KR20230038659A - 나노 입자, 전리 방사선 및 그의 혁신적인 치료용 조합 - Google Patents

나노 입자, 전리 방사선 및 그의 혁신적인 치료용 조합 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인간 건강 분야에 관한 것으로, 지금까지 다분야 (종양학) 팀에 의해(실시기준 표준을 고려하여) 방사선 요법에 수반하는 표준 케어 치료를 받을 수 없는 것으로 간주되거나, 또는 방사선 요법에 수반하는 표준 케어 치료를 받기에 고위험성 암 환자에게 유리하게 치료 해결책을 제공한다. 본 발명은, 보다 구체적으로는, 상기 환자의 암의 치료에 사용되기 위한 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체에 관한 것으로, 상기 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체는 바람직하게는 원자 번호(Z)가 20 내지 83인 적어도 하나의 화학 원소를 30 중량% 초과로 함유한다. 상기 암의 치료는 전형적으로 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체를 환자에게 투여하는 단계, 및 표준 케어 치료에서 전달되는 총 선량의 85% 이하인 전리 방사선의 총 선량에 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체를 투여 받은 환자를 노출시키는 단계를 포함한다. 또한, 본 명세서는 이러한 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체를 함유하는 신규 조성물 및 그의 용도를 개시한다.

Description

나노 입자, 전리 방사선 및 그의 혁신적인 치료용 조합
본 발명은 인간 건강 분야에 관한 것으로, 지금까지 다분야 (종양학) 팀에 의해 (실시기준 표준을 고려하여) 방사선 요법(RT)을 수반하는 표준 케어 치료(standard-of-care treatment)를 받을 수 없는 것으로 간주되었던 암 환자 그룹, 또는 암과 관련하여 RT를 수반하는 표준 케어 치료에 대한 내성이 없는 고위험의 암 환자 그룹에게 유리한 치료 해결책 제공한다. 본 발명은, 상기와 같은 환자들에 대한 치료에 관한 것으로서, 원자 번호(Z)가 20 내지 83인 화학 원소들 중 적어도 하나를 바람직하게는 30 중량% 초과로 함유하는 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체(aggregate)를 투여하는 단계, 및 표준 케어 치료에서 전달되는 총 선량의 85% 이하의 총 선량을 갖는 전리 방사선에 상기 환자를 노출시키는 단계를 포함한다. 또한, 본 명세서는 이러한 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체를 함유하는 신규 조성물 및 그의 용도를 개시한다.
2018년에 약 1,810만명의 사람이 암에 걸린 것으로 추정되었으며, 960만명 초과의 암 관련 사망자가 있었다.
암은 질병 진행의 여러 병기에서 진단될 수 있으며, 그의 예후(즉, 암에서 회복될 수 있는 가능성)는 대부분 초기 발병 시 질병의 정도에 의존한다. 암의 병기 판단("병기 분류(staging)")은 임상 시험에 포함할 그룹을 한정하기 위한 기초가 된다. 가장 중요한 것은, 병기 분류가 암 환자와 그의 의사에게 예후, 즉 암을 극복할 가능성을 정의하고, 각 사례에 대한 최선의 치료 접근법을 판단하기 위한 중요한 벤치마크를 제공한다는 것이다 [전형적으로, 미국 암 공동 위원회(American Joint Committee of Cancer(AJCC)) 암 병기 분류 매뉴얼(CANCER STAGING MANUAL)의 가장 최신 버전 또는 각 징후에 대한 유럽 의학 종양학회(European Society of Medical Oncology(ESMO))의 임상 시험 실시기준(Clinical Practice Guidelines) 참조].
암 치료의 판단은 광범위한 임상 경험을 기반으로 하며, 일련의 치료 규칙으로 이해될 수 있다. 이것은 "표준 케어(standard-of-care)" 요법을 구성하고, 대부분의 의사가 처방하고, 그의 동료들이 정상적인 치료로 받아들이고, 보험 회사가 통상적으로 환급을 허용하는 치료법이다. 표준 케어 치료(또한, "기준 치료(reference treatment)", "표준 옵션(standard option)" 또는 "선택적 치료(treatment of choice)"라고도 함)는 각 징후와 임상 병기에 대해 확립된다.
표준 케어 치료는 전형적으로 (i) 증거 레벨(Levels of Evidence) 및 (ii) 권장 등급(Grades of Recommendation)을 고려한 권장 사항을 기반으로 하며, 전형적으로 아래 표 1에 나타낸 바와 같이 제시된다.
ESMO 컨센서스 실시기준에 따른 임상 증거 레벨 및 임상 업무에 대한 권장 강도의 등급
증거 레벨
I ≥1 잘 수행된 대규모 무작위 대조 시험 또는 그러한 시험의 메타 분석
II 편향이 의심되는 무작위 대조 시험 또는 그러한 시험의 메타 분석
III 장래의 코호트 연구
IV 소급 코호트 연구 또는 사례 대조 연구
V 대조군, 사례 보고, 전문가의 의견이 없는 연구
권장 강도
A 강하게 권장됨
B 일반적으로 권장됨
C 임의 선택적
D 일반적으로 권장되지 않음
E 전혀 권장되지 않음
전형적으로, 다음,
(i) ESMO [전형적으로, R. Stupp et al. High-grade glioma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up(고악성 신경 교종: 진단, 치료 및 후속 처치를 위한 ESMO 임상 시험 실시기준). Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii93-iii101, 2014, 및 그의 업데이트; V. Gregoire et al. Squamous cell carcinoma of the head and neck: EHNS-ESMO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up(두경부의 편평 세포 암종: 진단, 치료 및 후속 처치를 위한 EHNS-ESMO-ESTRO 임상 시험 실시기준). Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v184-v186, 2010, 및 그의 업데이트; P. E. Postmus et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up(초기 및 국소 진행성 비-소세포 폐암; 진단, 치료 및 후속 처치를 위한 ESMO 임상 시험 실시기준). Annals of Oncology 28 (Supplement 4): iv1-iv21, 2017, 및 그의 업데이트; F. Lordick et al. Oesophageal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up(식도암: 진단, 치료 및 후속 처치를 위한 ESMO 임상 시험 실시기준). Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v50-v57, 2016, 및 그의 업데이트; M. Ducreux et al. Cancer of the pancreas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up(췌장암: 진단, 치료 및 후속 처치를 위한 ESMO 임상 시험 실시기준). Annals of Oncology 26 (Supplement 5): v56-v68, 2015, 및 그의 업데이트 참조];
(ii) ASCO [전형적으로, Shlomo A. Koyfman et al. Management of the Neck in Squamous Cell Carcinoma of the Oral Cavity and Oropharynx: ASCO Clinical Practice Guideline(구강 및 구인두의 편평 세포 암종에서 경부 관리: ASCO 임상 시험 실시기준). Journal of Clinical Oncology Volume 37, Issue 20 1753, 및 그의 업데이트 참조]; 및
(iii) 미국 방사선 치료 종양학회(American Society for Radiation Therapy Oncology) (ASTRO) [전형적으로, David J. Sher et al. Radiation Therapy for Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma: An ASTRO Evidence Based Clinical Practice Guideline(구인두 편평 세포 암종에 대한 방사선 요법: ASTRO 증거 기반 임상 시험 실시기준). Practical Radiation Oncology (2017), 및 그의 업데이트; George Rodrigues et al. Definitive and adjuvant radiotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer: An American Society for Radiation Oncology (ASTRO) evidence-based clinical practice guideline(국소 진행성 비-소세포 폐암에서의 확정적 및 보조 방사선 요법: 미국 방사선 종양학회(ASTRO) 증거 기반 임상 시험 실시기준). Practical Radiation Oncology (2015) 및 그의 업데이트 참조];
에 의해 편집된, 임상 시험 실시기준 (또한 실시기준인 표준으로도 간주됨)은 징후 및 임상 병기당 증거 레벨을 기반으로 하여 강력한 권장 사항을 제공하고, 정기적으로, 또는 필요할 때, 치료할 환자에 대한 최상의 이익/위험 비율을 반영하도록 업데이트된다.
표준 케어 치료는 또한 환자를 위한 미국 국립 통합 암 네트워크 (National Comprehensive Cancer Network; NCCN) 실시기준에도 요약되어 있다 [전형적으로, NCCN Guidelines, Central Nervous System Cancers(NCCN 실시기준, 중추 신경계 암), version 1.2020; NCCN Guidelines, Esophageal and Esophagogastric Junction Cancer(NCCN 실시기준, 식도 및 식도위 접합부 암), Version 1.2020; NCCN Guidelines, Head and Neck Cancers(NCCN 실시기준, 두경부암), Version 1.2020; NCCN Guidelines, Non-Small Cell Lung Cancer(NCCN 실시기준, 비-소세포 폐암), Version 1.2020; NCCN Guidelines, Pancreatic Adenocarcinoma(NCCN 실시기준, 췌장 선암종), version 1.2020; NCCN Guidelines, Rectal Cancer(NCCN 실시기준, 직장암), version 2.2020 참조]. 미국 펜실베니아주 19462 플리마우스 미팅 케미칼 로드 3025 스위트 100에 위치한 NCCN(https://www.nccn.org)은 환자 케어, 연구 및 교육에 전념하는 주요 암 센터들의 비영리 동맹이다. 환자를 위한 NCCN 실시기준은 국제 위원회에 의해 초안되고, 종양학의 의료 전문가에 의해 전세계적으로 인정되고 사용되고 있다. NCCN 실시기준은 정기적으로 업데이트되며 전형적으로 표 1에 나타낸 것과 유사한 권장 사항을 기반으로 한다. 그에 대한 설명은 다음과 같다:
- 카테고리 1, 개입이 적절하다는 NCCN의 일치된 합의가 있는 높은 레벨의 증거를 기반으로 함;
- 카테고리 2a, 개입이 적절하다는 NCCN의 일치된 합의가 있는 낮은 레벨의 증거를 기반으로 함;
- 카테고리 2b, 개입이 적절하다는 NCCN의 합의가 있는 낮은 레벨의 증거를 기반으로 함; 그리고
- 카테고리 3, 개입이 적절하다는 것에 NCCN의 중대한 의견 차이가 있는 임의의 레벨의 증거를 기반으로 함.
NCCN에 의해 정의된 증거 레벨은 데이터의 품질, 데이터의 양 및 데이터의 일관성을 고려한다. NCCN 위원회 내의 합의 정도는 패널 투표의 비율을 기반으로 한다.
암의 표준 케어 치료에는 수술, 방사선 요법(RT) 및/또는 전신 치료가 포함된다. 방사선 요법(RT)은 오늘날 고형 종양에 대한 근치적 목적의 치료(curative-intent treatment)가 필요한 환자의 약 50%에서 나타난다. 표준 케어 치료 치료의 일환으로, RT는 주변의 건강한 조직에 대한 손상을 최소화하면서 RT의 효능을 최대화하는 것을 목표로 하는 여러 접근법을 통해 전달된다. 이들 접근법에는 전형적으로 (i) 생물학적 방법, (ii) 물리적 방법, 경우에 따라 (iii) 방사선 변형제 및/또는 (iv) 면역요법제와의 조합이 포함된다.
RT에 수반하는 치료의 효능을 최적화하기 위한 생물학적 방법의 사용
생물학적 방법은, 종양의 재산소화, 복구, 세포 주기의 민감한 단계로 종양 세포의 재분배, 및 선량 사이의 재증식과 같은, 종양 및 정상 조직 사이의 방사선 반응의 차이를 활용하기 위해 분할된 방사선을 전달하는 것을 포함한다. 항종양 효과를 향상시키는 방법은, 종양에 대한 살상 효과가 정상 조직에 대한 살상 효과를 능가하도록, 가속 분할(즉, 종래의 RT와 비교하여, 일반적으로, 동일한 총 선량이 전달되지만 치료 시간은 단축됨) 및 과다 분할(즉, 종래의 RT와 비교하여, 일반적으로, 동일한 치료 시간에, 전형적으로 하루에 두 번, 더 높은 총 선량이 전달됨)을 포함할 수 있다. 이와는 달리, 분획당 상대적으로 큰 방사선 선량(즉, 전형적으로 최대 20 Gy 또는 25 Gy) 및 고도의 등각 기법을 포함하는 요법에 상당한 관심이 집중되고 있다. 정위 체부 방사선 요법(stereotactic body radiation therapy) (SBRT)(또한 정위 절제 방사선 요법(stereotactic ablative radiotherapy) (SABR)이라고도 함)으로 알려진 이들 요법을 통해 절제 선량이 단기간, 전형적으로 1 내지 2주에 걸쳐 전달된다. SBRT에 대한 생물학적 근거는 복잡하지만, 관찰된 항종양 효과는 종양 세포의 직접적인 살상뿐만 아니라 혈관 붕괴 및 면역 효과와 같은 메커니즘을 통한 간접적인 살상의 결과라고 추측되고 있다.
RT에 수반하는 치료의 효능을 최적화하기 위한 물리적 방법의 사용
물리적 방법은, 예를 들어 강도 변조된 RT(IMRT)를 사용하는 표적화된 영상 유도 치료를 통해, 위험성 있는 주변 건강한 조직 및/또는 기관보다 종양에 더욱 더 높은 선량의 방사선을 전달하는 기법을 포함한다. 이는 종양 조직에만 전달되는 보다 정확한 선량 증가를 촉진하고, 건강한 조직을 보존할 수 있다.
RT에 수반하는 치료의 효능을 최적화하기 위한 방사선 변형제의 사용
RT의 효능을 증가시키는 또 다른 방법은 이상적으로 종양(대 건강한 조직)을 방사선에 선택적으로 감작시키는 방사선 변형제를 사용하는 것이다. 이들 제제(전형적으로 시스플라틴)는 방사선 조사 후 세포 생존에 관여하는 것으로 알려진 세포 주기, DNA 복구, 또는 경로를 표적화 함으로써 세포를 이상적으로 변형시켜서, RT가 방사선 변형제(들)와 상승적으로 작용하도록 한다 [A.D. Colevas et al. Development of Investigational Radiation Modifiers(연구용 방사선 변형제의 개발). Journal of the National Cancer Institute, Vol. 95, No. 9, 2003년 5월 7일 참조].
RT에 수반하는 치료의 효능을 최적화하기 위한 면역요법제의 사용
보다 최근에는, 암의 치료, 특히 전이성 암의 치료에서 면역 요법의 인상적인 성공으로 인하여 면역 요법과 RT의 조합 사용이 매우 주목받아 왔다.
RT에 수반하는 집합적 표준 케어 치료는 전형적으로 국소 진행성 암으로 진단받은 환자에게 이용되고 있다.
일례로, 두경부의 편평 세포 암종(SCCHN)으로 진단받은 환자의 국소 진행성 III기 및 IV기 종양에 대한 현재의 표준 케어 치료 옵션은, 재건을 포함한 수술, 이어서 수술 후의 RT, 그리고 수술 시 고위험 특징을 갖는 것으로 발견된 그러한 환자에 대하여, 특히 결절성 피막외 확장 및/또는 R1 절제(즉, 치료 후 현미경적 잔여 종양의 존재에 대응함), 단일 제제 백금을 사용한 수술 후 화학 방사선 요법(CRT)이다 [표 1: I, A 참조]. 그러나, 절제 가능한 종양이 있는 환자에서는, 예상되는 기능적 결과 및/또는 예후가 너무 나빠서 잠재적인 절단 수술(즉, 공격적인 수술)이 정당화되어 있지 않는 경우, 병용 화학 방사선 요법이 선호된다. 병용 화학 방사선 요법은 또한 절제 불가능한 환자의 표준 케어 치료이기도 하다[표 1: I, A 참조] [V. Gregoire et al. Squamous cell carcinoma of the head and neck: EHNS-ESMO-ESTRO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up(두경부의 편평 세포 암종: 진단, 치료 및 후속 처치를 위한 EHNS-ESMO-ESTRO 임상 시험 실시기준). Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v184-v186, 2010 참조]. 절제 불가능한 환자에서 병용 화학 방사선 요법은, 전형적으로 7주에 걸쳐서 분획당 2 Gy로 전달되는 통상적으로 분할된 외부 빔 RT, 전형적으로 70 Gy로, 3주마다 100mg/m2 시스플라틴을 3회 주입하는 것으로 구성된다[NCCN Guidelines, Head and Neck Cancers(NCCN 실시기준, 두경부암), 버전 1. 2020 참조]. 그러나, RT에 시스플라틴을 추가하면 주로 전신 치료와 관련된 독성(위장관, 혈액학적, 신경학적 및 신장의 부작용이 관찰됨) 측면과 주로 RT 자체로 인한 독성(점막염, 연하 장애 및 피부 유해 현상)의 측면 모두에서 급성 부작용의 발생이 증가하는 것과 관련이 있다[Petr Szturz et al. Cisplatin Eligibility Issues and Alternative Regimens in Locoregionally Advanced Head and Neck Cancer: Recommendations for Clinical Practice(지역적으로 진행되는 두경부암에서 시스플라틴 적격성 문제 및 대체 요법: 임상 업무에 관한 권장 사항). Frontiers in Oncology. June 2019, Volume 9, Article 464 참조].
방사선 증강제
최근, 새로운 종류의 치료제 - 방사선 증강 제제(또한, "방사성 증강 제제(radioenhancer agents)" 또는 "방사성 증강제(radioenhancers)"라고도 함) - 가 등장했다. 방사선 개질제와는 달리, 방사성 증강 제제(전형적으로, Z이 높은 원소의 나노 입자)가 존재하면, 전리 방사선이 종양에 전달될 때, 종양 세포 레벨(즉, 나노 입자가 존재하는 곳)에서 국소 방사선 선량 축적의 실질적인 증강을 가능하게 한다. 이러한 제제를 사용하는 목표는 주위의 건강한 조직에 에너지 선량 축적을 증가시키지 않으면서 종양 덩어리 내의 에너지 선량 축적을 증가시키는 것이다[L. Maggiorella et al. Nanoscale radiotherapy with hafnium oxide nanoparticles(산화하프늄 나노 입자를 이용하는 나노 규모의 방사선 요법). Future Oncol. (2012) 8(9), 1167-118]. 따라서, 방사성 증강제는, 종양 부위에 정확하게 RT를 전달하는 것을 증진하고, RT에 수반하는 기존 치료의 이익/위험 비율을 더욱 최적화하도록 설계된다.
암 치료의 이익/위험 비율을 최적화하고 환자의 특정 암 유형 및 임상 병기에 따라 환자에게 가장 적합한 치료법을 확립하기 위한 전술한 노력에도 불구하고, 지금까지 이와 같은 표준 케어 치료를 받을 수 없는 것으로 확인된 환자, 또는 이러한 표준 케어 치료를 받기에 "고위험성(high risk)"이 있는 것으로 확인된 환자를 치료하기 위해서 충족되지 않은 중요한 요구 사항이 남아 있다. 표준 케어 치료를 받을 수 없는 환자는 전형적으로 표준 케어 치료가 권장되지 않는 환자, 또는 더 넓게는 상기 치료에 적격하지 않은 환자이다. 따라서, 표준 케어 치료에 대한 내성이 없는 고위험성 환자는 상기 치료와 관련하여 바람직하지 않은 이익/위험 비율을 갖는다.
예를 들어, 최근 발표된 고령자의 두경부암의 전신 요법에 대한 임상적 권장 사항에 따르면, "적합한 환자(fit patients)"는 근치적 목적으로 고용량의 시스플라틴을 주로 고려해야 하는 반면, 허약한 환자의 치료는 오히려 완화적 방사선 조사 및/또는 완화적 외과 개입(예, 기관 절개술, 위 절개술)과 같은 완화적 조처로 이루어지지만[Petr Szturz et al. Cisplatin Eligibility Issues and Alternative Regimens in Locoregionally Advanced Head and Neck Cancer: Recommendations for Clinical Practice(지역적으로 진행되는 두경부암에서 시스플라틴 적격성 문제 및 대체 요법: 임상 업무를 위한 권장 사항). Frontiers in Oncology, June 2019, Volume 9, Article 464 참조], 고용량의 시스플라틴에 대해 선험적으로 고려된 이들 "적합한 환자(fit patients)"는 본 명세서에서 이후 추가로 설명되는 바와 같이 본 발명의 맥락에서 특정의 고위험 집단으로 간주될 수 있다.
그러므로, RT에 수반하는 표준 케어 치료를 받을 수 없거나, 또는 RT에 수반하는 표준 케어 치료를 받기에 위험성이 높은 이들 환자에게, 적합한 치료법, 전형적으로 최적의 이익/위험비 결과를 갖는 근치적 목적의 치료법을 제공하는 것이 절실히 요망되고 있다.
발명의 요약
본 명세서에는, RT에 수반하는 표준 케어 치료를 받기에 불가능한/적격하지 않은 인간 환자, 또는 RT에 수반하는 표준 케어 치료에 대한 내성이 없는 고위험 환자의 암의 치료에 사용하기 위한 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체가 기재되며, 상기 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체는 원자 번호(Z)가 20 내지 83인 적어도 하나의 화학 원소를 30 중량% 초과로 함유하고, 상기 암의 치료는 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체를 상기 환자에게 투여하는 단계, 및 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체를 투여 받은 환자를, 상기 암에 대한 RT에 수반하는 표준 케어 치료에서 전달된 총 선량의 85% 이하, 바람직하게는 80% 이하, 보다 바람직하게는 75% 이하, 더욱 더 바람직하게는 70% 이하인 전리 방사선의 총 선량에 노출시키는 단계를 포함한다.
특정의 측면에서, 환자는 다음의 기준:
a. 종합적인 노인병 평가(CGA)에 따라 취약하거나 허약한 경우,
b. 성인 동반질환 평가(Adult Comorbidity Evaluation) 27 (ACE-27) 및 찰슨 동반질환 지수(Charlson Comorbidity Index) (CCI)를 사용하여 평가된 동반질환 지수 점수가 높은 경우,
c. 미국 국립암 연구소 공통 독성 기준(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) (NCI CTC)에 기반하여 2 등급 이상의 기관 기능 장애가 있는 경우,
d. 2 이상의 ECOG 활동도 또는 그에 상당하는 카노프스키(Karnofski) 활동도로 측정된 기능 상태가 불량한 경우,
e. 4 초과의 별개의 처방 약물에 노출되는 경우,
f. 고령이고, CGA의 부분 또는 완전 구성 요소 평가에 따르면 "적합함(fit)"으로 평가되었지만, 치료에 대한 내성이 없는 위험 요인에 대한 누적 노출을 나타내는 경우,
g. 임상 병기 분류에서 관찰된 국소 진행성 종양이 있는 경우,
중 적어도 하나를 충족한다.
특정의 측면에서, 환자는 임상 병기 분류에서 수술 불가능한 IIIA기 또는 IIIB기의 비-소세포 폐암(NSCLC) 종양을 갖고 있다.
특정의 측면에서, 암은 피부암, 중추 신경계암, 두경부암, 폐암, 유방암, 위장관암, 남성 비뇨 생식기암, 부인과암, 부신암 및/또는 후복막암, 뼈 및 연조직의 육종 또는 소아암으로부터 선택된다.
특정의 측면에서, 환자는 임상 병기 분류에서 국소 진행성 III기 또는 IV기의 두경부 편평 세포 암종(SCCHN)을 갖고 있고, 단독 치료로서, 또는 화학 요법 또는 임의의 다른 관련 전신적 양상(systemic modality)과 조합하여 전달되는, 59.5 Gy 이하, 바람직하게는 56 Gy 이하, 보다 바람직하게는 52.5 Gy 이하, 더욱 더 바람직하게는 50 Gy 이하의 총 방사선 선량을 받는다.
특정의 측면에서, 환자는 임상 병기 분류에서 수술 불가능한 것으로 평가된 IIIA기 또는 IIIB기의 비-소세포 폐암종(NSCLC) 종양을 갖고 있고, 단독 치료로서 또는 화학 요법 또는 임의의 다른 관련 전신성 양상과 조합하여 전달되는, 56.1 Gy 이하, 바람직하게는 52.8 Gy 또는 51 Gy 이하, 보다 바람직하게는 50 Gy 이하, 더욱 더 바람직하게는 49.1 Gy, 48 Gy 또는 42 Gy 이하의 총 방사선 선량을 받는다.
특정의 측면에서, 환자는 수술 가능한 국소 진행성 식도암 종양, 바람직하게는 편평 세포 식도암 종양을 갖고 있고, 단독 치료로서 또는 화학 요법 또는 임의의 다른 관련 전신 양상과 조합하여 전달되는, 35.2 Gy 이하, 바람직하게는 33.1 Gy 또는 31.1 Gy 이하, 보다 바람직하게는 30 Gy 이하, 더욱 더 바람직하게는 29 Gy 이하의 수술전 총 방사선 선량을 받는다.
특정의 측면에서, 환자는 교모세포종을 갖고 있고, 단독 치료로서 또는 화학 요법 또는 임의의 다른 관련 전신 양상과 조합하여 전달되는, 51 Gy 이하, 바람직하게는 48 Gy 이하, 보다 바람직하게는 42 Gy 이하의 총 방사선 선량을 받는다.
본 명세서에는, 나노 입자 및/또는 이러한 나노 입자의 응집체 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 담지체를 함유하는 약제학적 조성물 뿐만 아니라, RT에 수반하는 표준 케어 치료를 받기에 불가능한/적격하지 않은 인간 환자, 또는 RT에 수반하는 표준 케어 치료에 대한 내성이 없는 고위험성 환자에서의 그의 용도가 추가로 기재되어 있다.
상세한 설명
용어 "암의 병기 분류(cancer staging)"는 전형적으로 진단 시에 암의 정도 또는 병기를 평가하는 것을 의미한다. 여러 병기 분류 시스템이 존재한다. "TNM" 병기 분류 시스템에 있어서, (i) "T"는 원발성 종양의 크기 또는 인접 확장(size or contiguous extension)을 의미하고; (ii) "N"은 국소 배액 림프절에서 암의 부재, 또는 존재 및 정도를 의미하고; (iii) "M"은 암이 전이되었는지 여부를 의미한다. TNM 시스템은 암을 더 자세히 설명하는 데 도움이 된다. 이 시스템은 주로 원발성 종양의 정도, 국소 림프절의 유무, 및 원거리 전이의 유무에 대한 해부학적 정보를 기반으로 하여 질병의 정도를 분류한다. 그럼에도 여전히, 많은 암에 대하여, TNM 조합은 0기(전형적으로, 비정상 세포의 존재에 해당)에서 시작하여 4기(또는 IV기)(전형적으로, 암이 신체의 먼 부분으로 퍼진 상황에 해당)까지, 5개의 세부 수준이 낮은 병기로 그룹화된다.
용어 "임상 병기(clinical stage)" 또는 "임상 병기 분류(clinical staging)"는 진단 연구에 의해 정의된 질환의 정도를 의미하고, 확정적 치료를 시작하기 전에 암의 정도에 대해 얻은 모든 정보를 포함한다. 임상 병기 분류의 명명법은 "cT", "cN" 및 "cM"이며, cTNM에 기반한 해부학적 병기/예후 그룹을 임상 병기 그룹이라고 부른다. 임상 병기 분류는 증상; 신체 검사; 내시경 검사; 종양, 국소 림프절 및 전이의 영상 연구; 원발성 종양의 생검; 및 절제없이 외과적 탐색으로부터 얻은 정보를 통합한다. "T"가 임상적으로만 분류되는 경우("cT"), 단일 림프절 또는 센티널 림프절의 생검으로부터의 정보가 임상 림프절 병기 분류("cN")에 포함될 수 있다. 경우에 따라, 예를 들어 간 전이가 임상적으로 확인되었지만, 복부 종양의 외과적 절제 동안 생검되지 않은 경우와 같이, 수술 시에 얻은 정보는 "임상적(clinical)"인 것으로 분류될 수 있다.
암(/암성 종양)의 병기를 설명할 때, "국소적(local)", "국소화된(localized)", "국부적(regional)", "국소 진행성(locally advanced)", "원거리(distant)", "진행성(advanced)" 또는 "전이성(metastatic)"이라는 단어가 사용될 수 있다. 용어 "국소적(local)" 및 "국소화된(localized)"은 암이 시작된 기관에만 있고, 신체의 다른 부분으로 퍼지지 않았음을 의미한다. "국부적(regional)" 및 "국소 진행성(locally advanced)"은 "기관의 근처 또는 주변(close to or around the organ)"을 의미한다. "원거리(distant)", "진행성(advanced)" 및 "전이성(metastatic)"은 기관에서 더 먼 신체의 부위에 있음를 의미한다.
용어 "표준 케어(standard-of-care)"는 본 발명의 맥락에서 통상적인 의학적 의미로 사용된다. 본 발명의 맥락에서, 바람직하게는 다음의 증거 레벨 및 권장 등급의 조합은, 가능하면 기관-특이적 암에 특화된 외과 전문의와 함께, 본 분야의 전문가 패널, 전형적으로 의료 종양 전문의, 방사선 종양 전문의로 구성된 태스크포스에 의한 주어진 징후에 대한 "표준 케어(standard-of-care)"로 간주된다:
- ESMO 임상 시험 실시기준을 참조하면, "I, A" 및 "II, A"(표 1 참조),
- ASTRO 임상 시험 실시기준을 참조하면, "증거 품질: 높음(quality of evidence: high)", "권장 강도: 강함(strength of recommendation: strong)",
- ASCO 임상 시험 실시기준을 참조하면, "유형: 증거에 근거함(Type: evidence based)"; "증거 품질: 높음, 이익이 손해를 상회함(Evidence quality: high, benefit outweighs harm)"; "권장 강도: 강함(Strength of recommendation: strong)",
- 환자를 위한 NCCN 실시기준을 참조하면, 카테고리 "1" 및 "2a".
용어 "치료(treatment)" 또는 "요법(therapy)"은 질병 진행을 현저하게 늦추거나(예를 들어, 종양의 성장을 멈추게 함) 또는 무진행 생존율(PFS) 또는 전체 생존율(OS)을 증가/개선하거나, 암을 치료할(즉, 이후에 추가로 정의되는 바와 같이, 환자를 암 생존자로 전환할) 수 있는 치료적 및 예방적 또는 방지적 치료 또는 조치를 모두 의미한다.
본 명세서에 기재되는 바와 같이, 이러한 치료 또는 요법은 이를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간, 전형적으로 "방사선 요법에 수반하는 표준 케어 치료를 받을 수 없는(unable to undergo a standard-of-care treatment involving radiotherapy)" 또는 "방사선 요법에 수반하는 표준 케어 치료를 받기에 적격하지 않은(ineligible to undergo a standard-of-care treatment involving radiotherapy)" 것으로 확인된 인간 환자, "방사선 요법에 수반하는 표준 케어 치료를 받기에/그에 대한 내성이 없는 고위험성(at high risk to undergo/of intolerance to a standard-of-care treatment involving radiotherapy)" 것(본 명세서에서 설명됨)으로 확인된 인간 환자를 대상으로 한다.
당업계에서 그리고 본 발명의 맥락에서, 용어 "근치적 목적이 있는 치료(treatment having curative intent)", "근치적 치료(curative treatment)" 또는 "근치 요법(curative therapy)"은 치료될 대상체에게, 그/그녀가 영향을 받는 암(들)을 치료하기 위한, 즉 상기 대상체[원발성 종양(들) 및 상응하는 전이성 병변(들)]를 종합적으로 치료하기 위한 근치 해결책을 제공하는 치료 또는 요법, 특히 방사선 치료 단계를 포함하는 치료를 의미한다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 특히 "완화적 방사선 요법(palliative radiotherapy)"을 포함하는 용어 "완화적 치료(palliative treatment)"는 증상의 완화를 위해 사용되며, "방사선 요법(radiotherapy)", 즉 근치적 치료로서 전달되는 방사선 요법(또한 본 명세서에서는 "근치적 방사선 요법(curative radiotherapy)"으로 식별됨)과 구별된다. 실제로, 완화적 치료는 기대 수명이 짧은 환자에 대해서도, 국소 진행성 또는 전이성 종양에 의해 유발되는 많은 증상을 치료하기 위한 효과적인 치료로서 당업자에 의해 고려된다.
본 발명의 맥락에서, 암으로부터 완치된 환자는 "암 생존자(cancer survivor)"로 인정된다. 현재 전세계적으로 3,300만명을 넘는 사람들이 암 생존자로 집계되고 있으며, 미국과 같은 자원이 풍부한 국가에서는 장기 생존이란 환자의 67% 초과가 5년을 넘게 생존하고 환자의 25% 초과가 15년을 넘게 생존하는 것을 의미한다. 장기 암 생존자는 그들의 암이 '치유된(cured)' 것으로 간주될 수 있다[Dirk De Ruysscher et al. Radiotherapy Toxicity(방사선 요법의 독성). Nature Reviews, 2019, 5].
본 발명의 맥락에서, 용어 "부분 반응(partial response)"(PR), "완전 반응(complete response)"(CR), "전체 반응(overall response)"(OR), "최상의 전체 반응(best overall response)"(BOR), "안정적 질병(Stable disease)"(SD) 및 "진행성 질병(progressive disease)"(PD)을 포함하는 반응 기준의 평가는, 현재의 국제 실시기준, 예를 들어 문헌 European Journal of Cancer 45(2009)에 발표된 RECIST v1.1 실시기준(pp. 228-247 "고형 종양의 새로운 반응 평가 기준: 개정된 RECIST 실시기준(버전 1.1)(New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guidelines (version 1.1)" 참조)을 따른다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "다분야 (종양학) 팀(multidisciplinary (oncology) team)"(또는 "MDT")은 치료 효율 및 환자 케어의 개선을 목표로 암 케어와 관련된 다양한 특화된 전문가의 협력 그룹을 의미한다. 이 팀에는 전형적으로 환자 특성, 병기 및 징후에 따라 외과 의사, 종양 내과 전문의, 방사선 종양 전문의 및/또는 기타 특화된 전문가가 포함된다. 이 팀에는 또한 전형적으로 병리학자, 간호사 또는 병원 약사도 포함될 수 있다. 이 팀은 전형적으로 환자를 위한 최적의 치료를 확립하기 위한 실시기준 표준을 고려할 것이다.
본 발명의 맥락에서, "고령(elderly)" 환자란 65세 이상의 환자이며, 저령 노인 그룹(65세 내지 75세), 고령 노인 그룹(76세 내지 85세) 및 최고령 노인 그룹(>85세)으로 분류된다. 이 분류는 미국 국립 노화 연구소(National Institute on Aging)와 국립 보건원(National Institutes of Health)에서 채택하여 왔다.
본 발명자들은 이제 유리하게는 본 명세서에서, 대상체, 바람직하게는 RT에 수반하는 표준 케어 치료를 받을 수 없거나/받기에 적격하지 않은 인간 환자, 또는 RT에 수반하는 표준 케어 치료에 대한 내성이 없는 고위험성 환자에서 암의 치료에 사용되기 위한 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체를 기술하는데, 상기 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체는 바람직하게는 원자 번호(Z)가 20 내지 83, 바람직하게는 40 내지 83인 적어도 하나의 화학 원소를 30 중량% 초과로 함유하고, 상기 암의 치료는 전형적으로 상기 환자에게 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체를 투여하는 단계, 및 전형적으로 상기 암에 대한 RT에 수반하는 표준 케어 치료에서 전달된 총 선량의 85% 이하, 바람직하게는 80% 이하, 보다 바람직하게는 79%, 78%, 77%, 76% 또는 75% 이하, 더욱 더 바람직하게는 74%, 73%, 72%, 71% 또는 70% 이하인 전리 방사선의 총 선량에, 상기 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체를 투여 받은 환자를 노출시키는 단계를 포함한다. 이들 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체는 대상체의 건강을 상당히 향상시킨다.
이들은, 표준 실시기준을 고려하여 다분야 (종양학) 팀에 의해, 지금까지, 치료할 수 없는 것으로 간주되었던 대상체에게 치료 해결책을 처음으로 제공한다. 이들 실시기준은 전형적으로 본 분야의 전문가 패널에 의해 확립되어 왔다. 따라서, 본 나노 입자 및 나노 입자 응집체는 본 명세서에 기재된 "표준 케어 치료(standard-of-care treatments)", 전형적으로 상기 암에 대한 RT에 수반하는 표준 케어 치료로부터 이익을 얻을 수 없는 대상체에게 치료 해결책을 제공한다.
방사선 요법(RT)에 수반하는 표준 케어를 받을 수 없거나 받기에 고위험인 환자/환자 집단
본 발명의 제1 측면에서, RT에 수반하는 표준 케어 치료를 받을 수 없는/받기에 적격하지 않은 인간 환자는 전형적으로, 표준 실시기준(전형적으로 NCCN 실시기준 또는 ESMO 임상 시험 실시기준 참조)에 따라 환자에 대한 위험 대비 이익 비율을 결정한 후, 다분야 (종양학) 팀에 의해 방사선 요법에 수반하는 표준 케어 치료를 받을 수 없는 것으로 평가된 암을 앓고 있는 인간 환자이다. 따라서, 환자는 진료에 적격하지 않거나 치료를 받을 수 없는 것으로 간주된다. 실제로, 본 명세서에서, 용어 "방사선 요법에 수반하는 표준 케어 치료를 받을 수 없는(unable to undergo a standard-of-care treatment involving radiotherapy)" 및 "방사선 요법에 수반하는 표준 케어 치료를 받기에 적격하지 않은(ineligible to undergo a standard-of-care treatment involving radiotherapy)"은 상호 교환적으로 사용된다. 본 발명의 특정 구현예에 따르면, RT에 수반하는 표준 케어 치료는 상기 환자에 대해 금기되어 있다.
예를 들어, 수술 및/또는 동시 시스플라틴-RT는 두경부의 국소 진행성 편평 세포 암종(LASCC)이 있는 대부분의 환자에 대한 현재의 표준 케어이다. 시스플라틴 기반 치료에 대한 공지된 금기 사항은, 예를 들어 신장 기능 저하 및 청력 상실이다. 그러나, 시스플라틴 기반-치료에 대한 공지된 금기 사항과 관계없이, 특정 환자는 고령 환자 및 활동도가 낮은 환자(허약한 환자)를 포함하는 임상 시험에서 관찰된 단기 및/또는 장기 결과가 좋지 않다는 점에서 표준 케어 치료에 적격하지 않음(또는 치료를 받을 수 없음)으로 간주될 것이다.
본 명세서에서 전술한 특정 측면에 따르면, 이 환자는 예를 들어 전형적으로 다음과 같은 고령 환자이다:
- 종합적인 노인병 평가(CGA)에 따라 "취약한(vulnerable)" 또는 "허약한(frail)" 환자. 이 평가는 (i) 환자의 가정이나 지역 사회에서의 독립적 생활 불가능, 및 환자의 신체적 능력 변화, (ii) 치료를 받기 위한 환자의 부적절한 사회적 지원, (iii) 환자의 동반 질환과 약물 복용 및 환자의 불리한 영양 상태, 및 (iv) 환자의 인지 상태(우울증 및/또는 불안 진단은 전형적으로 바람직하지 않은 것으로 간주됨)를 고려한다. 이와는 달리, 전체 CGA 평가 전에 노인 선별 검사를 수행할 수 있으며, 무엇보다도 G8 선별 도구(전형적으로 취약하거나 허약한 암 환자를 식별하기 위한 컷오프 값 ≤14), 플랑드르 버전의 분류 위험 선별 도구(Flemish version of the Triage Risk Screening Tool)(fTRST)(전형적으로 취약하거나 허약한 암 환자를 식별하기 위한 컷오프 값 ≥1), 그로닝겐 취약성 지표(Groningen Frailty Indicator)(GFI)(전형적으로 허약한 암 환자를 식별하기 위한 컷오프 값 ≥4), 취약한 고령자 조사-13(Vulnerable Elders Survey-13)(VES-13)(전형적으로 허약 그룹(VES-13 점수 = 3) 및 취약 그룹(점수 = 1-2)이 CGA를 받아야 하는 그룹으로 식별됨), 미니 정신 상태 평가(mini mental state evaluation)(MMSE)(전형적으로 인지 장애 암 환자를 식별하기 위한 컷오프 값 ≤24), 일상 생활 동작 평가(ADL)(전형적으로 컷오프 값 ≥2 - Katz-ADL 테스트 사용 - (중간 정도로) 의존적인 ADL 포함하여 암 환자의 식별), 도구적 일상 생활 동작(Instrumental Activities of Daily Living)(IADL)(전형적으로 IADL에 제한이 있는 암 환자를 식별하기 위한 컷오프 값 ≤6), 가동 시간 및 실행 시간 평가(Time Up and Go assessment)(TUG)(전형적으로 이동 장애가 있는 암 환자를 식별하기 위한 컷오프 값 ≥20), 또는 축약된 CGA를 포함한다 [cf. Petr Szturz et al. Treatment of elderly Patients with Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck(두경부의 편평 세포 암종을 가진 고령 환자의 치료). Frontiers in Oncology. August 2016, Volume 6, Article 199　; Linda Bras et al. Patients with head and neck cancer: Are they frailer than patients with other solid malignancies?(두경부암 환자; 다른 고형암 환자보다 허약한가?). Eur J Cancer Care. 2020;29:e13170 참조];
- 전형적으로 성인 동반질환 평가 27(ACE-27) 및 찰슨 동반질환 질수(CCI)를 사용하여 평가된 "동반질환 질수 점수(comorbidity index score)"가 높은 환자. 동반상병은 암과 관련이 없는 추가적인 동시발생 질병으로 정의된다. 본 발명의 맥락에서, 동반질환 질수 점수가 높은 환자는 전형적으로 CCI ≥2 또는 바람직하게는 CCI ≥3을 가지며, 이는 각각 중등도 또는 중증 동반질환을 갖는 환자를 정의한다[Linda Bras et al. Patients with head and neck cancer: Are they frailer than patients with other solid malignancies?(두경부암 환자; 다른 고형암 환자보다 허약한가?). Eur J Cancer Care. 2020;29:e13170 참조];
- NCI CTC(미국 국립암 연구소 공통 독성 기준(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria)-version 4.0)에 근거하여 전형적으로 2 등급 이상의 기관(들) 기능 장애(들)가 있는 환자;
- 활동도가 불량한 환자(전형적으로 2 이상의 ECOG 활동도, 또는 숙련자, 즉 다분야 (종양학) 팀에 의해 동등한 것으로 인식되는 카노프스키 활동도(Karnofski performance)[Petr Szturz et al. Treatment of elderly Patients with Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck(두경부의 편평 세포 암종을 가진 고령 환자의 치료). Frontiers in Oncology. August 2016, Volume 6, Article 199 참조]);
- 전형적으로 네가지(4) 초과의 별개의 처방 약물에 노출되는 다중약제 환자, 이러한 다중약제는 약물-약물 상호 작용의 위험성을 상당히 증가시키는 것으로 알려져 있음[Mostafa R. Mohamed et al. Associations of Polypharmacy and Inappropriate Medications with Adverse Outcomes in Older Adults with Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis(암에 걸린 노인의 불리한 결과를 초래하는 다중약제 및 부적절한 약물의 연관성: 체계적 검토 및 메타 분석). The Oncologist 2020;25:e94-e108 참조];
- 전형적으로 3개월 이내에 발생하는 5% 초과의 비자발적 체중 감소를 통해, 17 이하의 점수를 초래하는 미니 영양 평가를 통해, 또는 전형적으로 21 kg/m2 미만의 체질량 지수를 통해 전형적으로 평가되는 영양 상태가 좋지 않은 환자[Petr Szturz et al. Treatment of elderly Patients with Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck(두경부의 편평 세포 암종을 가진 고령 환자의 치료). Frontiers in Oncology. August 2016, Volume 6, Article 199; Lydia Brugel et al. Impact of comprehensive geriatric assessment on survival, function, and nutritional status in elderly patients with head and neck cancer: protocol for a multicentre randomised controlled trial (EGeSOR)(두경부암을 가진 고령 환자의 생존, 기능 및 영양 상태에 대한 포괄적인 노인 평가의 영향: 다기관 무작위 통제 시험(EGeSOR) 프로토콜). BMC Cancer 2014, 14:427 참조]
인용된 실시기준은 각각 현재의 버전으로 사용된다.
본 발명의 두 번째 측면에서, 방사선 요법에 수반하는 표준 케어 치료를 받기에 고위험인 인간 환자는 전형적으로, 표준 실시기준(전형적으로 NCCN 실시기준 또는 ESMO 임상 시험 실시기준 참조)에 따라 환자에 대한 이익/위험 비율을 결정한 후, 다분야 (종양학) 팀에 의해, RT에 수반하는 표준 케어 치료를 받기에 고위험인 것으로, 또는 달리 말하면, 치료에 대한 내성이 낮거나/치료에 대한 내성이 없는 고위험인 것으로 평가된 암을 앓고 있는 인간 환자이다.
이 환자는 전형적으로 CGA의 일부 또는 전체 구성 요소 평가에 따라 "적합한(fit)" 환자로 평가된 환자(즉, "취약한(vulnerable)" 또는 "허약한(frail)"으로 분류되지 않은 환자)이지만, 위험 요인에 (누적) 노출을 나타내는 환자이다. 위험 요인에 대한 (누적) 노출을 나타내어 치료에 대한 내성이 없는 고위험성 환자/치료에 대한 내성이 낮은 환자로 간주되는 환자는, 전형적으로 (i) 신체 활동이 없는 환자(전형적으로 과체중 또는 비만으로 이어짐), 흡연 행위 및/또는 알코올 소비, 또는 일생 동안 신체 활동 부족, 흡연 및/또는 알코올 소비에 노출되어 온 환자(본 명세서에서는 건강에 해로운 생활 방식에 (누적) 노출된 환자로 정의됨), 및/또는 (ii) 병원체(예를 들어, 감염을 일으킬 수 있는 임의의 미생물과 같은)에 (누적) 노출된 환자이다. 이 환자는 또한 전형적으로 적합한 환자로 평가되지만, 가족 또는 유전적 위험 요인이 있다.
예를 들면, 이 환자는 적합한 고령 환자일 수 있다. 전형적인 예로서, ECOG(1393 및 1395)에 의해 실시된 2개의 III상 시험의 통합 분석에서, 고령의 재발성 또는 전이성 SCCHN 환자(70세 이상)와 그보다 저연령의 상대방 사이에서 독성, 반응 속도, 및 생존율의 비교를 수행했다. ECOG 1393 시험은 무작위로 환자에게 두 가지 용량 레벨에서 시스플라틴/파클리탁셀 더블렛을 투여하였으나, ECOG 1395 시험의 치료군은 시스플라틴과 5-플루오로우라실 또는 파클리탁셀로 구성되었다. 전체적으로 53명의 고령 환자를 346명의 저연령 환자와 비교했다. 이들 두 하위 그룹 사이에는, 각각 객관적 반응률(28% 대 33%), 진행까지의 시간의 중앙값(5.25개월 대 4.8개월), 전체 생존 기간의 중앙값(5.3개월 대 8개월) 또는 1년 생존률(26% 대 33%) 면에서 통계적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 그러나, 심각한 신독성, 설사 및 혈소판 감소증의 유의하게 더 높은 발생률이 고령 집단에서 나타났고, 독성 사망률이 더 높아진 경향이 동반되었다(13% 대 8%). 결론적으로, 시스플라틴 기반 더블렛은 적합한 고령자와 더 낮은 연령의 환자 사이에 필적할 만한 생존률 결과를 야기했지만, 전자의 그룹에서는 증가된 부작용의 대가를 치렀다. 그러므로, 적합한 고령 환자로 평가되었음에도 불구하고, 이 환자 집단에서는 치료에 대한 내성이 좋지 않은 것으로 나타났다.
특정의 측면에서, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체는, 본 명세서에서 상기 정의된 바와 같이, 임상 병기 분류에서 관찰되는 국소 진행성 종양을 갖는 인간 환자에서 사용되기 위한 것이다.
또 다른 특정의 측면에서, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체는 (바람직하지 않은 이익/위험 비율 때문에) 임상 병기 분류에서 수술 불가능한 것으로(즉, 절제 불가능한 것으로) 평가된 종양을 갖는 인간 환자에서 사용하기 위한 것이다.
전달된 총 방사선 선량
본 발명의 맥락에서, 암의 치료는, 본 발명자들에 의해 본 명세서에 기재된 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체를, 다분야 (종양학) 팀에 의해 전형적으로 평가된 바와 같이, 방사선 요법(RT)에 수반하는 표준 케어 치료를 받을 수 없는/그에 적격하지 않은 환자, 또는 그에 대한 내성이 없는 고위험성 환자에게 투여하는 단계, 및 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체를 투여 받은 환자를, 상기 암에 대한 RT에 수반하는 표준 케어 치료에서 전달된 총 선량의 85% 이하, 바람직하게는 80% 이하, 보다 바람직하게는 79%, 78%, 77%, 76% 또는 75% 이하, 더욱 더 바람직하게는 74%, 73%, 72%, 71% 또는 70% 이하인, 전리 방사선의 총 선량에 노출시키는 단계를 포함한다.
예를 들면, 임상 병기에서 국소 진행성 III기 또는 IV기의 두경부 편평 세포 암종(SCCHN)으로 진단되고, 병용 화학 방사선 요법 표준 케어 치료 옵션(즉, 전형적으로, 7주에 걸쳐서 분획당 2 Gy로 전달되는, 전형적으로 70 Gy의, 통상적으로 분할된 외부 빔 방사선 요법과 함께, 동시에 3주마다 100mg/m2 시스플라틴 주입)에 적격하지 않거나, 그에 대한 내성이 없는 고위험성 환자 (또는 환자 집단)를 고려할 때, 본 발명은 이제 유리한 치료 해결책을 제공한다. RT는 방사선 요법에 수반하는 표준 케어 치료에서 전달된 총 선량의 85% 이하, 바람직하게는 80% 이하, 보다 바람직하게는 75% 이하, 더욱 더 바람직하게는 74%, 73%, 72%, 71% 또는 70% 이하인, 전리 방사선의 총 선량에서 외부 빔을 통해 제공될 수 있다.
특정의 구현예에서, 외부 빔 방사선 요법은 분획당 2 Gy(주당 5일), 및 RT에 수반하는 표준 케어 치료에서 전달되는 총 선량(7주에 걸쳐서 분획당 2 Gy로, 70 Gy의 총 선량으로 제공됨)과 비교하여, 59.5 Gy 이하, 바람직하게는 56 Gy 이하, 보다 바람직하게는 52.5 Gy 이하, 더욱 더 바람직하게는 50 Gy 이하인 전리 방사선의 총 선량으로 제공될 수 있다. 이 감소된 전리 방사선 선량은, 전형적으로, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 단독 치료로서, 또는 화학 요법 또는 임의의 다른 관련 전신 양상과 조합하여 (즉, 화학 요법제 또는 임의의 다른 관련 전신 작용제와 조합하여) 전달될 수 있다.
또한, 두경부암에서, 인두 수축근(혀의 기저부 및 성문위 후두)이 받는 RT 선량과 장기간의 연하 장애 사이의 관계는 잘 기록되어 있다. 연하 곤란은 상부 및 중간 인두 수축근에 55 Gy를 초과하면 10 Gy마다 증가한다. 70 Gy를 받는 인두 수축근의 부피가 각각 50% 및 30%를 초과하면, 협착과 급식관 의존성이 증가하고, 인두 수축근의 50% 초과가 65 Gy를 받으면 흡인이 증가한다 [H. Mirghani et al. Treatment de-escalation for HPV-driven oropharyngeal cancer: Where do we stand?(HPV-유발 구강인두암에 대한 치료의 단계적 축소: 우리는 어디에 서 있는가?) Clinical and Translational Radiation Oncology 8 (2018) 4-11]. 그러므로, 본 발명은 이제, RT에 수반하는 표준 케어가 불가능하거나 또는 그에 대한 내성이 없는 고위험성인 것으로 확인된 이들 환자에게 동등하지 않은 치료 해결책을 제시한다. 이는 치료 효능을 유지하면서 치료 독성을 줄임으로써 이러한 환자의 치료와 호환되도록 RT의 총 선량을 줄일 수 있는 가능성이 있기 때문이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 환자는 III기 또는 IV기 SCCHN을 갖고 있고, RT(보통 총 선량 70 Gy)와 조합된 세포 독성 약물(예를 들어 시스-플라틴)의 투여에 수반하는 표준 케어 치료에 적격하지 않은 환자이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 환자는 III기 또는 IV기 SCCHN을 갖고 있고, RT(보통 총 선량 70 Gy)와 조합된 면역 치료제(예를 들어 세툭시맙)의 투여에 수반하는 표준 케어 치료에 적격하지 않은 환자이다.
국소 진행성 비-소세포 폐암(NSCLC)으로 진단/그를 앓고 있는 환자의 경우, 동시 CRT(ChemoRadioTherapy)는 임상 병기에서 IIIA기 또는 IIIB기로 절제 불가능한 것으로 평가된 환자에서 선택되는 치료법이다[표 1: I, A 참조]. 어떤 이유로든, 동시 CRT가 가능하지 않은 경우, 순차적 화학 요법 후 확정적 RT가 타당하고 효과적인 대안이 될 것이다[표 1: I, A 참조]. 금기 사항이 없는 경우, III기 NSCLC에서 방사선 노출과 병용되는 최적의 화학 요법제는 일반적으로 시스플라틴이며, 동시 CRT에 권장되는 전리 방사선은 30 또는 33의 일분획으로 60 Gy 또는 66 Gy이다[표 1: I, A 참조] [P. E. Postmus et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up(초기 및 국소 진행성 비=소세포 폐암(NSCLC): 진단, 치료 및 후속 조치를 위한 ESMO 임상 시험 실시기준). Annals of Oncology 28 (Supplement 4): iv1-iv21, 2017; NCCN Guidelines, Non-Small Cell Lung Cancer(NCCN 실시기준, 비-소세포 폐암), Version 1.2020 참조].
전형적으로, 수술 불가능한 종양(즉, 임상 병기 분류에서 수술이 불가능한 것으로 평가됨)이 있는 IIIA기 및 IIIB기로 진단되고, 표준 케어 치료 옵션으로 제공되는 화학방사선 요법을 받기 불가능한/받기에 적격하지 않거나, 그에 대한 내성이 없는 고위험의 이들 NSCLC 환자 (또는 환자 집단)를 고려할 때, 본 발명은 이제, 방사선 요법이 바람직하게는 방사선 요법에 수반하는 표준 케어 치료에서 전달된 총 선량의 85% 이하, 바람직하게는 80% 이하, 더욱 더 바람직하게는 75%, 74%, 73%, 72, 71% 또는 70% 이하인, 전리 방사선의 총 선량으로 외부 빔을 통해 제공되는 치료 해결책을 제공한다. 특정 구현예에서, 외부 빔 방사선 요법은 분획당 2 Gy(주당 5일), 및 (30 또는 33의 일분획으로 60 Gy 또는 66 Gy의 총 선량으로 제공되는 RT에 수반하는 표준 케어 치료에서 전달되는 총 선량과 비교하여) 56.1 Gy 이하, 바람직하게는 52.8 또는 51 Gy 이하, 보다 바람직하게는 50 Gy 이하, 더욱 더 바람직하게는 49.1 Gy, 48 Gy 또는 42 Gy 이하인 전리 방사선의 총 선량으로 제공될 수 있다. 이 감소된 전리 방사선 선량은, 전형적으로, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 단독 치료로서, 또는 화학 요법 또는 임의의 다른 관련 전신 양상과 조합하여 전달될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 환자는 III기 또는 IV기 NSCLC를 갖고 있고, RT(보통 총 선량 60 또는 66 Gy)와 조합된 세포독성제(예를 들어 시스-플라틴)의 투여에 수반하는 표준 케어 치료에 대해 적격하지 않은 환자이다.
또한, 방사선 유발 폐 손상의 신체적 증상에는 비생산적인 기침, 운동 시 호흡 곤란, 때때로 미열 및 흉통(흉막 또는 흉골하일 수 있으며 흉막염을 나타낼 수 있음), 식도 병리 또는 늑골 골절이 포함될 수 있다. 폐의 방사선 요법은 폐렴으로 알려진 아급성 염증 유발 반응을 초래할 수 있다. 폐렴은 전형적으로 폐에 대한 방사선 치료 후 2개월과 6개월 사이에 발생하며, 평균 폐 선량, ≥20 Gy의 방사선을 받는 폐 부피의 비율(소위 V20) 및 폐기종과 같은 환자 요인과 관련이 있다. [Dirk De Ruysscher et al. Radiotherapy Toxicity(방사선 요법의 독성). Nature Reviews, 2019, 5 참조]. 그러므로, 본 발명은 이제, RT에 수반하는 표준 케어가 불가능/적격하지 않거나 또는 그에 대한 내성이 없는 고위험인 것으로 확인된 그러한 환자에게, 이들 환자의 치료와 호환되도록 RT의 총 선량을 감소시키기 때문에, 즉 치료 효능이 유지되면서 치료 독성이 감소됨으로 인하여 이들 환자에서 상기 치료가 가능해지기 때문에, 동등하지 않은 치료 해결책을 제시한다.
또한, 수술 가능한 국소 진행성 식도암(cT3-T4 또는 cN1-3 M0)이 있는 환자의 경우, 수술 전 치료가 지시된다[표 1: I, A 참조]. 국소 진행성 편평 세포 암종 환자는 수술 전 화학 요법, 또는 더 높은 정도로는, 수술 전 화학 방사선 요법(CRT)으로부터 더 높은 비율의 완전한 종양 절제와 더 나은 국소 종양 제어 및 생존율의 혜택을 받는다[표 1: I, A 참조]. 현재, 편평 세포 식도암 환자의 경우, 5주 동안 카보플라틴(2 mg/ml/min의 곡선 아래 면적) 및 파클리탁셀(50 mg/m2)의 주간 투여 및 동시 RT(23 분획으로 41.4 Gy, 주당 5일) 후 수술이 뒤따르는 것은 현대의 표준 케어로 권장되는 전형적인 치료 해결책이다[표 1: I, A 참조] [F. Lordick et al. Oesophageal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up(식도암: 진단, 치료 및 후속 조치를 위한 ESMO 임상 시험 실시기준). Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v50-v57, 2016; NCCN Guidelines, Esophageal and Esophagogastric Junction Cancer(NCCN 실시기준, 식도 및 식도위 접합부 암), Version 1.2020 참조].
전형적으로, 국소 진행성 식도암으로 진단되고, 표준 케어 병용 화학 방사선 요법을 받기에 불가능/적격하지 않거나 그에 대한 내성이 없는 고위험성의 이들 환자 (또는 환자 집단)를 고려하면, 본 발명은 이제, 방사선 요법이 방사선 요법에 수반하는 표준 케어 치료에서 전달된 총 선량의 85% 이하, 바람직하게는 80% 이하, 더욱 더 바람직하게는 75%, 74%, 73%, 72; 71% 또는 70% 이하인, 전리 방사선의 총 선량으로 외부 빔을 통해 제공되는 동등하지 않은 치료 해결책을 제공한다. 특정의 측면에서, 외부 빔 방사선 요법은 분획당 1.8 또는 2 Gy(주당 5일), 및 (주당 5일 23 분획으로 41.4 Gy의 총 선량으로 제공되는 RT에 수반하는 표준 케어 치료에서 전달되는 총 선량과 비교하여) 35.2 Gy 이하, 바람직하게는 33.1 Gy 또는 31.1 Gy 이하, 보다 바람직하게는 30 Gy 이하, 더욱 더 바람직하게는 29 Gy 이하인 전리 방사선의 총 선량으로 (수술 가능한 국소 진행성 식도암 종양, 바람직하게는 편평 세포 식도암 종양이 있는 환자에게) 제공된다. 이 감소된 전리 방사선 선량은, 전형적으로, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 단독 치료로서, 또는 화학 요법 또는 임의의 다른 관련 전신 양상과 조합하여 전달될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 환자는 III기 또는 IV기의 수술 가능한 식도암을 갖고 있고, RT(보통 총 선량 41.4 Gy)와 조합된 세포독성제(예를 들어 카보플라틴 및 파클리탁셀의 조합)의 투여에 수반하는 표준 케어 치료에 적격하지 않은 환자이다.
또한, 방사선 유발 상피 손상은 피부 손상 및 점막 파괴를 유발할 수 있다. 점막에서, 기저층으로부터 줄기 세포의 방사선 유발 손실은 정상적인 생리적 박피를 통해 손실될 때 표면 점막층의 세포의 치환을 방해한다. 이후 식도에 방사선 조사를 한 후 발생할 수 있는 점막염을 초래하는 상피의 벗겨짐은 통증이 있고 경구 섭취 및 영양 섭취를 방해할 수 있다. [Dirk De Ruysscher et al. Radiotherapy Toxicity(방사선 요법의 독성). Nature Reviews, 2019, 5 참조]. 그러므로, 본 발명은 이제, RT에 수반하는 표준 케어를 받기에 불가능/적격하지 않거나 또는 그에 대한 내성이 없는 고위험인 것으로 확인된 그러한 환자에게 동등하지 않은 치료 해결책을 제시한다. 이 치료 해결책은 이들 환자의 치료와 호환되도록 RT의 총 선량을 감소시키는 것, 즉 치료 효능이 유지되면서 치료 독성이 감소됨으로 인하여 이들 환자에서 상기 치료가 가능해지는 것을 제공한다.
또한, 다형 교모세포종(GBM)으로 진단을 받은 환자의 경우, 대규모 무작위 시험에서 방사선 요법과 더불어 병용 및 보조 테모졸로마이드(TMZ) 화학 요법이 중위수(median) 생존율, 2년 생존율 및 5년 생존율을 크게 개선했으며, 70세 이하의 이러한 환자에 대한 현재의 표준 케어로 간주된다[표 1: I, A 참조]. TMZ는 방사선 치료 중에는 매일(주 7일) 투여하고, 이어서 방사선 조사 종료 후에는 유지 (보조) 치료로 6주기 동안 4주마다 5일 동안 투여된다. RT 권장 선량은 고전적으로 2 Gy 분획에서 60 Gy 또는 1.8 Gy 분획에서 59.4 Gy이다[R. Stupp et al. High-grade glioma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up(고급 신경아교종: 진단, 치료 및 후속 조치를 위한 ESMO 임상 시험 실시기준). Annals of Oncology 25 (Supplement 3): iii93-iii101, 2014; NCCN Guidelines, Central Nervous System Cancers(NCCN 실시기준, 중추 신경계 암), version 1.2020 참조].
전형적으로, 교모세포종으로 진단되고, 표준 케어 치료 옵션으로서 제공되는 병용 화학 방사선을 받기에 불가능하거나 고위험인 이들 환자 (또는 환자 집단)를 고려할 때, 본 발명은 이제, 방사선 요법이 방사선 요법에 수반하는 표준 케어 치료에서 전달된 총 선량의 85% 이하, 바람직하게는 80% 이하, 더욱 더 바람직하게는 75%, 74%, 73%, 72%, 71% 또는 70% 이하인, 전리 방사선의 총 선량으로 외부 빔을 통해 제공되는 동등하지 않은 치료 해결책을 제공한다. 특정의 측면에서, 외부 빔 방사선 요법은 이제, 분획당 1.8 또는 2 Gy(주당 5일), 및 (주당 5일 30 또는 33 분획으로 60 Gy 또는 59.4 Gy의 총 선량으로 제공되는 RT에 수반하는 표준 케어 치료에서 전달되는 총 선량과 비교하여) 51 Gy 이하, 바람직하게는 48 Gy 이하, 보다 바람직하게는 42 Gy 이하인 전리 방사선의 총 선량으로 제공될 수 있다. 이 감소된 전리 방사선 선량은, 전형적으로, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 단독 치료로서, 또는 화학 요법 또는 임의의 다른 관련 전신 양상과 조합하여 전달될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 환자 교모세포종은 RT(전형적으로 2 Gy 분획으로 제공된 60 Gy, 또는 1.8 Gy 분획으로 제공된 59.4 Gy의 총 선량)와 조합되는 병용 및 보조 테모졸로마이드(TMZ) 화학 요법의 투여에 수반하는 표준 케어 치료에 적격하지 않다.
또한, 뇌 방사선 요법 후 급성 방사선 요법의 영향은 부종의 발생을 포함하는 반면, 이후의 부작용은 방사선 괴사(방사선 조사와 관련된 조직 사멸)를 포함한다. 뇌 방사선 요법 후의 다른 불리한 결과에는 종양의 가성 진행(pseudo-progression)(즉, 종양 반응에 따른 치료와 관련된 병변 크기의 증가), 뇌 염증 및 종양의 진행이 포함된다. 뇌에 방사선 요법을 받은 환자의 25 내지 65%에서 신경인지 장애가 관찰된다[Dirk De Ruysscher et al. Radiotherapy Toxicity(방사선 요법의 독성). Nature Review, 2019, 5 참조]. 그러므로, 본 발명은 이제, RT에 수반하는 표준 케어를 받기에 불가능/적격하지 않거나 또는 그에 대한 내성이 없는 고위험성의 그러한 환자에게 동등하지 않은 치료 해결책을 제공한다. 이는 이들 환자의 치료와 호환되도록 RT의 총 선량을 감소시키는 것, 즉 치료 효능이 유지되면서 치료 독성이 감소됨으로 인하여 이들 환자에서 상기 치료가 가능해지는 것에 기인한다.
본 명세서에 기재된 발명은 또한, 전형적으로 암을 앓고 있고 RT에 수반하는 표준 케어 치료를 받을 수 없는 인간 환자에서 다른 암 징후 및 임상 병기에 적용될 수 있으며, 여기서 암은 전형적으로, AIDS와 관련된 악성 신생물, 흑색종 또는 편평암을 포함하는 피부암; 예를 들어 뇌, 소뇌, 뇌하수체, 척수, 뇌간, 눈 또는 안와의 암을 포함하는 중추 신경계의 암; 두경부암; 폐암; 유방암; 간암 및 간담도암, 결장암, 직장암 및/또는 항문암, 위암, 췌장암, 식도암과 같은 위장관암; 예를 들어 전립선암, 고환암, 음경암 및/또는 요도암과 같은 남성 비뇨생식기암; 예를 들어 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 나팔관암, 질암 및/또는 외음부암과 같은 부인과 암; 부신암 및/또는 후복막암; 국소화에 관계없이 뼈 및 연조직의 육종; 및 예를 들어 윌름 암(Wilm's cancer), 신경모세포종, 중추 신경계 암, 유잉 육종(Ewing's sarcoma) 등과 같은 소아암이다.
본 발명의 일 구현예에서, 환자는 표준 케어 치료에서 총 RT 선량이 70 Gy일 때 45 내지 60 Gy의 총 선량을 받는다. 예를 들어, 환자는, 케어 치료의 단계에서 총 RT 선량이 70 Gy인 경우, 45, 45.5, 46, 46.5, 47, 47.5, 48, 48.5, 49, 49.5, 50, 50.5, 51, 51.5, 52, 52.5, 53, 53.5, 54, 54.5, 55, 55.5, 56, 56.5, 57 또는 57.5 Gy를 받을 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 환자는 45 내지 55 Gy, 예를 들어 45, 45.5, 46, 46.5, 47, 47.5, 48, 48.5, 49, 49.5, 50, 50.5, 51, 51.5, 52, 52.5, 53, 53.5, 54, 54.5 또는 55 Gy의 총 선량(표준 케어 치료의 총 RT 선량은 70 Gy임)을 받을 수 있다. 본 발명의 보다 바람직한 구현예에서, 환자는 47 내지 52 Gy의 총 선량(케어 치료의 단계에서 총 선량은 70 Gy임)을 받을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 환자는 40 내지 55 Gy의 총 선량(표준 케어 치료에서 총 RT 선량은 60 Gy임)을 받는다. 예를 들어, 환자는 54 Gy 미만, 바람직하게는 53 Gy, 52.8 Gy 또는 51 Gy 이하의 선량, 보다 바람직하게는 50 Gy 이하의 선량, 더욱 더 바람직하게는 49.1 Gy, 48 Gy 또는 42 Gy 이하를 받을 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 환자는 29 내지 37 Gy의 총 방사선 선량(표준 케어 치료에서 총 RT 선량은 41 Gy임)을 받는다. 예를 들어, 환자는 37, 35, 33, 31 또는 29 Gy를 받을 수 있다.
나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체
크기
본 발명의 사상에서, 용어 "나노 입자(nanoparticle)"는 나노미터 범위, 전형적으로 약 1 nm 내지 약 1000 nm, 바람직하게는 약 1 nm 내지 약 500 nm, 더욱 더 바람직하게는 약 1 내지 약 100 nm의 크기를 갖는 생성물, 특히 합성 생성물을 의미한다.
용어 "나노 입자의 응집체(aggregate of nanoparticles)"는 나노 입자의 집합을 의미한다.
나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체의 크기는 전형적으로 당업자에게 잘 알려진 투과 전자 현미경(TEM) 또는 저온-TEM과 같은 전자 현미경(EM) 기술에 의해 측정될 수 있다. 적어도 100개의 나노 입자 및/또는 나노 입자 응집체의 크기가 전형적으로 측정되고, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체 집단의 중간 크기가 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체의 크기로서 보고된다.
형상
나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체의 형상은 그의 "생체 적합성(biocompatibility)"에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 매우 균질한 형상을 갖는 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체가 바람직하다. 따라서, 약동학적 이유로, 본질적으로 구형, 원형 또는 타원형인 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체가 바람직하다. 이러한 형상은 또한 세포와 상호 작용하거나 또는 세포에 의해 흡수되는 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체를 선호한다.
조성/구조
본 명세서에 기재된 바람직한 측면에서, 본 발명의 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체는 20 내지 83, 바람직하게는 40 내지 83, 더욱 더 바람직하게는 57 내지 83의 원자 번호(Z)를 갖는 적어도 하나의 화학 원소를 30 중량% 초과, 바람직하게는 40 중량%, 50 중량%, 60 중량%, 70 중량% 또는 80 중량% 초과로 함유한다.
20 내지 83의 원자 번호(Z)를 갖는 화학 원소의 백분율의 결정은 본 명세서에서 하기에 기재된 바와 같이 생체 적합성 표면 코팅이 없는 (즉, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체의 임의의 생체 적합성 표면 코팅 전에) 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체에 대해 수행된다. 20 내지 83의 원자 번호(Z)를 갖는 화학 원소의 백분율의 결정은 전형적으로, 유도 결합 플라즈마를 사용하여 샘플을 이온화하는, 질량 분석법의 한 유형인 ICP-MS(Mass Spectroscopy; 질량 분광법) 도구, 또는 유도 결합 플라즈마를 사용하여 특정 원소의 파장 특성에서 전자기 방사선을 방출하는 여기된 원자 및 이온을 생성하는, 방출 분광법의 한 유형인 ICP-OES(Optical Emission Spectroscopy; 광방출 분광법) 도구와 같은 유도 결합 플라즈마(ICP) 소스를 사용하여 수행된다. 정량화 결과는 전형적으로 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체의 중량당 화학 원소의 중량 백분율(%)(즉, %w/w)로 표현된다.
이론적인 예로서, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체가 산화하프늄(HfO2)으로 제조되는 경우, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체(산화하프늄(HfO2))의 중량당 화학 원소인 하프늄(Hf)(ZHf = 72)의 이론적인 중량 백분율(%)은 85%(%w/w)와 같다.
178.49 / 210.49 X 100 = 85%(%w/w), 여기서 178.49는 Hf 원소의 분자량이고 210.49는 HfO2 물질의 분자량이다.
나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체를 구성하는 화학 원소의 임의의 실험적 정량화는 이론적 계산의 맥락에서 본 명세서에서 상기 제시된 바와 같이 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체의 중량당 이 화학 원소의 중량 백분율로 표현될 수 있다.
바람직한 측면에서, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체는 La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au 및 Bi로부터 선택된 적어도 하나, 예를 들어 2 또는 3의 별개의 화학 원소(들)을 함유한다.
바람직한 측면에서, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체는 무기 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체이며, 즉 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체를 구성하는 물질은 전형적으로 수산화물, 옥소수산화물, 산화물, 금속, 텅스텐산염, 황화물 및 그의 임의의 혼합물로부터 선택된 무기물이다.
나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체의 무기물은 바람직하게는 적어도 7 g/cm3의 이론적 (벌크) 밀도를 가지며, 이러한 특성을 나타내는 임의의 물질로부터 선택될 수 있고, 문헌 Handbook of Chemistry and Physics(David R. Lide Editor-in-Chief, 88th Edition 2007-2008)의 4-43페이지에 나와 있는 Physical Constants of Inorganic Compounds(무기 화합물의 물리적 상수)로부터의 표에서 확인할 수 있다.
바람직한 측면에서, 무기 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체는 La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au 및 Bi로부터 선택된 적어도 하나, 예를 들어 2 또는 3의 별개의 화학 원소(들)를 함유한다. 무기 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체가 적어도 하나, 예를 들어 2 또는 3의 별개의, Z이 20 내지 83인 화학 원소(들)을 함유할 때, 적어도 하나의 화학 원소는 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체 내에, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체의 중량당 30 중량% 초과, 바람직하게는 40 중량%, 50 중량%, 60 중량%, 70 중량% 또는 80 중량%(%w/w) 초과에 해당하는 수준으로 존재한다.
나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체를 구성하는 무기물이 금속 산화물인 경우, 이 금속 산화물은 산화티타늄(TiO2), 산화세륨(IV)(CeO2), 산화네오디뮴(III)(Nd2O3), 산화사마륨(III)(Sm2O3), 산화유로퓸(III)(Eu2O3), 산화가돌리늄(III)(Gd2O3), 산화테르븀(III)(Tb2O3), 산화디스프로슘(III)(Dy2O3), 산화홀뮴(Ho2O3), 산화에르븀(Er2O3), 산화툴륨(III)(Tm2O3), 산화이테르븀(Yb2O3), 산화루테튬(lu2O3), 산화하프늄(IV)(HfO2), 산화탄탈륨(V)(Ta2O5), 산화레늄(IV)(ReO2) 및 비스무트(III)(Bi2O3)로부터 선택되는 것이 유리하다. 본 발명의 맥락에서, 무기 금속 산화물의 혼합물이 또한 본 발명의 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체를 제조하는 데 사용될 수 있다. 무기 금속 산화물(들)은 La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb 및/또는 Lu로 도핑될 수 있다 .
나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체를 구성하는 무기물이 금속인 경우, 이 금속은 금(Au), 백금(Pt), 팔라듐(Pd), 주석(Sn), 탄탈륨(Ta), 이테르븀(Yb), 지르코늄(Zr), 하프늄(Hf), 테르븀(Tb), 툴륨(Tm), 세륨(Ce), 디스프로슘(Dy), 에르븀(Er), 유로퓸(Eu), 홀뮴(Ho), 란탄(La), 네오디뮴(Nd), 프라세오디뮴(Pr), 루테튬(Lu) 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것이 유리하다. 본 발명의 맥락에서, 무기 금속 산화물과 금속의 혼합물이 또한 본 발명의 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체를 제조하는 데 사용될 수 있다.
나노 입자를 구성하는 무기물이 황화물인 경우, 이 황화물은 황화은(Ag2S)인 것이 바람직하다.
나노 입자를 구성하는 무기물이 텅스텐산염인 경우, 이 텅스텐산염은 텅스텐산칼슘(CaWO4))인 것이 바람직하다.
바람직한 측면에서, 나노 입자는 HfO2(산화하프늄) 나노 입자, Au(금) 나노 입자, ReO2(산화레늄) 나노 입자 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
생체 적합성 코팅
본 개시의 특정의 측면에서, 본 발명의 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체 각각은 생체 적합성 표면 코팅을 추가로 함유한다.
바람직한 측면에서, 본 발명의 맥락에서 사용되는 각각의 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체는 생체 적합성 물질, 바람직하게는 스텔스 특성을 나타내는 제제로 코팅될 수 있다. 실제로, 본 발명의 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체가 정맥내(IV) 경로를 통해 대상체에게 투여되는 경우, 스텔스 특성을 나타내는 제제에 의한 생체 적합성 코팅은 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체의 체내 분포를 최적화하는데 특히 유리하다. 이러한 코팅은 나노 입자 또는 나노 입자 응집체의 소위 "스텔스 특성(stealth property)"을 야기한다. 스텔스 특성을 나타내는 제제는 입체기를 나타내는 제제일 수 있다. 이러한 기는 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 폴리에틸렌옥사이드; 폴리비닐알코올; 폴리아크릴레이트; 폴리아크릴아미드(폴리(N-이소프로필아크릴아미드)); 폴리카르바미드; 바이오폴리머; 예를 들어 덱스트란, 크실란 및 셀룰로오스와 같은 다당류; 콜라겐; 및 예를 들어 폴리설포베타인과 같은 쯔비터이온성 화합물; 등으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 바람직한 측면에서, 각각의 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체는 생물학적 표적과의 상호 작용을 허용하는 제제로 코팅될 수 있다. 이와 같은 제제는 전형적으로 나노 입자 또는 나노 입자의 응집체의 표면에 양전하 또는 음전하를 가져올 수 있다. 이 전하는, 전형적으로, 농도가 0.2 g/L과 10 g/L 사이에서 변하고, pH가 6과 8 사이에 포함되는 수성 매질 중에 나노 입자가 현탁되어 있는, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체의 현탁액에서 수행되는, 제타 전위 측정에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
나노 입자 또는 나노 입자의 응집체의 표면에 양전하를 형성하는 제제는 예를 들어 아미노프로필트리에톡시실란 또는 폴리라이신일 수 있다. 나노 입자 또는 나노 입자의 응집체의 표면에 음전하를 형성하는 제제는 예를 들어 포스페이트(예를 들어 폴리포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트 등), 카르복실레이트(예를 들어 시트레이트 또는 디카르복실산, 특히 숙신산) 또는 설페이트일 수 있다.
나노 입자 또는 나노 입자의 응집체의 전체 생체 적합성 코팅은, 나노 입자 또는 나노 입자의 응집체의 표면과 임의의 인식 요소(대식세포, 옵소닌 등)와의 상호 작용을 피하기 위해, 특히 인간 환자의 정맥내(IV) 투여에 유리할 수 있다.
생체 적합성 코팅은 특히, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체가 유체, 전형적으로 생리학적 유체(혈액, 혈장, 혈청 등), 임의의 등장 매질 또는 생리학적 매질, 예를 들어 약제 투여에 필요한 포도당(5%) 및/또는 NaCl(0.9)를 함유하는 매질내에서 안정성을 갖도록 한다.
안정성은 건조 오븐을 이용하는 건조 추출물 정량화로 확인할 수 있으며, 전형적으로 0.22 ㎛ 또는 0.45 ㎛ 필터에서 여과 전후에 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체의 현탁액에서 측정할 수 있다. 유리하게는, 코팅은 생체 내에서 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체의 완전성을 보존하고, 그의 생체 적합성을 보장하거나 개선하며, 그의 선택적 기능화(예를 들어, 스페이서 분자, 생체 적합성 중합체, 표적화제, 단백질 등에 의함)를 용이하게 한다.
표적화
본 명세서에 기재된 바와 같은 특정 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체는 표적 세포, 전형적으로 암 세포 상에 존재하는 인식 요소와의 상호 작용을 가능하게 하는 표적화제를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 표적화제는 전형적으로 일단 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체가 표적 부위, 전형적으로 종양 부위에 축적되면 작용한다. 표적화제는 인간 또는 동물 신체에 존재하는 분자에 대해 친화성을 나타내는 임의의 생물학적 또는 화학적 구조물일 수 있다. 예를 들어, 펩티드, 올리고펩티드 또는 폴리펩티드, 단백질, 핵산(DNA, RNA, SiRNA, tRNA, miRNA 등), 호르몬, 비타민, 효소, 병리학적 세포에 의해 발현되는 분자의 리간드, 특히 종양 항원의 리간드, 호르몬 수용체, 사이토카인 수용체 또는 성장 인자 수용체일 수 있다. 상기 표적화제는 예를 들어 LHRH, EGF, 엽산, 항-B-FN 항체, E-셀렉틴/P-셀렉틴, 항-IL-2Ra 항체, GHRH 등으로 이루어진 군에 속할 수 있다.
조성물
또한 본 명세서에서는 전술한 바와 같은 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 담지체를 함유하는 약제학적 조성물이 기재된다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은, 본 명세서에 기재된 바람직한 측면에서, 인간 환자, 전형적으로 방사선 요법(RT)에 수반하는 표준 케어 치료를 받기에 불가능/적격하지 않은 인간 환자 또는 그에 대한 내성이 없는 고위험 환자의 암의 치료에 사용되기 위한 것으로, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체는 바람직하게는 유리하게는 원자 번호(Z)가 20 내지 83, 바람직하데는 40 내지 83인 적어도 하나의, 예를 들어 2 또는 3의 별개의 화학 원소(들)를 30 중량% 초과로 함유하고, 상기 암의 치료는 전형적으로 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체를 상기 환자에게 투여하는 단계, 및 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체를 투여 받은 환자를, 전형적으로 방사선 요법에 수반하는 표준 케어 치료에서 전달된 총 선량의 85% 이하, 바람직하게는 80% 이하, 보다 바람직하게는 79%, 78%, 77%, 76% 또는 75% 이하, 더욱 더 바람직하게는 74%, 73%, 72%, 71% 또는 70% 이하인 전리 방사선의 총 선량에 노출시키는 단계를 포함한다.
조성물은 고체, 액체(전형적으로 현탁액 중의 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체), 에어로졸, 겔, 페이스트 등의 형태일 수 있다. 바람직한 조성물은 액체 또는 겔 형태이다. 특히 바람직한 조성물은 액체 형태이다.
사용되는 담체는 예를 들어 염수, 등장액, 멸균액, 완충 용액 또는 비수성 비히클 용액 등과 같은, 당업자에게는 임의의 고전적인 담지체일 수 있다.
조성물은 또한 안정제, 감미제, 계면활성제, 중합체 등을 함유할 수 있다. 이는 예를 들어 당업자에게 공지된 약제학적 제형 기술을 이용하여, 앰플, 에어로졸, 병, 정제, 캡슐로 제형화될 수 있다.
일반적으로, 액체 또는 겔 형태의 조성물은 약 0.05 g/L 내지 약 450 g/L의 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체, 예를 들어 약 0.05 g/L 내지 약 250 g/L의 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체, 바람직하게는 적어도 약 10 g/L, 11 g/L, 12 g/L, 13 g/L, 14 g/L, 15 g/L, 16 g/L, 17 g/L, 18 g/L, 19 g/L, 20 g/L, 21 g/L, 22 g/L, 23 g/L, 24 g/L, 25 g/L, 26 g/L, 27 g/L, 28 g/L, 29 g/L, 30 g/L, 31 g/L, 32 g/L, 33 g/L, 34 g/L, 35 g/L, 36 g/L, 37 g/L, 38 g/L, 39 g/L, 40 g/L, 41 g/L, 42 g/L, 43 g/L, 44 g/L, 45 g/L, 46 g/L, 47 g/L, 48 g/L, 49 g/L, 50 g/L, 51 g/L, 52 g/L, 53 g/L, 54 g/L, 55 g/L, 56 g/L, 57 g/L, 58 g/L, 59 g/L, 60 g/L, 61 g/L, 62 g/L, 63 g/L, 64 g/L, 65 g/L, 66 g/L, 67 g/L, 68 g/L, 69 g/L, 70 g/L, 71 g/L, 72 g/L, 73 g/L, 74 g/L, 75 g/L, 76 g/L, 77 g/L, 78 g/L, 79 g/L, 80 g/L, 85 g/L, 90 g/L, 95 g/L, 100 g/L, 150 g/L, 200 g/L, 250 g/L, 300 g/L, 350 g/L, 또는 400 g/L의 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체를 함유한다.
조성물 내 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체의 농도는 건조 추출에 의해 측정될 수 있다. 건조 추출물은 건조 오븐에서 나노 입자를 함유하는 현탁액의 건조 단계 후에 이상적으로 측정된다.
투여 경로
본 발명의 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체는 국소(종양내(IT), 동맥내(IA)), 피하, 정맥내(IV), 진피내, 기도(흡입), 복강내, 근육내, 관절내, 척수강내, 안구내 또는 경구 경로(per os)와 같은 상이한 가능 경로를 이용하여, 바람직하게는 IT, IV 또는 IA를 이용하여 대상체에게 투여될 수 있다.
적절한 경우, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체의 반복 주사 또는 투여를 행할 수 있다.
방사선 요법 소스
본 명세서에 기재된 전형적인 측면에서, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체가 치료될 대상체에게 투여되어야 하고, 이어서 상기 대상체가 전리 방사선에 노출되어야 한다. 이러한 전리 방사선은 전형적으로 X-선, 감마-선, 전자 및 양성자로부터 선택된다. 바람직한 전리 방사선은 X-선이다.
바람직한 측면에서, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체 또는 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체가 투여된 대상체가 전리 방사선에 노출되어야 한다.
RT는 외부 빔 요법(광자, 전자, 양성자 및 기타 입자 포함) 및 내부/표면 치료(근접 요법 및 방사성 의약품)를 포함하는 다수의 상이한 치료 양식으로 구성된다. 본 명세서에 기재된 바람직한 측면에서, 전리 방사선은 X-선, 감마-선, 전자 및 양성자로부터 선택된다.
본 명세서에서 전술한 바와 같이, 적절한 방사선은 바람직하게는 전리 방사선이고, 유리하게는 X-선, 감마-선, 전자빔(전자), 이온빔(예를 들어 양성자) 및 방사성 동위원소 또는 방사성 동위원소 방출로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. X-선이 특히 바람직한 전리 방사선이다.
전리 방사선은 전형적으로 약 2 KeV 내지 약 25 000 KeV, 특히 약 2 KeV 내지 약 6000 KeV(즉, 6 MeV)(LINAC 소스)이다.
일반적으로, 그리고 비제한적인 방식으로, 다음의 X-선이 본 명세서에 기재된 입자를 여기시키기 위해 상이한 환경에서 적용될 수 있다:
- 2 내지 50 keV의 표면 X-선: 피부 표면 근처의 나노 입자를 여기시킴(수 밀리미터의 침투);
- 50 내지 150 keV의 X-선: 진단용, 그러나 치료용이기도 함;
- 6cm 두께의 생물학적 조직을 투과할 수 있는 200 내지 500 keV의 X-선(오르토 전압);
- 1000 keV 내지 25 000 keV의 X-선(메가 전압).
방사성 동위 원소는 전리 방사선으로 대안적으로 사용될 수 있다(전형적으로 퀴리 요법 또는 근접 요법의 맥락에서). 특히, 요오드 I-125(t½ =60.1일), 팔라듐 Pd-103(t½ = 17일), 세슘 Cs-137, 스트론튬 Sr-89(t½ = 50,5일), 사마륨 Sm-153 (t½ = 46.3시간), 및 이리듐 Ir-192가 유리하게 사용될 수 있다.
전자 빔은 또한 전리 방사선으로 사용될 수 있으며, 전형적으로 4 MeV와 25 MeV 사이에 포함된 에너지를 갖는다.
특정의 측면에서, 본 발명의 맥락에서 사용되기 위해 선택된 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체의 금속 재료를 구성하는 원자의 원하는 X-선 흡수단에 가깝거나 이에 상응하는 에너지에서 X-선 방사선을 선택적으로 생성하기 위해 특정 단색 조사원이 사용될 수 있다.
우선적으로 전리 방사선은 선형 가속기(LINAC; Linear Accelerator)로부터 얻은 X-선이거나 양성자이다.
조합
본 발명의 특정의 측면에서, 본 명세서에 기재된 용도 및/또는 치료적 처치는 적어도 하나의 별개의 치료제 또는 약물, 특히 면역 치료제를 대상체, 바람직하게는 인간 환자에게, 본 명세서에 기재된 나노 입자 또는 나노 입자의 응집체와 동시에 또는 별도로 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
본 명세서에서 용어 "면역 치료제(immunotherapeutic agent)"는 전형적으로 임의의 분자, 약물, 세포 또는 세포 기반 백신, 종양용해 바이러스, DNA 기반 백신, 펩티드 기반 백신, 톨-유사(toll-like) 수용체 작용제, 세포로부터 유래된 소낭, 및 그의 임의의 조합을 나타내며, 이것은 대상체의 면역 체계를 강화할 수 있고 당업자에 의해 그 자체로 인식된다. 분자 또는 약물, 특히 면역 치료제는 예를 들어 모노클로날 항체, 사이토카인 및 그의 조합으로부터 선택될 수 있다.
제제 또는 약물은 예를 들어 1-메틸-D-트립토판과 같은 인돌아민 2,3-디옥시게나제(IDO) 억제제일 수 있다.
본 명세서에 기재된 바람직한 측면에서, 모노클로날 항체는 CTLA-4 분자 또는 PD-1과 그의 리간드 사이의 상호 작용을 억제한다. 모노클로날 항체는 유리하게는 항-CTLA-4, 항-PD-1, 항-PD-L1, 및 항-PD-L2로부터 선택된다. 모노클로날 항체는 예를 들어 이필리무맙(ipilimumab), 트레멜리무맙(tremelimumab), 니볼루맙(nivolumab), 프렘볼리주맙(prembolizumab), 피딜리주맙(pidilizumab) 및 람브롤리주맙(lambrolizumab)으로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에 기재된 또 다른 바람직한 측면에서, 모노클로날 항체는 CD27 신호 전달, CD137 신호 전달, OX-40 신호 전달, GITR 신호 전달 및/또는 MHCII 신호 전달을 향상시키고/시키거나 CD40을 활성화시킨다. 단일클론 항체는 예를 들어 다세투주맙(dacetuzumab), 루카투무맙(lucatumumab) 및 우렐루맙(urelumab)으로부터 선택될 수 있다. 본 명세서에 기재된 추가의 측면에서, 모노클로날 항체는 TGF-β 신호 전달 또는 KIR 신호 전달을 억제한다. 모노클로날 항체는 예를 들어 프레솔리무맙(fresolimumab) 및 리릴루맙(lirilumab)으로부터 선택될 수 있다.
사이토카인은 유리하게는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF), FMS-관련 티로신 키나제 3 리간드(FLT3L), IFN-α, IFN-α2b, IFNη, IL2, IL-7, IL-10 및 IL-15로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에 기재된 또 다른 바람직한 측면에서, 면역 치료제는 면역 사이토카인, 예를 들어 면역 사이토카인 L19-IL2이다 [Nicolle H. Rekers Radiotherapy and Oncology(방사선 요법 및 종양학) 2015 참조].
면역 치료제로서 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 세포의 종류는 전형적으로 종양 항원, 바람직하게는 치료될 암에 특이적인 종양 항원, 예를 들어 수지상 세포 또는 T 세포; 면역원성 분자를 분비하는 세포; 죽은 종양 세포 또는 면역원성 세포 사멸을 겪고 있는 죽어가는 종양 세포, 즉 CRT를 발현하고/하거나 HMGB1을 생산하고/하거나 ICD 전형적인 양으로 ATP를 생산하는 세포, 예를 들어 방사선 요법에 노출된 죽어가는 세포 또는 죽은 종양 세포이다. 세포는 자가 세포 또는 동종이계 세포일 수 있다. 세포는 바람직하게는 치료될 대상체로부터 분리된 자가 세포이다. 사멸 또는 죽어가는 종양 세포는 종양 성숙 세포 또는 종양 줄기 세포일 수 있다.
본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 톨-유사 수용체 작용제는 유리하게는 TLR 2/4 작용제, TRL 7 작용제, TRL 7/8 작용제 및 TRL 9 작용제로부터 선택될 수 있다. 톨-유사 수용체 작용제는 예를 들어 이미퀴모드, 바실러스 칼메트-게린(Calmette-Guerin) 및 모노포스포릴 리피드 A로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 맥락에서 사용가능한 면역 치료제의 바람직한 조합은 예를 들어 사이토카인, 모노클로날 항체, 톨-유사 수용체 작용제 및 펩티드-기반 백신의 목록 중 적어도 2개 구성원을 조합할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "치료제(therapeutic agent)"는 전형적으로 생물학적 화합물, 소분자 표적 치료제 또는 세포독성 화합물과 같은 암의 치료에 사용되는 제제를 나타낸다.
생물학적 화합물은 예를 들어 항체, 바람직하게는 알렘투주맙(Alemtuzumab), 브렌툭시맙 베도틴(Brentuximab Vedotin), 카투막소마(Catumaxoma), 데노수맙(Denosumab), 젬투주맙 오조가미신(Gemtuzumab ozogamicin), 이브리투모맙 티욱세탄(Irbritumomab tiuxetan), 페르투주맙(Pertuzumab), 오파투무맙(Ofatumumab), 베바시주맙(bevacizumab), 리툭시맙(rituximab), 트라스투주맙(trastuzumab), 세툭시맙(cetuximab), 파나티무맙(panatimumab) 또는 토시투모맙(tositumomab)과 같은 단일 클론 항체("mAb")이다.
소분자 표적 치료제/제제는 일반적으로 악성 세포 내 돌연변이, 과발현 또는 다른 중요한 단백질(암 치료와 관련하여 잠재적인 표적) 상의 효소 도메인을 억제한다. 일부 치료제에는 세포 분열(예를 들어 오로라-키나제 억제제 또는 사이클린 의존성 키나제 억제제) 또는 단백질 전환 및 염색질 변형(예를 들어 히스톤-데아세틸라제 억제제)과 같은 임의의 다른 생물학적 메커니즘을 표적으로 하는 것들이 포함된다. 소분자 표적 치료제/제제는 예를 들어 이마티닙(imatinib), 라파마이신(rapamycin), 게피티닙(gefitinib), 에를로티닙(erlotinib), 소라페닙(sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 닐로티닙(nilotinib), 다사티닙(dasatinib), 라파티닙(lapatinib), 보르테조밉(bortezomib) 및 아토르바스타틴(atorvastatin)으로부터 선택될 수 있다.
세포독성 화합물은 예를 들어 안트라사이클린(anthracyclin)(예를 들어 덱사메타손(dexamethasone), 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin) 또는 메토트렉세이트(methotrexate)) 또는 항유사 분열제(빈크리스틴(vincristine) 또는 빈블라스틴(vinblastine)과 같은 스핀들 포이즌)와 같은 DNA 변형제; 도세탁셀(docetaxel), 라로탁셀(larotaxel), 카바지탁셀(cabazitaxel), 파클리탁셀(paclitaxel)(PG-파클리탁셀 및 DHA-파클리탁셀), 오르타탁셀(ortataxel), 테세탁셀(tesetaxel) 또는 탁소프렉신(taxoprexin)과 같은 탁산(taxane); 젬시타빈(gemcitabine); 에토포사이드(etoposide); 미토마이신(mitomycine) C; 알킬화제(예를 들어 멜팔란(melphalan) 또는 테모졸로마이드(temozolomide)); 옥살리플라틴(oxaliplatin) 또는 카보플라틴(carboplatin)과 같은 플라틴계 성분; 및 TLR(톨-유사 수용체)-3 리간드이다. 화합물은 전구 약물일 수 있다. 전구 약물(예를 들어 카페시타빈(capecitabine) 또는 이리노테칸(irinotecan))은 생체 내에서 활성 형태로 대사되어 예상되는 치료 효과를 생성한다.
전형적인 세포 독성 화합물은 다분야 (종양학) 팀에 의해 알려지고 특정 암 및/또는 대상체와 관련된 것으로 팀에 의해 고려되는 임의의 화학 요법제일 수 있다.
본 명세서에 기재된 발명의 효과는 병원에서 입증되었으며, 본 명세서에 처음으로 개시된 진행 중인 I상 임상 시험 NCT01946867의 중간 결과로부터 취한 하기 실시예 3에 예시되어 있다. 본 발명에 따른 나노 입자 응집체를 함유하는 조성물의 투여 후 X-선 조사하면 실시기준 RESCIST v1.1(Eisenhauer, E.A., (2009) New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (고형 종양의 새로운 반응 평가 기준: 개정된 RECIST 실시기준) (version 1.1) Eur. J. Cancer, 45, pp 228-247)에 따라 특정 환자 그룹(구강 또는 구인두의 국소 진행성 SCC가 있는 환자 그룹)에서 표준 케어 치료에 사용된 것보다 훨씬 낮은 총 방사선 선량으로 완전 반응(CR)을 초래한다. 이러한 환자는 RT 반응자라는 점에 유의해야 한다. 놀랍게도 표준 케어 방사선 선량의 대략 71%에 해당하는 총 방사선 선량에서 상당한 수의 환자에서 CR을 달성할 수 있었다. 즉, 데이터는 본 발명의 나노 입자 및 나노 입자의 응집체가 표준 케어 총 선량보다 현저히 적은 총 선량의 방사선을 사용하여 암 환자의 특정 그룹을 성공적으로 치료할 수 있게 한다는 것을 나타낸다. 본 발명의 특정 구현예에서, 일부 암 환자를 표준 케어 방사선 총 선량의 85% 미만, 바람직하게는 80% 미만, 보다 바람직하게는 75% 미만, 가장 바람직하게는 72% 미만인 총 방사선 선량으로 성공적으로 치료할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 본 발명을 예시한다.
실시예
실시예 1. HfO 2 나노 입자의 합성
테트라메틸암모늄 하이드록사이드(TMAOH) 용액을 HfCl4 용액 40 g에 첨가하였다. TMAOH 용액의 첨가는 최종 현탁액의 pH가 7과 13 사이에 포함되는 pH에 도달할 때까지 실시했다. 백색 침전물이 얻었다.
침전물을 오토클레이브에 추가로 옮기고, 120℃ 내지 300℃의 온도에서 가열하여 결정화를 실시했다. 냉각 후, 현탁액을 탈이온수로 세척했다.
나노 입자 또는 나노 입자의 응집체의 안정한 현탁액을 얻기 위해 펩티제이션 단계를 진행했다.
이어서 헥사메타인산나트륨 현탁액을 펩티제이션 된 용액에 첨가하고 현탁액의 pH를 6과 8 사이에 포함되는 pH로 조정했다.
조성물 중의 HfO2 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체의 농도는 일반적으로 건조 오븐에서 상기 현탁액의 건조 단계 후 건조 추출에 의해 측정했다.
생체 내 실험을 위해, 일반적응로 포도당 5%를 사용하는 제형 단계를 수행ㅎ했.
실시예 2. Au 나노 입자의 합성
수용액 내 구연산나트륨으로 염화금을 환원시켜 금 나노 입자를 얻었다. 프로토콜은 문헌 G. Frens Nature Physical Science 241(1973) 21으로부터 채택했다.
일반적인 실험에서, HAuCl4 용액을 끓을 때까지 가열했다. 이어서 구연산나트륨 용액을 첨가했다. 생성된 용액을 추가로 5분 동안 비등 상태로 유지했다.
나노 입자 크기는 일반적으로 구연산염 대 금 전구체 비율을 신중하게 수정하여 15 nm로부터 최대 105 nm까지 조정했다.
이어서 제조된 금 나노 입자 현탁액을 30 kDa 셀룰로스 멤브레인이 있는 한외여과 장치(Millipore의 Amicon 교반 셀 모델 8400)를 이용하여 농축시켰다.
생성된 현탁액을 최종적으로 층류 후드 하에서 0.22 ㎛ 컷오프 멤브레인 필터(Millipore의 PES 멤브레인)를 통해 여과시키고 4℃에서 저장했다.
금 함량을 ICP-MS로 측정하여 g/L로 [Au]로 표시했다.
크기 측정을 위해 가장 긴 나노 입자 치수를 갖는 100개를 초과하는 입자를 카운팅하는 방식으로 투과 전자 현미경(TEM)을 사용하여 입자 크기를 측정했다.
실시예 3. I상 임상 시험 NCT01946867에서 표준 케어 치료에 적격하지 않은 환자의 국소 진행성 III기 또는 IVA기 HNSCC의 치료
구강 또는 구인두의 III기 또는 IVA기 HNSCC에 대한 표준 케어는 시스-플라틴 및 총 선량 70 Gy의 방사선 조사이다. 이러한 진행 중인 I상 시험에서, 70세 이상, 또는 65세 이상이고, 근치적 목적으로 RT를 받을 수 있는, 시스플라틴을 받기에 적격하지 않은, 구강 또는 구인두의 III기 또는 IVA기(American Joint committee on cancer, AJCC Guidelines, 7th edition, 2010) HNSCC가 있는 환자가 본 발명의 일 구현예에 따른 조성물로 치료된다. 35명의 환자에 대한 중간 데이터가 이용 가능하다.
환자는 5% 포도당, 음전하 호환 코팅이 있는 53.3 g/L 결정질 산화하프늄 나노 입자를 함유하는 조성물을 단일 종양내(IT) 주사로 투여 받은 후 2 Gy 분획(주당 5분획)으로 7주에 걸쳐서 전달되는 강도 변조 방사선 요법(IMRT)에 의해 활성화되었다. 종양 부피의 22%에 해당하는 부피의 조성물을 환자에게 주사하였다. 반응율은 50 Gy 이후 및 다시 총 방사선 선량 70 Gy 이후에 측정하였다.
중간 결과는 놀랍게도, 환자의 약 1/4이, 총 70 Gy 표준 케어 선량을 투여할 시간인 7주 보다는, 총 선량 50 Gy(표준 케어 치료의 71.4%에 해당)로 단 5주의 치료 후에 완전 반응(CR)을 경험함을 나타냈다. 이들 환자는 이미 50 Gy에서 CR이 되는 최상의 전체 반응(BOR)에 도달했다.
두 번째 측정 시점 - 연구 시작 11주 및 - RT 종료 후 4주에서, 추가로 34%의 환자가 CR 또는 부분 반응(PR)의 BOR에 도달했다. 이들 환자들은 70 Gy의 총 표준 케어 방사선 선량이 제공되기 전에 실제로 그의 BOR에 도달할 수 있었다. 나머지 환자(대략 30%)는 50 Gy와 70 Gy 모두에서 안정 병변(stable disease, SD) 또는 진행성 질병(progressive disease, PD)을 경험했다. 즉, PD 환자는 RT에 완전히 반응하지 않았다.
이러한 예상치 못한 결과는 상기 허약하고 치료하기 어려운 환자 집단에서 혁신적인 치료법의 효능을 입증한 것이다.
이제 본 발명의 나노 입자를 투여함으로써, 표준 케어 치료보다 상당히 낮은 방사선 선량으로 상기 일부의 환자들을 성공적으로 치료하는 것이 가능해진다.

Claims (18)

  1. 방사선 요법(RT)에 수반하는 표준 케어 치료(standard-of-care treatment)를 받기에 적격하지 않은 인간 환자, 또는 RT에 수반하는 표준 케어 치료에 대한 내성이 없는 고위험 환자의 암의 치료에 사용하기 위한 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체로서,
    상기 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체는 원자 번호(Z)가 20 내지 83인 화학 원소 중 적어도 하나를 30 중량% 초과로 함유하고,
    상기 암의 치료는 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체를 상기 환자에게 투여하는 단계, 및 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체를 투여 받은 환자를, 상기 암에 대하여 RT에 수반하는 표준 케어 치료에서 전달되는 총 선량의 85% 이하에 해당하는 전리 방사선의 총 선량에 노출시키는 단계를 포함하는 것인,
    나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 환자는 표준 케어 치료가 상기 환자에게 권장되지 않기 때문에 RT에 수반하는 표준 케어 치료를 받기에 적격하지 않은 환자인,
    나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 환자가 하기 기준 중 적어도 하나를 충족하는 환자인, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체:
    a. 종합적인 노인병 평가(CGA)에 따라 취약하거나 허약한 경우,
    b. 성인 동반질환 평가(Adult Comorbidity Evaluation) 27 (ACE-27) 및 찰슨 동반질환 지수(Charlson Comorbidity Index) (CCI)를 사용하여 평가된 동반질환 지수 점수가 높은 경우,
    c. 미국 국립암 연구소 공통 독성 기준(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) (NCI CTC)에 근거하여 2 등급 이상의 기관 기능 장애가 있는 경우,
    d. 2 이상의 ECOG 활동도 또는 그에 상당하는 카노프스키(Karnofski) 활동도로 측정된 기능 상태가 불량한 경우,
    e. 4 초과의 별개의 처방 약물에 노출되는 경우,
    f. 고령이고, CGA의 부분 또는 완전 구성 요소 평가에 따르면 "적합함(fit)"으로 평가되었지만, 치료에 대한 내성이 없는 위험 요인에 대한 누적 노출을 나타내는 경우,
    g. 임상 병기 분류에서 관찰된 국소 진행성 종양이 있는 경우,
    h. 임상 병기 분류에서 수술 불가능한 IIIA기 또는 IIIB기의 비-소세포 폐암(NSCLC) 종양이 있는 경우.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 인간 환자는 임상 병기 분류에서 국소 진행성 종양을 갖고 있는 환자인, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암은 피부암, 중추 신경계암, 두경부암, 폐암, 유방암, 위장관암, 남성 비뇨 생식기암, 부인과암, 부신암 및/또는 후복막암, 뼈 및 연조직의 육종, 또는 소아암으로부터 선택된 암인, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기 환자는 임상 병기 분류에서 국소 진행성 III기 또는 IV기의 두경부 편평 세포 암종(SCCHN)을 갖고 있고, 단독 치료 또는 화학 요법과의 조합 또는 다른 관련 침투 양상(systemic modality)대로 전달되는, 59.5 Gy 이하, 바람직하게는 56 Gy 이하, 보다 바람직하게는 52.5 Gy 이하, 더욱 더 바람직하게는 50 Gy 이하의 총 방사선 선량을 받는, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체.
  7. 청구항 5에 있어서,
    상기 환자는 임상 병기 분류에서 수술 불가능한 것으로 평가된 IIIA기 또는 IIIB기의 비-소세포 폐암종(NSCLC) 종양을 갖고 있고, 단독 치료 또는 화학 요법과의 조합 또는 다른 관련 침투 양상대로 전달되는, 56.1 Gy 이하, 바람직하게는 52.8 Gy 또는 51 Gy 이하, 보다 바람직하게는 50 Gy 이하, 더욱 더 바람직하게는 49.1 Gy, 48 Gy 또는 42 Gy 이하의 총 방사선 선량을 받는, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체.
  8. 청구항 5에 있어서,
    상기 환자는 수술 가능한 국소 진행성 식도암 종양, 바람직하게는 편평 세포 식도암 종양을 갖고 있고, 단독 치료 또는 화학 요법과의 조합 또는 관련 침투 양상대로 전달되는, 35.2 Gy 이하, 바람직하게는 33.1 Gy 또는 31.1 Gy 이하, 보다 바람직하게는 30 Gy 이하, 더욱 더 바람직하게는 29 Gy 이하의 수술전 총 방사선 선량을 받는, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체.
  9. 청구항 5에 있어서,
    상기 환자는 교모세포종을 갖고 있고, 단독 치료 또는 화학 요법과의 조합 또는 다른 관련 침투 양상대로 전달되는, 51 Gy 이하, 바람직하게는 48 Gy 이하, 보다 바람직하게는 42 Gy 이하의 총 방사선 선량을 받는, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체.
  10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 따르면,
    상기 각각의 나노 입자는 La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb, Lu, Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au 및 Bi로부터 선택된 적어도 하나의 화학 원소를 함유하는, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체.
  11. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 따르면,
    상기 나노 입자는 무기 나노 입자인, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체.
  12. 청구항 1 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 따르면,
    상기 각각의 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체는 생체 적합성 표면 코팅을 더 함유하는 것인, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체.
  13. 청구항 1 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 따르면,
    상기 나노 입자는 HfO2 나노 입자, Au 나노 입자, ReO2 나노 입자 및 그의 임의의 혼합물로부터 선택된 것인, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체.
  14. RT에 수반하는 표준 케어 치료를 받기에 적격하지 않은 인간 환자, 또는 RT에 수반하는 표준 케어 치료에 대한 내성이 없는 고위험 환자의 암의 치료에 사용되기 위한, 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 따른 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 담지체를 함유하는 약제학적 조성물로서,
    상기 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체는 원자 번호(Z)가 20 내지 83인 화학 원소 중 적어도 하나를 30 중량% 초과로 함유하고,
    상기 암의 치료는 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체를 상기 환자에게 투여하는 단계, 및 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체를 투여 받은 환자를, 상기 암에 대하여 RT에 수반하는 표준 케어 치료에서 전달되는 총 선량의 85% 이하인 전리 방사선의 총 선량에 노출시키는 단계를 포함하는 것인,
    약제학적 조성물,
  15. 청구항 1 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 따른 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체, 또는 청구항 14에 따른 약제학적 조성물에 있어서,
    상기 전리 방사선은 X-선, 감마-선, 전자 및 양성자로부터 선택된 것인,
    나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체, 또는 약제학적 조성물.
  16. 청구항 1 내지 청구항 13 및 청구항 15 중 어느 한 항에 따른 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체, 또는 청구항 14 또는 청구항 15에 따른 약제학적 조성물에 있어서,
    상기 치료는 인간 환자에게 적어도 하나의 별개의 치료제를 동시에 또는 별도로 투여하는 것을 더 포함하는 것인,
    나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체, 또는 약제학적 조성물.
  17. 청구항 16에 있어서,
    상기 적어도 하나의 별개의 치료제는 모노클로날 항체, 사이토카인 및 그의 조합으로부터 선택된 면역 치료제인, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체, 또는 약제학적 조성물.
  18. 청구항 17에 있어서,
    적어도 하나의 별개의 치료제가 생물학적 화합물, 소분자 표적 치료제, 세포독성 화합물 및 그의 조합으로부터 선택된 것인, 나노 입자 및/또는 나노 입자의 응집체, 또는 약제학적 조성물의 용도.
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