽囊癌、神經膠質瘤、頭頸癌、肝癌、肺癌、神經母細胞瘤、神經內分泌癌、胰臟癌、前列腺癌、腎細胞癌、唾液腺樣囊性癌或精母細胞型精原細胞瘤。 實施例 66.如實施例65之方法，其中該實體腫瘤癌為膀胱癌。 實施例 67.如實施例65之方法，其中該實體腫瘤癌為神經膠質瘤。 實施例 68.如實施例65之方法，其中該實體腫瘤癌為神經母細胞瘤。 實施例 69.如實施例65之方法，其中該實體腫瘤癌為胰臟癌。 實施例 70.如實施例65之方法，其中該實體腫瘤癌為乳癌。 實施例 71.如實施例65之方法，其中該實體腫瘤癌為頭頸癌。 實施例 72.如實施例65之方法，其中該實體腫瘤癌為肝癌。 實施例 73.如實施例65之方法，其中該實體腫瘤癌為肺癌。 實施例 74.如實施例1至63中任一項之方法，其中該癌症為非實體腫瘤癌。 實施例 75.如實施例74之方法，其中該癌症為液體癌或血液癌。 實施例 76.如實施例75之方法，其中該癌症為骨髓瘤。 實施例 77.如實施例76之方法，其中該骨髓瘤為多發性骨髓瘤。 實施例 78.如實施例75之方法，其中該癌症為白血病。 實施例 79.如實施例75之方法，其中該癌症為淋巴瘤。 實施例 80.如實施例1至79中任一項之方法，其中該醫藥組合物係全身投與。 實施例 81.如實施例80之方法，其中該醫藥組合物係非經腸投與。 實施例 82.如實施例81之方法，其中該醫藥組合物係靜脈內投與。 實施例 83.如實施例81之方法，其中該醫藥組合物係動脈內投與。 實施例 84.如實施例81之方法，其中該醫藥組合物係腹膜內投與。 實施例 85.如實施例81之方法，其中該醫藥組合物係皮下投與。 實施例 86.如實施例81之方法，其中該醫藥組合物係皮內投與。 實施例 87.如實施例80之方法，其中該醫藥組合物係經腸投與。 實施例 88.如實施例87之方法，其中該醫藥組合物係經胃腸道投與。 實施例 89.如實施例87之方法，其中該醫藥組合物係經口投與。 實施例 90.如實施例1至79中之任一者之方法，其中該醫藥組合物係局部投與。 實施例 91.如實施例90之方法，其中該醫藥組合物係藉由瘤周注射投與。 實施例 92.如實施例90之方法，其中該醫藥組合物係藉由瘤內注射投與。 實施例 93.如實施例1至92中任一項之方法，其中該放射性免疫結合物內之該FGFR3靶向部分及該冷FGFR3靶向分子能夠結合FGFR3上之相同抗原決定基。 實施例 94.如實施例1至93中任一項之方法，其中向該個體投與的冷FGFR3靶向分子之量比向該個體投與的該放射性免疫結合物內的FGFR3靶向部分之量大至少5倍、至少6.25倍、至少7.5倍、至少10倍、至少12.5倍、至少25倍、至少50倍或至少100倍。 實施例 95.如實施例1至93中任一項之方法，其中向該個體投與的冷FGFR3靶向分子之量比向該個體投與的該放射性免疫結合物內的FGFR3靶向部分之量大至多125倍、至多100倍或至多50倍。 實施例 96.如實施例1至93中任一項之方法，其中向該個體投與的冷FGFR3靶向分子之量比向該個體投與的該放射性免疫結合物內的FGFR3靶向部分之量大5倍至100倍、5倍至50倍、5倍至25倍、10倍至100倍、10倍至50倍、10倍至25倍、12.5倍至100倍、12.5倍至50倍或12.5倍至25倍。 實施例 97.如實施例1至96中任一項之方法，其中向該個體投與至少2.5 mg/kg、至少5 mg/kg或至少10 mg/kg之冷FGFR3靶向分子。 實施例 98.如實施例1至96中任一項之方法，其中向該個體投與約2.5 mg/kg、約5 mg/kg或約10 mg/kg之冷FGFR3靶向分子。 實施例 99.如實施例1至96中任一項之方法，其中向該個體投與約10 mg/kg之冷FGFR3靶向分子。 實施例 100.如實施例1至99中任一項之方法，其中在投與步驟之後，相對於參考水準，該個體表現出腫瘤對該放射性免疫結合物之吸收增加。 實施例 101.如實施例1至100中任一項之方法，其中在投與步驟之後，相對於參考水準，該個體表現出一或多個正常組織中對該放射性免疫結合物之吸收減少。 實施例 102.如實施例1至101中任一項之方法，其中在投與步驟之後，相對於參考水準，該個體表現出該放射性免疫結合物自血液中之清除減少。 實施例 103.如實施例1至102中任一項之方法，其中在投與步驟之後，相對於參考水準，該個體表現出該放射性免疫結合物在尿液中之排泄減少。 實施例 104.如實施例1至103中任一項之方法，其中在投與步驟之後，與參考水準相比，該個體表現出毒性降低。 實施例 105.  如實施例1至104中任一項之方法，其中在投與步驟之後， (i)藉由腸道途徑、腎臟途徑或兩種途徑排泄之放射比例比已投與參考放射性免疫結合物之可比個體藉由相同途徑排泄之放射比例大至少2倍； (ii)相對於參考水準，該個體表現出腫瘤對該放射性免疫結合物之吸收增加； (iii)相對於參考水準，該個體表現出一或多個正常組織中對該放射性免疫結合物之吸收減少； (iv)相對於參考水準，該個體表現出該放射性免疫結合物自血液中之清除減少； (v)相對於參考水準，該個體表現出該放射性免疫結合物在尿液中之排泄減少；及/或 (vi)與參考水準相比，該個體表現出毒性降低。 實施例 106.如實施例1至105中任一項之方法，其中該冷FGFR3靶向分子為抗FGFR3抗體或其抗原結合片段，其以約10 mg/kg之劑量投與。 實施例 107.如實施例1至106中任一項之方法，其中該放射性免疫結合物以多次給藥方案投與。 實施例 108.如實施例1至107中任一項之方法，其中該放射性免疫結合物以約50至約200 nCi之劑量投與。 實施例 109.如實施例1至108中任一項之方法，其中該冷FGFR3靶向分子包含沃凡妥單抗或其抗原結合片段。 實例 實例 1. 通用材料及方法
鎦-177可以0.05 N鹽酸溶液中之三氯化鎦形式自Perkin Elmer獲得；銦-111可以三氯化物鹽形式自Nordion獲得；且錒-225可以三硝酸錒-225形式自Oak Ridge National Laboratories獲得。
分析型HPLC-MS可使用Waters Acquity HPLC-MS系統進行，該系統由Waters Acquity二元溶劑管理器、Waters Acquity樣品管理器(樣品冷卻至10℃)、Water Acquity管柱管理器(管柱溫度30℃)、Waters Acquity光電二極體陣列偵測器(在254 nm及214 nm下監測)、具有電噴霧電離之Waters Acquity TQD及Waters Acquity BEH C18 2.1×50 (1.7 µm)管柱構成。製備型HPLC可使用Waters HPLC系統進行，該系統由Waters 1525二元HPLC泵、Waters 2489 UV/可見光偵測器(在254 nm及214 nm下監測)及Waters XBridge Prep phenyl或C18 19×100 mm (5 µm)管柱構成。
HPLC溶離方法1：Waters Acquity BEH C18 2.1×50 mm (1.7 μm)管柱；移動相A：H 2O (0.1% v/v TFA)；移動相B：乙腈(0.1% v/v TFA)；流動速率= 0.3 mL/min；初始= 90% A，3-3.5 min = 0% A，4 min = 90% A，5 min = 90% A。
HPLC溶離方法2：Waters XBridge Prep Phenyl 19×100 mm (5 μm)管柱；移動相A：H 2O (0.1% v/v TFA)；移動相B：乙腈(0.1% v/v TFA)；流動速率：10 mL/min；初始= 80% A，13 min = 0% A。
HPLC溶離方法3：Waters Acquity BEH C18 2.1×50 mm (1.7 μm)管柱；移動相A：H 2O (0.1% v/v TFA)；移動相B：乙腈(0.1% v/v TFA)；流動速率= 0.3 mL/min；初始= 90% A，8 min = 0% A，10 min = 0% A，11 min = 90% A，12 min = 90% A。
HPLC溶離方法4：Waters XBridge Prep C18 OBD 19×100 mm (5 μm)管柱；移動相A：H 2O (0.1% v/v TFA)；移動相B：乙腈(0.1% v/v TFA)；流動速率：10 mL/min；初始= 80% A，3 min = 80% A，13 min = 20% A，18 min = 0% A。
HPLC溶離方法5：Waters XBridge Prep C18 OBD 19×100 mm (5 μm)管柱；移動相A：H 2O (0.1% v/v TFA)；移動相B：乙腈(0.1% v/v TFA)；流動速率：10 mL/min；初始= 90% A，3 min = 90% A，13 min = 0% A，20 min = 0% A。
HPLC溶離方法6：Waters XBridge Prep C18 OBD 19×100 mm (5 μm)管柱；移動相A：H 2O (0.1% v/v TFA)；移動相B：乙腈(0.1% v/v TFA)；流動速率：10 mL/min；初始= 75% A，13 min = 0% A，15 min = 0% A。
HPLC溶離方法7：Waters XBridge Prep C18 OBD 19×100 mm (5 μm)管柱；移動相A：H 2O (0.1% v/v TFA)；移動相B：乙腈(0.1% v/v TFA)；流動速率：10 mL/min；初始= 80% A，12 min = 0% A，15 min = 0% A。
HPLC溶離方法8：Waters XBridge Prep C18 OBD 19×100 mm (5 μm)管柱；移動相A：H 2O (0.1% v/v TFA)；移動相B：乙腈(0.1% v/v TFA)；流動速率：10 mL/min；初始= 90% A，12 min = 0% A，15 min = 0% A。
分析型尺寸排阻層析(SEC)可使用Waters系統進行，該系統由Waters 1525二元HPLC泵、Waters 2489 UV/可見光偵測器(在280 nm下監測)、Bioscan Flow Count放射性偵測器(FC-3300)及TOSOH TSKgel G3000SWxl 7.8×300 mm管柱構成。等度SEC方法可具有例如mL/min之流動速率，移動相為0.1 M磷酸鹽、0.6 M NaCl、0.025%疊氮化鈉，pH = 7。
MALDI-MS (正離子)可使用MALDI Bruker Ultraflextreme光譜儀進行。
放射性薄層層析(放射性TLC)可用Bioscan AR-2000成像掃描儀進行，且可在iTLC-SG玻璃微纖維層析紙(Agilent Technologies，SGI0001)盤上使用檸檬酸鹽緩衝液(0.1 M，pH 5.5)進行。 實例 2.  4-{[11- 側氧基 -11-(2,3,5,6- 四氟苯氧基 ) 十一烷基 ] 胺甲醯基 }-2-[4,7,10- 參 ( 羧甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 丁酸 ( 化合物 B) 之合成
雙官能螯合物4-{[11-側氧基-11-(2,3,5,6-四氟苯氧基)十一烷基]胺甲醯基}-2-[4,7,10-參(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丁酸(化合物B)可根據 圖 2中所提供之方案合成。向5-(三級丁氧基)-5-側氧基-4-(4,7,10-參(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)戊酸(DOTA-GA-(tBu) 4，50 mg，0.07 mmol)於ACN (2.0 mL)中之溶液中添加DSC (50 mg，0.21 mmol)，接著添加吡啶(0.20 mL，2.48 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1小時。在室溫下，向反應混合物中添加11-胺基十一烷酸(70 mg，0.36 mmol)，接著添加PBS溶液(1.0 mL)。將反應物在室溫下攪拌72小時。反應混合物用針筒過濾器過濾且藉由製備型HPLC使用方法6直接純化，得到中間物2-A。
在室溫下，向中間物2-A (40 mg，0.03 mmol)、TFP (90 mg，0.54 mmol)及EDC (40 mg，0.27 mmol)於ACN (1.0 mL)中之溶液中添加吡啶(0.05 mL，50 mg，0.62 mmol)。將溶液在室溫下攪拌24小時。反應物藉由製備型HPLC使用方法7直接純化，在使用Biotage V10快速蒸發器濃縮後得到呈蠟狀物之中間物2-B。
將中間物2-B溶解於DCM/TFA (1.0 mL/2.0 mL)中，且將其在室溫下攪拌24小時。反應物藉由空氣流濃縮且藉由製備型HPLC使用方法8直接純化，在濃縮後得到呈透明蠟狀物之化合物B。藉由HPLC-MS溶離方法3分析等分試樣。
1H NMR (600 MHz, DMSO- d 6) δ 7.99 - 7.88 (m, 1H), 7.82 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.78 (寬單峰, 4H), 3.43 (寬單峰, 12H), 3.08 (寬單峰, 4H), 3.00 (m, 3H), 2.93 (寬單峰, 3H), 2.77 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 2.30 (寬單峰, 2H), 1.88 (寬單峰, 2H), 1.66 (p, J= 7.3 Hz, 2H), 1.36 (m, 4H), 1.32 - 1.20 (m, 9H)。 實例 3. [ 225Ac]- 化合物 B- 抗 FGFR3 結合物之合成
將化合物B (1 μmol)溶解於鹽酸溶液(0.001 M)中。將化合物B溶液之等分試樣(5 μL，70 nmol)添加至含有抗FGFR3抗體(1.8 nmol)於磷酸鹽緩衝液(pH 8)中之溶液中。在環境溫度下3小時後，經由Sephadex G-50樹脂填充管柱純化所得免疫結合物。免疫結合物化合物B-抗FGFR3用乙酸鹽緩衝液(pH 6.5)自管柱中溶離。
將Ac-225 (15 μCi，10 μL)添加至化合物B-抗FGFR3 (300 μg)於乙酸鹽緩衝液(pH 6.5)中之溶液中。將放射性標記反應物在30℃下培育1小時。粗產物[ 225Ac]-化合物B-抗FGFR3經由Sephadex G-50樹脂填充管柱用乙酸鹽緩衝液溶離純化。 實例 4.  4-{[2-(2-{2-[3- 側氧基 -3-(2,3,5,6- 四氟苯氧基 ) 丙氧基 ] 乙氧基 } 乙氧基 ) 乙基 ] 胺甲醯基 }-2-[4,7,10- 參 ( 羧甲基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1- 基 ] 丁酸 ( 化合物 C) 之合成
雙官能螯合物4-{[2-(2-{2-[3-側氧基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)丙氧基]乙氧基}乙氧基)乙基]胺甲醯基}-2-[4,7,10-參(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丁酸(化合物C)可根據 圖 3中所提供之方案合成。
向5-(三級丁氧基)-5-側氧基-4-(4,7,10-參(2-(三級丁氧基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)戊酸(DOTA-GA(tBu) 4，100 mg，0.143 mmol)於ACN (8.0 mL)中之溶液中添加DSC (73 mg，0.285 mmol)及吡啶(0.80 mL，9.89 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌90分鐘。將此溶液添加至100 mL圓底燒瓶中之胺基-PEG3-酸之半溶液(63 mg，0.285 mmol於1.2 mL DMF中)中。在環境溫度下4小時後，反應物藉由在空氣流下濃縮至乾燥來處理。粗物質藉由HPLC溶離方法2純化(將粗物質溶解於6 mL之20% ACN/H 2O中)。彙集含有產物之溶離份且真空濃縮，且接著與ACN (3 × 2 mL)共蒸發。
向含有中間物1-A (82 mg，60 μmol)之小瓶中添加ACN (2 mL)、NEt 3(50 μL，360 μmol，6 eq)、HBTU (23 mg，60 μmol，1 eq)及TFP溶液(50 mg，300 μmol，5 eq，溶解於250 μL ACN中)。將所得澄清溶液在環境溫度下攪拌3小時。反應物藉由在空氣流下將溶液濃縮至乾燥來處理，且接著用ACN/H 2O (1:1，總共3 mL)稀釋，且經由製備型HPLC使用溶離方法4純化。彙集含有產物之溶離份且真空濃縮，且接著與ACN (3 × 2 mL)共蒸發。獲得呈透明殘餘物之中間物1-B。
向含有中間物1-B (67 mg，64 μmol)之小瓶中添加DCM (2 mL)及TFA (2 mL)。將所得溶液在環境溫度下攪拌16小時。再添加TFA (2 mL)，且將反應物在環境溫度下攪拌6小時。將反應物在空氣流下濃縮至乾燥，將粗產物最終溶解於ACN/H 2O (1 mL之10% ACN/H 2O)中。粗反應溶液接著藉由製備型HPLC使用溶離方法5純化。彙集含有產物之溶離份，冷凍且凍乾。獲得呈白色固體狀之化合物C。藉由HPLC-MS溶離方法3分析等分試樣。
1H NMR (DMSO- d 6 , 600 MHz) δ 7.97-7.91 (m, 2H), 3.77 (t, 2H, J= 6.0 Hz), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.53-3.48 (m, 8H), 3.44-3.38 (m, 10H), 3.23-3.08 (m, 11H), 3.02 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.93 (寬單峰, 4H), 2.30 (寬單峰, 2H), 1.87 (寬單峰, 2H)。 實例 5. [ 225Ac]-化合物C-抗FGFR3結合物之合成
將化合物C (1 μmol)溶解於鹽酸溶液(0.001 M)中。將化合物C溶液之等分試樣(5 μL，70 nmol)添加至含有抗FGFR3抗體(1.8 nmol)於磷酸鹽緩衝液(pH 8)中之溶液中。在環境溫度下3小時後，經由Sephadex G-50樹脂填充管柱純化所得免疫結合物。免疫結合物化合物C-抗FGFR3用乙酸鹽緩衝液(pH 6.5)自管柱中溶離。溶離物之身分可藉由例如MALDI-TOF來確認。
將Ac-225 (15 μCi，10 μL)添加至化合物C-抗FGFR3 (300 μg)於乙酸鹽緩衝液(pH 6.5)中之溶液中。將放射性標記反應物在30℃下培育1小時。粗產物[ 225Ac]-化合物C-抗FGFR3經由Sephadex G-50樹脂填充管柱用乙酸鹽緩衝液溶離純化。 實例 6. [ 225Ac]-DOTA- 抗 FGFR3 結合物之合成
Figure 02_image065
將化合物C (1 μmol)溶解於鹽酸溶液(0.001 M)中。將化合物C溶液之等分試樣(5 μL，70 nmol)添加至含有抗FGFR3抗體沃凡妥單抗(1.8 nmol)於磷酸鹽緩衝液(pH 8)中之溶液中。在環境溫度下3小時後，經由Sephadex G-50樹脂填充管柱純化所得免疫結合物。免疫結合物化合物C-抗FGFR3用乙酸鹽緩衝液(pH 6.5)自管柱中溶離。溶離物之身分可藉由例如MALDI-TOF來確認。
將Ac-225 (15 μCi，10 μL)添加至化合物C-抗FGFR3 (300 μg)於乙酸鹽緩衝液(pH 6.5)中之溶液中。將放射性標記反應物在30℃下培育1小時。粗產物[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3經由Sephadex G-50樹脂填充管柱用乙酸鹽緩衝液溶離純化。純化的化合物藉由下文所提供之分析方法表徵。如上述結構所示，FGFR3抗體沃凡妥單抗經由離胺酸殘基之側鏈胺基連接至式I-a之A-L-部分。
iTLC-SG盤(Agilent Technologies)用1-2 μL之放射性免疫結合物溶液點樣且用20 mM檸檬酸鹽 + 5% MeOH溶離。放射性免疫結合物保持在基線，而游離的AC-225隨著溶劑前沿移動。在掃描前將盤保持至少12小時以形成長期平衡。使用Eckert and Ziegler AR-2000 TLC掃描儀使用分析用WinScan V3軟體進行放射性TLC分析。
分析型SEC-HPLC使用Waters 1525二元HPLC泵、Waters 2707自動進樣器、Waters 2489雙波長UV/可見光偵測器(280 nm，無基線校正)及具有Waters E-SAT/IN模組之Eckert and Zeigler放射性偵測器進行。尺寸排阻層析使用TOSOH TSKgel G3000SW管柱(5 μm，7.8 mm ID × 300 mm，無保護管柱)以1 mL/min之流動速率使用0.1 M磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7)作為移動相來進行。
使用具有正離子模式線性偵測器之Bruker UltrafleXtreme MALDI TOF/TOF進行MALDI-MS分析。在TA30溶劑(30:70 [v/v]乙腈:0.1% TFA之水溶液)中製備芥子酸飽和溶液。將樣品(0.3 mg/mL於20 mM甲酸銨中)與基質溶液以1:1之比率混合。將1 μL點樣於盤上且使用BSA之蛋白質溶液作為外部標準。 實例 7. 包含不同連接子之放射性免疫結合物之合成 [ 225Ac]-DOTA- 抗 FGFR3-I 之 合成
Figure 02_image067
將DOTAGA酸酐(1 μmol)溶解於乙酸鹽緩衝溶液(pH 6.5)中。將DOTAGA酸酐溶液之等分試樣(5 μL，70 nmol)添加至含有抗FGFR3抗體沃凡妥單抗(5 nmol)於乙酸鹽緩衝液(pH 9)中之溶液中。在環境溫度下1小時後，經由Sephadex G-50樹脂填充管柱純化所得免疫結合物。免疫結合物DOTAGA-抗FGFR3用乙酸鹽緩衝液(pH 6.5)自管柱中溶離。溶離物之身分可藉由例如MALDI-TOF來確認。
將Ac-225 (15 μCi，10 μL)添加至DOTAGA-抗FGFR3 (300 μg)於乙酸鹽緩衝液(pH 6.5)中之溶液中。將放射性標記反應物在35℃下培育1小時。粗產物[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3-I經由Sephadex G-50樹脂填充管柱用乙酸鹽緩衝液溶離純化。純化的化合物藉由 實例 6中所述之分析方法表徵。 [ 225Ac]-DOTA- 抗 FGFR3-II 之 合成
Figure 02_image069
將化合物B (1 μmol)溶解於鹽酸溶液(0.001 M)中。將化合物B溶液之等分試樣(5 μL，70 nmol)添加至含有抗FGFR3抗體沃凡妥單抗(1.8 nmol)於磷酸鹽緩衝液(pH 8)中之溶液中。在環境溫度下3小時後，經由Sephadex G-50樹脂填充管柱純化所得免疫結合物。免疫結合物化合物B-抗FGFR3用乙酸鹽緩衝液(pH 6.5)自管柱中溶離。
將Ac-225 (15 μCi，10 μL)添加至化合物B-抗FGFR3 (300 μg)於乙酸鹽緩衝液(pH 6.5)中之溶液中。將放射性標記反應物在30℃下培育1小時。粗產物[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3-II經由Sephadex G-50樹脂填充管柱用乙酸鹽緩衝液溶離純化。純化的化合物藉由 實例 6中所述之分析方法表徵。 實例 8. [ 225Ac]- 抗 FGFR3 結合物對膀胱癌異種移植模型之腫瘤生長及存活率的影響
使用表現野生型FGFR3之人類UM-UC-1膀胱細胞株測試[ 225Ac]-抗FGFR3結合物。將UM-UC-1細胞注射至免疫功能不全小鼠體內。在腫瘤建立後，向小鼠投與[ 225Ac]-抗FGFR3結合物、對照物(例如單獨的PBS緩衝液或其他媒劑)或視情況未結合之抗FGFR3。
每週使用測徑規量測監測腫瘤體積兩次，且跨處理組比較結果。記錄存活率。[ 225Ac]-抗FGFR3結合物處理組中對腫瘤生長的更大抑制及/或更大的存活率表明功效增加。 實例 9. [ 225Ac]- 抗 FGFR3 結合物對野生型及突變型 FGFR3 膀胱癌異種移植模型之腫瘤生長及存活率的影響
雖然野生型FGFR3在某些癌症中過度表現，但一些腫瘤與突變型FGFR3相關。在此實例中，使用表現野生型或突變型FGFR3之各種人類膀胱細胞株測試[ 225Ac]-抗FGFR3結合物。
將表現WT FGFR3之RT112膀胱癌細胞注射至裸(nu/nu)小鼠體內，且使腫瘤生長至平均體積為約100-150 mm 3。每週給與動物兩次媒劑或[ 225Ac]-抗FGFR3結合物。視情況，給與第三組動物未結合之抗FGFR3。
每週使用測徑規量測腫瘤兩次，且使用下式計算腫瘤體積：
Figure 02_image071
其中a及b分別為腫瘤之長度及寬度。
跨組比較腫瘤生長。
為了評定[ 225Ac]-抗FGFR3結合物對FGFR3信號傳導之影響，在處理後48及72小時收集腫瘤溶解物。檢查腫瘤溶解物中FRS2α、AKT及p44/42 MAPK (FGFR3信號傳導之下游介質)之磷酸化及總蛋白質水準。
另外，在Ba/F3-FGFR3 S249C同種異體移植模型中研究[ 225Ac]-抗FGFR3結合物之作用。參見例如Qing等人, 「Antibody-based targeting of FGFR3 in bladder carcinoma and t(4;14)-positive multiple myeloma in mice.」 J Clin Invest. 2009年5月1日; 119(5): 1216-1229。(S249C為膀胱癌中發現的最常見的FGFR3突變。) 如上文關於RT112異種移植模型所述，評定腫瘤生長及腫瘤溶解物。 實例 10. [ 225Ac]- 抗 FGFR3 結合物對多發性骨髓瘤異種移植模型之腫瘤生長及存活率的影響
OPM2及KMS11分別為攜帶K650E及Y373C FGFR3突變之t(4:14)+多發性骨髓瘤細胞株。在OPM2及KMS11異種移植模型中測試[ 225Ac]-抗FGFR3結合物。擴增細胞，且將15 × 10 6個OPM2或20 × 10 6個KMS11細胞以0.2 ml體積之漢克氏平衡鹽溶液(HBSS)/基質膠(1:1 v/v: BD Biosciences)皮下植入小鼠側腹。每週使用測徑規量測腫瘤兩次，且如 實例 9中所述計算腫瘤體積。
當腫瘤達到150-200 mm 3之平均尺寸時，將動物隨機分配至處理組或對照組。各[ 225Ac]-抗FGFR3結合物可在單獨的處理組中進行測試。對照組可包括投與HBSS或其他媒劑之小鼠。視情況，為了比較，包括一或多個處理組，其中向小鼠投與未結合之抗FGFR3 (冷抗體)。所有組中之小鼠每週兩次腹膜內投與其組之相關藥劑。
每週使用測徑規量測監測腫瘤體積兩次，且跨處理組比較結果。記錄存活率。[ 225Ac]-抗FGFR3結合物處理組中對腫瘤生長的更大抑制及/或更大的存活率表明功效增加。 實例 11. [ 225Ac]- 抗 FGFR3 結合物對肝癌異種移植模型之腫瘤生長及存活率的影響
基本上如 實例 10中所述，在基於肝癌細胞株(Huh7)之腫瘤異種移植模型中測試[ 225Ac]-抗FGFR3結合物。 實例 12. [ 225Ac]- 抗 FGFR3 結合物對乳癌異種移植模型之腫瘤生長及存活率的影響
基本上如 實例 10中所述，在基於乳癌細胞株(Cal-51)之腫瘤異種移植模型中測試[ 225Ac]-抗FGFR3結合物。 實例 13. [ 225Ac]- 抗 FGFR3 結合物對結腸腺癌異種移植模型之腫瘤生長及存活率的影響
在MC38小鼠結腸腺癌異種移植模型中測試[ 225Ac]-抗FGFR3結合物。擴增FGFR3陽性MC38細胞，且將1×10 6個MC38細胞皮下植入8至12週齡之雌性C57BL/6小鼠側腹。當腫瘤達到80-120 mm 3之平均尺寸時，將動物配對且分配至處理組或對照組。各[ 225Ac]-抗FGFR3結合物可在單獨的處理組中進行測試。對照組可包括投與磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)之小鼠。視情況，為了比較，包括一或多個處理組，其中向小鼠投與未結合之抗FGFR3 (冷抗體)。所有組中之小鼠可根據規律的時程，例如每週一次、一週兩次或每週三次，靜脈內或腹膜內投與其組之相關藥劑，持續一或多(例如1、2或3)週。
每週使用測徑規量測監測腫瘤體積兩次，且跨處理組比較結果。記錄存活率。[ 225Ac]-抗FGFR3結合物處理組中對腫瘤生長的更大抑制及/或更大的存活率表明功效增加。 實例 14. [ 225Ac]- 抗 FGFR3 結合物對使用腺癌細胞株之免疫細胞浸潤的影響
將MC38 (腺癌)細胞皮下植入8至12週齡之雌性C57BL/6小鼠側腹。當腫瘤達到80-120 mm 3之平均尺寸時，將動物配對且分成處理組及對照組。對照組小鼠接受PBS，免疫結合物處理組接受[ 225Ac]-抗FGFR3結合物，且視情況存在之抗體處理組接受未結合之抗FGFR3。所有組根據相同途徑及給藥時程投與：每週兩次靜脈內。
在處理7天後，處死各組之一半動物，且收集腫瘤。在處理14天後，處死各組中剩餘的一半動物，且收集腫瘤。各腫瘤之一半經處理以用於石蠟包埋，而另一半用於製備單細胞懸浮液以進行流動式細胞測量術分析。用於流動式細胞測量術分析之樣品針對CD8及調節性T細胞之標記物進行染色。CD8+與調節性T細胞之比率較高可能表明經由免疫細胞浸潤至腫瘤中而增強功效。 實例 15. [ 225Ac]- 抗 FGFR3 結合物對肺腫瘤發展之影響
在兩種小鼠肺癌異種移植模型中測試[ 225Ac]-抗FGFR3結合物：Madison 109 (M109)及Lewis肺癌細胞，兩者均為FGFR3陽性。將1×10 6個Lewis肺癌腫瘤細胞皮下植入8至12週齡之雌性C57BL/6小鼠側腹。另外，將1×10 6個Madison 109腫瘤細胞皮下植入8至12週齡之CR雌性BALB/c小鼠側腹。
當腫瘤達到100-200 mm 3之平均尺寸時，將動物配對且開始處理。各[ 225Ac]-抗FGFR3結合物可在單獨的處理組中進行測試。對照組可包括投與磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)之小鼠。視情況，為了比較，包括一或多個處理組，其中向小鼠投與未結合之抗FGFR3 (冷抗體)。所有組中之小鼠可根據規律的時程，例如每週一次、一週兩次或每週三次，(靜脈內或腹膜內)投與其組之相關藥劑。在此實例中，小鼠處理一週、兩週或三週(參見下文)。
每週使用測徑規量測腫瘤兩次，且跨處理組比較結果。[ 225Ac]-抗FGFR3結合物處理組中對腫瘤生長的更大抑制表明功效增加。
在處理7天後，處死各組中之一些動物，且收集腫瘤。在處理14天後，處死各組中剩餘的一些動物，且收集腫瘤。其餘動物繼續給藥直至第21天，此時將其處死且收集其腫瘤。各腫瘤之一半經處理以用於石蠟包埋，而另一半冷凍於最佳切割溫度(O.C.T.)化合物中。 實例 16. [ 225Ac]- 抗 FGFR3 結合物對存活率之影響
進行 實例 14及/或 實例 15，不同之處在於不處死小鼠，而是經至少數個月之時段監測腫瘤生長及存活率。[ 225Ac]-抗FGFR3結合物處理組之存活率提高表明治療功效增強。 實例 17. [ 225Ac]- 抗 FGFR3 結合物對涉及 FGFR3 融合物之膀胱癌細胞株之腫瘤生長及存活率的影響
基本上如 實例 10中所述，在基於RT4、RT112、SW780及UMUC-14膀胱細胞株中之一或多者之腫瘤異種移植模型中測試[ 225Ac]-抗FGFR3結合物。RT4及RT112細胞含有FGFR3-TACC3融合物，SW780細胞含有FGFR-BAIAP2L1融合物，且UMUC-14攜帶FGFR3 S249C。 實例 18. DOTA- 抗 FGFR3 結合物與表現 FGFR3 之癌細胞的結合
本實例證明結合之抗FGFR3與FGFR3陽性癌細胞在次奈莫耳/皮莫耳Kd範圍內之結合。
未標記之DOTA-抗FGFR3結合物係使用1)化合物C (參見 實例 4)之純R對映異構體(亦即(2R)-2-[4,7,10-參(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]戊二酸之R-對映異構體(R-DOTA-GA)，經由PEG3酸連接子連接至2,3,5,6-四氟苯酚活性酯)及2) MFGR1877S(沃凡妥單抗)，一種抗FGFR3抗體來合成。藉由流動式細胞測量術評定DOTA-抗FGFR3與FGFR3陽性癌細胞株RT4 (膀胱)、RT112 (膀胱)及HepG2 (肝臟)之結合。
圖 4A 、 4B 及 4C分別顯示RT4、RT112及HepG2之結合曲線，且相應的結合親和力(Kd)彙總於 表 2中。
表 2. 抗 FGFR3 結合物對 FGFR3+ 癌細胞之結合親和力
Kd [nM] RT4 Kd [nM] RT112 Kd [nM] HepG2
抗FGFR3結合物 0.448 0.248 0.279
實例 19. [ 177Lu]-DOTA- 抗 FGFR3 結合物之活體內生物分佈
使用Balb/c裸/RT4細胞株異種移植小鼠模型評定放射性標記之抗FGFR3結合物的活體內生物分佈。[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3結合物係使用化合物C (參見 實例 4)之純R對映異構體、MFGR1877S (沃凡妥單抗)及鎦-177合成。
向各組荷瘤動物靜脈內注射[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3。劑量含有2 µg (0.1 mg/kg)抗體上之約23微居里(µCi)活性。在注射後4小時、24小時、48小時、96小時及168小時對動物實施安樂死，以測定血液、腎臟、肝臟、肺臟、脾臟、皮膚、腫瘤及尾巴中之放射性水準(每個時間點n=3)。
結果表示為每公克組織之注射劑量百分比(% ID/g)且描繪於 圖 5中。[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3自血液中迅速清除，且在肝臟、肺臟及脾臟中表現出短暫吸收。在所有時間點之腫瘤吸收均為約5% ID/g。在不希望受任何特定理論束縛的情況下，觀察到的腫瘤吸收水準可能歸因於RT4腫瘤之尺寸小(約50 mm 3)。 實例 20. 在預給與冷抗 FGFR3 後 [ 177Lu]-DOTA- 抗 FGFR3 結合物之活體內生物分佈
本實例證明預給與冷抗FGFR3使得靶向FGFR3之放射性免疫結合物在腫瘤細胞中之吸收得到改善且正常組織中之吸收水準降低。
使用Balb/c裸/RT112細胞株異種移植小鼠模型評定在預給與冷(非放射性標記、未結合的)抗FGFR3抗體後[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3之活體內生物分佈。
向各組荷瘤小鼠靜脈內注射[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3。劑量含有2 µg (0.1 mg/kg)抗體上之約23微居里(µCi)活性。在投與[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3前大約三小時，一半小鼠藉由腹膜內注射投與100 µg冷抗FGFR3 (沃凡妥單抗)。在注射後4小時、24小時、48小時及96小時對動物實施安樂死，以測定血液、腸道(小及大)、腎臟及腎上腺、肝臟及膽囊、肺臟、脾臟、皮膚、膀胱、尿液及腫瘤中之放射性水準(每個時間點n=3)。
結果表示為% ID/g且描繪於 圖 6A及 6B中。預給與冷抗FGFR3減少血液中放射性之清除，減少正常組織中[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3之吸收且增加腫瘤中[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3之吸收。 實例 21. 與冷抗 FGFR3 共給與之放射性標記之抗 FGFR3 結合物之活體內生物分佈
本實例證明共給與冷抗FGFR3使得靶向FGFR3之放射性免疫結合物在腫瘤細胞中之吸收得到改善且正常組織中之吸收水準降低。此外，本實例證明用不同放射性核種標記之DOTA-抗FGFR3結合物表現出類似的生物分佈概況。
[ 111In]-DOTA-抗FGFR3結合物係使用化合物C (參見 實例 4)之純R對映異構體、MFGR1877S (沃凡妥單抗)及銦-111合成。
使用Balb/c裸/RT112細胞株異種移植小鼠模型評定[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3結合物及[ 111In]-DOTA-抗FGFR3結合物在與冷抗FGFR3共給與時之活體內生物分佈。
向各組荷瘤小鼠靜脈內注射在2 µg (0.1 mg/kg)抗體上具有約22微居里(µCi)活性之[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3。亦經由相同靜脈內注射向小鼠共投與50、100或200 µg之冷抗FGFR3。在注射後24小時及96小時對動物實施安樂死，以測定血液、腸道、腎臟、肝臟、肺臟、脾臟、皮膚、膀胱、尿液及腫瘤中之放射性水準(每個時間點n = 3)。
結果表示為% ID/g且描繪於 圖 7A-7C中。共給與100 µg或200 µg冷抗FGFR3減少血液中放射性之清除，減少正常組織中[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3之吸收且增加腫瘤中[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3之吸收。
亦使用與100 µg冷抗FGFR3共給與之[ 111In ]-DOTA-抗FGFR3進行生物分佈研究，與此實例中關於[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3共給與實驗所述類似。 圖 8A及 8B顯示投與各自與冷抗FGFR3共給與之[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3 ( 圖 8A)或[ 111In]-DOTA-抗FGFR3 ( 圖 8B)之小鼠的結果%ID/g。[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3及[ 111In]-DOTA-抗FGFR3在給藥後96小時均顯示出良好的腫瘤吸收，約34%-37% ID/g。 實例 22. [ 225Ac]-DOTA- 抗 FGFR3 結合物對膀胱癌異種移植模型之腫瘤生長及存活率的影響
本實例證明[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3結合物(結構如 圖 1C所示)在膀胱癌模型中之治療功效。此外，本實例證明使用包括預給與冷抗FGFR3之方案，用[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3結合物處理不僅有效而且耐受性良好，觀察到的毒性有限。
[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3結合物係使用化合物C (參見 實例 4)之純R對映異構體、MFGR1877S (沃凡妥單抗)及錒-225合成。
使用Balb/c裸/RT112細胞株異種移植小鼠模型評定在預給與冷抗FGFR3後[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3結合物之活體內活性。腫瘤皮下生長至約150 mm 3之體積。向各組荷瘤小鼠靜脈內注射[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3 (50 nCi、100 nCi、200 nCi或400 nCi劑量)、冷抗FGFR3或媒劑對照(每組n = 5)。除對照組之小鼠外，在投與[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3前3小時，向小鼠腹膜內注射100 µg冷抗FGFR3。評估相對腫瘤體積( 圖 9A)及相對體重( 圖 9B)，直至投與後28天。
如 圖 9A所示，用200 nCi或400 nCi [ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3處理顯著抑制腫瘤生長。400 nCi組中之一隻小鼠體重減輕30%且在第11天處死。然而，如 圖 9B所示，平均而言，相對於對照組之小鼠，處理組之小鼠沒有表現出顯著的體重減輕，表明處理為可耐受的且毒性為有限的。 實例 23. [ 225Ac]-DOTA- 抗 FGFR3 結合物對膀胱癌異種移植模型之腫瘤生長及存活率的影響
本實例證明[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3結合物(結構如 圖 1C所示)在膀胱癌模型中之治療功效。此外，本實例證明使用包括共給與冷抗FGFR3之方案，在至少一些處理組中，用[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3結合物處理不僅有效而且耐受性良好，觀察到的毒性有限。
使用Balb/c裸/RT112細胞株異種移植小鼠模型評定與冷抗FGFR3共給與之[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3結合物之活體內活性。使腫瘤皮下生長至約150 mm 3之體積。向各組荷瘤小鼠靜脈內注射與100 µg抗FGFR3共給與之[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3 (50 nCi、100 nCi、200 nCi或400 nCi)。對照組僅接受冷抗FGFR3或媒劑對照。每組n = 5。評估相對腫瘤體積( 圖 10A)及相對體重( 圖 10B)，直至投與後28天。
如 圖 10A所示，用200 nCi或400 nCi [ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3處理顯著抑制腫瘤生長，且用較低劑量(50-100 nCi)之[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3處理使腫瘤生長得到一些抑制。
在400 nCi處理組中，兩隻小鼠體重顯著減輕且被處死，而其他三隻小鼠不受影響。然而，相對於對照組之小鼠，其他處理組之小鼠沒有表現出顯著的體重減輕。(參見 圖 10B。) 實例 24. 與冷抗 FGFR3 共給與之放射性標記之抗 FGFR3 結合物在膀胱癌異種移植 UM-UC-1 模型中的活體內生物分佈
本實例證明共給與冷抗FGFR3使得靶向FGFR3之放射性免疫結合物在腫瘤細胞中之吸收得到改善且正常組織中之吸收水準降低。
使用人類膀胱移行細胞癌細胞株(UM-UC-1)異種移植小鼠模型評定[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3結合物在與100 µg (或5 mg/kg)及200 µg (或10 mg/kg)劑量之冷抗FGFR3共給與時的活體內生物分佈。向各組荷瘤小鼠靜脈內注射在2 µg (0.1 mg/kg)抗體上具有約22微居里(µCi)活性且與100 µg (5 mg/kg)或200 µg (10 mg/kg)冷抗FGFR3抗體沃凡妥單抗共給與之[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3。在注射後4小時、24小時、48小時、96小時及168小時對動物實施安樂死，以測定血液、腸道、腎臟、肝臟、肺臟、脾臟、皮膚及腫瘤中之放射性水準(每個時間點n = 3)。
結果表示為% ID/g且描繪於圖11中。共給與100 µg或200 µg冷抗FGFR3減少血液中放射性之清除，減少正常組織中[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3之吸收且增加腫瘤中[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3之吸收。此外，與100 µg相比，200 µg冷抗FGFR3抗體在168小時的血液暴露及腫瘤吸收表現得更出色。舉例而言，在膀胱癌異種移植UM-UC-1模型中，[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3在給藥後168小時顯示出良好的腫瘤吸收，約20%-25% ID/g。 實例 25. [ 225Ac]-DOTA- 抗 FGFR3 結合物對膀胱癌異種移植 UM-UC-1 模型之腫瘤生長及存活率的影響
本實例證明以單劑量與多劑量模式投與之[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3結合物(結構如 圖 1C所示)在膀胱癌UM-UC-1異種移植模型中之治療功效。此外，本實例證明使用包括共給與冷抗FGFR3抗體沃凡妥單抗之方案，用[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3結合物處理不僅有效而且耐受良好。
使用UM-UC-1細胞株異種移植小鼠模型評定與200 µg (10 mg/kg)冷抗FGFR3抗體共給與之[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3結合物的活體內活性。使腫瘤皮下生長至約150 mm 3之體積。向各組荷瘤小鼠靜脈內注射與200 µg冷抗FGFR3抗體(沃凡妥單抗)共給與之[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3 (50 nCi、100 nCi、200 nCi或400 nCi)。對照組僅接受冷抗FGFR3或媒劑對照。每組n = 5。評估相對腫瘤體積( 圖 12)，直至投與後62天。
如 圖 12所示，在單次給藥方案下用400 nCi [ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3處理顯著抑制腫瘤生長，且用較低劑量(50-200 nCi)之[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3處理幾乎不抑制或不抑制腫瘤生長。值得關注的是，用較低劑量之[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3的多次給藥方案(50 nCi × 4次劑量；100 nCi × 4次劑量；200 nCi × 2次劑量)處理均顯著抑制腫瘤生長，表明與50 nCi、100 nCi及200 nCi之單次劑量相比具有優越的治療功效。此外，在使用多次給藥方案之處理組中未觀察到毒性。 實例 26. 與冷抗 FGFR3 共給與之放射性標記之抗 FGFR3 結合物在膀胱癌異種移植 RT112 模型中的活體內生物分佈
本實例證明共給與冷抗FGFR3使得靶向FGFR3之放射性免疫結合物在腫瘤細胞中之吸收得到改善且正常組織中之吸收水準降低。
使用Balb/c裸/RT112細胞株異種移植小鼠模型評定[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3結合物在與100 µg (或5 mg/kg)及200 µg (或10 mg/kg)劑量之冷抗FGFR3共給與時的活體內生物分佈。向各組荷瘤小鼠靜脈內注射在2 µg (0.1 mg/kg)抗體上具有約22微居里(µCi)活性且與100 µg (5 mg/kg)或200 µg (10 mg/kg)冷抗FGFR3抗體沃凡妥單抗共給與之[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3。在注射後4小時、24小時、48小時、96小時及168小時對動物實施安樂死，以測定血液、腸道、腎臟、肝臟、肺臟、脾臟、皮膚及腫瘤中之放射性水準(每個時間點n = 3)。
結果表示為% ID/g且描繪於 圖 13中。共給與100 µg或200 µg冷抗FGFR3減少血液中放射性之清除，減少正常組織中[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3之吸收且增加腫瘤中[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3之吸收。與100 µg相比，200 µg冷抗FGFR3抗體在168小時的血液暴露及腫瘤吸收表現得更出色。舉例而言，在膀胱癌異種移植RT112模型中，[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3在給藥後168小時顯示出優異的腫瘤吸收，約50%-55% ID/g。 實例 27. [ 225Ac]-DOTA- 抗 FGFR3 結合物對膀胱癌異種移植 RT112 模型之腫瘤生長及存活率的影響
本實例證明以單劑量與多劑量模式投與之[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3結合物(結構如 圖 1C所示)在膀胱癌RT112異種移植模型中之治療功效。此外，本實例證明使用包括共給與冷抗FGFR3抗體沃凡妥單抗之方案，用[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3結合物處理不僅有效而且耐受良好。
使用Balb/c裸/RT112細胞株異種移植小鼠模型評定與200 µg (10 mg/kg)冷抗FGFR3抗體共給與之[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3結合物的活體內活性。使腫瘤皮下生長至約150 mm 3之體積。向各組荷瘤小鼠靜脈內注射與200 µg冷抗FGFR3抗體(沃凡妥單抗)共給與之[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3 (100 nCi、200 nCi或400 nCi)。使用媒劑對照。每組n = 5。評估相對腫瘤體積( 圖 14)，直至投與後62天。
如 圖 14所示，在單次給藥方案下用400 nCi [ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3處理顯著抑制腫瘤生長，且用100 nCi [ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3處理幾乎不抑制腫瘤生長，而用200 nCi [ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3處理在前25天顯著抑制腫瘤生長，此後腫瘤復發。值得關注的是，用較低劑量之[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3的多次給藥方案(100 nCi × 4次劑量；200 nCi × 2次劑量)處理顯著抑制腫瘤生長，從而表明與100 nCi及200 nCi之單次劑量相比具有優越的治療功效。此外，在使用多次給藥方案之處理組中未觀察到毒性。 實例 28. 包含不同連接子之 FGFR3 放射性免疫結合物對膀胱癌異種移植 RT112 模型之腫瘤生長及存活率的影響
本實例證明三種FGFR3放射性免疫結合物，亦即[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3、[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3-I及[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3-II在膀胱癌RT112異種移植模型中之治療功效，每一結合物使用包括共給與冷抗FGFR3抗體之方案以單次給藥模式投與。此外，本實例證明使用包括共給與冷抗FGFR3抗體沃凡妥單抗之方案，用包含不同連接子之三種結合物處理均為治療上有效的。
使用Balb/c裸/RT112細胞株異種移植小鼠模型評定與冷抗FGFR3共給與之三種不同[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3結合物的活體內活性。使腫瘤皮下生長至約100 mm 3之體積。當與200 µg抗FGFR3冷抗體沃凡妥單抗共給與時，向各組荷瘤小鼠靜脈內注射200 nCi及400 nCi之[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3、[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3-I及[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3-II。對照組僅用媒劑處理。評估相對腫瘤體積，直至投與後32天( 圖 15A 及 15B)。
如 圖 15A所示，用200 nCi之[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3處理引起最明顯的腫瘤消退，隨後在第20天後腫瘤再生長。用200 nCi之[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3-I處理致使腫瘤穩定，隨後再生長，而用200 nCi之[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3-II處理沒有持久的治療效果。如 圖 15B所示，用400 nCi之上述三種[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3結合物處理產生相當的治療功效，在所有情況下均引起持久的腫瘤消退。 其他實施例
雖然本發明已結合其特定實施例進行描述，但應理解，其能夠進行進一步修改，且本申請案意欲涵蓋本發明之任何變化、使用或改編，其總體上遵循本發明之原理且包括在本發明所屬技術內已知或慣用實踐範圍內出現的與本發明之此類偏離，且可應用於上文闡述之基本特徵。
圖 1A為描繪包含螯合物、連接子及交聯基團之雙官能螯合物的通用結構的示意圖。
圖 1B為描繪包含螯合物、連接子及靶向部分之雙官能結合物的通用結構的示意圖。
圖 1C為描繪一種本文所揭示之例示性放射性免疫結合物[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3的結構的示意圖。
圖 2為描繪雙官能螯合物4-{[11-側氧基-11-(2,3,5,6-四氟苯氧基)十一烷基]胺甲醯基}-2-[4,7,10-參(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丁酸(化合物B)之合成的示意圖。化合物B之合成描述於實例2中。
圖 3為描繪雙官能螯合物4-{[2-(2-{2-[3-側氧基-3-(2,3,5,6-四氟苯氧基)丙氧基]乙氧基}乙氧基)乙基]胺甲醯基}-2-[4,7,10-參(羧甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丁酸(化合物C)之合成的示意圖。化合物C之合成描述於實例4中。
圖 4A-4C為未標記之DOTA-抗FGFR3與RT4 ( 圖 4A)、RT112 ( 圖 4B)及HepG2 ( 圖 4C) FGFR3陽性腫瘤細胞結合的結合曲線。參見實例18。
圖 5顯示代表在攜帶RT4 (膀胱癌)異種移植腫瘤且注射[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3之小鼠中之生物分佈研究結果的圖。每公克組織之注射劑量百分比(% ID/g)繪製在x軸上，且顯示血液、腎臟、肝臟、肺臟、脾臟、皮膚、腫瘤及尾巴在4、24、48、96及168小時的% ID/g。參見實例19。
圖 6A顯示代表在攜帶RT112 (膀胱癌)異種移植腫瘤且注射[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3之小鼠中之生物分佈研究結果的圖。% ID/g繪製在x軸上，且顯示血液、腸道、腎臟及腎上腺、肝臟及膽囊、肺臟、脾臟、皮膚、膀胱、尿液及腫瘤在4、24、48及96小時的% ID/g。參見實例20。
圖 6B顯示代表在攜帶RT112 (膀胱癌)異種移植腫瘤且在預給與冷抗FGFR3後注射[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3之小鼠中之生物分佈研究結果的圖。% ID/g繪製在x軸上，且顯示血液、腸道、腎臟及腎上腺、肝臟及膽囊、肺臟、脾臟、皮膚、膀胱、尿液及腫瘤在4、24、48及96小時的% ID/g。小鼠在接受[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3前3小時接受100 µg冷(非放射性、未結合的)抗FGFR3抗體之預給藥。參見實例20。
圖 7A-7C顯示代表在攜帶RT112 (膀胱癌)異種移植腫瘤且共給與冷抗FGFR3及[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3之小鼠中之生物分佈研究結果的圖。% ID/g繪製在x軸上，且顯示血液、腸道、腎臟、肝臟、肺臟、脾臟、皮膚、膀胱、尿液及腫瘤在24及96小時的% ID/g。向小鼠共投與50 µg ( 圖 7A)、100 µg ( 圖 7B)或200 µg ( 圖 7C)冷抗FGFR3；冷抗FGFR3與[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3同時投與。參見實例21。
圖 8A-8B顯示代表在攜帶RT112 (膀胱癌)異種移植腫瘤且共給與冷抗FGFR3及[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3 ( 圖 8A)或[ 111In]-DOTA-抗FGFR3 ( 圖 8B)之小鼠中之生物分佈研究結果的圖。% ID/g繪製在x軸上，且顯示血液、腸道、腎臟、肝臟、肺臟、脾臟、皮膚、膀胱及腫瘤在4、24、48、96及168小時的% ID/g。向小鼠共投與100 µg冷抗FGFR3以及[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3。參見實例21。
圖 9A-9B為顯示在實驗開始時攜帶RT112異種移植腫瘤之小鼠之相對腫瘤體積 ( 圖 9A)及相對體重 ( 圖 9B)的圖。顯示在用[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3處理後之不同時間點的相對腫瘤體積 ( 圖 9A)及相對體重 ( 圖 9B)。在給與[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3之前3小時，向小鼠投與100 µg冷抗FGFR3之預給藥。參見實例22。
圖 10A-10B為顯示在實驗開始時攜帶RT112異種移植腫瘤之小鼠之相對腫瘤體積 ( 圖 10A)及相對體重 ( 圖 10B)的圖。顯示在用[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3處理後之不同時間點的相對腫瘤體積 ( 圖 10A)及相對體重 ( 圖 10B)。向小鼠共投與100 µg冷抗FGFR3。參見實例23。
圖 11顯示代表在攜帶UM-UC-1 (膀胱癌)異種移植腫瘤且共給與冷抗FGFR3及[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3之小鼠中之生物分佈研究結果的圖。每公克組織之注射劑量百分比(% ID/g)繪製在x軸上，且顯示血液、腸道、腎臟及腎上腺、肝臟及膽囊、肺臟、脾臟、皮膚及腫瘤在4、24、48、96及168小時的% ID/g。參見實例24。
圖 12為顯示在實驗開始時攜帶UM-UC-1異種移植腫瘤之小鼠之相對腫瘤體積的圖。顯示在用與200 µg冷抗FGFR3抗體共給與之[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3處理後之不同時間點的相對腫瘤體積。參見實例25。
圖 13顯示代表在攜帶RT112 (膀胱癌)異種移植腫瘤且共給與冷抗FGFR3及[ 177Lu]-DOTA-抗FGFR3之小鼠中之生物分佈研究結果的圖。每公克組織之注射劑量百分比(% ID/g)繪製在x軸上，且顯示血液、腸道、腎臟及腎上腺、肝臟及膽囊、肺臟、脾臟、皮膚及腫瘤在4、24、48、96及168小時的% ID/g。參見實例26。
圖 14為顯示在實驗開始時攜帶RT112異種移植腫瘤之小鼠之相對腫瘤體積的圖。顯示在用與200 µg冷抗FGFR3抗體共給與之[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3處理後之不同時間點的相對腫瘤體積。參見實例27。
圖 15A-15B為顯示在實驗開始時攜帶RT112異種移植腫瘤之小鼠之相對腫瘤體積的圖。顯示在用與200 µg冷抗FGFR3抗體共給與之[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3、[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3-I及[ 225Ac]-DOTA-抗FGFR3-II處理後之不同時間點的相對腫瘤體積。參見實例28。 

          <![CDATA[<110>  加拿大商融合製藥公司(Fusion Pharmaceuticals Inc.)]]>
          <![CDATA[<120>  治療癌症之方法]]>
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          <![CDATA[<160>  9     ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn version 3.5]]>
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          Thr Tyr Gly Ile Tyr Asp Leu Tyr Val Asp Tyr Thr Glu Tyr Val Met 
          1               5                   10                  15      
          Asp Tyr 
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FGFR3抗體之CDR-H3]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          Ala Arg Thr Tyr Gly Ile Tyr Asp Leu Tyr Val Asp Tyr Thr Glu Tyr 
          1               5                   10                  15      
          Val Met Asp Tyr 
                      20  
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FGFR3抗體之CDR-L1]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          Arg Ala Ser Gln Asp Val Asp Thr Ser Leu Ala 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FGFR3抗體之CDR-L2]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FGFR3抗體之CDR-L3]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          Gln Gln Ser Thr Gly His Pro Gln Thr 
          1               5                   
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  457]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FGFR3抗體MFGR1877S之重鏈可變序列]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Thr 
                      20                  25                  30          
          Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Arg Ile Tyr Pro Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Thr Tyr Gly Ile Tyr Asp Leu Tyr Val Asp Tyr Thr Glu Tyr 
                      100                 105                 110         
          Val Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala 
                  115                 120                 125             
          Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 
              130                 135                 140                 
          Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 
                          165                 170                 175     
          Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr 
                  195                 200                 205             
          Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys 
              210                 215                 220                 
          Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
                          245                 250                 255     
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
                      260                 265                 270         
          Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr 
                  275                 280                 285             
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
              290                 295                 300                 
          Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
                          325                 330                 335     
          Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln 
                      340                 345                 350         
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met 
                  355                 360                 365             
          Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
              370                 375                 380                 
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn 
          385                 390                 395                 400 
          Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
                          405                 410                 415     
          Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val 
                      420                 425                 430         
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln 
                  435                 440                 445             
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              450                 455         
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  214]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  FGFR3抗體MFGR1877S之輕鏈可變區]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asp Thr Ser 
                      20                  25                  30          
          Leu Ala Trp Tyr Lys Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Thr Gly His Pro Gln 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007

Claims (30)

  1. 一種治療癌症之方法，該方法包含向有需要之個體投與包含有效量之放射性免疫結合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其中該放射性免疫結合物包含以下結構： A-L-B 式 I-a其中A為螯合部分之金屬錯合物，B為FGFR3靶向部分，且L為連接子，其中向該個體共投與冷FGFR3靶向分子。
  2. 如請求項1之方法，其中該金屬錯合物包含放射性核種。
  3. 如請求項2之方法，其中該放射性核種為選自由以下組成之群的α發射體：砈-211 ( 211At)、鉍-212 ( 212Bi)、鉍-213 ( 213Bi)、錒-225 ( 225Ac)、鐳-223 ( 223Ra)、鉛-212 ( 212Pb)、釷-227 ( 227Th)及鋱-149 ( 149Tb)或其子系。
  4. 如請求項3之方法，其中該放射性核種為 225Ac或其子系。
  5. 如請求項1之方法，其中L具有結構L 1-(L 2) n，如式I-b內所示： A-L 1-(L 2) n-B 式 I-b其中 A為螯合部分之金屬錯合物； B為FGFR3靶向部分； L 1為鍵、視情況經取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基或視情況經取代之芳基或雜芳基； n為1與5之間的整數(包括端點)；且 各L 2獨立地具有以下結構： -X 1-L 3-Z 1- 式 III其中 X 1為-C(O)NR 1-*、-NR 1C(O)-*、-C(S)NR 1-*、-NR 1C(S)-*、-OC(O)NR 1-*、-NR 1C(O)O-*、-NR 1C(O)NR 1-、-CH 2-Ph-C(O)NR 1-*、-NR 1C(O)-Ph-CH 2-*、-CH 2-Ph-NH-C(S)NR 1-*、-NR 1C(S)-NH-Ph-CH 2-*、-O-或-NR 1-，其中「*」指示與L 3之連接點，且各R 1獨立地為氫、視情況經側氧基、雜芳基或其組合取代之C 1-C 6烷基、視情況經取代之C 1-C 6雜烷基或視情況經取代之芳基或雜芳基； L 3為視情況經取代之C 1-C 50烷基或視情況經取代之C 1-C 50雜烷基；且 Z 1為-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-、-OC(O)-#、-C(O)O-#、-NR 2C(O)-#、-C(O)NR 2-#或-NR 2-，其中「#」指示與B之連接點，且各R 2獨立地為氫、視情況經取代之C 1-C 6烷基或吡咯啶-2,5-二酮。
  6. 如請求項5之方法，其中L 3包含(CH 2CH 2O) 2-20或(CH 2CH 2O) m(CH 2) w，其中m及w各自獨立地為0與10之間的整數(包括端點)，且m及w中之至少一者不為0。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該螯合部分係選自由以下組成之群：DOTA (1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸)、DOTMA (1R,4R,7R,10R)-α,α',α'',α'''-四甲基-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸、DOTAM (1,4,7,10-肆(胺甲醯基甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷)、DOTPA (1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四丙酸)、DO3AM-乙酸(2-(4,7,10-參(2-胺基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)乙酸)、DOTA-GA酸酐(2,2',2''-(10-(2,6-二側氧基四氫-2H-哌喃-3-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸、DOTP (1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四(亞甲基膦酸))、DOTMP (1,4,6,10-四氮雜環癸烷-1,4,7,10-四亞甲基膦酸、DOTA-4AMP (1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-肆(乙醯胺基-亞甲基膦酸)、CB-TE2A (1,4,8,11-四氮雜雙環[6.6.2]十六烷-4,11-二乙酸)、NOTA (1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三乙酸)、NOTP (1,4,7-三氮雜環壬烷-1,4,7-三(亞甲基膦酸)、TETPA (1,4,8,11-四氮雜環十四烷-1,4,8,11-四丙酸)、TETA (1,4,8,11-四氮雜環十四烷-1,4,8,11-四乙酸)、HEHA (1,4,7,10,13,16-六氮雜環十六烷-1,4,7,10,13,16-六乙酸)、PEPA (1,4,7,10,13-五氮雜環十五烷-N,N',N'',N''',N''''-五乙酸)、H 4Octapa (N,N'-雙(6-羧基-2-吡啶基甲基)-乙二胺-N,N'-二乙酸)、H 2Dedpa (1,2-[[6-(羧基)-吡啶-2-基]-甲胺基]乙烷)、H 6phospa (N,N'-(亞甲基膦酸酯基)-N,N'-[6-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]-甲基-1,2-二胺基乙烷)、TTHA (三伸乙基四胺-N,N,N',N'',N''',N'''-六乙酸)、DO2P (四氮雜環十二烷二甲烷膦酸)、HP-DO3A (羥丙基四氮雜環十二烷三乙酸)、EDTA (乙二胺四乙酸)、去鐵胺(Deferoxamine)、DTPA (二伸乙基三胺五乙酸)、DTPA-BMA (二伸乙基三胺五乙酸-雙甲基醯胺)、HOPO (八齒羥基吡啶酮)及卟啉。
  8. 如請求項1之方法，其中L具有結構-L 1-(L 2) n-，如式I-b內所示： A-L 1-(L 2) n-B 式 I-b其中： A為DOTA之金屬錯合物； B為FGFR3靶向部分； L 1為鍵或C 1-C 6烷基； n為1；且 L 2具有以下結構： -X 1-L 3-Z 1- 式 III其中： X 1為-C(O)NR 1-*，「*」指示與L 3之連接點，且R 1為H或C 1-C 6烷基； L 3為(CH 2CH 2O) m(CH 2) w，且m及w獨立地為0與10之間的整數(包括端點)，且m及w中之至少一者不為0；且 Z 1為-C(O)-。
  9. 如請求項8之方法，其中該放射性免疫結合物包含以下結構：
    Figure 03_image073
    ， 其中B為FGFR3靶向部分。
  10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該FGFR3靶向部分之大小為至少100 kDa。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該FGFR3靶向部分能夠與野生型FGFR3、突變型FGFR3或兩者結合。
  12. 如請求項11之方法，其中該FGFR3靶向部分能夠與包含點突變之突變型FGFR3結合，該點突變選自由以下組成之群：FGFR3 Y375C、FGFR3 R248C、FGFR3 S249C、FGFR3 G372C、FGFR3 K652E、FGFR3 K652Q、FGFR3 K652M及其組合。
  13. 如請求項11之方法，其中該FGFR3靶向部分能夠與包含FGFR3融合物之突變型FGFR3結合，該FGFR3融合物選自由以下組成之群：FGFR3-TACC3、FGFR3-CAMK2A、FGFR3-JAKMOP1、FGFR3-TNIP2、FGFR3-WHSC1、FGFR3-BAIAP2L1及其組合。
  14. 如請求項1至13中任一項之方法，其中該FGFR3靶向部分包含抗體或其抗原結合片段。
  15. 如請求項14之方法，其中該抗體或其抗原結合片段為人類或人類化FGFR3抗體。
  16. 如請求項14或15之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含至少一個選自由以下組成之群的互補決定區(CDR)： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H2； 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3或4有1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H3； 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L2；及 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L3。
  17. 如請求項14或15之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含 (i)    重鏈可變域，其包含至少一個選自由以下組成之群的CDR： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H2；及 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列或與SEQ ID NO: 3或4有1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-H3；及 (ii)   輕鏈可變域，其包含至少一個選自由以下組成之群的CDR： 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L2；及 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列或與其1或2個胺基酸不同之胺基酸序列的CDR-L3。
  18. 如請求項17之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含 (i)    重鏈可變域，其包含： 包含SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的CDR-H1； 包含SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的CDR-H2；及 包含SEQ ID NO: 3或4之胺基酸序列的CDR-H3； 及 (ii)   輕鏈可變域，其包含： 包含SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的CDR-L1； 包含SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的CDR-L2；及 包含SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的CDR-L3。
  19. 如請求項16至18中任一項之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含 (i)    重鏈可變域，其胺基酸序列與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列具有至少85%一致性；及 (ii)   輕鏈可變域，其胺基酸序列與SEQ ID NO: 9之胺基酸序列具有至少85%一致性。
  20. 如請求項19之方法，其中該抗體或其抗原結合片段包含 (i)    重鏈可變域，其包含SEQ ID NO: 8之胺基酸序列；及 (ii)   輕鏈可變域，其包含SEQ ID NO: 9之胺基酸序列。
  21. 如請求項14至20中任一項之方法，其中該抗體為MFGR1877S (沃凡妥單抗)。
  22. 如請求項1至7中任一項之方法，其中A-L-為選自由以下組成之群之部分的金屬錯合物： (i)
    Figure 03_image075
    ( 部分 1) ，(ii)
    Figure 03_image077
    ( 部分 2) ，(iii)
    Figure 03_image079
    ( 部分 3) ，及 (iv)
    Figure 03_image081
    ( 部分 4)。
  23. 如請求項1至22中任一項之方法，其中該放射性免疫結合物包含以下結構：
    Figure 03_image083
    其中
    Figure 03_image085
    為MFGR1877S (沃凡妥單抗)。
  24. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該癌症為選自由以下組成之群的實體腫瘤癌：腎上腺皮質癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜腺癌、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、膽囊癌、神經膠質瘤、頭頸癌、肝癌、肺癌、神經母細胞瘤、神經內分泌癌、胰臟癌、前列腺癌、腎細胞癌、唾液腺樣囊性癌及精母細胞型精原細胞瘤。
  25. 如請求項1至23中任一項之方法，其中該癌症為選自由以下組成之群的血液癌：骨髓瘤、白血病及淋巴瘤。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該放射性免疫結合物內之該FGFR3靶向部分及該冷FGFR3靶向分子能夠結合FGFR3上之相同抗原決定基。
  27. 如請求項1至26中任一項之方法，其中向該個體投與的冷FGFR3靶向分子之量比向該個體投與的該放射性免疫結合物內的FGFR3靶向部分之量大至少5倍且至多125倍。
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中向該個體投與至少2.5 mg/kg之冷FGFR3靶向分子。
  29. 如請求項1至28中任一項之方法，其中該放射性免疫結合物以約50 nCi至約200 nCi之劑量投與。
  30. 如請求項1至29中任一項之方法，其中該冷FGFR3靶向分子包含沃凡妥單抗或其抗原結合片段。
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