JP5419716B2 - オキサリプラチンリポソーム製剤からなる抗腫瘍効果増強剤及び当該リポソーム製剤を含有する抗腫瘍剤 - Google Patents
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Description
本発明は、脂質成分より構成されるリポソームに抗腫瘍効果増強のために有効な量のオキサリプラチン(l−OHP)を封入したリポソーム製剤である、治療に有効な量のテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の抗腫瘍活性を増強させる抗腫瘍効果増強剤を提供する。
l−OHP
l−OHPは白金を含有する錯体であり公知の化合物である。l−OHPは癌細胞のDNAに結合することによりDNAの機能障害及びDNA鎖の切断を引き起こし、癌細胞を死滅させる作用を有している。l−OHPは、公知の方法、例えば特公昭60−41077号に記載されている方法に従って製造できる。
本発明のリポソーム製剤に用いられるリポソームとは、細胞膜の構成成分であるリン脂質を水中に分散させて形成される脂質二分子膜により囲まれた内水相部分を有する閉鎖小胞であり、そのサイズや脂質二分子の数によって多重相リポソーム(Multilamellar Vesicle:MLV)、大きな一枚膜リポソーム(Large Unilamellar Vesicle:LUV)及び小さな一枚膜リポソーム(Small Unilamellar Vesicle:SUV)の3種類に分類される。本発明ではいずれの種類のリポソームも使用可能である。本発明のリポソームは生体内投与前及び投与後に安定なリポソーム構造を形成しなければならない。リポソームを構成するリン脂質としては、例えば水素添加精製卵黄ホスファチジルコリン(相転移温度50℃、以下HEPCとする)、水素添加精製大豆ホスファチジルコリン(相転移温度約55℃、以下HSPCとする)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(相転移温度約41℃、以下DPPCとする)、ジステアロイルホスファチジルコリン(相転移温度約58℃、以下DSPCとする)及び1−パルミトイル−2−オレオイルホスファチジルコリン(相転移温度−3℃、以下POPC)から選ばれ、より好ましくはHEPC, HSPC, DPPC、DSPCが挙げられる。
本発明のリポソーム製剤は公知の方法により調製される。公知のリポソーム製剤の調製方法としては、例えば、逆相蒸発法(Proc. Natl. Acad. Sci. USA、Vol.75、4194、1978、国際公開WO97/48398号公報)、凍結融解法(Arch. Biochem. Biophys、Vol.212、186、1981)、pH勾配法(Biochem. Biophys. Acta、Vol.816、294、1985、特開平7−165560号公報)等が挙げられる。
テガフール
テガフール(一般名、化学名:5−フルオロ−1−(2−テトラヒドロフリル)−2,4−(1H,3H)−ピリミジンジオン)は、公知の化合物であり、生体内で活性化を受けて抗腫瘍活性の本体である5−FUを放出する薬剤である。テガフールは、公知の方法、例えば特公昭49−10510号に記載されている方法に従って製造できる。
ギメラシル(一般名、化学名:2,4−ジヒドロキシ−5−クロロピリジン)も、公知の化合物であり、それ自身全く抗腫瘍活性を有さないものであるが、5−FUが生体内において代謝されて不活性化されることを抑制するものであり、抗腫瘍効果を増強させることができる。
オテラシルカリウム(一般名、化学名:モノポタシウム1,2,3,4−テトラヒドロ−2,4−ジオキソ−1,3,5,−トリアジン−6−カルボキシレート)も公知の化合物であり、それ自身は抗腫瘍活性を有さないが、主に消化管に分布してその部位での5−FUの活性化を抑制することにより消化管障害を抑制するものである。
前述のl−OHP封入リポソーム製剤である抗腫瘍効果増強剤は、各種の投与単位形態に製剤されたテガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの3成分を有効成分とする配合剤と、それぞれ別々に又は同時に投与することができる。すなわち、本発明の抗腫瘍効果増強剤は、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの3成分を有効成分とする抗腫瘍剤の投与前、後、同時の任意の時期に投与することができる。好ましくは同時に、もしくは抗腫瘍剤の投与前後4時間以内、より好ましくは2時間以内に投与するのが良い。継続して投与する場合は、抗腫瘍剤及び抗腫瘍効果増強剤の投与頻度、投与間隔を適切に設定して使用する。
また、本発明は、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの3成分を有効成分として含有する配合剤に、更に、上記抗腫瘍効果増強剤であるl−OHP封入リポソーム製剤と組み合わせた抗腫瘍剤を提供する。当該抗腫瘍剤は、上記の3成分及びl−OHP封入リポソームの計4成分をそれぞれ単独若しくは任意の組み合わせで含む複数の製剤からなる製剤形態、又は全てを含む一つの製剤からなる製剤形態である。即ち、本発明の抗腫瘍剤は上記の4成分を全て含んだ1剤型の製剤であっても、そのうちの1〜3成分を含んだ製剤とその他の成分を含んだ製剤との多剤型の製剤であってもよい。特に、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの3成分を有効成分とする配合製剤と、l−OHP封入リポソーム製剤とを別個の製剤とする2剤型製剤が好ましい。
また、本発明は、上記したl−OHP封入リポソーム製剤と、テガフール、ギメラシル及びオテラシルカリウムの配合製剤とを組み合わせたキット、具体的には、
(a)治療に有効な量のテガフール、抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、及び副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物、並びに
(b)抗腫瘍効果増強のために有効な量のl−OHPを含有するリポソーム
からなる哺乳動物における癌治療のための医薬組成物の組み合わせからなるキットを提供する。
(i)治療に有効な量のテガフール、
(ii)抗腫瘍効果増強のために有効な量のギメラシル、
(iii)副作用抑制のために有効な量のオテラシルカリウムを含有する抗腫瘍組成物、
並びに
(iv)抗腫瘍効果増強のために有効な量のl−OHPを含有するリポソーム
からなる少なくとも4成分、及びこれらの成分のための少なくとも2個の容器を含み、テガフールとl−OHPとが、異なった容器に収納されるものである哺乳動物における癌治療用キットとすることができる。上記成分(i)〜(iv)は、いずれも薬学的に許容される担体と組み合わせた製剤形態であることが好ましい。上記キットにおいては、(i)成分と(iv)成分とが別の容器に収納されていればよく、(ii)及び(iii)成分は各々、前記2成分と別の容器に収容されていても良いし、(i)又は(iv)成分と混合されて同じ容器に収容されていても良い。(i)〜(iii)成分を含有する製剤を一つの容器に収容し、(iv)成分を含有する製剤を他の容器に収容したキットが好ましい。
DPPC(L−α−Dipalmitoyl Phosphatidylcholine、Coatsome MC−6060、日油)、コレステロール(特級、和光純薬工業)、及びmPEG2000−DSPE(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-n-[methoxy(polyethylene glycol)-2000]、Sunbright DSPE−020CN、日油)を夫々20mM、50mM、及び5mMとなるようにクロロホルムに溶解した。20mM DPPC溶液5mL、50mM コレステロール溶液0.5mL、及び5mM mPEG2000−DSPE溶液1mLをナス型フラスコに入れ、エバポレーターで減圧下、クロロホルムを留去し、ナス型フラスコの底に脂質薄膜を形成させた。次にクロロホルム/ジエチルエーテル混液(1:2)6mLを加え、脂質薄膜を溶解した。l−OHPを5%ブドウ糖液に溶解しl−OHP濃度が8mg/mL となるように調製した液2mLを、上記脂質薄膜を溶解した液に加え、混合した。25℃にて15分間超音波処理した後、ボルテックスを行いながら、エバポレーターにて減圧下有機溶媒部分を留去し、l−OHPをリポソーム内に封入した。バイオディスラプター(日本精機社製)を使用し、超音波処理を行うことにより、薬物内包リポソームの平均粒子径として約200nm弱になるように調節した。さらに、封入されていないl−OHPを除去するために、透析カセット(Slide−A−Lyzer Dialysis Cassettes、 10000 MWCO、PIERCE) を用い、外液に5% ブドウ糖液を使用し、マグネティックスターラーで攪拌しながら4℃で2時間透析した。外液を交換した後、再度攪拌しながら2時間透析し、l−OHP封入リポソーム製剤とした。なお、このl−OHP封入リポソーム製剤の平均粒子径は、185.2±14.9nm(n= 5)であった。
HSPC(Hydrogenated Soy Phosphatidylcholine、Coatsome NC−21、日油)、コレステロール(特級、和光純薬工業)、及びmPEG2000−DSPE(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-n-[methoxy(polyethylene glycol)-2000]、Sunbright DSPE−020CN、日油)を夫々20mM、50mM、及び5mMとなるようにクロロホルムに溶解した。20mM HSPC溶液5mL、50mM コレステロール溶液1mL、及び5mM mPEG2000−DSPE溶液2mLをナス型フラスコに入れ、エバポレーターで減圧下、クロロホルムを留去し、ナス型フラスコの底に脂質薄膜を形成させた。次にクロロホルム/ジエチルエーテル混液(1:2)6mLを加え、脂質薄膜を溶解した。l−OHPを5%ブドウ糖液に溶解しl−OHP濃度が8mg/mL となるように調製した液2mLを、上記脂質薄膜を溶解した液に加え、混合した。35℃にて15分間超音波処理した後、ボルテックスを交えながら一時間ほどエバポレーターにて減圧下有機溶媒部分を留去し、l−OHPをリポソーム内に封入した。以下、実施例1と同じ方法で、粒子径の調整、未封入薬物の除去を行い、l-OHPリポソーム製剤を調製した。このl−OHP封入リポソーム製剤の平均粒子径は、197.9±22.0nm(n= 5)であった。
実施例1におけるmPEG2000−DSPEにかわり、PG−DSPE(Sunbright DSPE−PG10G、日油)を用いて、実施例1と同様の方法に従い、l−OHP封入リポソーム製剤を調製した。なお、このl−OHP封入リポソーム製剤の平均粒子径は、130.4±48.3nm(n = 3)であった。
HSPC(Hydrogenated Soy Phosphatidylcholine、Coatsome NC−21、日油)、コレステロール(特級、和光純薬工業)、カチオン化脂質であるDC-6-14(O,O’-ditetradecanoyl-N-(alpha-trimethyl ammonio acetyl) diethanolamine chloride、相互薬工)、及びmPEG2000−DSPE(1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine-n-[methoxy(polyethylene glycol)-2000]、Sunbright DSPE−020CN、日油)を夫々20mM、50mM、5mM及び5mMとなるようにクロロホルムに溶解した。20mM HSPCクロロホルム溶液5mL、50mM コレステロール溶液1mL、5mM DC-6-14及び5mM mPEG2000−DSPEクロロホルム溶液2mLをナス型フラスコに入れ、エバポレーターで減圧下、クロロホルムを留去し、ナス型フラスコの底に脂質薄膜を形成させた。次にクロロホルム/ジエチルエーテル混液(1:2)6mLを加え、脂質薄膜を溶解した。l−OHPを5%ブドウ糖液に溶解しl−OHP濃度が8mg/mL となるように調製した液2mLを、上記脂質薄膜を溶解した液に加え、混合した。35℃にて15分間超音波処理した後、ボルテックスを交えながら一時間ほどエバポレーターにて減圧下有機溶媒部分を留去し、l−OHPをリポソーム内に封入した。以下、実施例1と同じ方法で、粒子径の調整、未封入薬物の除去を行い、l-OHPリポソーム製剤を調製した。このl−OHP封入リポソーム製剤の平均粒子径は、202.4±14.7nm(n= 5)であった。
投与製剤の調製
l−OHP封入リポソーム製剤は、実施例1で調製されたもの(以下、DPPC liposome l−OHPとする)を用いた。
高肺転移性腫瘍細胞株Lewis Lung carcinoma (LLC) 細胞を5%CO2存在下、37℃ 10% FBS−DMEM中で培養した。5×106cells/mLに調製したLLC 細胞を雄性C57BL/6マウス(5週齢、体重20g)の背部皮下に0.1mL注入移植して固形癌担癌マウスを作成した。 LLC 細胞移植6日目に以下の計算式で算出した腫瘍体積が50mm3を超えたことを確認した。
(a:腫瘍部位の長径、b:腫瘍部位の短径)
また、副作用の指標としてマウスの体重変化を調べた。
l−OHP封入リポソーム製剤は、実施例2で調製されたもの(以下、HSPC liposome l−OHPとする)を用いた以外は、試験例1と同様の方法で抗腫瘍効果と副作用を評価した。
試験例1と同様の方法で投与製剤を調製し、担癌マウスへ投与し、マウスの生存日数を調べた。
試験例2と同様の方法で投与製剤を調製し、担癌マウスへ投与し、マウスの生存日数を調べた。
l−OHP封入リポソーム製剤は、実施例3で調製されたリポソーム製剤(以下、PG10 liposome l-OHPとする)を使用した以外は、試験例1と同様の方法に従い、抗腫瘍効果を評価した。
投与製剤の調製
試験例2と同様の方法で投与製剤を調製した。
マウス結腸癌細胞株Colon26 細胞を5%CO2存在下、37℃ 10% FBS−DMEM中で培養した。2×107 cells/mLに調製したColon26細胞を雄性BALB/cマウス(5週齢、体重20g)の背部皮下に0.1mL注入移植して固形癌担癌マウスを作成した。 Colon26細胞移植7日目に以下の計算式で算出した腫瘍体積が50mm3を超えたことを確認した。
試験例6と同様の方法で投与製剤を調製し、担癌マウスへ投与し、マウスの生存日数を調べた。
Claims (10)
- リポソームにオキサリプラチンを封入したリポソーム製剤とテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤とを組み合わせてなる抗腫瘍剤であって、
前記リポソームが、
ジパルミトイルホスファチジルコリン、コレステロール及び1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−n−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000];
水素添加大豆ホスファチジルコリン、コレステロール及び1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−n−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000];又は
ジパルミトイルホスファチジルコリン、コレステロール及び1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−ポリグリセリン
からなる、抗腫瘍剤。 - テガフール1モルに対するオキサリプラチンの使用割合が、0.1〜5モルである請求項1に記載の抗腫瘍剤。
- テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤中の、テガフール1モルに対するギメラシルの配合割合が0.1〜5モルであり、テガフール1モルに対するオテラシルカリウムの配合割合が0.1〜5モルである請求項1に記載の抗腫瘍剤。
- リポソーム製剤が静脈内、腹腔内、筋肉内及び皮下による投与経路により、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤が経口による投与経路により、投与されることを特徴とする、請求項1に記載の抗腫瘍剤。
- リポソームに抗腫瘍効果増強のために有効な量のオキサリプラチンを封入したリポソーム製剤である、治療に有効な量のテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の抗腫瘍活性を増強させるための抗腫瘍効果増強剤であって、
前記リポソームが、
ジパルミトイルホスファチジルコリン、コレステロール及び1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−n−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000];
水素添加大豆ホスファチジルコリン、コレステロール及び1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−n−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000];又は
ジパルミトイルホスファチジルコリン、コレステロール及び1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−ポリグリセリン
からなる、抗腫瘍効果増強剤。 - テガフール1モルに対するオキサリプラチンの使用割合が、0.1〜5モルである請求項5に記載の抗腫瘍効果増強剤。
- テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤中の、テガフール1モルに対するギメラシルの配合割合が0.1〜5モルであり、テガフール1モルに対するオテラシルカリウムの配合割合が0.1〜5モルである請求項5に記載の抗腫瘍効果増強剤。
- 抗腫瘍剤を製造するための、リポソームにオキサリプラチンを封入したリポソーム製剤及びテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の使用であって、
前記リポソームが、
ジパルミトイルホスファチジルコリン、コレステロール及び1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−n−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000];
水素添加大豆ホスファチジルコリン、コレステロール及び1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−n−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000];又は
ジパルミトイルホスファチジルコリン、コレステロール及び1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−ポリグリセリン
からなる、使用。 - 治療に有効な量のテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤の抗腫瘍活性を増強させるための抗腫瘍効果増強剤を製造するための、リポソームにオキサリプラチンを封入したリポソーム製剤の使用であって、
前記リポソームが、
ジパルミトイルホスファチジルコリン、コレステロール及び1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−n−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000];
水素添加大豆ホスファチジルコリン、コレステロール及び1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−n−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000];又は
ジパルミトイルホスファチジルコリン、コレステロール及び1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−ポリグリセリン
からなる、使用。 - リポソームにオキサリプラチンを封入したリポソーム製剤及びとテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤を含むキットであって、
前記リポソームが、
ジパルミトイルホスファチジルコリン、コレステロール及び1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−n−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000];
水素添加大豆ホスファチジルコリン、コレステロール及び1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−n−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000];又は
ジパルミトイルホスファチジルコリン、コレステロール及び1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−ポリグリセリン
からなる、キット。
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