CN116507366A - 用于治疗癌症的纳米颗粒组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体以及包含纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体的组合物及它们在肿瘤学中的用途。具体而言，该纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体是要通过电离辐射激活的放射增强剂，并且与至少一种免疫肿瘤学(IO)剂组合用于治疗人类患者的恶性肿瘤，这些人类患者未能对先前的免疫疗法和/或放射疗法(RT)产生应答并且经历疾病进展。

Description

用于治疗癌症的纳米颗粒组合物
技术领域
本发明涉及纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体以及包含纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体的组合物及它们在肿瘤学中的用途。具体而言，纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体是要通过电离辐射激活的放射增强剂，并且与至少一种免疫肿瘤学(IO)剂组合用于治疗人类患者的恶性肿瘤，这些人类患者先前已经施用过涉及针对相同疾病的免疫疗法和/或放射疗法(RT)的治疗。
前言
现今存在许多用于治疗肿瘤癌症的选择。肿瘤治疗可以是局部的，包括手术(如果肿瘤是可触及的并且能够在手术中安全分离)和放射疗法(RT)，以及全身的(例如，施用细胞毒性药物或分子靶向疗法)。
免疫肿瘤学(IO)剂(也称为癌症免疫治疗剂)利用身体自身的免疫系统来杀死癌细胞。例如，目前在临床上使用抗体形式的免疫检查点抑制剂(ICI)，如靶向CTLA-4的易普利姆玛，或靶向PD1/PD-L1轴的ICI。另一类IO剂，嵌合抗原受体(CAR)T细胞，现在被批准用于某些类型的血液癌。
然而，在最近对IO疗法的综述中[Hegde和Chen，“Top 10Challenges in CancerImmunotherapy”Immunity,52(2020)，第17-35页]，作者表明，“只有少数终末期癌症患者由这些[IO]疗法经历了改变生活的持久生存。这些成果很可能反应了免疫系统的复杂且高度受调控的特质。”。这意味着仅有约15％接受ICI的患者实际上对治疗有应答，并且一些最初的应答者最终产生了抗药性[Gong等人，(2018)Development of PD-1and PD-L1inhibitors as a form of cancer immunotherapy:a comprehensive review ofregistration trials and future considerations.J.Immunother.Cancer,6(1):8]。
至于放射疗法，RT的放射剂量和最终疗效受到对周围健康组织的潜在毒性的限制。优化RT疗效的生物方法包括加速分割、超分割和体部立体定向放射疗法(SBRT)(也称立体定向消融放射疗法(SABR))。优化RT疗效的物理方法包括与处于风险中的相邻健康组织和/或器官相比向肿瘤递送显著更高的放射剂量，例如经由靶向图像引导治疗与强度调制RT(IMRT)联用来递送。FLASH-RT递送使用了具有高放射输出的辐照器，允许整个RT治疗或大部分剂量在几分之一秒内递送，例如，15Gy在90ms内递送，相比之下常规RT为几分钟。
另一种降低放射毒性和提高RT的效益/风险比的最新方法涉及施用(例如，通过瘤内注射)“放射增强剂”或“放射强化剂”。它们在肿瘤内的存在增加了肿瘤块内的放射能量剂量沉积，而不会增加周围健康组织内的放射能量剂量沉积[L.Maggiorella等人，Nanoscale radiotherapy with hafnium oxide nanoparticles.Future Oncol.(2012)8(9),1167–118]。
在抗癌治疗之后，可能有几种临床成果，包括完全应答(CR)、部分应答(PR)或仅仅是病情稳定(SD)，或者，在最坏的情况下，疾病进展(PD)。在一些情况下，患者可能经历CR、PR或SD达数月或者甚至数年，随后是疾病进展。这些应答标准是根据RECIST 1.1标准[European Journal of Cancer 45(2009)228-247“New response evaluation criteriain solid tumors:Revised RECIST guideline(第1.1版)”]定义的。
患者可能，例如，在先前抗癌治疗后的初始CR之后，出现局部肿瘤和/或其他远端转移。局部复发(LRR)肿瘤是已经在先前的疗法中被完全或部分控制、但随后在初始肿瘤的位置处或附近再次生长的(癌性)肿瘤。当LRR肿瘤伴有进一步远端转移时，人们称之为LRR/Met(在本文中也标识为“LRR/M”)疾病状态。例如，在头颈部癌中，手术后放疗或(化放疗)是用于降低复发风险的成熟治疗方案，但仍有多达30％的患者复发[https://www.spohnc.org/recurrent-and-metastatic-head-and-neck-cancer/]。
在其他情况中，即使原发肿瘤看起来因先前施用的治疗而得到控制，但疾病可能会进展到寡转移状态或普遍转移状态。寡转移癌症状态或寡转移疾病定义为介于限于局部的恶性肿瘤和普遍转移性疾病之间的中间表型，大部分特征在于临床特征，包括转移数量有限(1-5)和进展速度缓慢[Hellman&Weichselbaum(1995)J.Clin Oncol.13:8-10]。
这些已经接受过针对相同癌症的先前治疗的LRR、LRR/Met或寡转移疾病状态患者的治疗选择是稍微有限的。由于先前失败的治疗的利益/风险特征不利，再次引入先前治疗期间使用的同一类治疗剂(例如，同一类细胞毒性剂、同一类IO剂和/或RT)不被认为是标准临床实践。“同一类IO剂”在本文中意味着靶向同一生物应答通路的IO剂。例如，靶向PD-1/PD-L1轴的IO剂是同一类的。“同一类细胞毒性剂”意味着具有相同作用机制的细胞毒性剂。例如，不同类的细胞毒性剂是烷基化剂、顺铂衍生物、抗代谢物(比如氟尿嘧啶、吉西他滨和甲氨蝶呤)、细胞毒性抗生素(比如多柔比星)、拓扑异构酶抑制剂(比如伊立替康)或抗微管剂(比如紫杉醇)。
具体而言，在先前的免疫疗法未能提供理想临床应答(例如，完全应答(CR)、部分应答(PR)或者甚至稳定疾病(SD))的患者中，再次引入同一IO剂作为单一疗法不再被指示用于该患者。例如，尚未建立对可能受益于使用同一类IO剂再次治疗的患者的选择方法[Levra等人，Immunotherapy rechallenge after nivolumab treatment in advancednon-small cell lung cancer in the real-world setting:A national data baseanalysis.Lung Cancer 2020]。更具体而言，Martini等人表明：“临床医生应避免在临床试验之外连续使用多种PD-1/PD-L1抑制剂，直到有足够的数据支持这种常规做法。需要允许使用PD-1/PD-L1的先前治疗的前瞻性研究来验证这些药物在二线或后续治疗中的有效性和安全性。”[Martini,D.J.,等人，Response to single agent PD-1inhibitor afterprogression on previous PD-1/PD-L1 inhibitors:a case series.J.ImmunotherapyCancer 5,66(2017)。https://doi.org/10.1186/s40425-017-0273-y]。
因此，当涉及IO剂的癌症治疗未能提供理想的临床应答时,施用细胞毒性或细胞抑制性全身性剂通常是优选的。
当实体肿瘤癌症患者未能对涉及RT的治疗完全应答时，该疾病可能进展，并且可能发生LRR、LRR/M或寡转移疾病。对于头颈部(H&N)癌患者，标准治疗典型地为补救性手术。然而，由于对生活质量(QoL)的不可逆的负面影响如丧失声音、嗅觉或视力或者毁容，许多患者如H&N患者通常不想进行手术。此外，由于潜在的毒性和RT疗效降低，再次放射治疗通常是受限制的。对先前照射过的组织的血液供给减少意味着放射将不会有效，因为低剂量放射需要组织中的氧来帮助促进肿瘤DNA的破坏[https://www.spohnc.org/recurrent-and-metastatic-head-and-neck-cancer/]。类似地，直肠癌患者在切除手术之后对QoL有负面影响。
总的来说，对于治疗以下癌症患者存在高度未满足的医疗需求，该癌症患者已经接受过针对相同癌症的涉及RT和/或免疫疗法(可能地，与一种或多种细胞毒性剂或分子靶向疗法组合，如上所述)的先前治疗，但此后发展为复发疾病和/或疾病进展。先前治疗通常针对原发肿瘤。
具体而言，对于治疗以下癌症患者存在高度未满足的医疗需求，该癌症患者已经接受过涉及RT和/或免疫疗法的先前治疗并且在临床分期中出现例如LRR或具有数量有限(1-5)的进一步转移的LRR或者寡转移疾病(无论先前治疗的原发肿瘤的控制水平如何)。
具体而言，对于为如下癌症患者提供治疗方案存在高度未满足的医疗需求，该癌症患者在涉及RT或RT和免疫疗法的先前治疗之后，在临床分期中，在先前照射过的部位出现LRR，任选地伴有数量有限(1-5)的进一步转移。出于上面提到的原因，这些患者的放射疗效(以及由此而来的相关利益风险)可能会降低，并且由于对QoL的影响，可能不建议进行手术。
具体而言，对于为以下癌症患者提供治疗方案存在高度未满足的医疗需求，该癌症患者在涉及至少一种IO剂(特别是，ICI，如抗PD-1或抗PDL-1抑制剂)的先前治疗之后，在临床分期中，患有寡转移疾病(即使原发肿瘤得到良好控制)。这些患者被称为IO耐药性的(至少对于在先前治疗中使用的IO剂而言)。
具体而言，仍然有重要的未满足医疗需求以便为这些患者群体提供能够显著减缓疾病进展(例如，停止肿瘤生长)，或者增加/改善无进展生存期(PFS)或总生存期(OS)，或者治愈癌症(即，将患者转变为癌症幸存者，如下文进一步定义)的治疗方案。本发明为这些患者提供了此类治疗方案，这些患者已经进行过涉及RT和/或免疫疗法的先前治疗，但是继续出现LRR或具有1-5处进一步转移的LRR(LRR/M)或寡转移疾病(无论先前治疗的原发肿瘤的控制水平如何)。本发明因此有利地提供了防止这些患者群体的疾病(癌症)进展到普遍转移性疾病状态，优选治愈患者的方案。
发明内容
本发明涉及在通过RT激活时用作放射增强剂的纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体，其与至少一种IO剂组合用于在有需要的特定患者群体中治疗癌症。这些患者是LRR或LRR/寡转移(LRR/M)或寡转移癌症患者，其已经进行过涉及RT和/或免疫疗法的先前治疗并且需要针对相同疾病的进一步抗癌治疗。
因此，在一些情况下，本文所述的治疗涉及再次引入/再次使用先前治疗(RT和/或IO)的至少一种要素。在本发明的其中先前治疗涉及免疫疗法的优选实施方式中，再次引入/再次使用的IO剂与先前免疫疗法中施用的IO剂为同一类。
大体上，本发明涉及HfO2纳米颗粒或ReO2纳米颗粒及其任何混合物和/或其聚集体，其用于治疗人类患者的癌症，典型地为实体肿瘤癌症，这些人类患者已经进行过先前抗癌治疗，该先前抗癌治疗涉及针对相同癌症的用于治疗优选原发肿瘤的放射疗法(RT)和/或至少一种免疫肿瘤学(IO)剂的施用，但是这些人类患者在临床分期中具有：
(i)在先前照射过的部位(通过RT)的至少一处局部复发性(LRR)(癌性)肿瘤/病灶(这两个术语不加区别地用于表示包含癌细胞的细胞群)，以及任选的1-5处进一步转移，或
(ii)1-5处转移(无论先前治疗的原发(癌性)肿瘤/病灶的控制水平如何)。
根据本发明的实施方式，在步骤(a)中，将纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体施用于仅一处肿瘤/病灶或转移。
纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体包含30wt％以上的至少一种原子序数(Z)在20至83之间的化学元素，优选HfO2纳米颗粒或ReO2，及其任何混合物。治疗涉及：步骤(a)：将纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体施用于患者中的至少一处、优选仅一处肿瘤/病灶或转移，步骤(b)：将已经施用过纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体的患者暴露于电离辐射，和步骤(c)：对患者施用至少一种IO剂。
根据本发明的实施方式，患者已经进行过涉及RT(例如，单独的放射疗法，或放射疗法与细胞毒性剂组合，即，放化疗)或者RT和免疫疗法的先前抗癌治疗，而且在临床分期中，具有在先前照射过的部位的至少一处局部复发(LRR)肿瘤以及任选的1-5处进一步转移。
根据本发明的实施方式，要治疗的患者已经进行过涉及免疫疗法的先前抗癌治疗,并且在临床分期中具有1-5处转移,无论先前治疗的原发肿瘤的控制水平如何。
根据本发明的实施方式，患者患有膀胱癌、转移性黑素瘤、(鳞状)非小细胞肺癌(NSCLC)、(转移性)小细胞肺癌(SCLC)、(转移性)头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、转移性尿路上皮癌、高微卫星不稳定性(MSI)或错配修复缺陷型(dMMR)转移性实体肿瘤癌症(包括结肠直肠癌)、转移性胃癌、转移性食管癌、转移性宫颈癌、转移性梅克尔细胞癌，并且有1-5处转移。在特定方面，该患者是患有被指示放射疗法与使用抗PD-1抑制剂或抗PDL-1抑制剂的免疫疗法组合的实体肿瘤癌症患者，或者被标识为抗PD-1抑制剂无应答者或抗PDL1抑制剂无应答者的患者，和/或未指示对其应用使用抗PD-1抑制剂或抗PDL1抑制剂的单一疗法的患者。
根据本发明的实施方式，在“涉及免疫疗法的先前抗癌治疗”中施用的IO剂是至少一种免疫检查点抑制剂(ICI)。该ICI优选地选自抗PD-1抑制剂、抗PDL-1抑制剂、抗CTLA-4抑制剂及其任何混合物。
根据本发明的实施方式，在本发明的上下文下使用的，例如在本文所述的步骤c)中使用的IO剂是至少一种免疫检查点抑制剂(ICI)。该ICI优选地选自抗PD-1抑制剂、抗PDL-1抑制剂、抗CTLA-4抑制剂及其任何混合物。
根据本发明的另一实施方式，在临床分期中，患者患有复发的头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)LRR，伴有或未伴有1-5处进一步转移。在特定方面，至少一处转移是从HNSCC原发肿瘤转移至淋巴结。
根据本发明的另一实施方式，在临床分期中，患者在肺和/或肝(专有地或非专有地)中有1-5处转移。
根据本发明的实施方式，本文所述的“纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体”中的每个纳米颗粒均为无机纳米颗粒。优选地，每个纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体进一步包含生物相容性表面涂层。
根据本发明的优选实施方式，纳米颗粒选自HfO2纳米颗粒、ReO2纳米颗粒及其任何混合物。
发明人还描述了药物组合物，其包含如本文所述的纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体和药学可接受的载剂或载体。
药物组合物可以有利地用于治疗人类患者的癌症，该人类患者已经进行过涉及优选针对原发肿瘤的放射疗法(RT)和/或免疫疗法的先前抗癌治疗，但该人类患者在临床分期中具有：
(i)在先前照射过的部位的至少一处局部复发(LRR)(癌性)肿瘤/病灶，以及任选的1-5处进一步转移，或
(ii)1-5处转移(无论先前治疗的原发(癌性)肿瘤/病灶的控制或控制水平如何)，
其中癌症的治疗涉及至少一个将药物组合物施用于患者的至少一处、优选仅一处肿瘤/病灶或转移的步骤(a)，至少一个使已经施用过纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体的患者暴露于电离辐射的步骤(b)，和至少一个将至少一种IO剂施用于患者的步骤(c)。
说明书还涉及包含如本文所述的药物组合物和至少一种IO剂的试剂盒，该药物组合物包含纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体以及药学可接受的载剂或载体，该至少一种IO剂优选地选自抗PD-1抑制剂、抗PDL-1抑制剂、抗CTLA4抑制剂/抗体及其任何混合物。根据本发明的优选实施方式，试剂盒包含如本文所述的药物组合物、抗PD-1或抗PDL-1抑制剂和抗CTLA4抑制剂/抗体。
附图
图1：可用于使用要求保护的纳米颗粒(NP)治疗患者(在本文文本中定义)的说明性治疗方案的计划。在第1天开始纳米颗粒施用。根据需要，典型地可以在第2日进行纳米颗粒可视化。典型地，患者在纳米颗粒施用之后一天到两周之间、即在第2天到第16天之间接受第一个RT分量。后续的RT分量通常在接下来的五到十五天内给予，典型地在第12天到第31天之间结束。IO剂施用典型地在第13-32天之间的任何一天开始，并且在第40天到第59天之间结束。“NP”是指本文所述的纳米颗粒或纳米颗粒聚集体。该图代表一个治疗方案。其他治疗方案也是可能的，例如，其中IO剂施用在在与RT相同或重叠的时间段期间进行。
图2：I期临床试验NCT03589339的初步疗效数据；根据基于RECIST 1.1的研究者评估，针对16名可评估患者观察到的最佳靶病灶应答显示在该瀑布图中。患者由X轴上的大写字母标识。以灰色柱表示的患者是抗PD-1初治的(M、J、N、O、A)。以黑色柱表示的患者是抗PD-1无应答者(H、U、Q、I、L、E、D、P、C、G和S)。患者A(来自头颈部LRR群组，PD-1初治)的治疗和应答如实施例2所述。患者C(肺转移组，群组2，PD-1无应答者)的治疗和应答如实施例3所述。患者G和S(来自肝转移组，群组3，PD-1无应答者)的治疗和应答分别如实施例4和5所述。
图3.I期临床试验NCT03589339的初步疗效数据；抗PD-1无应答者自之前的IO治疗以后的随访(所有接受治疗的患者：n＝14)。灰柱：在先IO治疗和NBTXR3注射之间的时间(研究前数据)。黑柱：注射实施例1的产品与最后生存状态日期、最后就诊日期或死亡日期之间的时间。在柱状图中，白点代表记录使用在先IO治疗的进展时间点。该泳道图显示，在先前抗PD-1时已有进展的患者群(除了患者D)中观察到了临床利益，无论先前抗PD-1时的进展时间如何(原发或继发耐药)。
具体实施方式
定义：
术语“治疗”或“疗法”是指能显著减缓疾病进展(例如，停止肿瘤生长)或者增加/提高无进展生存期(PFS)或总生存率(OS)或者治愈患者(即，将患者转为癌症幸存者，如本文下面进一步定义)的治疗性以及预防或防治性治疗或措施。
此类治疗或疗法旨在用于有需要的受试者，典型地为人类(在本文中也标识为人类患者)。
在本发明的领域和上下文中，术语“具有治愈目的治疗”、“治愈性治疗”或“治愈性疗法”是指向待治疗受试者提供用于治疗他/她所患癌症的治愈性解决方案，即全面治疗所述患者[原发肿瘤以及相应的转移性病灶/转移]的治疗或疗法，特别是包含放射治疗步骤的治疗。
在本发明的上下文中，术语“先前治疗”意味着任何先前用于控制原发或转移部位的癌症的抗癌治疗方案/方法。先前治疗可以是一线疗法。还可以是二线或其他线疗法。优选地，先前治疗是一线疗法。
在本发明的上下文中，术语“相同癌症”是指患者在他的“先前治疗”中治疗的癌症。先前治疗通常包括治疗原发肿瘤。因此，在所述“先前治疗”之后的一些时间，即所述“先前治疗”之后几天、几周、几个月或几年，癌症已经进展导致LRR或LRR/M或者寡转移状态；在后一状态中，原发肿瘤可能被或可能未被良好控制并且已经出现了1-5处转移。因此，患者可能如本文所述地经由施用纳米颗粒或纳米颗粒聚集体与RT组合并且施用至少一种IO剂来进行如本文所述的治疗。
在本发明的上下文中，术语“肿瘤”和“病灶”可互换地用于表示包含癌细胞的细胞群。在本发明的文本中，除非该术语的前面为词语“良性”，应理解肿瘤或病灶为癌性的。
在本发明的上下文中，“远端转移”是指癌症已从原始(原发)肿瘤扩散到远端器官或远端淋巴结。也称远端癌症。
技术人员众所周知的是，术语“姑息治疗”，特别是包括“姑息放射疗法”，用于缓解症状并且与“放射疗法”(即，作为治愈性治疗进行的放射疗法(在本文中也标识为“治愈性放射疗法”))不同。事实上，姑息治疗被技术人员视为用于治疗许多由局部晚期或转移肿瘤诱导的症状的有效治疗，甚至对预期寿命短的患者也是如此。
在本发明的上下文中，癌症治愈的患者被标识为“癌症幸存者”。总体上，现在有超过3,300万人被算作癌症幸存者，在资源丰富的国家如美国等，延长生存期意味着超过67％的患者生存超过5年，超过25％的患者生存超过15年。长期(即，超过15年)的癌症幸存者可被认为他们的癌症被治愈[Dirk De Ruysscher等人，Radiotherapy Toxicity.NatureReviews,2019,5]。
在本发明的上下文中，应答标准的评估，包括术语“部分应答”(PR)、“完全应答”(CR)、“总体应答”(OR)、“稳定疾病”(SD)和“进行性疾病”(PD)，是根据目前的国际指南，例如，根据发表在European Journal of Cancer 45(2009)(cf.pp.228-247“New responseevaluation criteria in solid tumors:Revised RECIST guidelines(第1.1版)”)的RECIST v1.1。
在本发明的上下文中，“IO无应答者”可以指没有从IO疗法中得到临床利益的患者(IO原发无应答者)，还可以指具有记录的应答后有疾病进展的患者(IO继发无应答者)。
在本发明的上下文中，“IO原发无应答者”典型地指如下的患者：在仍然接受IO疗法的同时，或者在施用IO剂的最后剂量之后12周内，针对该患者在少于6个月的时间段期间观察到PD或稳定疾病(SD)(根据RECIST 1.1标准)。根据RECIST 1.1标准，SD可能典型地意味着肿瘤静止状态。技术人员理解上面引用的“6个月”和“12周”的时间长度可以根据国际标准，例如，RECIST标准而变。
在本发明的上下文中，“继发IO无应答者”典型地指如下的患者：在仍然接受IO疗法的同时，针对该患者在超过6个月的时间段期间已报告CR或PR或稳定疾病(SD)，随后疾病进展。技术人员理解，上面引用的“6个月”的时间长度可以根据国际标准，例如，RECIST标准而变。
在本发明的上下文中，IO剂未被指示作为其单一疗法的患者是因为肿瘤细胞在所述IO剂所靶向的生物通道中的生物标记物表达水平低而不推荐对其单独施用所述IO剂的患者。例如，目前，用抗PD-1抗体作为单一疗法的治疗将不被指示用于某些患者，因为其肿瘤细胞的PD-1受体、配体PD-L1的表达水平被认为过低。
在本发明的上下文中，IO剂可以为例如ICI，在这种情况下，IO无应答者可以被称为“ICI无应答者”。上面给出的“原发IO无应答者”和“继发IO无应答者”类似地适用于“原发ICI无应答者”和“继发ICI无应答者”。ICI无应答者，具体地，抗PD-1或抗PD-L1无应答者是对抗PD-1或抗PD-L1疗法耐药的患者。因此，“抗PD-1无应答者”是指在施用抗PD-1疗法之后未能表现出可持续临床利益的患者，包括在仍然接受抗PD-1治疗的同时在少于6个月时间段期间经历PD或SD的患者(原发抗PD-1无应答者)，以及已有记录的应答随后疾病进展的患者(继发抗PD-1无应答者)。“原发抗PD-1无应答者”和“继发抗PD-1无应答者”群体可以以类似方式定义为原发和继发IO无应答者(参见上文的定义)。
“抗PD-L1无应答者”可以包括原发抗PD-L1无应答者和继发抗PD-L1无应答者，这些群体的定义类似于上文提供的针对原发和继发IO无应答者的定义。
在本发明的上下文中，抗PD-1无应答者是由于其先前的治疗失败而未被指示使用抗PD-1剂作为单一疗法对其进行治疗的患者。
在本发明的上下文中，“适于再次放射治疗的患者”指先前发生过实体肿瘤、接受了涉及针对该肿瘤的RT的先前治疗并且适于在进一步治疗中接受RT的患者。典型地，再次放射治疗的资格由护理患者的医疗组评估，其中包括至少一位肿瘤放射学家。因此，有资格且愿意进行再次放射治疗的患者被视为“适于再次放射治疗”。
在本发明的上下文中，“肿瘤”或“病灶”是指癌性肿瘤或癌性病灶。肿瘤/病灶可以是原发肿瘤或转移肿瘤。
患者群体
本发明中标识的患者是具有寡转移的、或局部复发的(LRR)、或LRR伴有数量有限的进一步转移(LRR/M)的实体肿瘤癌症患者，这些患者已经进行过涉及针对相同癌症、典型地针对原发肿瘤的RT和/或免疫疗法的先前治疗，并且如果这些患者在先前治疗中已经接受过RT，则其适于再次放射治疗。如上文表明的，“寡转移疾病”意味着具有1-5处转移。
“涉及RT和/或免疫疗法”的治疗意味着先前治疗可能涉及RT、或RT和免疫疗法、或免疫疗法。术语“涉及……的治疗”意味着治疗可能包含其他抗癌治疗，例如，化学疗法或靶向分子疗法。
大体上，先前治疗可能已在先前几周、几个月或几年，典型地在先前几个月或几年施用于患者。
接受了涉及免疫疗法的先前抗癌治疗并且未经历可持续的CR、PR或者甚至SD的患者可以被称为“IO无应答者”，例如，如上文所定义的“ICI无应答者”或“抗PD-1无应答者”，取决于在先前治疗中接受的IO剂。
根据本发明的优选实施方式，患者是如上文所定义的“抗PD-1无应答者”。这典型地是由于其先前的治疗失败而未被指示使用抗PD-1剂作为单一疗法的患者。
根据本发明的另一个优选实施方式，患者是如上文所定义的“抗PD-L1无应答者”。
根据本发明的实施方式，在开始根据本文所述的方法或用途施用纳米颗粒之前至少6周，已经施用了先前IO治疗的最后剂量。在本文中引用6周的时间段作为先前免疫疗法的全身清除所必需的典型时间段。因此，该时间段可以根据患者和先前施用的IO剂的清除率而变。典型地，原发IO无应答者在其被确定为原发IO无应答者之后有资格开始施用纳米颗粒的组合物。组合物施用典型地可以在其先前的免疫疗法治疗开始之后4周到6个月开始。该时间段典型地包含患者筛选时间，包括先前免疫疗法中所用IO剂的全身清除。
在本发明的上下文中，继发IO无应答者典型地有资格在已经诊断出疾病进展之后尽快开始。治疗可以在足以筛选患者并且全身清除先前的免疫疗法中使用的IO剂的时间段之后开始。
根据本发明的第一特定方面，患者已经进行过涉及针对至少一种实体肿瘤的放射疗法(RT)或RT与免疫疗法组合的先前抗癌治疗，但在临床分期中在先前照射的部位(即，在先前暴露于RT的癌部位)具有至少一处局部复发(LRR)肿瘤/病灶，任选伴有1-5处进一步转移，特别是远端转移。
技术人员理解，LRR肿瘤被视为转移肿瘤，因此在本说明书的上下文中，在同一患者身上观察到的其他转移可以被称为“进一步”转移。技术人员理解，“远端转移”是指癌症已从原始(原发)肿瘤扩散到远端器官或远端淋巴结。
如果所述的先前癌症治疗包括免疫疗法，则该先前的免疫疗法可以在先前RT治疗之前、之后或同时，优选在先前RT之前或之后发生。先前疗法可以包括施用另一项抗癌治疗(即，非RT或用IO剂治疗)，包括化学疗法，其可以已在RT、或RT和IO、或IO之前、之后或同时施用。
因此，根据这个本发明的第一特定方面，患者患有实体肿瘤癌症伴LRR或LRR伴进一步转移，并且已经进行过涉及针对该癌症的RT或RT和免疫疗法的先前抗癌治疗，并且适于再次放射治疗。
根据该本发明第一方面的实施方式，患者患有至少一种LRR肿瘤以及介于一至五之间的伴随恶性病灶，典型地为转移/多处转移，特别是，至少一个转移性淋巴结。
根据该本发明第一方面的实施方式，患者患有不能手术的LRR或LRR/M头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)，并且适于再次放射治疗。HNSCC可以处于第II、III或IV期。例如，患者可能患有HNSCC LRR，另外伴有至少一种恶性淋巴结。因此，患者可能典型地具有来自HNSCC原发肿瘤的淋巴结。
根据该本发明第一方面的实施方式，患者可以为未被指示使用特定IO剂如抗PD-1抗体或抗CTLA-4抗体的免疫疗法作为单一疗法的患者(如上文所定义)。
根据本发明第二方面，患者为先前治疗涉及免疫疗法的伴有寡转移癌症的实体肿瘤癌症患者，无论先前治疗的原发肿瘤的控制水平如何。因此，在先前施用的治疗之后，患者的原发肿瘤可能得到完全控制、部分控制或未得到控制。这些患者可能患有任何实体肿瘤癌症。
根据该本发明第二方面的实施方式，患者为ICI无应答者，优选抗PD-1或抗PD-L1无应答者。根据该本发明第二方面的实施方式，患者典型地可以为患有来自任何原发实体肿瘤的转移性肺癌或来自任何原发肿瘤的转移性肝癌伴有一处到五处转移(寡转移疾病)(优选位于肺中或肝中)的患者。
根据该本发明第二方面的实施方式，患者可以为未被指示使用特定IO剂如抗PD-1抗体或抗CTLA-4抗体的免疫疗法的患者(如上文所定义)。
在本说明书的上下文中，待治疗的癌症可以是实体肿瘤癌症，该实体肿瘤癌症可以是或衍生自选自以下各项的癌症：例如，皮肤癌、中枢神经系统癌症、头颈部癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、胃肠道癌症(GIST)、前列腺癌、肝癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、食管癌、男性泌尿生殖系癌症、妇科癌症、肾上腺和腹膜后癌症、骨和软组织肉瘤、儿科癌症、成神经细胞瘤、胰腺癌和尤因氏肉瘤。
例如，患者可能患有以下癌症之一，其中任何转移的数量被限制在一至五处之间：转移性黑素瘤、转移性非小细胞肺癌(NSCLC)、转移性小细胞肺癌(SCLC)、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、转移性尿路上皮癌、高微卫星不稳定性(MSI)或错配修复缺陷型(dMMR)转移性实体肿瘤(包括结肠直肠癌)、转移性胃癌、转移性食管癌、转移性食管接合处腺癌、转移性鳞状细胞癌(SCC)如转移性食管鳞状细胞癌、转移性食管癌、转移性高肿瘤突变负荷(TMB)癌症、转移性宫颈癌或转移性梅克尔细胞癌/肿瘤。
根据发明的一个实施方式，患者正患有头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)，优选LRR或LRR/M HNSCC，其中转移如果存在的话则数量限制在一至五处之间。
根据发明的一个实施方式，患者正患有(转移性)非小细胞肺癌(NSCLC)或(转移性)小细胞肺癌(SCLC)，其中转移如果存在的话则数量限制在数量限制在一至五处之间。
根据本发明的实施方式，患者正患有在临床上批准使用ICI与放射疗法组合的治疗的任何实体肿瘤癌症。
根据本发明的实施方式，患者患有实体肿瘤癌症，并且放射疗法与使用抗PD-1或抗PD-L1抑制剂的免疫疗法组合被指示用于所述患者。
根据本发明的实施方式，患者患有实体肿瘤癌症，并且放射疗法与使用抗PD-1或抗PD-L1抑制剂与抗CTLA4抑制剂组合的免疫疗法组合被指示用于所述患者。
根据本发明的实施方式，患者正患有在临床上批准使用抗PD-1或抗PD-L1抑制剂的免疫疗法与放射疗法组合的实体肿瘤癌症，例如膀胱癌、转移性黑素瘤、(鳞状)NSCLC、(转移性)SCLC、(转移性)HNSCC、转移性尿路上皮癌、高MSI或dMMR转移性实体肿瘤(包括结肠直肠癌)、转移性胃癌、转移性食管癌、转移性宫颈癌或转移性梅克尔细胞癌，并且其中转移的数量限制在一至五处之间。
根据本发明的实施方式，患者正患有直肠癌，并且转移的数量限制在一至五处之间。根据本发明的实施方式，患者正患有肺癌，并且转移的数量限制在一至五处之间。根据本发明的实施方式，患者正患有甲状腺癌，并且转移的数量限制在一至五处之间。根据本发明的实施方式，患者正患有膀胱癌，并且转移的数量限制在一至五处之间。根据本发明的实施方式，患者正患有头颈部癌，转移的数量限制在一至五处之间。
根据本发明的实施方式，患者正患有黑素瘤癌症，转移的数量限制在一至五处之间。根据本发明的实施方式，患者正患有胃癌，并且转移的数量限制在一至五处之间。根据本发明的实施方式，患者正患有食管癌，并且转移的数量限制在一至五处之间。根据本发明的实施方式，患者正患有宫颈癌，并且转移的数量限制在一至五处之间。根据本发明的实施方式，患者正患有尿路上皮癌，并且转移的数量限制在一至五处之间。
根据发明的一个实施方式，待治疗的患者可以是任何指示使用放射疗法与免疫疗法(优选抗PD1抑制剂和/或抗PDL-1抑制剂)组合的任何实体肿瘤癌症患者。
根据发明的一个实施方式，待治疗的患者可以是任何未被指示使用抗PD1抑制剂或抗PDL-1抑制剂的单一疗法治疗的实体肿瘤癌症患者。
根据本发明的实施方式，患者正患有任何被指示使用抗CTLA-4抑制剂与放射疗法组合的治疗的实体肿瘤癌症。
待施用的免疫肿瘤学(IO)剂
在本发明的上下文中，待施用的至少一种IO剂典型地为已被批准临床使用的IO剂，优选用于患者所患癌症。如上文提到的，患者还可以是由于与所述IO剂靶向的通路相关的生物标记物的肿瘤细胞水平不足而未被指示将IO剂作为单一疗法施用的患者。患者还可以是先前被标识为所述IO剂的无应答者的患者。因此，所述IO剂未被指示作为用于所述无应答者的单一疗法。不希望受理论限制，发明人认为通过电离辐射激活的纳米颗粒或纳米颗粒聚集体与至少一种IO剂的结合提供了与单独施用IO剂或施用IO剂与RT相比改进的抗癌应答,即，改进的细胞杀伤。
根据本发明的实施方式，待施用的IO剂可以选自单克隆抗体、细胞因子及其组合。
根据本发明的实施方式，待施用的IO剂是免疫检查点抑制剂(ICI)。
根据本发明的实施方式，待施用的IO剂是：选自抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体的抗体；增强CD27信号传导、CD137信号传导、OX-40信号传导、GITR信号传导和/或MHCII信号传导和/或激活CD40的单克隆抗体；抑制TGF-β信号传导或KIR信号传导的单克隆抗体；选自粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、fms相关的酪氨酸激酶3配体(FLT3L)、IFN-α、IFN-α2b、IFNg、IL2、IL-7、IL-10和IL-15的细胞因子；免疫细胞因子；呈递肿瘤抗原或对肿瘤抗原敏感的免疫细胞；分泌免疫原性分子的细胞；表达CRT和/或产生HMGB1和/或产生ICD量的ATP的死亡肿瘤细胞或濒死肿瘤细胞；或选自TLR 2/4激动剂、TRL 7激动剂、TRL 7/8激动剂和TRL 9激动剂的Toll样受体激动剂。
根据本发明的实施方式，待施用的IO剂是选自抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体及其任何混合物的抗体。
根据本发明的实施方式，待施用的IO剂是选自纳武单抗(Nivolumab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、西米普利单抗(Cemiplimab)、斯巴达珠单抗(Spartalizumab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)、信迪利单抗(Sintilimab)、涕泪利珠单抗(Tislelizumab)、特瑞普利单抗(Toripalimab)、多塔利单抗(Dostarlimab)、INCMGA00012、AMP-224和AMP-514的抗PD-1抗体。
根据本发明的实施方式，待施用的IO剂是选自阿替利珠单抗(Atezolizumab)、阿维单抗(Avelumab)、Aurvalumab、度伐利尤单抗(Durvalumab)、阿替利珠单抗(Atezolizumab)、KN035、CK-301、AUNP12、CA-170和BMS-986189的抗PD-L1抗体。
根据本发明的实施方式，待施用的IO剂是抗CTLA-4抗体，优选易普利姆玛(ipilimumab)或曲美木单抗(tremelimumab)。
根据本发明的实施方式，待施用的IO剂是抗CD40抗体，例如达西组单抗(dacetuzumab)或卢卡木单抗(lucatumumab)。
根据本发明的实施方式，至少一种待施用的IO剂是抗CD137抗体，例如乌瑞芦单抗(urelumab)。后一抗体目前处于治疗转移性实体肿瘤、NSCLC、黑素瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤、结肠直肠癌或多发性骨髓里的试验中。
根据本发明的实施方式，待施用的IO剂是抗TGF-β抗体，例如，非苏木单抗(fresolimumab)。后一抗体用于治疗肾癌和黑素瘤。
根据本发明的实施方式，待施用的IO剂是靶向杀手细胞免疫球蛋白样受体(KIR)的抗体，例如，利瑞鲁单抗(lirilumab)，其目前处于治疗HNSCC的实验中。
根据本发明的实施方式，待施用的IO剂是选自咪喹莫特(imiquimod)、卡介苗(bacillus Calmette-Guérin)和单磷酰脂A的Toll样受体激动剂。
根据本发明的实施方式，待施用的IO剂是免疫细胞因子，比如，例如，以下免疫细胞因子中任何一种：白介素[IL]-2、肿瘤坏死因子[TNF]-α、干扰素[IFN]-α2、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子[GMCSF]或其任何组合。
根据本发明的实施方式，在施用至少一种IO剂的步骤c)中，施用一种以上IO剂。IO剂可以来自同一类(例如，两种IO剂都是ICI)或来自不同类(例如，一种是ICI且另一种是免疫细胞因子)。
在同一类中，IO剂可以具有相同或不同的作用机制。根据发明的一个实施方式，IO剂是作用于同一信号传导通路的抗PD-1/PDL-1抑制剂。根据发明的一个实施方式，IO剂是ICI，但作用于不同信号传导通路。例如，至少一种为抗PD-1/PDL-1抑制剂且至少一种为抗CTLA-4抑制剂。
例如，根据发明的一个实施方式，待施用于患者的至少一种IO剂为抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体(或抗PDL-1抗体)。根据发明的一个实施方式，将第一“引发(priming)”剂量的抗CTLA-4抗体施用于患者，然后是至少一个剂量的至少一种抗PD-1抗体(或抗PDL-1抗体)。
在本发明上下文中可以施用的ICI的其他示例是以下受体的拮抗剂/抑制剂：GITR、4-BB、CD27、TIGIT、LAG3、TCR、CD40L、OX40和/或CD28以及它们各自的天然配体的抑制剂。
可替代地，待施用于患者的IO剂可以来自不同类，例如，至少一种ICI和至少一种抗KIR。
根据待治疗的癌症的类型和分期以及患者耐受治疗的能力，治疗患者的医疗组选择最适合所述患者的IO剂组合。
在施用一种以上IO剂的情况下，不同IO剂可以并行地或顺序地或在部分并行且部分顺序的步骤中施用，取决于针对每名患者所用的临床方案并且根据照看该患者的医疗组所知的标准临床实践。
根据本发明的实施方式，可以与纳米颗粒或纳米颗粒聚集体同时或者在施用纳米颗粒或纳米颗粒聚集体之后将至少一种IO剂施用于人类患者。典型地，IO剂在施用纳米颗粒或纳米颗粒聚集体后2-14天之间、优选7-14天之间、更优选12-14天之间施用(参见图1，对于可用于本发明的典型临床方案)。
纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体
大小
在本发明的上下文中，术语“纳米颗粒”是指具有纳米范围内大小的产品，特别是合成产品，典型地，大小在约1nm至约1000nm之间，优选约1nm至约500nm之间，甚至更优选在约1nm至约100nm之间。
术语“纳米颗粒聚集体”是指纳米颗粒的集合物。
如技术人员熟知的，纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体的大小典型地可以通过电子显微镜(EM)技术测量，比如透射电子显微镜(TEM)或冷冻TEM等。典型地测量至少100个纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体的大小，并且将纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体群体的中值大小报告为纳米颗粒的大小。
形状
由于纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体的形状能影响其“生物相容性”，优选具有非常均匀形状的纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体。因此，出于药代动力学的原因，形状为基本上球形、圆形或卵形的纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体是优选的。此类形状还有利于纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体与细胞的相互作用或被细胞摄取。
组成/结构
在本文所述的优选方面，本发明的纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体包含30wt％以上、优选40wt％、50wt％、60wt％、70wt％或80wt％的HfO2纳米颗粒或ReO2纳米颗粒或其任何混合物。纳米颗粒可以为离散的HfO2纳米颗粒或离散的ReO2纳米颗粒或离散的HfO2和ReO2混合物的纳米颗粒。类似地，纳米颗粒聚集体可以是HfO2纳米颗粒聚集体或ReO2纳米颗粒聚集体；或HfO2与ReO2纳米颗粒混合物的聚集体。
HfO2纳米颗粒或ReO2纳米颗粒百分比的确定是在本文下面所述的不具有生物相容性表面涂层的纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体上(即，在纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体的任何生物相容性表面涂层之前)进行的，典型地使用电感耦合等离子体(ICP)源，比如ICP-MS(质谱)工具或ICP-OES(光发射光谱)工具等。定量的结果典型地表达为化学元素的重量相对于纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体的重量的重量百分比(％)(即，％w/w)。
作为理论示例,如果纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体由氧化铪(HfO2)制成，则化学元素铪(Hf)(ZHf＝72)的重量相对于纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体(氧化铪(HfO2))的重量的理论百分比(％)等于85％(％w/w)：
178.49/210.49x100＝85％(％w/w)，其中178.49是Hf元素的分子量，且210.49是HfO2材料的分子量。
构成纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体的化学元素的任何实验定量可以表达为该化学元素重量相对于纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体重量的百分比，如本文上面在理论计算的上下文中呈现的。
纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体无机材料优选具有至少7g/cm3的理论(容积)密度，并且可以选自表现出这一性质的任何材料，并且标识在Handbook of Chemistry andPhysics(David R.Lide主编，第88版，2007-2008)中第4-43页上显示的无机化合物物理常数表中。
生物相容性涂层
在发明的特定方面，本发明的纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体中的每一个进一步包含生物相容性表面涂层。
在优选方面，本发明上下文中使用的纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体中的每一个均可以涂覆有生物相容性材料，优选表现出隐形性质(stealth property)的试剂。事实上，当本发明的纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体经由静脉内(IV)途径施用于受试者时，为了优化纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体的生物分布，具有表现出隐形性质的试剂的生物相容性涂层是特别有利的。此类涂层负责所谓的纳米颗粒或纳米颗粒聚集体的“隐形性质”。表现出隐形性质的试剂可以是展示立体基团的试剂。此类基团可以选自例如：聚乙二醇(PEG)；聚氧乙烯；聚乙烯醇；聚丙烯酸酯；聚丙烯酰胺(聚(N-异丙基丙烯酰胺))；聚碳酰二胺；生物聚合物；多糖比如例如葡聚糖、木聚糖和纤维素；胶原；和两性离子化合物比如例如聚磺基甜菜碱；等等。
在另一优选方面，纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体中的每一个均可以涂覆有允许与生物靶标相互作用的试剂。此类试剂可以典型地在纳米颗粒表面或纳米颗粒聚集体表面携带正电荷或负电荷。这种电荷可以通过ζ电势测量而容易地确定，该测量典型地在纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体悬浮液上进行，该悬浮液的浓度在0.2-10g/L之间变化，纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体悬浮在pH在6-8之间的水性介质中。
在纳米颗粒表面或纳米颗粒聚集体表面上形成正电荷的试剂可以例如为氨基丙基三乙氧基甲硅烷或聚赖氨酸。在纳米颗粒表面或纳米颗粒聚集体表面上形成负电荷的试剂可以为例如磷酸盐(例如聚磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐等)、羧酸盐(例如柠檬酸盐或二羧酸，特别是琥珀酸)或硫酸盐。
根据本发明的纳米颗粒的典型示例是由HfO2或ReO2制成且包含磷酸盐化合物比如三偏磷酸钠(STMP)或六偏磷酸钠(HMP)作为生物相容性涂层的纳米颗粒。
具体地，生物相容性涂层允许纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体在流体中、典型地在生理学流体(比如血液、血浆、血清等)中以及在任何等渗介质或生理学介质(例如可以在药物施用的背景下使用的任何包含葡萄糖(5％)和/或NaCl(0.9)的介质)中具有稳定性。
稳定性可以通过干提取物定量确定，并且在过滤前和后的纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体悬浮液中测量，典型地在0.22μm或0.45μm过滤器上过滤。有利地，涂层保护了纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体在体内的完整性，确保或改善其生物相容性，并且促进其任选的功能化(例如，使用间隔分子、生物相容性聚合物、靶向剂、蛋白质等)。
靶向
本文所述的特定纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体进一步包含允许其与靶细胞上、典型地与肿瘤细胞上存在的识别元件相互作用的靶向剂。一旦纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体聚集在靶部位，典型地在肿瘤部位，此类靶向剂典型地起作用。靶向剂可以是展示与人或动物体内存在的分子有亲和力的任何生物或化学结构。例如，其可以是肽、寡聚肽或多肽、蛋白质、核酸(DNA、RNA、SiRNA、tRNA、miRNA等)、激素、维生素、酶、病理细胞所表达的分子的配体(特别是肿瘤抗原的配体)、激素受体、细胞因子受体或生长因子受体。所述靶向剂可以例如选自下组：LHRH、EGF、叶酸、抗B-FN抗体、E-选择素/P-选择素、抗IL-2Ra抗体、GHRH等。
组合物
本文还描述了药物组合物，其包含如本文所述的纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体和药学可接受的载剂或载体。所述药物组合物适合用于治疗癌症，如本文上面所述。
施用纳米颗粒或纳米颗粒聚集体或包含它们的组合物
本文所述的纳米颗粒或纳米颗粒聚集体或包含此类纳米颗粒或纳米颗粒聚集体的组合物有利地在施用RT之前施用于患者。施用可以通过直接使用至患者的肿瘤、肿瘤床(在手术切除肿瘤之后)或肿瘤转移中。施用可以使用不同的可能途径进行，比如局部[肿瘤内(IT)、动脉内(IA)]、皮下、静脉内(IV)、真皮内、气道(吸入)、腹膜内、肌肉内、关节内、眼内或口服途径(经口)，优选使用IT、IV或IA。
大体上，施用纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体包含其的组合物为施用至患者的至少一处肿瘤或病灶，该患者患有LRR(癌性)肿瘤、LRR(癌性)肿瘤，伴有转移(LLR/M)或寡转移疾病状态/癌症。优选地，所述施用为施用至所述患者的仅一处肿瘤/病灶。如上面讨论的，目前治疗寡转移或LRR/M患者的方法倾向于多个局部位点治疗与全身治疗的结合。因此本文所教导的将局部RT治疗施用至仅一处肿瘤/病灶与施用全身性I/O剂相结合与目前的方法背道而驰。
然而，令人惊奇地，发明人在初步结果中观察到，至少两名患者(患者J和C)，将根据本发明的纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体注射到仅一处部位导致所有未注射部位的肿瘤/病灶缩小，其中的一些并未接受任何照射。观察到的效应可以称为“远端效应”，并且具有在对患者进行有限的医学干预的情况下降低整体肿瘤负担的效果。
根据本发明的实施方式，在合适时，可以将纳米颗粒反复注射或施用于同一肿瘤/病灶中。
电离辐射
所用的电离辐射可以选自X射线，γ射线、电子和质子。
可以在本发明的上下文中使用的放射方法包括常规RT、加速分割(即，与常规RT相比，通常递送相同的总剂量，但治疗时间缩短)和超分割(即，与常规RT相比，通常在相同治疗时间内递送更高的总剂量，典型地为每日两次)，因此对肿瘤的杀伤效应超过对常规组织的杀伤效应。此外，可以使用涉及相对大的每份放射剂量(即，典型地高达20Gy或25Gy)和高度适形技术的放射方案。使用被称为体部立体定向放射疗法(SBRT)(也称立体定向消融放射疗法(SABR))的这些方案，消融剂量在短时间、典型地为1-2周内递送。
根据本发明的实施方式，所用的RT为例如Symonds和Jones(2019)“FLASHRadiotherapy:The Next technological Advance in Radiation therapy？”Clin.Oncol.31,405e406中所述的FLASH RT疗法。
根据发明的一个实施方式，本发明相关治疗中递送的总放射剂量高于典型地用于姑息治疗所用的总放射剂量(例如，总剂量为8、10、12、14或16Gy)。然而，在本发明的其他实施方式中，可以使用目前在姑息性放射中使用的剂量，因为纳米颗粒的存在允许细胞中的辐射量沉积局部增加。因此，与典型地用于治愈性RT的剂量相比患者可能能够更高程度地耐受RT，并且更大程度地避免伤害围绕肿瘤的健康组织。
根据发明的一个实施方式，在RT中可以使用常规放射技术。例如，治疗可以包括至少一种照射步骤，其中电离辐射剂量在5-20戈瑞(Gy)范围内，优选7-15戈瑞(Gy)，典型地7或8、9、10、11、12、13、14、15戈瑞(Gy)，总剂量为至少20Gy，优选至少25Gy。
根据发明的一个实施方式，治疗期间给予的总电离辐射剂量可以在25-80戈瑞(Gy)范围内，优选30-70戈瑞(Gy)，典型地为30-45戈瑞(Gy)。
根据发明的一个实施方式，使用分割体部立体定向放射疗法(SBRT)。
根据发明的一个实施方式，使用具有三至七个分量的分割放射疗法，其包括至少一个照射步骤，其中总电离辐射剂量在25-60戈瑞(Gy)范围内，优选30-50戈瑞(Gy)，典型地为35-45戈瑞(Gy)。治疗患者的放射肿瘤学家可以在考虑疾病状态和患者耐受放射的能力后合适地调整放射剂量。
根据发明的一个实施方式，分割RT作为五个7Gy的分量递送。根据发明的一个实施方式，分割RT作为五个9Gy的分量递送。根据发明的一个实施方式，分割RT作为三个15Gy的分量递送。
大体上，如果RT在先前治疗中使用，RT治疗的具体类型可以与先前治疗中使用的RT治疗相同或不同。
大体上，在治疗第1天，患者接受包含纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体的组合物的注射。大体上，患者随后接受第一RT剂量，例如，在注射后一天至14天之间，一天至7天之间，两天至十天之间，四天至十天之间，四天至12天之间，或者在一周至两周之间。对于SBRT，进一步数量的RT剂量可以在例如第一剂量RT之后十天至两周期间递送，例如从第12天开始并且在第12-35天期间每天或每隔一天。对患者施用IO剂可以优选在RT结束后尽快开始(例如，在其后一、二或三天)。IO剂施用可以优选地在RT结束后一天至14天之间开始。照看患者的临床组通常决定IO施用何时开始。给予必要数量的IO施用以确保患者的最佳临床成果。
图1示出了可以根据发明的一个实施方式使用的说明性治疗方案。在第1天，患者典型地接受包含纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体的组合物的注射。随后，患者可以在注射后一至两周接受第一RT剂量。更多数量的RT剂量可以在第12-35天期间递送。IO剂施用可以优选地在RT结束后一至三天开始。任选地，IO剂施用可以与RT使用在同一时间或在重叠时间段中进行。因此，根据发明的实施方式，IO施用可以与RT并行，意味着患者在接受RT的同一时间段或重叠时间段中接受IO施用。
通常可以在治疗开始后第45-59天之间评价患者，并且根据指南RECIST 1.1记录应答。
本发明还涉及包含如本文所述的药物组合物和至少一种IO剂的试剂盒，该药物组合物包含纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体以及药学可接受的载剂或载体，该至少一种IO剂优选地选自抗PD-1抑制剂、抗PDL-1抑制剂、抗CTLA4抑制剂/抗体及其任何混合物。根据本发明的优选实施方式，试剂盒包含如本文所述的药物组合物、抗PD-1或抗PDL-1抑制剂和抗CTLA4抑制剂/抗体。试剂盒包含针对每种组分的合适容器。
技术效果：
本发明的技术效果可以通过正在进行的1期临床试验NCT03589339的初步结果来说明，该初步结果在本文中首次公开。该试验是一项开放性、I期、前瞻性临床研究，旨在评估在两组癌症患者中肿瘤内注射纳米颗粒组合物与抗PD-1疗法组合的安全性，该纳米颗粒组合物在下面的实施例1中描述，通过放射疗法激活。
一组患者患有HNSCC，他们的涉及RT的先前治疗为非治愈性的，因此该患者在被纳入实验时处于进行性疾病(PD)状态。他们患有局部复发(LRR)，在一些情况下，伴有数量有限的转移(通常为一处或两处)。该患者适于再次放射治疗。
第二组患者患有实体肿瘤寡转移癌症，他们的先前治疗涉及ICI的施用，并且被证实是非治愈性的。这些患者患有来自任何原发癌症的肝转移或肺转移。
该患者经历了对一个转移部位的纳米颗粒注射和照射。在注射靶部位观察到肿瘤缩小，对于一名患者，还在非注射部位观察到肿瘤缩小，这些非注射部位中的一些根本没有接受过照射。这种令人惊奇的远端效应已被记录为一种罕见的临床现象。这些初步结果表明两个患者组均有改进的临床成果，并且没有任何严重不良反应。
具体而言，图2和3总结了初步结果的疗效数据。图2(瀑布图)显示了肿瘤大小(相对于基线)随时间的变化。在图上示出了应答PD、SD、PD和CR(根据RECIST 1.1标准)。灰柱表示抗PD-1初治患者的应答，而黑柱表示抗PD-1无应答患者的应答。
该图证实了在16位抗PD1初治或无应答的可评估患者中的13位中观察到肿瘤消退：抗PD-1初治患者(A、O和N)显示完全应答，一名抗PD-1初治患者(J)有部分应答，并且一名抗PD-1初治患者患有稳定疾病(患者M)超过两年。十一名抗PD-1无应答患者中的八名有治疗后应答，包括患者G(参见实施例4)和患者S(参见实施例5)的完全应答。患者G有来自原发HNSCC的肝转移。患者S有来自原发直肠癌的肺转移。
在本研究中，在三名对在先IO治疗已无应答的患者中，施用纳米颗粒组合物和放射疗法并且施用抗PD-1逆转了对先前抗PD-1治疗的耐药性。这是由施用纳米颗粒组合物诱导的临床环境中罕见的远端效应的证明。
因此，疾病在患有高度进行性疾病(在疗法的6个月内接受抗PD-1的同时出现PD)的两名患者(I和L)中得到控制。这些患者在非靶标、非照射的病灶上实现了稳定疾病的最佳观察应答。
在患者C(在实施例3中描述)中实现了逆转耐药性：该患者在非靶标、非照射的病灶上实现了CR的最佳观察应答。
此外，患有来自IV期HNSCC的肝转移并且具有在先继发耐药性的患者G(实施例4)显示了随时间加深的延迟和经证实的应答，根据RECIST 1.1，具有CR(-100％)的最佳观察应答(BOR)。
图3的数据表明，根据本发明的一个实施方式，在大多数先前已进行抗PD-1治疗的患者中获得了临床益处，而与先前抗PD-1时的达到进展的时间无关(原发或继发耐药)。
这些令人惊奇的数据表明，肿瘤内施用包含纳米颗粒的组合物与放射疗法组合在抗PD1初治患者中导致了高于预期的对抗PD-1的积极应答，并且在已被标识为抗PD1无应答者的患者中导致令人惊奇的积极抗PD1应答。
因此，发明人已证实，本发明的治疗对于特定的寡转移患者，即IO无应答者和涉及RT的先前治疗在复发癌症中是不可治愈的患者导致了积极的临床成果。已通过仅注射一处癌性肿瘤/病灶实现了本文所述治疗所实现的积极临床成果。
因此，发明人已证实，根据本发明实施方式的这种单部位(病灶/转移)治疗(其非常不同于治疗寡转移患者的多部位局部治疗方法)，是安全的，并且对于这些特定的患者群体提供了一种创新治疗方案。
临床数据表明，要求保护的治疗方法证实了所有测试剂量的疗效，并且在初始抗PD-1疗法失败后可以延长患者的生命。尽管几乎所有无应答患者先前在抗PD-1时均有进展(仅一例对于抗PD-1为SD)，最佳观察应答率表明，施用要求保护的纳米颗粒可以逆转对免疫疗法的耐药性。
要求保护的治疗增强了施用ICI，特别是抗PD-1疗法在抗PD-1初治患者中的疗效。要求保护的治疗还允许抗PD-1疗法在抗PD-1无应答患者中变得有效。此外，初步数据证实了在抗PD-1初治患者和抗PD-1失败后患者二者中局部和全身应答之间的关联。临床试验数据还显示了治疗是如何在未照射病灶中触发远端效应的。
本发明的其他方面和优点将在下面的实施例中变得明显，这些实施例出于说明目的而不是通过限制方式给出。
实施例：
实施例1:
作为根据本发明的供使用的纳米颗粒的示例，我们可以引用已公布的国际专利申请WO 2016/189125的实施例1。
实施例2
患者A患有LRR HNSCC III期，伴有淋巴结中的癌性病灶(群组1)。该患者的先前RT是在诊断LRR疾病之前超过6个月。
在第1天，患者接受注射，将5.4ml实施例1的组合物注射到35.8ml肿瘤中，随后在注射后第8天经历8Gy的第一RT分量。其他四个8Gy分量在第12-31天期间递送。在第18天通过IV途径施用抗PD-1抑制剂(200mg派姆单抗)，并且施用另外15剂派姆单抗。
在第40-59天评价患者，并且根据指南RESCIST v1.1将应答记录为完全应答(CR)。经证实的CR持续超过两年，患者目前处于随访中。患者未经历任何严重不良反应或剂量限制性毒性。
实施例3
患者C患有一处肺原发肿瘤和来自IV期NSCLC的三处转移(一处在肺中，两处在淋巴结中)(群组2)。经测试患者为PD-L1阳性的。
患者的先前治疗由化学疗法与抗PD-1抑制剂的组合(其导致最初的部分应答)和随后的单独抗PD-1抑制剂(其随后导致进行性疾病)组成。患者被分类为抗PD1原发无应答者。
在第1天，患者接受一次注射，将20.9ml实施例1的组合物注射到一处肺转移(体积95.1ml)中，随后在注射后一至两周经历9Gy的第一RT分量。其他四个7Gy分量在第12-31天期间递送。在第20天通过IV途径施用抗PD-1抑制剂，并且给予更多数量的抗PD-1施用。
患者的治疗后随访扫描(使用RECIST 1.1标准评估)显示肿瘤大小显著减小(～45％)，并且证实对治疗有部分应答。此外，记录了非靶标病灶的完全应答。在提交时，患者不再参与研究(撤回同意书)并且健在。
实施例4
患者G患有IV期HNSCC并伴有肝转移(群组3)。患者为PD-L1阳性和RT初治的。
患者的先前治疗由为期四周的化学疗法(卡铂/紫杉醇/西妥昔单抗)与抗PD-1抑制剂的组合组成，这导致最初的完全应答，随后在第7个月出现疾病进展。因此患者被认为是抗PD-1继发无应答者。
在第1天，患者接受一次注射，将1.2ml实施例1的组合物注射到5.3ml肺转移中，随后在注射后第12天开始接受3个分量的45Gy体部立体定向放射疗法(SBRT)。在第19天通过IV途径施用抗PD-1抑制剂，并且给予更多数量的抗PD-1施用。
患者的治疗后随访扫描(使用RECIST 1.1标准评估)已显示经证实的对治疗的完全应答，肿瘤已完全消失。
实施例5
患者S患有IV期高肿瘤突变负担(TMB-H)的直肠癌，伴有肺和骨转移(群组2)。患者最近的先前RT在研究治疗之前超过六个月，并且最近的抗PD1抑制剂(纳武单抗)施用为研究治疗之前一个月。在第1天，21年5月12日，患者接受1.25ml实施例1的组合物进入3.8ml肺转移中，随后在注射后第7天经历9Gy的第一RT分量。其他四个9Gy分量在第12-31天期间递送。在第19天通过IV途径施用抗PD-1抑制剂(480mg纳武单抗)，并且IO治疗仍在进行。21年6月25日，在治疗结束(EOT)就诊时对患者进行评估，并根据RESCIST 1.1将反应记录为靶病灶和整体疾病二者均部分应答(PR)。在下一次评估，21年8月11日第一次随访就诊(FUP1)时，靶病灶的应答被评估为完全应答(CR)，但患者的非靶病灶有进展(NTL)。患者未经历任何严重不良反应或剂量限制性毒性。
实施例6
患者N患有IV期转移性HNSCC伴有区域淋巴结转移和远端骨和肺转移(群组2)。患者最近的先前RT在研究治疗之前超过6个月，并且患者在研究前未接受抗PD1治疗。在第1天，21年2月2日，患者接受0.9ml实施例1的组合物进入3.89ml颈部淋巴结病灶中，随后在注射后第10天经历7Gy的第一RT分量。其他四个7Gy分量在第13-20天之间递送。在第21天通过IV途径施用抗PD1抑制剂(5x 200mg OD派姆单抗，随后为2x 400mg OD派姆单抗)，并且治疗仍在进行。在21年5月4日FUP1就诊时，评价患者，并且根据RECIST 1.1将应答记录为部分应答(PR)，在下一次评估，21年6月15日FUP2时，靶病灶的应答评价为完全应答(CR)，整体疾病评价为PR。患者未经历任何严重不良反应或剂量限制性毒性。

Claims (15)

1.纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体，用于治疗人类患者的实体肿瘤癌症，所述人类患者已进行过先前抗癌治疗，所述先前抗癌治疗涉及针对相同癌症的原发肿瘤的治疗的放射疗法(RT)和/或免疫疗法，但所述患者在临床分期具有：
(i)先前照射过的部位处的至少一处局部复发(LRR)癌性肿瘤/病灶和任选的1-5处进一步转移，或
(ii)1-5处转移，无论先前治疗过的原发肿瘤的控制水平如何，
其中所述纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体选自氧化铪(HfO2)纳米颗粒、氧化铼(ReO2)纳米颗粒及其任何混合物，以及癌症的治疗涉及步骤(a)：将所述纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体施用至所述患者的至少一处、优选仅一处肿瘤/病灶或转移，步骤(b)：将已经施用过所述纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体的患者暴露于电离辐射，和步骤(c)：将至少一种选自抗PD-1抑制剂、抗PDL-1抑制剂、抗CTLA-4抑制剂及其任何混合物的免疫肿瘤学(IO)剂施用于所述患者。
2.根据权利要求1所述的供使用的纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体，其中步骤(c)中施用的所述至少一种免疫肿瘤学(IO)剂是抗PD-1抑制剂。
3.根据权利要求1或2所述的供使用的纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体，其中，在步骤(a)中，所述纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体被施用于仅一处肿瘤/病灶或转移。
4.根据权利要求1-3中任何一项所述的供使用的纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体，其中所述人类患者已经进行过涉及RT或者RT和免疫疗法的先前抗癌治疗，并且在临床分期中具有在先前照射过的部位处的至少一处LRR肿瘤和任选的1-5处进一步转移。
5.根据权利要求1-4中任何一项所述的供使用的纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体，其中针对相同癌症的所述先前抗癌治疗涉及免疫疗法，并且其中所述患者在临床分期中具有1-5处转移，无论先前治疗的原发肿瘤的控制水平如何。
6.根据权利要求1-5中任何一项所述的供使用的纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体，其中在涉及免疫疗法的所述先前抗癌治疗中施用的所述IO剂是抗PD-1抑制剂或抗PDL-1抑制剂，任选地与抗CTLA4抗体组合。
7.根据权利要求6所述的供使用的纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体，其中在涉及免疫疗法的所述先前抗癌治疗中施用的所述IO剂是抗PD-1抑制剂。
8.根据权利要求1-7中任何一项所述的供使用的纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体，其中在涉及免疫疗法的所述先前抗癌治疗中施用的所述IO剂与步骤c)中所用的IO剂来自同一类。
9.根据权利要求4、6或7中任何一项所述的供使用的纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体，其中所述LRR肿瘤是头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)LRR肿瘤，任选地伴有1-5处转移。
10.根据权利要求9所述的供使用的纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体，其中至少一处所述转移是从HNSCC原发肿瘤转移到淋巴结。
11.根据权利要求1-3和5-8中任何一项所述的供使用的纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体，其中所述1-5处转移是在肺和/或肝中。
12.根据权利要求1-11中任何一项所述的供使用的纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体，其中所述患者患有实体肿瘤癌症，对所述患者指示使用放射疗法与使用抗PD-1抑制剂或抗PDL-1抑制剂的免疫疗法组合。
13.根据权利要求1-12中任何一项所述的供使用的纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体，其中所述患者被标识为抗PD-1抑制剂无应答者或抗PDL1抑制剂无应答者，和/或对所述患者未指示使用抗PD-1抑制剂或抗PDL1抑制剂的单一疗法。
14.根据权利要求12或13所述的供使用的纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体，其中所述患者患有膀胱癌、转移性黑素瘤、(鳞状)非小细胞肺癌(NSCLC)、(转移性)小细胞肺癌(SCLC)、(转移性)头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、转移性尿路上皮癌、高微卫星不稳定性(MSI)或错配修复缺陷型(dMMR)转移性实体肿瘤癌症(包括结肠直肠癌)、转移性胃癌、转移性食管癌、转移性宫颈癌或转移性梅克尔细胞癌，并且其中所述转移的数量限制在一到五处之间。
15.包含如权利要求1所述的纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体和药学可接受的载剂或载体的药物组合物，其用于治疗人类患者的癌症，所述人类患者已经进行过涉及针对相同癌症的放射疗法(RT)和/或免疫疗法的先前抗癌治疗，但在临床分期中具有：
(i)在先前放射过的部位有至少一处局部复发的(LRR)癌性肿瘤/病灶和任选的1-5处进一步转移，或
(ii)1-5处转移，无论先前治疗过的原发肿瘤的控制水平如何，
其中癌症的治疗涉及步骤(a)：将所述药物组合物施用于所述患者的至少一处、优选仅一处转移部位，步骤(b)：将已经施用过所述纳米颗粒和/或纳米颗粒聚集体的患者暴露于电离辐射，和步骤(c)：对所述患者施用至少一种IO剂。
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