TW202031291A - 治療對pd-1/pd-l1傳訊抑制劑無反應的癌症之方法及藥物 - Google Patents

Abstract

本發明係關於用於治療在個體中之癌症的藥物、治療方法、套組及用途，其等之特徵在於VEGF傳訊抑制劑與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係被組合給予；以及關於VEGF傳訊抑制劑、PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，與其等之組合。

Description

治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑無反應的癌症之方法及藥物

本發明係關於用於治療個體中之癌症的藥物、治療方法、套組與用途，還有VEGF傳訊抑制劑、PD-1/PD-L1傳訊抑制劑以及其等之組合，其特徵在於VEGF傳訊抑制劑與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係被組合給予。更明確地說，本發明係關於用於治療在對PD-1/PD-L1無反應的個體中之癌症的藥物、治療方法、套組與用途，還有VEGF傳訊抑制劑、PD-1/PD-L1傳訊抑制劑以及其等之組合，其特徵在於VEGF傳訊抑制劑與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係被組合給予。

計畫性細胞死亡1(programmed cell death 1，PD-1)受體以及PD-1配體1與2(分別為PD-L1與PD-L2)，係在免疫調節作用中扮演重要的作用。在活化T細胞上表現的PD-1，會被PD-L1(也被稱為B7-H1)與PD-L2所活化，其等係由基質細胞、腫瘤細胞或該等兩者所同時表現，同時擴增PD-1的傳訊作用會導致T細胞喪失複製能力，以及攻擊癌細胞的能力，最終導致細胞死亡。給予這些傳訊抑制劑蛋白質，例如抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體，可以重新活化T細胞並恢復細胞毒性免疫功能。

人類血管內皮生長因子(VEGF/VEGF-A)，係與腫瘤及眼內疾病相關之正常和異常血管生成與新生血管形成的限制作用有關。VEGF係為從許多種來源分離出來的同型二聚體醣蛋白。對於內皮細胞來說，VEGF具有促進其分裂之活性。VEGF在胎兒血管生成以及成人血管新生過程中，具有重要的調節功能。直到2018年10月之前，已經有三種產品獲准在日本進行製造與銷售，以作為血管生成抑制劑(VEGF抑制劑)。這三種產品分別是貝伐單抗(bevacizumab)(專用藥名：癌司停(Avastin))、雷莫蘆單抗(ramucirumab)(專用藥名：欣銳擇(Cyramza))和阿柏西普(aflibercept)(專用藥名：柔癌捕(Zaltrap))。

納武利尤單抗(Nivolumab)(專用藥名：保疾伏(Opdivo))以及派姆單抗(pembrolizumab)(專用藥名：吉舒達(Keytruda))，係為可以商業上取得之抗PD-1抗體，並且阿特珠單抗(atezolizumab)(專用藥名：癌自癒(Tecentriq))與阿維魯單抗(avelumab)(專用藥名：百穩益(Bavencio))，以及度伐魯單抗(durvalumab)(專用藥名：抑癌寧(Imfinzi))，係為可以商業上取得之抗PD-1抗體。

直到2018年10月之前，伊匹單抗(ipilimumab) (一種抗CTLA4抗體；專用藥名：益伏(Yervoy))，係為唯一獲准與這些PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合使用之藥物。PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係另外以單一藥劑的形式來進行給予。

然而，目前仍在尋找在結合使用抗癌劑和免疫療法下，具有協同作用之更有效的療法(非專利參考文獻1)。PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與VEGF傳訊抑制劑之組合，也尚在進行研發(專利參考文獻1-5)。 [先前技術文獻] [專利文獻]

專利文獻1 JP2012-511329 A 專利文獻2 JP2017-506227 A 專利文獻3 JP 2018-522887 A 專利文獻4 JP 2018-529375 A 專利文獻5 JP 2018-522850 A [非專利文獻]

非專利文獻1 Cancer J. 2018 Jul/Aug; 24(4): 193-204.

[發明欲解決之課題]

本發明係提供用於治療癌症之藥物、治療方法、套組與用途，還有VEGF傳訊抑制劑、PD-1/PD-L1傳訊抑制劑以及其等之組合。更明確地說，本發明提供用於治療在對PD-1/PD-L1無反應的個體中之癌症的藥物、治療方法、套組與用途，還有VEGF傳訊抑制劑、PD-1/PD-L1傳訊抑制劑以及其等之組合。

本案發明人經過認真的研究後發現，比起分別單獨使用VEGF傳訊抑制劑或PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，將VEGF傳訊抑制劑與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合，對於癌症治療中更為有效，亦即其可以提供協同作用。明確地說，本案發明人發現，VEGF傳訊抑制劑與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的組合，對於治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑無反應的癌症係為有效的，並從而得以完成本發明。

依據本發明之藥物是用於治療在個體中之癌症的藥物，其包含PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，用於與VEGF傳訊抑制劑組合使用。

依據本發明之藥物是用於治療在個體中之癌症的藥物，其包含VEGF傳訊抑制劑，用於與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合使用。

依據本發明之藥物是用於治療在個體中之癌症的藥物，其包含VEGF傳訊抑制劑與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑。

依據本發明之藥物是用於治療在個體中之癌症的藥物，其中PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與VEGF傳訊抑制劑係被組合給予。

依據本發明的上述藥物中的任何一種，係為其中該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與VEGF傳訊抑制劑，係被同時、分別或連續進行給予之藥物。

依據本發明的上述藥物中的任何一種，係為其中該VEGF傳訊抑制劑，係為VEGF拮抗劑或VEGFR拮抗劑之藥物。

依據本發明的上述藥物中的任何一種，係為其中該VEGF傳訊抑制劑，係為抗-VEGF抗體或抗-VEGFR抗體之藥物。

依據本發明的上述藥物中的任何一種，係為其中該抗-VEGF抗體或該抗-VEGFR抗體，係為貝伐單抗(bevacizumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)或阿柏西普β(aflibercept beta)之藥物。

依據本發明的上述藥物中的任何一種，係為其中該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，係為PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑之藥物。

依據本發明的上述藥物中的任何一種，係為其中該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，係為AMP-224、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C、MPDL3280A、納武利尤單抗(nivolumab)、AMP-514、派姆單抗(pembrolizumab；MK-3475)、REGN2810、PDR001、BGB-A317或皮地利珠單抗(pidilizumab；CT-011)之藥物。

依據本發明的上述藥物中的任何一種，係為其中該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係為抗PD-L1抗體之藥物。

依據本發明的上述藥物中的任何一種，其可以是其中該癌症係選自於由乳癌、肝癌、包括小細胞肺癌之肺癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、胰臟癌、膽道癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、腎癌、食道癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤、頭頸癌、惡性胸膜間皮瘤、神經膠質母細胞瘤、泌尿上皮癌、軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、病毒陽性實體癌、病毒陰性實體癌、白血病、鱗狀細胞癌、梅克爾氏細胞癌(Merkel cell carcinoma)、小兒惡性實體瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、何杰金氏淋巴瘤和子宮癌所構成的群組之藥物。

依據本發明的藥物係為用於治療癌症的藥物，其包含與VEGF傳訊抑制劑組合使用之PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，其中相較於在該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑未與該VEGF傳訊抑制劑組合給予的情況，該藥物可以改善在要需治療癌症，且係同時、分別或連續給予PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與VEGF傳訊抑制劑的個體之群組中的反應率。

依據本發明的藥物係為用於治療癌症的藥物，其包含與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合使用之VEGF傳訊抑制劑，其中相較於在該VEGF傳訊抑制劑未與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合給予的情況，該藥物可以改善在包含需要治療癌症，且係同時、分別或連續給予PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與VEGF傳訊抑制劑的個體之群組中的反應率。

依據本發明的藥物係為用於治療癌症的藥物，其包含PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與VEGF傳訊抑制劑，其中相較於在該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，未與該VEGF傳訊抑制劑組合給予，或是在該VEGF傳訊抑制劑並未與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合給予時，該藥物可以改善在包含需要治療癌症，且係同時、分別或連續給予PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與VEGF傳訊抑制劑的個體之群體中的反應率。

依據本發明的套組係為用於治療個體中之癌症的套組，其包含PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，用於與VEGF傳訊抑制劑組合給予。

依據本發明的套組係為用於治療個體中之癌症的套組，其包含VEGF傳訊抑制劑，用於與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合給予。

依據本發明的套組係為用於治療個體中之癌症的套組，其包含與VEGF傳訊抑制劑與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑。

依據本發明的套組係為用於治療癌症的套組，其中PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與VEGF傳訊抑制劑係被組合給予。

依據本發明上述套組中之任何一者，其係為其中PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與VEGF傳訊抑制劑，係被同時、分別或連續進行給予的套組。

依據本發明上述套組中之任何一者，其係為其中該VEGF傳訊抑制劑係為VEGF拮抗劑或VEGFR拮抗劑的套組。

依據本發明上述套組中之任何一者，其係為其中該VEGF傳訊抑制劑係為抗VEGF抗體或抗VEGFR抗體的套組。

依據本發明上述套組中之任何一者，其係為其中該抗VEGF抗體係為貝伐單抗、雷莫蘆單抗或阿柏西普β的套組。

依據本發明上述套組中之任何一者，其係為其中該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係為PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑的套組。

依據本發明上述套組中之任何一者，其係為其中該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係為AMP-224、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C、MPDL3280A、納武利尤單抗、AMP-514、派姆單抗(MK-3475)、REGN2810、PDR001、BGB-A317或皮地利珠單抗(CT-011)的套組。

依據本發明上述套組中之任何一者，其係為其中該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係為抗PD-L1抗體的套組。

依據本發明的上述套組中之任何一者，其可以是其中該癌症係選自於由乳癌、肝癌、包括小細胞肺癌之肺癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、胰臟癌、膽道癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、腎癌、食道癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤、頭頸癌、惡性胸膜間皮瘤、神經膠質母細胞瘤、泌尿上皮癌、軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、病毒陽性實體癌、病毒陰性實體癌、白血病、鱗狀細胞癌、梅克爾氏細胞癌、小兒惡性實體瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、何杰金氏淋巴瘤和子宮癌所構成之群組的套組。

依據本發明的套組係為用於治療癌症的套組，其包含與VEGF傳訊抑制劑組合使用之PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，其中相較於在該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑未與該VEGF傳訊抑制劑組合給予的情況，該套組可以改善在包含需要治療癌症，且係同時、分別或連續給予PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與VEGF傳訊抑制劑的個體之群組中的反應率。

依據本發明的套組係為用於治療癌症的套組，其包含與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合使用之VEGF傳訊抑制劑，其中相較於在該VEGF傳訊抑制劑未與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合給予的情況，該套組可以改善在包含需要治療癌症，且係同時、分別或連續給予PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，與VEGF傳訊抑制劑的個體之群組中的反應率。

依據本發明的套組係為用於治療癌症的套組，其包含PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與VEGF傳訊抑制劑，其中相較於在該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑未與該VEGF傳訊抑制劑組合給予，或是在該VEGF傳訊抑制劑並未與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合給予的情況，該套組可以改善在包含需要治療癌症，且係同時、分別或連續給予PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與VEGF傳訊抑制劑的個體之群組中的反應率。

依據本發明的治療方法係為一種治療癌症的方法，其包括對個體給予在此所描述的各個具體實施例中之本發明的一或多種藥物與套組，以及VEGF傳訊抑制劑、PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與其等之組合的步驟。

依據本發明的用途係為PD-1/PD-L1傳訊抑制劑及/或VEGF傳訊抑制劑，用於製造本發明的藥物或套組之用途。

依據本發明的該VEGF傳訊抑制劑，係為用於治療癌症之VEGF傳訊抑制劑，並且係與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑對有需求的個體進行組合給予。

依據本發明的PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，係為用於治療癌症之PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，並且係與VEGF傳訊抑制劑對有需求的個體進行組合給予。

依據本發明的組合係為用於治療癌症之VEGF傳訊抑制劑與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的組合。 [發明之效果]

比起分別單獨使用VEGF傳訊抑制劑或PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，依據本發明的藥物、治療方法、套組與用途、以及VEGF傳訊抑制劑、PD-1/PD-L1傳訊抑制劑、還有其等之組合，可以更有效地治療個體中之癌症。更明確地說，比起分別單獨使用VEGF傳訊抑制劑或PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，本發明可以更有效地治療個體中，對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑無反應的癌症。

[用以實施發明的形態]

本發明的具體實施例將通過以下之實施例來詳細解釋。在該等具體實施例與實施例中沒有特別進行說明之處，係採用標準操作手冊中所描述的方法，例如在J. Sambrook, E. F. Fritsch and T. Maniatis (Ed.), Molecular cloning, a laboratory manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2001) ，以及 F.M. Ausubel, R. Brent, R. E. Kingston, D. D. Moore, J. G. Seidman, J. A. Smith, K. Struhl (Ed.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Ltd.中所描述者，或其之修改與變更方法。此外，在使用市售套組或測量設備之處，除非有特殊說明，否則均採用其等隨附的操作手冊。

此外，對於習於此藝者來說，本發明之目的、特徵、優點與概念，將會依據本說明書中之描述內容而變得清楚，同時基於本案說明書中之描述內容，習於此藝者將能夠容易地重現本發明。以下所描述之本發明的具體實施例與實施例，展示了本發明之較佳具體實施例。其等係為了例示說明或解釋之目的而提供，並不是要侷限本發明。對於習於此藝者來說，顯然可以本案發明說明書中之描述內容為基礎，在本文揭示的本發明之目的和範圍內進行各種變化與修改。

==依據本發明之藥物== 依據本發明的藥物係為用於治療在個體中之癌症的藥物，其中PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與VEGF傳訊抑制劑係被組合給予。在該藥物中，該癌症係較佳地為對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性之癌症。

依據本發明的藥物係為用於治療在對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑有抗藥性的個體中之癌症的藥物。在一具體實施例中，該藥物包含PD-1/PD-L1傳訊抑制劑。該藥物係較佳地為一種用來與VEGF傳訊抑制劑組合使用的藥物。

依據本發明的藥物係為用於治療在對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑有抗藥性的個體中之癌症的藥物。在一具體實施例中，該藥物包含VEGF傳訊抑制劑。該藥物係較佳地為一種用來與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合使用的藥物。

依據本發明的藥物係為用於治療癌症的藥物，其中該癌症已經在個體中呈現了對於PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的抗藥性。在一具體實施例中，該藥物包含VEGF傳訊抑制劑與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑。

依據本發明之上述藥物中的任何一種，其可以是其中該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與該VEGF傳訊抑制劑，係被同時、分別或連續給予之藥物。此外，在依據本發明之上述藥物中的任何一種中，該癌症可以是一種具有先天抗藥性，或是已後天抗藥性或已復發之癌症。

依據本發明的藥物係為用於治療在對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑有抗藥性的個體中之癌症的藥物。在一具體實施例中，該藥物包含PD-1/PD-L1傳訊抑制劑。該藥物係較佳地為一種用來與VEGF傳訊抑制劑組合使用的藥物。在該藥物中，該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與該VEGF傳訊抑制劑，可以被同時、分別或連續給予。在一具體實施例中，相較於在該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑並未與該VEGF傳訊抑制劑組合給予的情況，該藥物可以改善在包含需要治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性之癌症的個體之群組中的反應率。

依據本發明的藥物係為用於治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性的癌症的藥物。在一具體實施例中，該藥物包含VEGF傳訊抑制劑。該藥物係較佳地為是與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合給予的藥物。在該藥物中，該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與該VEGF傳訊抑制劑可以同時、分別或連續進行給予。在一具體實施例中，相較於VEGF傳訊抑制劑並未與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合給予時的情況，該藥物可以改善包括需要治療對於PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性之癌症的個體之群組中的反應率。

依據本發明的藥物係為用於治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性的癌症的藥物。在一具體實施例中，該藥物包含PD-1/PD-L1傳訊抑制劑以及VEGF傳訊抑制劑。在該藥物中，該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與該VEGF傳訊抑制劑可以同時、分別或連續進行給予。在一具體實施例中，其中相較於在該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑未與該VEGF傳訊抑制劑組合給予，或是該VEGF傳訊抑制劑未與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合給予的情況，該藥物可以改善在要需治療對於PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性之癌症的個體之群組中的反應率。

關於依據本發明的上述藥物，其之特徵在於改善包括對於需要治療癌症的個體之群組中的反應率，該癌症對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係具有抗藥性，在一具體實施例中，在該包括需要治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性癌症的個體之群組中，可以包括在給予PD-1/PD-L1傳訊抑制劑之前，尚未通過診斷來檢查是否存在抗藥性之個體。或者，在該藥物的另一具體實施例中，在該包括需要治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性癌症的個體之群組中，可以包括在給予PD-1/PD-L1傳訊抑制劑之前，已經過檢查是否存在抗藥性並確認具有抗藥性的個體。在又一具體實施例中，該抗藥性可以是由包含PD-1/PD-L1傳訊抑制劑之傳統治療所引起的抗藥性。

關於依據本發明的上述藥物中之任何一種，該VEGF傳訊抑制劑可以是VEGF拮抗劑或VEGFR拮抗劑。

關於依據本發明的上述藥物中之任何一種，該VEGF傳訊抑制劑可以是抗VEGF抗體或抗VEGFR抗體。在該藥物中，該抗VEGF抗體或該抗VEGFR抗體，係較佳地為是貝伐單抗、雷莫蘆單抗或阿柏西普β。

關於依據本發明的上述藥物中之任何一種，該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑可以是PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑。在該藥物中，該PD-1拮抗劑可以是AMP-224、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C、MPDL3280A、納武利尤單抗、AMP-514、派姆單抗(MK-3475)、REGN2810、PDR001、BGB-A317或皮地利珠單抗(CT-011)。在該藥物中，該PD-1拮抗劑係較佳地為抗PD-1抗體，係進一步較佳地為納武利尤單抗、AMP-514、派姆單抗(MK-3475)、REGN2810、PDR001、BGB-A317或皮地利珠單抗(CT-011)，更佳地為納武利尤單抗或派姆單抗。此外，在該藥物中，該PD-L1拮抗劑可以是抗PD-L1抗體。在該藥物中，該PD-L1拮抗劑可以是度伐魯單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗(MSB0010718C)、BMS-936559、MPDL3280A或MEDI4736，並且係較佳地為度伐魯單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗。

依據本發明的上述藥物中之任何一種，可以是其中該癌症係選自於由乳癌、肝癌、包括小細胞肺癌之肺癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、胰臟癌、膽道癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、腎癌、食道癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤、頭頸癌、惡性胸膜間皮瘤、神經膠質母細胞瘤、泌尿上皮癌、軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、病毒陽性實體癌、病毒陰性實體癌、白血病、鱗狀細胞癌、梅克爾氏細胞癌、小兒惡性實體瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、何杰金氏淋巴瘤和子宮癌所構成之群組的藥物。

==依據本發明的套組== 依據本發明的套組係為包含VEGF傳訊抑制劑及/或PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的套組。在一具體實施例中，該套組係為用於治療在個體中之癌症的套組。在該套組中，該癌症係較佳地為是對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性的癌症。

依據本發明的套組係為用於治療在對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑有抗藥性的個體中之癌症的套組。在一具體實施例中，該套組包含PD-1/PD-L1傳訊抑制劑。該套組係較佳地為與VEGF傳訊抑制劑組合使用的套組。

依據本發明的套組係為用於治療在對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑有抗藥性的個體中之癌症的套組。在一具體實施例中，該套組包含VEGF傳訊抑制劑。該套組係較佳地為與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合使用的套組。

依據本發明的套組係為用於治療癌症的套組，其中該癌症已經在個體中呈現了對於PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的抗藥性。在一具體實施例中，該套組包含VEGF傳訊抑制劑與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑。

對於依據本發明的上述套組中之任何一種，該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與該VEGF傳訊抑制劑，可以被同時、分別或連續進行給予。此外，在依據本發明的上述套組中之任何一種中，該癌症可以是一種具有先天抗藥性，或是已後天抗藥性或已復發之癌症。

依據本發明的套組係為用於治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性的癌症的套組。在一具體實施例中，該套組包含PD-1/PD-L1傳訊抑制劑。該套組係較佳地為一種用來與VEGF傳訊抑制劑組合使用的套組。在該套組中，該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與該VEGF傳訊抑制劑，可以被同時、分別或連續給予。在一具體實施例中，相較於在該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑並未與該VEGF傳訊抑制劑組合給予的情況，該套組可以改善在包含需要治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性之癌症的個體之群組中的反應率。

依據本發明的套組係為用於治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性的癌症的套組。在一具體實施例中，該套組包含VEGF傳訊抑制劑。該套組係較佳地為一種用來與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合使用的套組。在該套組中，該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與該VEGF傳訊抑制劑，可以被同時、分別或連續給予。在一具體實施例中，相較於在該VEGF傳訊抑制劑並未與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合給予的情況，該套組可以改善在包含需要治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性之癌症的個體之群組中的反應率。

依據本發明的套組係為用於治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性的癌症的套組。在一具體實施例中，該套組包含VEGF傳訊抑制劑與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑。在該套組中，該VEGF傳訊抑制劑與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，可以被同時、分別或連續給予。在一具體實施例中，相較於在該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑並未與該VEGF傳訊抑制劑組合給予，或該VEGF傳訊抑制劑並未與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合給予的情況，該套組可以改善在包含需要治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性之癌症的個體之群組中的反應率。

關於依據本發明的上述套組，其之特徵在於改善包括對於需要治療癌症的個體之群組中的反應率，該癌症對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係具有抗藥性，在一具體實施例中，在該包括需要治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性癌症的個體之群組中，可以包括在給予PD-1/PD-L1傳訊抑制劑之前，尚未通過診斷來檢查是否存在抗藥性之個體。或者，在該套組的另一具體實施例中，在該包括需要治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性癌症的個體之群組中，可以包括在給予PD-1/PD-L1傳訊抑制劑之前，已經過檢查是否存在抗藥性並確認具有抗藥性的個體。在又一具體實施例中，該抗藥性可以是由包含PD-1/PD-L1傳訊抑制劑之傳統治療所引起的抗藥性。

關於依據本發明的上述套組中之任何一種，該VEGF傳訊抑制劑可以是VEGF拮抗劑或VEGFR拮抗劑。

關於依據本發明的上述套組中之任何一種，該VEGF傳訊抑制劑可以是抗VEGF抗體或抗VEGFR抗體。在該套組中，該抗VEGF抗體或該抗VEGFR抗體，係較佳地為是貝伐單抗、雷莫蘆單抗或阿柏西普β。

關於依據本發明的上述套組中之任何一種，該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑可以是PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑。在套組中，該PD-1拮抗劑可以是AMP-224、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C、MPDL3280A、納武利尤單抗、AMP-514、派姆單抗(MK-3475)、REGN2810、PDR001、BGB-A317或皮地利珠單抗(CT-011)。在該套組中，該PD-1拮抗劑係較佳地為抗PD-1抗體，係進一步較佳地為納武利尤單抗、AMP-514、派姆單抗(MK-3475)、REGN2810、PDR001、BGB-A317或皮地利珠單抗(CT-011)，且更佳地為納武利尤單抗或派姆單抗。此外，在該套組中，該PD-L1拮抗劑可以是抗PD-L1抗體。在該套組中，該PD-L1拮抗劑可以是度伐魯單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MSB0010718C、MPDL3280A或MEDI4736，並且係較佳地為度伐魯單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗。

依據本發明的上述套組中之任何一種，可以是一種其中該癌症係選自於由乳癌、肝癌、包括小細胞肺癌之肺癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、胰臟癌、膽道癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、腎癌、食道癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤、頭頸癌、惡性胸膜間皮瘤、神經膠質母細胞瘤、泌尿上皮癌、軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、病毒陽性實體癌、病毒陰性實體癌、白血病、鱗狀細胞癌、梅克爾氏細胞癌、小兒惡性實體瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、何杰金氏淋巴瘤和子宮癌所構成的群組之套組。

==依據本發明的治療方法== 依據本發明的治療方法係為用於治療在個體中之癌症的方法。

在一具體實施例中，依據本發明的治療方法包括對該個體給予PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的步驟。在該治療方法中，該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係較佳地與VEGF傳訊抑制劑組合給予。

在一具體實施例中，依據本發明的治療方法包括對該個體給予VEGF傳訊抑制劑的步驟。在該治療方法中，該VEGF傳訊抑制劑係較佳地與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合給予。

在一具體實施例中，依據本發明的治療方法包括對該個體給予PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的步驟，以及給予VEGF傳訊抑制劑的步驟。

在依據本發明的上述任何一種治療方法中，該癌症係較佳地為對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性的癌症。

在依據本發明的上述任何一種治療方法中，PD-1/PD-L1傳訊抑制劑和VEGF傳訊抑制劑，可以同時、分別或連續給予。此外，在依據本發明的上述任何一種治療方法中，該癌症可以是一種具有先天抗藥性，或是已後天抗藥性或已復發抗藥性之癌症。

依據本發明的治療方法係為用於治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，具有抗藥性的癌症之治療方法。在一具體實施例中，該治療方法包括給予PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的步驟。在該治療方法中，該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係較佳地與該VEGF傳訊抑制劑組合給予。在該治療方法中，該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與VEGF傳訊抑制劑，可以同時、分別或連續給予。在一具體實施例中，相較於在該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑並未與該VEGF傳訊抑制劑組合給予的情況，該治療方法可以改善在包含需要治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性之癌症的個體之群組中的反應率。

依據本發明的治療方法係為用於治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，具有抗藥性的癌症之治療方法。在一具體實施例中，該治療方法包括給予VEGF傳訊抑制劑的步驟。在該治療方法中，該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係較佳地與該VEGF傳訊抑制劑組合給予。在該治療方法中，該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與VEGF傳訊抑制劑，可以同時、分別或連續給予。在一具體實施例中，相較於在該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑並未與該VEGF傳訊抑制劑組合給予的情況，該治療方法可以改善在包含需要治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性之癌症的個體之群組中的反應率。

依據本發明的治療方法係為用於治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性的癌症之治療方法。在一具體實施例中，該治療方法包括給予PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與VEGF傳訊抑制劑的步驟。在該治療方法中，該VEGF傳訊抑制劑該係較佳地與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合給予。在該治療方法中，VEGF傳訊抑制劑與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，可以同時、分別或連續給予。在一具體實施例中，相較於在該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑並未與該VEGF傳訊抑制劑組合給予，或是該VEGF傳訊抑制劑並未與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合給予的情況，該治療方法可以改善在包含需要治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性之癌症的個體之群組中的反應率。

關於依據本發明的上述治療方法，其可以改善在包括對於需要治療癌症的個體之群組中的反應率，其中該癌症對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係具有抗藥性，在一具體實施例中，在該包括需要治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性癌症的個體之群組中，可以包括在給予PD-1/PD-L1傳訊抑制劑之前，尚未通過診斷來檢查是否存在抗藥性之個體。或者，在該套組的另一具體實施例中，在該包括需要治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性癌症的個體之群組中，可以包括在給予PD-1/PD-L1傳訊抑制劑之前，已經過檢查是否存在抗藥性並確認具有抗藥性的個體。在又一具體實施例中，該抗藥性可以是由包含PD-1/PD-L1傳訊抑制劑之傳統治療所引起的抗藥性。

在依據本發明的上述任何一種治療方法中，VEGF傳訊抑制劑可以是VEGF拮抗劑或VEGFR拮抗劑。

在依據本發明的上述任何一種治療方法中，VEGF傳訊抑制劑可以是抗VEGF抗體或抗VEGFR抗體。在該治療方法中，抗-VEGF抗體或抗-VEGFR抗體，係較佳地為貝伐單抗、雷莫蘆單抗或阿柏西普β。

在依據本發明的上述治療方法之任何一種中，該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑可以是PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑。在該治療方法中，該PD-1拮抗劑可以是AMP-224、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C、MPDL3280A、納武利尤單抗、AMP-514、派姆單抗(MK-3475)、REGN2810、PDR001、BGB-A317或皮地利珠單抗(CT-011)。在該治療方法中，該PD-1拮抗劑係較佳地為抗PD-1抗體，係進一步較佳地為納武利尤單抗、AMP-514、派姆單抗(MK-3475)、REGN2810、PDR001、BGB-A317或皮地利珠單抗(CT-011)，且更佳地為納武利尤單抗或派姆單抗。此外，在該治療方法中，該PD-L1拮抗劑可以是抗PD-L1抗體。在該治療方法中，該PD-L1拮抗劑可以是度伐魯單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MSB0010718C、MPDL3280A或MEDI4736，並且係較佳地為度伐魯單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗。

在依據本發明的上述任何一種治療方法中，該癌症可以選自於由乳癌、肝癌、包括小細胞肺癌之肺癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、胰臟癌、膽道癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、腎癌、食道癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤、頭頸癌、惡性胸膜間皮瘤、神經膠質母細胞瘤、泌尿上皮癌、軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、病毒陽性實體癌、病毒陰性實體癌、白血病、鱗狀細胞癌、梅克爾氏細胞癌、小兒惡性實體瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、何杰金氏淋巴瘤和子宮癌所構成的群組之治療方法。

==依據本發明的用途== 依據本發明的用途係為PD-1/PD-L1傳訊抑制劑及/或VEGF傳訊抑制劑用於製備本發明的藥物或套組中的用途。

在依據本發明的用途中，該藥物或套組係為用於治療個體之癌症的藥物或套組。在該用途中，該癌症係較佳地為是對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性的癌症。

在依據本發明的用途中，該藥物或套組係為用於治療在個體中對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性的癌症之藥物或套組。在該用途的一具體實施例中，在一具體實施例中，藥物或套組包含PD-1/PD-L1傳訊抑制劑。該藥物或套組係較佳地為與VEGF傳訊抑制劑組合使用之藥物或套組。

在依據本發明的用途中，該藥物或套組係為用於治療在個體中對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性的癌症之藥物或套組。在一具體實施例中，該藥物或套組包含VEGF傳訊抑制劑。該藥物或套組係較佳地為與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合使用之藥物或套組。

在依據本發明的用途中，該藥物或套組係為用於治療在個體中後天性對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑之抗藥性的癌症之藥物或套組。在一具體實施例中，該藥物或套組包含VEGF傳訊抑制劑與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑。

在依據本發明的上述用途中之任何一種中，該藥物或套組可以是其中該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，與該VEGF傳訊抑制劑，係同時、分別或連續給予之套組藥物。此外，在依據本發明的上述用途之任何一種中，該癌症可以是一種具有先天抗藥性，或是已後天抗藥性或已復發之癌症。

在依據本發明的用途中，該藥物或套組係為用於治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，具有抗藥性的癌症之藥物或套組。在一具體實施例中，該藥物或套組係包含PD-1/PD-L1傳訊抑制劑。該藥物或套組係較佳地為與VEGF傳訊抑制劑組合使用的藥物或套組。在該藥物或套組中，該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與該VEGF傳訊抑制劑，可以同時、分別或連續給予。在一具體實施例中，相較於在該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑並未與該VEGF傳訊抑制劑組合給予的情況，該治療方法可以改善在包含需要治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性之癌症的個體之群組中的反應率。

在依據本發明的用途中，該藥物或套組係為用於治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性的癌症之藥物或套組。在一具體實施例中，該藥物或套組係包含VEGF傳訊抑制劑。該藥物或套組係較佳地為與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合使用的藥物或套組。在該藥物或套組中，該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與該VEGF傳訊抑制劑，可以同時、分別或連續給予。在一具體實施例中，相較於在該VEGF傳訊抑制劑並未與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合給予的情況，該藥物或套組可以改善在包含需要治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性之癌症的個體之群組中的反應率。

在依據本發明的用途中，該藥物或套組係為用於治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性的癌症之藥物或套組。在一具體實施例中，該藥物或套組係包含該VEGF傳訊抑制劑與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑。在該藥物或套組中，該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與該VEGF傳訊抑制劑，可以同時、分別或連續給予。在一具體實施例中，相較於該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑並未與該VEGF傳訊抑制劑結合給予，或是該VEGF傳訊抑制劑並未與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合給予的情況，該藥物或套組可以改善在包含需要治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性之癌症的個體之群組中的反應率。

關於依據本發明的上述用途，其之特徵在於可以改善在包括對於需要治療癌症的個體之群組中的反應率，其中該癌症對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係具有抗藥性，在一具體實施例中，在該包括需要治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性癌症的個體之群組中，可以包括在給予PD-1/PD-L1傳訊抑制劑之前，尚未通過診斷來檢查是否存在抗藥性之個體。或者，在該套組的另一具體實施例中，在該包括需要治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性癌症的個體之群組中，可以包括在給予PD-1/PD-L1傳訊抑制劑之前，已經過檢查是否存在抗藥性並確認具有抗藥性的個體。在又一具體實施例中，該抗藥性可以是由包含PD-1/PD-L1傳訊抑制劑之傳統治療所引起的抗藥性。

在依據本發明的上述用途中之任一種中，該VEGF傳訊抑制劑可以是VEGF拮抗劑或VEGFR拮抗劑。

在依據本發明的上述用途中之任一種中，該VEGF傳訊抑制劑可以是抗VEGF抗體或抗VEGFR抗體。在該用途中，該抗-VEGF抗體或抗-VEGFR抗體，係較佳地為是貝伐單抗、雷莫蘆單抗或阿柏西普β。

在依據本發明的上述用途之任何一種中，該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑可以是PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑。在該用途中，該PD-1拮抗劑可以是AMP-224、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C、MPDL3280A、納武利尤單抗、AMP-514、派姆單抗(MK-3475)、REGN2810、PDR001、BGB-A317或皮地利珠單抗(CT-011)。在該用途中，該PD-1拮抗劑係較佳地為抗PD-1抗體，係進一步較佳地為納武利尤單抗、AMP-514、派姆單抗(MK-3475)、REGN2810、PDR001、BGB-A317或皮地利珠單抗(CT-011)，且更佳地為納武利尤單抗或派姆單抗。此外，在該用途中，該PD-L1拮抗劑可以是抗PD-L1抗體。在該用途中，該PD-L1拮抗劑可以是度伐魯單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MSB0010718C、MPDL3280A或MEDI4736，並且係較佳地為度伐魯單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗。

依據本發明的上述藥物中的任何一種可以是其中癌症選自於由乳癌、肝癌、包括小細胞肺癌之肺癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、胰臟癌、膽道癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、腎癌、食道癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤、頭頸癌、惡性胸膜間皮瘤、神經膠質母細胞瘤、泌尿上皮癌、軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、病毒陽性實體癌、病毒陰性實體癌、白血病、鱗狀細胞癌、梅克爾氏細胞癌、小兒惡性實體瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、何杰金氏淋巴瘤和子宮癌所構成的群組之藥物。

==用於依據本發明的癌症治療用途之VEGF傳訊抑制劑、PD-1/PD-L1傳訊抑制劑或其等之組合== 依據本發明的VEGF傳訊抑制劑，係為用於癌症治療的VEGF傳訊抑制劑。該VEGF傳訊抑制劑係較佳地為與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合給予需要其之個體。該VEGF傳訊抑制劑係較佳地為用於治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性的癌症之VEGF傳訊抑制劑。

依據本發明的PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，係為用於癌症治療的PD-1/PD-L1傳訊抑制劑。該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係較佳地與VEGF傳訊抑制劑組合給予需要其之個體。該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係較佳地為PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，其係用於治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性的癌症。

依據本發明的VEGF傳訊抑制劑與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的組合，係為用於癌症治療的組合。該組合係較佳地為用於治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性的癌症之組合。

關於上述任何一種VEGF傳訊抑制劑、PD-1/PD-L1傳訊抑制劑、或是依據本發明之組合，該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與該VEGF傳訊抑制劑，可以同時、分別或順序給予。此外，在依據本發明的上述VEGF傳訊抑制劑、PD-1/PD-L1傳訊抑制劑、或其等組合中之任何一種，該癌症可以是一種具有先天抗藥性，或是已後天抗藥性或已復發之癌症。

依據本發明的VEGF傳訊抑制劑、PD-1/PD-L1傳訊抑制劑或其等組合，係為用於治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性的癌症之VEGF傳訊抑制劑、PD-1/PD-L1傳訊抑制劑或其等組合。在一具體實施例中，該VEGF傳訊抑制劑係較佳地與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合使用。在一具體實施例中，該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係較佳地與VEGF傳訊抑制劑組合使用。在本發明中，該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與該VEGF傳訊抑制劑，可以同時、分別或連續給予。在一具體實施例中，相較於該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑並未與該VEGF傳訊抑制劑結合給予的情況，該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑或其等組合以改善在包含需要治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性之癌症的個體之群組中的反應率。

依據本發明的VEGF傳訊抑制劑、PD-1/PD-L1傳訊抑制劑或其等組合，係為用於治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性的癌症之VEGF傳訊抑制劑、PD-1/PD-L1傳訊抑制劑或其等組合。在一具體實施例中，該VEGF傳訊抑制劑係較佳地與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合使用。在一具體實施例中，該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係較佳地與VEGF傳訊抑制劑組合使用。在本發明中，該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與該VEGF傳訊抑制劑，可以同時、分別或連續給予。在一具體實施例中，相較於該VEGF傳訊抑制劑並未與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑結合給予的情況，該VEGF傳訊抑制劑或其等組合可以改善在包含需要治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性之癌症的個體之群組中的反應率。

依據本發明的該組合係為用於治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性的癌症之VEGF傳訊抑制劑與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的組合。在一具體實施例中，該組合包含VEGF傳訊抑制劑與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑。在該組合中，該VEGF傳訊抑制劑與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，可以同時、分別或連續給予。在一具體實施例中，相較於該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑並未與該VEGF傳訊抑制劑結合給予，或是該VEGF傳訊抑制劑並未與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑結合給予的情況，該組合可以改善在包含需要治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性之癌症的個體之群組中的反應率。

關於依據本發明的上述VEGF傳訊抑制劑、PD-1/PD-L1傳訊抑制劑或其等組合，本發明之特徵在於可以改善在包括對於需要治療癌症的個體之群組中的反應率，其中該癌症對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係具有抗藥性，在一具體實施例中，在該包括需要治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性癌症的個體之群組中，可以包括在給予PD-1/PD-L1傳訊抑制劑之前，尚未通過診斷來檢查是否存在抗藥性之個體。或者，在該套組的另一具體實施例中，在該包括需要治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性癌症的個體之群組中，可以包括在給予PD-1/PD-L1傳訊抑制劑之前，已經過檢查是否存在抗藥性並確認具有抗藥性的個體。在又一具體實施例中，該抗藥性可以是由包含PD-1/PD-L1傳訊抑制劑之傳統治療所引起的抗藥性。

關於依據本發明的上述VEGF傳訊抑制劑、PD-1/PD-L1傳訊抑制劑或其等組合，該VEGF傳訊抑制劑可以是VEGF拮抗劑或VEGFR拮抗劑。

關於依據本發明的上述VEGF傳訊抑制劑、PD-1/PD-L1傳訊抑制劑或其等組合，該VEGF傳訊抑制劑可以是抗VEGF抗體或抗VEGFR抗體。在該藥物中，該抗VEGF抗體或該抗VEGFR抗體係較佳地為貝伐單抗、雷莫蘆單抗或阿柏西普β。

關於依據本發明的上述VEGF傳訊抑制劑、PD-1/PD-L1傳訊抑制劑或其等組合，該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑可以是PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑。在本發明中，該PD-1拮抗劑可以是AMP-224、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C、MPDL3280A、納武利尤單抗、AMP-514、派姆單抗(MK-3475)、REGN2810、PDR001、BGB-A317或皮地利珠單抗(CT-011)。在本發明中，該PD-1拮抗劑係較佳地為抗PD-1抗體，係進一步較佳地為納武利尤單抗、AMP-514、派姆單抗(MK-3475)、REGN2810、PDR001、BGB-A317或皮地利珠單抗(CT-011)，且更佳地為納武利尤單抗或派姆單抗。此外，在本發明中，該PD-L1拮抗劑可以是抗PD-L1抗體。在本發明中，該PD-L1拮抗劑可以是度伐魯單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、BMS-936559、MSB0010718C、MPDL3280A或MEDI4736，並且係較佳地為度伐魯單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗。

關於依據本發明的上述VEGF傳訊抑制劑、PD-1/PD-L1抑制劑或其等組合中之任何一種，該癌症可以選自選自於由乳癌、肝癌、包括小細胞肺癌之肺癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、胰臟癌、膽道癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、腎癌、食道癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤、頭頸癌、惡性胸膜間皮瘤、神經膠質母細胞瘤、泌尿上皮癌、軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、病毒陽性實體癌、病毒陰性實體癌、白血病、鱗狀細胞癌、梅克爾氏細胞癌、小兒惡性實體瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、何杰金氏淋巴瘤和子宮癌所構成的群組。

本發明的一具體實施例係為一種用於治療個體中之癌症的藥物。在本具體實施例的該藥物中，PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與VEGF傳訊抑制劑，係被組合給予。

本發明的一具體實施例係為一種包含PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的藥物。本具體實施例的藥物係與VEGF傳訊抑制劑，組合給予有需要其之個體以治療癌症。

本發明的一具體實施例係為一種包含VEGF傳訊抑制劑的藥物。本具體實施例的藥物係與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，組合給予有需要其之個體以治療癌症。

本發明的一具體實施例係為一種藥物，其包含VEGF傳訊抑制劑與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，並且係被給予有需要其之個體以治療癌症。

本發明的一具體實施例係為一種藥物，其包含PD-1/PD-L1傳訊抑制劑或VEGF傳訊抑制劑，並且相較於對照組，其可以改善在包括需要癌症治療的個體之群組中的反應率。在本具體實施例中，該藥物係為包含PD-1/PD-L1傳訊抑制劑之藥物，並且可以與VEGF傳訊抑制劑組合給予。在這種情況下，相較於該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑並未與該VEGF傳訊抑制劑結合給予的情況，該藥物可以改善在該群組中的反應率。在另一具體實施例中，該藥物係為包含VEGF傳訊抑制劑的藥物，並且可以與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合使用。在這種情況下，相較於該VEGF傳訊抑制劑並未與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑結合給予的情況，該藥物可以改善在該群組中的反應率。

本發明的一具體實施例係為一種用於治療癌症的套組，其包含VEGF傳訊抑制劑及/或PD-1/PD-L1傳訊抑制劑。

除了VEGF傳訊抑制劑與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑以外，本發明的藥物和套組可以與另一種其他藥物等等，或與諸如放射治療法或外科手術組合給予以治療癌症。

本發明的藥物和套組包括藥物或套組的具體實施例，其中作為活性成分之PD-1/PD-L1傳訊抑制劑及/或VEGF傳訊抑制劑，係被調配成單一調配物(組合藥物)，或是包含兩種或更多種單獨配製之調配物的藥物或套組之具體實施例。

依據本發明的治療方法係為用於在有需要的個體中治療癌症之治療方法。該治療方法包括向個體給予，在此所描述之各種具體實施例中之一或多種本發明的藥物和套組，以及VEGF傳訊抑制劑、PD-1/PD-L1傳訊抑制劑、以及其等之組合的步驟。

本發明的治療方法可以包括以除了在此所明確描述之本發明的藥物和套組，以及VEGF傳訊抑制劑、PD-1/PD-L1傳訊抑制劑、以及其等之組合以外，另一種用於治療癌症的藥物、藥劑、或套組等等進行治療的步驟，或是進行例如放射治療法或外科手術之已知療法的步驟。該另一種藥物可以包括一或多種化學治療劑。

本發明的用途係為PD-1/PD-L1傳訊抑制劑及/或VEGF傳訊抑制劑，用於製造本發明之藥物或套組的用途。除了PD-1/PD-L1傳訊抑制劑及/或VEGF傳訊抑制劑以外，本發明的用途可以包括使用另一種藥物，或是例如放射治療法或外科手術之已知療法來治療癌症之用途。該另一種藥劑可以包括一或多種化學治療劑。

本發明的VEGF傳訊抑制劑係為用於癌症治療的VEGF傳訊抑制劑。該VEGF傳訊抑制劑係較佳地與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合給予有需要其之個體。除了該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑之外，本發明的VEGF傳訊抑制劑可與另一種用於治療癌症的藥物、藥劑或套組等，或與例如放射治療法或外科手術之已知的療法組合使用。

本發明的PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係為用於癌症治療的PD-1/PD-L1傳訊抑制劑。該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係較佳地與VEGF傳訊抑制劑，組合給予需要其之個體。除了該VEGF傳訊抑制劑，本發明的PD-1/PD-L1傳訊抑制劑可以與另一種用於治療癌症的藥物、藥劑或套組等，或者與例如放射治療法或外科手術之已知療法結合使用。

本發明的組合係為用於癌症治療的VEGF傳訊抑制劑與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的組合。除了VEGF傳訊抑制劑與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑之外，本發明的組合可以與另一種用於治療癌症的藥物、藥劑或套組等，或者與例如放射治療法或外科手術之已知療法結合使用。

相較於單獨與分別使用VEGF傳訊抑制劑或PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，將該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑和VEGF傳訊抑制劑，結合給予患有癌症的個體可以提供更高的效果，即協同效用。因此，在依據本發明之藥物、治療方法、套組、與用途、以及VEGF傳訊抑制劑、PD-1/PD-L1傳訊抑制劑、以及其等之組合中(在下文中也被稱為「本發明的藥物等等」或「依據本發明的藥物等等」)，在該VEGF傳訊抑制劑與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係被組合給予之具體實施例係較佳。

在此，在本發明的藥物、套組、治療方法、用途、VEGF傳訊抑制劑、PD-1/PD-L1傳訊抑制劑和其等組合中，可以和VEGF傳訊抑制劑與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合給予的化學治療劑，例如是針對所欲治療的癌症之公眾所知悉或新穎的抗癌物質。更明確地說，其等可以是，舉例來說，厄洛替尼(erlotinib)、卡培他濱(capecitabine)、左亞葉酸鈣(calcium levofolinate)、亞葉酸鈣(calcium folinate)、卡鉑(carboplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、順鉑(cisplatin)、多西紫杉醇(docetaxel)、奈達鉑(nedaplatin)、紫杉醇、吡柔比星(pirarubicin)、氟尿嘧啶(5-FU)、博來黴素(bleomycin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、替加氟-尿嘧啶調配物(tegafur-uracil formulation)、替加氟-吉美拉西-歐特拉西鉀調配物(tegafur-gimeracil-oteracil potassium formulation)、替加氟(tegafur)、阿柔比星(aclarubicin)、氨柔比星(amrubicin)、依弗醯胺(ifosfamide)、鹽酸伊立替康水合物(irinotecan hydrochloride hydrate)、拓普替康(topotecan)、依託泊西(etoposide)、克唑替尼(crizotinib)、鹽酸吉西他濱(gemcitabine hydrochloride)、阿糖胞苷(cytarabine)、艾黴素(doxorubicin)、尼莫司丁(nimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、鹽酸諾吉替康(nogitecan hydrochloride)、培美曲塞鈉水合物(pemetrexed sodium hydrate)、依維莫司(everolimus)、泛艾黴素(epirubicin)、伊析美斯坦、戈舍瑞林(goserelin)、泰莫西芬(tamoxifen)、地塞米松、去氧氟尿苷、托瑞米芬(toremifene)、溫諾平(vinorelbine)、吡柔比星(pirarubicin)、去氫皮質醇、胺甲葉酸、拉帕替尼(lapatinib)、美雄烷(mepitiostane)、雙氫蒽醌(mitoxantrone)、甲羥助孕酮、亮丙瑞林(leuprorelin)、利妥唑、奧曲肽(octreotide)、長春地辛(vindesine)、以及替西白介素(teceleukin)，但不限於此。

習於此藝者可以依據欲進行治療之癌症類型、治療效果、患者的病情、耐受性、以及VEGF傳訊抑制劑和PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的類型，適當地選擇可以與VEGF傳訊抑制劑和PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合給予之化學治療劑的類型。然而，在貝伐單抗係被用來作為VEGF傳訊抑制劑，而阿特珠單抗係被用來作為PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的情況中，該化學治療劑係較佳地為卡鉑、多西紫杉醇、紫杉醇、依託泊西、卡培他濱、奧沙利鉑、氟尿嘧啶、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、鹽酸伊立替康水合物、鹽酸吉西他濱、順鉑、替莫唑胺或鹽酸諾吉替康或其等之組合，並且更較佳地為卡鉑及/或紫杉醇。

當PD-1/PD-L1傳訊抑制劑或VEGF傳訊抑制劑，被單獨地且分別地給予至癌症時，在該癌症對這些藥劑中之每一種產生反應時，便可後天性有效之抗癌效果。此外，如在該實施例中所示，相較於給予該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑或該VEGF傳訊抑制劑所後天性的各別抗癌效果，將PD-1/PD-L1傳訊抑制劑和VEGF傳訊抑制劑，組合給予至對這些藥劑中之每一種都有反應的癌症中，係被認為具有顯著更高的抗癌效果，即協同作用。藉此，藉著使用本發明的藥物等等，結合PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與VEGF傳訊抑制劑的癌症治療，係比個別地且分別地使用該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與該VEGF傳訊抑制劑更為有效。因此，在本發明的藥物與套組以及該VEGF傳訊抑制劑、PD-1/PD-L1傳訊抑制劑以、及其等之組合中，該癌症係較佳地以PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與VEGF傳訊抑制劑進行組合治療。

此外，在該癌症係對於PD-1/PD-L1傳訊抑制劑無反應的情況下，相較於對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑有反應的癌症，以PD-1/PD-L1傳訊抑制劑進行治療，會產生明顯較低或完全或幾乎沒有可觀測到之抗癌效果。然而，相較於在不與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合下，使用VEGF傳訊抑制劑時，在對於PD-1/PD-L1傳訊抑制劑無反應的癌症中，使用PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與VEGF傳訊抑制劑顯然具有更高的抗癌效果。該組合所獲得的效果，係天然地比該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑並未與該VEGF傳訊抑制劑組合使用下顯然更高。藉此，本發明的藥物等等可以在治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑無反應，且係難以進行治療的癌症中展現其功效。

如上所述，不論該癌症係對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑有反應還是無反應，藉著組合使用PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與VEGF傳訊抑制劑，本發明的藥物等等可以提供相較於個別或各別使用PD-1/PD-L1傳訊抑制劑或VEGF傳訊抑制劑時，顯著更高的抗癌效果，即協同作用。

因此，在包括需要癌症治療的個體之群組中，以PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與VEGF傳訊抑制劑之組合的本發明之藥物等來治療癌症，可以在該組群的每個個體中，產生相較於未依此進行治療之對照組，更高的抗癌效果。在此，該對照組係為包括需要癌症治療的個體之群組，並且可以是既未給予PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，也未給予VEGF傳訊抑制劑的群組，即給予該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑而並未與該VEGF傳訊抑制劑結合的群組，或是給予該VEGF傳訊抑制劑而並未與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑結合的群組。

舉例來說，當本發明的藥物係為包含與VEGF傳訊抑制劑組合使用之PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的藥物時，其在包含需要癌症治療之個體之集合體的群組中的每個個體中，與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑未與該VEGF傳訊抑制劑結合給予的情況比較，達成更高的抗癌效果。舉例來說，當本發明的藥物係為包含與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合使用之VEGF傳訊抑制劑的藥物時，其在包含需要癌症治療之個體之集合體的群組中的每個個體中，與該VEGF傳訊抑制劑並未與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑結合給予的情況比較，達成更高的抗癌效果。

如同所已經說明的，透過PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與VEGF傳訊抑制劑的組合來進行治療之本發明的藥物，對於對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑無反應之癌症也具有療效。因此，當上述「群組」(包括需要進行癌症治療的個體之集合體)，係為帶有對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑無反應之癌症的個體之集合體時，本發明的藥物等等之功效是特別顯著的。當本發明的藥物等等被應用於包括具有對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑無反應之癌症的個體的群組時，將可以增加其中可辨識出抗癌效果之個體的比例，亦即相較於該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑或該VEGF傳訊抑制劑係被分別使用的情況，可以改善其之反應率。此外，該無反應性並沒有特別限制，只要其係對於PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有無反應性或抗藥性，並且可以是先天抗藥性，或是已後天抗藥性或已復發之癌症。在一具體實施例中，該包括需要癌症治療的個體之群組，係包括已被確定為具抗藥性的個體。在另一具體實施例中，該包括需要癌症治療的個體之群組，包括已經通過傳統治療而確定已經後天抗藥性的個體。在本具體實施例中，舉例來說，該藥物可以是與VEGF傳訊抑制劑組合使用之包含PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的藥物，或者是與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合使用之包含VEGF傳訊抑制劑的藥物。

在一具體實施例中，該包括需要癌症治療的個體之群組，可以是包括在以PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與VEGF傳訊抑制劑進行組合治療之前，尚未確定是否具有對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑無反應之癌症的個體之群組。在一具體實施例中，對於包括需要癌症治療的個體之群組中的至少一些個體，可以在以PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與VEGF傳訊抑制劑進行組合治療之前，先確定是存在對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的癌症無反應性。該無反應性並沒有特別的限制，只要其係對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有無反應性或抗藥性，並且可以是内生性抗藥性即可。如上所述，在該癌症係對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑無反應的情況下，本發明的藥物等等之功效特別顯著，且因此可以改善包括需要癌症治療的個體之反應率。

可以用來確定是否存在對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具抗藥性之癌症的方法並不受限制，只要其可以進行確認即可。然而，舉例來說，該確認程序可以藉著檢測在治療前收集的癌組織中，是否存在在具有這種抗藥性之癌症中的特異性表現標記為基礎來進行，例如基因、蛋白質或組織學特徵之標記。習於此藝者可以從已知方法中，任意選擇用於遺傳或組織學方法來進行確認。

在此，只要本發明的藥物等等是有效的，本發明的藥物所欲進行治療的癌症就不受到限制。然而，舉例來說，其可以選自於由乳癌、肝癌、包括小細胞肺癌之肺癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、胰臟癌、膽道癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、腎癌、食道癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤、頭頸癌、惡性胸膜間皮瘤、神經膠質母細胞瘤、泌尿上皮癌、軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、病毒陽性實體癌、病毒陰性實體癌、白血病、鱗狀細胞癌、梅克爾氏細胞癌、小兒惡性實體瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、何杰金氏淋巴瘤和子宮癌所構成的群組。

不論該癌症對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑有反應還是無反應，本發明的藥物等等藉著組合使用PD-1/PD-L1傳訊抑制劑和VEGF傳訊抑制劑，可以提供比個別與分別使用該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑或該VEGF傳訊抑制劑，顯然更高的抗癌效果。然而，既然本發明在治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑無反應並且難以治療之癌症中特別具有功效，因此其對於治療具有抗藥性或對傳統治療無反應、不適合繼續進行傳統治療的癌症、或是對傳統治療並未呈現出預期水平之反應性的癌症(舉例來說，由於無反應性及/或毒性)，亦即難以進行治療的癌症的個體中係特別有效，譬如對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有先天抗藥性的癌症、從PD-1/PD-L1傳訊抑制劑等之傳統治療後天抗藥性的癌症、或是在以PD-1/PD-L1傳訊抑制劑等之傳統治療後復發的癌症。特別是，本發明的藥物等等對於因為對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑無反應，而難以治療的癌症特別有效。即使是對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑無反應之癌症，亦即對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有先天抗藥性的癌症、因為已進行傳統治療而後天抗藥性的癌症、或是復發的癌症，相較於該PD-1/PD-PDL1傳訊抑制劑，與該VEGF傳訊抑制劑係個別與分別給予的情況，VEGF傳訊抑制劑與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的組合，係具有較高的效果，亦即協同作用，並且可以顯著改善該癌症治療效果。此外，舉例來說，本發明的藥物等等可被用於治療無法以外科手術切除，進行性及/或復發性的癌症。本發明的藥物等等係較佳地為可用於治療不需要根治性切除之進行性或復發性癌症、不可切除之進行性或復發性癌症、或是不能進行外科手術或復發的癌症。

在此，「抗藥性」、「無反應性」與「耐受性」該等術語係被同義地使用且不受限制，只要其等係屬於細胞或個體缺乏反應性(也被稱為敏感性)的狀態，以及/或是產生顯著反應(舉例來說，部分反應及/或完整反應)的能力降低。舉例來說，對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性的癌症，係為對於使用PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的治療，沒有任何反應性的癌症或是未呈現出顯著反應(例如部分反應或完全反應)的癌症。如果對具有「抗藥性」或「無反應性」的癌症給予藥劑，不僅不能獲得預期的效果，有時該癌症甚至可能進一步發展或轉變為惡性水平更高的癌症。該「抗藥性」或「無反應性」，可以是「先天抗藥性」或是「後天抗藥性」。

在此，「先天抗藥性」這個術語係指細胞或個體對一藥劑之先天性無反應性。當細胞或個體對一藥劑具有先天抗藥性時，該藥劑便不會發揮效用，或是相較於不具抗藥性者(也就是，在具有敏感性或反應性時)來說效果較差。無論採用哪種藥物治療方法，都無法達到100%的反應率，並且總是會出現對於這種藥物無效的無反應者。一般來說，用於哮喘、癌症、抑鬱症、糖尿病、消化性潰瘍、高血脂症等等之藥物的反應率係為百分之幾十。

在此，「後天抗藥性」這個術語係指，儘管該細胞或個體對一藥劑具有先天性反應性(或敏感性)，但是在暴露於該藥劑後會取得後天無反應性。由於後天抗藥性，最初具有作用的藥劑在給予過程中會不起作用，或是相較於不具抗藥性者(也就是，其具有反應性時)來說效果較差。特別是，本發明的藥物等等中之後天抗藥性。可以是在傳統治療後產生的抗藥性。舉例來說，抗血管生成治療劑通常係被用於包括肝癌之許多種癌症的治療中。然而，即使該藥劑在初始階段係可以有效治療，抗藥性有時會在延續的重複治療中發展出來。舉例來說，對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性的癌症，即為在存在有PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的情況下，不再緩解或甚至反而進展的癌症。

在此，「復發」這個術語係指該癌症一旦經過治療而治癒或縮小後，仍發現癌症再次出現或再次生長的現象。當該癌症即使在該治療未完全通過外科手術切除並且變得很小到看不見，似乎進展順利的情況下再次出現，或是該癌症曾在通過藥物治療(抗癌療法)，或放射線療法而縮小下再次變大，就是發生了「復發」病況。在「復發」的情況下，相同的癌症可以出現在與所治療之癌症接近或相同的部位，儘管相同的癌症也可以出現在與所治療之癌症分離的器官或四肢中。在與所治療的癌症分離的器官或四肢中，出現相同癌症係特別被稱為「轉移」。進入血管和淋巴之癌細胞，然後隨著血液或淋巴流，而移動至另一個器官或四肢，並在那裡增殖。癌症通常會轉移到富有血流的部位，例如淋巴結、肺、肝、腦與骨骼。在由於復發而出現癌症的情況下，患有癌症的個體已經接受了傳統治療，例如藥物療法或放射線治療法。因此，由於復發而出現之癌症可能是對傳統治療具有後天抗藥性。

對治療具有無反應性及/或反應性，可以使用本領域已知的方法來進行評估，並且不侷限於此，只要其可以進行所欲的評估即可。舉例來說，無反應性及/或反應性可以針對進行治療(舉例來說，以藥劑治療)的疾病衍生細胞的增殖，通過活體內或活體外分析來進行評估。該無反應性的取得、反應性的維持、及/或無反應者的增加，可以針對疾病衍生細胞的增殖，以活體內或活體外分析等等來進行評估。在一具體實施例中，無反應性可以通過IC₅₀ 或EC₅₀ 的變化，或是疾病衍生細胞的增殖減少來呈現。在一個實施例中，該變化係大於大約50%、100%及/或200%中之任何一者。此外，舉例來說，無反應性及/或反應性的變化，可以藉由對治療的反應、反應的持續時間、及/或無進展存活期，也就是例如部分反應和完全反應，而在活體內進行評估。無反應性及/或反應性的變化，可以在對治療的反應、反應的持續時間、及/或無進展存活期，也就是例如部分反應及/或完全反應，在個體的數量中之變化為基礎。

在本發明的一具體實施例中，要以本發明的藥物等等來治療之癌症，可以是已經過傳統治療、在治療期間、或在治療之後已經開始進展的癌症。舉例來說，該癌症可以是在已接受傳統治療後，已經開始進展的癌症。舉例來說，該癌症在開始傳統治療後，大約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月中之任一者出現進展。在另一具體實施例中，舉例來說，該癌症在開始傳統治療後，大約3、6、9或12個月中之任一者出現進展。在本發明的一具體實施例中，該癌症對傳統治療是具有抗藥性的或無反應的。在另一具體實施例中，該癌症係為復發性的。也就是說，該癌症最初對傳統治療有反應，但在該傳統治療停藥後，大約6、7、8、9、10、11、12、24或36個月中之任一者，於原發病灶復發或發展出轉移性癌症。

在本發明中，該傳統治療包括給予PD-1/PD-L1傳訊抑制劑。在另一具體實施例中，該傳統治療係為PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑的單一療法。在另一具體實施例中，該傳統治療係為PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑的單一療法。在另一具體實施例中，該傳統治療包括給予PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與化學治療劑。在另一具體實施例中，該傳統治療包括給予PD-1拮抗劑與化學治療劑。在另一具體實施例中，該傳統治療包括給予PD-L1拮抗劑和化學治療劑。在另一具體實施例中，該傳統治療包括給予PD-1拮抗劑和紫杉烷。在另一具體實施例中，其包括給予PD-L1拮抗劑與紫杉烷。在另一具體實施例中，該傳統治療包括給予PD-L1拮抗劑與白蛋白結合紫杉醇(Nab-paclitaxel)。在另一具體實施例中，該傳統治療包括給予PD-L1拮抗劑與5-FU。在另一具體實施例中，該傳統治療包括給予PD-L1拮抗劑與拓撲異構酶抑制劑。該傳統治療包括給予PD-L1拮抗劑與拓撲異構酶抑制劑。在另一具體實施例中，該傳統治療包括給予PD-L1拮抗劑與鹽酸伊立替康水合物(irinotecan hydrochloride hydrate)或拓普替康(topotecan)。在另一具體實施例中，該傳統治療包括給予PD-L1拮抗劑、厄洛替尼(erlotinib)、卡培他濱(capecitabine)及/或5-FU。在另一具體實施例中，該傳統治療包括給予PD-1拮抗劑與抗CTLA4抗體。在另一具體實施例中，該傳統治療包括給予PD-L1拮抗劑與抗CTLA4抗體。在另一具體實施例中，該傳統治療包括給予抗CTLA4抗體。在另一具體實施例中，該傳統治療是PD-L1拮抗劑的新輔助式治療。

在本發明的一具體實施例中，該紫杉烷係為紫杉醇。在另一具體實施例中，該白蛋白係為人類血清白蛋白。在另一具體實施例中，該奈米顆粒包含以白蛋白包覆的紫杉醇。在另一具體實施例中，在該奈米顆粒組成物中之奈米顆粒的平均顆粒尺寸，係為約200奈米或更小(小於約200奈米)。在另一具體實施例中，該組成物係包含用白蛋白穩定之紫杉醇的奈米顆粒調配物(白蛋白結合紫杉醇(Nab-paclitaxel)(其係可與「ABRAXANE(註冊商標)」此一術語互相交換使用))。在另一具體實施例中，該組成物係為白蛋白結合紫杉醇(Nab-paclitaxel)(ABRAXANE(註冊商標))。

在此，VEGF傳訊抑制劑與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的「使用組合」或「組合使用」，包括使用分開調配物或單一藥物調配物之同時給予以及以任何順序分別或連續給予，其係較佳地在兩種(或全部)活性藥劑可以同時呈現出生物活性的時期內。VEGF傳訊抑制劑與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的給予的順序、給予的頻率、給予的時間等等可以由習於此藝者任擇地決定。VEGF傳訊抑制劑與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑中之一種，可以在另一種之前或之後給予，或者可以同時給予。在另一具體實施例中，除了VEGF傳訊抑制劑與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑以外的另一種藥劑或另一種藥物，可以與VEGF傳訊抑制劑和PD-/PD-L1傳訊抑制劑同時使用，或是在每種藥物之前或之後使用。在另一具體實施例中，放射線療法或外科手術可以與VEGF傳訊抑制劑和PD-/PD-L1傳訊抑制劑，同時或在每種抑制劑之前或之後進行。

在此，「治療」、「醫治」或「醫療」(也被稱為「療法」，「應用療法」或「施用療法」)，係指某種疾病或症狀之減輕，緩解或緩和，並且包括防止(預防)未來的疾病或症狀發展以及對於其之進展的抑制。治療所欲之治療效果包括症狀緩解、減低該疾病之任何直接或間接病理結果、減低症狀進展的速度、恢復或減輕疾病狀態、以及改善預後狀況。「治療」或「療法」並不限於必然達成完全康復或治癒疾病或症狀之「治療」或「療法」，也不限於得到所欲之治療效果，亦即，有效的「治療」或「療法」。舉例來說，癌症治療(或癌症醫療)係指對患有癌症或被診斷出患有癌症的受試者，為了達到至少一種所欲的治療效果，例如減少癌細胞的數目、縮小腫瘤尺寸、減低癌細胞浸潤周圍器官的速率、或降低腫瘤轉移或腫瘤生長速率之目的，進行給藥或進行外科手術、放射線治療等等。在本發明的一具體實施例中，癌症治療係是指以本發明的藥物、套組或治療方法來進行治療。

該治療效果(亦即，癌症治療的有效性)，可以藉由在此所例示之方法或標準，或是藉由一或多已知的方法或標準來評估(參見W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009))。舉例來說，關於腫瘤生長之抑制作用，依據美國國家癌症研究所(NCI)的標準，T/C值為42%或更低係為最低之抗腫瘤活性水平。T/C>10%係被認為是高抗腫瘤活性水平，其中T/C(%)=接受治療的患者之腫瘤體積中位數/對照組織腫瘤體積中位數×100。

在一具體實施例中，該治療效果(亦即，抗癌效果的有效性)，可以藉由該患者的狀態、受影響器官、或受影響細胞之一或多種已知標準來評估。該標準的實施例包括部分緩解(PR；partial response)、完全緩解(CR；complete response)、總緩解率(ORR；overall response rate)、疾病控制率(DCR；disease control rate)、無進展生存期(PFS；progression-free survival)、無疾病生存期(DFS；disease-free survival)、總生存期(OS；overall survival)、病理完全緩解(pCR；pathological complete response)和臨床完全緩解(cCR；clinical complete response)等。

ORR係指在最短時間內呈現出癌症尺寸縮小或體積減小之人口比例。此外，ORR可以被表示為完全反應率與部分反應率之和。DCR係指沒有疾病進展的患者比例，且其可以完全反應率、部分反應率、與穩定疾病率(SD)的總和來表示。PFS也被稱為「腫瘤進展時間」，其係指患者在治療過程中與治療之後沒有癌症進展的時間長度，其包括患者經歷CR或PR的期間，以及患者經歷SD的期間。DFS係指患者在治療期間與治療後無復發或其他疾病的時間。OS係為從治療開始之日起受試者存活的時期。舉例來說，治療所延長之OS係為相較於未經治療的患者，接受治療的患者所延長之從試驗開始之日起的中位生存期之點估計。

在一具體實施例中，對於本發明的藥物、套組或治療方法的反應，係為採用實體瘤評估標準(RECIST)1.1中之反應標準，所評估之PR、CR、PFS、DFS、ORR、DCR或OS中之任何一種。

在一具體實施例中，專一性效果評估標記可以被用來評估癌症治療的效果。在給予包含有PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與白蛋白的奈米顆粒之組成物的個體中，血清CA19-9(碳水化合物抗原19-9)的水平，相較於在進行治療前的血清CA19-9水平，係降低了至少大約50%(例如為至少大約60%、70%、80%、90%、95%等等中之任何一者)。

並非本發明的所有具體實施例，都可以在所有受試者中有效地達到所欲治療效果。然而，本發明的任何一具體實施例，應該都可以在以該技術領域中已知之任何統計檢定，例如司徒頓(Student) t檢定、卡方檢定、依據曼-惠特尼(Mann-Whitney)之U檢定、克拉斯卡-瓦立斯(Ckruskal-Wallis)檢定(H檢定)、喬卡契爾-特普斯特拉(Jonckheere-Terpstr)檢定和威爾卡森(Wilcoxon)檢定所確認之受試者中，得到統計學上顯著數量之治療效果。

在於此所例示的標準或是已知用於評估對癌症的治療效果之標準，如果一種治療已被至少一個標準所認可，則該療效可以被確認為具有療效或具有抗癌效果。該療效係較佳地與延長患者的存活時間或改善全身症狀有關，例如疼痛狀況的改良。然而，當例如癌症縮小或暫時消失的治療效果出現時，也可以確定該治療係為有效的。此外，相較於比較的對象，「更有效」、「高效」、「高治療效果」、或「更高的治療效果」等等，係代表相對於在此處顯示的標準或該已知之標準的至少一個標準中，具有較高的效果。

該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑可以是任何能夠通過直接或間接作用，抑制PD-1或PD-L1的功能或活性之任何藥物，並且可以是PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑。該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑可以是能夠抑制PD-1的功能或活性之抑制劑，或是抑制PD-L1的功能或活性之PD-L1抑制劑。

該PD-1拮抗劑可以是能夠中和、阻斷、抑制、壓抑、減少或干擾PD-1或PD-L1的功能或活性之任何分子。舉例來說，其可以是抗PD-1抗體或其之抗原結合片段，或是PD-L1分子或其之衍生物，其係藉著與PD-1結合而抑制PD-1與PD-L1的結合。其等之實施例可以包括抗體、抗體片段、結合多肽、胜肽與非肽分子。更具體地說，該PD-1拮抗劑的實施例可以包括AMP-224、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C、MPDL3280A、納武利尤單抗、AMP-514、派姆單抗(MK-3475)、REGN2810、PDR001、BGB-A317、與皮地利珠單抗(CT-011)。該PD-1拮抗劑係較佳地為抗PD-1抗體或其之抗原結合片段，並且係進一步較佳地為PD-1中和抗體或其之抗原結合片段。

抗PD-1抗體係為與PD-1結合的抗體，其係較佳地為會與PD-1結合並抑制其之功能的抗體，係進一步較佳地為會抑制PD-1或B7與PD-L1之結合，以抑制其之功能的抗體，且更佳地為會抑制由PD-1或B7.1與PD-L1結合所誘發的傳訊作用之抗體，例如中和抗體。

抑制PD-1的功能係指解除由PD-1或B7.1與PD-L1的結合所導致之誘導T細胞活化的抑制作用，且相較於在對照組中之活性，該PD-1的活性係降低了至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。該PD-1的活性係通過本領域中之任何標準方法(包括在此所描述者)來確認。

舉例來說，納武利尤單抗、AMP-514、派姆單抗(MK-3475)、REGN2810、PDR001、BGB-A317或皮地利珠單抗(CT-011)，可以被用來作為PD-1拮抗劑，但是其係較佳地使用納武利尤單抗或派姆單抗。

在考量所需功能下，抗PD-1抗體可以是具有與納武利尤單抗、AMP-514、派姆單抗、REGN2810、PDR001、BGB-A317或皮地利珠單抗相同之抗原結合特性的任何抗體。舉例來說，其可以是包含抗體或其之抗原結合片段，其具有與納武利尤單抗、AMP-514、派姆單抗、REGN2810、PDR001、BGB-A317或皮地利珠單抗之對應重鏈與輕鏈中之每個高度變異區(CDRs)的胺基酸序列，相同的胺基酸序列之CDR。或者，在考量所需功能下，該抗PD-1抗體可以是包含抗體或其之抗原結合片段，其具有與納武利尤單抗、AMP-514、派姆單抗、REGN2810、PDR001、BGB-A317、或皮地利珠單抗之各自的HV區或LV區之相同胺基酸序列之重鏈變異區(HV)或輕鏈變異區(LV)的胺基酸序列。

在一具體實施例中，該抗PD-1抗體可以是抗體或其之抗原結合片段，其包含與納武利尤單抗、AMP-514、派姆單抗、REGN2810、PDR001、BGB-A317、或皮地利珠單抗之各自胺基酸序列，具有至少80%、85%、90%、95%、98%、或99%的序列相同性之胺基酸序列。在一具體實施例中，該抗PD-1抗體可以是包含CDRs之抗體或其之抗原結合片段，該CDRs各自包含與納武利尤單抗、AMP-514、派姆單抗、REGN2810、PDR001、BGB-A317、或皮地利珠單抗之各自的重鏈與輕鏈中之每個CDR的胺基酸序列，具有至少80%、85%、90%、95%、98%、或99%的序列相同性之胺基酸序列。在一具體實施例中，該抗PD-1抗體可以是包含HV區與LV區的抗體或其之抗原結合片段，該HV區和LV區包含與納武利尤單抗、AMP-514、派姆單抗、REGN2810、PDR001、BGB-A317、或皮地利珠單抗之該HV區與LV區的各自的胺基酸序列，具有至少80%、85%、90%、95%、98%、或99%的序列相同性之胺基酸序列。

該PD-L1拮抗劑可以是能夠中和、阻斷、抑制、壓抑、減少或干擾PD-L1或PD-1的功能或活性的任何分子。舉例來說，它可以是抗PD-L1抗體或其之抗原結合片段或PD-1分子或其之衍生物，其通過與PD-L1結合而抑制PD-1和PD-L1的結合。其實施例可以包括抗體、抗體片段、結合多肽、胜肽與非肽分子。該PD-L1拮抗劑係較佳地為抗PD-L1抗體或其之抗原結合片段，並且係進一步較佳地為PD-L1中和抗體或其之抗原結合片段。

抗PD-L1抗體係為會與PD-L1結合的抗體，其係較佳地為會與PD-L1結合並抑制其之功能的抗體，其係進一步較佳地為抑制PD-1或B7.1與PD-L1結合並抑制其之功能的抗體，且係更佳地為抑制由PD-1或B7.1與PD-L1結合，所誘導的傳訊作用的抗體，例如中和抗體。

抑制PD-1的功能係指釋放由PD-1或B7.1與PD-L1的結合，所導致之誘導T細胞活化抑制作用，且相較於在對照組中之活性，該PD-1的活性係降低了至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。該PD-1的活性係通過本領域中之任何標準方法(包括在此所描述者)來確認。

舉例來說，阿特珠單抗、阿維魯單抗(MSB0010718C)、度伐魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A、MEDI4736、KN035、CX-072、LY3300054與FAZ053中之任何一或多種抗體，可以被用來作為抗PD-L1抗體。然而，其係較佳地使用阿特珠單抗、阿維魯單抗、度伐魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A或MEDI4736，取其係進一步較佳地使用阿特珠單抗、阿維魯單抗或度伐魯單抗。

在考量所需功能下，該抗PD-L1抗體可以是具有與阿特珠單抗、阿維魯單抗、度伐魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A、MEDI4736、KN035、CX-072、LY3300054或FAZ053相同之抗原結合特性的任何抗體。舉例來說，其可以是一種包含CDR序列的抗體，該CDR序列每個都具有與阿特珠單抗之重鏈(SEQ ID NO：1)與輕鏈(SEQ ID NO：2)中，每個高度變異區(HCDR1-3，LCDR1-3)的胺基酸序列(SEQ ID NO：5-10)相同之胺基酸序列；一種包含CDR序列的抗體，該CDR序列每個都具有與阿維魯單抗之重鏈(SEQ ID NO：11)與輕鏈(SEQ ID NO：12)中，每個高度變異區(HCDR1-3，LCDR1-3)的胺基酸序列(SEQ ID NO：15-20)相同之胺基酸序列；一種包含CDR序列的抗體，該CDR序列每個都具有與度伐魯單抗之重鏈(SEQ ID NO：21)與輕鏈(SEQ ID NO：22)中，每個高度變異區(HCDR1-3，LCDR1-3)的胺基酸序列相同之胺基酸序列；一種包含CDR序列的抗體，該CDR序列每個都具有與KN035之重鏈中，每個高度變異區(HCDR1-3)的胺基酸序列(SEQ ID NO：27-29)相同之胺基酸序列；一種包含CDR序列的抗體，該CDR序列每個都具有與CX-072之重鏈(SEQ ID NO：30)與輕鏈(SEQ ID NO：31)中，每個高度變異區(HCDR1-3，LCDR1-3)的胺基酸序列相同之胺基酸序列；一種包含CDR序列的抗體，該CDR序列每個都具有與LY3300054之重鏈(SEQ ID NO：34)與輕鏈(SEQ ID NO：35)中，每個高度變異區(HCDR1-3，LCDR1-3)的胺基酸序列(SEQ ID NO：38-43)相同之胺基酸序列；或其等之抗原結合片段。或者，其可以是包含高度變異區(CDRs)之抗體或抗原結合片段，該高度變異區每個都具有與BMS-936559、MPDL3280A、MEDI4736或FAZ053各自的重鏈與輕鏈中之CDR的胺基酸序列，相同的胺基酸序列。 或者，在考量所需功能下，該抗PD-L1抗體可以是包含重鏈變異區(VH)及/或輕鏈變異區(VL)的抗體或其之抗原結合片段，其係具有與阿特珠單抗的該VH區(SEQ ID NO：3)及/或該VL區(SEQ ID NO：4)、阿維魯單抗的該VH區(SEQ ID NO：13)及/或該VL區(SEQ ID NO：14)、度伐魯單抗的該VH區(SEQ ID NO：23)及/或該VL區(SEQ ID NO：24)、KN035的該VH區(SEQ ID NO：26)、CX-072的該VH區(SEQ ID NO：32)及/或該VL區(SEQ ID NO：33)、或是LY3300054的該VH區(SEQ ID NO：36)及/或該VL區(SEQ ID NO：37)的胺基酸序列，相同的胺基酸序列。或者，其可以是包含重鏈變異區(VH)及/或輕鏈變異區(VL)的抗體或其之抗原結合片段，其具有與BMS-936559、MPDL3280A、MEDI4736、或FAZ053之各自的VH區及/或VL區之胺基酸序列，相同的胺基酸序列。

在一具體實施例中，該抗PD-L1抗體可以是抗體或其之抗原結合片段，其包含與阿特珠單抗、阿維魯單抗、度伐魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A、MEDI4736、KN035、CX-072、LY3300054或FAZ053各自的胺基酸序列，具有至少80%、85%、90%、95%、98%或99%的序列一致性之胺基酸。在一具體實施例中，該抗PD-L1抗體可以是抗體或其之抗原結合片段，其包含與阿特珠單抗、阿維魯單抗、度伐魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A、MEDI4736、KN035、CX-072、LY3300054或FAZ053各自的重鏈與輕鏈中，每個CDR的胺基酸序列，具有至少80%、85%、90%、95%、98%或99%的序列一致性之胺基酸序列。在一具體實施例中，該抗PD-L1抗體可以是包含VH區和VL區的抗體或其之抗原結合片段，其包含與阿特珠單抗、阿維魯單抗、度伐魯單抗、BMS-936559、MPDL3280A、MEDI4736、KN035、CX-072、LY3300054或FAZ053中之各自的重鏈與輕鏈中的各自胺基酸序列，具有至少80%、85%、90%、95%、98%或99%的序列一致性之胺基酸序列。

該VEGF傳訊抑制劑可以是能夠藉由直接或間接作用，來抑制VEGF傳訊作用之功能或活性的任何藥劑，並且可以是VEGF拮抗劑或VEGFR拮抗劑。該VEGF傳訊抑制劑可以是抑制VEGF的功能或活性之VEGF抑制劑，或是抑制VEGFR的功能之VEGF受體(VEGFR)抑制劑。

VEGF拮抗劑可以是能夠中和、阻斷、抑制、壓抑、減少或干擾VEGF或VEGF受體(VEGFR)的功能或活性之任何分子，並且可以是抗VEGF抗體或抗VEGF受體(VEGFR)抗體，或其等之抗原結合片段。此外，舉例來說，其可以是透過與VEGFR結合來抑制VEGF和VEGFR結合之VEGF分子或其之衍生物。該VEGF拮抗劑的實施例可以包括抗體、抗體片段、結合多肽、胜肽與非肽分子。該VEGF拮抗劑係較佳地為抗VEGF抗體或抗VEGFR抗體或其之抗原結合片段，並且係進一步較佳地為VEGF中和抗體或VEGFR中和抗體或其之抗原結合片段。

VEGF中和抗體與VEGFR中和抗體，係為能夠分別減低或消除VEGF與VEGFR的功能或活性，中和其等之功能或活性的抗體。然而，VEGF和VEGFR係帶有配體-受體的關係，因此VEGF中和抗體與VEGFR中和抗體，都可以是抗VEGF抗體或抗VEGFR抗體，其等會與VEGF或VEGFR結合並抑制VEGF與VEGFR的結合。

相較於對照相中之活性，藉由抑制VEGF或VEGFR的功能，VEGF或VEGFR的活性係降低了至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%。該VEGF或VEGFR的活性係透過本領域中之任何標準方法(包括在此所描述者)來確定。

貝伐單抗、雷莫蘆單抗或阿柏西普β，係較佳地可以被用來作為抗VEGF抗體或抗VEGFR抗體。

在考量所需功能下，該抗-VEGF抗體或抗VEGFR抗體，可以是具有相同的抗原結合專一性的任何抗體，例如貝伐單抗、雷莫蘆單抗或阿柏西普β。舉例來說，它可以是包含CDR序列之抗體，其等每個都具有每個都具有與貝伐單抗之重鏈(SEQ ID NO：44)與輕鏈(SEQ ID NO：45)中，每個高度變異區(HCDR1-3，LCDR1-3)的胺基酸序列(SEQ ID NO：48-53)相同之胺基酸序列；或是包含CDR序列之抗體，其等每個都具有每個都具有與雷莫蘆單抗之重鏈(SEQ ID NO：54)與輕鏈(SEQ ID NO：55)中，每個高度變異區(HCDR1-3，LCDR1-3)的胺基酸序列(SEQ ID NO：58-63)相同之胺基酸序列，或是其等之抗原結合片段。或者，它可以是其等之抗體或抗原結合片段，其包含每個都具有與阿柏西普β的重鏈和輕鏈中，每個高度變異區(CDR)的胺基酸序列，相同之胺基酸序列的CDR。 或者，在考量所需功能下，該抗-VEGF抗體或抗VEGFR抗體，可以是包含重鏈可變(VH)區及/或輕鏈可變(VL)區的抗體或其之抗原結合片段，其等具有與貝伐單抗的該VH區(SEQ ID NO：46)及/或該VL區(SEQ ID NO：47)，或是雷莫蘆單抗的該VH區(SEQ ID NO：56)及/或該VL區(SEQ ID NO：57)的胺基酸序列，相同之胺基酸序列。或者，其可以是包含具有氨基的重鏈變異區(VH)及/或輕鏈變異區(VL)之抗體或其之抗原結合片段，其等具有與阿柏西普β的該VH區及/或該VL區相同之胺基酸序列。

在一具體實施例中，該抗VEGF抗體或抗VEGFR抗體可以是抗體或其之抗原結合片段，其包含與貝伐單抗、雷莫蘆單抗或阿柏西普β之各自的胺基酸序列，具有至少80%，85%，90%，95%，98%或99%的序列一致性之胺基酸。在一具體實施例中，該抗VEGF抗體或抗VEGFR抗體可以是包含CDRs的抗體或其之抗原結合片段，其等每個都包含與貝伐單抗、雷莫蘆單抗或阿柏西普β之各自的重鏈和輕鏈中，各自CDR的胺基酸序列，具有至少80%，85%，90%，95%，98%或99%的序列一致性之胺基酸序列。在一具體實施例中，該抗VEGF抗體或抗VEGFR抗體可以是包含重鏈變異區(VH)和輕鏈變異區(VL)的抗體或其之抗原結合片段，其包含與貝伐單抗、雷莫蘆單抗或阿柏西普β中，各自VH區與VL區之各自的胺基酸序列，具有至少80%，85%，90%，95%，98%或99%的序列一致性之胺基酸序列。

在本發明的藥物、治療方法、套組與用途、以及VEGF傳訊抑制劑、PD-1/PD-L1傳訊抑制劑、與其等之組合中，該VEGF傳訊抑制劑與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的組合的具體實施例包括例如下列，但不侷限於以下各項：

貝伐單抗與AMP-224的組合、貝伐單抗與BMS-936559的組合、貝伐單抗與MEDI4736的組合、貝伐單抗與MSB0010718C的組合、貝伐單抗與MPDL3280A的組合、貝伐單抗與納武利尤單抗的組合、貝伐單抗與AMP-514的組合、貝伐單抗與派姆單抗(MK-3475)的組合、貝伐單抗與REGN2810的組合、貝伐單抗與PDR001的組合、貝伐單抗與BGB-A317的組合、或貝伐單抗與皮地利珠單抗(CT-011)的組合。

雷莫蘆單抗與AMP-224的組合、雷莫蘆單抗與BMS-936559的組合、雷莫蘆單抗與MEDI4736的組合、雷莫蘆單抗與MSB0010718C的組合、雷莫蘆單抗與MPDL3280A的組合、雷莫蘆單抗與納武利尤單抗的組合、雷莫蘆單抗與AMP-514組合、雷莫蘆單抗與派姆單抗(MK-3475)的組合、雷莫蘆單抗與REGN2810的組合、雷莫蘆單抗與PDR001的組合、雷莫蘆單抗與BGB-A317的組合、或雷莫蘆單抗和皮地利珠單抗(CT-011)組合。

阿柏西普β與AMP-224的組合、阿柏西普β與BMS-936559的組合、阿柏西普β與MEDI4736的組合、阿柏西普β與MSB0010718C的組合、阿柏西普β與MPDL3280A的組合、阿柏西普β與納武利尤單抗的組合、阿柏西普β與AMP-514的組合、阿柏西普β與派姆單抗(MK-3475)的組合、阿柏西普β和與REGN2810的組合、阿柏西普β與PDR001的組合、阿柏西普β與BGB-A317的組合、或阿柏西普β與皮地利珠單抗(CT-011)的組合。

貝伐單抗與阿特珠單抗的組合、貝伐單抗與阿維魯單抗(MSB0010718C)的組合、貝伐單抗與度伐魯單抗的組合、貝伐單抗與BMS-936559的組合、貝伐單抗與MPDL3280A的組合、貝伐單抗與MEDI4736的組合、貝伐單抗與KN035的組合、貝伐單抗與CX-072的組合、貝伐單抗與LY3300054的組合、或貝伐單抗與FAZ053組合。

雷莫蘆單抗與阿特珠單抗的組合、雷莫蘆單抗與阿維魯單抗(MSB0010718C)的組合、雷莫蘆單抗與度伐魯單抗的組合、雷莫蘆單抗與BMS-936559的組合、雷莫蘆單抗與MPDL3280A的組合、雷莫蘆單抗與MEDI4736的組合、雷莫蘆單抗與KN035的組合、雷莫蘆單抗與CX-072的組合、雷莫蘆單抗與LY3300054的組合、或雷莫蘆單抗與FAZ053的組合。

阿柏西普β與阿特珠單抗的組合、阿柏西普β與阿維魯單抗(MSB0010718C)的組合、阿柏西普β與度伐魯單抗的組合、阿柏西普β與BMS-936559的組合、阿柏西普β與MPDL3280A的組合、阿柏西普β與MEDI4736的組合、阿柏西普β(aflibercept beta)與KN03的組合、阿柏西普β與CX-072的組合、阿柏西普β與LY3300054的組合、或阿柏西普β與FAZ053的組合。

該抗體可以使用已知方法而以多株抗體或單株抗體來取得。儘管抗體來源並未受到限制，但是該抗體係較佳地為來自哺乳動物，更佳地為來自人類。來自哺乳動物的單株抗體包括由融合瘤所產生的抗體，以及由透過基因工程技術，以包含抗體基因的表現載體所轉型之宿主產生者。該抗體可以是嵌合抗體、人源化抗體或人類抗體，或衍生自其等之抗體庫或其之抗體片段的抗體。

該抗體可以與例如聚乙二醇(PEG)、放射性物質、或毒素的各種分子連接之共軛抗體。此種共軛抗體可以藉著將所取得的抗體進行化學修飾而獲得。此外，在此一領域已經發展出建修飾抗體的方法。在此的「抗體」也包括這些共軛抗體。

該抗體不僅包括以IgG為代表之二價抗體，還包括以IgM為代表之單價抗體或多價抗體。本發明的多價抗體包括具有完全相同之抗原結合位的多價抗體，或具有部分或完全不同之抗原結合位的多價抗體。

此外，該抗體可以是雙專一性抗體。雙專一性抗體係指在相同的抗體分子中，具有會識別不同的抗原標記之變異區，但是該抗原標記可以存在於不同分子或在同一分子內。

用於產生雙專一性抗體的方法係為已知的。舉例來說，雙專一性抗體可以透過連接會識別不同抗原之兩種抗體來加以製備。該欲進行連接之抗體可以是各自為具有H鏈和L鏈之抗體的半分子，或是僅由H鏈所組成之抗體的四分之一分子。或者，可以透過融合會產生不同單株抗體之融合瘤，來製備可產生雙專一性抗體的融合細胞。此外，也可以採用基因工程技術來製備雙專一性抗體。

該抗體可以是低分子量抗體。低分子量抗體包含缺少部分之全長抗體的抗體片段。只要該抗體分子仍可以與Arid5A結合，就可以允許部分地刪除該抗體分子。在本發明中之抗體片段，係較佳地包含重鏈變異區(VH)和輕鏈變異區(VL)中之一或兩者。VH或VL的胺基酸序列，可以包含添加、刪除及/或取代等作用。此外，該分子可以缺乏VH和VL中之一或兩者的一部分，只要其等可以與PD-L1結合即可。此外，該抗體片段可以進行嵌合或人源化。該抗體片段之具體實施例可以包括例如Fab、Fab'、F(ab')2、與Fv。此外，該低分子量抗體之具體實施例，可以包括例如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv、雙鏈抗體(diabody)、與sc(Fv)2。

調配物可以依據傳統方法而製成片劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、乳劑、懸浮劑、或糖漿劑，或是例如無菌溶液或液體懸浮劑之注射劑。當這些活性成分被分別配製成兩種或更多種調配物時，各個調配物可以同時給予或分開給予，或是間隔一定時間下依序給予。兩種或多種調配物也可以在一天中以不同的頻率分別給予。依據本發明的藥物可以被全身地或局部地以口服或胃腸外給予。當這些活性成分已經分別配製成兩種或更多種調配物時，各個調配物也可以透過不同途徑來給予。

當依據本發明的藥物被製備成數種不同調配物時，其等可以被同時地或以特定間隔來給予，舉例來說，諸如包裝插頁或是市售藥物的販售手冊之類的文件，可以指明其等之各別組合用途。此外，也可以製備分別包含包含前述內容物之調配物的套組。

該調配物可以藉著將所需活性成分，與任擇之醫藥上可接受的載體、賦形劑或安定劑，混合成凍乾調配物或水溶液的形式以進行儲存。

醫藥上可接受的材料之實施例可以包括無菌水、生理食鹽水、安定劑、賦形劑、緩衝劑、防腐劑、界面活性劑、螯合劑(例如EDTA)、黏合劑等等。

該界面活性劑可以是非離子界面活性劑。其之典型實施例可以包括具有HLB6-18者，例如山梨糖醇單辛酸酯、山梨糖醇單月桂酸酯、與山梨糖醇單棕櫚酸酯之山梨糖醇脂肪酸酯；例如甘油單辛酸酯、甘油單肉荳蔻酸酯、甘油單硬脂酸酯之甘油脂肪酸酯。

該界面活性劑也可以是陰離子界面活性劑。其之典型實施例可以包括具有C_10-18 烷基之烷基硫酸鹽，例如乙醯硫酸鈉、月桂基硫酸鈉、與油基硫酸鈉；具有C_10-18 烷基，並且平均加入了2-4莫耳環氧乙烷的聚氧乙烯烷基醚硫酸鹽，例如聚氧乙烯月桂基硫酸鈉；具有C_10-18 烷基的烷基磺基琥珀酸酯，例如月桂基磺基琥珀酸鈉；天然界面活性劑，例如卵磷脂與甘油磷脂；抱合鞘磷脂，例如神經鞘磷脂；以及具有C_{1 2 -18} 脂肪酸的蔗醣脂肪酸酯。

緩衝劑的實施例可以包括磷酸、檸檬酸緩衝劑、乙酸、蘋果酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、磷酸鉀、葡萄糖酸、辛酸、去氧膽酸、水楊酸、三乙醇胺、反丁烯二酸、其他有機酸等等，或是碳酸緩衝液、Tris緩衝液、組胺酸緩衝液、咪唑緩衝液等。

此外，溶液調配物可以透過溶解在溶液調配物領域中已知的水性緩衝液中來加以製備。該緩衝液的濃度一般係為1-500毫mM，其係較佳地為5-100mM，進一步較佳地為10〜20mM。

碳水化合物或醣類(例如多醣與單醣)的實施例，可以包括葡聚醣、葡萄糖、果糖、乳糖、木糖、甘露糖、麥芽糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖等。

糖醇的實施例可包括甘露醇、山梨糖醇、肌醇等。

當該調配物係為水溶液，其之實施例包括生理食鹽水與含有葡萄糖或是例如D-山梨糖醇、D-甘露糖、D-甘露糖醇、以及氯化鈉之其他佐劑的等張溶液，並且可以與例如醇類(乙醇等等)、多元醇(丙二醇、PEG等等)、非離子界面活性劑(聚山梨醇酯80、HCO-50)等等之適當的助溶劑組合使用。

依據需求，其可以進一步包括稀釋劑、助溶劑、pH調節劑、止痛劑、含硫還原劑、抗氧化劑等等。

在一具體實施例中，除了透過傳統途徑來給予VEGF傳訊抑制劑與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑之外，還可以包括藉由基因療法來給予。舉例來說，可以使用已知的方法在基因治療中，使用抗VEGF抗體、抗PD-1抗體、或抗PD-L1抗體。

本發明藥物之劑量和給藥計畫係隨著欲進行給予的受試者、受試者之年齡與體重、病狀，給予方法、以及所欲使用之VEGF傳訊抑制劑與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的類型而有所不同，並且可以由習於此藝者依據製造商的說明而憑經驗來決定。

在本發明的藥物等等中，該VEGF傳訊抑制劑與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係較佳地組合給予，並且可以同時、分別或連續地給予。該VEGF傳訊抑制劑與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，可以個別調配物配而同時、或分別或在相預定的時間間隔下給予。兩種或更多種調配物可以在一天中以不同的頻率分別給予，並且其等可以在相隔一定天數下以不同頻率分別給予。每種調配物可以如下所示地，以獨立的給藥計畫來給予受試者。

舉例來說，該VEGF傳訊抑制劑可以藉由靜脈內輸注，以每次給予大約1 mg/kg至大約50 mg/kg，或每次給予大約4 mg/kg至大約15 mg/kg的劑量給予人類受試者。更明確地說，其可以每次給予大約4 mg/kg(體重)、大約5 mg/kg(體重)、大約8 mg/kg(體重)、大約7.5 mg/kg(體重)、大約10 mg/kg、或大約15 mg/kg(體重)的劑量來進行給予。此外，這些劑量可以例如大約一周或大約一周以上的給藥間隔、大約兩週或大約兩週以上的給藥間隔、或是大約三週或大約三週以上的給藥間隔來進行給予。再者，雖然每次給予的持續時間係較佳地為大約30分鐘至大約90分鐘，但其並未侷限於此，只要其可以安全地進行給予即可。

如上所述，該VEGF傳訊抑制劑的具體實施例，包括貝伐單抗、雷莫蘆單抗或阿柏西普β之抗-VEGF抗體。如上所述，習於此藝者可以依據其之具體實施例，來決定該VEGF傳訊抑制劑的劑量與給藥計畫。然而，舉例來說，在貝伐單抗的情況下，可以在大約兩週或大約兩週以上的給藥間隔下，以每次給予大約5 mg/kg(體重)或大約10 mg/kg(體重)的劑量；在大約三週或大約三週以上的給藥間隔下，以每次給予大約7.5 mg/kg(體重)的劑量；在大約三週或大約三週以上的給藥間隔下，以每次給予大約15 mg/kg(體重)的劑量來給予人類受試者。在雷莫蘆單抗的情況下，可以在大約兩週的給藥間隔下，以每次給予大約8 mg/kg(體重)的劑量；或是在大約三週的給藥間隔下，以每次給予大約10 mg/kg(體重)的劑量給予人類受試者。在阿柏西普β的情況下，可以在大約兩週的給藥間隔下，以每次給予大約4 mg/kg(體重)的劑量來進行給予。

此外，舉例來說，該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑可以藉由靜脈內輸注，以每次給予大約0.1mg至大約30,000mg的劑量給予人類受試者。再明確地說，其可以每次給予大約1mg或更多與大約10mg或更少、大約80mg或更少、大約240mg或更少、大約840mg或更少、大約1,000mg或更少、或大約1,200/mg或更少以下的劑量來進行給予。更明確地說，其可以每次給予大約10mg、大約80mg、大約240mg、大約840mg、或大約1200mg。任擇地，其可以每次大約1.0mg/kg(體重)或更多、大約2.0 mg/kg(體重)或更多、大約2.5 mg/kg(體重)或更多、大約10 mg/kg(體重)、或是大約20mg/kg(體重)或更多，以及大約100 mg/kg(體重)或更少來進行給予。更明確地說，其可以每次給予大約2 mg/kg(體重)、大約10 mg/kg(體重)、大約15 mg/kg(體重)或大約20mg/kg(體重)。此外，這些劑量可以例如大約兩週或大約兩週以上的給藥間隔，或是大約三週或大約三週以上的給藥間隔來進行給予。再者，雖然每次給予的持續時間係較佳地為大約30分鐘至大約90分鐘，但其並未侷限於此，只要其可以安全地進行給予即可。

如上所述，習於此藝者可以依據其之具體實施例，來決定該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的劑量與給藥計畫。然而，舉例來說，在阿特珠單抗的情況下，可以在大約一週或更久的給藥間隔下，較佳地在大約二至四周的給藥間隔下，最佳地在三週的給藥間隔下，每次給予大約1,200 mg的劑量。或者，在阿特珠單抗的情況下，可以在大約一週或更久的給藥間隔下，較佳地在大約二周的給藥間隔下，每次給予大約840 mg的劑量。在阿維魯單抗的情況下，可以在大約三週的給藥間隔下，每次給予大約10 mg/kg(體重)的劑量。在度伐魯單抗的情況下，可以在大約二週的給藥間隔下，每次給予大約10mg/kg(體重)的劑量。在納武利尤單抗的情況下，可以在大約二週的給藥間隔下，每次給予大約240mg，或是在大約三週的給藥間隔下，每次給予大約80mg。在派姆單抗的情況下，可以在大約三週的給藥間隔下，每次給予大約2 mg/kg(體重)，或是在大約三週的給藥間隔下，每次給予大約200 mg。

在本發明的藥物等等中，該VEGF傳訊抑制劑與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係被組合給予。然而，舉例來說，在貝伐單抗被用來作為VEGF傳訊抑制劑，而阿特珠單抗係被用來作為PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的情況下，可以採用如下所例示之給藥計畫。靜脈內給予阿特珠單抗，然後在至少大約五分鐘後，靜脈內給予貝伐單抗。或者，當該受試者在靜脈內給予阿特珠單抗後身體狀況不佳時，於該給予程序之後大約60分鐘±15分鐘，再靜脈給予貝伐單抗。

關於該VEGF傳訊抑制劑與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的給予，習於此藝者可以依據治療成效、患者的病況、耐受性等等，適當地調整給予時間、給藥間隔、劑量數與給藥期。

在本發明的藥物等等中，該VEGF傳訊抑制劑與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係被組合給予，並且一或多種化學治療劑係可以被進一步組合給予。舉例來說，在貝伐單抗被用來作為VEGF傳訊抑制劑，而阿特珠單抗係被用來作為PD-1/PD-L1傳訊抑制劑的情況下，該化學治療劑係較佳地為卡鉑(carboplatin)、多西紫杉醇(docetaxel)、紫杉醇、依託泊西(etoposide)、卡培他濱(capecitabine)、奧沙利鉑、氟尿嘧啶、左亞葉酸鈣(calcium levofolinate)、亞葉酸鈣、鹽酸伊立替康水合物、鹽酸吉西他濱(gemcitabine hydrochloride)、順鉑(cisplatin)、替莫唑胺(temozolomide)或鹽酸諾吉替康(nogitecan hydrochloride)或其等之組合，並且更較佳地為卡鉑及/或紫杉醇。在這種情況下，習於此藝者可以依據治療成效、患者的病況、耐受性等等，適當地調整該VEGF傳訊抑制劑、PD-1/PD-L1傳訊抑制劑、以及一或多種化學治療劑的給予時間、給藥間隔、劑量數與給藥期。 舉例來說，針對於人類受試者，在貝伐單抗的情況下，可以每次給予大約5 mg/kg(體重)、大約10 mg/kg、大約7.5mg/kg(體重)、或大約15 mg/kg(體重)，而在阿特珠單抗的情況下，則可以每次給予大約1200 mg或840 mg。此外，在貝伐單抗與阿特珠單抗的組合下，舉例來說，卡鉑可以每次給予大約AUC6，多西紫杉醇可以每次給予75 mg/m² ，紫杉醇可以每次給予大約200 mg/m² (靜脈注射)，白蛋白結合紫杉醇(Nab-paclitaxel)可以每次給予大約100 mg/m² (靜脈注射)，及/或依託泊西可以每次給予大約100 mg/m² 給予；並且可以採用卡鉑每次給予大約AUC6，紫杉醇每次給予大約200mg/m² (靜脈注射)來進行給予。 該等藥劑可以被同時、分別或連續以大約一至四週的給藥間隔來進行給予。舉例來說，貝伐單抗可以大約兩週的給藥間隔，每次給予大約5 mg/kg(體重)；以大約兩週的給藥間隔，每次給予大約10 mg/kg(體重)；以大約三週的給藥間隔，每次給予大約7.5 mg/kg(體重)；或是以大約三週的給藥間隔，每次給予大約15 mg/kg(體重)來進行給予。 舉例來說，阿特珠單抗可以大約三週的給藥間隔，每次給予大約1,200mg的劑量；或是以大約兩週的給藥間隔，每次給予840mg的劑量來進行給予。

此外，在「大約」被用來修飾改以數字界定之參數(舉例來說，在此所描述的組合療法中所採用之藥物劑量或治療時間長度)時，係代表該參數在該參數的給定數值以上或以下10%的範圍內變化。舉例來說，「大約5mg」係指「4.5mg至5.5mg」。

併入以供參考 在此所提及的所有文獻、專利與專利申請案，均全部在此被併入以供參考，如同各個個別的文獻、專利或專利申請案係被明確且個別地指明係被併入以供參考一般。在內容衝突的情況下，將以本申請案，包括在此的定義為準 [實施例]

本發明將採用以下實施例而更具體地解釋，但是本發明並未侷限於這些實施例。

==製作老鼠模型== OV2944-HM-1細胞與Colon38細胞係在培養箱中(設定在37°C與5%CO₂ 的條件下)，使用細胞培養瓶進行培養。在OV2944-HM-1細胞的情況下，收集細胞，重新懸浮為1×10⁷ 細胞/mL，並在B6C3F1小鼠(CLEA Japan, Inc.)的右側鼠蹊區域，進行皮下接種(1×10⁶ 細胞/小鼠)。在Colon38細胞的情況下，收集細胞，重新懸浮為2×10⁷ 細胞/mL，與等體積的基底膜基質(Matrigel；Nippon Becton, Dickinson and Company)混合，並在C57BL/6小鼠(Charles River Laboratories Japan)的右側鼠蹊區域，進行皮下接種(1×10⁶ 細胞/小鼠)。在形成可觸知的腫瘤之後，將該等動物隨機區分為測試組，以使得各組在測試開始時都具有近似的平均腫瘤體積。

==免疫組織化學== 針對免疫組織化學，採用抗小鼠CD8α單株抗體(clone KT15, GeneTex)來檢測CD8蛋白質，採用抗小鼠B7-H1/PD-L1多株抗體(R＆D Systems)來檢測PD-L1蛋白質，並採用抗小鼠顆粒酶B抗體(clone GB11)來檢測顆粒酶B。 [實施例1]

採用小鼠卵巢癌細胞株OV2944-HM-1，以及小鼠結直腸癌細胞株Colon 38以鑑定異體同質小鼠模型，以及組合使用抗PD-L1抗體與抗VEGF抗體之抗腫瘤活性。

==治療方法== 進行隨機化的日期係為開始給予藥物當日，5 mg/kg之抗小鼠PD-L1抗體(clone 6E11, WO 2015/095418)係以腹膜內給予每週兩次，而10mg/kg的抗小鼠VEGF抗體(clone B20-4.1.1)則係以腹膜內給予每週一次。小鼠IgG係以與相同之劑量來給予，以作為每種抗體之對照組。

==腫瘤內PD-L1蛋白質與CD8蛋白質的表現== 對於帶有OV2944-HM-1癌症的小鼠與帶有Colon 38癌症的小鼠，在隨機分配當日萃取之腫瘤(未給予)中製作石蠟切片，並運用免疫組織化學方法來檢測腫瘤組織中之PD-L1蛋白質和CD8蛋白質的表現。 相較於帶有Colon 38癌症的小鼠之腫瘤組織(Colon 38)，帶有OV2944-HM-1癌症的小鼠之腫瘤組織(HM-1)，係具有較低之PD-L1蛋白質與CD8蛋白質表現水平，並且係呈現免疫沙漠類表現型(圖1)。

==腫瘤體積== 在開始給予後的第1、4、8、11、15、19、23和25天，使用游標尺來測量腫瘤體積，並在測試的最後一天運用腫瘤體積來進行統計分析。在使用OV2944-HM-1細胞時，相較於對照組，在抗PD-L1抗體單次給予組別中，並未觀察到顯著差異，而在抗VEGF抗體單次給予組中則顯著降低。相較於每個單次給予組別，組合給予兩種抗體(組合使用)的組別，則呈顯著降低之腫瘤體積(圖2A)。在使用Colon38細胞時，相較於對照組的腫瘤體積，無論是抗PD-L1抗體單獨給予組和抗VEGF抗體單獨給予組，都呈現出顯著降低。相較於每個單次給予組別，組合給予兩種抗體(組合使用)的組別，則呈現更顯著降低之腫瘤體積(圖2B)。

換句話說，在帶有該OV2944-HM-1癌症的小鼠中之腫瘤，對於該抗PD-L1抗體(其係為PD-1/PD-L1傳訊抑制劑)係無反應的，但是分別相較於對照組(小鼠IgG)、抗VEGF抗體單一給予組、與抗PD-L1抗體單一給予組，組合使用抗PD-L1抗體與抗VEGF抗體(其係為VEGF傳訊抑制劑)，則顯著地抑制了腫瘤的生長。以上結果顯示，組合使用抗PD-L1抗體與抗VEGF抗體，可以產生比單獨使用各種抗體更強的抗腫瘤效果，不論其等是否單獨對於該抗PD-L1抗體，具有抗藥性或敏感性。 [實施例2]

在帶有OV2944-HM-1癌症的小鼠中，組合使用抗PD-L1抗體與抗VEGF抗體，對於腫瘤內的CD8陽性T細胞的影響，以及對抗腫瘤效果的貢獻。

==治療方法== 進行隨機化的日期係為開始給予藥物當日，5 mg/kg之6E11抗體係每週兩次，以腹膜內給予至帶有OV2944-HM-1癌症的小鼠，而10mg/kg之B20-4.1.1，則係每週一次進行腹膜內給予。此外，抗小鼠CD8抗體(clone 116-13.1)係從隨機化的前11天，兩週一次以100 μg/小鼠，腹膜內給予至該帶有OV2944-HM-1癌症的小鼠。小鼠IgG係以與相同之劑量來給予，以作為每種抗體之對照組。

==CD8陽性T細胞與顆粒酶B陽性CD8陽性T細胞== 在開始給予後第8天，從小鼠中取出腫瘤，並以組織均質分離機(gentleMACS^TM Octo Dissociator)來分散細胞，並採用抗小鼠顆粒酶B抗體(clone GB11)-Alexa647(BD Biosciences)與抗小鼠CD8α抗體(clone 53-6.3)-BV650(BD Biosciences)(BD Biosciences)，藉由流式細胞儀來針對腫瘤組織中之顆粒酶B陽性T細胞與CD8陽性T細胞進行定量。 此外，製備在開始給予後第8天所萃取之腫瘤的石蠟切片，以進行CD8蛋白質的IHC評估測量，並使用抗小鼠CD8α抗體(clone KT15)(GeneTex)，來檢測在每個治療組中之腫瘤組織中的CD8陽性T細胞。

==腫瘤體積== 在開始給予後的第1、3、8、11、15、18與22天，使用游標尺來測量腫瘤體積。

相較於對照組，在抗PD-L1抗體單次給予組與抗VEGF抗體單次給予組中，CD8陽性T細胞相對於所有存活細胞之比例並沒有顯著差異，但是在組合兩種抗體進行使用(組合使用)的組別中，則是明顯更高(圖3A)。相較於對照組，在抗PD-L1抗體單次給予組與抗VEGF抗體單次給予組中，顆粒酶B陽性CD8陽性T細胞相對於所有存活細胞之比例並沒有顯著差異，但是在組合兩種抗體進行使用(組合使用)的組別中，則是明顯更高(圖3B)。

在開始給予後第8天，相較於對照組與抗VEGF抗體單次給予組，接受組合使用6E11和B20-4.1.1的組別，CD8蛋白質的該IHC評分(圖表係依據以下設定來製作：並未發現(-)、非常輕微的(±)、輕微(+)、中等(++)、顯著(+++)，然後轉換為分數(「-」=0、「±」=1、「+」=2、「++」=3、「+++」=4))係明顯較高(圖3C, D)。

以上結果證實，單獨給予抗PD-L1抗體6E11，並不會影響在腫瘤內之CD8陽性T細胞的數量。此外，顆粒酶B-陽性CD8陽性Ť細胞，係代表活化的CD8陽性T細胞。 因此，這代表相較於對照組與抗VEGF抗體單次給予組而言，即使對於其中單次施用抗PD-L1抗體(其係為PD-1/PD-L1傳訊抑制劑)，對於腫瘤內的活化CD8陽性T細胞並不會有影響的癌症來說，組合使用抗PD-L1抗體與抗VEGF抗體，仍具有顯著增加活化CD8陽性T細胞浸潤到腫瘤的效果。

關於腫瘤體積，在對照組與抗-VEGF抗體單次給予組中，不管在有或沒有給予抗CD8α抗體的情況下，其等在腫瘤體積上均未觀察到顯著差異。同時，在組合使用組(組合使用)(組合使用+抗CD8α抗體)中，給予抗CD8α抗體可將腫瘤體積，顯著增加至與抗VEGF抗體單次施用組相同的水平(圖4A)。 圖4B顯示了在開始給予後第22天，各組的腫瘤體積之比較。在組合使用抗PD-L1抗體與抗VEGF抗體的組別中(抗PD-L1抗體與抗VEGF抗體兩者為「+」)，該腫瘤體積係顯著減小，也就是，相較於對照組(全部均為「-」)或抗VEGF抗體單次給予組(僅該抗VEGF抗體係為「+」)，其可以得到顯著更高的抗腫瘤效果。在除了組合使用該抗PD-L1抗體與該抗VEGF抗體以外，尙組合使用抗CD8α抗體(全部均為「+」)的組別中，腫瘤體積係增加至與抗VEGF抗體單次給予組相同的水平。也就是，該由組合使用所增加之抗腫瘤效果係被抵消。

以上結果證實，腫瘤內CD8陽性T細胞，會媒介由組合使用抗PD-L1抗體和抗VEGF抗體所誘發之抗腫瘤效果增加現象。 [實施例3]

在帶有OV2944-HM-1癌症的小鼠中，組合使用抗PD-L1抗體與抗VEGF抗體，對於腫瘤內CXCL9蛋白質表現的影響，以及腫瘤內的CD8陽性T細胞增加的貢獻。

==治療方法== 進行隨機化的日期係為開始給予藥物當日，5 mg/kg之6E11抗體係每週兩次，以腹膜內給予至帶有OV2944-HM-1癌症的小鼠，而10mg/kg之B20-4.1.1，則係每週一次進行腹膜內給予至帶有OV2944-HM-1癌症的小鼠。抗小鼠CXCR3抗體(clone CXCR3-173)，係每週兩次以100 μg/小鼠，被腹膜內給予至帶有OV2944-HM-1癌症的小鼠。小鼠IgG係以與相同之劑量來給予，以作為每種抗體之對照組。

==CXCL9蛋白質表現== 在開始給予後第8天，從小鼠中取出腫瘤，並且在該腫瘤組織中之CXCL9蛋白質表現水平，係使用Quantikine ELISA (Mouse CSCL9/MIG) (R&D Systems)藉由ELISA來進行定量。 相較於對照組，關於CXCL9蛋白質表現水平，在該抗PD-L1抗體單獨給予組與該抗VEGF抗體單獨給予組中，並沒有觀察到差異顯著。相較於該對照組或該抗VEGF抗體單次給予組，在組合使用抗PD-L1抗體與抗VEGF抗體的組別(組合使用)中，該CXCL9蛋白質表現水平係顯著更高(圖5A)。 此外，在除了該抗PD-L1抗體與該抗VEGF抗體以外，尙給予抗CXCR3抗體(全部均為「+」)的組別中，在所有存活細胞中之CD8陽性T細胞的比例，相較於組合使用抗PD-L1抗體與抗VEGF抗體的組別係顯著降低，並且與該對照組處於相同水平(圖5B)。這代表抗CXCR3抗體在CD8陽性T細胞中所誘發之CXCR3生物軸(CXCR3 axis)阻斷，抵消了抗PD-L1抗體和抗VEGF抗體的組合使用所觀察到之抗腫瘤效果增加現象。

在實施例2顯示，在組合使用抗PD-L1抗體和抗VEGF抗體的組別中，會觀察到腫瘤內的CD8陽性T細胞會增加，而促使抗腫瘤效果增加。 CXCL9係為一種可以透過與CXCR3(在T細胞上表現之受體)結合，而產生作用之T細胞趨化因子，同時本實施例(圖5)證實，在組合使用該抗PD-L1抗體與該抗VEGF抗體的組別中，可以觀察到較高之腫瘤內CXCL9蛋白質濃度，而藉著在CD8陽性T細胞中之CXCR3生物軸(CXCR3 axis增進對腫瘤的浸潤。將實施例2與實施例3結合，可以認為在圖2與圖4中所顯示之大幅增強抗腫瘤效果，係因為藉著增加腫瘤內之CXCL9蛋白質濃度，所誘導之腫瘤內CD8陽性T細胞增加而導致。

[實施例4] 在帶有OV2944-HM-1癌症的小鼠中，組合使用抗PD-L1抗體與抗VEGF抗體，對於腫瘤細胞上的MHC第I類分子的影響。

==治療方法== 進行隨機化的日期係為開始給予藥物當日，5 mg/kg之6E11抗體係每週兩次，以腹膜內給予至帶有OV2944-HM-1癌症的小鼠，而10mg/kg之B20-4.1.1，則係每週一次進行腹膜內給予至帶有OV2944-HM-1癌症的小鼠。小鼠IgG係以與相同之劑量來給予，以作為每種抗體之對照組。

==MHC第I類分子== 在開始給予後第8天，從小鼠中取出腫瘤，並以組織均質分離機(gentleMACS^TM Octo Dissociator)來分散細胞，並採用抗小鼠H-2Kk(C3H)抗體-FITC(BioLegend)，藉由流式細胞儀來針對腫瘤細胞上之MHC第I類分子的蛋白質表現水平進行定量。 相較於其他給予組，MHC第I類分子的蛋白質表現係在組合使用該抗PD-L1抗體與該抗VEGF抗體(圖6)的組別中顯著增加。

MHC第I類分子會將抗原呈現給CD8陽性T細胞，並在移除癌細胞等等過程中扮演重要角色。從目前的結果來看，組合使用該抗PD-L1抗體與抗VEGF抗體，被認為可以增進腫瘤專一性抗原向CD8陽性T細胞呈現的作用。

[實施例5] 在帶有OV2944-HM-1癌症的小鼠中，組合使用抗PD-L1抗體與抗VEGF抗體，對於腫瘤內微血管密度的影響。

==治療方法== 進行隨機化的日期係為開始給予藥物當日，5 mg/kg之6E11抗體係每週兩次，以腹膜內給予至帶有OV2944-HM-1癌症的小鼠，而10mg/kg之B20-4.1.1，則係每週一次進行腹膜內給予至帶有OV2944-HM-1癌症的小鼠。小鼠IgG係以與相同之劑量來給予，以作為每種抗體之對照組。

==腫瘤內微血管密度== 在開始給予後第8天，測量從小鼠中取得之腫瘤的腫瘤內微血管密度(MVD)。使用大鼠抗小鼠CD31單株抗體(clone MEC 13.3)(Becton Dickinson and Company)以及大鼠HRP聚合物、1-Step(小鼠吸附)(Biocare Medical)，藉由免疫組織化學技術在該腫瘤組織中檢測到CD31蛋白質，MVD係透過CD31陽性區域相對於總觀察面積之比率來計算(每個切片3-6個活組織區塊)。關於MVD，相較於對照組，在該抗PD-L1抗體單次給予組中之該微血管密度並沒有顯著差異。同時，相較於對照組或該抗PD-L1抗體單次給予組，組合使用抗PD-L1抗體和抗VEGF抗體(組合使用)，以及該抗VEGF抗體單次給予組的微血管密度則係明顯較低(圖7)。

腫瘤內微血管密度係與癌症進展有關。從本發明的結果來看，一般相信即使是針對於對抗PD-L1抗體(其係為PD-1/PD-L1傳訊抑制劑)具有抗藥性之癌症，組合給予抗PD-L1抗體與抗VEGF抗體，以及給予抗VEGF抗體都具有顯著降低腫瘤內微血管密度的效果，也就是具有抗腫瘤效果。

基於本實施例以及實施例1-4，顯示在對PD-L1傳訊抑制劑無反應之具有PD-L1^low 腫瘤中，組合使用抗PD-L1抗體(其係為PD-1/PD-L1傳訊抑制劑)以及抗VEGF抗體(其係為抗PD-L1傳訊抑制劑)，以及免疫沙漠類表現型的小鼠模型中，均顯示可以透過增加腫瘤內CXCL9，並接著增強CD8陽性T細胞浸潤至腫瘤內，來提供強大的抗腫瘤效果。 [產業上利用之可能性]

本發明可用於癌症治療。

無。

圖1顯示在具有小鼠腫瘤組織(HM-1)的OV2944-HM-1癌症中，以及具有小鼠腫瘤組織(Colon 38)的結腸38癌症中，腫瘤內表現PD-L1蛋白質(A)與CD8蛋白質(B)的基線(未給予)。針對於該帶有OV2944-HM-1癌症的小鼠群組，其係治療了六隻。針對於帶有結腸38癌症的小鼠群組，則治療了一隻(針對多數個體進行之初步實驗)。 圖2顯示在分別給予單一治療(每週兩次之5mg/kg之抗PD-L1抗體(抗體株6E11)，或是每周一次之10 mg/kg之抗VEGF抗體(抗體株B20-4.1.1))、結合使用抗PD-L1抗體與抗VEGF、或是相同劑量的對照組抗體(control)的小鼠中，小鼠卵巢癌細胞株OV2944-HM-1(A)，或是小鼠結腸直腸癌細胞株小鼠Colon38(B)之腫瘤體積的變化。針對每一組都治療了15隻(A)或8隻(B)小鼠。繪製每一組中之腫瘤體積的平均值和標準差柱狀圖(SDbars)。 圖3顯示在以類似於圖2A的設定之每個給予群組中，於開始給予後第8天，於帶有OV2944-HM-1癌症的小鼠的腫瘤中之所有存活細胞中，CD8陽性T細胞(A)的比例，以及顆粒酶B-陽性CD8陽性T細胞(B)的比例。針對於每個群組，治療了14-15隻(A)以及15隻(B)小鼠。繪製每一組中之細胞比例的平均值和標準差柱狀圖(SD bars)。此外，該圖式顯示了在以類似於圖2A的設定之每個給予群組中，於開始給予後第8天，於帶有OV2944-HM-1癌症的小鼠中，以免疫組織化學法檢測到之腫瘤內CD8蛋白質的組織切片(C)，以及其之表現的定量結果(D)。針對每一組都治療了14-15隻(C，D)小鼠。繪製每一組中之腫瘤體積的平均值和標準差柱狀圖(SD bars)。 圖4A顯示在各別的對照組中，其中抗CD8α抗體係被結合使用(白色(+抗-CD8α抗體))、與該抗體並且在未被結合使用(黑色)、抗VEGF抗體單次給予群組，以及抗PD-L1抗體與抗VEGF抗體結合使用群組(combined use)的情況下，帶有OV2944-HM-1癌症的小鼠之腫瘤體積隨時間的變化。針對每一組都治療了14隻小鼠。繪製每一組中之腫瘤體積的平均值和標準差柱狀圖(SD bars)。圖4B顯示了在每一組給予(+)該抗PD-L1抗體、該抗VEGF抗體、該抗CD8α抗體、或是該對應的對照組抗體(-)，於開始給予後第22天，帶有OV2944-HM-1癌症的小鼠的腫瘤中之腫瘤體積。針對每一組都治療了14隻小鼠。繪製每一組中之腫瘤體積的平均值和標準差柱狀圖(SD bars)。 圖5A在以類似於圖2A的設定之每個給予群組中，於開始給予後第8天，於帶有OV2944-HM-1癌症的小鼠的腫瘤組織中，每1mg蛋白質之CXCL9蛋白質表現。針對於每個群組，治療了14-15隻小鼠。繪製每一組中之細胞比例的平均值和標準差柱狀圖(SD bars)。圖5B顯示在開始給予後第8天，於帶有OV2944-HM-1癌症的小鼠的腫瘤中之所有存活細胞中，在每一組給予(+)該抗PD-L1抗體、該抗VEGF抗體、以及抗CXCR3抗體、或是對應的對照組抗體(-)中，CD8陽性T細胞的比例。針對每一組都治療了16隻小鼠。繪製每一組中之細胞比例的平均值和標準差柱狀圖(SD bars)。 圖6顯示了在以類似於圖2A的設定之每個給予群組中，於開始給予後第8天，於帶有OV2944-HM-1癌症的小鼠的腫瘤組織中，藉由螢光強度(MFI)來表示之第一型MHC蛋白質的表現情況。針對每一組都治療了15隻小鼠。繪製每一組中之細胞比例的平均值和標準差柱狀圖(SD bars)。 圖7顯示了在以類似於圖2A的設定之每個給予群組中，於開始給予後第8天，於帶有OV2944-HM-1癌症的小鼠的腫瘤組織中，藉由免疫組織化學法檢測到之腫瘤內微血管密度(MVD)的組織切片(A)，以及針對MVD的量化結果(B)。針對每一組7隻小鼠都進行了治療。繪製每一組中之平均值和標準差柱狀圖(SD bars)。

無。

Claims (15)

1. 一種用於治療在個體中對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性之癌症的藥物，其包含PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，用於與VEGF傳訊抑制劑組合使用。
2. 一種用於治療在個體中對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性之癌症的藥物，其包含VEGF傳訊抑制劑，用於與PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合使用。
3. 一種用於治療在個體中對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性之癌症的藥物，其包含VEGF傳訊抑制劑以及PD-1/PD-L1傳訊抑制劑。
4. 一種用於治療在個體中對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性之癌症的藥物，其中PD-1/PD-L1傳訊抑制劑以及VEGF傳訊抑制劑係被組合給予。
5. 如請求項1至4中任一項之藥物，其中該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑以及該VEGF傳訊抑制劑，係被同時、分別或連續給予。
6. 如請求項1至5中任一項之藥物，其中該VEGF傳訊抑制劑係為VEGF拮抗劑或VEGFR拮抗劑。
7. 如請求項1至6中任一項之藥物，其中該VEGF傳訊抑制劑係為抗VEGF抗體或抗VEGFR抗體。
8. 如請求項7之藥物，其中該抗-VEGF抗體或抗-VEGFR抗體係為貝伐單抗(bevacizumab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)或阿柏西普β(aflibercept beta)。
9. 如請求項1至8中任一項之藥物，其中該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係為PD-1拮抗劑或PD-L1拮抗劑。
10. 如請求項1至9中任一項之藥物，其中該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係為AMP-224、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C、MPDL3280A、納武利尤單抗(nivolumab)、AMP-514、派姆單抗(pembrolizumab；MK-3475)、REGN2810、PDR001、BGB-A317、及皮地利珠單抗(pidilizumab；CT-011)。
11. 如請求項1至9中任一項之藥物，其中該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑係為抗PD-L1抗體。
12. 如請求項1至11中任一項之藥物，其中該癌症選自於由乳癌、肝癌、包括小細胞肺癌之肺癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌、胰臟癌、膽道癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、結腸癌、直腸癌、結直腸癌、腎癌、食道癌、前列腺癌、惡性黑色素瘤、頭頸癌、惡性胸膜間皮瘤、神經膠質母細胞瘤、泌尿上皮癌、軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、病毒陽性實體癌、病毒陰性實體癌、白血病、鱗狀細胞癌、梅克爾氏(Merkel)細胞癌、小兒惡性實體瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、非小細胞肺癌、何杰金氏淋巴瘤和子宮癌所構成的群組。
13. 一種用於治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性之癌症的藥物，其包含PD-1/PD-L1傳訊抑制劑，其中 該藥物係用來與VEGF傳訊抑制劑組合使用， 該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與該VEGF傳訊抑制劑，係被同時、分別或連續給予，並且 相較於在該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑並未與該VEGF傳訊抑制劑組合給予的情況，該藥物可以改善在包含需要治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性之癌症的個體之群組中的反應率。
14. 一種用於治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性之癌症的藥物，其包含PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與VEGF傳訊抑制劑，其中 該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑與該VEGF傳訊抑制劑，係被同時、分別或連續給予，並且 相較於在該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑並未與該VEGF傳訊抑制劑組合給予，或是該VEGF傳訊抑制劑並未與該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑組合給予的情況，該藥物可以改善在包含需要治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性之癌症的個體之群組中的反應率。
15. 如請求項13或14之藥物，其中該包含需要治療對PD-1/PD-L1傳訊抑制劑具有抗藥性之癌症的個體之群組係包含在給予該PD-1/PD-L1傳訊抑制劑之前，並未通過診斷來檢查是否存在抗藥性的個體。

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