KR20180123214A - Her2 양성 전이성 유방암의 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
추가로 유전자 변형된 활성화된 NK 세포 및 암 치료제를 공동 투여하는 것을 포함하는 면역요법이 고려된다. 바람직한 구현예에서, 활성화된 NK 세포는 taNK 세포로 추가 변형되며, 이는 암 특이적인 항원, 암 관련된 항원, 또는 종양 특이적인 항원에 대해 친화성을 갖는 키메라성 항원 수용체 (CAR)를 포함한다. 활성화된 NK 세포는 또한 추가로 유전자 변형되어 고친화성 Fc 수용체 CD16a (V158)를 포함할 수 있다. 적합한 암 치료제로는 화학치료 약물 (예컨대, nant-파클리탁셀) 또는 암 표적 항체 (예컨대, 트라스투주맙)를 포함한다.
Description
본원은 2015년 12월 9일자 제출된 일련 번호 62/265382의 미국 가출원에 대한 우선권의 이점을 주장한다.
본 발명의 분야는 약제학적으로 향상된 면역요법으로서, 특히 키메라성 항원 수용체 및 미세소관 억제제를 발현하는 유전자 변형된 천연 살해 세포를 이용한 치료에 관한 것이다.
배경 설명에는 본 발명을 이해하는데 유용할 수 있는 정보를 내포하고 있다. 본원에 제공된 임의의 정보가 선행 기술이거나, 현재 청구된 발명과 관련이 있거나, 또는 명시적 또는 암시적으로 언급된 임의의 공보가 선행기술이라는 것은 인정되지 않는다.
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튜불린(Tubulin)-표적 약물은 통상적으로 유사분열 스핀들 어셈블리, 염색체 분리, 및 세포 분열의 다양한 결함을 세포에서 발생시키므로, 따라서 다양한 암, 및 특히 난소, 유방, 폐, 방광, 전립선, 식도, 및 다른 유형의 고형 종양 암의 치료에서 선택사항이 되었다. 불행하게도, 대부분의 튜불린-표적 약물은 특히 빠르게 분열하는 건강한 세포에서 심각한 부작용을 갖는다. 또한, 이들 약물 (예를 들어, 파클리탁셀 (Paclitaxel))은 좋지 못한 용해도 및 단백질 결합 때문에 적어도 일부의 전달이 제한된다. 이러한 어려움을 극복하기 위하여, 파클리탁셀은 알부민 나노입자와 커플링될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 독성은 여전히 중요한 문제로 남는다.
인간 표피 성장 인자 수용체 2 (HER2)는 침습성 유방암의 최대 20%에서 과발현되며, 더 공격적인 종양, 더 짧은 재발 시간, 및 좋지 못한 전체 생존율과 관련되어 있다. 단클론성 항체 및 소분자 억제제를 포함하는 HER2-표적화된 요법으로 유의미한 임상적 이득이 달성되어 왔다.
더욱 최근에, 면역요법이 암 요법에 유망한 선택사항이 되었고, 전형적으로 T-세포 및 아데노바이러스 유전자 전달에 기반하는 다양한 접근법은 적어도 중간 정도 및 일시적 성공으로 보고되었다. 면역요법에서 세포-매개된 살해를 증가시키기 위하여, 천연 살해 세포 (NK 세포)가 이용될 수 있다. NK 세포는 입양 암 면역요법을 위한 중요한 효과기 세포 유형이고, 진행암 환자의 초기 임상시험은, 몇 개월에 걸쳐 수차례 간격의 주입으로부터 사이토카인 발작의 흔적도 없이, 비변형되고 활성화된 NK-92 세포 (aNK)의 안정성을 입증했다. 더욱 최근에, NK 세포가 하나 이상의 키메라성 항원 수용체 (CARs)를 발현하여 그것의 항종양 활성을 향상시키도록 조작될 수 있고, 안정적인 클론 HER2-특이적인 NK-92 세포주 (HER2.taNK)가 시험관내에서 HER2-발현 MDA-MB-453 세포의 선택적이고 순차적인 살해를 매개하는 것이 발견되었다 (Mol Ther. 2015;23(2):330-338). 생체내 실험에서도 또한 MDA-MB-453/EGFP의 쥣과 이종이식에서 그러한 HER2.taNK 세포의 풍부함을 나타내었고, HER2.taNK 세포 또한 신장 세포 암종 모델에서 폐 전이의 수를 줄였다.
그러한 치료법은 환자에게 독성 및 유해한 부작용이 상당히 적을 것으로 보이지만, 암 세포의 완전하고 영구적인 관해 또는 제균은 여전히 일관된 방식으로 달성되지 않고 있다. 또한, 진전된 HER2-양성 유방암 환자는 종종 1차 저항을 나타내고, 초기에 이러한 요법에 민감했던 환자는 시간이 흐름에 따라 불가피하게 내성을 갖게 되었다. 따라서, NK 세포 기반 암 면역요법, 뿐만 아니라 HER-2 양성 전이성 유방암의 더 효과적인 요법을 위한 개선된 조성물 및 방법이 여전히 요구된다.
[발명의 개요]
본 발명의 요지는 암 면역요법을 위한 다양한 약제학적 조성물, 이의 용도, 및 방법을 고려하며, 상기 방법은 활성화된 NK 세포, 또는 추가 유전자 변형이 있는 활성화된 NK 세포가 암 치료제와 함께 투여되어 암에 대한 더 강력한 치료 반응을 나타내도록 돕거나 그렇지 않으면 암의 재발을 방지한다. 바람직한 측면에서, 활성화된 NK 세포는 불멸화되거나 NK92 세포에 기반하며, 암 치료제는 저용량이 장기간에 걸쳐 메트로놈 방식으로 투여된 항체 (예를 들어, 트라스투주맙(trastuzumab), 등) 또는 화학치료 약물 (예를 들어, 파클리탁셀, nant-파클리탁셀, 등)이다. 특히 바람직한 구현예에서, 활성화된 NK 세포는 유전자 변형되어 암 에피토프에 대항하는 키메라성 항원 수용체 (CAR) 또는 Fc 수용체 (예를 들어, CD16 수용체), 더 바람직하게는 고친화성 Fc 수용체 (예를 들어, CD16a 수용체, 158 위치에 발린을 갖는 CD16a 수용체, 등) 중 어느 하나를 발현하고, 면역-자극 사이토카인 (예를 들어, IL-2)의 발현은 바람직하게는 세포내에서 유지된다.
일부 구현예에서, 암의 치료 방법 또는 재발 방지 방법은 활성화된 NK 세포, 또는 추가 유전자 변형이 있는 활성화된 NK 세포의 투여, 및 암 치료제 (예를 들어, 항체, 화학치료 약물, 등)의 공동 투여가 고려된다. 바람직한 구현예에서, 화학치료 약물은 활성화된 NK 세포 투여 전 또는 후에 1회 이상 투여된다. 이러한 구현예에서, 활성화된 NK 세포는 바람직하게는 추가 변형되어 암 에피토프에 대항하여 CAR을 발현한다.
바람직하게는, 본 발명 대상 중 NK 세포는 활성화를 위해 변형되고, 일부 구현예에서는 번식을 용이하게 하기 위해 불멸화되며, 바람직하게는 NK92 세포이다. 활성화된 NK 세포는 살해 세포 면역글로불린-유사 수용체 (KIR)의 발현을 감소시키거나 폐지하기 위해 추가로 유전자 변형될 수 있음이 고려된다. 활성화된 NK 세포의 다른 고려된 변형은 향상된 항체-의존적 세포-매개된 세포독성 (ADCC) 활동, Fc 수용체 (예를 들어, CD16) 또는 고친화성 Fc 수용체 (예를 들어, CD16a 수용체, 158 위치에 발린을 갖는 CD16a 수용체, 등)의 발현, 또는 바람직하게는 세포내에서 유지된 면역-자극 사이토카인 (예를 들어, IL-2)의 발현을 포함한다. 활성화된 NK 세포는 암 관련된 항원, 암 특이적인 항원, 또는 암 네오에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 키메라성 항원 수용체를 발현하도록 변형될 수 있다 (예를 들어, 원하는 결합 특이성을 갖는 엑토도메인을 통해, scFv 부분을 통해, 등). 일부 구현예에서, 활성화된 NK 세포에 방사선을 조사하거나 영향을 주어 세포 복제를 감소시키거나 방지하는 것이 유리하다.
일부 구현예에서, 본 발명 대상 중 암 치료제는 화학치료 약물 (예를 들어, 튜불린 표적 약물, 파클리탁셀, 단백질에 커플링된 파클리탁셀, 알부민 나노입자에 커플링된 파클리탁셀, 등) 및 항체 (예를 들어, 종양 관련된 항원, 종양 특이적 항원 또는 암 네오에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 항체, HER2에 대해 결합 특이성을 갖는 항체, 트라스투주맙, 등)을 포함한다.
본 발명 대상 중 일부 조성물은 추가로 활성화된 NK 세포를 포함하고, 그 중 일부는 유전자 변형되어 키메라성 항원 수용체 (예를 들어, 암 관련된 항원, 암 특이적인 항원 또는 암 네오에피토프 등에 대해 결합 특이성을 가지는 것), Fc 수용체 (예를 들어, CD16 수용체, 등) 또는 고친화성 Fc 수용체 (예를 들어, CD16a 수용체, 158 위치에 발린을 갖는 CD16a 수용체, 등)를 발현하고, 면역-자극 사이토카인 (예를 들어, IL-2)의 발현은 바람직하게는 세포내에서 유지되고, 한편 다른 활성화된 NK 세포는 더 이상 유전자 변형되지 않는다.
본 발명 대상 중 일부 방법에서, 활성화된 NK 세포의 투여 후, 이어서 추가로 변형된 NK 세포, 또는 유전자 변형되지 않은 NK 세포가 별도의 건 (예를 들어, 적어도 1일 분리된 투여, 등)으로 투여된다. 일부 구현예에서, 암 치료제의 공동 투여는 활성화된 NK 세포의 투여 전에 수행되지만, 암 치료제의 투여가 활성화된 NK 세포 투여 후, 또는 전후 둘 모두 가능하다는 것이 고려된다. 바람직하게는, 화학치료 약물을 저용량 (예를 들어, 단독으로 제공되는 경우의 약물의 최대 승인된 용량의 50%, 25%, 또는 10%, 등)으로 투여하고, 바람직하게는 저용량을 적어도 1주일에 걸쳐 반복적으로 투여하거나, 적어도 2일 간격으로 투여한다. 바람직한 치료 방법에서, 암 치료제의 투약 요법 및 활성화된 NK 세포의 투여는 환자의 종양 크기를 줄이는데 효과적이다.
본 발명 대상의 다양한 목적, 특성, 측면 및 이점은 유사한 숫자가 유사한 구성요소를 나타내는 수반하는 도면과 함께 다음과 같은 바람직한 구현예의 상세한 설명으로부터 명백해진다.
도 1은 본 발명 대상에 따른 병용 요법의 예시적인 투약 계획 및 비교 데이터를 도시하는 그래프이다.
도 2a는 도 1의 치료에 대한 종양 부피의 처리 후 변화를 도시하는 그래프이다.
도 2b는 도 1의 치료에 대한 평균 체중의 처리 후 변화를 도시하는 그래프이다.
도 2c는 도 1의 치료에 대한 32일차 측정 별 종양 성장 억제를 나타내는 표이다.
도 3a는 90일 관찰 주기 동안 종양 부피의 처리 후 변화를 도시하는 그래프이다.
도 3b는 90일 관찰 주기 동안 평균 체중의 처리 후 변화를 도시하는 그래프이다.
도 4a는 10개의 샘플군에 대한 투약 요법을 나타내는 표이다.
도 4b는 도 4a의 샘플군 1 내지 6에 대한 종양 부피의 처리 후 변화를 도시하는 그래프이다.
도 4c는 도 4a의 샘플군 1 내지 6에 대한 평균 체중의 처리 후 변화를 도시하는 그래프이다.
도 4d는 도 4a의 샘플군 1, 4 및 7 내지 10에 대한 종양 부피의 처리 후 변화를 도시하는 그래프이다.
도 4e는 도 4a의 샘플군 1, 4 및 7 내지 10에 대한 평균 체중 처리 후 변화를 도시하는 그래프이다.
도 4f는 도 4a의 각각의 샘플군에 대한 종양 성장 억제 및 체중 변화를 나타내는 표이다.
도 5a는 마우스의 PBS 처리된 세포에 대한 절단된 카스파제-3의 IHC 염색을 나타낸 도면이다.
도 5b는 마우스의 트라스투주맙 처리된 세포에 대한 절단된 카스파제-3의 IHC 염색을 나타낸 도면이다.
도 5c는 마우스의 haNK 세포 처리된 세포에 대한 절단된 카스파제-3의 IHC 염색을 나타낸 도면이다.
도 5d는 마우스의 병용된 haNK 세포 및 트라스투주맙으로 처리된 세포에 대한 절단된 카스파제-3의 IHC 염색을 나타낸 도면이다.
도 2a는 도 1의 치료에 대한 종양 부피의 처리 후 변화를 도시하는 그래프이다.
도 2b는 도 1의 치료에 대한 평균 체중의 처리 후 변화를 도시하는 그래프이다.
도 2c는 도 1의 치료에 대한 32일차 측정 별 종양 성장 억제를 나타내는 표이다.
도 3a는 90일 관찰 주기 동안 종양 부피의 처리 후 변화를 도시하는 그래프이다.
도 3b는 90일 관찰 주기 동안 평균 체중의 처리 후 변화를 도시하는 그래프이다.
도 4a는 10개의 샘플군에 대한 투약 요법을 나타내는 표이다.
도 4b는 도 4a의 샘플군 1 내지 6에 대한 종양 부피의 처리 후 변화를 도시하는 그래프이다.
도 4c는 도 4a의 샘플군 1 내지 6에 대한 평균 체중의 처리 후 변화를 도시하는 그래프이다.
도 4d는 도 4a의 샘플군 1, 4 및 7 내지 10에 대한 종양 부피의 처리 후 변화를 도시하는 그래프이다.
도 4e는 도 4a의 샘플군 1, 4 및 7 내지 10에 대한 평균 체중 처리 후 변화를 도시하는 그래프이다.
도 4f는 도 4a의 각각의 샘플군에 대한 종양 성장 억제 및 체중 변화를 나타내는 표이다.
도 5a는 마우스의 PBS 처리된 세포에 대한 절단된 카스파제-3의 IHC 염색을 나타낸 도면이다.
도 5b는 마우스의 트라스투주맙 처리된 세포에 대한 절단된 카스파제-3의 IHC 염색을 나타낸 도면이다.
도 5c는 마우스의 haNK 세포 처리된 세포에 대한 절단된 카스파제-3의 IHC 염색을 나타낸 도면이다.
도 5d는 마우스의 병용된 haNK 세포 및 트라스투주맙으로 처리된 세포에 대한 절단된 카스파제-3의 IHC 염색을 나타낸 도면이다.
본 발명자들은 이제 활성화된 NK 세포, 또는 추가 유전자 변형이 있는 활성화된 NK 세포의 투여에 대한 치료 효과가 암 치료제 (예를 들어, 항체, 화학치료 약물, 등)를 일부 구현예에서 메트로놈 저용량 요법으로 공동 투여함으로써 상승적으로 증가될 수 있음을 발견하였다. 바람직한 측면에서, 활성화된 NK 세포는 추가 변형되어, 키메라성 항원 수용체 (예를 들어, 암 관련된 항원, 암 특이적인 항원, 및 암 네오에피토프에 대해 결합 특이성을 가짐)를 발현한다. NK 세포는 또한 번형되어 고친화성 Fc 수용체 (예를 들어, CD16a 수용체, 158 위치에 발린을 갖는 CD16a 수용체, 등)을 발현하고, 면역-자극 사이토카인 (예를 들어, IL-2)의 발현은 바람직하게는 세포내에서 유지된다. 일부 구현예에서, 추가 유전자 변형이 있는 활성화된 NK 세포 및 추가 유전자 변형이 없는 활성화된 NK 세포 둘 모두가 공동 투여된다.
특히 바람직한 측면에서, 활성화된 NK 세포는 NK-92 유도체이고, 변형되어 적어도 하나의 살해 세포 면역글로불린-유사 수용체 (KIR)의 발현을 감소 또는 폐지하며, 이는 그러한 세포를 본질적으로 활성화시킨다 (억제 결핍 또는 감소를 통해). 따라서, 적합한 변형된 세포는 MHC 부류 I 분자와의 상호작용을 감소 또는 폐지하도록 돌연변이된 하나 이상의 변형된 살해 세포 면역글로불린-유사 수용체를 가질 수 있다. 물론, 하나 이상의 KIR가 또한 제거될 수 있거나, 발현이 억제(예를 들어, miRNA, siRNA, 등을 통해)될 수 있음을 유의해야 한다. 가장 전형적으로, 1 초과의 KIR이 돌연변이되거나, 제거되거나, 또는 침묵화될 수 있고, 특히 고려된 KIR은 2개 또는 3개의 도메인을 갖는 것, 짧거나 긴 세포질 꼬리를 갖는 것을 포함한다. 다른 관점에서 보면, 변형된, 침묵화된 또는 제거된 KIR은 KIR2DL1, KIR2DL2, KIR2DL3, KIR2DL4, KIR2DL5A, KIR2DL5B, KIR2DS1, KIR2DS2, KIR2DS3, KIR2DS4, KIR2DS5, KIR3DL1, KIR3DL2, KIR3DL3, 및 KIR3DS1을 포함한다. 이러한 변형된 세포는 당해 분야에서 잘 알려진 프로토콜을 사용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 세포는 또한 NantKwest (URL www.nantkwest.com을 참조)사로부터 aNK 세포 (활성화된 천연 살해 세포)로서 상업적으로 입수할 수 있다. 더 추가로 고려된 측면에서, 활성화된 천연 살해 세포는 또한 환자로부터 유래될 수 있으며, 당해 분야에서 공지된 프로토콜에 따라 생체외에서 활성화될 수 있다.
NK-92는 비-호지킨 림프종을 앓고 있는 대상체의 혈액에서 발견되고, 그 다음 생체외에서 불멸화된 세포용해 암 세포주이다. NK-92 세포는 NK 세포로부터 유래되지만, 대부분의 활성 수용체는 유지하면서 정상 NK 세포에서 나타나는 주요 억제성 수용체가 결핍되어 있다. NK-92 세포는 정상 세포를 공격하지도 않고, 인간에게 허용될 수 없는 면역 거부 반응을 유도하지도 않는다. NK-92 세포주의 특성 규명은 WO 1998/49268 및 U.S. 특허출원 공개번호 2002-0068044에 개시되어 있다.
일부 구현예에서 aNK는 추가로 유전자 변형되어 키메라성 항원 수용체를 발현한다. 이러한 세포는 불멸화되거나 그렇지 않으면 치료에 관련된 양으로 급속 확장될 수 있는 조작된 세포에 기반하는 것이 고려된다. 따라서, 이러한 세포는 연장된 복제 잠재력을 가질 수 있도록 유전자적으로 조작될 수 있거나, 또는 NK92 유도체일 수 있다. 일부 구현예에서, aNK 세포는 추가로 유전자 변형되어 바람직하게는 세포내에서 유지되는 면역-자극 사이토카인 (예를 들어, IL-2)을 발현할 수 있다. 특히 바람직한 측면에서, 추가로 유전자 변형된 aNK는 키메라성 T-세포 수용체를 인코딩하는 재조합 핵산을 포함한다. 가장 전형적으로, 키메라성 T-세포 수용체는 종양 관련된 항원 (예를 들어, CEA-CAM), 종양 특이적 항원 (예를 들어, HER2, PSA, PSMA, 등), 또는 암 네오에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 scFv 부분 또는 다른 엑토도메인을 갖는다. 이러한 키메라성 T-세포 수용체를 발현하기 위해 aNK 세포를 추가의 유전자적으로 조작하는 수많은 방식이 있으며, 모든 방식은 본원에 사용하기에 적합한 것으로 간주된다. 예를 들어, 적합한 키메라성 항원 수용체는 종양 관련된 항원, 종양 특이적 항원, 또는 암 네오에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 scFv 부분 및/또는 다른 엑토도메인을 포함할 수 있다. 대안적으로, 이러한 세포는 또한 NantKwest사로부터 taNK 세포 ('표적-활성화된 천연 살해 세포')로서 상업적으로 입수할 수 있다.
가장 전형적으로, 키메라성 항원 수용체는 하나 이상의 암 관련된 항원에 대해 친화성을 갖도록 (또는 암 관련된 항원에 대해 특이성을 갖는 항체를 운반하도록) 조작되며, 모든 공지된 암 관련된 항원이 사용하기에 적합한 것으로 간주되는 것이 고려된다. 예를 들어, 암 관련된 항원은 CEA, MUC-1, CYPB1 등을 포함한다. 마찬가지로, 키메라성 항원 수용체가 암 특이적인 항원에 대해 친화성을 갖도록 (또는 암 관련된 항원에 대해 특이성을 갖는 항체를 운반하도록) 조작되는 경우, 모든 공지된 암 특이적인 항원이 사용하기에 적합한 것으로 간주되는 것이 고려된다. 예를 들어, 암 특이적인 항원은 PSA, Her-2, PSA, 브라큐리 등을 포함한다. 세포가 암 네오에피토프에 대해 친화성을 갖도록 (또는 암 네오에피토프에 대해 특이성을 갖는 항체를 운반하도록) 조작되는 경우, 네오에피토프를 확인하는 모든 공지된 방식이 적합한 표적으로 이어지는 것이 고려된다. 예를 들어, 네오에피토프는 종양 생검 (또는 림프 생검 또는 전이성 부위의 생검) 및 그렇게 수득된 오믹스 정보의 동시 위치 유도된 정렬 비교 (예를 들어, US2012/0059670)를 통해 매칭된 정상 조직 (즉, 동일한 환자로부터의 비-이환 조직)의 전체 게놈 분석에 의한 제1 단계에서 환자 종양으로부터 확인될 수 있다. 잠재적인 항원 또는 네오에피토프 표적에 대한 추가의 필터링 또는 확인은 예상 또는 실제 (비)발현 수준, 세포하 위치, 또는 잠재 표적의 세포외 표시에 기반할 수 있다. 그 다음, 확인된 네오에피토프는 환자의 HLA 유형에 매칭하기 위해 추가로 여과되어, 네오에피토프의 항원 전달의 가능성을 증가시킬 수 있다. 가장 바람직하게는, 이러한 매칭은 인실리코에서 할 수 있다. 네오에피토프에 대항하는 항체는 또한 PCT/US14/29244에 기재된 바와 같이 단리되거나 생성될 수 있다.
대안적으로, 또는 추가적으로, 활성화된 NK 세포는 또한 유전자 변형 NK 세포를 발현하는 유전자 변형 NK 세포와 병용될 수 있고, 전술한 바와 같이 그 수용체가 암 관련된 항원, 암 특이적인 항원, 및 암 네오에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 항체에 결합하는 것이 바람직하다. 일부 구현예에서, NK 세포는 고-친화성 Fcγ 수용체 (예를 들어, CD16, CD16a, 158 위치에 발린을 갖는 CD16a, 등)를 발현하도록 변형된 NK-92 유도체이다. Fcγ 수용체의 고-친화성 변이체의 서열은 당해 분야에서 잘 알려져 있으며, 생성 및 발현의 모든 방식은 본원에 사용하기에 적합한 것으로 간주된다. 이러한 수용체의 발현이 본원에서 고려된 치료에 대한 반응으로 환자에 의해 생산된 항체, 또는 환자의 종양 세포 (예를 들어, 네오에피토프), 특정한 종양 유형 (예를 들어, her2neu, PSA, PSMA, 등)에 특이적인 항체, 또는 암 (예를 들어, CEA-CAM)과 관련된 항체를 이용하여 종양 세포의 특이적 표적화를 가능하게 하는 것으로 여겨진다. 유익하게는, 이러한 세포는 NantKwest사로부터 haNK 세포 (고-친화성 천연 살해 세포)로서 상업적으로 입수가능하고, 추가로 변형될 수 있다.
활성화된 NK 세포 및 유전자 변형 NK 세포의 유형과 무관하게, 상기 세포는 약제학적 조성물에 사용되며, 전형적으로 투약량 단위당 104~1011 사이의 세포, 더욱 전형적으로 105~109 세포를 갖는 멸균된 주사가능 조성물로서 제형화된다는 점을 고려해야 한다. 그러나, 대안적인 제형이 또한 본원에 사용하기에 적합한 것으로 간주되며, 모든 공지된 경로 및 투여 방식이 본원에 고려된다. 바람직한 구현예에서, 상기 세포는 세포 증식을 제한하기 위한 노력으로 투여 전에 조사된다. 다른 적절한 세포 변형이 세포 증식을 감소 또는 방지하기 위해 사용될 수 있음을 인정해야 한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 약제학적 조성물 또는 약물을 "투여하는" 이라는 용어는 약제학적 조성물 또는 약물의 직접적인 투여 및 간접적인 투여 둘 모두를 지칭하며, 여기서, 약제학적 조성물 또는 약물의 직접적인 투여는 의료 전문가 (예를 들어, 의사, 간호사, 등)에 의해 전형적으로 수행되고, 여기서, 간접적인 투여는 직접적인 투여 (예를 들어, 주사, 주입, 경구 전달, 국소 전달 등을 통해)를 위한 의료 전문가에게 약제학적 조성물 또는 약물을 제공하거나 사용할 수 있게 만드는 단계를 포함한다.
본 발명 대상에 제한됨 없이, 활성화된 NK 세포 대 유전자 변형 NK 세포의 비는 전형적으로 1:100 내지 100:1, 및 더욱 전형적으로 1:2 내지 2:1, 1:3 내지 3:1, 1:4 내지 4:1, 1:5 내지 5:1, 1:6 내지 6:1, 1:7 내지 7:1, 1:8 내지 8:1, 1:9 내지 9:1, 1:10 내지 10:1, 1:20 내지 20:1, 1:30 내지 30:1, 또는 1:50 내지 50:1이다. 또한, 여러 번 주사를 통해 투여된 경우 (전형적으로 적어도 1일 또는 2일로 분리하여), 활성화된 NK 세포 대 추가 유전자 변형 NK 세포의 비는 전형적으로 동일하다는 것이 고려된다. 그러나, 비율의 적절한 변화가 또한 명시적으로 고려된다. 예를 들어, 병용된 세포의 투여는 1일 또는 2일로 분리되어 개별 주사로 1회 내지 5회 (또는 그 이상) 수행될 수 있다. 또 다른 예에서, 투여는 활성화된 NK 세포의 초기 1회 또는 2회 (또는 그 이상) 주입, 그 다음 이어서 추가 유전자 변형된 NK 세포의 후속적인 (1회 또는 2회 또는 그 이상) 주입을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 추가 유전자 변형 NK 세포의 투여는 활성화된 NK 세포의 투여와 교차가능하다.
일부 구현예에서 화학치료 약물, aNK 세포, 및 taNK 세포를 포함하는 조성물 또는 방법을 포함할 수 있는 반면, 그러한 구현예가 다른 암 치료제 또는 활성화된 NK 세포를 대체 또는 추가할 수 있다는 점을 인정해야 한다. 예를 들어, 구현예는 하나 이상의 화학치료 약물, 하나 이상의 항체, aNK 세포, taNK 세포 (동일 또는 상이한 결합 특이성을 갖는 CAR를 가지는), 또는 haNK 세포 (동일 또는 상이한 결합 기질에 대해 고친화성을 갖는), 또는 암 치료제, aNK 세포, taNK 세포 및 haNK 세포의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
haNK 세포 및 항체 (예를 들어, 트라스투주맙) 치료 단독이 종양 크기를 유의미하게 감소시킬 수 있는 반면, 병용 치료가 종양 크기를 상승작용으로 감소시키거나 또는 암의 재발을 방지하는 것으로 고려됨을 인정해야 한다. 암 표적 항체 치료 및 haNK 세포 치료 사이의 상승효과에 대한 잠재적인 기전은 haNK 세포에 의한 인식 및 살해를 증가시키기 위해 항체가 항체 표적화 종양의 면역자극을 유발하는 것으로, haNK 세포의 고-친화성 CD16a 수용체 (V158)에 의해 증폭될 수 있을 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명 대상는 일반적으로 (예를 들어, NKG2D을 통해) 암 세포에 대해 고친화성을 갖거나, 또는 특정 암, 종양, 또는 특정 암과 관련된 구조에 대해 고친화성을 갖는 NK 세포 플랫폼의 용량에 더하여 암, 종양, 또는 암 관련된 구조를 특정적으로 표적화하는 항체를 공동 투여하는 특정 암에 대한 치료법을 고려한다. 그러한 치료법은 암의 종양 크기의 감소 또는 종양의 재발 방지를 더욱 향상시키기 위해, 메트로놈 요법에 의해 저용량으로 투여되는 화학치료 약물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명 대상 중 화학치료 약물은 연장된 기간 (예를 들어, 적어도 1주, 2주, 2주 또는 그 이상에 걸쳐) 동안 투여될 수 있으므로, 따라서 투여는 2~10회, 또는 5~15회, 또는 심지어 그 이상 수행될 수 있다. 가장 전형적으로, 화학치료 약물의 투여는 적어도 1일 또는 2일 (일부 경우에 더욱더 긴)로 분리된다. 화학치료 약물의 투여 횟수/간격에 무관하게, 화학치료 약물은 저용량으로 투여되는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 저용량은 단독으로 제공되는 경우의 약물의 최대 승인된 용량의 50% 이하, 40% 이하, 30% 이하, 20% 이하, 10% 이하이다. 저용량 화학요법은 면역계의 세포에 대한 역효과를 줄이는 것으로 여겨지며, 그렇게 함으로써 암 관련된 항원에 대한 환자 면역 반응을 보존하는데 도움이 된다.
일부 구현예에서, 본 발명 대상 중 암 치료제는 화학치료 약물이다. 본 발명 대상를 제한하지 않는 한, 일반적으로 화학치료 약물은 항-미세소관 제제가 바람직하고, 파클리탁셀 (예를 들어, nant-파클리탁셀, 아브락산®과 같은 알부민 나노입자 등의 단백질에 커플링될 수 있는)이 가장 바람직하다. 그러나, 다른 약물도 또한 적합한 것으로 간주된다는 것을 인정해야 하며, 바람직한 화학치료 약물은 탈리도마이드, 아스파라기나제, 베바시주맙, 5-플루오로우라실, 하이드록시우레아, 스트렙토조신, 6-메르캅토퓨린, 사이클로포스파마이드 및 다양한 항-대사물 (예를 들어, 젬시타빈, 등), 토포이소머라제 억제제, 키나제 억제제 (예를 들어, 수용체 단백질-티로신 키나제 억제제 예컨대 이마티닙, 수니티닙, 등), 세포독성 항체, 백금 기반 약물 (예를 들어, 시스플라틴, 등), 프로테아제 억제제 (예를 들어, 보르테조밉, 등), 항생제 (예를 들어, 블레오마이신, 독소루비신, 에피루비신, 등), 및 에피포도필로톡신 (예를 들어, 에토포시드, 등), 등을 포함한다. 가장 전형적으로, 그러나, 이들 약물은 메트로놈 저용량 요법 (참조: 예를 들어, Cancer Treat Rev. 2014;40(8):942-950)으로 투여되는 것이 바람직하다.
일부 구현예에서 화학치료 약물은 키메라성 운반 단백질 콘주게이트, 및 특히 키메라성 알부민 약물 콘주게이트와 커플링된다. 가장 바람직하게는, 키메라성 운반 단백질은 유전자적으로 조작되어 하나 이상의 Fc 결합 도메인을 갖는 알부민이고, 여기서 상기 알부민은 화학치료 약물과 추가로 커플링된다. 고려된 조성물은 하기의 일반 구조를 갖는다:
T-x-A-y-D
식 중, T는 표적화 모이어티이고, x는 표적화 모이어티와 알부민 또는 다른 운반 단백질과의 커플링 방식이며, A 및 화학치료 약물 D는 커플링 방식 y를 통해 알부민 또는 다른 운반 단백질과 커플링된다. 가장 바람직한 측면에서, 표적화 모이어티는 항체 또는 항체 유도체이고, x는 Fc 결합 단백질이며, A는 인간 혈청 알부민이고, D는 알부민에 적절한 방식으로, 특히 비-공유적으로 커플링된 탁솔 유도체 (예를 들어, 파클리탁셀)이다.
화학치료 약물의 고려되는 조성물은 또한 키메라성 운반 단백질의 생산에 대한 필요성를 배제하고, 표적화 모이어티 및 치료 약물의 운반 단백질에 대한 직접 또는 간접적 비-공유 결합에 의존할 수 있다. 이러한 화합물은 하기의 일반 구조를 갖는다:
T-n1-A-n2-D
식 중, T는 표적화 모이어티이고, n1은 표적화 모이어티와 알부민 또는 다른 운반 단백질과의 비-공유결합 방식이고, A 및 화학치료 약물 D는 비-공유결합 방식 n2를 통해 알부민 또는 다른 운반 단백질과 커플링된다. 가장 바람직한 측면에서, 표적화 모이어티는 항체 또는 항체 유도체이고, n1 및 n2는 소수성 상호작용이며, A는 인간 혈청 알부민이고, D는 알부민에 커플링된 탁솔 유도체 (예를 들어, 파클리탁셀), 특히 탁솔 유도체 (예를 들어, 파클리탁셀)이다
특정한 화학치료 약물 및 운반 단백질에 따라, 부착의 방식은 상당히 다를 수 있음을 인정해야 하며, 운반 단백질 및 상기 약물 사이의 적합한 커플링은 비-공유결합, 공유결합 및 유전적 융합이다. 예를 들어, 운반 단백질이 알부민인 경우, 약물과의 소수성 및/또는 비-공유 상호작용이 이용될 수 있다. 다른 한편으로, 약물은 또한 하나 이상의 특이적인 화학 반응을 통해, 전형적으로 알부민의 자유 라이신에 대한 연결을 사용하거나, 또는 알부민의 Cys 34에 대한 말레이미드 또는 DAC 연결 등을 통해 캐리어에 부착될 수 있다. 따라서, 다른 관점에서 보면, 친수성 약물은 알부민에 공유적으로 커플링될 수 있는 반면, 소수성 약물은 소수성 상호작용에 의해 부착될 수 있다.
본 발명 대상 중 일부 방법 및 조성물은 암 치료제로서 항체를 포함한다. 일반적으로, 바람직하게는 그러한 항체는 특정 암, 종양, 또는 암 관련된 세포내 또는 세포외 구조에 대해 결합 특이성을 갖는다. 특히 바람직한 구현예는 유방암 종양, 더 구체적으로 HER2 양성 유방암 종양 (예를 들어, 트라스투주맙)에 특이적인 결합 친화성을 갖는 항체를 포함한다. 그러나, 본 발명 대상는 다른 또는 추가의 암 관련된 항체 (예를 들어, 알렘투주맙, 아바고보맙, 아비투주맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알라시주맙 페골, 아마툭시맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아네투맙 라브탄신, 아폴리주맙, 아스크린바쿠맙, 아테졸리주맙, 바비툭시맙, 벨리무맙, 베바시주맙, 비바투주맙 메르탄신, 브렌툭시맙 베도틴, 브론티크투주맙, 카투막소맙, 세툭시맙, 클리바투주맙 테트락세탄, 다라투무맙, 에드레콜로맙, 에르투막소맙, 에타라시주맙 이브리투모맙 티욱세탄, 젬투주맙 오조가마이신, 기렌툭시맙, 글렘바투무맙 베도틴, 이브리투모맙 티욱세탄, 이필리무맙, 라베투주맙, 니볼루맙, 니모투주맙, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 오레고보맙, 파니투무맙, 펨브롤리주맙, 펨투무맙, 페르투주맙, 라무시루맙, 리툭시맙, 타카투주맙 테트락세탄, 토시투모맙, 트라스투주맙 엠탄신, 보투무맙, 잘루투무맙, 자놀리무맙, 등)의 사용을 고려한다는 것을 인정해야 한다.
일부 구현예에서, 상기 항체는 활성화된 NK 세포의 투약 전에 환자에게 투여된다. 항체의 용량은 비록 항체가 NK 세포 치료하기 4, 5, 6, 12, 18, 24, 또는 32시간 전에 전달되는 것이 고려되고 있지만, 바람직하게는 활성화된 NK 세포 (예를 들어, NK92, aNKs, taNK, haNKs, 또는 이들의 조합)를 투여하기 적어도 3시간 전에 환자에게 전달된다. 또한, NK 세포뿐만 아니라, 항체를 투여하는 연속 또는 배치법이 고려된다. 다른 암 치료제 (예를 들어, 화학치료 약물)는 항체의 대안으로 또는 항체에 추가로 투여될 수 있다.
실시예 1
HER2-양성 유방암의 마우스 모델에서 메트로놈 Nant-파클리탁셀 (아브락산)과의 병용으로 HER2.taN의 효능을 결정하는 제1 예시적인 치료 방법에 있어서, 발명자들은 앞서 기재된 바와 같이 HER2.taNK 세포를 사용하였다 (Mol Ther. 2015;23(2):330-338). MDA-MB-453 세포 (50% 매트리겔 중의 1x108 세포/mL, 0.1 mL)를 암컷 NOD/SCID 마우스 (7 내지 8주령)의 왼쪽 및 오른쪽 옆구리 부위에 피하 주사하였다. 종양이 약 100 mm3 에 도달하면, 상기 마우스를 4마우스/그룹의 4그룹에 무작위로 배정하고, 염수, nant-파클리탁셀, γ-조사된 (10 Gy) aNK 세포/HER2.taNK 세포, 또는 nant-파클리탁셀 플러스 γ-조사된 (10 Gy) aNK 세포/HER2.taNK 세포 (세포가 복제되는 것을 방지하기 위해 γ-조사하였음)를 투약 (i.v.)하였다. 종양 성장은 투약 전에 캘리퍼스로 매주 2회, 그 다음 매주 2회 측정되었고; 동물은 세포의 주사 전, 투약 전, 그 다음 매주 2회 칭량되었다. 모든 데이터는 평균±SEM으로 나타내며, 통계적인 분석은 분산분석(ANOVA) 및 스튜던트 t-시험을 이용하여 수행되었다.
도 1은 기재된 치료 방법의 4개의 상이한 치료 프로토콜을 개략적으로 도시한다. 염수 (10 mL/kg) 및 nant-파클리탁셀 (5 mg/kg)을 1, 3, 5, 8, 10, 12, 15, 17, 19, 23, 25, 및 27일차에; aNK 세포를 2일차에; taNK 세포를 4 및 6일차에 투여하였다. 도 2a 및 2b로부터 쉽게 알 수 있듯이, 종양 부피는 염수 주사로 증가하였고, HER2.taNK 세포 및 nant-파클리탁셀을 개별적으로 사용하여 중간 정도로 억제되었다. 예상외로, aNK/HER2.taNK 세포 및 nant-파클리탁셀의 병용 치료는 실험적 기간 동안 종양 부피를 유의미하고 지속적으로 감소시킨 반면, 체중은 HER2.taNK 세포 및 aNK 세포에 의해 중간 정도 및 일시적으로 영향을 받았다. 도 2c의 표는 32일차에 종양 성장 억제로서 표현된 변화를 반영하고, 병용 치료 프로토콜을 이용한 암 성장의 유의미한 감소를 보여준다.
nant-파클리탁셀 단독 및 aNK 세포/HER2.taNK 세포 단독으로 HER2-양성 유방암의 마우스 모델에서 종양 성장이 유의미하게 억제된 반면, nant-파클리탁셀 플러스 aNK 세포/HER2.taNK 세포의 병용은 상승작용이 있는 것으로 보여, 그 결과 종양이 유의미하게 퇴화하고, 각 제제 단독이 마주하면 유의미하게 더 나은 효능을 나타낸다는 것을 인정해야 한다. 현저하게, HER2.taNK 세포는 실험 초기에 2회만 투여했지만 종양 성장에 지속적인 영향을 주었다. 이러한 일련의 실험에서 입증된 저용량 파클리탁셀 및 NK 세포-기반 면역요법 사이의 상승효과에 대한 잠재적인 기전은, 항원 캐스케이드를 통해 인식을 증가시키고 종양-표적화된 NK-92 플랫폼에 의해 살해하기 위한 종양의 파클리탁셀-유발된 면역자극이다. 따라서, 전이성 유방암 및 다른 암을 가진 환자의 임상시험에서, 결과는 메트로놈 (저용량) 화학요법과 NK-기반 면역요법의 배합에 대한 잠재성을 나타낸다,
따라서, 고려된 치료법은 메트로놈 방식에서 저용량으로 암 치료제 (예를 들어, 화학치료 약물)과 함께 공동 투여되는 특정 암 또는 암 관련된 구조에 표적화된 세포 기반 조성물을 포함할 수 있다. 유익하게는, 그와 같은 치료법은 환자에게 암 치료제의 부작용을 최소화하면서 종양 크기를 유의미하게 감소시킨다 (또는 암의 재발을 방지한다).
도 3a 및 3b는 상기 기재된 것과 유사한 90일 치료 프로토콜 및 관찰 기간을 도시한다. 도 3a에서, 별도의 aNK/HER2.taNK 치료 요법 및 Nant-파클리탁셀 치료 요법에서 종양 부피의 초기(최초 30 일) 감소에도 불구하고, 종양은 30일 마크 이후에도 계속 성장했음에 주목해야 한다. 두 치료 요법 모두 HER2-양성 유방암의 마우스 모델에서 장기적이거나 유지된 종양 감소를 제공하지 못했다. 가장 현저하게, 두 치료 요법에서의 종양 부피는 치료가 개시되었을 때의 종양 부피 (즉, 100mm3)를 초과하였다. 사실상, 90일 마크에 근접하여, aNK/HER2.taNK 치료 요법 및 Nant-파클리탁셀 치료 요법의 종양 부피는 각각 약 400mm3 및 약 200mm3 였다.
특히 주목할 것으로, aNK/HER2.taNK 및 Nant-파클리탁셀이 병용된 치료 요법에서는 HER2-양성 유방암의 마우스 모델에서 예기치 못한 종양 부피의 상승적 감소를 초래했을 뿐만 아니라, 예상외로 장기적이고 유지된 종양 감소를 초래했다. 사실상, 별도의 aNK/HER2.taNK 치료 요법 및 Nant-파클리탁셀 치료 요법이 초기 20일차 및 40일차에 종양 성장을 방지하는데 실패한 반면, aNK/HER2.taNK 및 Nant-파클리탁셀이 병용된 치료 요법으로 90일의 관찰 기간의 지속 기간 동안 성공적으로 종양 크기를 감소시키고 종양의 심각한 성장을 방지하였다. 이러한 결과는 aNK/HER2.taNK 및 Nant-파클리탁셀이 병용된 치료 요법이 짧은 기간 (30일) 동안 종양 크기를 상승적으로 감소시키는데 효과적일 뿐만 아니라, HER2 양성 유방암에 대한 면역 반응을 향상시키거나, 그렇지 않으면 최대 90일 동안 종양 성장의 재발을 방지하는데 유익하다는 것을 시사한다. 특히 주목할만한 것은 이러한 증거가 본 발명 대상 중 치료법이 암의 재발을 방지하는데 상당히 효과적임을 나타내는 것이다.
또한, 도 3b에 나타낸 바와 같이, aNK/HER2.taNK 및 Nant-파클리탁셀이 병용된 치료 요법에서의 초기 체중 감소 (최초 10 일)는 90일 관찰 기간 동안 처리 전의 체중을 초과하도록 빠르게 되돌아 왔는데, 이는 병용 치료의 명백한 독성 효과가 단기적인 것이거나, 그렇지 않으면 환자가 치료 요법의 부정적 생물학적 효과에 적응하는 것을 시사한다.
실시예 2
HER2-양성 유방암의 마우스 모델에서 트라스투주맙과의 병용으로 haNK 세포의 효능을 결정하는 제2 예시적인 치료 방법에 있어서, 발명자들은 앞서 기재된 바와 같이 haNK 세포를 사용하였다. haNK 세포는, haNK 세포가 외인성 IL-2의 부재 하에서 자랄 수 있게 하는, 친계 aNK 세포주를 CD16의 고친화성 V 변이체 (158 위치에 발린을 갖는) 및 세포내에서 유지된 IL-2를 포함하는 바이시스트로닉 플라스미드 벡터로 형질전환하여 개발되었다. 상기 플라스미드는 CD16 및 IL-2 (둘 중 어느 것도 형질전환 특성을 갖지 않음)에 대한 일부 인간 기원 서열을 포함한다. MDA-MB-453 세포 (50% 매트리겔 중의 1Х108/mL, 0.1 mL)를 암컷 NOD-SCID IL2Rγnull (NSG, Jackson Laboratory) 마우스 (7 내지 8주령)의 왼쪽 및 오른쪽 옆구리 부위에 피하 주사하였다. 종양이 약 100 mm3 에 도달하면, 상기 마우스를 도 4a에 기록된 바와 같이 4마우스/그룹의 10 그룹 중 하나에 무작위로 배정하고, 염수 (PBS), IgG1 (1gm/kg 및 3mg/kg 용량으로), 트라스투주맙 (1gm/kg 및 3mg/kg 용량으로), 앞서 기재된 바와 같은 haNK 세포 (1x107 세포), 병용된 IgG1 및 haNK 세포 치료제 (1gm/kg 및 3mg/kg 용량의 IgG1), 및 병용된 트라스투주맙 및 haNK 세포 치료제 (1gm/kg 및 3mg/kg 용량의 트라스투주맙)를 꼬리 정맥으로 정맥내 투약하였다. 도 4f에 도시한 바와 같이, IgG1 및 트라스투주맙 대조군 그룹은 주 1회로 4주 동안 투약받고, 한편 염수, haNK 세포, 및 병용된 IgG1/트라스투주맙 및 haNK 세포 치료 요법 항체는 주 1회로 4주 동안 투여되고, haNK 세포는 주 2회로 4주 동안 투여되었다. 병용 치료에서, 상기 마우스는 haNK 세포를 주사하기 적어도 3시간 전에 항체를 투약받았다.
종양 성장 및 동물 체중은 도 4b-4f에 기록된 바와 같이 매주 2회 측정되었다. 그룹 간의 종양 부피 또는 체중 변화에 대한 통계적인 분석이 반복 측정을 이용한 이원 분산분석 (2-way ANOVA), 이어서 본페로니 시험 (Bonferroni test)에 의해 도 4f (P-값)에 보고된 바와 같이 평가되었다. 모든 데이터는 GraphPad Prism 소프트웨어 버전 5를 이용하여 분석되었다. P < 0.05는 통계적으로 유의미한 것으로 간주되었다. 도 4f에 기록된 T/C (%)는 △T/△C×100이고, 여기서 △T 및 △C는 각각 치료 및 대조군 그룹에 대한 측정 1일차 및 29일차 사이의 평균 종양 부피의 변화이다. MWL은 관측된 치료 주기 동안의 최대 동물 체중 감소이다.
대조군 및 1mg/kg 용량 항체 그룹 (도 4a의 그룹 1~6)의 종양 크기 및 체중 변화에 대해 기록된 결과를 도 4b 및 4c에 도시하였다. 염수 및 IgG1 치료는 각각 종양 크기의 순수 증가를 초래한 반면, 트라스투주맙 (Herceptin®, haNK 세포, 및 병용된 IgG1 및 haNK 세포 치료는 종양 크기의 순수 감소를 초래한 점에 유의해야 한다. haNK 세포 치료는 종양 성장을 유의미하게 억제하였고 (-20.3%의 T/C 값), 이는 트라스투주맙이 유의미하게 치료 (1 및 3 mg/kg에서 각각 -34.5% 및 -95.2%의 T/C 값을 나타냄)한 것과 같다.
특히 주목할 것은 트라스투주맙 (1mg/kg) 및 haNK 세포의 병용 치료는 놀랍게도 상승작용으로 종양 크기의 유의미한 감소를 초래한 점이다 (도 4f에서 -60.1%의 T/C 값). 별도의 트라스투주맙 요법 및 haNK 세포 요법 각각으로부터의 종양 크기의 감소, 및 병용된 트라스투주맙 및 haNK 세포 요법에 대한 종양 크기의 상승적 감소 사이의 유의차는, haNK 세포와 병용하는 1mg/kg 미만의 트라스투주맙의 투약 요법이 HER2 양성 유방암 모델의 종양 크기를 상승적으로 감소시킬 수 있음을 시사한다 (예를 들어, 0.9mg/kg, 0.8mg/kg, 0.7mg/kg, 0.6mg/kg, 0.5mg/kg, 0.4mg/kg, 0.3mg/kg, 0.2mg/kg, 또는 0.1mg/kg 이하).
대조군 및 3mg/kg 용량의 항체 그룹 (도 4a의 그룹 1, 4, 7~10)의 종양 크기 및 체중 변화에 대해 기록된 결과를 도 4d 및 4e에 도시하였다. IgG1 3mg/kg 및 haNK 세포 치료는 예상외로 IgG1 1mg/kg 및 haNK 세포 치료에 비해 종양 크기가 2배 이상 감소(T/C 값은 각각 -10.7% 및 -26.4%로 비교됨; 도 4f)하였음에 유의해야 한다. 이는 증가된 항체의 농도가 HER2 양성 유방암에 대한 haNK 세포 항종양 활성을 향상시킬 수 있음을 시사한다.
또한 주목할 것은, 트라스투주맙 3mg/kg 치료 단독, 및 병용된 트라스투주맙 3mg/kg 및 haNK 세포 치료는 대략 동일한 종양 감소를 초래했다는 것이다. 이는 이러한 고용량의 트라스투주맙은 병용된 트라스투주맙 및 haNK 세포 치료의 상승작용 효과를 숨기는 것으로 시사된다. 이와 같이, 더 낮은 용량의 트라스투주맙 (예를 들어, 2.5mg/kg, 2mg/kg, 1.5mg/kg, 1.2mg/kg, 0.8mg/kg, 0.6mg/kg, 0.4mg/kg, 등)이 트라스투주맙 및 haNK 세포의 병용 치료에서 HER2 양성 유방암의 종양 감소에 더 효과적일 것이다.
또한, 용량 당 1x107 세포에서 haNK 세포를 포함하는 모든 치료와 관련된 체중의 변동 및 순수 감소는, haNK 세포의 더 낮은 용량 (예를 들어, 5x106, 1x106, 5x105, 1x105, 5x104, 1x104, 등)이 환자에게 투약에 대한 잠재적인 독성 효과를 감소시키는데 더 효과적이고, 병용된 트라스투주맙 및 haNK 세포 치료의 결과로 나타나는 종양 크기 감소의 상승효과를 잠재적으로 증가시킨다는 것을 시사한다. 그러나, haNK 세포 또는 병용 치료와 관련하여 관측된 체중 감소는 유의미한 것으로 간주된다는 점에 유의해야 한다.
또한, 파라핀-포매된 종양(embedded tumors)을 절단된 카스파제-3 토끼 단클론성 항체 (세포 신호전달, Cat #9579)로 1:100으로 염색하고, 헤마톡실린으로 대조염색하였다. 도 5a 내지 5d에 도시된 바와 같이, 이러한 염색으로 인해 병용된 트라스투주맙 (1mg/kg) 및 haNK 세포 치료와 관련된 카스파제-3 활성이 염수 대조군 및 어느 제제 단독에 비해 증가되었음이 드러났다.
일부 구현예에서, 본 발명의 특정 구현예를 설명하고 주장하는 데 사용된 성분, 특성 예컨대 농도, 반응 조건 등의 양을 나타내는 수치는 일부 사례에서 용어 "약"에 의해 수정될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서. 일부 구현예에서, 기재된 설명 및 첨부된 청구항들에 제시된 대수적 파라미터는 특정한 구현예에서 수득하고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 일부 구현예에서, 대수적 파라미터는 보고된 유효숫자 및 통상적인 반올림 기법을 적용한 견지에서 해석되어야 한다. 본 발명의 일부 구현예의 넓은 범위를 설명하는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 특정예에 제시된 수치는 가능한 한 정확하게 보고되어야 한다. 본 발명의 일부 구현예에 제시된 수치는 그것의 각각의 시험 측정에서 발견된 표준 편차로 인해 필연적으로 발생하는 임의의 특정 오류를 포함할 수 있다.
본원의 설명과 하기 청구항에 사용된 바와 같이, 문맥을 달리 명확히 지시하지 않는 한, 단수는 복수의 의미를 포함한다. 또한, 본원에 사용된 바와 같이, 문맥을 달리 명확히 지시하지 않는 한, "내부(in)"는 "내부(in)" 및 "상부(on)"를 의미한다.
이미 기재된 것 이외의 더 많은 변형이 본원의 발명적 개념을 벗어나지 않고 가능하다는 것이 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명 대상는 첨부된 청구 범위를 제외하고는 제한되지 않는다. 또한, 명세서와 청구항의 해석에 있어서, 모든 용어는 문맥과 일치하는 가장 넓은 가능한 방식으로 해석되어야 한다. 특히, 용어 "포함하다" 및 "포함하는" 은 배타적인 방식에서의 요소, 성분, 또는 단계를 참조하는 것으로 해석되어야 하는데, 명시적으로 언급되지 않은 다른 요소, 성분, 또는 단계가 존재하거나, 이용되거나, 또는 조합될 수 있음을 나타낸다.
명세서 청구항이 A, B, C... 및 N으로 이루어지는 군으로부터 선택된 것 중 어느 하나를 지칭하는 경우, 본문은 A 플러스 N, 또는 B 플러스 N, 등이 아니라, 상기 군으로부터 단 하나의 요소만을 요구하는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (118)
- 하기를 포함하는 키트:
복수의 활성화된 NK 세포,
여기서, 복수의 활성화된 NK 세포의 제1 부분은 (a) 암 관련된 항원, 암 특이적인 항원, 또는 암 네오에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 키메라성 항원 수용체를 발현하거나, 또는 (b) CD16 수용체, CD16a 수용체, 및 158 위치에 발린을 갖는 CD16a 수용체로 이루어진 군으로부터 선택되는 Fc 수용체를 발현하도록 추가로 유전자 변형됨; 및
여기서, 복수의 활성화된 NK 세포의 제2 부분은 추가로 유전자 변형되지 않음; 및
항체 및 화학치료 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 암 치료제. - 제1항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포가 NK92 세포인 키트.
- 제1항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포가 불멸화된 키트.
- 제1항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포가 적어도 1종의 살해 세포 면역글로불린-유사 수용체 (KIR)의 발현을 감소시키거나 폐지하는 키트.
- 제1항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포가 항체-의존적 세포-매개된 세포독성 (ADCC) 활동을 향상시키기 위해 유전자 변형된 키트.
- (삭제)
- 제1항에 있어서, 상기 Fc 수용체가 158 위치에 발린을 갖는 CD16a 수용체인 키트.
- 제1항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포의 제1 부분이 암 관련된 항원, 암 특이적인 항원, 또는 암 네오에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 키메라성 항원 수용체를 발현하도록 추가로 유전자 변형된 키트.
- 제1항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포의 제1 부분이 scFv 부분을 갖는 키메라성 항원 수용체를 발현하도록 추가로 유전자 변형된 키트.
- 제8항에 있어서, 상기 키메라성 항원 수용체가 종양 관련된 항원, 종양 특이적 항원 또는 암 네오에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 엑토도메인을 갖는 키트.
- 제8항에 있어서, 상기 키메라성 항원 수용체가 암 관련된 항원에 대해 결합 특이성을 갖는 키트.
- 제8항에 있어서, 상기 키메라성 항원 수용체가 암 특이적 항원에 대해 결합 특이성을 갖는 키트.
- 제8항에 있어서, 상기 키메라성 항원 수용체가 암 네오에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 키트.
- 제1항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포가 세포 복제를 감소시키거나 방지하기 위해 방사선 조사되는 키트.
- 제1항에 있어서, 상기 암 치료제가 화학치료 약물인 키트.
- 제1항에 있어서, 상기 암 치료제가 튜불린 표적 약물인 키트.
- 제1항에 있어서, 상기 암 치료제가 파클리탁셀인 키트.
- 제17항에 있어서, 상기 파클리탁셀이 단백질에 커플링된 키트.
- 제17항에 있어서, 상기 파클리탁셀이 알부민 나노입자에 커플링된 키트.
- 제1항에 있어서, 상기 암 치료제가 항체인 키트.
- 제1항에 있어서, 상기 암 치료제가 종양 관련된 항원, 종양 특이적 항원 또는 암 네오에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 항체인 키트.
- 제1항에 있어서, 상기 암 치료제가 HER2에 대해 결합 특이성을 갖는 항체인 키트.
- 제1항에 있어서, 상기 암 치료제가 트라스투주맙인 키트.
- (삭제)
- (삭제)
- (삭제)
- 하기를 포함하는, 암을 치료하거나 암의 재발을 방지하는 방법:
활성화된 NK 세포를 투여하는 단계, 여기서 상기 활성화된 NK 세포는 추가로 유전자 변형됨; 및
항체 및 화학치료 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 암 치료제를 공동 투여하는 단계. - 제27항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포가 적어도 1종의 살해 세포 면역글로불린-유사 수용체 (KIR)의 발현을 감소시키거나 폐지하기 위해 추가로 유전자 변형된 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포가 항체-의존적 세포-매개된 세포독성 활동을 향상시키기 위해 추가로 유전자 변형된 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포가 Fc 수용체를 발현하도록 추가로 유전자 변형된 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 Fc 수용체가 CD16 수용체, CD16a 수용체, 및 158 위치에 발린을 갖는 CD16a 수용체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포가 암 관련된 항원, 암 특이적인 항원, 또는 암 네오에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 키메라성 항원 수용체를 발현하도록 추가로 유전자 변형된 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 키메라성 항원 수용체가 암 관련된 항원에 대해 결합 특이성을 갖는 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 키메라성 항원 수용체가 암 특이적인 항원에 대해 결합 특이성을 갖는 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 키메라성 항원 수용체가 암 네오에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 방법.
- 제32항에 있어서, 상기 키메라성 항원 수용체가 HER2에 대해 결합 특이성을 갖는 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포를 투여하는 단계가 추가로 복수의 활성화된 NK 세포를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 활성화된 NK 세포의 제1 부분이 암 관련된 항원, 암 특이적인 항원 또는 암 네오에피토프에 대해 결합 특이성을 가지는 키메라성 항원 수용체를 발현하도록 추가로 유전자 변형된 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포의 제2 부분이 CD16 수용체, CD16a 수용체, 및 158 위치에 발린을 갖는 CD16a 수용체로 이루어진 군으로부터 선택된 Fc 수용체를 발현하도록 추가로 유전자 변형된 방법.
- 제37항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포를 투여하는 단계가 상기 활성화된 NK 세포의 투여 후 이어서 유전자 변형된 활성화된 NK 세포의 제1 부분을 별도의 건으로 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 별도의 건은 적어도 1일 간격으로 분리된 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포를 투여하는 단계가 추가의 유전자 변형 없이 제2 활성화된 NK 세포를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포를 투여하는 단계가 제2 활성화된 NK 세포의 투여 후 이어서 유전자 변형된 활성화된 NK 세포를 별도의 건으로 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 별도의 건은 적어도 1일 간격으로 분리된 것인 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 암 치료제를 공동 투여하는 단계가 활성화된 NK 세포의 투여 전에 적어도 1회 수행되는 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 암 치료제를 공동 투여하는 단계가 활성화된 NK 세포의 투여 후에 적어도 1회 수행되는 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 암 치료제가 화학치료 약물인 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 암 치료제를 공동 투여하는 단계가 저용량을 사용하여 수행되는 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 저용량이 단독으로 제공되는 경우의 약물의 최대 승인된 용량의 50% 미만인 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 저용량이 단독으로 제공되는 경우의 약물의 최대 승인된 용량의 25% 미만인 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 저용량이 단독으로 제공되는 경우의 약물의 최대 승인된 용량의 10% 미만인 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 저용량이 적어도 1주일에 걸쳐 반복적으로 투여되는 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 저용량이 적어도 2일 간격으로 투여되는 방법.
- 제44항에 있어서, 상기 암 치료제가 파클리탁셀인 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 암 치료제가 HER2에 대해 결합 특이성을 갖는 항체인 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 암 치료제가 트라스투주맙인 방법.
- 제27항에 있어서, 환자의 종양 크기가 감소된 방법.
- (삭제)
- (삭제)
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포가 불멸화된 키트.
- 제1항, 제2항 및 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포가 적어도 1종의 살해 세포 면역글로불린-유사 수용체 (KIR)의 발현을 감소시키거나 폐지하는 키트.
- 제1항, 제2항, 제57항 및 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포가 항체-의존적 세포-매개된 세포독성 (ADCC) 활동을 향상시키기 위해 유전자 변형된 키트.
- (삭제)
- 제55항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Fc 수용체가 158 위치에 발린을 갖는 CD16a 수용체인 키트.
- 제1항, 제2항 및 제57항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포의 제1 부분이 암 관련된 항원, 암 특이적인 항원, 또는 암 네오에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 키메라성 항원 수용체를 발현하도록 추가로 유전자 변형된 키트.
- 제1항, 제2항 및 제57항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포의 제1 부분이 scFv 부분을 갖는 키메라성 항원 수용체를 발현하도록 추가로 유전자 변형된 키트.
- 제62항 또는 제63항에 있어서, 상기 키메라성 항원 수용체가 종양 관련된 항원, 종양 특이적인 항원, 또는 암 네오에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 엑토도메인을 갖는 키트.
- 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키메라성 항원 수용체가 암 관련된 항원에 대해 결합 특이성을 갖는 키트.
- 제62항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키메라성 항원 수용체가 암 특이적인 항원에 대해 결합 특이성을 갖는 키트.
- 제62항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키메라성 항원 수용체가 암 네오에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 키트.
- 제1항, 제2항 및 제57항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포가 세포 복제를 감소시키거나 방지하기 위해 방사선 조사되는 키트.
- 제1항, 제2항 및 제57항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 치료제가 화학치료 약물인 키트.
- 제1항, 제2항 및 제57항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학치료 약물이 튜불린 표적 약물인 키트.
- 제1항, 제2항 및 제57항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학치료 약물이 파클리탁셀인 키트.
- 제71항에 있어서, 상기 파클리탁셀이 단백질에 커플링된 키트.
- 제71항에 있어서, 상기 파클리탁셀이 알부민 나노입자에 커플링된 키트.
- 제1항, 제2항 및 제57항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 치료제가 항체인 키트.
- 제1항, 제2항 및 제57항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 종양 관련된 항원, 종양 특이적인 항원, 또는 암 네오에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 키트.
- 제1항, 제2항 및 제57항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 HER2에 대해 결합 특이성을 갖는 키트.
- 제1항, 제2항 및 제57항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체가 트라스투주맙인 키트.
- 제1항, 제2항 및 제57항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포의 제1 부분이 암 관련된 항원, 암 특이적인 항원, 또는 암 네오에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 키메라성 항원 수용체를 발현하도록 추가로 유전자 변형된 키트.
- 제78항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포의 제1 부분이 CD16 수용체, CD16a 수용체, 및 158 위치에 발린을 갖는 CD16a 수용체로 이루어진 군으로부터 선택된 Fc 수용체를 발현하도록 추가로 유전자 변형된 키트.
- (삭제)
- 제1항, 제2항 및 제57항 내지 제79항 중 어느 한 항에 따른 키트의 내용물을 포함하는 조성물과의 조합으로 약제학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제81항에 있어서, 상기 조성물이 암 환자의 종양 크기를 감소시키기 위한 유효량으로 존재하는 약제학적 조성물.
- 제81항에 있어서, 상기 조성물이 암의 치료 또는 재발 방지를 위한 유효량으로 존재하는 약제학적 조성물.
- 제81항에 있어서, 상기 조성물이 경구 투여 또는 주사를 위해 제형화된 약제학적 조성물.
- 약제학적 조성물의 제조에 있어서의 제1항, 제2항 및 제57항 내지 제79항 중 어느 한 항에 따른 키트의 내용물을 포함하는 조성물의 용도.
- 암의 치료 또는 재발 방지를 위한 제1항, 제2항 및 제57항 내지 제79항 중 어느 한 항에 따른 키트의 용도.
- HER2 양성 유방암의 치료 또는 재발 방지를 위한 제1항, 제2항 및 제57항 내지 제79항 중 어느 한 항에 따른 키트의 용도.
- 종양 크기를 감소시키기 위한 제1항, 제2항 및 제57항 내지 제79항에 따른 키트의 용도.
- 제1항, 제2항 및 제57항 내지 제79항 중 어느 한 항에 따른 키트를 암에 걸린 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 종양 크기의 감소 방법.
- 제1항, 제2항 및 제57항 내지 제79항 중 어느 한 항에 따른 키트를 암에 걸린 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 또는 재발 방지 방법.
- (삭제)
- (삭제)
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포가 항체-의존적 세포-매개된 세포독성 활동을 향상시키기 위해 추가로 유전자 변형된 방법.
- 제27항, 제28항 및 제93항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포가 Fc 수용체를 발현하도록 추가로 유전자 변형된 방법.
- 제94항에 있어서, 상기 Fc 수용체가 CD16 수용체, CD16a 수용체, 및 158 위치에 발린을 갖는 CD16a 수용체로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제27항, 제28항 및 제93항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포가 암 관련된 항원, 암 특이적인 항원, 또는 암 네오에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 키메라성 항원 수용체를 발현하도록 추가로 유전자 변형된 방법.
- 제96항에 있어서, 상기 키메라성 항원 수용체가 암 관련된 항원에 대해 결합 특이성을 갖는 방법.
- 제96항에 있어서, 상기 키메라성 항원 수용체가 암 특이적인 항원에 대해 결합 특이성을 갖는 방법.
- 제96항에 있어서, 상기 키메라성 항원 수용체가 암 네오에피토프에 대해 결합 특이성을 갖는 방법.
- 제96항에 있어서, 상기 키메라성 항원 수용체가 HER2에 대해 결합 특이성을 갖는 방법.
- 제27항, 제28항 및 제93항 내지 제100항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포를 투여하는 단계가 추가로 복수의 활성화된 NK 세포를 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 활성화된 NK 세포의 제1 부분이 암 관련된 항원, 암 특이적인 항원 또는 암 네오에피토프에 대해 결합 특이성을 가지는 키메라성 항원 수용체를 발현하도록 추가로 유전자 변형된 방법.
- 제101항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포의 제2 부분이 CD16 수용체, CD16a 수용체, 및 158 위치에 발린을 갖는 CD16a 수용체로 이루어진 군으로부터 선택된 Fc 수용체를 발현하도록 추가로 유전자 변형된 방법.
- 제101항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포를 투여하는 단계가 상기 활성화된 NK 세포의 투여 후 이어서 유전자 변형된 NK 세포의 제1 부분을 별도의 건으로 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 별도의 건은 적어도 1일 간격으로 분리된 것인 방법.
- 제27항, 제28항 및 제93항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포를 투여하는 단계가 추가의 유전자 변형 없이 제2 활성화된 NK 세포를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제104항에 있어서, 상기 활성화된 NK 세포를 투여하는 단계가 상기 제2 활성화된 NK 세포의 투여 후 이어서 유전자 변형된 NK 세포를 별도의 건으로 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 별도의 건은 적어도 1일 간격으로 분리된 것인 방법.
- 제27항, 제28항 및 제93항 내지 제105항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 치료제를 공동 투여하는 단계가 활성화된 NK 세포의 투여 전에 적어도 1회 수행되는 방법.
- 제27항, 제28항 및 제93항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 치료제를 공동 투여하는 단계가 활성화된 NK 세포의 투여 후에 적어도 1회 수행되는 방법.
- 제27항, 제28항 및 제93항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 치료제가 화학치료 약물인 방법.
- 제27항, 제28항 및 제93항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 치료제를 공동 투여하는 단계가 저용량을 사용하여 수행되는 방법.
- 제109항에 있어서, 상기 저용량이 단독으로 제공되는 경우의 약물의 최대 승인된 용량의 50% 미만인 방법.
- 제109항에 있어서, 상기 저용량이 단독으로 제공되는 경우의 약물의 최대 승인된 용량의 25% 미만인 방법.
- 제109항에 있어서, 상기 저용량이 단독으로 제공되는 경우의 약물의 최대 승인된 용량의 10% 미만인 방법.
- 제109항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 저용량이 적어도 1주일에 걸쳐 반복적으로 투여되는 방법.
- 제109항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 저용량이 적어도 2일 간격으로 투여되는 방법.
- 제109항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학치료 약물이 파클리탁셀인 방법.
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- 제27항, 제28항 및 제93항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암 치료제가 트라스투주맙인 방법.
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