JP2021523119A - カロテノイド組成物およびその使用 - Google Patents
カロテノイド組成物およびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2021523119A JP2021523119A JP2020561734A JP2020561734A JP2021523119A JP 2021523119 A JP2021523119 A JP 2021523119A JP 2020561734 A JP2020561734 A JP 2020561734A JP 2020561734 A JP2020561734 A JP 2020561734A JP 2021523119 A JP2021523119 A JP 2021523119A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- liposome
- pharmaceutical composition
- composition according
- disease
- ionizable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 title claims abstract description 352
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 321
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 title claims abstract description 242
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 1003
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 371
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 226
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 147
- PANKHBYNKQNAHN-MQQNZMFNSA-N crocetin Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(\C)/C=C/C=C(\C)C(O)=O PANKHBYNKQNAHN-MQQNZMFNSA-N 0.000 claims abstract description 103
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 97
- 229950004497 transcrocetin Drugs 0.000 claims abstract description 80
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 41
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 22
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims abstract description 16
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims abstract description 13
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 claims abstract description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 167
- -1 carotenoid salt Chemical class 0.000 claims description 162
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 123
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 119
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 100
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 92
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 85
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 74
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 74
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 71
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 70
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 68
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 66
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 58
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 51
- CDZVJFRXJAUXPP-AREMUKBSSA-N 2-O-glutaroyl-1-O-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCC(O)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C CDZVJFRXJAUXPP-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 48
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 48
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims description 48
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 47
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 47
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 47
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 44
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 43
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 37
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 35
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 34
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 28
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 27
- 101001105486 Homo sapiens Proteasome subunit alpha type-7 Proteins 0.000 claims description 27
- 102100021201 Proteasome subunit alpha type-7 Human genes 0.000 claims description 27
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 27
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 25
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 24
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 24
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 21
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 20
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 20
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 20
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 20
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 18
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 18
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 claims description 17
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 17
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 16
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 claims description 15
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 claims description 15
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 claims description 15
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 claims description 15
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 14
- PPTNNIINSOQWCE-WJOKGBTCSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9-oxononanoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=O PPTNNIINSOQWCE-WJOKGBTCSA-N 0.000 claims description 13
- SVWBXNAUENUONE-LDLOPFEMSA-N 1-hexadecanoyl-2-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SVWBXNAUENUONE-LDLOPFEMSA-N 0.000 claims description 13
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 13
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 claims description 12
- 102000010449 Folate receptor beta Human genes 0.000 claims description 12
- 108050001930 Folate receptor beta Proteins 0.000 claims description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000004291 polyenes Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 12
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 claims description 12
- PEZXEQJZQAVYCZ-NLMPBQEBSA-N PKODiA-PC Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCC(=O)\C=C\C(O)=O PEZXEQJZQAVYCZ-NLMPBQEBSA-N 0.000 claims description 11
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims description 10
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims description 10
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims description 10
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 claims description 10
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 10
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 10
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 102000010451 Folate receptor alpha Human genes 0.000 claims description 9
- 108050001931 Folate receptor alpha Proteins 0.000 claims description 9
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 9
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 8
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 8
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 8
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 8
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N Astaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C(=C/C=C/C1=C(C)C(=O)C(O)CC1(C)C)/C)C=CC=C(/C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)C(=O)C(O)CC2(C)C JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 7
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 7
- 235000013793 astaxanthin Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940022405 astaxanthin Drugs 0.000 claims description 7
- 239000001168 astaxanthin Substances 0.000 claims description 7
- MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N astaxanthin Chemical compound C([C@H](O)C(=O)C=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C(=O)[C@@H](O)CC1(C)C MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N 0.000 claims description 7
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 claims description 7
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 claims description 7
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 7
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 claims description 7
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 claims description 7
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 claims description 7
- JKQXZKUSFCKOGQ-JLGXGRJMSA-N (3R,3'R)-beta,beta-carotene-3,3'-diol Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-JLGXGRJMSA-N 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 101100226596 Gallus gallus FABP gene Proteins 0.000 claims description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 6
- JKQXZKUSFCKOGQ-LQFQNGICSA-N Z-zeaxanthin Natural products C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1C=CC(C)=CC=CC(C)=CC=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-LQFQNGICSA-N 0.000 claims description 6
- QOPRSMDTRDMBNK-RNUUUQFGSA-N Zeaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCC(O)C1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C QOPRSMDTRDMBNK-RNUUUQFGSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- JKQXZKUSFCKOGQ-LOFNIBRQSA-N all-trans-Zeaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-LOFNIBRQSA-N 0.000 claims description 6
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 6
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 6
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 6
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 6
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 claims description 6
- 235000010930 zeaxanthin Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940043269 zeaxanthin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000001775 zeaxanthin Substances 0.000 claims description 6
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 claims description 5
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims description 5
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 5
- 102100023119 Sperm-egg fusion protein Juno Human genes 0.000 claims description 5
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 5
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 claims description 5
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 5
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims description 5
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 5
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 5
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims description 4
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 claims description 4
- 241001672981 Purpura Species 0.000 claims description 4
- 101710093389 Sperm-egg fusion protein Juno Proteins 0.000 claims description 4
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 4
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 claims description 4
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 claims description 4
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 claims description 4
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims description 4
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical group O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003010 ionic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- XPAXRSJGGFVTFM-RUZDIDTESA-N 1-palmitoyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C XPAXRSJGGFVTFM-RUZDIDTESA-N 0.000 claims description 3
- UIXXHROAQSBBOV-PSXMRANNSA-N 1-palmitoyl-2-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC UIXXHROAQSBBOV-PSXMRANNSA-N 0.000 claims description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 claims description 3
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 claims description 3
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 206010014889 Enterococcal infections Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 3
- 206010059028 Gastrointestinal ischaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010051151 Hyperviscosity syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000932 Marburg Virus Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030156 Marburg disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011013 Marburg hemorrhagic fever Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058119 Neurogenic shock Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013544 Platelet disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 claims description 3
- 206010042938 Systemic candida Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028227 Viral hemorrhagic fever Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 claims description 3
- 229920006187 aquazol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000012861 aquazol Substances 0.000 claims description 3
- 208000005980 beta thalassemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022806 beta-thalassemia major Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019501 erythrocyte disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036732 invasive candidiasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 claims description 3
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 claims description 3
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001656 lutein Substances 0.000 claims description 3
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 claims description 3
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003387 muscular Effects 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000000527 sonication Methods 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 239000010409 thin film Substances 0.000 claims description 3
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 claims description 3
- FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](OC2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N 0.000 claims description 2
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010007617 Cardio-respiratory arrest Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 2
- 208000032984 Intraoperative Complications Diseases 0.000 claims description 2
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 206010037394 Pulmonary haemorrhage Diseases 0.000 claims description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 claims description 2
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000439 acute liver injury Toxicity 0.000 claims description 2
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000002816 chronic venous insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 claims description 2
- CKSJXOVLXUMMFF-UHFFFAOYSA-N exalamide Chemical compound CCCCCCOC1=CC=CC=C1C(N)=O CKSJXOVLXUMMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950010333 exalamide Drugs 0.000 claims description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 2
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims description 2
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 claims description 2
- 230000036281 parasite infection Effects 0.000 claims description 2
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 claims description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 claims 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical group C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 claims 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 50
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 39
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 24
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 abstract description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 5
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 abstract description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 abstract 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 abstract 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 42
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 30
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 25
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 22
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 19
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 17
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 17
- SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 14
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 14
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 13
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 12
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 12
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 12
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 12
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 12
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 12
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 11
- ZSUYSCJAWGLASM-YHMJZVADSA-N CC(C(C[N+](C)(C)C)OP([O-])(OC[C@@H](CO)O)=O)=O Chemical compound CC(C(C[N+](C)(C)C)OP([O-])(OC[C@@H](CO)O)=O)=O ZSUYSCJAWGLASM-YHMJZVADSA-N 0.000 description 10
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 10
- PANKHBYNKQNAHN-JTBLXSOISA-N Crocetin Natural products OC(=O)C(\C)=C/C=C/C(/C)=C\C=C\C=C(\C)/C=C/C=C(/C)C(O)=O PANKHBYNKQNAHN-JTBLXSOISA-N 0.000 description 9
- PANKHBYNKQNAHN-JUMCEFIXSA-N carotenoid dicarboxylic acid Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C(=O)O)C=CC=C(/C)C(=O)O PANKHBYNKQNAHN-JUMCEFIXSA-N 0.000 description 9
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 9
- 150000003248 quinolines Chemical group 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 7
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- ZVKOASAVGLETCT-UOGKPENDSA-N Norbixin Chemical compound OC(=O)/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(\C)/C=C/C=C(\C)/C=C/C(O)=O ZVKOASAVGLETCT-UOGKPENDSA-N 0.000 description 5
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 5
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 5
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 5
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 5
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 5
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N 0.000 description 4
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 4
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 101100275406 Mus musculus Cotl1 gene Proteins 0.000 description 3
- 101100275978 Mus musculus Csrp3 gene Proteins 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 229930003362 apo carotenoid Natural products 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 150000003735 xanthophylls Chemical class 0.000 description 3
- 235000008210 xanthophylls Nutrition 0.000 description 3
- JLIDBLDQVAYHNE-YKALOCIXSA-N (+)-Abscisic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(/C)\C=C\[C@@]1(O)C(C)=CC(=O)CC1(C)C JLIDBLDQVAYHNE-YKALOCIXSA-N 0.000 description 2
- UBQKVJZIMQFZFL-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloro-3-nitrosourea Chemical compound ClN(Cl)C(=O)NN=O UBQKVJZIMQFZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSMRWWHFJMENJH-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium;methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC RSMRWWHFJMENJH-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 2
- 238000010146 3D printing Methods 0.000 description 2
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OWXMKDGYPWMGEB-UHFFFAOYSA-N HEPPS Chemical compound OCCN1CCN(CCCS(O)(=O)=O)CC1 OWXMKDGYPWMGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- 206010022680 Intestinal ischaemia Diseases 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000446313 Lamella Species 0.000 description 2
- 239000007987 MES buffer Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- 208000004535 Mesenteric Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- DYCJFJRCWPVDHY-LSCFUAHRSA-N NBMPR Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(SCC=3C=CC(=CC=3)[N+]([O-])=O)=C2N=C1 DYCJFJRCWPVDHY-LSCFUAHRSA-N 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 101001000212 Rattus norvegicus Decorin Proteins 0.000 description 2
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 206010001053 acute respiratory failure Diseases 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 208000014759 blood platelet disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 210000005266 circulating tumour cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 2
- FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N distearoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 2
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000000363 spectroscopic quantification Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SYPDLJYRMSBNEX-AUGURXLVSA-N (13z,16z)-n,n-dimethyl-3-nonyldocosa-13,16-dien-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(CCN(C)C)CCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC SYPDLJYRMSBNEX-AUGURXLVSA-N 0.000 description 1
- VKRSOPFWJRDTME-HDXUUTQWSA-N (13z,16z)-n,n-dimethyldocosa-13,16-dien-5-amine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(N(C)C)CCCC VKRSOPFWJRDTME-HDXUUTQWSA-N 0.000 description 1
- BZZLBAMHZHKRFK-XVTLYKPTSA-N (14z,17z)-n,n-dimethyltricosa-14,17-dien-4-amine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCCC(N(C)C)CCC BZZLBAMHZHKRFK-XVTLYKPTSA-N 0.000 description 1
- MRGAZQLDRACERW-HDXUUTQWSA-N (14z,17z)-n,n-dimethyltricosa-14,17-dien-6-amine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(N(C)C)CCCCC MRGAZQLDRACERW-HDXUUTQWSA-N 0.000 description 1
- BZRXZULJYFAROV-HDXUUTQWSA-N (15z,18z)-n,n-dimethyltetracosa-15,18-dien-5-amine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCCC(N(C)C)CCCC BZRXZULJYFAROV-HDXUUTQWSA-N 0.000 description 1
- NYRYVZIUPOHALZ-QGLGPCELSA-N (15z,18z)-n,n-dimethyltetracosa-15,18-dien-7-amine Chemical compound CCCCCCC(N(C)C)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC NYRYVZIUPOHALZ-QGLGPCELSA-N 0.000 description 1
- DELUIQJQMCTOCD-HDXUUTQWSA-N (16z,19z)-n,n-dimethylpentacosa-16,19-dien-6-amine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCCC(N(C)C)CCCCC DELUIQJQMCTOCD-HDXUUTQWSA-N 0.000 description 1
- FFEFKDZFCYQVMR-AUGURXLVSA-N (18z,21z)-n,n-dimethylheptacosa-18,21-dien-10-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FFEFKDZFCYQVMR-AUGURXLVSA-N 0.000 description 1
- PQCKBHAUVIAIRC-QGLGPCELSA-N (18z,21z)-n,n-dimethylheptacosa-18,21-dien-8-amine Chemical compound CCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC PQCKBHAUVIAIRC-QGLGPCELSA-N 0.000 description 1
- ZFQNFOUTWXVNBG-QGLGPCELSA-N (19z,22z)-n,n-dimethyloctacosa-19,22-dien-7-amine Chemical compound CCCCCCC(N(C)C)CCCCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC ZFQNFOUTWXVNBG-QGLGPCELSA-N 0.000 description 1
- POBBAOCNGBEZJQ-AUGURXLVSA-N (20z,23z)-n,n-dimethylnonacosa-20,23-dien-10-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC POBBAOCNGBEZJQ-AUGURXLVSA-N 0.000 description 1
- IHKVCZISZBWDEJ-NFYLBXPESA-N (20z,23z)-n-ethyl-n-methylnonacosa-20,23-dien-10-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(N(C)CC)CCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC IHKVCZISZBWDEJ-NFYLBXPESA-N 0.000 description 1
- GRQMMQSAFMPMNM-AUGURXLVSA-N (21z,24z)-n,n-dimethyltriaconta-21,24-dien-9-amine Chemical compound CCCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC GRQMMQSAFMPMNM-AUGURXLVSA-N 0.000 description 1
- JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N (2r)-2-hydroxy-n-[(2s,3r,4e,8e)-3-hydroxy-9-methyl-1-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadeca-4,8-dien-2-yl]heptadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CC\C=C(/C)CCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N 0.000 description 1
- ZXXMJVTUQDZVLT-JJQGGWDMSA-N (2s)-1-[(11z,14z)-icosa-11,14-dienoxy]-n,n-dimethyl-3-pentoxypropan-2-amine Chemical compound CCCCCOC[C@H](N(C)C)COCCCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC ZXXMJVTUQDZVLT-JJQGGWDMSA-N 0.000 description 1
- RAUUWSIWMBUIDV-VTMHRMHWSA-N (2s)-1-[(13z,16z)-docosa-13,16-dienoxy]-3-hexoxy-n,n-dimethylpropan-2-amine Chemical compound CCCCCCOC[C@H](N(C)C)COCCCCCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC RAUUWSIWMBUIDV-VTMHRMHWSA-N 0.000 description 1
- GFQUOOFKQHZXHF-WZCSSZMCSA-N (2s)-1-[(z)-docos-13-enoxy]-3-hexoxy-n,n-dimethylpropan-2-amine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCOC[C@@H](N(C)C)COCCCCCC GFQUOOFKQHZXHF-WZCSSZMCSA-N 0.000 description 1
- QNHQHPALHHOYJN-QYZAPVBRSA-N (2s)-1-hexoxy-n,n-dimethyl-3-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]propan-2-amine Chemical compound CCCCCCOC[C@H](N(C)C)COCCCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC QNHQHPALHHOYJN-QYZAPVBRSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- SDJYFFRZEJMSHR-MSUUIHNZSA-N (z)-n,n-dimethylheptacos-18-en-10-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SDJYFFRZEJMSHR-MSUUIHNZSA-N 0.000 description 1
- DMKFBCRXSPDHGN-PFONDFGASA-N (z)-n,n-dimethylheptacos-20-en-10-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCCCC\C=C/CCCCCC DMKFBCRXSPDHGN-PFONDFGASA-N 0.000 description 1
- YULDRMDDVGOLRP-MSUUIHNZSA-N (z)-n,n-dimethylhexacos-17-en-9-amine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCCC YULDRMDDVGOLRP-MSUUIHNZSA-N 0.000 description 1
- VAEPXOIOCOVXOD-GYHWCHFESA-N (z)-n,n-dimethylnonacos-14-en-10-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC\C=C/CCCC(N(C)C)CCCCCCCCC VAEPXOIOCOVXOD-GYHWCHFESA-N 0.000 description 1
- LHULGZVVKZHNIJ-MSUUIHNZSA-N (z)-n,n-dimethylnonacos-20-en-10-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LHULGZVVKZHNIJ-MSUUIHNZSA-N 0.000 description 1
- PKPFJIXXVGJSKM-NXVVXOECSA-N (z)-n,n-dimethylpentacos-16-en-8-amine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCC PKPFJIXXVGJSKM-NXVVXOECSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 1,2-di-[(9Z,12Z)-octadecadienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 0.000 description 1
- KLFKZIQAIPDJCW-GPOMZPHUSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KLFKZIQAIPDJCW-GPOMZPHUSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- PAZGBAOHGQRCBP-ZCXUNETKSA-N 1-Palmitoyl-2-oleoylglycero-3-phosphoglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PAZGBAOHGQRCBP-ZCXUNETKSA-N 0.000 description 1
- ZNQBOVPOBXQUNW-UOCPRXARSA-N 1-[(1r,2s)-2-heptylcyclopropyl]-n,n-dimethyloctadecan-9-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCCC[C@@H]1C[C@@H]1CCCCCCC ZNQBOVPOBXQUNW-UOCPRXARSA-N 0.000 description 1
- RVUPPLIHRLAJRN-RAVAVGQKSA-N 1-[(1s,2r)-2-decylcyclopropyl]-n,n-dimethylpentadecan-6-amine Chemical compound CCCCCCCCCC[C@@H]1C[C@@H]1CCCCCC(CCCCCCCCC)N(C)C RVUPPLIHRLAJRN-RAVAVGQKSA-N 0.000 description 1
- NPYMBZKQBLXICH-RAVAVGQKSA-N 1-[(1s,2r)-2-hexylcyclopropyl]-n,n-dimethylnonadecan-10-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCCCC[C@H]1C[C@H]1CCCCCC NPYMBZKQBLXICH-RAVAVGQKSA-N 0.000 description 1
- VCIPXHMFKVGUAS-MSUUIHNZSA-N 1-[(z)-docos-13-enoxy]-n,n-dimethyl-3-octoxypropan-2-amine Chemical compound CCCCCCCCOCC(N(C)C)COCCCCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC VCIPXHMFKVGUAS-MSUUIHNZSA-N 0.000 description 1
- NAOQDUDLOGYDBP-PFONDFGASA-N 1-[(z)-hexadec-9-enoxy]-n,n-dimethyl-3-octoxypropan-2-amine Chemical compound CCCCCCCCOCC(N(C)C)COCCCCCCCC\C=C/CCCCCC NAOQDUDLOGYDBP-PFONDFGASA-N 0.000 description 1
- USYGWEGVUBMGKV-HDXUUTQWSA-N 1-[1-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]-3-octoxypropan-2-yl]azetidine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOCC(COCCCCCCCC)N1CCC1 USYGWEGVUBMGKV-HDXUUTQWSA-N 0.000 description 1
- AVCZOJGYRPKDBU-HDXUUTQWSA-N 1-[1-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoxy]-3-octoxypropan-2-yl]pyrrolidine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCOCC(COCCCCCCCC)N1CCCC1 AVCZOJGYRPKDBU-HDXUUTQWSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003923 2,5-pyrrolediones Chemical class 0.000 description 1
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- GUXJXWKCUUWCLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-oxazoline Chemical compound CC1=NCCO1 GUXJXWKCUUWCLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTOWJTPBPWTSMK-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylbutane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCN1CCOCC1 VTOWJTPBPWTSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RAFGELQLHMBRHD-VFYVRILKSA-N Bixin Natural products COC(=O)C=CC(=C/C=C/C(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C(=O)O)/C)C RAFGELQLHMBRHD-VFYVRILKSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- XSCZDABPLVESGX-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCC(CCCCCCCCCC=CCC=CCCCCC)N Chemical compound CCCCCCCCC(CCCCCCCCCC=CCC=CCCCCC)N XSCZDABPLVESGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 101710167800 Capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054936 Cardiac cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N D-glyceric acid Chemical compound OC[C@@H](O)C(O)=O RBNPOMFGQQGHHO-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070559 Distributive shock Diseases 0.000 description 1
- 208000030820 Ebola disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035139 Folate receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100035144 Folate receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010019854 Giapreza Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 239000007996 HEPPS buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 101001023230 Homo sapiens Folate receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001023204 Homo sapiens Folate receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101001050294 Homo sapiens Sperm-egg fusion protein Juno Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- UGJYMKZYSUMAKJ-YSMVHXPUSA-N Neurosporaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC=C(/C)C(=O)O UGJYMKZYSUMAKJ-YSMVHXPUSA-N 0.000 description 1
- 206010029379 Neutrophilia Diseases 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108700022034 Opsonin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 239000007990 PIPES buffer Substances 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 101710130420 Probable capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101000781681 Protobothrops flavoviridis Disintegrin triflavin Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061481 Renal injury Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101710204410 Scaffold protein Proteins 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000033809 Suppuration Diseases 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- FGYYWCMRFGLJOB-MQWKRIRWSA-N [2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl] (2s)-2,6-diaminohexanoate Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)OP(O)(=O)OCC(O)CO FGYYWCMRFGLJOB-MQWKRIRWSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004847 absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N ac1ldcw0 Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3CCSC1=C32 LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000010441 alabaster Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical group C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- RAFGELQLHMBRHD-UHFFFAOYSA-N alpha-Fuc-(1-2)-beta-Gal-(1-3)-(beta-GlcNAc-(1-6))-GalNAc-ol Natural products COC(=O)C=CC(C)=CC=CC(C)=CC=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC(O)=O RAFGELQLHMBRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000001670 anatto Substances 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 235000012665 annatto Nutrition 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002769 anti-restenotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 150000002768 apo carotenoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000135 apo carotenoid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000007630 basic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003012 bilayer membrane Substances 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- RAFGELQLHMBRHD-SLEZCNMESA-N bixin Chemical compound COC(=O)\C=C\C(\C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(\C)/C=C/C=C(\C)/C=C/C(O)=O RAFGELQLHMBRHD-SLEZCNMESA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 208000037815 bloodstream infection Diseases 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 1
- 201000011529 cardiovascular cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 1
- RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N cerebroside D Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000739 chronic poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 150000001887 cortisones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- FCRACOPGPMPSHN-UHFFFAOYSA-N desoxyabscisic acid Natural products OC(=O)C=C(C)C=CC1C(C)=CC(=O)CC1(C)C FCRACOPGPMPSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021463 dry cake Nutrition 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Chemical group 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000007294 immune system cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940025708 injectable product Drugs 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 150000002535 isoprostanes Chemical class 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 201000002818 limb ischemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N misonidazole Chemical compound COCC(O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O OBBCSXFCDPPXOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010514 misonidazole Drugs 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IBZUOPLULQLZHH-UOCPRXARSA-N n,n-dimethyl-1-[(1r,2s)-2-undecylcyclopropyl]tetradecan-5-amine Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H]1C[C@H]1CCCCC(CCCCCCCCC)N(C)C IBZUOPLULQLZHH-UOCPRXARSA-N 0.000 description 1
- KXGHNHVAHDWNBX-PEIRWHMSSA-N n,n-dimethyl-1-[(1s,2r)-2-octylcyclopropyl]hexadecan-8-amine Chemical compound CCCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCC[C@H]1C[C@H]1CCCCCCCC KXGHNHVAHDWNBX-PEIRWHMSSA-N 0.000 description 1
- VMUOAVHMHREVQR-ZYWOQNTESA-N n,n-dimethyl-1-[(1s,2r)-2-octylcyclopropyl]nonadecan-10-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCCCC[C@H]1C[C@H]1CCCCCCCC VMUOAVHMHREVQR-ZYWOQNTESA-N 0.000 description 1
- NHKQLBKUKIHXPD-ANUFDVCNSA-N n,n-dimethyl-1-[(1s,2r)-2-octylcyclopropyl]pentadecan-8-amine Chemical compound CCCCCCCC[C@@H]1C[C@@H]1CCCCCCCC(CCCCCCC)N(C)C NHKQLBKUKIHXPD-ANUFDVCNSA-N 0.000 description 1
- QYLJZMBCGWWDCL-CYYMFWEFSA-N n,n-dimethyl-1-[(1s,2s)-2-[[(1r,2r)-2-pentylcyclopropyl]methyl]cyclopropyl]nonadecan-10-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCCCC[C@H]1C[C@H]1C[C@@H]1[C@H](CCCCC)C1 QYLJZMBCGWWDCL-CYYMFWEFSA-N 0.000 description 1
- IWKAIWRFRAJTEM-MSUUIHNZSA-N n,n-dimethyl-1-[(z)-octadec-9-enoxy]-3-octoxypropan-2-amine Chemical compound CCCCCCCCOCC(N(C)C)COCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC IWKAIWRFRAJTEM-MSUUIHNZSA-N 0.000 description 1
- SXIBBHQQGHVDTJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-octoxy-3-[8-(2-octylcyclopropyl)octoxy]propan-2-amine Chemical compound CCCCCCCCOCC(N(C)C)COCCCCCCCCC1CC1CCCCCCCC SXIBBHQQGHVDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBEXBGJMPKDSDI-RENFASQQSA-N n,n-dimethyl-3-[7-[(1s,2r)-2-octylcyclopropyl]heptyl]dodecan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCCC(CCN(C)C)CCCCCCC[C@H]1C[C@H]1CCCCCCCC XBEXBGJMPKDSDI-RENFASQQSA-N 0.000 description 1
- FZZRQGRMBHTCSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylheptacosan-10-amine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(N(C)C)CCCCCCCCC FZZRQGRMBHTCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- UGJYMKZYSUMAKJ-ZGMBEONKSA-N neurosporaxanthin Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(\C)/C=C/C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C UGJYMKZYSUMAKJ-ZGMBEONKSA-N 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002353 niosome Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000006611 nonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFODQUSMSYDHBS-UHFFFAOYSA-N octreotate Chemical compound O=C1NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CC=2[C]3C=CC=CC3=NC=2)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(C(=O)NC(C(O)C)C(O)=O)CSSCC1NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 CFODQUSMSYDHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000773 poly(2-methyl-2-oxazoline) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000724 poly(L-arginine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002187 poly[N-2-(hydroxypropyl) methacrylamide] polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010011110 polyarginine Proteins 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920000575 polymersome Polymers 0.000 description 1
- 108010055896 polyornithine Proteins 0.000 description 1
- 229920002714 polyornithine Polymers 0.000 description 1
- 229960002816 potassium chloride Drugs 0.000 description 1
- 208000013755 primary melanoma of the central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 201000005380 purpura fulminans Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000012483 real time interaction analysis Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- FGGPAWQCCGEWTJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,3-bis(sulfanyl)propane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(S)CS FGGPAWQCCGEWTJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical class C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- HOMYIYLRRDTKAA-IXWJMURKSA-N soya-cerebroside II Natural products CCCCCCCCCCCCCC[C@H](O)C(=O)N[C@H](CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O)[C@@H](O)C=CCCC=CCCCCCCCCC HOMYIYLRRDTKAA-IXWJMURKSA-N 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 208000015339 staphylococcus aureus infection Diseases 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium Chemical compound [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=CC2=[N+]([O-])C(N)=N[N+]([O-])=C21 ORYDPOVDJJZGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-O trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=[NH+]C(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/01—Hydrocarbons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/01—Hydrocarbons
- A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes
- A61K9/1278—Post-loading, e.g. by ion or pH gradient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、2018年5月3日に出願された米国特許仮出願第62/666,699号、および2019年2月22日に出願された米国特許仮出願第62/809,123号に対する優先権を主張する。このそれぞれの仮出願は、その全体が本明細書に組み込まれる。
[1] 式:ポリエンカロテノイド−Qを有するイオンイオン化可能カロテノイド塩を含む医薬組成物であって、
ポリエンカロテノイドが、
(a)3、4、5、6、7、8、9、10、3〜5、6〜8、9〜10個、または10個以上の共役二重結合、
(b)メチルまたは低アルキル(C2−C3)置換基、および
(c)1、2、3、または4個以上のイオン化可能基
を含み;および
Qは、多価対イオンである、医薬組成物;
[2] 式:
Q−R1−ポリエンカロテノイド−R2−Q、を有するカロテノイド塩を含み、式中、
ポリエンカロテノイドが、
(a)3、4、5、6、7、8、9、10、3〜5、6〜8、9〜10個、または10個以上の共役二重結合、
(b)メチルまたは低アルキル(C2−C3)置換基、および
(c)1、2、3、または4個以上のイオン化可能基
を含み;
R1およびR2は、イオン化可能基、例えば、同じイオン化可能基または異なるイオン化可能基であり、および
Qは、多価対イオンである、医薬組成物;
[3] 項目[1]または項目[2]に記載の医薬組成物であって、ポリエンカロテノイドが、1、2、3、または4個以上のアニオン性イオン化可能基を含む、医薬組成物;
[4] 項目[3]に記載の医薬組成物であって、ポリエンカロテノイドが、カルボキシル基、スルホネート基、サルフェート基、ホスホネート、リン酸基、およびヒドロキサメート基から選択される少なくとも1個のアニオン性イオン化可能基を含む、医薬組成物;
[5] 項目[1]または項目[2]に記載の医薬組成物であって、ポリエンカロテノイドが、1、2、3、または4個以上のカチオン性イオン化可能基(例えば、一級、二級、または三級アミン基、四級アンモニウム基、コリン基、グアニジン基、またはイミダゾール基)を含む、医薬組成物;
[6] 式:Q−トランスクロセチン−Qを有するイオン化可能カロテノイド塩を含み、式中、
Qは、多価カチオン対イオンである、医薬組成物;
[7] 式:Q−ノルビキシン−Qを有するイオン化可能カロテノイド塩を含み、式中
Qは、多価カチオン対イオンである、医薬組成物;
[8] 項目[1]〜[7]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、多価対イオン(Q)が、多価カチオン(例えば、二価の金属カチオンまたは二価の有機カチオンなどの二価のカチオン、またはFe3+などの三価のカチオン)である、医薬組成物;
[9] 項目[8]に記載の医薬組成物であって、多価対イオンが、Ca2+、Mg2+、Zn2+、Cu2+、Co2+、およびFe2+から選択される少なくとも1つの二価のカチオン、プロトン化ジアミンなどの二価の有機カチオン、またはFe3+などの三価のカチオンである、医薬組成物;
[10] 項目[6]に記載の医薬組成物であって、マグネシウムトランスクロセチネート(MTC)またはカルシウムトランスクロセチネート(CTC)を含む、医薬組成物;
[11] 項目[7]に記載の医薬組成物であって、マグネシウムトランスノルビキシネート(MTN)またはカルシウムトランスノルビキシネート(CTN)を含む、医薬組成物;
[12] 項目[1]〜[11]のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む、送達担体;
[13][12]に記載の送達担体であって、リポソームである、送達担体;
[14] 式:
ポリエンカロテノイド−Qを有するイオン化可能カロテノイド塩を封入するリポソームを含む医薬組成物であって、
ポリエンカロテノイドが、
(a)3、4、5、6、7、8、9、10、3〜5、6〜8、9〜10個、または10個以上の共役二重結合、
(b)メチルまたは低アルキル(C2−C3)置換基、および
(c)1、2、3、または4個以上のイオン化可能基
を含み;および
Qは、(i)多価対イオンまたは(ii)一価対イオンである、医薬組成物;
[15] 式:
Q−R1−ポリエンカロテノイド−R2−Qを有するカロテノイド塩を封入するリポソーム含む医薬組成物であって、式中、
ポリエンカロテノイドが、
(a)3、4、5、6、7、8、9、10、3〜5、6〜8、9〜10個、または10個以上の共役二重結合、
(b)メチルまたは低アルキル(C2−C3)置換基、および
(c)1、2、3、または4個以上のイオン化可能基
を含み;
R1およびR2は、イオン化可能基、例えば、同じイオン化可能基または異なるイオン化可能基であり、および
Qは、(i)多価対イオンまたは(ii)一価対イオンである、医薬組成物;
[16] 項目[14]または[15]に記載の医薬組成物であって、ポリエンカロテノイドが、アニオン性イオン化可能基を含む、医薬組成物;
[17] 項目[16]に記載の医薬組成物であって、ポリエンカロテノイドが、カルボキシル基、スルホネート基、サルフェート基、ホスホネート、リン酸基、およびヒドロキサメート基から選択される少なくとも1個のアニオン性イオン化可能基を含む、医薬組成物;
[18] 項目[14]または項目[15]に記載の医薬組成物であって、ポリエンカロテノイドが、カチオン性イオン化可能基(例えば、一級、二級、または三級アミン基、四級アンモニウム基、コリン基、グアニジン基、またはイミダゾール基)を含む、医薬組成物;
[19] 式:
Q−トランスクロセチン−Qを有するイオン化可能カロテノイドを封入するリポソームを含む医薬組成物であって、式中、
Qは、(i)多価カチオン対イオンまたは(ii)一価カチオンである、医薬組成物;
[20] 式:Q−トランスノルビキシン−Qを有するイオン化可能カロテノイド塩を封入するリポソームを含む医薬組成物であって、
Qは、(i)多価カチオン対イオンまたは(ii)一価カチオンである、医薬組成物;
[21] 式:
Q−R3−ポリエンカロテノイド−R4−Qを有するイオン化可能カロテノイドを封入するリポソームを含む医薬組成物であって、式中、
ポリエンカロテノイドは、3、4、5、6、7、8、9、10、3〜5、6〜8、9〜10個、または10個以上の、1〜n個のメチル基または低C1−C3アルキル置換基で任意に置換されてもよい共役二重結合を含み、n=1〜4であり;および
R3および/またはR4は、単環式および/または極性基(例えば、同じまたは異なる単環式および/または極性基)であり、および
Qは、(i)多価対イオンまたは(ii)一価対イオンである、医薬組成物;
[22] 同じでもまたは異なっていてもよい2個の結合極性基を有し、および式:
QA−ポリエンカロテノイド−AQを有するカロテノイドを封入するリポソームを含む医薬組成物であって、式中、
ポリエンカロテノイドは、3、4、5、6、7、8、9、10、3〜5、6〜8、9〜10個、または10個以上の、1〜n個のメチル基または低C1−C3アルキル置換基で任意に置換されてよい共役二重結合を含み、n=1〜4であり;およびQAはひとまとめにして、およびAQはひとまとめにして単環式官能基(例えば、同じまたは異なる単環式官能基)であり、アスタキサンチン、ルテイン、キサントフィルおよびゼアキサンチン中に存在する単環式官能基から任意に選択されてよい、医薬組成物;
[23] 項目[14]〜[21]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、Qは、多価対イオン(例えば、二価の金属カチオンまたは二価の有機カチオンなどの多価カチオン)である、医薬組成物;
[24] 項目[23]に記載の医薬組成物であって、Qは、Ca2+、Mg2+、Zn2+、Cu2+、Co2+、およびFe2+から選択される少なくとも1つの二価のカチオン、プロトン化ジアミンなどの二価の有機カチオン、またはFe3+などの三価のカチオンである、医薬組成物;
[25] 項目[14]〜[21]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、Qは、一価対イオン(例えば、一価の金属カチオンまたは一価の有機カチオン)である、医薬組成物;
[26] 項目[25]に記載の医薬組成物であって、Qは、NH4 +、Na+、Li+、およびK+から選択される少なくとも1つの一価の対イオン、またはプロトン化アミンなどの一価の有機カチオンである、医薬組成物;
[27] 項目[19]に記載の医薬組成物であって、マグネシウムトランスクロセチネート(MTC)またはカルシウムトランスクロセチネート(CTC)を含む、医薬組成物;
[28] 項目[20]に記載の医薬組成物であって、マグネシウムトランスノルビキシネート(MTN)またはカルシウムトランスノルビキシネート(CTN)を含む、医薬組成物;
[29] 項目[13]〜[28]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、イオン化可能カロテノイド/脂質比率が、1〜1000g/モル、約10〜150g/モル、約20〜100g/モル、またはこれらの間の任意の範囲である、医薬組成物;
[30] 項目[13]〜[29]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、少なくとも0.1重量%〜97重量%(W/W)、またはその間の任意の範囲のイオン化可能カロテノイドを含む、医薬組成物;
[31] 項目[13]〜[30]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、20nm〜500nm、20nm〜200nm、80nm〜120nmの範囲、またはこれらの間の任意の範囲の直径を有する、医薬組成物;
[32] 項目[13]〜[31]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、リポソーム成分から形成される、組成物;
[33] 項目[32]に記載の医薬組成物であって、リポソーム成分が、アニオン性脂質およびカチオン性脂質および中性脂質の少なくとも1種を含む、組成物;
[34] 項目[32]または[33]に記載の医薬組成物であって、リポソーム成分が、DSPE;DSPE−PEG;DSPE−PEG−FITC;DSPE−PEG−マレイミド;HSPC;HSPC−PEG;コレステロール;コレステロール−PEG;およびコレステロール−マレイミドから選択される少なくとも1種を含む、組成物;
[35] 項目[13]〜[34]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、リポソームがOxPAPCなどの酸化リン脂質を含む、組成物;
[36] 項目[35]に記載の医薬組成物であって、OxPAPCが、断片化酸素化sn−2残基、完全長酸素化sn−2残基を含む酸化リン脂質、オメガアルデヒドまたは/およびオメガカルボキシル基を有する五炭素sn−2残基を含む酸化リン脂質を含む酸化リン脂質である、医薬組成物;
[37] 項目[35]に記載の医薬組成物であって、リポソームが、HOdiA−PC、KOdiA−PC、HOOA−PCおよびKOOA−PC、1−パルミトイル−2−(5,6−エポキシイソプロスタン E2)−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(5,6PEIPC)、1−パルミトイル−2−(エポキシシクロペンテノン)−sn−グリセロ−3−ホスホリルコリン(PECPC)、1−パルミトイル−2−(エポキシイソプロスタン E2)−sn−グリセロ−4−ホスホコリン(PEIPC)、1−パルミトイル−2−グルタロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(PGPC);1−パルミトイル−2−(9′オキソ−ノナノイル)−sn−グリセロ−3−ホスホコリン;1−パルミトイル−2−アラキノドイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン;1−パルミトイル−2−ミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン;1−パルミトイル−2−ヘキサデシル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン;1−パルミトイル−2−アゼラオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン;および1−パルミトイル−2−アセトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリンから選択されるOxPAPCを含む;またはOxPAPCが、エポキシイソプロスタン含有リン脂質である、医薬組成物;
[38] 項目[37]に記載の医薬組成物であって、リポソームが、PGPCを含む、医薬組成物;
[39] 項目[13]〜[38]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、0%〜100%、0.1%〜30%、1%〜25%、5%〜20%、または7%〜15%の、またはこれらの間の任意の範囲のOxPAPC(例えば、約10%のOxPAPC)を含む、医薬組成物;
[40] 項目[13]〜[39]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、HSPE、コレステロール、PEG−DSPE−2000、およびOxPAPCを、2〜5:1〜4:0.01〜0.3:0.05〜1.5のモル比率で含む、医薬組成物;
[41] 項目[13]〜[40]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、ペグ化されている、医薬組成物;
[42] 項目[13]〜[41]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、1種または複数のリポソーム成分が、立体安定剤をさらに含む、医薬組成物;
[43] 項目[42]に記載の医薬組成物であって、立体安定剤が、ポリエチレングリコール(PEG);ポリ−L−リシン(PLL);モノシアロガングリオシド(GM1);ポリ(ビニルピロリドン)(PVP);ポリ(アクリルアミド)(PAA);ポリ(2−メチル−2−オキサゾリン);ポリ(2−エチル−2−オキサゾリン);ホスファチジルポリグリセロール;ポリ[N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド];両親媒性ポリ−N−ビニルピロリドン;L−アミノ酸ベースポリマー;オリゴグリセリン、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレンオキシド含有コポリマー、ポロキサマー188、およびポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも1種である、医薬組成物;
[44] 項目[43]に記載の医薬組成物であって、立体安定剤が、PEGであり、PEGが、200〜5000ダルトンの数平均分子量(Mn)を有する、医薬組成物;
[45] 項目[13]〜[44]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、アニオン性または中性である、医薬組成物;
[46] 項目[13]〜[44]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、−150〜150mV、または−50〜50mVの、またはこれらの間の任意の範囲のゼータ電位を有する、医薬組成物;
[47] 項目[13]〜[45]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、ゼロ以下(例えば、−150〜0mV、または−50〜0mVの、またはこれらの間の任意の範囲)のゼータ電位を有する、医薬組成物;
[48] 項目[13]〜[47]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、0より大きい(例えば、0.2〜150mV、または1〜50mVの、またはこれらの間の任意の範囲の)ゼータ電位を有する、医薬組成物;
[49] 項目[13]〜[45]または[48]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、カチオン性である、医薬組成物;
[50] 項目[1]〜[49]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、薬学的に許容可能な担体をさらに含む、医薬組成物;
[51] 項目[1]〜[50]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、デキストロース、マンニトール、グリセロール、塩化カリウム、または塩化ナトリウムなどの等張化剤を、任意選択で、0.1%より大きい濃度で、または0.3%〜2.5%の濃度で、またはこれらの間の任意の範囲で含む、医薬組成物;
[52] 項目[51]に記載の医薬組成物であって、トレハロースまたはデキストロースを含む、医薬組成物;
[53] 項目[52]に記載の医薬組成物であって、1%〜50%のトレハロースを含む、医薬組成物;
[54] 項目[51]に記載の医薬組成物であって、デキストロース、任意選択で、1%〜50%のデキストロースを含む、医薬組成物;
[55] 項目[1]〜[54]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、HEPES緩衝溶液中の5%のデキストロースを含む、医薬組成物;
[56] 項目[1]〜[55]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、HEPES緩衝生理食塩水(HBS)、または類似物などの緩衝液を、1〜200mMの濃度、および2〜8のpH、またはこれらの間の任意の範囲で含む、医薬組成物;
[57] 項目[1]〜[56]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、薬学的に許容可能な担体が、0.1mM〜2000mM、または50mM〜500mM、またはこれらの間の任意の範囲の合計濃度の酢酸マグネシウムまたは酢酸カルシウムなどの多価金属酢酸塩を含む、組成物;
[58] 項目[1]〜[57]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、5〜8のpH、または6〜7のpH、またはこれらの間の任意の範囲のpHを有する、医薬組成物;
[59] 項目[13]〜[58]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、6,000,000個未満、500,000個未満、200,000個未満、100,000個未満、50,000個未満、10,000個未満、または5,000個未満のイオン化可能カロテノイド分子を含む、医薬組成物;
[60] 項目[13]〜[59]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、10〜100,000個、100〜10,000個、または500〜5,000個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のイオン化可能カロテノイド分子を含む、医薬組成物;
[61] 項目[13]〜[60]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、リポソームが、ターゲティング部分をさらに含み、ターゲティング部分が目的の標的細胞上の表面抗原に対し特異的親和性を有する、医薬組成物;
[62] 項目[61]に記載の医薬組成物であって、ターゲティング部分が、リポソームのPEGおよび外面の片方または両方に結合され、任意選択で、ターゲティング部分が、リポソームのPEGおよび外面の片方または両方に共有結合により結合される、医薬組成物;
[63] 項目[61]または[62]に記載の医薬組成物であって、ターゲティング部分が、ポリペプチドである、医薬組成物;
[64] 項目[61]〜[63]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、ターゲティング部分が、抗体または抗体の抗原結合フラグメントである、医薬組成物;
[65] 項目[61]〜[64]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、ターゲティング部分が、BIACORE(登録商標)分析で測定して、50x10−12〜10x10−6の範囲の平衡解離定数(Kd)で表面抗原を結合する、医薬組成物;
[66] 項目[61]〜[65]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、ターゲティング部分が、葉酸受容体アルファ(FR−α)、葉酸受容体ベータ(FR−β)、および葉酸受容体デルタ(FR−δ)から選択される1個または複数の葉酸受容体を特異的に結合する、医薬組成物;
[67] 項目[61]〜[66]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、ターゲティング部分が、抗体、ヒト化抗体、抗体の抗原結合フラグメント、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、二重特異的抗体、合成抗体、ペグ化抗体、および多量体抗体から選択される1種または複数を含む、組成物;
[68] 項目[62]〜[67]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、各ペグ化リポソームが、1〜1000個、50〜750個、100〜500個、30〜200個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のターゲティング部分を含む、医薬組成物;
[69] 項目[13]〜[67]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、FABP、免疫刺激剤、免疫抑制剤、検出可能マーカーおよびマレイミドの1種または複数をさらに含み、FABP、免疫刺激剤、免疫抑制剤、検出可能マーカーまたはマレイミドが、リポソームの上記PEGまたは外面に結合される、医薬組成物;
[70] 項目[69]に記載の医薬組成物であって、タンパク質免疫刺激剤、核酸免疫刺激剤、化学的免疫刺激剤、ハプテン、およびアジュバントから選択される少なくとも1種を含む、医薬組成物。
[71] 項目[69]または[60]に記載の医薬組成物であって、免疫刺激剤が、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)、DNP、ベータグルカン、ベータ−1,3−グルカン、ベータ−1,6−グルカン、レゾルビン(例えば、Dn−6DPAもしくはDn−3DPAなどのレゾルビンD、レゾルビンE、またはTシリーズレゾルビン)、および酸化型低密度リポタンパク質(例えば、OXPAC、PGPC)、またはエリトラン様脂質(例えば、E5564)などのトール様受容体(TLR)調節薬から選択される少なくとも1種である、医薬組成物;
[72] 項目[69]〜[71]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、FABPを含む、医薬組成物;
[73] 項目[69]〜[72]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、ハプテンをさらに含む、医薬組成物;
[74] 項目[73]に記載の医薬組成物であって、ハプテンが、フルオレセインまたはベータ−1,6−グルカンの1種または複数を含む、医薬組成物:
[75] 項目[1]〜[74]のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、マンニトール、トレハロース、ソルビトール、およびスクロースからなる群より選択される少なくとも1種の凍結保護物質をさらに含む、医薬組成物;
[76] 項目[1]〜[75]のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む標的化組成物;
[77] 項目[13]〜[60]または[69]〜[75]のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む非標的化リポソーム組成物;
[78] 対象の疾患または状態の治療で使用するための、項目[1]〜[77]のいずれか1項に記載の医薬組成物;
[79] 対象の疾患の治療のための薬物の製造における、項目[1]〜[78]のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用;
[80] 治療または予防を必要としている対象の疾患を治療または予防する方法であって、項目[1]〜[79]のいずれか1項に記載の組成物を対象に投与することを含む、方法;
[81] 項目[78]に記載の医薬組成物、項目[79]に記載の使用、または項目[80]に記載の方法であって、疾患または状態が、内毒血症に関連している、医薬組成物、使用、または方法;
[82] 項目[78]に記載の医薬組成物、項目[79]に記載の使用、または項目[80]に記載の方法であって、疾患または状態が、敗血症である、医薬組成物、使用、または方法;
[83] 項目[78]に記載の医薬組成物、項目[79]に記載の使用、または項目[80]に記載の方法であって、対象が、やけど患者である、医薬組成物、使用、または方法;
[84] 項目[78]に記載の医薬組成物、項目[79]に記載の使用、または項目[80]に記載の方法であって、疾患または状態が、感染症(例えば、緑膿菌感染症、黄色ブドウ球菌感染症(例えば、MRSA)などの細菌感染症またはそれに伴う状態、または腸球菌感染症(例えば、VRE)、真菌感染症(例えば、カンジダ症感染症(例えば、侵襲的カンジダ症)またはそれに伴う状態)、またはマラリア(または脳マラリア、重度貧血、アシドーシス、急性腎不全およびARDSなどの関連状態)、住血吸虫症、およびヒトアフリカトリパノソーマ症などの寄生虫感染症またはそれに伴う状態、およびそれに伴う状態;エボラ、デング熱およびマールブルグ病(またはインフルエンザ、はしか、およびウイルス性出血熱などの関連状態)などのウイルス感染症またはそれに伴う状態である、医薬組成物、使用、または方法
[85] 項目[78]に記載の医薬組成物、項目[79]に記載の使用、または項目[80]に記載の方法であって、疾患または状態が、菌血症である、医薬組成物、使用、または方法;
[86] 項目[78]に記載の医薬組成物、項目[79]に記載の使用、または項目[80]に記載の方法であって、疾患または状態が、肝臓の疾患または状態(例えば、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝疾患、急性肝損傷、および肝硬変)である、医薬組成物、使用、または方法;
[87] 項目[78]に記載の医薬組成物、項目[79]に記載の使用、または項目[80]に記載の方法であって、疾患または状態が、肺の疾患または状態(例えば、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺線維症、肺出血、肺損傷、肺癌、慢性閉塞性肺疾患(COPD)およびその他の呼吸障害)である、医薬組成物、使用、または方法;
[88] 項目[78]に記載の医薬組成物、項目[79]に記載の使用、または項目[80]に記載の方法であって、疾患または状態が、腎疾患(例えば、リポ多糖類薬物または毒素誘導急性腎損傷(AKI)および末期腎疾患)である、医薬組成物、使用、または方法;
[89] 項目[78]に記載の医薬組成物、項目[79]に記載の使用、または項目[80]に記載の方法であって、疾患または状態が、自己免疫疾患(例えば、乾癬、嚢胞性線維症、および関節リウマチ)である、医薬組成物、使用、または方法;
[90] 項目[78]に記載の医薬組成物、項目[79]に記載の使用、または項目[80]に記載の方法であって、疾患または状態が、硬化症(例えば、全身性硬化症)である、医薬組成物、使用、または方法;
[91] 項目[78]に記載の医薬組成物、項目[79]に記載の使用、または項目[80]に記載の方法であって、対象が、重病の患者である、医薬組成物、使用、または方法;
[92] 項目[78]に記載の医薬組成物、項目[79]に記載の使用、または項目[80]に記載の方法であって、対象が、敗血症を発症する危険のある患者である、医薬組成物、使用、または方法;
[93] 項目[78]に記載の医薬組成物、項目[79]に記載の使用、または項目[80]に記載の方法であって、疾患または状態が、菌血症である、医薬組成物、使用、または方法;
[94] 項目[78]に記載の医薬組成物、項目[79]に記載の使用、または項目[80]に記載の方法であって、疾患または状態が、炎症(例えば、全身性炎症、低悪性度炎症、急性炎症、および慢性炎症性疾患)である、医薬組成物、使用、または方法;
[95] 項目[78]に記載の医薬組成物、項目[79]に記載の使用、または項目[80]に記載の方法であって、疾患または状態が、炎症性腸疾患(例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎)である、医薬組成物、使用、または方法;
[96] 項目[78]に記載の医薬組成物、項目[79]に記載の使用、または項目[80]に記載の方法であって、対象が、免疫無防備状態である、医薬組成物、使用、または方法;
[97] 項目[78]に記載の医薬組成物、項目[79]に記載の使用、または項目[80]に記載の方法であって、対象が、化学療法剤を受けている、および/または免疫抑制されている(例えば、発熱性好中球減少症の患者)、医薬組成物、使用、または方法;
[98] 項目[78]に記載の医薬組成物、項目[79]に記載の使用、または項目[80]に記載の方法であって、疾患または状態が、代謝疾患である、医薬組成物、使用、または方法;
[99] 項目[78]に記載の医薬組成物、項目[79]に記載の使用、または項目[80]に記載の方法であって、疾患または状態が、インスリン抵抗性である、医薬組成物、使用、または方法;
[100] 項目[78]に記載の医薬組成物、項目[79]に記載の使用、または項目[80]に記載の方法であって、疾患または状態が、糖尿病または壊疽、糖尿病性壊死、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性血管障害(例えば、網膜症および腎症、および糖尿病性潰瘍などの細小血管障害)などの関連状態である、医薬組成物、使用、または方法;
[101] 項目[78]に記載の医薬組成物、項目[79]に記載の使用、または項目[80]に記載の方法であって、疾患または状態が、2型糖尿病である、医薬組成物、使用、または方法;
[102] 項目[78]に記載の医薬組成物、項目[79]に記載の使用、または項目[80]に記載の方法であって、疾患または状態が、心臓血管疾患(例えば、心筋梗塞、心臓性突然死、心肺停止、高血圧、肺動脈性肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、閉塞性動脈疾患、レイノー病、末梢血管疾患などの冠動脈疾患;バージャー病、高安動脈炎、および蘇生後症候群(PCAS)、慢性静脈不全、心臓疾患、うっ血性心不全、慢性皮膚潰瘍などのその他の血管障害)である、医薬組成物、使用、または方法;
[103] 項目[78]に記載の医薬組成物、項目[79]に記載の使用、または項目[80]に記載の方法であって、疾患または状態が、虚血または低酸素(例えば、虚血再潅流障害、一時的脳虚血、脳虚血再灌流、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、外傷性脳損傷、片頭痛(例えば、慢性片頭痛または重度片頭痛)、消化管虚血、周産期併存症を減らすための産科救急事態(例えば、子癇前症/子癇および脳性麻痺に至る状態)、心筋梗塞、急性足または腸間膜虚血、心臓性肝硬変、慢性末梢血管疾患、うっ血性心不全、アテローム硬化性狭窄、貧血、血栓症、塞栓症、黄斑変性症、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS))、睡眠時無呼吸症、および手術または外傷性傷害)を特徴とする、医薬組成物、使用、または方法;
[104] 項目[78]に記載の医薬組成物、項目[79]に記載の使用、または項目[80]に記載の方法であって、疾患または状態が、心臓発作または脳卒中(例えば、虚血性および出血性脳卒中)である、医薬組成物、使用、または方法;
[105] 項目[78]に記載の医薬組成物、項目[79]に記載の使用、または項目[80]に記載の方法であって、疾患または状態が、ショック(例えば、心臓性ショック、血液量減少性ショック、敗血性ショック、神経原性ショック、およびアナフィラキシーショック)である、医薬組成物、使用、または方法;
[106] 項目[78]に記載の医薬組成物、項目[79]に記載の使用、または項目[80]に記載の方法であって、疾患または状態が、一酸化窒素欠損(例えば、鎌状赤血球症、発作性夜間血色素尿症(PNH)、溶血性貧血、地中海貧血症、別の赤血球障害、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、溶血性尿毒症症候群(HUS)、特発性血小板減少症(ITP)、別の血小板障害などの紫斑病;播種性血管内凝固異常症(DIC)、電撃性紫斑病、ヘパリン誘導血小板減少症(HIT)、白血球増加症、および過粘稠度症候群などの凝血異常、またはそれに伴う状態)に関連する疾患または状態である、医薬組成物、使用、または方法;
[107] 項目[78]に記載の医薬組成物、項目[79]に記載の使用、または項目[80]に記載の方法であって、疾患または状態が、歯周病様状態に関連する内毒血症(例えば、歯周炎または歯茎の炎症)、慢性アルコール症、慢性喫煙、移植、新生児壊死性腸炎、または新生児耳感染などの内毒血症である、医薬組成物、使用、または方法;
[108] それを必要としている対象においてLPS、エンドトキシンおよび/または全身性炎症の別のトリガーの全身レベルを減らす方法であって、対象に項目[1]〜項目[78]のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
[109] 項目[80]〜項目[108]のいずれか1項に記載の方法であって、医薬組成物が別の治療薬と共に併用療法で投与される、方法。
[110] 項目[13]〜項目[77]のいずれか1項に記載のリポソーム組成物を作製する方法であって、溶液中でリポソーム成分を含む混合物を形成すること;溶液中で混合物をホモジナイズしてリポソームを形成すること;および混合物を処理してイオン化可能カロテノイドを含むリポソームを形成すること、を含む方法;
[111] 項目[110]に記載の方法であって、処理ステップが、薄膜水和、押し出し、インライン混合、エタノール注入技術、凍結融解法、逆相蒸発法、動的高圧マイクロ流動化、マイクロ流体混合、二重エマルジョン、凍結乾燥二重エマルジョン、3Dプリンティング、膜コンタクター法、および撹拌の1つまたは複数のステップを含む、方法;
[112] 項目[110]または[111]に記載の方法であって、上記処理ステップが、押し出し、高圧マイクロ流動化、および/または超音波処理の1つまたは複数のステップによりリポソームのサイズを変更する1つまたは複数のステップを含む、方法;
[113]医薬組成物を作製する方法であって、
(a)多価性金属の弱酸塩中でリポソームを含むリポソーム溶液を作製すること;
(b)項目[1]〜項目[7]、項目[10]、または項目[11]のいずれか1項に記載のイオン化可能カロテノイドを添加すること;および
(c)カロテノイドをリポソーム中に充填するために十分な時間にわたりリポソーム溶液中でイオン化可能カロテノイドを保持すること
を含む、方法;
[114] 項目[113]に記載の方法であって、弱酸が、有機酸(例えば、酢酸、グルコン酸、酒石酸、グルタミン酸、クエン酸、ギ酸、およびグリシン酸から選択される有機酸)である、方法;
[115] 項目[113]または[114]に記載の方法であって、多価金属が、二価金属(例えば、Ca2+、Mg2+、Zn2+、Cu2+、Co2+、およびFe2+から選択される二価金属)、またはFe3+などの三価金属である、方法;
[116] 項目[113]〜[115]のいずれか1項に記載の方法であって、弱酸が、酢酸であり、多価金属が、Ca2+またはMg2+である(すなわち、多価金属の弱酸塩は、それぞれ、酢酸カルシウムまたは酢酸マグネシウムである)、方法;
[117] 項目[109]〜[115]のいずれか1項に記載の方法により作製される医薬組成物;
[118] トランスクロセチンを封入するリポソームを含む医薬組成物を作製する方法であって、
(a)リポソームおよび多価金属の弱酸塩を含むリポソーム溶液を作製すること;
(b)トランスクロセチンをリポソーム溶液に添加すること;および
(c)トランスクロセチンをリポソーム中に充填するために十分な時間にわたりリポソーム溶液中でトランスクロセチンを保持すること
を含む、方法;
[119] 項目[118]に記載の方法であって、弱酸が、有機酸(例えば、酢酸、グルコン酸、酒石酸、グルタミン酸、クエン酸、ギ酸、およびグリシン酸)である、方法;
[120] 項目[118]または[119]に記載の方法であって、多価金属が、二価金属(例えば、Ca2+、Mg2+、Zn2+、Cu2+、Co2+、およびFe2+から選択される二価金属)、またはFe3+などの三価金属である、方法;および/または
[121] 項目[118]〜[120]のいずれか1項に記載の方法であって、弱酸が、酢酸であり、多価金属が、Ca2+またはMg2+である、方法;および/または
[122] 項目[117]〜[120]のいずれか1項に記載の方法により作製される医薬組成物。
別に定めのない限り、本明細書で使われる全ての技術および科学用語は、通常、本開示が属する当業者により理解されているものと同じ意味を有する。本明細書記載のものに類似または等価な方法および材料を使って、提供された組成物の実施または試験で使用できるが、適切な方法および材料は、以下に記載される。本明細書で言及されるそれぞれの刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、参照により全体が本開示に含まれる。矛盾がある場合には、定義を含めた本明細書が優先することになる。加えて、材料、方法および実施例は例示にすぎず、限定することは意図されていない。
提供される医薬組成物は、商業的に入手できる出発材料、文献で既知の化合物を用いて、または容易に作製される中間体から、当業者に既知の、または本明細書の教示を考慮すると当業者に明らかである標準的合成方法および手順を採用することにより、様々な方法で作製できる。有機分子および官能基の作製のための標準的合成方法および手順は、この分野の関連科学文献または標準的教科書から得ることができる。いずれか1つまたはいくつかの情報源に限定するものではないが、古典的な教科書、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Smith et al.,March’s Advanced Organic Chemistry.Reactions,Mechanisms,and Structure,5th edition,John Wiley & Sons:New York,2001;Greene,T.W.,Wuts,P.G.M.,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd edition,John Wiley & Sons:New York,1999;R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989);L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994);およびL.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)は、有用であり、当業者既知の有機合成の参考教科書として認められている。次の合成方法の記述は、限定するものではなく、本開示の化合物の作製のための基本手順を例示することが意図される。
ポリエンカロテノイド−Qであって、式中、
ポリエンカロテノイドが、
(a)3、4、5、6、7、8、9、10、3〜5、6〜8、9〜10個、または10個以上の共役二重結合、
(b)メチルまたは低アルキル(C2−C3)置換基、および
(c)1、2、3、または4個以上のイオン化可能基
を含み;および
Qが多価対イオンである、式を有するイオン化可能カロテノイドを含む医薬組成物を提供する。
Q−R1−ポリエンカロテノイド−R2−Qであって、式中、
R1−ポリエンカロテノイド−R2が、
(a)3、4、5、6、7、8、9、10、3〜5、6〜8、9〜10個、または10個以上の共役二重結合、
(b)メチルまたは低アルキル(C2−C3)置換基、および
(c)1、2、3、または4個以上のイオン化可能基
を含み;
R1およびR2は、イオン化可能基であり;および
Qが多価対イオンである、式を有するイオン化可能カロテノイドを含む医薬組成物を提供する。
Q−R1−ポリエンカロテノイド−R1−Qであって、式中、
R1−ポリエンカロテノイド−R1−Qが、
(a)3、4、5、6、7、8、9、10、3〜5、6〜8、9〜10個、または10個以上の共役二重結合、
(b)メチルまたは低アルキル(C2−C3)置換基、および
(c)1、2、3、または4個以上のイオン化可能基
を含み;および
R1がイオン化可能基であり;および
Qが多価対イオンである、式を有するイオン化可能ビスアルファオメガカロテノイドを含む医薬組成物を提供する。
ビスアルファオメガカロテノイドが、
(a)3、4、5、6、7、8、9、10、3〜5、6〜8、9〜10個、または10個以上の共役二重結合、および
(b)1、2、3、または4個以上のイオン化可能基
を含み;および
ビスアルファオメガカロテノイドは、1〜n個のメチル基または低C1−C3アルキル置換基で任意に置換されてもよく、n=1〜4であり;および
R1が、極性基および/または単環式官能基である、式を有するイオン化可能ビスアルファオメガカロテノイドを含む医薬組成物を提供する。
ポリエンカロテノイドポリエンカロテノイド−Qであって、式中、
ポリエンカロテノイドが、
(a)3、4、5、6、7、8、9、10、3〜5、6〜8、9〜10個、または10個以上の共役二重結合、
(b)メチルまたは低アルキル(C2−C3)置換基、および
(c)1、2、3、または4個以上のイオン化可能基
を含み;および
Qが、(a)多価対イオンまたは(b)一価カチオンである、
式を有するイオン化可能カロテノイドを含む医薬組成物を提供する。
さらなる実施形態では、Qは一価対イオンである。いくつかの実施形態では、Qは、一価カチオン対イオンである。いくつかの実施形態では、Qは、一価金属カチオンである。いくつかの実施形態では、Qは、Na+、Li+、またはK+から選択される少なくとも1つのメンバーである。いくつかの実施形態では、Qは有機カチオンである。いくつかの実施形態では、Qは二価有機カチオンである。さらなる実施形態では、Qは、プロトン化ジアミンまたはプロトン化ポリアミン(例えば、プロトン化ジアミンまたはプロトン化ポリアミン)などの一価有機カチオンである。さらなる実施形態では、Qは、NH4 +、プロトン化ジアミンまたはプロトン化ポリアミンなどの有機カチオンである。
Q−R1−ポリエンカロテノイド−R2−Qであって、式中、
ポリエンカロテノイドが、
(a)3、4、5、6、7、8、9、10、3〜5、6〜8、9〜10個、または10個以上の共役二重結合、
(b)メチルまたは低アルキル(C2−C3)置換基、および
(c)1、2、3、または4個以上のイオン化可能基
を含み;
R1およびR2は、イオン化可能基であり;および
Qが、(a)多価対イオンまたは(b)一価カチオンである、
式を有するイオン化可能カロテノイドを含む医薬組成物を提供する。
Q−R1−ポリエンカロテノイド−R1−Qであって、式中、ポリエンカロテノイドが、
(a)3、4、5、6、7、8、9、10、3〜5、6〜8、9〜10個、または10個以上の共役二重結合、
(b)メチルまたは低アルキル(C2−C3)置換基、および
(c)1、2、3、または4個以上のイオン化可能基
を含み;および
R1がイオン化可能基であり;および
Qが、(a)多価対イオンまたは(b)一価カチオンである、
式を有するイオン化可能ビスアルファオメガカロテノイドを含む医薬組成物を提供する。
ビスアルファオメガカロテノイドが、
(a)3、4、5、6、7、8、9、10、3〜5、6〜8、9〜10個、または10個以上の共役二重結合、および
(b)1、2、3、または4個以上のイオン化可能基
を含み;および
ポリエンカロテノイドが、1〜n個のメチルまたは低C1−C3アルキル置換基で任意に置換されてよく、n=1〜4であり;および
R1が、極性基および/または単環式官能基である、
式を有するビスアルファオメガカロテノイドを含む医薬組成物を提供する。
Qが、(a)多価対イオンまたは(b)一価カチオンである、式を有するトランスクロセチン塩を含む。
いくつかの実施形態では、リポソームは、6,000,000個未満、500,000個未満、200,000個未満、100,000個未満、50,000個未満、または10,000個未満のトランスクロセチン分子を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、10〜100,000個、100〜10,000個、または1,000〜5,000個の、またはこれらの間の任意の範囲の個数のトランスクロセチン分子を含む。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物のトランスクロセチン/脂質比率は、1g/モル〜1000g/モル、またはその間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、トランスクロセチン/脂質比率は、10〜150g/モル、10〜100g/モル、30〜200g/モル、40〜200g/モル、または50〜200g/モル、またはこれらの間の任意の範囲である。いくつかの実施形態では、リポソームは、少なくとも0.1%〜97%のトランスクロセチンを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、20nm〜500nm、または20nm〜200nmの、またはこれらの間の任意の範囲の直径を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、80nm〜120nmの、またはその間の任意の範囲の直径を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、リポソーム成分から形成される。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、アニオン性脂質および中性脂質の少なくとも1種を含む。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、DSPE;DSPE−PEG;DSPE−PEG−マレイミド;HSPC;HSPC−PEG;コレステロール;コレステロール−PEG;およびコレステロール−マレイミドから選択される少なくとも1種を含む。さらなる実施形態では、リポソーム成分は、DSPE;DSPE−PEG;DSPE−PEG−FITC;DSPE−PEG−マレイミド;コレステロール;およびHSPCから選択される少なくとも1種を含む。さらなる実施形態では、リポソームは、OxPAPCなどの酸化リン脂質をさらに含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、断片化酸素化sn−2残基を含む酸化リン脂質、完全長酸素化sn−2残基を含む酸化リン脂質、および/またはオメガアルデヒドまたはオメガカルボキシル基を有する五炭素sn−2残基を含む酸化リン脂質である、OxPAPCを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、HOdiA−PC、KOdiA−PC、HOOA−PCおよびKOOA−PCから選択されるOxPAPCを含むか、またはOxPAPCはエポキシイソプロスタン含有リン脂質である。いくつかの実施形態では、リポソームは、1−パルミトイル−2−(5,6−エポキシイソプロスタン E2)−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(5,6PEIPC)、1−パルミトイル−2−(エポキシシクロペンテノン)−sn−グリセロ−3−ホスホリルコリン(PECPC)、1−パルミトイル−2−(エポキシイソプロスタン E2)−sn−グリセロ−4−ホスホコリン(PEIPC)、1−パルミトイル−2−グルタロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(PGPC);1−パルミトイル−2−(9′オキソ−ノナノイル)−sn−グリセロ−3−ホスホコリン;1−パルミトイル−2−アラキノドイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン;1−パルミトイル−2−ミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン;1−パルミトイル−2−ヘキサデシル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン;1−パルミトイル−2−アゼラオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン;および1−パルミトイル−2−アセトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリンから選択されるOxPAPCを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、PGPCを含む。いくつかの実施形態では、リポソーム脂質二重層内のOxPAPCは、0%〜100%の、またはその間の任意の範囲の合計脂質である。いくつかの実施形態では、リポソームは、目的の標的細胞上の表面抗原に対して特異的親和性を有するターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分は、リポソームのPEGおよび外面の片方または両方に結合され、任意選択で、ターゲティング部分は、リポソームのPEGおよび外面の片方または両方に共有結合により結合される。いくつかの実施形態では、ターゲティング部分はポリペプチドである。さらなる実施形態では、ターゲティング部分は抗体または抗原結合抗体フラグメントである。いくつかの実施形態では、リポソームは、1〜1000、50〜750、100〜500、または30〜200個の、またはこれらの間の任意の範囲のターゲティング部分を含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、免疫刺激剤(1,6−ベータグルカンなど)をさらに含む。いくつかの実施形態では、リポソームは立体安定剤を含む。いくつかの実施形態では、立体安定剤は、ポリエチレングリコールである(すなわち、リポソームはペグ化されている)。いくつかの実施形態では、PEGは、200〜5000ダルトンの数平均分子量(Mn)を有する。さらなる実施形態では、リポソームは、アニオン性または中性である。いくつかの実施形態では、リポソームは、ゼロ以下のゼータ電位を有する。いくつかの実施形態では、リポソームは、−150〜0mV、−50〜0mV、−40〜0mV、−30〜0mV、−25〜0mV、−20〜0mV、−10〜0mV、−9〜0mV、−8〜0mV、−7〜0mV、−6〜0mV、−5〜0mV、−4〜0mV、−3〜0mV、−2〜0mV、−1〜0mV、または−8〜2mVの、またはこれらの間の任意の範囲のゼータ電位を有する。他の実施形態では、リポソームは、カチオン性である。いくつかの実施形態では、リポソーム組成物は、ゼロより大きいゼータ電位を有するリポソームを含む。いくつかの実施形態では、リポソームは、0.2〜150mV、1〜50mV、1〜40mV、1〜30mV、1〜25mV、1〜20mV、1〜15mV、1〜10mV、1〜5mV、2〜10mV、3〜10mV、4〜10mV、または5〜10mVの、またはこれらの間の任意の範囲であるゼータ電位を有する。
いくつかの実施形態では、Qは、一価カチオン対イオンである。いくつかの実施形態では、Qは、一価金属カチオンである。いくつかの実施形態では、Qは、Na+、Li+、またはK+から選択される少なくとも1つのメンバーである。いくつかの実施形態では、Qは有機カチオンである。さらなる実施形態では、Qは、プロトン化ジアミンまたはプロトン化ポリアミン(例えば、プロトン化ジアミンまたはプロトン化ポリアミン)などの一価有機カチオンである。さらなる実施形態では、Qは、NH4 +、プロトン化ジアミンまたはプロトン化ポリアミンなどの有機カチオンである。
提供される組成物は、全体的にまたは一部を医薬組成物として処方できる。医薬組成物は、1種または複数のナノ粒子組成物を含み得る。例えば、医薬組成物は、1種または複数の異なる治療薬および/または予防薬を含む1種または複数のナノ粒子組成物を含み得る。医薬組成物は、本明細書で記載のものなどの1種または複数種の薬学的に許容可能な賦形剤または補助成分をさらに含み得る。医薬組成物および薬剤の処方および製造のための一般的ガイドラインは、例えば、Remington’s The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,A.R.Gennaro;Lippincott,Williams & Wilkins,Baltimore,Md.,2006中に記載されるものを利用できる。いずれかの従来の賦形剤または補助成分がナノ粒子組成物の1種または複数の成分と適合しない場合を除き、従来の賦形剤および補助成分を、任意の医薬組成物で使用し得る。賦形剤または補助成分は、この成分とのその組み合わせが何らかの望ましくない生物学的作用あるいは有害作用を生じ得る場合、ナノ粒子組成物の成分と適合しない可能性がある。
提供されるカロテノイド組成物は、能動的または受動的充填法を用いてリポソーム中に充填できる。
方法は、
(a)溶液中でリポソーム成分を含む混合物を形成すること;
(b)溶液中で混合物をホモジナイズしてリポソームを形成すること;および
(c)混合物を処理してイオン化可能カロテノイドを含むリポソームを形成すること、
を含む。
(a)多価金属の弱酸塩中でリポソームを含むリポソーム溶液を作製すること;
(b)イオン化可能カロテノイドをリポソーム溶液に添加すること;および
(c)カロテノイドをリポソーム中に充填するために十分な時間にわたりリポソーム溶液中でイオン化可能カロテノイドを保持すること
を含む。
いくつかの実施形態では、本開示は、(d)封入されていないイオン化可能カロテノイドを、(c)により作製されたリポソーム配合物から除去するステップ、をさらに提供する。いくつかの実施形態では、この除去は、リポソーム配合物を、第2の緩衝水溶液で平衡化したゲル濾過カラムを通すこと、遠心分離、または透析、または関連する技術により実施される。封入されていないイオン化可能カロテノイドの除去後に、イオン化可能カロテノイド充填量の程度を、従来技術に従うイオン化可能カロテノイドおよび脂質レベルの測定により決定し得る。脂質および薬物濃度を、シンチレーション測定、分光学的定量法、および高速液体クロマトグラフィーなどの当該技術分野で既知の任意の好適な方法を使用して決定し得る。封入されていないカロテノイドおよび酢酸ナトリウムなどの対イオンを除去するためのリポソーム配合物溶液の置換は、限定されないが、第2の緩衝水溶液と平衡化した拡張ゲル濾過カラムによるリポソーム配合物のクロマトグラフィー、遠心分離、拡張または反復透析、リポソーム配合物の交換、リポソーム配合物のキレート化剤による処理、または関連技術を含む当該技術分野で既知の種々の技術のいずれかを使用して実現できる。提供される方法により作製される医薬組成物もまた、本開示に包含される。
(a)多価金属の弱酸塩中でリポソームを含むリポソーム溶液を作製すること;
(b)トランスクロセチンをリポソーム溶液に添加すること;および
(c)カロテノイドをリポソーム中に充填するために十分な時間にわたりリポソーム溶液中でイオン化可能カロテノイドを保持すること
を含む。
リポソーム組成物などの提供される医薬組成物には、限定されないが、HIV/AIDS:ヒト免疫不全ウイルス1(HIV−1)、結核、マラリアなどの感染症および感染性疾患、および脳マラリア、重度貧血、アシドーシス、急性腎不全およびARDSなどのその合併症;敗血症、炎症(例えば、慢性炎症性疾患)、虚血(虚血性脳卒中、冠動脈疾患、末梢血管疾患、脳血管疾患、腎臓病態関連虚血、および創傷関連虚血などの虚血状態を含む);ショック(例えば、出血性ショック)、脳卒中、心臓血管疾患、腎臓病態、創傷治癒、代謝疾患、癌などの過剰増殖性疾患および免疫系、心臓血管系、消化、神経、呼吸および内分泌系の障害を含む疾患および障害の以前の治療を上回る進歩をもたらす用途がある。いくつかの実施形態では、本開示は、治療または予防を必要としている対象において疾患、障害または状態を治療または予防するための方法を提供し、方法は、本明細書で提供される医薬組成物(例えば、項目[1]〜[79]のいずれか1項に記載の医薬組成物)を対象に投与することを含む。対象における疾患、障害または状態の治療のための薬物の製造における、本明細書で提供される医薬組成物(項目[1]〜[79]のいずれか1項に記載の医薬組成物)の使用も本明細書で提供される。同様に、医用薬物として使用するための項目[1]〜[79]のいずれか1項に記載の医薬組成物も本明細書で提供される。
いくつかの実施形態では、本開示は、治療または予防を必要としている対象における感染症に関連する疾患、障害または状態を治療または予防するための方法を提供し、方法は、本明細書で提供される医薬組成物(例えば、項目[1]〜[79]のいずれか1項に記載の医薬組成物)を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、感染症は、細菌感染症(例えば、緑膿菌感染症、黄色ブドウ球菌感染症(例えば、MRSA)、結核菌感染症、腸球菌感染症(例えば、VRE))、またはそれに関連する状態である。いくつかの実施形態では、感染症は真菌感染症(例えば、侵襲性カンジダ症などのカンジダ症感染症)またはそれに関連する状態である。いくつかの実施形態では、感染症は寄生虫感染症(例えば、住血吸虫症、およびヒトアフリカトリパノソーマ症)またはそれに関連する状態である。いくつかの実施形態では、感染症はマラリア、または脳マラリア、重度貧血、アシドーシス、急性腎不全およびARDSなどのそれに関連する状態である。いくつかの実施形態では、感染症は、インフルエンザ、はしか、およびウイルス性出血熱などの、ウイルス感染症(例えば、エボラ、デング熱およびマールブルグ病)、またはそれに関連する状態である。
本明細書で提供される組成物は、単独で、または1種または複数の追加の治療化合物と組み合わせて投与できる。いくつかの実施形態では、組成物は、別の治療薬と組み合わせて投与される。組み合わせた薬剤は、同時に、例えば、同じ送達担体(例えば、リポソーム)中で組み合わせて、混合物として、個別であるが同時に(瞬時に)もしくは同時に(ある継続時間の間に)、または順次に投与され得る。これは、組み合わせた治療薬が治療混合物として一緒に投与される投与法、および組み合わせた薬剤が個別であるが同時に、例えば、別々の静脈ラインにより同じ個体に投与される手順を含む。「組み合わせでの」投与は、1種の治療薬を最初に投与し、続けて2番目の治療薬を投与する、個別の投与をさらに含む。併用療法を用いる治療方法も提供される。
別の実施形態では、本開示は、提供されるイオン化可能カロテノイド組成物を、疾患、障害、または状態の治療のために、対象へ投与するためのキットを提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、治療薬を対象に送達するためのキットを提供し、キットは、(a)開示イオン化可能カロテノイド組成物(例えば、多価トランスクロセチン塩を含むリポソーム)を含む第1の組成物;および(b)例えば、試薬、緩衝剤、賦形剤、または対象への投与の前に別々に貯蔵される別の治療薬を含む第2の組成物を含む。このようなキットは通常、低酸素または炎症関連状態などの病状を治療するために必要な2種以上の成分を含む。いくつかの実施形態では、キットは、例えば、提供される脂質組成物、試薬、緩衝剤、容器および/または器具を含む。リポソーム組成物および製剤は、凍結乾燥形態であり、その後、投与前に再構成できる。いくつかの実施形態では、キットは、患者の病状の治療に使われる1種または複数の成分を含む梱包アセンブリを含む。例えば、梱包アセンブリは、治療薬リポソームおよびその他の賦形剤または患者への投与の前に組成物と混合され得る治療薬を入れる別々の容器を含み得る。いくつかの実施形態では、医師は、特定の患者に必要な治療または診断に応じて、特定の成分および/または梱包アセンブリを選択および対応させ得る。
実施例1−カルシウムトランスクロセチンリポソームの製造
2種の異なるトランスクロセチンの変種:すなわち、トランスクロセチン遊離酸(TC)およびそのナトリウム塩であるナトリウムトランスクロセチン(STC)を、トランスクロセチンリポソームの製造に使用した。以下の手順によりトランスクロセチンをリポソーム中に封入した。
最初に、リポソーム脂質膜の脂質成分を秤取し、エタノール中の濃縮液として約65℃の温度で混合した。この作製では、使用した脂質は、水素添加大豆ホスファチジルコリン、コレステロール、およびDSPE−PEG−2000(1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000])であった。HSPC:コレステロール:PEG−DSPEのモル比は、約3:2:0.15であった。別の作製では、使用した脂質はHSPC、コレステロール、PEG−DSPE−2000、および1−パルミトイル−2−グルタリル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(PGPC)であった。HSPC:コレステロール:PEG−DSPE:PGPCのモル比は、約2.7:2:0.15:0.3であった。次に、酢酸カルシウムを、125mM、または250mMの濃度にて、7.0のpHで、水性緩衝液中に溶解した。酢酸カルシウム溶液を65℃に加熱した。
MLVを、積層(トラックエッチドポリカーボネート)メンブレンを経由する2回の通過を用いる高圧押し出しにより、所望サイズの単層(単一二重層)小胞に細分化した。積層膜は、200nmの細孔径を有する2つの層および100nmの細孔径を有する6つの層を有した。押し出しの間、温度をTm超に維持して、脂質膜の可塑性を確保した。押し出しの結果として、サイズおよび層数において大きく不均一なMLVが、それらの内部空間に酢酸カルシウムを隔離した、小型で均一な(100〜120nm)単層小胞(ULV)に変化した。後方散乱検出器(90°)を備えたMalvern Zetasizer Nano ZS測定器(Southborough,MA)を、プラスチックマイクロキュベット中にて25℃で小胞の流体力学的サイズ(直径)を測定するために用いた。試料を、分析の前に処方マトリックス中で50倍に希釈した。
余分のリポソームトランスクロセチンを、SEC(PD−10カラム)またはTFFを用いて除去した。この実施例では、SECで使用した緩衝液は、HBS(HEPES緩衝生理食塩水、pH6.5)であった。精製の完了時に、0.22ミクロンフィルターを使って濾過滅菌を実施した。後方散乱検出器(90°)を備えたMalvern Zetasizer Nano ZS測定器(Southborough,MA)を、プラスチックマイクロキュベット中にて25℃で小胞の流体力学的サイズ(直径)を測定するために用いた。試料を、分析の前に希釈した。
酢酸カルシウム充填リポソームを下記の手順により作製した。最初に、リポソーム脂質膜の脂質成分を秤取し、エタノール中の濃縮液として約65℃の温度で混合した。一例では、使用した脂質は、水素添加大豆ホスファチジルコリン、コレステロール、およびDSPE−PEG−2000(1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[メトキシ(ポリエチレングリコール)−2000])であった。
酢酸マグネシウム勾配を用いたトランスクロセチンリポソームの製造:
マグネシウムトランスクロセチンリポソームを製造するために、2種の異なるトランスクロセチンの変種の分子:すなわち、トランスクロセチン遊離酸(TC)およびそのナトリウム塩のナトリウムトランスクロセチン(STC)を使用した。
MLVを、高圧押し出しを用いて、積層(トラックエッチドポリカーボネート)メンブレンを2回通して、所望サイズの単層(単一二重層)小胞に細分化する。積層膜は、200nmの細孔径を有する2つの層および100nmの細孔径を有する6つの層を有する。押し出しの間、温度をTm超に維持した。押し出しの結果として、サイズおよび層数において大きくおよび不均一なMLVが、それらの内部空間に酢酸カルシウムを隔離した、小型で均一な(100〜120nm)単層小胞(ULV)に変化した。後方散乱検出器(90°)を備えたMalvern Zetasizer Nano ZS測定器(Southborough,MA)を、プラスチックマイクロキュベット中にて25℃で小胞の流体力学的サイズ(直径)を測定するために用いた。試料を、分析の前に処方マトリックス中で50倍に希釈した。
酢酸マグネシウムを含有するULVを製造後、余分のリポソーム酢酸マグネシウムを、SEC(PD−10カラムを備えたサイズ排除クロマトグラフィー)またはTFF(タンジェンシャルフロー透析濾過)を用いて除去した。等張化試薬溶液(50%デキストロースなどの)をリポソームに加えて、オスモル濃度の平衡を保った(最終濃度:125mMの酢酸マグネシウムリポソームの場合5%デキストロース、250mMの酢酸マグネシウムリポソームの場合10%デキストロース)。作製したリポソーム溶液の脂質含量を、ホスフェートアッセイにより測定した。
1mg/mLのトランスクロセチンナトリウム溶液を10%デキストロース中で作製し(250mMの酢酸マグネシウムリポソームの場合)、pHを水酸化ナトリウムで8〜8.5に調節した。トランスクロセチンナトリウム溶液を、種々の薬物/脂質比率(100g/モル、80g/モル、60g/モルまたは40g/モル)で酢酸マグネシウムポソーム溶液と混合した。混合物を次に、十分に撹拌し、65℃で30分間加熱し、続いて、氷水浴を用いて室温に急冷した。このステップは、混合物を室温で一晩撹拌することにより、置き換え可能である。
余分のリポソームトランスクロセチンを、SEC(PD−10カラム)またはTFFを用いて除去した。この実施例では、SECで使用した緩衝液は、HBS(HEPES緩衝生理食塩水、pH6.5)であった。精製の完了時に、濾過滅菌を、0.2〜0.22ミクロンフィルターを使って実施した。後方散乱検出器(90°)を備えたMalvern Zetasizer Nano ZS測定器(Southborough,MA)を、プラスチックマイクロキュベット中にて25℃で流体力学的サイズ(直径)を測定するために用いた。試料を、分析の前に希釈した。
CTCリポソームは、この評価では無視できる程度の変化を示した。従って、CTCリポソームは、少なくとも6ヶ月の安定性を示した。
MTCリポソームは、誤差範囲内で、概ね同じ薬物/脂質比率を示した。従って、リポソームは、貯蔵条件(4℃)で、少なくとも2ヶ月間安定であることが確認された。
動物および管理:
Envigo Laboratoriesまたはthe Jackson Lab(Bar Harbor,Maine)に注文した雄および/または雌C57BL/6マウスを収容条件に順化させ、動物実験計画書(AUP)番号TP−05に従って取り扱った。マウスを、試験開始に先立ち約1週間順化させた。健康であると思われる動物のみをこの試験に含めた。動物に、照射したTeklad Global Rodent Diet 2918および水を自由に与えた。マウスを、H.E.P.A濾過空気をバブル環境中へ1時間当たり100回の完全空気交換により空気を供給するbioBubble(登録商標)Clean Rooms内の照射したTekladの1/8”トウモロコシの穂軸寝具7902を備えた固定ケージ中にて、5匹/ケージで集団飼育した。環境を74°±5°Fの温度範囲および30〜70%の湿度範囲に制御した。治療群をケージカードで特定した。個々のマウスを、尾の付け根上の消えないマーカーで識別した。この実験で実施される全ての手順は、法律、規則、および米国国立衛生研究所のガイドラインに準拠し、TransPharm動物実験委員会の承認により実施した。
−1日目に、雄および/または雌マウスを、イソフルランを使用して麻酔し、手術面に移した。下腹部を、電気トリマーを用いて剪毛した。0日目に、マウスを、イソフルランを使って麻酔し、手術面に移した。剪毛領域を、クロルヘキシジン手術用スクラブおよび70%のイソプロパノールの3回の交互洗浄により消毒した。腹部長手方向皮膚正中切開を、腹膜腔へ貫通することなく、虹彩はさみを用いて実施した。初期切開後に、腹膜腔へ入るために、小型はさみを使って切開を1.5〜2cm延長した。腹部筋肉系の正中白色筋膜を特定し、筋肉間切開ならびに筋膜および腹膜層の切開のために解剖した。盲腸を、刃先の鈍い解剖ピンセットを使って露出させ、腹膜腔内の小腸および大腸の残部を残し、腸間膜血管に対する穴開けまたは損傷を回避した。盲腸を、指定位置での回盲弁下部で無菌9.5mmステンレス鋼止血鉗子により結紮した(盲腸の約70%が結紮される)。腸を閉塞させないように注意した。盲腸穿孔の前に、盲腸内容物を遠位の盲腸の方に穏やかに押し込んだ。盲腸をその後、重症グレード敗血症用の16標準規格注射針を用いて穿孔した。腸間膜−対腸間膜方向で結紮と盲腸の先端の間の中途位置で単一の貫通型穿刺を、実施した。針を除去後、盲腸を、盲腸から腹部壁創縁に糞便を広げることなく腹腔中に再配置し、糞便の小液滴を、腸間膜および対腸間膜侵入孔の両方から押し出した。液滴直径を可能な限り一定であった。腹膜、筋膜、および腹部筋肉系を、単純連続縫合(4−0 PDSまたはクロム腸外科縫合糸)を適用して閉じ、皮膚切開を、9mmオートクリップまたは外科的粘着剤で閉じた。術後直ちに、マウスに0.5mLの室温0.9%生理食塩水の皮下(SC)注射を投与した。動物をその後、温かい再循環加温パッド上に置いた清浄ケージ中で、床の上の水および食料ペレットに自由にアクセスさせて、術後回復させた。加温パッドを所定位置に残し、ケージの半分をオンにし、半分をオフにして、必要に応じ、動物がケージの冷却部に移動する機会を与えた。動物を、完全に覚醒し、動けるようになるまでこの環境に置いた。動物が安定すると加温パッドを取り除いた。
マウスに、術後2時間で開始し1日1回を4日目まで継続する(5日間合計投与)腹腔内注入により、試験品を投与した。群1〜3のマウスに、マウス1g体重当たり約10μLの体積の試験品を投与した(表7に従い;これらの投与用量は、毎日50mg/kgマウスを5日間の用量である)。群4中のマウスは、0日目〜4日目に、0.9%生理食塩水の0.3mLの体積の腹腔内注入により1日1回の投与を受けた。マウスを毎日秤量し、表7に従い、投与体積を投与した。
試験品の有効性を、CLP手術後5日間にわたり検査動物の死亡率を計数することにより評価した。5日目に生き残っている動物を、CO2過剰暴露により人道的に安楽死させた。
表8は、異なるリポソームCTC製剤を試験するために用いた4種のCLP試験を説明する。試験1および2は、雄マウスでのCLPモデルを調べた。試験3および4は、雌マウスでのCLPモデルを調べた。試験品および各試験の結果を以下に記載する。
全ての手術および投与手順を、試験プロトコル(上記)で詳述の通り実施した。シャム動物は、100%生存を示した。CLPを受け、生理食塩水およびイミペネムで治療されたマウスは、50%死亡率を示した。試験品1およびイミペネムまたは試験品2およびイミペネムで治療された動物は、それぞれ30%おより10%の死亡を示した。試験中の9匹の死亡のうちの5匹は、脱水および横臥位のため安楽死させた結果であった(図5)。
生理食塩水ビークルおよびイミペネムで治療した動物(群4)は、70%の死亡を示した(図6)。7匹の死亡のうちの1匹は、安楽死の結果であった。PGPC−LPおよびイミペネムで治療したマウス(群1)は、60%の死亡率を示し、6匹の死亡のうちの1匹は、安楽死に帰属した。CTC−LP−80およびイミペネムを投与された群2は、30%の死亡を示した(図6)。3匹の死亡のうちの2匹は、安楽死が原因であった。PGPC−CTC−LP−80およびイミペネムを受けたマウス(群3)は、70%の死亡率を有した(図6)。7匹の死亡のうちの2匹は、安楽死が原因であった。いずれの治療群も、ビークル対照群と比較した場合、死亡率の統計的有意差を示さなかったが、生存の改善効果の強い傾向が観察された。
CTC−LP−80(50mg/kg)およびイミペネムで治療されたマウスは、70%の死亡を示した(図8)。7匹の死亡のうちの3匹は、安楽死が原因であった。CTC−LP−80(25mg/kg)およびイミペネムを受けたマウスは、40%の死亡率を有した(図7)。4匹の死亡のうちの2匹は、安楽死が原因であった。CTC−LP−80(5mg/kg)およびイミペネムで治療されたマウスは、20%の死亡を示した(図7)。この死亡の全ては、安楽死によるものではなかった。この治療は、ビークル対照群と比較すると、統計的に有意な死亡率の低下を示した(P=0.0321)。CTC−LP−80(1mg/kg)およびイミペネムを受けたマウスは、60%の死亡率を有した(図7)。この死亡の全ては、安楽死によるものではなかった。図7。
押出成形機を用いたナトリウムトランスクロセチンの受動的充填:
トランスクロセチンナトリウムを、所与の水性媒体中のその最大溶解度で、例えば、5%デキストロース中0.7mg/mlで、水相中に溶解した。HSPC、コレステロール、PEG−DSPEを含み、PGPCを含むまたは含まないエタノール性脂質溶液を、ピペットを用いて水溶液に加えた。このステップ中、磁気撹拌機を用いて、溶液を十分に撹拌した。混合を高温で(63℃〜72℃)で実施して、脂質が液晶状態(脂質遷移温度(Tm=51℃〜54℃)より低い温度で達成されるゲル状態ではなく)であることを確実にした。その結果、脂質は水和され、水性コア中にトランスクロセチンナトリウムを含む多重二重層(多層)小胞(MLV)を形成した。MLVをその後、以前に記載のように押し出しによりダウンサイズした。
トランスクロセチンナトリウムを、所与の水性媒体中のその最大溶解度で、例えば、5%デキストロース中0.7mg/mlで、水相中に溶解した。HSPC、コレステロール、PEG−DSPEを含み、PGPCを含むまたは含まないエタノール性脂質溶液およびトランスクロセチンナトリウム水溶液を、別々に注射器に移した。2つの溶液をマイクロ流体チャネルに注入し、それをPrecision NanoSystems’ NanoAssemblr(登録商標)装置に通しながら混合した。混合を高温で(63℃〜72℃)で実施して、脂質が液晶状態(脂質遷移温度(Tm=51℃〜54℃)より低い温度で達成されるゲル状態ではなく)であることを確実にした。リポソームのサイズは、脂質溶液と水溶液との間の比率、ならびに混合流量を変えることにより制御できる。
トランスクロセチン(遊離酸)を、その最大溶解度でエタノール性脂質混合物中に溶解した。その後、トランスクロセチン含有エタノール性脂質混合物を、水溶液(例えば、緩衝剤、緩衝食塩水、またはデキストロース溶液)と混合し押し出し方法によりダウンサイズするか、またはNanoAssemblr(登録商標)装置によりマイクロ流体チャネルを通して水溶液と混合した。
トランスクロセチン(遊離酸)を、他の脂質:HSPC、コレステロール、PEG−DSPE(およびPGPCを含有/非含有)と共に、揮発性有機溶媒(例えば、エタノール、メタノール、クロロホルム、ジクロロメタン、など)に溶解した。トランスクロセチン−脂質混合物中の有機溶媒を、ウオーターバス中および真空下で高温(例えば、65℃)によりロータリーエバポレーターを用いて完全に乾燥した。乾燥中、フラスコを回転し、乾燥したトランスクロセチン−脂質の薄膜が丸底フラスコの壁上に形成された。水溶液を薄膜に加え、高温(例えば、65℃)で回転/撹拌した。水溶液中の薄膜の再水和は、多重二重層(多層)小胞(MLV)の脂質二重層中にトランスクロセチンを含むMLVを形成する。MLVをその後、押し出しにより所望の小単層小胞(SUV)にダウンサイズした。
抗体またはFabまたはscFvなどのそのフラグメントは、C末端にシステイン残基を含み、「ポスト挿入」法によりトランスクロセチンリポソーム中に複合化される、およびリポソーム中に組み込まれる。チオール反応性リポポリマー(例えば、DSPE−PEG−マレイミド)のミセルを、10mg/mlで水溶液中に溶解することにより作製する。システイン尾部を有する抗体(またはそのフラグメント)を、溶解し、pH7未満で10〜20mMの還元剤(2−メルカプトエチルアミン、システイン、またはジチオエリスリトール)により還元する。過剰の還元試薬を、SEC(サイズ排除クロマトグラフィー)または透析により完全に除去する。精製および還元された抗体(またはそのフラグメント)をその後、1:4のモル比のチオール反応性リポポリマーのミセルと共に、インキュベートする。反応の終わりに、過剰のマレイミド基を、少量のシステイン(1mM)またはメルカプトエタノールによりクエンチする。非結合抗体(またはそのフラグメント)を、SECにより除去する。精製複合化ミセルをその後、リポソームと共に37℃または種々の抗体/脂質比率(この比率は抗体依存性である)で、高温でインキュベートする。
Claims (122)
- 式:ポリエンカロテノイド−Q、を有するカロテノイド塩を含む医薬組成物であって、式中、
前記ポリエンカロテノイドが、
(a)3、4、5、6、7、8、9、10、3〜5、6〜8、9〜10個、または10個以上の共役二重結合、
(b)メチルまたは低アルキル(C2−C3)置換基、および
(c)1、2、3、または4個以上のイオン化可能基
を含み;および
Qが、多価対イオンである、医薬組成物。 - 式:Q−R1−ポリエンカロテノイド−R2−Q、を有するイオン化可能カロテノイド塩を含む医薬組成物であって、式中、
前記ポリエンカロテノイドが、
(a)3、4、5、6、7、8、9、10、3〜5、6〜8、9〜10個、または10個以上の共役二重結合、
(b)メチルまたは低アルキル(C2−C3)置換基、および
(c)1、2、3、または4個以上のイオン化可能基
を含み;
R1およびR2が、イオン化可能基(例えば、同じイオン化可能基または異なるイオン化可能基)であり、および
Qが、多価対イオンである、医薬組成物。 - 前記ポリエンカロテノイドが、1、2、3、または4個以上のアニオン性イオン化可能基を含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記ポリエンカロテノイドが、カルボキシル基、スルホネート基、サルフェート基、ホスホネート、リン酸基、およびヒドロキサメート基から選択される少なくとも1個のアニオン性イオン化可能基を含む、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記ポリエンカロテノイドが、1、2、3、または4個以上のカチオン性イオン化可能基(例えば、一級、二級、または三級アミン基、四級アンモニウム基、コリン基、グアニジン基、またはイミダゾール基)を含む、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 式:Q−トランスクロセチン−Q、を有するイオン化可能カロテノイド塩を含む医薬組成物であって、式中、
Qが、多価カチオン対イオンである、医薬組成物。 - 式:Q−ノルビキシン−Q、を有するイオン化可能カロテノイド塩を含む医薬組成物であって、式中、
Qが、多価カチオン対イオンである、医薬組成物。 - 前記多価対イオン(Q)が多価カチオン(例えば、二価の金属カチオンまたは二価の有機カチオンなどの二価のカチオン、またはFe3+などの三価のカチオン)である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記多価対イオンが、Ca2+、Mg2+、Zn2+、Cu2+、Co2+、およびFe2+から選択される少なくとも1つの二価のカチオン、プロトン化ジアミンなどの二価の有機カチオン、またはFe3+などの三価のカチオンである、請求項8に記載の医薬組成物。
- マグネシウムトランスクロセチネート(MTC)またはカルシウムトランスクロセチネート(CTC)を含む、請求項6に記載の医薬組成物。
- マグネシウムトランスノルビキシネート(MTN)またはカルシウムトランスノルビキシネート(CTN)を含む、請求項7に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む送達担体。
- リポソームである、請求項12に記載の送達担体。
- 式:ポリエンカロテノイド−Q、を有するイオン化可能カロテノイド塩を封入するリポソームを含む医薬組成物であって、式中、
前記ポリエンカロテノイドが、
(a)3、4、5、6、7、8、9、10、3〜5、6〜8、9〜10個、または10個以上の共役二重結合、
(b)メチルまたは低アルキル(C2−C3)置換基、および
(c)1、2、3、または4個以上のイオン化可能基
を含み;および
Qが、(i)多価対イオンまたは(ii)一価対イオンである、医薬組成物。 - 式:Q−R1−ポリエンカロテノイド−R2−Q、を有するイオン化可能カロテノイド塩を封入するリポソームを含む医薬組成物であって、式中、
前記ポリエンカロテノイドが、
(a)3、4、5、6、7、8、9、10、3〜5、6〜8、9〜10個、または10個以上の共役二重結合、
(b)メチルまたは低アルキル(C2−C3)置換基、および
(c)1、2、3、または4個以上のイオン化可能基
を含み;
R1およびR2が、イオン化可能基(例えば、同じイオン化可能基または異なるイオン化可能基)であり、および
Qが、(i)多価対イオンまたは(ii)一価対イオンである、医薬組成物。 - 前記ポリエンカロテノイドが、アニオン性イオン化可能基を含む、請求項14または15に記載の医薬組成物。
- 前記ポリエンカロテノイドが、カルボキシル基、スルホネート基、サルフェート基、ホスホネート、リン酸基、およびヒドロキサメート基から選択される少なくとも1個のアニオン性イオン化可能基を含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記ポリエンカロテノイドが、カチオン性イオン化可能基(例えば、一級、二級、または三級アミン基、四級アンモニウム基、コリン基、グアニジン基、またはイミダゾール基)を含む、請求項14または15に記載の医薬組成物。
- 式:Q−トランスクロセチン−Q、を有するイオン化可能カロテノイドを封入するリポソームを含む医薬組成物であって、式中、
Qが、(i)多価カチオン対イオンまたは(ii)一価カチオンである、医薬組成物。 - 式:Q−トランスノルビキシン−Q、を有するイオン化可能カロテノイドを封入するリポソームを含む医薬組成物であって、式中、
Qが、(i)多価カチオン対イオンまたは(ii)一価カチオンである、医薬組成物。 - 式:Q−R3−ポリエンカロテノイド−R4−Q、を有するイオン化可能カロテノイド塩を封入するリポソームを含む医薬組成物であって、式中、
前記ポリエンカロテノイドが、3、4、5、6、7、8、9、10、3〜5、6〜8、9〜10個、または10個以上の、1〜n個のメチル基または低C2−C3アルキル置換基で任意に置換されてもよい、共役二重結合を含み、n=1〜4であり;および
R3および/またはR4が、単環式および/または極性基(例えば、同じまたは異なる単環式および/または極性基)であり、および
Qが、(i)多価対イオンまたは(ii)一価対イオンである、医薬組成物。 - 同じでもまたは異なっていてもよい、2個の結合極性基を有し、および式:QA−ポリエンカロテノイド−AQ、を有するカロテノイドを封入するリポソームを含む医薬組成物であって、式中、
前記ポリエンカロテノイドが、3、4、5、6、7、8、9、10、3〜5、6〜8、9〜10個、または10個以上の、1〜n個のメチル基または低C2−C3アルキル置換基で任意に置換されてもよい、共役二重結合を含み、n=1〜4であり;およびQAが共にかつAQが共に、単環式官能基(例えば、同じまたは異なる単環式官能基)であり、アスタキサンチン、ルテイン、キサントフィルおよびゼアキサンチン中に存在する単環式官能基から任意に選択される、医薬組成物。
- Qが、多価カチオン(例えば、二価の金属カチオンまたは二価の有機カチオンなどの多価カチオン)である、請求項14〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- Qが、Ca2+、Mg2+、Zn2+、Cu2+、Co2+、およびFe2+から選択される少なくとも1つの二価のカチオン、プロトン化ジアミンなどの二価の有機カチオン、またはFe3+などの三価のカチオンである、請求項23に記載の医薬組成物。
- Qが、一価対イオン(例えば、一価の金属カチオンまたは一価の有機カチオン)である、請求項14〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- Qが、NH4 +、Na+、Li+、およびK+から選択される少なくとも1つの一価の対イオン、またはプロトン化アミンなどの一価の有機カチオンである、請求項25に記載の医薬組成物。
- マグネシウムトランスクロセチネート(MTC)またはカルシウムトランスクロセチネート(CTC)を含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- マグネシウムトランスノルビキシネート(MTN)またはカルシウムトランスノルビキシネート(CTN)を含む、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記イオン化可能カロテノイド/脂質比率が、1〜1000g/モル、約10〜150g/モル、約20〜100g/モル、またはこれらの間の任意の範囲である、請求項13〜28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームが、少なくとも0.1重量%〜97重量%(W/W)で、またはこれらの間の任意の範囲のイオン化可能カロテノイドを含む、請求項13〜29のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームが、20nm〜500nm、20nm〜200nm、80nm〜120nmの、またはこれらの間の任意の範囲の直径を有する、請求項13〜30のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームが、リポソーム成分から形成される、請求項13〜31のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リポソーム成分が、カチオン性脂質、アニオン性脂質および中性脂質の少なくとも1種を含む、請求項32に記載の医薬組成物。
- 前記リポソーム成分が、DSPE;DSPE−PEG;DSPE−PEG−FITC;DSPE−PEG−マレイミド;HSPC;HSPC−PEG;コレステロール;コレステロール−PEG;およびコレステロール−マレイミドから選択される少なくとも1種を含む、請求項32または33に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームが、OxPAPCなどの酸化リン脂質を含む、請求項13〜34のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記OxPAPCが、断片化酸素化sn−2残基、完全長酸素化sn−2残基を含む酸化リン脂質、および/またはオメガアルデヒドまたはオメガカルボキシル基を有する五炭素sn−2残基を含む酸化リン脂質を含む酸化リン脂質である、請求項35に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームが、HOdiA−PC、KOdiA−PC、HOOA−PCおよびKOOA−PC、1−パルミトイル−2−(5,6−エポキシイソプロスタン E2)−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(5,6PEIPC)、1−パルミトイル−2−(エポキシシクロペンテノン)−sn−グリセロ−3−ホスホリルコリン(PECPC)、1−パルミトイル−2−(エポキシイソプロスタン E2)−sn−グリセロ−4−ホスホコリン(PEIPC)、1−パルミトイル−2−グルタロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(PGPC);1−パルミトイル−2−(9′オキソ−ノナノイル)−sn−グリセロ−3−ホスホコリン;1−パルミトイル−2−アラキノドイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン;1−パルミトイル−2−ミリストイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン;1−パルミトイル−2−ヘキサデシル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン;1−パルミトイル−2−アゼラオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン;および1−パルミトイル−2−アセトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリンから選択されるOxPAPCを含む;または前記OxPAPCが、エポキシイソプロスタン含有リン脂質である、請求項35に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームが、PGPCを含む、請求項37に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームが、0%〜100%、0.1%〜30%、1%〜25%、5%〜20%、または7%〜15%の、またはこれらの間の任意の範囲のOxPAPC(例えば、約10%のOxPAPC)を含む、請求項13〜38のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームが、2〜5、1〜4、0.01〜0.3、0.05〜1.5のモル比率でHSPE、コレステロール、PEG−DSPE−2000、およびOxPAPCを含む、請求項13〜39のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームが、ペグ化される、請求項13〜40のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 1種または複数のリポソーム成分が、立体安定剤をさらに含む、請求項13〜41のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記立体安定剤が、ポリエチレングリコール(PEG);ポリ−L−リシン(PLL);モノシアロガングリオシド(GM1);ポリ(ビニルピロリドン)(PVP);ポリ(アクリルアミド)(PAA);ポリ(2−メチル−2−オキサゾリン);ポリ(2−エチル−2−オキサゾリン);ホスファチジルポリグリセロール;ポリ[N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド];両親媒性ポリ−N−ビニルピロリドン;L−アミノ酸ベースポリマー;オリゴグリセリン、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレンオキシド含有コポリマー、ポロキサマー188、およびポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも1種である、請求項42に記載の医薬組成物。
- 前記立体安定剤が、PEGでありかつ前記PEGが、200〜5000ダルトンの数平均分子量(Mn)を有する、請求項43に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームが、アニオン性または中性である、請求項13〜44のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームが、−150〜150mV、または−50〜50mVの、またはこれらの間の任意の範囲のゼータ電位を有する、請求項13〜44のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームが、ゼロ以下である(例えば、−150〜0mV、または−50〜0mV、またはこれらの間の任意の範囲)ゼータ電位を有する、請求項13〜45のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームが、0より大きい(例えば、0.2〜150mV、または1〜50mV、またはこれらの間の任意の範囲の)ゼータ電位を有する、請求項13〜47のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームが、カチオン性である、請求項13〜45のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項1〜49のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容可能な担体が、任意選択で、0.1%より大きい濃度、または0.3%〜2.5%の濃度で、またはこれらの間の任意の範囲で、等張化剤(例えば、デキストロース、マンニトール、グリセロール、塩化カリウム、または塩化ナトリウム)を含む、請求項1〜50のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- トレハロースまたはデキストロースを含む、請求項1〜51のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 1%〜50%のトレハロースを含む、請求項52に記載の医薬組成物。
- デキストロース、任意選択で1%〜50%のデキストロースを含む、請求項51に記載の医薬組成物。
- HEPES緩衝溶液中の5%のデキストロースを含む、請求項54に記載の医薬組成物。
- 1〜200mMの濃度および2〜8のpHで、またはこれらの間の任意の範囲で、HEPES緩衝生理食塩水(HBS)または類似物などの緩衝液を含む、請求項1〜55のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容可能な担体が、0.1mM〜2000mM、または50mM〜500mMの、またはこれらの間の任意の範囲の合計濃度の酢酸マグネシウムまたは酢酸カルシウムなどの多価金属酢酸塩を含む、請求項1〜56のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 5〜8のpH、または6〜7のpH、またはこれらの間の任意の範囲のpHを有する、請求項1〜57のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームが、6,000,000個未満、500,000個未満、200,000個未満、100,000個未満、50,000個未満、10,000個未満、または5,000個未満のイオン化可能カロテノイド分子を含む、請求項13〜58のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームが、10〜100,000個、100〜10,000個、または500〜5,000個、またはこれらの間の任意の範囲の個数の前記イオン化可能カロテノイド分子を含む、請求項13〜59のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記リポソームが、ターゲティング部分をさらに含みかつ前記ターゲティング部分が、目的の標的細胞上の表面抗原に対する特異的親和性を有する、請求項13〜60のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ターゲティング部分が、前記リポソームのPEGおよび外面の片方または両方に結合され、任意選択で前記ターゲティング部分が、共有結合により前記リポソームのPEGおよび外面の片方または両方に結合される、請求項61に記載の医薬組成物。
- 前記ターゲティング部分が、ポリペプチドである、請求項61または62に記載の医薬組成物。
- 前記ターゲティング部分が、抗体または抗体の抗原結合フラグメントである、請求項61〜63のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ターゲティング部分が、BIACORE(登録商標)分析を用いて測定される50x10−12〜10x10−6の範囲の平衡解離定数(Kd)で前記表面抗原を結合する、請求項61〜64のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ターゲティング部分が、葉酸受容体アルファ(FR−α)、葉酸受容体ベータ(FR−β)、および葉酸受容体デルタ(FR−δ)から選択される1つまたは複数の葉酸受容体を特異的に結合する、請求項61〜65のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ターゲティング部分が、抗体、ヒト化抗体、抗体の抗原結合フラグメント、単鎖抗体、単一ドメイン抗体、二重特異的抗体、合成抗体、ペグ化抗体、および多量体抗体から選択される1種または複数を含む、請求項61〜66のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 各ペグ化リポソームが、1〜1000個、50〜750個、100〜500個、または30〜200個、またはこれらの間の任意の範囲の個数のターゲティング部分を含む、請求項62〜67のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- FABP、免疫刺激剤、免疫抑制剤、検出可能マーカーおよびマレイミドの1種または複数をさらに含み、前記FABP、前記免疫刺激剤、前記免疫抑制剤、前記検出可能マーカーまたは前記マレイミドが、前記リポソームの前記PEGまたは前記外面に結合される、請求項13〜68のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- タンパク質免疫刺激剤、核酸免疫刺激剤、化学的免疫刺激剤、ハプテン、およびアジュバントから選択される少なくとも1種を含む、請求項69に記載の医薬組成物。
- 前記免疫刺激剤が、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)、DNP、ベータグルカン、ベータ−1,3−グルカン、ベータ−1,6−グルカン、レゾルビン(例えば、Dn−6DPAもしくはDn−3DPAなどのレゾルビンD、レゾルビンE、またはTシリーズレゾルビン)、および酸化型低密度リポタンパク質(例えば、OXPAC、PGPC)、またはエリトラン様脂質(例えば、E5564)などのトール様受容体(TLR)調節薬から選択される少なくとも1種である、請求項69または70に記載の医薬組成物。
- FABPを含む、請求項69〜71のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- ハプテンをさらに含む、請求項69〜72のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記ハプテンが、フルオレセインまたはベータ−1,6−グルカンの1種または複数を含む、請求項73に記載の医薬組成物。
- マンニトール、トレハロース、ソルビトール、およびスクロースからなる群より選択される少なくとも1種の凍結保護物質をさらに含む、請求項1〜74のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜75のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む標的化組成物。
- 請求項13〜60または69〜75のいずれか1項に記載の医薬組成物を含む非標的化リポソーム組成物。
- 対象における疾患または状態の治療での使用するための、請求項1〜77のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 対象における疾患の治療のための薬物の製造における、請求項1〜78のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
- そのような治療または予防を必要としている対象における疾患を治療または予防するための方法であって、前記対象に請求項1〜79のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記疾患または状態が、内毒血症に関連している、請求項78に記載の組成物、請求項79に記載の使用、または請求項80に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、敗血症である、請求項78に記載の組成物、請求項79に記載の使用、または請求項80に記載の方法。
- 前記対象が、火傷患者である、請求項78に記載の組成物、請求項79に記載の使用、または請求項80に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、感染症(例えば、緑膿菌感染症、黄色ブドウ球菌感染症(例えば、MRSA)などの細菌感染症またはそれに伴う状態、または腸球菌感染症(例えば、VRE)、真菌感染症(例えば、カンジダ症感染症(例えば、侵襲的カンジダ症)またはそれに伴う状態、または寄生虫感染症またはそれに伴う状態、マラリア(または脳マラリア、重度貧血、アシドーシス、急性腎不全およびARDSなどの関連状態)、住血吸虫症、およびヒトアフリカトリパノソーマ症など、およびそれに伴う状態;エボラ、デング熱およびマールブルグ病(またはインフルエンザ、はしか、およびウイルス性出血熱などの関連状態)などのウイルス感染症またはそれに伴う状態である、請求項78に記載の組成物、請求項79に記載の使用、または請求項80に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、菌血症である、請求項78に記載の組成物、請求項79に記載の使用、または請求項80に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、肝臓の疾患または状態(例えば、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性肝疾患、急性肝損傷、および肝硬変)である、請求項78に記載の組成物、請求項79に記載の使用、または請求項80に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、肺の疾患または状態(例えば、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、肺線維症、肺出血、肺損傷、肺癌、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および他の呼吸障害)である、請求項78に記載の組成物、請求項79に記載の使用、または請求項80に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、腎疾患(例えば、リポ多糖類薬物または毒素誘導急性腎損傷(AKI)および末期腎疾患)である、請求項78に記載の組成物、請求項79に記載の使用、または請求項80に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、自己免疫疾患(例えば、乾癬、嚢胞性線維症、および関節リウマチ)である、請求項78に記載の組成物、請求項79に記載の使用、または請求項80に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、硬化症(例えば、全身性硬化症)である、請求項78に記載の組成物、請求項79に記載の使用、または請求項80に記載の方法。
- 前記対象が、重病の患者である、請求項78に記載の組成物、請求項79に記載の使用、または請求項80に記載の方法。
- 前記対象が、敗血症を発症する危険がある、請求項78に記載の組成物、請求項79に記載の使用、または請求項80に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、低悪性度の内毒素血症である、請求項78に記載の組成物、請求項79に記載の使用、または請求項80に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、炎症(例えば、全身性炎症、低悪性度炎症、急性炎症、および慢性炎症性疾患)である、請求項78に記載の組成物、請求項79に記載の使用、または請求項80に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、炎症性腸疾患(例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎)である、請求項78に記載の組成物、請求項79に記載の使用、または請求項80に記載の方法。
- 前記対象が、免疫無防備状態である、請求項78に記載の組成物、請求項79に記載の使用、または請求項80に記載の方法。
- 前記対象が、化学療法剤を受けているおよび/または免疫抑制されている(例えば、発熱性好中球減少症の患者)、請求項78に記載の組成物、請求項79に記載の使用、または請求項80に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、代謝疾患である、請求項78に記載の組成物、請求項79に記載の使用、または請求項80に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、インスリン抵抗性である、請求項78に記載の組成物、請求項79に記載の使用、または請求項80に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、糖尿病または壊疽、糖尿病性壊死、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性血管障害(例えば、網膜症および腎症および糖尿病性潰瘍などの細小血管障害)などの関連状態である、請求項78に記載の組成物、請求項79に記載の使用、または請求項80に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、2型糖尿病である、請求項78に記載の組成物、請求項79に記載の使用、または請求項80に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、心臓血管疾患(例えば、心筋梗塞、心臓性突然死、心肺停止、高血圧、肺動脈性肺高血圧症、アテローム性動脈硬化症、閉塞性動脈疾患、レイノー病、末梢血管疾患などの冠動脈疾患;バージャー病、高安動脈炎、および蘇生後症候群(PCAS)、慢性静脈不全、心臓疾患、うっ血性心不全、慢性皮膚潰瘍などの他の血管障害)である、請求項78に記載の組成物、請求項79に記載の使用、または請求項80に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、虚血または低酸素(例えば、虚血再潅流障害、一時的脳虚血、脳虚血再灌流、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、外傷性脳損傷、片頭痛(例えば、慢性片頭痛または重度片頭痛)、消化管虚血、周産期併存症を減らすための産科救急事態(子癇前症/子癇および脳性麻痺に至る状態など)、心筋梗塞、急性足または腸間膜虚血、心臓性肝硬変、慢性末梢血管疾患、うっ血性心不全、アテローム硬化性狭窄、貧血、血栓症、塞栓症、黄斑変性症、神経変性疾患(アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS))、睡眠時無呼吸症、および手術または外傷性傷害など)により特徴付けられる、請求項78に記載の組成物、請求項79に記載の使用、または請求項80に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、心臓発作または脳卒中(例えば、虚血性および出血性脳卒中)である、請求項78に記載の組成物、請求項79に記載の使用、または請求項80に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、ショック(例えば、心臓性ショック、血液量減少性ショック、敗血性ショック、神経原性ショック、およびアナフィラキシーショック)である、請求項78に記載の組成物、請求項79に記載の使用、または請求項80に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、一酸化窒素欠損(例えば、鎌状赤血球症、発作性夜間血色素尿症(PNH)、溶血性貧血、地中海貧血症、別の赤血球障害、血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)、溶血性尿毒症症候群(HUS)、特発性血小板減少症(ITP)、別の血小板障害などの紫斑病;播種性血管内凝固異常症(DIC)、電撃性紫斑病、ヘパリン誘導血小板減少症(HIT)、白血球増加症、および過粘稠度症候群などの凝血異常、またはそれに伴う状態に関連する、請求項78に記載の組成物、請求項79に記載の使用、または請求項80に記載の方法。
- 前記疾患または状態が、歯周病様状態に関連する内毒血症(例えば、歯周炎または歯茎の炎症)、慢性アルコール症、慢性喫煙、移植、新生児壊死性腸炎、または新生児耳感染などの、内毒血症である、請求項78に記載の組成物、請求項79に記載の使用、または請求項80に記載の方法。
- それを必要としている対象におけるLPS、エンドトキシンおよび/または全身性炎症の別のトリガーの全身レベルを減らす方法であって、前記対象に請求項1〜78のいずれか1項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記医薬組成物が、別の治療薬と共に併用療法で投与される、請求項80〜108のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項13〜77のいずれか1項に記載のリポソーム組成物を作製する方法であって、溶液中でリポソーム成分を含む混合物を形成すること;前記溶液中で前記混合物をホモジナイズしてリポソームを形成すること;および前記混合物を処理してイオン化可能カロテノイドを含むリポソームを形成すること、を含む、方法。
- 前記処理するステップが、薄膜水和、押し出し、インライン混合、エタノール注入技術、凍結融解法、逆相蒸発法、動的高圧マイクロ流動化、マイクロ流体混合、二重エマルジョン、凍結乾燥二重エマルジョン、3Dプリンティング、膜コンタクター法、および撹拌の1つまたは複数のステップを含む、請求項110に記載の方法。
- 前記処理するステップが、押し出し、高圧マイクロ流動化、および/または超音波処理の1つまたは複数のステップにより前記リポソームのサイズを変更する1つまたは複数のステップを含む、請求項110または111に記載の方法。
- 医薬組成物を作製する方法であって、
(a)多価金属またはプロトン化アミンなどの多価有機カチオンの弱酸塩中でリポソームを含むリポソーム溶液を作製すること;
(b)前記リポソーム溶液に、請求項1〜7、10、または11のいずれか1項に記載のイオン化可能カロテノイドを添加すること;および
(c)前記カロテノイドをリポソーム中に充填するために十分な時間にわたり前記リポソーム溶液中で前記イオン化可能カロテノイドを保持すること、
を含む方法。 - 前記弱酸が、有機酸(例えば、酢酸、グルコン酸、酒石酸、グルタミン酸、クエン酸、ギ酸、およびグリシン酸から選択される有機酸)である、請求項113に記載の方法。
- 前記多価金属が、二価金属(例えば、Ca2+、Mg2+、Zn2+、Cu2+、Co2+、およびFe2+から選択される二価金属)、またはFe3+などの三価金属である、請求項113または114に記載の方法。
- 前記弱酸が、酢酸でありかつ前記多価金属が、Ca2+またはMg2+である(すなわち、前記多価金属の弱酸塩がそれぞれ、酢酸カルシウムまたは酢酸マグネシウムである)、請求項113〜115のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項109〜115のいずれか1項に記載の方法により作製される医薬組成物。
- トランスクロセチンを封入するリポソームを含む医薬組成物を作製する方法であって、
(d)リポソームおよび多価金属の弱酸塩を含むリポソーム溶液を作製すること;
(e)前記リポソーム溶液にトランスクロセチンを添加すること;および
(f)トランスクロセチンをリポソーム中に充填するために十分な時間にわたり前記リポソーム溶液中で前記トランスクロセチンを保持すること
を含む、方法。 - 前記弱酸が、有機酸(例えば、酢酸、グルコン酸、酒石酸、グルタミン酸、クエン酸、ギ酸、およびグリシン酸)である、請求項118に記載の方法。
- 前記多価金属が、二価金属(例えば、Ca2+、Mg2+、Zn2+、Cu2+、Co2+、およびFe2+から選択される二価金属)、またはFe3+などの三価金属である、請求項118または119に記載の方法。
- 前記弱酸が、酢酸でありかつ前記多価金属が、Ca2+またはMg2+である、請求項118〜120のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項117〜120のいずれか1項に記載の方法により作製される医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023148278A JP2023160976A (ja) | 2018-05-03 | 2023-09-13 | カロテノイド組成物およびその使用 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862666699P | 2018-05-03 | 2018-05-03 | |
US62/666,699 | 2018-05-03 | ||
US201962809123P | 2019-02-22 | 2019-02-22 | |
US62/809,123 | 2019-02-22 | ||
PCT/US2019/030625 WO2019213538A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-05-03 | Carotenoid compositions and uses thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023148278A Division JP2023160976A (ja) | 2018-05-03 | 2023-09-13 | カロテノイド組成物およびその使用 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021523119A true JP2021523119A (ja) | 2021-09-02 |
JPWO2019213538A5 JPWO2019213538A5 (ja) | 2022-05-13 |
JP7355394B2 JP7355394B2 (ja) | 2023-10-03 |
Family
ID=68386961
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020561734A Active JP7355394B2 (ja) | 2018-05-03 | 2019-05-03 | カロテノイド組成物およびその使用 |
JP2023148278A Pending JP2023160976A (ja) | 2018-05-03 | 2023-09-13 | カロテノイド組成物およびその使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023148278A Pending JP2023160976A (ja) | 2018-05-03 | 2023-09-13 | カロテノイド組成物およびその使用 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210283055A1 (ja) |
EP (1) | EP3787607A4 (ja) |
JP (2) | JP7355394B2 (ja) |
KR (1) | KR20210005244A (ja) |
CN (1) | CN112236134A (ja) |
AU (1) | AU2019262189A1 (ja) |
BR (1) | BR112020022077A2 (ja) |
CA (1) | CA3098868A1 (ja) |
MX (2) | MX2020011662A (ja) |
WO (1) | WO2019213538A1 (ja) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016115097A2 (en) | 2015-01-12 | 2016-07-21 | Children's Medical Center Corporation | Pro-inflammatory and adjuvant functions of toll-like receptor 4 antagonists |
EP4054637A4 (en) * | 2019-11-06 | 2023-12-20 | L.E.A.F Holdings Group LLC | CAROTINOID COMPOSITIONS AND USES THEREOF |
EP4061409A4 (en) * | 2019-11-18 | 2023-12-27 | Children's Medical Center Corporation | STIMULI THAT HYPERACTIVATE DENDRITIC CELLS FOR CANCER IMMUNOTHERAPY |
US20230181509A1 (en) * | 2020-03-31 | 2023-06-15 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | The use of diffusion enhancing compounds for treatment of viral and bacterial induced respiratory disease |
WO2021207690A1 (en) * | 2020-04-09 | 2021-10-14 | L.E.A.F. Holdings Group Llc | Trans-crocetin compositions and treatment regimens |
US20230134835A1 (en) * | 2020-04-09 | 2023-05-04 | L.E.A.F. Holdings Group Llc | Methods of synthesizing carotenoids |
WO2021207566A1 (en) * | 2020-04-09 | 2021-10-14 | L.E.A.F. Holdings Group Llc | Carotenoid solutions and uses thereof |
WO2021207650A1 (en) * | 2020-04-09 | 2021-10-14 | L.E.A.F. Holdings Group Llc | Trans-crocetin compositions and treatment regimens |
US20230277494A1 (en) * | 2020-07-27 | 2023-09-07 | L.E.A.F. Holdings Group Llc | Trans-crocetin compositions and treatment regimens |
WO2022025997A1 (en) * | 2020-07-27 | 2022-02-03 | L.E.A.F. Holdings Group Llc | Trans-crocetin compositions and treatment regimens |
JP2023169444A (ja) * | 2020-10-01 | 2023-11-30 | 株式会社Epsilon Molecular Engineering | 標的タンパク質と結合し得る架橋ペプチド、当該架橋ペプチドの作製方法、及び当該架橋ペプチドを有効成分とする医薬組成物 |
WO2022150716A1 (en) * | 2021-01-10 | 2022-07-14 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Methods of treating wounds and burns |
CA3218313A1 (en) * | 2021-05-10 | 2022-11-17 | L.E.A.F. Holdings Group Llc | Methods and compositions for treating aging and chronic disease |
CN114748461B (zh) * | 2022-04-29 | 2023-03-21 | 合肥工业大学 | 一种藏红花酸制剂及其应用 |
CN114699396A (zh) * | 2022-04-29 | 2022-07-05 | 合肥工业大学 | 藏红花酸作为抗疲劳成分在药物和食品方面的应用 |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61254161A (ja) * | 1985-05-01 | 1986-11-11 | ソシエテ デ プロデユイ ネツスル ソシエテ アノニム | 天然色素の安定化方法 |
US6060511A (en) * | 1995-10-05 | 2000-05-09 | Gainer; John L. | Trans-sodium crocetinate, methods of making and methods of use thereof |
US20070015735A1 (en) * | 2005-03-23 | 2007-01-18 | Lockwood Samuel F | Water-dispersible carotenoids, including analogs and derivatives |
JP2009179628A (ja) * | 2009-01-16 | 2009-08-13 | Tsujido Chemical Corp | 養毛・育毛剤 |
CN101811956A (zh) * | 2010-04-15 | 2010-08-25 | 施冬云 | 反式西红花酸的制备方法和应用 |
JP2013527231A (ja) * | 2010-06-02 | 2013-06-27 | ディフュージョン・ファーマシューティカルズ・エルエルシー | 双極性トランスカロテノイドの経口製剤 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2840532A (en) * | 1953-07-17 | 1958-06-24 | Universal Oil Prod Co | Alumina platinum catalyst and preparation thereof |
US7048943B2 (en) * | 2001-02-13 | 2006-05-23 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Carotenoid-loaded liposomes |
US7759506B2 (en) * | 2002-02-25 | 2010-07-20 | Diffusion Pharmaceuticals Llc | Bipolar trans carotenoid salts and their uses |
WO2004011423A2 (en) * | 2002-07-29 | 2004-02-05 | Hawaii Biotech, Inc. | Structural carotenoid analogs for the inhibition and amelioration of disease |
WO2007147163A2 (en) * | 2006-06-16 | 2007-12-21 | Cardax Pharmaceuticals, Inc. | Compositions comprising carotenoid analogs or derivatives and methods for synthesis |
CN103183603A (zh) * | 2011-12-30 | 2013-07-03 | 江苏天晟药业有限公司 | 藏红花酸有机胺盐及其制备方法 |
CN107753427B (zh) * | 2016-08-18 | 2022-01-14 | 上海交通大学 | 一种全反式维甲酸脂质体制剂及其制备与应用 |
-
2019
- 2019-05-03 US US17/052,412 patent/US20210283055A1/en active Pending
- 2019-05-03 CA CA3098868A patent/CA3098868A1/en active Pending
- 2019-05-03 BR BR112020022077-9A patent/BR112020022077A2/pt unknown
- 2019-05-03 WO PCT/US2019/030625 patent/WO2019213538A1/en active Application Filing
- 2019-05-03 KR KR1020207034818A patent/KR20210005244A/ko unknown
- 2019-05-03 EP EP19797113.8A patent/EP3787607A4/en active Pending
- 2019-05-03 CN CN201980038129.2A patent/CN112236134A/zh active Pending
- 2019-05-03 MX MX2020011662A patent/MX2020011662A/es unknown
- 2019-05-03 AU AU2019262189A patent/AU2019262189A1/en active Pending
- 2019-05-03 JP JP2020561734A patent/JP7355394B2/ja active Active
-
2020
- 2020-11-03 MX MX2023008708A patent/MX2023008708A/es unknown
-
2023
- 2023-09-13 JP JP2023148278A patent/JP2023160976A/ja active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS61254161A (ja) * | 1985-05-01 | 1986-11-11 | ソシエテ デ プロデユイ ネツスル ソシエテ アノニム | 天然色素の安定化方法 |
US6060511A (en) * | 1995-10-05 | 2000-05-09 | Gainer; John L. | Trans-sodium crocetinate, methods of making and methods of use thereof |
US20070015735A1 (en) * | 2005-03-23 | 2007-01-18 | Lockwood Samuel F | Water-dispersible carotenoids, including analogs and derivatives |
JP2009179628A (ja) * | 2009-01-16 | 2009-08-13 | Tsujido Chemical Corp | 養毛・育毛剤 |
CN101811956A (zh) * | 2010-04-15 | 2010-08-25 | 施冬云 | 反式西红花酸的制备方法和应用 |
JP2013527231A (ja) * | 2010-06-02 | 2013-06-27 | ディフュージョン・ファーマシューティカルズ・エルエルシー | 双極性トランスカロテノイドの経口製剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3787607A4 (en) | 2022-03-09 |
CN112236134A (zh) | 2021-01-15 |
JP2023160976A (ja) | 2023-11-02 |
KR20210005244A (ko) | 2021-01-13 |
WO2019213538A1 (en) | 2019-11-07 |
BR112020022077A2 (pt) | 2021-02-02 |
EP3787607A1 (en) | 2021-03-10 |
CA3098868A1 (en) | 2019-11-07 |
MX2023008708A (es) | 2023-08-02 |
AU2019262189A1 (en) | 2020-11-12 |
MX2020011662A (es) | 2021-02-15 |
JP7355394B2 (ja) | 2023-10-03 |
US20210283055A1 (en) | 2021-09-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7355394B2 (ja) | カロテノイド組成物およびその使用 | |
Liu et al. | Targeted liposomal drug delivery: a nanoscience and biophysical perspective | |
JP5438317B2 (ja) | 新規リポソーム組成物 | |
JP2019524885A (ja) | ポリグルタミン酸化抗葉酸剤およびその使用 | |
JP2015502400A (ja) | リポソームの亜塩素酸塩または塩素酸塩組成物 | |
US20210213051A1 (en) | Combined pharmaceutical formulation comprising drug-containing liposome composition and platinum preparation | |
US20240041769A1 (en) | Compositions and methods for delivery of anticancer agents with improved therapeutic index | |
US20230210803A1 (en) | Trans-crocetin compositions and treatment regimens | |
KR101791244B1 (ko) | 합성 수용체-인지질의 접합체를 포함하는 리포좀 및 상기 합성 수용체에 결합 가능한, 기능성 물질이 결합된 리간드를 유효성분으로 함유하는 기능성 물질 전달용 조성물 | |
US20230132805A1 (en) | Trans-crocetin compositions and treatment regimens | |
US20230270706A1 (en) | Trans-crocetin compositions and treatment regimens | |
WO2022124898A1 (en) | Auristatin-loaded liposomes and uses thereof. | |
US20220409565A1 (en) | Carotenoid compositions and uses thereof | |
EP3811931B1 (en) | Combination medication containing liposome composition encapsulating drug and immune checkpoint inhibitor | |
US20230277494A1 (en) | Trans-crocetin compositions and treatment regimens | |
OA20783A (en) | Carotenoid compositions and uses thereof | |
JP2024518470A (ja) | 老化および慢性疾患を治療する方法および組成物 | |
US10925831B2 (en) | Liposomal formulations of platinum-acridine anticancer agents and methods thereof | |
TW202216122A (zh) | 微脂體製劑 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220502 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220502 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230303 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230314 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230609 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230815 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230913 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7355394 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |