KR20230104194A - 암의 치료를 위한 나노입자 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 나노입자 및/또는 나노입자 응집물(aggregate), 이러한 나노입자 및/또는 나노입자 응집물을 포함하는 조성물 및 종양학에서의 이의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 나노입자 및/또는 나노입자 응집물은 이온화 방사선에 의해 활성화될 방사선 증강제이고, 이전의 면역요법 및/또는 방사선요법(RT)에 반응하는 데 실패하였고 질환 진행을 경험하는 인간 환자에서 악성 종양의 치료에서 적어도 하나의 면역항암(IO) 제제와 조합된 용도를 위한 것이다.
Description
본 발명은 나노입자 및/또는 나노입자 응집물(aggregate), 이러한 나노입자 및/또는 나노입자 응집물을 포함하는 조성물 및 종양학에서의 이의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 나노입자 및/또는 나노입자 응집물은 이온화 방사선에 의해 활성화될 방사선 증강제이고, 악성 종양에 대해 면역요법 및/또는 방사선요법(RT)을 수반하는 치료를 이전에 투여받은 적이 있는 인간 환자에서 동일한 질환의 치료 시 적어도 하나의 면역항암(IO) 제제와 조합된 용도를 위한 것이다.
오늘날 종양성 암의 치료에 대한 많은 옵션이 존재한다. 종양 치료는 수술(종양이 접근 가능하고 수술 시 안전하게 단리될 수 있다면) 및 방사선요법(RT)을 포함한 국소(local), 뿐만 아니라 전신(예를 들어 세포독성제 또는 분자 표적화된 요법을 투여하는 것)일 수 있다.
면역항암(IO) 제제(암 면역치료제로도 지칭됨)는 암세포를 사멸화시키기 위해 신체 자체의 면역계를 이용한다. 예를 들어, CTLA-4를 표적화하는 이필리무맙(ipilimumab)과 같은 항체 형태의 면역 관문 저해제(ICI) 또는 PD1/PD-L1 축(axis)을 표적화하는 ICI가 현재 임상에 사용된다. 또 다른 부류의 IO 제제인 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포는 현재 특정한 유형의 혈액암에 대해 승인되어 있다.
그러나, IO 요법에 대한 최근의 검토인 문서[Hegde and Chen "Top 10 Challenges in Cancer Immunotherapy" Immunity, 52 (2020) pp. 17-35.]에서, 저자들은 "말기암(terminal cancer)을 가진 소수의 환자만 이들 [IO] 요법으로부터 삶을 바꾸는 지속 가능한 생존율을 경험한다. 이들 성과는 면역계의 복잡하고 고도로 조절된 성질을 반영하는 것 같다"라고 한다. 이는 ICI를 받고 있는 대략 15%의 환자만이 실제로 치료에 반응하며, 일부 초기 반응자에서는 결국 내성이 발달함을 의미한다(문헌[Gong et al. (2018) Development of PD-1 and PD-L1 inhibitors as a form of cancer immunotherapy: a comprehensive review of registration trials and future considerations. J. Immunother. Cancer, 6(1):8]).
방사선요법에 관하여, 방사선 선량 및 RT의 궁극적인 효능은 주변의 건강한 조직에 대한 잠재적인 독성에 의해 제한된다. RT 효능을 최적화하기 위한 생물학적 방법은 가속 분할(accelerated fractionation), 과분할(hyper fractionation) 및 정위 체부 방사선 요법(SBRT: stereotactic body radiation therapy)(정위 절제 방사선요법(SABR: stereotactic ablative radiotherapy)이라고도 함)을 포함한다. RT 효능을 최적화하기 위한 물리적 방법은 예를 들어 세기 조절 RT(IMRT: intensity modulated RT)와 함께 표적 이미지-안내 치료(targeted image-guided treatment)를 통해 위험에 있는 이웃의 건강한 조직 및/또는 기관보다는 종양에 훨씬 더 높은 선량의 방사선을 전달하는 단계를 포함한다. FLASH-RT 전달은, 전체 RT 치료 또는 큰 부분 선량이 종래의 RT의 경우 몇 분과 비교하여 초 단위에서, 예를 들어 90 ms에서 15 Gy가 전달되게 하는 높은 방사선 출력을 갖는 방사선 조사 장치(irradiator)를 사용한다.
방사선 독성을 감소시키고 RT의 유익성/위험성 비(benefit/risk ratio)를 향상시키기 위한 또 다른 최근의 접근법은 "방사선증강 제제(radioenhancer agent)" 또는 "방사선증강제(radioenhancer)"의(예를 들어 종양내 주사에 의한) 투여를 수반한다. 종양에서 이들의 존재는 주변의 건강한 조직에서는 방사선 에너지 선량 증착물을 증가시키지 않으면서 종양 덩어리 내에서 방사선 에너지 선량 증착물을 증가시킨다(문헌[L. Maggiorella et al. Nanoscale radiotherapy with hafnium oxide nanoparticles. Future Oncol. (2012) 8(9), 1167-118]).
항암 치료 후, 완전 반응(CR: complete response), 부분 반응(PR: partial response), 또는 단지 안정 질환(SD: stable disease) 또는 최악의 경우 진행성 질환(PD: progressive disease)을 포함한 몇몇 임상적 성과가 가능하다. 일부 경우, 환자는 수개월 또는 심지어 수년 동안 CR, PR 또는 SD를 경험할 수 있으며, 그 후 뒤이어 질환 진행이 존재한다. 이들 반응 기준은 RECIST 1.1 기준에 따라 정의된다(문헌[European Journal of Cancer 45 (2009) 228-247 "New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1)"]).
환자는 예를 들어, 이전의 항암 치료 후의 초기 CR 후, 국소-영역(loco-regional) 종양 및/또는 다른 원위 전이(distant metastasis)를 제시할 수 있다. 국소-영역 재발(LRR) 종양은 이전의 요법에서 전체적으로 또는 부분적으로 제어되었으나 그 후에 초기 종양 부위에서 또는 그 근처에서 재성장하는 (암성) 종양이다. LRR 종양에 추가의 원위 전이가 동반될 때, 당업자는 LRR/Met(본원에서 "LRR/M"으로도 식별됨) 질환 상태를 지칭한다. 예를 들어, 두경부암(head and neck cancer)에서, 수술후 방사선, 또는 (화학방사선)은 재발 위험성을 감소시키기 위해 사용되는 잘 확립된 치료 계획이지만 여전히 최대 30%의 환자는 재발한다[https://www.spohnc.org/recurrent-and-metastatic-head-and-neck-cancer/].
다른 경우, 원발성 종양이 이전에 투여된 치료로 인해 제어되는 것으로 보이더라도, 질환은 희소전이성(oligometastatic) 상태로 또는 광범위 전이성 상태로 진행될 수 있다. 희소전이성 암 상태 또는 희소전이성 질환은 국소영역적으로 국한된 악성물과 광범위 전이성 질환 사이의 중간 표현형으로서 정의되었으며, 대체로 수적으로 제한된 수(1 내지 5개)의 전이 및 느린 진행 속도를 포함한 임상적 특성을 특징으로 한다(문헌[Hellman & Weichselbaum (1995) J. Clin Oncol. 13: 8-10]).
동일한 암에 대해 이전의 치료를 받은 이들 LRR, LRR/Met 또는 희소전이성 질환 상태 환자에 대한 치료 옵션은 다소 제한된다. 이전의 치료 동안 사용되는 동일한 부류의 치료제(들)(예를 들어, 동일한 부류의 세포독성제(들), 동일한 부류의 IO 제제(들), 및/또는 RT)의 재도입은 이전의 실패한 치료의 선호되지 않는 유익성/위험성 프로파일때문에 표준 임상 관행으로 고려되지 않는다. "동일한 부류의 IO 제제"란, 본원에서 동일한 생물학적 반응 경로를 표적화하는 IO 제제를 의미한다. 예를 들어, PD-1/PD-L1 축을 표적화하는 IO 제제는 동일한 부류에 있다. "동일한 부류의 세포독성제(들)"란, 동일한 작동 기전을 갖는 세포독성 제제를 의미한다. 예를 들어, 상이한 부류의 세포독성 제제는 알킬화제, 시스플라틴 유도체, 항대사산물(예컨대 플루오로우라실(fluorouracil), 겜시타빈(gemcitabine) 및 메토트렉세이트), 세포독성 항생제(예컨대 독소루비신(doxorubicin)), 토포이소머라제 저해제(예컨대 이리노테칸(irinotecan)), 또는 항미세소관제(anti-microtubule agent)(예컨대 파클리탁셀(paclitaxel))이다.
구체적으로, 이전의 면역요법이 원하는 임상 반응, 예를 들어 완전 반응(CR), 부분 반응(PR) 또는 심지어 안정 질환(SD)을 제공하는 데 실패한 환자에서, 동일한 IO 제제를 단독요법으로서 재도입하는 것은 해당 환자에 대해 더 이상 지시되지 않는다. 예를 들어, 동일한 부류로부터의 IO 제제를 이용한 재치료로부터 이익을 받을 수 있는 환자의 선택은 확립되지 않는다(문헌[Levra et al. Immunotherapy rechallenge after nivolumab treatment in advanced non-small cell lung cancer in the real-world setting: A national data base analysis. Lung Cancer 2020]). 더 구체적으로, Martini 등은 하기를 나타낸다: "임상의는 이러한 관행을 일상적으로 지지하기 위한 충분한 데이터가 존재할 때까지 임상 시험 외부에서 다수의 PD-1/PD-L1 저해제를 순차적으로 사용하지 않아야 한다. PD-1/PD-L1을 이용한 선행 치료를 가능하게 하는 전향적 연구는 2차 또는 이후의 설정에서 이들 약물의 효능 및 안전성을 확증하는 데 필요하다".(문헌[Martini, D.J., et al. Response to single agent PD-1 inhibitor after progression on previous PD-1/PD-L1 inhibitors: a case series. J. Immunotherapy Cancer 5, 66 (2017). https://doi.org/10.1186/s40425-017-0273-y]).
따라서, IO 제제를 수반하는 암 치료가 원하는 임상 반응을 제공하는 데 실패할 때, 세포독성 또는 세포정지 전신 제제(systemic agent)의 투여가 일반적으로 바람직하다.
고형 종양 암을 갖는 환자가 RT를 수반하는 치료에 전체적으로 반응하는 데 실패할 때, 질환은 진행될 수 있고 LRR, LRR/M, 또는 희소전이성 질환이 발생할 수 있다. 두경부(H&N) 암 환자의 경우, 표준 치료(SOC: Standard of Care)는 전형적으로 구제 수술(salvage surgery)이다. 그러나, 많은 환자, 예를 들어, H&N 환자는 종종 환자의 삶의 질(QoL: quality of life)에 미치는 비가역적인 악영향, 예를 들어 발성, 후각 또는 시력의 상실 또는 미관 손상(disfiguration)으로 인해 수술을 겪는 것을 원하지 않는다. 이에 더하여, 방사선 재조사(re-irradiation)는 종종 잠재적인 독성 및 감소된 RT 효능때문에 제한된다. 이전에 방사선조사된 조직으로의 감소된 혈액 공급은, 저선량에서의 방사선은 종양 DNA의 파괴를 용이하게 하는 것을 돕기 위해 조직에서 산소를 필요로 하므로 방사선이 효과적이지 않을 것임을 의미한다[https://www.spohnc.org/recurrent-and-metastatic-head-and-neck-cancer/]. 유사하게는, 직장암 환자는 절제 수술 후 QoL에 미치는 악영향을 겪는다.
전반적으로, 동일한 암에 대해 RT 및/또는 면역요법(가능하게는 본원 상기에 기재된 바와 같이 하나 이상의 세포독성 제제(들) 또는 분자 표적화된 요법과 조합됨)을 수반하는 이전의 치료를 이미 받았으나 이후에 재발성 질환 및/또는 질환 진행이 발달하는 암 환자를 치료하기 위한 높은 미충족 의료 필요성이 존재한다. 이전의 치료는 일반적으로 원발성 종양에 관한 것이었다.
구체적으로, RT 및/또는 면역요법을 수반하는 이전의 치료를 받았고 임상 병기에서 예를 들어 LRR 또는 제한된 수(1 내지 5개)의 추가 전이를 갖는 LRR 또는 희소전이성 질환을 (이전에 치료된 원발성 종양의 제어 수준과 상관 없이) 제시하는 암 환자를 치료하기 위한 높은 미충족 의료 필요성이 존재한다.
구체적으로, RT, 또는 RT와 면역요법을 수반하는 이전의 치료 후 임상 병기에서 이전에 방사선조사된 부위에서 LRR을 제시하고 선택적으로 제한된 수(1 내지 5개)의 추가 전이가 동반되는 암 환자에 대해 치료적 해결방안을 제공하기 위한 높은 미충족 의료 필요성이 존재한다. 상기 언급된 이유에서, 이들 환자에 대한 방사선 조사의 효능(따라서 연관된 유익성 위험성)은 감소될 수 있고, 수술은 QoL에 미치는 영향때문에 권고되지 않을 수 있다.
구체적으로, 적어도 하나의 IO 제제(특히, 항-PD-1 또는 항-PDL-1 저해제와 같은 ICI)를 수반하는 이전의 치료 후 임상 병기에서 (원발성 종양이 잘 제어되더라도) 희소전이성 질환을 갖는 암 환자에 대해 치료적 해결방안을 제공하기 위한 높은 미충족 의료 필요성이 존재한다. 이들 환자는 (적어도 이전의 치료에서 사용된 IO 제제에 대해) IO-내성으로 지칭된다.
구체적으로, 질환 진행을 유의하게 늦출 수 있거나(예를 들어 종양 성장을 중단시키거나), 무진행 생존율(PFS) 또는 전체 생존율(OS)을 증가/향상시킬 수 있거나, 암을 치유할 수 있는(즉, 본원 아래에서 추가로 정의되는 바와 같이 환자를 생존자로 전환시킬 수 있는) 치료적 해결방안을 이들 환자군에게 제공하기 위한 중요한 미충족 의료 필요성이 존재한다. 본 발명은 RT 및/또는 면역요법을 수반하는 이전의 치료를 받았으나 LRR, 1 내지 5의 추가 전이를 갖는 LRR(LRR/M), 또는 희소전이성 질환을 (이전에 치료된 원발성 종양의 제어 수준과 상관 없이) 계속해서 제시하는 이들 환자에 대해 이러한 치료적 해결방안을 제공한다. 그러므로, 본 발명은 유리하게는 이들 환자 집단에서 질환(암)이 광범위 전이성 질환 상태로 진행하는 것을 예방하는, 바람직하게는 환자를 치유하는 해결방안을 제공한다.
발명의 개요
본 발명은 치료를 필요로 하는 특정 환자군에서 암 치료에 사용하기 위한 적어도 하나의 IO 제제와 조합된, RT에 의해 활성화될 때 방사선증강 제제로서 사용하기 위한 나노입자 및/또는 나노입자 응집물에 관한 것이다. 이들 환자는 LRR, LRR/희소전이성(LRR/M) 또는 희소전이성 암 환자이며, RT 및/또는 면역요법을 수반하는 이전의 치료를 가졌고 동일한 질환에 대해 추가 항암 치료를 필요로 한다.
그러므로, 본원에 기재된 치료는 일부 경우 이전의 요법(RT 및/또는 IO)의 적어도 하나의 요소를 재도입/재사용하는 단계를 수반한다. 이전의 치료가 면역요법을 수반한 본 발명의 바람직한 구현예에서, 재도입/재사용되는 IO 제제는 이전의 면역요법에서 투여된 IO 제제와 동일한 부류에 있다.
일반적으로, 본 발명은 암, 전형적으로 고형 종양 암에 대해 바람직하게는 원발성 종양의 치료를 위한 방사선요법(RT) 및/또는 적어도 하나의 면역항암(IO) 제제의 투여를 수반하는 이전의 항암 치료를 받았으나 임상 병기에서 하기를 갖는 인간 환자에서 동일한 암, 전형적으로 고형 종양 암의 치료에 사용하기 위한 HfO2 나노입자 또는 ReO2 나노입자 및 이들의 임의의 혼합물, 및/또는 이의 응집물에 관한 것이다:
(i)
이전에 (RT를 통해) 방사선조사된 부위에서 적어도 하나의 국소-영역 재발성(LRR)(암성) 종양/병변(용어 둘 다는 암성 세포를 포함하는 세포 집단을 명시하기 위해 차별없이 사용됨), 및 선택적으로 1 내지 5의 추가 전이, 또는
(ii)
1 내지 5의 전이(이전에 치료된 원발성(암성) 종양/병변의 제어 수준과 상관 없이).
본 발명의 일 구현예에 따르면, 단계 (a)에서 나노입자 및/또는 나노입자 응집물은 단지 하나의 종양/병변 또는 전이에 투여된다.
나노입자 및/또는 나노입자 응집물은 30 중량% 초과의, 20 내지 83의 원자 번호(Z)를 갖는 적어도 하나의 화학 원소, 바람직하게는 HfO2 나노입자 또는 ReO2, 및 이들의 임의의 혼합물을 포함한다. 치료는 환자에서 적어도 하나의, 바람직하게는 단지 하나의 종양/병변 또는 전이에 나노입자 및/또는 나노입자 응집물을 투여하는 단계 (a), 나노입자 및/또는 나노입자 응집물이 투여된 적이 있는 환자를 이온화 방사선에 노출시키는 단계 (b), 및 적어도 하나의 IO 제제를 환자에게 투여하는 단계 (c)를 수반한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 환자는 RT(예를 들어, 방사선요법 단독, 또는 세포독성 제제와 조합된 방사선요법, 즉, 방사선화학요법), 또는 RT와 면역요법을 수반하는 이전의 항암 치료를 가졌고, 임상 병기에서 이전에 방사선조사된 부위에 적어도 하나의 국소-영역 재발성(LRR) 종양 및 선택적으로 1 내지 5의 추가 전이를 갖는다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 치료될 환자는 면역요법을 수반한 이전의 항암 치료를 가졌고, 임상 병기에서 이전에 치료된 원발성 종양의 제어 수준과 상관 없이 1 내지 5의 전이를 갖는다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 환자는 방광암, 전이성 흑색종, (편평) 비-소세포 폐암(NSCLC), (전이성) 소세포 폐암(SCLC), (전이성) 두경부 편평 세포암(HNSCC), 전이성 요로상피 암종, 현미부수체 불안정성(MSI: microsatellite Instability)-고(high) 또는 미스매치 수선 결핍(dMMR: mismatch repair deficient) 전이성 고형 종양 암(결장직장암 포함), 전이성 위암, 전이성 식도암, 전이성 자궁경부암, 전이성 메클(Merkle) 세포 암종을 앓고 있고, 1 내지 5의 전이를 갖는다. 특정 양태에서, 이러한 환자는 항-PD-1 저해제(들) 또는 항-PDL-1 저해제를 사용한 면역요법과 조합된 방사선요법이 지시되는 고형 종양 암을 앓고 있는 환자, 또는 항-PD-1 저해제 비-반응자 또는 항-PDL1 저해제 비-반응자로서 식별되고/되거나 항-PD-1 저해제 또는 항-PDL1 저해제를 사용한 단독요법이 지시되지 않는 환자이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, "면역요법을 수반하는 이전의 항암 치료"에서 투여된 IO 제제는 적어도 하나의 면역 관문 저해제(ICI)이다. 이러한 ICI는 바람직하게는 항-PD-1 저해제, 항-PDL-1 저해제, 항-CTLA-4 저해제, 및 이들의 임의의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본 발명의 맥락에서, 예를 들어 본원에 기재된 단계 c)에서 사용되는 IO 제제는 적어도 하나의 면역 관문 저해제(ICI)이다. 이러한 ICI는 바람직하게는 항-PD-1 저해제, 항-PDL-1 저해제, 항-CTLA-4 저해제, 및 이들의 임의의 혼합물로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 임상 병기에서, 환자는 1 내지 5의 추가 전이가 동반되거나 동반되지 않는 재발성 두경부 편평 세포 암종(HNSCC) LRR을 갖는다. 특정 양태에서, 전이 중 적어도 하나는 HNSCC 원발성 종양으로부터 림프절로의 전이이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 임상 병기에서, 환자는 폐 및/또는 간에서 (배제적으로 또는 배제적이 아니게) 1 내지 5의 전이를 갖는다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 본원에 기재된 "나노입자 및/또는 나노입자 응집물"의 각각의 나노입자는 무기 나노입자이다. 바람직하게는, 각각의 나노입자 및/또는 나노입자 응집물(aggregate)은 생체적합성 표면 코팅을 추가로 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 나노입자는 HfO2 나노입자, ReO2 나노입자 및 이들의 임의의 혼합물로부터 선택된다.
발명자들은 또한 본원에 기재된 바와 같은 나노입자 및/또는 나노입자 응집물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 지지체를 포함하는 약학적 조성물을 기재한다.
약학적 조성물은 유리하게는 방사선요법(RT) 및/또는 면역요법을 수반하는 이전의 항암 치료를 바람직하게는 원발성 종양에 대해 받았으나 임상 병기에서 하기를 갖는 인간 환자에서 암의 치료에 사용될 수 있으며:
(i)
이전에 방사선조사된 부위에서 적어도 하나의 국소-영역 재발성(LRR)(암성) 종양/병변, 및 선택적으로 1 내지 5의 추가 전이, 또는
(ii)
1 내지 5의 전이(이전에 치료된 원발성(암성) 종양/병변의 제어 또는 제어 수준과 상관 없이),
여기서 암의 치료는 환자에서 적어도 하나의, 바람직하게는 단지 하나의 종양/병변 또는 전이에 약학적 조성물을 투여하는 적어도 하나의 단계 (a), 나노입자 및/또는 나노입자 응집물이 투여된 적이 있는 환자를 이온화 방사선에 노출시키는 적어도 하나의 단계 (b), 및 적어도 하나의 IO 제제를 환자에게 투여하는 적어도 하나의 단계 (c)를 수반한다.
설명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 나노입자 및/또는 나노입자 응집물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 지지체 및 바람직하게는 항-PD-1 저해제, 항-PDL-1 저해제, 항-CTLA4 저해제/항체 및 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 IO 제제를 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 키트는 본원에 기재된 바와 같은 약학적 조성물, 항-PD-1 또는 항-PDL-1 저해제, 및 항-CTLA4 저해제/항체를 포함한다.
도 1: 청구된 나노입자(NP)로 환자(본원 맥락 내에서 정의됨)를 치료하는 데 사용될 수 있는 예시적인 치료 계획의 개략도이다. 나노입자 투여는 제1일에 시작한다. 나노입자 시각화는 전형적으로 바람직하다면 제2일에 수행될 수 있다. 전형적으로, 환자는 나노입자 투여 후 1일째와 2주째 사이에, 그러므로 제2일과 제16일 사이에 제1 RT 분할을 받는다. 다음 RT 분할은 일반적으로 다음 5일 내지 15일에 주어지고, 전형적으로 제12일 내지 제31일 사이에 완료된다. IO 제제 투여는 전형적으로 제13일 내지 제32일 중 임의의 날에 시작되고 제40일과 제59일 사이에 종료된다. "NP"는 본원에 기재된 나노입자 또는 나노입자 응집물을 지칭한다. 도면은 하나의 치료 계획을 나타낸다. 예를 들어 IO 제제 투여가 RT와 동일한 또는 중첩되는 기간 동안 수행되는 다른 치료 계획이 가능하다.
도 2: I상 임상 시험 NCT03589339로부터의 예비 효능 데이터이다; RECIST 1.1에 기초한 조사자 평가에 따라 관찰된 최상의 표적 병변 반응은 16명의 평가 가능한 환자에 대해 이러한 폭포 플롯(waterfall plot)에 나타나 있다. 환자는 X 축 상에서 대문자로 식별된다. 회색 컬럼으로 표시된 환자는 항-PD-1 미접촉(naive)(M, J, N, O, A)이다. 검정색 컬럼으로 표시된 환자는 항-PD-1 비-반응자(H, U, Q, I, L, E, D, P, C, G 및 S)이다. 환자 A(두경부 LRR 코호트, PD-1 미접촉으로부터)의 치료 및 반응은 실시예 2에 기재되어 있다. 환자 C(폐 전이군, 코호트 2, PD-1 비-반응자)의 치료 및 반응은 실시예 3에 기재되어 있다. 환자 G 및 S(간 전이군, 코호트 3, PD-1 비-반응자로부터)의 치료 및 반응은 실시예 4 및 5에 각각 기재되어 있다.
도 3. I상 임상 시험 NCT03589339로부터의 예비 효능 데이터이다; 선행 IO 치료 이후의 항-PD-1 비-반응자 추적관찰(치료된 모든 환자: n=14). 회색 막대: 선행 IO 치료와 NBTXR3 주사(사전-연구(pre-study) 데이터) 사이의 시간이다. 검정색 막대: 실시예 1의 생성물의 주사와 마지막 생존 상태 일자, 마지막 방문 일자, 또는 사망 일자 사이의 시간이다. 막대 내에서, 백색 점은 선행 IO 치료를 이용한 진행이 기록되었을 때의 시점을 나타낸다. 이러한 스위머 플롯(swimmer plot)은, 이전의 항-PD-1(1차 또는 2차 내성)에서 진행까지의 시간과 관계 없이 이전에 항-PD-1 상에서 진행되었던 환자 집단(환자 D 제외)에서 임상적 유익성이 관찰됨을 보여준다.
도 2: I상 임상 시험 NCT03589339로부터의 예비 효능 데이터이다; RECIST 1.1에 기초한 조사자 평가에 따라 관찰된 최상의 표적 병변 반응은 16명의 평가 가능한 환자에 대해 이러한 폭포 플롯(waterfall plot)에 나타나 있다. 환자는 X 축 상에서 대문자로 식별된다. 회색 컬럼으로 표시된 환자는 항-PD-1 미접촉(naive)(M, J, N, O, A)이다. 검정색 컬럼으로 표시된 환자는 항-PD-1 비-반응자(H, U, Q, I, L, E, D, P, C, G 및 S)이다. 환자 A(두경부 LRR 코호트, PD-1 미접촉으로부터)의 치료 및 반응은 실시예 2에 기재되어 있다. 환자 C(폐 전이군, 코호트 2, PD-1 비-반응자)의 치료 및 반응은 실시예 3에 기재되어 있다. 환자 G 및 S(간 전이군, 코호트 3, PD-1 비-반응자로부터)의 치료 및 반응은 실시예 4 및 5에 각각 기재되어 있다.
도 3. I상 임상 시험 NCT03589339로부터의 예비 효능 데이터이다; 선행 IO 치료 이후의 항-PD-1 비-반응자 추적관찰(치료된 모든 환자: n=14). 회색 막대: 선행 IO 치료와 NBTXR3 주사(사전-연구(pre-study) 데이터) 사이의 시간이다. 검정색 막대: 실시예 1의 생성물의 주사와 마지막 생존 상태 일자, 마지막 방문 일자, 또는 사망 일자 사이의 시간이다. 막대 내에서, 백색 점은 선행 IO 치료를 이용한 진행이 기록되었을 때의 시점을 나타낸다. 이러한 스위머 플롯(swimmer plot)은, 이전의 항-PD-1(1차 또는 2차 내성)에서 진행까지의 시간과 관계 없이 이전에 항-PD-1 상에서 진행되었던 환자 집단(환자 D 제외)에서 임상적 유익성이 관찰됨을 보여준다.
정의:
용어 "치료" 또는 "요법"은 질환 진행을 유의하게 늦추거나(예를 들어 종양 성장을 중단시키거나), 무진행 생존율(PFS) 또는 전체 생존율(OS)을 증가/향상시키거나, 환자를 치유할 수 있는(즉, 본원 아래에서 추가로 정의되는 바와 같이 환자를 암 생존자로 변화시킬 수 있는) 치료적 및 예방적 또는 방지적 치료 또는 조치를 둘 다 지칭한다.
이러한 치료 또는 요법은 이를 필요로 하는 대상체, 전형적으로 인간(본원에서 인간 환자로도 식별됨)에 대해 의도된다.
당업계 및 본 발명의 맥락에서, 용어 "치유적 의도를 갖는 치료", "치유적 치료" 또는 "치유적 요법"은 사람이 영향을 받는 암(들)을 치료하기 위한, 상기 대상체[원발성 종양(들)뿐만 아니라 상응하는 전이성 병변(들)/전이(들)]를 전반적으로 치료하기 위한 치유적 해결방안을 치료될 대상체에게 제공하는 치료 또는 요법, 특히 방사선치료 단계를 포함하는 치료를 지칭한다.
본 발명의 맥락에서 용어 "이전의 치료"는 암의 원발성 또는 전이성 부위의 제어에 이전에 사용된 임의의 항암 치료적 계획/프로토콜을 의미한다. 이전의 치료는 일차(first-line) 요법일 수 있다. 이는 또한 이차(second-line) 또는 추가 차선의(line) 요법일 수 있다. 바람직하게는, 이전의 치료는 일차 요법이다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "동일한 암"은 환자가 자신의 "이전의 치료"로 치료된 암을 지칭한다. 이전의 치료는 일반적으로 원발성 종양의 치료를 포함하였다. 그러므로, 상기 "이전의 치료" 후 어느 때에, 즉, 상기 "이전의 치료" 후 수일, 수주, 수개월 또는 수년째에 암은 진행되었고, 이는 LRR 또는 LRR/M 또는 희소전이성 상태를 유발하며; 이후의 상태에서 원발성 종양은 잘 제어될 수 있거나 잘 제어되지 않을 수 있고 1 내지 5의 전이가 발증하였다. 그러므로, 환자는 본원에 기재된 바와 같이 RT 및 적어도 하나의 IO 제제의 투여와 조합된 나노입자 또는 나노입자 응집물을 포함하는 조성물의 투여를 통해 본원에 기재된 바와 같은 치료를 받을 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "종양" 및 "병변"은 암성 세포를 포함하는 세포 집단을 명시하기 위해 상호 교환적으로 사용된다. 본 맥락에서, 용어에 단어 "양성"이 선행되지 않는 한, 종양 또는 병변은 암성인 것으로 이해된다.
본 발명의 맥락에서, "원위 전이"는 본래의(원발성) 종양으로부터 원위 기관 또는 원위 림프절로 확산한 암을 지칭한다. 원위 암이라고도 한다.
당업자가 잘 알고 있는 바와 같이, 특히 "완화 방사선요법"을 포함한 용어 "완화 치료"는 증상의 완화에 사용되고 "방사선요법", 즉, 치유적 치료로서 전달되는 방사선요법(본원에서 "치유적 방사선요법"으로 식별되기도 함)과 별개이다. 실제로, 완화 치료는 당업자에 의해 짧은 기대 수명을 갖는 환자에 대해서라도 국소 진행성 또는 전이성 종양에 의해 유도되는 많은 증상을 치료하기 위한 효과적인 치료로서 여겨진다.
본 발명의 맥락에서, 암이 치유된 환자는 "암 생존자"로서 식별된다. 전세계적으로, 3,300 만명이 넘는 사람이 현재 암 생존자로서 계수되고, 미국과 같이 자원이 풍부한 나라에서 확장 생존율(extended survival)은 67% 초과의 환자가 5년 초과 생존하고 25% 초과의 환자가 15년 초과 생존함을 의미한다. 장기간(즉, 15년 초과) 암 생존자는 이들 생존자의 암이 '치유된' 것으로 여겨질 수 있다(문헌[Dirk De Ruysscher et al. Radiotherapy Toxicity. Nature Reviews, 2019, 5]).
본 발명의 맥락에서, 용어 "부분 반응"(PR), "완전 반응"(CR), "전체 반응"(OR), "안정 질환"(SD) 및 "진행성 질환"(PD)을 포함한 반응 기준의 평가는 문헌[European Journal of Cancer 45 (2009)]에 공개된 바와 같은 현재의 국제 가이드라인, 예를 들어, RECIST v1.1 가이드라인에 따른 것이다(pp. 228-247 "New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guidelines (version 1.1)" 참조).
본 발명의 맥락에서, "IO 비-반응자"는 IO 요법으로부터 임상적 유익성을 받지 않았던 환자(IO 1차 비-반응자), 또한 문서화된(documented) 반응과 뒤이어 질환 진행을 가졌던 환자(IO 2차 비-반응자)를 지칭할 수 있다.
본 발명의 맥락에서, "IO 1차 비-반응자"는 전형적으로 IO 요법을 여전히 받고 있는 한편 6개월 미만의 기간 동안 또는 마지막 선량의 IO 제제(RECIST 1.1 기준에 따라)의 투여 후 12주 내에 PD 또는 안정 질환(SD)이 관찰되는 환자를 지칭한다. SD는 전형적으로 RECIST 1.1 기준에 따른 종양 정체(tumor stasis)를 의미할 수 있다. 당업자는 상기 언급된 "6개월" 및 "12주"의 기간 길이는 국제 기준, 예를 들어 RECIST 기준에 따라 다양할 수 있음을 이해한다.
본 발명의 맥락에서, "2차 IO 비-반응자"는 전형적으로 IO 요법을 여전히 받으면서도 6개월 초과의 기간 동안 관찰된 CR, PR 또는 안정 질환(SD)이 기록되었고, 뒤이어 질환 진행이 기록된 환자를 지칭한다. 당업자는 상기 언급된 "6개월"의 기간 길이는 국제 기준, 예를 들어 RECIST 기준에 따라 다양할 수 있음을 이해한다.
본 발명의 맥락에서, IO 제제가 단독요법으로서 지시되지 않는 환자는 상기 IO 제제의 단독 투여가 상기 IO 제제에 의해 표적화된 생물학적 경로에서 종양 세포의 바이오마커의 낮은 발현 수준때문에 권고되지 않는 환자이다. 예를 들어, 오늘날, 단독요법으로서 항-PD-1 항체를 이용한 치료는 PD-1 수용체, 리간드 PD-L1의 종양 세포의 발현 수준이 너무 낮은 것으로 여겨지기 때문에 특정한 환자에 대해 지시되지 않을 것이다.
본 발명의 맥락에서, IO 제제는 예를 들어 ICI일 수 있으며, 이 경우 IO 비-반응자는 "ICI 비-반응자"로서 지칭될 수 있다. "1차 IO 비-반응자" 및 "2차 IO 비-반응자"에 대해 상기 주어진 정의는 "1차 ICI 비-반응자" 및 "2차 ICI 비-반응자"에 대해 유사하게 적용된다. ICI 비-반응자, 구체적으로 항-PD-1 또는 항-PD-L1 비-반응자는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 요법에 대해 내성인 환자이다. 그러므로, "항-PD-1 비-반응자"는 투여된 항-PD-1 요법으로부터 지속 가능한 임상적 유익성을 실증하지 않았던 환자를 지칭하며, 항-PD-1 치료를 여전히 받으면서도 6개월 미만의 기간 동안 PD 또는 SD를 경험하지 않은 환자(1차 항-PD-1 비-반응자), 뿐만 아니라 문서화된 반응과 뒤이어 질환 진행을 가졌던 환자(2차 항-PD-1 비-반응자)를 포함한다. "1차 항-PD-1 비-반응자" 및 "2차 항-PD-1 비-반응자" 군은 유사한 방식에서 1차 및 2차 IO 비-반응자로 정의될 수 있다(상기 정의 참조).
"항-PD-L1 비-반응자"는 1차 항-PD-L1 비-반응자 및 2차 항-PD-L1 비-반응자를 포함할 수 있으며, 군은 1차 및 2차 IO 비-반응자에 대해 상기 제공된 정의와 유사하게 정의된다.
본 발명의 맥락에서, 항-PD-1 비-반응자는 이전의 치료 실패로 인해 단독요법으로서 항-PD-1 제제를 이용한 치료가 지시되지 않는 환자이다.
본 발명의 맥락에서, "방사선 재조사를 받을 수 있는 환자"는 고형 종양의 이전의 발생을 가지며 해당 종양에 대해 RT를 수반하는 이전의 치료를 받았고 추가 치료에서 RT를 받을 수 있는 환자를 명시한다. 전형적으로, 방사선 재조사에 대한 적격성(eligibility)은 적어도 1명의 종양방사선과 의사(oncoradiologist)를 포함하는, 환자를 돌보는 의료팀에 의해 평가된다. 그러므로, 방사선 재조사에 적격이고 이를 받을 의향이 있는 환자는 "방사선 재조사를 받을 수 있는" 것으로 여겨진다.
본 발명의 맥락에서, "종양" 또는 "병변"은 암성 종양 또는 암성 병변을 지칭한다. 종양/병변은 원발성 종양 또는 전이성 종양일 수 있다.
환자군
본 발명에서 식별된 환자는 희소전이성, 국소-영역 재발성(LRR), 또는 제한된 수의 추가 전이가 동반된 LRR(LRR/M)을 갖는 고형 종양 암 환자이며, 동일한 암, 전형적으로 원발성 종양에 대해 RT 및/또는 면역요법을 수반하는 이전의 치료를 가졌고, 이전의 치료에서 RT를 받았다면 방사선 재조사를 쉽게 받을 수 있는 환자이다. 상기 제시된 바와 같이, "희소전이성 질환"은 1 내지 5의 전이를 가짐을 의미한다.
"RT 및/또는 면역요법을 수반하는" 치료란, 이전의 치료가 RT, RT와 면역요법, 또는 면역요법을 수반하였을 수 있음을 의미한다. 용어 "~을 수반하는 치료"는 이러한 치료가 다른 항암 치료, 예를 들어 화학요법 또는 표적 분자 요법을 포함하였을 수 있음을 의미한다.
일반적으로, 이전의 치료는 이전의 수주, 수개월, 또는 수년 이내에, 전형적으로 이전의 수개월 또는 수년 이내에 환자에게 투여되었을 수 있다.
면역요법을 수반하는 이전의 항암 치료를 받았고 지속 가능한 CR, PR 또는 심지어 SD를 경험하지 않은 환자는 이전의 치료에 주어진 IO 제제에 따라 상기 정의된 바와 같이 "IO-비-반응자", 예를 들어, "ICI-비-반응자" 또는 "항-PD-1 비-반응자"로 지칭될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 환자는 상기 정의된 바와 같은 "항-PD-1 비-반응자"이다. 즉, 전형적으로, 이전의 치료 실패로 인해 항-PD-1 저해제를 이용한 단독요법이 지시되지 않는 환자이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 환자는 상기 정의된 바와 같은 "항-PD-L1 비-반응자"이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 이전의 IO 치료의 마지막 선량은 일반적으로 본원에 기재된 바와 같은 방법 또는 용도에 따라 나노입자의 투여를 시작하기 전 적어도 6주째에 투여되었다. 6주의 기간은 이전의 면역요법의 전신 세척(washout)에 필요한 전형적인 기간으로서 본원에서 언급된다. 그러므로, 이 기간은 환자 및 이전에 투여되는 IO 제제의 청소율(clearance rate)에 따라 다양할 수 있다. 전형적으로, 1차 IO 비-반응자는 IO 1차 비-반응자인 것으로 결정된 후에 나노입자 조성물의 투여를 시작하기에 적격이다. 조성물 투여는 전형적으로 이전의 면역요법 치료가 시작된 후 4주 내지 6개월째에 시작할 수 있다. 이 기간은 전형적으로 이전의 면역요법에 사용된 IO 제제의 전신 세척을 포함하는 환자 스크리닝을 위한 시간을 포함한다.
본 발명의 맥락에서, 2차 IO 비-반응자는 전형적으로 질환 진행이 진단되자마자 나노입자의 투여를 시작하기에 적격이다. 치료는 환자 스크리닝 및 이전의 면역요법에 사용된 IO 제제의 전신 세척에 충분한 기간 후에 시작할 수 있다.
본 발명의 제1 특정 양태에 따르면, 환자는 적어도 하나의 고형 종양에 대한 방사선요법(RT), 또는 RT 조합 면역요법을 수반하는 이전의 항암 치료를 받았으나, 임상 병기에서 이전에 방사선조사된 부위(즉, 이전에 RT에 노출된 암성 부위)에 적어도 하나의 국소-영역 재발성(LRR) 종양/병변을 가지며 선택적으로 1 내지 5의 추가 전이, 특히 원위 전이가 동반된다.
당업자는 LRR 종양이 전이성 종양인 것으로 여겨지며 따라서 본 상세한 설명의 맥락에서 동일한 환자에서 관찰된 다른 전이는 "추가" 전이로 지칭될 수 있음을 이해한다. 당업자는 "원위 전이"가 원래의(원발성) 종양으로부터 원위 기관 또는 원위 림프절로 확산된 암을 지칭함을 이해한다.
상기 이전의 암 치료가 면역요법을 포함한다면, 이전의 면역요법은 이전의 RT 치료 전에, 후에 또는 이와 동시에, 바람직하게는 이전의 RT 전에 또는 후에 발생하였을 수 있다. 이전의 요법은 RT, RT와 IO, 또는 IO 전에, 후에 또는 이와 동시에 투여되었을 수 있는 화학요법을 포함한 또 다른 항암 치료(즉, IO 제제를 이용한 치료 또는 RT가 아님)의 투여를 포함하였을 수 있다.
그러므로, 본 발명의 이러한 제1 특정 양태에 따르면, 환자는 LRR 또는 추가 전이를 갖는 LRR을 갖는 고형 종양 암을 갖고, 암에 대한 RT 또는 RT와 면역요법을 수반하는 이전의 항암 치료를 가졌었고, 방사선 재조사를 받기 쉽다.
본 발명의 이러한 제1 양태의 일 구현예에 따르면, 환자는 적어도 하나의 LRR 종양 및 1 내지 5개의 동반하는 악성 병변(들), 전형적으로 전이/ 전이들, 특히 적어도 하나의 전이성 림프절을 갖는다.
본 발명의 이러한 제1 양태의 일 구현예에 따르면, 환자는 수술 불가능한 LRR, 또는 LRR/M 두경부 편평 세포 암종(HNSCC)을 가지며, 방사선 재조사를 받기 쉽다. HNSCC는 II기, III기 또는 IV기에 있을 수 있다. 예를 들어, 환자는 추가로 적어도 하나의 악성 림프절과 함께 HNSCC LRR을 앓을 수 있다. 그러므로, 환자는 전형적으로 HNSCC 원발성 종양으로부터의 림프절을 가질 수 있다.
본 발명의 제1 양태의 일 구현예에 따르면, 환자는 특정 IO 제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 또는 항-CTLA-4 항체를 이용한 면역요법이 단독요법으로서 지시되지 않는(본원 상기에 정의된 바와 같음) 환자일 수 있다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 환자는 이전에 치료된 원발성 종양의 제어 수준과 상관 없이 희소전이성 암을 갖는 고형 종양 암 환자이며, 이 환자의 이전의 치료는 면역요법을 수반하였다. 그러므로, 이전에 투여된 치료 후, 환자의 원발성 종양은 전체적으로 제어되거나, 부분적으로 제어되거나 제어되지 않을 수 있다. 이들 환자는 임의의 고형 종양 암을 앓을 수 있다.
본 발명의 이러한 제2 양태의 일 구현예에 따르면, 환자는 ICI-비-반응자, 바람직하게는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 비-반응자이다. 본 발명의 제2 양태의 일 구현예에 따르면, 환자는 전형적으로, 바람직하게는 폐 또는 간에 위치한 1 내지 5의 전이(희소전이성 질환)와 함께 임의의 원발성 고형 종양으로부터의 전이성 폐암, 또는 임의의 원발성 종양으로부터의 전이성 간암을 갖는 환자일 수 있다.
본 발명의 제2 양태의 일 구현예에 따르면, 환자는 특정 IO 제제, 예를 들어 항-PD-1 항체 또는 항-CTLA-4 항체를 이용한 면역요법이 지시되지 않는(본원 상기에 정의된 바와 같음) 환자일 수 있다.
본 상세한 설명의 맥락에서, 치료될 암은 예를 들어, 피부암, 중추신경계암, 두경부암, 폐암, 신장암, 유방암, 위장암(GIST), 전립선암, 간암, 결장암, 직장암, 항문암, 식도암, 남성 비뇨생식기암, 부인과 암, 부신 및 복막뒤 암, 골 및 연조직의 육종, 소아과 암, 신경아세포종, 췌장암 및 에윙 육종으로부터 선택되는 암일 수 있거나 이로부터 유래될 수 있는 고형 종양 암일 수 있다.
예를 들어, 환자는 하기 암 중 하나를 앓을 수 있으며, 여기서 임의의 전이는 1 내지 5의 수로 제한된다: 전이성 흑색종, 전이성 비-소세포 폐암(NSCLC), 전이성 소세포 폐암(SCLC), 두경부 편평 세포 암(HNSCC), 전이성 요로상피 암종, 현미부수체 불안정성(MSI)-고 또는 미스매치 수선 결핍(dMMR) 전이성 고형 종양(결장직장암 포함), 전이성 위암, 전이성 식도암, 전이성 식도 접합부 선암종, 전이성 편평 세포 암(SCC), 예컨대 전이성 식도 편평 세포 암, 전이성 식도암, 전이성 종양 돌연변이 부담(TMB: tumor mutational burden)-고 암, 전이성 자궁경부암 또는 전이성 메클 세포 암/암종.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 환자는 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 바람직하게는 LRR 또는 LRR/M HNSCC를 앓고 있으며, 여기서 전이는 존재한다면 1 내지 5의 수로 제한된다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 환자는 (전이성) 비-소세포 폐암종(NSCLC), 또는 (전이성) 소세포 폐암종(SCLC)을 앓고 있으며, 여기서 전이는 존재한다면 1 내지 5의 수로 제한된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 환자는 방사선요법과 조합된 ICI(들)를 이용한 치료가 임상적으로 승인된 임의의 고형 종양 암을 앓고 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 환자는 고형 종양 암을 가지며, 항-PD-1 또는 항-PD-L1 저해제(들)를 이용한 면역요법과 조합된 방사선요법이 상기 환자에 대해 지시된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 환자는 고형 종양 암을 가지며, 항-CTLA4 저해제와 조합된 항-PD-1 또는 항-PD-L1 저해제(들)를 이용한 면역요법과 조합된 방사선요법이 상기 환자에 대해 지시된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 환자는 방사선요법과 조합된 항-PD-1 또는 항-PD-L1 저해제(들)를 사용한 면역요법이 임상적으로 승인된 고형 종양 암, 예를 들어 방광암, 전이성 흑색종, (편평) NSCLC, (전이성) SCLC, (전이성) HNSCC, 전이성 요로상피 암종, MSI-고 또는 dMMR 전이성 고형 종양(결장직장암 포함), 전이성 위암, 전이성 식도암, 전이성 자궁경부암, 또는 전이성 메클 세포 암종을 앓고 있으며, 여기서 전이는 1 내지 5의 수로 제한된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 환자는 직장암을 앓고 있으며, 전이는 1 내지 5의 수로 제한된다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 환자는 폐암을 앓고 있으며, 전이는 1 내지 5의 수로 제한된다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 환자는 갑상선암을 앓고 있으며, 전이는 1 내지 5의 수로 제한된다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 환자는 방광암을 앓고 있으며, 전이는 1 내지 5의 수로 제한된다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 환자는 두경부암을 앓고 있으며, 전이는 1 내지 5의 수로 제한된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 환자는 흑색종 암을 앓고 있으며, 전이는 1 내지 5의 수로 제한된다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 환자는 위암을 앓고 있으며, 전이는 1 내지 5의 수로 제한된다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 환자는 식도암을 앓고 있으며, 전이는 1 내지 5의 수로 제한된다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 환자는 자궁경부암을 앓고 있으며, 전이는 1 내지 5의 수로 제한된다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 환자는 요로상피암을 앓고 있으며, 전이는 1 내지 5의 수로 제한된다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 치료될 환자는 면역요법, 바람직하게는 항-PD1 저해제 및/또는 항-PDL-1 저해제와 조합된 방사선요법이 지시되는 임의의 고형 종양 암을 앓고 있는 임의의 환자일 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 치료될 환자는 항-PD1 저해제 또는 항-PDL-1 저해제를 이용한 단독요법 치료가 지시되지 않는 임의의 고형 종양 암을 앓고 있는 임의의 환자일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 환자는 방사선요법과 조합된 항-CTLA-4 저해제(들)를 사용한 치료가 지시되는 임의의 고형 종양 암을 앓고 있다.
투여될 면역항암(IO) 제제
본 발명의 맥락에서, 투여될 적어도 하나의 IO 제제는 전형적으로 임상 용도용으로, 바람직하게는 환자가 앓고 있는 암에 대해 승인된 제제이다. 상기 언급된 바와 같이, 환자는 또한, 상기 IO 제제에 의해 표적화된 경로와 관련된 바이오마커의 환자의 불충분한 종양 세포 수준에 기초하여 단독요법으로서 IO 제제의 투여가 지시되지 않는 환자일 수 있다. 환자는 또한 상기 IO 제제에 대한 비-반응자로서 이전에 식별된 환자일 수 있다. 그러므로, 상기 IO 제제는 상기 비-반응자에 대한 단독요법으로서 지시되지 않는다. 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 발명자들은 이온화 방사선 및 적어도 하나의 IO 제제에 의해 활성화된 나노입자 또는 나노입자 응집물의 조합이 향상된 항암 반응, 즉, IO 제제 단독 또는 RT와 더불어 IO 제제의 투여와 비교하여 향상된 세포 사멸을 제공한다고 여긴다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 투여될 IO 제제는 단일클론 항체, 사이토카인 및 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 투여될 IO 제제는 면역 관문 저해제(ICI)이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 투여될 IO 제제는 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-PD-L2 항체로부터 선택되는 항체; CD27 신호전달, CD137 신호전달, OX-40 신호전달, GITR 신호전달 및/또는 MHCII 신호전달을 증강시키고/시키거나 CD40을 활성화시키는 단일클론 항체; TGF-β 신호전달 또는 KIR 신호전달을 저해하는 단일클론 항체; 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF), fms-관련 티로신 키나제 3 리간드(FLT3L), IFN-α, IFN-α2b, IFNg, IL2, IL-7, IL-10 및 IL-15로부터 선택되는 사이토카인; 면역사이토카인; 종양 항원을 제시하거나 이에 민감화된 면역 세포; 면역원성 분자를 분비하는 세포; ICD 양의 CRT을 발현하고/하거나 HMGB1을 생산하고/하거나 ATP를 생산하는 사멸된 종양 세포 또는 사멸중인 종양 세포; 또는 TLR 2/4 작용제, TRL 7 작용제, TRL 7/8 작용제 및 TRL 9 작용제로부터 선택되는 Toll-유사 수용체 작용제이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 투여될 IO 제제는 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 및 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 항체이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 투여될 IO 제제는 니볼루맙(Nivolumab), 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 세미플리맙(Cemiplimab), 사파르탈리주맙(Spartalizumab), 캄렐리주맙(Camrelizumab), 신틸리맙(Sintilimab), 티슬렐리주맙(Tislelizumab), 토리팔리맙(Toripalimab), 도스타를리맙(Dostarlimab), INCMGA00012, AMP-224 및 AMP-514로부터 선택되는 항-PD-1 항체이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 투여될 IO 제제는 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab), 아우르발루맙(Aurvalumab), 두르발루맙(Durvalumab), 아테졸리주맙(Atezolizumab), KN035, CK-301, AUNP12, CA-170 및 BMS-986189로부터 선택되는 항-PD-L1 항체이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 투여될 IO 제제는 항-CTLA-4 항체, 바람직하게는 이필리무맙(ipilimumab) 또는 트레멜리무맙(tremelimumab)이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 투여될 IO 제제는 항-CD40 항체, 예를 들어 다세투주맙(dacetuzumab) 또는 루카투무맙(lucatumumab)이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 투여될 적어도 하나의 IO 제제는 항-CD137 항체, 예를 들어 우레루맙(urelumab)이다. 후자의 항체는 현재 전이성 고형 종양, NSCLC, 흑색종, B-세포 비-호지킨 림프종, 결장직장암 또는 다발성 골수종을 치료하기 위해 시험 중에 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 투여될 IO 제제는 항-TGF-β 항체, 예를 들어, 프레솔리무맙(fresolimumab)이다. 후자의 항체는 신장암 및 흑색종을 치료하는 데 사용된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 투여될 IO 제제는 살해-세포 면역글로불린-유사 수용체(KIR)를 표적화하는 항체, 예를 들어 현재 HNSCC를 치료하기 위해 임상 시험 중에 있는 리릴루맙(lirilumab)이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 투여될 IO 제제는 이미퀴모드(imiquimod), 바실러스 칼메트-게렝(bacillus Calmette-Guerin) 및 모노포스포릴 지질 A로부터 선택되는 Toll-유사 수용체 작용제이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 투여될 IO 제제는 예를 들어 하기 면역사이토카인 중 임의의 것과 같은 면역사이토카인이다: 인터루킨[IL]-2, 종양 괴사 인자[TNF]-α, 인터페론[IFN]-α2, 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자[GMCSF] 또는 이들의 임의의 조합.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 하나 초과의 IO 제제는 적어도 하나의 IO 제제의 투여 단계 c) 동안 투여된다. IO 제제는 동일한 부류(예를 들어 IO 제제 둘 다 ICI임) 또는 상이한 부류(예를 들어 하나는 ICI이고 다른 하나는 면역사이토카인임)일 수 있다.
동일한 부류 내에서, IO 제제는 동일한 또는 상이한 작동 기전을 가질 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에 따르면, IO 제제는 동일한 신호전달 경로에 작동하는 항-PD-1/PDL-1 저해제이다. 본 발명의 하나의 구현예에 따르면, IO 제제는 ICI이지만, 상이한 신호전달 경로에 작동한다. 예를 들어, 적어도 하나는 항-PD-1/PDL-1 저해제이고, 적어도 하나는 항-CTLA-4 저해제이다.
예를 들어, 본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 환자에게 투여될 적어도 하나의 IO 제제는 항-CTLA-4 항체 및 항-PD-1 항체(또는 항-PDL-1 항체)이다. 본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 제1 "프라이밍(priming)" 선량의 항-CTLA-4 항체가 환자에게 투여되고, 뒤이어 적어도 하나의 선량의 적어도 하나의 항-PD-1 항체(또는 항-PDL-1 항체)가 투여된다.
본 발명의 맥락에서 투여될 수 있는 ICI의 다른 예는 하기 수용체: GITR, 4-BB, CD27, TIGIT, LAG3, TCR, CD40L, OX40 및/또는 CD28의 길항제/저해제 및 이들 각각의 천연 리간드의 저해제이다.
대안적으로, 환자에게 투여될 IO 제제는 상이한 부류의 제제일 수 있으며, 예를 들어, 적어도 하나는 ICI이고 적어도 하나는 항-KIR일 수 있다.
환자를 치료하는 의료팀은 치료될 암의 유형과 병기뿐만 아니라 치료를 받는 환자의 역량을 고려하여 상기 환자에 대한 IO 제제의 가장 적절한 조합을 선택한다.
하나 초과의 IO 제제의 투여의 경우, 상이한 IO 제제는 각각의 환자에 대해 사용되는 임상 프로토콜에 의존하여 그리고 환자를 돌보는 의료팀에게 알려진 표준 임상적 관행에 따라 동시에 또는 순차적으로 또는 부분적으로 동시적이고 부분적으로 순차적인 단계 동안 투여될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 적어도 하나의 IO 제제는 나노입자 또는 나노입자 응집물의 투여와 동시에 또는 후에 인간 환자에게 투여될 수 있다. 전형적으로, IO 제제는 나노입자 또는 나노입자 응집물의 투여 후 2일 내지 14일째에, 바람직하게는 7일 내지 14일째에, 더 바람직하게는 12일 내지 14일째에 투여된다(본 발명에 사용될 수 있는 전형적인 임상 프로토콜에 대해 도 1을 참조).
나노입자 및/또는 나노입자 응집물
크기
본 발명의 맥락에서, 용어 "나노입자"는 나노미터 범위, 전형적으로 약 1 nm 내지 약 1000 nm, 바람직하게는 약 1 nm 내지 약 500 nm, 더욱 더 바람직하게는 약 1 내지 약 100 nm의 크기를 갖는 생성물, 특히 합성 생성물을 지칭한다.
용어 "나노입자 응집물"은 나노입자의 집합물(assemblage)을 지칭한다.
나노입자 및/또는 나노입자 응집물의 크기는 전형적으로 당업자가 잘 알고 있는 바와 같이 전자 현미경(EM) 기법, 예컨대 투과 전자 현미경(TEM) 또는 cryo-TEM에 의해 측정될 수 있다. 적어도 100개의 나노입자 및/또는 나노입자 응집물의 크기가 전형적으로 측정되고, 나노입자 및/또는 나노입자 응집물의 집단의 크기 중앙값이 나노입자 및/또는 나노입자 응집물의 크기로 보고된다.
형상
나노입자 및/또는 나노입자 응집물의 형상이 이의 "생체적합성"에 영향을 미칠 수 있으므로, 꽤 균질한 형상을 갖는 나노입자 및/또는 나노입자 응집물이 바람직하다. 그러므로 약물동력학적 이유에서, 형상이 본질적으로 구형이거나, 둥근형이거나 타원형인 나노입자 및/또는 나노입자 응집물이 바람직하다. 이러한 형상은 또한 세포와의 나노입자 및/또는 나노입자 응집물 상호작용 또는 세포에 의한 이의 흡수를 선호한다.
조성물/구조
본원에 기재된 바람직한 양태에서, 본 발명의 나노입자 및/또는 나노입자 응집물은 30 중량% 초과, 바람직하게는 40 중량%, 50 중량%, 60 중량%, 70 중량% 또는 80 중량% 초과의 HfO2 나노입자 또는 ReO2 나노입자 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함한다. 나노입자는 HfO2의 별개의 나노입자 또는 ReO2의 별개의 나노입자 또는 HfO2와 ReO2의 혼합물의 별개의 나노입자일 수 있다. 유사하게는, 나노입자 응집물은 HfO2의 나노입자 응집물 또는 ReO2의 나노입자 응집물, 또는 HfO2 나노입자와 ReO2 나노입자의 혼합물의 응집물일 수 있다.
HfO2 나노입자 또는 ReO2 나노입자의 백분율의 결정은 본원 아래에 기재된 바와 같이 어떠한 생체적합성 표면 코팅도 갖지 않는 나노입자 및/또는 나노입자 응집물 상에서 전형적으로 유도 결합 플라즈마(ICP: Inductively Coupled Plasma) 공급원, 예컨대 ICP-MS(질량 분광법) 툴, 또는 ICP-OES(광학 방출 분광법: Optical Emission Spectroscopy) 툴을 사용하여 수행된다(즉, 나노입자 및/또는 나노입자 응집물의 선행의 임의의 생체적합성 표면 코팅). 정량화의 결과는 전형적으로 나노입자 및/또는 나노입자 응집물의 중량당 화학 원소의 중량 백분율(%)(즉, %w/w)로 표현된다.
이론적 예로서, 나노입자 및/또는 나노입자 응집물이 하프늄 옥사이드(HfO2)로 만들어진다면, 나노입자 및/또는 나노입자 응집물(하프늄 옥사이드(HfO2))의 중량당 화학 원소 하프늄(Hf)(Z Hf = 72)의 중량의 이론적 백분율(%)은 85%(%w/w)이고:
178.49 / 210.49 × 100 = 85% (% w/w), 여기서 178.49는 Hf 원소의 분자량이고 210.49는 HfO2 물질의 분자량이다.
나노입자 및/또는 나노입자 응집물을 이루는 화학 원소의 임의의 실험적 정량화는 이론적 계산의 맥락에서 본원 상기에 제시된 바와 같은 나노입자 및/또는 나노입자 응집물의 중량당 이러한 화학 원소의 중량 백분율로서 표현될 수 있다.
나노입자 및/또는 나노입자 응집물의 무기 물질은 바람직하게는 적어도 7 g/cm3의 이론적(벌크) 밀도를 가지며, 이러한 특성을 나타내는 임의의 물질로부터 선택되고 문헌[Handbook of Chemistry and Physics (David R. Lide Editor-in-Chief, 88th Edition 2007-2008)]의 4쪽 내지 43쪽에 나타나는 무기 화합물의 물리적 상수로부터의 표에서 식별될 수 있다.
생체적합성 코팅
본 발명의 특정 양태에서, 본 발명의 각각의 나노입자 및/또는 나노입자 응집물은 생체적합성 표면 코팅을 추가로 포함한다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 맥락에 사용되는 각각의 나노입자 및/또는 나노입자 응집물은 생체적합성 물질, 바람직하게는 스텔스 특성(stealth property)을 나타내는 제제로 코팅될 수 있다. 사실상, 본 발명의 나노입자 및/또는 나노입자 응집물이 정맥내(IV) 경로를 통해 대상체에게 투여될 때, 스텔스 특성을 나타내는 제제를 이용한 생체적합성 코팅은 특히 나노입자 및/또는 나노입자 응집물의 생물분포를 최적화하는 데 유리하다. 이러한 코팅은 나노입자 또는 나노입자 응집물의 소위 "스텔스 특성"에 책임이 있다. 스텔스 특성을 나타내는 제제는 입체 기(steric group)를 표시하는 제제일 수 있다. 이러한 기는 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 폴리에틸렌옥사이드; 폴리비닐알코올; 폴리아크릴레이트; 폴리아크릴아미드(폴리(N-이소프로필아크릴아미드)); 폴리카르바미드; 생체중합체; 예를 들어 덱스트란, 자일란 및 셀룰로스와 같은 다당류; 콜라겐; 및 예를 들어 폴리설포베타인과 같은 쌍성이온성(zwitterionic) 화합물 등으로부터 선택될 수 있다.
또 다른 바람직한 양태에서, 각각의 나노입자 및/또는 나노입자 응집물은 생물학적 표적과의 상호작용을 가능하게 하는 제제로 코팅될 수 있다. 이러한 제제는 전형적으로 나노입자의 표면 또는 나노입자 응집물의 표면 상에 양전하 또는 음전하를 가져올 수 있다. 이러한 전하는 전형적으로 나노입자 및/또는 나노입자 응집물 현탁액 상에서 수행되는 제타 전위 측정에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 이의 농도는 0.2 내지 10 g/L로 다양하고, 나노입자 및/또는 나노입자 응집물은 6 내지 8로 포함된 pH를 갖는 수성 매질에 현탁된다.
나노입자의 표면 또는 나노입자 응집물의 표면 상에서 양전하를 형성하는 제제는 예를 들어 아미노프로필트리에톡시실란 또는 폴리리신일 수 있다. 나노입자의 표면 또는 나노입자 응집물의 표면 상에서 음전하를 형성하는 제제는 예를 들어 포스페이트(예를 들어 폴리포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 등), 카르복실레이트(예를 들어 시트레이트 또는 디카르복실산, 특히 숙신산) 또는 설페이트일 수 있다.
본 발명에 따른 나노입자의 전형적인 예는 생체적합성 코팅으로서 포스페이트 화합물, 예컨대 소듐 트리메타포스페이트(STMP) 또는 소듐 헥사메타포스페이트(HMP)를 포함하는 HfO2 또는 ReO2로 만들어진 나노입자이다.
생체적합성 코팅은 약학적 투여의 맥락에 사용될 수 있는 유체, 전형적으로 생리학적 유체(예컨대 혈액, 혈장, 혈청 등)에서 그리고 임의의 등장성 매질 또는 생리학적 매질, 예를 들어 글루코스(5%) 및/또는 NaCl(0.9)을 포함하는 임의의 매질에서 특히 나노입자 및/또는 나노입자 응집물의 안정성을 가능하게 한다.
안정성은 전형적으로 0.22 μm 또는 0.45 μm 필터 상에서의 여과 전에 그리고 후에 건조 추출물 정량화에 의해 확인되고 나노입자 및/또는 나노입자 응집물의 현탁액에서 측정될 수 있다. 유리하게는, 코팅은 생체 내에서 나노입자 및/또는 나노입자 응집물의 온전성(integrity)을 보존하며, 이의 생체적합성을 보장하거나 향상시키고, (예를 들어, 스페이서 분자, 생체적합성 중합체, 표적화제, 단백질 등을 이용한) 이의 선택적인 기능화를 용이하게 한다.
표적화
본원에 기재된 바와 같은 특정 나노입자 및/또는 나노입자 응집물은 표적 세포, 전형적으로 암세포 상에 존재하는 인식 요소와의 상호작용을 가능하게 하는 표적화제를 추가로 포함한다. 이러한 표적화제가 전형적으로 일단 작동하면, 나노입자 및/또는 나노입자 응집물은 표적 부위, 전형적으로 종양 부위 상에 축적된다. 표적화제는 인간 또는 동물 신체에 존재하는 분자에 대한 친화도를 표시하는 임의의 생물학적 또는 화학적 구조일 수 있다. 예를 들어, 이는 펩타이드, 올리고펩타이드 또는 폴리펩타이드, 단백질, 핵산(DNA, RNA, SiRNA, tRNA, miRNA 등), 호르몬, 비타민, 효소, 병리학적 세포에 의해 발현되는 분자의 리간드, 특히 종양 항원의 리간드, 호르몬 수용체, 사이토카인 수용체 또는 성장 인자 수용체일 수 있다. 상기 표적화제는 예를 들어 LHRH, EGF, 폴레이트, 항-B-FN 항체, E-셀렉틴/P-셀렉틴, 항-IL-2Rα 항체, GHRH 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
조성물
본원 상기에 기재된 바와 같은 나노입자 및/또는 나노입자 응집물 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 비히클 또는 지지체를 포함하는 약학적 조성물이 또한 본원에 기재된다. 상기 약학적 조성물은 본원 상기에 기재된 바와 같은 암의 치료에 사용하기에 적합하다.
나노입자 또는 나노입자 응집물, 또는 이를 포함하는 조성물의 투여
본원에 기재된 바와 같은 나노입자 또는 나노입자 응집물 또는 이러한 나노입자 또는 나노입자 응집물을 포함하는 조성물은 유리하게는 RT가 투여되기 전에 환자에게 투여된다. 투여는 종양, 종양 베드(bed)(수술에 의한 종양 절제 후) 또는 종양 전이 내로 직접 환자에게 투여됨으로써 수행될 수 있다. 투여는 상이한 가능한 경로, 예컨대 국소[종양내(IT), 동맥내(IA)], 피하, 정맥내(IV), 피내(intra-dermic), 기도(흡입), 복강내, 근육내, 관절내, 수막공간내(intrathecal), 안내(intra-ocular) 또는 경구 경로(입으로(per os))를 사용하여, 바람직하게는 IT, IV 또는 IA를 사용하여 수행될 수 있다.
일반적으로, 나노입자 및/또는 나노입자 응집물 또는 이를 포함하는 조성물의 투여는 LRR(암성) 종양, 전이를 갖는 LRR(암성) 종양(LLR/M) 또는 희소전이성 질환 상태/암 중 어느 하나를 갖는 환자에서 적어도 하나의 종양 또는 병변에 대한 것이다. 바람직하게는, 상기 투여는 상기 환자에서 단지 하나의 종양/병변에 대한 것이다. 상기 논의된 바와 같이, 희소전이성 또는 LRR/M 환자를 치료하기 위한 현재의 접근법은 전신 치료와 조합된 다수의 국소 부위의 치료를 선호한다. 그러므로, 본원에 교시된 바와 같은 전신 I/O 제제의 투여와 조합된 단지 하나의 종양/병변에의 국소 RT 치료의 투여는 현재의 접근법에 반대된다.
그러나 놀랍게도, 발명자들은 예비 결과에서, 적어도 2명의 환자(환자 J 및 C)에 대해, 단지 하나의 부위 내로의 본 발명에 따른 나노입자 및/또는 나노입자 응집물의 주사가 모든 비-주사된 부위에서 종양/병변 축소(shrinkage)를 초래하였고, 이들 중 일부는 임의의 방사선을 받지 않았었음을 관찰하였다. 관찰된 효과는 "압스코팔 효과(abscopal effect)"로 명명될 수 있고, 환자에 대한 제한된 의료적 개입으로 전체 종양 부담을 감소시키는 영향을 갖는다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 동일한 종양/병변 내로의 나노입자의 반복된 주사 또는 투여는 적절할 때 수행될 수 있다.
이온화 방사선
사용되는 이온화 방사선은 X-선, 감마-선, 전자 및 양성자로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 방사선의 방법은 종래의 RT, 가속 분할(즉, 종래의 RT와 비교하여, 일반적으로 동일한 총 선량이 전달되지만 단축된 치료 시간으로 전달됨) 및 과분할(즉, 종래의 RT와 비교하여, 일반적으로 더 높은 총 선량이 동일한 치료 시간으로, 전형적으로 매일 2회 전달됨)을 포함하며, 따라서 종양에 미치는 사멸화 효과는 정상 조직에서의 사멸화 효과를 초과한다. 더욱이, 분할당 상대적으로 큰 방사선 선량(즉, 전형적으로 최대 20 Gy 또는 25 Gy)을 수반하는 방사선 계획 및 고도로 컨포멀(conformal) 기법이 사용될 수 있다. 정위 체부 방사선 요법(SBRT)(정위 절제 방사선요법(SABR)이라고도 함)으로 알려진 이들 계획으로, 절제(ablative) 선량은 짧은 기간, 전형적으로 1주 내지 2주에 걸쳐 전달된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 사용되는 RT는 예를 들어, 문헌[Symonds and Jones (2019) "FLASH Radiotherapy: The Next technological Advance in Radiation therapy?" Clin. Oncol. 31, 405e406]에 기재된 바와 같은 FLASH RT 요법이다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 본 발명에 의해 관여되는 치료에서 전달되는 총 방사선 선량은 완화 치유에 전형적으로 사용되는 것(예를 들어 8, 10, 12, 14 또는 16 Gy의 총 선량)보다 더 높다. 그러나, 본 발명의 다른 구현예에서, 완화 방사선에서 현재 사용되는 선량이 사용될 수 있는데, 나노입자의 존재가 세포에서 방사선 선량 증착물의 국소 증가를 가능하게 하기 때문이다. 그러므로, 환자는 치유적 RT에 전형적으로 사용되는 선량과 비교하여 RT를 더 양호한 정도로 견딜 수 있으며, 종양을 둘러싼 건강한 조직은 더 크게 보존된다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 종래의 방사선 기법이 RT에 사용될 수 있다. 예를 들어, 치료는 적어도 하나의 방사선조사 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 이온화 방사선 선량은 5 내지 20 그레이(Gy), 바람직하게는 7 내지 15 그레이(Gy), 전형적으로 7 또는 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 그레이(Gy) 범위이고, 총 선량은 적어도 20 Gy, 바람직하게는 적어도 25 Gy이다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 치료 동안 주어지는 총 이온화 방사선 선량은 25 내지 80 그레이(Gy), 바람직하게는 30 내지 70 그레이(Gy), 전형적으로 30 내지 45 그레이(Gy) 범위일 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 분할 정위 체부 방사선 요법(SBRT)이 사용된다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 적어도 하나의 방사선조사 단계를 포함하는 3 내지 7개 분할을 갖는 분할 방사선요법이 사용되며, 여기서 총 이온화 방사선 선량은 25 내지 60 그레이(Gy), 바람직하게는 30 내지 50 그레이(Gy), 전형적으로 35 내지 45 그레이(Gy) 범위이다. 환자를 치료하는 방사선종양학자는 질환 상태 및 방사선을 받는 환자의 역량의 측면에서 방사선 선량을 적절하게 조정할 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 분할 RT는 7 Gy의 5개 분할로서 전달된다. 본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 분할 RT는 9 Gy의 5개 분할로서 전달된다. 본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 분할 RT는 15 Gy의 3개 분할로서 전달된다.
일반적으로, RT가 이전의 치료에 사용된다면, 특정 유형의 RT 치료는 이전의 치료에 사용된 RT 치료와 동일하거나 상이할 수 있다.
일반적으로, 치료 제1일에, 환자는 나노입자 및/또는 나노입자 응집물을 포함하는 조성물의 주사를 받는다. 일반적으로, 환자는 그 후에, 예를 들어 주사 후 1일째와 14일째 사이에, 1일째와 7일째 사이에, 2일째와 10일째 사이에, 4일째와 10일째 사이에, 4일째와 12일째 사이에, 또는 1주째와 2주째 사이에 제1 RT 선량을 받는다. 추가 수의 RT 선량은 SBRT의 경우 예를 들어 제1 선량의 RT 후 10일 내지 2주 동안, 예를 들어 제12일에 시작하여 매일 또는 격일로 그리고 제12일 내지 제35일 동안 전달될 수 있다. 환자에게의 IO 제제 투여는 바람직하게는 RT가 완료된 후 곧(예를 들어 1일, 2일 또는 3일째) 시작될 수 있다. IO 제제 투여는 바람직하게는 RT가 완료된 후 1일째와 14일째 사이에 시작될 수 있다. 환자를 돌보는 의료팀은 일반적으로 IO 투여가 시작되는 시기를 결정한다. 환자에 대해 최적의 임상적 성과를 보장하기 위해 필요한 IO 투여 횟수가 주어진다.
도 1은 본 발명의 일 구현예에 따라 사용될 수 있는 예시적인 치료 프로토콜을 도시한다. 제1일에, 환자는 전형적으로 나노입자 및/또는 나노입자 응집물을 포함하는 조성물의 주사를 받는다. 그 후에, 환자는 주사 후 1주 내지 2주째에 제1 RT 선량을 받을 수 있다. 추가 횟수의 RT 선량이 제12일 내지 제35일 동안 전달될 수 있다. IO 제제 투여는 바람직하게는 RT가 완료된 후 1일째 내지 3일째에 시작될 수 있다. 선택적으로, IO 제제 투여는 RT와 동일한 때에 또는 이와 중첩되는 기간 동안 수행될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 일 구현예에 따르면, IO 투여는 RT와 병행될 수 있으며, 이는 환자가 RT를 받는 때와 동일한 기간에 또는 이와 중첩되는 기간에 IO 투여를 받음을 의미한다.
환자는 통상적으로 치료 시작 후 45일째와 59일째 사이에 평가될 수 있고, 반응은 가이드라인 RECIST 1.1에 따라 기록될 수 있다.
본 발명은 또한, 본원에 기재된 바와 같은 나노입자 및/또는 나노입자 응집물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 지지체를 포함하는 약학적 조성물 및 바람직하게는 항-PD-1 저해제, 항-PDL-1 저해제, 항-CTLA4 저해제/항체 및 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 IO 제제를 포함하는 키트에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 키트는 본원에 기재된 바와 같은 약학적 조성물, 항-PD-1 또는 항-PDL-1 저해제, 및 항-CTLA4 저해제/항체를 포함한다. 키트는 각각의 구성요소에 대한 적합한 용기를 포함한다.
치료 효과:
본 발명의 치료 효과는 본원에서 최초로 개시된 진행중인 1상 임상 시험 NCT03589339로부터의 예비 결과에 의해 예시될 수 있다. 시험은 아래 실시예 1에 기재된 2개의 암 환자군에서 항-PD-1 요법과 조합된 방사선요법에 의해 활성화된 나노입자 조성물의 종양내 주사의 안전성을 평가하기 위한 오픈-라벨, I상, 전향적 임상 연구이다.
하나의 환자군은 HNSCC를 가졌고, 이에 대해 RT를 수반하는 이전의 치료는 비-치유적이었고, 그러므로 환자는 시험에 등록될 때 진행성 질환(PD) 상태에 있었다. 환자는 일부 경우 제한된 수(일반적으로 1 또는 2)의 전이가 동반된 국소-영역 재발(LRR)을 가졌다. 환자는 방사선 재조사를 받을 수 있었다.
제2 환자군은 고형 종양 희소전이성 암을 가졌고, 이에 대한 이전의 치료는 ICI의 투여를 수반하였고 비-치유적인 것으로 입증되었었다. 이들 환자는 임의의 원발성 암으로부터 간 또는 폐 전이를 가졌다.
환자는 하나의 전이성 부위로의 나노입자 주사 및 방사선조사를 받았다. 종양 축소는 주사된 표적 부위에서 관찰되었고, 1명의 환자의 경우 비-주사된 부위에서도 관찰되었으며, 이 중 일부는 방사선을 전혀 받지 않았었다. 이러한 놀라운 압스코팔 효과는 드문 임상적 발생으로서 문서화되었다. 이들 예비 결과는 환자군 둘 다에 대한 향상된 임상적 성과 및 임의의 중증 유해 사례(adverse effect)의 부재를 나타낸다.
구체적으로, 도 2 및 도 3은 예비 결과로부터의 효능 데이터를 요약한 것이다. 도 2(폭포 플롯)는 시간 경과에 따른 (베이스라인으로부터의) 종양 크기의 변화를 도시한다. 반응 PD, SD, PD 및 CR(RECIST 1.1 기준에 따름)은 그래프에 표시되어 있다. 회색 막대는 항-PD-1 미접촉 환자에 대한 반응을 나타내는 한편, 검정색 막대는 항-PD-1 비-반응자 환자에 대한 반응을 나타낸다.
이 도면은 종양 퇴축(regression)이 16명의 항-PD1 미접촉 환자 또는 비-반응자 평가 가능 환자 중 13명에서 관찰되었음을 실증한다: 3명의 항-PD-1 미접촉 환자(A, O 및 N)는 완전 반응을 보여주었고, 1명의 항-PD-1 미접촉 환자(J)는 부분 반응을 가졌고, 1명의 항-PD-1 미접촉 환자는 2년에 걸쳐 안정 질환(환자 M)을 갖는다. 11명의 항-PD-1 비-반응자 환자 중 8명은 환자 G(실시예 4 참조) 및 환자 S(실시예 5 참조)에 대한 완전 반응을 포함하여 치료후 반응을 가졌다. 환자 G는 원발성 HNSCC로부터 간 전이를 가졌다. 환자 S는 원발성 직장암으로부터 폐 전이를 가졌다.
이 연구에서, 선행 IO 치료에 대해 반응을 이미 실패한 3명의 환자에서, 나노입자 조성물의 투여와 방사선요법 및 항-PD-1의 투여는 이전의 항-PD-1 치료에 대한 내성을 역전시킨다. 이는 나노입자 조성물의 투여에 의해 유도되는 압스코팔 효과의 실증이며, 이는 임상 설정에서 희귀하다.
그러므로, 질환은 고도로 진행성 질환(6개월의 요법 내에 항-PD-1을 받는 한편 PD)을 갖는 2명의 환자(I 및 L)에서 제어되었다. 이들 환자는 비-표적, 비-방사선조사된 병변에서 안정 질환의 최상의 관찰된 반응을 달성하였다.
역내성(reverse resistance)은 환자 C에서 달성되었다(실시예 3에 기재됨): 이 환자는 비-표적, 비-방사선조사된 병변에서 CR의 최상의 관찰된 반응을 달성하였다.
더욱이, 선행 2차 내성을 갖는 IV기 HNSCC로부터 간 전이를 갖는 환자 G(실시예 4)는 RECIST 1.1에 기초하여 CR(-100%)의 최상의 관찰된 반응(BOR)과 함께 시간 경과에 따라 심화된 지연 및 확인 반응을 보여주었다.
도 3의 데이터는 본 발명의 하나의 구현예에 따르면, 이전의 항-PD-1(1차 또는 2차 내성)에서의 진행 시간과 상관 없이 이전에 항-PD-1에서 진행되었던 대부분의 환자에서 임상적 유익성이 얻어짐을 나타낸다.
이들 놀라운 데이터는, 방사선요법과 더불어 나노입자-포함 조성물의 종양내 투여가 항-PD1-미접촉 환자 중에서 항-PD-1에 대해 예상보다 높은 긍정적 반응, 및 항-PD1 비-반응자로서 식별되었던 환자에서 놀라운 긍정적 항-PD1 반응을 초래함을 나타낸다.
그러므로, 발명자들은 본 발명의 치료가 특정 희소전이성 환자, 즉, IO 비-반응자 및 재발된 해당 암에서 RT를 수반하는 이전의 치료가 비-치유적인 환자에 대해 긍정적인 임상적 성과를 초래함을 보여주었다. 본원에 기재된 치료에 의해 달성되는 긍정적인 임상적 성과는 단지 하나의 암성 종양/병변에 주사함으로써 달성되었다.
그러므로, 발명자들은 본 발명의 일 구현예에 따른 1-부위(병변/전이) 치료 접근법이 희소전이성 환자를 치료하기 위한 다중-부위 국소 치료 접근법과 매우 상이하며, 안전하고, 이들 특정 환자군에 대한 혁신적인 치료적 해결방안을 제공함을 보여주었다.
임상 데이터는, 청구된 치료 접근법이 모든 시험된 선량에서 효능을 실증하고 초기 항-PD-1 요법 실패 후 환자의 수명이 연장될 수 있음을 나타낸다. 거의 모든 비-반응자 환자가 이전에 항-PD-1에서 진행하였으며(항-PD-1에서 단지 하나의 SD), 한편 최상의 객관적 반응율은 청구된 나노입자의 투여가 면역요법에 대한 내성을 역전시킬 수 있음을 나타낸다.
청구된 치료는 항-PD-1 미접촉 환자에서 투여된 ICI, 특히 항-PD-1 요법의 치료 효과를 강화시킨다. 청구된 치료는 또한 항-PD-1 비-반응자 환자에서 항-PD-1 요법이 효과적으로 되게 한다. 더욱이, 예비 데이터는 항-PD-1-미접촉 환자와 항-PD-1-실패후 환자 둘 다에서 국소 반응과 전신 반응 사이의 상관관계를 실증한다. 임상 시험 데이터는 또한 비-방사선조사된 병변에서 치료가 압스코팔 효과를 촉발할 수 있음을 보여준다.
본 발명의 다른 양태 및 이점은 하기 실시예에서 명백해질 것이며, 이들 실시예는 예시를 위해 주어지고 제한적이지 않다.
실시예:
실시예 1:
본 발명에 따라 사용하기 위한 나노입자의 일례로서, 본 발명자들은 공개된 국제공개 WO 2016/189125호로부터의 실시예 1을 인용할 수 있다.
실시예 2
환자 A는 림프절에 암성 병변을 갖는 LRR HNSCC III상을 제시하였다(코호트 1). 환자의 이전의 RT는 LRR 질환의 진단 전 6개월 초과였다.
제1일에, 환자는 5.4 ml의 실시예 1의 조성물을 35.8 ml 종양 내로 주사를 받았고, 그 후에 주사 후 제8일에 8 Gy의 제1 RT 분할을 경험하였다. 8 Gy의 추가 4개 분할이 제12일 내지 제31일 동안 전달되었다. 항-PD-1 저해제(200 mg 펨브롤리주맙)를 제18일에 IV 경로에 의해 투여하였고, 추가 15개 용량의 펨브롤리주맙을 투여하였다.
환자를 제40일 내지 제59일에 평가하였고, 반응을 가이드라인 RESCIST v1.1에 따라 완전 반응(CR)으로서 기록하였다. 확인된 CR은 2년에 걸쳐 지속되었고, 환자는 현재 추적관찰중에 있다. 환자는 임의의 중증 유해 반응 또는 선량-제한 독성을 경험하지 않았다.
실시예 3
환자 C는 IV기 NSCLC로부터 하나의 폐 원발성 종양 및 3개의 전이(하나는 폐에, 2개는 림프절에)를 제시하였다(코호트 2). 환자는 PD-L1 양성인 것으로 시험되었다.
환자의 이전의 치료는 화학요법과 항-PD-1 저해제(초기 부분 반응을 유발하였음)의 조합, 뒤이어 항-PD-1 저해제 단독으로 구성되었고, 이는 그 후에 진행성 질환을 유발하였다. 환자는 항-PD1 1차 비-반응자로서 분류되었다.
제1일에, 환자는 하나의 폐 전이(부피 95.1 ml) 내로의 20.9 ml의 실시예 1의 조성물의 1회 주사를 받았고, 그 후에 주사 후 1주 내지 2주째에 9 Gy의 제1 RT 분할을 경험하였다. 7 Gy의 추가 4개 분할을 제12일 내지 제31일 동안 전달하였다. 항-PD-1 저해제를 제20일에 IV에 의해 투여하였고, 추가 수의 항-PD-1 투여를 제공하였다.
환자의 치료후 추적관찰 스캔(RECIST 1.1 기준으로 평가됨)은 치료에 대한 확인된 부분 반응과 함께 종양 크기에서 유의한 저하(약 45%)를 보여주었다. 추가로, 완전 반응은 비-표적 병변에 대해 기록되었다. 환자는 더 이상 연구에 있지 않고(동의 철회), 출원 시 살아 있다.
실시예 4
환자 G는 간 전이와 함께 IV기 HNSCC를 제시하였다(코호트 3). 환자는 PD-L1 양성이고 RT 미접촉이었다.
환자의 이전의 치료는 4주 동안 화학요법(카르보플라틴/파클리탁셀/세툭시맙)과 항-PD-1 저해제의 조합으로 구성되었고, 이는 초기 완전 반응과 7개월째에 뒤이어 질환 진행을 유발하였다. 따라서, 환자는 항-PD-1 2차 비-반응자인 것으로 여겨졌다.
제1일에, 환자는 5.3 ml 폐 전이 내로의 1.2 ml의 실시예 1의 조성물의 1회 주사를 받았고, 그 후에 제12일에 시작하고 주사 후에 3개 분할에서 45 Gy 정위 체부 방사선 요법(SBRT)을 받았다. 항-PD-1 저해제(펨브롤리주맙)를 제19일에 IV에 의해 투여하였고, 추가 수의 항-PD-1 투여를 제공하였다.
환자의 치료후 추적관찰 스캔(RECIST 1.1 기준으로 평가됨)은 치료에 대한 확인된 완전 반응을 보여주었고, 종양은 완전히 사라졌다.
실시예 5
환자 S는 폐 및 골 전이와 함께 IV기 종양 돌연변이 부담 고(TMB-H) 직장암을 제시하였다(코호트 2). 가장 최근의 환자의 이전의 RT는 연구 치료 전 6개월 초과였고, 항-PD1 저해제(니볼루맙)의 가장 최근의 투여는 연구 치료 전 1개월이었다. 제1일인 2021년 5월 12일에, 환자는 3.8 ml 폐 전이 내로의 1.25 ml의 실시예 1의 조성물을 받았고, 그 후에 주사 후 제7일에 9 Gy의 제1 RT 분할을 경험하였다. 9 Gy의 추가 4개 분할을 제12일 내지 제31일 동안 전달하였다. 항-PD1 저해제(480 mg 니볼루맙)를 제19일에 IV 경로에 의해 투여하였고, IO 치료는 여전히 진행중에 있다. 환자를 2021년 6월 25일에 치료 종료(EOT) 방문 시 평가하였고, 반응을 RESCIST 1.1에 따라 표적 병변과 전체 질환 둘 다에 대해 부분 반응(PR)으로서 기록하였다. 다음 평가 시, 2021년 8월 11일에 제1 추적관찰 방문(FUP1)을 표적 병변에 대한 완전 반응(CR)으로서 평가하였으나, 환자는 비-표적 병변(NTL)당 진행되었다. 환자는 임의의 중증 유해 반응 또는 선량-제한 독성을 경험하지 않았다.
실시예 6
환자 N은 지엽적 림프절 전이 및 원위 골 및 폐 전이와 함께 IV 전이성 HNSCC를 제시하였다(코호트 2). 가장 최근의 환자의 이전의 RT는 연구 치료 전 6개월 초과였고, 환자는 연구 전에 항-PD1 치료를 받지 않았다. 제1일인 2021년 2월 2일에, 환자는 3.89 ml 목 림프절 병변 내로의 0.9 ml의 실시예 1의 조성물을 받았고, 그 후에 주사 후 제10일에 7 Gy의 제1 RT 분할을 경험하였다. 7 Gy의 추가 4개 분할을 제13일 내지 제20일 동안 전달하였다. 항-PD1 저해제(5 × 200 mg OD 펨브롤리주맙, 뒤이어 2 × 400 mg OD 펨브롤리주맙)를 제21일에 IV 경로에 의해 투여하였고, 치료는 여전히 진행중에 있다. 환자를 2021년 5월 4일에 FUP1 방문 시 평가하였고, 반응을 RESCIST 1.1에 따라 부분 반응(PR)으로서 기록하였고, 다음 평가 시, 2021년 6월 15일에 FUP2에서 반응을 표적 병변에 대한 완전 반응(CR) 및 전체 질환에 대한 PR로서 평가하였다. 환자는 임의의 중증 유해 반응 또는 선량-제한 독성을 경험하지 않았다.
Claims (15)
- 고형 종양 암에 대한 원발성 종양의 치료를 위한 방사선요법(RT) 및/또는 면역요법을 수반하는 이전의 항암 치료를 받았으나 임상 병기에서 하기를 갖는 인간 환자에서 동일한 고형 종양 암의 치료에 사용하기 위한 나노입자 및/또는 나노입자 응집물(aggregate)로서:
(i) 이전에 방사선조사된 부위에서 적어도 하나의 국소-영역 재발성(LRR) 암성 종양/병변, 및 선택적으로 1 내지 5의 추가 전이, 또는
(ii) 이전에 치료된 원발성 종양의 제어 수준과 상관 없이 1 내지 5의 전이,
여기서 나노입자 및/또는 나노입자 응집물은 하프늄 옥사이드(HfO2) 나노입자, 루테늄 옥사이드(ReO2) 나노입자 및 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되며, 암의 치료는 환자에서 적어도 하나의, 바람직하게는 단지 하나의 종양/병변 또는 전이에 나노입자 및/또는 나노입자 응집물을 투여하는 단계 (a), 나노입자 및/또는 나노입자 응집물이 투여된 적이 있는 환자를 이온화 방사선에 노출시키는 단계 (b), 및 항-PD-1 저해제, 항-PDL-1 저해제, 항-CTLA-4 저해제 및 이들의 임의의 혼합물로부터 선택되는 적어도 하나의 면역항암(IO) 제제를 환자에게 투여하는 단계 (c)를 수반하는, 사용하기 위한 나노입자 및/또는 나노입자 응집물. - 제1항에 있어서,
단계 (c)에 투여되는 적어도 하나의 면역항암(IO) 제제는 항-PD-1 저해제인, 사용하기 위한 나노입자 및/또는 나노입자 응집물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
단계 (a)에서, 나노입자 및/또는 나노입자 응집물은 단지 하나의 종양/병변 또는 전이에 투여되는, 사용하기 위한 나노입자 및/또는 나노입자 응집물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
인간 환자는 RT, 또는 RT와 면역요법을 수반하는 이전의 항암 치료를 가졌고, 임상 병기에서 이전에 방사선조사된 부위에 적어도 하나의 LRR 종양 및 선택적으로 1 내지 5의 추가 전이를 갖는, 사용하기 위한 나노입자 및/또는 나노입자 응집물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
동일한 암에 대한 이전의 항암 치료는 면역요법을 수반하였고, 상기 환자는 임상 병기에서 이전에 치료된 원발성 종양의 제어 수준과 상관 없이 1 내지 5의 전이를 갖는, 사용하기 위한 나노입자 및/또는 나노입자 응집물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
면역요법을 수반하는 이전의 항암 치료 동안 투여되는 IO 제제는 선택적으로 항-CTLA4 항체와 조합된 항-PD-1 저해제 또는 항-PDL-1 저해제인, 사용하기 위한 나노입자 및/또는 나노입자 응집물. - 제6항에 있어서,
면역요법을 수반하는 이전의 항암 치료 동안 투여되는 IO 제제는 항-PD-1 저해제인, 사용하기 위한 나노입자 및/또는 나노입자 응집물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
면역요법을 수반하는 이전의 항암 치료 동안 투여되는 IO 제제는 단계 c) 동안 사용되는 것과 동일한 부류인, 사용하기 위한 나노입자 및/또는 나노입자 응집물. - 제4항, 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
LRR 종양은 선택적으로 1 내지 5의 전이가 동반되는 두경부 편평 세포 암종(HNSCC) LRR 종양인, 사용하기 위한 나노입자 및/또는 나노입자 응집물. - 제9항에 있어서,
전이 중 적어도 하나는 HNSCC 원발성 종양으로부터 림프절로의 전이인, 사용하기 위한 나노입자 및/또는 나노입자 응집물. - 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
1 내지 5의 전이는 폐 및/또는 간에 존재하는, 사용하기 위한 나노입자 및/또는 나노입자 응집물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
환자는 항-PD-1 저해제(들) 또는 항-PDL-1 저해제를 사용한 면역 요법과 조합된 방사선요법이 지시된 고형 종양 암을 앓고 있는, 사용하기 위한 나노입자 및/또는 나노입자 응집물. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
환자는 항-PD-1 저해제 비-반응자 또는 항-PDL1 저해제 비-반응자로서 식별되고/되거나 항-PD-1 저해제 또는 항-PDL1 저해제를 사용한 단독요법이 지시되지 않는, 사용하기 위한 나노입자 및/또는 나노입자 응집물. - 제12항 또는 제13항에 있어서,
환자는 방광암, 전이성 흑색종, (편평) 비-소세포 폐암(NSCLC), (전이성) 소세포 폐암(SCLC), (전이성) 두경부 편평 세포암(HNSCC), 전이성 요로상피 암종, 현미부수체 불안정성(MSI: microsatellite Instability)-고(high) 또는 미스매치 수선 결핍(dMMR: mismatch repair deficient) 전이성 고형 종양 암(결장직장암 포함), 전이성 위암, 전이성 식도암, 전이성 자궁경부암, 또는 전이성 메클(Merkle) 세포 암종을 앓고 있고, 전이는 1 내지 5의 수로 제한되는, 사용하기 위한 나노입자 및/또는 나노입자 응집물. - 암에 대해 방사선요법(RT) 및/또는 면역요법을 수반하는 이전의 항암 치료를 받았으나 임상 병기에서 하기를 갖는 인간 환자에서 동일한 암의 치료에 사용하기 위한, 제1항에 따른 나노입자 및/또는 나노입자 응집물 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 지지체를 포함하는 약학적 조성물로서:
(i) 이전에 방사선조사된 부위에서 적어도 하나의 국소-영역 재발성(LRR) 암성 종양/병변, 및 선택적으로 1 내지 5의 추가 전이, 또는
(ii) 이전에 치료된 원발성 종양의 제어 수준과 상관 없이 1 내지 5의 전이,
여기서 암의 치료는 상기 환자에서 적어도 하나의, 바람직하게는 단지 하나의 전이성 부위에 약학적 조성물을 투여하는 단계 (a), 나노입자 및/또는 나노입자 응집물이 투여된 적이 있는 환자를 이온화 방사선에 노출시키는 단계 (b), 및 적어도 하나의 IO 제제를 환자에게 투여하는 단계 (c)를 수반하는, 약학적 조성물.
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