TW202304518A - 葉酸受體靶向性放射治療劑及其用途 - Google Patents

葉酸受體靶向性放射治療劑及其用途 Download PDF

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克里斯托弗 Ｐ 利蒙
艾恩特丘 Ｒ 弗拉霍夫
約瑟夫 Ａ 雷迪
哈里 克里希那 Ｒ 珊薩普拉姆
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瑞士商諾華公司
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Abstract

本揭露關於葉酸受體靶向性放射治療性化合物及其用途。本揭露關於葉酸受體靶向性放射性標記的成像軛合物及其用途。本揭露還關於本文所述之化合物和綴合物的藥物組成物、它們的製備方法和使用方法。

Description

葉酸受體靶向性放射治療劑及其用途
本揭露關於葉酸受體靶向性放射治療性化合物及其例如在放射性核種療法中，在成像、診斷性和治療性方法中之用途。本揭露還關於本文所述之化合物的藥物組成物、它們的製備方法和使用方法。
哺乳動物免疫系統提供了用於識別和消除致病性細胞（諸如腫瘤細胞）和其他入侵外來病原體的手段。雖然免疫系統通常提供強大的防禦線，但存在致病性細胞（諸如癌細胞）和其他感染原逃避宿主免疫反應並增殖或伴隨有宿主致病性繼續存在的許多情況。已經開發出化學治療劑和放射療法來消除例如複製性贅生物。然而，許多目前可用的化學治療劑和放射療法方案具有不良副作用，因為它們缺乏足夠的優先破壞致病性細胞的選擇性，且因此也可能損害正常的宿主細胞，諸如造血系統的細胞和其他非致病性細胞。該等抗癌藥物的不良副作用突出了對開發對致病性細胞群體具有選擇性並且具有降低的宿主毒性的新療法的需要。
研究人員已經開發了用於藉由將細胞毒性化合物靶向至此類細胞來破壞致病性細胞的治療性方案。該等方案中的許多方案利用與抗體軛合的毒素（該抗體與致病性細胞所特有或過表現的抗原結合），以力圖使毒素至正常細胞的遞送最小化。使用此方法，已經開發了某些免疫毒素，該等免疫毒素由針對致病性細胞上的特異性抗原的抗體組成，該等抗體與毒素（諸如蓖麻毒素、假單胞菌屬（Pseudomonas）外毒素、白喉毒素和腫瘤壞死因子）連接。該等免疫毒素靶向攜帶由抗體識別的特異性抗原的致病性細胞（諸如腫瘤細胞）（Olsnes, S., Immunol. Today[今日免疫學], 10, 第291-295頁, 1989；Melby, E.L., Cancer Res.[癌症研究], 53(8), 第1755-1760頁, 1993；Better, M.D., PCT公開案號WO 91/07418, 1991年5月30日公開）。
用於在宿主中靶向致病性細胞（諸如癌細胞）或外來病原體的群體的另一種方法係增強針對致病性細胞的宿主免疫反應，從而避免對也可能表現出獨立宿主毒性的化合物的投與的需要。一種報導的免疫療法策略係使抗體（例如，基因工程化的多聚體抗體）結合至腫瘤細胞的表面，以將抗體的恒定區展示在細胞表面上且從而藉由各種免疫系統介導的過程誘導腫瘤細胞殺傷（De Vita, V.T., Biologic Therapy of Cancer[癌症生物療法], 第2版 Philadelphia, Lippincott, 1995；Soulillou, J.P., 美國專利5,672,486）。然而，該等方法一直因在限定腫瘤特異性抗原方面的困難變得複雜。
另一種作為近期興趣的主題的方法係向患者遞送某些金屬的放射性同位素。這種方法已經應用於功能性奈米粒子、抗體和小分子軛合物（參見例如Teo MY, Morris MJ, 「Prostate-Specific Membrane Antigen-Directed Therapy for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer [用於轉移性去勢抗性前列腺癌的前列腺特異性膜抗原定向療法],」 Cancer J. [癌症雜誌] 2016; 22(5):347-352；Jeon J., 「Review of Therapeutic Applications of Radiolabeled Functional Nanomaterials [放射性標記的功能性奈米材料的治療性應用之綜述],」 Int J Mol Sci. [國際分子科學雜誌] 2019; 20(9):2323；以及Steiner, M, Neri, D., 「Antibody-Radionuclide Conjugates for Cancer Therapy: Historical Considerations and New Trends [用於癌症療法的抗體-放射性核種軛合物：歷史見解和新趨勢],」 Clin Cancer Res [臨床癌症研究] 2011年10月15日 (17) (20)6406-6416）。該等方法在各種的已知癌症和已知癌症驅動因素內提供了混合成功。 鑒於癌症類型和癌症驅動因素的多樣性，對針對放射治療劑的新方法存在持續的興趣和顯著的尚未滿足的需要。
葉酸在惡性細胞和某些正常細胞兩者中均發生的細胞內活動即核苷酸生物合成和細胞分裂方面起重要作用。葉酸受體對葉酸具有高親和力，葉酸在結合葉酸受體後影響分裂細胞中的細胞週期。葉酸受體已經牽涉到多種常見的腫瘤類型，例如已經顯示出展示高葉酸受體表現的卵巢癌、腦癌、肺癌、腎癌和結腸直腸癌。相比之下，正常組織中的葉酸受體表現係有限的，但腎臟顯著例外。儘管葉酸受體（FR）靶向係有吸引力的新療法策略，但FR靶向性放射性核種療法尚未實現。主要原因係腎臟中FR靶向放射性軛合物的普遍高的累積和腎組織損傷的相關可能性。對FR靶向放射性軛合物、特別是具有降低的腎臟攝取的FR靶向放射性軛合物，用該等放射性軛合物的FR靶向性放射性核種療法以及用於診斷和成像FR陽性癌症之方法的開發存在極大需要。
本揭露包括用於FR陽性癌症的FR靶向性放射性核種療法、診斷和成像的FR靶向放射性軛合物。本揭露進一步包括具有該等FR靶向化合物的藥物組成物和組合。當用於治療時，該FR靶向化合物典型地包含放射性元素，例如由該化合物中的螯合基團絡合的放射性元素諸如 225Ac或 177Lu。當用於診斷或成像時，該FR靶向化合物典型地包含適於成像的放射性元素，該放射性元素也可為放射性元素，或螯合的Si- 18F、B- 18F或Al- 18F，或放射性標記的輔基。
本文描述了本發明之各種實施方式。
在某些方面，本文提供了具有式 (I) 之化合物， BL-(L x) k-A  (I)， 或其藥學上可接受的鹽；其中 BL係葉酸受體結合配體， A係可以包含金屬、放射性元素、Si- 18F、B- 18F或Al- 18F的螯合基團Ch，或者A係放射性標記的輔基PG， k係1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，並且 每個L X獨立地選自AA、L 1、L 2或L 3，其中 每個AA獨立地是胺基酸殘基； 每個L 1、L 2和L 3獨立地如本文在本揭露的實施方式中提供的。
在另一方面，本發明提供了藥物組成物，該藥物組成物包含例如具有式 (I) 之本揭露化合物或其藥學上可接受的鹽、以及一或多種藥學上可接受的載體。
在另一方面，本發明提供了組合、特別是藥物組合，該組合包含例如具有式 (I) 之本揭露化合物或其藥學上可接受的鹽、以及一或多種治療活性劑。
在另一方面，本發明提供了治療葉酸受體（FR）表現腫瘤或細胞之方法，該方法包括使一或多種FR表現腫瘤或細胞與有效量的例如具有式 (I) 之本揭露化合物或其藥學上可接受的鹽、或者與有效量的本揭露藥物組成物接觸，其中該化合物包含放射性標記的輔基或螯合放射性元素的螯合基團。
在另一方面，本發明提供了在有需要的受試者中治療增殖性疾病之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的本揭露化合物或其藥學上可接受的鹽、或者治療有效量的本揭露藥物組成物，其中該化合物包含放射性標記的輔基或螯合放射性元素的螯合基團。
在另一方面，本發明提供了用於在受試者中成像FR表現細胞（例如，與FR表現癌症相關的異常細胞生長或腫瘤）之方法，該方法包括向該受試者投與有效量的本揭露化合物或其藥學上可接受的鹽、或者有效量的本揭露藥物組成物，該等有效量為有效用於成像該異常細胞生長的量，其中該化合物包含金屬、放射性元素或放射性鹵素。
相關申請的交叉引用
本申請要求2021年4月16日提交的美國專利申請案號63/175,883的權益和優先權，將該專利申請出於所有目的藉由援引以其全文併入本文。
本揭露包括FR靶向放射性軛合物（也稱為「FR靶向化合物」或「化合物」）、其組成物及其組合，用於增殖性疾病（諸如FR表現癌症）的療法、診斷和成像。
在某些方面，本文提供了具有式 (I) 之化合物， BL-(L x) k-A  (I)， 或其藥學上可接受的鹽；其中 BL係葉酸受體結合配體， A係可以包含金屬、放射性元素、Si- 18F、B- 18F或Al- 18F的螯合基團Ch，或者A係放射性標記的輔基PG， k係1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，並且 每個L X獨立地是AA、L 1、L 2或L 3，其中 每個AA獨立地是胺基酸殘基； 每個L 1獨立地具有下式
Figure 02_image001
其中 R 16選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-C(O)R 19、-C(O)OR 19和-C(O)NR 19R 19’，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基和C 2-C 6炔基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基和C 2-C 6炔基、-OR 20、-OC(O)R 20、-OC(O)NR 20R 20’、-OS(O)R 20、-OS(O) 2R 20、-SR 20、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-S(O)NR 20R 20’、-S(O) 2NR 20R 20’、-OS(O)NR 20R 20’、-OS(O) 2NR 20R 20’、-NR 20R 20’、-NR 20C(O)R 21、-NR 20C(O)OR 21、-NR 20C(O)NR 21R 21’、-NR 20S(O)R 21、-NR 20S(O) 2R 21、-NR 20S(O)NR 21R 21’、-NR 20S(O) 2NR 21R 21’、-C(O)R 20、-C(O)OR 20或-C(O)NR 20R 20’取代； 每個R 17和R 17’獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 22、-OC(O)R 22、-OC(O)NR 22R 22’、-OS(O)R 22、-OS(O) 2R 22、-SR 22、-S(O)R 22、-S(O) 2R 22、-S(O)NR 22R 22’、-S(O) 2NR 22R 22’、-OS(O)NR 22R 22’、-OS(O) 2NR 22R 22’、-NR 22R 22’、-NR 22C(O)R 23、-NR 22C(O)OR 23、-NR 22C(O)NR 23R 23’、-NR 22S(O)R 23、-NR 22S(O) 2R 23、-NR 22S(O)NR 23R 23’、-NR 22S(O) 2NR 23R 23’、-C(O)R 22、-C(O)OR 22和-C(O)NR 22R 22’，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-OR 24、-OC(O)R 24、-OC(O)NR 24R 24’、-OS(O)R 24、-OS(O) 2R 24、-SR 24、-S(O)R 24、-S(O) 2R 24、-S(O)NR 24R 24’、-S(O) 2NR 24R 24’、-OS(O)NR 24R 24’、-OS(O) 2NR 24R 24’、-NR 24R 24’、-NR 24C(O)R 25、-NR 24C(O)OR 25、-NR 24C(O)NR 25R 25’、-NR 24S(O)R 25、-NR 24S(O) 2R 25、-NR 24S(O)NR 25R 25’、-NR 24S(O) 2NR 25R 25’、-C(O)R 24、-C(O)OR 24或-C(O)NR 24R 24’取代；或者R 17和R 17’可以組合形成C 4-C 6環烷基或4至6員雜環，其中C 4-C 6環烷基或4至6員雜環中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 24、-OC(O)R 24、-OC(O)NR 24R 24’、-OS(O)R 24、-OS(O) 2R 24、-SR 24、-S(O)R 24、-S(O) 2R 24、-S(O)NR 24R 24’、-S(O) 2NR 24R 24’、-OS(O)NR 24R 24’、-OS(O) 2NR 24R 24’、-NR 24R 24’、-NR 24C(O)R 25、-NR 24C(O)OR 25、-NR 24C(O)NR 25R 25’、-NR 24S(O)R 25、-NR 24S(O) 2R 25、-NR 24S(O)NR 25R 25’、-NR 24S(O) 2NR 25R 25’、-C(O)R 24、-C(O)OR 24或-C(O)NR 24R 24’取代； R 18選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 26、-OC(O)R 26、-OC(O)NR 26R 26’、-OS(O)R 26、-OS(O) 2R 26、-SR 26、-S(O)R 26、-S(O) 2R 26、-S(O)NR 26R 26’、-S(O) 2NR 26R 26’、-OS(O)NR 26R 26’、-OS(O) 2NR 26R 26’、-NR 26R 26’、-NR 26C(O)R 27、-NR 26C(O)OR 27、-NR 26C(O)NR 27R 27’、-NR 26C(=NR 26’’)NR 27R 27’、-NR 26S(O)R 27、-NR 26S(O) 2R 27、-NR 26S(O)NR 27R 27’、-NR 26S(O) 2NR 27R 27’、-C(O)R 26、-C(O)OR 26和-C(O)NR 26R 26’，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、-(CH 2) pOR 28、-(CH 2) p(OCH 2) qOR 28、-(CH 2) p(OCH 2CH 2) qOR 28、-OR 29、-OC(O)R 29、-OC(O)NR 29R 29’、-OS(O)R 29、-OS(O) 2R 29、-(CH 2) pOS(O) 2OR 29、-OS(O) 2OR 29、-SR 29、-S(O)R 29、-S(O) 2R 29、-S(O)NR 29R 29’、-S(O) 2NR 29R 29’、-OS(O)NR 29R 29’、-OS(O) 2NR 29R 29’、-NR 29R 29’、-NR 29C(O)R 30、-NR 29C(O)OR 30、-NR 29C(O)NR 30R 30’、-NR 29S(O)R 30、-NR 29S(O) 2R 30、-NR 29S(O)NR 30R 30’、-NR 29S(O) 2NR 30R 30’、-C(O)R 29、-C(O)OR 29或-C(O)NR 29R 29’取代； 每個R 19、R 19’、R 20、R 20’、R 21、R 21’、R 22、R 22’、R 23、R 23’、R 24、R 24’、R 25、R 25’、R 26、R 26’、R 26’’、R 29、R 29’、R 30和R 30’獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基，其中C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至7員雜芳基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、-OH、-SH、-NH 2或-CO 2H取代； R 27和R 27’各自獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 9烷基、C 2-C 9烯基、C 2-C 9炔基、C 3-C 6環烷基、-(CH 2) p(糖)、-(CH 2) p(OCH 2CH 2) q-(糖)和-(CH 2) p(OCH 2CH 2CH 2) q(糖)； R 28係H、C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基或糖； w係1、2、3、4或5； p係1、2、3、4或5； q係1、2、3、4或5； 每個L 2獨立地具有下式
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
或
Figure 02_image013
其中 每個R 31和R 31’獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基和C 3-C 6環烷基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基和C 3-C 6環烷基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 32、-OC(O)R 32、-OC(O)NR 32R 32’、-OS(O)R 32、-OS(O) 2R 32、-SR 32、-S(O)R 32、-S(O) 2R 32、-S(O)NR 32R 32’、-S(O) 2NR 32R 32’、-OS(O)NR 32R 32’、-OS(O) 2NR 32R 32’、-NR 32R 32’、-NR 32C(O)R 33、-NR 32C(O)OR 33、-NR 32C(O)NR 33R 33’、-NR 32S(O)R 33、-NR 32S(O) 2R 33、-NR 32S(O)NR 33R 33’、-NR 32S(O) 2NR 33R 33’、-C(O)R 32、-C(O)OR 32或-C(O)NR 32R 32’取代； X 6係C 1-C 6烷基或C 6-C 10芳基(C 1-C 6烷基)，其中C 1-C 6烷基和C 6-C 10芳基(C 1-C 6烷基)中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 34、-OC(O)R 34、-OC(O)NR 34R 34’、-OS(O)R 34、-OS(O) 2R 34、-SR 34、-S(O)R 34、-S(O) 2R 34、-S(O)NR 34R 34’、-S(O) 2NR 34R 34’、-OS(O)NR 34R 34’、-OS(O) 2NR 34R 34’、-NR 34R 34’、-NR 34C(O)R 35、-NR 34C(O)OR 35、-NR 34C(O)NR 35R 35’、-NR 34S(O)R 35、-NR 34S(O) 2R 35、-NR 34S(O)NR 35R 35’、-NR 34S(O) 2NR 35R 35’、-C(O)R 34、-C(O)OR 34或-C(O)NR 34R 34’取代； 每個R 32、R 32’、R 33、R 33’、R 34、R 34’、R 35和R 35’獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基； R 36獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基和C 3-C 6環烷基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基和C 3-C 6環烷基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 37、-OC(O)R 37、-OC(O)NR 37R 37’、-OS(O)R 37、-OS(O) 2R 37、-SR 37、-S(O)R 37、-S(O) 2R 37、-S(O)NR 37R 37’、-S(O) 2NR 37R 37’、-OS(O)NR 37R 37’、-OS(O) 2NR 37R 37’、-NR 37R 37’、-NR 37C(O)R 38、-NR 37C(O)OR 38、-NR 37C(O)NR 38R 38’、-NR 37S(O)R 38、-NR 37S(O) 2R 38、-NR 37S(O)NR 38R 38’、-NR 37S(O) 2NR 38R 38’、-C(O)R 37、-C(O)OR 37或-C(O)NR 37R 37’取代； R 37、R 37’、R 38和R 38’各自獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基； 每個L 3獨立地是C 1-C 6伸烷基、-OC 1-C 6伸烷基、-SC 1-C 6伸烷基、C 3-C 6環伸烷基、-C(O)C 3-C 6環伸烷基-、-C(O)C 3-C 6環伸烷基-(CR 39R 39’) r-、-C(O)C 3-C 6環伸烷基-(CR 39R 39’) rNR 37-、3至7員雜環伸烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-NR 36(CR 36’R 36’’) r-S-(琥珀醯亞胺-1-基)-、-(CR 36’R 36’’) rC(O)NR 37-、-(CR 39R 39’) rC(O)-、-(CR 39R 39’) rOC(O)-、-S(CR 39R 39’) rOC(O)-、-C(O)(CR 39R 39’) r-、-C(O)O(CR 39R 39’) r-、-NR 37C(O)(CR 39R 39’) r-、-(CR 39R 39’) rC(O)NR 37-、-NR 37C(O)(CR 39’R 39’’) rS-、-NR 37(CR 39R 39’) r-、-(CR 39R 39’) rNR 38-、-NR 37(CR 39R 39’) rNR 38-、-NR 37(CR 39R 39’) rS-、-NR 37(CR 39R 39’CR 39R 39’O) r-、-NR 37(CR 39R 39’CR 39R 39’O) rp-(CR 36R 36’) tC(O)-、-C(O)(CR 36R 36’) t-(OCR 39R 39’CR 39R 39’) rp-NR 37-、-(CR 39R 39’CR 39R 39’O) r-(CR 36R 36’) tC(O)-、-C(O)(CR 36R 36’) t(OCR 39R 39’CR 39R 39’CR 39R 39’) r-、-C(O)(CR 36R 36’) t(OCR 39R 39’CR 39R 39’CR 39R 39’) rNR 37-、-C(O)(CR 36R 36’) r-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36’’R 36’’’) tNR 37-、-NR 37(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) tC(O)-、-C(O)-(CR 36R 36’) r-NR 37-C(O)-(C 6-C 10芳基)-NR 37’-、-NR 37-(C 6-C 10芳基)-C(O)-NR 37’-(CR 36R 36’) r-C(O)-、-NR 37(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) t-、-(CR 36’’R 36’’’) t-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36R 36’) r-NR 37-、-NR 37(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) t-NR 37’-或-NR 37’-(CR 36’’R 36’’’) t-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36R 36’) r-NR 37-，其中C 6-C 10芳基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 37、-OC(O)R 37、-OC(O)NR 37R 37’、-OS(O)R 37、-OS(O) 2R 37、-SR 37、-S(O)R 37、-S(O) 2R 37、-S(O)NR 37R 37’、-S(O) 2NR 37R 37’、-OS(O)NR 37R 37’、-OS(O) 2NR 37R 37’、-NR 37R 37’、-NR 37C(O)R 38、-NR 37C(O)OR 38、-NR 37C(O)NR 38R 38’、-NR 37S(O)R 38、-NR 37S(O) 2R 38、-NR 37S(O)NR 38R 38’、-NR 37S(O) 2NR 38R 38’、-C(O)R 37、-C(O)OR 37或-C(O)NR 37R 37’取代； 其中 每個R 36、R 36’、R 36’’和R 36’’’獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-C(O)R 37、-C(O)OR 37和-C(O)NR 37R 37’，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基和C 3-C 6環烷基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 37、-OC(O)R 37、-OC(O)NR 37R 37’、-OS(O)R 37、-OS(O) 2R 37、-SR 37、-S(O)R 37、-S(O) 2R 37、-S(O)NR 37R 37’、-S(O) 2NR 37R 37’、-OS(O)NR 37R 37’、-OS(O) 2NR 37R 37’、-NR 37R 37’、-NR 37C(O)R 38、-NR 37C(O)OR 38、-NR 37C(O)NR 38R 38’、-NR 37S(O)R 38、-NR 37S(O) 2R 38、-NR 37S(O)NR 38R 38’、-NR 37S(O) 2NR 38R 38’、-C(O)R 37、-C(O)OR 37或-C(O)NR 37R 37’取代； R 37、R 37’、R 38和R 38’各自獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基； 每個R 39和R 39’獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 40、-OC(O)R 40、-OC(O)NR 40R 40’、-OS(O)R 40、-OS(O) 2R 40、-SR 40、-S(O)R 40、-S(O) 2R 40、-S(O)NR 40R 40’、-S(O) 2NR 40R 40’、-OS(O)NR 40R 40‘、-OS(O) 2NR 40R 40’、-NR 40R 40’、-NR 40C(O)R 41、-NR 40C(O)OR 41、-NR 40C(O)NR 41R 41‘、-NR 40S(O)R 41、-NR 40S(O) 2R 41、-NR 40S(O)NR 41R 41’、-NR 40S(O) 2NR 41R 41’、-C(O)R 40、-C(O)OR 40和-C(O)NR 40R 40’； R 40、R 40’、R 41和R 41’各自獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基； 每個r獨立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 每個rp獨立地是從1至80的整數；並且 每個t獨立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 每個*表示共價鍵； 其中對於大於3的k，式 (I) 中的至少2個L x獨立地選自
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
和
Figure 02_image067
；並且 前提條件係該化合物不是
Figure 02_image069
(E1)、
Figure 02_image071
(E2)、
Figure 02_image073
(E3)、
Figure 02_image075
(E4)、
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(E5)、(E1)-(E5) 之互變異構物、其中金屬或放射性元素被螯合的 (E1)-(E5) 之化合物、或其 (E1)-(E5) 之藥物鹽。
除非另外說明，否則術語「本揭露化合物（compounds of the present disclosure/compound of the present disclosure）」係指具有式 (I) 之化合物、具有其子式之化合物及示例化合物、及其鹽，以及所有的立體異構物（包括非鏡像異構物和鏡像異構物）、旋轉異構物、互變異構物和同位素標記的化合物（包括氘取代物）以及固有形成的部分。
本揭露提供了以下示例性實施方式：
實施方式1：      一種具有式 (I) 之化合物 BL-(L x) k-A  (I)， 或其藥學上可接受的鹽；其中 BL係葉酸受體結合配體， A係可以包含金屬、放射性元素、Si- 18F、B- 18F或Al- 18F的螯合基團Ch，或者A係放射性標記的輔基PG， k係1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，並且 每個L X獨立地是AA、L 1、L 2或L 3，其中 每個AA獨立地是胺基酸殘基； 每個L 1獨立地具有下式
Figure 02_image001
其中 R 16選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-C(O)R 19、-C(O)OR 19和-C(O)NR 19R 19’，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基和C 2-C 6炔基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基和C 2-C 6炔基、-OR 20、-OC(O)R 20、-OC(O)NR 20R 20’、-OS(O)R 20、-OS(O) 2R 20、-SR 20、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-S(O)NR 20R 20’、-S(O) 2NR 20R 20’、-OS(O)NR 20R 20’、-OS(O) 2NR 20R 20’、-NR 20R 20’、-NR 20C(O)R 21、-NR 20C(O)OR 21、-NR 20C(O)NR 21R 21’、-NR 20S(O)R 21、-NR 20S(O) 2R 21、-NR 20S(O)NR 21R 21’、-NR 20S(O) 2NR 21R 21’、-C(O)R 20、-C(O)OR 20或-C(O)NR 20R 20’取代； 每個R 17和R 17’獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 22、-OC(O)R 22、-OC(O)NR 22R 22’、-OS(O)R 22、-OS(O) 2R 22、-SR 22、-S(O)R 22、-S(O) 2R 22、-S(O)NR 22R 22’、-S(O) 2NR 22R 22’、-OS(O)NR 22R 22’、-OS(O) 2NR 22R 22’、-NR 22R 22’、-NR 22C(O)R 23、-NR 22C(O)OR 23、-NR 22C(O)NR 23R 23’、-NR 22S(O)R 23、-NR 22S(O) 2R 23、-NR 22S(O)NR 23R 23’、-NR 22S(O) 2NR 23R 23’、-C(O)R 22、-C(O)OR 22和-C(O)NR 22R 22’，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-OR 24、-OC(O)R 24、-OC(O)NR 24R 24’、-OS(O)R 24、-OS(O) 2R 24、-SR 24、-S(O)R 24、-S(O) 2R 24、-S(O)NR 24R 24’、-S(O) 2NR 24R 24’、-OS(O)NR 24R 24’、-OS(O) 2NR 24R 24’、-NR 24R 24’、-NR 24C(O)R 25、-NR 24C(O)OR 25、-NR 24C(O)NR 25R 25’、-NR 24S(O)R 25、-NR 24S(O) 2R 25、-NR 24S(O)NR 25R 25’、-NR 24S(O) 2NR 25R 25’、-C(O)R 24、-C(O)OR 24或-C(O)NR 24R 24’取代；或者R 17和R 17’可以組合形成C 4-C 6環烷基或4至6員雜環，其中C 4-C 6環烷基或4至6員雜環中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 24、-OC(O)R 24、-OC(O)NR 24R 24’、-OS(O)R 24、-OS(O) 2R 24、-SR 24、-S(O)R 24、-S(O) 2R 24、-S(O)NR 24R 24’、-S(O) 2NR 24R 24’、-OS(O)NR 24R 24’、-OS(O) 2NR 24R 24’、-NR 24R 24’、-NR 24C(O)R 25、-NR 24C(O)OR 25、-NR 24C(O)NR 25R 25’、-NR 24S(O)R 25、-NR 24S(O) 2R 25、-NR 24S(O)NR 25R 25’、-NR 24S(O) 2NR 25R 25’、-C(O)R 24、-C(O)OR 24或-C(O)NR 24R 24’取代； R 18選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 26、-OC(O)R 26、-OC(O)NR 26R 26’、-OS(O)R 26、-OS(O) 2R 26、-SR 26、-S(O)R 26、-S(O) 2R 26、-S(O)NR 26R 26’、-S(O) 2NR 26R 26’、-OS(O)NR 26R 26’、-OS(O) 2NR 26R 26’、-NR 26R 26’、-NR 26C(O)R 27、-NR 26C(O)OR 27、-NR 26C(O)NR 27R 27’、-NR 26C(=NR 26’’)NR 27R 27’、-NR 26S(O)R 27、-NR 26S(O) 2R 27、-NR 26S(O)NR 27R 27’、-NR 26S(O) 2NR 27R 27’、-C(O)R 26、-C(O)OR 26和-C(O)NR 26R 26’，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、-(CH 2) pOR 28、-(CH 2) p(OCH 2) qOR 28、-(CH 2) p(OCH 2CH 2) qOR 28、-OR 29、-OC(O)R 29、-OC(O)NR 29R 29’、-OS(O)R 29、-OS(O) 2R 29、-(CH 2) pOS(O) 2OR 29、-OS(O) 2OR 29、-SR 29、-S(O)R 29、-S(O) 2R 29、-S(O)NR 29R 29’、-S(O) 2NR 29R 29’、-OS(O)NR 29R 29’、-OS(O) 2NR 29R 29’、-NR 29R 29’、-NR 29C(O)R 30、-NR 29C(O)OR 30、-NR 29C(O)NR 30R 30’、-NR 29S(O)R 30、-NR 29S(O) 2R 30、-NR 29S(O)NR 30R 30’、-NR 29S(O) 2NR 30R 30’、-C(O)R 29、-C(O)OR 29或-C(O)NR 29R 29’取代； 每個R 19、R 19’、R 20、R 20’、R 21、R 21’、R 22、R 22’、R 23、R 23’、R 24、R 24’、R 25、R 25’、R 26、R 26’、R 26’’、R 29、R 29’、R 30和R 30’獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基，其中C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至7員雜芳基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、-OH、-SH、-NH 2或-CO 2H取代； R 27和R 27’各自獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 9烷基、C 2-C 9烯基、C 2-C 9炔基、C 3-C 6環烷基、-(CH 2) p(糖)、-(CH 2) p(OCH 2CH 2) q-(糖)和-(CH 2) p(OCH 2CH 2CH 2) q(糖)； R 28係H、C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基或糖； w係1、2、3、4或5； p係1、2、3、4或5； q係1、2、3、4或5； 每個L 2獨立地具有下式
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
或
Figure 02_image013
其中 每個R 31和R 31’獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基和C 3-C 6環烷基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基和C 3-C 6環烷基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 32、-OC(O)R 32、-OC(O)NR 32R 32’、-OS(O)R 32、-OS(O) 2R 32、-SR 32、-S(O)R 32、-S(O) 2R 32、-S(O)NR 32R 32’、-S(O) 2NR 32R 32’、-OS(O)NR 32R 32’、-OS(O) 2NR 32R 32’、-NR 32R 32’、-NR 32C(O)R 33、-NR 32C(O)OR 33、-NR 32C(O)NR 33R 33’、-NR 32S(O)R 33、-NR 32S(O) 2R 33、-NR 32S(O)NR 33R 33’、-NR 32S(O) 2NR 33R 33’、-C(O)R 32、-C(O)OR 32或-C(O)NR 32R 32’取代； X 6係C 1-C 6烷基或C 6-C 10芳基(C 1-C 6烷基)，其中C 1-C 6烷基和C 6-C 10芳基(C 1-C 6烷基)中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 34、-OC(O)R 34、-OC(O)NR 34R 34’、-OS(O)R 34、-OS(O) 2R 34、-SR 34、-S(O)R 34、-S(O) 2R 34、-S(O)NR 34R 34’、-S(O) 2NR 34R 34’、-OS(O)NR 34R 34’、-OS(O) 2NR 34R 34’、-NR 34R 34’、-NR 34C(O)R 35、-NR 34C(O)OR 35、-NR 34C(O)NR 35R 35’、-NR 34S(O)R 35、-NR 34S(O) 2R 35、-NR 34S(O)NR 35R 35’、-NR 34S(O) 2NR 35R 35’、-C(O)R 34、-C(O)OR 34或-C(O)NR 34R 34’取代； 每個R 32、R 32’、R 33、R 33’、R 34、R 34’、R 35和R 35’獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基； R 36獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基和C 3-C 6環烷基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基和C 3-C 6環烷基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 37、-OC(O)R 37、-OC(O)NR 37R 37’、-OS(O)R 37、-OS(O) 2R 37、-SR 37、-S(O)R 37、-S(O) 2R 37、-S(O)NR 37R 37’、-S(O) 2NR 37R 37’、-OS(O)NR 37R 37’、-OS(O) 2NR 37R 37’、-NR 37R 37’、-NR 37C(O)R 38、-NR 37C(O)OR 38、-NR 37C(O)NR 38R 38’、-NR 37S(O)R 38、-NR 37S(O) 2R 38、-NR 37S(O)NR 38R 38’、-NR 37S(O) 2NR 38R 38’、-C(O)R 37、-C(O)OR 37或-C(O)NR 37R 37’取代； R 37、R 37’、R 38和R 38’各自獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基； 每個L 3獨立地是C 1-C 6伸烷基、-OC 1-C 6伸烷基、-SC 1-C 6伸烷基、C 3-C 6環伸烷基、-C(O)C 3-C 6環伸烷基-、-C(O)C 3-C 6環伸烷基-(CR 39R 39’) r-、-C(O)C 3-C 6環伸烷基-(CR 39R 39’) rNR 37-、3至7員雜環伸烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-NR 36(CR 36’R 36’’) r-S-(琥珀醯亞胺-1-基)-、-(CR 36’R 36’’) rC(O)NR 37-、-(CR 39R 39’) rC(O)-、-(CR 39R 39’) rOC(O)-、-S(CR 39R 39’) rOC(O)-、-C(O)(CR 39R 39’) r-、-C(O)O(CR 39R 39’) r-、-NR 37C(O)(CR 39R 39’) r-、-(CR 39R 39’) rC(O)NR 37-、-NR 37C(O)(CR 39’R 39’’) rS-、-NR 37(CR 39R 39’) r-、-(CR 39R 39’) rNR 38-、-NR 37(CR 39R 39’) rNR 38-、-NR 37(CR 39R 39’) rS-、-NR 37(CR 39R 39’CR 39R 39’O) r-、-NR 37(CR 39R 39’CR 39R 39’O) rp-(CR 36R 36’) tC(O)-、-C(O)(CR 36R 36’) t-(OCR 39R 39’CR 39R 39’) rp-NR 37-、-(CR 39R 39’CR 39R 39’O) r-(CR 36R 36’) tC(O)-、-C(O)(CR 36R 36’) t(OCR 39R 39’CR 39R 39’CR 39R 39’) r-、-C(O)(CR 36R 36’) t(OCR 39R 39’CR 39R 39’CR 39R 39’) rNR 37-、-C(O)(CR 36R 36’) r-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36’’R 36’’’) tNR 37-、-NR 37(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) tC(O)-、-C(O)-(CR 36R 36’) r-NR 37-C(O)-(C 6-C 10芳基)-NR 37’-、-NR 37-(C 6-C 10芳基)-C(O)-NR 37’-(CR 36R 36’) r-C(O)-、-NR 37(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) t-、-(CR 36’’R 36’’’) t-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36R 36’) r-NR 37-、-NR 37(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) t-NR 37’-或-NR 37’-(CR 36’’R 36’’’) t-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36R 36’) r-NR 37-，其中C 6-C 10芳基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 37、-OC(O)R 37、-OC(O)NR 37R 37’、-OS(O)R 37、-OS(O) 2R 37、-SR 37、-S(O)R 37、-S(O) 2R 37、-S(O)NR 37R 37’、-S(O) 2NR 37R 37’、-OS(O)NR 37R 37’、-OS(O) 2NR 37R 37’、-NR 37R 37’、-NR 37C(O)R 38、-NR 37C(O)OR 38、-NR 37C(O)NR 38R 38’、-NR 37S(O)R 38、-NR 37S(O) 2R 38、-NR 37S(O)NR 38R 38’、-NR 37S(O) 2NR 38R 38’、-C(O)R 37、-C(O)OR 37或-C(O)NR 37R 37’取代； 其中 每個R 36、R 36’、R 36’’和R 36’’’獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-C(O)R 37、-C(O)OR 37和-C(O)NR 37R 37’，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基和C 3-C 6環烷基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 37、-OC(O)R 37、-OC(O)NR 37R 37’、-OS(O)R 37、-OS(O) 2R 37、-SR 37、-S(O)R 37、-S(O) 2R 37、-S(O)NR 37R 37’、-S(O) 2NR 37R 37’、-OS(O)NR 37R 37’、-OS(O) 2NR 37R 37’、-NR 37R 37’、-NR 37C(O)R 38、-NR 37C(O)OR 38、-NR 37C(O)NR 38R 38’、-NR 37S(O)R 38、-NR 37S(O) 2R 38、-NR 37S(O)NR 38R 38’、-NR 37S(O) 2NR 38R 38’、-C(O)R 37、-C(O)OR 37或-C(O)NR 37R 37’取代； R 37、R 37’、R 38和R 38’各自獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基； 每個R 39和R 39’獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 40、-OC(O)R 40、-OC(O)NR 40R 40’、-OS(O)R 40、-OS(O) 2R 40、-SR 40、-S(O)R 40、-S(O) 2R 40、-S(O)NR 40R 40’、-S(O) 2NR 40R 40’、-OS(O)NR 40R 40‘、-OS(O) 2NR 40R 40’、-NR 40R 40’、-NR 40C(O)R 41、-NR 40C(O)OR 41、-NR 40C(O)NR 41R 41’、-NR 40S(O)R 41、-NR 40S(O) 2R 41、-NR 40S(O)NR 41R 41’、-NR 40S(O) 2NR 41R 41’、-C(O)R 40、-C(O)OR 40和-C(O)NR 40R 40’； R 40、R 40’、R 41和R 41’各自獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基； 每個r獨立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 每個rp獨立地是從1至80的整數；並且 每個t獨立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 每個*表示共價鍵； 其中對於大於3的k，式 (I) 中的至少2個L x獨立地選自
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
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Figure 02_image025
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、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
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Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
和
Figure 02_image067
；並且 前提條件係該化合物不是
Figure 02_image069
(E1)、
Figure 02_image071
(E2)、
Figure 02_image073
(E3)、
Figure 02_image075
(E4)、
Figure 02_image077
(E5)、(E1)-(E5) 之互變異構物、其中金屬或放射性元素被螯合的 (E1)-(E5) 之化合物、或其藥物鹽。
實施方式2：      如實施方式1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 每個L 1獨立地具有下式
Figure 02_image001
其中 R 16係H， 每個R 17和R 17’獨立地是H、C 1-C 6烷基或-C(O)OH， 每個R 18獨立地是H、C 6-C 10芳基、-OH -SH、-NHC(=NH ’)NH 2或-C(O)OH，其中C 6-C 10芳基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素取代； 每個L 2獨立地具有下式
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
或
Figure 02_image013
其中 R 31和R 31’係H， R 36係H；並且 每個L 3獨立地是-C(O)C 3-C 6環伸烷基-(CH 2) rNH-、-(CR 39R 39’) rC(O)-、-C(O)(CR 39R 39’) r-、-NH(CR 39R 39’) r-、-(CR 39R 39’) rNH-、-NH(CR 39R 39’) rNH-、-NH(CH 2CH 2O) rp-(CR 36R 36’) tC(O)-、-C(O)(CR 36R 36’) t-(OCR 39R 39’CR 39R 39’) rp-NH-、-C(O)(CR 36R 36’) r-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36’’R 36’’’) tNH-、-NH(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) tC(O)-、-C(O)-(CR 36R 36’) r-NH-C(O)-(C 6-C 10芳基)-NH-、-NR 37-(C 6-C 10芳基)-C(O)-NH-(CR 36R 36’) r-C(O)-、-NH(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) t-、-(CR 36’’R 36’’’) t-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36R 36’) r-NH-、-NH(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) t-NH-或-NH-(CR 36’’R 36’’’) t-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36R 36’) r-NH-； 其中 每個R 36、R 36’、R 36’’、R 36’’’、R 39和R 39’獨立地是H或-COOH； 每個r獨立地是1、2、3、4、5；並且 每個t獨立地是1、2、3、4、5。
實施方式3：     如實施方式1或2所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中BL-(L x) k-Ch係BL-L 3-Ch、BL-L 1-L 3-Ch、BL-L 3-L 3-L 1-L 1-L 1-L 3-Ch、BL-L 3-L 1-Ch、BL-L 3-L 3-L 3-Ch、BL-L 3-L 3-L 1-L 3-L 3-Ch、BL-L 3-L 1-L 3-Ch、BL-L 3-L 3-AA-L 1-L 2-L 3-Ch、BL-L 3-L 3-L 1-L 1-L 1-L 2-Ch、BL-L 3-L 3-L 3-L 1-AA-Ch、BL-L 3-L 3-AA-Ch、BL-L 3-L 3-Ch、BL-L 3-L 1-AA-Ch、BL-L 3-L 3-L 3-L 1-Ch、BL-L 3-L 3-L 3-L 1-L 1-Ch、BL-L 3-L 1-L 1-L 1-L 1-AA-AA-AA-AA-Ch、BL-L 3-AA-Ch、BL-L 3-L 1-L 1-L 1-AA-AA-AA-AA-Ch、BL-L 3-L 3-L 3-AA-Ch或 BL-L 3-L 3-L 3-L 3-Ch，其中每個AA獨立地是胺基酸殘基。
實施方式4：     如實施方式1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中BL包含共價附接至喋醯基（pteryl）基團或其衍生物的一個胺基酸殘基，並且BL-(L x) k-Ch係BL-L 3-Ch、BL-L 1-L 1-L 1-L 3-Ch、BL-L 1-Ch、BL-L 3-L 3-Ch、BL-L 1-L 3-L 3-Ch、BL-L 1-L 3-Ch、BL-L 3-L 3-AA-L 1-L 2-L 3-Ch、BL-L 1-L 1-L 1-L 2-Ch、BL-L 3-L 3-L 1-AA-Ch、BL-L 3-AA-Ch、BL-L 1-AA-Ch、BL-L 3-L 3-L 1-Ch、BL-L 3-L 1-Ch、BL-L 3-L 3-L 1-L 1-Ch、BL-L 3-L 1-L 1-Ch、BL-L 1-L 1-L 1-L 1-AA-AA-AA-AA-Ch、BL-AA-Ch、BL-L 1-L 1-L 1-AA-AA-AA-AA-Ch或BL-L 1-L 1-L 1-L 1-L 2-L 3-L 1-L 1-Ch，其中每個AA獨立地是胺基酸殘基。
實施方式5：     如實施方式1至4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中當k大於4時，式 (I) 中的至少3個L x獨立地選自
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
和
Figure 02_image067
。
實施方式6：     如實施方式1至4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中當k大於4時，式 (I) 中的至少3個L x獨立地選自
Figure 02_image144
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
、
Figure 02_image158
、
Figure 02_image160
、
Figure 02_image162
、
Figure 02_image164
、
Figure 02_image166
、
Figure 02_image168
、
Figure 02_image170
、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image186
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image190
、
Figure 02_image192
和
Figure 02_image194
。
實施方式7：     如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中至少一個L x係
Figure 02_image031
、
Figure 02_image047
或
Figure 02_image067
。
實施方式8：     如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中BL-(L x) k-Ch具有式BL-L x-L a-L x-Ch、BL-L x-L x-L a-L x-Ch、BL-L x-L x-L a-Ch或BL-L x-L x-L a-L a-Ch，其中L a係
Figure 02_image031
，並且每個L x獨立地是AA、L 1或L 3。
實施方式9：     如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中BL-(L x) k-Ch具有式BL-L a-L x-Ch、BL-L x-L a-L x-Ch、BL-L x-L a-Ch或BL-L x-L a-L a-Ch，其中L a係
Figure 02_image031
，並且每個L x獨立地是AA、L 1或L 3。
實施方式10：   如實施方式8或9所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L a係
Figure 02_image158
。
實施方式11：   如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中至少一個L x係
Figure 02_image047
、
Figure 02_image067
或
Figure 02_image059
。
實施方式12：   如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中至少一個L x續
Figure 02_image047
。
實施方式13：   如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中BL-(L x) k-Ch具有式BL-L x-L b-L x-Ch、BL-L x-L b-Ch或BL-L x-L b-L b-Ch，其中L b係
Figure 02_image047
，並且每個L x獨立地是AA、L 1或L 3。
實施方式14：   如實施方式1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中BL-(L x) k-Ch具有式BL-L b-L x-Ch、BL-L b-Ch或BL-L b-L b-Ch，其中L b係
Figure 02_image047
，並且每個L x獨立地是AA、L 1或L 3。
實施方式15：   如實施方式13或14所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L b係
Figure 02_image174
。
實施方式16：    如前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中BL包含喋醯基基團或其衍生物。
實施方式17：    如前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中BL具有下式
Figure 02_image205
(II) 其中 R 1和R 2在每種情況下獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-OR 7、-SR 7和-NR 7R 7’，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基和C 2-C 6炔基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、-OR 8、-SR 8、-NR 8R 8’、-C(O)R 8、-C(O)OR 8或-C(O)NR 8R 8’取代； R 3、R 4、R 5和R 6各自獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-CN、-NO 2、-NCO、-OR 9、-SR 9、-NR 9R 9’、-C(O)R 9、-C(O)OR 9和-C(O)NR 9R 9’，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基和C 2-C 6炔基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、-OR 10、-SR 10、-NR 10R 10’、-C(O)R 10、-C(O)OR 10或-C(O)NR 10R 10’取代； 每個R 7、R 7’、R 8、R 8’、R 9、R 9’、R 10和R 10’獨立地是H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基； X 1係-N(R 11)-、=N-、-N=、-C(R 11)=或=C(R 11)-； X 2係-N(R 11’)-或=N-； X 3係-N(R 11’’)-、-N=或-C(R 11’)=； X 4係-N=或-C=； X 5係-N(R 12)-或-C(R 12)(R 12’)-； 當X 1係-N=或-C(R 11)=時，Y 1係H、-OR 13或-SR 13，或者當X 1係-NR 11-、=N-或=C(R 11)-時，Y 1係=O； 當X 4係-C=時，Y 2係H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、-C(O)R 14、-C(O)OR 14或-C(O)NR 14R 14’，或者當X 4係-N=時，Y 2不存在； R 1’、R 2’、R 11、R 11’、R 11’’、R 12、R 12’、R 13、R 14和R 14’各自獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-C(O)R 15、-C(O)OR 15和-C(O)NR 15R 15’； R 15和R 15’各自獨立地是H或C 1-C 6烷基； m係1、2、3或4；並且 n係0或1； 其中*表示與該化合物的其餘部分的共價鍵。
實施方式18：    如實施方式1至17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m係1。
實施方式19：    如實施方式1至18中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 1係-NR 11-。
實施方式20：    如實施方式1至19中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 2係=N-。
實施方式21：    如實施方式1至20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y 1係=O。
實施方式22：    如實施方式1至21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 1係-NR 11-，並且R 11係H。
實施方式23：    如實施方式1至22中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 3係-C(R 11’)=。
實施方式24：    如實施方式23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 11’係H。
實施方式25：    如實施方式1至22中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 4係-C=。
實施方式26：    如實施方式1至23中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y 2係H。
實施方式27：    如實施方式1至20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 3係-N=。
實施方式28：    如實施方式1至22或27中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 4係-N=。
實施方式29：    如實施方式1至28中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 5係-NR 12-。
實施方式30：    如實施方式1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 12係H。
實施方式31：    如實施方式1至30中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1’和R 2’係H。
實施方式32：    如實施方式1至31中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R 1和R 2係H。
實施方式33：    如實施方式1至32中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3、R 4、R 5和R 6係H。
實施方式34：    如實施方式1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n係1。
實施方式35：    如實施方式1至16中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中BL具有下式
Figure 02_image207
，其中n係0或1，並且AA係胺基酸殘基。
實施方式36：   如實施方式1至17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中BL具有下式
Figure 02_image209
或
Figure 02_image211
。
實施方式37：    如實施方式1至36中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ch包含選自以下群組的放射性元素，該群組由以下組成： 111In、 99mTc、 94mTc、 67Ga、 66Ga、 68Ga、 52Fe、 169Er、 72As、 97Ru、 203Pb、 62Cu、 64Cu、 67Cu、 186Re、 188Re、 86Y、 90Y、 51Cr、 52mMn、 177Lu、 161Tb、 169Yb、 175Yb、 105Rh、 166Dy、 166Ho、 153Sm、 149Pm、 151Pm、 172Tm、 121Sn、 117mSn、 213Bi、 142Pr、 143Pr、 198Au、 199Au、 123I、 124I、 125I、 18F、 149Tb、 152Tb、 155Tb、 47Sc、 44Sc、 43Sc、 225Ac、 212Pb、 211At、 223Ra、 227Th、 131I、 82Rb、 76As、 89Zr、 111Ag、 165Er、 227Ac和 61Cu。
實施方式38：    如實施方式1至36中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ch包含選自以下群組的放射性元素，該群組由以下組成： 66Ga、 67Ga、 68Ga、 177Lu和 225Ac。
實施方式39：    如前述實施方式中任一項所述之化合物或其鹽，其中Ch選自以下群組，該群組由以下組成：
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image227
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image231
、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
和
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
和
Figure 02_image241
；並且Ch可以包含放射性元素、Si- 18F、B- 18F或Al- 18F。
實施方式40：    如前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ch係
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
或
Figure 02_image217
；並且Ch可以包含放射性元素、Si- 18F、B- 18F或Al- 18F。
實施方式41：    如實施方式1至40中任一項所述之化合物，其中BL包含喋醯基基團或其衍生物，並且該喋醯基基團或其衍生物共價鍵合至選自
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
和
Figure 02_image067
的基團。
實施方式42：    如實施方式1至41中任一項所述之化合物，其中一個、兩個或三個L x獨立地是L 1，其中獨立地，w係1或2，並且R 18係其中每個氫視需要被鹵素或C 1-C 6烷基取代的C 6-C 10芳基。
實施方式43：    如實施方式42所述之化合物，其中一個、兩個或三個L x獨立地具有式
Figure 02_image251
。
實施方式44：    如實施方式1所述之化合物，其中該化合物具有式 (C1) 至 (C32) 中的任一個：
Figure 02_image253
(C1)、
Figure 02_image255
(C2)、
Figure 02_image257
(C3)、
Figure 02_image259
(C4)、
Figure 02_image261
(C5)、
Figure 02_image263
(C6)、
Figure 02_image265
(C7)、
Figure 02_image267
(C8)、
Figure 02_image269
(C9)、
Figure 02_image271
(C10)、
Figure 02_image273
(C11)、
Figure 02_image275
(C12)、
Figure 02_image277
(C13)、
Figure 02_image279
(C14)、
Figure 02_image281
(C15)、
Figure 02_image283
(C16)、
Figure 02_image285
(C17)、
Figure 02_image287
(C18)、
Figure 02_image289
(C19)、
Figure 02_image291
(C20)、
Figure 02_image293
(C21)、
Figure 02_image295
(C22)、
Figure 02_image297
(C23)、
Figure 02_image299
(C24)、
Figure 02_image301
(C25)、
Figure 02_image303
(C26)、
Figure 02_image305
(C27)、
Figure 02_image307
(C28)、
Figure 02_image309
(C29)、
Figure 02_image311
(C30)、
Figure 02_image313
(C31)、和
Figure 02_image315
(C32)；或其藥學上可接受的鹽。
實施方式45：    如實施方式1所述之化合物，其中該化合物係具有式 (C1) 至 (C32) 中的任一個之化合物，
Figure 02_image253
(C1)、
Figure 02_image255
(C2)、
Figure 02_image257
(C3)、
Figure 02_image259
(C4)、
Figure 02_image261
(C5)、
Figure 02_image263
(C6)、
Figure 02_image265
(C7)、
Figure 02_image267
(C8)、
Figure 02_image269
(C9)、
Figure 02_image271
(C10)、
Figure 02_image273
(C11)、
Figure 02_image275
(C12)、
Figure 02_image277
(C13)、
Figure 02_image279
(C14)、
Figure 02_image281
(C15)、
Figure 02_image283
(C16)、
Figure 02_image285
(C17)、
Figure 02_image287
(C18)、
Figure 02_image289
(C19)、
Figure 02_image291
(C20)、
Figure 02_image293
(C21)、
Figure 02_image295
(C22)、
Figure 02_image297
(C23)、
Figure 02_image299
(C24)、
Figure 02_image301
(C25)、
Figure 02_image303
(C26)、
Figure 02_image305
(C27)、
Figure 02_image307
(C28)、
Figure 02_image309
(C29)、
Figure 02_image311
(C30)、
Figure 02_image313
(C31)、和
Figure 02_image315
(C32)，不同的是所述式 (C1) 至 (C32) 中的任一個內的對應於L x的一個基團被不同的L x替代。
實施方式46：    如實施方式45所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該被不同的L x替代的一個基團係AA基團，該不同的L x係不同的AA基團，並且該不同的AA基團係該AA基團的保守胺基酸取代物。
實施方式47：    如實施方式1至43中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中-(L x) k-包含具有式 (III) 之基團
Figure 02_image340
(III)。
實施方式48：    如實施方式47所述之化合物，其中R 16、R 37和R 38係H。
實施方式49：    如實施方式47或48所述之化合物，其中R 39係-COOH。
實施方式50：    如實施方式1所述之化合物，其中該化合物選自
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
、
Figure 02_image364
、
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
、
Figure 02_image372
、
Figure 02_image374
、
Figure 02_image376
、
Figure 02_image378
、
Figure 02_image380
、
Figure 02_image382
、
Figure 02_image384
、
Figure 02_image386
、
Figure 02_image388
、
Figure 02_image390
、
Figure 02_image392
、
Figure 02_image394
、
Figure 02_image396
、
Figure 02_image398
、
Figure 02_image400
、
Figure 02_image402
、
Figure 02_image404
、
Figure 02_image406
、
Figure 02_image408
、
Figure 02_image410
、 和
Figure 02_image412
、以及
Figure 02_image414
；或其藥學上可接受的鹽；其中該等以上結構式中表現出的該螯合基團可以包含放射性元素、Si- 18F、B- 18F或Al- 18F。
實施方式51：    如實施方式1所述之化合物，其中該化合物係具有下式之冷化合物
Figure 02_image416
，或其藥學上可接受的鹽。
實施方式52：    如實施方式1所述之化合物，其中該化合物係具有式
Figure 02_image418
之熱化合物，其中M係 177Lu或 225Ac；或其藥學上可接受的鹽。
實施方式53：    如實施方式1所述之化合物，其中該化合物係具有下式之冷化合物
Figure 02_image420
，或其藥學上可接受的鹽。
實施方式54：    如實施方式1所述之化合物，其中該化合物係具有下式之熱化合物，
Figure 02_image422
，其中M係 177Lu或 225Ac；或其藥學上可接受的鹽。
實施方式55：    如前述實施方式中任一項所述之化合物，其中該化合物包含具有式
Figure 02_image424
之基團和在相對於上式中用「**」指示的羰基的β、γ、δ、ε或ζ位的羧基基團；或其藥學上可接受的鹽。
實施方式56：   如實施方式1、2、5、6、7、11、12、16-36、41-43、47-49和50中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將PG用選自以下群組的放射性鹵素標記，該群組由以下組成： 18F、 75Br、 76Br、 77Br、 80Br、 80mBr、 82Br、 123I、 124I、 125I、 131I和 211At。
實施方式57：    一種藥物組成物，該藥物組成物包含如前述實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、和藥學上可接受的載體。
實施方式58：   一種治療FR表現腫瘤或細胞之方法，該方法包括使一或多種FR表現腫瘤或細胞與有效量的如實施方式1至55中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或者與有效量的如實施方式57所述之藥物組成物接觸，其中該化合物包含螯合放射性元素的螯合基團。
實施方式59：   如實施方式58所述之方法，其中該FR表現腫瘤或細胞係體外、體內或離體的。
實施方式60：   一種在有需要的受試者中治療增殖性疾病之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如實施方式1至55中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或者治療有效量的如實施方式57所述之藥物組成物，其中該化合物包含螯合放射性元素的螯合基團。
實施方式61：   如實施方式60所述之方法，其中該增殖性疾病係癌症。
實施方式62：   如實施方式61所述之方法，其中該癌症選自以下群組，該群組由以下組成：肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、卵巢癌、直腸癌、肛區癌、胃癌、結腸癌、乳癌、三陰性乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統贅生物（CNS）、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹膠質瘤和垂體腺瘤。
實施方式63：   如實施方式60至62中任一項所述之方法，該方法進一步包括向該受試者投與有效量的葉酸。
實施方式64：   如實施方式60至63中任一項所述之方法，該方法進一步包括向該受試者投與有效量的抗葉酸劑。
實施方式65：   如實施方式60至64中任一項所述之方法，該方法進一步包括向該受試者投與有效量的放射敏化劑。
實施方式66：   如實施方式60至65中任一項所述之方法，其中該受試者係人。
實施方式67：   如實施方式1至55中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療癌症的藥物中之用途。
實施方式68：    如實施方式1至55中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療受試者中的癌症之方法中使用。
實施方式69：   一種用於在受試者中成像FR表現細胞之方法，該方法包括向該受試者投與有效量的如實施方式1至56中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或者有效量的如實施方式57所述之藥物組成物，其中該化合物包含金屬、放射性元素或放射性鹵素。
實施方式70：如實施方式1至55中任一項所述之化合物，其中BL具有下式
Figure 02_image426
(II)， 並且以沿著最短路徑、從屬於(AA) n或在n係0時屬於(L x) k並且共價鍵合至式 (II) 中相鄰於(AA) n示出的羰基基團（對於羰基基團參見箭頭）的原子至共價鍵合至A的原子進行計數的原子數目計之長度在6與50個之間。在實施方式70的一個方面，該長度在11與40個原子之間。在實施方式70的另一個方面，該長度在13與30個原子之間。在實施方式70的另一個方面，該長度在13與25個原子之間。在實施方式70的另一個方面，該長度在13與22個原子之間。在實施方式70的另一個方面，該長度在13與20個原子之間。在實施方式70的另一個方面，該長度在15與25個原子之間。在實施方式70的另一個方面，該長度在15與22個原子之間。
實施方式71：如實施方式1至55中任一項所述之化合物，其中BL具有下式
Figure 02_image428
， 並且以沿著最短路徑、從屬於(AA) n或在n係0時屬於(L x) k並且共價鍵合至上式中相鄰於(AA) n示出的羰基基團（對於羰基基團參見箭頭）的原子至共價鍵合至A的原子進行計數的原子數目計之長度在6與50個之間。在實施方式71的一個方面，該長度在11與40個原子之間。在實施方式71的另一個方面，該長度在13與30個原子之間。在實施方式71的另一個方面，該長度在13與25個原子之間。在實施方式71的另一個方面，該長度在13與22個原子之間。在實施方式71的另一個方面，該長度在13與20個原子之間。在實施方式71的另一個方面，該長度在15與25個原子之間。在實施方式70的另一個方面，該長度在15與22個原子之間。
實施方式72：如實施方式1至55中任一項所述之化合物，其中該化合物在未放射性標記時具有在800 Da與2500 Da之間的分子量。
實施方式73：如實施方式1至55中任一項所述之化合物，其中該化合物在未放射性標記時具有在1000 Da與1500 Da之間的分子量。
實施方式74：如實施方式1至55中任一項所述之化合物，其中該化合物在未放射性標記時具有在1000 Da與1300 Da之間的分子量。
實施方式75：如實施方式1至55中任一項所述之化合物，其中該化合物在未放射性標記時具有在1000 Da與1200 Da之間的分子量。
實施方式76：如實施方式1至55中任一項所述之化合物，其中該化合物在未放射性標記時具有在1000 Da與1150 Da之間的分子量。
實施方式77：如實施方式1至55中任一項所述之化合物，其中該化合物在未放射性標記時具有在1100 Da與1200 Da之間的分子量。
實施方式78：一種具有以下結構式之化合物
Figure 02_image430
，或其藥學上可接受的鹽。
實施方式80：一種在有需要的受試者中治療癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有以下結構式之化合物，
Figure 02_image432
，或其藥學上可接受的鹽。在此實施方式的一個方面，該癌症係卵巢癌。在此實施方式的另一個方面，該癌症係非小細胞肺癌。
實施方式81：一種具有以下結構式之化合物
Figure 02_image434
，或其藥學上可接受的鹽。
實施方式82：一種具有以下結構式之化合物
Figure 02_image436
，或其藥學上可接受的鹽。
實施方式83：一種用於在受試者中診斷癌症之方法，該方法包括向該受試者投與有效量的具有以下結構式之化合物，
Figure 02_image438
，或其藥學上可接受的鹽。
實施方式84：一種具有以下結構式之化合物
Figure 02_image440
，或其藥學上可接受的鹽。
實施方式85：一種在有需要的受試者中治療癌症之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的具有以下結構式之化合物，
Figure 02_image442
，或其藥學上可接受的鹽。在此實施方式的一個方面，該癌症係卵巢癌。在此實施方式的另一個方面，該癌症係非小細胞肺癌。
實施方式86：一種具有以下結構式之化合物
Figure 02_image444
，或其藥學上可接受的鹽。
實施方式87：一種具有以下結構式之化合物
Figure 02_image446
，或其藥學上可接受的鹽。
實施方式88：一種用於在受試者中診斷癌症之方法，該方法包括向該受試者投與有效量的具有以下結構式之化合物，
Figure 02_image448
，或其藥學上可接受的鹽。
在一些實施方式中，本揭露之化合物在未放射性標記時具有在800 Da與4000 Da之間、在800 Da與3500 Da之間、在800 Da與3000 Da之間、在800 Da與2500 Da之間、在800 Da與2000 Da之間、在800 Da與1800 Da之間、在800 Da與1700 Da之間、在800 Da與1600 Da之間、在800 Da與1500 Da之間、在800 Da與1400 Da之間、在800 Da與1300 Da之間、在1000 Da與2000 Da之間、在1000 Da與1800 Da之間、在1000 Da與1700 Da之間、在1000 Da與1600 Da之間、在1000 Da與1500 Da之間、在1000 Da與1400 Da之間、在1000 Da與1300 Da之間、在1000 Da與1200 Da、或在1000 Da與1150 Da之間、或在1100 Da與1200 Da之間的分子量。
在一些實施方式中，本揭露化合物或其藥學上可接受的鹽不包含L 2基團。
在一些實施方式中，本揭露化合物或其藥學上可接受的鹽具有僅包含AA、L 1和L 3基團的(L x) k基團。
在另一個實施方式中，本揭露化合物或其藥學上可接受的鹽具有式BL-L 3-Ch、BL-L 1-L 3-Ch、BL-L 3-L 3-L 1-L 1-L 1-L 3-Ch、BL-L 3-L 1-Ch、BL-L 3-L 3-L 3-Ch、BL-L 3-L 3-L 1-L 3-L 3-Ch、BL-L 3-L 1-L 3-Ch、BL-L 3-L 3-AA-L 1-L 2-L 3-Ch、BL-L 3-L 3-L 1-L 1-L 1-L 2-Ch、BL-L 3-L 3-L 3-L 1-AA-Ch、BL-L 3-L 3-AA-Ch、BL-L 3-L 3-Ch、BL-L 3-L 1-AA-Ch、BL-L 3-L 3-L 3-L 1-Ch、BL-L 3-L 3-L 3-L 1-L 1-Ch、BL-L 3-L 1-L 1-L 1-L 1-AA-AA-AA-AA-Ch、BL-L 3-AA-Ch、BL-L 3-L 1-L 1-L 1-AA-AA-AA-AA-Ch或BL-L 3-L 3-L 3-AA-Ch、BL-L 3-L 3-L 3-L 3-Ch，其中每個AA獨立地是胺基酸殘基（即，如果在上式中指示出多於一個AA，則AA基團可以全部不同，全部相同或者一些不同且一些相同），並且L 1、L 2、L 3、BL和Ch中的每一個獨立地如本文所述（即，如果在上式中指示出多於一個L 1，則L 1基團可以全部不同，全部相同或者一些不同且一些相同；如果在上式中指示出多於一個L 3，則L 3基團可以全部不同，全部相同或者一些不同且一些相同）。
在另一個實施方式中，本揭露化合物或其藥學上可接受的鹽具有式BL-L 3-Ch、BL-L 1-L 1-L 1-L 3-Ch、BL-L 1-Ch、BL-L 3-L 3-Ch、BL-L 1-L 3-L 3-Ch、BL-L 1-L 3-Ch、BL-L 3-L 3-AA-L 1-L 2-L 3-Ch、BL-L 1-L 1-L 1-L 2-Ch、BL-L 3-L 3-L 1-AA-Ch、BL-L 3-AA-Ch、BL-L 1-AA-Ch、BL-L 3-L 3-L 1-Ch、BL-L 3-L 1-Ch、BL-L 3-L 3-L 1-L 1-Ch、BL-L 3-L 1-L 1-Ch、BL-L 1-L 1-L 1-L 1-AA-AA-AA-AA-Ch、BL-AA-Ch、BL-L 1-L 1-L 1-AA-AA-AA-AA-Ch或BL-L 1-L 1-L 1-L 1-L 2-L 3-L 1-L 1-Ch，並且BL包含共價附接至喋醯基基團或其衍生物的一個胺基酸殘基；其中每個AA獨立地是胺基酸殘基（即，如果在上式中指示出多於一個AA，則AA基團可以全部不同，全部相同或者一些不同且一些相同），並且L 1、L 2、L 3、BL和Ch中的每一個獨立地如本文所述（即，如果在上式中指示出多於一個L 1，則L 1基團可以全部不同，全部相同或者一些不同且一些相同；如果在上式中指示出多於一個L 3，則L 3基團可以全部不同，全部相同或者一些不同且一些相同）。
在另一個實施方式中，本揭露化合物或其藥學上可接受的鹽具有式BL-L x-L a-L x-Ch、BL-L x-L x-L a-L x-Ch、BL-L x-L x-L a-Ch或BL-L x-L x-L a-L a-Ch，其中L a係
Figure 02_image031
，每個L x獨立地是AA、L 1或L 3，並且AA、L 1、L 3、BL和Ch如本文例如針對實施方式1或2所述。更具體地，L a可為
Figure 02_image158
。
在另一個實施方式中，本揭露化合物或其藥學上可接受的鹽具有式BL-L a-L x-Ch、BL-L x-L a-L x-Ch、BL-L x-L a-Ch或BL-L x-L a-L a-Ch，其中L a係
Figure 02_image031
，並且每個L x獨立地是AA、L 1或L 3，並且AA、L 1、L 3、BL和Ch如本文例如對於實施方式1或2所述。更具體地，L a可為
Figure 02_image158
。
在另一個實施方式中，本揭露化合物或其藥學上可接受的鹽具有式BL-L x-L b-L x-Ch、BL-L x-L b-Ch或BL-L x-L b-L b-Ch，其中L b係
Figure 02_image047
，並且每個L x獨立地是AA、L 1或L 3，並且AA、L 1、L 3、BL和Ch如本文例如對於實施方式1或2所述。更具體地，L b可為
Figure 02_image174
。
在另一個實施方式中，本揭露化合物或其藥學上可接受的鹽具有式BL-L b-L x-Ch、BL-L b-Ch或BL-L b-L b-Ch，其中L b係
Figure 02_image047
，並且每個L x獨立地是AA、L 1或L 3，並且AA、L 1、L 3、BL和Ch如本文例如對於實施方式1或2所述。更具體地，L b可為
Figure 02_image174
。
在另一個實施方式中，本揭露化合物具有式 (C1) 至 (C32) 中的任一個：
Figure 02_image253
(C1)、
Figure 02_image255
(C2)、
Figure 02_image257
(C3)、
Figure 02_image259
(C4)、
Figure 02_image261
(C5)、
Figure 02_image263
(C6)、
Figure 02_image265
(C7)、
Figure 02_image267
(C8)、
Figure 02_image269
(C9)、
Figure 02_image271
(C10)、
Figure 02_image273
(C11)、
Figure 02_image275
(C12)、
Figure 02_image277
(C13)、
Figure 02_image279
(C14)、
Figure 02_image281
(C15)、
Figure 02_image283
(C16)、
Figure 02_image285
(C17)、
Figure 02_image287
(C18)、
Figure 02_image289
(C19)、
Figure 02_image291
(C20)、
Figure 02_image293
(C21)、
Figure 02_image295
(C22)、
Figure 02_image297
(C23)、
Figure 02_image299
(C24)、
Figure 02_image301
(C25)、
Figure 02_image303
(C26)、
Figure 02_image305
(C27)、
Figure 02_image307
(C28)、
Figure 02_image309
(C29)、
Figure 02_image311
(C30)、
Figure 02_image313
(C31)、和
Figure 02_image315
(C32)，其中BL和Ch如本文所述，例如BL如實施方式1和16-36中任一項中所述並且Ch如實施方式1或40中所述；或其藥學上可接受的鹽。在一個具體實施方式中，BL如實施方式1和16-36中任一項中所述，並且Ch如實施方式1中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式1和16-36中任一項中所述，並且Ch如實施方式40中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式16中所述，並且Ch如實施方式1或40中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式35中所述，並且Ch如實施方式1、39或40中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式35中所述，並且Ch如實施方式39中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式35中所述，並且Ch如實施方式40中所述。
在另一個實施方式中，本揭露化合物具有式 (C11)（參見上文），其中BL和Ch如本文所述，例如BL如實施方式1和16-36中任一項中所述並且Ch如實施方式1或40中所述；或其藥學上可接受的鹽。在一個具體實施方式中，BL如實施方式1和16-36中任一項中所述，並且Ch如實施方式1中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式1和16-36中任一項中所述，並且Ch如實施方式40中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式16中所述，並且Ch如實施方式1或40中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式35中所述，並且Ch如實施方式1、39或40中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式35中所述，並且Ch如實施方式39中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式35中所述，並且Ch如實施方式40中所述。
在另一個實施方式中，本揭露化合物具有式 (C12)（參見上文），其中BL和Ch如本文所述，例如BL如實施方式1和16-36中任一項中所述並且Ch如實施方式1或40中所述；或其藥學上可接受的鹽。在一個具體實施方式中，BL如實施方式1和16-36中任一項中所述，並且Ch如實施方式1中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式1和16-36中任一項中所述，並且Ch如實施方式40中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式16中所述，並且Ch如實施方式1或40中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式35中所述，並且Ch如實施方式1、39或40中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式35中所述，並且Ch如實施方式39中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式35中所述，並且Ch如實施方式40中所述。
在另一個實施方式中，本揭露化合物具有式 (C1) 至 (C32) 中的任一個：
Figure 02_image253
(C1)、
Figure 02_image255
(C2)、
Figure 02_image257
(C3)、
Figure 02_image259
(C4)、
Figure 02_image261
(C5)、
Figure 02_image263
(C6)、
Figure 02_image265
(C7)、
Figure 02_image267
(C8)、
Figure 02_image269
(C9)、
Figure 02_image271
(C10)、
Figure 02_image273
(C11)、
Figure 02_image275
(C12)、
Figure 02_image277
(C13)、
Figure 02_image279
(C14)、
Figure 02_image281
(C15)、
Figure 02_image283
(C16)、
Figure 02_image285
(C17)、
Figure 02_image287
(C18)、
Figure 02_image289
(C19)、
Figure 02_image291
(C20)、
Figure 02_image293
(C21)、
Figure 02_image295
(C22)、
Figure 02_image297
(C23)、
Figure 02_image299
(C24)、
Figure 02_image301
(C25)、
Figure 02_image303
(C26)、
Figure 02_image305
(C27)、
Figure 02_image307
(C28)、
Figure 02_image309
(C29)、
Figure 02_image311
(C30)、
Figure 02_image313
(C31)、和
Figure 02_image315
(C32)，不同的是所述式 (C1) 至 (C32) 中的任一個內的對應於如實施方式1中所定義的L x（即，AA、L 1、L 2或L 3）的一個基團被不同的如實施方式1中所定義的L x替代；其中BL和Ch如本文所述，例如BL如實施方式1和16-36中任一項中所述並且Ch如實施方式1或40中所述；或其藥學上可接受的鹽。在一個具體實施方式中，BL如實施方式1和16-36中任一項中所述，並且Ch如實施方式1中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式1和16-36中任一項中所述，並且Ch如實施方式40中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式16中所述，並且Ch如實施方式1或40中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式35中所述，並且Ch如實施方式1、39或40中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式35中所述，並且Ch如實施方式39中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式35中所述，並且Ch如實施方式40中所述。在另一個具體實施方式中，被不同的L x替代的一個基團係AA基團，不同的L x係不同的AA基團，並且不同的AA基團係AA基團的保守胺基酸取代物（例如，這意指此實施方式涵蓋其中例如一個天冬胺酸殘基（例如，在式 (C11)中）被不同的AA替代並且此替代係保守胺基酸取代的化合物）。
在另一個實施方式中，本揭露化合物具有式 (C11)（參見上文），不同的是所述式 (C1) 至 (C32) 中的任一個內的對應於如實施方式1中所定義的L x（即，AA、L 1、L 2或L 3）的一個基團被不同的如實施方式1中所定義的L x替代；其中BL和Ch如本文所述，例如BL如實施方式1和16-36中任一項中所述並且Ch如實施方式1或40中所述；或其藥學上可接受的鹽。在一個具體實施方式中，BL如實施方式1和16-36中任一項中所述，並且Ch如實施方式1中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式1和16-36中任一項中所述，並且Ch如實施方式40中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式16中所述，並且Ch如實施方式1或40中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式35中所述，並且Ch如實施方式1、39或40中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式35中所述，並且Ch如實施方式39中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式35中所述，並且Ch如實施方式40中所述。在另一個具體實施方式中，被不同的L x替代的一個基團係AA基團，不同的L x係不同的AA基團，並且不同的AA基團係AA基團的保守胺基酸取代物（例如，這意指此實施方式涵蓋其中例如一個天冬胺酸殘基（例如，在式 (C11)中）被不同的AA替代並且此替代係保守胺基酸取代的化合物）。
在另一個實施方式中，本揭露化合物具有式 (C12)（參見上文），不同的是所述式 (C1) 至 (C32) 中的任一個內的對應於如實施方式1中所定義的L x（即，AA、L 1、L 2或L 3）的一個基團被不同的如實施方式1中所定義的L x替代；其中BL和Ch如本文所述，例如BL如實施方式1和16-36中任一項中所述並且Ch如實施方式1或40中所述；或其藥學上可接受的鹽。在一個具體實施方式中，BL如實施方式1和16-36中任一項中所述，並且Ch如實施方式1中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式1和16-36中任一項中所述，並且Ch如實施方式40中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式16中所述，並且Ch如實施方式1或40中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式35中所述，並且Ch如實施方式1、39或40中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式35中所述，並且Ch如實施方式39中所述。在另一個具體實施方式中，BL如實施方式35中所述，並且Ch如實施方式40中所述。在另一個具體實施方式中，被不同的L x替代的一個基團係AA基團，不同的L x係不同的AA基團，並且不同的AA基團係AA基團的保守胺基酸取代物（例如，這意指此實施方式涵蓋其中例如一個天冬胺酸殘基（例如，在式 (C11)中）被不同的AA替代並且此替代係保守胺基酸取代的化合物）。
在另一個實施方式中，化合物選自
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
、
Figure 02_image364
、
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
、
Figure 02_image372
、
Figure 02_image374
、
Figure 02_image376
、
Figure 02_image378
、
Figure 02_image380
、
Figure 02_image382
、
Figure 02_image384
、
Figure 02_image386
、
Figure 02_image388
、
Figure 02_image390
、
Figure 02_image392
、
Figure 02_image394
、
Figure 02_image396
、
Figure 02_image398
、
Figure 02_image400
、
Figure 02_image402
、
Figure 02_image404
、
Figure 02_image406
、
Figure 02_image408
、
Figure 02_image410
、 和
Figure 02_image412
，或其藥學上可接受的鹽；其中該等以上結構式中表現出的該螯合基團可以包含放射性元素、Si- 18F、B- 18F或Al- 18F。在一個具體實施方式中，由以上結構式表現出的螯合基團不包含放射性元素（即，化合物係冷化合物）。在替代性具體實施方式中，由以上結構式表現出的螯合基團包含放射性元素、Si- 18F、B- 18F或Al- 18F（即，化合物係熱化合物）。
另一個實施方式係具有式 (IV) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image534
(IV)，其中每個L x獨立地是L 1、L 3或AA，並且BL、A、L 1、L 3、AA、R 16、R 38和R 39如本文所述，例如如實施方式1或2中所定義；k1係1、2、3、4、5、6或7；k2係1、2、3、4、5、6或7；並且k1 + k2不大於8。在一個具體實施方式中，R 16、R 37和R 38係H；並且R 39係-COOH。在前述實施方式或具體實施方式的進一步更具體實施方式中，每個L 1（當存在時）獨立地具有下式
Figure 02_image001
其中 R 16係H， 每個R 17和R 17’獨立地是H、C 1-C 6烷基或-C(O)OH， 每個R 18獨立地是H、C 6-C 10芳基、-OH -SH、-NHC(=NH ’)NH 2或-C(O)OH，其中C 6-C 10芳基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素取代； 每個L 3（當存在時）獨立地是-C(O)C 3-C 6環伸烷基-(CH 2) rNH-、-(CR 39R 39’) rC(O)-、-C(O)(CR 39R 39’) r-、-NH(CR 39R 39’) r-、-(CR 39R 39’) rNH-、-NH(CR 39R 39’) rNH-、-NH(CH 2CH 2O) rp-(CR 36R 36’) tC(O)-、-C(O)(CR 36R 36’) t-(OCR 39R 39’CR 39R 39’) rp-NH-、-C(O)(CR 36R 36’) r-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36’’R 36’’’) tNH-、-NH(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) tC(O)-、-C(O)-(CR 36R 36’) r-NH-C(O)-(C 6-C 10芳基)-NH-、-NR 37-(C 6-C 10芳基)-C(O)-NH-(CR 36R 36’) r-C(O)-、-NH(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) t-、-(CR 36’’R 36’’’) t-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36R 36’) r-NH-、-NH(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) t-NH-或-NH-(CR 36’’R 36’’’) t-O-(C 6-C 10芳基 )-(CR 36R 36’) r-NH-；並且AA（當存在時）係胺基酸殘基；其中 每個R 36、R 36’、R 36’’、R 36’’’、R 39和R 39’獨立地是H或-COOH； 每個r獨立地是1、2、3、4、5；並且 每個t獨立地是1、2、3、4、5。
另一個實施方式係具有式 (V) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image537
(V)，其中每個L x獨立地是L 1、L 3或AA；並且BL、Ch、L 1、L 3和AA如本文所述，例如如實施方式1或2中所定義；k1係1、2、3、4、5、6或7；k2係1、2、3、4、5、6或7；並且k1 + k2不大於8。在一個具體實施方式中，R 16、R 37和R 38係H；並且R 39係-COOH。在前述實施方式或具體實施方式的進一步更具體實施方式中，每個L 1（當存在時）獨立地具有下式
Figure 02_image001
其中 R 16係H， 每個R 17和R 17’獨立地是H、C 1-C 6烷基或-C(O)OH， 每個R 18獨立地是H、C 6-C 10芳基、-OH -SH、-NHC(=NH ’)NH 2或-C(O)OH，其中C 6-C 10芳基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素取代； 每個L 3（當存在時）獨立地是-C(O)C 3-C 6環伸烷基-(CH 2) rNH-、-(CR 39R 39’) rC(O)-、-C(O)(CR 39R 39’) r-、-NH(CR 39R 39’) r-、-(CR 39R 39’) rNH-、-NH(CR 39R 39’) rNH-、-NH(CH 2CH 2O) rp-(CR 36R 36’) tC(O)-、-C(O)(CR 36R 36’) t-(OCR 39R 39’CR 39R 39’) rp-NH-、-C(O)(CR 36R 36’) r-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36’’R 36’’’) tNH-、-NH(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) tC(O)-、-C(O)-(CR 36R 36’) r-NH-C(O)-(C 6-C 10芳基)-NH-、-NR 37-(C 6-C 10芳基)-C(O)-NH-(CR 36R 36’) r-C(O)-、-NH(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) t-、-(CR 36’’R 36’’’) t-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36R 36’) r-NH-、-NH(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) t-NH-或-NH-(CR 36’’R 36’’’) t-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36R 36’) r-NH-；並且AA（當存在時）係胺基酸殘基；其中 每個R 36、R 36’、R 36’’、R 36’’’、R 39和R 39’獨立地是H或-COOH； 每個r獨立地是1、2、3、4、5；並且 每個t獨立地是1、2、3、4、5。
另一個實施方式係具有式 (VI) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image540
(VI)，其中每個L x獨立地是L 1、L 3或AA；並且BL、Ch、L 1、L 3和AA獨立地如本文所述，例如如實施方式1或2中所定義；k1係1、2、3、4、5或t；k2係1、2、3、4、5或6；並且k1 + k2不大於8。在前述實施方式的一個具體實施方式中，每個L 1（當存在時）獨立地具有下式
Figure 02_image001
其中 R 16係H， 每個R 17和R 17’獨立地是H、C 1-C 6烷基或-C(O)OH， 每個R 18獨立地是H、C 6-C 10芳基、-OH -SH、-NHC(=NH ’)NH 2或-C(O)OH，其中C 6-C 10芳基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素取代； 每個L 3（當存在時）獨立地是-C(O)C 3-C 6環伸烷基-(CH 2) rNH-、-(CR 39R 39’) rC(O)-、-C(O)(CR 39R 39’) r-、-NH(CR 39R 39’) r-、-(CR 39R 39’) rNH-、-NH(CR 39R 39’) rNH-、-NH(CH 2CH 2O) rp-(CR 36R 36’) tC(O)-、-C(O)(CR 36R 36’) t-(OCR 39R 39’CR 39R 39’) rp-NH-、-C(O)(CR 36R 36’) r-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36’’R 36’’’) tNH-、-NH(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) tC(O)-、-C(O)-(CR 36R 36’) r-NH-C(O)-(C 6-C 10芳基)-NH-、-NR 37-(C 6-C 10芳基)-C(O)-NH-(CR 36R 36’) r-C(O)-、-NH(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) t-、-(CR 36’’R 36’’’) t-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36R 36’) r-NH-、-NH(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) t-NH-或-NH-(CR 36’’R 36’’’) t-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36R 36’) r-NH-；並且AA（當存在時）係胺基酸殘基；其中 每個R 36、R 36’、R 36’’、R 36’’’、R 39和R 39’獨立地是H或-COOH； 每個r獨立地是1、2、3、4、5；並且 每個t獨立地是1、2、3、4、5。
另一個實施方式係具有式 (VI) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image540
(VI)，其中每個L x獨立地是AA；BL係葉酸受體結合配體，並且Ch係可以包含金屬、放射性元素、Si- 18F、B- 18F或Al- 18F的螯合基團；k1係1、2、3、4、5或t；k2係1、2、3、4、5或6；並且k1 + k2不大於8。在一個具體實施方式中，Ch係
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
或
Figure 02_image217
。
在一些實施方式中，化合物不是具有式 (E1)-(E2)（如本文所述之）之化合物、(E1)-(E5) 之互變異構物、其中金屬或放射性元素被螯合的 (E1)-(E5) 之化合物、或 (E1)-(E5) 之藥物鹽。 葉酸受體結合配體（ BL ）
本揭露化合物（也稱為FR靶向性（targeted）/靶向（targeting）化合物）（例如，具有式 (I) 之化合物）或其藥學上可接受的鹽包括葉酸受體結合配體（BL）。典型地，BL可以結合所有功能性葉酸受體同種型，包括但不限於FR-α、FR-β和FR-γ。
在一些實施方式中，BL結合FR-α。FR-α在許多癌症中表現或過表現。
在一些實施方式中，BL結合FR-β。
在一些實施方式中，BL結合FR-γ。
在一些實施方式中，BL結合FR-α和FR-β。
在一些實施方式中，BL結合FR-α、FR-β和FR-γ。
在一些實施方式中，BL係葉酸或其衍生物、其片段、或其基團。
在一些實施方式中，BL係喋醯基基團或其衍生物（即，喋酸或其衍生物，其中羧基基團已經典型地與胺基酸的胺基基團反應）。
在一些實施方式中，BL具有式 (IIa)，
Figure 02_image205
(IIa)，
其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R1’、R 2’、X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、Y 1、Y 2、m、n、AA和*如實施方式17-34中任一項中所定義。
在一些實施方式中，BL具有式 (IIb)，
Figure 02_image548
(IIb)， 其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、Y 1、Y 2、m和*如實施方式17-34中任一項中所定義。
在一些實施方式中，BL具有式 (IIc)，
Figure 02_image550
(IIc)， 其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、Y 1、Y 2、m和*如實施方式17-34中任一項中所定義。
在一些實施方式中，BL具有下式
Figure 02_image552
(IId)
Figure 02_image554
(IIe)， 其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、Y 1、Y 2、X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、m和*如實施方式17-34中任一項中所定義。
在一些實施方式中，BL具有下式
Figure 02_image556
(IIf) 其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、Y 1、Y 2、X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、m和*如實施方式17-34中任一項中所定義。
在本文所述之一些實施方式中，R 1和R 2係H。在本文所述之一些實施方式中，m係1。在本文所述之一些實施方式中，R 3係H。在本文所述之一些實施方式中，R 4係H。在本文所述之一些實施方式中，R 5係H。在本文所述之一些實施方式中，R 6係H。在本文所述之一些實施方式中，R 3、R 4、R 5和R 6係H。在本文所述之一些實施方式中，X 1係-NR 11，並且R 11係H。在本文所述之一些實施方式中，X 2係=N-。在本文所述之一些實施方式中，X 3係-N=。在本文所述之一些實施方式中，X 4係-N=。在本文所述之一些實施方式中，X 1係-NR 11，並且R 11係H；X 2係=N-；X 3係-N=；並且X 4係-N=。在本文所述之一些實施方式中，X 5係NR 12，並且R 12係H。在一些實施方式中，Y 1係=O。在一些實施方式中，Y 2不存在。
在一些實施方式中，BL具有下式
Figure 02_image558
(IIg)， 其中*係與化合物的其餘部分的共價鍵。
在一些實施方式中，BL具有下式
Figure 02_image560
(IIh)， 其中*係與化合物的其餘部分的共價鍵。
在一些實施方式中，BL具有下式
Figure 02_image562
(IIi)， 其中*係與化合物的其餘部分的共價鍵。
在一些實施方式中，BL具有下式
Figure 02_image209
(IIj)， 其中*係與化合物的其餘部分的共價鍵。
在一些實施方式中，BL具有下式
Figure 02_image211
(IIk)， 其中*係與化合物的其餘部分的共價鍵。
在一些實施方式中，BL包含喋醯基基團或其衍生物，並且喋醯基基團或其衍生物共價鍵合至選自
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
和
Figure 02_image067
的基團。 連接子 (L x) k
連接子(L x) k將BL連接至本文所述之化合物中的A。它具有共價連接的k個基團L x。此共價連接可為例如一個L x先質的羧基基團與另一個L x前體的胺基基團之間的縮合反應的結果。(L x) k中的每個L x可以獨立地選自如本文所定義的AA、L 1、L 2和L 3。
在一些實施方式中，具有式 (I) 之化合物包含連接子(L x) k，其中(L x) k中的每個L x獨立地選自如本文所定義的AA、L 1、L 2和L 3，並且k係1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在一些實施方式中，k係1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些實施方式中，k係1、2、3、4、5、6、7、8或9。在一些實施方式中，k係1、2、3、4、5、6、7或8。在一些實施方式中，k係1、2、3、4、5、6或7。在一些實施方式中，k係1、2、3、4、5或6。在一些實施方式中，k係1、2、3、4或5。在一些實施方式中，k係1、2、3或4。
AA係如本文所定義的胺基酸殘基。在某些實施方式中，AA係天然存在的胺基酸殘基。在某些實施方式中，AA呈L形式。在某些實施方式中，AA呈D形式。應理解，在某些實施方式中，本文所述之化合物將包含多於一個胺基酸作為連接子的部分，並且胺基酸殘基可以相同或不同，並且可以選自胺基酸殘基的群組。應理解，在某些實施方式中，本文所述之化合物將包含多於一個胺基酸殘基作為連接子的部分，並且胺基酸殘基可以相同或不同，並且可以選自呈D或L形式的胺基酸殘基的群組。在一些實施方式中，AA可以通過對應於AA的胺基酸的α胺基基團共價附接至BL、另一個連接子部分或A。在一些實施方式中，AA可以通過對應於AA的胺基酸的羧基基團共價附接至BL、另一個連接子部分或A。在一些實施方式中，AA可以通過對應於AA的胺基酸的側鏈基團共價附接至BL、另一個連接子部分或A。在一些實施方式中，AA可以通過對應於AA的胺基酸的α胺基基團、對應於AA的胺基酸的羧基基團或對應於AA的胺基酸的側鏈的組合共價附接至BL、另一個連接子部分或A。
在一些實施方式中，每個AA獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：L-離胺酸、L-甘胺酸、L-天冬胺酸、L-麩胺酸、L-麩醯胺酸、L-半胱胺酸、L-丙胺酸、L-纈胺酸、L-白胺酸、L-異白胺酸、L-3-胺基-丙胺酸、L-精胺酸、D-離胺酸、D-甘胺酸、D-天冬胺酸、D-麩胺酸、D-麩醯胺酸、D-半胱胺酸、D-丙胺酸、D-纈胺酸、D-白胺酸、D-異白胺酸、D-3-胺基-丙胺酸和D-精胺酸。在一些實施方式中，每個AA獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：L-3-胺基-丙胺酸、Lys、Asp、Arg、Glu和Cys。
在本文所述之化合物（例如，具有式 (I) 之化合物）或其藥學上可接受的鹽中可以存在一或多個L 1，或者可以不存在L 1。
在一些實施方式中，每個L 1每個L 1獨立地具有下式
Figure 02_image001
其中 R 16選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-C(O)R 19、-C(O)OR 19和-C(O)NR 19R 19’，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基和C 2-C 6炔基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基和C 2-C 6炔基、-OR 20、-OC(O)R 20、-OC(O)NR 20R 20’、-OS(O)R 20、-OS(O) 2R 20、-SR 20、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-S(O)NR 20R 20’、-S(O) 2NR 20R 20’、-OS(O)NR 20R 20’、-OS(O) 2NR 20R 20’、-NR 20R 20’、-NR 20C(O)R 21、-NR 20C(O)OR 21、-NR 20C(O)NR 21R 21’、-NR 20S(O)R 21、-NR 20S(O) 2R 21、-NR 20S(O)NR 21R 21’、-NR 20S(O) 2NR 21R 21’、-C(O)R 20、-C(O)OR 20或-C(O)NR 20R 20’取代； 每個R 17和R 17’獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 22、-OC(O)R 22、-OC(O)NR 22R 22’、-OS(O)R 22、-OS(O) 2R 22、-SR 22、-S(O)R 22、-S(O) 2R 22、-S(O)NR 22R 22’、-S(O) 2NR 22R 22’、-OS(O)NR 22R 22’、-OS(O) 2NR 22R 22’、-NR 22R 22’、-NR 22C(O)R 23、-NR 22C(O)OR 23、-NR 22C(O)NR 23R 23’、-NR 22S(O)R 23、-NR 22S(O) 2R 23、-NR 22S(O)NR 23R 23’、-NR 22S(O) 2NR 23R 23’、-C(O)R 22、-C(O)OR 22和-C(O)NR 22R 22’，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-OR 24、-OC(O)R 24、-OC(O)NR 24R 24’、-OS(O)R 24、-OS(O) 2R 24、-SR 24、-S(O)R 24、-S(O) 2R 24、-S(O)NR 24R 24’、-S(O) 2NR 24R 24’、-OS(O)NR 24R 24’、-OS(O) 2NR 24R 24’、-NR 24R 24’、-NR 24C(O)R 25、-NR 24C(O)OR 25、-NR 24C(O)NR 25R 25’、-NR 24S(O)R 25、-NR 24S(O) 2R 25、-NR 24S(O)NR 25R 25’、-NR 24S(O) 2NR 25R 25’、-C(O)R 24、-C(O)OR 24或-C(O)NR 24R 24’取代；或者R 17和R 17’可以組合形成C 4-C 6環烷基或4至6員雜環，其中C 4-C 6環烷基或4至6員雜環中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 24、-OC(O)R 24、-OC(O)NR 24R 24’、-OS(O)R 24、-OS(O) 2R 24、-SR 24、-S(O)R 24、-S(O) 2R 24、-S(O)NR 24R 24’、-S(O) 2NR 24R 24’、-OS(O)NR 24R 24’、-OS(O) 2NR 24R 24’、-NR 24R 24’、-NR 24C(O)R 25、-NR 24C(O)OR 25、-NR 24C(O)NR 25R 25’、-NR 24S(O)R 25、-NR 24S(O) 2R 25、-NR 24S(O)NR 25R 25’、-NR 24S(O) 2NR 25R 25’、-C(O)R 24、-C(O)OR 24或-C(O)NR 24R 24’取代； R 18選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 26、-OC(O)R 26、-OC(O)NR 26R 26’、-OS(O)R 26、-OS(O) 2R 26、-SR 26、-S(O)R 26、-S(O) 2R 26、-S(O)NR 26R 26’、-S(O) 2NR 26R 26’、-OS(O)NR 26R 26’、-OS(O) 2NR 26R 26’、-NR 26R 26’、-NR 26C(O)R 27、-NR 26C(O)OR 27、-NR 26C(O)NR 27R 27’、-NR 26C(=NR 26’’)NR 27R 27’、-NR 26S(O)R 27、-NR 26S(O) 2R 27、-NR 26S(O)NR 27R 27’、-NR 26S(O) 2NR 27R 27’、-C(O)R 26、-C(O)OR 26和-C(O)NR 26R 26’，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、-(CH 2) pOR 28、-(CH 2) p(OCH 2) qOR 28、-(CH 2) p(OCH 2CH 2) qOR 28、-OR 29、-OC(O)R 29、-OC(O)NR 29R 29’、-OS(O)R 29、-OS(O) 2R 29、-(CH 2) pOS(O) 2OR 29、-OS(O) 2OR 29、-SR 29、-S(O)R 29、-S(O) 2R 29、-S(O)NR 29R 29’、-S(O) 2NR 29R 29’、-OS(O)NR 29R 29’、-OS(O) 2NR 29R 29’、-NR 29R 29’、-NR 29C(O)R 30、-NR 29C(O)OR 30、-NR 29C(O)NR 30R 30’、-NR 29S(O)R 30、-NR 29S(O) 2R 30、-NR 29S(O)NR 30R 30’、-NR 29S(O) 2NR 30R 30’、-C(O)R 29、-C(O)OR 29或-C(O)NR 29R 29’取代； 每個R 19、R 19’、R 20、R 20’、R 21、R 21’、R 22、R 22’、R 23、R 23’、R 24、R 24’、R 25、R 25’、R 26、R 26’、R 26’’、R 29、R 29’、R 30和R 30’獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基，其中C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至7員雜芳基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、-OH、-SH、-NH 2或-CO 2H取代； R 27和R 27’各自獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 9烷基、C 2-C 9烯基、C 2-C 9炔基、C 3-C 6環烷基、-(CH 2) p(糖)、-(CH 2) p(OCH 2CH 2) q-(糖)和-(CH 2) p(OCH 2CH 2CH 2) q(糖)； R 28係H、C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基或糖； w係1、2、3、4或5； p係1、2、3、4或5； q係1、2、3、4或5； 其中每個*表示共價鍵。
應理解，當L 1根據上式描述時，設想了R和S組態兩者。
在一些實施方式中，每個L 1獨立地選自由以下組成之群組
Figure 02_image572
， 其中R 16如本文所述那樣定義，並且每個*表示與化合物的其餘部分的共價鍵。
在一些實施方式中，R 16係H。在一些實施方式中，R 18選自以下群組，該群組由以下組成：H、5至7員雜芳基、-OR 26、-NR 26C(O)R 27、-NR 26C(O)NR 27R 27’、-NR 26C(=NR 26’’)NR 27R 27’和-C(O)NR 26R 26’，其中5至7員雜芳基中每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、-(CH 2) pOR 28、-(CH 2) p(OCH 2) qOR 28、-(CH 2) p(OCH 2CH 2) qOR 28、-OR 29、-OC(O)R 29、-OC(O)NR 29R 29’、-OS(O)R 29、-OS(O) 2R 29、-(CH 2) pOS(O) 2OR 29、-OS(O) 2OR 29、-SR 29、-S(O)R 29、-S(O) 2R 29、-S(O)NR 29R 29’、-S(O) 2NR 29R 29’、-OS(O)NR 29R 29’、-OS(O) 2NR 29R 29’、-NR 29R 29’、-NR 29C(O)R 30、-NR 29C(O)OR 30、-NR 29C(O)NR 30R 30’、-NR 29S(O)R 30、-NR 29S(O) 2R 30、-NR 29S(O)NR 30R 30’、-NR 29S(O) 2NR 30R 30’、-C(O)R 29、-C(O)OR 29或-C(O)NR 29R 29’取代； 每個R 26、R 26’、R 26’’、R 29、R 29’、R 30和R 30’獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基，其中C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至7員雜芳基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、-OH、-SH、-NH 2或-CO 2H取代； R 27和R 27’各自獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 9烷基、C 2-C 9烯基、C 2-C 9炔基、C 3-C 6環烷基、-(CH 2) p(糖)、-(CH 2) p(OCH 2CH 2) q-(糖)和-(CH 2) p(OCH 2CH 2CH 2) q(糖)； R 28係H、C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基或糖； w係1、2、3、4或5； p係1、2、3、4或5； q係1、2、3、4或5；並且 每個*表示與化合物的其餘部分的共價鍵。
在一些實施方式中，R 18獨立地是H、C 6-C 10芳基、-OH-SH、-NHC(=NH ’)NH 2或-C(O)OH，其中C 6-C 10芳基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素取代。
在一些實施方式中，本文所述之化合物包含L 1，其中R 17和R 17’係H，並且R 18係5至7員雜芳基。在一些實施方式中，本文所述之化合物包含L 1，其中R 17和R 17’係H，並且R 18係2-萘基。
在本文所述之軛合物的一些實施方式中，L 1存在。在本文所述之軛合物的一些實施方式中，L 1不存在。在一些實施方式中，z2係0。在一些實施方式中，z2係1。在一些實施方式中，z2係2。在一些實施方式中，z2係3。
在本文所述之化合物中可以存在一或多個L 2，或者可以不存在L 2。
在一些實施方式中，每個L 2可以具有下式
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
或
Figure 02_image013
其中 每個R 31和R 31’獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基和C 3-C 6環烷基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基和C 3-C 6環烷基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 32、-OC(O)R 32、-OC(O)NR 32R 32’、-OS(O)R 32、-OS(O) 2R 32、-SR 32、-S(O)R 32、-S(O) 2R 32、-S(O)NR 32R 32’、-S(O) 2NR 32R 32’、-OS(O)NR 32R 32’、-OS(O) 2NR 32R 32’、-NR 32R 32’、-NR 32C(O)R 33、-NR 32C(O)OR 33、-NR 32C(O)NR 33R 33’、-NR 32S(O)R 33、-NR 32S(O) 2R 33、-NR 32S(O)NR 33R 33’、-NR 32S(O) 2NR 33R 33’、-C(O)R 32、-C(O)OR 32或-C(O)NR 32R 32’取代； X 6係C 1-C 6烷基或C 6-C 10芳基(C 1-C 6烷基)，其中C 1-C 6烷基和C 6-C 10芳基(C 1-C 6烷基)中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 34、-OC(O)R 34、-OC(O)NR 34R 34’、-OS(O)R 34、-OS(O) 2R 34、-SR 34、-S(O)R 34、-S(O) 2R 34、-S(O)NR 34R 34’、-S(O) 2NR 34R 34’、-OS(O)NR 34R 34’、-OS(O) 2NR 34R 34’、-NR 34R 34’、-NR 34C(O)R 35、-NR 34C(O)OR 35、-NR 34C(O)NR 35R 35’、-NR 34S(O)R 35、-NR 34S(O) 2R 35、-NR 34S(O)NR 35R 35’、-NR 34S(O) 2NR 35R 35’、-C(O)R 34、-C(O)OR 34或-C(O)NR 34R 34’取代； 每個R 32、R 32’、R 33、R 33’、R 34、R 34’、R 35和R 35’獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基； R 36獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基和C 3-C 6環烷基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基和C 3-C 6環烷基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 37、-OC(O)R 37、-OC(O)NR 37R 37’、-OS(O)R 37、-OS(O) 2R 37、-SR 37、-S(O)R 37、-S(O) 2R 37、-S(O)NR 37R 37’、-S(O) 2NR 37R 37’、-OS(O)NR 37R 37’、-OS(O) 2NR 37R 37’、-NR 37R 37’、-NR 37C(O)R 38、-NR 37C(O)OR 38、-NR 37C(O)NR 38R 38’、-NR 37S(O)R 38、-NR 37S(O) 2R 38、-NR 37S(O)NR 38R 38’、-NR 37S(O) 2NR 38R 38’、-C(O)R 37、-C(O)OR 37或-C(O)NR 37R 37’取代； R 37、R 37’、R 38和R 38’各自獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基；並且 每個*係與化合物的其餘部分的共價鍵。
在一些實施方案中，R 31係H。在一些實施方案中，R 36係H。在一些實施方式中，X 6係C 1-C 6烷基。在一些實施方式中，X 6係C 1-C 6烷基或C 6-C 10芳基-(C 1-C 6烷基)。
在一些實施方式中，每個L 2獨立地具有下式
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
或
Figure 02_image013
其中 R 31和R 31’係H， R 36係H；並且 每個*係與化合物的其餘部分的共價鍵。
在本文所述之化合物中可以存在一或多個L 3，或者可以不存在L 3。
在一些實施方式中，每個L 3獨立地是C 1-C 6伸烷基、-OC 1-C 6伸烷基、-SC 1-C 6伸烷基、C 3-C 6環伸烷基、-C(O)C 3-C 6環伸烷基-、-C(O)C 3-C 6環伸烷基-(CR 39R 39’) r-、-C(O)C 3-C 6環伸烷基-(CR 39R 39’) rNR 37-、3至7員雜環伸烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-NR 36(CR 36’R 36’’) r-S-(琥珀醯亞胺-1-基)-、-(CR 36’R 36’’) rC(O)NR 37-、-(CR 39R 39’) rC(O)-、-(CR 39R 39’) rOC(O)-、-S(CR 39R 39’) rOC(O)-、-C(O)(CR 39R 39’) r-、-C(O)O(CR 39R 39’) r-、-NR 37C(O)(CR 39R 39’) r-、-(CR 39R 39’) rC(O)NR 37-、-NR 37C(O)(CR 39’R 39’’) rS-、-NR 37(CR 39R 39’) r-、-(CR 39R 39’) rNR 38-、-NR 37(CR 39R 39’) rNR 38-、-NR 37(CR 39R 39’) rS-、-NR 37(CR 39R 39’CR 39R 39’O) r-、-NR 37(CR 39R 39’CR 39R 39’O) rp-(CR 36R 36’) tC(O)-、-C(O)(CR 36R 36’) t-(OCR 39R 39’CR 39R 39’) rp-NR 37-、-(CR 39R 39’CR 39R 39’O) r-(CR 36R 36’) tC(O)-、-C(O)(CR 36R 36’) t(OCR 39R 39’CR 39R 39’CR 39R 39’) r-、-C(O)(CR 36R 36’) t(OCR 39R 39’CR 39R 39’CR 39R 39’) rNR 37-、-C(O)(CR 36R 36’) r-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36’’R 36’’’) tNR 37-、-NR 37(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) tC(O)-、-C(O)-(CR 36R 36’) r-NR 37-C(O)-(C 6-C 10芳基)-NR 37’-、-NR 37-(C 6-C 10芳基)-C(O)-NR 37’-(CR 36R 36’) r-C(O)-、-NR 37(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) t-、-(CR 36’’R 36’’’) t-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36R 36’) r-NR 37-、-NR 37(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) t-NR 37’-或-NR 37’-(CR 36’’R 36’’’) t-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36R 36’) r-NR 37-，其中C 6-C 10芳基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 37、-OC(O)R 37、-OC(O)NR 37R 37’、-OS(O)R 37、-OS(O) 2R 37、-SR 37、-S(O)R 37、-S(O) 2R 37、-S(O)NR 37R 37’、-S(O) 2NR 37R 37’、-OS(O)NR 37R 37’、-OS(O) 2NR 37R 37’、-NR 37R 37’、-NR 37C(O)R 38、-NR 37C(O)OR 38、-NR 37C(O)NR 38R 38’、-NR 37S(O)R 38、-NR 37S(O) 2R 38、-NR 37S(O)NR 38R 38’、-NR 37S(O) 2NR 38R 38’、-C(O)R 37、-C(O)OR 37或-C(O)NR 37R 37’取代； 其中 每個R 36、R 36’、R 36’’和R 36’’’獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-C(O)R 37、-C(O)OR 37和-C(O)NR 37R 37’，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基和C 3-C 6環烷基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 37、-OC(O)R 37、-OC(O)NR 37R 37’、-OS(O)R 37、-OS(O) 2R 37、-SR 37、-S(O)R 37、-S(O) 2R 37、-S(O)NR 37R 37’、-S(O) 2NR 37R 37’、-OS(O)NR 37R 37’、-OS(O) 2NR 37R 37’、-NR 37R 37’、-NR 37C(O)R 38、-NR 37C(O)OR 38、-NR 37C(O)NR 38R 38’、-NR 37S(O)R 38、-NR 37S(O) 2R 38、-NR 37S(O)NR 38R 38’、-NR 37S(O) 2NR 38R 38’、-C(O)R 37、-C(O)OR 37或-C(O)NR 37R 37’取代； R 37、R 37’、R 38和R 38’各自獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基； 每個R 39和R 39’獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 40、-OC(O)R 40、-OC(O)NR 40R 40’、-OS(O)R 40、 -OS(O) 2R 40、-SR 40、-S(O)R 40、-S(O) 2R 40、-S(O)NR 40R 40’、-S(O) 2NR 40R 40’、-OS(O)NR 40R 40’、 -OS(O) 2NR 40R 40’、-NR 40R 40’、-NR 40C(O)R 41、-NR 40C(O)OR 41、-NR 40C(O)NR 41R 41’、 -NR 40S(O)R 41、-NR 40S(O) 2R 41、-NR 40S(O)NR 41R 41’、-NR 40S(O) 2NR 41R 41’、-C(O)R 40、-C(O)OR 40和-C(O)NR 40R 40’； R 40、R 40’、R 41和R 41’各自獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基； 每個r獨立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 每個rp獨立地是從1至80的整數； 每個t獨立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；並且 每個*表示共價鍵。
在一些實施方式中，每個L 3獨立地是-C(O)C 3-C 6環伸烷基-(CH 2) rNH-、-(CR 39R 39’) rC(O)-、-C(O)(CR 39R 39’) r-、-NH(CR 39R 39’) r-、-(CR 39R 39’) rNH-、-NH(CR 39R 39’) rNH-、-NH(CH 2CH 2O) rp-(CR 36R 36’) tC(O)-、-C(O)(CR 36R 36’) t-(OCR 39R 39’CR 39R 39’) rp-NH-、-C(O)(CR 36R 36’) r-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36’’R 36’’’) tNH-、-NH(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) tC(O)-、-C(O)-(CR 36R 36’) r-NH-C(O)-(C 6-C 10芳基)-NH-、-NR 37-(C 6-C 10芳基)-C(O)-NH-(CR 36R 36’) r-C(O)-、-NH(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) t-、-(CR 36’’R 36’’’) t-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36R 36’) r-NH-、-NH(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基 )-O-(CR 36’’R 36’’’) t-NH-或-NH-(CR 36’’R 36’’’) t-O-(C 6-C 10芳基 )-(CR 36R 36’) r-NH-； 其中 每個R 36、R 36’、R 36’’、R 36’’’、R 39和R 39’獨立地是H或-COOH； 每個r獨立地是1、2、3、4、5；並且 每個t獨立地是1、2、3、4、5。
在一些實施方式中，每個R 39’（當存在時）係H。在一些實施方式中，一個R 39（當存在時）不是H。在一些實施方式中，一個R 39（當存在時）係-OC(O)R 40。在一些實施方式中，R 40係H。在一些實施方式中，R 38（當存在時）係H。在一些實施方式中，R 37（當存在時）係H。在一些實施方式中，R 36’（當存在時）係H。在一些實施方式中，R 36（當存在時）係H。
在一些實施方式中，L 3獨立地是-C(O)C 3-C 6環伸烷基-(CH 2) rNH-、-(CR 39R 39’) rC(O)-、-C(O)(CR 39R 39’) r-、-NH(CR 39R 39’) r-、-(CR 39R 39’) rNH-、-NH(CR 39R 39’) rNH-、-NH(CH 2CH 2O) rp-(CR 36R 36’) tC(O)-、-C(O)(CR 36R 36’) t-(OCR 39R 39’CR 39R 39’) rp-NH-、-C(O)(CR 36R 36’) r-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36’’R 36’’’) tNH-、-NH(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) tC(O)-、-C(O)-(CR 36R 36’) r-NH-C(O)-(C 6-C 10芳基)-NH-、-NR 37-(C 6-C 10芳基)-C(O)-NH-(CR 36R 36’) r-C(O)-、-NH(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) t-、-(CR 36’’R 36’’’) t-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36R 36’) r-NH-、-NH(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) t-NH-或-NH-(CR 36’’R 36’’’) t-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36R 36’) r-NH-； 其中 每個R 36、R 36’、R 36’’、R 36’’’、R 39和R 39’獨立地是H或-COOH； 每個r獨立地是1、2、3、4、5；並且 每個t獨立地是1、2、3、4、5。
在一些實施方式中，每個L 3獨立地是-C(O)C 3-C 6環伸烷基-(CH 2) rNH-、-(CR 39R 39’) rC(O)-、-C(O)(CR 39R 39’) r-、-NH(CR 39R 39’) r-、-(CR 39R 39’) rNH-、-NH(CR 39R 39’) rNH-、-NH(CH 2CH 2O) rp-(CR 36R 36’) tC(O)-、-C(O)(CR 36R 36’) t-(OCR 39R 39’CR 39R 39’) rp-NH-、-C(O)(CR 36R 36’) r-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36’’R 36’’’) tNH-、-NH(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) tC(O)-、-C(O)-(CR 36R 36’) r-NH-C(O)-(C 6-C 10芳基)-NH-、-NR 37-(C 6-C 10芳基)-C(O)-NH-(CR 36R 36’) r-C(O)-、-NH(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) t-、-(CR 36’’R 36’’’) t-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36R 36’) r-NH-、-NH(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) t-NH-或-NH-(CR 36’’R 36’’’) t-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36R 36’) r-NH-； 其中 每個R 36、R 36’、R 36’’、R 36’’’、R 39和R 39’獨立地是H或-COOH； 每個r獨立地是1、2、3、4、5；並且 每個t獨立地是1、2、3、4、5。
在一些實施方式中，L 3存在。在一些實施方式中，L 3不存在。 在一些實施方式中，每個L 1獨立地具有下式
Figure 02_image001
其中 R 16係H， 每個R 17和R 17’獨立地是H、C 1-C 6烷基或-C(O)OH， R 18獨立地是H、C 6-C 10芳基、-OH -SH、-NHC(=NH ’)NH 2或-C(O)OH，其中C 6-C 10芳基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素取代； 每個L 2獨立地具有下式
Figure 02_image003
、
Figure 02_image005
、
Figure 02_image007
、
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
或
Figure 02_image013
其中 R 31和R 31’係H， R 36係H；並且 每個L 3獨立地是-C(O)C 3-C 6環伸烷基-(CH 2) rNH-、-(CR 39R 39’) rC(O)-、-C(O)(CR 39R 39’) r-、-NH(CR 39R 39’) r-、-(CR 39R 39’) rNH-、-NH(CR 39R 39’) rNH-、-NH(CH 2CH 2O) rp-(CR 36R 36’) tC(O)-、-C(O)(CR 36R 36’) t-(OCR 39R 39’CR 39R 39’) rp-NH-、-C(O)(CR 36R 36’) r-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36’’R 36’’’) tNH-、-NH(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) tC(O)-、-C(O)-(CR 36R 36’) r-NH-C(O)-(C 6-C 10芳基)-NH-、-NR 37-(C 6-C 10芳基)-C(O)-NH-(CR 36R 36’) r-C(O)-、-NH(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) t-、-(CR 36’’R 36’’’) t-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36R 36’) r-NH-、-NH(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) t-NH-或-NH-(CR 36’’R 36’’’) t-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36R 36’) r-NH-； 其中 每個R 36、R 36’、R 36’’、R 36’’’、R 39和R 39’獨立地是H或-COOH； 每個r獨立地是1、2、3、4、5；並且 每個t獨立地是1、2、3、4、5。
在一些實施方式中，當k大於3時，式 (I) 中的至少2個L x獨立地選自以下基團（本文中也稱為「特定L x基團」）：
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
和
Figure 02_image067
。
在一些實施方式中，當k大於3時，式 (I) 中的至少3個L x獨立地選自特定L x基團。
在一些實施方式中，當k大於4時，式 (I) 中的至少3個L x獨立地選自特定L x基團。
在一些實施方式中，當k大於4時，式 (I) 中的至少3個L x獨立地選自特定L x基團。
在一些實施方式中，當k大於3時，式 (I) 中的至少k-2個L x獨立地選自特定L x基團。
在一些實施方式中，當k大於3時，式 (I) 中的至少k-1個L x獨立地選自特定L x基團。
在一些實施方式中，當k大於4時，式 (I) 中的至少k-2個L x獨立地選自特定L x基團。
在一些實施方式中，當k大於4時，式 (I) 中的至少k-1個L x獨立地選自特定L x基團。
在一些實施方式中，當k大於3時，式 (I) 中的至少2個L x獨立地選自以下基團（本文中也稱為「進一步特定L x基團」）：
Figure 02_image144
、
Figure 02_image146
、
Figure 02_image019
、
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
、
Figure 02_image158
、
Figure 02_image160
、
Figure 02_image162
、
Figure 02_image164
、
Figure 02_image166
、
Figure 02_image168
、
Figure 02_image170
、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image186
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image190
、
Figure 02_image192
和
Figure 02_image194
。
在一些實施方式中，當k大於3時，式 (I) 中的至少3個L x獨立地選自進一步特定L x基團。
在一些實施方式中，當k大於4時，式 (I) 中的至少3個L x獨立地選自進一步特定L x基團。
在一些實施方式中，當k大於4時，式 (I) 中的至少3個L x獨立地選自進一步特定L x基團。
在一些實施方式中，當k大於3時，式 (I) 中的至少k-2個L x獨立地選自進一步特定L x基團。
在一些實施方式中，當k大於3時，式 (I) 中的至少k-1個L x獨立地選自進一步特定L x基團。
在一些實施方式中，當k大於4時，式 (I) 中的至少k-2個L x獨立地選自進一步特定L x基團。
在一些實施方式中，當k大於4時，式 (I) 中的至少k-1個L x獨立地選自進一步特定L x基團。
在一些實施方式中，至少一個L x係
Figure 02_image031
、
Figure 02_image047
或
Figure 02_image067
。
在一些實施方式中，至少一個L x係
Figure 02_image031
。
在一些實施方式中，至少一個L x係
Figure 02_image047
。
在一些實施方式中，至少一個L x係
Figure 02_image067
。
在一些實施方式中，至少一個L x係
Figure 02_image158
。
在一些實施方式中，一個、兩個或三個L x獨立地具有式
Figure 02_image650
。
在一些實施方式中，-(L x) k-包含具有式 (III) 之基團
Figure 02_image340
(III)。
在一些實施方式中，-(L x) k-包含具有式 (III) 之基團，並且式 (III) 中的R 16、R 37和R 38係H。
在一些實施方式中，-(L x) k-包含具有式 (III) 之基團，並且式 (III) 中 R 39係-COOH。 A 基團
本文所述之化合物包含基團A，該基團係可以包含放射性元素的基團。連接子(L x) k將BL與A連接。A可為可以包含金屬、放射性元素、Si- 18F、B- 18F或Al- 18F的螯合基團Ch，或者A可為放射性標記的輔基PG。具有不帶有與其配位的放射性元素的螯合基團的如本文所述之化合物有時稱為「冷的」。具有帶有與其配位（螯合、絡合或結合在Ch內）的放射性元素的螯合基團的如本文所述之化合物有時稱為「熱的」。這種「熱」化合物也稱為放射性標記的化合物。
應理解，螯合基團的結構不受特別限制。本領域中已知能夠與已知用於診斷性、成像或治療性用途的放射性元素或Si- 18F、B- 18F或Al- 18F配位的任何螯合基團係合適的。較佳的是，螯合基團穩定地結合放射性元素或Si- 18F、B- 18F或Al- 18F，使得在體內不發生將損害非靶向性細胞的螯合放射性粒子的顯著丟失。
在一些實施方式中，Ch選自以下群組，該群組由以下組成：
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image227
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image231
、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
和
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
和
Figure 02_image241
；並且Ch可以包含放射性元素、Si- 18F、B- 18F或Al- 18F；其中*表示與化合物的其餘部分的共價鍵。
在一些實施方式中，Ch選自以下群組，該群組由以下組成：
Figure 02_image668
、
Figure 02_image670
、
Figure 02_image672
、
Figure 02_image674
、
Figure 02_image676
、
Figure 02_image678
、
Figure 02_image680
和
Figure 02_image682
；並且Ch可以包含放射性元素、Si- 18F、B- 18F或Al- 18F；其中*表示與化合物的其餘部分的共價鍵。
在一些實施方式中，Ch係
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
或
Figure 02_image217
；並且Ch可以包含放射性元素、Si- 18F、B- 18F或Al- 18F；其中*表示與化合物的其餘部分的共價鍵。
除非本文中另外指示，否則每當螯合基團Ch的結構式在本文中示出，Ch可以包含放射性元素、Si- 18F、B- 18F或Al- 18F（即使這種放射性元素、Si- 18F、B- 18F或Al- 18F未在結構式中示出），即包含這種Ch基團的本揭露化合物可為冷或熱化合物。例如，這意指諸如
Figure 02_image416
的式包括熱化合物諸如
Figure 02_image422
，其中M可為放射性元素、Si- 18F、B- 18F或Al- 18F，除非對其另外指示（例如，藉由將化合物提及為「冷的」、「未放射性標記的」等，或以其他方式藉由例如描述了冷化合物的合成的描述暗指）。
本揭露化合物可以包含螯合基團Ch（即，具有式 (I) 之化合物中的A係Ch），該螯合基團可以包含金屬、放射性元素、Si- 18F、B- 18F或Al- 18F；或者化合物可以包含放射性標記的輔基PG。
其中A係螯合基團Ch（該螯合基團包含穩定地結合在螯合基團內的Si- 18F、B- 18F或Al- 18F）或者A係放射性標記的輔基的本揭露化合物特別適於診斷和成像受試者中的FR表現細胞諸如FR表現癌細胞和腫瘤。
放射性標記的輔基PG和用於將此類輔基共價附接至胺基酸和肽之方法係本領域已知的。參見例如，Fani等人, Theranostics [治療診斷學] 2012; 2(5):481-501；以及Richter和Wuest, Molecules [分子] 2014, 19: 20536-20556。此類方法可用於軛合以形成共價附接至本揭露化合物的式 (I) 中的(L x) k的PG。
PG可以用選自以下群組的放射性鹵素放射性標記，該群組由以下組成： 18F、 75Br、 76Br、 77Br、 80Br、 80mBr、 82Br、 123I、 124I、 125I、 131I和 211At。
放射性標記的輔基PG的實例包括但不限於
Figure 02_image689
、
Figure 02_image691
和
Figure 02_image693
。
在一些實施方式中，A係可以包含金屬、放射性元素、Si- 18F、B- 18F或Al- 18F的螯合基團Ch。
在一些實施方式中，A係可以包含金屬或放射性元素，但不包含Si- 18F、B- 18F或Al- 18F基團的螯合基團Ch。
在一些實施方式中，A係可以包含放射性元素，但不包含Si- 18F、B- 18F或Al- 18F基團的螯合基團Ch。
在一些實施方式中，A係包含金屬、放射性元素、Si- 18F、B- 18F或Al- 18F的螯合基團Ch。
在一些實施方式中，A係包含金屬的螯合基團Ch。
在一些實施方式中，A係包含放射性元素的螯合基團Ch。
在一些實施方式中，A係包含選自以下群組的放射性元素的螯合基團Ch，該群組由以下組成： 111In、 99mTc、 94mTc、 67Ga、 66Ga、 68Ga、 52Fe、 169Er、 72As、 97Ru、 203Pb、 62Cu、 64Cu、 67Cu、 186Re、 188Re、 86Y、 90Y、 51Cr、 52mMn、 177Lu、 161Tb、 169Yb、 175Yb、 105Rh、 166Dy、 166Ho、 153Sm、 149Pm、 151Pm、 172Tm、 121Sn、 117mSn、 213Bi、 142Pr、 143Pr、 198Au、 199Au、 123I、 124I、 125I、 18F、 149Tb、 152Tb、 155Tb、 47Sc、 44Sc、 43Sc、 225Ac、 212Pb、 211At、 223Ra、 227Th、 131I、 82Rb、 76As、 89Zr、 111Ag、 165Er、 227Ac和 61Cu。
在一些實施方式中，A係包含選自以下群組的放射性元素的螯合基團Ch，該群組由以下組成： 169Er、 64Cu、 67Cu、 186Re、 188Re、 90Y、 177Lu、 161Tb、 175Yb、 105Rh、 166Dy、 166Ho、 153Sm、 149Pm、 151Pm、 121Sn、 213Bi、 142Pr、 143Pr、 198Au、 199Au、 149Tb、 47Sc、 225Ac、 212Pb、 211At、 223Ra、 227Th、 131I、 76As、 111Ag、 165Er和 227Ac。
在一些實施方式中，A係包含選自以下群組的放射性元素的螯合基團Ch，該群組由以下組成： 111In、 99mTc、 94mTc、 67Ga、 66Ga、 68Ga、 52Fe、 72As、 97Ru、 203Pb、 62Cu、 64Cu、 86Y、 51Cr、 52mMn、 177Lu、 169Yb、 151Pm、 172Tm、 117mSn、 123I、 124I、 125I、 18F、 152Tb、 155Tb、 44Sc、 43Sc、 82Rb、 89Zr和 61Cu。
在一些實施方式中，A係包含選自以下群組的放射性元素的螯合基團Ch，該群組由以下組成： 66Ga、 67Ga、 68Ga、 177Lu和 225Ac。
在一些實施方式中，A係包含放射性元素的螯合基團Ch，該放射性元素係 177Lu或 225Ac。
在一些實施方式中，A係包含 177Lu的螯合基團Ch。
在一些實施方式中，A係包含 225Ac的螯合基團Ch。
在一些實施方式中，A係包含Si- 18F、B- 18F或Al- 18F的螯合基團Ch。
在一些實施方式中，A係輔基PG。 化合物合成和中間體
本揭露進一步提供了用於製備本文所述之化合物的中間體化合物（也稱為中間體）。
一個實施方式係實例1至52中任一個中所述（明確地或暗示地）的中間體化合物。
另一個實施方式係具有式
Figure 02_image695
之中間體化合物，其中
Figure 02_image697
表示適於固相肽合成的樹脂（例如，王氏樹脂）或H（例如，如果將中間體從樹脂中除去）。
另一個實施方式係具有式
Figure 02_image699
之中間體化合物，其中
Figure 02_image697
表示適於固相肽合成的樹脂（例如，王氏樹脂）或H（例如，如果將中間體從樹脂中除去）。
另一個實施方式係具有式
Figure 02_image702
之中間體化合物，其中
Figure 02_image697
表示適於固相肽合成的樹脂（例如，王氏樹脂）或H（例如，如果將中間體從樹脂中除去）。
另一個實施方式係具有式
Figure 02_image704
之中間體化合物，其中
Figure 02_image697
表示適於固相肽合成的樹脂（例如，王氏樹脂）或H（例如，如果將中間體從樹脂中除去）。
另一個實施方式係具有式
Figure 02_image706
之中間體化合物，其中
Figure 02_image697
表示適於固相肽合成的樹脂（例如，王氏樹脂）或H（例如，如果將中間體從樹脂中除去）。
另一個實施方式係具有式
Figure 02_image709
之中間體化合物，其中
Figure 02_image697
表示適於固相肽合成的樹脂（例如，王氏樹脂）或H（例如，如果將中間體從樹脂中除去）。
另一個實施方式係具有式
Figure 02_image712
之中間體化合物，其中
Figure 02_image697
表示適於固相肽合成的樹脂（例如，王氏樹脂）或H（例如，如果將中間體從樹脂中除去）。
另一個實施方式係具有式
Figure 02_image715
之中間體化合物，其中
Figure 02_image697
表示適於固相肽合成的樹脂（例如，王氏樹脂）或H（例如，如果將中間體從樹脂中除去）。
另一個實施方式係具有式
Figure 02_image717
之中間體化合物，其中
Figure 02_image697
表示適於固相肽合成的樹脂（例如，王氏樹脂）或H（例如，如果將中間體從樹脂中除去）。
另一個實施方式係具有式
Figure 02_image719
之中間體化合物，其中
Figure 02_image697
表示適於固相肽合成的樹脂（例如，王氏樹脂）或H（例如，如果將中間體從樹脂中除去）。
另一個實施方式係具有式
Figure 02_image721
之中間體化合物，其中
Figure 02_image697
表示適於固相肽合成的樹脂（例如，王氏樹脂）或H（例如，如果將中間體從樹脂中除去）。
另一個實施方式係具有式
Figure 02_image723
之中間體化合物。
本揭露進一步提供了用於本揭露之化合物和中間體化合物的合成方法。
一個實施方式係如實例1至52中任一個中所述（明確地或暗示地）之合成方法。
一個實施方式之方法，該方法包括： (a) 提供具有式 (I-1) 的附接至樹脂（例如，王氏樹脂）之中間體化合物
Figure 02_image725
(I-1)， (b) 將化合物 (I-1) 與Fmoc-Asp-O t Bu偶合以形成具有式 (I-2) 之中間體化合物
Figure 02_image727
(I-2)， (c) 將化合物 (I-2) 與Fmoc-2-Nal-OH偶合以形成具有式 (I-3) 之中間體化合物
Figure 02_image729
(I-3)， (d) 將化合物 (I-3) 與Fmoc-Gly-OH偶合以形成具有式 (I-4) 之中間體化合物
Figure 02_image731
(I-4)， (e) 將化合物 (I-4) 與DOTA-ONHS偶合以形成具有式 (I-5) 之中間體化合物
Figure 02_image733
(I-5)， (f) 將化合物 (I-5) 從樹脂裂解，並且 (g) 將喋醯基的N 10-TFA基團去保護以形成具有式
Figure 02_image735
之化合物。
另一個實施方式係方法，該方法包括： (a) 提供具有式 (I’-1) 的附接至樹脂（例如，王氏樹脂）之中間體化合物
Figure 02_image737
(I’-1)， (b) 將化合物 (I’-1) 與
Figure 02_image739
偶合以形成具有式 (I’-2) 之中間體化合物
Figure 02_image741
(I’-2)， (c) 將化合物 (I’-2) 與Fmoc-Gly-OH偶合以形成具有式 (I’-3) 之中間體化合物
Figure 02_image743
(I’-3)， (d) 將化合物 (I’-3) 與DOTA-ONHS偶合以形成具有式 (I’-4) 之中間體化合物
Figure 02_image745
(I’-4)， (e) 將化合物 (I’-4) 從樹脂裂解，並且 (f) 將喋醯基的N 10-TFA基團去保護以形成具有式
Figure 02_image747
的化合物。
另一個實施方式係方法，該方法包括 使
Figure 02_image749
與
Figure 02_image751
反應以形成
Figure 02_image753
。在一個具體實施方式中，反應係在強鹼條件下。在另一個具體實施方式中，反應係在利用K 2CO 3的強鹼條件下。在另一個具體實施方式中，反應係在利用K 2CO 3的強鹼條件下、在約15°C與約35°C之間的溫度下，並且反應進行約2至6小時。在另一個具體實施方式中，反應係在利用K 2CO 3的強鹼條件下、在約18°C與約28°C之間的溫度下，並且反應進行約2.5至3.5小時。在另一個具體實施方式中，反應係在利用K 2CO 3的強鹼條件下、在約20°C與約25°C之間的溫度下，並且反應進行約3小時。在以上實施方式或其任何具體實施方式的更具體實施方式中，使用了約2與約4當量之間的K 2CO 3、較佳的是約3當量的K 2CO 3（例如，對於3.0 mM Fmoc-Tyr-O t Bu，這將意指約9 mM K 2CO 3）。在以上實施方式或其任何具體實施方式之更具體實施方式中，使用了約2與約4當量之間的K 2CO 3、較佳的是約3當量的K 2CO 3（例如，對於3.0 mM Fmoc-Tyr-O t Bu，這將意指約9 mM K 2CO 3），並且反應在含有丙酮（典型地，無水丙酮）的混合物中發生。
如本文所用，術語「烷基」包括碳原子鏈，該碳原子鏈視需要是支鏈的並且含有從1至20個碳原子。應進一步理解，在某些實施方式中，烷基可以有利地具有有限長度，包括C 1-C 12、C 1-C 10、C 1-C 9、C 1-C 8、C 1-C 7、C 1-C 6和C 1-C 4，說明性地，此類特別有限長度的烷基基團（包括C 1-C 8、C 1-C 7、C 1-C 6和C 1-C 4等）可以稱為「低級烷基」。說明性烷基基團包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等。烷基可為取代的或未取代的。典型的取代基基團包括環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵代、羰基、側氧基、(=O)、硫代羰基、O-胺基甲醯基、N-胺基甲醯基、O-硫代胺基甲醯基、N-硫代胺基甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、C-羧基、O-羧基、硝基和胺基，或如本文提供的各種實施方式中所述。應理解，「烷基」可以與其他基團（諸如以上提供的那些）組合，以形成官能化烷基。藉由舉例的方式，如本文所述之「烷基」基團與「羧基」基團的組合可以稱為「羧基烷基」基團。其他非限制性實例包括羥基烷基、胺基烷基等。
如本文所用，術語「烯基」包括碳原子鏈，該碳原子鏈視需要是支鏈的，並且含有從2至20個碳原子，並且還包含至少一個碳-碳雙鍵（即C=C）。應理解，在某些實施方式中，烯基可以有利地具有有限長度，包括C 2-C 12、C 2-C 9、C 2-C 8、C 2-C 7、C 2-C 6和C 2-C 4。說明性地，此類特別有限長度的烯基基團（包括C 2-C 8、C 2-C 7、C 2-C 6和C 2-C 4）可以稱為低級烯基。烯基可為未取代的，或者如針對烷基所述或如本文提供的各種實施方式中所述進行取代。說明性烯基基團包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。
如本文所用，術語「炔基」包括碳原子鏈，該碳原子鏈視需要是支鏈的，並且含有從2至20個碳原子，並且還包含至少一個碳-碳三鍵（即C≡C）。應理解，在某些實施方式中，炔基可以各自有利地具有有限長度，包括C 2-C 12、C 2-C 9、C 2-C 8、C 2-C 7、C 2-C 6和C 2-C 4。說明性地，此類特別有限長度的炔基基團（包括C 2-C 8、C 2-C 7、C 2-C 6和C 2-C 4）可以稱為低級炔基。烯基可為未取代的，或者如針對烷基所述或如本文提供的各種實施方式中所述進行取代。說明性炔基基團包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。
如本文所用，術語「芳基」係指具有完全共軛的π電子體系的6至12個碳原子的全碳單環或稠環多環基團。應理解，在某些實施方式中，芳基可以有利地具有有限大小諸如C 6-C 10芳基。說明性芳基基因包括但不限於苯基、萘基和蒽基。芳基基團可為未取代的，或者如針對烷基所述或如本文提供的各種實施方式中所述進行取代。
如本文所用，術語「環烷基」係指3至15員全碳單環、全碳5員/6員或6員/6員稠合雙環或者多環稠環（「稠合」環系意指體系中的每個環與體系中的每個其他環共用相鄰的碳原子對）基團，其中一或多個環可以含有一或多個雙鍵，但環烷基不含完全共軛的π電子體系。應理解，在某些實施方式中，環烷基可以有利地具有有限大小諸如C 3-C 13、C 3-C 6、C 3-C 6和C 4-C 6。環烷基可為未取代的，或者如針對烷基所述或如本文提供的各種實施方式中所述進行取代。說明性環烷基基團包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、環庚基、金剛烷基、降莰基、降莰烯基、9 H-茀-9-基等。
如本文所用，術語「雜環烷基」係指在一或多個環中具有從3至12個環原子的單環或稠環基團，其中至少一個環原子係雜原子諸如氮、氧或硫，其餘的環原子係碳原子。雜環烷基可以視需要含有1、2、3或4個雜原子。雜環烷基還可以具有多種雙鍵中的一種，包括與氮的雙鍵（例如C=N或N=N），但是不含完全共軛的π電子體系。應理解，在某些實施方式中，雜環烷基可以有利地具有有限大小諸如3至7員雜環烷基、5至7員雜環烷基等。雜環烷基可為未取代的，或者如針對烷基所述或如本文提供的各種實施方式中所述進行取代。說明性雜環烷基基團包括但不限於環氧乙烷基、噻烷芳基（thianaryl）、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、1,4-二㗁𠮿基、𠰌啉基、1,4-二噻烷基、哌𠯤基、氧雜環庚烷基、3,4-二氫-2H-哌喃基、5,6-二氫-2H-哌喃基、2H-哌喃基、1, 2, 3, 4-四氫吡啶基等。
如本文所用，術語「雜芳基」係指5至12個環原子的單環或稠環基團，該單環或稠環基團含有一、二、三或四個選自氮、氧和硫的環雜原子，其餘的環原子係碳原子，並且還具有完全共軛的π電子體系。應理解，在某些實施方式中，雜芳基可以有利地具有有限大小諸如3至7員雜芳基、5至7員雜芳基等。雜芳基可為未取代的，或者如針對烷基所述或如本文提供的各種實施方式中所述進行取代。說明性雜芳基基團包括但不限於吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、四唑基、三𠯤基、吡𠯤基、四𠯤基、喹唑啉基、喹㗁啉基、噻吩基、異㗁唑基、異噻唑基、㗁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并異㗁唑基、苯并異噻唑基和咔唑醯基（carbazoloyl）等。
如本文所用，「羥基」（hydroxy/hydroxyl）係指-OH基團。
如本文所用，「烷氧基」係指-O-(烷基)或-O-(未取代環烷基)基團兩者。代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。
如本文所用，「芳氧基」係指-O-芳基或-O-雜芳基基團。代表性實例包括但不限於苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡𠯤氧基等。
如本文所用，「巰基」係指-SH基團。
如本文所用，「烷硫基」係指-S-(烷基)或-S-(未取代環烷基)基團。代表性實例包括但不限於甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基等。
如本文所用，「芳硫基」係指-S-芳基或-S-雜芳基基團。代表性實例包括但不限於苯硫基、吡啶硫基、呋喃硫基、噻吩硫基（thienylthio）、嘧啶硫基等。
如本文所用，「鹵代」或「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，「三鹵甲基」係指具有三個鹵代取代基的甲基基團，諸如三氟甲基。
如本文所用，「氰基」係指-CN基團。
如本文所用，「亞磺醯基」係指-S(O)R”基團，其中R”係如本文提供的各種實施方式中所述之任何R基團，或者R”可為羥基基團。
如本文所用，「磺醯基」係指-S(O) 2R”基團，其中R”係如本文提供的各種實施方式中所述之任何R基團，或者R”可為羥基基團。
如本文所用，「S-磺醯胺基」係指-S(O) 2NR”R”基團，其中R”係如本文提供的各種實施方式中所述之任何R基團。
如本文所用，「N-磺醯胺基」係指-NR”S(O) 2R”基團，其中R”係如本文提供的各種實施方式中所述之任何R基團。
如本文所用，「O-胺基甲醯基」係指-OC(O)NR”R”基團，其中R”係如本文提供的各種實施方式中所述之任何R基團。
如本文所用，「N-胺基甲醯基」係指R”OC(O)NR”-基團，其中R”係如本文提供的各種實施方式中所述之任何R基團。
如本文所用，「O-硫代胺基甲醯基」係指-OC(S)NR”R”基團，其中R”係如本文提供的各種實施方式中所述之任何R基團。
如本文所用，「N-硫代胺基甲醯基」係指R”OC(S)NR”-基團，其中R”係如本文提供的各種實施方式中所述之任何R基團。
如本文所用，「胺基」係指-NR”R”基團，其中R”係如本文提供的各種實施方式中所述之任何R基團。
如本文所用，「C-醯胺基」係指-C(O)NR”R”基團，其中R”係如本文提供的各種實施方式中所述之任何R基團。
如本文所用，「N-醯胺基」係指R”C(O)NR”-基團，其中R”係如本文提供的各種實施方式中所述之任何R基團。
如本文所用，「硝基」係指-NO 2基團。
如本文所用，「鍵」係指共價鍵。
如本文所用，「視需要的」或「視需要」意指隨後描述的事件或狀況可能但不必發生，並且本描述包括其中該事件或狀況發生的情況和其中該事件或狀況不發生的情況。例如，「視需要被烷基基團取代的雜環基團」意指烷基可能但不必存在，並且本描述包括其中雜環基團被烷基基團取代的情形和其中雜環基團未被烷基基團取代的情形。
如本文所用，「獨立地」意指隨後描述的事件或狀況相對於其他類似事件或狀況應自行閱讀。例如，在其中若干種等效氫基團視需要被狀況中所述之另一基團取代的狀況下，使用「獨立地視需要」意指基團上氫原子的每個實例可以被另一基團取代，其中替代每個氫原子的基團可以相同或不同。或者例如，在存在多個基團，所有該等基團均可以選自一組可能性的情況下，使用「獨立地」意指每個基團可以獨立於任何其他基團選自可能性組，並且在該狀況中所選擇的基團可以相同或不同。
根據起始物質和程序的選擇，化合物可以呈可能的立體異構物形式或作為其混合物（例如作為純的光學異構物或作為立體異構物混合物，諸如外消旋物和非鏡像異構物混合物）存在，這取決於不對稱碳原子的數目。本揭露意在包括所有此類可能的立體異構物，包括外消旋混合物、非鏡像異構物混合物和光學純的形式。光學活性 (R)-和 (S)-立體異構物可以使用手性合成子或手性試劑製備，或使用常規技術拆分。如果化合物含有雙鍵，則取代基可為E或Z組態。如果化合物含有二取代的環烷基，則環烷基取代基可以具有順式或反式組態。也旨在包括所有互變異構形式（例如，喋醯基基團的）。
對於明確地敘述為從本發明中排除的化合物，也意在排除該等化合物的所有可能立體異構物、立體異構物的混合物、互變異構物和鹽形式。
如本文所用，術語「鹽（salt/salts）」係指本揭露化合物的酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特別地包括「藥學上可接受的鹽」。術語「藥學上可接受的鹽」係指保留本發明化合物的生物有效性和特性，並且典型地不是生物學上或其他方面不合需要的鹽。在許多情況下，由於胺基和/或羧基基團或與其類似的基團的存在，本揭露化合物能夠形成酸鹽和/或鹼鹽。當在同一分子中存在鹼性基團和酸基團兩者時，本揭露化合物還可以形成內鹽，例如兩性離子型分子。
可以用無機酸和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽。
可以衍生出鹽的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生出鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸等。
可以用無機鹼和有機鹼形成藥學上可接受的鹼加成鹽。
可以衍生出鹽的無機鹼包括例如銨鹽和來自元素週期表第I至XII列的金屬。在某些實施方式中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別合適的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。
可以衍生出鹽的有機鹼包括例如一級胺、二級胺和三級胺；取代胺（包括天然存在的取代胺）；環胺；鹼性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙胺、苄星、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌𠯤和胺丁三醇。
在另一方面，本揭露提供了呈以下形式的本揭露化合物：乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽（chlortheophyllonate）、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、苦杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八烷酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三苯乙酸鹽（trifenatate）、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽形式。
本文中給出的任何式還旨在表示化合物的非標記形式以及同位素標記形式。除了一或多個原子被具有選定原子量或質量數的原子替代以外，同位素標記的化合物具有由本文中給出的式所描繪的結構。可以摻入本發明化合物中的同位素包括例如氫的同位素。
如本文所用，「胺基酸」意指包含共價鍵合至胺基基團和酸基團的α-碳原子的任何分子，無論是天然還是合成的（包括非給質子的）。酸基團可為羧基基團。其他合適的酸官能基係能夠包含在天然存在的胺基酸的聚合物中的那些。術語「胺基酸」包括具有下式之一的分子：
Figure 02_image755
其中R’係側基，諸如直鏈或支鏈的C 1-C 12烷基基團，其中一或多個-H視需要被-NH 2、-CO 2H、-OH、-C(O)NH 2、-SH、-SCH 3、-NHC(=NH 2)NH 2、芳基基團（諸如苯基基團或羥基苯基基團）、雜芳基基團（諸如咪唑基基團或吲哚基基團）、環烷基基團或雜環烷基基團（諸如吡咯啶基基團）取代，並且環Φ包含至少3個碳原子。
示例性胺基酸包括天然存在的胺基酸；其類似物、衍生物和同類物；具有變體側鏈的胺基酸類似物；以及任何前述中的任一者的所有立體異構物。如本文所用，術語「胺基酸」包括D-光學異構物或L-光學異構物和擬肽物。
說明性胺基酸基團包括但不限於二十種內源性人胺基酸及其衍生物，諸如離胺酸（Lys）、天冬醯胺（Asn）、蘇胺酸（Thr）、絲胺酸（Ser）、異白胺酸（Ile）、甲硫胺酸（Met）、脯胺酸（Pro）、組胺酸（His）、麩醯胺酸（Gln）、精胺酸（Arg）、甘胺酸（Gly）、天冬胺酸（Asp）、麩胺酸（Glu）、丙胺酸（Ala）、纈胺酸（Val）、苯丙胺酸（Phe）、白胺酸（Leu）、酪胺酸（Tyr）、半胱胺酸（Cys）、色胺酸（Trp）、磷酸絲胺酸（PSER）、磺基-半胱胺酸、精胺基琥珀酸（ASA）、羥基脯胺酸、瓜胺酸（CIT）、1,3-甲基-組胺酸（ME-HIS）、α-胺基-己二酸（AAA）、α-胺基-丁酸（BABA）、L-別-胱硫醚（胱硫醚-A；CYSTA-A）、L-胱硫醚（胱硫醚-B；CYSTA-B）、胱胺酸、別異白胺酸（ALLO-ILE）、鳥胺酸（ORN）、高胱胺酸（HCY）及其衍生物。應理解，還設想了該等實例中的每一種以如以上所指出的D組態與本揭露結合。具體地，例如，D-離胺酸（D-Lys）、D-天冬醯胺（D-Asn）、D-蘇胺酸（D-Thr）、D-絲胺酸（D-Ser）、D-異白胺酸（D-Ile）、D-甲硫胺酸（D-Met）、D-脯胺酸（D-Pro）、D-組胺酸（D-His）、D-麩醯胺酸（D-Gln）、D-精胺酸（D-Arg）、D-甘胺酸（D-Gly）、D-天冬胺酸（D-Asp）、D-麩胺酸（D-Glu）、D-丙胺酸（D-Ala）、D-纈胺酸（D-Val）、D-苯丙胺酸（D-Phe）、D-白胺酸（D-Leu）、D-酪胺酸（D-Tyr）、D-半胱胺酸（D-Cys）、D-色胺酸（D-Trp）、D-瓜胺酸（D-CIT）等。
如本文所用，術語「胺基酸殘基」係指在胺基酸已經通過 (1) 胺基酸（例如，α-Asp）的α-酸基團（典型地α-羧基）和α-胺基基團或 (2) 通過側鏈（R’）酸基團（典型地，羧基）或側鏈（R’）胺基基團以及胺基酸（例如，β-Asp）的α-酸基團（典型地，α-羧基）和α-胺基基團共價鍵合至含有胺基酸殘基的化合物的兩個部分之後剩餘的胺基酸部分。
「保守胺基酸取代」係其中胺基酸殘基被具有類似側鏈的胺基酸殘基替代的取代。具有相似側鏈的胺基酸殘基的家族已在本領域中進行了定義。該等家族包括具有以下側鏈的胺基酸：鹼性側鏈（例如，離胺酸、精胺酸、組胺酸）、酸性側鏈（例如，天冬胺酸、麩胺酸）、不帶電荷的極性側鏈（例如，甘胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸、半胱胺酸）、非極性側鏈（例如，丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、苯丙胺酸、甲硫胺酸、色胺酸）、β分支側鏈（例如，蘇胺酸、纈胺酸、異白胺酸）以及芳香族側鏈（例如，酪胺酸、苯丙胺酸、色胺酸、組胺酸）。
應理解，胺基酸當與本文所述之化合物和軛合物結合使用時可以作為兩性離子存在於它們所摻入的軛合物中。
如本文所用，「糖」係指碳水化合物，諸如單糖、二糖或寡糖。與本揭露結合，單糖係較佳的。糖的非限制性實例包括赤藻糖、蘇糖、核糖、阿拉伯糖、木糖、來蘇糖、阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、核酮糖、果糖、山梨糖、塔格糖等。應理解，如結合本揭露使用的，糖包括胺基糖、去氧糖、酸性糖及其組合的環狀異構物。此類糖的非限制性實例包括半乳糖胺、葡糖胺、去氧核糖、岩藻糖、鼠李糖、葡糖醛酸、抗壞血酸等。在一些實施方式中，用於與本揭露結合使用的糖包括
Figure 02_image757
、
Figure 02_image759
、
Figure 02_image761
和
Figure 02_image763
。
如本文所用，術語「藥物組成物」係指呈適於口服或腸胃外投與的形式的本發明化合物或其藥學上可接受的鹽以及至少一種藥學上可接受的載體。
本發明藥物組成物可以包含「治療有效量」或「預防有效量」的本發明化合物。
「治療有效量」係指以劑量計和在所需時間段內有效實現期望治療結果的量。根據本發明的治療有效量可以根據諸如以下的因素變化：個體的疾病狀態、年齡、性別和重量以及視需要與另外的治療劑（諸如免疫腫瘤學治療劑）組合的FR治療劑，諸如放射性標記的（例如，用 177Lu）具有式 (I) 之化合物在個體中引發期望響應的能力。治療有效量也是治療上有益的作用超過視需要與另外的治療劑組合的FR治療劑，諸如放射性標記的（例如，用 177Lu）具有式 (I) 之化合物的任何毒性或有害作用的量。
「治療有效劑量」可以相對於未治療受試者將可測量參數（例如，腫瘤生長速率）抑制至少約20%、至少約40%、至少約60%或至少約80%。可以在預測人腫瘤中的功效的動物模型系統中評價根據本發明的組合抑制可測量參數（例如，癌症）的能力。替代性地，組成物的此特性可以藉由檢查根據本發明的組合抑制的能力來評價，這種抑制在體外藉由熟悉該項技術者已知的測定進行。
「預防有效量」係指以劑量計和在所需時間段內有效實現期望預防結果的量。典型地，因為預防的劑量係在疾病之前或早期在受試者體內使用的，所以預防有效量可以小於治療有效量。
如本文所用，術語「受試者」係指靈長類動物（例如，人（男性或女性））、狗、兔、豚鼠、豬、大鼠和小鼠。在某些實施方式中，受試者係靈長類動物。在又其他實施方式中，受試者係人。
如本文所用，術語任何疾病或障礙的「治療（treat/treatment/treating）」係指由於一或多種療法或治療劑的投與而產生的障礙（例如，增殖性障礙諸如癌症）的進展、嚴重程度和/或持續時間的減少或改善，或者障礙的一或多種症狀（例如，一或多種可辨別的症狀）的改善；或者緩解或改善與疾病或障礙相關的至少一種物理參數或生物標記物，包括對於患者可能無法辨別的那些物理參數或生物標記物。在具體實施方式中，術語「治療（treat/treatment/treating）」係指改善增殖性障礙（諸如癌症）的至少一種可測量物理參數，例如腫瘤的生長，這不一定是患者可辨別的。在其他實施方式中，術語「治療（treat/treatment/treating）」係指藉由例如穩定可辨別的症狀來物理地、藉由例如穩定物理參數來生理地、或藉由兩者來抑制增殖性障礙（諸如癌症）的進展。在其他實施方式中，術語「治療（treat/treatment/treating）」係指減少或穩定腫瘤大小或癌細胞計數。
如本文所用，術語任何疾病或障礙的「預防（prevent/preventing/prevention）」係指疾病或障礙的預防性治療；或延遲疾病或障礙的發作或進展。
術語「抗癌作用」係指可以藉由各種手段顯現的生物學作用，包括但不限於例如腫瘤體積減少、癌細胞數量減少、轉移數量減少、預期壽命延長、癌細胞增殖減少、癌細胞存活率降低、或改善與癌性病症相關的各種生理症狀。「抗癌作用」還可以藉由本文所述之治療劑（例如，肽、多核苷酸、細胞、小分子和抗體）首先預防癌症發生的能力來顯現。
術語「抗腫瘤作用」係指可以藉由各種手段顯現的生物學作用，包括但不限於例如腫瘤體積減少、腫瘤細胞數量減少、腫瘤細胞增殖減少、或腫瘤細胞存活率降低。
術語「癌症」係指以快速和不受控制的生長的異常細胞為特徵的疾病，但可以包括良性癌症。在各種實施方式中，癌細胞可以局部或通過血流和淋巴系統擴散至身體的其他部位。在一些方面，癌症係FR表現癌症。在一些實施方式中，癌症係FR-α表現癌症。本文描述了各種癌症的實例。例如，癌症可以包括但不限於乳癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、皮膚癌、胰臟癌、結腸直腸癌、腎癌、肝癌、腦癌、淋巴瘤、白血病、肺癌、甲狀腺癌、腎透明細胞癌、膀胱移行細胞癌、結腸腺癌、神經內分泌癌、多形性膠質母細胞瘤、惡性黑色素瘤、胰臟管癌、非小細胞肺癌、軟組織肉瘤等。其他示例性癌症包括但不限於小細胞肺癌、骨癌、頭頸癌、肝細胞癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、胃癌、結腸癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金病、胃癌和食管胃癌、內分泌系統癌症、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、尿道癌、陰莖癌、中樞神經系統贅生物（CNS）、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹膠質瘤、垂體腺瘤、炎性肌纖維母細胞腫瘤及其組合。
術語「腫瘤」和「癌症」在本文中可互換使用，例如，兩個術語包括實性和液體，例如彌散或循環腫瘤。如本文所用，術語「癌症」或「腫瘤」包括惡化前以及惡性癌症和腫瘤以及良性癌症。如本文所用，術語「癌症」包括原發性惡性細胞或腫瘤（例如，其細胞未遷移至受試者體內除原始惡性腫瘤或腫瘤部位以外的部位的那些）和繼發性惡性細胞或腫瘤（例如，由轉移（惡性細胞或腫瘤細胞遷移至與原始腫瘤部位不同的第二部位）引起的那些）。
如本文所用，如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則這種受試者係「需要」這種治療的。
除非本文中另外指示或與上下文明顯相矛盾，否則如本文所用，術語「一個/種（a/an）」、「該/該等（the）」以及在本揭露的上下文中（尤其在請求項的上下文中）使用的類似術語應被解釋為涵蓋單數和複數兩者。
除非本文中另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本文所述之所有方法能夠以任何合適的順序進行。本文提供的任何和所有實例或示例性語言（例如「諸如」）的使用僅旨在更好地說明本發明，而不對另外要求保護的本發明範圍做出限制。
一或多種本揭露化合物的任何不對稱原子（例如，碳等）可以以外消旋或鏡像異構物富集的組態，例如 (R)-、 (S)-或 (R,S)-組態存在。在某些實施方式中，每個非對稱原子具有至少50%鏡像異構物過量、至少60%鏡像異構物過量、至少70%鏡像異構物過量、至少80%鏡像異構物過量、至少90%鏡像異構物過量、至少95%鏡像異構物過量、或至少99%鏡像異構物過量的 (R)-或 (S)-組態。具有不飽和雙鍵的原子處的取代基可以（若可能）以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用，本揭露化合物可以呈可能的立體異構物、旋轉異構物、阻轉異構物、互變異構物或其混合物之一的形式，例如，作為基本上純的幾何（順式或反式）立體異構物、非鏡像異構物、光學異構物（對映體）、外消旋物或其混合物。
任何所得立體異構物混合物可以基於組分的物理化學差異例如藉由層析法和/或分級結晶被分離成純的或基本上純的幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋物。
可以藉由已知方法將任何所得的本揭露化合物或中間體的外消旋物拆分成旋光對映體，例如藉由將用光學活性酸或鹼獲得的其非鏡像異構物鹽進行分離，並釋放出光學活性的酸性或鹼性化合物。特別地，因此可以採用鹼性部分將本揭露化合物拆分成它們的旋光對映體，例如藉由對用光學活性酸（例如，酒石酸、聯苯甲醯酒石酸、二乙醯酒石酸、二-O,O’-對甲苯甲醯酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸）形成的鹽進行分步結晶。本揭露外消旋化合物或外消旋中間體還可以藉由手性層析法（例如，使用手性吸附劑的高壓液相層析法（HPLC））拆分。 放射性元素
本文所述之FR靶向化合物的螯合基團可以包含放射性元素。
在一些實施方式中，放射性元素係 225Ac或 177Lu。
177Lu具有6.7天的半衰期。它發射由帶負電的β粒子（電子）組成的0.5 MeV能量，該等粒子無序地穿過組織行進大約20-80個細胞或0.5-2 mm並且主要引起鹼基損傷和單股斷裂（即，病變）。在高劑量下，該等病變可以相互作用以將亞致死性損傷（SLD）或潛在致死性損傷（PLD）轉換成不可修復的致死性損傷。 177Lu還發射可以用於成像的113 Kv和208 kV放射。
225Ac具有9.9天的半衰期，並且相比之下發射8.38 MV能量α粒子。僅0.5%的能量發射為142 Kv光子發射。因此大部分放射粒子帶正電，並且係β粒子的約8,000倍。此外，來自該等粒子的能量沈積在相對較短的距離（2-3個細胞）上。因此，存在呈雙股斷裂形式的緻密且嚴重的組織損傷，具有表現不可修復的致死性損傷的多個損傷部位。這稱為高線性能量轉移（LET）或高密度電離離子化，並且其遞送比β粒子多3-7倍的吸收劑量。由於每一彈頭的特性的差異，預期由任一同位素（ 177Lu或 225Ac）造成的細胞損傷的類型係不同的。據信 177Lu提供更長的放射路徑長度，並且因此可以有效地將放射遞送至相鄰細胞。尤其是在氧氣存在下的單股斷裂的優勢提供了修復亞致死性損傷（SLD）和/或潛在致死性損傷（PLD）的機會，從而為正常組織修復提供了最佳條件。相反地， 225Ac遞送極其強大的高LET放射，並且修復正常組織的可能性更有限得多。α放射的放射性生物有效性係β放射的放射性生物有效性的至少5倍，並且對於投與劑量，必須考慮相對生物有效性（RBE）。在 225Ac療法的情況下，造成的DNA損傷的類型不需要氧氣的存在，因此它還將在低氧腫瘤區域中更有效。
合適的放射性元素包括 111In、 99mTc、 94mTc、 67Ga、 66Ga、 68Ga、 52Fe、 169Er、 72As、 97Ru、 203Pb、 62Cu、 64Cu、 67Cu、 186Re、 188Re、 86Y、 90Y、 51Cr、 52mMn、 177Lu、 161Tb、 169Yb、 175Yb、 105Rh、 166Dy、 166Ho、 153Sm、 149Pm、 151Pm、 172Tm、 121Sn、 117mSn、 213Bi、 142Pr、 143Pr、 198Au、 199Au、 123I、 124I、 125I、 18F、 149Tb、 152Tb、 155Tb、 47Sc、 44Sc、 43Sc、 225Ac、 212Pb、 211At、 223Ra、 227Th、 131I、 82Rb、 76As、 89Zr、 111Ag、 165Er、 227Ac和 61Cu。
適於本文揭露的FR靶向化合物的治療性用途的放射性元素包括但不限於 169Er、 64Cu、 67Cu、 186Re、 188Re、 90Y、 177Lu、 161Tb、 175Yb、 105Rh、 166Dy、 166Ho、 153Sm、 149Pm、 151Pm、 121Sn、 213Bi、 142Pr、 143Pr、 198Au、 199Au、 149Tb、 47Sc、 225Ac、 212Pb、 211At、 223Ra、 227Th、 131I、 76As、 111Ag、 165Er和 227Ac。
適於本文揭露的FR靶向化合物的診斷性用途的放射性元素包括但不限於 111In、 99mTc、 94mTc、 67Ga、 66Ga、 68Ga、 52Fe、 72As、 97Ru、 203Pb、 62Cu、 64Cu、 86Y、 51Cr、 52mMn、 177Lu、 169Yb、 151Pm、 172Tm、 117mSn、 123I、 124I、 125I、 18F、 152Tb、 155Tb、 44Sc、 43Sc、 82Rb、 89Zr和 61Cu。 金屬
本文所述之FR靶向化合物的螯合基團可以包含適於成像的金屬。
適於本文揭露的FR靶向化合物的核磁共振診斷性用途等的金屬包括表現出順磁性的金屬離子（例如，選自以下群組的金屬的順磁性離子，該群組由以下組成：Co、Mn、Cu、Cr、Ni、V、Au、Fe、Eu、Gd、Dy、Tb、Ho和Er）。
適於本文揭露的FR靶向化合物的x射線診斷性用途等的金屬包括吸收x射線的金屬離子（例如，選自以下群組的金屬的離子，該群組由以下組成：Re、Sm、Ho、Lu、Pm、Y、Bi、Pb、Os、Pd、Gd、La、Au、Yb、Dy、Cu、Rh、Ag和Ir）。 白蛋白結合部分
例如如實施方式1-56中任一項所述之本揭露FR靶向化合物可以視需要被白蛋白結合部分（諸如伊凡氏藍及其衍生物、和4-(p-碘苯基)丁酸）取代。此取代可以在L x或A（螯合基團Ch或輔基PG）處進行。白蛋白結合部分和相關結合化學係本領域已知的。參見例如，Lau等人, Bioconjugate Chem. [生物軛合化學] 2019, 30, 487-502的綜述文章及其中引用的參考文獻。 組合
本揭露組合包含本揭露FR靶向化合物（例如，具有式 (I) 之化合物，該化合物可以包含由化合物的螯合基團絡合的放射性元素）和如下所述之一或多種另外的治療劑，可以將該等本揭露組合投與至患者以治療增殖性疾病諸如癌症、特別是FR表現癌症。該一或多種另外的治療劑可為本文所述之任一種治療劑。
在用於本文所述之用途或方法的組合的一個實施方式中，其中FR靶向化合物係放射性標記的（即，包含絡合的放射性元素），化合物包含選自 177Lu和 225Ac的放射性元素。在一個具體實施方式中，投與了用 177Lu放射性標記的化合物。在另一個實施方式中，投與了用 225Ac放射性標記的化合物。在又另一個實施方式中，投與了用 177Lu放射性標記的化合物和用 225Ac放射性標記化合物兩者。可以以腸胃外劑型投與FR靶向化合物。在一些實施方式中，腸胃外劑型選自以下群組，該群組由以下組成：皮內、皮下、肌肉內、腹膜內、靜脈內和鞘內。
在各種實施方式中，在FR靶向性化合物（例如，具有式 (I)）用 177Lu放射性標記的情況下，所投與的量係從約0.1 GBq至約15 GBq。在一些實施方式中，用 177Lu放射性標記的FR靶向化合物的總劑量在從約1 GBq至約200 GBq之範圍內。
在各種實施方式中，在FR靶向性化合物（例如，具有式 (I)）用 225Ac放射性標記的情況下，所投與的量係從約1 MBq至約20 MBq。
在其他方面，本文所述之組合和方法進一步包括成像癌症的FR表現。在一些實施方式中，成像的步驟在投與FR靶向化合物（諸如放射性標記的具有式 (I) 之化合物）的步驟之前發生。在其他實施方式中，成像的步驟在投與FR靶向化合物（諸如放射性標記的具有式 (I) 之化合物）的步驟之後發生。
在各種實施方式中，成像方法選自以下群組，該群組由以下組成：單光子發射電腦斷層掃描（SPECT）成像、正電子發射斷層掃描成像、免疫組織化學（IHC）和螢光原位雜交（FISH）。在一些實施方式中，成像藉由SPECT成像進行。
在一些實施方式中，本文所述之組合包含本文所述之FR靶向化合物，該FR靶向化合物係未放射性標記的。
在一些實施方式中，本文所述之組合包含本文所述之FR靶向化合物，該FR靶向化合物包含放射性元素或者Si- 18F、B- 18F或Al- 18F。 另外的治療劑
根據本發明的組合包含如上所述之FR靶向化合物（諸如放射性標記的化合物I）和如下所述之一或多種另外的治療劑（諸如免疫腫瘤學（I-O）治療劑）。 免疫腫瘤學治療劑
在各種較佳的實施方式中，I-O藥劑可以作為另外的治療劑與本文所述之FR靶向化合物（諸如放射性標記的具有式 (I) 之化合物）一起使用。標題為「免疫腫瘤學治療劑」的此章節中所述之任何I-O藥劑可以與本文所述之FR靶向化合物（諸如放射性標記的具有式 (I) 之化合物）一起用於治療癌症。
例如，可以使用PD-1抑制劑。計畫性死亡1（PD-1）蛋白係T細胞調節因子的擴展的CD28/CTLA-4家族的抑制性成員（Okazaki等人 (2002) Curr Opin Immunol[免疫學當前觀點] 14: 391779-82；Bennett等人 (2003) J. Immunol.[免疫學雜誌] 170:711-8）。已經鑒定出PD-1的兩種配體PD-L1（B7-H1）和PD-L2（B7-DC），已經顯示兩者在結合PD-1時下調T細胞激活（Freeman等人, (2000) J. Exp. Med.[實驗醫學雜誌] 192:1027-34；Carter等人 (2002) Eur. J. Immunol.[歐洲免疫學雜誌] 32:634-43）。PD-L1大量存在於多種人類癌症中（Dong等人（2002） Nat. Med.[自然醫學]，8:787-9）。
已知PD-1係負調節TCR信號的免疫抑制性蛋白（Ishida, Y.等人, (1992) EMBO J.[歐洲分子生物學學會雜誌] 11:3887-3895；Blank, C. 等人 (2006年12月29日線上發表) Immunol. Immunother.[免疫學和免疫治療] 56(5):739-745）。PD-1與PD-L1之間的相互作用可以充當免疫檢查點，從而可以導致例如腫瘤浸潤性淋巴球的減少、T細胞受體介導的增殖的減少和/或癌細胞的免疫逃避（Dong等人, (2003) J. Mol. Med.[分子醫學雜誌] 81:281-7；Blank等人, (2005) Cancer Immunol. Immunother.[癌症免疫學和免疫治療] 54:307-314；Konishi等人, (2004) Clin. Cancer Res. [臨床癌症研究] 10:5094-100）。藉由抑制PD-1與PD-L1或PD-L2的局部相互作用可以逆轉免疫抑制；當PD-1與PD-L2的相互作用被阻斷時，效果也是累加的（Iwai等人 (2002) Proc. Nat’l. Acad. Sci.USA [美國國家科學院院刊] 99:12293-7；Brown 等人 (2003) J. Immunol[免疫學雜誌]. 170:1257-66）。
在某些實施方式中，本文所述之組合或方法包含作為I-O藥劑的PD-1抑制劑。在一些實施方式中，PD-1抑制劑選自PDR001（諾華股份有限公司（Novartis））、派姆單抗（默克公司（Merck & Co））、皮地利珠單抗（Pidilizumab）（醫好科技公司（CureTech））、度伐單抗（Durvalomab）、阿特珠單抗（Atezolizumab）、阿維魯單抗（Avelumab）、納武單抗（Nivolumab）（百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb Company））、MK-3475、MPDL3280A、MEDI4736、伊匹單抗（ipilimumab）（百時美施貴寶公司）、曲美木單抗（tremelimumab）、MEDI0680（醫學免疫公司（Medimmune））、REGN2810（再生元公司（Regeneron））、TSR-042（特索羅公司（Tesaro））、PF-06801591（輝瑞製藥公司（Pfizer））、BGB-A317（百濟神州公司（Beigene））、BGB-108（百濟神州公司）、INCSHR1210（因賽特公司（Incyte））或AMP-224（安普利公司（Amplimmune））。在一些實施方式中，PD-1抑制劑係PDR001。PDR001還被稱為斯巴達珠單抗（Spartalizumab）。在其他實施方式中，PD-1抑制劑不是派姆單抗。
在一個實施方式中，除了本揭露FR靶向化合物之外，組合或組合療法還包含選自以下的一或多種其他治療劑：mTOR抑制劑、LAG-3抑制劑、TIM-3抑制劑、GITR促效劑（例如，抗GITR抗體分子）、TGF-β抑制劑和IL-15/IL-15Ra複合物。
在某些情況下，除了本揭露FR靶向化合物之外，組合或組合療法還包含一或多種其他治療劑，諸如其他抗癌劑、抗過敏劑、抗噁心劑（或止吐藥）、化學治療劑、鎮痛藥、細胞保護劑及其組合。
在其他實施方式中，除了本揭露FR靶向化合物之外，組合或組合療法還包含選自以下群組的一或多種其他治療劑，該群組由以下組成：酪胺酸激酶抑制劑；血管內皮生長因子（VEGF）受體抑制劑；血小板衍生生長因子（PDGF）受體抑制劑；成纖維細胞生長因子受體（FGFR）抑制劑；極光激酶抑制劑；週期蛋白依賴性激酶（CDK）抑制劑；檢查點激酶（CHK）抑制劑；3-磷酸肌醇依賴性激酶-1（PDK1或PDPK1）抑制劑；丙酮酸脫氫酶激酶（PDK）抑制劑；蛋白激酶B（PKB）或AKT抑制劑；蛋白激酶C（PKC）激活因子；B-RAF抑制劑；C-RAF抑制劑；KRAS抑制劑；人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）調節劑；RET抑制劑；FMS樣酪胺酸激酶3（FLT3）抑制劑或CD135；c-KIT抑制劑；Bcr/Abl激酶抑制劑；IGF-1R抑制劑；IGF-1R抗體；PIM激酶抑制劑；MET抑制劑；人表皮生長因子受體2（HER2受體）（也稱為Neu、ErbB-2、CD340或p185抑制劑）；表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑；EGFR抗體；刺蝟拮抗劑；mTOR抑制劑；磷酸肌醇3-激酶（PI3K）抑制劑；BCL-2抑制劑；絲裂原激活蛋白激酶（MEK）抑制劑；P38 MAPK抑制劑；JAK抑制劑；烷基化劑；芳香酶抑制劑；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；DNA合成抑制劑；葉酸拮抗劑或抗葉酸劑；免疫調節劑；促凋亡受體促效劑（PARA），包括DR4（TRAILR1）和DR5（TRAILR2）；磷脂酶A2（PLA 2）抑制劑；SRC抑制劑；破骨細胞骨吸收抑制劑；G-蛋白偶合生長抑素受體抑制劑；介白素-11和合成介白素-11（IL-11）；細胞生長刺激劑；核因子κB受體激活因子（RANK）抑制劑；促血小板生成素模擬肽體；組蛋白去乙醯酶（HDAC）抑制劑；抗腫瘤抗生素；抗微管或抗有絲分裂劑；植物生物鹼；紫杉烷抗贅生劑；組織蛋白酶K抑制劑；埃博黴素B類似物；熱休克蛋白（HSP）抑制劑；法尼基轉移酶抑制劑（FTI）；促血小板生成素（TpoR）促效劑；蛋白酶體抑制劑；紡錘體驅動蛋白（KSP）抑制劑（也稱為Eg5抑制劑）；polo樣激酶（Plk）抑制劑；腎上腺類固醇抑制劑；抗雄激素；同化類固醇；促性腺激素釋放激素（GnRH）受體促效劑；HPV疫苗；鐵螯合劑；二膦酸鹽；脫甲基化劑；類視色素；細胞介素；雌激素受體下調因子；抗雌激素；選擇性雌激素受體調節劑（SERM）；選擇性雌激素受體降解劑（SERD）；促黃體生成激素釋放激素（LHRH）促效劑；孕酮；17 α-羥化酶/C17,20裂解酶（CYP17A1）抑制劑；C-C趨化因子受體4（CCR4）抗體；CD20抗體；CD20抗體藥物軛合物；CD22抗體藥物軛合物；CD30 mAb-細胞毒素軛合物；CD33抗體藥物軛合物；CD40抗體；CD52抗體；抗CS1抗體；CTLA-4抗體；TPH抑制劑；PARP（聚ADP核糖聚合酶）抑制劑；和放射敏化劑。
PARP（聚ADP核糖聚合酶）抑制劑的實例包括但不限於奧拉帕尼（olaparib）（Lynparza）、盧卡帕尼（rucaparib）（Rubraca）、尼拉帕尼（Niraparib）（Zeluja）、他拉唑帕尼（Talazoparib）和維利帕尼（Veliparib）。
放射敏化劑的實例包括但不限於伊屈諾昔（Idronoxil）（Veyonda，也稱為NOX-66）、甘胺雙唑鈉、尼莫拉唑、NBTXR3（也稱為PEP503）、[89Zr]AGuIX、硫坎酮、Telomelysin（OBP-301）、氯尼達明、尼莫拉唑、帕比司他、塞來考昔、西侖吉肽、恩替諾特（entinostat）、依他硝唑和加特司匹（ganetespib）（STA-9090）。
葉酸拮抗劑或抗葉酸劑的實例包括但不限於葡糖醛酸三甲曲沙（Neutrexin®）；羥乙基磺酸吡曲克辛（BW201U）；培美曲塞（LY231514）；雷替曲塞（Tomudex®）；和胺甲喋呤（Rheumatrex®，Trexal®）。
在其他實施方式中，除了本揭露FR靶向化合物之外，組合或組合療法還包含DNA修復抑制劑。DNA修復抑制劑包括單股修復抑制劑（例如PARP抑制劑）和雙股（例如，DNA-PK）修復機制的抑制劑。
一些患者在投與期間或之後可能經歷對本揭露化合物和/或一或多種其他抗癌劑的過敏反應；因此，通常投與抗過敏劑以最小化過敏反應的風險。合適的抗過敏劑包括皮質類固醇，諸如地塞米松（例如，Decadron®）、倍氯米松（例如，Beclovent®）、氫化可體松（也稱為可體松、氫化可體松琥珀酸鈉、氫化可體松磷酸鈉，並在商品名Ala-Cort®、磷酸氫化可體松、Solu-Cortef®、Hydrocort Acetate®和Lanacort®下出售）、普賴蘇穠（在商品名Delta-Cortel®、Orapred®、Pediapred®和Prelone®下出售）、強體松（在商品名Deltasone®、Liquid Red®、Meticorten®和Orasone®下出售）、甲基普賴蘇穠（也稱為6-甲基普賴蘇穠、醋酸甲基普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠琥珀酸鈉，在商品名Duralone®、Medralone®、Medrol®、M-Prednisol®和Solu-Medrol®下出售）；抗組織胺，諸如苯海拉明（例如，Benadryl®）、羥𠯤和賽庚啶；和支氣管擴張劑，諸如β-腎上腺素能受體促效劑、沙丁胺醇（例如，Proventil®）和特布他林（Brethine®）。
一些患者在投與本揭露化合物和/或一或多種其他抗癌劑期間或之後可能經歷噁心；因此，使用止吐藥用於預防噁心（反胃）和嘔吐。合適的止吐藥包括阿瑞匹坦（Emend®）、安坦息吐（Zofran®）、HCl格拉司瓊（Kytril®）、蘿拉西泮（Ativan®）、地塞米松（Decadron®）、丙氯拉𠯤（Compazine®）、卡索匹坦（casopitant）（Rezonic®和Zunrisa®）及其組合。
通常開具用於緩解治療期間經歷的疼痛的藥物以使患者更舒適。通常使用常見的非處方鎮痛藥，諸如Tylenol®。然而，類鴉片類鎮痛藥諸如氫可酮/對乙醯胺基酚或氫可酮/醋胺酚（例如，Vicodin®）、嗎啡（例如，Astramorph®或Avinza®）、羥考酮（例如，OxyContin®或Percocet®）、鹽酸羥嗎啡酮（Opana®）和芬太尼（例如，Duragesic®）也可用於中度或重度疼痛。
為了保護正常細胞免受治療毒性並限制器官毒性，可以使用細胞保護劑（諸如神經保護劑、自由基清除劑、心臟保護劑、蒽環類外滲中和劑、營養素等）作為輔助療法。合適的細胞保護劑包括胺磷汀（Ethyol®）、麩醯胺酸、地美司鈉（dimesna）（Tavocept®）、美司納（mesna）（Mesnex®）、右丙亞胺（dexrazoxane）（Zinecard®或Totect®）、紮利羅登（xaliproden）（Xaprila®）和甲醯四氫葉酸（也稱為甲醯四氫葉酸鈣、嗜橙菌（citrovorum）因子和醛葉酸）。
由編號、通用名或商品名識別的活性化合物的結構可以取自標準綱要「默克索引（The Merck Index）」的、或來自數據庫（例如，國際專利（例如IMS世界出版物））的實際版本。
可以與本揭露FR靶向化合物組合使用的上述化合物可以如本領域（諸如在上文引用的文獻中）所述那樣製備和投與。
在一個實施方式中，本揭露提供了藥物組成物，該等藥物組成物包含根據本發明的組合或其藥學上可接受的鹽以及適於投與至人或動物受試者的藥學上可接受的載體，單獨地或與如先前所述之其他抗癌劑一起。
在一個實施方式中，本揭露提供了治療患有細胞增殖性疾病（諸如癌症、較佳的是FR表現癌症）的人或動物受試者之方法。
本揭露提供了治療需要這種治療的人或動物受試者之方法，該方法包括向受試者單獨地或與其他抗癌劑組合投與治療有效量的根據本發明的組合或其藥學上可接受的鹽。
特別地，組合將作為組合治療劑配製在一起或分開投與。
在組合療法中，本揭露化合物和一或多種其他抗癌劑可以同時、並行或順序投與而沒有特定的時間限制，其中這種投與在患者體內提供治療有效水平的兩種化合物。
在較佳的實施方式中，本揭露組合和一或多種其他抗癌劑通常藉由輸注或口服以任何次序順序地投與。給藥方案可以根據疾病的階段、患者的身體健康、單獨藥物的安全性概況、單獨藥物的耐受性、以及投與組合的主治醫師和一名或多名執業醫師熟知的其他標準而變化。本揭露組合和一或多種其他抗癌劑可以在彼此分開的數分鐘、數小時、數天或甚至數週內投與，這取決於用於治療的特定週期。此外，週期可以包括在治療週期期間比另一種藥物更頻繁地投與一種藥物，並且每次投與藥物時的劑量不同。
包含FR治療劑（諸如本文所述之放射性標記的化合物I）的組合還可以有利地與已知的治療方法（例如，激素或尤其是放射的投與）組合使用。本揭露化合物可以特別地用作放射敏化劑，尤其用於治療對放射療法表現出差敏感性的腫瘤。 FR 靶向化合物之用途
在一方面，例如具有式 (I) 之本揭露FR靶向化合物或其藥學上可接受的鹽可以例如用於與FR表現細胞相關的增殖性疾病的治療、診斷和成像。典型地，增殖性疾病係癌症。具有式 (I) 之化合物的實例包括但不限於如實施方式1-56所述之化合物及其實施方式（包括其他其具體和更具體實施方式）。
一個實施方式係在有需要的受試者中治療FR表現癌症之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的本揭露FR靶向化合物（例如，具有式 (I) 之化合物）或其藥學上可接受的鹽、或者治療有效量的本揭露藥物組成物。典型地，投與至受試者的有效量的化合物中的至少一些包含結合在化合物的螯合基團內的放射性元素。在更具體的實施方式中，這種放射性元素係 177Lu或 225Ac。
另一個實施方式係在有需要的受試者中治療FR表現癌症之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的本揭露FR靶向化合物（例如，如實施方式1至55中任一項所述之化合物）或其藥學上可接受的鹽、或者治療有效量的其藥物組成物，其中化合物具有包含 177Lu的螯合基團Ch。
另一個實施方式係在有需要的受試者中治療FR表現癌症之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的本揭露FR靶向化合物（例如如實施方式1至55中任一項所述之化合物）或其藥學上可接受的鹽、或者治療有效量的其藥物組成物，其中化合物具有包含 225Ac的螯合基團Ch。
另一個實施方式係在有需要的受試者中治療FR表現癌症之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的具有以下結構式的FR靶向化合物，
Figure 02_image765
，或其藥學上可接受的鹽；其中FR靶向化合物具有包含 177Lu的螯合基團。
另一個實施方式係在有需要的受試者中治療FR表現癌症之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的具有以下結構式的FR靶向化合物，
Figure 02_image765
，或其藥學上可接受的鹽；其中FR靶向化合物具有包含 225Ac的螯合基團。
另一個實施方式係在有需要的受試者中治療FR表現癌症之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的具有以下結構式的FR靶向化合物，
Figure 02_image768
，或其藥學上可接受的鹽；其中FR靶向化合物具有包含 177Lu的螯合基團。
另一個實施方式係在有需要的受試者中治療FR表現癌症之方法，該方法包括向受試者投與治療有效量的具有以下結構式的FR靶向化合物，
Figure 02_image768
，或其藥學上可接受的鹽；其中FR靶向化合物具有包含 225Ac的螯合基團。
在一些實施方式中，癌症選自以下群組，該群組由以下組成：肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、卵巢癌、直腸癌、肛區癌、胃癌、結腸癌、乳癌、三陰性乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統贅生物（CNS）、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹膠質瘤和垂體腺瘤。
在一些實施方式中，FR表現癌症選自以下群組，該群組由以下組成：卵巢癌、子宮內膜癌、腦癌、肺癌、腎癌、頭頸癌、乳癌、胃癌和結腸-直腸癌。
在一些實施方式中，FR表現癌症選自以下群組，該群組由以下組成：卵巢癌、子宮內膜癌、腦癌、肺癌和腎癌。
在一些實施方式中，FR表現癌症選自以下群組，該群組由以下組成：卵巢癌和非小細胞肺癌。
在一些實施方式中，FR表現癌症係卵巢癌。
在一些實施方式中，FR表現癌症係非小細胞肺癌。
另一個實施方式係治療FR表現腫瘤或細胞之方法，該方法包括使一或多種FR表現腫瘤或細胞與有效量的本揭露FR靶向化合物（例如，具有式 (I) 之化合物）或其藥學上可接受的鹽、或者治療有效量的本揭露藥物組成物接觸。典型地，與FR表現腫瘤或細胞接觸的有效量的化合物中的至少一些包含結合在化合物的螯合基團內的放射性元素。在更具體的實施方式中，這種放射性元素係 177Lu或 225Ac。
另一個實施方式係治療FR表現腫瘤或細胞之方法，該方法包括使一或多種FR表現腫瘤或細胞與有效量的如實施方式1至55中任一項所述之FR靶向化合物或其藥學上可接受的鹽、或者治療有效量的其藥物組成物接觸，其中化合物具有包含 177Lu的螯合基團Ch。
另一個實施方式係治療FR表現腫瘤或細胞之方法，該方法包括使一或多種FR表現腫瘤或細胞與有效量的如實施方式1至55中任一項所述之FR靶向化合物或其藥學上可接受的鹽、或者治療有效量的其藥物組成物接觸，其中化合物具有包含 225Ac的螯合基團Ch。
另一個實施方式係治療FR表現腫瘤或細胞之方法，該方法包括使一或多種FR表現腫瘤或細胞與有效量的具有以下結構式的FR靶向化合物，
Figure 02_image765
，或其藥學上可接受的鹽接觸；其中FR靶向化合物具有包含 177Lu的螯合基團。
另一個實施方式係治療FR表現腫瘤或細胞之方法，該方法包括使一或多種FR表現腫瘤或細胞與有效量的具有以下結構式的FR靶向化合物，
Figure 02_image765
，或其藥學上可接受的鹽接觸；其中FR靶向化合物具有包含 225Ac的螯合基團。
另一個實施方式係治療FR表現腫瘤或細胞之方法，該方法包括使一或多種FR表現腫瘤或細胞與有效量的具有以下結構式的FR靶向化合物，
Figure 02_image768
，或其藥學上可接受的鹽接觸；其中FR靶向化合物具有包含 177Lu的螯合基團。
另一個實施方式係治療FR表現腫瘤或細胞之方法，該方法包括使一或多種FR表現腫瘤或細胞與有效量的具有以下結構式的FR靶向化合物，
Figure 02_image768
，或其藥學上可接受的鹽接觸；其中FR靶向化合物具有包含 225Ac的螯合基團。
在一些實施方式中，腫瘤或細胞與癌症相關，該癌症選自以下群組，該群組由以下組成：肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、卵巢癌、直腸癌、肛區癌、胃癌、結腸癌、乳癌、三陰性乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統贅生物（CNS）、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹膠質瘤和垂體腺瘤。
在一些實施方式中，FR表現腫瘤或細胞與癌症相關，該癌症選自以下群組，該群組由以下組成：卵巢癌、子宮內膜癌、腦癌、肺癌、腎癌、頭頸癌、乳癌、胃癌和結腸-直腸癌。
在一些實施方式中，FR表現腫瘤或細胞與癌症相關，該癌症選自以下群組，該群組由以下組成：卵巢癌、子宮內膜癌、腦癌、肺癌和腎癌。
在一些實施方式中，癌症選自以下群組，該群組由以下組成：卵巢癌和非小細胞肺癌。
在一些實施方式中，癌症係卵巢癌。
在一些實施方式中，癌症係非小細胞肺癌。
另一個實施方式係用於在受試者中成像FR表現細胞之方法，該方法包括向受試者投與有效量的本揭露FR靶向化合物（例如，具有式 (I) 之化合物）或其藥學上可接受的鹽、或者治療有效量的本揭露藥物組成物，其中化合物包含金屬、放射性元素或放射性鹵素。
另一個實施方式係用於在受試者中成像FR表現細胞之方法，該方法包括向受試者投與有效量的如實施方式1至55中任一項所述之FR靶向化合物或其藥學上可接受的鹽、或者治療有效量的其藥物組成物，其中化合物具有包含 177Lu的螯合基團Ch。
另一個實施方式係用於在受試者中成像FR表現細胞之方法，該方法包括向受試者投與有效量的如實施方式1至55中任一項所述之FR靶向化合物或其藥學上可接受的鹽、或者治療有效量的其藥物組成物，其中化合物具有包含 225Ac的螯合基團Ch。
另一個實施方式係用於在受試者中成像FR表現細胞之方法，該方法包括向受試者投與有效量的具有以下結構式的FR靶向化合物，
Figure 02_image765
，或其藥學上可接受的鹽；其中FR靶向化合物具有包含 177Lu的螯合基團。
另一個實施方式係用於在受試者中成像FR表現細胞之方法，該方法包括向受試者投與有效量的具有以下結構式的FR靶向化合物，
Figure 02_image765
，或其藥學上可接受的鹽；其中FR靶向化合物具有包含 68Ga的螯合基團。
另一個實施方式係用於在受試者中成像FR表現細胞之方法，該方法包括向受試者投與有效量的具有以下結構式的FR靶向化合物，
Figure 02_image768
，或其藥學上可接受的鹽；其中FR靶向化合物具有包含 177Lu的螯合基團。
另一個實施方式係用於在受試者中成像FR表現細胞之方法，該方法包括向受試者投與有效量的具有以下結構式的FR靶向化合物，
Figure 02_image768
，或其藥學上可接受的鹽；其中FR靶向化合物具有包含 68Ga的螯合基團。
另一個實施方式係用於在受試者中成像FR表現細胞之方法，該方法包括向受試者投與有效量的如實施方式1至55中任一項所述之FR靶向化合物或其藥學上可接受的鹽、或者治療有效量的其藥物組成物，其中化合物具有包含適於成像的放射性元素或金屬的螯合基團Ch。
另一個實施方式係用於在受試者中成像FR表現細胞之方法，該方法包括向受試者投與有效量的具有以下結構式的FR靶向化合物，
Figure 02_image765
，或其藥學上可接受的鹽；其中FR靶向化合物具有包含適於成像的放射性元素或金屬的螯合基團。
另一個實施方式係用於在受試者中成像FR表現細胞之方法，該方法包括向受試者投與有效量的具有以下結構式的FR靶向化合物，
Figure 02_image768
，或其藥學上可接受的鹽；其中FR靶向化合物具有包含適於成像的放射性元素或金屬的螯合基團。
在另一方面，本揭露關於使用包含本揭露FR靶向化合物（諸如放射性標記的具有式 (I) 之化合物（例如，如實施方式1至56中任一項所述之））和本文揭露的另外治療劑的組合、或者包含本文揭露的組合的組成物或配製物在體內治療受試者，使得癌性腫瘤的生長得以抑制或減少。
在一些實施方式中，本揭露FR靶向化合物（諸如放射性標記的具有式 (I) 之化合物）或其藥學上可接受的鹽可以與以下中的一或多種組合用於治療本文的障礙：護理標準治療（例如，用於癌症或感染性障礙）、疫苗（例如，治療性癌症疫苗）、細胞療法、放射療法、手術或任何其他治療劑或方式。例如，為了實現免疫的抗原特異性增強，可以將組合與感興趣的抗原一起投與。在一個實施方式中，本文揭露的組合可以以任何順序或同時投與。
在一個實施方式中，本文所述之療法可以包括與如先前所述之一或多種另外的治療劑（例如，如先前所述之一或多種抗癌劑、細胞毒劑或細胞抑制劑、激素治療、疫苗和/或其他免疫療法）共同配製和/或共同投與的本揭露組成物。
在另一個實施方式中，將本揭露FR靶向化合物（諸如放射性標記的具有式 (I) 之化合物）或其藥學上可接受的鹽進一步與其他治療性治療方式（包括手術、放射、冷凍手術和/或熱療法）組合投與或使用。在一方面，此類組合療法可以有利地使用較低劑量的所投與的治療劑，從而避免與各種單一療法相關的可能的毒性或併發症。 藥物組成物
在另一方面，本揭露提供了組成物，例如藥學上可接受的組成物，該等組成物包含放射性標記的具有式 (I) 之化合物（例如，如實施方式1-56中任一項所述之化合物）或其藥學上可接受的鹽、和自由基清除劑諸如龍膽酸和/或抗壞血酸。
在另一方面，本揭露提供了一種藥學上可接受的組成物，該藥學上可接受的組成物包含[ 177Lu]-化合物 34或其藥學上可接受的鹽。在此方面的具體實施方式中，組成物進一步包含自由基清除劑。在此方面的另一個具體實施方式中，組成物進一步包含龍膽酸和/或乙酸鹽緩衝液、DTPA（二亞乙基三胺五乙酸）和抗壞血酸鈉。
在另一方面，本揭露提供了一種組成物，該組成物包含[ 175Lu]-化合物 34或其藥學上可接受的鹽。
在另一方面，本揭露提供了一種藥學上可接受的組成物，該藥學上可接受的組成物包含[ 225Ac]-化合物 37或其藥學上可接受的鹽。
在另一方面，本揭露提供了一種藥學上可接受的組成物，該藥學上可接受的組成物包含[ 177Lu]-化合物 37或其藥學上可接受的鹽。在此方面的具體實施方式中，組成物進一步包含自由基清除劑。在此方面的另一個具體實施方式中，組成物進一步包含龍膽酸和/或乙酸鹽緩衝液、DTPA（二亞乙基三胺五乙酸）和抗壞血酸鈉。
在另一方面，本揭露提供了一種組成物，該組成物包含[ 175Lu]-化合物 37或其藥學上可接受的鹽。
在另一方面，本揭露提供了一種藥學上可接受的組成物，該藥學上可接受的組成物包含[ 225Ac]-化合物 37或其藥學上可接受的鹽。
在另一方面，本揭露提供了組成物，例如藥學上可接受的組成物，該等組成物包含一或多種（例如，兩種、三種、四種、五種、六種、七種、八種或更多種）本揭露FR靶向化合物，諸如放射性標記的具有式 (I) 之化合物（例如，如實施方式1-56中任一項所述之化合物）或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體。在此方面的具體實施方式中，組成物包含本文所述之另外治療劑。
在另一方面，本發明之用於診斷或治療等的本揭露FR靶向化合物（諸如具有式 (I) 之化合物（例如，如實施方式1-56中任一項所述之化合物））可以藉由以下方法提供：(1) 提供含有放射性標記的FR靶向的標記製劑之方法和 (2) 提供含有FR靶向化合物或其鹽的套組（kit）製劑之方法。當將用於診斷或治療的FR靶向化合物提供為已經標記的製劑時，可以將製劑直接用於投與中。當使用套組製劑時，將FR靶向化合物用臨床環境中的期望放射性金屬標記並且然後用於投與中。套組製劑可以以水性溶液或冷凍乾燥製劑的形式提供。套組製劑的使用可以消除專門純化步驟的需要，並且反應溶液可以在臨用作給藥溶液之前藉由僅由以下方式進行反應來製備：添加從臨床環境中定期儲存的發生器獲得的放射性金屬或由藥物製造者撇開套組製劑或與套組製劑組套提供的放射性金屬。
在實施方式中，藥學上可接受的載體可以適於靜脈內、肌肉內、皮下、腸胃外、直腸、脊柱或表皮投與（例如藉由注射或輸注）。
本文所述之組成物可以呈多種形式。
在各種實施方式中，該等包括例如液體、半固體和固體劑型，諸如液體溶液（例如，可注射和可輸注溶液）、分散體或懸浮液、脂質體和栓劑。形式取決於預期投與方式和治療性應用。
在一方面，組成物呈可注射或可輸注溶液的形式。在某些實施方式中，投與方式係腸胃外（例如，靜脈內、皮下、腹膜內或肌肉內）的。
在一個實施方式中，組成物藉由靜脈內輸注或注射投與。在另一個實施方式中，組成物藉由肌肉內或皮下注射投與。
如本文所用，短語「腸胃外投與（parenteral administration/administered parenterally）」意指除了腸道和局部投與以外的投與方式，通常藉由注射，並且包括但不限於靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬膜外以及胸骨內注射和輸注。
在一方面，治療性組成物在製造和儲存的條件下應是無菌和穩定的。
在各種實施方式中，組成物可以被配製為溶液、微乳液、分散體、脂質體或其他有序結構。
在一個實施方式中，組成物適於高抗體濃度。可以藉由以下方式來製備無菌可注射溶液：將活性化合物I和另外的治療劑以所需量摻入視需要具有上文所列舉成分中的一種或組合的適當溶劑中，之後過濾滅菌。
在一個實施方式中，藉由以下方式來製備分散體：將本揭露FR靶向化合物（例如具有式 (I) 之化合物）和任何另外的治療劑（如果需要）摻入無菌媒介物中，該無菌媒介物含有基礎分散介質和來自上文所列舉的那些成分的所需其他成分。在用於製備無菌可注射溶液的無菌粉末的情況下，合適的製備方法係真空乾燥和冷凍乾燥，該等方法由先前無菌過濾溶液產生活性成分加任何另外期望成分的粉末。
在一方面，可以例如藉由以下方式來維持溶液的適當流動性：使用包衣（諸如卵磷脂）、在分散體的情況下維持所需粒度以及使用界面活性劑。
在另一方面，可以藉由以下方式來實現可注射組成物的延長吸收：在組成物中包含延遲吸收的藥劑，例如單硬脂酸鹽和明膠。
在某些實施方式中，組成物係藥物物質配製物。在其他實施方式中，配製物係凍乾配製物，例如由藥物物質配製物凍乾或乾燥。在其他實施方式中，配製物係重構的配製物，例如由凍乾配製物重構。在其他實施方式中，配製物係液體配製物。
可用於本文所述之配製物中的其他示例性緩衝劑包括但不限於精胺酸緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液或磷酸鹽緩衝液。可用於本文所述之配製物中的其他示例性碳水化合物包括但不限於海藻糖、甘露醇、山梨糖醇或其組合。本文所述之配製物還可以含有張力劑（例如，氯化鈉）和/或穩定劑（例如，胺基酸（例如，甘胺酸、精胺酸、甲硫胺酸或其組合））。
根據本發明的組合、抑制劑、拮抗劑或結合劑可以藉由本領域已知的多種方法投與，但是對於許多治療性應用，合適的投與途徑/方式係靜脈內注射或輸注。例如，FR治療劑（諸如放射性標記的具有式 (I) 之化合物）或其他治療劑可以藉由靜脈內輸注來投與。
如熟悉該項技術者將理解的，投與途經和/或方式將根據期望結果而變化。在某些實施方式中，可以將活性化合物與將保護化合物免於快速釋放的載體一起製備，諸如控制釋放配製物，包括植入物、經皮貼片和微膠囊化遞送系統。在各種實施方式中，可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯和聚乳酸。用於製備此類配製物的許多方法通常是熟悉該項技術者已知的。參見例如， Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems[持續釋放和控制釋放藥物遞送系統], J. R. Robinson編輯, Marcel Dekker, Inc. [馬塞爾德克爾公司], New York [紐約], 1978。
在某些實施方式中，根據本發明的組合可以口服投與，例如與惰性稀釋劑或可同化的可食用載體一起。在另一個實施方式中，也可以將本文所述之任一種治療劑（和其他成分，如果需要）封裝在硬殼或軟殼明膠膠囊中、壓製成片劑、或直接摻入受試者的飲食中。對於口服治療性投與，可以將治療劑與賦形劑一起摻入並且以可攝入的片劑、口含片、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑等形式使用。在一個實施方式中，為了藉由除腸胃外投與以外的其他方式投與本揭露治療劑，可能需要用材料包被治療劑或將治療劑與材料共同投與以防止其失活。 在另一方面，治療性組成物還可以用本領域已知的醫療裝置投與。
可以調整劑量方案以提供最佳的期望響應（例如，治療性響應）。例如，可以投與單次推注，可以隨時間投與若干次分開劑量，或者可以如治療情形的緊急情況所指示的按比例減少或增加劑量。在一個實施方式中，可以將腸胃外組成物配製成劑量單位形式，以便於投與和實現劑量均勻性。如本文所用，劑量單位形式係指適合作為單一劑量用於待治療受試者的物理上離散的單位；每個單位可以含有經計算產生期望治療效果的預定量的活性化合物以及所需藥物載體。在各個方面，本發明劑量單位形式的規格係藉由以下指定並且直接取決於以下：(a) 活性化合物的獨特特徵和有待實現的特定治療效果，以及 (b) 在混配這種活性化合物用於治療受試者的領域中的固有限制。 實例 縮寫：       DOTA = 1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸 2-Nal = 3-(2-萘基)-丙胺酸 HFIP = 六氟異丙醇 TIPS = 三異丙基矽烷 TFA = 三氟乙酸 IPA = 異丙醇 DMF = 二甲基甲醯胺 DMSO = 二甲基亞碸 DCM = 二氯甲烷 TEA = 三乙胺 DIPEA = N,N-二異丙基乙胺 FDRPMI或RPMI = 葉酸缺乏的羅斯威爾公園紀念研究所（Roswell Park Memorial Institute） FCS = 胎牛血清 化學實例
可以如以下實例中所述那樣製備本揭露化合物。TFA不穩定性王氏樹脂係用於根據Fmoc-/tBu保護方案成批合成肽酸的標準支持物。可以以最小化差向異構化和二肽形成的方式將Fmoc-胺基酸偶合至4-羥甲基苯氧基乙酸連接子。預載入的王氏樹脂（例如，預載入有N-α-Fmoc保護的胺基酸）係可商購獲得的（例如從西格瑪奧德里奇公司（Sigma Aldrich））高品質支持物，該等支持物允許直接以自動化方案開始。典型地，用於預載入的王氏樹脂的聚合物基質係與1% DVB交聯的聚苯乙烯。 實例1：Pte( N 10-TFA)-Dap-OH（1）
Figure 02_image777
在王氏樹脂上藉由固相肽合成（SPPS）合成 1。在肽合成中，向容器中添加1.10 g N ß -Boc- N α -Fmoc-L-2,3-二胺基丙酸樹脂（Fmoc-Dap(Boc)-樹脂，商業獲得的）（0.500 mmol，1當量）。添加用於Fmoc去保護的在二甲基甲醯胺（DMF）（約20 mL）中之20%哌啶溶液。將氬氣鼓泡通過溶液15 min且然後排出。添加在DMF（約20 mL）中之20%哌啶並且在排出前繼續鼓泡5 min（重複2X）。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用異丙醇（IPA，約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。然後將20 mL DMF添加至肽合成容器中。將固體 N 10-(三氟乙醯基)喋酸（Pte(TFA)-OH）添加至反應容器中，緊接之後添加0.125 mL（2.00 mmol，4當量）二異丙基乙胺（ i Pr 2NEt），且然後添加520 mg（1.00 mmol，2當量）(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽（PyBOP）。將氬氣鼓泡通過溶液1 h且然後排出。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。將25 mL裂解試劑（95%三氟乙酸（TFA）、2.5% H 2O、2.5%三異丙基矽烷（TIPS））添加至肽合成容器中並將氬氣鼓泡1 h，將容器排乾，並且用裂解試劑（10 mL，15 min）重複該順序。減壓濃縮濾液直至剩餘約10 mL。將產物在40 mL乙醚中研磨並離心。從所得沈澱物中傾析出溶液。 藉由將沈澱物重懸於50 mL乙醚中並離心，重複先前步驟兩次。將沈澱物經氬氣流乾燥，且然後經高真空乾燥。分離出152 mg（62.5%）呈黃色粉末的期望產物並且將其不經進一步純化而使用：LC/MS (ESI-QMS)：m/z = 495.2 (M+H) +。 實例2：
Figure 02_image779
將25 mg（0.0506 mmol，1.0當量） 1添加至0.0360 mL（0.202 mmol，4當量） i Pr 2NEt在0.500 mL二甲基亞碸（DMSO）中之溶液中。將35 mg（0.0506 mmol，1當量） S-2-(4-異硫氰酸基苄基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷四乙酸（ p-SCN-Bn-DOTA(H 4)，商業獲得的）添加至攪拌反應混合物中。經由LS/MS監測反應並且在完全消耗起始物質 1之後，將0.016 mL（0.506 mmol，10當量）肼（NH 2NH 2）添加至反應混合物中。經由LS/MS再次監測反應進程並且在TFA基團完全去保護之後，將反應混合物載入至C18矽膠柱上並且藉由逆相層析法（在水性NH 4HCO 3緩衝液（pH = 7）中之0-35%乙腈（ACN））純化。在凍乾之後收集了12 mg（25%）呈黃色粉末的期望產物：LC/MS (ESI-QMS)：m/z = 950.57 (M+H) +。 實例3：
Figure 02_image781
將25 mg（0.0506 mmol，1.0當量） 1添加至0.0360 mL（0.202 mmol，4當量） i Pr 2NEt在0.500 mL DMSO中之溶液中。將39 mg（0.0506 mmol，1當量）1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸單- N-羥基琥珀醯亞胺酯HPF 6TFA鹽（DOTA(H 3)-NHS，商業獲得的）添加至攪拌反應混合物中。經由LS/MS監測反應並且在完全消耗起始物質 1之後，將0.016 mL（0.506 mmol，10當量）肼（NH 2NH 2）添加至反應混合物中。經由LS/MS再次監測反應進程並且在TFA基團完全去保護之後，將反應混合物載入至C18矽膠柱上並且藉由逆相層析法（在水性NH 4HCO 3緩衝液（pH = 7緩衝液）中之0-35%乙腈（ACN））純化。在凍乾之後收集了8 mg（20%）呈黃色粉末的期望產物：LC/MS (ESI-QMS)：m/z = 785.20 (M+H) +。 實例4：
Figure 02_image783
Figure 02_image785
Figure 02_image787
將100 mg（0.202 mmol，1.0當量） 1添加至0.110 mL（0.809 mmol，4當量）Et 3N在2.02 mL DMF中之溶液中。將170 mg（0.242 mmol，1.2當量）2-[1,4,7,10-四氮雜環十二烷-4,7,10-三(乙酸三級丁酯)]-戊二酸-1三級丁酯（DOTAGA(tBu 4)-NHS，商業獲得的）之後是126 mg（0.242 mmol，1.2當量）PyBOP添加至攪拌反應混合物中。經由LS/MS監測反應並且在完全消耗起始物質 1（3小時）之後，將反應混合物濃縮至乾燥。將0.500 mL CH 2Cl 2添加至粗製殘餘物中並且劇烈攪拌。減壓除去溶劑，並且重複先前步驟兩次。將所得殘餘物溶解在極少量的DMSO中並且載入至C18柱上。將產物經由逆相層析法（10%-80% ACN/0.1% TFA）純化並凍乾，產生152 mg（64%）呈淡黃色粉末的期望產物：LC/MS (ESI-QMS)：m/z = 1178.8 (M+H) +。
將0.200 mL裂解試劑（95% TFA、2.5% H 2O、2.5% TIPS）添加至100 mg 4（0.0850 mmol，1.0當量）中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜（約19小時）。將產物在10 mL乙醚中研磨並離心。從所得沈澱物中傾析出溶液。 藉由將沈澱物重懸於10 mL乙醚中並離心，重複先前步驟兩次。將沈澱物經氬氣流乾燥，且然後經高真空乾燥。將所得粉末溶解在水中，並且添加碳酸鉀直至溶液的pH達到10。將反應混合物在氬氣下攪拌一小時並且經由LC/MS分析喋酸酯（pteroate）的完全去保護。將粗製反應混合物載入至C18柱上。將產物經由逆相層析法（0-30% ACN/0.1% TFA）純化。將含有期望產物（經由LC/MS分析）的級分濃縮直至溶液變得渾濁。添加少量的DMSO直至溶液變為同質的。將溶液載入至C18柱上並且經由HPLC（0-30% ACN/NH 4HCO 3（pH = 7）緩衝液）純化並凍乾，產生22 mg（30%，經兩步）呈黃色粉末的期望產物：LC/MS (ESI-QMS)：m/z =857.4 (M+H) +。 實例5：
Figure 02_image789
Figure 02_image791
Figure 02_image793
Figure 02_image795
向1.00 g N-苄氧基羰基-L-麩胺酸5-三級丁酯（Cbz-Glu(OtBu)-OH（商業獲得的），2.964 mmol，1當量）、1.040 g單Fmoc乙二胺鹽酸鹽（Fmoc-EDA（商業獲得的），3.261 mmol，1.1當量）和1.697 g PyBOP（3.261 mmol，1.1當量）在29.6 mL DMF中之混合物中逐滴添加1.163 mL i Pr 2NEt（6.528 mmol，2.2當量）。經由LC/MS監測反應進程，並且在一小時之後消耗掉起始物質Cbz-Glu(OtBu)-OH。然後將反應混合物高真空濃縮。使殘餘物進入50 mL乙酸乙酯（EtOAc）和50 mL鹽水中。劇烈搖動溶液並且形成乳液。在使層分離之後，分離出有機層，並且重複提取兩次。將合併的有機層經硫酸鈉（Na 2SO 4）乾燥並過濾。將矽藻土添加至濾液中，並且將異質溶液濃縮至乾燥。將所得浸漬矽藻土載入至矽膠柱上，並且將產物經由矽膠層析法（在石油醚中的5%-85% EtOAc）純化。分離出1.28 mg（72%）呈白色固體的期望產物：LC/MS (ESI-QMS)：m/z = 602.3 (M+H) +。
在氬氣下將84 mg 10%碳載鈀（Pd/C，10% w/w，0.0831 mmol，0.1當量）添加至500 mg 6（0.831 mmol，1.0當量）在四氫呋喃中的20%乙醇（EtOH/THF）（8.3 mL）中之溶液中。將頂部空間抽空並且回填氫氣兩次。將反應混合物在氫氣下攪拌兩小時。將反應混合物通過矽藻土墊過濾並且用乙醇洗滌。減壓濃縮並且高真空乾燥濾液，產生呈淺棕色固體的期望產物。將來自先前反應的粗製殘餘物溶解在8.3 mL DMF中。向反應混合物中添加0.326 mL i Pr 2NEt（1.828 mmol，2.2當量）和407 mg Pte(TFA)-OH（0.997 mmol，1.2當量），之後添加518 mg PyBOP（0.997 mmol，1.2當量）。在受保護的喋酸緩慢進入溶液中之後，經由LC/MS監測反應。將反應混合物攪拌四小時，然後將反應混合物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解在極少量的DMSO中並且載入至C18柱上。將產物經由逆相層析法（10%-85% ACN/H 2O）純化並凍乾，產生364 mg（51%，經兩步）呈黃色粉末的期望產物：LC/MS (ESI-QMS)：m/z = 858.3 (M+H) +。
將0.230 mL二乙胺（Et 2NH）添加至200 mg 7（0.233 mmol，1.0當量）在2.10 mL DMF中之溶液中。將反應混合物在氬氣下在室溫下攪拌1.5 h並且減壓濃縮。將殘餘物與CH 2Cl 2（1 mL × 3）共蒸發，高真空乾燥30 min，並且溶解在無水DMF（2.3 mL）中。向反應混合物中添加0.0910 mL i Pr 2NEt（0.513 mmol，2.2當量）和196 mg 2-[1,4,7,10-四氮雜環十二烷-4,7,10-三(乙酸三級丁酯)]-戊二酸-1三級丁酯（DOTAGA(tBu 4)（商業獲得的），0.280 mmol，1.2當量），之後添加145 mg PyBOP（0.280 mmol，1.2當量）。將反應混合物攪拌四小時，然後將反應混合物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解在極少量的DMSO中並且載入至C18柱上。將產物經由逆相層析法（5-65% ACN/0.1% TFA）純化並凍乾，產生165 mg（54%）呈淡黃色粉末的期望產物：LC/MS (ESI-QMS)：m/z = 1318.9 (M+H) +。
將0.200 mL裂解試劑（95% TFA、2.5% H 2O、2.5% TIPS）添加至100 mg 8（0.0758 mmol，1.0當量）中。將反應混合物在室溫下攪拌過夜（約19 h）。將產物在10 mL乙醚中研磨並離心。從所得沈澱物中傾析出溶液。 藉由將沈澱物重懸於10 mL乙醚中並離心，重複先前步驟兩次。將沈澱物經氬氣流乾燥，且然後經高真空乾燥。將所得粉末溶解在水中，並且添加碳酸鉀直至溶液的pH達到10。將反應混合物攪拌一小時並且經由LC/MS分析喋酸酯的完全去保護。將粗製反應混合物載入至C18柱上。將產物經由逆相層析法（0-30% ACN/0.1% TFA）純化。將含有期望產物（經由LC/MS分析）的級分濃縮直至溶液變得渾濁。添加少量的DMSO直至溶液變為同質的。將溶液載入至C18柱上並且經由HPLC（0-30% ACN/NH 4HCO 3緩衝液（pH = 7））純化並凍乾，產生12 mg（13%，經兩步）呈黃色粉末的期望產物：LC/MS (ESI-QMS)：m/z = 942.6 (M+H) +。 實例6：
Figure 02_image797
Figure 02_image799
藉由固相以十步從Fmoc-Dap(Boc)-王氏樹脂開始合成 10（表1）。在肽合成中，向容器中添加1.10 g Fmoc-Dap(Boc)-R（0.500 mmol，1當量）。
[ 表 1] ：針對 10的固相反應步驟
化合物 mmol 當量 MW（g/mol） 量
Fmoc-Dap(Boc)-王氏樹脂（載入量0.45 mol/g），（商業獲得的） 0.5 1 - 1.10 g
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序B：L-Fmoc- N-(D-葡糖胺基雙縮丙酮)-天冬醯胺（Fmoc-Asn(D-葡糖胺)-OH）偶合：
Fmoc-Asn(D-葡糖胺)-OH（商業獲得的） 1 2 613 613 mg
i Pr 2NEt 2 4 129 0.356 mL
PyBOP 1 2 520 520 mg
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序B：L-Fmoc- N-(D-葡糖胺基雙縮丙酮)-天冬醯胺（Fmoc-Asn(D-葡糖胺)-OH）偶合：
Fmoc-Asn(D-葡糖胺)-OH（商業獲得的） 1 2 613 613 mg
i Pr 2NEt 2 4 129 0.356 mL
PyBOP 1 2 520 520 mg
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序B：L-Fmoc-N-(D-葡糖胺基雙縮丙酮)-天冬醯胺（Fmoc-Asn(D-葡糖胺)-OH）偶合：
Fmoc-Asn(D-葡糖胺)-OH 1 2 613 613 mg
i Pr 2NEt 2 4 129 0.356 mL
PyBOP 1 2 520 520 mg
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序B：L-Fmoc-天冬胺酸α-三級丁酯（Fmoc-Asp-OtBu）偶合：
Fmoc-Asp-OtBu（商業獲得的） 1 2 411 411 mg
i Pr 2NEt 2 4 129 0.356 mL
PyBOP 1 2 520 520 mg
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序B： N 10-(三氟乙醯基)喋酸（Pte(TFA)-OH）偶合：
Pte(TFA)-OH 0.625 1.25 408 255 mg
i Pr 2NEt 2 4 129 0.356 mL
PyBOP 1 2 520 520 mg
程序C：裂解 - 2.5% TIPS、2.5% H 2O、TFA
程序D：N10 TFA去保護 - K 2CO 3、H 2O
程序A：Fmoc去保護
去保護步驟在每個胺基酸偶合步驟之前進行。添加用於Fmoc去保護的在DMF（約20 mL）中之20%哌啶溶液。將氬氣鼓泡通過溶液15 min且然後排出。添加在DMF（約20 mL）中之20%哌啶並在排出前繼續鼓泡5 min（2X）。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。 程序B：胺基偶合
將在DMF（約20 mL）中之胺基酸溶液、 i Pr 2NEt和PyBOP添加至肽合成容器中。將氬氣鼓泡通過溶液1 h且然後排出。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。 程序C：樹脂裂解
將樹脂用CH 2Cl 2（約20 mL X 3）洗滌。將25 mL裂解試劑（95% TFA、2.5% H 2O、2.5% TIPS）添加至肽合成容器中並將氬氣鼓泡1 h，排出，並且用裂解試劑（10 mL，15 min）重複兩次。減壓濃縮反應混合物直至剩餘10 mL。將產物在40 mL乙醚中研磨並離心。從所得沈澱物中傾析出溶液。 藉由將沈澱物重懸於50 mL乙醚中並離心，重複先前步驟兩次。將沈澱物經氬氣流乾燥，且然後經高真空乾燥。 程序D： N 10TFA去保護
將所得粉末溶解在水中，並且添加碳酸鉀直至溶液的pH達到10。將反應混合物在氬氣下攪拌一小時並且經由LC/MS分析喋酸酯的完全去保護。 純化
將粗製反應混合物載入至C18柱上。將產物經由逆相層析法（0-35% ACN/0.1% TFA）純化。將含有期望產物（經由LC/MS分析）的級分濃縮，使用乾冰/丙酮浴冷凍，並且凍乾，產生355 mg（51%，經十二步）呈黃色粉末的期望產物：LC/MS (ESI-QMS)：m/z = 1390.8 (M+H) +。
將50 mg（0.0360 mmol，1.0當量） 10添加至0.026 mL（0.144 mmol，4當量） i Pr 2NEt在0.400 mL DMF中之溶液中。將27 mg（0.0360 mmol，1當量）DOTA(H 3)-NHS添加至攪拌反應混合物中。經由LS/MS監測反應並且在完全消耗起始物質 10之後，將反應混合物濃縮。將0.500 mL CH 2Cl 2添加至粗製殘餘物中並且劇烈攪拌。減壓除去溶劑，並且重複先前步驟兩次。將所得固體溶解在極少量的DMSO中並且載入至C18矽膠柱上。將產物經由逆相層析法（0-30% ACN/pH2緩衝液）純化。將含有期望產物（經由LC/MS分析）的級分濃縮直至溶液變得渾濁。添加少量的DMSO直至溶液變為同質的。將溶液載入至C18柱上並且經由HPLC（0-30% ACN/NH 4HCO 3緩衝液 pH = 7）純化並凍乾，產生10 mg（15%）呈黃色粉末的期望產物：LC/MS (ESI-QMS)：m/z = 1777.7 (M+H) +。 實例7：
Figure 02_image801
Figure 02_image803
藉由固相以十步從Fmoc-Dap(Boc)-王氏樹脂開始合成 12（表2）。程序按照與 10的順序相同的順序，除了使用Fmoc-Glu-OtBu代替Fmoc-Asp-OtBu。分離出310 mg（44%，經十二步）呈黃色粉末的期望產物：LC/MS (ESI-QMS)：m/z = 1404.7 (M+H) +。
[ 表 2] ：針對 12的固相反應步驟
mmol 當量 MW（g/mol） 量
Fmoc-Dap(Boc)-王氏樹脂（載入量0.45 mol/g）（商業獲得的） 0.5 1 - 1.10 g
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序B：L-Fmoc- N-(D-葡糖胺基雙縮丙酮)-天冬醯胺（Fmoc-Asn(D-葡糖胺)-OH）偶合：
Fmoc-Asn(D-葡糖胺)-OH 1 2 613 613 mg
i Pr 2NEt 2 4 129 0.356 mL
PyBOP 1 2 520 520 mg
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序B：L-Fmoc- N-(D-葡糖胺基雙縮丙酮)-天冬醯胺（Fmoc-Asn(D-葡糖胺)-OH）偶合：
Fmoc-Asn(D-葡糖胺)-OH 1 2 613 613 mg
i Pr 2NEt 2 4 129 0.356 mL
PyBOP 1 2 520 520 mg
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序B：L-Fmoc- N-(D-葡糖胺基雙縮丙酮)-天冬醯胺（Fmoc-Asn(D-葡糖胺)-OH）偶合：
Fmoc-Asn(D-葡糖胺)-OH 1 2 613 613 mg
i Pr 2NEt 2 4 129 0.356 mL
PyBOP 1 2 520 520 mg
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序B：L-Fmoc-麩胺酸α-三級丁酯（Fmoc-Glu-OtBu）偶合：
Fmoc-Glu-OtBu（商業獲得的） 1 2 411 411 mg
i Pr 2NEt 2 4 129 0.356 mL
PyBOP 1 2 520 520 mg
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序B： N 10-(三氟乙醯基)喋酸（Pte(TFA)-OH）偶合：
Pte(TFA)-OH 0.625 1.25 408 255 mg
i Pr 2NEt 2 4 129 0.356 mL
PyBOP 1 2 520 520 mg
程序C：裂解 - 2.5% TIPS、2.5% H 2O、TFA
程序D：N10 TFA去保護 - K 2CO 3、H 2O
將50 mg（0.0356 mmol，1.0當量） 12添加至0.025 mL（0.142 mmol，4當量） i Pr 2NEt在0.400 mL DMF中之溶液中。將27 mg（0.0356 mmol，1當量）DOTA(H 3)-NHS添加至攪拌反應混合物中。經由LS/MS監測反應並且在完全消耗起始物質 12之後，將反應混合物濃縮。將0.500 mL CH 2Cl 2添加至粗製殘餘物中並且劇烈攪拌。減壓除去溶劑，並且重複先前步驟兩次。將所得固體溶解在極少量的DMSO中並且載入至C18矽膠柱上。將產物經由逆相層析法（0-30% ACN/0.1% TFA）純化。將含有期望產物（經由LC/MS分析）的級分濃縮直至溶液變得渾濁。添加少量的DMSO直至溶液變為同質的。將溶液載入至C18柱上並且經由HPLC（0-30% ACN/NH 4HCO 3緩衝液（pH = 7））純化並凍乾，產生12 mg（19%）呈黃色粉末的期望產物：LC/MS (ESI-QMS)：m/z = 1791.5 (M+H) +。 實例8：
Figure 02_image805
藉由固相以六步從Fmoc-Lys( N-4-甲氧基三苯甲基)-2-氯三苯甲基-樹脂開始合成 14（表3）。在肽合成中，向容器中添加1.47 g Fmoc-Lys( N-4-甲氧基三苯甲基)-2-氯三苯甲基-樹脂（0.500 mmol，1當量）。
[ 表 3] ：針對 14的固相反應步驟
mmol 當量 MW（g/mol） 量
Fmoc-Lys( N-4-甲氧基三苯甲基)-2-氯三苯甲基-樹脂（載入量0.34 mmol/g）（商業獲得的） 0.5 - - 1.47 g
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序B： N 10-(三氟乙醯基)喋酸（Pte(TFA)-OH）偶合：
Pte(TFA)-OH 0.625 1.25 408 255 mg
i Pr 2NEt 2 4 129 0.356 mL
PyBOP 1 2 520 520 mg
程序C：Mtt去保護 - 在CH 2Cl 2中之2% TFA（6X）
程序D：1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸單-N-羥基琥珀醯亞胺酯HPF 6/TFA鹽（DOTA(H 3)-NHS）偶合：
DOTA(H 3)-NHS（商業獲得的） 0.750 1.5 762 572 mg
i Pr 2NEt 1.50 3 129 0.267 mL
程序E：裂解 - 2.5% TIPS、2.5% H 2O、TFA
程序F：N10 TFA去保護 - K 2CO 3、H 2O
程序A：Fmoc去保護
添加用於Fmoc去保護的在DMF（約20 mL）中之20%哌啶溶液。將氬氣鼓泡通過溶液15 min且然後排出。添加在DMF（約20 mL）中之20%哌啶並在排出前繼續鼓泡5 min（2X）。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。 程序B：胺基偶合
將在DMF（約20 mL）中之胺基酸溶液、 i Pr 2NEt和PyBOP添加至肽合成容器中。將氬氣鼓泡通過溶液1 h且然後排出。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且最後用CH 2Cl 2（約20 mL X 3）洗滌。 程序C：Mtt裂解
添加在CH 2Cl 2（約20 mL）中之2% TFA，並且將氬氣鼓泡通過溶液5 min。如果劇烈鼓泡，則向反應容器中添加少量的CH 2Cl 2以保持相同量的體積。然後排出黃色溶液並重複五次。將樹脂用新鮮的CH 2Cl 2洗滌直至濾液保持澄清。再次添加TFA在CH 2Cl 2中之2%溶液。如果溶液保持澄清，則排出反應混合物，並且進行下一偶合步驟。如果溶液變黃，則用新鮮的CH 2Cl 2洗滌樹脂直至澄清，並且重複該過程直至實現澄清的反應溶液。然後將樹脂用DMF（約20 mL X 3）洗滌。 程序D：螯合劑偶合
將 i Pr 2NEt添加至在肽合成容器中的DOTA(H 3)-NHS在DMF（約20 mL）中之溶液中。將氬氣鼓泡通過溶液1 h且然後排出。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且最後用CH 2Cl 2（約20 mL X 3）洗滌。 程序E：樹脂裂解
將25 mL裂解試劑（95% TFA、2.5% H 2O、2.5% TIPS）添加至肽合成容器中並將氬氣鼓泡1 h，排出，並且用裂解試劑（10 mL，15 min）重複兩次。減壓濃縮反應混合物直至剩餘10 mL。將產物在40 mL乙醚中研磨並離心。從所得沈澱物中傾析出溶液。 藉由將沈澱物重懸於50 mL乙醚中並離心，重複先前步驟兩次。將沈澱物經氬氣流乾燥，且然後經高真空乾燥。 程序F： N 10TFA去保護
將所得粉末溶解在水中，並且添加碳酸鉀直至溶液的pH達到10。將反應混合物在氬氣下攪拌一小時並且經由LC/MS分析喋酸酯的完全去保護。 純化
將粗製反應混合物載入至C18柱上。將產物經由逆相層析法（0-30% ACN/0.1% TFA）純化。將含有期望產物（經由LC/MS分析）的級分濃縮直至溶液變得渾濁，冷凍（用乾冰/丙酮浴），並凍乾，產生255 mg（62%）呈黃色粉末的期望產物：LC/MS (ESI-QMS)：m/z = 827.6 (M+H) +。 實例9：
Figure 02_image807
Figure 02_image809
Figure 02_image811
將200 mg（0.404 mmol，1.0當量） 1添加至0.173 mL（0.970 mmol，2.4當量） i Pr 2NEt在4.04 mL DMF中之溶液中。將199 mg（0.485 mmol，1.2當量）Fmoc-Asp(OtBu)-OH（商業獲得的）之後是252 mg（0.485 mmol，1.2當量）PyBOP添加至攪拌反應混合物中。經由LS/MS監測反應，並且在完全消耗起始物質 1（一小時）之後，將產物在0°C下在12 mL 1 M鹽酸水溶液中研磨並過濾。從所得沈澱物中傾析出溶液。 藉由將沈澱物重懸於12 mL HCl水溶液中並離心，重複先前步驟兩次。將沈澱物在乾冰/丙酮浴中冷凍並且凍乾過夜。分離出275 mg（77%）所得淡黃色粉末並且將其不經進一步純化而使用：LC/MS (ESI-QMS)：m/z = 888.8 (M+H) +。
將0.282 mL二乙胺（Et 2NH）添加至250 mg 15（0.282 mmol，1.0當量）在2.54 mL DMF中之溶液中。將反應混合物在氬氣下在室溫下攪拌一小時且然後減壓濃縮。將殘餘物與CH 2Cl 2（1 mL × 3）共蒸發，高真空乾燥30 min，並且溶解在無水DMF（2.3 mL）中。添加0.121 mL（0.677 mmol，2.4當量） i Pr 2NEt，之後添加237 mg（0.338 mmol，1.2當量）DOTAGA(tBu 3)（商業獲得的）和176 mg（0.338 mmol，1.2當量）PyBOP。經由LS/MS監測反應，並且在完全消耗起始物質 15之後，將反應混合物濃縮。將1.0 mL CH 2Cl 2添加至粗製殘餘物中並且劇烈攪拌。減壓除去溶劑，並且重複先前步驟兩次。將所得固體溶解在極少量的DMSO中並且載入至C18矽膠柱上。將產物經由逆相層析法（0-35% ACN/0.1% TFA）純化。將含有期望產物（經由LC/MS分析）的級分濃縮直至溶液變得渾濁，冷凍，並凍乾，產生120 mg（40%）呈淡黃色粉末的期望產物：LC/MS (ESI-QMS)：m/z = 1052.3 (M+H) +。
將0.200 mL裂解試劑（95% TFA、2.5% H 2O、2.5% TIPS）添加至100 mg 16（0.0951 mmol，1.0當量）中。將反應混合物在室溫下攪拌5.5 h。將產物在10 mL乙醚中研磨並離心。從所得沈澱物中傾析出溶液。 藉由將沈澱物重懸於10 mL乙醚中並離心，重複先前步驟兩次。將沈澱物經氬氣流乾燥，且然後經高真空乾燥。將所得粉末溶解在水中，並且添加碳酸鉀直至溶液的pH達到10。將反應混合物攪拌一小時並且經由LC/MS分析喋酸酯的完全去保護。將粗製反應混合物載入至C18柱上。將產物經由逆相層析法（0-35% ACN/0.1% TFA）純化。將含有期望產物（經由LC/MS分析）的級分濃縮直至溶液變得渾濁。添加少量的DMSO直至溶液變為同質的。將溶液載入至C18柱上並且經由逆相層析法（0-20% ACN/NH 4HCO 3緩衝液（pH = 7））純化，凍乾，產生9 mg（11%，經兩步）呈黃色粉末的期望產物：LC/MS (ESI-QMS)：m/z = 900.7 (M+H) +。 實例10：
Figure 02_image813
Figure 02_image815
Figure 02_image817
將200 mg（0.404 mmol，1.0當量） 1添加至0.173 mL（0.970 mmol，2.4當量） i Pr 2NEt在4.04 mL DMF中之溶液中。將199 mg（0.485 mmol，1.2當量）Fmoc-Asp-OtBu（商業獲得的）之後是252 mg（0.485 mmol，1.2當量）PyBOP添加至攪拌反應混合物中。經由LS/MS監測反應並且在完全消耗起始物質 1（一小時）之後，將產物在0°C下在12 mL 1 M鹽酸水溶液中研磨並過濾。從所得沈澱物中傾析出溶液。 藉由將沈澱物重懸於12 mL HCl水溶液中並離心，重複先前步驟兩次。將沈澱物在乾冰/丙酮浴中冷凍並且凍乾過夜。分離出255 mg（71%）所得淡黃色粉末並且將其不經進一步純化而使用：LC/MS (ESI-QMS)：m/z = 888.6 (M+H) +。
將0.282 mL二乙胺（Et 2NH）添加至250 mg 18（0.282 mmol，1.0當量）在2.54 mL DMF中之溶液中。將反應混合物在氬氣下在室溫下攪拌一小時且然後減壓濃縮。將殘餘物與CH 2Cl 2（1 mL × 3）共蒸發，高真空乾燥30 min，並且溶解在無水DMF（2.3 mL）中。添加0.121 mL（0.677 mmol，2.4當量） i Pr 2NEt，之後添加237 mg（0.338 mmol，1.2當量）DOTAGA(tBu 3)（商業獲得的）和176 mg（0.338 mmol，1.2當量）PyBOP。經由LS/MS監測反應並且在完全消耗起始物質 18之後，將反應混合物濃縮。將1.0 mL CH 2Cl 2添加至粗製殘餘物中並且劇烈攪拌。減壓除去溶劑，並且重複先前步驟兩次。將所得固體溶解在極少量的DMSO中並且載入至C18矽膠柱上。將產物經由逆相層析法（0-35% ACN/0.1% TFA）純化。將含有期望產物（經由LC/MS分析）的級分濃縮直至溶液變得渾濁，冷凍，並凍乾，產生112 mg（38%）呈淡黃色粉末的期望產物：LC/MS (ESI-QMS)：m/z = 1052.3 (M+H) +。
將0.200 mL裂解試劑（95% TFA、2.5% H 2O、2.5% TIPS）添加至90 mg 19（0.0856 mmol，1.0當量）中。將反應混合物在室溫下攪拌5.5 h。將產物在10 mL乙醚中研磨並離心。從所得沈澱物中傾析出溶液。 藉由將沈澱物重懸於10 mL乙醚中並離心，重複先前步驟兩次。將沈澱物經氬氣流乾燥，且然後經高真空乾燥。將所得粉末溶解在水中，並且添加碳酸鉀直至溶液的pH達到10。將反應混合物攪拌一小時並且經由LC/MS分析喋酸酯的完全去保護。將粗製反應混合物載入至C18柱上。將產物經由逆相層析法（0-35% ACN/pH = 2緩衝液）純化。將含有期望產物（經由LC/MS分析）的級分濃縮直至溶液變得渾濁。添加少量的DMSO直至溶液變為同質的。將溶液載入至C18柱上並且經由逆相層析法（0-20% ACN/NH 4HCO 3緩衝液（pH = 7））純化，凍乾，產生8 mg（10%，經兩步）呈黃色粉末的期望產物：LC/MS (ESI-QMS)：m/z = 900.7 (M+H) +。 實例11：
Figure 02_image819
藉由標準Fmoc固相肽合成（SPPS）技術根據針對 10所概述的一般程序從Fmoc-L-Lys(Boc)-王氏樹脂開始使用以下量的物質合成葉酸間隔物 21：
[ 表 4] ：用於 21的組成化合物
化合物 量（mg） mmol或當量
Fmoc-L-Lys(Boc)-王氏樹脂（商業獲得的） 150 0.0500 mmol
Fmoc-NH-Peg 3500-CH 2CO-NHS酯（商業獲得的） 262 1當量
Fmoc-Glu(Ot-Bu)-OH（商業獲得的） 42 2當量
Fmoc-Glu-OtBu（商業獲得的） 43 2當量
N 10-TFA-喋酸 41 2當量
如一般程序中所述，使用2當量PyBOP和4當量 i Pr 2NEt來將以上列出的任一個羧酸偶合至生長肽鏈。在不添加PyBOP的情況下將Peg的偶合進行過夜。在裂解之後，UPLC分析顯示出期望化合物和不具有Peg部分的間隔物的混合物。將粗製物質藉由C18矽膠逆相柱層析法（0.1% TFA和ACN作為洗脫液）純化，在凍乾之後提供20 mg期望產物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6/D 2O)： δ 8.64 (s, 1H), 7.62 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 6.62 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 4.47 (s, 2H), 4.25 (m, 3H), 4.18 (dd, 1H, J= 5.5, 8 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.65-3.3 (m), 3.16, (m, 3H), 2.74 (t, 2H, J= 8 Hz), 2.3-2.15 (m, 4H), 2.02 (m, 1H), 1.9-1.6 (m, 6H), 1.5 (m, 2H), 1.3 (m, 2H)。 實例12：
Figure 02_image821
Figure 02_image823
Figure 02_image825
將葉酸間隔物 21（5 mg，假定為0.0012 mmol）和1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7, 10-四乙酸單- N-羥基琥珀醯亞胺酯HPF 6TFA鹽（DOTA(H 3)-NHS（商業獲得的），4.7 mg，4當量）溶解在ACN（125 μL）中。向此溶液中添加三乙胺（TEA，5 mL，29當量）。將反應攪拌2小時。將反應物用H 2O稀釋並且載入至C18矽膠逆相柱上（0.1% TFA和ACN洗脫液）上，在凍乾之後產生2.9 mg軛合物。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6/D 2O)： δ  8.63 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 6.63 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 4.48 (s, 2H), 4.3-4.1 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.9-3.3 (m), 3.2-2.8 (m, 22H), 2.3-2.2 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 1.95-1.6 (m, 6H), 1.4 (m, 2H), 1.3 (m, 2H)。 實例13：
Figure 02_image827
藉由標準Fmoc-SPPS技術根據針對 14所概述的一般程序從Fmoc-L-Lys(Mtt)-王氏樹脂開始使用以下物質合成 23：
[ 表 5] ：用於 23的組成化合物
化合物 量（mg） mmol或當量
Fmoc-Lys(Mtt)-王氏樹脂（商業獲得的） 395 0.387
N 10-TFA-喋酸 93 1.5當量
Fmoc-Ala(2-萘基)-OH（商業獲得的） 133 2當量
Fmoc-胺甲環酸*（商業獲得的） 173 3當量
DOTA(H 3)-NHS**（商業獲得的） 173 1.5當量
* 將改性樹脂用Fmoc-胺甲環酸處理兩次： 一次用115 mg（2當量）並且第二次用58 mg（1當量），以確保完全偶合。 ** 在此偶合期間不使用PyBOP。使用158 μL DIPEA（6當量）。
除非另外說明，否則對於每個偶合步驟使用2當量PyBOP和4當量 i PrNEt。將粗製物質藉由C18矽膠逆相柱層析法（0.1% TFA和ACN作為洗脫液）純化，在凍乾之後提供15 mg期望產物。LC/MS (ESI-QMS)：m/z = 1163.6 (M+H) +，m/z計算值 = 1163.6 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6/D 2O)： δ 8.68 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J= 7 Hz), 7.74 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 6.58 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 4.43 (m, 3H), 4.16 (t, 1H, J= 7.5 Hz), 3.5-2.5 (m, 27H), 1.97 (bt, 1H), 1.7-1.45 (m, 6H), 1.38 (d, 1H, J= 9.5 Hz), 1.35-0.9 (m, 8H), 0.75 (t, 2H, J= 12 Hz)。 實例14：
Figure 02_image829
將 24（5.0 mg，0.0067 mmol）溶解在DMSO（700 μL）和TEA（9.3 μL，10當量）中，之後是在DMSO（500 μL）中之1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三-乙酸-10-馬來醯亞胺基乙基乙醯胺HPF 6TFA鹽（DOTA-馬來醯亞胺（商業獲得的），7.4 mg，1.4當量）。將反應攪拌1小時。將反應物直接載入至C18矽膠逆相柱上（0.1% TFA和ACN洗脫液）上，在凍乾之後產生7.5 mg產物。LC/MS (ESI-QMS)：m/z = 1272.1 (M+H) +，m/z計算值 = 1272.5 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6/D 2O)： δ  8.63 (s, 1H), 7.62 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 6.63 (d, 2H, J= 8.5 Hz), 4.63 (dd, 1H, J= 6.5, 14 Hz), 4.5-4.4 (m, 3H), 4.34 (dd, 1H, J= 5, 10 Hz), 4.00 (m, 2H), 3.81 (t, 2H, J= 7.5 Hz), 3.45-3.0 (m, 22H), 2.91 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.22 (bt, 2H, J= 7.5 Hz), 2.10 (m, 1H), 1.88 (m, 1H)。 實例15：
Figure 02_image831
藉由標準Fmoc-SPPS技術根據針對 14所概述的一般程序從Fmoc-L-Lys(Mtt)-王氏樹脂開始使用以下物質合成 26：
[ 表 6] ：用於 26的組成化合物
化合物 量（mg） mmol或當量
Fmoc-L-Lys(Mtt)-王氏樹脂（商業獲得的） 372 0.2 mmol
N 10-TFA-喋酸 163 2當量
Fmoc-Ala(2-萘基)-OH（商業獲得的） 175 2當量
Fmoc-胺甲環酸（商業獲得的） 152 2當量
DOTAGA-四-tBu酯*（商業獲得的） 245 1.75當量
* 2-[1,4,7,10-四氮雜環十二烷-4,7,10-三-(乙酸三級丁酯)]-戊二酸-1-三級丁酯
對於每個偶合步驟使用2當量PyBOP和4當量 i PrNEt。在標準樹脂裂解之後，藉由將裂解溶液加熱至35°C持續2小時來實現對DOTAGA締合三級丁酯的去保護。將粗製物質藉由C18矽膠逆相柱層析法（0.1% TFA和ACN作為洗脫液）純化，提供9 mg乾淨產物和7 mg混合級分。 LC/MS (ESI-QMS)：m/z = 1235.5 (M+H) +，m/z計算值 = 1235.6 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6/D 2O)： δ  8.58 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.75 (t, 2H, J= 15 Hz), 7.61 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 7.31 (d, 1H, J= 8 Hz)。 實例16： Pte( N 10-TFA)-γGlu-EDA-NH 2（27）
Figure 02_image833
藉由標準Fmoc-SPPS技術如針對 10所概述的一般合成程序中所述那樣從1,2-二胺基乙烷三苯甲基樹脂開始合成 27。
[ 表 7] ：在合成 27中使用的化合物。
化合物 mmol 當量 分子量（g/mol） 量（g）
1,2-二胺基乙烷三苯甲基樹脂（商業獲得的） （載入量約0.64 mmol/g） 0.182 1    0.285
Fmoc-Glu-O t Bu（商業獲得的） 0.365 2 425.5 0.155
N 10-TFA-喋酸 0.365 2 408 0.149
PyBOP 0.365 2 520.31 0.190
i Pr 2NEt 0.547 3 129.24（d = 0.742） 0.071
在肽合成容器中，放置1,2-二胺基乙烷三苯甲基樹脂（0.285 g，0.182 mmol）並且用DMF（3 x 10 ml）洗滌。使用在DMF（3 x 10 ml）中之20%哌啶進行初始Fmoc去保護，每個循環持續10 min。隨後DMF（3 x 10 ml）和IPA（3 x 10 ml）洗滌，進行凱澤（Kaiser）測試以確定反應完成。在另一DMF洗滌（3 x 10 ml）後；將在DMF中之胺基酸溶液（2.0當量）、PyBOP（2.0當量）和 i Pr 2NEt（3.0當量）添加至容器中並且將溶液用氬氣鼓泡1小時。過濾偶合溶液，用DMF（3 x 10 ml）和IPA（3 x 10 ml）洗滌樹脂，並且進行凱澤測試以評估反應完成。連續進行以上過程以再進行偶合。用傾倒至樹脂上的1,1,1,3,3,3六氟-2-丙醇（10 ml）進行樹脂裂解，並且用氬氣鼓泡30 min，之後過濾至乾淨燒瓶中。用新鮮的裂解混合物連續進行兩次另外的裂解，鼓泡10 min。減壓濃縮合併的濾液，並且收集粗製殘餘物，產生胺（0.105 g，90%）。LC/MS (ESI-QMS)：m/z = 636.4 (M+H) +，m/z計算值 = 635.6 1H NMR (500 MHz DMSO-d 6) 關鍵信號：δ 8.49 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 1.32 (s, 9H)。 實例17：
Figure 02_image835
在乾燥燒瓶中，在氬氣下將 27（102 mg，0.161 mmol，1.0當量）、DOTAGA(tBu 4)（商業獲得的，169 mg，0.242 mmol，1.5.0當量）和PyBOP（168 mg，0.323 mmol，2.0當量）溶解在DMF（5 ml）中。將 i Pr 2NEt（0.12 ml，0.645 mmol，4當量）添加至溶液中，並且再攪拌一小時。藉由LCMS監測反應直至完成，並且使用C18矽膠逆相柱層析法（NH 4HCO 3（pH = 7）和ACN洗脫物）純化，產生 N 10-TFA保護的軛合物。將 N 10-TFA保護的軛合物溶解在Na 2CO 3溶液中並且監測其 N 10-TFA去保護。在完成反應後，使用C18矽膠逆相柱分離去保護的胺，並且凍乾。藉由將軛合物溶解在TFA溶液中並且攪拌1小時進行對三級丁酯的進一步去保護。在完全去保護後，減壓濃縮反應物，並且使用C18逆相矽膠純化，產生軛合物 28（12 mg，8%）。LC/MS (ESI-QMS)：m/z = 942.4 (M+H) +，m/z計算值 = 941.9 實例18：
Figure 02_image837
向 29（25.5 mg，0.053 mM）在DMSO（2.0 mL）和四甲基胍（TMG，0.007 mL，0.053 mM）中之溶液中添加DOTA-苄基異氰酸酯（商業獲得的，34.98 mg，0.063 mM）和 i Pr 2NEt（0.046 mL，0.264 mM）。將所得均質溶液在氬氣下在環境溫度下攪拌1 h。LCMS分析確認了產物形成。將反應混合物直接載入至製備性HPLC（流動相A = 50 mM碳酸氫銨，pH = 7.0。B = ACN。方法：在25 min中0-30% B。）上以進行純化。收集含有期望產物的級分，將其合併並冷凍乾燥，提供呈黃色固體的軛合物化合物 30（37.0 mg）。LC/MS (ESI-QMS)：m/z = 1035.8 (M+H) +，m/z計算值 = 1035.4 實例19：
Figure 02_image839
經15 min向吡啶基二硫代乙胺鹽酸鹽（商業獲得的，10.8 mg，0.049 mM）和 i Pr 2NEt（0.130 mL，0.730 mM）的溶液中分批添加 p-SCN-Bn-DOTA(H 4)（商業獲得的，50.00 mg，0.073 mM）。將反應混合物攪拌1 h。LCMS分析確認了產物形成。將反應混合物直接載入至製備性HPLC（流動相A = 水中的0.1% TFA，pH = 2.0。B = ACN。方法：在25 min中1-50% B。）上以進行純化。收集含有期望產物的級分，將其合併並冷凍乾燥，提供化合物 31（16.0 mg）。LC/MS (ESI-QMS)：m/z = 760.3 (M+Na) +，m/z計算值 = 760.2 實例20：
Figure 02_image841
Figure 02_image843
Figure 02_image845
向 32（20.8 mg，0.022 mM）在DMSO（2.0 mL）中之溶液中添加DOTA衍生物 31（16 mg，0.022 mM）和 i Pr 2NEt（0.037 mL，0.22 mM）。將所得均質溶液在氬氣下在環境溫度下攪拌1 h。LCMS分析確認了產物形成。將反應混合物直接載入至製備性HPLC（流動相A = 水中的0.1% TFA，pH = 2.0。B = ACN。方法：在25 min中0-30% B。）上以進行純化。收集含有期望產物的級分，將其合併並冷凍乾燥，提供呈黃色固體的軛合物 33（7.5 mg）。LC/MS (ESI-QMS)：m/z = 779.9 (M+2H) 2+，m/z計算值 = 779.8 基於N-α-喋醯基-離胺酸的DOTA軛合物： 實例21：Pte-Lys(β-Asp-2-Nal-Gly-DOTA)-OH（化合物 34）：2,2’,2’’-(10-((3S,11S,14S)-1-(4-(((2-胺基-4-側氧基-3,4-二氫喋啶-6-基)甲基)胺基)苯基)-3,11-二羧基-14-(萘-2-基甲基)-1,9,13,16,19-五側氧基-2,8,12,15,18-五氮雜二十烷-20-基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸的合成。
Figure 02_image847
Figure 02_image849
藉由固相以七步從Fmoc-Lys(N-4-甲氧基三苯甲基)-王氏樹脂開始合成化合物 34（表8）。
[表8]：固相反應步驟：
mmol 當量 MW（g/mol） 量
Fmoc-Lys(N-4-甲氧基三苯甲基)-王氏樹脂（載入量0.66 mmol/g）（商業獲得的） 0.22 - - 0.333 g
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序C：N 10-TFA-喋酸偶合
N 10-TFA-喋酸 0.44 2 408 180 mg
i Pr 2NEt 0.88 4 129 0.153 mL
PyBOP 0.44 2 520 229 mg
程序B：Mtt去保護 - 在CH 2Cl 2中的25% HFIP（6X）
程序C：Fmoc-L-Asp-O tBu偶合
Fmoc-Asp-O tBu（商業獲得的） 0.44 2 412 181 mg
i Pr 2NEt 0.88 4 129 0.153 mL
PyBOP 0.44 2 520 229 mg
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序C：Fmoc-3-(2-萘基)-L-丙胺酸（Fmoc-2-Nal-OH）偶合
Fmoc-2-Nal-OH（商業獲得的） 0.44 2 438 193 mg
i Pr 2NEt 0.88 4 129 0.153 mL
PyBOP 0.44 2 520 229 mg
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序C：Fmoc-Gly-OH偶合
Fmoc-Gly-OH（商業獲得的） 0.44 2 297 131 mg
i Pr 2NEt 0.88 4 129 0.153 mL
PyBOP 0.44 2 520 229 mg
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序C：1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸N-羥基琥珀醯亞胺酯{DOTA-ONHS}偶合
DOTA-ONHS（商業獲得的） 0.33 1.5 762 251 mg
i Pr 2NEt 0.88 4 129 0.153 mL
程序D：裂解 - 2.5% TIPS、2.5% H 2O、TFA
程序E：喋酸中N 10-TFA基團的去保護 - 20% Na 2CO 3和純化
程序A：Fmoc去保護
去保護步驟在每個胺基酸偶合步驟之前進行（除了Mtt去保護，其使用在CH 2Cl 2中之25% HFIP）。添加用於Fmoc去保護的在DMF（約20 mL）中之20%哌啶溶液。將氬氣鼓泡通過溶液10 min且然後排出。添加在DMF（約20 mL）中之20%哌啶並在排出前繼續鼓泡10 min（2X）。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。 程序B：Mtt裂解
添加在CH 2Cl 2（約20 mL）中之25% HFIP，並且將氬氣鼓泡通過溶液10 min。如果劇烈鼓泡，則向反應容器中添加少量的CH 2Cl 2以保持相同量的體積。然後排出黃色溶液並重複五次。將樹脂用新鮮的CH 2Cl 2洗滌直至濾液保持澄清。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。 程序C：胺基酸偶合
將在DMF（約20 mL）中之胺基酸溶液、 i Pr 2NEt和PyBOP添加至肽合成容器中。將氬氣鼓泡通過溶液2 h且然後排出。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。 程序D：樹脂裂解
將樹脂用MeOH（約20 mL X 3）洗滌並且經氬氣流乾燥。將25 mL裂解試劑（95% TFA、2.5% H 2O、2.5%三異丙基矽烷）添加至肽合成容器中並將氬氣鼓泡1 h，排出，並且用裂解試劑（10 mL，5 min（X2））重複。減壓濃縮反應混合物直至剩餘10 ml。將產物在25 mL乙醚中研磨並離心。從所得沈澱物中傾析出溶液。 藉由將沈澱物重懸於25 mL乙醚中並離心，重複先前步驟兩次。將沈澱物經氬氣流乾燥，且然後經高真空乾燥。 程序E： 喋酸中N 10-TFA基團的去保護和純化
將粗製沈澱懸浮於水中。添加20% Na 2CO 3直至溶液的pH達到9.5。將澄清溶液攪拌1 h，LCMS分析確認了產物形成。使用1N HCl將溶液的pH調整至6.5，並且載入至C18柱上。將期望產物藉由逆相層析法（在50 mM碳酸氫銨緩衝液中之5%-50%乙腈，pH 7.0）純化。減壓蒸發乙腈，並且將剩餘的緩衝水溶液冷凍並藉由凍乾除去。
Figure 02_image851
LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 55H 70N 15O 16的計算值，1196.50；實測值1196.7
選擇數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D 2O)： δ 8.62 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.70 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.60 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H)。
利用以上SPPS程序，製備以下DOTA軛合物： 實例22：Fmoc-Tyr(O-苄氧基羰基甲基)-O t Bu（化合物 35）的合成：
Figure 02_image853
向Fmoc-Tyr-O t Bu（商業獲得的，1.38 g，3.0 mM）在無水丙酮（10 mL）中之溶液中添加碳酸鉀（1.24 g，9.0 mM）並且攪拌5 min。添加溴乙酸苄酯（商業獲得的，0.52 mL，3.3 mM）。將反應物在室溫下攪拌3 h，LCMS分析（20 mM NH 4HCO 3，pH 7.4）表明反應完成。將反應混合物過濾並濃縮。將殘餘物溶解在EtOAc中，用水（2 X）和鹽水洗滌。將有機層經Na 2SO 4乾燥，濃縮並且藉由組合式快速層析法（在石油醚中之0-100% EtOAc）純化，產生化合物 35。 LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 37H 38NO 7的計算值，608.26；實測值608.25
1H NMR (500 MHz, CDCl 3)： δ 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.58 (t, J 1= 6.0 Hz, J 2= 6.5 Hz, 2H), 7.36 (m, 9H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.51 (ABq, J 1= 13.5 Hz, J 2= 6.0 Hz, 5.5Hz, 1H), 4.45 (dd, J 1= 10.5 Hz, J 2= 7.0 Hz, 7.5Hz, 1H), 4.34 (dd, J 1= 10.75 Hz, J 2= 7.0 Hz, 7.5Hz, 1H), 4.21 (t, J 1= 6.5 Hz, J 2= 7.0 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。 實例23：Fmoc-Tyr(O-羧甲基)-O t Bu（化合物 36）的合成：
Figure 02_image855
向化合物 35（0.40 g，0.66 mM）在乙酸乙酯（30 mL）中之溶液中添加10% Pd/C（0.15 g），並且在H 2氣氛（氣囊）下攪拌15 min。LCMS分析（20 mM NH 4HCO 3，pH 7.4）表明反應完成。將反應混合物過濾、濃縮並乾燥，產生化合物 36。將物質直接用於下一固相偶合反應。 LCMS (ESI)：[M + Na] += 對於C 30H 31NO 7Na的計算值，540.21；實測值540.59
1H NMR (500 MHz, CDCl 3)： δ 7.77 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.58 (t, J 1= 7.0 Hz, J 2= 7.5 Hz, 2H), 7.41 (t, J 1= 7.5 Hz, J 2= 7.5 Hz, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.53 (ABq, J 1= 14.0 Hz, J 2= 6.0 Hz, 1H), 4.45 (dd, J 1= 10.75 Hz, J 2= 7.0 Hz, 7.5Hz, 1H), 4.35 (dd, J 1= 11.0 Hz, J 2= 7.0 Hz, 1H), 4.21 (t, J 1= 6.5 Hz, J 2= 7.5 Hz, 1H), 2.75 - 3.12 (m, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.39 (s, 3H)。 實例24：Pte-Lys(DOTA-Gly-Tyr(O-羰基甲基)-OH)-OH（化合物 37）：2,2’,2’’-(10-(2-((2-(((S)-2-(4-(2-(((S)-5-(4-(((2-胺基-4-側氧基-3,4-二氫喋啶-6-基)甲基)胺基)苯甲醯胺基)-5-羧戊基)胺基)-2-側氧基乙氧基)苯基)-1-羧乙基)胺基)-2-側氧基乙基)胺基)-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基)三乙酸的合成。
Figure 02_image857
Figure 02_image859
Figure 02_image861
Figure 02_image863
Figure 02_image865
藉由固相以六步從Fmoc-Lys(N-4-甲氧基三苯甲基)-王氏樹脂開始合成化合物 37。
固相反應步驟：
mmol 當量 MW（g/mol） 量
Fmoc-Lys(N-4-甲氧基三苯甲基)-王氏樹脂（載入量0.66 mmol/g）（商業獲得的） 0.22 - - 0.333 g
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序C：N 10-TFA-喋酸偶合
N 10-TFA-喋酸 0.44 2 408 180 mg
i Pr 2NEt 0.88 4 129 0.153 mL
PyBOP 0.44 2 520 229 mg
程序B：Mtt去保護 - 在CH 2Cl 2中之25% HFIP（6X）
程序C：Fmoc-L-Tyr(OCH 2CO 2H)-O tBu偶合
Fmoc-L-Tyr(OCH 2CO 2H)-O tBu 0.44 2 517.6 227.7 mg
i Pr 2NEt 0.88 4 129 0.153 mL
PyBOP 0.44 2 520 229 mg
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序C：Fmoc-Gly-OH偶合
Fmoc-Gly-OH（商業獲得的） 0.44 2 297 131 mg
i Pr 2NEt 0.88 4 129 0.153 mL
PyBOP 0.44 2 520 229 mg
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序C：1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸N-羥基琥珀醯亞胺酯{DOTA-ONHS}偶合
DOTA-ONHS（商業獲得的） 0.33 1.5 762 251 mg
i Pr 2NEt 0.88 4 129 0.153 mL
程序D：裂解 - 2.5% TIPS、2.5% H 2O、TFA
程序E：喋酸中N 10-TFA基團的去保護 - 20% Na 2CO 3和純化
程序A：Fmoc去保護
去保護步驟在每個胺基酸偶合步驟之前進行（除了Mtt去保護，其使用在CH 2Cl 2中之25% HFIP）。添加用於Fmoc去保護的在DMF（約20 mL）中之20%哌啶溶液。將氬氣鼓泡通過溶液10 min且然後排出。添加在DMF（約20 mL）中之20%哌啶並在排出前繼續鼓泡10 min（2X）。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。 程序B：Mtt裂解
添加在CH 2Cl 2（約20 mL）中之25% HFIP，並且將氬氣鼓泡通過溶液10 min。如果劇烈鼓泡，則向反應容器中添加少量的CH 2Cl 2以保持相同量的體積。然後排出黃色溶液並重複五次。將樹脂用新鮮的CH 2Cl 2洗滌直至濾液保持澄清。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。 程序C：胺基酸偶合
將在DMF（約20 mL）中之胺基酸溶液、 i Pr 2NEt和PyBOP添加至肽合成容器中。將氬氣鼓泡通過溶液2 h且然後排出。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。 程序D：樹脂裂解
將樹脂用MeOH（約20 mL X 3）洗滌並且經氬氣流乾燥。將25 mL裂解試劑（95% TFA、2.5% H 2O、2.5%三異丙基矽烷）添加至肽合成容器中並將氬氣鼓泡1 h，排出，並且用裂解試劑（10 mL，5 min（X2））重複。減壓濃縮反應混合物直至剩餘10 ml。將產物在25 mL乙醚中研磨並離心。從所得沈澱物中傾析出溶液。 藉由將沈澱物重懸於25 mL乙醚中並離心，重複先前步驟兩次。將沈澱物經氬氣流乾燥，且然後經高真空乾燥。 程序E： 喋酸中N 10-TFA基團的去保護和純化
將粗製沈澱懸浮於水中。添加20% Na 2CO 3直至溶液的pH達到9.5。將澄清溶液攪拌1 h，LCMS分析確認了產物形成。使用1N HCl將溶液的pH調整至6.5，並且載入至C18柱上。將期望產物藉由逆相層析法（在50 mM碳酸氫銨緩衝液中之5%-50%乙腈，pH 7.0）純化。減壓蒸發乙腈，並且將剩餘的緩衝水溶液冷凍並藉由凍乾除去。
Figure 02_image867
LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 49H 65N 14O 16的計算值，1105.46；實測值1105.3
選擇數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D 2O)： δ 8.61 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.31 (s, 2H)。
使用以上實例中所述之類似程序使用適當的起始物質合成實例25-31： 實例25：Pte-Lys(DOTA-Tyr(O-羰基甲基)-OH)-OH（化合物 38）：
Figure 02_image869
LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 47H 62N 13O 15的計算值，1048.44；實測值1048.5
選擇數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D 2O)： δ 8.60 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H)。 實例26：Pte-Lys(DOTA-(Tyr(O-羰基甲基)-OH) 2)-OH（化合物 39）：
Figure 02_image871
LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 58H 73N 14O 19的計算值，1269.51；實測值1269.5
選擇數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D 2O)： δ 8.60 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.29 (s, 2H)。 實例27：Pte-Lys(2-Nal-Gly-DOTA)-OH（化合物 40）：
Figure 02_image873
LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 51H 65N 14O 13的計算值，1081.48；實測值1081.6
選擇數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D 2O)： δ 8.59 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.35 (m, 1H), 4.16 (m, 1H)。 實例28：Pte-Lys(β-Asp-2-Nal-DOTA)-OH（化合物 41）：
Figure 02_image875
LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 53H 67N 14O 15的計算值，1139.48；實測值1139.70
選擇數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D 2O)： δ 8.61 (s, 1H), 7.77 (dd, J 1= 7.5 Hz, J 2= 7.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.67 (br s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.40 (br s, 1H), 4.16 (dd, J 1= 7.0 Hz, J 2= 6.5 Hz,  1H)。 實例29：Pte-Lys(β-Asp-2-Nal-2-Nal-DOTA)-OH（化合物 42）：
Figure 02_image877
LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 66H 78N 15O 16的計算值，1336.57；實測值1336.70
選擇數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D 2O)： δ 8.62 (s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.80 (m, 4H), 7.75-7.50 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50-7.35 (m, 6H), 7.17 (br s, 1H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.46 (s, 4H), 4.31 (br s, 1H), 4.23 (t, J = 6.5 Hz,  1H)。 實例30：Pte-Lys(β-Asp-4-Br-Phe-Gly-DOTA)-OH（化合物 43）：
Figure 02_image879
LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 51H 67BrN 15O 16的計算值，1224.40；實測值1224.40
選擇數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D 2O)： δ 8.62 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.29 (dd, J 1= 9.0 Hz, J 2= 5.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J 1= 10.5 Hz, J 2= 4.0 Hz, 1H), 4.13 (dd, J 1= 8.0 Hz, J 2= 4.5 Hz, 5.5 Hz, 1H)。 實例31：Pte-Lys(Phe-Ala-Ser-Phe-Gly-Pro-Pro-Gly-DOTA)-OH（化合物 44）：
Figure 02_image881
LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 74H 99N 20O 20的計算值，1587.73；實測值1587.70
選擇數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D 2O)： δ 8.60 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23-7.07 (m, 10H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.51-4.42 (m, 1H), 4.37-4.17 (m, 4H), 4.02-3.94 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 1H)。 基於N-ε-喋醯基-離胺酸的DOTA軛合物： 實例32：DOTA-Gly-Lys(Pte)-OH（化合物 45）的合成：
Figure 02_image883
Figure 02_image885
藉由固相以五步從Fmoc-Lys(N-4-甲氧基三苯甲基)-王氏樹脂開始合成化合物 45（表9）。
[表9]：固相反應步驟：
mmol 當量 MW（g/mol） 量
Fmoc-Lys(N-4-甲氧基三苯甲基)-王氏樹脂（載入量0.66 mmol/g）（商業獲得的） 0.22 - - 0.333 g
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序C：Fmoc-Gly-OH偶合
Fmoc-Gly-OH（商業獲得的） 0.44 2 297 131 mg
i Pr 2NEt 0.88 4 129 0.153 mL
PyBOP 0.44 2 520 229 mg
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序C：1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸三三級丁酯{DOTA(O t Bu) 3-OH}偶合
DOTA(O t Bu) 3-OH（商業獲得的） 0.33 1.5 573 189 mg
i Pr 2NEt 0.88 4 129 0.153 mL
PyBOP 0.44 2 520 229 mg
程序B：Mtt去保護 - 在CH 2Cl 2中之25% HFIP（6X）
程序C：N 10-TFA-喋酸偶合
N 10-TFA-喋酸 0.44 2 408 180 mg
i Pr 2NEt 0.88 4 129 0.153 mL
PyBOP 0.44 2 520 229 mg
程序D 2：裂解 - 2.5% TIPS、2.5% H 2O、TFA
程序E：喋酸中N 10-TFA基團的去保護 - 20% Na 2CO 3和純化
程序A：Fmoc去保護
去保護步驟在每個胺基酸偶合步驟之前進行（除了Mtt去保護，其使用在CH 2Cl 2中之25% HFIP）。添加用於Fmoc去保護的在DMF（約20 mL）中之20%哌啶溶液。將氬氣鼓泡通過溶液10 min且然後排出。添加在DMF（約20 mL）中之20%哌啶並在排出前繼續鼓泡10 min（2X）。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。 程序B：Mtt裂解
添加在CH 2Cl 2（約20 mL）中之25% HFIP，並且將氬氣鼓泡通過溶液10 min。如果劇烈鼓泡，則向反應容器中添加少量的CH 2Cl 2以保持相同量的體積。然後排出黃色溶液並重複五次。將樹脂用新鮮的CH 2Cl 2洗滌直至濾液保持澄清。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。 程序C：胺基酸偶合
將在DMF（約20 mL）中之胺基酸溶液、 i Pr 2NEt和PyBOP添加至肽合成容器中。將氬氣鼓泡通過溶液2 h且然後排出。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。 程序D 2：樹脂裂解
將樹脂用MeOH（約20 mL X 3）洗滌並且經氬氣流乾燥。將25 mL裂解試劑（95% TFA、2.5% H 2O、2.5%三異丙基矽烷）添加至肽合成容器中並將氬氣鼓泡1 h，排出，並且用裂解試劑（10 mL，5 min（X2））重複。將濾液在氬氣下在35°C下攪拌2 h。減壓濃縮反應混合物直至剩餘10 ml。將產物在25 mL乙醚中研磨並離心。從所得沈澱物中傾析出溶液。 藉由將沈澱物重懸於25 mL乙醚中並離心，重複先前步驟兩次。將沈澱物經氬氣流乾燥，且然後經高真空乾燥。 程序E： 喋酸中N 10-TFA基團的去保護和純化
將粗製沈澱懸浮於水中。添加20% Na 2CO 3直至溶液的pH達到9.5。將澄清溶液攪拌1 h，LCMS分析確認了產物形成。使用1N HCl將溶液的pH調整至6.5，並且載入至C18柱上。將期望產物藉由逆相層析法（在50 mM碳酸氫銨緩衝液中之5%-50%乙腈，pH 7.0）純化。減壓蒸發乙腈，並且將剩餘的緩衝水溶液冷凍並藉由凍乾除去。
Figure 02_image887
LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 38H 54N 13O 12的計算值，884.39；實測值884.406
選擇數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D 2O)： δ 8.61 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.96(dd, J 1= 7.5 Hz, J 2= 6.0 Hz, 1H)。
利用以上SPPS程序，製備以下DOTA軛合物（參見實例33-35）： 實例33：DOTA-Lys(Pte)-OH（化合物 46）：
Figure 02_image889
LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 36H 51N 12O 11的計算值，827.37；實測值827.30
選擇數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D 2O)： δ 8.60 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.99(dd, J 1= 9.0 Hz, J 2= 4.0, 5.0 Hz, 1H)。 實例34：DOTA-Gly-Pro-Pro-Gly-Ser-Ala-Phe-Lys(Pte)-OH（化合物 47）：
Figure 02_image891
LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 65H 90N 19O 19的計算值，1440.66；實測值1440.73
選擇數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D 2O)： δ 8.61 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.24-7.10 (m, 5H), 6.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.52-4.40 (m, 2H), 4.40-4.18 (m, 4H)。 實例35：DOTA-Gly-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Ala-Phe-Lys(Pte)-OH（化合物 48）：
Figure 02_image893
LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 74H 99N 20O 20的計算值，1587.73；實測值1587.64
選擇數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D 2O)： δ 8.60 (s, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.24-7.08 (m, 10H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.52-4.42 (m, 2H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.32-4.26 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H)。
基於N-α-喋醯基-2,3-二胺基丙酸的DOTA軛合物： 實例36：Pte-Dap(DOTA-Gly-Tyr(O-羰基甲基)-OH)-OH（化合物 49）的合成：
Figure 02_image895
Figure 02_image897
Figure 02_image899
Figure 02_image901
藉由固相以六步從Fmoc-Dap(N-4-甲氧基三苯甲基)-王氏樹脂開始合成化合物 49（表10）。
[表10]：固相反應步驟：
mmol 當量 MW（g/mol） 量
Fmoc-Dap(N-4-甲氧基三苯甲基)-王氏樹脂（載入量0.188 mmol/g）（商業獲得的） 0.188 - - 1.0 g
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序C：N 10-TFA-喋酸偶合
N 10-TFA-喋酸 0.38 2 408 154 mg
i Pr 2NEt 0.75 4 129 0.131 mL
PyBOP 0.38 2 520 196 mg
程序B：Mtt去保護 - 在CH 2Cl 2中之25% HFIP（6X）
程序C：Fmoc-Tyr(OCH 2CO 2H)-O tBu偶合
Fmoc-Tyr(OCH 2CO 2H) 0.38 2 517 194 mg
i Pr 2NEt 0.75 4 129 0.131 mL
PyBOP 0.38 2 520 196 mg
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序C：Fmoc-Gly-OH偶合
Fmoc-Gly-OH（商業獲得的） 0.38 2 297 112 mg
i Pr 2NEt 0.75 4 129 0.131 mL
PyBOP 0.38 2 520 196 mg
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序C：1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸N-羥基琥珀醯亞胺酯{DOTA-ONHS}偶合
DOTA-ONHS（商業獲得的） 0.38 2 762 286 mg
i Pr 2NEt 0.75 4 129 0.131 mL
程序D：裂解 - 2.5% TIPS、2.5% H 2O、TFA
程序E：喋酸中N 10-TFA基團的去保護 - 20% Na 2CO 3和純化
程序A：Fmoc去保護
去保護步驟在每個胺基酸偶合步驟之前進行（除了Mtt去保護，其使用在CH 2Cl 2中的25% HFIP）。添加用於Fmoc去保護的在DMF（約20 mL）中之20%哌啶溶液。將氬氣鼓泡通過溶液10 min且然後排出。添加在DMF（約20 mL）中之20%哌啶並在排出前繼續鼓泡10 min（2X）。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。 程序B：Mtt裂解
添加在CH 2Cl 2（約20 mL）中的25% HFIP，並且將氬氣鼓泡通過溶液10 min。如果劇烈鼓泡，則向反應容器中添加少量的CH 2Cl 2以保持相同量的體積。然後排出黃色溶液並重複五次。將樹脂用新鮮的CH 2Cl 2洗滌直至濾液保持澄清。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。 程序C：胺基酸偶合
將在DMF（約20 mL）中之胺基酸溶液、 i Pr 2NEt和PyBOP添加至肽合成容器中。將氬氣鼓泡通過溶液2 h且然後排出。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。 程序D：樹脂裂解
將樹脂用MeOH（約20 mL X 3）洗滌並且經氬氣流乾燥。將25 mL裂解試劑（95% TFA、2.5% H 2O、2.5%三異丙基矽烷）添加至肽合成容器中並將氬氣鼓泡1 h，排出，並且用裂解試劑（10 mL，5 min（X2））重複。減壓濃縮反應混合物直至剩餘10 ml。將產物在25 mL乙醚中研磨並離心。從所得沈澱物中傾析出溶液。 藉由將沈澱物重懸於25 mL乙醚中並離心，重複先前步驟兩次。將沈澱物經氬氣流乾燥，且然後經高真空乾燥。 程序E： 喋酸中N 10-TFA基團的去保護和純化
將粗製沈澱懸浮於水中。添加20% Na 2CO 3直至溶液的pH達到9.5。將澄清溶液攪拌1 h，LCMS分析確認了產物形成。使用1N HCl將溶液的pH調整至6.5，並且載入至C18柱上。將期望產物藉由逆相層析法（在50 mM碳酸氫銨緩衝液中之5%-50%乙腈，pH 7.0）純化。減壓蒸發乙腈，並且將剩餘的緩衝水溶液冷凍並藉由凍乾除去。
Figure 02_image903
LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 46H 59N 14O 16的計算值，1063.42；實測值1063.30
選擇數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D 2O)： δ 8.63 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.34 (dd, J 1= 7.5 Hz, J 2= 5.0 Hz, 1H), 4.24(dd, J 1= 7.0 Hz, J 2= 6.5 Hz, 1H)。
利用以上SPPS程序，製備以下DOTA軛合物（參見實例37）： 實例37：Pte-Dap(Val-Gly-DOTA)-OH（化合物 50）：
Figure 02_image905
LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 38H 53N 14O 13的計算值，913.38；實測值913.30
選擇數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D 2O)： δ 8.66 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.26(ABq, J 1= 13.75 Hz, J 2= 6.5 Hz, 1H)。 基於喋醯基-天冬胺酸的DOTA軛合物： 實例38：Pte-Asp(DOTA-Gly-ε-Lys-OH)-OH（化合物 51）的合成：
Figure 02_image907
Figure 02_image909
Figure 02_image911
Figure 02_image913
藉由固相以六步從Fmoc-Lys(N-4-甲氧基三苯甲基)-王氏樹脂開始合成化合物 51（表11）。
[表11]：固相反應步驟：
mmol 當量 MW（g/mol） 量
Fmoc-Lys(N-4-甲氧基三苯甲基)-王氏樹脂（載入量0.538 mmol/g）（商業獲得的） 0.27 - - 0.5 g
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序C：Fmoc-Gly-OH偶合
Fmoc-Gly-OH（商業獲得的） 0.54 2 297 160 mg
i Pr 2NEt 1.08 4 129 0.187 mL
PyBOP 0.54 2 520 280 mg
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序C：1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸三三級丁酯{DOTA(O t Bu) 3-OH}偶合
DOTA(O t Bu) 3-OH（商業獲得的） 0.54 2 573 308 mg
i Pr 2NEt 1.08 4 129 0.187 mL
PyBOP 0.54 2 520 280 mg
程序B：Mtt去保護 - 在CH 2Cl 2中的25% HFIP（6X）
程序C：Fmoc-L-Asp-O tBu偶合
Fmoc-Asp-O tBu（商業獲得的） 0.54 2 412 221 mg
i Pr 2NEt 1.08 4 129 0.187 mL
PyBOP 0.54 2 520 280 mg
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序C：N 10-TFA-喋酸偶合
N 10-TFA-喋酸 0.40 1.5 408 165 mg
i Pr 2Net 1.08 4 129 0.187 mL
PyBOP 0.40 1.5 520 210 mg
程序D 2：裂解 - 2.5% TIPS、2.5% H 2O、TFA
程序E：喋酸中N 10-TFA基團的去保護 - 20% Na 2CO 3和純化
程序A：Fmoc去保護
去保護步驟在每個胺基酸偶合步驟之前進行（除了Mtt去保護，其使用在CH 2Cl 2中的25% HFIP）。添加用於Fmoc去保護的在DMF（約20 mL）中的20%哌啶溶液。將氬氣鼓泡通過溶液10 min且然後排出。添加在DMF（約20 mL）中的20%哌啶並在排出前繼續鼓泡10 min（2X）。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。 程序B：Mtt裂解
添加在CH 2Cl 2（約20 mL）中的25% HFIP，並且將氬氣鼓泡通過溶液10 min。如果劇烈鼓泡，則向反應容器中添加少量的CH 2Cl 2以保持相同量的體積。然後排出黃色溶液並重複五次。將樹脂用新鮮的CH 2Cl 2洗滌直至濾液保持澄清。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。 程序C：胺基酸偶合
將在DMF（約20 mL）中之胺基酸溶液、 i Pr 2NEt和PyBOP添加至肽合成容器中。將氬氣鼓泡通過溶液2 h且然後排出。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。 程序D 2：樹脂裂解
將樹脂用MeOH（約20 mL X 3）洗滌並且經氬氣流乾燥。將25 mL裂解試劑（95% TFA、2.5% H 2O、2.5%三異丙基矽烷）添加至肽合成容器中並將氬氣鼓泡1 h，排出，並且用裂解試劑（10 mL，5 min（X2））重複。將濾液在氬氣下在35°C下攪拌2 h。減壓濃縮反應混合物直至剩餘10 ml。將產物在25 mL乙醚中研磨並離心。從所得沈澱物中傾析出溶液。 藉由將沈澱物重懸於25 mL乙醚中並離心，重複先前步驟兩次。將沈澱物經氬氣流乾燥，且然後經高真空乾燥。 程序E： 喋酸中N 10-TFA基團的去保護和純化
將粗製沈澱懸浮於水中。添加20% Na 2CO 3直至溶液的pH達到9.5。將澄清溶液攪拌1 h，LCMS分析確認了產物形成。使用1N HCl將溶液的pH調整至6.5，並且載入至C18柱上。將期望產物藉由逆相層析法（在50 mM碳酸氫銨緩衝液中之5%-50%乙腈，pH 7.0）純化。減壓蒸發乙腈，並且將剩餘的緩衝水溶液冷凍並藉由凍乾除去。
Figure 02_image915
LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 42H 59N 14O 15的計算值，999.42；實測值999.46
選擇數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D 2O)：δ 8.61 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.64 (dd, J 1= 7.5 Hz, J 2= 5.5 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.12(dd, J 1= 8.5 Hz, J 2= 5.5 Hz, 1H)。
利用以上SPPS程序，製備以下DOTA軛合物（參見實例39）： 實例39：Pte-Asp(DOTA-Ala-ε-Lys-OH)-OH（化合物 52）：
Figure 02_image917
LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 43H 61N 14O 15的計算值，1013.44；實測值1013.40
選擇數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D 2O)：δ 8.62 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.52-4.42 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.12(ABq, J 1= 14.5 Hz, J 2= 7.0, 7.5 Hz, 1H)。 具有馬尿醯離胺酸模體的基於喋醯基-天冬胺酸的DOTA軛合物 實例40：Pte-Asp(DOTA-3-胺基-苯甲醯基-Gly-ε-Lys-OH)-OH（化合物 53）的合成：
Figure 02_image919
LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 49H 64N 15O 16的計算值，1118.46；實測值1118.50
選擇數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D 2O)： δ 8.60 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J 1= 7.5 Hz, J 2= 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.49 (dd, J 1= 8.0 Hz, J 2= 5.5, 6.0 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.02(dd, J 1= 5.0 Hz, J 2= 5.5 Hz, 1H)。 具有MVK模體的基於喋醯基-天冬胺酸的DOTA軛合物 實例41：Pte-Asp(DOTA-Met-Val-ε-Lys-OH)-OH（化合物 54）的合成：
Figure 02_image921
LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 50H 74N 15O 16S的計算值，1172.51；實測值1172.30
選擇數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D 2O)： δ 8.61 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.05(d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.0 (m, 1H)。 具有MVK模體的基於葉酸的DOTA軛合物 實例42：Boc-Met-Val-Lys-OH（化合物 55）的合成：
Figure 02_image923
藉由固相以四步從Fmoc-Lys(N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)乙基))-氯三苯甲基-樹脂開始合成化合物 55（表12）。
[表12]：固相反應步驟：
mmol 當量 MW（g/mol） 量
Fmoc-Lys(N-(1-(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)乙基))-氯三苯甲基樹脂（載入量0.40 mmol/g） 0.40 - - 1.0 g
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序C：Fmoc-Val-OH偶合
Fmoc-Val-OH（商業獲得的） 0.80 2 340 272 mg
i Pr 2NEt 1.60 4 129 0.279 mL
PyBOP 0.80 2 520 416 mg
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序C：Boc-Met-OH偶合
Boc-Met-OH（商業獲得的） 0.80 2 249 199 mg
i Pr 2NEt 1.60 4 129 0.279 mL
PyBOP 0.80 2 520 416 mg
程序B 2：Dde去保護 - 在DMF中之2%肼（3X）
程序D 3：樹脂裂解 - 25% HFIP、75% DCM、2.5% TIPS
程序A：Fmoc去保護
去保護步驟在每個胺基酸偶合步驟之前進行。添加用於Fmoc去保護的在DMF（約20 mL）中之20%哌啶溶液。將氬氣鼓泡通過溶液10 min且然後排出。添加在DMF（約20 mL）中之20%哌啶並在排出前繼續鼓泡10 min（2X）。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。 程序B 2：Dde去保護
添加用於Dde去保護的在DMF（約20 mL）中之2%肼溶液。將氬氣鼓泡通過溶液20 min且然後排出。添加在DMF（約20 mL）中之2%肼並在排出前繼續鼓泡20 min（2X）。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）洗滌，並乾燥。 程序C：胺基酸偶合
將在DMF（約20 mL）中之胺基酸溶液、 i Pr 2NEt和PyBOP添加至肽合成容器中。將氬氣鼓泡通過溶液2 h且然後排出。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。 程序D 3：樹脂裂解
使用在CH 2Cl 2（約20 mL）中之25% HFIP和2.5% TIPS裂解樹脂。將氬氣鼓泡通過溶液1 h並且排出至乾淨燒瓶中。將樹脂用裂解溶液洗滌10 min（2X）並且排出。將合併的裂解溶液濃縮至較小體積並且用醚沈澱。將固體用醚洗滌（3X）並且高真空乾燥。
Figure 02_image925
LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 21H 41N 4O 6S的計算值，477.27；實測值477.09
選擇數據 1H NMR (500 MHz, CD 3OD)： δ 4.24 (dd, J 1= 7.0 Hz, J 2= 5.0 Hz, 1H), 4.20 (dd, J 1= 9.0 Hz, J 2= 5.5 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.92 (t, J 1= 7.5 Hz, J 2= 7.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.62 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.98 -2.07 (m, 2H), 1.81 -1.92 (m, 2H), 1.60 -1.76 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.36 -1.46 (m, 2H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 實例43：Boc-Met-Val-Lys(馬來醯亞胺基)-OH（化合物 56）的合成：
Figure 02_image927
向化合物 55（0.0086 g，0.018 mM）在水（0.3 mL）中之溶液中添加飽和NaHCO 3（0.13 mL）。將反應物冷卻至0 oC，並且添加N-甲氧基羰基-馬來醯亞胺（商業獲得的，0.004 g，0.026 mM）。將反應物攪拌2 h，LCMS分析（20 mM NH 4HCO 3，pH 7.4）表明反應完成。將反應混合物在0°C下用5%檸檬酸處理直至pH達到3.0，用二氯甲烷（3X）提取，經Na 2SO 4乾燥，濃縮並且乾燥。藉由LCMS確認粗製化合物 56並且將其不經進一步純化而用於下一反應。 LCMS (ESI)：[M + Na] += 對於C 25H 40N 4O 8SNa的計算值，579.26；實測值579.29 實例44：Met-Val-Lys(馬來醯亞胺基)-OH（化合物 57）的合成：
Figure 02_image929
向化合物 56（0.007 g，0.013 mM）在二氯甲烷（0.5 mL）中之溶液中添加三氟乙酸（0.5 mL）和三異丙基矽烷（0.025 mL）。將反應物在室溫下攪拌30 min，LCMS分析（20 mM NH 4HCO 3，pH 7.4）表明反應完成。將反應混合物濃縮，與二氯甲烷（3X）共蒸發，並且高真空乾燥。藉由LCMS確認粗製化合物 57並且將其不經進一步純化而用於下一反應。 LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 20H 33N 4O 6S的計算值，457.20；實測值457.17 實例45：DOTA-Bn-NHC(S)NH-Met-Val-Lys(Mal-S-Cys-Asp-Asp-Arg-Asp-葉酸)-OH（化合物 58）的合成：
Figure 02_image931
Figure 02_image933
向化合物 57（0.007 g，0.013 mM）在DMF（0.5 mL）中之溶液中添加DOTA-苄基異硫氰酸酯（商業獲得的，0.035 g，0.063 mM）和三乙胺（0.017 mL，0.13 mM）。將所得均質溶液在氬氣下在環境溫度下攪拌2 h。LCMS分析確認了產物（化合物 59）形成。添加在DMSO（0.5 mL）和三乙胺（0.017 mL，0.13 mM）中之化合物 60（根據Vlahov等人, Bioorg. & Med. Chem. Letters [生物有機化學與醫藥化學通訊] 16(2006), 5093-5096合成）（0.014 g，0.014 mM），在氬氣下在環境溫度下攪拌1 h。LCMS分析確認了產物形成。將反應混合物用DMSO稀釋，並且載入至製備性HPLC（流動相A = 50 mM碳酸氫銨，pH = 7.0。B = ACN。方法：在25 min中5-50% B。）上以進行純化。收集含有期望產物的級分，將其合併，除去ACN並且冷凍乾燥，提供呈黃色固體的軛合物化合物 58。 LCMS (ESI)：[M + 2H] 2+= 對於C 84H 117N 24O 31S 3的計算值，1027.37；實測值1027.50
選擇數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D 2O)： δ 8.63 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62-7.35 (m, 2H), 7.35-7.00 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.00-4.84 (m, 1H), 4.67-4.54 (m, 1H), 4.54-4.44 (m, 3H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.26 (br s, 1H), 4.19 (br s, 1H), 4.17-3.99 (m, 4H)。 實例46：Pte-Tyr(OCH 2CO-EDA-DOTA)-OH（化合物 61）的合成：
Figure 02_image935
Figure 02_image937
Figure 02_image939
向化合物 36（0.043 g，0.083 mM）在DCM（4.0 mL）中之溶液中分別添加EDA-DOTA(O t Bu) 3（商業獲得的，0.058 g，0.083 mM）、PyBop（0.048 g，0.091 mM）和二異丙基乙胺（0.145 mL，0.83 mM）。將所得均質溶液在氬氣下在環境溫度下攪拌2 h。LCMS分析確認了偶合產物形成。添加二乙胺（1.4 mL），在氬氣下在環境溫度下攪拌3 h。LCMS分析確認了de-Fmoc產物形成。將DCM和二乙胺蒸發，並且將殘餘物與DCM（3X）共蒸發並乾燥。將殘餘物溶解在DMSO（1.0 mL）、N 10-TFA-喋酸（0.034 g，0.083 mM）、PyBop（0.048 g，0.091 mM）中，並且添加二異丙基乙胺（0.145 mL，0.83 mM）。將所得均質溶液在氬氣下在環境溫度下攪拌2 h。LCMS分析確認了偶合反應完成。用醚沈澱反應混合物。將固體用醚洗滌（3X）並且高真空乾燥，產生粗製產物 61。將粗製物質用95% TFA、2.5% H 2O、2.5%三異丙基矽烷（25 mL）處理並且在氬氣下在35°C下攪拌2 h。LCMS分析確認了產物N 10-TFA- 61形成。減壓濃縮反應混合物直至剩餘5 ml。將產物在25 mL乙醚中研磨並離心。從所得沈澱物中傾析出溶液。 藉由將沈澱物重懸於25 mL乙醚中並離心，重複先前步驟兩次。將沈澱物經氬氣流乾燥，且然後經高真空乾燥。將粗製沈澱懸浮於水中。添加20% Na 2CO 3直至溶液的pH達到9.5。將澄清溶液攪拌1 h，LCMS分析確認了N 10-TFA去保護。使用1N HCl將溶液的pH調整至6.5，並且載入至C18柱上。將期望產物藉由逆相層析法（在50 mM碳酸氫銨緩衝液中之5%-50%乙腈，pH 7.0）純化。減壓蒸發乙腈，並且將剩餘的緩衝水溶液冷凍並藉由凍乾除去，產生化合物 61。 LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 43H 56N 13O 13的計算值，962.40；實測值962.50
選擇數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D 2O)： δ 8.61 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.36 (dd, J 1= 9.0 Hz, J 2= 5.0 Hz, 1H)。 實例47：Cbz-Tyr(O-CH 2CH 2NHBoc)-O t Bu（化合物 62）的合成：
Figure 02_image941
向Cbz-Tyr-O t Bu（商業獲得的，1.11 g，3.0 mM）在無水丙酮（10 mL）中之溶液中添加碳酸鉀（1.24 g，9.0 mM）並且攪拌5 min。添加Boc-胺基乙基溴（商業獲得的，0.74 g，3.3 mM）。使反應物回流24 h，LCMS分析（20 mM NH 4HCO 3，pH 7.4）指示了產物形成。將反應混合物冷卻至環境溫度，過濾並濃縮。將殘餘物溶解在二氯甲烷中，並且藉由組合式快速層析法（在石油醚中之0-100%乙酸乙酯）純化，產生化合物 62。 LCMS (ESI)：[M +Na] += 對於C 28H 38N 2O 7Na的計算值，537.27；實測值537.40
1H NMR (500 MHz, CDCl 3)： δδ 7.29 - 7.39 (m, 5H), 7.06 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.10 (ABq, J 1= 19.5 Hz, J 2= 12.5 Hz, 2H), 5.0 (br s, 1H), 4.50 (dd, J 1= 13.75 Hz, J 2= 6.0 Hz, 5.5Hz, 1H), 3.99 (t, J 1= 5.5 Hz, J 2= 5.0 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.96 - 3.09 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。 實例48：Tyr(O-CH 2CH 2NHBoc)-O t Bu（化合物 63）的合成：
Figure 02_image943
向化合物 62（0.38 g，0.74 mM）在乙酸乙酯（12 mL）中之溶液中添加10% Pd/C（0.13 g），並且在H 2氣氛（氣囊）下攪拌3 h。LCMS分析（20 mM NH 4HCO 3，pH 7.4）表明反應完成。將反應混合物過濾、濃縮並乾燥，產生化合物 63。將粗製物質直接用於下一偶合反應。 LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 20H 33N 2O 5的計算值，381.23；實測值381.49 實例49：Pte-Tyr(OCH 2CH 2-NH-DOTA)-OH（化合物 64）的合成：
Figure 02_image945
向化合物 63（0.075 g，0.197 mM）在DCM（1.0 mL）中之溶液中添加在DMSO（1.6 mL）中之N 10-TFA-喋酸（0.089 g，0.217 mM）。添加PyBop（0.113 g，0.217 mM）和二異丙基乙胺（0.189 mL，1.09 mM）。將所得均質溶液在氬氣下在環境溫度下攪拌2 h。LCMS分析確認了偶合反應完成。減壓除去DCM，用水稀釋並且冷凍乾燥16 h。將粗製物質用95% TFA、2.5% H 2O、2.5%三異丙基矽烷（25 mL）處理並且在氬氣下在室溫下攪拌1 h。LCMS分析確認了產物形成。減壓濃縮反應混合物直至剩餘5 ml。將產物在25 mL乙醚中研磨並離心。從所得沈澱物中傾析出溶液。 藉由將沈澱物重懸於25 mL乙醚中並離心，重複先前步驟兩次。將沈澱物經氬氣流乾燥，且然後經高真空乾燥18 h，產生化合物 65。將粗製產物直接用於下一偶合反應。 LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 27H 26F 3N 8O 6的計算值，615.18；實測值614.88
向化合物 65（0.055 g，0.090 mM）在DMSO（1.5 mL）中之溶液中添加DOTA-ONHS（商業獲得的，0.068 g，0.090 mM）。添加二異丙基乙胺（0.156 mL，0.895 mM）。將所得均質溶液在氬氣下在環境溫度下攪拌1 h。LCMS分析確認了偶合反應完成。在10 mL乙醚中研磨以分離出油。離心並且用醚（3 X 10 mL）洗滌。 將黏性產物經氬氣流乾燥，然後經高真空乾燥18 h。將粗製物質懸浮於水中。添加20% Na 2CO 3直至溶液的pH達到9.5。將澄清溶液攪拌1 h，LCMS分析確認了N 10-TFA去保護。使用1N HCl將溶液的pH調整至6.5，並且載入至C18柱上。將期望產物藉由逆相層析法（在50 mM碳酸氫銨緩衝液中之5%-50%乙腈，pH 7.0）純化。減壓蒸發乙腈，並且將剩餘的緩衝水溶液冷凍並藉由凍乾除去，產生化合物 64。 LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 41H 53N 12O 12的計算值，905.38；實測值905.50
選擇數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D 2O)： δ 8.60 (s, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.34 (dd, J 1= 8.5 Hz, J 2= 5.0 Hz, 1H)。 基於苯甲醯基-天冬胺酸的DOTA軛合物： 實例50：苯甲醯基-Asp(DOTA-Gly-ε-Lys-OH)-OH（化合物 66）的合成：
Figure 02_image947
Figure 02_image949
Figure 02_image951
藉由固相以六步從Fmoc-Lys(N-4-甲氧基三苯甲基)-王氏樹脂開始合成化合物 66（表13）。
[表13]：固相反應步驟：
mmol 當量 MW（g/mol） 量
Fmoc-Lys(N-4-甲氧基三苯甲基)-王氏樹脂（載入量0.538 mmol/g）（商業獲得的） 0.22 - - 0.333 g
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序C：Fmoc-Gly-OH偶合
Fmoc-Gly-OH（商業獲得的） 0.44 2 297 131 mg
i Pr 2NEt 0.88 4 129 0.153 mL
PyBOP 0.44 2 520 229 mg
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序C：1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸三三級丁酯{DOTA(O t Bu) 3-OH}偶合
DOTA(O t Bu) 3-OH（商業獲得的） 0.33 1.5 573 189 mg
i Pr 2NEt 0.66 3 129 0.115 mL
PyBOP 0.33 1.5 520 172 mg
程序B：Mtt去保護 - 在CH 2Cl 2中之25% HFIP（6X）
程序C：Fmoc-L-Asp-O tBu偶合
Fmoc-Asp-O tBu（商業獲得的） 0.44 2 412 181 mg
i Pr 2NEt 0.88 4 129 0.153 mL
PyBOP 0.44 2 520 229 mg
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序C：苯甲酸偶合
苯甲酸（商業獲得的） 0.44 2 122 54 mg
i Pr 2NEt 0.88 4 129 0.153 mL
PyBOP 0.44 2 520 229 mg
程序D 2：裂解 - 2.5% TIPS、2.5% H 2O、TFA
程序A：Fmoc去保護
去保護步驟在每個胺基酸偶合步驟之前進行（除了Mtt去保護，其使用在CH 2Cl 2中之25% HFIP）。添加用於Fmoc去保護的在DMF（約20 mL）中之20%哌啶溶液。將氬氣鼓泡通過溶液10 min且然後排出。添加在DMF（約20 mL）中之20%哌啶並在排出前繼續鼓泡10 min（2X）。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。 程序B：Mtt裂解
添加在CH 2Cl 2（約20 mL）中之25% HFIP，並且將氬氣鼓泡通過溶液10 min。如果劇烈鼓泡，則向反應容器中添加少量的CH 2Cl 2以保持相同量的體積。然後排出黃色溶液並重複五次。將樹脂用新鮮的CH 2Cl 2洗滌直至濾液保持澄清。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。 程序C：胺基酸偶合
將在DMF（約20 mL）中之胺基酸溶液、 i Pr 2NEt和PyBOP添加至肽合成容器中。將氬氣鼓泡通過溶液2 h且然後排出。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。 程序D 2：樹脂裂解
將樹脂用MeOH（約20 mL X 3）洗滌並且經氬氣流乾燥。將25 mL裂解試劑（95% TFA、2.5% H 2O、2.5%三異丙基矽烷）添加至肽合成容器中並將氬氣鼓泡1 h，排出，並且用裂解試劑（10 mL，5 min（X2））重複。將濾液在氬氣下在35°C下攪拌2 h。減壓濃縮反應混合物直至剩餘10 ml。將產物在25 mL乙醚中研磨並離心。從所得沈澱物中傾析出溶液。 藉由將沈澱物重懸於25 mL乙醚中並離心，重複先前步驟兩次。將沈澱物經氬氣流乾燥，且然後經高真空乾燥。
Figure 02_image953
LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 35H 53N 8O 14的計算值，809.36；實測值809.40
選擇數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D 2O)： δ 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.54 (dt, J 1= 7.50 Hz, J 2= 1.5 Hz, 1H), 7.47 (dt, J 1= 7.50 Hz, J 2= 1.0 Hz, 2H), 4.74 (dt, J 1= 7.00 Hz, J 2= 1.5 Hz, 1H), 4.13 (dd, J 1= 7.250 Hz, J 2= 5.0 Hz, 1H)。
使用以上實例中所述之類似程序使用適當的起始物質合成實例51的化合物： 實例51：4-((萘-2-基甲基)胺基)苯甲醯基-Lys(DOTA)-OH（化合物 67）的合成：
Figure 02_image955
LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 40H 54N 7O 10的計算值，792.39；實測值792.18
選擇數據 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, D 2O)： δ 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz,2H), 7.51-7.41 (m, 3H), 6.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.20 (m, 1H)。 實例52：Pte-Dap(Gly-DOTA)-OH（化合物 68）的合成：
Figure 02_image957
藉由固相以五步從Fmoc-Dap(N-4-甲氧基三苯甲基)-王氏樹脂開始合成化合物 68。
固相反應步驟：
mmol 當量 MW（g/mol） 量
Fmoc-Dap(N-4-甲氧基三苯甲基)-王氏樹脂（載入量0.188 mmol/g）（商業獲得的） 0.188 - - 1.0 g
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序C：N 10-TFA-喋酸偶合
N 10-TFA-喋酸 0.38 2 408 154 mg
i Pr 2NEt 0.75 4 129 0.131 mL
PyBOP 0.38 2 520 196 mg
程序B：Mtt去保護 - 在CH 2Cl 2中之25% HFIP（6X）
程序C：Fmoc-Gly-OH偶合
Fmoc-Gly-OH（商業獲得的） 0.38 2 297 112 mg
i Pr 2NEt 0.75 4 129 0.131 mL
PyBOP 0.38 2 520 196 mg
程序A：Fmoc去保護 - 在DMF中之20%哌啶（3X）
程序C：1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四乙酸N-羥基琥珀醯亞胺酯{DOTA-ONHS}偶合
DOTA-ONHS（商業獲得的） 0.38 2 762 286 mg
i Pr 2Net 0.75 4 129 0.131 mL
程序D：裂解 - 2.5% TIPS、2.5% H 2O、TFA
程序E：喋酸中N 10-TFA基團的去保護 - 20% Na 2CO 3和純化
程序A：Fmoc去保護
去保護步驟在每個胺基酸偶合步驟之前進行（除了Mtt去保護，其使用在CH 2Cl 2中之25% HFIP）。添加用於Fmoc去保護的在DMF（約20 mL）中之20%哌啶溶液。將氬氣鼓泡通過溶液10 min且然後排出。添加在DMF（約20 mL）中的20%哌啶並在排出前繼續鼓泡10 min（2X）。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。 程序B：Mtt裂解
添加在CH 2Cl 2（約20 mL）中之25% HFIP，並且將氬氣鼓泡通過溶液10 min。如果劇烈鼓泡，則向反應容器中添加少量的CH 2Cl 2以保持相同量的體積。然後排出黃色溶液並重複五次。將樹脂用新鮮的CH 2Cl 2洗滌直至濾液保持澄清。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。 程序C：胺基酸偶合
將在DMF（約20 mL）中之胺基酸溶液、 i Pr 2NEt和PyBOP添加至肽合成容器中。將氬氣鼓泡通過溶液2 h且然後排出。將樹脂用DMF（約20 mL X 3）、之後用IPA（約20 mL X 3）且再次用DMF（約20 mL X 3）洗滌。 程序D：樹脂裂解
將樹脂用MeOH（約20 mL X 3）洗滌並且經氬氣流乾燥。將25 mL裂解試劑（95% TFA、2.5% H 2O、2.5%三異丙基矽烷）添加至肽合成容器中並將氬氣鼓泡1 h，排出，並且用裂解試劑（10 mL，5 min（X2））重複。減壓濃縮反應混合物直至剩餘10 ml。將產物在25 mL乙醚中研磨並離心。從所得沈澱物中傾析出溶液。 藉由將沈澱物重懸於25 mL乙醚中並離心，重複先前步驟兩次。將沈澱物經氬氣流乾燥，且然後經高真空乾燥。 程序E： 喋酸中N 10-TFA基團的去保護和純化
將粗製沈澱懸浮於水中。添加20% Na 2CO 3直至溶液的pH達到9.5。將澄清溶液攪拌1 h，LCMS分析確認了產物形成。使用1N HCl將溶液的pH調整至6.5，並且載入至C18柱上。將期望產物藉由逆相層析法（在50 mM碳酸氫銨緩衝液中之5%-50%乙腈，pH 7.0）純化。減壓蒸發乙腈，並且將剩餘的緩衝水溶液冷凍並藉由凍乾除去。
Figure 02_image959
LCMS (ESI)：[M + H] += 對於C 35H 48N 13O 12的計算值，842.35；實測值842.52 實例53：[ 177Lu]-化合物 34的製備 材料
名稱 供應商
Lu-177氯化物，無載體添加（n. c. a.），在0.04 M HCl中。 ITM公司
乙酸鈉，無水99.99% Suprapur 西格瑪奧德里奇公司
龍膽酸（2,5二羥基苯甲酸），用於MALDI-MS的99.0%基質物質 西格瑪奧德里奇公司
鹽酸，TraceMetal級 飛世爾公司（Fisher）
氫氧化鈉， Tracesclect級 ＞ 30% 佛魯卡公司（Fluka）
DTPA，二鈉鹽，對於錯合滴定法 ＞ 99.0% 西格瑪奧德里奇公司
Trizma鹼，Bioxtra ＞ 99.9% 西格瑪奧德里奇公司
抗壞血酸鈉，USP 光譜公司（Spectrum）
注射用水，USP RMBI公司
乙酸鈉緩衝溶液（0.3 M，pH 5.5）的製備：將乙酸鈉（12.3 g）溶解於300 mL注射用水中。使用鹽酸將pH調整至5.5。將注射用水添加至500 mL標記中。將溶液儲存在冷藏機中。
龍膽酸溶液（10 mg/mL）的製備：將龍膽酸（250 mg）溶解在20 mL 0.3 M乙酸鈉（pH 5.5）溶液中。使用30% NaOH溶液將pH調整至5.5。將乙酸鈉緩衝液（pH 5.5）添加至25 mL標記中。將溶液（1 mL）分配至10 mL玻璃小瓶中，加塞並氮氣下密封並且在冷凍機中儲存在-20°C下。
DTPA/抗壞血酸鈉/Tris緩衝溶液的製備：將DTPA（22 mg）、抗壞血酸鈉（5.0 g）和trizama鹼（2.42 g）添加至100 mL瓶中。添加注射用水（80 mL）以溶解固體。將溶液用氮氣鼓泡，並且使用鹽酸將pH調整至7.4。將注射用水添加至100 mL標記中。最終濃度：DTPA 0.22 mg/ mL；抗壞血酸鈉：50 mg/ mL，Tris緩衝液：0.2 M，pH 7.4。將溶液（5 mL）分配至10 mL玻璃小瓶中，加塞並氮氣下密封。將小瓶儲存在冷藏機中。
化合物 34溶液（2 mM）的製備：將化合物 34 （1.2 mg）溶解於1.0 mL注射用水中。將小瓶在冷凍機中儲存在-20°C下。
[ 177Lu]-化合物 34的製備：將化合物 34溶液（250 µL，2 mM）添加至小瓶中。將龍膽酸/乙酸鹽緩衝液（pH 5.5）（800 µL）和 177LuCl 3溶液（170 µL，184 mCi）添加至小瓶中。將小瓶放置於有護套加熱塊中並且在95°C下加熱15 min。在冷卻至室溫之後，將7 mL DTPA/抗壞血酸鈉溶液（pH 7.4）添加至標記混合物中。最終溶液含有184 mCi 177Lu、0.6 mg化合物 34、8 mg龍膽酸、1.5 mg DTPA、350 mg抗壞血酸鈉。
Figure 02_image961
[ 177Lu]-化合物 34的穩定性
將[ 177Lu]-化合物 34溶液在室溫下並且在冷藏機中儲存。使用放射HPLC監測放射性化學純度。[ 177Lu]-化合物 34長達6天時係穩定的。
儲存條件 放射性化學純度（%）
初始 3天 6天
室溫（24°C） 97.14 96.77 95.89
0°C 97.14 97.19 96.58
實例54：[ 175Lu]-化合物 34]的製備
175鑥（III）氯化物 西格瑪奧德里奇公司 450960-1G 281.33 MKCB0960v
化合物 34溶液的製備：將49.8 mg（0.04 mmol）化合物 34溶解在5 mL 1 M NaOAc緩衝液（pH 5.5）中。
175LuCl 3溶液的製備：將100 mg（0.36 mmol） 175LuCl 3溶解在2 mL 0.1 M HCl中。
[ 175Lu]-化合物 34的製備：將鑥氯化物溶液（1 mL，0.18 mmol）添加至含有49.8 mg（0.04 mmol）化合物 34的小瓶中。將混合物在95°C下加熱15 min。LC-MS確認化合物 34完全轉化為[ 175Lu]-化合物 34。
Figure 02_image963
純化：使用拜泰齊SNAP ultra C18 30G筒純化物質。流動相A：10 mM NH 4HCO 3，B：乙腈，梯度：2 CV中的0%B，10CV中的0%B至50%B。流速：25 mL/min。UV 280nm。將含有[ 175Lu]-化合物 34的級分合併並凍乾。獲得37 mg [ 175Lu]-化合物 34。 實例55：[ 177Lu]-化合物 37的製備 材料
名稱 供應商
Lu-177氯化物，無載體添加，在0.04 M HCl中。 ITM公司
乙酸鈉，無水99.99% Suprapur 西格瑪奧德里奇公司
龍膽酸（2,5二羥基苯甲酸），用於MALDI-MS的99.0%基質物質 西格瑪奧德里奇公司
鹽酸， TraceMetal 級 飛世爾公司
氫氧化鈉， Tracesclect級 ＞ 30% 佛魯卡公司
DTPA，二鈉鹽，對於錯合滴定法 ＞ 99.0% 西格瑪奧德里奇公司
Trizma鹼，Bioxtra ＞ 99.9% 西格瑪奧德里奇公司
抗壞血酸鈉，USP 光譜公司
注射用水，USP RMBI公司
乙酸鈉緩衝溶液（0.3 M，pH 5.5）的製備：將乙酸鈉（12.3 g）溶解於300 mL注射用水中。使用鹽酸將pH調整至5.5。將注射用水添加至500 mL標記中。將溶液儲存在冷藏機中。
龍膽酸溶液（10 mg/mL）的製備：將龍膽酸（250 mg）溶解在20 mL 0.3 M乙酸鈉（pH 5.5）溶液中。使用30% NaOH溶液將pH調整至5.5。將乙酸鈉緩衝液（pH 5.5）添加至25 mL標記中。將溶液（1 mL）分配至10 mL玻璃小瓶中，加塞並氮氣下密封並且在冷凍機中儲存在-20°C下。
DTPA/抗壞血酸鈉/Tris緩衝溶液的製備：將DTPA（22 mg）、抗壞血酸鈉（5.0 g）和trizama鹼（2.42 g）添加至100 mL瓶中。添加注射用水（80 mL）以溶解固體。將溶液用氮氣鼓泡，並且使用鹽酸將pH調整至7.4。將注射用水添加至100 mL標記中。最終濃度：DTPA 0.22 mg/ mL；抗壞血酸鈉：50 mg/ mL，Tris緩衝液：0.2 M，pH 7.4。將溶液（5 mL）分配至10 mL玻璃小瓶中，加塞並氮氣下密封。將小瓶儲存在冷藏機中。
化合物 37溶液（2 mM）的製備：將化合物 37 （2.7 mg）溶解於1.2 mL注射用水中。將溶液在冷凍機中儲存在-20°C下。
[ 177Lu]-化合物 37的製備：將化合物 37溶液（5 µL，2 mM）添加至小瓶中。將龍膽酸/乙酸鹽緩衝液（pH 5.5）（300 µL）和 177LuCl 3溶液（15 µL，16 mCi）添加至小瓶中。將小瓶放置於有護套加熱塊中並且在95°C下加熱15 min。在冷卻至室溫之後，將2 mL DTPA/抗壞血酸鈉溶液（pH 7.4）添加至標記混合物中。
Figure 02_image965
本發明進一步包括本發明方法的任何變型（包括實例1-55中提供的那些），其中將可在其任何階段獲得的中間體用作起始物質並且進行其餘步驟，或其中起始物質在反應條件下原位形成，或其中將反應組分以其鹽或光學純物質的形式使用。本揭露化合物和中間體還可以根據熟悉該項技術者通常已知的方法彼此轉化。
本揭露化合物表現出作為FR靶向化合物的有價值的藥理學特性，例如，如在下一個章節中提供的體外和體內測試所指示，並且因此指示用於療法、用於診斷、用於成像、或用作研究化學品（例如，用作工具化合物）。 生物學實例
根據本揭露的化合物的活性可以藉由以下體外和體內方法來評估。以下生物化合物中使用的放射性標記的化合物使用以上實例53-55中所述之放射性標記方法、或與該等方法類似的方法製備。 生物學實例1：相對親和力測定
將FR陽性KB細胞接種在24孔福爾肯公司（Falcon）板中並且使其在FDRPMI/10%FCS培養基中形成貼壁單層（＞ 90%匯合）過夜。用補充有10% HIFCS和在不存在和存在增加濃度的未標記葉酸（FA）、化合物 34、化合物 37或非靶向性對照（表14）的情況下含有100 nmol/L [ 3H]FA的FFRPMI替代消耗過的孵育培養基。將細胞在37°C下孵育1 h，且然後用0.5 mL PBS（磷酸鹽緩衝鹽水）沖洗三次。將五百微升的在PBS中之1% SDS（十二烷基硫酸鈉）添加至每個孔中；5 min後，收集細胞裂解液，將其轉移至含有5 mL閃爍混合液的單獨小瓶中，並且然後針對放射性進行計數。將僅暴露於在FFRPMI中之[ 3H]FA（無競爭劑）的細胞指定為陰性對照，而暴露於[ 3H]FA加1 mmol/L未標記FA的細胞充當陽性對照。將在後者樣本（表示標記的非特異性結合）中測量的衰變數/分鐘（DPM）從來自所有樣本的DPM值中減去。相對親和力定義為在KB細胞上置換與FR結合的50% [ 3H]FA所需的化合物的反莫耳比，並且將FA對FR的相對親和力設定為1。
表14詳述了陽性/陰性對照以及化合物34和37的相對結合親和力。如表14中所示，化合物 34和化合物 37顯示出以高於葉酸的親和力結合葉酸受體（FR），其中相對於親和力（RA）分別為1.53和2.21（還參見圖1）。 生物學實例2：結合親和力測定
將FR陽性KB細胞和FR陰性A549細胞接種在24孔福爾肯公司（Falcon）板中並且使其在FFRPMI/HIFCS中形成貼壁單層（＞ 90%匯合）過夜。用補充有10% HIFCS、在不存在和存在10 μM FA的情況下含有增加濃度（0.78至100 nmol/L）的[ 177Lu]-化合物 34、[ 177Lu]-化合物 37或[ 177Lu]-（非靶向性對照）的FFRPMI替代消耗過的孵育培養基。將細胞在37°C下孵育1 h，且然後用0.5 mL PBS沖洗三次。將五百微升的在PBS中之1% NaOH添加至每個孔中；5 min後，收集細胞裂解液，將其轉移至單獨管中，並且然後在γ計數器上針對放射性進行計數。在所有樣本中測量計數/分鐘（CPM）值，並且使用GraphPad Prism 8程序相對於[ 177Lu]-化合物 34、[ 177Lu]-化合物 37或[ 177Lu]-（非靶向性對照）的濃度繪製。使用GraphPad的非線性迴歸單位點結合方法計算解離常數（Kd）。
[ 177Lu]-化合物 34和[ 177Lu]-化合物 37顯示出以高親和力結合葉酸受體，分別具有7.21 nM和8.99 nM的解離常數（Kd）值（參見圖2）。結果進一步提供於表14中。 [表14]：生物學實例1和生物學實例2的結果
測試製品 相對結合親和力* 直接結合（Kd，nM）
化合物 結構式
葉酸
Figure 02_image967
 1.00 2.6
37
Figure 02_image969
 1.53 8.99
34
Figure 02_image971
 2.21 7.21
（非靶向性對照）
Figure 02_image973
 非結合物 非結合物
* 葉酸的親和力設定為一
生物學實例3：體內生物分佈實驗
在實驗的持續時間內，將四至八週齡雌性nu/nu小鼠或NSG小鼠（哈蘭·斯普拉格-道利公司（Harlan Sprague-Dawley, Inc.））維持在標準12-h光照-黑暗循環上並且隨意飼餵葉酸缺乏的純化齧齒動物飲食（TestDiet# AIN-93G）。將FR陽性M109或FR陰性HT29腫瘤細胞接種在小鼠的皮下組織背部中間區域中。典型地當腫瘤的體積係大約400-800 mm 3時進行生物分佈研究。將小鼠分組（以三隻為一組），並且將新鮮製備的測試製品和競爭劑以100 μL/10 g PBS的體積通過側尾靜脈注射。在放射性劑劑量投與後的4 h至六天，對小鼠實施安樂死，並且收集器官（血液、心臟、肺、肝臟、脾臟和腎臟、腸、胃、肌肉、腦和腫瘤），稱重，並且放置在計數小瓶內部。使用γ計數器針對放射性元素的活性對每個組織樣本進行計數。使用注射液的樣本作為衰減校正標準。將最終的橫條圖表示為%注射劑量/克組織或腫瘤與腎臟比率、或%腫瘤與(腎臟 + 肝臟 + 脾臟)比率。結果示出於表15中以及圖3-4中。 [表15]：生物分佈研究
CPD 測試螯合物 腫瘤 劑量（ nmol/kg ） n T/ 腎臟 T 2/ 腎臟 T/ 肝臟 T/ 脾臟
2 225Ac KB 30 3 0.07 +/- 0.03 n.d. 1.2+/-0.5 7.3 +/- 2.3
3 177Lu    M109 100 9 0.30 +/- 0.04 1.6 +/- 0.4 0.93 +/- 0.15 10.6 +/- 1.8
225Ac KB 30 3 0.04 +/- 0.01 n.d. 0.5 +/- 0.3 6.8 +/- 2.9
5 177Lu    M109 100 6 0.25 +/- 0.07 2.0 +/- 1.2 5.2 +/- 1.7 24.4 +/- 8.8   
177Lu M109 100 18 0.22 +/- 0.08 1.6 +/- 1.0 5.3 +/- 3.0 25.3 +/- 11.4   
177Lu    M109 100 3 0.16 +/- 0.01 1.1 +/- 0.3 2.2 +/- 0.2 14.6 +/- 3.0   
225Ac KB 30 6 0.09 +/- 0.02 n.d. 3.5 +/- 1.9 19.9 +/- 10.9
11 111In M109 100 3 0.19 +/- 0.01 1.0 +/- 0.14 5.7 +/- 1.5 28.0 +/- 31
13 111In M109 100 3 0.22 +/- 0.06 1.7 +/- 1.1 6.4 +/- 1.5 31.9 +/- 7.6
17 177Lu M109 100 3 0.20 +/- 0.03 1.7 +/- 0.5 4.9 +/- 1.3 19.6 +/- 3.9
20 177Lu M109 100 3 0.21 +/- 0.01 1.5 +/- 0.3 4.6 +/- 2.1 16.4 +/- 1.9
23 225Ac KB 30 3 0.08 +/- 0.03 n.d. 1.8 +/- 0.7 10.1 +/- 4.7
25 225Ac KB 30 6 0.07 +/- 0.03 n.d. 3.3 +/- 1.8 15.8 +/- 5.9
26 225Ac KB 30 3 0.08 +/- 0.02 n.d. 3.3 +/- 1.1 20.4 +/- 5.6
28 111IN M109 100 3 0.098 +/- 0.003 0.03 +/- 0.001 1.2 +/- 0.1 2.1 +/- 0.3
68 177Lu M109 200 13 0.29 +/- 0.08 1.37 +/- 0.73 10.1 +/- 3.2 55.6 +/- 17.1
46 177Lu KB 200 3 0.19 +/- 0.03 0.84 +/- 0.32 6.3 +/- 1.9 66.9 +/- 30.8
45 177Lu KB 200 3 0.16 +/- 0.01 0.64 +/- 0.19 6.8 +/- 1.1 50.7 +/- 24.0
51 177Lu KB 200 3 0.32 +/- 0.09 1.35 +/- 0.54 11.0 +/- 2.3 54.8 +/- 11.3
54 177Lu M109 200 3 0.23 +/- 0.03 0.76 +/- 0.12 9.0 +/- 0.9 56.4 +/- 6.2
37 177Lu M109 300 11 0.46 +/- 0.14 1.51 +/- 0.57 13.2 +/- 4.5 61.9 +/- 14.4
58 177Lu M109 300 3 0.59 +/- 0.12 0.59 +/- 0.16 28.8 +/- 2.9 83.1 +/- 17.3
38 177Lu M109 300 3 0.46 +/- 0.03 1.28 +/- 0.11 10.5 +/- 2.9 69.9 +/- 7.9
39 177Lu M109 300 6 0.57 +/- 0.22 1.68 +/- 0.59 17.1 +/- 6.4 83.8 +/- 29.7
34 177Lu M109 300 12 0.55 +/- 0.1 1.7 +/- 0.9 25.3 +/- 6.6 98.3 +/- 25.1
600 6 0.80 +/- 0.18 1.97 +/- 0.7 29.1 +/- 5.4 92.8 +/- 5.4
61 177Lu M109 300 3 0.27 +/- 0.03 1.05 +/- 0.28 8.6 +/- 3.9 40.3 +/- 18.7
64 177Lu M109 300 3 0.38 +/- 0.07 1.48 +/- 0.51 14.6 +/- 2.0 85.5 +/- 7.7
42 177Lu M109 300 3 0.49 +/- 0.16 1.64 +/- 0.62 17.3 +/- 4.9 84.4 +/- 10.4
43 177Lu M109 300 3 0.58 +/- 0.10 1.57 +/- 0.53 13.0 +/- 3.7 70.2 +/- 6.7
23 177Lu M109 300 3 0.37 +/- 0.11 1.47 +/- 0.66 25.8 +/- 2.4 108 +/- 12.7
生物學實例4：體內抗腫瘤活性實驗
將四至八週齡雌性nu/nu小鼠或NSG小鼠（哈蘭·斯普拉格-道利公司）維持在標準12-h光照-黑暗循環上並且隨意飼餵葉酸缺乏的純化齧齒動物飲食（TestDiet# AIN-93G）。將FR陽性（人乳腺腺癌）或IGROV（人卵巢腺癌）或KB（人子宮頸腺癌）腫瘤細胞皮下接種在每隻小鼠的右側腹。通過側尾靜脈在無菌條件下以100 μL/10 g磷酸鹽緩衝鹽水（PBS）的體積向小鼠給藥[ 177Lu]-化合物 34、[ 177Lu]-化合物 37或[ 225Ac]-化合物 5。在每個皮下腫瘤生長之後每週兩次測量腫瘤。使用遊標卡尺在兩個垂直方向上測量腫瘤，並且其體積計算為0.5 x L x W 2，其中L = 最長軸線的測量值（mm）並且W = 垂直於L的軸線的測量值（mm）。疾病穩定（SD）定義為在兩週內體積減少 ＜ 50%且增加 ＜ 50%。部分響應（PR）定義為體積消退 ＞ 50%但始終保持可測量腫瘤（＞ 2 mm 3）。完全響應（CR）定義為可測量腫瘤質量（＜ 2 mm 3）在研究的某一時刻消失。治癒定義為在研究時間框內沒有腫瘤再生長的CR。作為總毒性的總體量度，將體重的變化在相同時間表上確定為腫瘤體積測量。
結果示出於圖5-8中。圖5係示出了300 nmol/3.7 GBq/kg的[ 177Lu]-化合物 37和[ 177Lu]-化合物 34在攜帶MDA-MB-231腫瘤的雌性 nu/nu小鼠（n = 5）中的抗腫瘤活性之圖；對於[ 177Lu]- 化合物 37發現四例部分應答（PR）和一例完全響應（CR）並且對於[ 177Lu]- 化合物 34發現五例PR；(■) 對照；(▲) [ 177Lu]-化合物 37；(●) [ 177Lu]-化合物 34。
圖6係示出了來自圖5中研究的小鼠的平均重量之圖。結果顯示治療耐受良好；兩個治療組中的小鼠在給藥之後不久和再往後均未失去任何顯著的重量；(■) 對照；(▲) [ 177Lu]-化合物 37；(●) [ 177Lu]-化合物 34。
圖7係示出了100 nmol/30 mCi/kg的[ 225Ac]-化合物5在攜帶MDA-MB-231腫瘤的小鼠中的抗腫瘤活性之圖。結果顯示用[ 225Ac]-化合物5的治療提供了50%完全響應和50%部分響應。(■) 對照；(●) [ 225Ac]-化合物5。
圖8係示出了100 nmol/30 mCi/kg的[ 225Ac]-化合物5在攜帶KB腫瘤的小鼠中的抗腫瘤活性之圖。結果顯示用[ 225Ac]-化合物5的治療提供了80%部分響應和20%疾病穩定。(■) 對照；(●) [ 225Ac]-化合物5。 生物學實例5：體內生物分佈實驗
在實驗的持續時間內，將六週齡雌性無胸腺裸-Foxn1nu小鼠（Envigo公司）維持在標準12-h光照-黑暗循環上並且隨意飼餵葉酸缺乏的純化齧齒動物飲食（SSniff #E15321-147）。將FR陽性IGROV-1腫瘤細胞接種在小鼠的皮下組織背部中間區域中。生物分佈研究的體積係147 ± 60 mm3。將小鼠分組（以四隻為一組），並且將新鮮製備的測試製品以100 µL/10 g PBS的體積通過側尾靜脈注射。在放射性劑劑量投與後的4 h至24 h，對小鼠實施安樂死，並且收集器官（血液、骨、腸（大和小）、腦、心臟、腎臟、肝臟、肺、唾液腺、骨骼肌、皮膚、脾臟、胃和腫瘤），稱重，並且放置在計數小瓶內部。使用γ計數器針對放射性元素的活性對每個組織樣本進行計數。使用注射液的樣本作為衰減校正標準。將最終的橫條圖表示為%注射劑量/克組織（圖9）。腫瘤與(腎臟 + 肝臟 + 脾臟)比率示出於表16中。 表16：在注射後24 h的腫瘤與腎臟、肝臟、脾臟比率（平均值 ± SD）
CPD 測試螯合物 腫瘤 劑量（ nmol/kg ） n T/ 腎臟 T 2/ 腎臟 T/ 肝臟 T/ 脾臟
34 177Lu IGROV-1 600 4 0.29 +/- 0.05 n.d. 1.53 +/- 0.57 0.49 +/- 0.07
37 177Lu IGROV-1 600 4 0.15 +/- 0.03 n.d. 1.37 +/- 0.37 0.49 +/- 0.17
生物學實例6：體內生物分佈實驗
在實驗的持續時間內，將五週齡雌性無胸腺裸-Foxn1nu小鼠（Envigo公司）維持在標準12-h光照-黑暗循環上並且隨意飼餵葉酸缺乏的純化齧齒動物飲食（Ssniff #E15321-147）。將小鼠分組（以三隻為一組）（對應於具有三種不同的冷前體莫耳量的相同放射性劑量），並且將測試製品以約100 µL/小鼠的體積通過尾靜脈注射。在放射性劑劑量投與後的30分鐘至72小時，對小鼠實施安樂死，並且收集器官（腹部脂肪、腎上腺、膀胱、血液、骨（股骨）、腦、膽囊、心臟、大腸、肝臟、肺、卵巢、胰臟、左腎和右腎、唾液腺、骨骼肌、皮膚、小腸、脾臟、胃、尾部、甲狀腺和動物屠體），稱重，並且放置在計數小瓶內部。使用γ計數器針對放射性元素的活性對每個組織樣本進行計數。計算校正因子以便將cpm轉換為器官活性，並且它基於標準校正曲線確定。將最終的橫條圖表示為%注射劑量/克組織（參見圖10-12）。 藉由援引併入
本文提及的所有出版物、專利和登錄號均特此藉由援引以其全文併入本文，如同每個單獨的出版物或專利被明確且單獨地表明藉由援引併入本文。 等效方案
雖然已經討論了本發明之具體實施方式，但以上說明書係說明性而非限制性的。在審閱本說明書和以下請求項之後，本發明之許多變型對於本領域的技術者將是明顯的。應當藉由參考請求項及其等效方案的全範圍以及說明書連同此類變型來確定本發明之全範圍。
無
[圖1]係示出了在各種濃度下在1小時的孵育時間之後，測試化合物與葉酸受體陽性KB細胞的相對親和力之圖：(●) 葉酸；(▲) 化合物 37；(■) 化合物 34。
[圖2]係示出了在各種濃度下化合物 37和化合物 34在葉酸受體陽性KB細胞中的結合親和力之圖：(♦) [ 177Lu]-化合物 37（Kd = 8.99 nM）；(■) [ 177Lu]-化合物 34（Kd = 7.21 nM）。
[圖3]係示出了在注射後24小時，200 nmol/kg劑量的[ 177Lu]-化合物 45、[ 177Lu]-化合物 17和[ 177Lu]-化合物 68以及300 nmol/kg劑量的[ 177Lu]-化合物 37和[ 177Lu]-化合物 34在攜帶葉酸受體陽性M109腫瘤的雌性 nu/nu小鼠中的體內生物分佈分析結果之圖。
[圖4]係提供了對應於圖3中針對化合物[ 177Lu]-化合物 45、[ 177Lu]-化合物 17、[ 177Lu]-化合物 68、[ 177Lu]-化合物 37和[ 177Lu]-化合物 34示出的生物分佈分析結果的腫瘤與腎臟比率之圖。
[圖5]係示出了300 nmol/3.7 GBq/kg的[ 177Lu]-化合物 37和[ 177Lu]-化合物 34在攜帶MDA-MB-231腫瘤的雌性 nu/nu小鼠（n = 5）中的抗腫瘤活性之圖；對於[ 177Lu]-化合物 37發現四例部分響應（PR）和一例完全響應（CR）並且對於[ 177Lu]-化合物 34發現五例PR；(■) 對照；(▲) [ 177Lu]-化合物 37；(●) [ 177Lu]-化合物 34。
[圖6]係示出了來自圖5中研究的小鼠的平均重量之圖。結果顯示治療耐受良好；兩個治療組中的小鼠在給藥之後不久和再往後均未失去任何顯著的重量；(■) 對照；(▲) [ 177Lu]-化合物 37；(●) [ 177Lu]-化合物 34。
[圖7]係示出了100 nmol/30 mCi/kg的[ 225Ac]-化合物5在攜帶MDA-MB-231腫瘤的小鼠中的抗腫瘤活性之圖。結果顯示用[ 225Ac]-化合物5的治療提供了50%完全響應和50%部分響應。(■) 對照；(●) [ 225Ac]-化合物5。
[圖8]係示出了100 nmol/30 mCi/kg的[ 225Ac]-化合物5在攜帶KB腫瘤的小鼠中的抗腫瘤活性之圖。結果顯示用[ 225Ac]-化合物5的治療提供了80%部分響應和20%疾病穩定。(■) 對照；(●) [ 225Ac]-化合物5。
[圖9]係示出了在注射後4和24小時，600 nmol/kg劑量的[ 177Lu]-化合物 37和[ 177Lu]-化合物 34在攜帶葉酸受體陽性IGROV-1腫瘤的雌性無胸腺裸- Foxn1 nu小鼠中的體內生物分佈分析結果；特別地，針對各種組織樣本在注射後4 h和24 h的百分比注射劑量/克組織（%ID/g組織）（平均值 ± SD）之圖。
[圖10]係示出了大劑量100 nmol/kg BW的[ 177Lu]-化合物 34在雌性無胸腺裸- Foxn1 nu小鼠中的在注射後不同時間點（30 min、1 h、4 h、24 h、48 h和72 h）的體內生物分佈分析結果、特別地百分比注射劑量/克組織（%ID/g）之圖。
[圖11]係示出了大劑量200 nmol/kg BW的[ 177Lu]-化合物 34在雌性無胸腺裸- Foxn1 nu小鼠中的在注射後不同時間點（30 min、1 h、4 h、24 h、48 h和72 h）的體內生物分佈分析結果、特別地百分比注射劑量/克組織（%ID/g）之圖。
[圖12]係示出了大劑量200 nmol/kg BW的[ 177Lu]-化合物 34在雌性無胸腺裸- Foxn1 nu小鼠中的在注射後不同時間點（30 min、1 h、4 h、24 h、48 h和72 h）的體內生物分佈分析結果、特別地百分比注射劑量/克組織（%ID/g）之圖。
無

Claims (69)

  1. 一種具有式 (I) 之化合物 BL-(L x) k-A  (I)， 或其藥學上可接受的鹽；其中 BL係葉酸受體結合配體， A係可以包含金屬、放射性元素、Si- 18F、B- 18F或Al- 18F的螯合基團Ch，或者A係放射性標記的輔基PG， k係1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，並且 每個L X獨立地是AA、L 1、L 2或L 3，其中 每個AA獨立地是胺基酸殘基； 每個L 1獨立地具有下式
    Figure 03_image001
    其中 R 16選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-C(O)R 19、-C(O)OR 19和-C(O)NR 19R 19’，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基和C 2-C 6炔基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基和C 2-C 6炔基、-OR 20、-OC(O)R 20、-OC(O)NR 20R 20’、-OS(O)R 20、-OS(O) 2R 20、-SR 20、-S(O)R 20、-S(O) 2R 20、-S(O)NR 20R 20’、-S(O) 2NR 20R 20’、-OS(O)NR 20R 20’、-OS(O) 2NR 20R 20’、-NR 20R 20’、-NR 20C(O)R 21、-NR 20C(O)OR 21、-NR 20C(O)NR 21R 21’、-NR 20S(O)R 21、-NR 20S(O) 2R 21、-NR 20S(O)NR 21R 21’、-NR 20S(O) 2NR 21R 21’、-C(O)R 20、-C(O)OR 20或-C(O)NR 20R 20’取代； 每個R 17和R 17’獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 22、-OC(O)R 22、-OC(O)NR 22R 22’、-OS(O)R 22、-OS(O) 2R 22、-SR 22、-S(O)R 22、-S(O) 2R 22、-S(O)NR 22R 22’、-S(O) 2NR 22R 22’、-OS(O)NR 22R 22’、-OS(O) 2NR 22R 22’、-NR 22R 22’、-NR 22C(O)R 23、-NR 22C(O)OR 23、-NR 22C(O)NR 23R 23’、-NR 22S(O)R 23、-NR 22S(O) 2R 23、-NR 22S(O)NR 23R 23’、-NR 22S(O) 2NR 23R 23’、-C(O)R 22、-C(O)OR 22和-C(O)NR 22R 22’，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-OR 24、-OC(O)R 24、-OC(O)NR 24R 24’、-OS(O)R 24、-OS(O) 2R 24、-SR 24、-S(O)R 24、-S(O) 2R 24、-S(O)NR 24R 24’、-S(O) 2NR 24R 24’、-OS(O)NR 24R 24’、-OS(O) 2NR 24R 24’、-NR 24R 24’、-NR 24C(O)R 25、-NR 24C(O)OR 25、-NR 24C(O)NR 25R 25’、-NR 24S(O)R 25、-NR 24S(O) 2R 25、-NR 24S(O)NR 25R 25’、-NR 24S(O) 2NR 25R 25’、-C(O)R 24、-C(O)OR 24或-C(O)NR 24R 24’取代；或者R 17和R 17’可以組合形成C 4-C 6環烷基或4至6員雜環，其中C 4-C 6環烷基或4至6員雜環中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 24、-OC(O)R 24、-OC(O)NR 24R 24’、-OS(O)R 24、-OS(O) 2R 24、-SR 24、-S(O)R 24、-S(O) 2R 24、-S(O)NR 24R 24’、-S(O) 2NR 24R 24’、-OS(O)NR 24R 24’、-OS(O) 2NR 24R 24’、-NR 24R 24’、-NR 24C(O)R 25、-NR 24C(O)OR 25、-NR 24C(O)NR 25R 25’、-NR 24S(O)R 25、-NR 24S(O) 2R 25、-NR 24S(O)NR 25R 25’、-NR 24S(O) 2NR 25R 25’、-C(O)R 24、-C(O)OR 24或-C(O)NR 24R 24’取代； R 18選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 26、-OC(O)R 26、-OC(O)NR 26R 26’、-OS(O)R 26、-OS(O) 2R 26、-SR 26、-S(O)R 26、-S(O) 2R 26、-S(O)NR 26R 26’、-S(O) 2NR 26R 26’、-OS(O)NR 26R 26’、-OS(O) 2NR 26R 26’、-NR 26R 26’、-NR 26C(O)R 27、-NR 26C(O)OR 27、-NR 26C(O)NR 27R 27’、-NR 26C(=NR 26’’)NR 27R 27’、-NR 26S(O)R 27、-NR 26S(O) 2R 27、-NR 26S(O)NR 27R 27’、-NR 26S(O) 2NR 27R 27’、-C(O)R 26、-C(O)OR 26和-C(O)NR 26R 26’，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、-(CH 2) pOR 28、-(CH 2) p(OCH 2) qOR 28、-(CH 2) p(OCH 2CH 2) qOR 28、-OR 29、-OC(O)R 29、-OC(O)NR 29R 29’、-OS(O)R 29、-OS(O) 2R 29、-(CH 2) pOS(O) 2OR 29、-OS(O) 2OR 29、-SR 29、-S(O)R 29、-S(O) 2R 29、-S(O)NR 29R 29’、-S(O) 2NR 29R 29’、-OS(O)NR 29R 29’、-OS(O) 2NR 29R 29’、-NR 29R 29’、-NR 29C(O)R 30、-NR 29C(O)OR 30、-NR 29C(O)NR 30R 30’、-NR 29S(O)R 30、-NR 29S(O) 2R 30、-NR 29S(O)NR 30R 30’、-NR 29S(O) 2NR 30R 30’、-C(O)R 29、-C(O)OR 29或-C(O)NR 29R 29’取代； 每個R 19、R 19’、R 20、R 20’、R 21、R 21’、R 22、R 22’、R 23、R 23’、R 24、R 24’、R 25、R 25’、R 26、R 26’、R 26’’、R 29、R 29’、R 30和R 30’獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基，其中C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至7員雜芳基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、-OH、-SH、-NH 2或-CO 2H取代； R 27和R 27’各自獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 9烷基、C 2-C 9烯基、C 2-C 9炔基、C 3-C 6環烷基、-(CH 2) p(糖)、-(CH 2) p(OCH 2CH 2) q-(糖)和-(CH 2) p(OCH 2CH 2CH 2) q(糖)； R 28係H、C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基或糖； w係1、2、3、4或5； p係1、2、3、4或5； q係1、2、3、4或5； 每個L 2獨立地具有下式
    Figure 03_image003
    、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    或
    Figure 03_image013
    其中 每個R 31和R 31’獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基和C 3-C 6環烷基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基和C 3-C 6環烷基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 32、-OC(O)R 32、-OC(O)NR 32R 32’、-OS(O)R 32、-OS(O) 2R 32、-SR 32、-S(O)R 32、-S(O) 2R 32、-S(O)NR 32R 32’、-S(O) 2NR 32R 32’、-OS(O)NR 32R 32’、-OS(O) 2NR 32R 32’、-NR 32R 32’、-NR 32C(O)R 33、-NR 32C(O)OR 33、-NR 32C(O)NR 33R 33’、-NR 32S(O)R 33、-NR 32S(O) 2R 33、-NR 32S(O)NR 33R 33’、-NR 32S(O) 2NR 33R 33’、-C(O)R 32、-C(O)OR 32或-C(O)NR 32R 32’取代； X 6係C 1-C 6烷基或C 6-C 10芳基(C 1-C 6烷基)，其中C 1-C 6烷基和C 6-C 10芳基(C 1-C 6烷基)中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 34、-OC(O)R 34、-OC(O)NR 34R 34’、-OS(O)R 34、-OS(O) 2R 34、-SR 34、-S(O)R 34、-S(O) 2R 34、-S(O)NR 34R 34’、-S(O) 2NR 34R 34’、-OS(O)NR 34R 34’、-OS(O) 2NR 34R 34’、-NR 34R 34’、-NR 34C(O)R 35、-NR 34C(O)OR 35、-NR 34C(O)NR 35R 35’、-NR 34S(O)R 35、-NR 34S(O) 2R 35、-NR 34S(O)NR 35R 35’、-NR 34S(O) 2NR 35R 35’、-C(O)R 34、-C(O)OR 34或-C(O)NR 34R 34’取代； 每個R 32、R 32’、R 33、R 33’、R 34、R 34’、R 35和R 35’獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基； R 36獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基和C 3-C 6環烷基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基和C 3-C 6環烷基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 37、-OC(O)R 37、-OC(O)NR 37R 37’、-OS(O)R 37、-OS(O) 2R 37、-SR 37、-S(O)R 37、-S(O) 2R 37、-S(O)NR 37R 37’、-S(O) 2NR 37R 37’、-OS(O)NR 37R 37’、-OS(O) 2NR 37R 37’、-NR 37R 37’、-NR 37C(O)R 38、-NR 37C(O)OR 38、-NR 37C(O)NR 38R 38’、-NR 37S(O)R 38、-NR 37S(O) 2R 38、-NR 37S(O)NR 38R 38’、-NR 37S(O) 2NR 38R 38’、-C(O)R 37、-C(O)OR 37或-C(O)NR 37R 37’取代； R 37、R 37’、R 38和R 38’各自獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基； 每個L 3獨立地是C 1-C 6伸烷基、-OC 1-C 6伸烷基、-SC 1-C 6伸烷基、C 3-C 6環伸烷基、-C(O)C 3-C 6環伸烷基-、-C(O)C 3-C 6環伸烷基-(CR 39R 39’) r-、-C(O)C 3-C 6環伸烷基-(CR 39R 39’) rNR 37-、3至7員雜環伸烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-NR 36(CR 36’R 36’’) r-S-(琥珀醯亞胺-1-基)-、-(CR 36’R 36’’) rC(O)NR 37-、-(CR 39R 39’) rC(O)-、-(CR 39R 39’) rOC(O)-、-S(CR 39R 39’) rOC(O)-、-C(O)(CR 39R 39’) r-、-C(O)O(CR 39R 39’) r-、-NR 37C(O)(CR 39R 39’) r-、-(CR 39R 39’) rC(O)NR 37-、-NR 37C(O)(CR 39’R 39’’) rS-、-NR 37(CR 39R 39’) r-、-(CR 39R 39’) rNR 38-、-NR 37(CR 39R 39’) rNR 38-、-NR 37(CR 39R 39’) rS-、-NR 37(CR 39R 39’CR 39R 39’O) r-、-NR 37(CR 39R 39’CR 39R 39’O) rp-(CR 36R 36’) tC(O)-、-C(O)(CR 36R 36’) t-(OCR 39R 39’CR 39R 39’) rp-NR 37-、-(CR 39R 39’CR 39R 39’O) r-(CR 36R 36’) tC(O)-、-C(O)(CR 36R 36’) t(OCR 39R 39’CR 39R 39’CR 39R 39’) r-、-C(O)(CR 36R 36’) t(OCR 39R 39’CR 39R 39’CR 39R 39’) rNR 37-、-C(O)(CR 36R 36’) r-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36’’R 36’’’) tNR 37-、-NR 37(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) tC(O)-、-C(O)-(CR 36R 36’) r-NR 37-C(O)-(C 6-C 10芳基)-NR 37’-、-NR 37-(C 6-C 10芳基)-C(O)-NR 37’-(CR 36R 36’) r-C(O)-、-NR 37(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) t-、-(CR 36’’R 36’’’) t-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36R 36’) r-NR 37-、-NR 37(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) t-NR 37’-或-NR 37’-(CR 36’’R 36’’’) t-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36R 36’) r-NR 37-，其中C 6-C 10芳基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 37、-OC(O)R 37、-OC(O)NR 37R 37’、-OS(O)R 37、-OS(O) 2R 37、-SR 37、-S(O)R 37、-S(O) 2R 37、-S(O)NR 37R 37’、-S(O) 2NR 37R 37’、-OS(O)NR 37R 37’、-OS(O) 2NR 37R 37’、-NR 37R 37’、-NR 37C(O)R 38、-NR 37C(O)OR 38、-NR 37C(O)NR 38R 38’、-NR 37S(O)R 38、-NR 37S(O) 2R 38、-NR 37S(O)NR 38R 38’、-NR 37S(O) 2NR 38R 38’、-C(O)R 37、-C(O)OR 37或-C(O)NR 37R 37’取代； 其中 每個R 36、R 36’、R 36’’和R 36’’’獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、-C(O)R 37、-C(O)OR 37和-C(O)NR 37R 37’，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基和C 3-C 6環烷基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 37、-OC(O)R 37、-OC(O)NR 37R 37’、-OS(O)R 37、-OS(O) 2R 37、-SR 37、-S(O)R 37、-S(O) 2R 37、-S(O)NR 37R 37’、-S(O) 2NR 37R 37’、-OS(O)NR 37R 37’、-OS(O) 2NR 37R 37’、-NR 37R 37’、-NR 37C(O)R 38、-NR 37C(O)OR 38、-NR 37C(O)NR 38R 38’、-NR 37S(O)R 38、-NR 37S(O) 2R 38、-NR 37S(O)NR 38R 38’、-NR 37S(O) 2NR 38R 38’、-C(O)R 37、-C(O)OR 37或-C(O)NR 37R 37’取代； R 37、R 37’、R 38和R 38’各自獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基； 每個R 39和R 39’獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至7員雜芳基、-OR 40、-OC(O)R 40、-OC(O)NR 40R 40’、-OS(O)R 40、 -OS(O) 2R 40、-SR 40、-S(O)R 40、-S(O) 2R 40、-S(O)NR 40R 40’、-S(O) 2NR 40R 40’、-OS(O)NR 40R 40’、 -OS(O) 2NR 40R 40’、-NR 40R 40’、-NR 40C(O)R 41、-NR 40C(O)OR 41、-NR 40C(O)NR 41R 41’、 -NR 40S(O)R 41、-NR 40S(O) 2R 41、-NR 40S(O)NR 41R 41’、-NR 40S(O) 2NR 41R 41’、-C(O)R 40、-C(O)OR 40和-C(O)NR 40R 40’； R 40、R 40’、R 41和R 41’各自獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 7烷基、C 2-C 7烯基、C 2-C 7炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基和5至7員雜芳基； 每個r獨立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 每個rp獨立地是從1至80的整數； 每個t獨立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；並且 每個*表示共價鍵； 其中當k大於3時，式 (I) 中的至少2個L x獨立地選自
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    和
    Figure 03_image067
    ；並且 前提條件係該化合物不是
    Figure 03_image069
    (E1)、
    Figure 03_image071
    (E2)、
    Figure 03_image073
    (E3)、
    Figure 03_image075
    (E4)、
    Figure 03_image077
    (E5)、(E1)-(E5) 之互變異構物、其中金屬或放射性元素被螯合的 (E1)-(E5) 之化合物、或其藥物鹽。
  2. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中 每個L 1獨立地具有下式
    Figure 03_image001
    其中 R 16係H， 每個R 17和R 17’獨立地是H、C 1-C 6烷基或-C(O)OH， R 18獨立地是H、C 6-C 10芳基、-OH -SH、-NHC(=NH ’)NH 2或-C(O)OH，其中C 6-C 10芳基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素取代； 每個L 2獨立地具有下式
    Figure 03_image003
    、
    Figure 03_image005
    、
    Figure 03_image007
    、
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    或
    Figure 03_image013
    其中 R 31和R 31’係H， R 36係H；並且 每個L 3獨立地是-C(O)C 3-C 6環伸烷基-(CH 2) rNH-、-(CR 39R 39’) rC(O)-、-C(O)(CR 39R 39’) r-、-NH(CR 39R 39’) r-、-(CR 39R 39’) rNH-、-NH(CR 39R 39’) rNH-、-NH(CH 2CH 2O) rp-(CR 36R 36’) tC(O)-、-C(O)(CR 36R 36’) t-(OCR 39R 39’CR 39R 39’) rp-NH-、-C(O)(CR 36R 36’) r-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36’’R 36’’’) tNH-、-NH(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) tC(O)-、-C(O)-(CR 36R 36’) r-NH-C(O)-(C 6-C 10芳基)-NH-、-NR 37-(C 6-C 10芳基)-C(O)-NH-(CR 36R 36’) r-C(O)-、-NH(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) t-、-(CR 36’’R 36’’’) t-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36R 36’) r-NH-、-NH(CR 36R 36’) r-(C 6-C 10芳基)-O-(CR 36’’R 36’’’) t-NH-或-NH-(CR 36’’R 36’’’) t-O-(C 6-C 10芳基)-(CR 36R 36’) r-NH-； 其中 每個R 36、R 36’、R 36’’、R 36’’’、R 39和R 39’獨立地是H或-COOH； 每個r獨立地是1、2、3、4、5；並且 每個t獨立地是1、2、3、4、5。
  3. 如請求項1或2所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中BL-(L x) k-Ch係BL-L 3-Ch、BL-L 1-L 3-Ch、BL-L 3-L 3-L 1-L 1-L 1-L 3-Ch、BL-L 3-L 1-Ch、BL-L 3-L 3-L 3-Ch、BL-L 3-L 3-L 1-L 3-L 3-Ch、BL-L 3-L 1-L 3-Ch、BL-L 3-L 3-AA-L 1-L 2-L 3-Ch、BL-L 3-L 3-L 1-L 1-L 1-L 2-Ch、BL-L 3-L 3-L 3-L 1-AA-Ch、BL-L 3-L 3-AA-Ch、BL-L 3-L 3-Ch、BL-L 3-L 1-AA-Ch、BL-L 3-L 3-L 3-L 1-Ch、BL-L 3-L 3-L 3-L 1-L 1-Ch、BL-L 3-L 1-L 1-L 1-L 1-AA-AA-AA-AA-Ch、BL-L 3-AA-Ch、BL-L 3-L 1-L 1-L 1-AA-AA-AA-AA-Ch、BL-L 3-L 3-L 3-AA-Ch或 BL-L 3-L 3-L 3-L 3-Ch，其中每個AA獨立地是胺基酸殘基。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中BL包含共價附接至喋醯基基團或其衍生物的一個胺基酸殘基，並且BL-(L x) k-Ch係BL-L 3-Ch、BL-L 1-L 1-L 1-L 3-Ch、BL-L 1-Ch、BL-L 3-L 3-Ch、BL-L 1-L 3-L 3-Ch、BL-L 1-L 3-Ch、BL-L 3-L 3-AA-L 1-L 2-L 3-Ch、BL-L 1-L 1-L 1-L 2-Ch、BL-L 3-L 3-L 1-AA-Ch、BL-L 3-AA-Ch、BL-L 1-AA-Ch、BL-L 3-L 3-L 1-Ch、BL-L 3-L 1-Ch、BL-L 3-L 3-L 1-L 1-Ch、BL-L 3-L 1-L 1-Ch、BL-L 1-L 1-L 1-L 1-AA-AA-AA-AA-Ch、BL-AA-Ch、BL-L 1-L 1-L 1-AA-AA-AA-AA-Ch或BL-L 1-L 1-L 1-L 1-L 2-L 3-L 1-L 1-Ch，其中每個AA獨立地是胺基酸殘基。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中當k大於4時，式 (I) 中的至少3個L x獨立地選自
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image023
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    、
    Figure 03_image029
    、
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image033
    、
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    和
    Figure 03_image067
    。
  6. 如請求項1至4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中當k大於4時，式 (I) 中的至少3個L x獨立地選自
    Figure 03_image144
    、
    Figure 03_image146
    、
    Figure 03_image019
    、
    Figure 03_image148
    、
    Figure 03_image150
    、
    Figure 03_image152
    、
    Figure 03_image154
    、
    Figure 03_image156
    、
    Figure 03_image158
    、
    Figure 03_image160
    、
    Figure 03_image162
    、
    Figure 03_image164
    、
    Figure 03_image166
    、
    Figure 03_image168
    、
    Figure 03_image170
    、
    Figure 03_image172
    、
    Figure 03_image174
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    、
    Figure 03_image184
    、
    Figure 03_image186
    、
    Figure 03_image188
    、
    Figure 03_image190
    、
    Figure 03_image192
    和
    Figure 03_image194
    。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中至少一個L x係
    Figure 03_image031
    、
    Figure 03_image047
    或
    Figure 03_image067
    。
  8. 如請求項1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中BL-(L x) k-Ch具有式BL-L x-L a-L x-Ch、BL-L x-L x-L a-L x-Ch、BL-L x-L x-L a-Ch或BL-L x-L x-L a-L a-Ch，其中L a係
    Figure 03_image031
    ，並且每個L x獨立地是AA、L 1或L 3。
  9. 如請求項1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中BL-(L x) k-Ch具有式BL-L a-L x-Ch、BL-L x-L a-L x-Ch、BL-L x-L a-Ch或BL-L x-L a-L a-Ch，其中L a係
    Figure 03_image031
    ，並且每個L x獨立地是AA、L 1或L 3。
  10. 如請求項8或9所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L a係
    Figure 03_image158
    。
  11. 如請求項1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中至少一個L x係
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image067
    或
    Figure 03_image059
    。
  12. 如請求項1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中至少一個L x係
    Figure 03_image047
    。
  13. 如請求項1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中BL-(L x) k-Ch具有式BL-L x-L b-L x-Ch、BL-L x-L b-Ch或BL-L x-L b-L b-Ch，其中L b係
    Figure 03_image047
    ，並且每個L x獨立地是AA、L 1或L 3。
  14. 如請求項1至6中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中BL-(L x) k-Ch具有式BL-L b-L x-Ch、BL-L b-Ch或BL-L b-L b-Ch，其中L b係
    Figure 03_image047
    ，並且每個L x獨立地是AA、L 1或L 3。
  15. 如請求項13或14所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L b係
    Figure 03_image174
    。
  16. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中BL包含喋醯基基團或其衍生物。
  17. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中BL具有下式
    Figure 03_image205
    其中 AA係胺基酸殘基； R 1和R 2在每種情況下獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-OR 7、-SR 7和-NR 7R 7’，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基和C 2-C 6炔基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、-OR 8、-SR 8、-NR 8R 8’、-C(O)R 8、-C(O)OR 8或-C(O)NR 8R 8’取代； R 3、R 4、R 5和R 6各自獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-CN、-NO 2、-NCO、-OR 9、-SR 9、-NR 9R 9’、-C(O)R 9、-C(O)OR 9和-C(O)NR 9R 9’，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基和C 2-C 6炔基中的每個氫原子獨立地視需要被鹵素、-OR 10、-SR 10、-NR 10R 10’、-C(O)R 10、-C(O)OR 10或-C(O)NR 10R 10’取代； 每個R 7、R 7’、R 8、R 8’、R 9、R 9’、R 10和R 10’獨立地是H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基； X 1係-N(R 11)-、=N-、-N=、-C(R 11)=或=C(R 11)-； X 2係-N(R 11’)-或=N-； X 3係-N(R 11’’)-、-N=或-C(R 11’)=； X 4係-N=或-C=； X 5係-N(R 12)-或-C(R 12)(R 12’)-； 當X 1係-N=或-C(R 11)=時，Y 1係H、-OR 13或-SR 13，或者當X 1係-NR 11-、=N-或=C(R 11)-時，Y 1係=O； 當X 4係-C=時，Y 2係H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、-C(O)R 14、-C(O)OR 14或-C(O)NR 14R 14’，或者當X 4係-N=時，Y 2不存在； R 1’、R 2’、R 11、R 11’、R 11’’、R 12、R 12’、R 13、R 14和R 14’各自獨立地選自以下群組，該群組由以下組成：H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、-C(O)R 15、-C(O)OR 15和-C(O)NR 15R 15’； R 15和R 15’各自獨立地是H或C 1-C 6烷基； m係1、2、3或4；並且 n係0或1； 其中*表示與該化合物的其餘部分的共價鍵。
  18. 如請求項1至17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中m係1。
  19. 如請求項1至18中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 1係-NR 11-。
  20. 如請求項1至19中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 2係=N-。
  21. 如請求項1至20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y 1係=O。
  22. 如請求項1至21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 1係-NR 11-，並且R 11係H。
  23. 如請求項1至22中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 3係-C(R 11’)=。
  24. 如請求項23所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 11’係H。
  25. 如請求項1至22中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 4係-C=。
  26. 如請求項1至23中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y 2係H。
  27. 如請求項1至20中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 3係-N=。
  28. 如請求項1至22或27中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 4係-N=。
  29. 如請求項1至28中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X 5係-NR 12-。
  30. 如請求項1至29中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 12係H。
  31. 如請求項1至30中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1’和R 2’係H。
  32. 如請求項1至31中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每個R 1和R 2係H。
  33. 如請求項1至32中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 3、R 4、R 5和R 6係H。
  34. 如請求項1至33中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中n係1。
  35. 如請求項1至16中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中BL具有下式
    Figure 03_image207
    ，其中n係0或1，並且AA係胺基酸殘基。
  36. 如請求項1至17中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中BL具有下式
    Figure 03_image209
    或
    Figure 03_image211
    。
  37. 如請求項1至36中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ch包含選自以下群組的放射性元素，該群組由以下組成： 111In、 99mTc、 94mTc、 67Ga、 66Ga、 68Ga、 52Fe、 169Er、 72As、 97Ru、 203Pb、 62Cu、 64Cu、 67Cu、 186Re、 188Re、 86Y、 90Y、 51Cr、 52mMn、 177Lu、 161Tb、 169Yb、 175Yb、 105Rh、 166Dy、 166Ho、 153Sm、 149Pm、 151Pm、 172Tm、 121Sn、 117mSn、 213Bi、 142Pr、 143Pr、 198Au、 199Au、 123I、 124I、 125I、 18F、 149Tb、 152Tb、 155Tb、 47Sc、 44Sc、 43Sc、 225Ac、 212Pb、 211At、 223Ra、 227Th、 131I、 82Rb、 76As、 89Zr、 111Ag、 165Er、 227Ac和 61Cu。
  38. 如請求項1至36中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ch包含選自以下群組的放射性元素，該群組由以下組成： 66Ga、 67Ga、 68Ga、 177Lu和 225Ac。
  39. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其鹽，其中Ch選自以下群組，該群組由以下組成：
    Figure 03_image213
    、
    Figure 03_image215
    、
    Figure 03_image217
    、
    Figure 03_image219
    、
    Figure 03_image221
    、
    Figure 03_image223
    、
    Figure 03_image225
    、
    Figure 03_image227
    、
    Figure 03_image229
    、
    Figure 03_image231
    、
    Figure 03_image233
    、
    Figure 03_image235
    和
    Figure 03_image237
    、
    Figure 03_image239
    和
    Figure 03_image241
    ；並且Ch可以包含放射性元素、Si- 18F、B- 18F或Al- 18F。
  40. 如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ch係
    Figure 03_image213
    、
    Figure 03_image215
    或
    Figure 03_image217
    ；並且Ch可以包含放射性元素、Si- 18F、B- 18F或Al- 18F。
  41. 如請求項1至40中任一項所述之化合物，其中BL包含喋醯基基團或其衍生物，並且該喋醯基基團或其衍生物共價鍵合至選自
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image017
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image025
    、
    Figure 03_image027
    和
    Figure 03_image067
    的基團。
  42. 如請求項1至41中任一項所述之化合物，其中一個、兩個或三個L x獨立地是L 1，其中獨立地，w係1或2，並且R 18係其中每個氫視需要被鹵素或C 1-C 6烷基取代的C 6-C 10芳基。
  43. 如請求項42所述之化合物，其中一個、兩個或三個L x獨立地具有式
    Figure 03_image1100
    。
  44. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物具有式 (C1) 至 (C32) 中的任一個：
    Figure 03_image253
    (C1)、
    Figure 03_image255
    (C2)、
    Figure 03_image257
    (C3)、
    Figure 03_image259
    (C4)、
    Figure 03_image261
    (C5)、
    Figure 03_image263
    (C6)、
    Figure 03_image265
    (C7)、
    Figure 03_image267
    (C8)、
    Figure 03_image269
    (C9)、
    Figure 03_image271
    (C10)、
    Figure 03_image273
    (C11)、
    Figure 03_image275
    (C12)、
    Figure 03_image277
    (C13)、
    Figure 03_image279
    (C14)、
    Figure 03_image281
    (C15)、
    Figure 03_image283
    (C16)、
    Figure 03_image285
    (C17)、
    Figure 03_image287
    (C18)、
    Figure 03_image289
    (C19)、
    Figure 03_image291
    (C20)、
    Figure 03_image293
    (C21)、
    Figure 03_image295
    (C22)、
    Figure 03_image297
    (C23)、
    Figure 03_image299
    (C24)、
    Figure 03_image301
    (C25)、
    Figure 03_image303
    (C26)、
    Figure 03_image305
    (C27)、
    Figure 03_image307
    (C28)、
    Figure 03_image309
    (C29)、
    Figure 03_image311
    (C30)、
    Figure 03_image313
    (C31)、和
    Figure 03_image315
    (C32)。
  45. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物係具有式 (C1) 至 (C32) 中的任一個之化合物，
    Figure 03_image253
    (C1)、
    Figure 03_image255
    (C2)、
    Figure 03_image257
    (C3)、
    Figure 03_image259
    (C4)、
    Figure 03_image261
    (C5)、
    Figure 03_image263
    (C6)、
    Figure 03_image265
    (C7)、
    Figure 03_image267
    (C8)、
    Figure 03_image269
    (C9)、
    Figure 03_image271
    (C10)、
    Figure 03_image273
    (C11)、
    Figure 03_image275
    (C12)、
    Figure 03_image277
    (C13)、
    Figure 03_image279
    (C14)、
    Figure 03_image281
    (C15)、
    Figure 03_image283
    (C16)、
    Figure 03_image285
    (C17)、
    Figure 03_image287
    (C18)、
    Figure 03_image289
    (C19)、
    Figure 03_image291
    (C20)、
    Figure 03_image293
    (C21)、
    Figure 03_image295
    (C22)、
    Figure 03_image297
    (C23)、
    Figure 03_image299
    (C24)、
    Figure 03_image301
    (C25)、
    Figure 03_image303
    (C26)、
    Figure 03_image305
    (C27)、
    Figure 03_image307
    (C28)、
    Figure 03_image309
    (C29)、
    Figure 03_image311
    (C30)、
    Figure 03_image313
    (C31)、和
    Figure 03_image315
    (C32)，不同的是所述式 (C1) 至 (C32) 中的任一個內的對應於L x的一個基團被不同的L x替代。
  46. 如請求項45所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該被不同的L x替代的一個基團係AA基團，該不同的L x係不同的AA基團，並且該不同的AA基團係該AA基團的保守胺基酸取代物。
  47. 如請求項1至43中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中-(L x) k-包含具有式 (III) 之基團
    Figure 03_image340
    (III)。
  48. 如請求項47所述之化合物，其中R 16、R 37和R 38係H。
  49. 如請求項47或48所述之化合物，其中R 39係-COOH。
  50. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物選自
    Figure 03_image342
    、
    Figure 03_image344
    、
    Figure 03_image346
    、
    Figure 03_image348
    、
    Figure 03_image350
    、
    Figure 03_image352
    、
    Figure 03_image354
    、
    Figure 03_image356
    、
    Figure 03_image358
    、
    Figure 03_image360
    、
    Figure 03_image362
    、
    Figure 03_image364
    、
    Figure 03_image366
    、
    Figure 03_image368
    、
    Figure 03_image370
    、
    Figure 03_image372
    、
    Figure 03_image374
    、
    Figure 03_image376
    、
    Figure 03_image378
    、
    Figure 03_image380
    、
    Figure 03_image382
    、
    Figure 03_image384
    、
    Figure 03_image386
    、
    Figure 03_image388
    、
    Figure 03_image390
    、
    Figure 03_image392
    、
    Figure 03_image394
    、
    Figure 03_image396
    、
    Figure 03_image398
    、
    Figure 03_image400
    、
    Figure 03_image402
    、
    Figure 03_image404
    、
    Figure 03_image406
    、
    Figure 03_image408
    、
    Figure 03_image410
    、 和
    Figure 03_image412
    、以及
    Figure 03_image414
    ；或其藥學上可接受的鹽；其中該等以上結構式中表現出的該螯合基團可以包含放射性元素、Si- 18F、B- 18F或Al- 18F。
  51. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物具有下式
    Figure 03_image416
    ，或其藥學上可接受的鹽。
  52. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物具有式
    Figure 03_image418
    ，其中M係結合的放射性元素並且M係 177Lu或 225Ac；或其藥學上可接受的鹽。
  53. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物具有下式
    Figure 03_image420
    ，或其藥學上可接受的鹽。
  54. 如請求項1所述之化合物，其中該化合物具有下式，
    Figure 03_image422
    ，其中M係結合的放射性元素並且M係 177Lu或 225Ac；或其藥學上可接受的鹽。
  55. 如前述請求項中任一項所述之化合物，其中該化合物包含具有式
    Figure 03_image424
    的基團和在相對於上式中用「**」指示的羰基的β、γ、δ、ε或ζ位的羧基基團；或其藥學上可接受的鹽。
  56. 如請求項1、2、5、6、7、11、12、16-36、41-43、47-49和50中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中將PG用選自以下群組的放射性鹵素標記，該群組由以下組成： 18F、 75Br、 76Br、 77Br、 80Br、 80mBr、 82Br、 123I、 124I、 125I、 131I和 211At。
  57. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如前述請求項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、和藥學上可接受的載體。
  58. 一種治療FR表現腫瘤或細胞之方法，該方法包括使一或多種FR表現腫瘤或細胞與有效量的如請求項1至55中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽或者與有效量的如請求項57所述之藥物組成物接觸，其中該化合物包含螯合放射性元素的螯合基團。
  59. 如請求項58所述之方法，其中該FR表現腫瘤或細胞係體外、體內或離體的。
  60. 一種在有需要的受試者中治療增殖性疾病之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效量的如請求項1至55中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或者治療有效量的如請求項57所述之藥物組成物，其中該化合物包含螯合放射性元素的螯合基團。
  61. 如請求項60所述之方法，其中該增殖性疾病係癌症。
  62. 如請求項61所述之方法，其中該癌症選自以下群組，該群組由以下組成：肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、卵巢癌、直腸癌、肛區癌、胃癌、結腸癌、乳癌、三陰性乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統贅生物（CNS）、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹膠質瘤和垂體腺瘤。
  63. 如請求項60至62中任一項所述之方法，該方法進一步包括向該受試者投與有效量的葉酸。
  64. 如請求項60至63中任一項所述之方法，該方法進一步包括向該受試者投與有效量的抗葉酸劑。
  65. 如請求項60至64中任一項所述之方法，該方法進一步包括向該受試者投與有效量的放射敏化劑。
  66. 如請求項60至65中任一項所述之方法，其中該受試者係人。
  67. 如請求項1至55中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽在製備用於治療癌症的藥物中之用途。
  68. 如請求項1至55中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，用於在治療受試者中的癌症之方法中使用。
  69. 一種用於在受試者中成像FR表現細胞之方法，該方法包括向該受試者投與有效量的如請求項1至56中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或者有效量的如請求項57所述之藥物組成物，其中該化合物包含金屬、放射性元素或放射性鹵素。
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