JP2023549698A - がんの治療のためのナノ粒子の組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体およびナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体を含む組成物および腫瘍学におけるそれらの使用に関する。具体的には、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体は、電離放射線によって活性化される放射線増感剤であり、以前の免疫療法および／または放射線療法（ＲＴ）に反応を示さず、疾患進行を経験するヒト患者における悪性腫瘍の治療において、少なくとも一つのがん免疫療法（ＩＯ）剤と組み合わせて使用するためのものである。【選択図】なし
Description
本発明は、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体およびナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体を含む組成物および腫瘍学におけるそれらの使用に関する。具体的には、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体は、電離放射線によって活性化される放射線増感剤であり、同じ疾患のために、免疫療法および／または放射線療法（ＲＴ）を含む治療を以前に受けたことがあるヒト患者における悪性腫瘍の治療において、少なくとも一つのがん免疫療法（ＩＯ）剤と組み合わせて使用するためのものである。
腫瘍がんの治療には、今日、多くの選択肢が存在する。腫瘍治療は、外科手術（腫瘍が到達可能であり、外科手術で安全に分離することができる場合）および放射線療法（ＲＴ）など、局所的、ならびに全身的（例えば、細胞傷害性療法または分子標的療法を行う）である場合がある。
がん免疫療法（ＩＯ）剤（がん免疫治療剤とも呼ばれる）は、がん細胞を殺すために身体固有の免疫システムを利用する。例えば、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）は、ＣＴＬＡ－４を標的にするイピリムマブ、またはＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１系を標的にするＩＣＩなど、抗体という形で、現在臨床で使用される。別の種類のＩＯ剤であるキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞は、現在、特定の種類の血液癌に承認される。
しかしながら、ＩＯ治療の最近のレビュー[Hegde and Chen “Top 10 Challenges in Cancer Immunotherapy” Immunity, 52 (2020) pp. 17～35.]において、著者は「さもなければ末期がんとなる患者のごく少数のみが、これらの［ＩＯ］治療から人生を変えるほどの長い生存を経験する。これらの結果は、おそらく免疫システムの複雑で高度に統制された性質を反映する」と述べる。これは、ＩＣＩを投与される患者のわずかおよそ１５％が、実際に治療に反応し、最初に反応を示す人の一部は、最終的に耐性を生じるということを意味する[Gong et al. (2018) Development of PD-1 and PD-L1 inhibitors as a form of cancer immunotherapy: a comprehensive review of registration trials and future considerations. J. Immunother. Cancer, 6(1):8]。
放射線療法に関して、ＲＴの放射線量および最終的な有効性は、周囲の正常な組織への潜在的な毒性によって制限される。ＲＴ有効性を最適化する生物学的方法には、加速分割照射、多分割照射、および体幹部定位放射線治療（ＳＢＲＴ）（定位放射線治療(ＳＡＢＲ)とも呼ばれる）が挙げられる。ＲＴ有効性を最適化する物理的方法には、例えば強度変調ＲＴ（ＩＭＲＴ）による標的画像誘導治療を介して、危険を冒して、隣接する正常な組織および／または臓器よりも腫瘍に、はるかに高い線量の放射線を照射することが挙げられる。ＦＬＡＳＨ－ＲＴ照射は、完全なＲＴ治療を可能にする高い放射線出力を備えた照射装置、すなわち、高い分割線量を使用し、従来のＲＴであれば数分のところを１秒足らず（例えば、９０ｍｓで１５Ｇｙ）で照射する。
放射線毒性を減らし、ＲＴのリスク・ベネフィット比を改善する近年の別の手法は、「放射線増感剤」または「ラジオエンハンサー」の投与（例えば、腫瘍内注射による）を含む。腫瘍におけるそれらの存在は、周囲の正常な組織に蓄積される放射線エネルギー量を増加させることなく、腫瘍塊内に蓄積される放射線エネルギー量を増加させる[L. Maggiorella et al. Nanoscale radiotherapy with hafnium oxide nanoparticles. Future Oncol. (2012) 8(9), 1167～118]。
抗がん治療の後にはいくつかの臨床転帰が考えられ、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、または安定（ＳＤ）のみ、または最悪の場合、進行（ＰＤ）が挙げられる。一部の例では、患者は、数か月間または数年間も、ＣＲ、ＰＲまたはＳＤを経験することがあり、この後に疾患進行が続く。これらの応答基準は、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準に従って定義される[European Journal of Cancer 45 (2009) 228～247 “New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline (version 1.1)”]。
患者は、例えば、以前の抗がん治療後の最初のＣＲの後に、局所領域腫瘍および／またはその他の遠隔転移を呈する場合がある。局所領域再発（ＬＲＲ）腫瘍は、以前の治療で完全に、または部分的にコントロールされていたが、その後、最初の腫瘍部位で、またはその近くで再増殖する（がん性）腫瘍である。ＬＲＲ腫瘍がさらなる遠隔転移を伴う場合、ＬＲＲ／Ｍｅｔ（本明細書では「ＬＲＲ／Ｍ」としても識別される）病状と呼ばれる。例えば、頭頸部癌において、手術後の放射線（または化学放射線療法）は、再発のリスクを減らすために用いられる確立された治療レジメンであるが、それでも患者の最大３０％は再発する[https://www.spohnc.org/recurrent-and-metastatic-head-and-neck-cancer/]。
他の場合では、たとえ原発腫瘍が、以前に行われた治療のためにコントロールされているように見えても、疾患は、オリゴ転移状態または広範な転移状態に進行することがある。オリゴ転移がん状態またはオリゴ転移疾患は、局所領域限局悪性腫瘍と広範な転移疾患の中間の表現型と定義されており、数値的に限定される転移の数（１～５）および進行の遅さなどの臨床的特徴を主な特徴とする[Hellman & Weichselbaum (1995) J. Clin Oncol. 13: 8～10]。
同じがんのための治療を以前に受けたことがある、これらのＬＲＲ、ＬＲＲ／Ｍｅｔまたはオリゴ転移病状の患者にとっての治療選択肢は、いくらか制限される。以前の治療の間に使用された同じ種類の治療剤（例えば、同じ種類の細胞毒性剤、同じ種類のＩＯ剤、および／またはＲＴ）の再導入は、以前に失敗した治療の好ましくないベネフィット／リスクプロファイルのために、標準的な臨床診療と見なされない。「同じ種類のＩＯ剤」は、本明細書では、同じ生物学的反応経路を標的とするＩＯ剤を意味する。例えば、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１系を標的とするＩＯ剤は、同じ種類である。「同じ種類の細胞毒性剤」は、同じ作用機序を有する細胞毒性剤を意味する。例えば、異なる種類の細胞毒性剤は、アルキル化剤、シスプラチン誘導体、代謝拮抗剤（例えばフルオロウラシル、ゲムシタビンおよびメトトレキサートなど）、細胞傷害性抗生物質（例えばドキソルビシンなど）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えばイリノテカンなど）、または微小管阻害剤（例えばパクリタキセルなど）である。
具体的には、以前の免疫療法が望ましい臨床反応、例えば、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、または安定（ＳＤ）さえ提供できていない患者において、単独療法と同じＩＯ剤の再導入は、もはやその患者の治療に適応されない。例えば、同じ種類のＩＯ剤による再治療から利益を得る場合がある患者の選択は、確立されていない[Levra et al. Immunotherapy rechallenge after nivolumab treatment in advanced non-small cell lung cancer in the real-world setting: A national data base analysis. Lung Cancer 2020]。さらに具体的には、Ｍａｒｔｉｎｉらは、「臨床医は、この慣習を常に支持するのに十分なデータが得られるまで、臨床試験を除いて複数のＰＤ－１／ＰＤ‐Ｌ１阻害剤を連続的に用いることを控えるべきである。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１による前治療を許容する前向き研究が、第２選択またはその後の治療における、これらの薬剤の有効性および安全性を検証するのに必要である。」と述べる[Martini, D.J., et al. Response to single agent PD-1 inhibitor after progression on previous PD-1/PD-L1 inhibitors: a case series. J. Immunotherapy Cancer 5, 66 (2017). https://doi.org/10.1186/s40425-017-0273-y]。
したがって、ＩＯ剤を含むがん治療が、望ましい臨床反応を提供できない場合、細胞毒性剤または全身性の細胞増殖抑制剤の投与が一般に好ましい。
固形腫瘍がんの患者が、ＲＴを含む治療に完全に反応できない場合、疾患が進行する場合があり、ＬＲＲ、ＬＲＲ／Ｍ、またはオリゴ転移疾患が起こる場合がある。頭頸部（Ｈ＆Ｎ）癌患者について、標準治療（ＳＯＣ）は、一般に救済手術である。しかしながら、多数の患者（例えば、Ｈ＆Ｎ患者）は、しばしば、クオリティ・オブ・ライフ（ＱｏＬ）への不可逆的でマイナスな影響（例えば、声、嗅覚、または視覚の喪失、または外観を損なうこと）のために、手術を受けたいと思わない。さらに、再照射は、しばしば潜在的な毒性およびＲＴ有効性の減少のために制限される。低線量の放射線は、腫瘍ＤＮＡの破壊を促進するのを助けるために組織中の酸素を必要とするので、以前に照射した組織への血液供給の減少は、放射線が有効でないことを意味する[https://www.spohnc.org/recurrent-and-metastatic-head-and-neck-cancer/]。同様に、直腸癌患者は、切除手術後にＱｏＬへの悪影響に苦しむ。
全体的に見て、同じがんのために、（おそらく、本明細書で上に記載されるような、一つ以上の細胞毒性剤または分子標的療法と組み合わせて）ＲＴおよび／または免疫療法を含む治療をすでに以前に受けたことがあるが、その後、疾患の再発および／または疾患進行を起こす、がん患者の治療に対して、ひどく満たされていない医療ニーズがある。以前の治療は、一般に原発腫瘍を対象にしている。
具体的には、ＲＴおよび／または免疫療法を含む治療を以前に受けたことがあり、臨床病期診断のときに、例えば、ＬＲＲもしくは限られた数（１～５）のさらなる転移を伴うＬＲＲ、またはオリゴ転移疾患を示す（以前に治療された原発腫瘍のコントロールのレベルに関係なく）がん患者の治療に対して、ひどく満たされていない医療ニーズがある。
具体的には、ＲＴ、または、ＲＴおよび免疫療法を含む以前の治療の後、臨床病期診断のときに、以前に照射した部位においてＬＲＲを示し、適宜、限られた数（１～５）のさらなる転移を伴うがん患者のための治療的な解決策の提供に対して、ひどく満たされていない医療ニーズがある。上記の理由のために、これらの患者のための照射の有効性（および、したがって関連するベネフィットリスク）は、低下している場合があり、手術は、ＱｏＬへの影響のために推奨されない場合がある。
具体的には、少なくとも一つのＩＯ剤（特に、ＩＣＩ様抗ＰＤ－１または抗ＰＤＬ－１阻害剤）を含む以前の治療の後、臨床病期診断のときに、オリゴ転移疾患を有する（たとえ原発腫瘍が十分にコントロールされる場合でも）がん患者のための治療的な解決策の提供に対して、ひどく満たされていない医療ニーズがある。これらの患者は、（少なくとも以前の治療に使用されるＩＯ剤について）ＩＯ耐性と呼ばれる。
具体的には、これらの患者群への、有意に、疾患進行を遅らせる（例えば、腫瘍成長を止める）、または無増悪生存期間（ＰＦＳ）、もしくは全生存期間（ＯＳ）を増加／向上させる、またはがんを治癒する（すなわち、本明細書で以下にさらに定義されるように、患者をがんサバイバーに転換する）ことができる治療的な解決策の提供に対して、極めて満たされていない医療ニーズが残る。本発明は、ＲＴおよび／または免疫療法を含む治療を以前に受けたことがあるが、ＬＲＲ、または１～５のさらなる転移を伴うＬＲＲ（ＬＲＲ／Ｍ）、またはオリゴ転移疾患（以前に治療された原発腫瘍のコントロールのレベルに関係なく）を示し続けるこれらの患者に、かかる治療的な解決策を提供する。本発明は、それゆえ、これらの患者集団における広範な転移病状への疾患（がん）進行を予防し、好ましくは、患者を治癒する解決策を有利に提供する。
本発明は、治療を必要とする特定の患者群におけるがんの治療で使用するための少なくとも一つのＩＯ剤と組み合わせて、ＲＴによって活性化されるときに放射線増感剤として使用されるための、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体に関する。これらの患者は、ＲＴおよび／または免疫療法を含む治療を以前に受けたことがあり、同じ疾患のためのさらなる抗がん治療を必要とする、ＬＲＲまたはＬＲＲ／オリゴ転移（ＬＲＲ／Ｍ）またはオリゴ転移がん患者である。
それゆえ、本明細書に記載される治療は、場合によっては、以前の治療（ＲＴおよび／またはＩＯ）のうちの少なくとも一つの要素の再導入／再利用を含む。以前の治療に免疫療法が含まれる本発明の好ましい実施形態において、再導入／再利用されるＩＯ剤は、以前の免疫療法で投与されるＩＯ剤と同じ種類である。
一般に、本発明は、同じがんについて、好ましくは、原発腫瘍の治療のために、放射線療法（ＲＴ）および／または少なくとも一つのがん免疫療法（ＩＯ）剤の投与を含む抗がん治療を以前に受けたことがあるが、臨床病期診断のときに：
（ｉ）（ＲＴで）以前に照射した部位における少なくとも一つの局所領域再発（ＬＲＲ）（がん性）腫瘍／病変（両用語は、がん性細胞を含む細胞集団を指すために区別せずに使用される）、および適宜、１～５のさらなる転移；または
（ｉｉ）１～５の転移（以前に治療された原発（がん性）腫瘍／病変のコントロールのレベルに関係なく）
を有するヒト患者における、がん（一般に固形腫瘍がん）の治療に使用するための、ＨｆＯ２ナノ粒子またはＲｅＯ２ナノ粒子および任意のそれらの混合物、および／またはそれらの凝集体に関する。
（ｉ）（ＲＴで）以前に照射した部位における少なくとも一つの局所領域再発（ＬＲＲ）（がん性）腫瘍／病変（両用語は、がん性細胞を含む細胞集団を指すために区別せずに使用される）、および適宜、１～５のさらなる転移；または
（ｉｉ）１～５の転移（以前に治療された原発（がん性）腫瘍／病変のコントロールのレベルに関係なく）
を有するヒト患者における、がん（一般に固形腫瘍がん）の治療に使用するための、ＨｆＯ２ナノ粒子またはＲｅＯ２ナノ粒子および任意のそれらの混合物、および／またはそれらの凝集体に関する。
本発明の実施形態によると、ステップ（ａ）において、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体は、一つの腫瘍／病変または転移だけに投与される。
ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体は、３０重量％以上で、２０から８３の原子番号（Ｚ）を有する少なくとも一つの化学元素、好ましくはＨｆＯ２ナノ粒子またはＲｅＯ２、および任意のそれらの混合物を含む。治療は、患者における、少なくとも一つの腫瘍／病変または転移に、好ましくはその一つだけに、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体を投与するステップ（ａ）、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体を投与されている患者を電離放射線に曝露させるステップ（ｂ）、および少なくとも一つのＩＯ剤を患者に投与するステップ（ｃ）を含む。
本発明の実施形態によると、患者は、ＲＴ（例えば、放射線療法単独、または細胞毒性剤と組み合わせた放射線療法、すなわち、放射線化学療法）、またはＲＴおよび免疫療法を含む抗がん治療を以前に受けたことがあり、臨床病期診断のときに、以前に照射した部位における少なくとも一つの局所領域再発（ＬＲＲ）腫瘍、および適宜、１～５のさらなる転移を有する。
本発明の実施形態によると、治療されるべき患者は、免疫療法を含む抗がん治療を以前に受けたことがあり、臨床病期診断のときに、以前に治療された原発腫瘍のコントロールのレベルに関係なく１～５の転移を有する。
本発明の実施形態によると、患者は、膀胱癌、転移性黒色腫、（扁平上皮）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、（転移性）小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、（転移性）頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、転移性尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）またはミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）転移性固形腫瘍癌（結腸直腸癌など）、転移性胃癌、転移性食道癌、転移性子宮頸癌、または転移性Ｍｅｒｋｌｅ細胞癌を患い、１～５の転移を有する。特定の態様において、この患者は、抗ＰＤ－１阻害剤または抗ＰＤＬ－１阻害剤を用いる免疫療法と組み合わせて放射線療法が適応される固形腫瘍がんを患う患者、または抗ＰＤ－１阻害剤ノンレスポンダーもしくは抗ＰＤＬ１阻害剤ノンレスポンダーであると同定される、および／または抗ＰＤ－１阻害剤または抗ＰＤＬ１阻害剤を用いる単独療法が適応されない患者である。
本発明の実施形態によると、「免疫療法を含む以前の抗がん治療」で投与されるＩＯ剤は、少なくとも一つの免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）である。このＩＣＩは、好ましくは抗ＰＤ－１阻害剤、抗ＰＤＬ－１阻害剤、抗ＣＴＬＡ－４阻害剤、および任意のそれらの混合物から選択される。
本発明の実施形態によると、本発明の文脈で、例えば、本明細書に記載されるステップ（ｃ）で使用されるＩＯ剤は、少なくとも一つの免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）である。このＩＣＩは、好ましくは抗ＰＤ－１阻害剤、抗ＰＤＬ－１阻害剤、抗ＣＴＬＡ－４阻害剤、および任意のそれらの混合物から選択される。
本発明の別の実施形態によると、臨床病期診断のときに、患者は、１～５のさらなる転移を伴う、または伴わない、再発頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）ＬＲＲを有する。特定の態様において、転移の少なくとも一つは、ＨＮＳＣＣ原発腫瘍からリンパ節へのものである。
本発明の別の実施形態によると、臨床病期診断のときに、患者は、肺および／または肝臓に１～５の転移を有する（排他的であってもなくてもよい）。
本発明の実施形態によると、本明細書に記載される「ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体」のそれぞれのナノ粒子は、無機ナノ粒子である。好ましくは、それぞれのナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体は、生体適合性表面コーティングをさらに含む。
本発明の好ましい実施形態によると、ナノ粒子は、ＨｆＯ２ナノ粒子、ＲｅＯ２ナノ粒子および任意のそれらの混合物から選択される。
発明者は、本明細書に記載されるナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体および薬学的に許容される担体または助剤を含む医薬組成物もまた、記述する。
医薬組成物は、ヒト患者におけるがんの治療において有利に使用され得、ここで前記患者は、好ましくは原発腫瘍に対して、放射線療法（ＲＴ）および／または免疫療法を含む抗がん治療を以前に受けたことがあるが、臨床病期診断のときに：
（ｉ）以前に照射した部位における少なくとも一つの局所領域再発（ＬＲＲ）（がん性）腫瘍／病変、および適宜、１～５のさらなる転移；または
（ｉｉ）１～５の転移（以前に治療された原発（がん性）腫瘍／病変のコントロールまたはコントロールのレベルに関係なく）
を有し、前記がんの治療は、前記患者における、少なくとも一つの腫瘍／病変または転移に、好ましくはその一つだけに、前記医薬組成物を投与する少なくとも一つのステップ（ａ）、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体を投与されている患者を電離放射線に曝露させる少なくとも一つのステップ（ｂ）、および少なくとも一つのＩＯ剤を前記患者に投与する少なくとも一つのステップ（ｃ）を含む。
（ｉ）以前に照射した部位における少なくとも一つの局所領域再発（ＬＲＲ）（がん性）腫瘍／病変、および適宜、１～５のさらなる転移；または
（ｉｉ）１～５の転移（以前に治療された原発（がん性）腫瘍／病変のコントロールまたはコントロールのレベルに関係なく）
を有し、前記がんの治療は、前記患者における、少なくとも一つの腫瘍／病変または転移に、好ましくはその一つだけに、前記医薬組成物を投与する少なくとも一つのステップ（ａ）、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体を投与されている患者を電離放射線に曝露させる少なくとも一つのステップ（ｂ）、および少なくとも一つのＩＯ剤を前記患者に投与する少なくとも一つのステップ（ｃ）を含む。
本記述は、本明細書に記載されるナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体および薬学的に許容される担体または助剤を含む医薬組成物および好ましくは抗ＰＤ－１阻害剤、抗ＰＤＬ－１阻害剤、抗ＣＴＬＡ４阻害剤／抗体および任意のそれらの混合物から選択される少なくとも一つのＩＯ剤を含む、キットにもまた関する。本発明の好ましい実施形態によると、キットは、本明細書に記載される医薬組成物、抗ＰＤ－１または抗ＰＤＬ－１阻害剤、および抗ＣＴＬＡ４阻害剤／抗体を含む。
定義：
「治療」または「療法」という用語は、有意に、疾患進行を遅らせる（例えば、腫瘍成長を止める）、または無増悪生存期間（ＰＦＳ）もしくは全生存期間（ＯＳ）を増加／向上させる、または患者を治癒する（すなわち、本明細書で以下にさらに定義されるように、患者をがんサバイバーに転換する）ことができる、治療的および予防的または防止的処置または手段の両方を指す。
「治療」または「療法」という用語は、有意に、疾患進行を遅らせる（例えば、腫瘍成長を止める）、または無増悪生存期間（ＰＦＳ）もしくは全生存期間（ＯＳ）を増加／向上させる、または患者を治癒する（すなわち、本明細書で以下にさらに定義されるように、患者をがんサバイバーに転換する）ことができる、治療的および予防的または防止的処置または手段の両方を指す。
かかる治療または療法は、それを必要とする対象、一般にヒト（本明細書ではヒト患者としても識別される）を対象とする。
当技術分野および本発明の文脈において、「治療目的を有する処置」、「根治的治療」または「根治療法」という用語は、治療されるべき対象に、彼／彼女が罹っているがんを治療するための、すなわち、前記対象を全体的に［原発腫瘍ならびに付随する転移巣／転移］治療するための、治療的な解決策を提供する、治療または療法、特に、放射線療法のステップを含む治療を指す。
本発明の文脈において、「以前の治療」という用語は、がんの原発または転移部位のコントロールのために以前に用いられた、任意の抗がん治療レジメン／プロトコールを意味する。以前の治療は、第１選択療法である場合がある。それは、第２選択またはさらなる選択療法である場合もある。好ましくは、以前の治療は、第１選択療法である。
本発明の文脈において、「同じがん」という用語は、患者が「以前の治療」で治療されたがんを指す。以前の治療には、一般に原発腫瘍の治療が含まれる。それゆえ、前記「以前の治療」の後のある時点で、すなわち、前記「以前の治療」から、数日、数週、数か月または数年後に、がんが進行してＬＲＲもしくはＬＲＲ／Ｍまたはオリゴ転移状態のいずれかを引き起こし、後者の状態において、原発腫瘍は、十分にコントロールされても、されていなくてもよく、１～５の転移が、発生している。それゆえ、患者は、本明細書に記載されるＲＴおよび少なくとも一つのＩＯ剤の投与と組み合わされる、ナノ粒子またはナノ粒子の凝集体を含む組成物の投与による、本明細書に記載される治療を受ける場合がある。
本発明の文脈において、「腫瘍」および「病変」という用語は、がん性細胞を含む細胞集団を指すために互換的に使用される。本文書において、「良性」という単語が用語の前に付く場合を除いて、腫瘍または病変は、がん性であるということが理解される。
本発明の文脈において、「遠隔転移」は、原発性（原発）腫瘍から遠隔臓器または遠隔リンパ節に広がっているがんを指す。遠隔がんとも呼ばれる。
当業者に周知であるように、「緩和治療」という用語（特に、「緩和的放射線療法」など）は、症状の緩和について用いられ、「放射線療法」、すなわち、根治的治療として提供される放射線療法（本明細書では「根治的放射線療法」としても識別される）とは異なる。実際に、根治的治療は、当業者によって、局所進行または転移性腫瘍によって誘発される多数の症状を治療するための、平均余命が短い患者にとってさえも有効な治療と見なされる。
本発明の文脈において、がんが治癒した患者は、「がんサバイバー」と識別される。世界的に、３３００万以上の人が、現在がんサバイバーとして数えられ、資源の豊富な国（例えばアメリカ合衆国など）において、生存期間の延長は、患者の６７％以上が５年以上生存し、患者の２５％以上が１５年以上生存するということを意味する。長期（すなわち、１５年以上）がんサバイバーは、がんが「治癒した」と見なされる場合がある[Dirk De Ruysscher et al. Radiotherapy Toxicity. Nature Reviews, 2019, 5]。
本発明の文脈において、「部分奏効（ＰＲ）」、「完全奏効（ＣＲ）」、「全奏効（ＯＲ）」、「安定（ＳＤ）」および「進行（ＰＤ）」という用語を含む、応答基準の評価は、現在の国際的なガイドライン、例えば、European Journal of Cancer 45 (2009)に掲載されたRECIST v1.1 guidelines（cf. pp. 228-247 “New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guidelines (version 1.1)”）に従っている。
本発明の文脈において、「ＩＯノンレスポンダー」は、ＩＯ療法から臨床的利益を受けなかった患者（ＩＯプライマリー・ノンレスポンダー）、および応答を記録した後に疾患が進行した患者（ＩＯセカンダリー・ノンレスポンダー）もまた指す場合がある。
本発明の文脈において、「ＩＯプライマリー・ノンレスポンダー」は、一般に、ＩＯ療法を受けているにもかかわらず、６か月未満の期間、またはＩＯ剤の最終投与後１２週以内に、ＰＤまたは安定（ＳＤ）が観察される患者を指す（ＲＥＣＩＳＴ １．１基準に準拠）。ＳＤは、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準に従って、一般に腫瘍静止状態を意味する場合がある。当業者は、上記の「６か月」および「１２週」という期間の長さは、International criteria（例えば、ＲＥＣＩＳＴ基準）によって異なる場合があるということを理解する。
本発明の文脈において、「セカンダリーＩＯノンレスポンダー」は、一般に、ＣＲ、またはＰＲ、または６か月以上の期間観察される安定（ＳＤ）が報告され、続いて、ＩＯ療法を受けているにもかかわらず疾患が進行した患者を指す。当業者は、上記の「６か月」という期間の長さは、International criteria（例えば、ＲＥＣＩＳＴ基準）によって異なる場合があるということを理解する。
本発明の文脈において、ＩＯ剤が単独療法として適応されない患者は、前記ＩＯ剤が標的とする生物学的経路におけるバイオマーカーの腫瘍細胞の発現レベルが低いために、前記ＩＯ剤単独の投与が推奨されない患者である。例えば、今日、抗ＰＤ－１抗体による治療は、腫瘍細胞のＰＤ－１受容体、リガンドＰＤ－Ｌ１の発現レベルが低すぎると目されるため、単独療法として、特定の患者に適応されないものである
本発明の文脈において、ＩＯ剤は、例えば、ＩＣＩである場合があり、その場合、ＩＯノンレスポンダーは、「ＩＣＩノンレスポンダー」と呼ばれることがある。「プライマリーＩＯノンレスポンダー」および「セカンダリーＩＯノンレスポンダー」について上で与えられる定義は、「プライマリーＩＣＩノンレスポンダー」および「セカンダリーＩＣＩノンレスポンダー」に類似的に適用する。ＩＣＩノンレスポンダー、具体的には抗ＰＤ－１、または抗ＰＤ－Ｌ１ノンレスポンダーは、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１療法に対して抵抗性の患者である。それゆえ、「抗ＰＤ－１ノンレスポンダー」は、抗ＰＤ－１療法の実施から持続可能な臨床的利益を示さなかった患者を指し、抗ＰＤ－１治療を受けているにもかかわらず、６か月未満の期間ＰＤまたはＳＤを経験する患者（プライマリー抗ＰＤ－１ノンレスポンダー）、ならびに応答を記録した後に疾患が進行した患者（セカンダリー抗ＰＤ－１ノンレスポンダー）を含む。「プライマリー抗ＰＤ－１ノンレスポンダー」および「セカンダリー抗ＰＤ－１ノンレスポンダー」という群は、プライマリーおよびセカンダリーＩＯノンレスポンダー（上記の定義を参照）と類似の方法で定義される場合がある。
「抗ＰＤ－Ｌ１ノンレスポンダー」には、プライマリー抗ＰＤ－Ｌ１ノンレスポンダーおよびセカンダリー抗ＰＤ－Ｌ１ノンレスポンダーが挙げられる場合があり、これらは、プライマリーおよびセカンダリーＩＯノンレスポンダーについて上で与えられる定義と類似的に定義される群である。
本発明の文脈において、抗ＰＤ－１ノンレスポンダーは、単独療法としての抗ＰＤ－１剤による治療が、以前の治療の失敗のために適応されない、患者である。
本発明の文脈において、「再照射に適している患者」は、以前に固形腫瘍が発生した患者であって、その腫瘍のためにＲＴを含む治療を以前に受け、さらなる治療においてＲＴを受けることに適している、患者を指す。一般に、再照射の適格性は、少なくとも１人の腫瘍放射線科医を含む、患者を看護する医療チームによって評価される。それゆえ、再照射を受けるのに適格で、前向きである患者は、「再照射に適している」と見なされる。
本発明の文脈において、「腫瘍」または「病変」は、がん性腫瘍またはがん性病変を指す。腫瘍／病変は、原発腫瘍または転移性腫瘍である場合がある。
患者群
本発明で特定される患者は、オリゴ転移、または局所領域再発（ＬＲＲ）、または限られた数のさらなる転移を伴うＬＲＲ（ＬＲＲ／Ｍ）を有する固形腫瘍がん患者であって、同じがん（一般に、原発腫瘍）のために、ＲＴおよび／または免疫療法を含む治療を以前に受けたことがあり、前記以前の治療においてＲＴを受けていたならば、再照射に適している、患者である。前述のとおり、「オリゴ転移疾患」は、１～５の転移を有するという意味である。
本発明で特定される患者は、オリゴ転移、または局所領域再発（ＬＲＲ）、または限られた数のさらなる転移を伴うＬＲＲ（ＬＲＲ／Ｍ）を有する固形腫瘍がん患者であって、同じがん（一般に、原発腫瘍）のために、ＲＴおよび／または免疫療法を含む治療を以前に受けたことがあり、前記以前の治療においてＲＴを受けていたならば、再照射に適している、患者である。前述のとおり、「オリゴ転移疾患」は、１～５の転移を有するという意味である。
「ＲＴおよび／または免疫療法を含む」治療は、以前の治療が、ＲＴ、またはＲＴおよび免疫療法、または免疫療法を含んでいる場合があるということを意味する。「を含む治療（treatment involving）」という用語は、治療が、その他の抗がん治療、例えば、化学療法または分子標的療法を含んでいる場合があるということを意味する。
一般に、以前の治療は、数週、数か月、または数年前に、一般に数か月または数年前に、患者に実施されている場合がある。
免疫療法を含む抗がん治療を以前に受け、持続可能なＣＲ、ＰＲまたはＳＤさえ経験しなかった患者は、「ＩＯノンレスポンダー」、例えば、以前の治療で投与されるＩＯ剤に応じて、上で定義されるように「ＩＣＩノンレスポンダー」または「抗ＰＤ－１ノンレスポンダー」と呼ばれる場合がある。
本発明の好ましい実施形態によると、患者は、上で定義される「抗ＰＤ－１ノンレスポンダー」である。これは、一般に、抗ＰＤ－１阻害剤による単独療法が、以前の治療の失敗のために適応されない、患者である。
本発明の別の好ましい実施形態によると、患者は、上で定義される「抗ＰＤ－Ｌ１ノンレスポンダー」である。
本発明の実施形態によると、以前のＩＯ治療の最終投与は、一般に、本明細書に記載される方法または使用に従うナノ粒子の投与を開始する少なくとも６週前に実施されている。６週の期間は、以前の免疫療法の全身的なウォッシュアウトに必要な、典型的な期間として、本明細書に引用される。それゆえ、この期間は、患者および以前に投与されたＩＯ剤のクリアランス速度によって異なる場合がある。一般に、プライマリーＩＯノンレスポンダーは、ＩＯプライマリー・ノンレスポンダーであると判定された後、ナノ粒子の組成物の投与を開始するのに適格である。組成物投与は、一般に、以前の免疫療法治療が開始してから、４週間から６か月後に開始する場合がある。この期間は、一般に、以前の免疫療法で使用されたＩＯ剤の全身的なウォッシュアウトを含む、患者スクリーニングのための時間を含む。
本発明の文脈において、セカンダリーＩＯノンレスポンダーは、一般に、疾患進行が診断されるとすぐに、ナノ粒子の投与開始に適格である。治療は、患者スクリーニングおよび以前の免疫療法で使用されたＩＯ剤の全身的なウォッシュアウトに十分な期間の後に開始する場合がある。
本発明の第１の特定の態様によると、患者は、少なくとも一つの固形腫瘍に対する放射線療法（ＲＴ）、またはＲＴ併用免疫療法を含む抗がん治療を以前に受けたことがあるが、臨床病期診断のときに、以前に照射した部位において（すなわち、以前にＲＴに曝露させたがん性部位において）少なくとも一つの局所領域再発（ＬＲＲ）腫瘍／病変を有し、適宜、１～５のさらなる転移（特に、遠隔転移）を伴ってもよい。
当業者は、ＬＲＲ腫瘍は転移腫瘍と見なされ、したがって本説明の文脈において、同じ患者において観察されるその他の転移は、「さらなる」転移と呼ばれる場合があるということを理解する。当業者は、「遠隔転移」が、原発性（原発）腫瘍から遠隔臓器または遠隔リンパ節に広がっているがんを指すということを理解する。
前記以前のがん治療が免疫療法を含む場合、以前の免疫療法は、以前のＲＴ治療の前、後、またはそれと同時に、好ましくは以前のＲＴの前、または後に行われている場合がある。以前の療法は、ＲＴ、またはＲＴおよびＩＯ、またはＩＯの前、後、またはそれと同時に実施されている場合がある、化学療法などの別の抗がん治療（すなわち、ＲＴまたはＩＯ剤による治療でない）の実施を含んでいる場合がある。
それゆえ、この本発明の第１の特定の態様によると、患者は、ＬＲＲまたはさらなる転移を伴うＬＲＲを有する固形腫瘍がんを患い、がんのためにＲＴまたはＲＴおよび免疫療法を含む抗がん治療を以前に受けたことがあり、再照射に適している。
この本発明の第１の態様の実施形態によると、患者は、少なくとも一つのＬＲＲ腫瘍および１から５の付随する悪性病変、一般に転移／転移（a metastasis／metastases）、特に、少なくとも一つの転移リンパ節を有する。
この本発明の第１の態様の実施形態によると、患者は、手術不能のＬＲＲ、またはＬＲＲ／Ｍ頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）を有し、再照射に適している。ＨＮＳＣＣは、ステージＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶである場合がある。例えば、患者は、さらに、少なくとも一つの悪性リンパ節を伴うＨＮＳＣＣ ＬＲＲを患う場合がある。それゆえ、患者は、一般に、ＨＮＳＣＣ原発腫瘍からのリンパ節を有する場合がある。
本発明の第１の態様の実施形態によると、患者は、単独療法としての、特定のＩＯ剤（例えば抗ＰＤ－１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体）による免疫療法が適応されない、患者である場合がある（本明細書で上に定義されるとおり）。
本発明の第２の態様によると、患者は、以前に治療された原発腫瘍のコントロールのレベルに関係なく、オリゴ転移がんを伴う固形腫瘍がん患者であって、ここで以前の治療は、免疫療法を含む、患者である。それゆえ、以前に実施された治療の後、患者の原発腫瘍は、完全にコントロールされるか、部分的にコントロールされるか、またはコントロールされない場合がある。これらの患者は、任意の固形腫瘍がんを患う場合がある。
この本発明の第２の態様の実施形態によると、患者は、ＩＣＩノンレスポンダー、好ましくは抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１ノンレスポンダーである。本発明の第２の態様の実施形態によると、患者は、一般に、好ましくは、肺または肝臓に位置する、１から５の転移（オリゴ転移疾患）を伴う、任意の原発固形腫瘍からの転移性肺癌、または任意の原発腫瘍からの転移性肝臓癌を有する患者である場合がある。
本発明の第２の態様の実施形態によると、患者は、特定のＩＯ剤（例えば抗ＰＤ－１抗体または抗ＣＴＬＡ－４抗体）による免疫療法が適応されない、患者である場合がある（本明細書で上に定義されるとおり）。
本説明の文脈において、治療されるべきがんは、例えば、皮膚癌、中枢神経系癌、頭頸部癌、肺癌、腎癌、乳癌、消化器癌（ＧＩＳＴ）、前立腺癌、肝臓癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、食道癌、男性泌尿生殖器癌、婦人科癌、副腎および後腹膜癌、骨軟部肉腫、小児癌、神経芽腫、膵臓癌およびユーイング肉腫から選択されるがんであり得るか、またはそれに由来し得る、固形腫瘍がんである場合がある。
例えば、患者は、任意の転移が１から５までの数に限定される、以下のがん：転移性黒色腫、転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、転移性小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、転移性尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）またはミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）転移性固形腫瘍（結腸直腸癌など）、転移性胃癌、転移性食道癌、転移性食道接合部腺癌、転移性扁平上皮癌（ＳＣＣ）（例えば転移性食道扁平上皮癌など）、転移性食道癌、転移性腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）高スコア癌、転移性子宮頸癌または転移性Ｍｅｒｋｌｅ細胞癌／癌（cancer／carcinoma）の１つを患う場合がある。
本発明の一つの実施形態によると、患者は、転移が、存在するならば、１から５までの数に限定される、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、好ましくはＬＲＲまたはＬＲＲ／Ｍ ＨＮＳＣＣを患っている。
本発明の一つの実施形態によると、患者は、転移が、存在するならば、１から５までの数に限定される、（転移性）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、または（転移性）小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）を患っている。
本発明の実施形態によると、患者は、放射線療法と組み合わされるＩＣＩによる治療が、臨床的に承認される、任意の固形腫瘍がんを患っている。
本発明の実施形態によると、患者は、固形腫瘍がんを有し、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１阻害剤を用いる免疫療法と組み合わされる放射線療法は、前記患者に適応される。
本発明の実施形態によると、患者は、固形腫瘍がんを有し、抗ＣＴＬＡ４阻害剤と併用で抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１阻害剤を用いる免疫療法と組み合わされる放射線療法は、前記患者に適応される。
本発明の実施形態によると、患者は、放射線療法と組み合わされる、抗ＰＤ－１または抗ＰＤ－Ｌ１阻害剤を用いる免疫療法が、臨床的に承認される固形腫瘍がん、例えば膀胱癌、転移性黒色腫、（扁平上皮）ＮＳＣＬＣ、（転移性）ＳＣＬＣ、（転移性）ＨＮＳＣＣ、転移性尿路上皮癌、ＭＳＩ－ｈｉｇｈまたはｄＭＭＲ転移性固形腫瘍（結腸直腸癌など）、転移性胃癌、転移性食道癌、転移性子宮頸癌、または転移性Ｍｅｒｋｌｅ細胞癌を患っており、ここで転移は１から５までの数に限定される。
本発明の実施形態によると、患者は、転移が１から５までの数に限定される直腸癌を患っている。本発明の実施形態によると、患者は、転移が１から５までの数に限定される肺癌を患っている。本発明の実施形態によると、患者は、転移が１から５までの数に限定される甲状腺癌を患っている。本発明の実施形態によると、患者は、転移が１から５までの数に限定される膀胱癌を患っている。本発明の実施形態によると、患者は、転移が１から５までの数に限定される頭頸部癌を患っている。
本発明の実施形態によると、患者は、転移が１から５までの数に限定される黒色腫癌を患っている。本発明の実施形態によると、患者は、転移が１から５までの数に限定される胃癌を患っている。本発明の実施形態によると、患者は、転移が１から５までの数に限定される食道癌を患っている。本発明の実施形態によると、患者は、転移が１から５までの数に限定される子宮頸癌を患っている。本発明の実施形態によると、患者は、転移が１から５までの数に限定される尿路上皮癌を患っている。
本発明の一つの実施形態によると、治療されるべき患者は、免疫療法（好ましくは抗ＰＤ１阻害剤および／または抗ＰＤＬ－１阻害剤）と組み合わされる放射線療法が適応される、任意の固形腫瘍がんを患う任意の患者である場合がある。
本発明の一つの実施形態によると、治療されるべき患者は、抗ＰＤ１阻害剤または抗ＰＤＬ－１阻害剤による単独療法治療が適応されない、任意の固形腫瘍がんを患う任意の患者である場合がある。
本発明の実施形態によると、患者は、放射線療法と組み合わせて抗ＣＴＬＡ－４阻害剤を用いる治療が適応される、任意の固形腫瘍がんを患っている。
投与されるべきがん免疫療法（ＩＯ）剤
本説明の文脈において、少なくとも一つの投与されるべきＩＯ剤は、一般に、臨床使用、好ましくは患者が患うがんのための臨床使用が承認されているＩＯ剤である。上記のとおり、患者は、単独療法としてのＩＯ剤の投与が、前記ＩＯ剤によって標的化される経路に関するバイオマーカーの、患者の不十分な腫瘍細胞レベルに基づいて適応されない、患者である場合もまたある。患者は、前記ＩＯ剤に対するノンレスポンダーと以前に同定された患者である場合もまたある。それゆえ、前記ＩＯ剤は、単独療法として前記ノンレスポンダーに適応されない。理論に制約されないならば、発明者は、電離放射線によって活性化されるナノ粒子またはナノ粒子の凝集体および少なくとも一つのＩＯ剤の組み合わせが、ＩＯ剤の単独投与またはＲＴと併せたＩＯ剤の投与と比較して、抗がん反応を向上させる、すなわち、細胞死滅を向上させると考える。
本説明の文脈において、少なくとも一つの投与されるべきＩＯ剤は、一般に、臨床使用、好ましくは患者が患うがんのための臨床使用が承認されているＩＯ剤である。上記のとおり、患者は、単独療法としてのＩＯ剤の投与が、前記ＩＯ剤によって標的化される経路に関するバイオマーカーの、患者の不十分な腫瘍細胞レベルに基づいて適応されない、患者である場合もまたある。患者は、前記ＩＯ剤に対するノンレスポンダーと以前に同定された患者である場合もまたある。それゆえ、前記ＩＯ剤は、単独療法として前記ノンレスポンダーに適応されない。理論に制約されないならば、発明者は、電離放射線によって活性化されるナノ粒子またはナノ粒子の凝集体および少なくとも一つのＩＯ剤の組み合わせが、ＩＯ剤の単独投与またはＲＴと併せたＩＯ剤の投与と比較して、抗がん反応を向上させる、すなわち、細胞死滅を向上させると考える。
本発明の実施形態によると、投与されるべきＩＯ剤は、モノクローナル抗体、サイトカインおよびそれらの組み合わせから選択される場合がある。
本発明の実施形態によると、投与されるべきＩＯ剤は、免疫チェックポイント阻害剤（ＩＣＩ）である。
本発明の実施形態によると、投与されるべきＩＯ剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体から選択される抗体；ＣＤ２７シグナル伝達、ＣＤ１３７シグナル伝達、ＯＸ－４０シグナル伝達、ＧＩＴＲシグナル伝達および／またはＭＨＣＩＩシグナル伝達を増強する、および／またはＣＤ４０を活性化する、モノクローナル抗体；ＴＧＦ－βシグナル伝達またはＫＩＲシグナル伝達を阻害するモノクローナル抗体；顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）、ＩＦＮ－α、ＩＦＮ－α２ｂ、ＩＦＮｇ、ＩＬ２、ＩＬ－７、ＩＬ－１０およびＩＬ－１５から選択されるサイトカイン；免疫サイトカイン；腫瘍抗原を提示するか、またはそれに感作される、免疫細胞；免疫原性分子を分泌する細胞；ＣＲＴを発現する、および／またはＨＭＧＢ１を産生する、および／またはＩＣＤ量のＡＴＰを産生する、死滅腫瘍細胞または瀕死の腫瘍細胞；またはＴＬＲ２／４アゴニスト、ＴＲＬ７アゴニスト、ＴＲＬ７／８アゴニストおよびＴＲＬ９アゴニストから選択されるトール様受容体アゴニストである。
本発明の実施形態によると、投与されるべきＩＯ剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体および任意のそれらの混合物から選択される抗体である。
本発明の実施形態によると、投与されるべきＩＯ剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタルリマブ、ＩＮＣＭＧＡ０００１２、ＡＭＰ－２２４およびＡＭＰ－５１４から選択される抗ＰＤ－１抗体である。
本発明の実施形態によると、投与されるべきＩＯ剤は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ（Aurvalumab）、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ＫＮ０３５、ＣＫ－３０１、ＡＵＮＰ１２、ＣＡ－１７０およびＢＭＳ－９８６１８９から選択される抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。
本発明の実施形態によると、投与されるべきＩＯ剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体、好ましくはイピリムマブまたはトレメリムマブである。
本発明の実施形態によると、投与されるべきＩＯ剤は、抗ＣＤ４０抗体、例えばダセツズマブまたはルカツムマブである。
本発明の実施形態によると、少なくとも一つの投与されるべきＩＯ剤は、抗ＣＤ１３７抗体、例えばウレルマブである。後者の抗体は、現在、転移性固形腫瘍、ＮＳＣＬＣ、黒色腫、Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫、結腸直腸癌または多発性骨髄腫の治療のための試験中である。
本発明の実施形態によると、投与されるべきＩＯ剤は、抗ＴＧＦ－β抗体、例えば、フレソリムマブである。後者の抗体は、腎癌および黒色腫を治療するために使用される。
本発明の実施形態によると、投与されるべきＩＯ剤は、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）を標的とする抗体、例えば、現在、ＨＮＳＣＣの治療のための臨床試験中であるリリルマブである。
本発明の実施形態によると、投与されるべきＩＯ剤は、イミキモド、カルメット・ゲラン桿菌およびモノホスホリルリピドＡから選択されるトール様受容体アゴニストである。
本発明の実施形態によると、投与されるべきＩＯ剤は、免疫サイトカイン、例えば以下の免疫サイトカイン：インターロイキン［ＩＬ］－２、腫瘍壊死因子［ＴＮＦ］－α、インターフェロン［ＩＦＮ］－α２、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子［ＧＭＣＳＦ］、または任意のそれらの組み合わせのいずれか１つなどである。
本発明の実施形態によると、２つ以上のＩＯ剤は、少なくとも一つのＩＯ剤を投与するステップ（ｃ）の間に投与される。ＩＯ剤は、同じ種類（例えば、両方のＩＯ剤がＩＣＩである）であっても、異なる種類（例えば、一方がＩＣＩで、もう一方が免疫サイトカインである）であってもよい。
同じ種類内で、ＩＯ剤は、同一のまたは異なる作用機序を有する場合がある。本発明の一つの実施形態によると、ＩＯ剤は、同一のシグナル伝達経路に作用する抗ＰＤ－１／ＰＤＬ－１阻害剤である。本発明の一つの実施形態によると、ＩＯ剤は、ＩＣＩであるが、異なるシグナル伝達経路に作用する。例えば、少なくとも一つは、抗ＰＤ－１／ＰＤＬ－１阻害剤であり、少なくとも一つは、抗ＣＴＬＡ－４阻害剤である。
例えば、本発明の一つの実施形態によると、少なくとも一つの患者に投与されるべきＩＯ剤は、抗ＣＴＬＡ－４抗体および抗ＰＤ－１抗体（または抗ＰＤＬ－１抗体）である。本発明の一つの実施形態によると、抗ＣＴＬＡ－４抗体の第１の「プライミング」用量が患者に投与され、続いて少なくとも一つの抗ＰＤ－１抗体（または抗ＰＤＬ－１抗体）の少なくとも一つの用量が投与される。
本発明の文脈で投与される場合があるＩＣＩのその他の例は、以下の受容体：ＧＩＴＲ、４－ＢＢ、ＣＤ２７、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ３、ＴＣＲ、ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ４０および／またはＣＤ２８のアンタゴニスト／阻害剤およびそれぞれの天然リガンドの阻害剤である。
あるいは、患者に投与されるべきＩＯ剤は、異なる種類、例えば、少なくとも一つのＩＣＩおよび少なくとも一つの抗ＫＩＲである場合がある。
患者を治療する医療チームは、治療されるべきがんの種類およびステージならびに患者の治療を受ける能力から判断して、前記患者にとって最も適切なＩＯ剤の組み合わせを選択する。
２つ以上のＩＯ剤を投与する場合、異なるＩＯ剤は、それぞれの患者のために使用される臨床プロトコールに応じて、および患者の面倒を見る医療チームに既知の標準的な臨床診療に従って、同時に、または連続的に、または部分的に同時および部分的に連続的であるステップの間に投与される場合がある。
本発明の実施形態によると、少なくとも一つのＩＯ剤は、ナノ粒子またはナノ粒子の凝集体の投与と同時、または投与の後のいずれかに、ヒト患者に投与される場合がある。一般に、ＩＯ剤は、ナノ粒子またはナノ粒子の凝集体の投与後、２から１４、好ましくは７から１４日、より好ましくは１２から１４日の間に投与される（本発明のために使用される場合がある典型的な臨床プロトコールの図１を参照）。
ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体
サイズ
本発明の文脈において、「ナノ粒子」という用語は、ナノメートル領域、一般に約１ｎｍから約１０００ｎｍの間、好ましくは約１ｎｍから約５００ｎｍの間、さらにより好ましくは約１から約１００ｎｍの間のサイズの生成物、特に、合成生成物を指す。
サイズ
本発明の文脈において、「ナノ粒子」という用語は、ナノメートル領域、一般に約１ｎｍから約１０００ｎｍの間、好ましくは約１ｎｍから約５００ｎｍの間、さらにより好ましくは約１から約１００ｎｍの間のサイズの生成物、特に、合成生成物を指す。
「ナノ粒子の凝集体」という用語は、ナノ粒子の集合体を指す。
ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体のサイズは、一般に、当業者に周知である、電子顕微鏡（ＥＭ）技術（例えば透過型電子顕微鏡(ＴＥＭ)またはクライオＴＥＭなど）によって測定され得る。少なくとも１００個のナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体のサイズが一般に測定され、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体の集団のメジアン径が、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体のサイズとして報告される。
形状
ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体の形状は、その「生体適合性」に影響を及ぼし得るので、非常に均一な形状を有するナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体が好ましい。薬物動態学的な理由により、形状が本質的に球状、円形または卵形であるナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体は、それゆえ好ましい。かかる形状は、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体の、細胞との相互作用、または細胞による取り込みにもまた好都合である。
ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体の形状は、その「生体適合性」に影響を及ぼし得るので、非常に均一な形状を有するナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体が好ましい。薬物動態学的な理由により、形状が本質的に球状、円形または卵形であるナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体は、それゆえ好ましい。かかる形状は、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体の、細胞との相互作用、または細胞による取り込みにもまた好都合である。
組成物／構造
本明細書に記載される好ましい態様において、本発明のナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体は、３０重量％以上で、好ましくは４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％または８０重量％以上で、ＨｆＯ２ナノ粒子またはＲｅＯ２ナノ粒子または任意のそれらの混合物を含む。ナノ粒子は、ばらばらのＨｆＯ２のナノ粒子またはばらばらのＲｅＯ２のナノ粒子、またはばらばらのＨｆＯ２およびＲｅＯ２の混合物のナノ粒子である場合がある。同様に、ナノ粒子の凝集体は、ＨｆＯ２のナノ粒子の凝集体、またはＲｅＯ２のナノ粒子の凝集体、またはＨｆＯ２およびＲｅＯ２ナノ粒子の混合物の凝集体である場合がある。
本明細書に記載される好ましい態様において、本発明のナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体は、３０重量％以上で、好ましくは４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量％または８０重量％以上で、ＨｆＯ２ナノ粒子またはＲｅＯ２ナノ粒子または任意のそれらの混合物を含む。ナノ粒子は、ばらばらのＨｆＯ２のナノ粒子またはばらばらのＲｅＯ２のナノ粒子、またはばらばらのＨｆＯ２およびＲｅＯ２の混合物のナノ粒子である場合がある。同様に、ナノ粒子の凝集体は、ＨｆＯ２のナノ粒子の凝集体、またはＲｅＯ２のナノ粒子の凝集体、またはＨｆＯ２およびＲｅＯ２ナノ粒子の混合物の凝集体である場合がある。
ＨｆＯ２ナノ粒子またはＲｅＯ２ナノ粒子の割合の決定は、本明細書で以下に記載されるような生体適合性表面コーティングを有しないナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体について（すなわち、任意のナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体の生体適合性表面コーティングの前）、一般に、誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）源（例えばＩＣＰ－ＭＳ(質量分析)器具、またはＩＣＰ－ＯＥＳ(発光分光法)器具など）を用いて行われる。定量化の結果は、一般に、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体の重量あたりの化学元素の重量パーセント（％）（すなわち、％ｗ／ｗ）として表現される。
理論的な例として、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体が、酸化ハフニウム（ＨｆＯ２）でできている場合、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体（酸化ハフニウム(ＨｆＯ２)）の重量あたりの化学元素ハフニウム（Ｈｆ）（ＺＨｆ＝７２）の理論的な重量パーセント（％）は、８５％（％ｗ／ｗ）：
１７８．４９／２１０．４９ｘ１００＝８５％（％ｗ／ｗ）に等しく、ここで、１７８．４９は、Ｈｆ元素の分子量であり、２１０．４９は、ＨｆＯ２物質の分子量である。
１７８．４９／２１０．４９ｘ１００＝８５％（％ｗ／ｗ）に等しく、ここで、１７８．４９は、Ｈｆ元素の分子量であり、２１０．４９は、ＨｆＯ２物質の分子量である。
ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体を構成する化学元素の任意の実験的定量化は、理論計算の文脈において本明細書で上に提示されるような、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体の重量あたりの、この化学元素の重量パーセントとして表現され得る。
ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体の無機物質は、好ましくは少なくとも７ｇ／ｃｍ３の理論（容積）密度を有し、この性質を示し、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ（Ｄａｖｉｄ Ｒ．Ｌｉｄｅ編集長、第８８版、２００７～２００８年）の４～４３ページにあるＰｈｙｓｉｃａｌ Ｃｏｎｓｔａｎｔｓ ｏｆ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓの表で同定される、任意の物質から選択される場合がある。
生体適合性コーティング
本発明の特定の態様において、本発明のナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体のそれぞれは、生体適合性表面コーティングをさらに含む。
本発明の特定の態様において、本発明のナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体のそれぞれは、生体適合性表面コーティングをさらに含む。
好ましい態様において、本発明の文脈において使用されるナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体のそれぞれは、生体適合性物質で、好ましくはステルス性を示す薬剤でコーティングされ得る。実際、本発明のナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体が、静脈内（ＩＶ）注射によって対象に投与される場合、ステルス性を示す薬剤による生体適合性コーティングは、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体の生体内分布を最適化するのに特に有利である。かかるコーティングは、ナノ粒子またはナノ粒子の凝集体のいわゆる「ステルス性」に関与する。ステルス性を示す薬剤は、立体障害基を示す薬剤である場合がある。かかる基は、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ポリエチレンオキシド；ポリビニルアルコール；ポリアクリル酸塩；ポリアクリルアミド（ポリ(Ｎ－イソプロピルアクリルアミド)）；ポリカルボアミド；バイオポリマー；多糖（例えばデキストラン、キシランおよびセルロースなど）；コラーゲン；および双性イオン化合物（例えばポリスルホベタインなど）；などから選択される場合がある。
別の好ましい態様において、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体のそれぞれは、生物学的標的との相互作用を可能にする薬剤でコーティングされ得る。かかる薬剤は、一般に、ナノ粒子の、またはナノ粒子の凝集体の表面上に正電荷または負電荷をもたらし得る。この電荷は、ゼータ電位測定によって簡単に決定され得、一般にナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体懸濁液について行われ、その濃度は０.２から１０ｇ／Ｌまで様々であり、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体は、ｐＨが６から８の水媒体中で懸濁される。
ナノ粒子またはナノ粒子の凝集体の表面上に正電荷を形成する薬剤は、例えばアミノプロピルトリエトキシシランまたはポリリシンであり得る。ナノ粒子またはナノ粒子の凝集体の表面上に負電荷を形成する薬剤は、例えばホスフェート（例えばポリホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェートなど）、カルボキシレート（例えばシトレートまたはジカルボン酸、特にコハク酸）またはスルフェートであり得る。
本発明によるナノ粒子の典型的な例は、ホスフェート化合物（例えばトリメタリン酸ナトリウム(ＳＴＭＰ)またはヘキサメタリン酸ナトリウム(ＨＭＰ)など）を生体適合性コーティングとして含むＨｆＯ２またはＲｅＯ２でできているナノ粒子である。
生体適合性コーティングは、特に、液体中、一般に生理液中（例えば血液、血漿、血清など）、および任意の等張液または生理的溶液中、例えば薬剤投与の文脈で使用されることがある、グルコース（５％）および／またはＮａＣｌ（０．９）を含む任意の媒質中における、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体の安定性を可能にする。
安定性は、乾燥抽出物定量化によって確認されることがあり、一般に０．２２μｍまたは０．４５μｍフィルターで濾過する前および後にナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体の懸濁液中で測定されることがある。有利には、コーティングは、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体の完全性をインビボにおいて保存し、その生体適合性を確保または改善し、（例えば、スペーサー分子、生体適合性ポリマー、標的薬剤、タンパク質などを用いて）その選択的機能化を促進する。
ターゲティング
本明細書に記載される特定のナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体は、標的細胞上、一般にがん細胞上に存在する認識要素との、その相互作用を可能にする標的薬剤をさらに含む。かかる標的薬剤は、一般に、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体が、標的部位上、一般に腫瘍部位上に蓄積すると作用する。標的薬剤は、人体または動物体中に存在する分子に対して親和性を示す任意の生物学的または化学的構造であり得る。例えば、それは、ペプチド、オリゴペプチドまたはポリペプチド、タンパク質、核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ、ＳｉＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｍｉＲＮＡなど）、ホルモン、ビタミン、酵素、病的細胞によって発現される分子のリガンド、特に腫瘍抗原、ホルモン受容体、サイトカイン受容体または増殖因子受容体のリガンドであり得る。前記標的薬剤は、例えばＬＨＲＨ、ＥＧＦ、フォレート、抗Ｂ－ＦＮ抗体、Ｅ－セレクチン／Ｐ－セレクチン、抗ＩＬ－２Ｒα抗体、ＧＨＲＨなどからなる群で選択され得る。
本明細書に記載される特定のナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体は、標的細胞上、一般にがん細胞上に存在する認識要素との、その相互作用を可能にする標的薬剤をさらに含む。かかる標的薬剤は、一般に、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体が、標的部位上、一般に腫瘍部位上に蓄積すると作用する。標的薬剤は、人体または動物体中に存在する分子に対して親和性を示す任意の生物学的または化学的構造であり得る。例えば、それは、ペプチド、オリゴペプチドまたはポリペプチド、タンパク質、核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ、ＳｉＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｍｉＲＮＡなど）、ホルモン、ビタミン、酵素、病的細胞によって発現される分子のリガンド、特に腫瘍抗原、ホルモン受容体、サイトカイン受容体または増殖因子受容体のリガンドであり得る。前記標的薬剤は、例えばＬＨＲＨ、ＥＧＦ、フォレート、抗Ｂ－ＦＮ抗体、Ｅ－セレクチン／Ｐ－セレクチン、抗ＩＬ－２Ｒα抗体、ＧＨＲＨなどからなる群で選択され得る。
組成物
例えば本明細書で上に記載されるナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体、および薬学的に許容される担体、ビークル、または助剤を含む医薬組成物もまた、本明細書に記載される。前記医薬組成物は、本明細書で上に記載されるがんの治療における使用に適する。
例えば本明細書で上に記載されるナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体、および薬学的に許容される担体、ビークル、または助剤を含む医薬組成物もまた、本明細書に記載される。前記医薬組成物は、本明細書で上に記載されるがんの治療における使用に適する。
ナノ粒子またはナノ粒子の凝集体またはそれらを含む組成物の投与
本明細書に記載されるナノ粒子またはナノ粒子の凝集体またはかかるナノ粒子またはナノ粒子の凝集体を含む組成物は、ＲＴが実施される前に患者に有利に投与される。投与は、腫瘍、腫瘍床（手術による腫瘍切除の後）または腫瘍転移に直接、患者へ投与することで行われ得る。投与は、例えば局所［腫瘍内（ＩＴ）、動脈内（ＩＡ）］、皮下、静脈内（ＩＶ）、皮内、気道（吸入）、腹腔内、筋肉内、関節内、髄腔内、眼内または経口経路（ｐｅｒ ｏｓ）などの異なる可能な経路を用いて、好ましくはＩＴ、ＩＶまたはＩＡを用いて実行され得る。
本明細書に記載されるナノ粒子またはナノ粒子の凝集体またはかかるナノ粒子またはナノ粒子の凝集体を含む組成物は、ＲＴが実施される前に患者に有利に投与される。投与は、腫瘍、腫瘍床（手術による腫瘍切除の後）または腫瘍転移に直接、患者へ投与することで行われ得る。投与は、例えば局所［腫瘍内（ＩＴ）、動脈内（ＩＡ）］、皮下、静脈内（ＩＶ）、皮内、気道（吸入）、腹腔内、筋肉内、関節内、髄腔内、眼内または経口経路（ｐｅｒ ｏｓ）などの異なる可能な経路を用いて、好ましくはＩＴ、ＩＶまたはＩＡを用いて実行され得る。
一般に、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体またはそれを含む組成物の投与は、ＬＲＲ（がん性）腫瘍、転移を伴うＬＲＲ（がん性）腫瘍（ＬＬＲ／Ｍ）またはオリゴ転移病状／がんのいずれかを有する患者における、少なくとも一つの腫瘍または病変に対するものである。好ましくは、前記投与は、前記患者における１つの腫瘍／病変だけに対するものである。上記のとおり、オリゴ転移またはＬＲＲ／Ｍ患者を治療するための現在の手法は、全身療法と組み合わせた複数の局所部位の治療を支持する。本明細書に教示されるように、全身性のＩ／Ｏ剤の投与と組み合わせて局所ＲＴ治療を１つの腫瘍／病変だけに実施することは、それゆえ現在の手法に逆らう。
しかしながら、驚くべきことに、発明者は、予備段階の結果において、少なくとも２人の患者（患者ＪおよびＣ）について、本発明によるナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体の、１つの部位のみへの注射が、全ての非注射部位（その一部はいかなる放射線も受けなかった）において、腫瘍／病変縮小をもたらしたということを観察している。観察された効果は、「アブスコパル効果」と呼ばれる場合があり、患者への限られた医療介入で全体的な腫瘍量を減少させるという影響を及ぼす。
本発明の実施形態によると、同じ腫瘍／病変へのナノ粒子の反復注射または反復投与は、適切な場合に行われ得る。
電離放射線
使用される電離放射線は、Ｘ線、ガンマ線、電子およびプロトンから選択される場合がある。
使用される電離放射線は、Ｘ線、ガンマ線、電子およびプロトンから選択される場合がある。
本発明の文脈で使用される場合がある放射線法には、腫瘍への死滅効果が正常組織へのそれを上回るように、従来のＲＴ、加速分割照射（すなわち、従来のＲＴと比較して、一般に、同じ総線量が照射されるが、治療時間はより短い）および多分割照射（すなわち、従来のＲＴと比較して、通常、より高い総線量が同じ治療時間で、一般に１日２回照射される）が挙げられる。さらに、分割あたり相対的に大きい放射線量（すなわち、一般に最大２０Ｇｙまたは２５Ｇｙまで）および高度等角技術を含む放射線レジメンが使用される場合がある。体幹部定位放射線治療（ＳＢＲＴ）（定位放射線治療(ＳＡＢＲ)とも呼ばれる）として知られるこれらのレジメンで、除去できる線量が、短期間で、一般に、１から２週間で照射される。
本発明の実施形態によると、使用されるＲＴは、例えば、Ｓｙｍｏｎｄｓ ａｎｄ Ｊｏｎｅｓ（２０１９）“ＦＬＡＳＨ Ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｔｈｅ Ｎｅｘｔ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｄｖａｎｃｅ ｉｎ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ？”Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．３１，４０５ｅ４０６に記載されるような、ＦＬＡＳＨ ＲＴ療法である。
本発明の一つの実施形態によると、本発明に関する治療で照射される総放射線量は、一般に、緩和ケアのために使用される線量よりも高い（例えば、８、１０、１２、１４または１６Ｇｙの総線量）。しかしながら、本発明の他の実施形態において、ナノ粒子の存在により、細胞中に蓄積される放射線量を局所的に増加させることができるので、緩和照射で現在使用される線量が、使用される場合がある。それゆえ、患者は、一般に根治的ＲＴのために使用される線量と比較して、より良い程度にＲＴを耐えることができる場合があり、腫瘍周囲の正常な組織は、より大きい程度に免れる。
本発明の一つの実施形態によると、従来の放射線技術は、ＲＴで使用される場合がある。例えば、治療は、電離放射線量が５から２０グレイ（Ｇｙ）、好ましくは７から１５グレイ（Ｇｙ）の間、一般に７または８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５グレイ（Ｇｙ）であり、総線量が少なくとも２０Ｇｙ、好ましくは少なくとも２５Ｇｙである、少なくとも一つの照射ステップを含む場合がある。
本発明の一つの実施形態によると、治療の間に与えられる総電離放射線量は、２５から８０グレイ（Ｇｙ）、好ましくは３０から７０グレイ（Ｇｙ）、一般に３０から４５グレイ（Ｇｙ）の間である場合がある。
本発明の一つの実施形態によると、分割体幹部定位放射線治療（ＳＢＲＴ）が使用される。
本発明の一つの実施形態によると、総電離放射線量が２５から６０グレイ（Ｇｙ）、好ましくは３０から５０グレイ（Ｇｙ）、一般に３５から４５グレイ（Ｇｙ）の間である少なくとも一つの照射ステップを含む、３から７分割の分割放射線治療が使用される。患者を治療する放射線腫瘍科医は、病状および患者の放射線を受ける能力を考慮して、放射線量を適切に調整する場合がある。
本発明の一つの実施形態によると、分割ＲＴは、１回７Ｇｙの５分割で照射される。本発明の一つの実施形態によると、分割ＲＴは、１回９Ｇｙの５分割で照射される。本発明の一つの実施形態によると、分割ＲＴは、１回１５Ｇｙの３分割で照射される。
一般に、ＲＴが以前の治療で使用された場合、具体的なＲＴ治療の種類は、以前の治療で使用されたＲＴ治療と同じであっても、異なっていてもよい。
一般に、治療の１日目に、患者は、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体を含む組成物の注射を受ける。一般に、患者は次に、注射後、例えば、１日から１４日の間、１日から７日の間、２から１０日の間、４から１０日の間、４から１２日の間、または１から２週の間に第１のＲＴ線量を受ける。ＳＢＲＴについて、さらなる数のＲＴ線量は、例えば第１のＲＴの線量後、１０日から２週間の間に、例えば１２日目に開始し、１２～３５日目の間、毎日、または１日置きに照射される場合がある。患者へのＩＯ剤投与は、好ましくは、ＲＴが終了した直後（例えば、１、２または３日後）に開始される場合がある。ＩＯ剤投与は、好ましくは、ＲＴが終了した１から１４日後に開始される場合がある。患者の面倒を見る臨床チームは、一般に、いつＩＯ投与を開始するかを決定する。必要な回数のＩＯ投与が、患者にとって最適な臨床転帰を確保するために与えられる。
図１は、本発明の実施形態に従って使用される場合がある、実例となる治療プロトコールを示す。１日目に、患者は、一般に、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体を含む組成物の注射を受ける。患者は次に、注射の１から２週間後、第１のＲＴ線量を受ける場合がある。さらなる数のＲＴ線量は、１２～３５日目の間に照射される場合がある。ＩＯ剤投与は、好ましくは、ＲＴが終了した１から３日後に開始される場合がある。適宜、ＩＯ剤投与は、ＲＴの実施と同時に実行されても、重なる時期の間に実行されてもよい。それゆえ、本発明の実施形態によると、ＩＯ投与は、ＲＴと並行する場合があり、これは、患者が、ＲＴを受ける期間と同じ期間に、またはそれと重なる期間にＩＯ投与を受けることを意味する。
患者は、通常、治療の開始後４５～５９日の間に評価され、応答は、Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ＲＥＣＩＳＴ １．１に従って記録される場合がある。
本発明は、本明細書に記載されるナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体および薬学的に許容される担体または助剤を含む医薬組成物および好ましくは抗ＰＤ－１阻害剤、抗ＰＤＬ－１阻害剤、抗ＣＴＬＡ４阻害剤／抗体および任意のそれらの混合物から選択される少なくとも一つのＩＯ剤を含む、キットにもまた関する。本発明の好ましい実施形態によると、キットは、本明細書に記載される医薬組成物、抗ＰＤ－１または抗ＰＤＬ－１阻害剤、および抗ＣＴＬＡ４阻害剤／抗体を含む。キットは、成分のそれぞれについて適当な容器を含む。
技術的効果：
本発明の技術的効果は、本明細書で初めて開示される、進行中の第１相臨床試験ＮＣＴ０３５８９３３９からの予備段階の結果によって例証される場合がある。試験は、以下の実施例１に記載される、抗ＰＤ－１療法と併用の放射線療法によって活性化される、ナノ粒子の組成物の腫瘍内注射の安全性を２群のがん患者において評価する非盲検第１相前向き臨床研究である。
本発明の技術的効果は、本明細書で初めて開示される、進行中の第１相臨床試験ＮＣＴ０３５８９３３９からの予備段階の結果によって例証される場合がある。試験は、以下の実施例１に記載される、抗ＰＤ－１療法と併用の放射線療法によって活性化される、ナノ粒子の組成物の腫瘍内注射の安全性を２群のがん患者において評価する非盲検第１相前向き臨床研究である。
患者の１群は、ＲＴを含む以前の治療が治癒をもたらさなかったＨＮＳＣＣを有し、それゆえ、患者は、試験に登録された時点で進行（ＰＤ）状態にあった。彼らは、場合によっては限られた数（一般に１または２）の転移を伴う局所領域再発（ＬＲＲ）を有した。患者は、再照射に適していた。
第２の群の患者は、以前の治療がＩＣＩの投与を含み、治癒をもたらさないことが判明した、固形腫瘍オリゴ転移がんを有した。これらの患者は、任意の原発がんからの肝転移または肺転移のいずれかを有した。
患者は、１つの転移部位へのナノ粒子注射および照射を受けた。腫瘍縮小が注射標的部位において観察され、１人の患者については、非注射部位においても観察され、その一部は放射線を全く受けていなかった。この驚くべきアブスコパル効果は、まれに起こる臨床上の出来事として記録されている。これらの予備段階の結果は、両患者群の臨床転帰が改善されること、および任意の重篤な副作用が存在しないことを示す。
具体的には、図２および３は、予備段階の結果からの有効性データを要約する。図２（waterfall plot）は、（ベースラインからの）腫瘍サイズの経時的な変化を示す。応答ＰＤ、ＳＤ、ＰＤおよびＣＲ（ＲＥＣＩＳＴ １．１基準に従う）は、グラフ上に示される。灰色のバーは、抗ＰＤ－１ナイーブ患者の応答を示すが、黒色のバーは、抗ＰＤ－１ノンレスポンダー患者の応答を示す。
この図は、腫瘍退縮が、１６人の抗ＰＤ１ナイーブまたはノンレスポンダー評価可能患者のうちの１３人で観察された：３人の抗ＰＤ－１ナイーブ患者（Ａ、ＯおよびＮ）が完全奏効を示し、１人の抗ＰＤ－１ナイーブ患者（Ｊ）が部分奏効を得、１人の抗ＰＤ－１ナイーブ患者（患者Ｍ）が２年超にわたって安定であったことを示す。１１人の抗ＰＤ－１ノンレスポンダー患者のうちの８人が、患者Ｇ（実施例４を参照）および患者Ｓ（実施例５を参照）の完全奏効を含む、治療後の応答を得た。患者Ｇは、原発ＨＮＳＣＣからの肝転移を有した。患者Ｓは、原発直腸癌からの肺転移を有した。
この研究では、すでに以前のＩＯ治療に反応しなかった３人の患者において、ナノ粒子の組成物の投与および放射線療法および抗ＰＤ－１の投与は、以前の抗ＰＤ－１治療に対する抵抗性を逆転させる。これは、臨床の場にまれな、ナノ粒子の組成物の投与によって引き起こされる、アブスコパル効果の証左である。
それゆえ、疾患は、高度に進行を示す（治療から６か月以内に抗ＰＤ－１を受けている間、ＰＤ）２人の患者（ＩおよびＬ）においてコントロールされた。これらの患者は、非標的・非照射病変において、安定という最良の観察される応答を達成した。
抵抗性の逆転は、患者Ｃ（実施例３に記載）において達成された。この患者は、非標的・非照射病変において、ＣＲという最良の観察される応答を達成した。
さらに、以前に二次耐性を示したステージＩＶ ＨＮＳＣＣからの肝転移を有する患者Ｇ（実施例４）は、ＲＥＣＩＳＴ １．１に基づく、ＣＲ（－１００％）という最良の観察される応答（ＢＯＲ）とともに、経時的に強まる遅発性の確定効果（confirmed response）を示した。
図３のデータは、本発明の一つの実施形態によると、以前の抗ＰＤ－１における無増悪期間（一次または二次耐性）に関係なく、臨床的利益が、以前に抗ＰＤ－１で進行していたほとんどの患者において達成されることを示す。
これらの驚くべきデータは、放射線療法を伴う、ナノ粒子を含む組成物の腫瘍内投与が、抗ＰＤ１ナイーブ患者の間で、予想を上回る抗ＰＤ－１に対する良好な反応、および抗ＰＤ１ノンレスポンダーと同定されていた患者において、驚くべき良好な抗ＰＤ１応答をもたらすことを示す。
それゆえ、発明者は、発明に関する治療が、特定のオリゴ転移患者、すなわち、ＩＯノンレスポンダーおよびＲＴを含む以前の治療が、がんの再発という点で治癒をもたらさなかった患者について、良好な臨床転帰をもたらすことを示している。本明細書に記載の治療によって達成される良好な臨床転帰は、がん性腫瘍／病変の１つだけに注射することによって達成されている。
それゆえ、発明者は、オリゴ転移患者を治療するための多部位局所治療法と大きく異なる、本発明の実施形態に従う１部位（病変／転移）治療法が、安全であり、これらの特定の患者群のための、革新的な、治療的な解決策を提供することを示している。
臨床データは、請求項の治療法が全ての試験用量で有効性を示すこと、および患者の寿命が最初の抗ＰＤ－１療法の失敗後に延びる場合があることを示す。ほとんど全てのノンレスポンダー患者が以前に抗ＰＤ－１で進行していたが（１人だけ抗ＰＤ－１についてＳＤ）、最良の客観的反応の割合は、請求項のナノ粒子の投与が免疫療法に対する抵抗性を逆転させ得ることを示す。
請求項の治療は、抗ＰＤ－１ナイーブ患者において、投与されるＩＣＩ、特に、抗ＰＤ－１療法の治療効果を高める。請求項の治療は、抗ＰＤ－１療法を抗ＰＤ－１ノンレスポンダー患者において有効にさせもする。さらに、予備データは、抗ＰＤ－１ナイーブおよび抗ＰＤ－１失敗後の患者の両方における、局所反応と全身性反応の相関関係を示す。臨床試験データは、いかにして治療が非照射病変におけるアブスコパル効果を引き起こし得るかもまた示す。
本発明のその他の態様および利点は、限定ではなく例示の目的のために与えられる、以下の実施例で明らかになる。
実施例１：
本発明に従って使用するためのナノ粒子の実施例として、我々は、公開された国際特許出願ＷＯ２０１６／１８９１２５のＥｘａｍｐｌｅ １を引用する場合がある。
本発明に従って使用するためのナノ粒子の実施例として、我々は、公開された国際特許出願ＷＯ２０１６／１８９１２５のＥｘａｍｐｌｅ １を引用する場合がある。
実施例２
患者Ａは、リンパ節においてがん性病変を伴うＬＲＲ ＨＮＳＣＣステージＩＩＩを示した（コホート１）。患者の以前のＲＴは、ＬＲＲ疾患の診断の６か月以上前であった。
患者Ａは、リンパ節においてがん性病変を伴うＬＲＲ ＨＮＳＣＣステージＩＩＩを示した（コホート１）。患者の以前のＲＴは、ＬＲＲ疾患の診断の６か月以上前であった。
１日目に、患者は、３５．８ｍｌ腫瘍への５．４ｍｌの実施例１の組成物の注射を受け、次に注射後８日目に８Ｇｙの第１のＲＴ分割を経験した。さらに１回８Ｇｙの４分割が、１２～３１日目の間に照射された。抗ＰＤ－１阻害剤（２００ｍｇ ペムブロリズマブ）が、１８日目にＩＶ経路によって投与された後、さらに１５用量のペムブロリズマブが投与された。
患者は４０～５９日目に評価され、応答はＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ＲＥＳＣＩＳＴ ｖ１．１に従って完全奏効（ＣＲ）として記録された。確定ＣＲは２年超にわたって持続しており、患者は現在フォローアップ中である。患者は、いかなる重篤な副作用または用量規制毒性も経験しなかった。
実施例３
患者Ｃは、１つの肺原発腫瘍およびステージＩＶ ＮＳＣＬＣからの３つの転移（肺に１つ、リンパ節に２つ）を示した（コホート２）。患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性として試験された。
患者Ｃは、１つの肺原発腫瘍およびステージＩＶ ＮＳＣＬＣからの３つの転移（肺に１つ、リンパ節に２つ）を示した（コホート２）。患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性として試験された。
患者の以前の治療は、化学療法と抗ＰＤ－１阻害剤の併用（最初の部分奏効をもたらした）からなり、続いて抗ＰＤ－１阻害剤単独となり、その後進行をもたらした。患者は、抗ＰＤ１プライマリー・ノンレスポンダーに分類された。
１日目に、患者は、１つの肺転移（体積９５．１ｍｌ）への２０．９ｍｌの実施例１の組成物の注射を１回受け、次に注射から１～２週間後に９Ｇｙの第１のＲＴ分割を経験した。さらに１回７Ｇｙの４分割が、１２～３１日目の間に照射された。抗ＰＤ－１阻害剤が、２０日目にＩＶによって投与され、さらなる数の抗ＰＤ－１投与がされた。
患者の治療後フォローアップスキャン（ＲＥＣＩＳＴ １．１基準で評価される）は、治療に対する確定部分奏効を伴う、腫瘍サイズの有意な減少（～４５％）を示した。さらに、完全奏効が非標的病変について記録された。患者は、提出時点では、もはや研究に参加しておらず（同意撤回）、生存している。
実施例４
患者Ｇは、肝転移を伴うステージＩＶ ＨＮＳＣＣを示した（コホート３）。患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性およびＲＴナイーブであった。
患者Ｇは、肝転移を伴うステージＩＶ ＨＮＳＣＣを示した（コホート３）。患者は、ＰＤ－Ｌ１陽性およびＲＴナイーブであった。
患者の以前の治療は、４週間の化学療法（カルボプラチン／パクリタキセル／セツキシマブ）と抗ＰＤ－１阻害剤の併用からなり、これは最初の完全奏効、続いて７か月目に進行をもたらした。患者は、したがって、抗ＰＤ－１セカンダリー・ノンレスポンダーと見なされた。
１日目に、患者は、５．３ｍｌ肺転移への１．２ｍｌの実施例１の組成物の注射を１回受け、次に１２日目から、かつ注射後に、３分割で４５Ｇｙの体幹部定位放射線治療（ＳＢＲＴ）を受けた。抗ＰＤ－１阻害剤（ペムブロリズマブ）が、１９日目にＩＶによって投与され、さらなる数の抗ＰＤ－１投与がされた。
患者の治療後フォローアップスキャン（ＲＥＣＩＳＴ １．１基準で評価される）は、治療に対する確定完全奏効を示しており、腫瘍は完全に消失している。
実施例５
患者Ｓは、肺および骨転移を伴うステージＩＶ腫瘍遺伝子変異量高スコア（ＴＭＢ－Ｈ）直腸癌を示した（コホート２）。直近の患者の以前のＲＴは、研究治療の６か月以上前であり、直近の抗ＰＤ１阻害剤（ニボルマブ）の投与は、研究治療の１か月前であった。１日目、２０２１年５月１２日に、患者は、３．８ｍｌ肺転移に１．２５ｍｌの実施例１の組成物を投与され、次に注射後７日目に９Ｇｙの第１のＲＴ分割を経験した。さらに１回９Ｇｙの４分割が、１２～３１日目の間に照射された。抗ＰＤ１阻害剤（４８０ｍｇ ニボルマブ）が、１９日目にＩＶ経路によって投与され、ＩＯ治療は現在もなお進行中である。患者は、２０２１年６月２５日の治療終了（ＥＯＴ）来院時に評価され、応答は、ＲＥＳＣＩＳＴ １．１に従って、標的病変および疾患全体の両方について部分奏効（ＰＲ）として記録された。２０２１年８月１１日の最初のフォローアップ（ＦＵＰ１）来院時における次の評価で、応答は、標的病変について完全奏効（ＣＲ）として評価されたが、患者は、非標的病変（ＮＴＬ）について進行した。患者は、いかなる重篤な副作用または用量規制毒性も経験しなかった。
患者Ｓは、肺および骨転移を伴うステージＩＶ腫瘍遺伝子変異量高スコア（ＴＭＢ－Ｈ）直腸癌を示した（コホート２）。直近の患者の以前のＲＴは、研究治療の６か月以上前であり、直近の抗ＰＤ１阻害剤（ニボルマブ）の投与は、研究治療の１か月前であった。１日目、２０２１年５月１２日に、患者は、３．８ｍｌ肺転移に１．２５ｍｌの実施例１の組成物を投与され、次に注射後７日目に９Ｇｙの第１のＲＴ分割を経験した。さらに１回９Ｇｙの４分割が、１２～３１日目の間に照射された。抗ＰＤ１阻害剤（４８０ｍｇ ニボルマブ）が、１９日目にＩＶ経路によって投与され、ＩＯ治療は現在もなお進行中である。患者は、２０２１年６月２５日の治療終了（ＥＯＴ）来院時に評価され、応答は、ＲＥＳＣＩＳＴ １．１に従って、標的病変および疾患全体の両方について部分奏効（ＰＲ）として記録された。２０２１年８月１１日の最初のフォローアップ（ＦＵＰ１）来院時における次の評価で、応答は、標的病変について完全奏効（ＣＲ）として評価されたが、患者は、非標的病変（ＮＴＬ）について進行した。患者は、いかなる重篤な副作用または用量規制毒性も経験しなかった。
実施例６
患者Ｎは、局所リンパ節転移および遠隔骨および肺転移を伴うステージＩＶ転移性ＨＮＳＣＣを示した（コホート２）。直近の患者の以前のＲＴは、研究治療の６か月以上前であり、患者は、研究の前に抗ＰＤ１治療を受けなかった。１日目、２０２１年２月２日に、患者は、３．８９ｍｌ頸部リンパ節病変に０．９ｍｌの実施例１の組成物を投与され、次に注射後１０日目に７Ｇｙの第１のＲＴ分割を経験した。さらに１回７Ｇｙの４分割が、１３～２０日目の間に照射された。抗ＰＤ１阻害剤（５ｘ２００ｍｇ ＯＤペムブロリズマブ、続いて２ｘ４００ｍｇ ＯＤペムブロリズマブ）が、２１日目にＩＶ経路によって投与され、治療は現在もなお進行中である。患者は、２０２１年５月４日のＦＵＰ１来院時に評価され、応答は、ＲＥＣＩＳＴ １．１に従って、部分奏効（ＰＲ）として記録され、２０２１年６月１５日のＦＵＰ２における次の評価で、応答は、標的病変については完全奏効（ＣＲ）、疾患全体についてはＰＲとして評価された。患者は、いかなる重篤な副作用または用量規制毒性も経験しなかった。
患者Ｎは、局所リンパ節転移および遠隔骨および肺転移を伴うステージＩＶ転移性ＨＮＳＣＣを示した（コホート２）。直近の患者の以前のＲＴは、研究治療の６か月以上前であり、患者は、研究の前に抗ＰＤ１治療を受けなかった。１日目、２０２１年２月２日に、患者は、３．８９ｍｌ頸部リンパ節病変に０．９ｍｌの実施例１の組成物を投与され、次に注射後１０日目に７Ｇｙの第１のＲＴ分割を経験した。さらに１回７Ｇｙの４分割が、１３～２０日目の間に照射された。抗ＰＤ１阻害剤（５ｘ２００ｍｇ ＯＤペムブロリズマブ、続いて２ｘ４００ｍｇ ＯＤペムブロリズマブ）が、２１日目にＩＶ経路によって投与され、治療は現在もなお進行中である。患者は、２０２１年５月４日のＦＵＰ１来院時に評価され、応答は、ＲＥＣＩＳＴ １．１に従って、部分奏効（ＰＲ）として記録され、２０２１年６月１５日のＦＵＰ２における次の評価で、応答は、標的病変については完全奏効（ＣＲ）、疾患全体についてはＰＲとして評価された。患者は、いかなる重篤な副作用または用量規制毒性も経験しなかった。
Claims (15)
- ヒト患者における固形腫瘍がんの治療に使用するためのナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体であって、前記患者が、同じがんの原発腫瘍の治療のために、放射線療法（ＲＴ）および／または免疫療法を含む抗がん治療を以前に受けたことがあるが、臨床病期診断のときに：
（ｉ）以前に照射した部位における少なくとも一つの局所領域再発（ＬＲＲ）がん性腫瘍／病変、および適宜、１～５のさらなる転移；または
（ｉｉ）以前に治療された原発腫瘍のコントロールのレベルに関係なく、１～５の転移
を有し、前記ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体が、酸化ハフニウム（ＨｆＯ２）ナノ粒子、酸化レニウム（ＲｅＯ２）ナノ粒子および任意のそれらの混合物から選択され、前記がんの治療が、前記患者における、少なくとも一つの腫瘍／病変または転移に、好ましくはその一つだけに、前記ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体を投与するステップ（ａ）、前記ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体を投与されている患者を電離放射線に曝露させるステップ（ｂ）、および抗ＰＤ－１阻害剤、抗ＰＤＬ－１阻害剤、抗ＣＴＬＡ－４阻害剤および任意のそれらの混合物から選択される少なくとも一つのがん免疫療法（ＩＯ）剤を前記患者に投与するステップ（ｃ）を含むように用いられることを特徴とする、ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体。 - ステップ（ｃ）で投与される少なくとも一つのがん免疫療法（ＩＯ）剤が、抗ＰＤ－１阻害剤である、請求項１に記載のナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体。
- ステップ（ａ）において、前記ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体が一つの腫瘍／病変または転移だけに投与される、請求項１または２に記載のナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体。
- 前記ヒト患者が、ＲＴ、またはＲＴおよび免疫療法を含む抗がん治療を以前に受けたことがあり、臨床病期診断のときに、以前に照射した部位における少なくとも一つのＬＲＲ腫瘍、および適宜、１～５のさらなる転移を有する、請求項１から３のいずれか１項に記載のナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体。
- 同じがんのための以前の抗がん治療が、免疫療法を含み、前記患者が、臨床病期診断のときに、以前に治療された原発腫瘍のコントロールのレベルに関係なく、１～５の転移を有する、請求項１から４のいずれか１項に記載のナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体。
- 免疫療法を含む以前の抗がん治療の間に投与されるＩＯ剤が、抗ＰＤ－１阻害剤、または抗ＰＤＬ－１阻害剤であり、適宜、抗ＣＴＬＡ４抗体と併用されてもよい、請求項１から５のいずれか１項に記載のナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体。
- 免疫療法を含む以前の抗がん治療の間に投与されるＩＯ剤が、抗ＰＤ－１阻害剤である、請求項６に記載のナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体。
- 免疫療法を含む以前の抗がん治療の間に投与されるＩＯ剤が、ステップ（ｃ）の間に使用されるものと同じ種類である、請求項１から７のいずれか１項に記載のナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体。
- 前記ＬＲＲ腫瘍が、頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）ＬＲＲ腫瘍であり、適宜、１～５の転移を伴ってもよい、請求項４、６または７のいずれか１項に記載のナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体。
- 前記転移の少なくとも一つが、ＨＮＳＣＣ原発腫瘍からリンパ節へのものである、請求項９に記載のナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体。
- 前記１～５の転移が、肺および／または肝臓にある、請求項１から３および５から８のいずれか１項に記載のナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体。
- 前記患者が、抗ＰＤ－１阻害剤または抗ＰＤＬ－１阻害剤を用いる免疫療法と組み合わせて放射線療法が適応される固形腫瘍がんを患う、請求項１から１１のいずれか１項に記載のナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体。
- 前記患者が、抗ＰＤ－１阻害剤ノンレスポンダーまたは抗ＰＤＬ１阻害剤ノンレスポンダーであると同定される、および／または抗ＰＤ－１阻害剤または抗ＰＤＬ１阻害剤を用いる単独療法が適応されない、請求項１から１２のいずれか１項に記載のナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体。
- 前記患者が、膀胱癌、転移性黒色腫、（扁平上皮）非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、（転移性）小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、（転移性）頭頸部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、転移性尿路上皮癌、高頻度マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）またはミスマッチ修復欠損（ｄＭＭＲ）転移性固形腫瘍癌（結腸直腸癌など）、転移性胃癌、転移性食道癌、転移性子宮頸癌、または転移性Ｍｅｒｋｌｅ細胞癌を患い、前記転移が、１から５までの数に限定される、請求項１２または１３に記載のナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体。
- ヒト患者におけるがんの治療に使用するための、請求項１に記載のナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体および薬学的に許容される担体または助剤を含む医薬組成物であって、前記患者が、同じがんのために、放射線療法（ＲＴ）および／または免疫療法を含む抗がん治療を以前に受けたことがあるが、臨床病期診断のときに：
（ｉ）以前に照射した部位における少なくとも一つの局所領域再発（ＬＲＲ）がん性腫瘍／病変、および適宜、１～５のさらなる転移；または
（ｉｉ）以前に治療された原発腫瘍のコントロールのレベルに関係なく、１～５の転移
を有し、前記がんの治療が、前記患者における、少なくとも一つの転移部位に、好ましくはその一つだけに、前記医薬組成物を投与するステップ（ａ）、前記ナノ粒子および／またはナノ粒子の凝集体を投与されている患者を電離放射線に曝露させるステップ（ｂ）、および少なくとも一つのＩＯ剤を前記患者に投与するステップ（ｃ）を含むように用いられることを特徴とする、医薬組成物。
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