CN115768523A - 纳米粒子、电离辐射及其创新治疗组合 - Google Patents

纳米粒子、电离辐射及其创新治疗组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及人类健康领域，并且有利地为到目前为止被多学科(肿瘤学)团队(考虑指南标准)视为不能进行涉及放疗的标准护理治疗或进行涉及放疗的标准护理治疗有高风险的癌症患者提供了治疗方案。本发明更特别地涉及用于在此类患者中进行癌症治疗的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物，其中所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物优选地包含超过30重量％的至少一种原子序数(Z)在20和83之间的化学元素。所述癌症治疗通常包括向所述患者施用所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的步骤，以及将已经施用了所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的患者暴露于等于或小于标准护理治疗所递送的总剂量的85％的电离辐射总剂量的步骤。本发明说明书另外公开了包含此类纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的新组合物以及其用途。

Description

纳米粒子、电离辐射及其创新治疗组合
本发明涉及人类健康领域，并且有利地为到目前为止被多学科(肿瘤学)团队(考虑指南标准)视为不能进行涉及放疗(RT)的标准护理治疗或有高风险不耐受针对其癌症的涉及RT的标准护理治疗的癌症患者群体提供了治疗方案。更特别地，本发明涉及治疗此类患者，包括施用优选地包含超过30重量％的至少一种原子序数(Z)在20和83之间的化学元素的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的步骤，以及使所述患者暴露于等于或小于标准护理治疗所递送的总剂量的85％的电离辐射总剂量的步骤。此外，本说明书还公开了包含此类纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的新组合物以及其用途。
背景技术
2018年，估计有约1810万人罹患癌症，癌症相关的死亡人数超过960万。
癌症可能在疾病发展的不同阶段被诊断出来，其预后(即，从癌症恢复的机会)最通常取决于最初呈现时的疾病程度。确定癌症的阶段(“分期”)形成了确定纳入临床试验的组群的基础。最重要地，分期为癌症患者和他们的医师提供了确定预后(即，战胜癌症的可能性)以及确定各病例的最佳治疗方法的关键基准[对于各适应症，通常参见最新版本的美国癌症联合委员会(American Joint Committee of Cancer，AJCC)癌症分期手册或欧洲肿瘤内科学会(European Society of Medical Oncology，ESMO)临床实践指南]。
癌症治疗决定基于广泛的临床经验，并且可以理解为一套治疗规则。这构成了“标准护理”疗法，并且是大部分医师会开出处方、他们的同事会视作正常治疗而且保险公司通常会接受赔付的治疗。确定了各适应症和临床阶段的标准护理治疗(也称为“参考治疗”、“标准选项”或“治疗选项”)。
标准护理治疗基于通常考虑到(i)证据级别和(ii)建议等级的建议，通常如下表1所示提出。
Figure BDA0003963926120000021
临床实践指南(也被视为指南标准)，通常由以下组织编辑：
(i)ESMO[通常参见R.Stupp等人,高级别胶质瘤：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南(High-grade glioma:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up).Annals of Oncology 25(增刊3):iii93–iii101,2014及其更新；V.Gregoire等人,头颈部鳞状细胞癌：EHNS-ESMO-ESTRO诊断、治疗和随访临床实践指南(Squamous cell carcinoma of the head and neck:EHNS-ESMO-ESTRO ClinicalPractice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up).Annals of Oncology21(增刊5):v184–v186,2010及其更新；P.E.Postmus等人,早期和局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南(Early and locally advanced non-small-cell lung cancer(NSCLC):ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up).Annals of Oncology 28(增刊4):iv1-iv21,2017及其更新；F.Lordick等人,食管癌：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南(Oesophageal cancer:ESMOClinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up).Annals ofOncology 27(增刊5):v50-v57,2016及其更新；M.Ducreux等人,胰腺癌：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南(Cancer of the pancreas:ESMO Clinical Practice Guidelines fordiagnosis,treatment and follow-up).Annals of Oncology 26(增刊5):v56–v68,2015及其更新]；
(ii)ASCO[通常参见Shlomo A.Koyfman等人,口腔和口咽部鳞状细胞癌的颈部治疗：ASCO临床实践指南(Management of the Neck in Squamous Cell Carcinoma of theOral Cavity and Oropharynx:ASCO Clinical Practice Guideline).Journal ofClinical Oncology第37卷,第20 1753期及其更新]；以及
(iii)美国肿瘤放疗学会(ASTRO)[通常参见David J.Sher等人,口咽鳞状细胞癌的放射治疗：ASTRO循证临床实践指南(Radiation Therapy for Oropharyngeal SquamousCell Carcinoma:An ASTRO Evidence Based Clinical Practice Guideline).PracticalRadiation Oncology(2017)及其更新；George Rodrigues等人,局部晚期非小细胞肺癌的根治性和辅助性放疗：美国肿瘤放疗学会(ASTRO)循证临床实践指南(Definitive andadjuvant radiotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer:AnAmerican Society for Radiation Oncology(ASTRO)evidence-based clinicalpractice guideline).Practical Radiation Oncology(2015)及其更新]；
基于每个适应症和临床阶段的证据级别给出了强烈建议并定期或在需要时更新，以反映所治疗的患者的最佳收益/风险比。
国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)患者指南也总结了标准护理治疗[通常参见NCCN中枢神经系统癌指南,版本1.2020；NCCN食管癌和食管胃交界癌指南,版本1.2020；NCCN头颈部癌指南,版本1.2020；NCCN非小细胞肺癌指南,版本1.2020；NCCN胰腺癌指南,版本1.2020；NCCN直肠癌指南,版本2.2020]。NCCN(https://www.nccn.org)位于美国宾夕法尼亚州19462普利茅斯会议100栋化学路3025号，是一个致力于患者护理、研究和教育的非盈利性领先癌症中心联盟。NCCN患者指南由国际小组起草，在全球范围内被肿瘤内科专业所认可和使用。NCCN指南定期更新，通常基于与表1所示类似的建议。它们描述如下：
-第1类，基于NCCN就干预适当一致达成共识的高级别证据；
-第2a类，基于NCCN就干预适当一致达成共识的低级别证据；
-第2b类，基于NCCN就干预适当达成共识的低级别证据；以及
-第3类，基于NCCN就干预适当存在重大分歧的任何级别的证据。
NCCN定义的证据级别考虑了数据的质量、数据的数量和数据的一致性。NCCN小组内的共识程度基于小组投票的百分比。
癌症的标准护理治疗包括手术、放疗(RT)和/或全身治疗。目前约50％的需要治愈意图治疗的实体瘤患者需要放疗(RT)。作为标准护理治疗的一部分，RT通过若干种方法递送，旨在最大化RT功效的同时最小化对周围健康组织的损伤。这些方法通常包括(i)生物方法，(ii)物理方法，可能与(iii)辐射调节剂和/或(iv)免疫治疗剂组合。
使用生物方法优化涉及RT的治疗的功效
生物方法包括递送分级辐射以利用肿瘤和正常组织之间辐射反应差异，如肿瘤再氧合、修复、肿瘤细胞重新分布到细胞周期的敏感阶段以及在剂量之间重新增殖。增强抗肿瘤作用的方法可能包括加速分级(即，与常规RT相比，通常递送相同的总剂量，但治疗时间缩短)和超分级(即，与常规RT相比，通常在相同的治疗时间内递送更高的总剂量，通常每日两次)，使得对肿瘤的杀伤效果超过对正常组织的杀伤效果。替代地，对涉及相对较大的每级分辐射剂量(即，通常高达20Gy或25Gy)和高度适形技术的方案相当感兴趣。利用这些称为立体定向体部放疗(SBRT)(也称为立体定向消融放疗(SABR))的方案，在短周期，通常1至2周内递送消融剂量。SBRT的生物学原理很复杂，但假设观察到的抗肿瘤作用不仅是直接肿瘤细胞杀伤的结果，而且是通过如血管萎陷和免疫作用等机制间接杀伤的结果。
使用物理方法优化涉及RT的治疗的功效
物理方法包括向肿瘤递送比周围健康组织和/或有风险器官高得多的辐射剂量的技术，例如通过用调强放疗(IMRT)进行靶向性图像引导治疗。这有助于仅递送到肿瘤组织的更精确剂量递增，并且可以保留健康组织。
使用辐射调节剂优化涉及RT的治疗的功效
增加RT功效的替代方法是使用在理想情况下选择性地使肿瘤(对比健康组织)对辐射敏感的辐射调节剂。这些剂(通常是顺铂)在理想情况下通过靶向细胞周期、DNA修复或已知参与照射后细胞存活的途径来调节细胞，使得RT与辐射调节剂协同作用[参见A.D.Colevas等人,研究辐射调节剂的开发(Development of Investigational RadiationModifiers).Journal of the National Cancer Institute,第95卷,第9期,2003年5月7日]。
使用免疫治疗剂优化涉及RT的治疗的功效
最近，免疫疗法在治疗癌症方面，特别是在治疗转移性癌症方面取得的令人印象深刻的成功使人们对免疫疗法与RT组合使用产生了极大的热情。
涉及RT的多模式标准护理治疗通常用于已经被诊断患有局部晚期癌症的患者。
例如，被诊断患有头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)的局部晚期III期和IV期肿瘤患者的现行标准护理治疗选项是：手术，包括重建，然后进行手术后RT，对于手术时发现有高危特征，特别是淋巴结囊外延伸和/或R1切除(即，对应于治疗后存在微观残留肿瘤)的患者，使用单剂铂进行手术后放化疗(CRT)[参见表1：I，A]。然而，在存在可切除肿瘤的患者中，当预期功能结果和/或预后很差，以致于潜在毁伤性手术(即，侵入性手术)不合理时，优选组合伴随放化疗。组合伴随放化疗也是不可切除的患者的标准护理治疗[参见表1：I，A][参见V.Gregoire等人,头颈部鳞状细胞癌：EHNS–ESMO–ESTRO诊断、治疗和随访临床实践指南(Squamous cell carcinoma of the head and neck:EHNS–ESMO–ESTRO ClinicalPractice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up).Annals of Oncology21(增刊5):v184–v186,2010]。不可切除的患者的组合伴随放化疗通常由每3周给予三次输注100mg/m2顺铂组成，同时利用常规分级外部射束RT，通常为70Gy，以每级分2Gy递送，持续7周[参见NCCN头颈部癌指南,版本1.2020]。然而，在RT中加入顺铂与关于主要与全身治疗相关的毒性(观察到胃肠道、血液系统、神经系统和肾脏副作用)以及关于主要归因于RT本身的毒性(粘膜炎、吞咽困难和皮肤不良事件)两方面的急性不良事件增加相关[参见PetrSzturz等人,局部晚期头颈癌的顺铂资格问题和替代方案：临床实践建议(CisplatinEligibility Issues and Alternative Regimens in Locoregionally Advanced Headand Neck Cancer:Recommendations for Clinical Practice).Frontiers inOncology.2019年6月,第9卷,论文464]。
辐射增强剂
最近，出现了一类新的治疗剂，即辐射增强剂(也称为“辐射增强剂(radioenhancer agent)”或“辐射增强剂(radioenhancer)”)。与辐射调节剂相反，当电离辐射递送到肿瘤时，辐射增强剂(通常是高Z元素的纳米粒子)的存在允许在肿瘤细胞层面上(即，纳米粒子存在处)大幅增强局部辐射剂量沉积。使用此类试剂的目的在于增加肿瘤块内的能量剂量沉积而不增加周围健康组织中的能量剂量沉积[L.Maggiorella等人,用氧化铪纳米粒子进行纳米级放射治疗(Nanoscale radiotherapy with hafnium oxidenanoparticles).Future Oncol.(2012)8(9),1167–118]。因此，辐射增强剂旨在精确地增强肿瘤部位的RT递送，进一步优化涉及RT的现有治疗的收益/风险比。
尽管上述工作优化了癌症治疗的收益/风险比并根据患者的特定癌症类型和临床阶段为他们确定了最适当的治疗，但对治疗到目前为止被确定为不能进行此类标准护理治疗或被确定为进行此类标准护理治疗有“高风险”的患者的需求仍亟待满足。不能进行标准护理治疗的患者通常是忌用标准护理治疗，或更广泛地，不适合所述治疗的患者。就所述治疗而言，有高风险不耐受标准护理治疗的患者因此具有不利的收益/风险比。
例如，根据最近公开的针对老年人头颈癌全身治疗的临床建议，“健康患者”应当主要考虑治愈意图下的高剂量顺铂，而虚弱患者的治疗由缓解性措施组成，如缓解性照射和/或缓解性手术干预(例如气管切开术、胃切开术)[参见Petr Szturz等人,局部晚期头颈癌的顺铂资格问题和替代方案：临床实践建议(Cisplatin Eligibility Issues andAlternative Regimens in Locoregionally Advanced Head and Neck Cancer:Recommendations for Clinical Practice).Frontiers in Oncology,2019年6月,第9卷,论文464]，但在本发明的背景下，这些优先考虑高剂量顺铂的“健康患者”可能被视为特定高风险人群，如下文进一步解释。
因此，迫切需要为这些不能接受涉及RT的标准护理治疗或进行涉及RT的标准护理治疗有高风险的患者提供适应性治疗，通常是具有治愈意图与最佳收益/风险比结果的治疗。
发明内容
本文描述了用于在不能/不适合进行涉及RT的标准护理治疗的人类患者中或在有高风险不耐受涉及RT的标准护理治疗的患者中进行癌症治疗的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物，其中所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物包含超过30重量％的至少一种原子序数(Z)在20和83之间的化学元素，其中所述癌症治疗包括向所述患者施用所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的步骤，以及将已经施用了所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的患者暴露于针对所述癌症的涉及RT的标准护理治疗所递送的总剂量的等于或小于85％、优选地等于或小于80％、更优选地等于或小于75％、甚至更优选地等于或小于70％的电离辐射总剂量的步骤。
在一个特定方面，所述患者满足以下标准中的至少一项：
a.根据综合老年病学评估(CGA)，脆弱或虚弱，
b.如使用成人共病评估27(ACE-27)和查尔森共病指数(CCI)所评估，具有高共病指数评分，
c.根据国家癌症研究所常见毒性标准(NCI CTC)，存在2级以上的器官功能障碍，
d.如ECOG功能状态2以上或等效卡氏功能状态所衡量，具有不良功能状态，
e.暴露于超过4种不同的处方药物，
f.年老且根据CGA的部分或全部分量评价评估为“健康”，但存在对不耐受治疗的风险因素的累积暴露，
g.临床分期时观察到局部晚期肿瘤，
在一个特定方面，所述患者在临床分期时患有不能动手术的IIIA期或IIIB期非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤。
在一个特定方面，所述癌症选自皮肤癌、中枢神经系统癌、头颈部癌、肺癌、乳腺癌、胃肠道癌、男性生殖泌尿系统癌、妇科癌、肾上腺和/或腹膜后癌、骨和软组织肉瘤或儿科癌症。
在一个特定方面，所述患者在临床分期时患有局部晚期III期或IV期头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)，并接受作为单独治疗或者与化疗或任何其它相关的全身模式组合递送的等于或小于59.5Gy、优选地等于或小于56Gy、更优选地等于或小于52.5Gy、甚至更优选地等于或小于50Gy的辐射总剂量。
在一个特定方面，所述患者在临床分期时患有被评估为不能动手术的IIIA期或IIIB期非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤，并接受作为单独治疗或者与化疗或任何其它相关的全身模式组合递送的等于或小于56.1Gy、优选地等于或小于52.8Gy或51Gy、更优选地等于或小于50Gy、甚至更优选地等于或小于49.1Gy、48Gy或42Gy的辐射总剂量。
在一个特定方面，所述患者患有能动手术的局部晚期食管癌肿瘤，优选鳞状细胞食管癌肿瘤，并接受作为单独治疗或者与化疗或任何其它相关的全身模式组合递送的等于或小于35.2Gy、优选地等于或小于33.1Gy或31.1Gy、更优选地等于或小于30Gy、甚至更优选地等于或小于29Gy的手术前辐射总剂量。
在一个特定方面，所述患者患有成胶质细胞瘤，并接受作为单独治疗或者与化疗或任何其它相关的全身模式组合递送的等于或小于51Gy、优选地等于或小于48Gy、更优选地等于或小于42Gy的辐射总剂量。
本文还描述了一种包含此类纳米粒子和/或纳米粒子聚集物和药学上可接受的载体或负载体的药物组合物以及其在不能/不适合进行涉及RT的标准护理治疗的人类患者中或在有高风险不耐受涉及RT的标准护理治疗的人类患者中的用途。
具体实施方式
术语“癌症分期”是指通常在诊断时对癌症程度或阶段的评估。存在若干个分期体系。在“TNM”分期体系中，(i)“T”是指原发瘤的大小或连续延伸；(ii)“N”是指区域引流淋巴结内癌症的不存在或存在和程度；(iii)“M”是指癌症是否已转移。TNM体系有助于更详细地描述癌症。该体系对疾病程度的分类主要基于关于原发瘤程度、区域淋巴结存在与否以及远端转移存在与否的解剖信息。尽管如此，对于许多癌症，TNM组合被分为五个不太详细的阶段，从阶段0(通常对应于存在异常细胞)直到阶段4(或第IV阶段)(通常对应于癌症已经扩散到身体远端部分的情况)。
术语“临床阶段”或“临床分期”是指由诊断研究定义的疾病程度，并且包括在开始确定性治疗之前获得的关于癌症程度的任何信息。临床分期的命名为“cT”、“cN”和“cM”，基于cTNM的解剖阶段/预后组称为临床阶段组。临床分期并入了获自症状、身体检查、内窥镜检查、肿瘤、局部淋巴结和转移灶成像研究、原发瘤活检以及不进行切除的手术探查的信息。当仅对“T”进行临床分类(“cT”)时，来自单个或前哨淋巴结的活检信息可以包括在临床淋巴结分期(“cN”)中。有时，在手术时获得的信息可以分类为“临床”，例如，当临床确定肝转移，但在腹部肿瘤手术切除过程中没有活检时。
在描述癌症(/癌性肿瘤)的阶段时，可以使用“局部”、“局部化”、“区域性”、“局部晚期”、“远端”、“晚期”或“转移”等词语。术语“局部”和“局部化”意指癌症只发生在它起始的器官中，没有扩散到身体的其它部位。“区域性”和“局部晚期”意指“在所述器官附近或周围”。“远端”、“晚期”和“转移”意指在远离所述器官的身体部位。
在本发明的上下文中，术语“标准护理”在通常医学意义上使用。在本发明的上下文中，优选地将以下证据级别和推荐等级的组合视为由一组该领域的专家，通常为一名肿瘤内科医生、一名放射肿瘤学家、可能还有一名专攻器官特异性癌症的外科代表组成的工作组对指定适应症的“标准护理”：
-“I，A”和“II，A”，当参考ESMO临床实践指南(参见表1)时，
-“证据质量：高”、“建议强度：强”，当参考ASTRO临床实践指南时，
-“类型：循证”；“证据质量：高，利大于弊”；“推荐强度：强”，当参考ASCO临床实践指南时；
-类别“1”和“2a”，当参考NCCN患者指南时。
术语“治疗”或“疗法”是指可以显著减缓疾病进展(例如，终止肿瘤生长)或增加/改善无进展存活时间(PFS)或总体存活率(OS)，或治愈癌症(即，使患者变成癌症幸存者，如下文进一步定义)的治疗性和预防性或预防性治疗或措施。
如本文所述，此类治疗或疗法意在用于有需要的受试者，优选人类，通常是被确定为“不能进行涉及放疗的标准护理治疗”或“不适合进行涉及放疗的标准护理治疗”的人类患者、被确定为“对进行涉及放疗的标准护理治疗有高风险/有高风险不耐受”的人类患者(如本文所述)。
在本领域和本发明的上下文内，术语“具有治愈意图的治疗”、“治愈性治疗”或“治愈性疗法”是指一种治疗或疗法，特别是包括放疗步骤的治疗，为所治疗的受试者提供了治愈性方案来治疗他/她所患的癌症，即全面治疗所述受试者[原发瘤以及相应的转移性病变]。
如技术人员众所周知，术语“缓解性治疗”，特别包括“缓解性放疗”，用于缓解症状并且与“放疗”，即作为治愈性治疗递送的放疗(本文也确定为“治愈性放疗”)不同。实际上，缓解性治疗被技术人员视为一种用于治疗许多由局部晚期或转移性肿瘤引起的症状，甚至用于预期寿命较短的患者的有效治疗。
在本发明的上下文中，其癌症被治愈的患者确定为“癌症幸存者”。在全球范围内，现有超过3300万人被视为癌症幸存者，在资源丰富的国家，如美国，延长存活时间意味着超过67％的患者存活5年以上，超过25％的患者存活15年以上。长期癌症幸存者可以被视为“治愈”了他们的癌症[Dirk De Ruysscher等人,放疗毒性(Radiotherapy Toxicity).Nature Reviews,2019,5]。
在本发明的上下文中，反应标准，包括术语“部分反应”(PR)、“完全反应”(CR)、“总体反应”(OR)、“最佳总体反应”(BOR)、“稳定疾病”(SD)和“进展性疾病”(PD)的评价是根据现行国际指南，例如European Journal of Cancer 45(2009)公开的RECIST v1.1指南(参见第228-247页)“实体瘤的新反应评估标准：修订的RECIST指南(New responseevaluation criteria in solid tumors:Revised RECIST guidelines)(1.1版)”)。
在本发明的上下文中，术语“多学科(肿瘤学)团队”(或“MDT”)是指参与癌症护理的不同专业人员的合作小组，其目标是改善治疗效率和患者护理。根据患者特点、疾病阶段和指征，该团队通常包括一名外科医生、一名肿瘤内科医生、一名放射肿瘤学家和/或其他专业人员。该团队通常还可能包括一名病理学家、一名护士或一名医院药剂师。该团队通常会考虑指南标准，为患者确定最佳治疗。
在本发明的上下文中，“老年”患者是指65岁以上的患者，分为初老组(65至75岁)、中老组(76至85岁)和老老组(>85岁)。该分类已经被美国国家衰老研究所(NationalInstitute on Aging)和国家卫生研究院(National Institutes of Health)采用。
诸位发明人现在本文中有利地描述了用于在受试者中，优选在不能/不适合进行涉及RT的标准护理治疗的人类患者中或在有高风险不耐受涉及RT的标准护理治疗的患者中进行癌症治疗的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物，其中所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物优选地包含超过30重量％的至少一种原子序数(Z)在20和83之间、优选在40和83之间的化学元素，其中所述癌症治疗通常包括向所述患者施用所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的步骤，以及将已经施用了所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的患者暴露于通常等于或小于针对所述癌症的涉及RT的标准护理治疗所递送的总剂量的85％、优选地等于或小于80％、更优选地等于或小于79％、78％、77％、76％或75％、甚至更优选地等于或小于74％、73％、72％、71％或70％的电离辐射总剂量的步骤。这些纳米粒子和/或纳米粒子聚集物显著改善了受试者的健康。
他们首次为迄今为止被多学科(肿瘤学)团队考虑到标准指南视为无法治疗的受试者提供了治疗方案。这些指南通常由该领域的专家小组确定。因此，本发明的纳米粒子和纳米粒子聚集物为不能受益于本文所述的“标准护理治疗”，通常是针对所述癌症的涉及RT的标准护理治疗的受试者提供了治疗方案。
不能进行涉及放疗(RT)的标准护理或有高风险的患者/患者群体
在本发明的第一方面，不能/不适合进行涉及RT的标准护理治疗的人类患者通常是根据标准指南(通常参见NCCN指南或ESMO临床实践指南)确定患者的收益/风险比之后被多学科(肿瘤学)团队评估为不能进行涉及放疗的标准护理治疗的罹患癌症的人类患者。所述患者因此被视为不适合治疗或不能进行治疗。实际上，在本文中，术语“不能进行涉及放疗的标准护理治疗”和“不适合进行涉及放疗的标准护理治疗”可互换使用。根据本发明的某些实施方式，所述患者忌用涉及RT的标准护理治疗。
例如，对于大部分头颈部局部晚期鳞状细胞癌(LASCC)患者，现行标准护理是手术和/或并行顺铂-RT。例如，基于顺铂的治疗的已知禁忌症是肾功能下降和听力损失。然而，不考虑基于顺铂的治疗的已知禁忌症，根据包括老年患者和功能状态不佳的患者(虚弱患者)的临床试验中观察到的不良短期和/或长期结果，某些患者会被视为不适合(或不能进行)标准护理治疗。
根据上文所述的特定方面，该患者是例如老年患者，通常是：
-根据综合老年病学评估(CGA)，“脆弱”或“虚弱”的患者。该评估考虑了(i)患者不能在家中或社区独立生活以及患者的体能变化，(ii)患者的社会支持不足以进行治疗，(iii)患者的共病和药物治疗以及患者的不良营养状况，(iv)患者的认知状况(抑郁和/或焦虑诊断通常被视为不利的)。替代地，老年病学筛查试验可以在全面CGA评估之前进行，尤其包括G8筛查工具(通常截止值≤14，以确定脆弱或虚弱的癌症患者)，佛兰德版分诊风险筛查工具(fTRST)(通常截止值≥1，以确定脆弱或虚弱的癌症患者)，格罗宁根虚弱指标(GFI)(通常截止值≥4，以确定虚弱的癌症患者)，脆弱老年人调查-13(VES-13)(通常虚弱组(VES-13评分＝3)和脆弱组(评分＝1-2)被确定为应当进行CGA的组群)、小型精神状态评估(MMSE)(通常截止值≤24，以确定认知受损的癌症患者)、日常生活活动评估(ADL)(通常截止值≥2，使用Katz-ADL试验，以确定有(中度)依赖性ADL的癌症患者)、日常生活工具活动(IADL)(通常截止值≤6，以确定IADL有限制的癌症患者)、起立行走评估(TUG)(通常截止值≥20，以确定行动能力受损的癌症患者)或缩写CGA[参见Petr Szturz等人,头颈部鳞状细胞癌老年患者的治疗(Treatment of elderly Patients with Squamous CellCarcinoma of the Head and Neck).Frontiers in Oncology.2016年8月,第6卷,论文199；Linda Bras等人,头颈癌患者：他们是否比其他实体恶性肿瘤患者更虚弱？(Patientswith head and neck cancer:Are they frailer than patients with other solidmalignancies？).Eur J Cancer Care.2020；29:e13170]；
-具有高“共病指数评分”的患者，通常使用成人共病评估27(ACE-27)和查尔森共病指数(CCI)进行评估。共病定义为与癌症无关的其它并发疾病。在本发明的上下文中，具有高共病指数评分的患者通常具有CCI≥2或优选地CCI≥3，这分别定义了患有中度或重度共病的患者[参见Linda Bras等人,头颈癌患者：他们是否比其他实体恶性肿瘤患者更虚弱？(Patients with head and neck cancer:Are they frailer than patients withother solid malignancies？).Eur J Cancer Care.2020；29:e13170；
-具有器官功能障碍的患者，基于NCI CTC(国家癌症研究所通用毒性标准4.0版)，通常为2级以上；
-具有不良功能状态的患者(通常ECOG功能状态为2以上，或技术人员(即，多学科(肿瘤学)团队)承认等效的卡氏功能状态)[参见Petr Szturz等人,头颈部鳞状细胞癌老年患者的治疗(Treatment of elderly Patients with Squamous Cell Carcinoma of theHead and Neck).Frontiers in Oncology.2016年8月,第6卷,论文199])；
-使用多药疗法的患者，通常暴露于超过四(4)种不同的处方药物，已知此类多药疗法显著增加了药物-药物相互作用的风险[参见Mostafa R.Mohamed等人,多药疗法和不适当用药与老年癌症患者不良结局的关联：系统综述和元分析(Associations ofPolypharmacy and Inappropriate Medications with Adverse Outcomes in OlderAdults with Cancer:A Systematic Review and Meta-Analysis).The Oncologist2020；25:e94–e108]；
-营养状况不良的患者，通常通过3个月内不自觉体重下降超过5％、通过微型营养评价评分等于或低于17或通过体重指数通常小于21kg/m2进行评估[参见Petr Szturz等人,头颈部鳞状细胞癌老年患者的治疗(Treatment of elderly Patients with SquamousCell Carcinoma of the Head and Neck).Frontiers in Oncology.2016年8月,第6卷,论文199；Lydia Brugel等人,老年综合评估对头颈癌老年患者生存、功能和营养状况的影响：多中心随机对照试验(EGeSOR)方案(Impact of comprehensive geriatric assessmenton survival,function,and nutritional status in elderly patients with head andneck cancer:protocol for a multicentre randomised controlled trial(EGeSOR)).BMC Cancer 2014,14:427]。
所引用的指南各自以其现行版本使用。
在本发明的第二方面，进行涉及放疗的标准护理治疗有高风险的人类患者通常是在根据标准指南(通常参见NCCN指南或ESMO临床实践指南)确定患者的受益/风险比之后被多学科(肿瘤学)团队评估为进行涉及RT的标准护理治疗有高风险，或换言之，具有不良耐药性/有高风险不耐受治疗的人类癌症患者。
该患者通常是通常根据CGA的部分或全部分量评估评价为“健康”患者(即，未被分类为“脆弱”或“虚弱”的患者)但存在风险因素(累积)暴露的患者。存在风险因素(累积)暴露的患者因此被视为有高风险不耐受治疗的患者/对治疗具有不良耐受，通常是(i)缺乏运动(通常导致超重或肥胖)、吸烟行为和/或饮酒的患者，或在其生活中已经暴露于缺乏运动、吸烟和/或饮酒的患者(本文定义为(累积)暴露于不健康生活方式的患者)，和/或(ii)(累积)暴露于病原(例如，任何可引起感染的微生物)的患者。该患者通常也被评估为健康患者，但有家族或遗传风险因素。
例如，该患者可能是健康老年患者。作为一个典型实例，在ECOG进行的两项III期试验(1393和1395)的组合分析中，比较了老年复发性或转移性SCCHN患者(70岁以上)和他们的年轻对应组之间的毒性、反应率和存活率。ECOG 1393试验将患者随机分组以接受两剂量水平的顺铂/太平洋紫杉醇(paclitaxel)双重治疗，而ECOG 1395试验中的治疗组包括顺铂加5-氟尿嘧啶或太平洋紫杉醇。总共比较了53名老年患者与346名年轻患者。在客观反应率(28％对比33％)、中位进展时间(5.25个月对比4.8个月)、中位总体存活时间(5.3个月对比8个月)或1年存活率(26％对比33％)方面，这两个亚组之间没有观察到统计上显著的差异。然而，在老年群体中，注意到严重肾毒性、腹泻和血小板减少症的发生率显著升高，并伴有较高毒性死亡率倾向(13％对比8％)。总之，基于顺铂的双重治疗在健康老年和较年轻患者中产生了相当的存活率结果，但代价是前一组的副作用增加。因此，尽管被评价为健康老年患者，但注意到该患者群体中的治疗耐受性不佳。
在一个特定方面，所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物用于在临床分期时观察到如上文所定义的局部晚期肿瘤的人类患者。
在另一个特定方面，所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物用于在临床分期时患有被评估为不能动手术(即，不可切除)(因为不利的收益/风险比)的肿瘤的人类患者。
总递送辐射剂量
在本发明的上下文中，所述癌症治疗包括向通常被多学科(肿瘤学)团队评估为不能/不适合进行涉及放疗(RT)的标准护理治疗或有高风险不耐受的患者施用诸位发明人在本文所述的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的步骤，以及将已经施用了所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的患者暴露于等于或小于针对所述癌症的涉及RT的标准护理治疗所递送的总剂量的85％、优选地等于或小于80％、更优选地等于或小于79％、78％、77％、76％或75％、甚至更优选地等于或小于74％、73％、72％、71％或70％的电离辐射总剂量的步骤。
例如，当考虑在临床阶段被诊断患有局部晚期III期或IV期头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)且不适合组合伴随放化疗标准护理治疗选项(即，通常每3周给予100mg/m2顺铂，同时利用常规分级外部射束放疗，通常为70Gy，以2Gy/级分递送，持续7周)或有高风险不耐受该选项的患者(或患者群体)时，本发明现提供了一种有利的治疗方案。RT可以通过外部射束以等于或小于涉及放疗的标准护理治疗所递送的总剂量的85％、优选地等于或小于80％、更优选地等于或小于75％、甚至更优选地等于或小于74％、73％、72％、71％或70％的电离辐射总剂量给予。
在一个特定实施方式中，与涉及RT的标准护理治疗(以70Gy总剂量给予，2Gy/级分，持续7周)所递送的总剂量相比，外部射束放疗可以作为2Gy/级分(每周五天)和等于或小于59.5Gy、优选地等于或小于56Gy、更优选地等于或小于52.5Gy、甚至更优选地等于或小于50Gy的电离辐射总剂量给予。这种降低的电离辐射剂量通常可以作为单独治疗，或者与化疗或技术人员所了解的任何其它相关的全身模式组合(换言之，与化疗剂或任何其它相关的全身用剂组合)递送。
此外，在头颈部癌中，咽缩肌(舌基部和声门上喉)接受的RT剂量与长期吞咽功能障碍之间的关系得到了充分证明。在给予上部和中部咽缩肌超过55Gy时，每增加10Gy，吞咽困难增加。当接受70Gy的咽缩肌体积超过50％和30％时，狭窄和食管依赖性分别增加，当超过50％的咽缩肌接受65Gy时，吸入率增加[H.Mirghani等人,HPV驱动的口咽癌的治疗降级：我们的立场是什么？(Treatment de-escalation for HPV-driven oropharyngealcancer:Where do we stand？)Clinical and Translational Radiation Oncology 8(2018)4–11]。因此，对于这些被确定为不能进行涉及RT的标准护理或有高风险不耐受涉及RT的标准护理的患者，本发明现提出了一种不同的治疗方案。这是由于有可能降低RT的总剂量，通过降低治疗毒性，同时保持治疗效果使它与这些患者的治疗相容。
根据本发明的一个实施方式，所述患者患有III期或IV期SCCHN，不适合涉及施用细胞毒性药物(例如顺铂)与RT(通常总剂量为70Gy)的组合的标准护理治疗。
根据本发明的一个实施方式，所述患者患有III期或IV期SCCHN，不适合涉及施用免疫治疗剂(例如西妥昔单抗)与RT(通常总剂量为70Gy)的组合的标准护理治疗。
对于经诊断患有或罹患局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的患者，并行CRT(放化疗)是被评估为不可切除的IIIA期或IIIB期患者的治疗选项[参见表1：I，A]。如果由于任何原因不能进行并行CRT，则顺序化疗后进行确定性RT是正确而有效的替代方案[参见表1：I，A]。在无禁忌症的情况下，III期NSCLC的最佳化疗剂与辐射暴露组合通常是顺铂与针对并行CRT建议的60Gy或66Gy作为30或33个每日级分的电离辐射[参见表1：I，A][参见P.E.Postmus等人,早期和局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南(Early and locally advanced non-small-cell lung cancer(NSCLC):ESMOClinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up).Annals ofOncology 28(增刊4):iv1–iv21,2017；NCCN非小细胞肺癌指南,版本1.2020]。
通常，当考虑这些诊断为IIIA期和IIIB期有不可切除的肿瘤(即，在临床分期时被评价为不能动手术)且不能/不适合接受作为标准护理治疗选项给予的放化疗或有高风险不耐受所述选项的NSCLC患者(或患者群体)时，本发明现提供了一种治疗方案，其中优选地通过外部射束以等于或小于涉及放疗的标准护理治疗所递送的总剂量的85％、优选地等于或小于80％、甚至优选地等于或小于75％、74％、73％、72％、71％或70％的电离辐射总剂量给予放疗。在一个特定实施方式中，(与以60Gy或66Gy总剂量作为30或33个每日级分给予的涉及RT的标准护理治疗所递送的总剂量相比)，外部射束放疗可以作为2Gy/级分(每周五天)且以等于或小于56.1Gy、优选地等于或小于52.8Gy或51Gy、更优选地等于或小于50Gy、甚至更优选地等于或小于49.1Gy、48Gy或42Gy的电离辐射总剂量给予。这种降低的电离辐射剂量通常可以作为单独治疗，或者与化疗或技术人员所了解的任何其它相关的全身模式组合递送。
根据本发明的一个实施方式，所述患者患有III期或IV期NSCLC，不适合涉及施用细胞毒性剂(例如顺铂)与RT(通常总剂量为60或66Gy)组合的标准护理治疗。
此外，辐射诱导的肺损伤的身体表现可以包括非咳出性咳嗽、用力时呼吸困难、偶见性低烧和胸痛(可能在胸膜或胸骨下并且可能表示胸膜炎)、食管病变或肋骨骨折。肺部放疗可能导致亚急性炎症驱动反应，称为肺炎。肺炎通常发生在肺部放疗后2至6个月之间，与平均肺剂量、接受≥20Gy辐射的肺体积比例(所谓的V20)和肺气肿等患者因素有关。[参见Dirk De Ruysscher等人,放疗毒性(Radiotherapy Toxicity).Nature Reviews,2019,5]。因此，对于那些被确定为不能/不适合涉及RT的标准护理或有高风险不耐受涉及RT的标准护理的患者，本发明现提出了一种不同的治疗方案，这是由于与这些患者的治疗相容的RT总剂量的降低，即，因降低了治疗毒性同时保持了治疗效果而使得治疗可用于这些患者。
此外，对于能动手术的局部晚期食管癌(cT3-T4或cN1-3 M0)患者，指明了手术前治疗[参考表1：I，A]。局部晚期鳞状细胞癌患者受益于手术前化疗，甚至更大程度上受益于手术前放化疗(CRT)，肿瘤完全切除率更高，局部肿瘤控制和存活率更好[参见表1：I，A]。目前，对于鳞状细胞食管癌患者，每周施用卡铂(曲线下面积为2mg/ml/min)和太平洋紫杉醇(50mg/m2)持续5周和并行RT(41.4Gy，23个级分，每周5天)然后进行手术是建议作为当代标准护理的典型治疗方案[参见表1：I，A][参见F.Lordick等人,食管癌：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南(Oesophageal cancer:ESMO Clinical Practice Guidelines fordiagnosis,treatment and follow-up).Annals of Oncology 27(增刊5):v50–v57,2016；NCCN食管癌和食管胃交界癌指南,版本1.2020]。
通常，当考虑这些被诊断患有局部晚期食管癌且不能/不适合接受标准护理组合伴随放化疗或有高风险不耐受标准护理组合伴随放化疗的患者(或患者群体)时，本发明现提供了一种不同的治疗方案，其中放疗通过外部射束以等于或小于涉及放疗的标准护理治疗所递送的总剂量的85％、优选地等于或小于80％、甚至更优选地等于或小于75％、74％、73％、72％、71％或70％的电离辐射总剂量给予。在一个特定方面，(与以41.4Gy总剂量作为23个级分每周5天给予的涉及RT的标准护理治疗所递送的总剂量相比)外部射束放疗作为1.8或2Gy/级分(每周五天)且以等于或小于35.2Gy、优选地等于或小于33.1Gy或31.1Gy、更优选地等于或小于30Gy、甚至更优选地等于或小于29Gy的电离辐射总剂量给予(患有能动手术的局部晚期食管癌肿瘤，优选鳞状细胞食管癌肿瘤的患者)。这种降低的电离辐射剂量通常可以作为单独治疗，或者与化疗或技术人员所了解的任何其它相关的全身模式组合递送。
根据本发明的一个实施方式，所述患者患有III期或IV期能动手术的食管癌，不适合涉及施用细胞毒性剂(例如卡铂和太平洋紫杉醇组合)与RT(通常总剂量为41.4Gy)组合的标准护理治疗。
此外，辐射诱导的上皮损伤可能导致皮肤损伤和粘膜破裂。在粘膜中，辐射诱导的基底层干细胞的损失干扰了浅表粘膜层中细胞因正常生理脱落而损失时它们的替换。随后上皮脱落导致粘膜炎，可能在食管照射后发生，可能疼痛并干扰口服和营养。[参见Dirk DeRuysscher等人,放疗毒性(Radiotherapy Toxicity).Nature Reviews,2019,5]。因此，对于那些被确定为不能/不适合接受涉及RT的标准护理或有高风险不耐受涉及RT的标准护理的患者，本发明现提出了一种不同的治疗方案。该治疗方案提供了与这些患者的治疗相容的RT总剂量的降低，即，由于降低了治疗毒性同时保持了治疗效果而使得治疗可用于这些患者。
此外，在一项大型随机试验中，对于经诊断患有多形性成胶质细胞瘤(GBM)的患者，伴随辅助替莫唑胺(TMZ)化疗加放疗显著改善了中位存活率、2年存活率和5年存活率，并且被视为至多70岁的这些患者的现行标准护理[参见表1：I，A]。TMZ在放疗期间每天(每周7天)施用，然后每4周5天持续6个周期作为照射结束后的维持(辅助)治疗。RT推荐剂量通常为60Gy分为2Gy级分或59.4Gy分为1.8Gy级分[参见R.Stupp等人,高级别胶质瘤：ESMO诊断、治疗和随访临床实践指南(High-grade glioma:ESMO Clinical Practice Guidelinesfor diagnosis,treatment and follow-up).Annals of Oncology 25(增刊3):iii93–iii101,2014；NCCN中枢神经系统癌指南,版本1.2020]。
通常，当考虑这些被诊断患有成胶质细胞瘤且不能接受作为标准护理治疗选项给予的组合伴随放化疗或接受所述选项有高风险的患者(或患者群体)时，本发明现提供了一种不同的治疗方案，其中放疗通过外部射束以等于或小于涉及放疗的标准护理治疗所递送的总剂量的85％、优选地等于或小于80％、甚至更优选地等于或小于75％、74％、73％、72％、71％或70％的电离辐射总剂量给予。在一个特定方面，(与以60Gy或59.4Gy总剂量作为30或33个级分每周5天给予的涉及RT的标准护理治疗所递送的总剂量相比)，外部射束放疗现可以作为1.8或2Gy/级分(每周五天)且以等于或小于51Gy、优选地等于或小于48Gy、更优选地等于或小于42Gy的电离辐射总剂量给予。这种降低的电离辐射剂量通常可以作为单独治疗，或者与化疗或技术人员所了解的任何其它相关的全身模式组合递送。
根据本发明的一个实施方式，成胶质细胞瘤患者不适合涉及施用伴随辅助替莫唑胺(TMZ)化疗与RT(总剂量通常为以2Gy级分给予60Gy或以1.8Gy级分给予59.4Gy)组合的标准护理治疗。
此外，脑放疗后的急性放疗作用包括发生水肿，而随后的不良作用包括放射性坏死(与照射相关的组织死亡)。脑放疗后的其他不良结果包括肿瘤伪进展(即，与治疗有关的病变大小增加，随后是肿瘤反应)、脑炎症和肿瘤进展。在25-65％的接受脑放疗的患者中观察到神经认知障碍[参见Dirk De Ruysscher等人,放疗毒性(Radiotherapy Toxicity).Nature Review,2019,5]。因此，对于那些被确定为不能/不适合进行涉及RT的标准护理或有高风险不耐受涉及RT的标准护理的患者，本发明现提供了一种不同的治疗方案。这是由于与这些患者的治疗相容的RT总剂量的降低，即，由于降低了治疗毒性同时保持了治疗效果而使得治疗可用于这些患者。
本文所述的发明还可以应用于其它癌症适应症和临床阶段，通常用于罹患癌症且不能接受涉及RT的标准护理治疗的人类患者，其中所述癌症通常是皮肤癌，包括与AIDS相关的恶性肿瘤、黑色素瘤或鳞状癌；中枢神经系统癌症，包括例如脑癌、小脑癌、垂体癌、脊髓癌、脑干癌、眼癌或眼眶癌；头颈部癌；肺癌；乳腺癌；胃肠道癌，如肝癌和肝胆道癌、结肠癌、直肠癌和/或肛门癌、胃癌、胰腺癌、食管癌；男性生殖泌尿系统癌，例如前列腺癌、睾丸癌、阴茎癌和/或尿道癌；妇科癌，例如子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管癌、阴道癌和/或外阴癌；肾上腺和/或腹膜后癌；骨和软组织肉瘤，不考虑其位置；以及儿科癌症，例如威尔姆氏癌、成神经细胞瘤、中枢神经系统癌、尤文氏肉瘤等。
在本发明的一个实施方式中，当标准护理治疗中的总RT剂量为70Gy时，所述患者接受了在45和60Gy之间的总剂量。例如，当标准护理治疗的总RT剂量为70Gy时，所述患者可以接受45、45.5、46、46.5、47、47.5、48、48.5、49、49.5、50、50.5、51、51.5、52、52.5、53、53.5、54、54.5、55、55.5、56、56.5、57或57.5Gy。在本发明的一个优选实施方式中，所述患者可以接受在45和55Gy之间的总剂量，例如45、45.5、46、46.5、47、47.5、48、48.5、49、49.5、50、50.5、51、51.5、52、52.5、53、53.5、54、54.5或55Gy(标准护理治疗的总RT剂量为70Gy)。在本发明的一个更优选实施方式中，所述患者可以接受在47和52Gy之间的总剂量(标准护理治疗的总剂量为70Gy)。
在本发明的一个实施方式中，所述患者接受了在40和55Gy之间的总剂量(标准护理治疗中的总RT剂量为60Gy)。例如，所述患者可以接受小于54Gy，优选地等于或小于53Gy、52.8Gy或51Gy的剂量，更优选地等于或小于50Gy的剂量，甚至更优选地等于或小于49.1Gy、48Gy或42Gy的剂量。
在本发明的一个实施方式中，所述患者接受了29至37Gy的总辐射剂量(标准护理治疗中的总RT剂量为41Gy)。例如，所述患者可以接受37、35、33、31或29Gy。
纳米粒子和/或纳米粒子聚集物
尺寸
在本发明的精神下，术语“纳米粒子”是指尺寸在纳米范围内，通常在约1nm和约1000nm之间、优选地在约1nm和约500nm之间、甚至更优选地在约1和约100nm之间的产物，特别是合成产物。
术语“纳米粒子聚集物”是指纳米粒子集合物。
所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的尺寸通常可以通过电子显微镜(EM)技术测量，如技术人员众所周知的透射电子显微镜(TEM)或低温TEM。通常测量至少100个纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的尺寸，并且将纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的群体中位尺寸报告为纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的尺寸。
形状
由于纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的形状可能影响其“生物相容性”，因此优选具有相当均匀的形状的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物。出于药代动力学原因，因此优选形状基本上是球形、圆形或卵形的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物。这样的形状还有利于所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物与细胞相互作用或被细胞吸收。
组成/结构
在本文所述的一个优选方面，本发明的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物包含超过30重量％、优选地超过40重量％、50重量％、60重量％、70重量％或80重量％的至少一种原子序数(Z)在20和83之间、优选地在40和83之间、甚至更优选地在57和83之间的化学元素。
原子序数(Z)在20和83之间的化学元素的百分比的测定对没有下文所述的生物相容性表面涂层的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物(即，在纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的任何生物相容性表面涂层之前)进行。原子序数(Z)在20和83之间的化学元素的百分比的测定通常使用感应耦合等离子体(ICP)源来进行，如ICP-MS(质谱)工具，这是一种使用感应耦合等离子体使样品电离的质谱类型，或ICP-OES(光学发射光谱)工具，这是一种使用感应耦合等离子体产生以特定元素的波长特征发出电磁辐射的激发态原子和离子的发射光谱类型。定量结果通常表示为化学元素的重量/纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的重量的百分比(％)(即，％w/w)。
作为一个理论实例，如果纳米粒子和/或纳米粒子聚集物由氧化铪(HfO2)组成，则化学元素铪(Hf)(ZHf＝72)的重量/纳米粒子和/或纳米粒子聚集物(氧化铪(HfO2))的重量的理论百分比(％)等于85％(％w/w)：
178.49/210.49×100＝85％(％w/w)，其中178.49是Hf元素的分子量，210.49是HfO2材料的分子量。
构成纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的化学元素的任何实验定量都可以表示为该化学元素的重量/纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的重量的百分比，如上文在理论计算的上下文中所示。
在一个优选方面，所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物包含选自La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Hf、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au和Bi的至少一种，例如两种或三种不同的化学元素。
在一个优选方面，所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物是无机纳米粒子和/或纳米粒子聚集物，即构成所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的材料是通常选自氢氧化物、氧代氢氧化物、氧化物、金属、钨酸盐、硫化物及其任何混合物的无机材料。
纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的无机材料优选地具有至少7g/cm3的理论(体积)密度，并且可以选自任何表现出这种特性的材料并且在《化学物理学手册(Handbook ofChemistry and Physics)》(David R.Lide主编，第88版2007-2008)第4至43页的无机化合物的物理常数表中确定。
在一个优选方面，所述无机纳米粒子和/或纳米粒子聚集物包含选自La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Hf、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au和Bi的至少一种，例如两种或三种不同的化学元素。当所述无机纳米粒子和/或纳米粒子聚集物包含至少一种，例如两种或三种不同的Z在20和83之间的化学元素时，至少一种化学元素以对应于按重量计占单位重量的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物超过30％、优选地超过40％、50％、60％、70％或80％的水平(％w/w)存在于所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物内。
当构成纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的无机材料是金属氧化物时，该金属氧化物有利地选自氧化钛(TiO2)、氧化铈(IV)(CeO2)、氧化钕(III)(Nd2O3)、氧化钐(III)(Sm2O3)、氧化铕(III)(Eu2O3)、氧化钆(III)(Gd2O3)、氧化铽(III)(Tb2O3)、氧化镝(III)(Dy2O3)、氧化钬(Ho2O3)、氧化铒(Er2O3)、氧化铥(III)(Tm2O3)、氧化镱(Yb2O3)、氧化镥(lu2O3)、氧化铪(IV)(HfO2)、氧化钽(V)(Ta2O5)、氧化铼(IV)(ReO2)和氧化铋(III)(Bi2O3)。在本发明的上下文中，还可以使用无机金属氧化物的混合物来制备本发明的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物。无机金属氧化物可以掺杂La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb和/或Lu。
当构成纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的无机材料是金属时，该金属有利地选自金(Au)、铂(Pt)、钯(Pd)、锡(Sn)、钽(Ta)、镱(Yb)、锆(Zr)、铪(Hf)、铽(Tb)、铥(Tm)、铈(Ce)、镝(Dy)、铒(Er)、铕(Eu)、钬(Ho)、镧(La)、钕(Nd)、镨(Pr)、镥(Lu)及其混合物。在本发明的上下文中，还可以使用无机金属氧化物和金属的混合物来制备本发明的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物。
当构成纳米粒子的无机材料是硫化物时，该硫化物优选为硫化银(Ag2S)。
当构成纳米粒子的无机材料是钨酸盐时，该钨酸盐优选为钨酸钙(CaWO4)。
在一个优选方面，所述纳米粒子选自HfO2(氧化铪)纳米粒子、Au(金)纳米粒子、ReO2(氧化铼)纳米粒子及其混合物。
生物相容性涂层
在本发明描述的一个特定方面，本发明的各纳米粒子和/或纳米粒子聚集物还包含生物相容性表面涂层。
在一个优选方面，本发明的上下文中使用的各纳米粒子和/或纳米粒子聚集物可以涂覆有生物相容性材料，优选地涂覆有表现出隐身特性的试剂。实际上，当本发明的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物通过静脉内(IV)途径施用给受试者时，含有表现出隐身特性的试剂的生物相容性涂层特别有利于优化纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的生物分布。此类涂层负责纳米粒子或纳米粒子聚集物的所谓的“隐身特性”。表现出隐身特性的试剂可以是显示空间基团的试剂。此类基团可以选自例如聚乙二醇(PEG)；聚氧化乙烯；聚乙烯醇；聚丙烯酸酯；聚丙烯酰胺(聚(N-异丙基丙烯酰胺))；聚碳酰胺；生物聚合物；多糖如葡聚糖、木聚糖和纤维素；胶原蛋白；以及两性离子化合物如聚磺基甜菜碱；等等。
在另一个优选方面，各纳米粒子和/或纳米粒子聚集物可以涂覆有允许与生物靶标相互作用的试剂。此类试剂通常可以在纳米粒子或纳米粒子聚集物的表面上携带正电荷或负电荷。该电荷可以通过通常对浓度在0.2和10g/L之间变化的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物悬浮液进行ζ电位测量而容易地确定，所述纳米粒子悬浮在pH介于6和8之间的水性介质中。
在纳米粒子或纳米粒子聚集物表面上形成正电荷的试剂可以是例如氨基丙基三乙氧基硅烷或聚赖氨酸。在纳米粒子或纳米粒子聚集物表面上形成负电荷的试剂可以是例如磷酸盐(例如聚磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐等)、羧酸盐(例如柠檬酸盐或二羧酸，特别是琥珀酸)或硫酸盐。
纳米粒子或纳米粒子聚集物的完全生物相容性涂层可能特别有利于在人类患者中进行静脉内(IV)施用，以避免纳米粒子或纳米粒子聚集物表面与任何识别元件(巨噬细胞、调蛋白等)的相互作用。
生物相容性涂层特别允许纳米粒子和/或纳米粒子聚集物在流体中，通常在生理流体(如血液、血浆、血清等)、任何等渗介质或生理介质，例如药物施用所需的包含葡萄糖(5％)和/或NaCl(0.9)的介质中的稳定性。
稳定性可以通过下述方式来确认：使用干燥箱进行干提取物定量，并且在过滤(通常在0.22μm或0.45μm过滤器上进行)前后在纳米粒子和/或纳米粒子聚集物中测量。有利地，该涂层保留了纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的体内完整性，确保或改善了其生物相容性，并促进了其可选官能化(例如用间隔分子、生物相容性聚合物、靶向剂、蛋白质等)。
靶向
如本文所述的特定纳米粒子和/或纳米粒子聚集物还可以包含靶向剂，从而允许其与靶细胞上、通常是癌细胞上存在的识别元件相互作用。此类靶向剂通常在纳米粒子和/或纳米粒子聚集物积聚在靶标部位上、通常在肿瘤部位上后起作用。靶向剂可以是对人或动物体内存在的分子显示亲和力的任何生物或化学结构。例如，它可以是肽、寡肽或多肽、蛋白质、核酸(DNA、RNA、SiRNA、tRNA、miRNA等)、激素、维生素、酶、病理细胞表达的分子的配体，特别是肿瘤抗原、激素受体、细胞因子受体或生长因子受体的配体。所述靶向剂可以例如在由LHRH、EGF、叶酸、抗B-FN抗体、E-选择素/P-选择素、抗IL-2Ra抗体、GHRH等组成的组群中。
组合物
本文还描述了一种药物组合物，所述药物组合物包含如上文所述的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物以及药学上可接受的载体、媒剂或负载体。
在本文所述的一个优选方面，本文所述的药物组合物用于在人类患者中，通常在不能/不适合进行涉及放疗(RT)的标准护理治疗或者有高风险不耐受涉及放疗的标准护理治疗的人类患者中进行癌症治疗，其中所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物优选有利地包含超过30重量％的至少一种，例如两种或三种不同的原子序数(Z)在20和83之间、优选地在40和83之间的化学元素，其中所述癌症治疗通常包括向所述患者施用所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的步骤，以及将已经施用了所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的患者暴露于通常等于或小于涉及放疗的标准护理治疗所递送的总剂量的85％、优选地等于或小于80％、更优选地等于或小于79％、78％、77％、76％或75％，甚至更优选地等于或小于74％、73％、72％、71％或70％的电离辐射总剂量的步骤。
所述组合物可以呈固体、液体(通常是纳米粒子和/或纳米粒子聚集物悬浮液)、气雾剂、凝胶、糊状物等形式。优选组合物呈液体或凝胶形式。特别优选的组合物呈液体形式。
所采用的载体可以是技术人员已知的任何经典载体，例如生理盐水、等渗、无菌、缓冲溶液，或非水性媒剂溶液等。
所述组合物还可以包含稳定剂、甜味剂、表面活性剂、聚合物等等。它可以通过使用技术人员已知的药物配制技术配制为例如安瓿、气雾剂、瓶子、片剂、胶囊。
通常，呈液体或凝胶形式的组合物包含约0.05g/L和约450g/L之间的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物，例如约0.05g/L和约250g/L之间的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物，优选至少约10g/L、11g/L、12g/L、13g/L、14g/L、15g/L、16g/L、17g/L、18g/L、19g/L、20g/L、21g/L、22g/L、23g/L、24g/L、25g/L、26g/L、27g/L、28g/L、29g/L、30g/L、31g/L、32g/L、33g/L、34g/L、35g/L、36g/L、37g/L、38g/L、39g/L、40g/L、41g/L、42g/L、43g/L、44g/L、45g/L、46g/L、47g/L、48g/L、49g/L、50g/L、51g/L、52g/L、53g/L、54g/L、55g/L、56g/L、57g/L、58g/L、59g/L、60g/L、61g/L、62g/L、63g/L、64g/L、65g/L、66g/L、67g/L、68g/L、69g/L、70g/L、71g/L、72g/L、73g/L、74g/L、75g/L、76g/L、77g/L、78g/L、79g/L、80g/L、85g/L、90g/L、95g/L、100g/L、150g/L、200g/L、250g/L、300g/L、350g/L或400g/L纳米粒子和/或纳米粒子聚集物。
所述组合物中的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的浓度可以通过干提取物来测量。理想地，在干燥箱中对包含纳米粒子的悬浮液进行干燥步骤后测量干提取物。
施用途径
本发明的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物可以使用不同的可能途径施用给受试者，如局部(肿瘤内(IT)、动脉内(IA))、皮下、静脉内(IV)、真皮内、气道(吸入)、腹膜内、肌肉内、关节内、鞘内、眼内或口服途径(per os)，优选使用IT、IV或IA。
在适当时，可以进行重复注射或施用纳米粒子和/或纳米粒子聚集物。
放疗源
在本文所述的一个典型方面，纳米粒子和/或纳米粒子聚集物施用给待治疗的受试者，然后使所述受试者暴露于电离辐射。这些电离辐射通常选自X射线、γ射线、电子和质子。优选的电离辐射是X射线。
在一个优选方面，将所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物或者已经施用了所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的受试者暴露于电离辐射。
RT包括多种不同的治疗模式，包括外部射束治疗(涵盖光子、电子、质子和其它粒子)和内部/表面治疗(短程治疗和放射性药物)。在本文所述的一个优选方面，电离辐射选自X射线、γ射线、电子和质子。
如上文所指出，适当的辐射优选为电离辐射，并且可以有利地选自X射线、γ射线、电子束(电子)、离子束(如质子)和放射性同位素或放射性同位素发射。X射线是特别优选的电离辐射。
电离辐射通常是约2KeV至约25 000KeV，特别是约2KeV至约6000KeV(即6MeV)(LINAC源)。
总体上且以非限制性方式，在不同的情况下可以应用以下X射线来激发本文所述的粒子：
-2至50keV的浅表X射线：用于激发皮肤表面附近的纳米粒子(穿透数毫米)；
-50至150keV的X射线：用于诊断还有治疗；
-200至500keV的X射线(中电压)，可以穿透6cm厚的生物组织；
-1000keV至25 000keV的X射线(巨电压)。
放射性同位素可以替代地用作电离辐射(通常在镭治疗或短程治疗的背景下)。特别地，可以有利地使用碘I-125(t1/2＝60.1天)、钯Pd-103(t1/2＝17天)、铯Cs-137、锶Sr-89(t1/2＝50.5天)、钐Sm-153(t1/2＝46.3小时)和铱Ir-192。
电子束也可以用作电离辐射，其能量通常在4MeV和25MeV之间。
在一个特定方面，具体的单色照射源可用于选择性地产生能量接近或对应于构成本发明的上下文中使用的所选纳米粒子和/或纳米粒子聚集物金属材料的原子的所期望X射线吸收边缘的X射线辐射。
电离辐射优先为获自线性加速器(LINAC)的X射线或为质子。
组合
在本发明的一个特定方面，本文所述的用途和/或治疗性治疗还包括与本文所述的纳米粒子或纳米粒子聚集物同时或分开施用至少一种不同的治疗剂或药物，特别是免疫治疗剂给所述受试者，优选人类患者的步骤。
术语“免疫治疗剂”在本文中通常指能够增强受试者的免疫系统并被技术人员认可的任何分子、药物、细胞或基于细胞的疫苗、溶瘤病毒、基于DNA的疫苗、基于肽的疫苗、toll样受体激动剂、来源于细胞的囊泡以及其任何组合。所述分子或药物，特别是免疫治疗剂，可以例如选自单克隆抗体、细胞因子或其组合。
所述药剂或药物可以是例如吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)抑制剂，如l-甲基-D-色氨酸。
在本文所述的一个优选方面，所述单克隆抗体抑制CTLA-4分子或PD-1与其配体之间的相互作用。所述单克隆抗体有利地选自抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-Ll和抗PD-L2。所述单克隆抗体可以例如选自伊匹单抗(ipilimumab)、曲美木单抗(tremelimumab)、纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(prembolizumab)、皮地珠单抗(pidilizumab)和兰利珠单抗(lambrolizumab)。
在本文所述的另一个优选方面，所述单克隆抗体增强了CD27信号传导、CD137信号传导、OX-40信号传导、GITR信号传导和/或MHCII信号传导，和/或激活了CD40。所述单克隆抗体可以例如选自达西组单抗(dacetuzumab)、卢卡木单抗(lucatumumab)和乌瑞芦单抗(urelumab)。在本文所述的另一个方面，所述单克隆抗体抑制TGF-β信号传导或KIR信号传导。所述单克隆抗体可以例如选自非苏木单抗(fresolimumab)和利瑞鲁单抗(lirilumab)。
所述细胞因子可以有利地选自粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、FMS相关酪氨酸激酶3配体(FLT3L)、IFN-α、IFN-α2b、IFNγ、IL2、IL-7、IL-10和IL-15。
在本文所述的另一个优选方面，所述免疫治疗剂是免疫细胞因子，例如免疫细胞因子L19-IL2[参见Nicolle H.Rekers Radiotherapy and Oncology 2015]。
在本发明的背景下可用作免疫治疗剂的细胞种类通常是呈递肿瘤抗原、优选对待治疗的癌症特异的肿瘤抗原或对肿瘤抗原敏化的免疫细胞，如树突状细胞或T细胞；分泌免疫原性分子的细胞；死亡肿瘤细胞或正经历免疫原性细胞死亡的垂死肿瘤细胞，即以ICD典型量表达CRT和/或产生HMGB1和/或产生ATP的细胞，例如已经暴露于放疗的垂死或死亡肿瘤细胞。所述细胞可以是自体细胞或异体细胞。所述细胞优选为从待治疗的受试者分离的自体细胞。死亡或垂死肿瘤细胞可以是肿瘤成熟细胞或肿瘤干细胞。
在本发明的背景下可使用的toll样受体激动剂可以有利地选自TLR 2/4激动剂、TRL 7激动剂、TRL 7/8激动剂和TRL 9激动剂。toll样受体激动剂可以选自例如咪喹莫特(imiquimod)、卡介苗(bacillus Calmette-Guerin)和单磷酰脂质A。
在本发明的背景下可使用的免疫治疗剂的优选组合可以组合例如以下列表中的至少两个成员：细胞因子、单克隆抗体、Toll样受体激动剂和基于肽的疫苗。
术语“治疗剂”在本文中通常指用于癌症治疗的药剂，如生物化合物、小分子靶向治疗剂或细胞毒性化合物。
生物化合物是例如抗体，优选单克隆抗体(“mAb”)，如阿仑单抗(Alemtuzumab)、维布妥昔单抗(Brentuximab Vedotin)、卡妥索单抗(Catumaxoma)、地诺单抗(Denosumab)、吉妥珠单抗奥唑米星(Gemtuzumab ozogamicin)、替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、奥法木单抗(Ofatumumab)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、利妥昔单抗(rituximab)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕那木单抗(panatimumab)或托西莫单抗(tositumomab)。
小分子靶向治疗/剂通常抑制恶性细胞内突变、过度表达或其它关键蛋白上的酶结构域(癌症治疗背景下的潜在靶标)。一些治疗剂包括靶向细胞分裂的药剂(例如极光激酶抑制剂或周期蛋白依赖性激酶抑制剂)，或任何其它生物机制，如蛋白质周转和染色质修饰(例如组蛋白去乙酰酶抑制剂)。小分子靶向治疗/剂可以例如选自伊马替尼(imatinib)、雷帕霉素(rapamycin)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、尼罗替尼(nilotinib)、达沙替尼(dasatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、硼替佐米(bortezomib)和阿托伐他汀(atorvastatin)。
细胞毒性化合物为例如DNA修饰剂，如蒽环类药物(例如地塞米松(dexamethasone)、道诺霉素(daunorubicin)、伊达比星(idarubicin)或甲氨蝶呤(methotrexate))或抗有丝分裂剂(纺锤毒素，如长春新碱(vincristine)或长春花碱(vinblastine))；紫杉烷，如多西他赛(docetaxel)、拉罗他赛(larotaxel)、卡巴他赛(cabazitaxel)、太平洋紫杉醇(PG-太平洋紫杉醇和DHA-太平洋紫杉醇)、奥他赛(ortataxel)、替塞他赛(tesetaxel)或塔索普瑞新(taxoprexin)；吉西他滨(gemcitabine)；依托泊苷(etoposide)；丝裂霉素C；烷基化剂(例如美法仑(melphalan)或替莫唑胺(temozolomide))；基于铂的组分，如奥沙利铂或卡铂；和TLR(Toll样受体)-3配体。所述化合物可以是前药。所述前药(例如卡培他滨或伊立替康)以其活性形式在体内代谢以产生其预期治疗效果。
典型细胞毒性化合物可以是多学科(肿瘤学)团队已知且被团队视为与特定癌症和/或受试者相关的任何化疗剂。
已经在临床上证明了本文所述的发明的效果，并在下面取自进行中I期临床试验NCT01946867的中期结果的实施例3中进行了说明，所述结果在本文首次公开。根据指南RESCIST v1.1(Eisenhauer,E.A.,(2009)实体瘤的新反应评估标准：修订的RECIST指南(New response evaluation criteria in solid tumours:Revised RECIST guideline)(版本1.1)Eur.J.Cancer,45,第228-247页)，在特定的患者组(患有局部晚期口腔或口咽SCC)中，在显著低于标准护理治疗所用辐射总剂量的辐射总剂量下，施用包含根据本发明的纳米粒子聚集物的组合物然后用X射线照射引起了完全反应(CR)。应当注意，这些患者是RT反应者。令人惊讶地，在标准护理辐射剂量的大约71％的辐射总剂量下，可以在大量患者中实现CR。因此，数据表明本发明的纳米粒子和纳米粒子聚集物允许使用显著低于标准护理总剂量的辐射总剂量成功地治疗特定的癌症患者组。在本发明的某些实施方式中，可以用标准护理辐射总剂量的小于85％、优选地小于80％、更优选地小于75％、最优选地小于72％的辐射总剂量成功地治疗一些癌症患者。
以下实施例说明了本发明，但不限制其范围。
实施例
实施例1.HfO2纳米粒子的合成
将四甲基氢氧化铵(TMAOH)溶液加入到40g HfCl4溶液中。加入TMAOH溶液，直到最终悬浮液的pH达到7和13之间的pH。获得白色沉淀物。
将沉淀物进一步转移到高压釜中，并在120℃和300℃之间的温度下加热，以进行结晶。冷却之后，用去离子水洗涤悬浮液。
进行胶溶步骤以获得纳米粒子或纳米粒子聚集物的稳定悬浮液。
然后向胶溶溶液中加入六偏磷酸钠悬浮液，并将悬浮液的pH调节到6和8之间的pH。
组合物中HfO2纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的浓度通常通过在干燥烘箱中对上述悬浮液进行干燥步骤后的干提取物来测量。
对于体内实验，通常使用5％葡萄糖进行配制步骤。
实施例2.Au纳米粒子的合成
通过在水溶液中用柠檬酸钠还原氯化金来获得金纳米粒子。方案由G.FrensNature Physical Science 241(1973)21修改而来。
在一个典型实验中，将HAuCl4溶液加热到沸腾。随后，加入柠檬酸钠溶液。将所得溶液保持在沸腾下再持续5分钟的时间段。
通常通过小心地调节柠檬酸盐对金前体比率将纳米粒子的尺寸从15调节到105nm。
然后使用超滤装置(Amicon搅拌小室型号8400，来自Millipore)和30kDa纤维素膜对所制备的金纳米粒子悬浮液进行浓缩。
所得悬浮液最终在层流罩下滤过0.22μm截止膜过滤器(PES膜，Millipore)，并在4℃保存。
通过ICP-MS测定金含量，并表示为[Au](g/L)。
使用透射电子显微镜(TEM)，通过对超过100个粒子进行计数，取最长的纳米粒子维度进行尺寸测量来确定粒子尺寸。
实施例3.在I期临床试验NCT01946867中对不适合标准护理治疗的局部晚期III期或IVA期HNSCC患者的治疗
口腔或口咽III期或IVA期HNSCC标准护理是顺铂和总剂量70Gy的照射。在这项正在进行中的I期试验中，年龄大于或等于70岁或者大于或等于65岁、不适合接受顺铂且经得起治愈意图下RT的口腔或口咽III期或IVA期(美国癌症联合委员会(AJCC指南，第7版，2010年)HNSCC患者用根据本发明的一个实施方式的组合物进行治疗。中期数据可获自35名患者。
患者接受单次肿瘤内(IT)注射形式的包含5％葡萄糖、53.3g/L带有带负电相容性涂层的结晶氧化铪纳米粒子的组合物，然后通过在7周内以2Gy级分(每周5个级分)递送强度调节放疗(IMRT)进行激活。给患者注射体积对应于肿瘤体积22％的组合物。在50Gy之后以及在70Gy辐射总剂量之后再次测量反应率。
中期结果表明，令人惊讶地，约四分之一患者仅在治疗5周后在50Gy总剂量(相当于标准护理治疗的71.4％)时而不是7周(即，施用全部70Gy标准护理剂量时)后经历完全反应(CR)。这些患者在50Gy时已经达到了他们的最佳总体反应(BOR)，即CR。
在第二测量时间点，即进入研究11周和RT结束后4周时，另有34％患者达到CR或部分反应(PR)的BOR。实际上，这些患者可能在给予全部70Gy标准护理辐射剂量之前就已经达到了他们的BOR。其余患者(约30％)在50Gy和70Gy时均经历稳定疾病(SD)抑或进展性疾病(PD)。因此，PD患者对RT反应不完全。
这些意想不到的结果证明了所述创新治疗在这一虚弱又难治的患者群体中的功效。
现在，在施用本发明的纳米粒子后，可以用远低于标准护理治疗的辐射剂量成功地治疗这一患者亚群。

Claims (18)

1.一种用于在不适合进行涉及放疗(RT)的标准护理治疗的人类患者中或在有高风险不耐受涉及RT的标准护理治疗的患者中进行癌症治疗的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物，其中所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物包含超过30重量％的至少一种原子序数(Z)在20和83之间的化学元素，其中所述癌症治疗包括向所述患者施用所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的步骤，以及将已经施用了所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的患者暴露于等于或小于针对所述癌症的涉及RT的标准护理治疗所递送的总剂量的85％的电离辐射总剂量的步骤。
2.根据权利要求1所述的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物，其中所述患者不适合进行涉及RT的标准护理治疗，因为所述患者忌用所述治疗。
3.根据权利要求1或2所述的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物，其中所述患者满足以下标准中的至少一项：
a.根据综合老年病学评估(CGA)，脆弱或虚弱，
b.如使用成人共病评估27(ACE-27)和查尔森共病指数(CCI)所评估，具有高共病指数评分，
c.根据国家癌症研究所常见毒性标准(NCI CTC)，存在2级以上的器官功能障碍，
d.如ECOG功能状态2以上或等效卡氏功能状态所衡量，具有不良功能状态，
e.暴露于超过4种不同的处方药物，
f.年老且根据CGA的部分或全部分量评价评估为“健康”，但存在对不耐受治疗的风险因素的累积暴露，
g.临床分期时观察到局部晚期肿瘤，
h.在临床分期时患有不能动手术的IIIA期或IIIB期非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物，其中所述人类患者在临床分期时患有局部晚期肿瘤。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物，其中所述癌症选自皮肤癌、中枢神经系统癌、头颈部癌、肺癌、乳腺癌、胃肠道癌、男性生殖泌尿系统癌、妇科癌、肾上腺和/或腹膜后癌、骨和软组织肉瘤或儿科癌症。
6.根据权利要求5所述的用途的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物，其中所述患者在临床分期时患有局部晚期III期或IV期头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)，并接受作为单独治疗或者与化疗或任何其它相关的全身模式组合递送的等于或小于59.5Gy、优选地等于或小于56Gy、更优选地等于或小于52.5Gy、甚至更优选地等于或小于50Gy的辐射总剂量。
7.根据权利要求5所述的用途的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物，其中所述患者在临床分期时患有被评估为不能动手术的IIIA期或IIIB期非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤，并接受作为单独治疗或者与化疗或任何其它相关的全身模式组合递送的等于或小于56.1Gy、优选地等于或小于52.8Gy或51Gy、更优选地等于或小于50Gy、甚至更优选地等于或小于49.1Gy、48Gy或42Gy的辐射总剂量。
8.根据权利要求5所述的用途的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物，其中所述患者患有能动手术的局部晚期食管癌肿瘤，优选鳞状细胞食管癌肿瘤，并接受作为单独治疗或者与化疗或任何其它相关的全身模式组合递送的等于或小于35.2Gy、优选地等于或小于33.1Gy或31.1Gy、更优选地等于或小于30Gy、甚至更优选地等于或小于29Gy的手术前辐射总剂量。
9.根据权利要求5所述的用途的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物，其中所述患者患有成胶质细胞瘤，并接受作为单独治疗或者与化疗或任何其它相关的全身模式组合递送的等于或小于51Gy、优选地等于或小于48Gy、更优选地等于或小于42Gy的辐射总剂量。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的用途的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物，其中各纳米粒子包含选自La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Hf、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au和Bi的至少一种化学元素。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的用途的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物，其中所述纳米粒子是无机纳米粒子。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的用途的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物，其中各纳米粒子和/或纳米粒子聚集物还包含生物相容性表面涂层。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的用途的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物，其中所述纳米粒子选自HfO2纳米粒子、Au纳米粒子、ReO2纳米粒子及其任何混合物。
14.一种包含如权利要求1至13中任一项所述的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物以及药学上可接受的载体或负载体的药物组合物，所述药物组合物用于在不适合进行涉及RT的标准护理治疗的人类患者中或在有高风险不耐受涉及RT的标准护理治疗的患者中进行癌症治疗，其中所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物包含超过30重量％的至少一种原子序数(Z)在20和83之间的化学元素，其中所述癌症治疗包括向所述患者施用所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的步骤，以及将已经施用了所述纳米粒子和/或纳米粒子聚集物的患者暴露于等于或小于针对所述癌症的涉及RT的标准护理治疗所递送的总剂量的85％的电离辐射总剂量的步骤。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的用途的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物或根据权利要求14所述的用途的药物组合物，其中所述电离辐射选择自X射线、γ射线、电子和质子。
16.根据权利要求1至13和15中任一项所述的用途的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物或根据权利要求14或15所述的用途的药物组合物，其中所述治疗还包括同时或分开向所述人类患者施用至少一种不同的治疗剂。
17.根据权利要求16所述的用途的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物或所述的用途的药物组合物，其中所述至少一种不同的治疗剂是选自单克隆抗体、细胞因子及其组合的免疫治疗剂。
18.根据权利要求17所述的用途的纳米粒子和/或纳米粒子聚集物或所述的用途的药物组合物，其中所述至少一种不同的治疗剂选自生物化合物、小分子靶向治疗剂、细胞毒性化合物及其组合。
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