KR20200015469A - 항-egfr/고친화성 nk-세포 조성물 및 척색종 치료 방법 - Google Patents
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Abstract
척색종은 환자에서 항-EGFR 항체 및 고친화성 NK 세포 (haNK)의 공동 투여에 의해 치료된다. 가장 바람직하게, 항체는 haNK 세포에 의한 세포독성 세포 사멸을 위해 척색종 세포를 표적화하기 위하여 CD16 수용체의 고친화성 변이체에 비-공유적으로 결합되거나, 또는 haNK 세포 주입 이전에 투여된다.
Description
본 출원은 2017년 5월 11일 출원된, 공계류 중인 미국 가출원 시리얼 번호 62/504,689를 우선권 주장한다.
본 발명의 기술분야
본 발명의 분야는 질환 치료를 위한 변형된 면역 적격 세포이며, 특히, 척색종 치료용 고친화성 자연 살해 (haNK) 세포 및 항-EGFR 조성물에 관한 것이다.
본 배경은 본 발명을 이해하는 데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에서 제공되는 정보 중 임의의 것이 선행 기술이거나, 또는 본 청구 발명과 관련이 있다거나, 또는 구체적으로 또는 암묵적으로 참조된 임의의 공개문헌이 선행 기술이라고 인정하는 것은 아니다.
본원에서 모든 공개문헌 및 특허 출원은 마치 각 개별 공개문헌 또는 특허 출원이 마치 각각의 개별 공개문헌, 특허 또는 특허 출원이 참조로 인용되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 명시된 것과 같은 정도로 본원에서 참조로 포함된다. 포함된 참고문헌에서의 용어의 정의 또는 용법이 본원에 제공된 상기 용어의 정의와 불일치하거나, 또는 상반되는 경우, 본원에서 제공된 정의가 적용되고, 참고문헌의 상기 용어에 관한 정의는 적용되지 않는다.
척색종은 희귀한 골 종양이며, 잔류 척색으로부터 유래하는 것으로 간주된다. 원발성 척추 종양의 20% (모든 악성 골 종양의 1-4%)를 차지하면서, 미국에서 연간 약 300여 건의 신규 사례가 진단되고 있으며, 미국에는 대략 2,400여 명의 척색종 환자가 생존해 있다. 진단 시점부터 전체 생존기간의 중앙값은 6-7년으로 추정된다. 수술, 이어서, 방사선 요법이 일반적인 "표준 치료"이지만, 대개는 종양의 해부학적 위치 및 크기로 인해 뚜렷한 절제연을 따라 치유적으로 절제되지 못하고 있다. 따라서, 재발이 일반적이며, 전이는 사례의 최대 40%에 이르는 것으로 보고되었다. 대개 표준 세포독성 화학요법에 대해 내성을 나타내기 때문에, 척색종 요법용으로 어떤 작용제도 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)의 승인을 받지 못했는 바, 이에 척색종을 위한 신규의 치료 양식이 절실히 요구되고 있다.
더욱 최근에는, 척색종의 다양한 분자 프로파일에 기초하여 새로운 치료 요법이 제안되었다. 예를 들어, 문헌 [PLoS One (2014); 9(3): e91546]에 기술되어 있는 바와 같이, EGFR을 하향조절하기 위해 miRNA가 제안되었다. 한 시험에서 IFG-1R 및 EGFR의 조합 억제가 지속적인 반응을 보인 반면 (Front Oncol (2016); 6:98), EGFR의 다양한 소분자 억제제, 예컨대, 엘로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 사피티닙, 또는 아파티닙은 문헌 [J Pathol (2016); 239: 320-334]에서 시험관내 데이터에 기초하여 잠재적인 치료제인 것으로 기술되었다.
다른 예에서는 문헌 [Oncotarget (2016);7(23):33498-511]에 기술되어 있는 바와 같이, 아벨루맙 (항-PD-L1 항체)을 사용하여, 척색종 세포 상에 발현된 PD-L1을 표적화하는 면역 치료 접근법이 사용되었다. 개념상으로는 훌륭하지만, 그럼에도 불구하고, 여러 가지 어려움이 남아있다. 그 중에서도, PD-L1은 또한 각종의 비-척색종 세포 상에서도 발현되는 바, 이에 표적에서 벗어난 부정확한 ADCC가 발생할 수 있다. 또한, 심지어 IFN-감마 자극 및 정상적인 공여자 NK 세포를 이용하는 시험관내 조건하에서도 아벨루맙 매개 ADCC는 비교적 낮았다 (전체 표적화된 척색종 세포 중 약 25-35% 용해). 추가의 또 다른 공지된 접근법에서는 EGFR 발현을 증가시키기 위해 시험관내에서 척색종 세포주에 저선량의 이온화 방사선을 조사한 후, 세툭시맙 (항-EGFR 항체)에 노출시켰다. 후속된 정상적인 공여자 NK 세포에의 노출은 일부 ADCC를 나타내었다 (문헌 [Abstract FASEB Journal, Vol. 31, No.1 Suppl; Abstract No. 934.12: Exploiting Immunogenic Modulation in Chordoma: Sublethal Radiation Increases EGFR Expression and Sensitizes Tumor Cells to Cetuximab] 참조). 그러나, 방사선은 대개 내성이 우수하지 않고, 방사선 부재하의 ADCC 활성은 덜 바람직하였다. 그러므로, 척색종을 치료하는 더욱 최근의 시도들은 대부분 덜 성공적이거나, 요법이 규제 기관의 승인을 받지 못하게 하는 결과를 초래하였다.
따라서, 척색종을 위한 다양한 치료 방법 및 조성물이 관련 기술분야에 공지되어 있지만, 그들 모두 또는 거의 대부분이 하나 이상의 단점으로 문제를 겪고 있다. 따라서, 척색종 치료를 위한 개선된 조성물 및 방법이 여전히 요구되고 있다.
본 발명의 대상은 haNK 세포를 항-EGFR 항체와 함께 공동 투여하여 ADCC (항체 의존성 세포 매개 세포독성)를 일으키고, EGFR 기반 치료를 증강시키는 것을 포함하는, 척색종 치료 조성물, 키트, 및 방법에 관한 것이다. 가장 두드러지게는, 치료 효과는 EGFR 신호전달을 간섭함으로써 달성되는 것이 아니라, NK 세포 (및 특히 고친화성 NK 세포) 매개 세포독성 세포 사멸을 통해서 달성된다. 따라서, 적합한 항-EGFR 항체는 효능작용성 또는 길항성일 수 있거나, 또는 결합에 대한 반응으로 어떤 신호전달 변화도 유도하지 않을 수 있고, 바람직한 NK 세포는 IgG 상의 Fc 부분에 대해 야생형 CD16 (예컨대, 158FF)의 친화도보다 높은 결합 친화도를 갖는 CD16 변이체를 가질 것이다.
그러므로, 본 발명의 대상의 한 측면에서, 본 발명자는 척색종 치료를 필요로 하는 환자에게 항-EGFR 항체 및 고친화성 NK (haNK) 세포를 척색종을 치료하는 데 효과적인 투여량으로 공동 투여하는 단계를 포함하는, 척색종을 치료하는 방법을 고려한다. 가장 바람직하게, 항-EGFR 항체는 인간 EGFR에 대하여 결합 특이성을 갖는 모노클로날 항체이고/거나, 항-EGFR 항체는 ADCC를 일으킬 수 있도록 IgG1인 것이 고려된다. 그러므로, 다른 시각에서 검토해 볼 때, 항-EGFR 항체는 인간화 비-인간 항-EGFR 항체일 수 있고, 가장 바람직하게는 세툭시맙인 것이 고려된다.
투여와 관련하여, 일반적으로는 항-EGFR 항체를 100 mg/㎡ 내지 1,000 mg/㎡의 투여량으로, 바람직하게, haNK 세포와 동시에 투여하는 것이 고려된다. 따라서, 항-EGFR 항체는 또한 haNK 세포 표면 상에서 발현되는 고친화성 CD16에 결합할 수 있다. 바람직하게는, haNK 세포를 5x105개의 세포/kg 내지 5x108개의 세포/kg의 투여량으로 투여하는 것이 고려되고, haNK 세포는 NK92 유도체이고/거나, (전형적으로 세포내에서) 재조합 IL2를 발현하는 것이 추가로 바람직하다. 또한, 일반적으로는 haNK 세포가 적어도 하나의 억제성 수용체의 발현이 감소되도록 유전자 조작되고/거나, haNK 세포가 CD16 158V 변이체를 발현하도록 유전자 조작되는 것이 바람직하다.
원하는 경우, 고려되는 방법은 환자에게 추가의 암 치료법, 가장 전형적으로는 면역 요법 (예컨대, 환자 및 종양 특이적 네오에피토프를 발현하는 재조합 효모 또는 재조합 바이러스의 투여, 또는 브라큐리를 발현하는 재조합 효모 또는 재조합 바이러스의 투여) 및/또는 화학요법 (예컨대, 이리노테칸, 겜시타빈, 카페시타빈, 5-FU, FOLFIRI, FOLFOX, 및/또는 옥시플라틴의 투여)을 수행하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 적합한 추가의 암 치료법 또한 방사선요법을 포함할 수 있다.
그러므로, 본 발명자는 또한 CD16의 고친화성 변이체와 커플링된 항-EGFR 항체를 포함하는 제약 조성물로서, 여기서, CD16 고친화성 변이체는 유전자 조작된 NK 세포의 표면 상에서 발현되는 것인 제약 조성물을 고려한다. 항체 및 유전자 조작된 세포와 관련하여, 상기와 동일한 고려 사항이 적용된다. 추가로, 일반적으로는 제약 조성물은 주입용으로 제제화되고, 1x106개의 세포 내지 5x109개의 세포를 포함하는 것이 바람직하다.
그러므로, 본 발명자들은 또한 항-EGFR 항체 및 복수의 고친화성 NK (haNK) 세포를 포함하는 제약 키트도 고려한다. 한번 더, 항체 및 유전자 조작된 세포와 관련하여, 상기와 동일한 고려 사항이 적용된다. 상기의 관점에서, 본 발명자들은 또한 항-EGFR 항체를 투여하는 것을 포함하는 척색종 치료법을 증강시키기 위한 고친화성 NK (haNK) 세포의 용도도 고려한다는 것을 인지하여야 한다.
본 발명의 대상의 다양한 목적, 특징, 측면 및 이점은 첨부된 도면과 함께 바람직한 실시양태에 관한 하기의 상세한 설명으로부터 더욱 자명해질 것이며, 도면에서, 유사 숫자는 유사한 구성 요소를 나타낸다.
도 1A는 항-EGFR 및 haNK 세포에 기반한 치료를 개략적으로 도시한 것이다.
도 1B는 인간 공여자 세포 및 유전자 조작된 haNK 세포에서의 대립유전자 변이체의 빈도 및 CD16 Fc 수용체에 대한 결합 친화도를 열거한 표이다.
도 2는 CD16 다형성-유전자형 분석된 NK 세포 및 haNK 세포의 선택된 표현형에 대한 다양한 그래프를 도시한 것이다.
도 3은 선택된 척색종 세포주에서의 EGFR 발현에 대한 예시적인 결과를 도시한 그래프이다.
도 4는 이소타입 대조군 항체 대비 세툭시맙에 의해 매개되는 ADCC 활성에 대한 시험관내 검정법의 예시적인 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 5는 FcgRIIIa (CD16)-158 FF, VF, 또는 VV 대립유전자를 발현한 FCGR3A (CD16 유전자)-유전자형 분석된 정상적인 공여자 NK 세포를 사용하여 수행된 세툭시맙에 의해 매개되는 ADCC 활성에 대한 시험관내 검정법의 예시적인 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 6은 세툭시맙이 2개의 상이한 시점에 선택된 척색종 세포주에서 ADCC를 통해 haNK-세포 용해를 증가시켰고, 이는 haNK 세포에 의해 다중 세포 사멸을 시사하는 것인, 예시적인 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 7은 haNK 세포 대비 선택된 NK 세포의 CD16에의 세툭시맙의 친화도에 대한 예시적인 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 8은 본원에서 고려되는 유도 단계를 위한 예시적인 치료 계획이다.
도 9는 본원에서 고려되는 유지 단계를 위한 예시적인 치료 계획이다.
도 1B는 인간 공여자 세포 및 유전자 조작된 haNK 세포에서의 대립유전자 변이체의 빈도 및 CD16 Fc 수용체에 대한 결합 친화도를 열거한 표이다.
도 2는 CD16 다형성-유전자형 분석된 NK 세포 및 haNK 세포의 선택된 표현형에 대한 다양한 그래프를 도시한 것이다.
도 3은 선택된 척색종 세포주에서의 EGFR 발현에 대한 예시적인 결과를 도시한 그래프이다.
도 4는 이소타입 대조군 항체 대비 세툭시맙에 의해 매개되는 ADCC 활성에 대한 시험관내 검정법의 예시적인 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 5는 FcgRIIIa (CD16)-158 FF, VF, 또는 VV 대립유전자를 발현한 FCGR3A (CD16 유전자)-유전자형 분석된 정상적인 공여자 NK 세포를 사용하여 수행된 세툭시맙에 의해 매개되는 ADCC 활성에 대한 시험관내 검정법의 예시적인 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 6은 세툭시맙이 2개의 상이한 시점에 선택된 척색종 세포주에서 ADCC를 통해 haNK-세포 용해를 증가시켰고, 이는 haNK 세포에 의해 다중 세포 사멸을 시사하는 것인, 예시적인 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 7은 haNK 세포 대비 선택된 NK 세포의 CD16에의 세툭시맙의 친화도에 대한 예시적인 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 8은 본원에서 고려되는 유도 단계를 위한 예시적인 치료 계획이다.
도 9는 본원에서 고려되는 유지 단계를 위한 예시적인 치료 계획이다.
이제, 본 발명자는 도 1A에 예시적으로 도시되어 있는 바와 같이, 항-EGFR 항체 (예컨대, 세툭시맙)와 함께 조합하여 haNK 세포를 사용하여 환자에서 바람직한 치료 효과를 갖고 ADCC 반응/NK 세포독성 세포 사멸을 유도함으로써 척색종을 효과적으로 치료할 수 있다는 것을 발견하게 되었다. 상기 치료는 방사선요법 및/또는 화학요법 이전, 및/또는 그와 공동으로 실행될 수 있고/거나, 하기에서 더욱 상세하게 논의되는 바와 같이, 면역 요법과 함께 사용될 수 있다.
본원에서 고려되는 항체는 EGFR 신호전달 억제제로서 사용되는 아니라, NK 세포의 CD16 수용체의, 결합된 항체의 Fc 부분에의 결합을 촉진시키고, 이로써, ADCC/NK 세포독성 세포 사멸을 통해 종양 세포를 박멸시키기 위한, 자연 살해 세포, 및 가장 바람직하게, 고친화성 NK 세포 (haNK)에 대한 표적 특이적 비콘으로서 사용된다는 점에 주의하여야 한다. 고친화성 세포와 관련하여, 고친화성은 (이형접합성 또는 동형접합성일 수 있고, 비교적 낮은 빈도로 존재할 수 있는) CD16 유전자좌에서의 환자 이디오신크라틱 돌연변이에 기인하는 것일 수 있고, 더욱 전형적으로는, 재조합 핵산으로부터 고친화성 변이체 (예컨대, F158V)를 발현시키기 위한 NK 세포의 유전자 조작에 기인하는 것일 수 있음을 이해하여야 한다. 그러므로, 전형적으로, 치료는 항-EGFR 항체 및 고친화성 NK 세포의 조합 투여를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 투여는 순차적으로 수행될 수 있으며, 항체가 제1 단계에서 투여되고, NK 세포가 후속되는 제2 단계에서 (예컨대, 항체 투여 24시간 이내에) 주입되거나, 또는 항-EGFR 항체가 고친화성 NK 세포의 CD16 수용체에 결합되어 있는 경우와 같이 동시에 투여될 수 있다.
그러므로, 한 바람직한 예에서, 본 발명자는 이제, 항-EGFR 항체를 이용하는 척색종 치료는 고친화성 CD16 변이체를 발현하는 유전자 변형된 NK 세포 (및 가장 바람직하게는 NK 세포가 또한 세포내에서 IL-2를 발현하는 경우)와 함께 항-EGFR 항체의 공동 투여에 의해 유의적으로 개선될 수 있다는 것을 고려한다. 특히, CD16 변이체의 항체의 불변 영역에의 고친화성에 기인하여, NK 세포의 밀착 결합 및 활성화는 항-EGFR 항체의 종양 세포의 EGFR에의 결합 특이성을 이용하여 달성된다. 따라서, 고려되는 치료는 이롭게는 대다수의 인간 (적어도 70%)에 존재하는 CD16의 가장 일반적인 저친화성 변이체를 보충하는 것임에 주의하여야 한다. 도 1B는 CD16에 대한 대립유전자 빈도를 도시한 것이다. 다른 시각에서 검토해 볼 때, 유전자 변형된 NK 세포를 사용함으로써 심지어는 환자가 저친화성 CD16 (158F/F) 표현형을 갖는 경우에서도 조차 환자에서 ADCC를 증가시킬 수 있을 것이다. 한편, 환자는 또한 고친화성 CD16 (158V/V) 표현형을 갖는 것으로 확인될 수 있다는 것도 고려된다. 이어서, 상기 환자는 haNK 세포 없이, 또는 더 낮은 총 투여량의 haNK 세포 (예컨대, 1회 주입당 104-106개의 세포 또는 105-107개의 세포)와 함께 항-EGFR 항체를 받을 수 있다.
적합한 항-EGFR 항체와 관련하여, 상기 항체는 기원, 서열, 및 혈청형에 있어 상당히 달라질 수 있다는 점이 고려된다. 그러나, 일반적으로, 항-EGFR 항체는 CD16 변이체에 대하여 고친화성을 갖고 결합하는 불변 영역 (FC)을 갖는 것이 바람직하다. 따라서, 및 가장 전형적으로, 불변 영역은 인간 IgG1의 불변 영역이고, CD16 변이체는 158V/V 변이체이다. 그러나, 적합한 CD16 변이체 및 불변 영역 변이체는 특이적 항체 및/또는 유전자 변형된 NK 세포의 특이적 서브세트에 맞게 특이적으로 적합화될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 쉽게 이해되는 바와 같이, 고친화성 쌍 (CD16 변이체/불변 영역 변이체)은 관련 기술분야에 공지되어 있는 다수의 방법을 사용하여 확인될 수 있고, 특히 바람직한 방법으로는 파지 디스플레이를 통한 친화도 성숙, RNA 디스플레이, CD16 변이체를 유인물로, 및 불변 영역 라이브러리를 희생물로 (또는 그 반대의 경우로) 사용하는 2 하이브리드 라이브러리 스크리닝 등을 포함한다. 유사하게, 공지된 고친화성 항체는 CDR 그래프팅될 수 있고 (여기서, CDR은 EGFR에 대해 특이적이다), 이로써, 고친화성 항-EGFR 항체를 수득할 수 있다.
또한, 상업적으로 이용가능한 EGFR 항체, 예컨대, 세툭시맙 및 파니투무맙이 특히 바람직하지만, 다른 고려되는 항-EGFR 항체로는 인간 EGFR에 대하여 결합 특이성을 갖는 모노클로날 항체, 및 특히, 인간화 비-인간 항-EGFR 항체인 IgG1 타입 항체를 포함한다는 것을 이해하여야 한다. 관련 기술분야에는 다수의 (예컨대, ABCAM, 밀리포어(Millipore), 바이오레전드(Biolegend) 등으로부터의) 상업적으로 이용가능한 항-EGFR 항체가 공지되어 있으며, 그들은 모두 본원에서 사용에 적합한 것으로 간주된다. 추가로, 적합한 항-EGFR 항체는 또한 CD16 결합 도메인 (또는 도메인 변이체)에 커플링된 (바람직하게, 키메라 단백질로서 공유적으로 커플링된) EGFR 결합 단편을 포함한다.
예를 들어, 적합한 항-EGFR 항체는 임상적으로 승인받은 세툭시맙 및 파니투무맙 뿐만 아니라, 인간 및 비-인간 항체 예컨대, ab52894, ab131498, ab231, ab32562, ab32077, 또는 ab76153 (이들은 모두 압캠(Abcam: 미국)으로부터 상업적으로 이용가능) 뿐만 아니라, AY13 (바이오레전드: 미국) 및 06-847 (밀리포어: 미국)을 포함한다. 이들 항체는 직접, 또는 인간화 형태로 사용될 수 있거나, 또는 CDR 영역이 인간 IgG 상으로 그래프팅될 수 있다. 유사하게, 그래프팅에 적합한 CDR은 US584409 및 WO 2011/156617에서 살펴볼 수 있다.
적합한 NK 세포와 관련하여, 일반적으로는, NK 세포가 환자로부터의 자가 NK 세포일 수 있고, 상기 자가 NK 세포는 관련 기술분야에 공지된 방법을 사용하여 전혈로부터 단리될 수 있거나, 전구체 또는 줄기 세포로부터 배양될 수 있다는 것이 고려된다. 또한, NK 세포는 자가 세포일 필요는 없지만, 이는 또한 동종이계 또는 이종성 NK 세포일 수 있다는 점도 이해하여야 한다. 또한 추가로, NK 세포는 1차 세포일 수 있는 HLA 매칭 NK 세포, 상류의 줄기 세포 또는 전구체 세포로부터 분화된 NK 세포, 또는 배양된 NK 세포일 수 있다는 것도 고려된다. 그러나, 본 발명의 대상의 특히 바람직한 측면에서, NK 세포는 하나 이상의 바람직한 형질을 달성하도록 유전자 조작되고, 특히 바람직한 NK 세포는 NK92 세포, 또는 NK92 세포의 유도체이다. 결과적으로, 적합한 NK 세포는 또한 연속 성장하는 ("무한증식") 세포일 것이다. 예를 들어, 본 발명의 대상의 특히 바람직한 한 측면에서, 유전자 조작된 NK 세포는 (전형적으로 세포내에서 유지되는 비-분비형 방식으로) IL-2를 발현하고, 적어도 하나의 억제성 수용체 (KIR)의 발현이 감소 또는 폐지되도록 변형되어, 상기 세포는 (억제 결핍 또는 억제 감소를 통해) 구성적으로 활성화된 것인 NK92 유도체이다.
예를 들어, 적합한 NK 세포는 예컨대, MHC 클래스 I 분자와의 상호작용을 감소 또는 폐기시키도록 돌연변이화된 하나 이상의 변형된 KIR을 가질 수 있다. 물론, 하나 이상의 KIR은 또한 결실될 수 있거나, 또는 발현은 (예컨대, miRNA, siRNA 등에 의해) 억제될 수 있다는 점에 주의하여야 한다. 가장 전형적으로는, 1개 초과의 KIR이 돌연변이화, 결실, 또는 침묵화될 수 있고, 특히 고려되는 KIR은 짧거나, 긴 세포질 테일과 함께, 2 또는 3개의 도메인을 포함하는 것을 포함한다. 다른 시각에서 검토해 볼 때, 변형된, 침묵화된, 또는 결실된 KIR로는 KIR2DL1, KIR2DL2, KIR2DL3, KIR2DL4, KIR2DL5A, KIR2DL5B, KIR2DS1, KIR2DS2, KIR2DS3, KIR2DS4, KIR2DS5, KIR3DL1, KIR3DL2, KIR3DL3, 및 KIR3DS1을 포함할 것이다. 상기 변형된 세포는 관련 기술에 널리 공지된 프로토콜을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 상기 세포는 또한 aNK 세포 ('활성화된 자연 살해 세포)로서 난퀘스트(NantKwest) (URL www.nantkwest.com 참조)로부터 상업적으로 입수할 수 있다.
본 발명의 대상의 특히 바람직한 측면에서, NK 세포는 고친화성 Fcγ 수용체 (CD16)를 발현하도록 변형된, 유전자 조작된 NK92 유도체이다. Fcγ 수용체의 고친화성 변이체에 대한 서열은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고 (예컨대, 문헌 [Blood 2009 113:3716-3725] 참조), 생성 및 발현 방법들은 모두 본원에서 사용에 적합한 것으로 간주된다. 상기 수용체는 발현은 환자의 종양 세포에 특이적인 항체를 사용할 때, 종양 세포의 특이적인 표적화 및 세포독성 세포 사멸을 유리하게 증가시키는 것으로 간주된다. 다른 시각에서 검토해 볼 때, 상기 유전자 조작된 NK92 유도체는 동족 항원에 결합되어 있는 항체에 대하여 고친화성을 갖고, 추가로는 항체 결함과 관련하여 유의적으로 증가된 세포독성 사멸 능력을 가짐과 동시에, 고려되는 항-EGFR 항체는 척색종 세포에 대하여 정교한 표적화 특이성을 제공할 것이다. 물론, 상기 표적화 항체는 상업적으로 이용가능한 것이고, (예컨대, Fcγ 수용체에 결합된) 세포와 함께 사용될 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 유사하게, 상기 유전자 조작된 NK92 유도체 세포는 또한 haNK 세포 ('고친화성 자연 살해 세포)로서 난퀘스트로부터 상업적으로 입수할 수 있다.
추가의 고려되는 실시양태에서, NK 세포는 연속된 세포 분열을 막기 위해 주입 이전에 방사선 조사될 것이다. 본 발명의 대상으로 제한하지 않으면서, 세포는 전형적으로 세포 분열을 폐지하기 위해 방사선 조사되겠지만, 이는 여전히 대사 활성, 및 NK 세포 기능 (특히, 세포독성 세포 사멸)은 허용할 것이다. 그러므로, NK 세포를 위해 적합한 방사선 선량은 50 cGy 내지 2,000 cGy가 될 것이다. 추가로, 상기 방사선은 전형적으로 베타 또는 감마 방사선이지만, 다른 방식, 예컨대, e-빔 조사가 또한 본원에서 명백하게 고려된다.
가장 전형적으로, 항-EGFR 항체 및 고친화성 NK (haNK) 세포, 둘 모두는 항체 및 NK 세포, 둘 모두의 투여에 대하여 관련 기술분야에 공지된 투여량 및 경로를 사용하여 환자에게 투여된다. 그러므로, 항-EGFR 항체 (예컨대, 세툭시맙) 투여에 적합한 투여량은 전형적으로 100 mg/㎡ 내지 1,000 mg/㎡, 또는 100 mg/㎡ 내지 300 mg/㎡, 또는 300 mg/㎡ 내지 600 mg/㎡, 또는 600 mg/㎡ 내지 900 mg/㎡, 또는 더욱더 높은 그 초과의 투여량이 될 것이다. 투여는 바람직하게, 약 1 min 내지 120 min인 기간에 걸쳐, 및 더욱 전형적으로, 약 10 min 내지 60 min에 걸쳐 정맥내로 이루어진다. 유사하게, haNK 세포는 바람직하게, 세포 주입에 적합한 투여량으로 투여된다. 그러므로, 적합한 투여량은 전형적으로 5x105개의 세포/kg 내지 5x108개의 세포/kg 범위, 및 가장 전형적으로는 5x106개의 세포/kg 내지 5x107개의 세포/kg 범위가 될 것이다. 투여는 바람직하게, 약 1 min 내지 120 min인 기간에 걸쳐, 및 더욱 전형적으로, 약 10 min 내지 60 min에 걸쳐 정맥내로 이루어진다.
본 발명의 대상의 추가의 고려되는 측면에서, 항-EGFR 항체 및 haNK 세포의 투여는 바람직하게는 항-EGFR 항체 및 haNK 세포, 둘 모두가 동시에 측정가능한 양으로 환자의 혈액 중에 존재할 수 있도록 동시기에 이루어진다. 결과적으로, 항-EGFR 항체 및 haNK 세포의 공동 투여는 동시에, 또는 서로 10분 이내, 또는 30분 이내, 또는 2시간 이내에 수행될 수 있다. 또한, 투여시 및/또는 투여 동안, 항-EGFR 항체는 CD16 변이체를 통해 haNK 세포에 비-공유적으로 결합되어 있을 수 있다는 것도 이해하여야 한다.
척색종 발병기전에서 EGFR의 역할 및 70% 초과의 척색종 표본이 EGFR을 발현한 면역조직화학법에 의한 관찰결과에 관한 임상전 증거에 기초하여, 이전에 척색종에서 EGFR을 표적화하는 수개의 임상 시험이 착수되어 왔다. 그러나, 상기 시험은 무작위화 배정, 또는 우수한 대조군 임상 시험이 아니었기 때문에, 척색종에서의 EGFR 억제의 치료적 이익에 관한 합의에 이르지 못했다. 별개의 두 사례 보고에서, EGFR MAb 세툭시맙, 및 EGFR의 티로신 키나제 억제제인 게피티닙의 조합은 부분적인 방사선 사진술로 정의된 반응을 달성하였다. 여기서, 및 하기에 더욱 상세하게 제시된 바와 같이, 본 발명자는 세툭시맙이 haNK 세포와 함께 조합되었을 때, NK 세포 기반 용해, 및 특히 ADCC를 통한 용해를 현저하게 및 유의적으로 증가시켰다는 것을 입증한다.
NK 세포의 FcgRIIIa 다형성이 IgG1 MAb 요법에 대한 반응과 상관관계가 있었다는 것 또한 일부 이전 임상 연구에서 밝혀진 바 있다. 특히, FCGR2A-131 HH 및/또는 FCGR3A-158 VV 유전자형을 가진, 전이성 유방암 환자는 트라스투주맙 요법 사용시 상기 중 어느 유전자형도 갖지 않은 환자보다 유의적으로 더욱 우수한 객관적 반응률 및 무진행 생존을 보였다. 유사하게, 49명의 소포성 림프종 환자의 연구에서, FCGR3A-158 VV 환자는 리툭시맙에 대하여 개선된 반응을 보였다. 세툭시맙으로 치료받은 전이성 결장직장암 환자에서의 3개의 후향 연구는 VV가 가장 유익한 FCGR3A-158 유전자형이라고 보고하였다.
비록 시험관내 모델에서 ADCC 유도가 관찰될 수는 있지만, 임상적 해석은 대개 다양한 장애를 야기한다. 첫째로, 충분한 개수의 기능적으로 활성인 NK 세포를 종양 조직으로 동원하는 것은 기술상 도전 과제가 되는데, 그 이유는 상기 세포는 대개 림프구 중 단지 10%만을 나타내며, 빈번하게는 암 유도성 면역억제 환경에서는 기능 장애가 있기 때문이다. 또한, 전이성/진행성 척색종을 위한 제1선의 치료법 (즉, 화학요법 및 방사선 요법) 또한 림프구의 개수 및 활성을 감소시킬 수 있는 가능성이 매우 높다. 독립적으로, 충분한 개수의 기능성 NK 세포를 환자에 공급하기 위한 입양 NK-세포 요법이 개발되었다. 진행성 비-호지킨 림프종을 앓는 50세 남성 환자로부터 입양 전달 요법을 위한 세포독성 NK-92 세포주가 생성되었다. 방사선 조사된 NK-92 세포를 사용하여 상이한 악성 종양에서의 4개의 I상 시험을 수행하였다. 주입은 우수한 내성을 보였고, 혈액 악성 종양, 흑색종, 폐암, 및 신장암 환자에서 임상 반응이 관찰되었다. 그러나, NK-92 세포는 FcgRIIIa 수용체를 발현하지 않기 때문에, 이는 ADCC를 매개할 수 없다. 그에 반해, 고친화성 CD16a, V158 FcγRIIIa 수용체를 발현하는 유전자 조작된 세포는 이제 확립되어 있고, 이는 또한 (예컨대, 난퀘스트 (미국 캘리포니아주 90232 컬버 시티 제퍼슨 블러바드 9920)로부터 haNK 세포로서) 상업적으로 이용가능하다.
집단 중 대략 14%만이 고친화성 FcgRIIIa 수용체에 대해 동형접합성이기 때문에 (FCGR3A-158 VV), 본 발명자는 MAb 효능을 최대화시키기 위해 저친화성 또는 중간 정도의 친화성 FcgRIIIa 수용체의 유전자형을 보유하는 환자 내로 haNK 세포를 주입하는 것을 고려한다. 다른 것들 중에서도, 및 하기에서 더욱 상세하게 제시되는 바와 같이, 본 발명자는 haNK 세포가 FCGR3A-158 FF를 보유하는 건강한 공여자로부터의 NK 세포보다 세툭시맙에 대하여 2.8배 더 높은 친화도를 갖고 있다는 점에 주목하였다. 세툭시맙에의 그의 높은 결합 능력과 일관되게, haNK 세포는 또한 척색종 세포에서 세툭시맙을 통해 ADCC를 유의적으로 유도하였다. 또한, 109 내지 1010개의 방사선 조사된 NK-92 세포가 암 환자에게 안전하게 투여되는 것으로 밝혀졌는 바, 본 발명자는 심지어 내인성 NK 세포가 VV 표현형을 발현하는 환자에서조차 방사선 조사된 haNK 세포의 입양 전달 수준을 고려한다 (그러나, 가능하게는 158FF 표현형을 갖는 환자에게 투여되는 투여량보다 더 낮은 총 투여량, 예컨대, 예컨대, 80% 이하, 또는 70% 이하, 또는 50% 이하, 또는 40% 이하로 더 낮은 것도 고려된다).
NK-92 세포는 다수의 활성화 수용체, 예컨대, NKp30, NKp46, 및 NKG2D를 발현하는 것으로 밝혀졌다. NKG2D 및 DNAM-1은 암에 대한 면역 반응에 연루되어 있는 것으로서, 가장 잘 특징화되어 있는 활성화 NK-세포 수용체이다. 상기 두 수용체 모두 종양 세포 상에 발현된 그의 리간드를 인식하고, 표적-세포 용해를 유도한다. 하기에서 더욱 상세하게 제시되는 바와 같이, haNK 세포는 정상적인 NK 세포와 비교하여 더 높은 NKG2D 및 DNAM-1 발현을 나타내며, 이는 종양 세포를 인식하고, 그를 용해시킬 수 있는 능력이 더 크다는 것을 시사하는 것이다. 특히, 세툭시맙 부재하에서, 정상적인 158FF 표현형) 공여자로부터의 NK 세포는 세툭시맙 부재하에 극도로 낮은 수준으로 척색종 세포를 용해시켰다 (데이터는 나타내지 않음). 그에 반해, haNK 세포는 심지어 세툭시맙 부재하에서도 실질적으로 더 큰, 척색종 세포 용해를 유도하였다.
결과적으로, 입양 방식으로 전달된 방사선 조사된 haNK 세포가 모든 척색종 환자에 충분한 개수의 기능성 NK 세포를 제공할 것이며, 이로써, FCGR3A-158 FF 보유자를 VV 보유자로 기능적으로 '전환'시킬 수 있는 것으로 고려된다. 그러므로, 세툭시맙 + 방사선 조사된 haNK 세포 매개 면역요법이 척색종 환자에 대하여 잠재적인 임상적 이익을 가질 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 또한, 세툭시맙이 적합한 표적으로서 기술되고 있지만, 다수의 추가 또는 대안적 표적 또한 본원에 제시된 교시와 함께 사용하기에 적절한 것으로 간주된다는 점도 인지하여야 한다. 예를 들어, 적합한 표적으로는 바람직하게, 척색종 세포의 세포 표면에서 선택적으로 또는 배타적으로 발현되는 수용체 및 키나제를 포함하고, 특히, MET, PDGFR, 및 ERBB2를 포함한다. 또한, 척색종 세포가 하나 이상의 단백질에서 네오에피토프를 유도하는 돌연변이를 갖는 경우, 세포의 표면 상에서 육안으로 관찰되거나, 또는 제시되는 것인 네오에피토프에 결합하게 되는 항체가 제조될 수 있다는 것도 고려된다.
물론, 추가의 치료 개입이 고려되는 치료와 함께 사용될 수 있거나, 또는 그를 보충해 줄 수 있다는 것도 이해하여야 한다. 예를 들어, 적합한 치료로는 방사선 및/또는 작용제, 예컨대, 이리노테칸, 겜시타빈, 카페시타빈, 5-FU, FOLFIRI, FOLFOX, 및/또는 옥시플라틴을 사용하는 화학요법을 포함한다. 추가의 고려되는 측면에서, 고려되는 치료로는 면역 조절물질, 예컨대, IL15, IL15 초효능제, PD-L1 발현을 증가시키는 인터페론-감마, 및/또는 체크포인트 수용체 및/또는 그의 리간드를 표적화하는 체크포인트 억제제 (예컨대, PD-L1 항체 (아벨루맙)) 또한 포함할 수 있다.
추가로, 면역 요법은 또한 브라큐리에 대한 면역 반응의 생성에 기초할 수 있다는 점도 고려된다. 예를 들어, 면역 요법은 브라큐리 (또는 그의 일부)를 코딩하는 핵산 세그먼트를 포함하는 재조합 바이러스 (및 특히, 아데노바이러스)를 사용하여 수행될 수 있다. 이어서, 감염된 세포, 예컨대, 수지상 세포는 MHC-I 및/또는 MHC-II 복합체로서 제시를 위해 재조합 단백질을 발현하고, 프로세싱할 것이다. 다른 측면에서, 열 사멸된 재조합 효모는 잠재적인 항신생물성 활성을 갖는 브라큐리를 발현하도록 유전자 변형될 수 있다. 이어서, 피하 투여시, 브라큐리-발현 효모 백신은 수지상 세포에 의해 인식되고, 프로세싱되고, 수지상 세포 표면 상에서 클래스 I 및 II MHC 분자에 의해 제시되고, 이는 표적화된 CD4+ 및 CD8+ T-림프구 매개 면역 반응을 유도하는 것으로 간주된다.
실시예
시험관내
실시예
세포 배양물 및 시약: 척색종 세포주 JHC7 및 UM-Chor1은 척색종 재단(Chordoma Foundation: 미국 노스캐롤라이나주 더럼)으로부터 입수하였다. 척색종 세포주 U-CH2 (ATCC® CRL-3218 TM) 및 MUG-Chor1 (ATCC® CRL-3219 TM)은 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection: 미국 버지니아주 마나사스)으로부터 입수하였다. 모든 세포주를 6개월 미만의 기간 동안 계대 배양하고, 앞서 기술된 바와 같이 유지시켰다 (Oncotarget, 2016 May 9). haNK 세포를, 5x105/ml 농도로 5% 열 불활성화된 인간 AB 혈청 (오메가 사이언티픽(Omega Scientific: 미국 캘리포니아주 타자나)으로 보충된 페놀-레드 무함유 및 젠타마이신-무함유 X-비보-10(X-Vivo-10) 배지 (론자(Lonza: 미국 매릴랜드주 워커스빌)) 중에서 배양하였다. 모든 실험 24 h 전, haNK 세포에 10 Gy를 방사선 조사하였다. 건강한 지원자 공여자로부터의 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMC)를 NIH 임상 센터 혈액 은행(NIH Clinical Center Blood Bank) (NCT00001846)으로부터 입수하였다.
유세포 분석법: 사용된 항인간 MAb는 하기와 같았다: PE-EGFR (BD 바이오사이언시스(BD Biosciences: 미국 캘리포니아주 산호세)), FITC-CD16 클론 3G8 (BD 바이오사이언시스), APC-CD56 (바이오레전드(BioLegend: 미국 캘리포니아주 샌디에고)), PE-CD226 (DNAM-1) (BD 바이오사이언시스), PerCP-Cy5.5-NKG2D (BD 바이오사이언시스), PE-Cy7-퍼포린 (e바이오사이언스(eBioscience: 미국 캘리포니아주 샌디에고)). 샘플을 FACSCalibur 유세포 분석기 또는 FACSVerse (벡톤 디킨슨(Becton Dickinson: 미국 뉴저지주 프랭클린 레이크스)) 상에서 획득하였고, 플로우조(FlowJo) 소프트웨어 (트리스타, 인크.(TreeStar, Inc.: 미국 오레곤주 애슐랜드))를 사용하여 분석하였다. 이소타입 대조군 염색은 분석되는 모든 샘플에 대하여 < 5%였다.
항체 의존성 세포 세포독성 검정법: 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, 단, 명시된 바와 같이 수정하여 ADCC 검정법을 수행하였다. 제조사의 프로토콜에 따라 인간 NK 세포 단리 (음성 선별) 키트 130-092-657 (밀테니이 바이오테크(Miltenyi Biotec: 미국 캘리포니아주 샌디에고))을 사용하여 정상적인 공여자 PBMC로부터 NK 이펙터 세포를 단리시켜 > 80% 순도를 얻고, 10% 우태아 혈청을 함유하는 RPMI-1640 배지 중에서 밤새도록 휴지시켰다. 종양 세포를 수거하고, 111In으로 표지하였다. 세포를 표적으로서 96-웰 둥근 바닥 배양 플레이트에 2,000개의 세포/웰로 플레이팅하고, 10 ㎍/mL의 세툭시맙 (어비툭스(Erbitux)®; 릴리(Lilly: 미국 인디애나주 인디애나폴리스) 또는 무반응성 리툭시맙 (리특산(Rituxan)®; 비오겐(Biogen: 미국 매사추세츠주 케임브리지))을 대조군 이소타입 항체로서 그와 함께 실온에서 30 min 동안 인큐베이션시켰다. NK 세포 또는 haNK 세포를 이펙터 세포로서 첨가하였다. 본 연구에서는 다양한 이펙터:표적 세포 비를 사용하였다. 4 h 또는 20 h 후, 상청액을 수거하고, WIZARD2 자동 감마 계수기 (퍼킨엘머(PerkinElmer: 미국 매사추세츠주 월섬))를 사용하여 111In의 존재에 대하여 분석하였다. 이펙터 세포 부재하에서 표적 세포를 인큐베이션시킴으로써 자발적 방출을 측정하였고, 0.05% 트리톤(Triton) X-100 (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich: 미국 미주리주 세인트 루이스)))과 함께 인큐베이션시킴으로써 완전 용해를 측정하였다. 실험을 3중으로 수행하였다. 비(specific) ADCC 용해를 측정하였다: 용해(%) = [(실험상 cpm - 자발적 cpm) / (완전 cpm - 자발적 cpm)] x 100. NK 세포 상의 CD16 (FcgRIII)이 세툭시맙에 의해 매개되는 ADCC 용해를 고용하는지 여부를 확인하기 위해, CD16 MAb를 사용하여 CD16을 차단시켰다. 표적 세포에 첨가하기 전 2 h 동안, NK 세포를 2 ㎍/mL의 CD16 MAb (클론 B73.1; e바이오사이언스)와 함께 인큐베이션시키고, haNK 세포를 50 ㎍/mL의 CD16 MAb와 함께 인큐베이션시켰다.
CD16 ( FcgRIIIa ) 유전자형 분석: QIAamp DNA 블러드 미니티 키트(QIAamp DNA Blood Mini Kit) (퀴아젠(Qiagen: 미국 캘리포니아주 발렌시아))를 사용하여 DNA를 건강한 공여자의 PBMC로부터 추출하고, 사용시까지 -80℃에서 보관하였다. CD16 (rs396991; 라이프 테크놀러지즈(Life Technologies: 미국 매사추세츠주 월섬))에 대한 택맨(TaqMan) 어레이를 사용하는 대립유전자-특이적 액적 디지털 중합효소 연쇄 반응 (PCR)을 이용하여 발린 (V) 대 페닐알라닌 (F)인 158번 아미노산 위치의 CD16의 다형성을 측정하였다. 반응 반응 믹스를 제조하고, 1 ㎕의 유전자형분석 DNA를 첨가하였다. PCR 반응을 바이오-래드(Bio-Rad) T100 열 순환기 (바이오-래드: 미국 캘리포니아주 허큘리스)에서 95℃에서 10 min, 94℃에서 30 sec, 및 60℃에서 1 min으로 40 사이클 동안 수행하였다. 바이오-래드 QX200 액적 판독기에서 플레이트를 판독하였다. 데이터를 바이오-래드 콴타소프트(QuantaSoft) v.1.5 소프트웨어를 이용하여 분석하였다.
통계학적 분석: ADCC 검정법에 의해 획득한 데이터 분포에서의 유의차는 양측 분포를 포함하는 쌍별 스튜던츠 t 검정에 의해 측정하였고, 프리즘(Prism) 6.0f 소프트웨어 (그래프패드 소프트웨어 인크.(GraphPad Software Inc.: 미국 캘리포니아주 라호야))를 이용하여 P 값으로서 기록하였다.
CD16a 다형성-유전자형 분석된 NK 세포 및 haNK 세포의 표현형: 일부 개체로부터의 NK 세포는 암 요법용으로서 강력한 세포독성 이펙터일 수 있다. 그러나, 환자로부터 충분한 개수의 기능적으로 활성인 NK 세포를 수득하는 데에는 기술상 도전과제가 존재할 수 있다. 대안으로서, NK-92를 비롯한 수개의 세포독성 NK 세포주가 생성되었다. haNK로 지정된 상기 NK-92 세포는 최근 IL-2 및 고친화성 (ha) CD16 V158 FcγRIIIa 수용체를 내인적으로 발현하도록 조작된 것이다 (haNK 세포, 난퀘스트 (미국 캘리포니아주 90232 컬버 시티 제퍼슨 블러바드 9920)로부터 상업적으로 이용가능). 본 발명자는 CD16a 다형성-유전자형 분석된 정상적인 공여자 NK 세포의 표현형 (CD56, DNAM-1, NKG2D, 퍼포린, 및 CD16)과 haNK 세포의 표현형을 비교하였다.
주어진 마커를 발현하는 세포의 비율에 있어서는 단지 경미한 차이만 있었지만, 평균 형광 강도에 의해 측정된 바 (MFI), 발현 수준에 있어서는 도 2의 패널에 제시된 바와 같이, 상당한 차이가 있는 것으로 관찰되었다. NK VV 공여자와 비교하여, haNK 세포의 경우, CD56의 MFI는 20배 더 높았고 (도 2, 패널 A), DNAM-1의 발현은 2.9배 더 높았고 (도 2, 패널 B), NKG2D의 발현은 1.8배 더 높았다 (도 2, 패널 C). 특히, 퍼포린 발현에 있어서는 NK 세포와 haNK 세포 사이에 어떤 차이도 없었고 (도 2, 패널 D), CD16의 평균 MFI는 FF 공여자 및 haNK 세포와 비교하였을 때, VV 공여자에서 1.5배 더 높았다 (도 2, 패널 E).
척색종 세포주는 EGFR을 발현하는 것으로 앞서 밝혀졌고, 본 발명자들은 4개의 인간 척색종 세포주: JHC7, UM-Chor1, U-CH2, 및 MUG-Chor1을 이용하여 상기 결과를 정성적으로 확인하고, 확장시켰으며, 예시적인 결과는 도 3에 제시되어 있다 (삽입된 수치는 양성 세포(%) 및 평균 형광 강도 (MFI)를 나타낸다). 보여지는 바와 같이, 비록 EGFR의 절대 발현 수준은 조직 배양물 밀도 및 배양 시간에 따라 조정될 수 있지만, 유세포 분석법에 의해 측정된 바, 4개의 척색종 세포주는 13% 내지 80% EGFR을 발현한다.
본 발명자는 척색종 세포주에서, 건강한 공여자로부터의 NK 세포를 이펙터로서 사용하는 세툭시맙 매개 ADCC를 측정하기 위해 시험관내 검정법을 추가로 수행하였다. 도 4, 패널 A에 제시된 바와 같이, 세툭시맙은 JHC7 세포 (13.7배; P < 0.01), UM-Chor1 세포 (10.5배; P < 0.01), U-CH2 세포 (83.5배; P < 0.01), 및 MUG-Chor1 세포 (59배; P < 0.01)에서 이소타입 대조군 항체에 비해 NK-세포 용해를 유의적으로 증가시켰다. 특히, 세툭시맙 단독 (NK 세포 부재)의 것은 척색종 세포의 용해를 매개하지 못했다 (데이터는 제시되지 않음). ADCC를 통해 NK-세포 용해는 NK 이펙터 세포 상의 CD16 (FcgRIII)이 표적 세포를 인식하는 항체의 Fc 부분과 상호작용할 때에 발생한다. 도 4, 패널 B에 제시된 바와 같이, CD16 중화 항체 첨가는 분석된 JHC7 및 UM-Chor1 세포주, 둘 모두에서 세툭시맙 증진된 NK-세포 용해를 억제시켰으며, 이는 세툭시맙 유도된 NK-세포 용해는 ADCC에 의해 매개되었다는 것을 시사하는 것이다. 더욱 구체적으로, 도 4의 패널 A에는 20:1인 이펙터:표적 (E:T) 비로 정상적인 공여자 NK 세포를 사용하여 4개의 척색종 세포주에 대해 수행된 ADCC 검정법의 결과가 도시되어 있다. 명시된 군을 세툭시맙과 함께 인큐베이션시켰다. 패널 B에는 20:1인 E:T 비로 정상적인 공여자 NK 세포를 사용하여 2개의 척색종 세포주를 이용하여 수행된 ADCC 검정법의 결과가 도시되어 있다. 명시된 군을 세툭시맙 및 항-CD16 항체와 함께 인큐베이션시켰다. 스튜던츠 t 검정에 의해 통계학적 분석을 수행하였고, * = P < 0.05, 오차 막대는 3중 측정값에 대한 평균 ± S.D.를 나타낸다. 본 실험은 적어도 2회 반복되었고, 유사한 결과를 얻었다.
이어서, 본 발명자는 FcgRIIIa-158 FF, VF, 또는 VV 대립유전자를 발현한 FCGR3A-유전자형 분석된 정상적인 공여자 NK 세포를 사용하여 세툭시맙에 의해 매개되는 ADCC 활성에 대해 시험관내 검정법을 수행하였다. 대조군 이소타입 항체의 경우, 도 5, 패널 A에서 모든 대립유전자 유형에 대한 막대 그래프로부터 알 수 있는 바와 같이, UM-Chor1 세포는 NK 표현형과 상관 없이, NK 세포에 의해 극도로 낮은 수준으로 사멸되었다. 그러나, 세툭시맙은 모든 NK-세포 표현형에서 NK-세포 용해를 다양한 정도로 증가시켰고: FcgRIIIa-158 FF를 발현하는 3명의 공여자로부터의 NK 세포에 의한 세툭시맙 유도된 용해는 각각 24%, 17%, 및 15%였다. 특히, 3개의 VF 공여자를 사용한 NK 세포에 의한 세툭시맙 유도된 ADCC 용해는 각각 34%, 49%, 및 32%였고, 3명의 VV 공여자로부터의 NK 세포를 이용한 경우에는 각각 51%, 66%, 및 59%의 용해를 보였다. 패널 B로부터 알 수 있는 바와 같이, 3명의 FF (19%), 3명의 VF (38%), 3명의 VV (59%) 공여자로부터의 NK 세포에 의해 유도된 세툭시맙 매개 ADCC 용해의 평균에 대해 유의적인 양의 상관관계 (R2 = 0.85)가 존재하였다. 종합해 볼 때, 상기 결과는 (haNK 세포 역시 발현하는 바) FcgRIIIa-158 V 알로타입을 발현하는 NK 세포는 척색종 세포에서 유의적으로 증진된 세툭시맙 매개 ADCC를 나타낸다는 것을 입증한다.
척색종의 세툭시맙 요법에 대한 haNK 세포의 잠재적인 유용성을 조사하기 위해, 본 발명자는 이펙터로서 haNK 세포를 사용하는 세툭시맙 매개 ADCC에 대한 시험관내 검정법을 수행하였다 (도 6A). 이소타입 대조군의 경우, haNK 세포에 의한 용해는 JHC7 세포에서는 11.8%였고, UM-Chor1 세포에서는 2.6%였다. JHC7 (1.7배; P < 0.01) 및 UM-Chor1 세포 (2.6배; P < 0.01), 둘 모두에서, 세툭시맙은 이소타입 대조군과 비교하였을 때, haNK-세포 용해를 유의적으로 증진시켰다. CD16 중화 항체의 첨가는 JHC7 및 UM-Chor1 세포주, 둘 모두에서, 세툭시맙 증진된 haNK-세포 용해를 억제시켰다 (데이터는 제시되지 않음). NK 세포는 앞서 "연속 킬러"인 것으로 밝혀졌는 바 (한 NK 세포는 최대 5개의 표적 세포를 용해시킬 수 있다), 20 h 111In-방출 검정법 또한 수행하였다 (도 6B). A의 경우, 4h 및 B의 경우, 20h 동안, 20:1인 E:T 비로 이펙터 세포로서 haNK 세포를 사용하여 2개의 척색종 세포주를 이용하여 ADCC 검정법을 수행하였다. 명시된 군을 세툭시맙 및/또는 항-CD16 항체와 함께 인큐베이션시켰다. 스튜던츠 t 검정에 의해 통계학적 분석을 수행하였고, * = P < 0.05, 오차 막대는 3중 측정값에 대한 평균 ± S.D.를 나타낸다. 본 실험은 적어도 2회 반복되었고, 유사한 결과를 얻었다.
여기서, 2개의 척색종 세포주의 용해는 패널 A에서의 4시간 데이터와 비교하였을 때, 20시간 후에 현저하게 더 컸다. 이러한 결과는 haNK 세포가 척색종 세포에서 세툭시맙을 통해 지속적인 ADCC를 유도한다는 것을 시사하는 것이다. 상대적인 친화도를 측정하기 위해, 본 발명자는 FITC-접하된 CD16 MAb의 CD16 다형성-유전자형 분석된 정상적인 공여자 NK 세포 및 haNK 세포에의 결합을 억제시킬 수 있는 세툭시맙의 능력을 비교하였다 (도 7A). 놀랍게도, 220 ㎍/mL의 세툭시맙을 통해, 4명의 FF 공여자로부터의 NK 세포에의 CD16 Ab 결합이 50% 억제되었다. FF 공여자와 비교하였을 때, 4.5배 더 낮은 농도 (49.2 ㎍/mL) 및 2.8배 더 낮은 농도 (80 ㎍/mL)의 세툭시맙이 각각 VV 공여자로부터의 정상적인 NK 세포 및 haNK 세포에의 CD16 Ab 결합을 50% 억제시키는 것으로 나타났다 (도 7B). 이러한 결과는 FcgRIIIa-158 VV를 발현하는 NK 세포 및 haNK 세포, 둘 모두가 FcgRIIIa-158 FF를 발현하는 NK 세포보다 더 높은 친화도로 세툭시맙에 결합한다는 것을 보여주는 것이다. 더욱 구체적으로, 4명의 FF 및 2명의 VV 정상적인 공여자로부터의 NK 세포 및 haNK 세포 (난퀘스트: 미국 캘리포니아주 90232 컬버 시티 제퍼슨 블러바드 9920)를 다양한 농도의 세툭시맙과, 이어서, FITC-접합된 CD16 Ab와 함께 인큐베이션시켰다. CD16 MAb 결합 억제율(%)을 상기 기술된 바와 같이 계산하였다. 패널 A는 각 공여자에 의해 제시된 CD16 MAb 결합 억제율(%)을 도시한 것이다. 패널 B는 CD16 MAb 결합의 억제율(%)의 평균을 도시한 것이다.
생체내
실시예
상기 내용에 비추어 볼 때, 바람직하게는 hanK 세포 및 세툭시맙 (또는 다른 표적화 항체)를 사용하는 표적화된 면역 요법을 보완하게 되는 추가의 치료 요법 또는 양식 또한 포함하게 되는 생체내에서의 (전형적으로, 인간에서의) 다수의 치료 프로토콜이 고려된다.
예를 들어, 하기에서 더욱 상세하게 기술되는 바와 같이, 고려되는 한 치료법이 유도 단계 및 유지 단계인 2 단계로 수행될 것이다. 바람직하게, 환자는 최대 1년 동안 유도 치료를 받게 될 것이다. 이어서, 유도 단계에서 완전 반응 (CR), 1년째 지속적인 안정 질환 (SD) 또는 지속적인 부분 반응 (PR)을 보이는 환자는 유지 단계로 진행되고, 환자는 최대 1년 동안 유지 단계로 유지될 것이다.
종양은 스크리닝 시점에 사정될 것이며, 종양 반응은 첫해 또는 완전 반응을 보일 때까지는 매 8주마다, 그리고, 2년째에는 또는 완전 반응 이후에는 매 12주마다 표적 및 비-표적 병변의 컴퓨터 단층촬영술 (CT) 또는 자기 공명 영상화 (MRI)에 의해 고형 종양의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors: RECIST) 버전 1.1에 따라서 사정될 것이다. 모든 환자에 대해, 다양한 시점 (예컨대, 치료 이전, 치료 시작 후 8주째, 및 (반응에 의존하여) 잠재적으로 연장된 치료 기간 동안)에 수집된 샘플에 대하여 예비 종양 분자 프로파일링이 수행될 것이다. 면역 및 ctDNA/ctRNA 분석을 위해 통상의 채혈 동안 첫해 또는 완전 반응을 보일 때까지는 매 6주마다, 그리고, 2년째에는 또는 완전 반응 이후에는 매 8주마다 별개의 혈관이 수집될 것이다.
고려되는 예시적인 치료 요법은 면역원성 세포 사멸 (ICD)을 최대화시키기 위해 및 암 세포에 대한 선천 및 적응 면역 반응을 증강시키고, 유지시키기 위해 백신 성분, 저용량 메트로노믹 화학요법 (LDMC), 세툭시맙, NK 세포 요법, 저선량 방사선 요법, IL-15 초효능제, 및 체크포인트 억제제의 조합을 포함할 것이다. 더욱 구체적으로, 치료는 하기 방식에 의해 면역편집의 회피 단계를 방해하도록 디자인된다: (a) 바람직하게, LDMC에 의해 종양 미세환경 (TME)에서 잠재적인 면역억제를 완화시켜 TME에서 면역억제에 기여하는 Treg, MDSC 및 M2 대식세포의 밀도를 감소시키는 것; (b) 바람직하게, LDMC 및 저선량 방사선 요법을 통해 ICD 신호를 유도하고, 조정하여 종양 세포의 항원성을 증가시키는 것. 세툭시맙 및 아벨루맙은 ADCC 및 세포독성 T 세포 활성을 증진시키는 데 사용될 것이다; (c) 바람직하게, 암 백신 및 IL-15 초효능제에 의해 수지상 및 T 세포를 조절하여 종양-특이적 세포독성 T 세포 반응을 증진시키는 것; (d) 선천 면역계를 증강시키는 데 바람직하게, (예컨대, 세툭시맙과 함께 조합하여) NK 세포 요법을 사용하여 선천 면역 반응을 증진시키는 것이 사용될 것이며, 내인성 및 도입된 NK 세포의 활성을 증진시키는 데 IL-15 초효능제가 사용될 것이다. (e) 종양 세포 NK 리간드를 상향조절하여 NK 세포의 종양 세포독성를 증진시키는 저분할 선량 방사선 요법; 및 면역 반응을 유지시키는 것. 체크포인트 억제제는 장기간의 항암 면역 반응을 촉진시키는 데 사용될 것이다.
그러한 취지에서, 예시적인 치료에 포함되는 적합한 작용제는 하기 표 1에 요약되어 있다. 그러므로, 종양 성장을 가능하게 하는 상이하지만, 상보적인 기전을 동시에 표적화하는 작용제들을 조합함으로써, 치료 요법은 항암 활성을 최대화시키고, 치료에 대한 반응 지속 기간을 연장시키는 것을 목적으로 한다는 것을 인지하여야 한다. 또한 치료는 전형적으로 2 단계: 유도 단계 및 유지 단계로 투여될 것이다. 유도 단계의 목적은 종양 세포에 대한 면역 반응을 자극시키고, TME에서의 면역억제를 완화시키고자 하는 것이다. 유지 단계의 목적은 종양 세포에 대한 지속적인 면역계 활성을 지속시켜 지속가능한 치료 반응을 생성하고자 하는 것이다.
<표 1>
알독소루비신 히드로클로라이드 (HCl): 알독소루비신 HCl은 항암제 독소루비신의 알부민 결합 프로드럭이다. 종양 내 혈관구조의 투과성 증진에 기인하여, 혈장 알부민은 우선적으로 고형 종양에 축적된다. 알독소루비신 HCl은 독소루비신 분자에 접합된 티올 반응성 말레이미드 기를 통해 순환 알부민에 결합하고; 알부민에의 결합으로 그 결과, 고형 종양의 표적화 및 고형 종양에의 알독소루비신 HCl 프로드럭의 축적이 이루어진다. 가정컨대, 독소루비신은 DNA의 인터칼레이션, 토포이소머라제 II 억제, 아폽토시스 유도, RNA 합성 억제, 및/또는 세포막과의 상호작용을 비롯한 다수의 기전을 통해 작용하는 것으로 여겨져 왔다. 알독소루비신 HCl의 화학명은 N-[(E)-[1-[(2S,4S)-4-[(2R,4S,5S,6S)-4-아미노-5-히드록시-6-메틸옥산-2-일]옥시-2,5,12-트리히드록시-7-메톡시-6,11-디옥소-3,4-디히드로-1H-테트라센-2-일]-2-히드록시에틸리덴]아미노]-6-(2,5-디옥소피롤-1-일)헥산아미드; 히드로클로라이드이다. 알독소루비신은 박스터 온콜로지(Baxter Oncology)에 의해 제조된 것이다.
ALT-803 (재조합 인간 초효능제 인터루킨-15 (IL-15) 복합체 [이는 또한 IL 15N72D:IL-15RαSu/IgG1 Fc 복합체로도 공지]): ALT-803은 이량체 인간 IL-15 수용체 α (IL-15Rα) 수시 도메인/인간 IgG1 Fc 융합 단백질에 고친화도로 회합된 인간 IL-15 변이체의 두 단백질 서브유니트로 이루어진 IL-15 기반 면역자극성 단백질 복합체이다. IL-15 변이체는, 헬릭스 C의 72번 위치의 아스파라긴이 아스파르테이트로 치환된 (N72D), 성숙한 인간 IL-15 사이토카인 서열을 포함하는 114개의 아미노산 폴리펩티드이다. 인간 IL-15Rα 수시 도메인/인간 IgG1 Fc 융합 단백질은 Fc 도메인을 함유하는 인간 IgG1 CH2-CH3 영역 (232개의 아미노산)에 연결된 인간 IL-15 수용체 α 서브유니트 (IL-15Rα) (성숙한 인간 IL-15Rα 단백질의 아미노산 1-65)의 수시 도메인을 포함한다. N72D 치환을 제외하면, 단백질 서열은 모두 인간의 것이다. ALT-803은 알토르 바이오사이언시스(Altor Biosciences)에 의해 제조된 것이다.
ETBX-051 (Ad5 [E1-, E2b-]-브라큐리 백신): ETBX-051은 E1, E2b, 및 E3 유전자 영역의 제거, 및 변형된 h브라큐리 유전자의 삽입에 의해 변형된 Ad5 기반 벡터이다. 변형된 h브라큐리 유전자는 세포독성 T-림프구 (CTL) 항종양 면역 반응을 증가시키도록 디자인된 효능제 에피토프를 함유한다. ETBX-051은 에투빅스(Etubics)에 의해 제조된 것이다.
ETBX-061 (Ad5 [E1-, E2b-]-뮤신 1 [MUC1] 백신): ETBX-061은 E1, E2b, 및 E3 유전자 영역의 제거, 및 변형된 인간 MUC1 유전자의 삽입에 의해 변형된 Ad5 기반 벡터이다. 변형된 MUC1 유전자는 CTL 항종양 면역 반응을 증가시키도록 디자인된 효능제 에피토프를 함유한다. ETBX-061은 에투빅스에 의해 제조된 것이다.
GI-6301 (브라큐리 효모 백신): GI-6301은 h브라큐리 온코단백질을 발현하는 열 사멸된 S. 세레비시아에(S. cerevisiae) 효모 기반 백신이다. 브라큐리 항원은, 벡터 내 항원 축적을 촉진시키기 위하여 h브라큐리 서열에 부착된 N-말단 MADEAP (Met-Ala-Asp-Glu-Ala-Pro) 모티프, 및 웨스턴 블롯팅에 의한 분석을 위한 C-말단 헥사히스티딘 에피토프 태그를 갖는 전장의 단백질이다. h브라큐리 단백질의 발현은 구리 유도성 CUP1 프로모터에 의해 제어된다. GI-6301은 글로브이뮨(GlobeImmune)에 의해 제조된 것이다.
haNK™ NK-92 [CD16.158V, ER IL-2], 주입용 현탁액 (주입용 haNK™): NK-92 [CD16.158V, ER IL-2] (고친화성 활성화된 자연 살해 세포주, [주입용 haNK™])는 내인성, 세포내 유지 IL-2를 생산하고, CD16, 고친화성 (158V) Fc 감마 수용체 (FcγRIIIa/CD16a)를 발현하도록 조작된 인간, 동종이계, NK 세포주이다. 표현형분석에 따르면, haNK 세포주는 CD56+, CD3-, 및 CD16+이다.
haNK 세포주는 모체 활성화된 NK (aNK) 세포주 (NK-92)를 IL-2 및 CD16 수용체의 고친화성 변이체를 함유하는 비시스트로닉 플라스미드 벡터로 형질감염시킴으로써 개발되었다. 플라스미드는 암피실린 내성 카세트를 함유하고, 트랜스진의 발현을 위해 사용된 프로모터는 SV40 폴리아데닐화 서열을 포함하는 신장 인자 1 알파이다. 플라스미드는 전염성 해면상 뇌병증 미발생 조건하에서 제조되었고, 이중 어느 것도 형질전환 특성을 갖지 않는, 인간 기원의 CD16 및 IL-2 서열을 함유한다. 주입용 haNK™은 CD16 수용체의 고친화성 변이체의 삽입 결과로서 증진된 CD16 표적화 ADCC 능력을 가진다. haNK 세포는 난퀘스트에 의해 제조된 것이다.
아벨루맙 (화이자(Pfizer)로부터 바벤시오(BAVENCIO)® 정맥내 [IV]용 주사액으로서 상업적으로 이용가능): 아벨루맙은 인간 면역억제성 PD-L1 단백질에 대한 인간 IgG1 람다 모노클로날 항체이고, 잠재적인 면역 체크포인트 억제성 및 항신생물성 활성을 가진다. 아벨루맙의 분자량은 147 kDa이다. 아벨루맙은 PD-L1 상호작용을 억제시킴으로써 T 세포 및 적응 면역계의 활성화를 가능하게 하는 것으로 여겨진다. Fc-영역을 유지시킴으로써, 아벨루맙은 선천 면역계를 고용하고, ADCC를 유도하는 것으로 여겨진다.
세툭시맙 (일라이 릴리(Eli Lilly)로부터 어비툭스® IV용 주사액으로서 상업적으로 이용가능): 세툭시맙은 인간 EGFR의 세포외 도메인에 특이적으로 결합하는 재조합, 인간/마우스 키메라 모노클로날 항체이다. 세툭시맙은 인간 IgG1 중쇄 및 카파 경쇄 불변 영역과 함께 뮤린 항-EGFR 항체의 Fv 영역으로 구성되고, 분자량은 대략 152 kDa이다. 세툭시맙은 포유동물 (뮤린 골수종) 세포 배양물에서 생산된 것이다. 세툭시맙은 pH 7.0 내지 7.4의, 멸균, 투명, 무색 액체이며, 쉽게 육안으로 관찰 가능한, 백색의 비정질 세툭시맙 미립자를 소량 함유할 수 있다. 세툭시맙은 100 mg (50 mL) 또는 200 mg (100 mL) 1회용 바이알 중에 2 mg/mL 농도로 공급된다. 세툭시맙은 8.48 mg/mL 염화나트륨, 1.88 mg/mL 인산나트륨 이염기성 7수화물, 0.41 mg/mL 일염기성 1수화물, 및 주사용수, USP를 함유하고, 보존제는 함유하지 않는 액제로 제제화된 것이다.
시클로포스파미드 (시클로포스파미드 경구용 캡슐; 또는 시클로포스파미드 정제, USP로서 상업적으로 이용가능): 시클로포스파미드는 질소 머스타드와 화학적으로 관련된, 합성 항신생물성 약물이다. 시클로포스파미드의 화학명은 2-[비스(2-클로로에틸)아미노]테트라히드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 2-옥시드 일수화물이고, 분자식은 C7H15Cl2N2O2P·H2O이고, 분자량은 279.1이다. 각 경구용 캡슐은 25 mg 또는 50 mg 시클로포스파미드 (무수, USP)를 함유한다.
체부 정위적 방사선 요법 (SBRT): SBRT는 종래의 분할 외부 빔 방사선에 대한 안전하고, 효과적인 대안으로서 출현하였다. SBRT는 제한된 수의 분할로 절제 선량의 방사선을 정확하게 전달할 수 있는, 고도의 입체조형 외부 빔 방사선 기술이다. 임상전 데이터는 분할당 비교적 큰 선량 (6-8 Gy)이 종양 항원에 대하여 면역 반응을 유도할 수 있다고 제안한다. SBRT 치료시에 관찰되는 선량의 급격한 하락을 통해 분할당 고선량이 달성될 수 있고, 이로써, 인접한 중요 구조에의 제한된 방사선 노출이 이루어질 수 있다.
가장 전형적으로, 환자는 분할당 최대 8 Gy인 선량으로 실행가능한 종양 부위 1개당 (최대 5개 부위) 4 분할 방사선을 받게 될 것이다. 위험 기관 (OAR) 선량 제한을 달성할 수 없는 경우, 치료 의사의 재량으로 선량은 분할당 6 Gy로 감소될 수 있다. 방사선 치료는 처음 2회의 치료 사이클 동안 매 21일마다 2회에 걸쳐 투여될 것이다. 단일 치료 계획은 요법 개시 이전에 각 병변에 대하여 고안될 것이다. 분할 사이의 시간을 고려하여, 분할 사이에 (방사선 사진술로 관찰되는 바, 또는 임상 검사에 의해) 유의적인 종양 퇴행이 발생하였다면, 방사선 종양전문의의 재량으로 반복된 CT 시뮬레이션 및 치료 계획 조정이 수행될 수 있다. 치료 계획을 변경하는 것은 오직 명백하게 종양이 병발되지 않고, 종양 퇴행의 결과로서 GTV로 나뉠 수 있는 정상 조직 또는 중요한 구조를 배제시키기 위해서만 진행되어야 한다.
중요한 정상 구조에 해를 입히지 않고 지키기 위해 치료 의사에 의해 적절하다고 인정된다면, 80% 커버리지 정도로 낮게 감소시키는 것도 허용가능한 것으로 간주되지만, 방사선 선량은 PTV의 95%가 처방 선량 이상을 받도록 처방될 것이며; 상기 경우, 처방 선량의 95% 미만을 받은 영역은 PTV 주변부 및 GTV 외부로 제한되어야 한다. SBRT에 따른 고도한 선량 비균질성이 예상된다. 이에, 상기 중심의 "핫스팟"이 예상되고, 처방 선량은 PTV 내에서 최대 선량의 60 90% 범위 내에 포함되어야 한다. 방사선 선량 계산은 조직 비균질성 보정을 사용하여 수행될 것이다.
본 발명의 대상을 제한하지 않으면서, 고려되는 제약 작용제 및 방사선은 하기 표 2에 열거된 예시적인 투여량에 따라 투여될 것이다. 물론, 환자 및 질환 특이적 인자 (예컨대, 성별, 체중, 질환 반응 또는 진행, 유해 반응 등)가 특정 투여량 및 스케줄의 변화에 영향을 줄 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
<표 2>
유도 단계를 위한 전형적인 치료 계획은 도 8에 제시되어 있고, 유지 단계를 위한 전형적인 치료 계획은 도 9에 제시되어 있다.
예를 들어, 약 8주 (최소) 내지 약 1년 (최대) 동안 지속되는, 유도 단계를 위한 예시적인 치료 요법이 고려된다. 치료는 하기와 같이, 최대 2년의 치료 기간 동안 반복되는 3주 사이클을 포함할 것이다:
매 3주마다 1일째 및 8일째: 알독소루비신 HCl (대략 30분에 걸쳐 80 mg/㎡ IV ).
매 3주마다 1-5일째: 시클로포스파미드 (경구 [PO]에 의해 25 mg, 1일 2회 [BID]).
3 사이클 동안 매 3주마다, 이어서, 그 이후, 매 9주마다 5일 (±1일)째: Ad5 기반 백신: ETBX-051 (브라큐리) 및 ETBX-061 (MUC1), (1 x 1011개의 바이러스 입자 [VP]/백신/용량 피하 [SC]).
매 3주마다 8일째: 아벨루맙 (대략 1시간에 걸쳐 10 mg/kg IV).
매 3주마다 8-12일째: 시클로포스파미드 (경구 [PO]에 의해 25 mg, 매일).
매 3주마다 8일째 및 15일째: SBRT (방사선 종양전문의에 의해 결정된 정확한 선량인 8 Gy를 초과하지 않음; 오직 처음 2 사이클 동안만).
매 3주마다 9일째: ALT-803 (10 ㎍/kg SC, haNK 주입 적어도 30분 전); haNK (2 x 109개의 세포/용량 IV); 세툭시맙 (250 mg/㎡ IV).
매 3주마다 11일째: haNK (2 x 109개의 세포/용량 IV).
3 사이클 동안 매 3주마다, 그 이후, 매 9주마다 11일째: 효모 기반 백신: GI-6301(브라큐리) (80 효모 단위 [YU]/용량 SC).
매 3주마다 16일째: ALT-803 (10 ㎍/kg SC, haNK 주입 적어도 30분 전); haNK (2 x 109개의 세포/용량 IV); 세툭시맙 (250 mg/㎡ IV).
매 3주마다 18일째: haNK (2 x 109개의 세포/용량 IV).
유도 단계에서 마지막 치료 완료 후 최대 1년 동안 지속될 수 있는, 유지 단계를 위한 예시적인 치료 요법은 하기와 같이 반복되는 사이클을 포함할 것이다:
매 3주마다 1일째: 아벨루맙 (대략 1시간에 걸쳐 10 mg/kg IV); 세툭시맙 (250 mg/㎡ IV); ALT-803 (10 ㎍/kg SC) (haNK 주입 적어도 30분 전); haNK (2 x 109개의 세포/용량 IV).
매 9주마다 1일째: Ad5 기반 백신: ETBX-051 (브라큐리) 및 ETBX-061 (MUC1) (1 x 1011개의 VP/백신/용량 SC); 효모 기반 백신: GI-6301 (브라큐리) (80 YU/용량 SC), Ad-5 기반 백신 투여 후 대략 2시간 경과시.
종양 반응 평가를 위해, 환자는 스크리닝시 (치료 이전 최대 28일째인 시점) CT 및/또는 MRI 영상화에 의해 종양 부하에 대하여 평가를 받게 되는 것으로 고려된다. 종양 반응에 대한 후속 평가는 (앞서 기술된 바와 같이, 치료 시점에 따라) 1차 치료 투여 후 매 8주 또는 12주 (±7일)마다 진행될 것이다. 영상화는 PD가 문서로 기록될 때까지, 또는 대상체가 연구 후속 조치를 완료할 때까지 계속 진행될 것이다. RECIST 버전 1.1에 따른 질환 진행이 처음 관찰될 때, 종양 가짜진행은 배제시키기 위해 최초 PD 사정 후 4-6주째에 영상화 사정이 수행될 것이다. 반응 (PR 또는 CR)을 보인 환자의 경우, 최초 반응 후 4-6주째에 확인 영상화 사정이 수행될 것이다. 평가는 흉부, 복부, 골반 (기준선에서 공지된 골발 질환이 존재하지 않는다면, 임의적), 및 뇌 (오직 증상/소견에 기초하여 임상적으로 증명된 경우에만)의 CT 및/또는 MRI 스캔을 포함할 수 있다.
치료에 앞서, 반응에 대하여 후속 처리되는 종양 병변은 위치에 의해 명확하게 확인될 것이며, 표적 또는 비-표적 병변으로서 선택 및 분류될 수 있다. 표적 병변은 CT, PET-CT, 또는 MRI를 사용하였을 때, 슬라이스 두께는 ≤ 5 mm이고, 적어도 1개의 치수가 ≥ 10 mm로 정확하게 측정될 수 있는 상기 병변을 포함한다. 단축 직경이 ≥ 15 mm인 악성 림프절이 표적 병변으로 간주될 수 있다. 기준선에서 통틀어, 기관당 최대 2개까지의 표적 병변 내지 5개의 표적 병변이 확인될 것이다. 상기 병변은 모든 병발 기관을 나타내어야 하고, 그의 크기 (가장 긴 직경을 갖는 것) 및 정확한 반복 측정을 위한 그의 적합성에 대하여 선택되어야 한다. 모든 표적 병변에 대한 가장 긴 병변 직경 (LLD)의 총합이 계산될 것이며, 기준선 총합 LLD로서 기록될 것이다. 표적 병변으로서 확인된 악성 림프절의 경우, LLD 총합 계산에 단축 직경이 사용될 것이다. 모든 다른 병변 (또는 질환 부위)은 비표적 병변 (골 병변 포함)으로 확인되어야 한다.
기준선 이후의 모든 반응 사정은 기준선에서 확인된 병변과 동일한 병변에 대하여 진행되어야 한다. 대상체 안전상 변경되어야 하지 않는다면 (예컨대, 조영 매질에 대한 알레르기 반응), 기준선에서 병변을 확인/평가하는 데 사용된 동일한 사정 모드(들) (예컨대, CT 또는 MRI)가 연구 진행 과정 전 기간 도안에 걸쳐 사용되어야 한다.
종양 분자 프로파일링을 위해, 전혈로부터의 비-종양 세포 대비 조직으로부터의 종양 세포의 게놈 서열 분석을 수행하여 질환 진행 및/또는 치료에 대한 반응에 기여할 수 있는 종양-특이적 게놈 변이를 확인하는 것이 고려된다. RNA 서열분석은 발현 데이터를 제공하고, DNA 돌연변이와의 관련성을 제공하기 위해 수행될 것이다. 정량적 프로테오믹스 분석은 특이적인 단백질의 절대량을 결정하여 질환 진행과 상관관계가 있는 유전자의 발현을 확인하고, 반응에 대한 컷오프 값을 결정하기 위해 수행될 것이다.
종양 분자 프로파일링은 바람직하게, 차세대 서열분석 및 질량 분석법 기반 정량적 프로테오믹스에 의해 FFPE 종양 조직 및 전혈 (종양 조직에 대한 대상체 매칭의 정상적인 비교자)에 대해 수행될 것이다. 생검으로부터의 종양 조직은 또한 치료 시작 후 8주째에 수집될 것이다. 추가로, 추가의 종양 생검이 수행될 경우, 추가의 종양 분자 프로파일링이 역시 상기 샘플에 대해 수행될 것이다.
예를 들어, 종양 조직 및 전혈 샘플은 조직 표본 키트 및 혈액 표본 키트에 포함된 설명서 카드에 따라 수집 및 배송될 것이다. FFPE 종양 조직 표본은 전형적으로 종양 DNA, 종양 RNA, 및 종양 단백질 추출을 위해 사용된다. 전혈 샘플은 전형적으로 대상체의 정상적인 DNA 추출을 위해 사용된다. 종양 조직 및 전혈은 CLIA 공인 및 CAP 승인 임상 실험실 (예컨대, 난트오믹스, LLC.(NantOmics, LLC.); 리서치Dx, LLC.(ResearchDx, LLC.); 및 익스프레션 패솔러지, 인크. dba 온코플렉스 다이애그노스틱스(Expression Pathology, Inc. dba OncoPlex Diagnostics))에서 프로세싱될 것이다.
면역 분석: 면역 분석을 위한 전혈은 통상적인 채혈 동안 유도 단계에서는 매 6주마다, 및 유지 단계에서는 매 8주마다, 및 치료 종료시 수집될 것이다. 종양 생검이 스크리닝시 수행될 경우, 면역 분석을 위한 혈액 샘플은 생검 이전에 수집될 수 있다. 혈액 샘플은 측정되는 실험실에 보관될 것이다. 면역 반응은 표준 면역 검정법에 의해 평가될 것이다. 요법 유도 면역 변화와 대상체 결과 사이의 상관관계에 대해 사정될 것이다.
순환 종양 DNA 및 RNA 검정법: 요법 동안 종양은 진화하고, 약물 내성 세포가 출현하게 되며, 이는 검출이 어렵고, 이로 인해 종양은 초기 치료에 대해 내성화될 수 있다. ctDNA 및 ctRNA에 대한 혈액 기반 시험은 약물 내성 종양 세포의 출현을 추적할 수 있고, 환자를 위한 새로운 약물 표적 및 치료 옵션을 확인할 수 있다. 이를 위해, ctDNA/ctRNA 분석을 위한 전혈은 연구에 등록한 대상체에 대해 스크리닝 동안, 통상적인 채혈 동안 유도 단계에서는 매 6주마다, 및 유지에서는 매 8주마다, 및 치료 종료시 수집될 것이다. 종양 생검이 스크리닝시 수행될 경우, ctDNA 및 ctRNA 분석을 위한 혈액 샘플은 생검 이전에 수집되어야 한다. ctDNA 및 ctRNA에서 특이적인 종양- 및 면역-관련 피분석물의 발현 수준은 qPCR 및 가능하게는 다른 방법 (DNA/RNA 서열분석)에 의해 측정되고, 대상체 결과와의 상관관계에 대해 분석될 것이다.
본원 설명에서 및 하기 청구범위 전역에 걸쳐 사용되는 바, 단수의 의미는 문맥상 달리 명시하지 않는 한, 복수 지시 대상을 포함한다. 또한, 본원 설명에서 사용되는 바, "내"라는 의미는 문맥상 달리 명시하지 않는 한, "내" 및 "상"을 포함한다. 추가로, 및 문맥상 달리 명시하지 않는 한, "~에 커플링된"이라는 용어는 직접 커플링 (서로에 커플링된 두 구성 요소가 서로 접촉하고 있는 경우) 및 간접 커플링 (적어도 하나의 추가 구성 요소가 두 구성 요소 사이에 위치하는 경우), 둘 모두를 포함한다. 그러므로, "~에 커플링" 및 "~와 커플링"이라는 용어는 동의어로서 사용된다. 문맥상 반대로 명시되지 않는 한, 본원에 기술된 모든 범위들은 그의 종점을 포함하는 것으로 해석되어야 하고, 제한이 없는 범위들은 상업적으로 실용적인 값을 포함하도록 해석되어야 한다. 유사하게는, 문맥상 반대로 명시되지 않는 한, 값의 모든 목록은 중간값들을 포함하는 것으로 간주되어야 한다.
본원에서 본 발명의 개념으로부터 벗어나지 않고 이미 기술된 것들 이외의 더 많은 수정이 가능하다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명하여야 한다. 그러므로, 본 발명의 대상은 첨부된 청구범위의 범주를 제외하고는 제한되지 않는다. 또한, 명세서 및 청구범위 둘 모두를 해석함에 있어서, 모든 용어는 맥락과 일치하는 가능한 가장 넓은 방식으로 해석되어야 한다. 특히, "포함한다" 및 "포함하는"이라는 용어는 언급된 구성 요소, 성분 또는 단계가 존재할 수 있거나, 활용될 수 있거나, 분명하게 언급되지 않은 다른 구성 요소, 성분 또는 단계와 조합될 수 있다는 것을 나타내는, 비-배타적인 방식으로 구성 요소, 성분 또는 단계를 언급하는 것으로 해석되어야 한다. 명세서 청구범위가 A, B, C.... 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것 중 적어도 하나를 언급하는 경우, 본문은 A + N, B + N 등이 아닌, 상기 군으로부터의 단 하나의 구성 요소를 요구하는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (75)
- 척색종 치료를 필요로 하는 환자에게 항-EGFR 항체 및 고친화성 NK (haNK) 세포를 척색종을 치료하는 데 효과적인 투여량으로 공동 투여하는 단계를 포함하는, 척색종을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 항-EGFR 항체가 인간 EGFR에 대하여 결합 특이성을 갖는 모노클로날 항체인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 항-EGFR 항체가 IgG1인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항-EGFR 항체가 인간화 비-인간 항-EGFR 항체인 방법.
- 제1항에 있어서, 항-EGFR 항체가 세툭시맙인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항-EGFR 항체가 100 mg/㎡ 내지 1,000 mg/㎡의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항-EGFR 항체가 haNK 세포와 동시에 공동 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항-EGFR 항체가 haNK 세포의 표면 상에 발현된 고친화성 CD16 변이체에 결합되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, haNK 세포가 5x105개의 세포/kg 내지 5x108개의 세포/kg의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, haNK 세포가 NK92 유도체인 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, haNK 세포가 재조합 IL2를 추가로 발현하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, haNK 세포가 적어도 하나의 억제성 수용체의 발현이 감소되도록 유전자 조작된 것인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, haNK 세포가 투여 이전에 적어도 500 cGy의 방사선 선량으로 방사선 조사되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 추가의 암 치료를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제14항에 있어서, 추가의 암 치료가 면역 요법을 포함하는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 면역 요법이 환자- 및 종양-특이적 네오에피토프를 발현하는 재조합 효모 또는 재조합 바이러스의 투여를 포함하는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 면역 요법이 브라큐리를 발현하는 재조합 효모 또는 재조합 바이러스의 투여를 포함하는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 추가의 암 치료가 화합요법을 포함하는 것인 방법.
- 제18항에 있어서, 화합요법이 알독소루비신, 시클로포스파미드, 이리노테칸, 겜시타빈, 카페시타빈, 5-FU, FOLFIRI, FOLFOX, 및 옥시플라틴 중 적어도 하나의 투여를 포함하는 것인 방법.
- 제14항에 있어서, 추가의 암 치료가 방사선 요법을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 항-EGFR 항체가 인간 EGFR에 대하여 결합 특이성을 갖는 모노클로날 항체인 방법.
- 제1항에 있어서, 항-EGFR 항체가 IgG1인 방법.
- 제1항에 있어서, 항-EGFR 항체가 인간화 비-인간 항-EGFR 항체인 방법.
- 제1항에 있어서, 항-EGFR 항체가 세툭시맙인 방법.
- 제1항에 있어서, 항-EGFR 항체가 100 mg/㎡ 내지 1,000 mg/㎡의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 항-EGFR 항체가 haNK 세포와 동시에 공동 투여되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 항-EGFR 항체가 haNK 세포의 표면 상에 발현된 고친화성 CD16에 결합되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, haNK 세포가 5x105개의 세포/kg 내지 5x108개의 세포/kg의 투여량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, haNK 세포가 NK92 유도체인 방법.
- 제1항에 있어서, haNK 세포가 재조합 IL2를 추가로 발현하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, haNK 세포가 적어도 하나의 억제성 수용체의 발현이 감소되도록 유전자 조작된 것인 방법.
- 제1항에 있어서, haNK 세포가 투여 이전에 적어도 500 cGy의 방사선 선량으로 방사선 조사되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 환자에게 추가의 암 치료를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제33항에 있어서, 추가의 암 치료가 면역 요법을 포함하는 것인 방법.
- 제34항에 있어서, 면역 요법이 환자- 및 종양-특이적 네오에피토프를 발현하는 재조합 효모 또는 재조합 바이러스의 투여를 포함하는 것인 방법.
- 제34항에 있어서, 면역 요법이 브라큐리를 발현하는 재조합 효모 또는 재조합 바이러스의 투여를 포함하는 것인 방법.
- 제33항에 있어서, 추가의 암 치료가 화합요법을 포함하는 것인 방법.
- 제37항에 있어서, 화합요법이 이리노테칸, 겜시타빈, 카페시타빈, 5-FU, FOLFIRI, FOLFOX, 및 옥시플라틴 중 적어도 하나의 투여를 포함하는 것인 방법.
- 제33항에 있어서, 추가의 암 치료가 방사선 요법을 포함하는 것인 방법.
- 항-EGFR 항체 및 유전자 조작된 NK 세포를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 CD16의 고친화성 변이체는 유전자 조작된 NK 세포의 표면 상에서 발현되고, 항-EGFR 항체는 임의적으로 유전자 조작된 NK 세포의 CD16의 고친화성 변이체에 결합되는 것인 제약 조성물.
- 제40항에 있어서, 항체가 모노클로날 항체인 제약 조성물.
- 제40항 또는 제41항에 있어서, 항체가 IgG1인 제약 조성물.
- 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 항체가 인간화 비-인간 항-EGFR 항체인 제약 조성물.
- 제40항에 있어서, 항체가 세툭시맙인 제약 조성물.
- 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 유전자 조작된 NK 세포가 NK 92 유도체인 제약 조성물.
- 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 유전자 조작된 NK 세포가 재조합 IL2를 추가로 발현하는 것인 제약 조성물.
- 제40항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 유전자 조작된 NK 세포가 적어도 하나의 억제성 수용체의 발현이 감소되도록 유전자 조작된 것인 제약 조성물.
- 제40항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 유전자 조작된 NK 세포가 적어도 500 cGy의 방사선 선량을 받은 방사선 조사된 세포인 제약 조성물.
- 제40항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 주입용으로 제제화되고, 1x106개의 세포 내지 5x109개의 세포를 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제40항에 있어서, 항체가 모노클로날 항체인 제약 조성물.
- 제40항에 있어서, 항체가 IgG1인 제약 조성물.
- 제40항에 있어서, 항체가 인간화 비-인간 항-EGFR 항체인 제약 조성물.
- 제40항에 있어서, 항체가 세툭시맙인 제약 조성물.
- 제40항에 있어서, 유전자 조작된 NK 세포가 NK 92 유도체인 제약 조성물.
- 제40항에 있어서, 유전자 조작된 NK 세포가 재조합 IL2를 추가로 발현하는 것인 제약 조성물.
- 제40항에 있어서, 유전자 조작된 NK 세포가 적어도 하나의 억제성 수용체의 발현이 감소되도록 유전자 조작된 것인 제약 조성물.
- 제40항에 있어서, 유전자 조작된 NK 세포가 적어도 500 cGy의 방사선 선량을 받은 방사선 조사된 세포인 제약 조성물.
- 제40항에 있어서, 조성물이 주입용으로 제제화되고, 1x106개의 세포 내지 5x109개의 세포를 포함하는 것인 제약 조성물.
- 척색종 치료를 위한 항-EGFR 항체 및 복수의 고친화성 NK (haNK) 세포의 용도.
- 제59항에 있어서, 항-EGFR 항체가 인간 EGFR에 대하여 결합 특이성을 갖는 모노클로날 항체인 용도.
- 제59항 또는 제60항에 있어서, 항-EGFR 항체가 IgG1인 용도.
- 제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 항-EGFR 항체가 인간화 비-인간 항-EGFR 항체인 용도.
- 제59항에 있어서, 항-EGFR 항체가 세툭시맙인 용도.
- 제59항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, haNK 세포가 NK92 유도체 세포인 용도.
- 제59항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, haNK 세포가 재조합 IL2를 추가로 발현하는 것인 용도.
- 제59항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, haNK 세포가 적어도 하나의 억제성 수용체의 발현이 감소되도록 유전자 조작된 것인 용도.
- 제59항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, haNK 세포가 적어도 500 cGy의 방사선 선량을 받은 방사선 조사된 세포인 용도.
- 제59항에 있어서, 항-EGFR 항체가 인간 EGFR에 대하여 결합 특이성을 갖는 모노클로날 항체인 용도.
- 제59항에 있어서, 항-EGFR 항체가가 IgG1인 용도.
- 제59항에 있어서, 항-EGFR 항체가 인간화 비-인간 항-EGFR 항체인 용도.
- 제59항에 있어서, 항-EGFR 항체가 세툭시맙인 용도.
- 제59항에 있어서, haNK 세포가 NK92 유도체 세포인 용도.
- 제59항에 있어서, haNK 세포가 재조합 IL2를 추가로 발현하는 것인 용도.
- 제59항에 있어서, haNK 세포가 적어도 하나의 억제성 수용체의 발현이 감소되도록 유전자 조작된 것인 용도.
- 제59항에 있어서, haNK 세포가 적어도 500 cGy의 방사선 선량을 받은 방사선 조사된 세포인 용도.
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