BR112021008117A2

BR112021008117A2 - Método e medicamento para tratamento de câncer que não responde ao inibidor de sinalização pd-1/pd-l1

Info

Publication number: BR112021008117A2
Application number: BR112021008117-8A
Authority: BR
Inventors: Nobuyuki Ishikura; Toshiki IWAI; Masamichi Sugimoto
Original assignee: Genentech, Inc.
Priority date: 2018-10-31
Filing date: 2019-10-17
Publication date: 2021-08-31
Also published as: US20210388090A1; CN114340679A; AU2019372239A1; EP3873527A4; KR20210084560A; WO2020089722A1; JP2022509448A; IL282654A; CA3115798A1; MX2021004709A; TW202031291A; EP3873527A1

Abstract

método e medicamento para tratamento de câncer que não responde ao inibidor de sinalização pd-1/pd-l1. a presente invenção refere-se a medicamentos, métodos de tratamento, kits e usos para o tratamento de câncer em indivíduos, caracterizados por um inibidor de sinalização vegf e um inibidor de sinalização pd-1/ pd-l1 serem administrados em combinação, bem como inibidores de sinalização vegf, inibidores de sinalização pd-1/pd-l1 e combinações dos mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTODO E MEDICAMENTO PARA TRATAMENTO DE CÂNCER QUE NÃO RES- PONDE AO INIBIDOR DE SINALIZAÇÃO PD-1/PD-L1". Campo técnico

[0001] A presente invenção se refere a medicamentos, métodos de tratamento, kits e usos, bem como inibidores de sinalização VEGF, inibi- dores de sinalização PD-1/PD-L1 e combinações dos mesmos para o tratamento de câncer em indivíduos, caracterizados por um inibidor de sinalização VEGF e um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 são adminis- trados em combinação. Mais especificamente, a presente invenção se refere a medicamentos, métodos de tratamento, kits e usos, bem como inibidores de sinalização VEGF, inibidores de sinalização PD-1/PD-L1 e combinações dos mesmos para o tratamento de câncer que não responde a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 em indivíduos, caracterizado por um inibidor de sinalização VEGF e um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 serem administrados em combinação. Antecedentes da Técnica

[0002] O receptor de morte celular programada 1 (PD-1) e os ligantes 1 e 2 de PD-1 (respectivamente PD-L1 e PD-L2) desempenham papéis importantes na imunomodulação. PD-1, que é expresso em células T ativadas, é ativado por PD-L1 (também conhecido como B7-H1) e PD-L2, que são expressos por células estromais, células tumorais ou ambas, e amplificação da sinalização PD-1 faz com que as células T percam a ca- pacidade de se replicar e de atacar células cancerosas, levando à morte celular. A administração de inibidores de sinalização dessas proteínas, por exemplo, anticorpos anti-PD-1 ou anticorpos anti-PD-L1, reativa as células T e restaura as funções imunológicas citotóxicas.

[0003] O fator de crescimento endotelial vascular humano (VEGF/ VEGF-A) está envolvido na restrição da angiogênese normal e anormal e neovascularização associada a tumores e distúrbios intraoculares. O

VEGF é uma glicoproteína homodimérica isolada de fontes múltiplas. Para células endoteliais, o VEGF exibe uma atividade que promove a divisão das mesmas. O VEGF tem funções regulatórias importantes na formação de novos vasos durante a vasculogênese fetal e na angiogênese na idade adulta. Em outubro de 2018, três produtos receberam aprovações para fabricação e venda no Japão como agentes chamados inibidores angio- gênicos (inibidores de VEGF). Os três produtos são bevacizumabe (nome comercial: Avastin), ramucirumabe (nome comercial: Cyramza) e afliber- cepte (nome comercial: Zaltrap).

[0004] Nivolumabe (nome comercial: Opdivo) e pembrolizumabe (nome comercial: Keytruda) são anticorpos anti-PD-1 comercialmente disponíveis e atezolizumabe (nome comercial: Tecentriq) e avelumabe (nome comercial: Bavencio) e durvalumabe (nome comercial: Imfinzi) são anticorpos anti-PD-L1 disponíveis comercialmente.

[0005] Em outubro de 2018, ipilimumabe (nome do proprietário: Yer- voy), um anticorpo anti-CTLA4, é o único agente aprovado para uso combinado com esses inibidores de sinalização PD-1/PD-L1. Os inibido- res de sinalização PD-1/PD-L1 são administrados como agentes únicos.

[0006] No entanto, terapias mais eficazes, com os efeitos sinérgicos do uso de um agente anticâncer e imunoterapia em combinação, ainda estão sendo buscadas (Referência Não-Patente 1). Combinações de ini- bidores de sinalização PD-1/PD-L1 e inibidores de sinalização VEGF também estão sendo desenvolvidas (Referências de Patente 1-5).

LITERATURA DE PATENTES

[0007] Literatura de patentes 1 JP 2012-511329 A Literatura de patentes 2 JP 2017-506227 À Literatura de patentes 3 JP 2018-522887 À Literatura de patentes 4 JP 2018-529375 A Literatura de patentes 5 JP 2018-522850 A

LITERATURA NÃO PATENTÁRIA]

[0008] Literatura Não Patentária 1 Cancer J. 2018 Jul/Ago; 24(4): 193-204. Sumário da Invenção

[0009] A presente invenção fornece medicamentos, métodos de tra- tamento, kits e usos, bem como inibidores de sinalização VEGF, inibidores de sinalização PD-1/PD-L1 e combinações dos mesmos para o tratamento de câncer. Mais especificamente, a presente invenção fornece medica- mentos, métodos de tratamento, kits, usos, bem como inibidores de sina- lização VEGF, inibidores de sinalização PD-1/PD-L1 e combinações dos mesmos para o tratamento de câncer que não responde a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 em indivíduos.

[0010] Os presentes inventores descobriram, com estudos diligentes, que a combinação de um inibidor de sinalização VEGF e um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é mais eficaz, ou seja, fornece um efeito sinérgico no tratamento do câncer do que quando o inibidor de sinalização VEGF ou inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é usado separadamente. Em particu- lar, os presentes inventores descobriram que a combinação de um inibidor de sinalização VEGF e um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é eficaz no tratamento de câncer que não responde a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, levando à conclusão da presente invenção.

[0011] O medicamento, de acordo com a presente invenção, é um medicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo, compreen- dendo um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, para uso em combinação com um inibidor de sinalização VEGF.

[0012] O medicamento, de acordo com a presente invenção, é um medicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo, compreen- dendo um inibidor de sinalização VEGF, para uso em combinação com um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[0013] O medicamento, de acordo com a presente invenção, é um medicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo, compreen- dendo um inibidor de sinalização VEGF e um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[0014] O medicamento, de acordo com a presente invenção, é um medicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo, em que um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e um inibidor de sinalização VEGF são administrados em combinação.

[0015] Qualquer um dos medicamentos acima, de acordo com a presente invenção, é um medicamento em que o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinalização VEGF são administrados simul- taneamente, separadamente ou sequencialmente.

[0016] Qualquer um dos medicamentos acima, de acordo com a presente invenção, é um medicamento em que o inibidor de sinalização VEGF é um antagonista de VEGF ou um antagonista de VEGFR.

[0017] Qualquer um dos medicamentos acima, de acordo com a presente invenção, é um medicamento em que o inibidor de sinalização VEGF é um anticorpo anti-VEGF ou um anticorpo anti-VEGFR.

[0018] Qualquer um dos medicamentos acima, de acordo com a presente invenção, é um medicamento em que o anticorpo anti-VEGF ou o anticorpo anti-VEGFR é bevacizumabe, ramucirumabe ou aflibercepte beta.

[0019] Qualquer um dos medicamentos acima, de acordo com a presente invenção, é um medicamento em que o inibidor de sinalização de PD-1/PD-L1 é um antagonista PD-1 ou um antagonista PD-L1.

[0020] Qualquer um dos medicamentos acima, de acordo com a presente invenção, é um medicamento em que o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é AMP-224, BMS-936559, MEDI4736, MSBO0010718C, MPDL 3280A, nivolumabe, AMP-514, pembrolizumabe (MK-3475), REGN2810, PDRO01, BGB-A317 ou pidilizumabe (CT-011).

[0021] Qualquer um dos medicamentos acima, de acordo com a presente invenção, é um medicamento em que o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é um anticorpo anti-PD-L1.

[0022] Qualquer um dos medicamentos acima, de acordo com a presente invenção, pode ser um medicamento em que o câncer é sele- cionado a partir de um grupo que consiste em câncer de mama, câncer de fígado, câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células peque- nas, câncer de ovário, câncer gástrico, câncer de bexiga, câncer de pân- creas, câncer do trato biliar, câncer cervical, câncer endometrial, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, câncer renal, câncer de esôfago, câncer de próstata, melanoma maligno, câncer de cabeça e pescoço, mesotelioma pleural maligno, glioblastoma, câncer urotelial, sarcoma de tecidos moles, linfoma maligno, múltiplo mieloma, câncer sólido positivo para vírus, câncer sólido negativo para vírus, leucemia, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de Merkel, tumores sólidos ma- lignos pediátricos, glioma, câncer de tireoide, câncer de pulmão de células não pequenas, linfoma de Hodgkin e câncer uterino.

[0023] O medicamento, de acordo com a presente invenção, é um medicamento para o tratamento de câncer, compreendendo um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, para uso em combinação com um inibidor de sinalização VEGF, em que o medicamento melhora a taxa de resposta em um grupo que compreende indivíduos que precisam de tratamento contra o câncer e são administrados com o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinalização VEGF simultaneamente, separadamente ou se- quencialmente, em comparação com quando o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é administrado não em combinação com o inibidor de sina- lização VEGF.

[0024] O medicamento, de acordo com a presente invenção, é um medicamento para o tratamento de câncer, compreendendo um inibidor de sinalização VEGF, para uso em combinação com um inibidor de sinali- zação PD-1/PD-L1, em que o medicamento melhora a taxa de resposta em um grupo que compreende indivíduos que precisam de tratamento contra o câncer e são administrados com o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinalização VEGF simultaneamente, separa- damente ou sequencialmente, em comparação com quando o inibidor de sinalização VEGF é administrado não em combinação com o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[0025] O medicamento, de acordo com a presente invenção, é um medicamento para o tratamento de câncer, compreendendo um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e um inibidor de sinalização VEGF, em que o medicamento melhora a taxa de resposta em um grupo que compreende indivíduos que precisam de tratamento contra o câncer e são adminis- trados com o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinaliza- ção VEGF simultaneamente, separadamente ou sequencialmente, em comparação com quando o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é admi- nistrado não em combinação com o inibidor de sinalização VEGF ou quando o inibidor de sinalização VEGF é administrado não em combina- ção com o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[0026] O kit, de acordo com a presente invenção, é um kit para o tratamento de câncer em um indivíduo, compreendendo um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, para uso em combinação com um inibidor de sinalização VEGF.

[0027] O kit, de acordo com a presente invenção, é um kit para o tratamento de câncer em um indivíduo, compreendendo um inibidor de sinalização VEGF, para uso em combinação com um inibidor de sinali- zação PD-1/PD-L1.

[0028] O kit, de acordo com a presente invenção, é um kit para o tratamento de câncer em um indivíduo, compreendendo um inibidor de sinalização VEGF e um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[0029] O kit, de acordo com a presente invenção, é um kit para o tratamento de câncer, em que um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e um inibidor de sinalização VEGF são administrados em combinação.

[0030] Qualquer um dos kits acima, de acordo com a presente in- venção, é um kit em que o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinalização VEGF são administrados simultaneamente, separada- mente ou sequencialmente.

[0031] Qualquer um dos kits acima, de acordo com a presente in- venção, é um kit em que o inibidor de sinalização VEGF é um antagonista de VEGF ou um antagonista de VEGFR.

[0032] Qualquer um dos kits acima, de acordo com a presente in- venção, é um kit em que o inibidor de sinalização VEGF é um anticorpo anti-VEGF ou um anticorpo anti-VEGFR.

[0033] Qualquer um dos kits acima, de acordo com a presente in- venção, é um kit em que o anticorpo anti-VEGF ou o anticorpo anti- VEGFR é bevacizumabe, ramucirumabe ou aflibercepte beta.

[0034] Qualquer um dos kits acima, de acordo com a presente in- venção, é um kit em que o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é um an- tagonista PD-1 ou um antagonista PD-L1.

[0035] Qualquer um dos kits acima, de acordo com a presente in- venção, é um kit em que o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é AMP-224, BMS-936559, MEDI4736, MSBOO010718C, MPDL3280A, nivolumabe, AMP-514, pembrolizumabe (MK-3475), REGN2810, PDROO01, BGB-A317 ou pidilizumabe (CT-011).

[0036] Qualquer um dos kits acima, de acordo com a presente in- venção, é um kit em que o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é um anti- corpo anti-PD-L1.

[0037] Qualquer um dos kits acima, de acordo com a presente in- venção, pode ser um kit em que o câncer é selecionado a partir de um grupo que consiste em câncer de mama, câncer de fígado, câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células pequenas, câncer de ová- rio, câncer gástrico, câncer de bexiga, câncer de pâncreas, câncer do trato biliar, câncer cervical, câncer endometrial, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, câncer renal, câncer de esôfago, câncer de próstata, melanoma maligno, câncer de cabeça e pescoço, mesotelioma pleural maligno, glioblastoma, câncer urotelial, sarcoma de tecidos moles, linfoma maligno, múltiplo mieloma, câncer sólido positivo para vírus, câncer sólido negativo para vírus, leucemia, carcinoma de células escamosas, carci- noma de células de Merkel, tumores sólidos malignos pediátricos, glioma, câncer de tireoide, câncer de pulmão de células não pequenas, linfoma de Hodgkin e câncer uterino.

[0038] O kit, de acordo com a presente invenção, é um kit para o tratamento de câncer, compreendendo um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, para uso em combinação com um inibidor de sinalização VEGF, em que o kit melhora a taxa de resposta em um grupo que com- preende indivíduos que precisam de tratamento contra o câncer e são administrados com o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinalização VEGF simultaneamente, separadamente ou sequencialmente, em comparação com quando o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é ad- ministrado não em combinação com o inibidor de sinalização VEGF.

[0039] O kit, de acordo com a presente invenção, é um kit para o tratamento de câncer, compreendendo um inibidor de sinalização VEGF, para uso em combinação com um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, em que o kit melhora a taxa de resposta em um grupo que compreende indi- víduos que precisam de tratamento contra o câncer e são administrados com o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinalização VEGF simultaneamente, separadamente ou sequencialmente, em comparação com quando o inibidor de sinalização VEGF é administrado não em com- binação com o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[0040] O kit, de acordo com a presente invenção, é um kit para o tratamento de câncer, compreendendo um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e um inibidor de sinalização VEGF, em que o kit melhora a taxa de resposta em um grupo que compreende indivíduos que precisam de tratamento contra o câncer e são administrados com o inibidor de si- nalização PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinalização VEGF simultaneamente, separadamente ou sequencialmente, em comparação com quando o ini- bidor de sinalização PD-1/PD-L1 é administrado não em combinação com o inibidor de sinalização VEGF ou quando o inibidor de sinalização VEGF é administrado não em combinação com o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[0041] O método de tratamento, de acordo com a presente invenção, é um método para o tratamento de câncer, compreendendo uma etapa de administração, a um indivíduo, de um ou mais dos medicamentos e kits e inibidores de sinalização VEGF, inibidores de sinalização de PD-1/PD-L1 e combinações da presente invenção na respectiva modalidade descrita neste documento.

[0042] O uso, de acordo com a presente invenção, é um uso de um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e/ou um inibidor de sinalização VEGF para a fabricação de um medicamento ou kit da presente invenção.

[0043] O inibidor de sinalização VEGF, de acordo com a presente invenção, é um inibidor de sinalização VEGF para uso no tratamento do câncer e é administrado em combinação com um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 a um indivíduo em necessidade.

[0044] O inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, de acordo com a pre- sente invenção, é um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 para uso no tratamento do câncer e é administrado em combinação com um inibidor de sinalização VEGF a um indivíduo em necessidade do mesmo.

[0045] A combinação, de acordo com a presente invenção, é uma combinação de um inibidor de sinalização VEGF e um inibidor de sinali- zação PD-1/PD-L1, para uso no tratamento do câncer. Efeitos Vantajosos da Invenção

[0046] Os medicamentos, métodos de tratamento, kits e usos, bem como os inibidores de sinalização VEGF, inibidores de sinalização de PD-1/PD-L1 e combinações dos mesmos, de acordo com a presente in- venção, podem tratar o câncer em indivíduos de forma mais eficaz do que quando um inibidor de sinalização VEGF ou um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é usado separadamente. Mais especificamente, a presente invenção pode tratar o câncer que não responde a um inibidor de sinali- zação PD-1/PD-L1 em um indivíduo, de forma mais eficaz do que quando um inibidor de sinalização VEGF ou um inibidor de sinalização PD-1/ PD-L1 é cada um usado separadamente. Breve Descrição das Figuras

[0047] A Figura 1 mostra a expressão intratumoral de linha de base (não administrada) da proteína PD-L1 (A) e da proteína CD8 (B) em um tecido tumoral (HM-1) de camundongo portador de câncer OV2944-HM-1 e em um camundongo portador de câncer de Cólon 38 tecido tumoral (Cólon 38). Para o grupo de camundongos com câncer OV2944-HM-1, seis foram tratados. Para o grupo de camundongos com câncer de cólon 38, um (experimentos preliminares realizados em vários indivíduos) foi tratado.

[0048] A Figura 2 mostra as mudanças no volume do tumor da linha celular de câncer de ovário de camundongo OV2944-HM-1 (A) ou da linha de células de câncer colorretal de camundongo Cólon 38 (B) em camun- dongos, respectivamente, administrados com uma monoterapia (5 mg/kg de um anticorpo anti- PD-L1 (clone 6E11) duas vezes por semana ou 10 mg/kg de um anticorpo anti-VEGF (clone B20-4.1.1) uma vez por sema- na), uso combinado do anticorpo anti-PD-L1 e do anticorpo anti-VEGF, ou um anticorpo de controle (controle) na mesma dosagem. Para cada grupo, (A) ou oito (B) camundongos foram tratados. As barras médias e de SD do volume do tumor em cada grupo foram representadas graficamente.

[0049] A Figura 3 mostra a proporção de células T positivas para CD8 (A) e a proporção de células T positivas para CD8 e positivas para gran-

zima B (B) em todas as células viáveis nos tumores de camundongos com câncer OV2944-HM-1 no dia 8 após o início da administração em cada grupo administrado estabelecido de forma semelhante ao da Figura 2A. Para cada grupo, 14-15 (A) e 15 (B) camundongos foram tratados. As barras médias e de SD da proporção de células em cada grupo foram representadas graficamente. Além disso, a figura mostra seções de tecido (C), nas quais a proteína CD8 intratumoral foi detectada por imu- no-histoquímica em camundongos com câncer OV2944-HM-1 no dia 8 após o início da administração em cada grupo administrado estabelecido de forma semelhante ao da Figura 2A, e quantificação da expressão da mesma (D). Para cada grupo, 14-15 (C, D) camundongos foram tratados. As barras médias e de SD do volume do tumor em cada grupo foram re- presentadas graficamente.

[0050] A Figura 4A mostra mudanças ao longo do tempo no volume do tumor de camundongos com câncer OV2944-HM-1 nos casos em que um anticorpo anti-CD8a foi usado em combinação (branco (+ anticorpo an- ti-CD8a)) e onde o anticorpo não foi usado em combinação (preto) no respectivo grupo de controle, grupo de administração única de anticorpo anti-VEGF e grupo de uso combinado de anticorpo anti-PD-L1 e anticorpo anti-VEGF (uso combinado).

[0051] Para cada grupo, 14 camundongos foram tratados. As barras médias e de SD do volume do tumor em cada grupo foram representadas graficamente. A Figura 4B mostra o volume do tumor de camundongos com câncer OV2944-HM-1 no dia 22 após o início da administração em cada grupo administrado (+) com o anticorpo anti-PD-L1, o anticorpo an- ti-VEGF, o anticorpo anti-CD8a, ou com o respectivo anticorpo de controle (-). Para cada grupo, 14 camundongos foram tratados. As barras médias e de SD do volume do tumor em cada grupo foram representadas grafica- mente.

[0052] A Figura 5A mostra a expressão da proteína CXCL9 por 1 mg de proteína nos tecidos tumorais de camundongos com câncer OV2944-HM-1 no dia 8 após o início da administração em cada grupo administrado estabelecido de forma semelhante ao da Figura 2A. Para cada grupo, 14-15 camundongos foram tratados. As barras médias e de SD da proporção de células em cada grupo foram representadas grafi- camente. A Figura 5B mostra a proporção de células T CD8-positivas em todas as células viáveis nos tumores de camundongos com câncer OV2944-HM-1 no dia 8 após o início da administração em cada grupo administrado (+) com o anticorpo anti-PD-L1, o anticorpo anti-VEGF e um anticorpo anti-CXCR3, ou com o respectivo anticorpo de controle (-). Para cada grupo, 16 camundongos foram tratados. As barras médias e de SD da proporção de células em cada grupo foram representadas grafica- mente.

[0053] A Figura 6 mostra a expressão da proteína de moléculas de MHC de classe |, representadas pela intensidade média de fluorescência (MFI), nos tecidos tumorais de camundongos com câncer OV2944-HM-1 no dia 8 após o início da administração em cada grupo administrado es- tabelecido de forma semelhante ao da Figura 2A. Para cada grupo, 15 camundongos foram tratados. As barras médias e de SD da proporção de células em cada grupo foram representadas graficamente.

[0054] A Figura 7 mostra seções de tecido (A), em que a densidade microvascular intratumoral (MVD) foi detectada por imuno-histoquímica nos tecidos tumorais de camundongos com câncer OV2944-HM-1 no dia 8 após o início da administração em cada grupo administrado estabelecido de forma semelhante ao da Figura 2A, e quantificação de MVD (B). Para cada grupo, sete camundongos foram tratados. As barras médias e de SD da proporção de células em cada grupo foram representadas grafica- mente. Descrição das Modalidades

[0055] As modalidades da presente invenção serão explicadas em detalhes com os exemplos abaixo. Onde não há explicações particulares nas modalidades e exemplos, os métodos descritos em protocolos padrão, como aqueles em J. Sambrook, E. F. Fritsch e T. Maniatis (Ed.), Molecular cloning, a laboratory manual (3º edição), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, Nova York (2001) e F. M. Ausubel, R. Brent, R. E. Kingston, D. D. Moore, J. G. Seidman, J. A. Smith, K. Struhl (Ed.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Ltd., ou métodos do mesmo, modificados e alterados, são usados. Além disso, onde kits de reagentes ou dispositivos de medição disponíveis comercialmente são usados, os protocolos anexados aos mesmos são usados, a menos que haja expli- cações específicas.

[0056] Adicionalmente, os objetivos, características, vantagens e ideias da presente invenção são claros para os técnicos no assunto, a partir das descrições na presente descrição resumida e com base nas descrições na presente descrição resumida, os técnicos no assunto se- riam capazes de reproduzir facilmente a presente invenção. As modali- dades e exemplos específicos da invenção descritos abaixo mostram modalidades preferidas da presente invenção. Eles são fornecidos com o propósito de ilustração ou explicação e não limitam a presente invenção. É claro para os técnicos no assunto que várias alterações e modificações podem ser feitas com base nas descrições na presente descrição resu- mida, dentro do objetivo e escopo da presente invenção divulgada neste documento. == Medicamentos de Acordo com a Presente Invenção ==

[0057] O medicamento, de acordo com a presente invenção, é um medicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo, em que um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e um inibidor de sinalização VEGF são administrados em combinação. No medicamento, o câncer é de prefe- rência um câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[0058] O medicamento, de acordo com a presente invenção, é um medicamento para o tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 em um indivíduo. O medicamento, em uma mo- dalidade, compreende um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. O medi- camento é preferencialmente um medicamento para uso em combinação com um inibidor de sinalização VEGF.

[0059] O medicamento, de acordo com a presente invenção, é um medicamento para o tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 em um indivíduo. O medicamento, em uma mo- dalidade, compreende um inibidor de sinalização VEGF. O medicamento é de preferência um medicamento para uso em combinação com um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[0060] O medicamento, de acordo com a presente invenção, é um medicamento para o tratamento de câncer em que a resistência a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 se desenvolveu em um indivíduo. O medicamento, em uma modalidade, compreende um inibidor de sinaliza- ção VEGF e um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[0061] Qualquer um dos medicamentos acima, de acordo com a presente invenção, pode ser um medicamento em que o inibidor de sina- lização PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinalização VEGF são administrados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente. Além disso, em qualquer um dos medicamentos acima, de acordo com a presente in- venção, o câncer pode ser um câncer que possui resistência intrínseca ou que adquiriu resistência ou reapareceu.

[0062] O medicamento, de acordo com a presente invenção, é um medicamento para o tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. O medicamento, em uma modalidade, compre- ende um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. O medicamento é preferen- cialmente um medicamento para uso em combinação com um inibidor de sinalização VEGF. No medicamento, o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinalização VEGF podem ser administrados simultanea-

mente, separadamente ou sequencialmente. O medicamento, em uma modalidade, melhora a taxa de resposta em um grupo que compreende indivíduos em necessidade de tratamento de câncer resistente a um ini- bidor de sinalização PD-1/PD-L1, em comparação com quando o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é administrado não em combinação com o inibidor de sinalização VEGF.

[0063] O medicamento, de acordo com a presente invenção, é um medicamento para o tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. O medicamento, em uma modalidade, compre- ende um inibidor de sinalização VEGF. O medicamento é de preferência um medicamento para uso em combinação com um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. No medicamento, o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinalização VEGF podem ser administrados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente. O medicamento, em uma modali- dade, melhora a taxa de resposta em um grupo que compreende indiví- duos em necessidade de tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, em comparação com quando o inibidor de sina- lização VEGF é administrado não em combinação com o inibidor de sina- lização PD-1/PD-L1.

[0064] O medicamento, de acordo com a presente invenção, é um medicamento para o tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. O medicamento, em uma modalidade, compre- ende um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e um inibidor de sinalização VEGF. No medicamento, o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinalização VEGF podem ser administrados simultaneamente, sepa- radamente ou sequencialmente. O medicamento, em uma modalidade, melhora a taxa de resposta em um grupo que compreende indivíduos em necessidade de tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinali- zação PD-1/PD-L1, em comparação com quando o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é administrado não em combinação com o inibidor de sina-

lização VEGF ou quando o inibidor de sinalização VEGF é administrado não em combinação com o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[0065] No que diz respeito aos medicamentos acima, de acordo com a presente invenção, caracterizado pela melhoria da taxa de resposta no grupo que compreende indivíduos com necessidade de tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, em uma mo- dalidade, o grupo que compreende indivíduos com necessidade de tra- tamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 podem incluir um indivíduo não examinado quanto à presença ou ausência de resistência por meio do diagnóstico antes da administração do inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. Alternativamente, em outra modalidade do medicamento, o grupo que compreende indivíduos em necessidade de tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 pode incluir um indivíduo que foi examinado quanto à presença ou au- sência de resistência e determinado ser resistente por meio de diagnóstico antes da administração do inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. Em ainda outra modalidade, a resistência pode ser causada por tratamento con- vencional compreendendo um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[0066] No que diz respeito a qualquer um dos medicamentos acima, de acordo com a presente invenção, o inibidor de sinalização VEGF pode ser um antagonista de VEGF ou um antagonista de VEGFR.

[0067] No que diz respeito a qualquer um dos medicamentos acima, de acordo com a presente invenção, o inibidor de sinalização VEGF pode ser um anticorpo anti-VEGF ou um anticorpo anti-VEGFR. No medica- mento, o anticorpo anti-VEGF ou o anticorpo anti-VEGFR é de preferência bevacizumabe, ramucirumabe ou aflibercepte beta.

[0068] Com relação a qualquer um dos medicamentos acima, de acordo com a presente invenção, o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 pode ser um antagonista PD-1 ou um antagonista PD-L1. No medica- mento, o antagonista PD-1 pode ser AMP-224, BMS-936559, MEDI4736,

MSBO0010718C, MPDL3280A, nivolumabe, AMP-514, pembrolizumabe (MK-3475), REGN2810, PDROO01, BGB-A317 ou pidilizumabe (CT-011). No medicamento, o antagonista PD-1 é preferencialmente um anticorpo anti-PD-1, ainda preferencialmente nivolumabe, AMP-514, pembrolizu- mabe (MK-3475), REGN2810, PDROO1, BGB-A317 ou pidilizumabe (CT-011), e mais preferencialmente nivolumabe ou pembrolizumabe. Além disso, no medicamento, o antagonista PD-L1 pode ser um anticorpo an- ti-PD-L1. No medicamento, o antagonista PD-L1 pode ser durvalumabe, atezolizumabe, avelumabe (MSBO010718C), BMS-936559, MPDL3280A ou MEDI4736 e é preferencialmente durvalumabe, atezolizumabe ou avelumabe.

[0069] Qualquer um dos medicamentos acima, de acordo com a presente invenção, pode ser um medicamento em que o câncer é sele- cionado a partir de um grupo que consiste em câncer de mama, câncer de fígado, câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células peque- nas, câncer de ovário, câncer gástrico, câncer de bexiga, câncer de pân- creas, câncer do trato biliar, câncer cervical, câncer endometrial, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, câncer renal, câncer de esôfago, câncer de próstata, melanoma maligno, câncer de cabeça e pescoço, mesotelioma pleural maligno, glioblastoma, câncer urotelial, sarcoma de tecidos moles, linfoma maligno, múltiplo mieloma, câncer sólido positivo para vírus, câncer sólido negativo para vírus, leucemia, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de Merkel, tumores sólidos ma- lignos pediátricos, glioma, câncer de tireoide, câncer de pulmão de células não pequenas, linfoma de Hodgkin e câncer uterino. == Kits de Acordo com a Presente Invenção ==

[0070] O kit, de acordo com a presente invenção, é um kit que com- preende um inibidor de sinalização VEGF e/ou um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. Em uma modalidade, o kit é um kit para o tratamento de câncer em um indivíduo. No kit, o câncer é preferencialmente um câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[0071] O kit, de acordo com a presente invenção, é um kit para o tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 em um indivíduo. O kit, em uma modalidade, compreende um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. O kit é preferencialmente um kit para uso em combinação com um inibidor de sinalização VEGF.

[0072] O kit, de acordo com a presente invenção, é um kit para o tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 em um indivíduo. O kit, em uma modalidade, compreende um inibidor de sinalização VEGF. O kit é preferencialmente um kit para uso em combi- nação com um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[0073] O kit, de acordo com a presente invenção, é um kit para o tratamento de câncer em que a resistência a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 se desenvolveu em um indivíduo. O kit, em uma modalidade, compreende um inibidor de sinalização VEGF e um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[0074] Para qualquer um dos kits acima, de acordo com a presente invenção, o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinalização VEGF podem ser administrados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente. Além disso, em qualquer um dos kits acima, de acordo com a presente invenção, o câncer pode ser um câncer que possui re- sistência intrínseca ou que adquiriu resistência ou que reapareceu.

[0075] O kit, de acordo com a presente invenção, é um kit para o tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. O kit, em uma modalidade, compreende um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. O kit é preferencialmente um kit para uso em combinação com um inibidor de sinalização VEGF. No kit, o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinalização VEGF podem ser administrados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente. O kit, em uma modalidade, melhora a taxa de resposta em um grupo que compreende indivíduos em necessidade de tratamento de câncer resistente a um ini- bidor de sinalização PD-1/PD-L1, em comparação com quando o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é administrado não em combinação com o inibidor de sinalização VEGF.

[0076] O kit, de acordo com a presente invenção, é um kit para o tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. O kit, em uma modalidade, compreende um inibidor de sinalização VEGF. O kit é preferencialmente um kit para uso em combinação com um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. No kit, o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinalização VEGF podem ser administrados simultanea- mente, separadamente ou sequencialmente. O kit, em uma modalidade, melhora a taxa de resposta em um grupo que compreende indivíduos em necessidade de tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinali- zação PD-1/PD-L1, em comparação com quando o inibidor de sinalização VEGF é administrado não em combinação com o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[0077] O kit, de acordo com a presente invenção, é um kit para o tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. O kit, em uma modalidade, compreende um inibidor de sinalização VEGF e um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. No kit, o inibidor de sinalização VEGF e o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 podem ser administrados si- multaneamente, separadamente ou sequencialmente. O kit, em uma moda- lidade, melhora a taxa de resposta em um grupo que compreende indivíduos em necessidade de tratamento de câncer resistente a um inibidor de si- nalização PD-1/PD-L1, em comparação com quando o inibidor de sinali- zação PD-1/PD-L1 é administrado não em combinação com o inibidor de sinalização VEGF ou quando o inibidor de sinalização VEGF é adminis- trado não em combinação com o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[0078] Com relação aos kits acima, de acordo com a presente in- venção, caracterizados pela melhoria da taxa de resposta no grupo que compreende indivíduos com necessidade de tratamento de câncer resis- tente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, em uma modalidade, o grupo que compreende indivíduos com necessidade de tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 podem incluir um indivíduo não examinado quanto à presença ou ausência de resistên- cia por meio do diagnóstico antes da administração do inibidor de sinali- zação PD-1/PD-L1. Alternativamente, em outra modalidade do Kit, o grupo que compreende indivíduos em necessidade de tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 pode incluir um indi- víduo que foi examinado quanto à presença ou ausência de resistência e determinado ser resistente por meio de diagnóstico antes da administra- ção do inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. Em ainda outra modalidade, a resistência pode ser causada por tratamento convencional compreen- dendo um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[0079] No que diz respeito a qualquer um dos kits acima, de acordo com a presente invenção, o inibidor de sinalização VEGF pode ser um antagonista de VEGF ou um antagonista de VEGFR.

[0080] Com relação a qualquer um dos kits acima, de acordo com a presente invenção, o inibidor de sinalização VEGF pode ser um anticorpo anti-VEGF ou um anticorpo anti-VEGFR. No kit, o anticorpo anti-VEGF ou o anticorpo anti-VEGFR é preferencialmente bevacizumabe, ramuciru- mabe ou aflibercepte beta.

[0081] Com relação a qualquer um dos kits acima, de acordo com a presente invenção, o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 pode ser um an- tagonista PD-1 ou um antagonista PD-L1. No kit, o antagonista PD-1 pode ser AMP-224, BMS-936559, MEDI4736, MSBOO010718C, MPDL3280A, ni- volumabe, AMP-514, pembrolizumabe (MK-3475), REGN2810, PDRO01, BGB-A317 ou pidilizumabe (CT-011). No kit, o antagonista PD-1 é prefe- rencialmente um anticorpo anti-PD-1, ainda preferencialmente nivoluma- be, AMP-514, pembrolizumabe (MK-3475) REGN2810, PDRO01,

BGB-A317 ou pidilizumabe (CT-011), e mais preferencialmente nivolu- mabe ou pembrolizumabe. Além disso, no kit, o antagonista PD-L1 pode ser um anticorpo anti-PD-L1. No kit, o antagonista PD-L1 pode ser dur- valumabe, atezolizumabe, avelumabe, BMS-936559, MSBO010718C, MPDL3280A ou MEDI4736 e é preferencialmente durvalumabe, atezoli- zumabe ou avelumabe.

[0082] Qualquer um dos kits acima, de acordo com a presente in- venção, pode ser um kit em que o câncer é selecionado a partir de um grupo que consiste em câncer de mama, câncer de fígado, câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células pequenas, câncer de ová- rio, câncer gástrico, câncer de bexiga, câncer de pâncreas, câncer do trato biliar, câncer cervical, câncer endometrial, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, câncer renal, câncer de esôfago, câncer de próstata, melanoma maligno, câncer de cabeça e pescoço, mesotelioma pleural maligno, glioblastoma, câncer urotelial, sarcoma de tecidos moles, linfoma maligno, múltiplo mieloma, câncer sólido positivo para vírus, câncer sólido negativo para vírus, leucemia, carcinoma de células escamosas, carci- noma de células de Merkel, tumores sólidos malignos pediátricos, glioma, câncer de tireoide, câncer de pulmão de células não pequenas, linfoma de Hodgkin e câncer uterino. == Métodos de Tratamento de Acordo com a Presente Invenção ==

[0083] O método de tratamento, de acordo com a presente invenção, é um método para o tratamento de câncer em um indivíduo.

[0084] O método de tratamento, de acordo com a presente invenção, em uma modalidade, compreende uma etapa de administração, ao indi- víduo, de um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. No método de trata- mento, o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é preferencialmente admi- nistrado em combinação com um inibidor de sinalização VEGF.

[0085] O método de tratamento, de acordo com a presente invenção, em uma modalidade, compreende uma etapa de administração, ao indi-

víduo, de um inibidor de sinalização VEGF. No método de tratamento, o inibidor de sinalização VEGF é preferencialmente administrado em com- binação com um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[0086] O método de tratamento, de acordo com a presente invenção, em uma modalidade, compreende uma etapa de administração, ao indi- víduo, de um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e uma etapa de admi- nistração de um inibidor de sinalização VEGF.

[0087] Em qualquer um dos métodos de tratamento acima, de acordo com a presente invenção, o câncer é de preferência um câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[0088] Em qualquer um dos métodos de tratamento acima, de acordo com a presente invenção, o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinalização VEGF podem ser administrados simultaneamente, sepa- radamente ou sequencialmente. Além disso, em qualquer um dos méto- dos de tratamento acima, de acordo com a presente invenção, o câncer pode ser um câncer que possui resistência intrínseca ou que adquiriu re- sistência ou que reapareceu.

[0089] O método de tratamento, de acordo com a presente invenção, é um método de tratamento para o tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. O método de tratamento, em uma modalidade, compreende uma etapa de administração de um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. No método de tratamento, o inibidor de sinali- zação PD-1/PD-L1 é preferencialmente administrado em combinação com um inibidor de sinalização VEGF. No método de tratamento, o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinalização VEGF podem ser ad- ministrados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente. O método de tratamento, em uma modalidade, melhora a taxa de resposta em um grupo que compreende indivíduos em necessidade de tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, em com- paração com quando o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é administrado não em combinação com o inibidor de sinalização VEGF.

[0090] O método de tratamento, de acordo com a presente invenção, é um método de tratamento para o tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. O método de tratamento, em uma modalidade, compreende uma etapa de administração de um inibidor de sinalização VEGF. No método de tratamento, o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é preferencialmente administrado em combinação com um inibidor de sinalização VEGF. No método de tratamento, o inibidor de si- nalização PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinalização VEGF podem ser admi- nistrados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente. O mé- todo de tratamento, em uma modalidade, melhora a taxa de resposta em um grupo que compreende indivíduos em necessidade de tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, em compa- ração com quando o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é administrado não em combinação com o inibidor de sinalização VEGF.

[0091] O método de tratamento, de acordo com a presente invenção, é um método de tratamento para o tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. O método de tratamento, em uma modalidade, compreende uma etapa de administração de um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e um inibidor de sinalização VEGF. No método de tratamento, o inibidor de sinalização VEGF é preferencialmente adminis- trado em combinação com um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. No mé- todo de tratamento, o inibidor de sinalização VEGF e o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 podem ser administrados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente. O método de tratamento, em uma modalidade, melhora a taxa de resposta em um grupo que compreende indivíduos em necessidade de tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, em comparação com quando o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é admi- nistrado não em combinação com o inibidor de sinalização VEGF ou quando o inibidor de sinalização VEGF é administrado não em combinação com o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[0092] No que diz respeito aos métodos de tratamento acima, de acordo com a presente invenção, que melhora a taxa de resposta em um grupo que compreende indivíduos em necessidade de tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização de PD-1/PD-L1, em uma modalidade, o grupo que compreende indivíduos em necessidade de tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 pode incluir um indivíduo não examinado quanto à presença ou ausência de resistência por meio do diagnóstico antes da administração do inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. Alternativamente, em outra modalidade do método de tratamento, o grupo que compreende indivíduos em necessi- dade de tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 pode incluir um indivíduo que foi examinado quanto à pre- sença ou ausência de resistência e determinado a ser resistente por meio do diagnóstico antes da administração do inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. Em ainda outra modalidade, a resistência pode ser causada por tratamento convencional compreendendo um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[0093] Em qualquer um dos métodos de tratamento acima, de acordo com a presente invenção, o inibidor de sinalização VEGF pode ser um antagonista de VEGF ou um antagonista de VEGFR.

[0094] Em qualquer um dos métodos de tratamento acima, de acordo com a presente invenção, o inibidor de sinalização VEGF pode ser um anticorpo anti-VEGF ou um anticorpo anti-VEGFR. No método de trata- mento, o anticorpo anti-VEGF ou o anticorpo anti-VEGFR é de preferência bevacizumabe, ramucirumabe ou aflibercepte beta.

[0095] Em qualquer um dos métodos de tratamento acima, de acordo com a presente invenção, o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 pode ser um antagonista PD-1 ou um antagonista PD-L1. No método de tratamento, o antagonista PD-1 pode ser AMP-224, BMS-936559, MEDI4736,

MSBO0010718C, MPDL3280A, nivolumabe, AMP-514, pembrolizumabe (MK-3475), REGN2810, PDROO01, BGB-A317 ou pidilizumabe (CT-011). No tratamento, o antagonista PD-1 é preferencialmente um anticorpo an- ti-PD-1, ainda preferencialmente nivolumabe, AMP-514, pembrolizumabe (MK-3475), REGN2810, PDROO01, BGB-A317 ou pidilizumabe (CT-011), e mais preferencialmente nivolumabe ou pembrolizumabe. Além disso, no método de tratamento, o antagonista PD-L1 pode ser um anticorpo an- ti-PD-L1. No tratamento, o antagonista PD-L1 pode ser durvalumabe, atezolizumabe, avelumabe, BMS-936559, MSBOO010718C, MPDL3280A ou MEDI4736 e é preferencialmente durvalumabe, atezolizumabe ou avelumabe.

[0096] Em qualquer um dos métodos de tratamento acima, de acordo com a presente invenção, o câncer pode ser selecionado a partir de um grupo que consiste em câncer de mama, câncer de fígado, câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células pequenas, câncer de ová- rio, câncer gástrico, câncer de bexiga, câncer de pâncreas, câncer do trato biliar, câncer cervical, câncer endometrial, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, câncer renal, câncer de esôfago, câncer de próstata, melanoma maligno, câncer de cabeça e pescoço, mesotelioma pleural maligno, glioblastoma, câncer urotelial, sarcoma de tecidos moles, linfoma maligno, múltiplo mieloma, câncer sólido positivo para vírus, câncer sólido negativo para vírus, leucemia, carcinoma de células escamosas, carci- noma de células de Merkel, tumores sólidos malignos pediátricos, glioma, câncer de tireoide, câncer de pulmão de células não pequenas, linfoma de Hodgkin e câncer uterino. == Usos de Acordo com a Presente Invenção ==

[0097] O uso, de acordo com a presente invenção, é um uso de um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e/ou um inibidor de sinalização VEGF para a fabricação de um medicamento ou kit da presente invenção.

[0098] No uso, de acordo com a presente invenção, o medicamento ou kit é um medicamento ou kit para tratar o câncer em um indivíduo. No uso, o câncer é preferencialmente um câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[0099] No uso, de acordo com a presente invenção, o medicamento ou kit é um medicamento ou kit para o tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 em um indivíduo. Em uma moda- lidade do uso, o medicamento ou kit, em uma modalidade, compreende um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. O medicamento ou kit é prefe- rencialmente um medicamento ou kit para uso em combinação com um inibidor de sinalização VEGF.

[00100] No uso, de acordo com a presente invenção, o medicamento ou kit é um medicamento ou kit para o tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 em um indivíduo. O medicamento ou kit, em uma modalidade, compreende um inibidor de sinalização VEGF. O medicamento ou kit é preferencialmente um medicamento ou kit para uso em combinação com um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[00101] No uso, de acordo com a presente invenção, o medicamento ou kit é um medicamento ou kit para o tratamento de câncer que adquiriu resistência a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 em um indivíduo. O medicamento ou kit, em uma modalidade, compreende um inibidor de sinalização VEGF e um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[00102] Em qualquer um dos usos acima, de acordo com a presente invenção, o medicamento ou kit pode ser um medicamento ou kit em que o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinalização VEGF são administrados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente. Além disso, em qualquer um dos usos anteriores, de acordo com a pre- sente invenção, o câncer pode ser um câncer que possui resistência in- trínseca ou que adquiriu resistência ou reapareceu.

[00103] No uso, de acordo com a presente invenção, o medicamento ou kit é um medicamento ou kit para o tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. O medicamento ou kit, em uma modalidade, compreende um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. O me- dicamento ou kit é preferencialmente um medicamento ou kit para uso em combinação com um inibidor de sinalização VEGF. No medicamento ou kit, o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinalização VEGF podem ser administrados simultaneamente, separadamente ou sequen- cialmente. O medicamento ou kit, em uma modalidade, melhora a taxa de resposta em um grupo que compreende indivíduos em necessidade de tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, em comparação com quando inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é admi- nistrado não em combinação com o inibidor de sinalização VEGF.

[00104] No uso, de acordo com a presente invenção, o medicamento ou kit é um medicamento ou kit para o tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. O medicamento ou kit, em uma modalidade, compreende um inibidor de sinalização VEGF. O medica- mento ou kit é preferencialmente um medicamento ou kit para uso em combinação com um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. No medicamento ou kit, o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinalização VEGF podem ser administrados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente. O medicamento ou kit, em uma modalidade, melhora a taxa de resposta em um grupo que compreende indivíduos em necessi- dade de tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, em comparação com quando o inibidor de sinalização VEGF é administrado não em combinação com o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[00105] No uso, de acordo com a presente invenção, o medicamento ou kit é um medicamento ou kit para o tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. O medicamento ou kit, em uma modalidade, compreende um inibidor de sinalização VEGF e um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. No medicamento ou kit, o inibidor de sinali-

zação VEGF e o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 podem ser adminis- trados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente. O medi- camento ou kit, em uma modalidade, melhora a taxa de resposta em um grupo que compreende indivíduos em necessidade de tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, em compa- ração com quando inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é administrado não em combinação com o inibidor de sinalização VEGF ou quando o inibidor de sinalização VEGF é administrado não em combinação com o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[00106] No que dizrespeito aos usos acima, de acordo com a presente invenção, caracterizados pela melhoria da taxa de resposta no grupo que compreende indivíduos com necessidade de tratamento de câncer resis- tente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, em uma modalidade, o grupo que compreende indivíduos com necessidade de tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 podem incluir um indivíduo não examinado quanto à presença ou ausência de resistên- cia por meio do diagnóstico antes da administração do inibidor de sinali- zação PD-1/PD-L1. Alternativamente, em outra modalidade do medica- mento ou kit, o grupo que compreende indivíduos em necessidade de tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 pode incluir um indivíduo que foi examinado quanto à presença ou au- sência de resistência e determinado para ser resistente através do diag- nóstico antes da administração do inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. Em ainda outra modalidade, a resistência pode ser causada por tratamento convencional compreendendo um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[00107] Em qualquer um dos usos acima, de acordo com a presente invenção, o inibidor de sinalização VEGF pode ser um antagonista de VEGF ou um antagonista de VEGFR.

[00108] Em qualquer um dos usos acima, de acordo com a presente invenção, o inibidor de sinalização VEGF pode ser um anticorpo an-

ti-VEGF ou um anticorpo anti-VEGFR. No uso, o anticorpo anti-VEGF ou o anticorpo anti-VEGFR é de preferência bevacizumabe, ramucirumabe ou aflibercepte beta.

[00109] Em qualquer um dos usos acima, de acordo com a presente invenção, o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 pode ser um antagonista PD-1 ou um antagonista PD-L1. No uso, o antagonista PD-1 pode ser AMP-224, BMS-936559, MEDI4736, MSBOO010718C, MPDL3280A, nivo- lumabe, AMP-514, pembrolizumabe (MK-3475), REGN2810, PDRO01, BGB-A317 ou pidilizumabe (CT-011). No uso, o antagonista PD-1 é pre- ferencialmente um anticorpo anti-PD-1, ainda preferencialmente nivolu- mabe, AMP-514, pembrolizumabe (MK-3475), REGN2810, PDRO01, BGB-A317 ou pidilizumabe (CT-011), e, mais preferencialmente, nivolu- mabe ou pembrolizumabe. Além disso, no uso, o antagonista PD-L1 pode ser um anticorpo anti-PD-L1. No uso, o antagonista PD-L1 pode ser dur- valumabe, atezolizumabe, avelumabe, BMS-936559, MSBO010718C, MPDL3280A ou MEDI4736 e é, preferencialmente, durvalumabe, atezo- lizumabe ou avelumabe.

[00110] Qualquer um dos medicamentos acima, de acordo com a presente invenção, pode ser um medicamento em que o câncer é sele- cionado a partir de um grupo que consiste em câncer de mama, câncer de fígado, câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células peque- nas, câncer de ovário, câncer gástrico, câncer de bexiga, câncer de pân- creas, câncer do trato biliar, câncer cervical, câncer endometrial, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, câncer renal, câncer de esôfago, câncer de próstata, melanoma maligno, câncer de cabeça e pescoço, mesotelioma pleural maligno, glioblastoma, câncer urotelial, sarcoma de tecidos moles, linfoma maligno, múltiplo mieloma, câncer sólido positivo para vírus, câncer sólido negativo para vírus, leucemia, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de Merkel, tumores sólidos ma- lignos pediátricos, glioma, câncer de tireoide, câncer de pulmão de células não pequenas, linfoma de Hodgkin e câncer uterino. == Inibidores de sinalização VEGF, inibidores de sinalização PD-1/PD-L1 ou combinações dos mesmos para uso no tratamento do câncer, de acordo com a presente invenção ==

[00111] O inibidor de sinalização VEGF, de acordo com a presente invenção, é um inibidor de sinalização VEGF para uso no tratamento do câncer. O inibidor de sinalização VEGF é preferencialmente administrado em combinação com um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 a um indiví- duo em necessidade do mesmo. O inibidor de sinalização VEGF é de preferência um inibidor de sinalização VEGF para uso no tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[00112] O inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, de acordo com a pre- sente invenção, é um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 para uso no tratamento do câncer. O inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é preferenci- almente administrado em combinação com um inibidor de sinalização VEGF a um indivíduo em necessidade do mesmo. O inibidor de sinaliza- ção PD-1/PD-L1 é de preferência um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 para uso no tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[00113] A combinação de um inibidor de sinalização VEGF e um ini- bidor de sinalização PD-1/PD-L1, de acordo com a presente invenção, é uma combinação para uso no tratamento do câncer. A combinação é preferencialmente uma combinação para uso no tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[00114] Com relação a qualquer um dos inibidores de sinalização VEGF acima, inibidores de sinalização de PD-1/PD-L1 ou combinações, de acordo com a presente invenção, o inibidor de sinalização de PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinalização VEGF podem ser administrados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente. Além disso, em qualquer um dos inibidores de sinalização VEGF acima, inibidores de si-

nalização de PD-1/PD-L1 ou combinações, de acordo com a presente invenção, o câncer pode ser um câncer que tem resistência intrínseca ou que adquiriu resistência ou reapareceu.

[00115] O inibidor de sinalização VEGF, inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 ou combinação, de acordo com a presente invenção, é um inibidor de sinalização VEGF, inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 ou combinação para o tratamento de câncer resistente a um inibidor de sina- lização PD-1/PD-L1. O inibidor de sinalização VEGF, em uma modalidade, é preferencialmente usado em combinação com um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. O inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, em uma modalidade, é preferencialmente usado em combinação com um inibidor de sinalização VEGF. Na invenção, o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinalização VEGF podem ser administrados simultaneamente, separa- damente ou sequencialmente. O inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 ou combinação, em uma modalidade, melhora a taxa de resposta em um grupo que compreende indivíduos em necessidade de tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, em compa- ração com quando o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é administrado não em combinação com o inibidor de sinalização VEGF.

[00116] O inibidor de sinalização VEGF, inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 ou combinação, de acordo com a presente invenção, é um inibidor de sinalização VEGF, inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 ou combinação para o tratamento de câncer resistente a um inibidor de sina- lização PD-1/PD-L1. O inibidor de sinalização VEGF, em uma modalidade, é preferencialmente usado em combinação com um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. O inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, em uma modalidade, é preferencialmente usado em combinação com um inibidor de sinalização VEGF. Na invenção, o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinalização VEGF podem ser administrados simultaneamente, separa- damente ou sequencialmente. O inibidor de sinalização VEGF ou com-

binação, em uma modalidade, melhora a taxa de resposta em um grupo que compreende indivíduos em necessidade de tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização de PD-1/PD-L1, em comparação com quando o inibidor de sinalização VEGF é administrado não em com- binação com o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[00117] A combinação, de acordo com a presente invenção, é uma combinação de um inibidor de sinalização VEGF e um inibidor de sinali- zação PD-1/PD-L1 para o tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. A combinação, em uma modalidade, compre- ende um inibidor de sinalização VEGF e um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. Na combinação, o inibidor de sinalização VEGF e o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 podem ser administrados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente. A combinação, em uma modalidade, melhora a taxa de resposta em um grupo que compreende indivíduos em necessidade de tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinali- zação PD-1/PD-L1, em comparação com quando o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é administrado não em combinação com o inibidor de sina- lização VEGF ou quando o inibidor de sinalização VEGF é administrado não em combinação com o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[00118] No que dizrespeito aos inibidores de sinalização VEGF acima, inibidores de sinalização de PD-1/PD-L1 ou combinações, de acordo com a presente invenção, a invenção sendo caracterizada pela melhoria da taxa de resposta no grupo que compreende indivíduos em necessidade de tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, em uma modalidade, o grupo que compreende indivíduos em necessidade de tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 pode incluir um indivíduo não examinado quanto à presença ou ausência de resistência por meio do diagnóstico antes da administra- ção do inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. Alternativamente, em outra modalidade da invenção, o grupo que compreende indivíduos em neces-

sidade de tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 pode incluir um indivíduo que foi examinado quanto à pre- sença ou ausência de resistência e determinado para ser resistente através do diagnóstico antes da administração do inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. Em ainda outra modalidade, a resistência pode ser causada por tratamento convencional compreendendo um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[00119] Com relação a qualquer um dos inibidores de sinalização VEGF acima, inibidores de sinalização de PD-1/PD-L1 ou combinações, de acordo com a presente invenção, o inibidor de sinalização VEGF pode ser um antagonista de VEGF ou um antagonista de VEGFR.

[00120] Com relação a qualquer um dos inibidores de sinalização VEGF acima, inibidores de sinalização de PD-1/PD-L1 ou combinações, de acordo com a presente invenção, o inibidor de sinalização VEGF pode ser um anticorpo anti-VEGF ou um anticorpo anti-VEGFR. No medica- mento, o anticorpo anti-VEGF ou o anticorpo anti-VEGFR é de preferência bevacizumabe, ramucirumabe ou aflibercepte beta.

[00121] Com relação a qualquer um dos inibidores de sinalização VEGF acima, inibidores de sinalização de PD-1/PD-L1 ou combinações, de acordo com a presente invenção, o inibidor de sinalização de PD-1/PD-L1 pode ser um antagonista PD-1 ou um antagonista PD-L1. Na invenção, o antagonista PD-1 pode ser AMP-224, BMS-936559, ME- DI4736, MSBO010718C, MPDL3280A, nivolumabe, AMP-514, pembroli- zumabe (MK-3475), REGN2810, PDROO01, BGB-A317 ou pidilizumabe (CT-011). Na invenção, o antagonista PD-1 é preferencialmente um anti- corpo anti-PD-1, ainda preferencialmente nivolumabe, AMP-514, pembro- lizumabe (MK-3475), REGN2810, PDROO01, BGB-A317 ou pidilizumabe (CT-011), e mais preferencialmente nivolumabe ou pembrolizumabe. Além disso, na invenção, o antagonista PD-L1 pode ser um anticorpo an- ti-PD-L1. Na invenção, o antagonista PD-L1 pode ser durvalumabe, ate-

zolizumabe, avelumabe, BMS-936559, MSBOO010718C, MPDL3280A ou MEDI4736 e é preferencialmente durvalumabe, atezolizumabe ou ave- lumabe.

[00122] Com relação a qualquer um dos inibidores de sinalização VEGF acima, inibidores de PD-1/PD-L1 ou combinações, de acordo com a presente invenção, o câncer pode ser selecionado a partir de um grupo que consiste em câncer de mama, câncer de fígado, câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células pequenas, câncer de ovário, câncer gástrico, câncer de bexiga, câncer de pâncreas, câncer do trato biliar, câncer cervical, câncer endometrial, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, câncer renal, câncer de esôfago, câncer de próstata, melanoma maligno, câncer de cabeça e pescoço, mesotelioma pleural maligno, glioblastoma, câncer urotelial, sarcoma de tecidos moles, linfoma maligno, múltiplo mieloma, câncer sólido positivo para vírus, câncer sólido negativo para vírus, leucemia, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de Merkel, tumores sólidos malignos pediátricos, glioma, câncer de tireoide, câncer de pulmão de células não pequenas, linfoma de Hodgkin e câncer uterino.

[00123] Uma modalidade da presente invenção é um medicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo. No medicamento da pre- sente modalidade, um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e um inibidor de sinalização VEGF são administrados em combinação.

[00124] “Uma modalidade da presente invenção é um medicamento que compreende um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. O medicamento da presente modalidade é administrado em combinação com um inibidor de sinalização VEGF, para o tratamento de câncer, a um indivíduo em ne- cessidade do mesmo.

[00125] “Uma modalidade da presente invenção é um medicamento que compreende um inibidor de sinalização VEGF. O medicamento da pre- sente modalidade é administrado em combinação com um inibidor de si-

nalização PD-1/PD-L1, para o tratamento de câncer, a um indivíduo em necessidade do mesmo.

[00126] Uma modalidade da presente invenção é um medicamento que compreende um inibidor de sinalização VEGF e um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e é administrado a um indivíduo em necessidade do mesmo para o tratamento de câncer.

[00127] “Uma modalidade da presente invenção é um medicamento que compreende um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 ou um inibidor de sinalização VEGF e melhora a taxa de resposta em um grupo que com- preende indivíduos em necessidade de tratamento de câncer, em com- paração com um grupo de controle. Na presente modalidade, o medica- mento é um medicamento que compreende um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e pode ser para uso em combinação com um inibidor de si- nalização VEGF. Neste caso, o medicamento melhora a taxa de resposta no grupo em comparação com quando o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é administrado não em combinação com o inibidor de sina- lização VEGF. Em outra modalidade, o medicamento é um medicamento que compreende um inibidor de sinalização VEGF e pode ser para uso em combinação com um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. Neste caso, o medicamento melhora a taxa de resposta no grupo em comparação com quando o inibidor de sinalização VEGF é administrado não em combina- ção com o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[00128] Uma modalidade da presente invenção é um Kkit para o trata- mento de câncer, compreendendo um inibidor de sinalização VEGF e/ou um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[00129] Os medicamentos e kits da presente invenção, diferentes do inibidor de sinalização VEGF e inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, podem ser usados em combinação com outro medicamento adicional, etc. para o tratamento de câncer ou com uma terapia conhecida, como radioterapia ou cirurgia.

[00130] Os medicamentos e kits da presente invenção incluem moda- lidades de medicamentos ou kits em que o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e/ou inibidor de sinalização VEGF, que são ingredientes ati- vos, são formulados em uma única formulação (combinação de fármacos) ou modalidades de medicamentos ou kits compreendendo duas ou mais formulações formuladas separadamente.

[00131] O método de tratamento, de acordo com a presente invenção, é um método de tratamento para o tratamento de câncer em um indivíduo em necessidade do mesmo. O método de tratamento compreende uma etapa de administração, a um indivíduo, de um ou mais dos medicamentos e kits e inibidores de sinalização VEGF, inibidores de sinalização PD-1/PD-L1 e combinações dos mesmos da presente invenção na res- pectiva modalidade descrita no presente documento.

[00132] O método de tratamento da presente invenção pode incluir uma etapa de tratamento com outro medicamento, agente ou kit, etc. para o tratamento do câncer, além dos medicamentos e kits e inibidores de sina- lização VEGF, inibidores de sinalização PD-1/PD-L1 e combinações da presente invenção especificamente descrita neste documento, ou uma etapa de realização de uma terapia conhecida, como radioterapia ou ci- rurgia. O outro medicamento pode incluir um ou mais agentes quimiote- rápicos.

[00133] O uso da presente invenção é o uso de um inibidor de sinali- zação PD-1/PD-L1 e/ou um inibidor de sinalização VEGF para a fabrica- ção de um medicamento ou kit da presente invenção. O uso da presente invenção, diferente do inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e/ou inibidor de sinalização VEGF, pode incluir o uso de outro agente para o tratamento de câncer ou uma terapia conhecida, como radioterapia ou cirurgia. O outro agente pode incluir um ou mais agentes quimioterápicos.

[00134] O inibidor de sinalização VEGF da presente invenção é um inibidor de sinalização VEGF para uso no tratamento do câncer. O inibidor de sinalização VEGF é preferencialmente administrado em combinação com um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 a um indivíduo em necessi- dade do mesmo. O inibidor de sinalização VEGF da presente invenção, diferente do inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, pode ser usado em combinação com outro medicamento, agente ou kit adicional, etc. para o tratamento de câncer ou com uma terapia conhecida, como radioterapia ou cirurgia.

[00135] O inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 da presente invenção é um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 para uso no tratamento do câncer. O inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é preferencialmente administrado em combinação com um inibidor de sinalização VEGF a um indivíduo em necessidade do mesmo. O inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 da pre- sente invenção, diferente do inibidor de sinalização VEGF, pode ser usado em combinação com outro medicamento, agente ou kit adicional, etc. para o tratamento de câncer ou com uma terapia conhecida, como radioterapia ou cirurgia.

[00136] A combinação da presente invenção é uma combinação de um inibidor de sinalização VEGF e um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, para uso no tratamento do câncer. A combinação da presente invenção, diferente do inibidor de sinalização VEGF e do inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, pode ser usada em combinação com outro medicamento, agente ou kit adicional, etc. para o tratamento de câncer ou com uma te- rapia conhecida, tal como radioterapia ou cirurgia.

[00137] O inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinaliza- ção VEGF, administrados em combinação a um indivíduo com câncer, fornecem um efeito maior, ou seja, efeito sinérgico, em comparação com o uso individual e separado do inibidor de sinalização VEGF ou inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. Assim, nos medicamentos, métodos de trata- mento, kits e usos e inibidores de sinalização VEGF, inibidores de sinali- zação de PD-1/PD-L1 e combinações dos mesmos, de acordo com a presente invenção, (doravante também referidos como os "medicamentos, etc. da presente invenção” ou “medicamentos etc., de acordo com a pre- sente invenção”), modalidades nas quais o inibidor de sinalização VEGF e o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 são administrados em combinação são preferidas.

[00138] Aqui, nos medicamentos, kits, métodos de tratamento, usos, inibidores de sinalização VEGF, inibidores de sinalização PD-1/PD-L1 e combinações da presente invenção, agentes quimioterápicos que podem ser administrados em combinação com o inibidor de sinalização VEGF e inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 são, por exemplo, substâncias anti- câncer publicamente conhecidas ou novas para o câncer para o tratado. Mais especificamente, eles podem ser, por exemplo, erlotinibe, capecita- bina, levofolinato de cálcio, folinato de cálcio, carboplatina, ciclofosfamida, cisplatina, docetaxel, nedaplatina, paclitaxel, pirarubicina, fluorouracil (5-FU), bleomicina, mitomicina C, formulação de tegafur-uracil, formulação de tegafur-gimeracil-oteracil de potássio, tegafur, aclarubicina, amrubici- na, ifosfamida, hidrato de cloridrato de irinotecano, topotecano, etoposido, crizotinibe, cloridrato de gemcitabina, citarabina, doxorubicina, nimustina, temozolomida, cloridrato de nogitecano, hidrato de sódio de pemetrexede, everolimo, epirrubicina, exemestano, goserelina, tamoxifeno, dexameta- sona, doxifluridina, toremifeno, vinorelbina, pirarrubicina, prednisolona, metotrexato, lapatinibe, mepitiostano, mitoxantrona, medroxiprogestero- na, leuprorelina, letrozol, octreotida, vindesina e teceleucina, mas não estão limitados aos mesmos.

[00139] Os tipos de agentes quimioterápicos que podem ser adminis- trados em combinação com o inibidor de sinalização VEGF e inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 podem ser selecionados, conforme apropriado, por um técnico no assunto de acordo com o tipo de câncer a ser tratado o efeito terapêutico, a condição do paciente, tolerância e os tipos de inibidor de sinalização VEGF e inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. No entanto,

onde o bevacizumabe é usado como o inibidor de sinalização VEGF e o atezolizumabe é usado como o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, o agente quimioterápico é preferencialmente carboplatina, docetaxel, pa- clitaxel, etoposídeo, capecitabina, oxaliplatina, fluorouracil, levofolinato de cálcio, cálcio folinato, hidrato de cloridrato de irinotecano, cloridrato de gencitabina, cisplatina, temozolomida ou cloridrato de nogitecano, ou uma combinação dos mesmos, e é mais preferencialmente carboplatina e/ou paclitaxel.

[00140] Onde um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 ou um inibidor de sinalização VEGF é administrado individualmente e separadamente a um câncer, um efeito anticâncer válido é obtido quando o câncer é responsivo a cada um desses agentes. Além disso, como mostrado nos exemplos, a administração de um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e um inibidor de sinalização VEGF em combinação com um câncer responsivo a cada um desses agentes é reconhecida por ter um efeito anticâncer significativa- mente maior, isto é, efeito sinérgico, do que cada um dos efeitos anti- câncer obtidos pela administração do inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 ou o inibidor de sinalização VEGF. Por conseguinte, com os medica- mentos etc. da presente invenção, um tratamento de câncer combinando um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e um inibidor de sinalização VEGF é mais eficaz do que um usando o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinalização VEGF individual e separadamente. Assim, nos medicamentos e kits e os inibidores de sinalização VEGF, inibidores de sinalização PD-1/PD-L1 e combinações dos mesmos da presente inven- ção, o câncer é preferencialmente tratado com uma combinação do ini- bidor de sinalização PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinalização VEGF.

[00141] Além disso, nos casos em que o câncer não responde a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, o tratamento com um inibidor de si- nalização PD-1/PD-L1 tem um efeito anticâncer significativamente baixo ou completamente ou quase não observável em comparação com câncer que é responsivo a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. No entanto, o uso de um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e um inibidor de sinalização VEGF em combinação em um câncer que não responde a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é reconhecido por ter um efeito anticâncer signi- ficativamente maior do que quando o inibidor de sinalização VEGF não é usado em combinação com o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. O efeito obtido pela combinação é naturalmente significativamente maior do que quando o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é usado não em combinação com o inibidor de sinalização VEGF. Como tal, os medicamentos etc. da presente invenção exibem eficácia dos mesmos, particularmente no tra- tamento de câncer que não responde a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e para o qual o tratamento é difícil.

[00142] Como acima, os medicamentos etc. da presente invenção, usando um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e um inibidor de sinaliza- ção VEGF em combinação, fornecem um efeito anticâncer significativa- mente maior, ou seja, efeito sinérgico, do que quando o inibidor de sina- lização PD-1/PD-L1 ou o inibidor de sinalização VEGF é usado individu- almente e separadamente, se o câncer é responsivo ou não responde a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[00143] Assim, o tratamento do câncer com os medicamentos etc. da presente invenção, combinando um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e um inibidor de sinalização VEGF, em um grupo que compreende indiví- duos com necessidade de tratamento de câncer produz um efeito anti- câncer maior em cada indivíduo do grupo em comparação com um grupo de controle não tratado como tal. Aqui, o grupo de controle é um grupo que compreende indivíduos em necessidade de tratamento de câncer e pode ser um grupo administrado nem com o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 nem com o inibidor de sinalização VEGF, um grupo administrado com o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 não em combinação com o inibidor de sinalização VEGF, ou um grupo administrado com o inibidor de sinalização

VEGF não em combinação com o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[00144] Por exemplo, onde o medicamento da presente invenção é um medicamento que compreende um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, para uso em combinação com um inibidor de sinalização VEGF, um maior efeito anticâncer é alcançado em cada indivíduo em um grupo que é um conjunto que compreende indivíduos em necessidade de tratamento de câncer, em comparação com quando o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é administrado não em combinação com o inibidor de sinalização VEGF. Por exemplo, onde o medicamento da presente invenção é um medicamento que compreende um inibidor de sinalização VEGF, para uso em combinação com um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, um efeito anticâncer superior é alcançado em cada indivíduo em um grupo que é um conjunto que com- preende indivíduos em necessidade de tratamento de câncer, em compa- ração com quando o inibidor de sinalização VEGF é administrado não em combinação com o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[00145] Como já explicado, os medicamentos etc. da presente inven- ção, por tratamento com uma combinação de um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e um inibidor de sinalização VEGF, também são eficazes no câncer que não responde a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. Consequentemente, onde o "grupo" acima (conjunto compreendendo in- divíduos em necessidade de tratamento de câncer) é um conjunto de in- divíduos com câncer que não respondem a inibidores de sinalização PD-1/PD-L1, as eficácias dos medicamentos, etc. da presente invenção são particularmente exibidos. Os medicamentos etc. da presente inven- ção, quando usados em um grupo que compreende indivíduos com câncer que não respondem a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, podem aumentar a proporção de indivíduos nos quais um efeito anticâncer é re- conhecido, isto é, melhorar a taxa de resposta, em comparação com quando o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 ou o inibidor de sinalização VEGF são usados separadamente. Além disso, a falta de responsividade não é particularmente limitada, desde que seja uma falta de responsivi- dade ou resistência a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e possa ser uma resistência intrínseca ou uma falta de responsividade no câncer que adquiriu resistência ou recorreu. Em uma modalidade, o grupo que com- preende indivíduos com necessidade de tratamento contra o câncer compreende um indivíduo que foi determinado ser resistente. Em outra modalidade, o grupo que compreende indivíduos com necessidade de tratamento de câncer compreende um indivíduo que foi determinado ter adquirido resistência por tratamento convencional. Na presente modali- dade, por exemplo, o medicamento pode ser um medicamento compre- endendo um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, para uso em combinação com um inibidor de sinalização VEGF, ou um medicamento compreen- dendo um inibidor de sinalização VEGF, para uso em combinação com um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

[00146] Em uma modalidade, o grupo que compreende indivíduos em necessidade de tratamento de câncer pode ser um grupo que compreende um indivíduo que não foi determinado quanto à presença ou ausência de falta de responsividade do câncer a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 antes do tratamento com uma combinação de um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e um inibidor de sinalização VEGF. Em uma modalidade, para pelo menos alguns dos indivíduos no grupo que compreende indi- víduos em necessidade de tratamento contra o câncer, a presença ou ausência de falta de responsividade do câncer a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 pode ser determinada antes do tratamento com uma com- binação de um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e um inibidor de sina- lização VEGF. A falta de responsividade não é particularmente limitada, desde que seja uma falta de responsividade ou resistência a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e possa ser uma resistência intrínseca. Como mencionado acima, nos casos em que o câncer não responde a um ini- bidor de sinalização PD-1/PD-L1, as eficácias dos medicamentos, etc. da presente invenção são particularmente exibidas e podem, assim, melhorar a taxa de resposta em um grupo que compreende indivíduos em neces- sidade de tratamento do câncer.

[00147] O método para determinar a presença ou ausência de resis- tência do câncer a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 não é limitado, desde que a determinação possa ser feita. No entanto, por exemplo, a determinação pode ser feita com base na presença ou ausência de mar- cadores, detectando marcadores como genes, proteínas ou característi- cas histológicas expressas especificamente no câncer com tal resistência em um tecido canceroso coletado antes do tratamento. Os técnicos no assunto podem selecionar arbitrariamente um método genético ou histo- lógico para determinação dentre métodos conhecidos.

[00148] Aqui, o câncer a ser tratado pelos medicamentos, etc., da presente invenção não está limitado, desde que os medicamentos, etc., da presente invenção sejam eficazes. No entanto, por exemplo, pode ser selecionado de um grupo que consiste em câncer de mama, câncer de fígado, câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células peque- nas, câncer de ovário, câncer gástrico, câncer de bexiga, câncer de pân- creas, câncer do trato biliar, câncer cervical, câncer endometrial, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, câncer renal, câncer de esôfago, câncer de próstata, melanoma maligno, câncer de cabeça e pescoço, mesotelioma pleural maligno, glioblastoma, câncer urotelial, sarcoma de tecidos moles, linfoma maligno, múltiplo mieloma, câncer sólido positivo para vírus, câncer sólido negativo para vírus, leucemia, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de Merkel, tumores sólidos ma- lignos pediátricos, glioma, câncer de tireoide, câncer de pulmão de células não pequenas, linfoma de Hodgkin e câncer uterino.

[00149] Os medicamentos etc. da presente invenção, usando um ini- bidor de sinalização PD-1/PD-L1 e um inibidor de sinalização VEGF em combinação, fornecem um efeito anticâncer significativamente maior do que quando o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 ou o inibidor de sinali- zação VEGF são usados individualmente e separadamente, se o câncer é responsivo ou não responsivo a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. No entanto, uma vez que a presente invenção pode exibir uma eficácia particularmente no tratamento de câncer que não responde a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e para o qual o tratamento é difícil, é particu- larmente eficaz no tratamento de indivíduos que são resistentes ou não responsivos a um tratamento convencional, câncer inadequado para a continuação de um tratamento convencional ou câncer que não exibe um nível desejado de responsividade a um tratamento convencional (por exemplo, devido à falta de responsividade e/ou toxicidade), ou seja, câncer para o qual o tratamento é difícil, tal como câncer com resistência intrínseca a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, câncer com resistên- cia adquirida a partir de um tratamento convencional com um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 etc., ou câncer que recorreu após um tratamento convencional com um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 etc.

Em parti- cular, os medicamentos etc. da presente invenção são particularmente eficazes no câncer para o qual o tratamento é difícil devido à falta de responsividade a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. Mesmo para câncer que não responde a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, ou seja, câncer com resistência intrínseca a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, câncer com resistência adquirida devido a um tratamento convencional já realizado, ou câncer que recorreu, a combinação de um inibidor de sinalização VEGF e um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 fornece um alto efeito, ou seja, efeito sinérgico, e melhora significativa- mente o efeito do tratamento do câncer, em comparação com quando o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e o inibidor de sinalização VEGF são administrados individual e separadamente.

Além disso, os medicamentos, etc., da presente invenção são, por exemplo, úteis no tratamento de cânceres que não são ressecáveis cirurgicamente, progressivos e/ou que recorreram. Os medicamentos etc. da presente invenção podem ser usados preferencialmente para o tratamento de câncer progressivo ou recorrente que não requer ressecção curativa, câncer progressivo ou re- corrente não ressecável ou câncer inoperável ou recorrente.

[00150] Aqui, os termos "resistência", "falta de responsividade" e "to- lerância" são usados como sinônimos e não são limitados, desde que sejam estados em que uma célula ou um indivíduo não tem capacidade de resposta (também referida como sensibilidade) e/ou capacidade para produzir uma resposta significativa (por exemplo, uma resposta parcial e/ou uma resposta completa) é reduzida. Por exemplo, um câncer resis- tente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é um câncer sem qualquer responsividade ou um câncer que não exibe uma resposta significativa, como uma resposta parcial ou uma resposta completa, a um tratamento usando um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. Se um agente é adminis- trado a um câncer com "resistência" ou "falta de responsividade" ao mesmo, não apenas os efeitos desejados não serão obtidos, às vezes o câncer pode progredir ainda mais ou se transformar em um câncer com um grau mais alto de malignidade. A “resistência” ou “falta de responsi- vidade” pode ser uma “resistência intrínseca” ou uma “resistência adqui- rida”.

[00151] Aqui, o termo "resistência intrínseca" refere-se a uma falta de responsividade intrínseca de uma célula ou de um indivíduo a um agente. Quando uma célula ou um indivíduo tem resistência intrínseca a um agente, o agente não funciona ou funciona mal em comparação com a falta de resistência (ou seja, quando há sensibilidade ou capacidade de resposta). Qualquer que seja o tratamento medicamentoso, nenhum atinge 100% de taxa de resposta, e sempre há pessoas que não res- pondem, para as quais o fármaco não funciona. As taxas de resposta dos medicamentos para asma, câncer, depressão, diabetes, úlcera péptica, hiperlipidemia, etc. são geralmente consideradas em uma porcentagem de dezenas.

[00152] Aqui, o termo "resistência adquirida" refere-se a uma falta de responsividade adquirida após uma exposição a um agente, embora a célula ou o indivíduo tivesse responsividade (ou sensibilidade) intrínseca ao agente. Devido à resistência adquirida, um agente que inicialmente funcionou não funciona durante a administração ou funciona mal, em comparação com a falta de resistência (ou seja, quando há responsivi- dade). Em particular, a resistência adquirida nos medicamentos, etc. da presente invenção pode ser uma resistência que se desenvolveu após um tratamento convencional. Por exemplo, os agentes terapêuticos an- ti-angiogênicos são geralmente usados em muitos tratamentos de câncer, incluindo câncer de fígado. No entanto, mesmo que os agentes sejam eficazes na fase inicial do tratamento, às vezes desenvolve-se resistência após a continuação de tratamentos repetidos. Por exemplo, um câncer resistente a um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 é um câncer que não regride mais ou mesmo progride na presença de um inibidor de sinaliza- ção PD-1/PD-L1.

[00153] Aqui, o termo "recorrência" refere-se à observação do reapa- recimento ou crescimento do câncer após o câncer ter sido curado ou encolhido com o tratamento. Mesmo quando um tratamento parece ter corrido bem, a "recorrência" ocorre quando o câncer, removido incom- pletamente pela cirurgia e tão pequeno a ponto de ser invisível, reaparece ou quando o câncer, uma vez encolhido pela farmacoterapia (terapia an- ticâncer) ou radioterapia, torna-se grande novamente. Com a "recorrên- cia", o mesmo câncer pode aparecer próximo ou no mesmo local que o câncer tratado, embora o mesmo câncer também possa aparecer em um órgão ou membro separado daquele do câncer tratado. O aparecimento do mesmo câncer em um órgão ou membro separado daquele do câncer tratado é chamado de “metástase” em particular. As células cancerosas entram nos vasos sanguíneos e na linfa e, seguindo na corrente sanguí-

nea ou linfática, movem-se para outro órgão ou membro, onde se proli- feram. O câncer geralmente metastatiza para locais onde o fluxo san- guíneo é abundante, como nódulos linfáticos, pulmões, fígado, cérebro e ossos. No caso de um câncer que surgiu por recorrência, o indivíduo com câncer já passou por um tratamento convencional, como farmacoterapia ou radioterapia. Assim, o câncer que surgiu por recorrência pode ser um câncer com resistência adquirida ao tratamento convencional.

[00154] A faltade responsividade e/ou responsividade a um tratamento pode ser avaliada usando um método conhecido na área e não é limitada, desde que uma avaliação desejada possa ser feita. Por exemplo, a falta de responsividade e/ou a capacidade de resposta pode ser avaliada por um ensaio in vivo ou in vitro sobre a proliferação de células derivadas da doença no sentido de um tratamento (por exemplo, um tratamento com um agente). A aquisição de falta de responsividade, manutenção de capaci- dade de resposta, e/ou um aumento em não-respondedores podem ser avaliadas por um ensaio in vivo ou in vitro, etc., sobre a proliferação de células derivadas de doenças. Em uma modalidade, a falta de responsi- vidade pode ser representada por uma mudança em ICs5o ou ECso ou uma proliferação diminuída de células derivadas de doenças. Em uma moda- lidade, a mudança é maior do que qualquer uma de cerca de 50%, 100% e/ou 200%. Além disso, a mudança na falta de responsividade e/ou ca- pacidade de resposta, por exemplo, pode ser avaliada in vivo avaliando a resposta ao tratamento, a duração da resposta e/ou a sobrevida livre de progressão, por exemplo, resposta parcial e resposta completa. A mu- dança na falta de responsividade e/ou capacidade de resposta pode ser baseada em uma mudança na resposta ao tratamento, a duração da resposta e/ou a sobrevida livre de progressão, por exemplo, o número de respostas parciais e/ou respostas completas, em uma população de indi- víduos.

[00155] Em uma modalidade da presente invenção, o câncer a ser tratado pelos medicamentos, etc., da presente invenção pode ser um câncer que progrediu quando submetido a um tratamento convencional, durante o tratamento ou após o tratamento. Por exemplo, o câncer pode ser um câncer que progrediu após ter recebido um tratamento convenci- onal. Por exemplo, o câncer progrediu em qualquer um de cerca de 1,2,3, 4,5,6,7,8, 9, 10, 11 ou 12 meses após o início do tratamento conven- cional. Em outra modalidade, por exemplo, o câncer progrediu em qual- quer um de cerca de 3, 6, 9 ou 12 meses após o início do tratamento convencional. Em uma modalidade da presente invenção, o câncer é re- sistente ou não responde a um tratamento convencional. Em uma outra modalidade, o câncer é recorrente. Ou seja, o câncer é inicialmente res- ponsivo a um tratamento convencional, mas recorre na lesão primária ou um câncer metastático se desenvolve em qualquer um de cerca de 6, 7,8, 9, 10, 11, 12, 24 ou 36 meses após a descontinuação do tratamento convencional.

[00156] Na presente invenção, o tratamento convencional compreende a administração de um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1. Em outra modalidade, o tratamento convencional é uma monoterapia de um anta- gonista PD-1 ou um antagonista PD-L1. Em outra modalidade, o trata- mento convencional é uma monoterapia de um antagonista PD-1 ou um antagonista PD-L1. Em outra modalidade, o tratamento convencional compreende a administração de um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e um agente quimioterápico. Em outra modalidade, o tratamento conven- cional compreende a administração de um antagonista PD-1 e um agente quimioterápico. Em outra modalidade, o tratamento convencional com- preende a administração de um antagonista PD-L1 e um agente quimio- terápico. Em outra modalidade, o tratamento convencional compreende a administração de um antagonista PD-1 e um taxano. Em outra modali- dade, a administração de um antagonista PD-L1 e um taxano está inclu- ída. Em outra modalidade, o tratamento convencional compreende a ad-

ministração de um antagonista PD-L1 e Nab-paclitaxel. Em outra moda- lidade, o tratamento convencional compreende a administração de um antagonista PD-L1 e 5-FU. Em outra modalidade, o tratamento conven- cional compreende a administração de um antagonista PD-L1 e um ini- bidor da topoisomerase. O tratamento convencional compreende a admi- nistração de um antagonista PD-L1 e um inibidor da topoisomerase. Em outra modalidade, o tratamento convencional compreende a administra- ção de um antagonista PD-L1 e hidrato de cloridrato de irinotecano ou topotecano. Em outra modalidade, o tratamento convencional compre- ende a administração de um antagonista PD-L1, erlotinibe, capecitabina e/ou 5-FU. Em outra modalidade, o tratamento convencional compreende a administração de um antagonista PD-1 e um anticorpo anti-CTLA4. Em outra modalidade, o tratamento convencional compreende a administra- ção de um antagonista PD-L1 e um anticorpo anti-CTLA4. Em outra mo- dalidade, o tratamento convencional compreende a administração de um anticorpo anti-CTLA4. Em outra modalidade, o tratamento convencional é uma terapia neoadjuvante de um antagonista PD-L1.

[00157] Em uma modalidade da presente invenção, o taxano é pacli- taxel. Em outra modalidade, a albumina é albumina de soro humano. Em outra modalidade, uma nanopartícula compreende paclitaxel revestido com albumina. Em outra modalidade, o tamanho médio de partícula de nanopar- tículas em uma composição de nanopartículas é de cerca de 200 nm ou menos (menos de cerca de 200 nm). Em outra modalidade, a composição compreende uma formulação de nanopartículas (Nab-paclitaxel (que é indistintamente usado com o termo "ABRAXANE (Marca Registrada)")) de paclitaxel estabilizado com albumina. Em outra modalidade, a composição é Nab-paclitaxel (ABRAXANE (Marca Registrada)).

[00158] — Aqui, "usado em combinação" ou "uso combinado" de um ini- bidor de sinalização VEGF e um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 inclui a administração simultânea usando formulações separadas ou uma única formulação farmacêutica e administração separada ou sequencial em qualquer ordem, de preferência dentro um período em que ambos (ou todos) os agentes ativos exibem simultaneamente atividades biológicas. A ordem de administração, frequência de administração, tempo de admi- nistração, etc. do inibidor de sinalização VEGF e do inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 podem ser opcionalmente determinados pelos técnicos no assunto. Qualquer um do inibidor de sinalização VEGF e o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 podem ser administrados antes ou depois do outro ou podem ser administrados simultaneamente. Em outra modali- dade, outro agente ou outro medicamento diferente do inibidor de sinali- zação VEGF e o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 pode ser usado si- multaneamente com o inibidor de sinalização VEGF e o inibidor de sina- lização PD-/PD-L1 ou antes ou depois de cada inibidor. Em outra moda- lidade, a radioterapia ou cirurgia pode ser realizada simultaneamente com o inibidor de sinalização VEGF e o inibidor de sinalização PD-/PD-L1 ou antes ou depois de cada inibidor.

[00159] Aqui, "tratamento", "tratar" ou "tratando" (também referido como "terapia", "aplicar terapia" ou "aplicando terapia") significa a redu- ção, alívio ou mitigação de uma determinada doença ou sintoma e inclui a proteção (prevenção) do desenvolvimento de uma doença ou sintoma futuros e a supressão da progressão. Os efeitos terapêuticos desejáveis de um tratamento incluem remissão dos sintomas, diminuição de qualquer resultado patológico direto ou indireto da doença, diminuição da taxa de progressão dos sintomas, recuperação ou alívio do estado da doença e melhora do prognóstico. O "tratamento" ou "terapia" não se limita a um "tratamento" ou "terapia" que necessariamente atinge a recuperação completa ou cura a doença ou sintoma como resultado disso, nem se |i- mita à obtenção dos efeitos terapêuticos desejáveis, ou seja, “tratamento” ou “terapia” eficaz. Por exemplo, o tratamento do câncer (ou tratamento para o câncer) significa dosar ou realizar cirurgia, radioterapia, etc. em um paciente com câncer ou diagnosticado com câncer, com a finalidade de alcançar pelo menos um efeito terapêutico desejável, tal como reduzir o número de células cancerosas, diminuindo o tamanho do tumor, dimi- nuindo a taxa de células cancerosas que se infiltram em órgãos periféricos ou diminuindo a metástase do tumor ou a taxa de crescimento do tumor. Em uma modalidade da presente invenção, o tratamento do câncer se refere ao tratamento com um medicamento, kit ou método de tratamento da presente invenção.

[00160] Os efeitos terapêuticos, ou seja, eficácia, de um tratamento para câncer podem ser avaliados pelos métodos ou critérios ilustrados neste documento ou por um ou mais métodos ou critérios conhecidos (ver W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:18-108S (2009)). Por exemplo, no que diz respeito à inibição do crescimento do tumor, um T/C de 42% ou menos é o nível mais baixo de atividade antitumoral pelos padrões do US National Cancer Institute (NCI). Um T/C de <10% é considerado um alto nível de atividade antitumoral, em que T/C (%) = volume tumoral mediano daqueles que receberam tratamento/volume tumoral mediano de controle x 100.

[00161] Em uma modalidade, os efeitos terapêuticos, ou seja, a eficácia do efeito anticâncer, de um tratamento para o câncer podem ser avaliados por um ou mais critérios conhecidos para o estado do paciente, órgão afetado ou célula afetada, etc. os critérios incluem resposta parcial (PR), resposta completa (CR), taxa de resposta geral (ORR), taxa de controle da doença (DCR), sobrevida livre de progressão (PFS), sobrevida livre de doença (DFS), sobrevida geral (OS), resposta patológica completa (pCR) e resposta clínica completa (cCR) etc.

[00162] “ORR refere-se à proporção de pessoas que apresentam en- colhimento ou volume reduzido do tamanho do câncer por um período mínimo de tempo. Além disso, a ORR pode ser expressa como a soma da taxa de resposta completa e da taxa de resposta parcial. A DCR se refere à proporção de pacientes sem progressão da doença e pode ser expressa pela soma da taxa de resposta completa, taxa de resposta parcial e taxa de doença estável (SD). PFS, também chamado de "tempo até a pro- gressão do tumor", refere-se ao período de tempo durante o tratamento e após o tratamento em que um paciente vive sem progressão do câncer e inclui o período em que o paciente experimentou CR ou PR e o período em que o paciente experimentou SD. DFS é o período de tempo durante e após o tratamento em que um paciente vive sem recorrência ou outras doenças. OS é o período em que o paciente viveu a partir da data de início do tratamento. Prolongar a OS por tratamento é, por exemplo, prolongar a estimativa pontual de uma sobrevida média a partir da data de início do ensaio em um grupo de pacientes recebendo o tratamento em compara- ção com um grupo de pacientes não tratados.

[00163] Em uma modalidade, a resposta a um tratamento com um medicamento, kit ou método de tratamento da presente invenção é qual- quer um de PR, CR, PFS, DFS, ORR, DCR ou OS avaliado usando os critérios de resposta nos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.

[00164] Em uma modalidade, um marcador de avaliação de efeito es- pecífico pode ser usado para avaliar a eficácia de um tratamento para o câncer. O nível sérico de CA19-9 (antígeno de carboidrato 19-9) em um indivíduo administrado com uma composição compreendendo nanopar- tículas compreendendo um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 e albumina é reduzido em pelo menos cerca de 50% (tal como pelo menos qualquer um de cerca de 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, etc.) em comparação com o nível sérico de CA19-9 antes do tratamento.

[00165] Nem todas as modalidades da presente invenção são eficazes na obtenção de um efeito terapêutico desejável em todos os indivíduos. No entanto, qualquer uma das modalidades da presente invenção deve atingir um efeito terapêutico desejável em um número estatisticamente significativo de pacientes determinado por qualquer teste estatístico co-

nhecido no campo técnico, como teste t de Student, teste qui-quadrado, teste U de acordo com Mann-Whitney, teste de Kruskal-Wallis (teste H), teste de Jonckheere-Terpstra e teste de Wilcoxon.

[00166] Entre os critérios ilustrados neste documento ou critérios co- nhecidos para avaliar os efeitos terapêuticos sobre o câncer, um trata- mento pode ser determinado como eficaz ou ter um efeito anticâncer se a eficácia for reconhecida por pelo menos um critério. É preferível que a eficácia esteja associada à sobrevida prolongada do paciente ou à me- lhora dos sintomas sistêmicos, como uma melhora da dor. No entanto, o tratamento também pode ser considerado eficaz quando há efeitos tera- pêuticos, como redução ou desaparecimento temporário do câncer. Além disso, "mais eficaz", "alta eficácia", "alto efeito terapêutico" ou "efeito te- rapêutico elevado", etc. em comparação com um paciente para compa- ração significa uma maior eficácia, em comparação, com respeito a pelo menos um critério entre os critérios mostrados neste documento ou os critérios conhecidos.

[00167] Oinibidor de sinalização PD-1/PD-L1 pode ser qualquer agente capaz de inibir a função ou atividade de PD-1 ou PD-L1 por um efeito di- reto ou indireto e pode ser um antagonista PD-1 ou um antagonista PD-L1. O inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 pode ser um inibidor que inibe a função ou atividade de PD-1 ou um inibidor de PD-L1 que inibe a função ou atividade de PD-L1.

[00168] O antagonista PD-1 pode ser qualquer molécula capaz de neutralizar, bloquear, inibir, suprimir, reduzir ou interferir na função ou atividade de PD-1 ou PD-L1. Por exemplo, pode ser um anticorpo an- ti-PD-1 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ou uma mo- lécula de PD-L1 ou um derivado do mesmo que inibe a ligação de PD-1 e PD-L1 pela ligação a PD-1. Exemplos destes podem incluir anticorpos, fragmentos de anticorpos, polipeptídeos de ligação, peptídeos e molécu- las não peptídicas. Mais especificamente, exemplos do antagonista PD-1 podem incluir AMP-224, BMS-936559, MEDI4736, MSBO010718C, MPDL3280A, nivolumabe, AMP-514, pembrolizumabe (MK-3475), REGN 2810, PDROO01, BGB-A317 e pidilizumabe (CT-011). O antagonista PD-1 é de preferência um anticorpo anti-PD-1 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e é ainda preferencialmente um anticorpo neutrali- zante de PD-1 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.

[00169] Um anticorpo anti-PD-1 é um anticorpo que se liga a PD-1, de preferência um anticorpo que se liga a PD-1 e inibe a função do mesmo, ainda preferencialmente um anticorpo que inibe a ligação de PD-1 ou B7.1 a PD-L1 para inibir a função do mesmo, e mais preferencialmente um anticorpo que inibe a sinalização induzida pela ligação de PD-1 ou B7r.1 a PD-L1, por exemplo, um anticorpo neutralizante.

[00170] A inibição da função de PD-1 refere-se à liberação da su- pressão da ativação de células T induzida como consequência da ligação de PD-1 ou B7.1 a PD-L1 e a atividade de PD-1, em comparação com a atividade no controle, é reduzido em pelo menos 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 100%. A atividade de PD-1 é deter- minada por qualquer método padrão (incluindo aqueles descritos neste documento) no campo.

[00171] Como o antagonista PD-1, por exemplo, nivolumabe, AMP-514, pembrolizumabe (MK-3475), REGN2810, PDROO01, BGB-A317 ou pidilizumabe (CT-011) podem ser usados, mas é preferível usar nivo- lumabe ou pembrolizumabe.

[00172] Considerando a função desejada, o anticorpo anti-PD-1 pode ser qualquer anticorpo com as mesmas propriedades de ligação ao antí- geno que nivolumabe, AMP-514, pembrolizumabe, REGN2810, PDRO01, BGB-A317 ou pidilizumabe. Por exemplo, pode ser um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo regiões hipervariáveis (CDRs), cada uma tendo uma sequência de aminoácidos idêntica à sequência de aminoácidos de cada CDR na respectiva cadeia pesada e cadeia leve de nivolumabe, AMP-514, pembrolizumabe, REGN 2810, PDROO01, BGB-A317 ou pidilizumabe. Alternativamente, considerando a função desejada, o anticorpo anti-PD-1 pode ser um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo uma sequên- cia de aminoácidos da região da cadeia pesada variável (HV) ou região da cadeia leve variável (LV) tendo uma sequência de aminoácidos idêntica à sequência de aminoácidos da respectiva região HV ou região LV de nivo- lumabe, AMP-514, pembrolizumabe, REGN2810, PDROO01, BGB-A317 ou pidilizumabe.

[00173] Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-1 pode ser um anti- corpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 99% de identidade de sequência à respectiva sequência de aminoácidos de nivolumabe, AMP-514, pembrolizumabe, REGN2810, PDRO001, BGB-A317 ou pidilizumabe. Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-1 pode ser um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo CDRs, cada um compreendendo uma se- quência de aminoácidos com pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de cada CDR na respectiva cadeia pesada e cadeia leve de nivolumabe, AMP-514, pembrolizumabe, REGN2810, PDROO1, BGB-A317 ou pidili- zumabe. Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-1 pode ser um anti- corpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo uma região HV e uma região LV compreendendo sequências de aminoá- cidos com pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 99% de identidade de sequência com as respectivas sequências de aminoácidos da região HV e região LV de nivolumabe, AMP-514, pembrolizumabe, REGN2810, PDRO01, BGB-A317 ou pidilizumabe.

[00174] O antagonista PD-L1 pode ser qualquer molécula capaz de neutralizar, bloquear, inibir, suprimir, reduzir ou interferir na função ou atividade de PD-L1 ou PD-1. Por exemplo, pode ser um anticorpo an- ti-PD-L1 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ou uma molécula de PD-1 ou um derivado do mesmo que inibe a ligação de PD-1 e PD-L1 por ligação a PD-L1. Exemplos destes podem incluir anticorpos, fragmentos de anticorpos, polipeptídeos de ligação, peptídeos e molécu- las não peptídicas. O antagonista PD-L1 é de preferência um anticorpo anti-PD-L1 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e é ainda preferencialmente um anticorpo neutralizante de PD-L1 ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.

[00175] Um anticorpo anti-PD-L1 é um anticorpo que se liga a PD-L1, de preferência um anticorpo que se liga a PD-L1 e inibe a função do mesmo, ainda preferencialmente um anticorpo que inibe a ligação de PD-1 ou B7.1 a PD-L1 para inibir a função do mesmo, e mais preferencialmente um anticorpo que inibe a sinalização induzida pela ligação de PD-1 ou B7.1 a PD-L1, por exemplo, um anticorpo neutralizante.

[00176] A inibição da função de PD-L1 refere-se à liberação da su- pressão da ativação de células T induzida como consequência da ligação de PD-1 ou B7.1 a PD-L1 e a atividade de PD-L1, em comparação com a atividade no controle, é reduzido em pelo menos 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 100%. A atividade de PD-L1 é de- terminada por qualquer método padrão (incluindo aqueles descritos neste documento) no campo.

[00177] Como o anticorpo anti-PD-L1, por exemplo, qualquer um ou mais anticorpos de atezolizumabe, avelumabe (MSBO0010718C), durva- lumabe, BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, KNO035, CX-072, LY3300054 e FAZO53 podem ser usados. No entanto, é preferível usar atezolizumabe, avelumabe, durvalumabe, BMS-936559, MPDL3280A ou MEDI4736, e é ainda preferível usar atezolizumabe, avelumabe ou dur- valumabe.

[00178] Considerando a função desejada, o anticorpo anti-PD-L1 pode ser qualquer anticorpo com as mesmas propriedades de ligação ao antí- geno que atezolizumabe, avelumabe, durvalumabe, BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, KNO035, CX-072, LY3300054 ou FAZOS3. Por exemplo, pode ser um anticorpo que compreende sequências de CDR, cada uma tendo uma sequência de aminoácidos idêntica à sequência de aminoácidos (SEQ ID NOs: 5-10) de cada região hipervariável (HCDR1-3, LCDR1-3) na cadeia pesada (SEQ ID NO: 1) e cadeia leve (SEQ ID NO: 2) de atezolizumabe, um anticorpo que compreende sequências de CDR, cada uma tendo uma sequência de aminoácidos idêntica à sequência de aminoácidos (SEQ ID NOs: 15-20) de cada região hipervariável (HCDR1-3, LCDR1-3) na cadeia pesada (SEQ ID NO: 11) e na cadeia leve (SEQ ID NO: 12) de avelumabe, um anticorpo que compreende sequên- cias de CDR, cada uma com uma sequência de aminoácidos idêntica à sequência de aminoácidos de cada região hipervariável (HCDR1-3, LCDR1-3) na cadeia pesada (SEQ ID NO: 21) e na cadeia leve (SEQ ID NO: 22) de durvalumabe, um anticorpo que compreende sequências de CDR, cada uma com uma sequência de aminoácidos idêntica à sequência de aminoácidos (SEQ ID NO: 27-29) de cada região hipervariável (HCDR1-3) na cadeia pesada (SEQ ID NO: 25) de KNO035, um anticorpo que compreende sequências de CDR, cada uma tendo uma sequência de aminoácidos idêntica à sequência de aminoácidos de cada região hiper- variável (HCDR1-3, LCDR1-3) na cadeia pesada (SEQ ID NO: 30) e na cadeia leve (SEQ ID NO: 31) de CX-072, ou um anticorpo que compre- ende sequências de CDR, cada uma tendo uma sequência de aminoáci- dos idêntica à sequência de aminoácidos (SEQ ID NOs: 38-43) de cada região hipervariável (HCDR1-3, LCDR1-3) na cadeia pesada (SEQ ID NO: 34) e cadeia leve (SEQ ID NO: 35) de LY3300054, ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.

Alternativamente, pode ser um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno, compreendendo regiões hiper- variáveis (CDRs), cada uma tendo uma sequência de aminoácidos idên-

tica à sequência de aminoácidos de cada CDR na respectiva cadeia pe- sada e cadeia leve de BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736 ou FAZO53. Alternativamente, considerando a função desejada, o anticorpo anti-PD-L1 pode ser um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mes- mo, compreendendo uma região de cadeia pesada variável (VH) e/ou uma região de cadeia leve variável (VL) tendo uma sequência de aminoácidos idêntica à sequência de aminoácidos da região VH (SEQ ID NO: 3) e/ou a região VL (SEQ ID NO: 4) de atezolizumabe, a região VH (SEQ ID NO: 13) e/ou a região VL (SEQ ID NO: 14) de avelumabe, a região VH (SEQ ID NO: 23) e/ou a região VL (SEQ ID NO: 24) de durvalumabe, a região VH (SEQ ID NO: 26) de KN035, o VH região (SEQ ID NO: 32) e/ou a região VL (SEQ ID NO: 33) de CX-072, ou a região VH (SEQ ID NO: 36) e/ou a região VL (SEQ ID NO: 37) de LY3300054. Alternativamente, pode ser um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, compreendendo uma região da cadeia pesada variável (VH) e/ou região da cadeia leve variável (VL) tendo uma sequência de aminoácidos idêntica à sequência de ami- noácidos da respectiva região VH e/ou região VL de BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736 ou FAZO53.

[00179] Em uma modalidade, o anticorpo anti-PD-L1 pode ser um an- ticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreen- dendo aminoácidos com pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 99% de identidade de sequência com a respectiva sequência de aminoácidos de atezolizumabe, avelumabe, durvalumabe, BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, KN035, CX-072, LY3300054 ou FAZO53. Em uma modalida- de, o anticorpo anti-PD-L1 pode ser um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo CDRs, cada um com- preendendo uma sequência de aminoácidos com pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de cada CDR na respectiva cadeia pesada e cadeia leve de atezolizumabe, avelumabe, durvalumabe, BMS-936559, MPDL3280A,

MEDI4736, KNO035, CX-072, LY3300054 ou FAZO53. Em uma modalida- de, o anticorpo anti-PD-L1 pode ser um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo uma região VH e uma região VL compreendendo sequências de aminoácidos com pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 99% de identidade de sequência com as respectivas sequências de aminoácidos da respectiva região VH e região VL em atezolizumabe, avelumabe, durvalumabe, BMS-936559, MPDL3280A, MEDI4736, KNO035, CX-072, LY3300054 ou FAZOS3.

[00180] O inibidor de sinalização VEGF pode ser qualquer agente ca- paz de inibir a função ou atividade da sinalização de VEGF por um efeito direto ou indireto e pode ser um antagonista de VEGF ou um antagonista de VEGFR. O inibidor de sinalização VEGF pode ser um inibidor de VEGF que inibe a função ou atividade de VEGF ou um inibidor de receptor de VEGF (VEGFR) que inibe a função de VEGFR.

[00181] O antagonista de VEGF pode ser qualquer molécula capaz de neutralizar, bloquear, inibir, suprimir, reduzir ou interferir na função ou atividade do receptor de VEGF ou VEGF (VEGFR) e pode ser um anti- corpo anti-VEGF ou um anticorpo receptor anti-VEGF (VEGFR), ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Além disso, por exemplo, pode ser uma molécula de VEGF ou um derivado da mesma que inibe a ligação de VEGF e VEGFR por ligação a VEGFR. Exemplos do antago- nista de VEGF podem incluir anticorpos, fragmentos de anticorpos, poli- peptídeos de ligação, peptídeos e moléculas não peptídicas. O antago- nista de VEGF é preferencialmente um anticorpo anti-VEGF ou um anti- corpo anti-VEGFR, ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e é ainda preferencialmente um anticorpo neutralizante do VEGF ou um an- ticorpo neutralizante do VEGFR, ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo.

[00182] Os anticorpos neutralizantes de VEGF e os anticorpos neutra- lizantes de VEGFR são anticorpos que reduzem ou eliminam a função ou atividade de VEGF e VEGFR respectivamente, neutralizando a função ou atividade dos mesmos. No entanto, VEGF e VEGFR têm uma relação ligante-receptor, portanto, um anticorpo neutralizante de VEGF e um an- ticorpo neutralizante de VEGFR podem ser um anticorpo anti-VEGF ou um anticorpo anti-VEGFR que se liga a VEGF ou VEGFR e inibe a ligação de VEGF e VEGFR.

[00183] —Aoinibirafunção de VEGF ou VEGFR, a atividade de VEGF ou VEGFR, em comparação com a atividade no controle, é reduzida em pelo menos 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70 %, 80%, 90% ou 100%. À atividade de VEGF ou VEGFR é determinada por qualquer método padrão (incluindo aqueles descritos neste documento) no campo.

[00184] “Como o anticorpo anti-VEGF ou anticorpo anti-VEGFR, be- vacizumabe, ramucirumabe ou aflibercepte beta podem ser preferenci- almente usados.

[00185] “Considerando a função desejada, o anticorpo anti-VEGF ou anticorpo anti-VEGFR pode ser qualquer anticorpo com a mesma especi- ficidade de ligação ao antígeno que o bevacizumabe, ramucirumabe ou aflibercepte beta. Por exemplo, pode ser um anticorpo compreendendo sequências de CDR, cada uma tendo uma sequência de aminoácidos idêntica à sequência de aminoácidos (SEQ ID NOs: 48-53) de cada região hipervariável (HCDR1-3, LCDR1-3) na cadeia pesada (SEQ ID NO: 44) e cadeia leve (SEQ ID NO: 45) de bevacizumabe ou um anticorpo com- preendendo sequências de CDR, cada uma tendo uma sequência de aminoácidos idêntica à sequência de aminoácidos (SEQ ID NO: 58-63) de cada região hipervariável (HCDR1-3, LCDR1-3) na cadeia pesada (SEQ ID NO: 54) e na cadeia leve (SEQ ID NO: 55) de ramucirumabe ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo. Alternativamente, pode ser um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, com- preendendo CDRs, cada um tendo uma sequência de aminoácidos idên- tica à sequência de aminoácidos de cada região hipervariável (CDR) na cadeia pesada e na cadeia leve do aflibercepte beta. Alternativamente, considerando a função desejada, o anticorpo anti-VEGF ou anticorpo an- ti-VEGFR pode ser um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, compreendendo uma região de cadeia pesada variável (VH) e/ou uma região de cadeia leve variável (VL) tendo uma sequência de aminoácidos idêntica à sequência de aminoácidos da região VH (SEQ ID NO: 46) e/ou a região VL (SEQ ID NO: 47) de bevacizumabe ou a região VH (SEQ ID NO: 56) e/ou a região VL (SEQ ID NO: 57) de ramucirumabe. Alternativamente, pode ser um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, compreendendo uma região de cadeia pesada va- riável (VH) e/ou uma região de cadeia leve variável (VL) tendo uma se- quência de aminoácidos idêntica à sequência de aminoácidos da região VH e/ou a região VL do aflibercepte beta.

[00186] Em uma modalidade, o anticorpo anti-VEGF ou anticorpo an- ti-VEGFR pode ser um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo aminoácidos com pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 99% de identidade de sequência com as respectivas sequências de aminoácidos de bevacizumabe, ramucirumabe ou afliber- cepte beta. Em uma modalidade, o anticorpo anti-VEGF ou anticorpo an- ti-VEGFR pode ser um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo CDRs, cada um compreendendo uma se- quência de aminoácidos com pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, ou 99% de identidade de sequência com a sequência de aminoácidos de cada CDR na respectiva cadeia pesada e cadeia leve de bevacizumabe, ramucirumabe ou aflibercepte beta. Em uma modalidade, o anticorpo an- ti-VEGF ou anticorpo anti-VEGFR pode ser um anticorpo ou um fragmento de ligação ao antígeno do mesmo compreendendo uma região de cadeia pesada variável (VH) e uma região de cadeia leve variável (VL) compre- endendo sequências de aminoácidos com pelo menos 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 99% de identidade de sequência com as respectivas se-

quências de aminoácidos da respectiva região VH e região VL em be- vacizumabe, ramucirumabe ou aflibercepte beta.

[00187] Nos medicamentos, métodos de tratamento, kits e uso e os inibidores de sinalização VEGF, inibidores de sinalização PD-1/PD-L1 e combinações dos mesmos da presente invenção, modalidades de com- binações de um inibidor de sinalização VEGF e um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 inclui, por exemplo, o seguinte, mas não está limitado aos mesmos:

[00188] Combinação de bevacizumabe e AMP-224, combinação de bevacizumabe e BMS-936559, combinação de bevacizumabe e ME- DI4736, combinação de bevacizumabe e MSBO010718C, combinação de bevacizumabe e MPDL3280A, combinação de bevacizumabe e nivolu- mabe, combinação de bevacizumabe e AMP-514, combinação de be- vacizumabe e pembrolizumabe (MK-3475), combinação de bevacizumabe e REGN2810, combinação de bevacizumabe e PDROO01, combinação de bevacizumabe e BGB-A317 ou combinação de bevacizumabe e pidilizu- mabe (CT-011).

[00189] “Combinação de ramucirumabe e AMP-224, combinação de ramucirumabe e BMS-936559, combinação de ramucirumabe e ME- DI4736, combinação de ramucirumabe e MSBO010718C, combinação de ramucirumabe e MPDL3280A, combinação de ramucirumabe e nivolu- mabe, combinação de ramucirumabe e AMP-514, combinação de ramu- cirumabe e pembrolizumabe (MK-3475), combinação de ramucirumabe e REGN2810, combinação de ramucirumabe e PDROO01, combinação de ramucirumabe e BGB-A317 ou combinação de ramucirumabe e pidilizu- mabe (CT-011).

[00190] “Combinação de aflibercepte beta e AMP-224, combinação de aflibercepte beta e BMS-936559, combinação de aflibercepte beta e ME- DI4736, combinação de aflibercepte beta e MSBO010718C, combinação de aflibercepte beta e MPDL3280A, combinação de aflibercepte beta e nivolumabe, combinação de aflibercepte beta e AMP-514, combinação de aflibercepte beta e pembrolizumabe (MK-3475), combinação de afliber- cepte beta e REGN2810, combinação de aflibercepte beta e PDROO01, combinação de aflibercepte beta e BGB-A317, ou combinação de afli- bercepte beta e pidilizumabe (CT-011).

[00191] “Combinação de bevacizumabe e atezolizumabe, combinação de bevacizumabe e avelumabe (MSBO0010718C), combinação de bevacizu- mabe e durvalumabe, combinação de bevacizumabe e BMS-936559, com- binação de bevacizumabe e MPDL3280A, combinação de bevacizumabe e MEDI4736, combinação de bevacizumabe e KNO35, combinação de bevacizumabe e CX-072, combinação de bevacizumabe e LY3300054 ou combinação de bevacizumabe e FAZO53.

[00192] “Combinação de ramucirumabe e atezolizumabe, combinação de ramucirumabe e avelumabe (MSBO0010718C), combinação de ramu- cirumabe e durvalumabe, combinação de ramucirumabe e BMS-936559, combinação de ramucirumabe e MPDL3280A, combinação de ramuciru- mabe e MEDI4736, combinação de ramucirumabe e KN035, combinação de ramucirumabe e CX-072, combinação de ramucirumabe e LY3300054 ou combinação de ramucirumabe e FAZO053.

[00193] Combinação de aflibercepte beta e atezolizumabe, combina- ção de aflibercepte beta e avelumabe (MSBO0010718C), combinação de aflibercepte beta e durvalumabe, combinação de aflibercepte beta e BMS-936559, combinação de aflibercepte beta e MPDL3280A, combi- nação de aflibercepte beta e MEDI4736, combinação de aflibercepte beta e KNO035, combinação de aflibercepte beta e CX-072, combinação de aflibercepte beta e LY3300054 ou combinação de aflibercepte beta e FAZO53.

[00194] Os anticorpos podem ser obtidos como anticorpos policlonais ou anticorpos monoclonais usando meios conhecidos. Embora a origem do anticorpo não seja limitada, os anticorpos são preferencialmente de origem mamiífera, mais preferencialmente de origem humana. Os anti- corpos monoclonais de origem mamífera incluem aqueles produzidos por hibridomas e aqueles produzidos por hospedeiros transformados com vetores de expressão compreendendo genes de anticorpos com técnicas de engenharia genética. Os anticorpos podem ser anticorpos quiméricos, anticorpos humanizados ou anticorpos humanos, ou anticorpos derivados de bibliotecas ou fragmentos de anticorpos dos mesmos.

[00195] Os anticorpos podem ser anticorpos conjugados ligados a vá- rias moléculas, tais como polietilenoglicol (PEG), substâncias radioativas ou toxinas. Esses anticorpos conjugados podem ser obtidos ao modificar quimicamente os anticorpos obtidos. Além disso, métodos para modificar anticorpos já foram estabelecidos neste campo. Os "anticorpos" neste documento também incluem esses anticorpos conjugados.

[00196] Os anticorpos incluem não apenas anticorpos bivalentes re- presentados por IgG, mas também anticorpos monovalentes ou anticorpos multivalentes representados por IgM. Os anticorpos multivalentes da presente invenção incluem anticorpos multivalentes possuindo comple- tamente o mesmo local de ligação ao antígeno ou anticorpos multivalentes possuindo locais de ligação ao antígeno parcial ou completamente dife- rentes.

[00197] Além disso, os anticorpos podem ser anticorpos biespecíficos. Um anticorpo biespecífico refere-se a um anticorpo que possui, na mesma molécula de anticorpo, regiões variáveis que reconhecem diferentes epí- topos, mas os epítopos podem existir em diferentes moléculas ou dentro da mesma molécula.

[00198] Os métodos para a produção de anticorpos biespecíficos são conhecidos. Por exemplo, um anticorpo biespecífico pode ser feito ligando dois tipos de anticorpos que reconhecem diferentes antígenos. Os anti- corpos a serem ligados podem ser cada um meia molécula de um anti- corpo possuindo uma cadeia H e uma cadeia L ou um quarto da molécula de um anticorpo que consiste em apenas uma cadeia H. Alternativamente, uma célula de fusão que produz um anticorpo biespecífico pode ser feita pela fusão de hibridomas que produzem diferentes anticorpos monoclo- nais. Além disso, um anticorpo biespecífico pode ser feito com técnicas de engenharia genética.

[00199] Os anticorpos podem ser anticorpos de baixo peso molecular. Um anticorpo de baixo peso molecular compreende um fragmento de an- ticorpo sem uma porção do anticorpo de comprimento total. Deleções parciais de moléculas de anticorpo são permitidas, desde que as molé- culas de anticorpo se liguem a Arid5A. Os fragmentos de anticorpo na presente invenção preferencialmente compreendem uma ou ambas de uma região de cadeia pesada variável (VH) e uma região de cadeia leve variável (VL). A sequência de aminoácidos de VH ou VL pode compre- ender uma adição, deleção e/ou substituição. Além disso, as moléculas podem não ter uma porção de um ou ambos de VH e VL, desde que se liguem a PD-L1. Além disso, os fragmentos de anticorpo podem ser qui- merizados ou humanizados. Exemplos específicos do fragmento de anti- corpo podem incluir, por exemplo, Fab, Fab', F(ab')2 e Fv. Além disso, exemplos específicos do anticorpo de baixo peso molecular podem incluir, por exemplo, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, scFv, diacorpo e sc(Fv)2.

[00200] As formulações podem ser feitas em comprimidos, grânulos, pós, cápsulas, emulsões, suspensões ou xaropes ou injeções, tais como soluções estéreis ou suspensões líquidas de acordo com os meios con- vencionais. Quando estes ingredientes ativos foram formulados separa- damente em duas ou mais formulações, as formulações individuais podem ser administradas simultaneamente ou separadamente ou sequencial- mente com um intervalo de tempo definido à parte. As duas ou mais for- mulações também podem ser administradas respectivamente em dife- rentes frequências em um dia. O medicamento, de acordo com a presente invenção, pode ser administrado oralmente ou parentericamente, siste-

micamente ou topicamente. Quando esses ingredientes ativos foram formulados separadamente em duas ou mais formulações, as formulações individuais também podem ser administradas por diferentes vias.

[00201] “Quando o medicamento, de acordo com a presente invenção, é preparado como uma pluralidade de formulações diferentes que são prováveis de serem administradas simultaneamente ou em um intervalo específico, por exemplo, documentos como bulas ou brochuras de vendas de medicamentos disponíveis comercialmente podem indicar o respectivo uso combinado do mesmo. Além disso, é possível preparar um kit com- preendendo formulações contendo respectivamente as anteriores.

[00202] A formulação pode ser preparada para armazenamento mis- turando um ingrediente ativo desejado com um transportador, excipiente ou estabilizador farmaceuticamente aceitável opcional na forma de uma formulação liofilizada ou uma solução aquosa.

[00203] “Exemplos de materiais farmaceuticamente aceitáveis podem incluir água estéril, soro fisiológico, estabilizantes, excipientes, tampões, conservantes, surfactantes, quelantes (como EDTA), ligantes, etc.

[00204] O surfactante pode ser um surfactante não iônico. Exemplos típicos deste podem incluir aqueles com HLB6-18, tais como ésteres de ácido graxo de soribitano, tais como monocaprilato de sorbitano, mono- laurato de sorbitano e monopalmitato de sorbitano; ésteres de ácidos graxos de glicerina, tais como monocaprilato de glicerina, monomiristato de glicerina e monoestearato de glicerina; etc.

[00205] O surfactante também pode ser um surfactante aniônico. Exemplos típicos deste podem incluir sulfatos de alquila tendo um grupo alquila C10-18, tal como acetila sulfato de sódio, laurila sulfato de sódio e oleila sulfato de sódio; sulfatos de polioxietileno alquiléter com um grupo alquila Cio-18e um número médio de moles adicionados de óxido de etileno de 2-4, tal como polioxietileno laurila sulfato de sódio; sulfossuccinatos de alquila tendo um grupo alquila Cg-18, tal como laurila sulfossuccinato de sódio; surfactantes naturais, por exemplo, lecitina e glicerofosfolipídios; esfingofosfolípidos, como esfingomielina; e ésteres de ácido graxo de sacarose com um ácido graxo C12-18.

[00206] Exemplos de tampões podem incluir ácido fosfórico, tampões de ácido cítrico, ácido acético, ácido málico, ácido tartárico, ácido succí- nico, ácido lático, fosfato de potássio, ácido glucônico, ácido caprílico, ácido desoxicólico, ácido salicílico, trietanolamina, ácido fumárico, outros ácidos orgânicos, etc., ou tampões de ácido carbônico, tampões tris, tampões de histidina, tampões de imidazol, etc.

[00207] Além disso, as formulações de solução podem ser preparadas por dissolução em tampões aquosos conhecidos no campo das formula- ções de solução. A concentração do tampão é geralmente 1-500 mM, preferencialmente 5-100 mM, e ainda preferencialmente 10-20 mM.

[00208] “Exemplos de carboidratos ou sacarídeos, tais como polissa- carídeos e monossacarídeos podem incluir dextrano, glicose, frutose, lactose, xilose, manose, maltose, sacarose, trealose, rafinose, etc.

[00209] “Exemplos de álcoois de açúcar podem incluir manitol, sorbitol, inositol, etc.

[00210] “Quando a formulação é uma solução aquosa, exemplos da mesma incluem soro fisiológico e soluções isotônicas contendo glicose ou outros adjuvantes, como D-sorbitol, D-manose, D-manitol e cloreto de sódio, e podem ser usados em combinação com agentes solubilizantes apropriados, tais como álcoois (etanol, etc.), poliálcoois (propilenoglicol, PEG, etc.), surfactantes não iônicos (polissorbato 80, HCO-50), etc.

[00211] Um diluente, agente solubilizante, ajustador de pH, analgésico, agente redutor contendo enxofre, antioxidante, etc. pode ser incluído adi- cionalmente conforme desejado.

[00212] Como uma modalidade, a administração por terapia gênica pode ser incluída além da administração do inibidor de sinalização VEGF e do inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 por uma via convencional. Por exemplo, o uso em terapia gênica do anticorpo anti-VEGF, do anticorpo anti-PD-1 ou do anticorpo anti-PD-L1 pode ser realizado usando um mé- todo conhecido.

[00213] A doseeo cronograma de dosagem do medicamento da pre- sente invenção diferem com o paciente a ser administrado, a idade e o peso corporal do paciente, a condição da doença, o método de adminis- tração e o tipo de inibidor de sinalização VEGF e inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 a ser usado, etc., e eles podem ser determinados empirica- mente por um técnico no assunto de acordo com as instruções do fabri- cante.

[00214] Nos medicamentos etc. da presente invenção, o inibidor de sinalização VEGF e o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 são adminis- trados preferencialmente em combinação e podem ser administrados si- multaneamente, separadamente ou sequencialmente. O inibidor de sina- lização VEGF e o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 podem ser admi- nistrados como formulações individuais simultaneamente, ou separada- mente ou sequencialmente com um intervalo de tempo definido à parte. As duas ou mais formulações podem ser administradas respectivamente em diferentes frequências em um dia, e podem ser administradas respecti- vamente em diferentes frequências com um certo número de dias de in- tervalo. Cada formulação pode ser administrada a um paciente em es- quemas de dosagem separados, conforme ilustrado abaixo.

[00215] O inibidor de sinalização VEGF, por exemplo, pode ser admi- nistrado, por infusão intravenosa, a um paciente humano em cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg por administração ou cerca de 4 mg/kg a cerca de 15 mg/kg por administração. Mais especificamente, pode ser adminis- trado em cerca de 4 mg/kg (peso corporal), cerca de 5 mg/kg (peso cor- poral), cerca de 8 mg/kg (peso corporal), cerca de 7,5 mg/kg (peso cor- poral), cerca de 10 mg/kg (peso corporal) ou cerca de 15 mg/kg (peso corporal) por administração. Além disso, essas doses podem ser dadas,

por exemplo, em um intervalo de dosagem de cerca de uma semana ou cerca de mais de uma semana, um intervalo de dosagem de cerca de duas semanas ou cerca de mais de duas semanas, ou um intervalo de dosagem de cerca de três semanas ou cerca de mais de três semanas. Além disso, embora a duração de cada administração seja de preferência de cerca de minutos a cerca de 90 minutos, não está limitada aos mesmos, desde que a administração possa ser realizada com segurança.

[00216] Conforme mencionado acima, exemplos específicos do inibidor de sinalização VEGF incluem o anticorpo anti-VEGF bevacizumabe, ra- mucirumabe ou aflibercepte beta. Como mencionado acima, a dose e o cronograma de dosagem do inibidor de sinalização VEGF podem ser de- terminados por um técnico no assunto de acordo com sua modalidade. No entanto, por exemplo, no caso de bevacizumabe, a administração pode ser feita a um paciente humano em cerca de 5 mg/kg (peso corporal) ou cerca de 10 mg/kg (peso corporal) por administração em um intervalo de dosagem de cerca de duas semanas ou mais de duas semanas, a uma dose de cerca de 7,5 mg/kg (peso corporal) por administração em um intervalo de dosagem de cerca de três semanas ou mais de três semanas, ou a cerca de 15 mg/kg (peso corporal) por administração em um intervalo de dosagem de cerca de três semanas ou mais de três semanas. No caso de ramucirumabe, a administração pode ser feita a um paciente humano em cerca de 8 mg/kg (peso corporal) por administração em um intervalo de dosagem de cerca de duas semanas ou em cerca de 10 mg/kg (peso corporal) por administração em um intervalo de dosagem de cerca de três semanas. No caso do aflibercepte beta, a administração pode ser feita a cerca de 4 mg/kg (peso corporal) por administração com um intervalo de dosagem de cerca de duas semanas.

[00217] Além disso, o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, por exemplo, pode ser administrado, por infusão intravenosa, a um paciente humano em uma dose de cerca de 0,1 mg a cerca de 30.000 mg por administração.

Mais especificamente, a administração pode ser feita em cerca de 1 mg ou mais e cerca de 10 mg ou menos, cerca de 80 mg ou menos, cerca de 240 mg ou menos, cerca de 840 mg ou menos, cerca de 1.000 mg ou menos, ou cerca de 1.200 mg/ou menos por administração. Mais especificamente, a administração pode ser feita em cerca de 10 mg, cerca de 80 mg, cerca de 240 mg, cerca de 840 mg ou cerca de 1.200 mg por administração. Alternativamente, a administração pode ser feita em cerca de 1,0 mg/kg (peso corporal) ou mais, cerca de 2,0 mg/kg (peso corporal) ou mais, cerca de 2,5 mg/kg (peso corporal) ou mais, cerca de 10 mg/kg (peso corporal) ou mais, ou cerca de 20 mg/kg (peso corporal) ou mais, e cerca de 100 mg/kg (peso corporal) ou menos por administração. Mais especificamente, a administração pode ser feita em cerca de 2 mg/kg (peso corporal), cerca de 10 mg/kg (peso corporal), cerca de 15 mg/kg (peso corporal) ou cerca de 20 mg/kg (peso corporal) por administração. Além disso, essas doses podem ser administradas, por exemplo, em um intervalo de dosagem de cerca de duas semanas ou cerca de mais de duas semanas, ou um in- tervalo de dosagem de cerca de três semanas ou cerca de mais de três semanas. Além disso, embora a duração de cada administração seja de preferência de cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos, não está limi- tada aos mesmos, desde que a administração possa ser realizada com segurança.

[00218] “Como mencionado acima, a dose e o cronograma de dosagem do inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 podem ser determinados por um técnico no assunto de acordo com sua modalidade. No entanto, por exemplo, no caso do atezolizumabe, a administração pode ser feita a um paciente humano em uma dose de cerca de 1.200 mg por administração em um intervalo de dosagem de cerca de uma semana ou mais, de pre- ferência em um intervalo de dosagem de cerca de duas a quatro semanas, e mais preferencialmente com um intervalo de dosagem de cerca de três semanas. Alternativamente, no caso do atezolizumabe, a administração pode ser feita em uma dose de cerca de 840 mg por administração em um intervalo de dosagem de cerca de uma semana ou mais, preferencial- mente em um intervalo de dosagem de cerca de duas semanas. No caso do avelumabe, a administração pode ser feita em cerca de 10 mg/kg (peso corporal) por administração em um intervalo de dosagem de cerca de três semanas. No caso do durvalumabe, a administração pode ser feita com uma dose de cerca de 10 mg/kg (peso corporal) por administração com um intervalo de dosagem de cerca de duas semanas. No caso do nivolumabe, a administração pode ser feita em cerca de 240 mg por administração em um intervalo de dosagem de cerca de duas semanas ou em cerca de 80 mg por administração em um intervalo de dosagem de cerca de três se- manas. No caso de pembrolizumabe, a administração pode ser feita em cerca de 2 mg/kg (peso corporal) por administração em um intervalo de dosagem de cerca de três semanas ou em cerca de 200 mg por adminis- tração em um intervalo de dosagem de cerca de três semanas.

[00219] Nos medicamentos etc. da presente invenção, o inibidor de sinalização VEGF e o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 são adminis- trados em combinação. No entanto, por exemplo, onde o bevacizumabe é usado como o inibidor de sinalização VEGF e o atezolizumabe é usado como o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, um cronograma de dosagem conforme ilustrado abaixo pode ser usado. O atezolizumabe é adminis- trado por via intravenosa e, depois de pelo menos cinco minutos, o be- vacizumabe é administrado por via intravenosa. Alternativamente, quando o paciente está em más condições físicas após a administração intrave- nosa de atezolizumabe, a administração é seguida por um período de cerca de 60 minutos + 15 minutos, após o qual o bevacizumabe é admi- nistrado por via intravenosa.

[00220] — No que diz respeito à administração do inibidor de sinalização VEGF e do inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, um técnico no assunto pode ajustar, conforme apropriado, o tempo de administração, intervalo de dosagem, número de doses e período de administração de acordo com o efeito terapêutico, a condição do paciente, tolerância, etc.

[00221] Nos medicamentos, etc. da presente invenção, o inibidor de sinalização VEGF e o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1 são adminis- trados em combinação e um ou mais agentes quimioterápicos podem ser administrados em combinação com os mesmos. Por exemplo, quando o bevacizumabe é usado como o inibidor de sinalização VEGF e o atezoli- zumabe é usado como o inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, o agente quimioterápico é preferencialmente carboplatina, docetaxel, paclitaxel, etoposídeo, capecitabina, oxaliplatina, fluorouracil, levofolinato de cálcio, folinato de cálcio, hidrato de cloridrato de irinotecano, cloridrato de gen- citabina, cisplatina, temozolomida ou cloridrato de nogitecano, ou uma combinação dos mesmos, e é mais preferencialmente carboplatina e/ou paclitaxel. Nesse caso, um técnico no assunto pode ajustar, conforme apropriado, o tempo de administração, intervalo de dosagem, número de doses e período de administração do inibidor de sinalização VEGF, o ini- bidor de sinalização PD-1/PD-L1 e um ou mais agentes quimioterápicos de acordo com o efeito terapêutico, a condição do paciente, tolerância, etc. Por exemplo, para um paciente humano, a administração pode ser feita em cerca de 5 mg/kg (peso corporal), cerca de 10 mg/kg (peso corporal), cerca de 7,5 mg/kg (peso corporal) ou cerca de 15 mg/kg (peso corporal) por administração no caso do bevacizumabe e cerca de 1.200 mg ou 840 mg por administração no caso do atezolizumabe. Além disso, com a combinação de bevacizumabe e atezolizumabe, por exemplo, a carbopla- tina pode ser administrada a cerca de AUC6 por administração, o doce- taxel pode ser administrado a cerca de 75 mg/m? por administração, o paclitaxel pode ser administrado a cerca de 200 mg/m? (i.v.) por adminis- tração, o Nab-paclitaxel pode ser administrado a cerca de 100 mg/m? (i.v.) por administração e/ou o etoposídeo pode ser administrado a cerca de 100 mg/m? por administração e a administração pode ser feita com carbopla-

tina a cerca de AUC6 por administração de paclitaxel a cerca de 200 mg/m? (i.v.) por administração. Os agentes podem ser administrados si- multaneamente, separadamente ou sequencialmente com um intervalo de dosagem de cerca de uma a quatro semanas, respectivamente. Por exemplo, o bevacizumabe pode ser administrado em cerca de 5 mg/kg (peso corporal) por administração em um intervalo de dosagem de cerca de duas semanas, em cerca de 10 mg/kg (peso corporal) por adminis- tração em um intervalo de dosagem de cerca de duas semanas, em cerca de 7,5 mg/kg (peso corporal) por administração em um intervalo de do- sagem de cerca de três semanas, ou cerca de 15 mg/kg (peso corporal) por administração em um intervalo de dosagem de cerca de três semanas. Por exemplo, o atezolizumabe pode ser administrado em cerca de 1.200 mg por administração em um intervalo de dosagem de cerca de três se- manas ou em 840 mg por administração em um intervalo de dosagem de cerca de duas semanas.

[00222] Além disso, "cerca de", quando usado para modificar um pa- râmetro definido numericamente (por exemplo, a dosagem de um agente ou a duração do tratamento usado na terapia de combinação descrita neste documento), significa que o parâmetro varia dentro de uma faixa de 10% acima ou abaixo do valor numérico dado para o parâmetro. Por exemplo, “cerca de 5 mg” significa “de 4,5 mg a 5,5 mg”.

[00223] Incorporação por referência Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes mencionados neste documento são incorporados por referência em sua totalidade, como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse especifi- camente e individualmente indicado para ser incorporado por referência. Em caso de conflito, o presente pedido, incluindo as definições deste documento, prevalecerá. Exemplos

[00224] A presente invenção será explicada mais especificamente usando os exemplos abaixo, mas a presente invenção não está limitada por estes exemplos. == Criação de Modelos de Camundongo ==

[00225] Células OV2944-HM-1 e células do Cólon 38 foram cultivadas utilizando frascos de cultura de células em uma incubadora (ajustada a 37ºC e 5% de CO»). No caso das células OV2944-HM-1, as células foram coletadas, ressuspensas a 1 x 107 células/mL e inoculadas por via sub- cutânea (1 x 106 células/camundongo) na região inguinal à direita de camundongos B6C3F1 (CLEA Japão, Inc.). No caso das células do Cólon 38, as células foram coletadas, ressuspensas a 2 x 107 células/mL, mis- turadas com volume igual de Matrigel (Nippon Becton, Dickinson and Company) e inoculadas por via subcutânea (1 x 10º células/camundongo) na região inguinal à direita de camundongos C57BL/6 (Charles River Laboratories Japan). Após o estabelecimento dos tumores palpáveis, os animais foram distribuídos aleatoriamente em grupos de teste de modo que cada grupo tivesse um volume tumoral médio semelhante no início do teste. == Imuno-histoquímica ==

[00226] Para imuno-histoquímica, um anticorpo monoclonal CD8a an- ticcamundongo (clone KT15, GeneTex) foi usado para detectar a proteína CD8, um anticorpo policlonal B7-H1/PD-L1 anti-ccamundongo (R&D Sys- tems) foi usado para detectar a proteína PD-L1, e um anticorpo an- ticgranzima B de camundongo (clone GB11) foi usado para detectar granzima B. Exemplo 1]

[00227] Caracterização de um modelo de camundongo singênico usando a linha celular de câncer de ovário de camundongo OV2944-HM-1 e a linha de células de câncer colorretal de camundongo de Cólon 38 e atividade antitumoral pelo uso combinado de um anticorpo anti-PD-L1 e um anticorpo anti-VEGF

== Método de Tratamento ==

[00228] O dia da randomização foi o dia em que a administração dos agentes começou, 5 mg/kg de um anticorpo PD-L1 anti-ccamundongo (clone 6E11, WO 2015/095418) foi administrado por via intraperitoneal duas vezes por semana, e 10 mg/kg de um anticorpo VEGF an- ticcamundongo (clone B20-4.1.1) foi administrado por via intraperitoneal uma vez por semana. IgG de camundongo foi administrado na mesma dose que o controle para cada anticorpo. == Expressão da Proteína PD-L1 Intratumoral e da Proteína CD8 ==

[00229] Para os camundongos com câncer OV2944-HM-1 e camun- dongos com câncer de cólon 38, as seções de parafina foram feitas de tumores extraídos no dia da randomização (não administrados), e a ex- pressão da proteína PD-L1 e da proteína CD8 foi detectada nos tecidos tumorais usando imuno-histoquímica. Os tecidos tumorais (HM-1) dos camundongos com câncer OV2944-HM-1, em comparação com os tecidos tumorais (Cólon 38) de camundongos com câncer do Cólon 38, tinham baixos níveis de expressão da proteína PD-L1 e da proteína CD8 e exibiram um fenótipo de imunidade seme- lhante ao deserto (Figura 1). == Volume do tumor ==

[00230] Nos dias 1, 4, 8, 11, 15, 19, 23 e 25 após o início da adminis- tração, o volume do tumor foi medido usando compassos e uma análise estatística foi realizada usando o volume do tumor no último dia do teste. Quando as células OV2944-HM-1 foram usadas, em comparação com o grupo de controle, uma diferença significativa não foi observada no grupo de administração única do anticorpo anti-PD-L1, e houve uma diminuição significativa no grupo de administração única do anticorpo anti-VEGF. Em comparação com cada grupo de administração única, o grupo com uso combinado de ambos os anticorpos (uso combinado) mostrou uma dimi- nuição significativa no volume do tumor (Figura 2A). Quando as células do

Cólon 38 foram usadas, em comparação com o volume do tumor do grupo de controle, tanto o grupo de administração única do anticorpo anti-PD-L1 quanto o grupo de administração única do anticorpo anti-VEGF mostraram uma diminuição significativa. Em comparação com cada grupo de admi- nistração única, o grupo com uso combinado de ambos os anticorpos (uso combinado) mostrou uma diminuição significativa no volume do tumor (Figura 2B).

[00231] Em outras palavras, os tumores nos camundongos com câncer OV2944-HM-1 não responderam ao anticorpo anti-PD-L1, que é um ini- bidor de sinalização PD-1/PD-L1, mas o uso combinado do anticorpo an- ti-PD-L1 e o anticorpo anti-VEGF, que é um inibidor de sinalização VEGF, inibiram significativamente o crescimento do tumor em comparação com o grupo de controle (IgG de camundongo), o grupo de administração única do anticorpo anti-VEGF e o grupo de administração única do anticorpo anti-PD-L1 respectivamente. O referido acima demonstrou que o uso combinado de um anticorpo anti-PD-L1 e um anticorpo anti-VEGF produ- ziu um efeito antitumoral mais forte do que cada anticorpo sozinho, in- dependentemente de haver resistência ou sensibilidade ao anticorpo an- ti-PD-L1 sozinho. Exemplo 2]

[00232] Efeito nas células T positivas para CD8 intratumorais e con- tribuição para o efeito antitumoral do uso combinado de um anticorpo an- ti-PD-L1 e um anticorpo anti-VEGF em camundongos com câncer OV2944-HM-1. == Método de Tratamento ==

[00233] O dia da randomização foi o dia em que a administração dos agentes começou, 5 mg/kg de anticorpo 6E11 foram administrados via intraperitoneal aos camundongos com câncer OV2944-HM-1 duas vezes por semana e 10 mg/kg de B20-4.1.1 foi administrado por via intraperito- neal uma vez por semana. Além disso, um anticorpo CD8 an-

ticcamundongo (clone 116-13.1) foi administrado intraperitonealmente aos camundongos com câncer OV2944-HM-1 a 100 pyg/camundongo duas vezes por semana 11 dias antes do dia da randomização. IgG de ca- mundongo foi administrado na mesma dose que o controle para cada an- ticorpo. == Células T positivas para CD8 e células T positivas para granzima B e positivas para CD8 ==

[00234] Nodia8 após o início da administração, os tumores foram ex- traídos dos camundongos e as células foram dispersas com gentleMACS (marca registrada); O Octo Dissociator foi quantificado para células T po- sitivas para granzima B e células T positivas para CD8 nos tecidos tu- morais por citometria de fluxo usando um anticorpo granzima B an- ticcamundongo (clone GB11)-Alexa647 (BD Biosciences) e um anticorpo CD8a anti-camundongo (clone 53-6.3)-BV650 (BD Biosciences).

[00235] Além disso, as seções de parafina dos tumores extraídos no dia 8 após o início da administração foram preparadas para medição de pontuação IHC da proteína CD8, e células T positivas para CD8 foram detectadas nos tecidos tumorais de cada grupo tratado usando um anti- corpo CD8a anti-camundongo (clone KT15) (GeneTex). == Volume do tumor ==

[00236] Nos dias 1, 3, 8, 11, 15, 18 e 22 após o início da administração, o volume do tumor foi medido usando compassos.

[00237] A proporção de células T positivas para CD8 em relação a todas as células viáveis, em comparação com o grupo de controle, não foi significativamente diferente no grupo de administração única de anticorpo anti-PD-L1 e no grupo de administração única de anticorpo anti-VEGF, mas foi significativamente maior no grupo com uso combinado de ambos os anticorpos (uso combinado) (Figura 3A). A proporção de células T po- sitivas para CD8 positivas para granzima B em relação a todas as células viáveis, em comparação com o grupo de controle, também não foi signi-

ficativamente diferente no grupo de administração única de anticorpo an- ti-PD-L1 e no grupo de administração única de anticorpo anti-VEGF, mas foi significativamente maior no grupo com uso combinado de ambos os anticorpos (uso combinado) (Figura 3B).

[00238] A pontuação de IHC para a proteína CD8 (gráfico feito defi- nindo da seguinte forma: sem resultados (-), muito leve (+), leve (+), mo- derado (++), marcado (+++), então convertendo em pontuações ("-"= O, “4X =1,4"=2,4+"=3,“+++"=4)) no dia 8 após o início da administração foi significativamente maior em camundongos que receberam o uso combinado de 6E11 e B20-4.1.1 em comparação com o grupo de controle e o grupo de administração única de anticorpo anti-VEGF (Figura 3C, D).

[00239] Os resultados acima demonstraram que a administração única do anticorpo anti-PD-L1 6E11 não afetou o número de células T positivas para CD8 intratumorais. Além disso, as células T positivas para CD8 po- sitivas para granzima B representam células T positivas para CD8 ativa- das.

[00240] Como tal, foi demonstrado que mesmo para o câncer em que a administração única de um anticorpo anti-PD-L1, que é um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, não tem influência nas células T positivas para CD8 ativadas intratumorais, o o uso combinado de um anticorpo an- ti-PD-L1 e um anticorpo anti-VEGF tem o efeito de aumentar significati- vamente as células T positivas para CD8 ativadas que se infiltraram em tumores em comparação com o grupo de controle e o grupo de adminis- tração única de anticorpo anti-VEGF.

[00241] Com relação ao volume do tumor, não foi observada uma di- ferença significativa no volume do tumor com ou sem a administração do anticorpo anti-CD8a no grupo de controle e no grupo de administração única do anticorpo anti-VEGF. Enquanto isso, a administração do anti- corpo anti-CD8a no grupo de uso combinado (uso combinado) (uso com- binado + anticorpo anti-CD8a) aumentou significativamente o volume do tumor para o mesmo nível que o grupo de administração única do anti- corpo anti-VEGF (Figura 4A).

[00242] —AFigura4B mostra uma comparação dos volumes do tumor no dia 22 após o início da administração para cada grupo. No grupo com o uso combinado do anticorpo anti-PD-L1 e do anticorpo anti-VEGF ("+" para o anticorpo anti-PD-L1 e o anticorpo anti-VEGF), o volume do tumor foi significativamente reduzido, ou seja, um efeito antitumoral significati- vamente maior foi obtido, em comparação com o grupo de controle (todos “"") ou o grupo de administração única do anticorpo anti-VEGF (“+” apenas para o anticorpo anti-VEGF). No grupo com uso combinado do anticorpo anti-CD8a, além do uso combinado do anticorpo anti-PD-L1 e do anticorpo anti-VEGF (todos “+”), o volume do tumor aumentou para o mesmo nível que o grupo de administração única de anticorpo anti-VEGF. Ou seja, o aumento do efeito antitumoral induzido pelo uso combinado foi cancelado.

[00243] Os resultados acima demonstraram que as células T positivas para CD8 intratumorais mediaram o aumento no efeito antitumoral indu- zido pelo uso combinado do anticorpo anti-PD-L1 e do anticorpo an- ti-VEGF. Exemplo 3]

[00244] Efeito na expressão da proteína CXCL9 intratumoral e contri- buição para o aumento de células T positivas para CD8 intratumorais do uso combinado de um anticorpo anti-PD-L1 e um anticorpo anti-VEGF em camundongos com câncer OV2944-HM-1 == Método de Tratamento ==

[00245] O dia da randomização foi o dia em que a administração dos agentes começou, 5 mg/kg de anticorpo 6E11 foram administrados in- traperitonealmente aos camundongos com câncer OV2944-HM-1 duas vezes por semana e 10 mg/kg de B20-4.1.1 foi administrado por via in- traperitoneal aos camundongos com câncer OV2944-HM-1 uma vez por semana. Um anticorpo CXCR3 anti-camundongo (clone CXCR3-173) foi administrado intraperitonealmente aos camundongos com câncer OV2944-HM-1 a 100 pg/camundongo duas vezes por semana. IgG de camundongo foi administrado na mesma dose que o controle para cada anticorpo. == Expressão da Proteína CXCL9 ==

[00246] Nodia8 após o início da administração, os tumores foram ex- traídos dos camundongos, e o nível de expressão da proteína CXCL9 nos tecidos tumorais foi quantificado por ELISA usando Quantikine ELISA (Mouse CSCL9/MIG) (R&D Systems).

[00247] Com relação ao nível de expressão da proteína CXCL9, uma diferença significativa não foi observada no grupo de administração única do anticorpo anti-PD-L1 e no grupo de administração única do anticorpo anti- VEGF em comparação com o grupo de controle. No grupo com uso combinado do anticorpo anti-PD-L1 e do anticorpo anti-VEGF (uso com- binado), o nível de expressão da proteína CXCLS9 foi significativamente maior em comparação com o grupo de controle ou o grupo de adminis- tração única do anticorpo anti-VEGF (Figura 5A).

[00248] Além disso, no grupo administrado com o anticorpo an- ti-CXCR3 além do anticorpo anti-PD-L1 e o anticorpo anti-VEGF (todos “+”), a proporção de células T positivas para CD8 em todas as células viáveis, em comparação com o grupo com o uso combinado do anticorpo anti-PD-L1 e do anticorpo anti-VEGF foi significativamente menor e estava no mesmo nível que o grupo de controle (Figura 5B). Isso indica que o bloqueio do eixo CXCR3 induzido pelo anticorpo anti-CXCR3 em células T positivas para CD8 cancelou o aumento no efeito antitumoral observado com o uso combinado do anticorpo anti-PD-L1 e do anticorpo anti-VEGF.

[00249] Foi demonstrado no Exemplo 2 que o aumento de células T positivas para CD8 intratumorais, observado no grupo com o uso combi- nado do anticorpo anti-PD-L1 e do anticorpo anti-VEGF, contribuiu para o aumento do efeito antitumoral.

[00250] — CXCL9 é um fator quimiotático de células T que atua através da ligação o CXCR3, um receptor expresso em células T, e o presente exemplo (Figura 5) demonstrou que a maior concentração de proteína CXCL9 intratumoral, observada no grupo com o uso combinado do anti- corpo anti-PD-L1 e o anticorpo anti-VEGF contribuíram para o aumento da infiltração em tumores através do eixo CXCR3 em células T positivas para CD8. Tomando o Exemplo 2 e o Exemplo 3 juntos, o forte aumento no efeito antitumoral pelo uso combinado do anticorpo anti-PD-L1 e do anti- corpo anti-VEGF mostrado na Figura 2 e Figura 4, acredita-se ser causado por um aumento nas células T positivas para CD8 intratumorais induzidas por um aumento na concentração da proteína CXCLS9 intratumoral. Exemplo 4]

[00251] Efeito em moléculas de MHC de classe | em células tumorais do uso combinado de um anticorpo anti-PD-L1 e um anticorpo anti- VEGF em camundongos com câncer OV2944-HM-1 == Método de Tratamento ==

[00252] O dia da randomização foi o dia em que a administração dos agentes começou, 5 mg/kg de anticorpo 6E11 foram administrados in- traperitonealmente aos camundongos com câncer OV2944-HM-1 duas vezes por semana e 10 mg/kg de B20-4.1.1 foi administrado por via in- traperitoneal aos camundongos com câncer OV2944-HM-1 uma vez por semana. IgG de camundongo foi administrado na mesma dose que o controle para cada anticorpo. == Moléculas MHC Classe | ==

[00253] Nodia8 após o início da administração, os tumores foram ex- traídos dos camundongos, e as células dispersas com o Dissociador Octo gentleMACS (marca registrada) foram quantificadas para o nível de ex- pressão da proteína de moléculas de MHC de classe | em células tumorais por citometria de fluxo usando um anti-camundongo H-2Kk (C3H) anti- corpo-FITC (BioLegend).

[00254] Em comparação com os outros grupos de administração, a expressão da proteína da molécula de MHC de classe | foi significativa- mente aumentada no grupo com o uso combinado do anticorpo anti-PD-L1 e do anticorpo anti-VEGF (Figura 6).

[00255] As moléculas de MHC de classe | apresentam antígenos para células T positivas para CD8 e desempenham um papel importante na remoção de células cancerosas, etc. a partir dos presentes resultados, acredita-se que o uso combinado do anticorpo anti-PD-L1 e do anticorpo anti-VEGF para melhorar a apresentação de antígenos específicos do tumor às células T positivas para CD8. Exemplo 5]

[00256] Efeito na densidade microvascular intratumoral do uso com- binado de um anticorpo anti-PD-L1 e um anticorpo anti-VEGF em ca- mundongos com câncer OV2944-HM-1 == Método de Tratamento ==

[00257] O diada randomização foi o dia em que a administração dos agentes começou, 5 mg/kg de anticorpo 6E11 foram administrados in- traperitonealmente aos camundongos com câncer OV2944-HM-1 duas vezes por semana e 10 mg/kg de B20-4.1.1 foi administrado por via in- traperitoneal aos camundongos com câncer OV2944-HM-1 uma vez por semana. IgG de camundongo foi administrado na mesma dose que o controle para cada anticorpo. == Densidade Microvascular Intratumoral ==

[00258] A densidade microvascular intratumoral (MVD) foi medida para tumores extraídos dos camundongos no dia 8 após o início da adminis- tração. A proteína CD31 foi detectada nos tecidos tumorais por imu- no-histoquímica usando um anticorpo monoclonal de rato an- ticcamundongo CD31 (clone MEC 13.3) (Becton Dickinson and Company) e Rat HRP-Polymer, 1-Step (Camundongo adsorvido) (Biocare Medical) e MVOD foi calculado a partir da proporção de áreas positivas para CD31 em relação à área de observação total (3-6 campos de tecido vivo por seção). Com relação ao MVD, a densidade dos microvascular não foi significati- vamente diferente no grupo de administração única de anticorpo an- ti-PD-L1 em comparação com o grupo de controle. Enquanto isso, a den- sidade microvascular foi significativamente menor no grupo com o uso combinado do anticorpo anti-PD-L1 e do anticorpo anti-VEGF (uso com- binado) e o grupo de administração única de anticorpo anti-VEGF, em comparação com o grupo de controle ou o grupo de administração única de anticorpo anti-PD-L1 (Figura 7).

[00259] A densidade microvascular intratumoral está envolvida na progressão do câncer. A partir dos resultados presentes, acredita-se que mesmo para o câncer resistente a um anticorpo anti-PD-L1, que é um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, o uso combinado de um anticorpo anti-PD-L1 e um anticorpo anti-VEGF e a administração de um anticorpo anti-VEGF têm o efeito de reduzir significativamente a densidade micro- vascular intratumoral, isto é, um efeito antitumoral.

[00260] Com base no presente exemplo e nos Exemplos 1-4, o uso combinado de um anticorpo anti-PD-L1, que é um inibidor de sinalização PD-1/PD-L1, e um anticorpo anti-VEGF, que é um inibidor de sinalização VEGF, foi mostrado para fornecer fortes efeitos antitumorais através de um aumento no CXCLS9 intratumoral e o aumento subsequente na infil- tração de células T positivas para CD8 em tumores em um modelo de camundongo que não responde ao inibidor de sinalização PD-L1 com tumores de PD-L1raixo € um fenótipo de imunidade semelhante ao deserto. Aplicabilidade Industrial

[00261] A presente invenção é útil para o tratamento do câncer.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Medicamento para o tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização pd-1/pd-1 em um indivíduo, caracterizado por compreender um inibidor de sinalização pd-1/pd-l1, para uso em combi- nação com um inibidor de sinalização vegf.

2. Medicamento para o tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização pd-1/pd-1 em um indivíduo, caracterizado por compreender um inibidor de sinalização vegf, para uso em combinação com um inibidor de sinalização pd-1/pd-l1.

3. Medicamento para o tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização pd-1/pd-1 em um indivíduo, caracterizado por compreender um inibidor de sinalização vegf e um inibidor de sinalização pd-1/pd-l1.

4. Medicamento para o tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização pd-1/pd-l1 em um indivíduo, caracterizado por um inibidor de sinalização pd-1/pd-l1 e um inibidor de sinalização vegf serem administrados em combinação.

5. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 4, caracterizado pelo inibidor de sinalização pd-1/pd-1 e o inibidor de sinalização vegf serem administrados simultaneamente, se- paradamente ou sequencialmente.

6. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 5, caracterizado pelo inibidor de sinalização vegf ser um an- tagonista vegf ou um antagonista vegfr.

7. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 6, caracterizado pelo inibidor de sinalização vegf ser um anti- corpo anti-vegf ou um anticorpo anti-vegfr.

8. Medicamento, de acordo com a reivindicação 7, caracteri- zado pelo anticorpo anti-vegf ou o anticorpo anti-vegfr ser bevacizumabe, ramucirumabe ou aflibercepte beta.

9. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 8, caracterizado pelo inibidor de sinalização pd-1/pd-l1 ser um antagonista pd-1 ou um antagonista pd-l1.

10. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 9, caracterizado pelo inibidor de sinalização pd-1/pd-l1 ser amp-224, bms-936559, medi4736, msb0010718c, mpdli3280a, nivolu- mabe, amp-514, pembrolizumabe (mk-3475), regn2810, pdro001, bgb-a317 ou pidilizumabe (ct-011).

11. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 9, caracterizado pelo inibidor de sinalização pd-1/pd-l1 ser um anticorpo anti-pd-l1.

12. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 11, caracterizado pelo câncer ser selecionado a partir de um grupo que consiste em câncer de mama, câncer de fígado, câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células pequenas, câncer de ová- rio, câncer gástrico, câncer de bexiga, câncer de pâncreas, câncer do trato biliar, câncer cervical, câncer endometrial, câncer de cólon, câncer retal, câncer colorretal, câncer renal, câncer de esôfago, câncer de próstata, melanoma maligno, câncer de cabeça e pescoço, mesotelioma pleural maligno, glioblastoma, câncer urotelial, sarcoma de tecidos moles, linfoma maligno, múltiplo mieloma, câncer sólido positivo para vírus, câncer sólido negativo para vírus, leucemia, carcinoma de células escamosas, carci- noma de células de merkel, tumores sólidos malignos pediátricos, glioma, câncer de tireoide, câncer de pulmão de células não pequenas, linfoma de hodgkin e câncer uterino.

13. Medicamento para o tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização pd-1/pd-l1, caracterizado por compreender um ini- bidor de sinalização pd-1/pd-l1, em que o medicamento é para uso em combinação com um inibidor de sinalização vegf, o inibidor de sinalização pd-1/pd-l1 e o inibidor de sinalização vegf são administrados simultane-

amente, separadamente ou sequencialmente, e o medicamento melhora a taxa de resposta em um grupo que compreende indivíduos em necessi- dade de tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização pd-1/pd-l1, como em comparação com quando o inibidor de sinalização pd-1/pd-l1 é administrado não em combinação com o inibidor de sinali- zação vegf.

14. Medicamento para o tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização pd-1/pd-l1, caracterizado por compreender um ini- bidor de sinalização pd-1/pd-l1 e um inibidor de sinalização vegf, em que o inibidor de sinalização pd-1/pd-l1 e o inibidor de sinalização vegf são ad- ministrados simultaneamente, separadamente ou sequencialmente, e o medicamento melhora a taxa de resposta em um grupo que compreende indivíduos em necessidade de tratamento de câncer resistente a um ini- bidor de sinalização pd-1/pd-l1, em comparação com quando o inibidor de sinalização pd-1/pd-l1 é administrado não em combinação com o inibidor de sinalização vegf ou quando o inibidor de sinalização vegf é adminis- trado não em combinação com o inibidor de sinalização pd-1/pd-l1.

15. Medicamento, de acordo qualquer uma das reivindicações 13 a 14, caracterizado pelo grupo que compreende indivíduos em neces- sidade de tratamento de câncer resistente a um inibidor de sinalização pd-1/pd-1 compreender um indivíduo não examinado quanto à presença ou ausência de resistência através do diagnóstico antes da administração do inibidor de sinalização PD-1/PD-L1.

Figura 1 A PD-L1 IHC Cólon 38 HM-1 EA ADS EAN ONA EA MARCAR a raid ADA ORE Aco RC MOSER EA BENCA SETA a RCRENO

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Figura 2 —e- Controle —e- Controle —- Anticorpo anti-VEGF —e- Anticorpo anti-VEGF —&- Anticorpo anti-PD-L1 —d- Anticorpo anti-PD-L1 E Uso combinado —- Uso combinado é ans. 2 1000 h | ss HH E E 10 Ê He js Pao - É É “T õ õ

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Figura 3 A B, 2 Fi HH 2 nºs. 2 ns o 8 8307 res ss 97 r Te. * 3 > ns as os 2 8086 Sos 8 gos 2 SS o o” = 3 so 8 g 04 = 04 9 8 So 8 303 ss 8 3 3 02 3 So2 $ 2 oo 2 m e E 01 e 0! 28 8 Soo RO Oo . SÊ é . S o DE 8 2:< SN KO CE É $8 SS O E A SS 6 SR ES SEE SS 8 PV ES EE SS 2: FEET S O o o o SS *a SS

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Figura 5 + ns. ns. a nba ns. * = 2500 g gos os s > > 8 05 É 2000 ss > =>3 2 3 e 04 £ 1500 a Ss e Fr S o3 v a q? 2 ss & 1000 33 > 3 202 o o E So e 500 vo o * o o º 0.0 SN o ; r FIÊL Anticorpo anti-PD-L1 = + + PÉ & & AnticorpoantiVEGF - + + o Anticorpo antitcOXCR3-=——- +

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FS Es n=14-15/grupo n=16/grupo *: Diferença estatisticamente *: Diferença estatisticamente significativa significativa n.s. Sem diferença significativa n.s.: Sem diferença significativa (De acordo com teste de Wilcoxon (De acordo com teste de Wilcoxon corrigido por Bonferroni-Holm) corrigido por Bonferroni-Holm)

Figura 6 = + = ns. 7 700 E e õ 600

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Figura 7

A B * ——————— Anticorpo rmE—— Controle ant-PDL 175 =, EEE NAAS Era 25 j o Dm de | EA Nasa Drs MERO ESTAR SECR CRS = H Ea o S15) Ee SP) | CSSRASSANACTANSS S 1 Anticorpo Uso 1 | ee ea SRERUIARRO >= 0.51 ISSUE ENE So Mu STE MESES Í DI Aa É LEE Se E FE Deo Ca CN AT IN ARCNCAÇÕOS a O SE SL — Rs SS 100 mm É SS n=e7 *: Diferença estatisticamente significativa n.s.: Sem diferença significativa (De acordo com teste de Wilcoxon corrigido por Bonferroni-Holm)