JP2020502130A - 線維芽細胞活性化タンパク質(fap)標的イメージングおよび治療 - Google Patents
線維芽細胞活性化タンパク質(fap)標的イメージングおよび治療 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は35 U.S.C.§119(e)の下で、米国仮特許出願第62/434,380号(2016年12月14日出願)、および米国仮特許出願第62/575,050号(2017年10月20日出願)の優先権を主張し、いずれもその全体が引用によって本明細書に援用される。
[式中、
Bは線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)阻害剤を含み;
Lは二価のリンカーを含み;
Xは近赤外(NIR)吸収色素、放射性イメージング剤、または癌細胞および/もしくは癌関連線維芽細胞(CAF)に対して有効な治療剤を含む。]
を有するコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
[式中、
R1およびR2は同一または異なっており、かつ、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C4アルキルから成る群から選択され;
R3はC1−C4アルキル、ニトリル、またはイソニトリルであり;
R4、R5、およびR6は同一または異なっており、かつそれぞれは独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C4アルキルから成る群から選択され;
nは1〜8の整数である。]
を有する、項1に記載のコンジュゲート。
[式中、グルタミン酸は適宜、側鎖のカルボン酸に共有結合し、アミド結合を形成したアミノ糖部位で置換されていてもよい。]
で示されるアミノ酸部位を含む、項9または10に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
[式中、
R7およびR8はそれぞれ独立して、HまたはC1−C6アルキルであり;
tは1〜8の整数である。]
から成る群から選択される部分を含む、前記項のいずれか1項に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
患者の腫瘍微小環境にコンジュゲートを送達すること、ここで、腫瘍微小環境は少なくとも1つのCAFを含み、コンジュゲートは構造:
[式中、Lは二価リンカーを含み、Xは近赤外(NIR)吸収色素を含む。]
を有し、
そこで光刺激の適用によって、NIR色素の蛍光を生じさせること;および
蛍光の結果に基づいて、患者のCAF含有組織を切除すること
を特徴とする方法。
[式中、
R1a、R3a、R3a’およびR3a’’はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、およびC3−C6シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5〜7員ヘテロアリール、−OR13a、−OC(O)R13a、−OC(O)NR13aR13a’、−OS(O)R13a、−OS(O)2R13a、−SR13a、−SC(O)R13a、−S(O)R13a、−S(O)2R13a、−S(O)2OR13a、−S(O)NR13aR13a’、−S(O)2NR13aR13a’、−OS(O)NR13aR13a’、−OS(O)2NR13aR13a’、−NR13aR13a’、−NR13aC(O)R14a、−NR13aC(O)OR14a、−NR13aC(O)NR14aR14a’、−NR13aS(O)R14a、−NR13aS(O)2R14a、−NR13aS(O)NR13aR14a’、−NR13aS(O)2NR14aR14a’、−P(O)(OR13a)2、−C(O)R13a、−C(O)OR13aまたは−C(O)NR13aR13a’で置換されていてもよく;
R2a、R4aおよびR12aはそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルから成る群から選択され;
R5aおよびR6aはそれぞれ独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR15a、−SR15aおよび−NR15aR15a’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、−OR16a、−SR16a、−NR16aR16a’、−C(O)R16a、−C(O)OR16aまたは−C(O)NR16aR16a’で置換されていてもよく;あるいは、R5aおよびR6aは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−C(O)−を形成し;
R7a、R8a、R9a、R10aおよびR11aはそれぞれ独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CN、−NO2、−NCO、−OR17a、−SR17a、−S(O)2OR17a、−NR17aR17a’、−P(O)(OR17a)2、−C(O)R17a、−C(O)OR17aおよび−C(O)NR17aR17a’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、−OR18a、−SR18a、−NR18aR18a’、−C(O)R18a、−C(O)OR18aまたは−C(O)NR18aR18a’で置換されていてもよく;
R13a、R13a’、R14a、R14a’、R15a、R15a’、R16a、R16a’、R17aおよびR17a’はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、または5〜7員ヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2または−CO2Hで置換されていてもよく;
R18aおよびR18a’はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5〜7員ヘテロアリール −C(O)R19a、−P(O)(OR19a)2、および−S(O)2OR19aから成る群から選択され;
R19aはそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールから選択され;
aは1、2、または3である。]
で示されるテトラペプチドである、項1〜23のいずれか1項に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
[式中、
R1a、R3a、R3a’およびR3a’’はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5〜7員ヘテロアリール、−OR13a、−OC(O)R13a、−OC(O)NR13aR13a’、−OS(O)R13a、−OS(O)2R13a、−SR13a、−SC(O)R13a、−S(O)R13a、−S(O)2R13a、−S(O)2OR13a、−S(O)NR13aR13a’、−S(O)2NR13aR13a’、−OS(O)NR13aR13a’、−OS(O)2NR13aR13a’、−NR13aR13a’、−NR13aC(O)R14a、−NR13aC(O)OR14a、−NR13aC(O)NR14aR14a’、−NR13aS(O)R14a、−NR13aS(O)2R14a、−NR13aS(O)NR13aR14a’、−NR13aS(O)2NR14aR14a’、−P(O)(OR13a)2、−C(O)R13a、−C(O)OR13aまたは−C(O)NR13aR13a’で置換されていてもよく;
R2a、R4aおよびR12aはそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルから成る群から選択され;
R5aはH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR15a、−SR15aおよび−NR15aR15a’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、−OR16a、−SR16a、−NR16aR16a’、−C(O)R16a、−C(O)OR16aまたは−C(O)NR16aR16a’で置換されていてもよく;
R7a、R8a、R9a、R10aおよびR11aはそれぞれ独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CN、−NO2、−NCO、−OR17a、−SR17a、−S(O)2OR17a、−NR17aR17a’、−P(O)(OR17a)2、−C(O)R17a、−C(O)OR17aおよび−C(O)NR17aR17a’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、−OR18a、−SR18a、−NR18aR18a’、−C(O)R18a、−C(O)OR18aまたは−C(O)NR18aR18a’で置換されていてもよく;
R13a、R13a’、R14a、R14a’、R15a、R15a’、R16a、R16a’、R17aおよびR17a’はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、または5〜7員ヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2または−CO2Hで置換されていてもよく;
R18aおよびR18a’はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5〜7員ヘテロアリール −C(O)R19a、−P(O)(OR19a)2、および−S(O)2OR19aから成る群から選択され;
R19aはそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールから選択され;
aは1、2、または3である。]
で示されるテトラペプチドである、項1〜23のいずれか1項に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
[式中、
R9aはH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CN、−NO2、−NCO、−OR17a、−SR17a、−S(O)2OR17a、−NR17aR17a’、−P(O)(OR17a)2、−C(O)R17a、−C(O)OR17aおよび−C(O)NR17aR17a’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、−OR18a、−SR18a、−NR18aR18a’、−C(O)R18a、−C(O)OR18aまたは−C(O)NR18aR18a’によって置換されていてもよく;
R13a、R17aおよびR17a’はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、または5〜7員ヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2または−CO2Hで置換されていてもよく;
R18aおよびR18a’はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5〜7員ヘテロアリール −C(O)R19a、−P(O)(OR19a)2、および−S(O)2OR19aから成る群から選択され;
R19aはそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールから選択される。]
で示されるテトラペプチドである、項1〜23のいずれか1項に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
a.有効量の項1〜23、38〜47、もしくは51のいずれか1項に記載のコンジュゲートまたは組成物;またはその薬学的に許容可能な塩を、対象に投与すること
を特徴とする、対象における癌を治療する方法。
a.細胞を、項1〜31のいずれか1項に記載のコンジュゲートと接触させて、標識細胞を得ること、および
b.標識細胞を可視化すること
を特徴とする、細胞集団をインビトロでイメージングする方法。
a.細胞を項1〜31のいずれか1項に記載のコンジュゲートと接触させて、標識細胞を得ること、および
b.標識細胞を可視化すること
を特徴とする、項63に記載のコンジュゲート。
a.有効量の項1〜23、32、33、48もしくは49のいずれか1項に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与し、標識細胞を得ること;および
b.標識細胞をイメージングによって可視化すること
を特徴とする、細胞集団をインビボでイメージングする方法。
a.有効量の項1〜23、32、33、48もしくは49のいずれか1項に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与し、標識細胞を得ること;および
b.イメージングによって標識細胞を可視化すること
を特徴とする、項67に記載のコンジュゲート。
本発明のいくつかの実施態様は、以下に列挙する項によって記載され、これらの実施態様と、この詳細な説明の節において記載される実施態様との任意の組み合わせが考慮される。以下に記載される様々な代表的な実施態様の要素および特徴は、同様に本教示の範囲内に属する新たな実施態様を生み出すために、異なる方法で組み合わせてもよいことが理解されるべきである。
[式中、Bは線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)阻害剤を含み;Lは二価リンカーを含み;Xは近赤外(NIR)吸収色素、放射性イメージング剤、または癌細胞および/もしくは癌関連線維芽細胞(CAF)に対して有効な治療剤を含む。]
を有するコンジュゲート。
[式中、
R1およびR2は同一または異なっており、かつ、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C4アルキルから成る群から選択され;
R3はC1−C4アルキル、ニトリル、またはイソニトリルであり;
R4、R5、およびR6は同一または異なっており、かつ、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、およびC1−C4アルキルから成る群から選択される。]
を有する、項1に記載のコンジュゲート。
患者の腫瘍微小環境にコンジュゲートを送達すること、ここで、腫瘍微小環境は少なくとも1つのCAFを含み、コンジュゲートは構造:
[式中、Lは二価リンカーを含み、Xは近赤外(NIR)吸収色素を含む。]
を有し;
そこで光刺激の適用によって、NIR色素の蛍光を生じさせること;および
蛍光の結果に基づいて、患者のCAF含有組織を切除すること
を特徴とする方法。
[式中、R’は側鎖であり、Φは少なくとも3つの炭素原子を含む。]
のうち1つを有する分子、またはその誘導体が挙げられる。「アミノ酸」は、D−アミノ酸およびL−アミノ酸の形態などの立体異性体を含む。例示的なアミノ酸基としては、限定はされないが、リジン(Lys)、アスパラギン(Asn)、スレオニン(Thr)、セリン(Ser)、イソロイシン(Ile)、メチオニン(Met)、プロリン(Pro)、ヒスチジン(His)、グルタミン(Gln)、アルギニン(Arg)、グリシン(Gly)、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、アラニン(Ala)、バリン(Val)、フェニルアラニン(Phe)、ロイシン(Leu)、チロシン(Tyr)、システイン(Cys)、トリプトファン(Trp)、ホスホセリン(PSER)、スルホシステイン、アルギノコハク酸(ASA)、ヒドロキシプロリン、ホスホノエタノールアミン(PEA)、サルコシン(SARC)、タウリン(TAU)、カルノシン(CARN)、シトルリン(CIT)、アンセリン(ANS)、1,3−メチルヒスチジン(ME−HIS)、アルファ−アミノアジピン酸(AAA)、ベータ−アラニン(BALA)、エタノールアミン(ETN)、ガンマ−アミノ酪酸(GABA)、ベータ−アミノイソ酪酸(BAIA)、アルファ−アミノ酪酸(BABA)、L−アロシスタチオニン(シスタチオニン−A;CYSTA−A)、L−シスタチオニン(シスタチオニン−B;CYSTA−B)、シスチン、アロイソロイシン(ALLO−ILE)、DL−ヒドロキシリジン(ヒドロキシリジン(I))、DL−アロヒドロキシリジン(ヒドロキシリジン(2))、オルニチン(ORN)、ホモシスチン(HCY)、およびその誘導体などの、20個の内在性ヒトアミノ酸およびその誘導体が挙げられる。本明細書に記載される実施態様と関連して、アミノ酸は、アルファ−アミノおよびカルボキシ官能基を介して(すなわち、ペプチド結合形成)、または側鎖の官能基(グルタミン酸の側鎖カルボキシ基など)と、いずれかのアルファ−アミノもしくはカルボキシ官能基のいずれかとを介して、本明細書に記載されるコンジュゲートの他の部分に共有結合することもできる。本明細書に記載されるコンジュゲートに関連して用いられる場合、アミノ酸はそれらが組み込まれているコンジュゲート中に双性イオンとして存在しうることが理解されるであろう。
に示す1−デオキシ−1−アミノ−D−グルシトールなどのアミノ糖である。
[式中、
R1a、R3a、R3a’およびR3a’’はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5〜7員ヘテロアリール、−OR13a、−OC(O)R13a、−OC(O)NR13aR13a’、−OS(O)R13a、−OS(O)2R13a、−SR13a、−SC(O)R13a、−S(O)R13a、−S(O)2R13a、−S(O)2OR13a、−S(O)NR13aR13a’、−S(O)2NR13aR13a’、−OS(O)NR13aR13a’、−OS(O)2NR13aR13a’、−NR13aR13a’、−NR13aC(O)R14a、−NR13aC(O)OR14a、−NR13aC(O)NR14aR14a’、−NR13aS(O)R14a、−NR13aS(O)2R14a、−NR13aS(O)NR13aR14a’、−NR13aS(O)2NR14aR14a’、−P(O)(OR13a)2、−C(O)R13a、−C(O)OR13aまたは−C(O)NR13aR13a’で置換されていてもよく;
R2a、R4aおよびR12aはそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルから成る群から選択され;
R5aおよびR6aはそれぞれ独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR15a、−SR15aおよび−NR15aR15a’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、およびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、−OR16a、−SR16a、−NR16aR16a’、−C(O)R16a、−C(O)OR16aまたは−C(O)NR16aR16a’で置換されていてもよく;あるいは、R5aおよびR6aは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−C(O)−を形成し;
R7a、R8a、R9a、R10aおよびR11aはそれぞれ独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CN、−NO2、−NCO、−OR17a、−SR17a、−S(O)2OR17a、−NR17aR17a’、−P(O)(OR17a)2、−C(O)R17a、−C(O)OR17aおよび−C(O)NR17aR17a’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、−OR18a、−SR18a、−NR18aR18a’、−C(O)R18a、−C(O)OR18aまたは−C(O)NR18aR18a’で置換されていてもよく;
R13a、R13a’、R14a、R14a’、R15a、R15a’、R16a、R16a’、R17aおよびR17a’はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、または5〜7員ヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2または−CO2Hで置換されていてもよく;
R18aおよびR18a’はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5〜7員ヘテロアリール −C(O)R19a、−P(O)(OR19a)2、および−S(O)2OR19aから成る群から選択され、
R19はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールから選択され;
aは1、2、または3であり;
*はコンジュゲートの残りへの共有結合を表す。]
で示されるテトラペプチドである。
[式中、R1a、R2a、R3a、R3a’、R3a’’、R4a、R5a、R7a、R8a、R9a、R10a、R11aおよびR12aは、本明細書で記載される通りであり、*はコンジュゲートの残りへの共有結合を表す。]
で示されるものである。
[式中、R9aおよびR13aは本明細書に記載される通りであり、*はコンジュゲートの残りへの共有結合を表す。]
で示される、天然に存在するツブリシン、またはその類似体、もしくは誘導体でありうる。
スキーム1.線維芽細胞活性化タンパク質α(FAP)リガンドJFLの合成。試薬および条件 a)HATU、無水DIPEA、無水DMF、室温;b)TFAA、無水DCM、無水ピリン、室温;c)TFA、室温;d)HATU、無水DIPEA、無水DMF、室温;e)TFA、室温.
スキーム2.JFL−L1−S0456およびJFL−L1−FMの合成。試薬および条件: a)(i)HATU、無水DIPEA、無水DMF、室温(ii)TFA、室温;b)(i)PyBop、無水DMF、無水DIPEA、室温(ii)TFA/H2O/TIPS/EDT(92.5:2.5:2.5:2.5)、1時間;c)DMSO、DIPEA、S0456マレイミド、室温;d)DMSO、DIPEA、フルオレセインマレイミド、室温.
スキーム4.JFL−L1−TubBHの合成、試薬および条件:a.(i)JFL−L1、H2O/NaHCO3(pH=7.0−7.2)、アルゴン、室温.(ii)活性化TubBH、無水THF、アルゴン、室温.
スキーム6.JFL−L3の合成、試薬および条件:(a)(i)20%ピペリジン/DMF、室温、(ii)Fmoc−Asp(OtBu)、PyBop、DMF、DIPEA、(b)(i)20%ピペリジン/DMF、室温、10分(ii)Fmoc−ジアミノプロピオン(DAP)酸、PyBop、DMF、DIPEA、(c)(i)20%ピペリジン/DMF、室温、(ii)Fmoc−8−アミノ−オクタン酸、PyBop、DMF、DIPEA、(d)(i)20%ピペリジン/DMF、室温、10分(ii)化合物10、PyBop、DMF、DIPEA、(iii)TFA/H2O/TIPS/EDT(92.5:2.5:2.5:2.5)、1時間.*粗生成物を、HPLCを用いて精製し、LC/MSを用いて特徴づけた。
スキーム7.JL−L3−S0456の合成、試薬および条件:(a)(i)20%ピペリジン/DMF、室温、(ii)3、4、5、6−ジ−イソプロピリデン−1−アミノ−デオキシ(Fmoc−Glu−OH)−D−グルシトール、PyBop、DMF、DIPEA、(b)(i)20%ピペリジン/DMF、室温、10分(ii)Fmoc−Glu(OtBu)−OH、PyBop、DMF、DIPEA、(c)(i)20%ピペリジン/DMF、室温、(ii)3、4、5、6−ジ−イソプロピリデン−1−アミノ−デオキシ(Fmoc−Glu−OH)−D−グルシトール、PyBop、DMF、DIPEA、(d)(i)20%ピペリジン/DMF、室温、10分(ii)Fmoc−8−アミノ−オクタン酸、PyBop、DMF、DIPEA、(e)(i)20%ピペリジン/DMF、室温、10分(ii)JL、PyBop、DMF、DIPEA、(iii)TFA/H2O/TIPS/EDT(92.5:2.5:2.5:2.5)、1時間、(f)JL−L3、S0456マレイミド、無水DMSO、DIPEA、室温.
細胞培養.癌細胞FaDu、HT29、MDA−MB231、およびKB細胞は、RPMI1640、10% FBS、1% ペニシリン−ストレプトマイシン、1% 2mM グルタミンを含む培地中で、37℃、5%CO2および95%加湿雰囲気下で培養した。HEK293細胞を形質転換して、HEK293−FAPを生成した。FAP陽性細胞を、2μl/mlのピューロマイシン、10%FBS、1%ペニシリン−ストレプトマイシン、1% 2mM グルタミンを補充したDMEM培地中で、37℃、5%CO2および95%加湿雰囲気下で培養した。
メス胸腺欠損マウスにMDA−MB−231癌細胞を移植し、皮下腫瘍を発生させた。腫瘍含有マウスに、FAP標的NIRコンジュゲート、JFL−L1−S0456(5nmol)を単体で、または黄体形成ホルモン放出ホルモン受容体標的NIRコンジュゲート、JL−L3−S0456(5nmol)を単体で、または両方のコンジュゲートのいずれかを、静脈内注射した。注射の2時間後、マウスをCO2で犠死させ、図24Aに示すように、Caliper IVIS Lumina IIでイメージングした。図24Bに示すように、全身のイメージングが完了した後、生体内分布を行って、全ての臓器をイメージングして、色素コンジュゲートのと取り込みを調査した。
Claims (68)
- 構造:B−L−X
[式中、
Bは線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)阻害剤を含み;
Lは二価リンカーを含み;
Xは近赤外(NIR)吸収色素、放射性イメージング剤、または癌細胞および/もしくは癌関連線維芽細胞(CAF)に対して有効な治療剤を含む。]
を有する、コンジュゲートまたはその薬学的に許容可能な塩。 - R1およびR2がそれぞれハロゲンである、請求項2に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1およびR2がそれぞれフッ素である、請求項2に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R3がニトリルである、請求項2に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R4、R5、およびR6がそれぞれ水素である、請求項2に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
- リンカーが、Lys、Asn、Thr、Ser、Ile、Met、Pro、His、Gln、Arg、Gly、Asp、Glu、Ala、Val、Phe、Leu、Tyr、Cys、およびTrpから成る群から選択される、DまたはL配置の少なくとも1つのアミノ酸、またはその誘導体を含む、請求項1に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
- リンカーが、GluおよびCysから成る群から独立して選択される、少なくとも2つのアミノ酸、またはその誘導体を含む、請求項1に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
- アミノ酸誘導体が、側鎖のカルボン酸に共有結合し、アミド結合を形成したアミノ糖部位を有するグルタミン酸である、請求項10に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
- アミノ糖部位が1−デオキシ−1−アミノ−D−グルシトールである、請求項11に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
- リンカーが、式:Glu−Glu−Glu
[式中、グルタミン酸は適宜、側鎖のカルボン酸に共有結合し、アミド結合を形成したアミノ糖部位で置換されていてもよい。]
で示されるアミノ酸部位を含む、請求項9に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。 - アミノ糖部位が1−デオキシ−1−アミノ−D−グルシトールである、請求項14に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
- Glu−Glu−Gluがカルボン酸側鎖を介して、互いに共有結合される、請求項14に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R7およびR8がHであり、tが2である、請求項17に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
- リンカーがヒドラジンを含む、請求項1に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
- Xが蛍光色素を含む、請求項1に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
- XがNIR色素である、請求項1に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 蛍光色素がフルオレセインマレイミドまたはフルオレセインイソチオシアネート(FITC)である、請求項24に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
- NIR色素がS0456である、請求項25に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
- Xがキレート剤に配位した放射性金属同位体を含む、請求項32に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
- コンジュゲートによってイメージングされるCAF含有組織が、間質細胞を含む、請求項36に記載の方法。
- Aが、ビンカアルカロイド、クリプトフィシン、ボルテゾミブ、チオボルテゾミブ、ツブリシン、アミノプテリン、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エベロリムス、α−アマニチン、ベルカリン、ジデムニンB、ゲルダナマイシン、プラバラノール(purvalanol)A、イスピネシブ、ブデソニド、ダサチニブ、エポシロン、メイタンシン、およびチロシンキナーゼ阻害剤から成る群から選択される薬物である、請求項1〜23のいずれか1項に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 薬物がツブリシンである、請求項1〜23のいずれか1項に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 薬物が、式:
[式中、
R1a、R3a、R3a’およびR3a’’はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5〜7員ヘテロアリール、−OR13a、−OC(O)R13a、−OC(O)NR13aR13a’、−OS(O)R13a、−OS(O)2R13a、−SR13a、−SC(O)R13a、−S(O)R13a、−S(O)2R13a、−S(O)2OR13a、−S(O)NR13aR13a’、−S(O)2NR13aR13a’、−OS(O)NR13aR13a’、−OS(O)2NR13aR13a’、−NR13aR13a’、−NR13aC(O)R14a、−NR13aC(O)OR14a、−NR13aC(O)NR14aR14a’、−NR13aS(O)R14a、−NR13aS(O)2R14a、−NR13aS(O)NR13aR14a’、−NR13aS(O)2NR14aR14a’、−P(O)(OR13a)2、−C(O)R13a、−C(O)OR13a、または−C(O)NR13aR13a’で置換されていてもよく、
R2a、R4aおよびR12aはそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルから成る群から選択され;
R5aおよびR6aはそれぞれ独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR15a、−SR15aおよび−NR15aR15a’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、−OR16a、−SR16a、−NR16aR16a’、−C(O)R16a、−C(O)OR16a、または−C(O)NR16aR16a’で置換されていてもよく;あるいは、R5aおよびR6aは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、−C(O)−を形成し;
R7a、R8a、R9a、R10aおよびR11aはそれぞれ独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CN、−NO2、−NCO、−OR17a、−SR17a、−S(O)2OR17a、−NR17aR17a’、−P(O)(OR17a)2、−C(O)R17a、−C(O)OR17aおよび−C(O)NR17aR17a’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、−OR18a、−SR18a、−NR18aR18a’、−C(O)R18a、−C(O)OR18aまたは−C(O)NR18aR18a’で置換されていてもよく;
R13a、R13a’、R14a、R14a’、R15a、R15a’、R16a、R16a’、R17aおよびR17a’はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、または5〜7員ヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2、または−CO2Hで置換されていてもよく;
R18aおよびR18a’はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5〜7員ヘテロアリール −C(O)R19a、−P(O)(OR19a)2、および−S(O)2OR19aから成る群から選択され;
R19aはそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールから選択され;
aは1、2、または3である。]
で示されるテトラペプチドである、請求項1〜23のいずれか1項に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。 - Dが式:
[式中、
R1a、R3a、R3a’およびR3a’’はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルから成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルおよびC3−C6シクロアルキルにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5〜7員ヘテロアリール、−OR13a、−OC(O)R13a、−OC(O)NR13aR13a’、−OS(O)R13a、−OS(O)2R13a、−SR13a、−SC(O)R13a、−S(O)R13a、−S(O)2R13a、−S(O)2OR13a、−S(O)NR13aR13a’、−S(O)2NR13aR13a’、−OS(O)NR13aR13a’、−OS(O)2NR13aR13a’、−NR13aR13a’、−NR13aC(O)R14a、−NR13aC(O)OR14a、−NR13aC(O)NR14aR14a’、−NR13aS(O)R14a、−NR13aS(O)2R14a、−NR13aS(O)NR13aR14a’、−NR13aS(O)2NR14aR14a’、−P(O)(OR13a)2、−C(O)R13a、−C(O)OR13aまたは−C(O)NR13aR13a’で置換されていてもよく;
R2a、R4aおよびR12aはそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルから成る群から選択され;
R5aはH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−OR15a、−SR15aおよび−NR15aR15a’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、−OR16a、−SR16a、−NR16aR16a’、−C(O)R16a、−C(O)OR16aまたは−C(O)NR16aR16a’で置換されていてもよく;
R7a、R8a、R9a、R10aおよびR11aはそれぞれ独立して、H、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CN、−NO2、−NCO、−OR17a、−SR17a、−S(O)2OR17a、−NR17aR17a’、−P(O)(OR17a)2、−C(O)R17a、−C(O)OR17aおよび−C(O)NR17aR17a’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、−OR18a、−SR18a、−NR18aR18a’、−C(O)R18a、−C(O)OR18aまたは−C(O)NR18aR18a’で置換されていてもよく;
R13a、R13a’、R14a、R14a’、R15a、R15a’、R16a、R16a’、R17aおよびR17a’はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、または5〜7員ヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2または−CO2Hで置換されていてもよく;
R18aおよびR18a’はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5〜7員ヘテロアリール −C(O)R19a、−P(O)(OR19a)2、および−S(O)2OR19aから成る群から選択され;
R19aはそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールから選択され;
aは1、2、または3である。]
で示されるテトラペプチドである、請求項1〜23のいずれか1項に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。 - Dが式:
[式中、
R9aはH、ハロゲン、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、−CN、−NO2、−NCO、−OR17a、−SR17a、−S(O)2OR17a、−NR17aR17a’、−P(O)(OR17a)2、−C(O)R17a、−C(O)OR17aおよび−C(O)NR17aR17a’から成る群から選択され、ここで、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニルおよびC2−C6アルキニルにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、−OR18a、−SR18a、−NR18aR18a’、−C(O)R18a、−C(O)OR18aまたは−C(O)NR18aR18a’で置換されていてもよく;
R13a、R17aおよびR17a’はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、C1−C7アルキル、C2−C7アルケニル、C2−C7アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、または5〜7員ヘテロアリールにおける水素原子は、それぞれ独立して適宜、ハロゲン、−OH、−SH、−NH2または−CO2Hで置換されていてもよく;
R18aおよびR18a’はそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリール、5〜7員ヘテロアリール −C(O)R19a、−P(O)(OR19a)2、および−S(O)2OR19aから成る群から選択され;
R19aはそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6−C10アリールおよび5〜7員ヘテロアリールから選択される。]
で示されるテトラペプチドである、請求項1〜23のいずれか1項に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。 - Aが天然に存在するツブリシンである、請求項1〜23のいずれか1項に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
- AがツブリシンA、ツブリシンB、ツブリシンC、ツブリシンD、ツブリシンE、ツブリシンF、ツブリシンG、ツブリシンHおよびツブリシンIから成る群から選択される、請求項1〜23のいずれか1項に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 薬物がツブリシンBである、請求項1〜23のいずれか1項に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
- コンジュゲートが、それに配位する、111In、99mTc、64Cu、67Cu、67Gaおよび68Gaから成る群から選択される放射性金属同位体を含む、請求項48に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 放射性金属同位体が99mTcである、請求項49に記載のコンジュゲート。
- 請求項1に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩、および適宜、少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- a.有効量の請求項1、38〜47、もしくは51のいずれか1項に記載のコンジュゲートまたは組成物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与すること
を特徴とする、対象における癌を治療する方法。 - 対象がFAP発現性癌を有する、請求項54に記載の方法。
- FAP発現性癌が原発性または転移性である、請求項55に記載の方法。
- 癌が、前立腺癌、子宮内膜癌、皮膚癌、膵臓癌、乳房癌、腎臓癌、卵巣癌および脳腫瘍から成る群から選択される、請求項56に記載の方法。
- 対象におけるFAP発現性癌を治療する方法において用いるための、請求項1、38〜47、または51のいずれか1項に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 方法が、FAP発現性癌の治療に有効な分量のコンジュゲートを対象に投与することを特徴とする、請求項58に記載のコンジュゲート。
- FAP発現性癌が、前立腺癌、子宮内膜癌、皮膚癌、膵臓癌、乳房癌、腎臓癌、卵巣癌および脳腫瘍から成る群から選択される、請求項59に記載のコンジュゲート。
- 対象においてFAP発現性癌を治療するための有用な医薬の製造における、請求項1、38〜47、または51のいずれか1項に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
- FAP発現性癌が前立腺癌、子宮内膜癌、皮膚癌、膵臓癌、乳房癌、腎臓癌、卵巣癌および脳腫瘍から成る群から選択される、請求項61に記載の使用。
- a.細胞を請求項1〜31のいずれか1項に記載のコンジュゲートと接触させて、標識細胞を得ること、および
b.標識細胞を可視化すること
を特徴とする、細胞集団をインビトロでイメージングする方法。 - 細胞集団のインビトロでのイメージング方法に用いるための、請求項1〜31のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 方法が、
a.細胞を請求項1〜31のいずれか1項に記載のコンジュゲートと接触させて、標識細胞を得ること、および
b.標識細胞を可視化すること
を特徴とする、請求項64に記載のコンジュゲート。 - a.有効量の請求項1〜23、32、33、48〜49のいずれか1項に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与し、標識細胞を得ること;および
b.イメージングによって標識細胞を可視化すること
を特徴とする、細胞集団をインビボでイメージングする方法。 - 細胞集団をインビトロでイメージングする方法に用いるための、請求項1〜23、32、33、48、または49のいずれか1項に記載のコンジュゲート。
- 方法が、
a.有効量の請求項1〜23、32、33、48、または49のいずれか1項に記載のコンジュゲート、またはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与し、標識細胞を得ること;および
b.イメージングによって標識細胞を可視化すること
を特徴とする、請求項67に記載のコンジュゲート。
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