JP2021515790A - 自家がんワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
驚くべきことに、本発明者らは、出願WO2014/184553に記載されたワクチン(腫瘍生検に由来するタンパク質およびHAP粒子に基づく)で得られた結果と同等またはそれ以上の結果をもたらすがんワクチンを開発することに成功したが、これは、腫瘍生検を用いるものではない。
a)がん患者から得られた血清または血漿のサンプルに含まれるタンパク質を抽出するステップ;および、
b)ステップa)で抽出したタンパク質をヒドロキシアパタイトのおよび/またはリン酸三カルシウムの粒子と接触させるステップ
を含む。
本発明者らは、腫瘍抗原を提示するヒドロキシアパタイト粒子に基づいて効果的ながんワクチンを開発することが可能であることを実証し、ここで、前記腫瘍抗原は、先行技術の場合のように腫瘍生検から得られたものではなく、患者の血漿または血清のサンプルから得られている。
a)がん患者から得られた血清または血漿のサンプルに含まれるタンパク質を抽出するステップ;および
b)ステップa)で抽出したタンパク質をヒドロキシアパタイトのおよび/またはリン酸三カルシウムの粒子と接触させるステップ
を含む。
a)がん患者から得られた血清または血漿のサンプルに含まれるタンパク質を抽出するステップ;
b)ステップa)で抽出したタンパク質をヒドロキシアパタイトのおよび/またはリン酸三カルシウムの粒子と接触させるステップ;
c)ステップb)でタンパク質と接触させたヒドロキシアパタイトのおよび/またはリン酸三カルシウムの粒子を注射液に懸濁するステップ;
d)ステップc)で得られた混合物を、ステップa)で使用された血清または血漿のサンプルを得た患者に注射するステップ
を含む。
生検あるいは血清タンパク質から調製したワクチンに含まれるタンパク質の電気泳動を比較した。
ワクチンを調製するために使用される腫瘍組織およびすべての材料は、層流フードにおいて無菌的に扱った。組織用ボールホモジナイザーを使用して、凍結腫瘍組織(200mg)をホモジナイズした。ホモジネート1mlあたり1mlのNaHCO3(30mM、pH7)を添加した。
手順ははるかに簡単であり、3ccの血清を過飽和硝酸アンモニウム溶液中50%に希釈し、4℃に1時間留置し、その後遠心分離する。ペレットを0.02Mリン酸緩衝液、pH7に再懸濁する。次に、この溶液を、HAP粉末を含むクロマトグラフィーカラムに浸透させる。カラム(Poly−prepクロマトグラフィーカラム、Cat.731−1550、BioRad)に0.2gのHAP(0−25μm)を充填し、10倍量のリン酸緩衝液(20mM、pH7)で平衡化した。次に、再懸濁したペレットを添加した。次に、カラムを3mlの100mM NaCl溶液で洗浄した。次に、粉末を5mlのカルボキシメチルセルロース(CMC)溶液(20mM NaCl中2%)に懸濁した。この溶液0.5mlを各ワクチン注射に使用した。
2つの方法で得られた電気泳動プロファイルには顕著な違いがある。最も顕著なのは、生検由来のものと比較して、血液由来の電気泳動におけるバンド数の減少である(図1、2)。また、血液由来の電気泳動ははるかに均質であり、精製の再現性がより良好であることを示している。
この患者は、術前および術後に2サイクルのパクリタキセルおよびカルボプラチンで治療した子宮内膜腺癌(TNM 7a)を呈していた。患者が肺の粟粒陰影(pulmonary miliaria)および後腹膜部位への二次転移を示してから18か月後、彼女はホルモン療法(酢酸メゲストロール)を受け、ワクチン接種を開始した。ワクチン接種の3か月後(MRI、PET)、彼女は肺病変の安定化と後腹膜腫瘤の体積のわずかな退行を示し、これはその後も継続し、18ヶ月で後腹膜腫瘤は実質的に消失し、肺の粟粒陰影はまだ存在するも退行していた。この部分退行は、2年半の観測後も依然として安定している。
この患者は、外科的におよびアドリアマイシンで治療された結腸腺癌を呈していた。3年後、肺転移と肝転移が見られたが、肺葉と肝臓葉に限局していたため、肺および肝臓の手術とその後の化学療法が可能であった。5年後、ゲムシタビン、カペシタビン、およびベバシズマブによる化学療法が、多数の肝および後腹膜リンパ節転移の再発後に開始された。化学療法にもかかわらず、疾患は進行し続けた。肺塞栓症に続く化学療法の中止後、腫瘍マーカー(ACE)が急激に上昇した。患者を血清タンパク質を用いたワクチン接種によって治療すると(最初の月に1週間間隔で4回の注射、その後1か月に1注射)、マーカーレベルの著しい低下がもたらされた。その後、マーカーは3か月後に再上昇し、ワクチン接種前に実施されたのと同じPET(陽電子放出断層撮影)によって、腫瘍のワクチン逃避が示唆された。そのため、別の血清サンプルを用いて別の調製物を製造し、3週間毎に注射し、これにより、3か月未満でマーカーが正常値を下回る結果となった。PETにより、免疫療法の開始から1年後に肝転移の壊死が明らかとなった。
この患者は、右側側頭部のステージIV膠芽腫の発見および外科的生検の6か月後にワクチン接種を受けた。第一選択療法は、放射線療法と交互に行うテモダールに基づくStuppプロトコル(Stupp,R.et al.,Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma,N Engl J Med 2005;352:987−996)であった。血清タンパク質を用いたワクチン接種は、患者の生存期間中、1週間間隔で1か月間4回注射し、その後1か月に1回注射する頻度で行った。患者は、10か月間の完全寛解を維持し、死亡前の2か月間は進行した(RECIST基準)。腫瘍細胞に対する抗体が存在するかどうかを確認するために、患者の腫瘍生検の切片で血清抗体(IgG)の存在を試験した。
血液または生検から製造したワクチンによって誘導されたCD8刺激を比較した。これは、生検が入手可能であるかに応じて生検または血清のサンプルを採取した、さまざまながん性病変を有する一連の患者で行われた。Elispotによって検出された細胞性免疫の刺激は、必ずしも臨床結果と相関しているわけではないことに留意されたい。ElispotはすべてのCD8刺激状態を検出するわけではない。ELISPOT試験は、各患者において、5回目の注射時、すなわち最初のワクチン接種から3か月後に行った。
Claims (9)
- 腫瘍抗原を担持したヒドロキシアパタイトおよび/またはリン酸三カルシウムの粒子を含む自家がんワクチンを製造するための方法であって、前記方法は、以下のステップ:
a)がん患者から得られた血清または血漿のサンプルに含まれるタンパク質を抽出するステップ;および
b)自家ワクチンを得るために、ステップa)で抽出したタンパク質をヒドロキシアパタイトのおよび/またはリン酸三カルシウムの粒子と接触させるステップ
を含む、方法。 - 患者がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 患者がイヌ、ウマまたはネコである、請求項1に記載の方法。
- がんが、黒色腫、癌腫、腺癌、肉腫、中枢神経系腫瘍、白血病、リンパ腫、および感染性由来のがんから選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- がんが、骨肉腫、BまたはTリンパ腫、乳腺腫瘍、黒色腫、血管肉腫、肥満細胞腫、線維肉腫、脳または中枢神経系腫瘍、シュワン細胞腫、中皮腫、セミノーマ、テラトーマおよび芽細胞腫から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- がんが、膠芽腫、肉腫、黒色腫、癌腫または腺癌である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- がんが、転移を示すがんである、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 腫瘍抗原を担持したヒドロキシアパタイトのおよび/またはリン酸三カルシウムの粒子を含む自家ワクチンであって、該自家ワクチンは、請求項1から7のいずれか一項に記載の製造方法から得られる、自家ワクチン。
- 血清および/または血漿のサンプルが得られた患者のがんの治療に使用するための、請求項8に記載の自家ワクチン。
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GYNECOLOGIC ONCOLOGY, vol. 59, JPN6023007881, 1995, pages 251 - 254, ISSN: 0005000804 * |
SMALL, vol. 12, no. 26, JPN6023007884, 2016, pages 3510 - 3515, ISSN: 0005000805 * |
癌免疫細胞療法における凍結 血 漿 の使用に関する調査研究 平成16-17年度 総合研究報告書1/2, vol. Page.231,pp.1-13, JPN6023007880, 2006, ISSN: 0005000806 * |
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