CN111225673A - 亚德阿霉素组合治疗及方法 - Google Patents

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Abstract

设想的癌症疗法使用亚德阿霉素作为肿瘤微环境的免疫调节剂，以增加免疫治疗组合物的治疗效果。

Description

亚德阿霉素组合治疗及方法
本申请要求2017年6月9日提交的序列号为62/554,742的美国临时申请的优先权。
技术领域
本发明的领域是用于癌症治疗的组合物和方法，尤其是当该癌症治疗涉及免疫疗法药物与阿霉素(doxorubicin)的靶向形式的组合时。
背景技术
以下描述包括可用于理解本发明的信息。并不承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明相关，也不承认具体地或隐含地引用的任何出版物是现有技术。
亚德阿霉素(aldoxorubicin)(阿霉素的(6-顺丁烯二酰亚胺基己酰基)腙)是阿霉素的前药形式，当注射到个体中时，亚德阿霉素可以与各种蛋白质中的硫醇基团缀合，并且尤其是与白蛋白中C34的硫醇基缀合。由于肼基的酸不稳定性质，一旦阿霉素-白蛋白缀合物遇到癌症微环境中经常发现的酸性环境，阿霉素就会从白蛋白水解裂解。因此，预期亚德阿霉素会将游离阿霉素特异性地释放到肿瘤微环境中。有利地，循环白蛋白也倾向于优先在肿瘤中积聚，这很可能是由于gp60介导的穿过肿瘤新脉管系统内皮的胞吞作用。因此，认为亚德阿霉素提供了一种特异性靶向肿瘤微环境并对DNA拓扑异构酶II发挥其药物作用从而迅速破坏分裂的癌细胞的有吸引力的治疗方式。
为此，已经进行了各种临床试验，包括胶质母细胞瘤的二线治疗(临床试验识别号NCT02014844)、卡波济氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)的治疗(临床试验识别号2029430)、晚期或转移性胰腺导管腺癌(临床试验识别号NCT01580397)和转移性小细胞肺癌(临床试验识别号NCT02200757)。还报道了亚德阿霉素与异环磷酰胺组合用于治疗转移性或局部晚期肉瘤(临床试验识别号NCT02235701)。值得注意的是，可能是由于因暴露于阿霉素的各种细胞中的DNA损伤反应以及表观遗传学和转录组学失调所致的可疑不良作用，所以尚未将亚德阿霉素与免疫治疗剂组合使用。此外，还报道了阿霉素作为免疫遏制剂(参见例如，AnnPlast Surg.[整形外科年鉴]2012年2月；68(2):215-21)。
本文中鉴别所有出版物均通过引用并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体且单独地指示通过引用并入一样。在并入的参考文献中的术语的定义或用法与本文提供的该术语的定义不一致或相反的情况下，适用本文提供的该术语的定义，而不适用该术语在该参考文献中的定义。
因此，即使本领域中已知癌症治疗中有限的亚德阿霉素组合，仍需要提供改进的组合疗法，特别是与免疫治疗组合物组合的组合疗法。
发明内容
本发明主题提供了治疗癌症的各种组合物和方法，其中将亚德阿霉素与免疫治疗组合物共同施用，该免疫治疗组合物典型地包括疫苗组分和/或基于细胞的组分，并且根据时空治疗方案施用以逆转癌症免疫编辑的逃逸阶段并帮助建立癌症免疫编辑的平衡和/或消除阶段。
在本发明主题的一方面，本发明人设想了一种治疗肿瘤的方法，该方法包括用至少一种降低酸性和低氧肿瘤微环境中的免疫遏制的第一药物组合物处理该肿瘤微环境中的肿瘤细胞，从而逆转这些肿瘤细胞的逃逸阶段的步骤。在另一个步骤中，用包含疫苗组分和基于细胞的组分的免疫治疗组合物处理这些肿瘤细胞，从而诱导这些肿瘤细胞的消除阶段。在需要时，设想的方法还可以包括通过施用至少一种使免疫反应偏向TH1反应的第二药物组合物来维持这些肿瘤细胞的平衡阶段的另一个步骤。
该第一药物组合物优选包含结合白蛋白的硫醇基的药物或与白蛋白结合的药物，其中该白蛋白任选地为纳米微粒白蛋白，并且尤其优选的药物包括亚德阿霉素。在其他方面，该药物还可以包括苯达莫司汀(Bendamustine)、硼替佐米(Bortezomib)、卡巴他赛(Cabazitaxel)、苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、顺铂(Cisplatin)、环磷酰胺、达沙替尼(Dasatinib)、多西他赛(Docetaxel)、阿霉素、表柔比星(Epirubicin)、厄洛替尼(Erlotinib)、依托泊苷(Etoposide)、依维莫司(Everolimus)、吉非替尼(Gefitinib)、依达比星(Idarubicin)、羟基脲、伊马替尼(Imatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、美法仑(Melphalan)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、尼洛替尼(Nilotinib)、奥沙利铂(Oxiplatin)、紫杉醇(Paclitaxel)、帕唑帕尼(Pazopanib)、培美曲塞(Pemetrexed)、雷帕霉素(Rapamycin)、罗米地辛(Romidepsin)、索拉非尼(Sorafenib)、维罗非尼(Vemurafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、替尼泊苷(Teniposide)、长春碱(Vinblastine)、长春瑞滨(Vinorelbine)或长春新碱(Vincristine)，和/或抗体或其片段可以与该白蛋白结合。因此并且从不同的角度来看，该第一药物组合物可以包含抑制T-reg细胞、骨髓来源的遏制细胞和M2巨噬细胞中的至少一种的药物，并且尤其合适的药物包括顺铂、吉西他滨(gemcitabine)、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、阿霉素、替莫唑胺(temozolomide)、多西他赛、紫杉醇、曲贝替定(trabectedin)和RP-182。另外，第一药物组合物还可以包含血管通透性增强剂(例如，IL2的一部分)。
合适的疫苗组分可以包含重组细菌疫苗、重组病毒疫苗或重组酵母疫苗，这些疫苗典型地经基因工程化以表达癌症相关抗原、癌症特异性抗原和/或患者和肿瘤特异性新表位。例如，合适的癌症相关抗原包括MUC1、CEA、HER2、短尾突变蛋白和致癌Ras突变蛋白。尽管基于细胞的组分可以包含多种细胞毒性细胞，但是通常优选地，基于细胞的组分包含自然杀伤细胞，并且尤其是aNK细胞、haNK细胞或taNK细胞。
此外，设想的方法还可以包括施用免疫刺激细胞因子(例如，IL-2、IL-7、IL-15、IL-17、IL-21、IL-15超激动剂)、检查点抑制剂(例如，PD-1抑制剂或CTLA4抑制剂)的另一个步骤，和/或向肿瘤施用低剂量放射处理的步骤。
因此并且在本发明主题的又另一方面，本发明人还设想了亚德阿霉素的用途和对肿瘤微环境进行免疫调节的方法，该方法包括以对该肿瘤微环境进行有效免疫调节的量向该肿瘤微环境施用亚德阿霉素的步骤。
最典型地，该肿瘤微环境是低氧和/或酸性的。关于免疫调节，设想免疫调节是减少或消除肿瘤微环境中的MDSC和/或M2巨噬细胞，增加肿瘤微环境中CD40配体和/或4-1BB的表达和/或Stat1依赖性抗肿瘤免疫反应。
本发明主题的多个对象、特征、方面和优点将根据以下关于优选实施例的详细描述以及附图而变得更清楚。
附图说明
图1是根据本发明主题的用于治疗转移性胰腺癌的治疗方案的示意性概述图。
图2描绘了图1的治疗的所选治疗试验和方式。
图3描绘了进行图1的治疗的一名患者的示例性结果(3.070)。
图4描绘了进行图1的治疗的另一名患者的示例性结果(3.070)。
图5描绘了进行图1的治疗的另一名患者的示例性结果(3.070)。
图6描绘了进行图1的治疗的又另一名患者的示例性结果(3.070)。
图7是根据本发明主题的用于治疗转移性三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗方案的示意性概述图。
图8描绘了图7的治疗的反应概述。
图9描绘了进行图7的治疗的一名患者的示例性结果。
图10是根据本发明主题的用于治疗转移性鳞状细胞癌的治疗方案的示意性概述图。
图11描绘了图10的治疗的所选治疗试验和方式。
图12描绘了进行图10的治疗的一名患者的示例性结果。
图13描绘了进行图10的治疗的另一名患者的示例性结果。
图14描绘了进行图10的治疗的另一名患者的示例性结果。
图15描绘了本文设想的所选治疗的示例性结果概述。
具体实施方式
本发明人现已发现治疗癌症的各种组合物和方法，其中将亚德阿霉素与包括疫苗组分和/或基于细胞的组分的免疫治疗组合物共同施用。更具体地，亚德阿霉素在免疫疗法中可以提供至少两个不同的优点，这些优点与阿霉素对DNA拓扑异构酶II的已知作用不同。
首先，经由酸催化的亚德阿霉素水解将阿霉素优先递送到酸性肿瘤微环境中，其次，通过如此递送的阿霉素抑制肿瘤微环境中的MDSC/M2巨噬细胞。另外，据报道，阿霉素还通过诱导CD40配体和4-1BB的表达增强了CD4+T细胞免疫反应(Int Immunopharmacol.[国际免疫药理学]2009；9:1530-9)，并显示增强了Stat1依赖性抗肿瘤免疫反应(Eur JImmunol.[欧洲免疫学杂志]2013；43:2718-29)。有利地，亚德阿霉素可以在酸性和低氧的微环境中执行此类功能，因此被认为抵消了酸性和低氧的微环境的免疫遏制性质。当癌症治疗是时空治疗时，这些功能和对肿瘤微环境的特异性特别有益。从又另一个角度来看，应该认识到，亚德阿霉素用作对缺氧和酸性肿瘤微环境具有特异性的免疫调节剂。
因此并且在本发明主题的一方面，提出了用于癌症治疗的组合物和方法，以最大化免疫原性细胞死亡(ICD)，同时维持并增强患者对癌症的抗肿瘤适应性和先天性反应。为此，本文提出的特定化合物和组合物的治疗方法和用途至少在一些情况下利用较低节律剂量的细胞毒性化学疗法和放射疗法，从而诱导损伤相关的分子模式(DAMP)信号和肿瘤细胞死亡，同时使对免疫系统的遏制达最小。此外，设想的方法还包括使用各种免疫调节剂、疫苗、检查点抑制剂、基于细胞的组合物和融合蛋白来增强和刺激患者的适应性和先天性免疫反应。
值得注意的是，通过用亚德阿霉素和以下提出的其他药物克服免疫遏制的肿瘤微环境，可以通过效应细胞(例如，成熟的树突状细胞、NK细胞、细胞毒性T细胞、记忆T-NK细胞)恢复癌症的消除阶段，这些效应细胞优选通过使用融合蛋白、腺病毒和酵母载体疫苗和/或自然杀伤细胞的组合疗法来活化。还应该理解，可以使此类组合靶向患者特异性突变模式(例如，通过靶向患者和肿瘤特异性新表位)。因此并且除其他益处之外，显著降低了脱靶刺激免疫反应的风险。
最优选地，以各种免疫治疗产物的组合的时空编排来施用设想的化合物和组合物，从而对肿瘤微环境进行免疫调节，活化先天性适应性免疫系统，并诱导免疫原性细胞死亡(ICD)。更具体地，本发明人设想此种方法将产生协同作用，并且尤其在以下方面：
(1)打破癌症免疫编辑的逃逸阶段，优选通过克服肿瘤免疫遏制状态。除了施用亚德阿霉素之外，此种治疗优选通过组织和/或液体活检来告知，并且优选使用能够抑制T-Reg、MDSC和M2巨噬细胞的低剂量节律化学治疗剂和/或通过抑制或阻断增强免疫遏制的细胞因子(例如，TGFβ、IL-6、IL-8)的作用进行；
(2)诱导癌症免疫编辑的消除阶段，优选通过以下来完成：上调和/或诱导损伤相关的分子模式(DAMP)信号，上调肿瘤相关的MHC限制性抗原和应激受体(NKG2D)，上调肿瘤特异性受体诸如PD-L1，和/或低剂量放射处理，施用免疫调节药物(IMiD)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)药剂，和/或通过腺病毒、细菌和/或酵母载体疫苗、细胞因子融合蛋白施用、检查点抑制剂和/或NK细胞疗法输注来活化树突状细胞、自然杀伤细胞、细胞毒性T细胞、记忆T和/或自然杀伤(NK)细胞；以及
(3)恢复癌症免疫编辑的平衡阶段，这可以通过用疫苗加强剂维持患者免疫系统的TH1状态，维持细胞因子融合蛋白和/或定期进行外源NK输注来实现。
为此，并且在其他设想的选择中，优选的治疗组分包括(a)进入肿瘤微环境以克服肿瘤中的遏制环境的白蛋白结合的化学疗法组合(尤其包括白蛋白结合的亚德阿霉素)，(b)产生抗原的疫苗实体(例如，重组腺病毒、细菌和/或酵母)，这些疫苗实体直接或间接将肿瘤相关抗原和/或患者和肿瘤特异性新表位递送至免疫感受态细胞，来活化未成熟的树突状细胞(例如，使用新表位以患者和肿瘤特异性方式或使用癌症相关抗原以一般方式)以诱导和/或增强适应性免疫反应，(c)诱导和/或增强先天性免疫反应的自然杀伤细胞，这些细胞可以是内源性的(例如，通过用IL-15或IL-15超激动剂刺激)和/或外源性的(例如，经基因修饰的NK细胞，诸如aNK、haNK、taNK细胞)，以及(d)维持长期缓解的活化的内源性记忆T细胞和/或NK细胞，需要时这些细胞优选通过疫苗、细胞疗法和融合蛋白(例如，基因工程化的融合蛋白细胞因子刺激物和/或检查点抑制剂)活化。
因此，应理解，可以用亚德阿霉素调节肿瘤微环境而以特定的方式启动肿瘤免疫编辑逃逸阶段的打破，其中使用亚德阿霉素结合的白蛋白的转胞吞作用(gp60介导)将亚德阿霉素递送至肿瘤微环境。一旦白蛋白缀合物处于肿瘤微环境中，就会释放阿霉素并减少MDSC和M2巨噬细胞，MDSC和M2巨噬细胞是免疫遏制的重要因素。
在此情况下，应注意，亚德阿霉素不以其先前已知的功能用作DNA拓扑异构酶II抑制剂，而是用作对低氧和酸性肿瘤微环境进行免疫调节的试剂。此种用途是特别需要的，因为当暴露于肿瘤的低氧环境时，基于疫苗和细胞的免疫治疗的有效性可能会大大降低。
当然，应理解，虽然亚德阿霉素是减少或消除肿瘤微环境中的免疫遏制的优选药剂，但是也可以使用各种其他药物(另外或可替代地)，包括癌得星(cytoxan)、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸和/或贝伐单抗(bevacizumab)使用本领域中熟知的剂量和治疗方案。亚德阿霉素的施用剂量典型地为约1mg/m2至500mg/m2，并且更典型地为10mg/m2至100mg/m2，并且最典型地为20mg/m2至80mg/m2。因此，合适的亚德阿霉素的剂量为10-20mg/m2、20-30mg/m2、30-60mg/m2、50-80mg/m2或60-100mg/m2。与所选的特定剂量无关，降低的免疫遏制的生物学作用可以通过各种方式监测，包括肿瘤活检和免疫细胞分析、循环免疫细胞分析和/或来自一种或多种特定免疫细胞类型的循环游离核酸的分析。
免疫疗法优选至少包括疫苗组分和基于细胞的组分。除其他合适选择之外，典型优选地，免疫治疗组合物是基于细菌疫苗、酵母疫苗和(腺)病毒疫苗中的至少一种的癌症疫苗，如下文更详细地描述。应理解，癌症疫苗优选是在细胞内空间中表达一种或多种肿瘤相关抗原和/或肿瘤新表位的重组实体，或该重组实体是编码一种或多种肿瘤相关抗原和/或肿瘤新表位的重组病毒表达载体。在其他优选方面，还应注意，可以依序施用疫苗组合物(例如，首先细菌，然后酵母，然后病毒)，或仅使用一种或两种疫苗组合物(例如，仅腺病毒或细菌疫苗)。当然，应理解，在所有疫苗组合物中一种或多种重组蛋白或编码该一种或多种蛋白的一种或多种核酸可以相同、重叠或不同。
关于增强消除阶段中的先天性免疫反应，通常优选地，先天性免疫反应可以来自患者自身的免疫系统或经由外源免疫感受态细胞产生。例如，在增强患者的先天性免疫反应的情况下，可以使用一种或多种免疫刺激细胞因子来加强自然杀伤细胞和活化的T细胞的增殖和活性，如下文更详细论述。可替代地或另外地，患者还可以接受同种异体NK细胞，并且最优选活化的NK细胞(诸如aNK细胞、haNK细胞或taNK细胞)和/或具有嵌合T细胞受体的重组T细胞。NK输注，并且尤其是aNK和haNK输注，有利地放大了TME中肿瘤细胞上存在的先前应激信号(典型地由节律低剂量化学疗法、低剂量放射处理和/或内分泌去除诱导)。另外，haNK细胞可以经由高亲和力CD16受体与结合肿瘤相关抗原或新表位的一种或多种抗体偶联。因此，先天性免疫反应可以特异性地针对肿瘤细胞。消除阶段可以通过施用一种或多种细胞因子、融合蛋白和/或趋化因子来进一步增强或支持，如下面更详细论述。
例如，重组酵母和病毒尤其被认为是合适的，并且具有降低抗原性的重组腺病毒系统(诸如Ad5型)描述于WO 2017/143092、WO 2018/005973、WO 2017/161360和WO 2016/164833(及其相应的国家阶段公开)中。此类病毒可以例如在如下方法中制备，该方法包括：鉴别患者的癌症相关新表位的一个步骤，确定该新表位与患者的HLA类型结合和确定新表位的表达水平的另一个步骤，选择至少一种共刺激分子的仍另一个步骤，以及对病毒进行基因修饰以包括编码至少一种共刺激分子和癌症相关新表位的核酸的步骤。关于病毒，通常指该病毒是腺病毒或复制缺陷型病毒。此外，进一步优选地，病毒是非免疫原性的。因此，尤其优选的病毒包括腺病毒，并且尤其是Ad5[E1-E2b-]。
在将患者的癌症相关新表位用作抗原的情况下，设想此类(新)抗原优选通过对肿瘤和匹配的正常样品的组学数据进行位置指导的同步比对而在计算机上鉴别，并且设想的方法还可以包括在计算机上预测患者的HLA类型的步骤。因此，HLA匹配的表位是尤其优选的。尽管不限于本发明的主题，但是优选地，与匹配的正常样品相比，新表位的表达水平为至少20％。
还设想重组实体(例如，细菌、酵母、病毒)还可以包括编码一种或多种共刺激分子的一种或多种序列，该一种或多种共刺激分子包括并选自B7.1(CD80)、B7.2(CD86)、CD30L、CD40、CD40L、CD48、CD70、CD112、CD155、ICOS-L、4-1BB、GITR-L、LIGHT、TIM3、TIM4、ICAM-1和LFA3(CD58)的组。此外，核酸还可以包括编码细胞因子(例如，IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-15超激动剂(IL-15N72D)和/或IL-15超激动剂/IL-15RαSushi-Fc融合复合物)的序列。可替代地或另外地，核酸还可以包括编码SMAC(例如，CD2、CD4、CD8、CD28、Lck、Fyn、LFA-1、CD43和/或CD45或其各个结合对应部分)的至少一种组分的序列。在需要时，核酸可以另外包含编码STING路径的活化物的序列，该活化物诸如EBV的LMP1的跨膜结构域与IPS-1的信号传导结构域融合的嵌合蛋白。认为此类修饰通过提供用于活化适应性免疫反应的额外信号而甚至进一步增强了适应性免疫反应的产生。
关于免疫治疗组合物的基于细胞的组分，设想这些细胞是NK细胞、T细胞及其重组形式。例如，在本发明主题的一个特别优选的方面，NK细胞是NK-92衍生物，并且优选经基因修饰以具有减少或消除的至少一种杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)的表达，这将使此类细胞组成性活化(经由缺乏抑制或降低抑制)。因此，合适的经修饰细胞可以具有一种或多种经修饰的杀伤细胞免疫球蛋白样受体，其经突变以减少或消除与MHC I类分子的相互作用。当然，应当注意，还可以使一个或多个KIR缺失或抑制其表达(例如，通过miRNA，siRNA等)。最典型地，多于一个KIR将被突变、缺失或沉默，并且尤其设想的KIR包括具有两个或三个结构域、具有短或长的胞质尾区的那些。从不同的角度来看，经修饰的、沉默的或缺失的KIR将包括KIR2DL1、KIR2DL2、KIR2DL3、KIR2DL4、KIR2DL5A、KIR2DL5B、KIR2DS1、KIR2DS2、KIR2DS3、KIR2DS4、KIR2DS5、KIR3DL1、KIR3DL2、KIR3DL3、和KIR3DS1。可以使用本领域熟知的方案制备此类经修饰的细胞。可替代地，此类细胞还可以作为aNK细胞(‘活化的天然杀伤细胞)从南圭斯特公司(NantKwest)(参见URL www.nantkwest.com)商购获得。
在另一个实例中，经基因工程化的NK细胞还可以是经修饰以表达高亲和力Fcγ受体(CD16)的NK-92衍生物。Fcγ受体的高亲和力变体的序列是本领域中熟知的，并且认为所有产生和表达的方式均适用于本文。据信这种受体的表达允许使用对患者的肿瘤细胞(例如，新表位)、具体的肿瘤类型(例如，her2neu、PSA、PSMA等)特异性的抗体，或与癌症相关联的抗体(例如，CEA-CAM)特异性靶向肿瘤细胞。有利地，此类抗体是可商购的并且可以与细胞连同使用(例如，与Fcγ受体结合)。可替代地，此类细胞还可以作为haNK细胞(‘高亲和力天然杀伤细胞)从南圭斯特公司商购获得。
在本发明主题的又另外的方面，基因工程化的NK细胞还可以被基因工程化以表达嵌合T细胞受体。在尤其优选的方面，嵌合T细胞受体将具有scFv部分或其他针对肿瘤相关抗原、肿瘤特异性抗原和癌症新表位具有结合特异性的胞外结构域。如前所述，存在许多基因工程化NK细胞以表达这种嵌合T细胞受体的方式，并且所有方式都被认为适用于本文。可替代地，此类细胞还可以作为taNK细胞(‘靶标-活化的天然杀伤细胞’)从南圭斯特公司商购获得。
同样，在将T细胞用作免疫治疗组合物的一部分的情况下，通常优选地T细胞是自体T细胞，该自体T细胞可能已经离体扩增或(再)活化，可能在患者特异性(新)抗原存在下。可替代地，T细胞还可以是表达嵌合抗原受体的CAR-T细胞，该嵌合抗原受体典型地具有对患者和肿瘤特异性抗原具有亲和力的胞外域。
在仍另一个设想的方面，应理解，可以施用支持免疫功能，并且尤其是活化的T细胞和K细胞的扩增的一种或多种细胞因子或细胞因子类似物。因此，尤其优选的细胞因子和类似物包括IL-2、IL-15和IL-21，并且特别是ALT-803(参见例如，Cytokine[细胞因子]2011；56(3):804-10))和具有IL-15激动剂和受体部分的TxM构建体(参见例如，URL:altorbioscience.com/our-science/il-15-protein-superagonist-and-scaffold-technology/#TxM)。设想此种刺激有助于T记忆细胞的形成，尤其是有助于TSCM细胞形成。
实例
患有多发性骨髓瘤的患者的组合免疫疗法：
所使用的治疗组合物和方式包括下表1所示的各种生物分子和组合物。
表1
Figure BDA0002402982190000111
如下所述，治疗分2个阶段施用，即诱导阶段和维持阶段。受试者持续进行诱导治疗6个周期。在6个治疗周期之后，受试者进行CT或MRI以确定CR、PR和PD比率。在局部区域部位具有转移性疾病的pCR和具有转移性疾病的CR的患者将进入维持阶段。没有局部区域性疾病的pCR的受试者将继续再进行3个周期的新辅助疗法(无SBRT)，然后进入维持阶段。受试者可以保持在维持阶段最长1年。在维持阶段继续治疗，直到受试者经历PD或不可接受的毒性(剂量降低无法纠正)。
在筛选时、在初始诱导阶段结束(治疗开始后18周)时和在维持阶段(根据反应而定)期间进行肿瘤活检和探索性肿瘤分子谱分析。在常规抽血期间在诱导阶段中每4周一次，并且在维持阶段中每8周一次收集单独的血液管，以进行探索性免疫学和ctDNA/ctRNA分析。
通过计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)或正电子发射断层扫描-计算机断层扫描(PET CT)标靶和非标靶病变，根据实体肿瘤反应评价标准(RECIST)1.1版和免疫相关的反应标准(irRC)，在筛选时评估肿瘤，并且在诱导阶段期间每8周一次且在维持阶段期间每12周一次评估肿瘤反应。
前瞻性肿瘤分子谱分析：进行前瞻性肿瘤分子谱分析以告知RAS突变状态，并用于判定是否施用GI-4000。所有受试者均接受所有其他药剂，无论其肿瘤分子谱如何。对筛选时收集的FFPE肿瘤组织和全血(受试者匹配的相对于肿瘤组织的正常对照)进行前瞻性肿瘤分子谱分析。如果通过全基因组测序确定，受试者的肿瘤对特定RAS突变呈阳性，则这些受试者将接受GI-4000。GI-4000是GI-4000系列的4种单独的产品(GI-4014、GI-4015、GI-4016和GI-4020)；其中的每一种都表达突变的RAS癌蛋白的组合。特定的RAS突变将确定使用哪种GI-4000产品治疗(对于G12V使用GI-4014，对于G12C使用GI-4015，对于G12D使用GI-4016，对于G12R或Q61H使用GI-4020，并且对于Q61L或Q61R使用GI-4014、GI-4015或GI-4016)。
诱导阶段：诱导阶段包含重复的3周周期。每3周重复一次ALT-803、基于Ad5的MUC1疫苗(ETBX-061)、基于酵母的KRAS疫苗(GI-4000)、haNK细胞、亚德阿霉素、阿维鲁单抗、环磷酰胺、硼替佐米、来那度胺、地塞米松和ω-3-酸乙酯的治疗方案。在前四个周期中同时进行SBRT。使用SBRT向不超过5个可行的肿瘤部位施用放射处理。诱导阶段根据以下给药方案进行：
每天：ω-3-酸乙酯(口服[PO]一天两次[BID][3×1g胶囊和2×1g胶囊])；阿司匹林(81mg)。
第1天，第8天，每3周一次：亚德阿霉素(40mg/m2)。
第1-14天，每3周一次：来那度胺(每天25mg片剂)。
第1-5天、第8-12天、第15-19天，每三周一次：环磷酰胺(50mg PO BID)。
第1天、第8天、第15天，每三周一次：地塞米松(10mg IV)。
第1天、第4天、第8天、第11天，每三周一次：硼替佐米(1.0mg/m2IV)
第5天(每3周一次，共3剂，然后每8周一次)：ETBX-061(5×1011个病毒颗粒[VP]/疫苗/皮下[SC]剂量)；施用基于Ad5的疫苗之后2小时，GI-4000(40个酵母单位[YU]/疫苗/SC剂量)。如上所述，前瞻性肿瘤分子谱分析将判定是否施用GI-4000。
第8天和第15天，每3周一次：埃罗妥珠单抗(10mg/kg，IV)。
第8天、第15天(在前2个周期中，共4剂)：SBRT(不超过8Gy，准确剂量由放射肿瘤医师确定)。
第9天和第16天，每3周一次：ALT-803(在输注haNK之前30分钟，10μg/kg SC)。
第9天、第11天、第16天和第18天，每3周一次：haNK(2×109个细胞/IV剂量)。
维持阶段：维持阶段的持续时间为完成诱导阶段中的最后一次治疗后最长1年。维持阶段包括重复的3周周期。每3周重复一次ALT-803、基于Ad5的MUC1疫苗(ETBX-061)、基于酵母的KRAS疫苗(GI-4000)、haNK细胞、亚德阿霉素、阿维鲁单抗、环磷酰胺、硼替佐米、来那度胺、地塞米松和ω-3-酸乙酯的治疗方案。维持阶段根据以下给药方案进行：
每天：ω-3-酸乙酯(口服[PO]一天两次[BID][3×1g胶囊和2×1g胶囊])；阿司匹林(81mg)。
第1天，每3周一次：亚德阿霉素(20mg/m2)；埃罗妥珠单抗(10mg/kg，IV)；地塞米松(10mg IV)。
第1-14天，每3周一次：来那度胺(每天15mg片剂)。
第1-5天、第8-12天、第15-19天，每3周一次：环磷酰胺(50mg PO BID)。
第1天、第8天，每三周一次：硼替佐米(0.7mg/m2 IV)。
第2天，每3周一次：ALT-803(在输注haNK之前30分钟，10μg/kg SC)；haNK(2×109个细胞/IV剂量)。
第5天(每3周一次，共3剂，然后每8周一次)：ETBX-061(5×1011个病毒颗粒[VP]/疫苗/皮下[SC]剂量)；施用基于Ad5的疫苗之后2小时，GI-4000(40个酵母单位[YU]/疫苗/SC剂量)。如上所述，前瞻性肿瘤分子谱分析将判定是否施用GI-4000。
患有TNBC的患者的组合免疫疗法：
所使用的治疗组合物和方式包括下表2所示的各种生物分子和组合物。
表2
Figure BDA0002402982190000141
如下所述，治疗分2个阶段施用，即新辅助阶段和术后阶段。受试者接受新辅助阶段治疗6个周期。6个周期之后，受试者进行CT或MRI以确定其当前的反应状态(即，CR、PR、SD或PD)。然后，受试者进行适当的乳房手术和淋巴结清除，之后评价pCR。pCR被定义为在完成新辅助全身疗法之后，苏木精和曙红评价完整的切除的乳房标本和所有采样的区域淋巴结时不存在残余浸润癌。然后受试者进入术后阶段，他们可能会保持在此阶段最长6周。除非他们经历不可接受的毒性，否则在术后阶段继续治疗。新辅助阶段的最长治疗时间为18周，并且维持阶段的最长治疗时间为6周。
在筛选时、在新辅助阶段结束(治疗开始后18周)时和在术后阶段期间进行肿瘤活检和探索性肿瘤分子谱分析。在常规抽血期间在新辅助阶段中每4周一次，并且在术后阶段中每8周一次收集单独的血液管，以进行探索性免疫学和ctDNA/ctRNA分析。通过计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)标靶和非标靶病变，根据实体肿瘤反应评价标准(RECIST)1.1版和免疫相关的反应标准(irRC)，在筛选时评估肿瘤，并且在新辅助阶段期间每8周一次且在术后阶段期间每12周一次评估肿瘤反应。
新辅助阶段：新辅助阶段包括6个周期。每个周期为3周。每3周重复一次ALT-803、基于Ad5的疫苗(ETBX-011、ETBX-051和ETBX-061)、基于酵母的疫苗(GI-6207和GI-6301)、haNK细胞、亚德阿霉素、阿司匹林、阿维鲁单抗、环磷酰胺、nab-紫杉醇和ω-3-酸乙酯的治疗方案。在前4个周期中同时进行SBRT。使用SBRT向不超过5个可行的肿瘤部位施用放射处理。
新辅助治疗阶段根据以下给药方案进行：
每天：阿司匹林(81mg PO-术前2周中止)；ω-3-酸乙酯(口服[PO]一天两次[BID][3×1g胶囊和2×1g胶囊])。
第1天，每3周一次：环磷酰胺(500mg/m2 PO)。
第1天和第8天，每3周一次：Nab-紫杉醇(100mg/m2 IV)；亚德阿霉素(65mg/m2)。
第5天(每3周一次，共3剂，然后每8周一次)：ETBX-011、ETBX-051、ETBX-061(1×1011个病毒颗粒[VP]/疫苗/皮下[SC]剂量)；施用基于Ad5的疫苗之后2小时，GI-6207、GI-6301(40个酵母单位[YU]/疫苗/SC剂量)。
第8天，每3周一次：阿维鲁单抗(10mg/kg IV，经1小时)。
第8天、第15天、第22天、第29天：SBRT(不超过8Gy，准确剂量由放射肿瘤医师确定)。
第9天和第16天，每3周一次：ALT-803(在输注haNK之前30分钟，10μg/kg SC)。
第9天、第11天、第16天和第18天，每3周一次：haNK(2×109个细胞/IV剂量)。
术后阶段：术后阶段的持续时间为新辅助阶段最后一次治疗完成之后6周，并且包括以下给药方案：
第1天，每周一次：紫杉醇(100mg IV)
然后受试者进入术后阶段，他们可能会保持在此阶段最长6周。除非他们经历不可接受的毒性，否则在术后阶段继续治疗。新辅助阶段的最长治疗时间为18周，并且术后阶段的最长治疗时间为6周。
第1天，每2周一次，持续8周：亚德阿霉素(65mg/m2)；环磷酰胺(600mg/m2 IV)
接着：第1天，每周一次，持续10周：紫杉醇(80mg/m2)
18周之后，受试者进行CT或MRI以确定其当前的反应状态(即，CR、PR、SD或PD)。然后，受试者进行适当的乳房手术和淋巴结清除，之后评价pCR。
患有前列腺癌的患者的组合免疫疗法
所使用的治疗组合物和方式包括下表3所示的各种生物分子和组合物。
表3
Figure BDA0002402982190000161
Figure BDA0002402982190000171
如下所述，治疗分2个阶段施用，即诱导阶段和维持阶段。受试者持续进行诱导治疗最长1年，或直到其经历进行性疾病(PD)或经历不可接受的毒性(不能通过剂量降低纠正。在诱导阶段具有完全反应(CR)的那些患者进入维持阶段。受试者可以保持在维持阶段最长1年。在维持阶段继续治疗，直到受试者经历PD或不可接受的毒性。治疗(包括诱导和维持阶段两者)的最长时间为2年。
在筛选时、在初始诱导阶段结束(治疗开始后8周)时以及在可能延长的诱导和维持阶段(根据反应而定)期间进行肿瘤活检和探索性肿瘤分子谱分析。在常规抽血期间在诱导阶段中每4周一次，并且在维持阶段中每8周一次收集单独的血液管，以进行探索性免疫学和ctDNA/ctRNA分析。
通过计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)或正电子发射断层扫描-计算机断层扫描(PET CT)标靶和非标靶病变，根据实体肿瘤反应评价标准(RECIST)1.1版和免疫相关的反应标准(irRC)，在筛选时评估肿瘤，并且在诱导阶段期间每8周一次且在维持阶段期间每12周一次评估肿瘤反应。
前瞻性肿瘤分子谱分析：进行前瞻性肿瘤分子谱分析以告知RAS突变状态，并用于判定是否施用GI-4000。所有受试者均接受所有其他药剂，无论其肿瘤分子谱如何。对筛选时收集的FFPE肿瘤组织和全血(受试者匹配的相对于肿瘤组织的正常对照)进行前瞻性肿瘤分子谱分析。
如果通过全基因组测序确定，受试者的肿瘤对特定RAS突变呈阳性，则这些受试者将接受GI-4000。GI-4000是GI-4000系列的4种单独的产品(GI-4014、GI-4015、GI-4016和GI-4020)；其中的每一种都表达突变的RAS癌蛋白的组合。特定的RAS突变将确定使用哪种GI-4000产品治疗(对于G12V使用GI-4014，对于G12C使用GI-4015，对于G12D使用GI-4016，对于G12R或Q61H使用GI-4020，并且对于Q61L或Q61R使用GI-4014、GI-4015或GI-4016)。
诱导阶段：诱导阶段包括重复的2周周期。每2周重复一次亚德阿霉素、ALT-803、基于Ad5的疫苗(ETBX-051、ETBX-061和ETBX-071)、基于酵母的疫苗(GI-4000和GI-6301)、haNK细胞、阿维鲁单抗、贝伐单抗、环磷酰胺、5FU/甲酰四氢叶酸、nab-紫杉醇和ω-3-酸乙酯的治疗方案。在前四个2周周期期间进行同时SBRT。使用SBRT向不超过5个可行的肿瘤部位施用放射处理。诱导阶段根据以下给药方案进行：
每天：ω-3-酸乙酯(口服[PO]一天两次[BID][3×1g胶囊和2×1g胶囊])。
第1天，每2周一次：贝伐单抗(5mg/kg IV)。
第1-5天和第8-12天，每2周一次：环磷酰胺(50mg PO BID)。
第1天、第3天、第5天、第8天、第10天和第12天，每2周一次：5-FU(400mg/m2，连续IV输注液，经24小时)；甲酰四氢叶酸(20mg/m2IV推注)。
第1天和第8天，每2周一次：Nab-紫杉醇(100mg IV)；亚德阿霉素(20mg/m2)。
第5天、第19天、第33天(每2周一次，共3剂，然后每8周一次)：ETBX-051、ETBX-061、ETBX-071(5×1011个病毒颗粒[VP]/疫苗/皮下[SC]剂量)；施用基于Ad5的疫苗之后2小时，GI-4000、GI-6301(40个酵母单位[YU]/疫苗/SC剂量)。
如上所述，前瞻性肿瘤分子谱分析将判定是否施用GI-4000。
第8天，每2周一次：阿维鲁单抗(10mg/kg IV，经1小时)。
第8天、第22天、第36天、第50天(每2周一次，共4剂)：SBRT(不超过8Gy，准确剂量由放射肿瘤医师确定)。
第9天，每2周一次：ALT-803(在输注haNK之前30分钟，10μg/kg SC)
第9天和第11天，每2周一次：haNK(2×109个细胞/IV剂量)。
维持阶段：维持阶段的持续时间为完成诱导阶段中的最后一次治疗后最长1年。维持阶段包括重复的2周周期。每2周重复一次ALT-803、基于Ad5的疫苗(ETBX 051、ETBX 061和ETBX-071)、基于酵母的疫苗(GI-4000和GI-6301)、haNK细胞、阿维鲁单抗、贝伐单抗、卡培他滨、环磷酰胺、nab-紫杉醇和ω-3-酸乙酯的治疗方案。维持阶段根据以下给药方案进行：
每天：ω-3-酸乙酯(PO BID[3×1g胶囊和2×1g胶囊])。
第1天，每2周一次：贝伐单抗(5mg/kg IV)；Nab-紫杉醇(100mg IV)；阿维鲁单抗(10mg/kg IV，经1小时)。
第1-5天和第8-12天，每2周一次：环磷酰胺(50mg PO BID)；卡培他滨(650mg/m2PO BID)。
第2天，每2周一次：ALT-803(10μg/kg SC，在输注haNK之前30分钟)；haNK(2×109个细胞/IV剂量)。
第5天，此后每8周一次：ETBX-051、ETBX-061、ETBX-071(5×1011个VP/疫苗/SC剂量)；施用基于Ad5的疫苗之后2小时，GI-4000、GI-6301(40个YU/SC剂量)。
如上所述，前瞻性肿瘤分子谱分析将判定是否施用GI-4000。
患有复发性或转移性肉瘤的患者的组合免疫疗法
所使用的治疗组合物和方式包括下表4所示的各种生物分子和组合物。
表4
Figure BDA0002402982190000201
如下所述，治疗分2个阶段施用，即诱导阶段和维持阶段。受试者持续进行诱导治疗最长1年。如果受试者经历进行性疾病(PD)或不可接受的毒性(不能通过剂量降低纠正)，则中止治疗。在诱导阶段具有完全反应(CR)的那些患者进入维持阶段。受试者可以保持在维持阶段最长1年。在维持阶段继续治疗，直到受试者经历PD或不可接受的毒性(不能通过剂量降低纠正)。治疗(包括诱导和维持阶段两者)的最长时间为2年。
在筛选时、在初始诱导阶段结束(治疗开始后8周)时、在可能延长的诱导阶段(根据反应而定)期间和在维持阶段期间进行肿瘤活检和探索性肿瘤分子谱分析。在常规抽血期间在诱导阶段中每4周一次，并且在维持阶段中每8周一次收集单独的血液管，以进行探索性免疫学和ctDNA/ctRNA分析。
通过计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)或正电子发射断层扫描(PET)-CT标靶和非标靶病变，根据实体肿瘤反应评价标准(RECIST)1.1版和免疫相关的反应标准(irRC)，在筛选时评估肿瘤，并且在诱导阶段期间每8周一次且在维持阶段期间每12周一次评估肿瘤反应。
前瞻性肿瘤分子谱分析：进行前瞻性肿瘤分子谱分析以告知HER2表达和RAS突变状态，并用于判定是否施用ETBX-021和/或GI-4000。所有受试者均接受所有其他药剂，无论其肿瘤分子谱如何。对筛选时收集的FFPE肿瘤组织和全血(受试者匹配的相对于肿瘤组织的正常对照)进行前瞻性肿瘤分子谱分析。如果受试者的肿瘤过表达HER2(≥750埃摩尔/微克肿瘤组织，通过质谱分析法用定量蛋白质组学确定)，则这些受试者将接受ETBX-021。如果通过全基因组测序确定，受试者的肿瘤对特定RAS突变呈阳性，则这些受试者将接受GI-4000。GI-4000是GI-4000系列的4种单独的产品(GI-4014、GI-4015、GI-4016和GI-4020)；其中的每一种都表达突变的RAS癌蛋白的组合。特定的RAS突变将确定使用哪种GI-4000产品治疗(对于G12V使用GI-4014，对于G12C使用GI-4015，对于G12D使用GI-4016，对于G12R或Q61H使用GI-4020，并且对于Q61L或Q61R使用GI-4014、GI-4015或GI-4016)。
诱导阶段：诱导阶段包括重复的2周周期，最长治疗期为1年。每2周重复一次亚德阿霉素、ALT-803、阿维鲁单抗、贝伐单抗、环磷酰胺、基于Ad5的疫苗(ETBX-021、ETBX-051和ETBX-061)、基于酵母的疫苗(GI-4000和GI-6301)、haNK细胞、nab-紫杉醇、ω-3-酸乙酯、SBRT和曲贝替定的治疗方案。在前四个2周周期期间进行同时SBRT。使用SBRT向前3名受试者的不超过3个可行肿瘤部位施用放射处理，并且向随后加入的受试者的不超过5个可行肿瘤部位施用放射处理。诱导阶段根据以下给药方案进行：
每天：ω-3-酸乙酯(口服[PO]BID[3×1g胶囊和2×1g胶囊])。
第1天，每2周一次：贝伐单抗(5mg/kg IV)。
第1-5天和第8-12天，每2周一次：环磷酰胺(50mg PO，每天两次[BID])。
第1天和第8天，每2周一次：亚德阿霉素(20mg/m2 IV)；Nab-紫杉醇(100mg IV)；曲贝替定(0.2mg/m2 IV)。
第5天、第19天、第33天(每2周一次，共3剂，然后每8周一次)：ETBX-021、ETBX-051、ETBX-061(1×1011个病毒颗粒[VP]/疫苗/皮下[SC]剂量)；施用基于Ad5的疫苗之后2小时，GI-4000、GI-6301(40个酵母单位[YU]/疫苗/SC剂量)。如上所述，前瞻性肿瘤分子谱分析将判定是否施用ETBX-021和/或GI-4000。
第8天，每2周一次：阿维鲁单抗(10mg/kg IV，经1小时)。
第8天、第22天、第36天、第50天(每2周一次，共4剂)：SBRT(最大值6Gy或8Gy)。以最多8Gy的剂量向最多5个标靶病变施用SBRT。对于所有受试者，由放射肿瘤医师确定待施用的放射处理的精确剂量。
第9天，每2周一次：ALT-803(在输注haNK之前30分钟，10μg/kg SC)。
第9天和第11天，每2周一次：haNK(2×109个细胞/IV剂量)。
维持阶段：维持阶段的持续时间为完成诱导阶段中的最后一次治疗后最长1年。维持阶段包括重复的2周周期。每2周重复一次ALT-803、阿维鲁单抗、贝伐单抗、环磷酰胺、基于Ad5的疫苗(ETBX-021、ETBX-051和ETBX-061)、基于酵母的疫苗(GI-4000和GI-6301)、haNK细胞、nab-紫杉醇、ω-3-酸乙酯和曲贝替定的治疗方案。维持阶段根据以下给药方案进行：
每天：ω-3-酸乙酯(PO BID[3×1g胶囊和2×1g胶囊])。
第1天，每2周一次：阿维鲁单抗(10mg/kg IV，经1小时)；贝伐单抗(5mg/kg IV)；Nab-紫杉醇(100mg IV)；曲贝替定(0.2mg/m2 IV)。
第1-5天和第8-12天，每2周一次：环磷酰胺(50mg PO BID)。
第2天，每2周一次：ALT-803(10μg/kg SC)(在输注haNK之前30分钟)；haNK(2×109个细胞/IV剂量)。
第5天，此后每8周一次：ETBX-021、ETBX-051、ETBX-061(1×1011个VP/疫苗/SC剂量)；施用基于Ad5的疫苗之后2小时，GI-4000、GI-6301(40个YU/疫苗/SC剂量)。如上所述，前瞻性肿瘤分子谱分析将判定是否施用ETBX-021和/或GI-4000。
患有晚期脊索瘤的患者的组合免疫疗法
所使用的治疗组合物和方式包括下表5所示的各种生物分子和组合物。
表5
Figure BDA0002402982190000231
如下所述，治疗分2个阶段施用，即诱导阶段和维持阶段。受试者持续进行诱导治疗最长1年，或直到其经历进行性疾病(PD)或不可接受的毒性(不能通过剂量降低纠正)。在诱导阶段具有完全反应(CR)的那些患者进入维持阶段。受试者可以保持在维持阶段最长1年。在维持阶段继续治疗，直到受试者经历PD或不可接受的毒性(剂量降低无法纠正)。治疗(包括诱导和维持阶段两者)的最长时间为2年。
在筛选时、在初始诱导阶段结束(治疗开始后8周)时以及在可能延长的诱导和维持阶段(根据反应而定)期间进行肿瘤活检和探索性肿瘤分子谱分析。在常规抽血期间在诱导阶段中每4周一次，并且在维持阶段中每8周一次收集单独的血液管，以进行探索性免疫学和ctDNA/ctRNA分析。通过计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)或正电子发射断层扫描(PET)-CT标靶和非标靶病变，根据实体肿瘤反应评价标准(RECIST)1.1版和免疫相关的反应标准(irRC)，在筛选时评估肿瘤，并且在诱导阶段期间每8周一次且在维持阶段期间每12周一次评估肿瘤反应。
诱导阶段：诱导阶段由重复的2周周期组成，最长治疗期为1年。治疗方案由以下组成：ALT-803、阿维鲁单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、环磷酰胺、亚德阿霉素、ETBX-051、GI-6301、haNK细胞、nab-紫杉醇、ω-3酸乙酯、曲贝替定和放射疗法。在前四个2周周期期间进行同时SBRT。使用SBRT向不超过5个可行的肿瘤部位施用放射处理。诱导阶段根据以下给药方案进行：
每天：ω-3-酸乙酯(口服[PO]一天两次[BID][3×1g胶囊和2×1g胶囊])。
第1天，每2周一次：贝伐单抗(5mg/kg IV)。
第1-5天和第8-12天，每2周一次：环磷酰胺(50mg PO BID)。
第1天和第8天，每2周一次：Nab-紫杉醇(75mg IV)；亚德阿霉素(25mg/m2 IV)；曲贝替定(0.2mg/m2 IV)。
第5天、第19天、第33天(每2周一次，共3剂，然后每8周一次)：ETBX-051(5×1011个病毒颗粒[VP]/疫苗/皮下[SC]剂量)；施用ETBX-051之后2小时，GI-6301(40个酵母单位[YU]/疫苗/SC剂量)。
第8天，每周一次：西妥昔单抗(250mg IV)。
第8天，每2周一次：阿维鲁单抗(10mg/kg IV，经1小时)。
第8天、第22天、第36天、第50天(每2周一次，共4剂)：SBRT(不超过8Gy，准确剂量由放射肿瘤医师确定)。
第9天，每2周一次：ALT-803(在输注haNK之前30分钟，10μg/kg SC)。
第9天和第11天，每2周一次：haNK(2×109个细胞/IV剂量)。
维持阶段：维持阶段的持续时间为完成诱导阶段中的最后一次治疗后最长1年。维持阶段由重复的2周周期组成。治疗方案由ALT-803、阿维鲁单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、环磷酰胺、ETBX-051、GI-6301、haNK细胞、nab-紫杉醇、ω-3酸乙酯和曲贝替定组成。维持阶段根据以下给药方案进行：
每天：ω-3-酸乙酯(PO BID[3×1g胶囊和2×1g胶囊])。
第1天，每2周一次：贝伐单抗(5mg/kg IV)；Nab-紫杉醇(75mg IV)；阿维鲁单抗(10mg/kg IV，经1小时)；西妥昔单抗(250mg IV)；曲贝替定(0.2mg/m2 IV)。
第1-5天和第8-12天，每2周一次：环磷酰胺(50mg PO BID)。
第2天，每2周一次：ALT-803(10μg/kg SC)(在输注haNK之前30分钟)；haNK(2×109个细胞/IV剂量)。
第5天，此后每8周一次：ETBX-051(5×1011个VP/疫苗/SC剂量)；施用ETBX-051之后2小时，GI-6301(40个YU/疫苗/SC剂量)。
患有转移性胰腺癌的患者的组合免疫疗法
以识别号为NCT03329248和NCT03387098的美国临床试验中记录的方式治疗患有转移性胰腺癌的患者。图1示意性地说明了如下治疗策略和方式，其中首先降低了肿瘤微环境中的免疫遏制(此处：使用亚德阿霉素)，并且其中施用免疫疗法(此处：使用重组腺病毒/酵母疫苗，加上经修饰的自然杀伤细胞)以触发抗原级联并刺激记忆T细胞(并且特别是TSCM细胞)的形成。图2更详细地显示了用于治疗胰腺癌的方式(3.070/3.080/3.080B)。从图2可见，使用亚德阿霉素来降低/消除肿瘤微环境中的免疫遏制，随后施用重组腺病毒(编码CEA(3.070)，并且另外编码其他肿瘤相关抗原(3.080))和重组酵母(编码RAS(3.070)，并且另外编码其他肿瘤相关抗原(3.080))。免疫疗法还包括使用经修饰的NK细胞(此处：具有高亲和力CD16变体的NK细胞，在低氧肿瘤微环境中有活性)。使用ALT-803(IL-15嵌合蛋白，阿斯托尔生物科学公司)提供了进一步的治疗支持。从图3-6中所选患者的结果可见，治疗反应是显著的。
患有转移性三阴性乳腺癌的患者的组合免疫疗法
以识别号为NCT03554109的美国临床试验中记录的方式治疗患有转移性胰腺癌的患者。图7示意性地说明了如下治疗策略和方式，其中首先降低了肿瘤微环境中的免疫遏制(此处：使用亚德阿霉素)，并且其中然后施用免疫疗法(此处：使用重组腺病毒/酵母疫苗，加上经修饰的自然杀伤细胞)以触发抗原级联并刺激记忆T细胞(并且特别是TSCM细胞)的形成。图8描绘了此种治疗策略的示例性结果，并且图9提供了示例性的患者结果。
患有转移性鳞状细胞癌的患者的组合免疫治疗
以识别号为NCT03387111的美国临床试验中记录的方式治疗患有转移性胰腺癌的患者。图10示意性地说明了如下治疗策略和方式，其中首先降低了肿瘤微环境中的免疫遏制(此处：使用亚德阿霉素)，并且其中然后施用免疫疗法(此处：使用重组腺病毒/酵母疫苗，加上经修饰的自然杀伤细胞)以触发抗原级联并刺激记忆T细胞(并且特别是TSCM细胞)的形成。图11描绘了上述示例性治疗方式，并且图12-14描绘了此种治疗策略的示例性结果。图15显示了使用本文提出的治疗策略的各种癌症的结果的示例性概述。
在一些实施例中，用于描述和要求保护本发明某些实施例的表示成分的量、特性(如浓度)、反应条件等的数字应被理解为在某些情况下由术语“约”来修饰。因此，在一些实施例中，书面说明书和所附权利要求书中列出的数值参数是近似值，其可以根据特定实施例试图获得的所需特性而变化。在一些实施例中，数值参数应该按照报告的有效数字的数量以及通过应用普通的舍入技术来解释。虽然阐述本发明一些实施例的广泛范围的数字范围和参数是近似值，但是在具体实例中阐述的数值被尽可实行地精确地报道。在本发明的一些实施例中呈现的数值可以含有必然由其各自测试测量中所发现的标准偏差引起的某些误差。
如在此的说明书和贯穿随后的整个权利要求书中所使用，“一个”、“一种”以及“该”的含义包括复数参照物，除非上下文清楚地另外指明。而且，如在此的说明书中所使用，“在…中”的含义包括“在…中”和“在…上”，除非上下文清楚地另外指明。本文中对值的范围的描述仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的简写方法。除非在本文中另外指示，否则具有一定范围的每个单独的值被并入说明书中，如同其在本文中单独陈述一样。
本文所述的所有方法都能够以任何合适的顺序进行，除非本文另外指示或另外与上下文明显矛盾。关于本文某些实施例而提供的任何和所有实例或示例性语言(如“例如”)的应用仅旨在更好地说明本发明，而不对另外要求保护的本发明范围做出限制。说明书中的语言不应当被解释为指示任何未要求保护的要素为实践本发明所必需的。
对于本领域技术人员应当清楚的是，在不脱离本文的发明构思的情况下，除了已经描述的那些之外的更多修改是可能的。因此，除了在随附权利要求书的精神中之外，本发明主题不受限制。此外，在解释说明书和权利要求书时，所有术语应当以与上下文一致的尽可能广泛的方式解释。特别地，术语“包含(comprises)”和“包含(comprising)”应当被解释为以非排他性方式指代元素、组件或步骤，从而指示所提及的元素、组件或步骤可以与未明确提及的其他元素、组件或步骤一起存在、或使用、或组合。在说明书权利要求书涉及选自由A、B、C……和N组成的组中的至少一种的情况下，该文字应当被解释为只需要该组中的一个元素，而不是A加N、或B加N等。

Claims (52)

1.一种治疗肿瘤的方法，该方法包括：
用至少一种降低酸性和低氧肿瘤微环境中的免疫遏制的第一药物组合物处理该肿瘤微环境中的肿瘤细胞，从而逆转这些肿瘤细胞的逃逸阶段；以及
用包含疫苗组分和基于细胞的组分的免疫治疗组合物处理这些肿瘤细胞，从而诱导这些肿瘤细胞的消除阶段。
2.如权利要求1所述的方法，该方法进一步包括通过施用至少一种使免疫反应偏向TH1反应的第二药物组合物来维持这些肿瘤细胞的平衡阶段的步骤。
3.如权利要求1所述的方法，其中该第一药物组合物包含结合白蛋白的硫醇基的药物或与白蛋白结合的药物，其中该白蛋白任选地为纳米微粒白蛋白。
4.如权利要求3所述的方法，其中结合该硫醇基的药物是亚德阿霉素。
5.如权利要求3所述的方法，该方法进一步包括与该白蛋白结合的抗体或其片段。
6.如权利要求3所述的方法，其中该药物为苯达莫司汀、硼替佐米、卡巴他赛、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达沙替尼、多西他赛、阿霉素、表柔比星、厄洛替尼、依托泊苷、依维莫司、吉非替尼、依达比星、羟基脲、伊马替尼、拉帕替尼、美法仑、米托蒽醌、尼洛替尼、奥沙利铂、紫杉醇、帕唑帕尼、培美曲塞、雷帕霉素、罗米地辛、索拉非尼、维罗非尼、舒尼替尼、替尼泊苷、长春碱、长春瑞滨或长春新碱。
7.如权利要求1所述的方法，其中该第一药物组合物包含抑制T-reg细胞、骨髓来源的遏制细胞和M2巨噬细胞中的至少一种的药物。
8.如权利要求7所述的方法，其中该药物选自由以下组成的组：顺铂、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、亚德阿霉素、阿霉素、替莫唑胺、多西他赛、紫杉醇、曲贝替定和RP-182。
9.如权利要求1所述的方法，其中该第一药物组合物包含血管通透性增强剂。
10.如权利要求9所述的方法，其中该第一血管通透性增强剂包含IL2的至少一部分。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中该疫苗组分包含重组细菌疫苗、重组病毒疫苗或重组酵母疫苗。
12.如权利要求11所述的方法，其中该重组细菌疫苗、该重组病毒疫苗或该重组酵母疫苗经基因工程化以表达癌症相关抗原、癌症特异性抗原以及患者和肿瘤特异性新表位中的至少一种。
13.如权利要求12所述的方法，其中该癌症相关抗原选自由MUC1、CEA、HER2、短尾突变蛋白和致癌Ras突变蛋白组成的组。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中该基于细胞的组分包含自然杀伤细胞。
15.如权利要求14所述的方法，其中该自然杀伤细胞是aNK细胞、haNK细胞或taNK细胞。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，该方法进一步包括施用免疫刺激细胞因子的步骤。
17.如权利要求16所述的方法，其中该免疫刺激细胞因子选自由IL-2、IL-7、IL-15、IL-17、IL-21和IL-15超激动剂组成的组。
18.如权利要求1-15中任一项所述的方法，该方法进一步包括施用检查点抑制剂的步骤。
19.如权利要求18所述的方法，其中该检查点抑制剂是PD-1抑制剂或CTLA4抑制剂。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，该方法进一步包括向该肿瘤施用低剂量放射处理的步骤。
21.第一药物组合物和免疫治疗组合物在肿瘤治疗中的用途，其特征在于：
该第一药物组合物包含降低酸性和低氧肿瘤微环境中的免疫遏制的药剂；
免疫治疗组合物包含疫苗组分和基于细胞的组分；
其中首先施用该第一药物组合物以逆转这些肿瘤细胞的逃逸阶段；并且
其中随后施用该免疫治疗组合物以诱导这些肿瘤细胞的消除阶段。
22.如权利要求21所述的用途，该用途进一步包括使用第二药物组合物，该第二药物组合物使免疫反应偏向TH1反应以维持这些肿瘤细胞的平衡阶段。
23.如权利要求21所述的用途，其中该第一药物组合物包含结合白蛋白的硫醇基的药物或与白蛋白结合的药物，其中该白蛋白任选地为纳米微粒白蛋白。
24.如权利要求23所述的用途，其中结合该硫醇基的药物是亚德阿霉素。
25.如权利要求23所述的用途，其中抗体或其片段与白蛋白结合。
26.如权利要求23所述的用途，其中该药物为苯达莫司汀、硼替佐米、卡巴他赛、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、达沙替尼、多西他赛、阿霉素、表柔比星、厄洛替尼、依托泊苷、依维莫司、吉非替尼、依达比星、羟基脲、伊马替尼、拉帕替尼、美法仑、米托蒽醌、尼洛替尼、奥沙利铂、紫杉醇、帕唑帕尼、培美曲塞、雷帕霉素、罗米地辛、索拉非尼、维罗非尼、舒尼替尼、替尼泊苷、长春碱、长春瑞滨或长春新碱。
27.如权利要求21所述的用途，其中该第一药物组合物包含抑制T-reg细胞、骨髓来源的遏制细胞和M2巨噬细胞中的至少一种的药物。
28.如权利要求27所述的用途，其中该药物选自由以下组成的组：顺铂、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、亚德阿霉素、阿霉素、替莫唑胺、多西他赛、紫杉醇、曲贝替定和RP-182。
29.如权利要求21所述的用途，其中该第一药物组合物包含血管通透性增强剂。
30.如权利要求29所述的用途，其中该第一血管通透性增强剂包含IL2的至少一部分。
31.如权利要求21-30中任一项所述的用途，其中该疫苗组分包含重组细菌疫苗、重组病毒疫苗或重组酵母疫苗。
32.如权利要求31所述的用途，其中该重组细菌疫苗、该重组病毒疫苗或该重组酵母疫苗经基因工程化以表达癌症相关抗原、癌症特异性抗原以及患者和肿瘤特异性新表位中的至少一种。
33.如权利要求32所述的用途，其中该癌症相关抗原选自由MUC1、CEA、HER2、短尾突变蛋白和致癌Ras突变蛋白组成的组。
34.如权利要求21-33中任一项所述的用途，其中该基于细胞的组分包含自然杀伤细胞。
35.如权利要求34所述的用途，其中该自然杀伤细胞是aNK细胞、haNK细胞或taNK细胞。
36.如权利要求21-35中任一项所述的用途，该用途进一步包括施用免疫刺激细胞因子的步骤。
37.如权利要求36所述的用途，其中该免疫刺激细胞因子选自由IL-2、IL-7、IL-15、IL-17、IL-21和IL-15超激动剂组成的组。
38.如权利要求21-35中任一项所述的用途，该用途进一步包括施用检查点抑制剂的步骤。
39.如权利要求38所述的用途，其中该检查点抑制剂是PD-1抑制剂或CTLA4抑制剂。
40.如权利要求21-39中任一项所述的用途，该用途进一步包括向该肿瘤施用低剂量放射处理的步骤。
41.一种逆转肿瘤微环境中的免疫遏制的方法，该方法包括：
以有效降低肿瘤微环境中的免疫遏制的量向该肿瘤微环境施用亚德阿霉素。
42.如权利要求41所述的方法，其中该肿瘤微环境是低氧的。
43.如权利要求41所述的方法，其中该肿瘤微环境是酸性的。
44.如权利要求41所述的方法，其中该逆转免疫遏制包括减少或消除该肿瘤微环境中的MDSC和/或M2巨噬细胞。
45.如权利要求41所述的方法，其中该逆转免疫遏制包括增加CD40配体和/或4-1BB的表达。
46.如权利要求41所述的方法，其中该逆转免疫遏制包括该肿瘤微环境中的Stat1依赖性抗肿瘤免疫反应。
47.亚德阿霉素用以逆转肿瘤微环境中的免疫遏制的用途。
48.如权利要求47所述的用途，其中该肿瘤微环境是低氧的。
49.如权利要求47所述的用途，其中该肿瘤微环境是酸性的。
50.如权利要求47所述的用途，其中该免疫遏制逆转为该肿瘤微环境中的MDSC和/或M2巨噬细胞的减少或消除。
51.如权利要求47所述的用途，其中该免疫遏制逆转为CD40配体和/或4-1BB的表达增加。
52.如权利要求47所述的用途，其中该免疫遏制逆转为该肿瘤微环境中的Stat1依赖性抗肿瘤免疫反应。
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