KR100386492B1

KR100386492B1 - 괴사유발물질과괴사에의해활성화되는물질을함유하는,종양및염증질환치료용배합제제로서의약제학적조성물

Info

Publication number: KR100386492B1
Application number: KR1019950012503A
Authority: KR
Inventors: 클라우스보쓸렛; 외르크체흐; 디터호프만
Original assignee: 베링베르케 악티엔 게젤샤프트
Priority date: 1994-05-20
Filing date: 1995-05-19
Publication date: 2003-08-14
Also published as: JP4576005B2; ZA954099B; JPH07316074A; ES2154693T3; AU2015195A; KR950031106A; EP0696456A3; EP0696456A2; EP0696456B1; CA2149818A1; DE4417865A1; PT696456E; ATE199645T1; GR3035593T3; US5710134A; CA2149818C; DE59509088D1; NZ272150A; DK0696456T3

Abstract

본 발명은 종양 또는 염증 조직에서 괴사를 유발시키는 물질 (성분 I)과 기타 무독성 물질 ("선구 약물, 성분II)과의 배합물에 관한 것이다. 괴사 과정에 의해 유리된 효소는 무독성 "선구약물"을 절단하여 독성 "약물"이 되게하고, 이는 거대한 종양 세포를 죽게 하고/하거나 염증을 경감시킨다.

Description

괴사 유발 물질과 괴사에 의해 활성화되는 물질을 함유하는, 종양 및 염증 질환 치료용 배합 제제로서의 약제학적 조성물{Combination of necrosis-inducing substances with substances which are activated by necroses for the seletive therapy of tumors and inflammatory disorders}

본 발명은 종양 또는 염증이 있는 조직에서 괴사를 유발하는 물질(성분 I)과 기타 무독성 물질["전구약물(prodrug)", 성분 II]과의 배합물에 관한 것이다. 괴사 과정에 의해 유리된 효소는 무독성 "전구약물"을 절단하여, 이를 독성 "약물"이 되게 하고, 독성 "약물"은 거대한 종양 세포를 사멸시키고/시키거나 염증을 경감시킨다.

현재, 진전된 (전이된) 충실성 종양을 치료하는 데에는 화학 요법만을 이용할 수 있다. 이러한 형태의 치료법은 보통 환자에게 심한 부작용을 일으키면서만이 다수의 충실성 종양에 명백한 종양 치료 효과를 나타낸다. 이러한 만족스럽지 못한 상황으로부터, 부작용이 적은 보다 우수한 형태의 치료법을 개발할 필요성이 절실히 제기되고 있다.

최근에, 신규하고 효율적인 치료법을 진료소에 도입하기 위해 특정 면역학적인식 메카니즘을 기본으로 하는 몇몇의 시도가 착수되었다. 종양의 표면 구조에 대해 선택적인 항체에 의해 독성 성분을 종양 조직으로 운반하는 치료법의 시도가 본 발명에서는 특히 중요하다. 이러한 임상적 시도에서, 예를 들면, 모노클로날 항체 또는 이의 재조합 변이체와 같은 거대분자가 생체내에서 종양 세포에 매우 선택적으로 결합하나, 이는 일반적으로 치료에는 부적합한 매우 낮은 정도로만 결합함이 밝혀졌다. 이러한 과학적 결과는 소위 다단계 개념을 발전시켰는데, 여기서 효소는 종양 선택성 모노클로날 항체에 커플링되어(항체-효소 접합체), 종양에 대한 적절한 예비 배치 단계(제1 단계) 후에, 종양 부위에 선택적으로 주입된 무독성 저분자량 전구약물을 절단(제2 단계)하여 독성 약물을 제공할 수 있다. 예비임상적으로, 이러한 2단계 개념은 통상의 화학요법보다 종양에 더욱 높은 약물 농도를 제공하고, 이는 누드 마우스 인체 종양 이종이식 모델에서 개선된 활성을 나타내었다[참조: Senter, P.D. et al., Bioconj. Chem, 4: 3-9, 1993]. 사용된 항체-효소 접합체(이종 효소, 보통은 세균성 효소에 결합된 마우스 항체)에 대해 기대되는 면역원성이외에, 충실성 종양을 통한 침투의 문제점 및 인식된 종양-결합된 항체의 존재에 의존하여 특정 종양 유형에 대한 이의 제한성의 문제점들이 조사되어야 할 것이다. 이로부터 적어도 가장 빈도수가 높은 종양(위장관암, 폐동맥암, 유방암, 난소암 및 전립선암)을 치료할 수 있도록 하기 위해 상이한 특이성을 갖는 다양한 항체-효소 접합체를 개발시킬 필요성이 있다.

본 발명에 이르러, 놀랍게도 위에서 지적한 면역원성, 이원성 및 종양 침투성 결핍의 문제점을 지니지 않으며, 2단계 개념의 이점, 즉 종양에 대한 개선된 약물 농도의 잇점을 지니고, 따라서 보편적으로 사용할 수 있는 부작용이 적은 충실성 종양의 치료법이 가능하도록 하는 약제학적 조성물을 하기에 나타낸다.

본 약제학적 조성물은 2개의 성분, 즉, 종양-선택적으로 괴사를 유발시키거나 증식성 내피(종양 내피 또는 염증 과정에서의 내피)에 대해 선택적으로 독성인 하나의 성분과 괴사 과정 중에 유리된 효소에 의해 절단되어 독성 약물을 제공하는 무독성 전구약물 성분으로 이루어진다. 괴사-유발 성분 I은 종양 또는 내피 세포 대사의 억제제 또는 종양 내피-특이 물질일 수 있다. 종양 내피-특이 성분 또는 괴사-유발 성분 I은 비경구로, 바람직하게는 정맥내로 투여한다.

종양 내피-특이 성분의 경우, 이는 종양 간질을 침투하지 않고 혈관의 증식성 내피상에 우선적으로 발현된 하나의 에피토프(epitope)에 선택적으로 결합된다.

당해 성분이 증식성 내피 세포에 내재된 후, 또는 내재되지 않은 경우에는 세포 독성 숙주 효과기 메카니즘의 활성화의 결과로, 증식성 내피는 성장이 억제되거나 완전히 파괴된다. 이로부터 다수의 종양 세포에 대한 영양소의 공급 부족이 생기고, 이로 인해 특정 종양 영역의 성장이 억제되고 소멸된다. 또한, 정맥내로 주입될 수 있는 종양 대사 억제 물질 또는 내피 대사 억제 물질에 의해 필적할만한 효과를 얻을 수 있다. 이와 같이 형성된 괴사의 경우에, 세포내 효소, 바람직하게는 리소좀 글리코시다아제가 유리되고, 이는 바람직하게는 정맥내로 주입될 성분 II인 무독성 전구약물을 절단하여 독성 약물이 되게 한다. 이렇게 하여 종양에서의 높은 약물 농도로 인해 거대한 종양 세포가 죽게 되어, 이러한 신규한 2성분 치료법의 월등한 항종양 효과 및/또는 염증 경감 효과가 나타난다.

신규한 2성분 시스템의 성분 I로서, 하기에 더욱 자세히 기술된 다양한 물질을 사용할 수 있다:

a) 증식성 내피 또는 보충 활성을 갖는 이의 사람화된 변이체 및/또는 "항체 의존성 세포 매개된 세포독성"(ADCC)-매개 Fc 부분(세포 파괴에 의한 작용 양식) 및 또한 비세포붕괴성 변이체 또는 단편[세포소멸(apoptosis)의 유발]에 대해 선택적인 모노클로날 항체(MAb);

b) 독소 또는 독성 화학물질에 결합된, a)에 기재한 물질의 면역접합체;

c) 독소 또는 독성 화학물질에 결합된 수용체 리간드로 이루어진, 증식성 내피에 대해 특이성인 리간드 독소;

d) 각 경우에 종양 세포 집단의 적어도 일부를 국소적으로 파괴하는, 종양 세포 대사 억제 물질 또는 내피 세포 대사 억제 물질.

a)에 기재한 모노클로날 항체는, 바람직하게는 증식 의존성 내피 항원, 예를들어, VEGF 수용체[참조: Terman et al., 1991, Oncogene 6, 1677-1683; Ullrich and Schlesinger, 1990, Cell 61, 203-212; Millauer et al., 1993, Cell 72, 835-846; Millauer et al., 1994, Nature 367 (6463) 576-579; Kaipainen et al., 1993, J. Exp. Med. 178 (6), 2077-2088; Plate et al., 1993, Cancer Res. 53, 5822-5827], 내피에 대한 항원[참조: Clarke and West, Electrophoresis, 12(7-8), 500-508, 1991], 30.5kDa 종양 내피 특이성 항원[참조: Hagemeier et al., Int. J. Cancer 38 (4) 481-488, 1986], 증식성 내피 세포에서 일어나는 세포사멸 매개 항원, 예를 들어, 비트로넥틴 수용체 (인테그린 α_vβ₃)[참조: Brooks et al, Science, 264, 569-71, 1994; Brooks et al., Cell 79, 1157-64, 1994], VEGF/VEGF 수용체 복합체(VEGF/FLK1, VEGF/KDR)[참조 Abraham et al., USP 제5 219 739호, Abraham et al., WO 제91/02058 A호, Millauer et al., Cell 72, 835-846, 1993호; Terman et al., Oncogene 6, 1677-1683, 1991, Terman et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 187, 1579-1586, 1992], 피브로넥틴 CH₂도메인[참조: Carnemolla et al., J. Cell Biol. 108, 1139-1148, 1989, Castellani et al., Int. J. Cancer, 59. 612-618, 1994], 엔도글린[참조: Fernandez-Ruiz et al., Cytogenet. Cell Genet. 64, 204-207, 1993; Gougos et al., J. Biol. Chem. 265, 8361-8364, 1990], 엔도시알린[참조: Garin-Chesa 및 Rettich, USP 제5 342 757호], 증식성 내피에서 발생하고 WO 제94/10331호에 MAb로 정의된 항원, EAM-1 타액 당단백질 항원[참조: EPA 제0 583 799 A호], FLK-2 단백질[참조: WO 제94/01576호], CMP-170 항원[참조: EPA 제0 585 963 A1호], E9 항원[참조: Wang et al., lnt. J. Cancer 54, 363-370, 1993, Wang et al., J. Immunol. Methods 171, 55-64, 1994], 신규한 180kDa 피부 내피 세포 활성 항원[참조: Westphal et al., J. Invest. Dermatol. 100, 27-34, 1993], FLt 단백질[참조: Shibuya et al., Oncogene 5, 519-524, 1990; DeVries et al., Science 255, 989-991, 1992], PDGF 수용체 β[참조: Plate et al., Laboratory lnvestigation, 67, 529-534, 1992], PDGF/PDGF 수용체 β-복합체, PDEGF/PDEGF 수용체 복합체[참조: Ishikawa et al., Nature 338, 557-562,1989], 유발성 혈액 뇌 차단 내피 특이성 항원 HT7[참조: neurothelin, basignin;gp 42, OX 47][참조: Seulberger et al., Annals of the New York Academy of Sciences, 633, 611-614, 1991; Seulberger et al., Neuroscience Letter 140, 93-97, 1992]에 특이적이다. 상기한 MAb에 더하여, 부로우스(Burrows) 및 토프(Thorpe)[참조: Pharmac, Ther. 64, 155-174, 1994]가 언급한 MAb를 사용할 수도 있다. a)에서 언급한 모든 MAb를 응혈 촉진 인자[참조: Denekamp, Cancer Topics 6, 6-8, 1986] 또는 시토킨 또는 케모킨[참조: Mulligan, Science 260, 926-932, 1993]과 배합하여 융합 단백질의 제조에 사용할 수도 있다. 염증촉진성, 면역조절성 또는 증식 억제성 단백질을 암호화하는 벡터 DNA와 관련하여, a)에 기재한 내재화시키는 MAb는 특히 "표적화"와 증식 내피의 개질을 위해 사용할 수 있다[참조: Nabel et al., Science 249, 1285-1288, 1990]. 원칙적으로, 그 자체로 인식된 항원에 의해 매개되지 않을 경우, 제1 항체에 대해 특이성을 갖는 제2 항체의 투여에 의해 내재화가 일어날 수 있다. 하이브리도마로부터 수득된 통상적인 MAb 대신에, "디스플레이 라이브러리(display libraries)"에 의해 인체 이외의 유전자 또는 인체 유전자 뱅크로부터 수득된 항체[참조: Little et al., Biotech Adv, 12, 539-555, 1994] 및 이의 유도체, 예를 들어, "단일 쇄 단편 가변영역"(scFvs)," 도메인 항체(domain antibodies)"(dAbs), 위의 특이성을 갖는 항원-결합 펩티드 또는 펩티드 유사체를 사용할 수도 있다. 항원 결합 펩티드는, 특히 비트로넥틴 수용체에 결합됨으로써 세포 사멸을 유발시키는 브룩스(Brooks) 등[참조 상기 인용문 중 p. 3]이 언급한 사이클릭 펩티드이다.

b)에 기재한 면역접합체는 a)에서 정의한 특정 항체 또는 이의 변이체를 이종발생성 기원 독소(예: 리신 A, 디프테리아 독소 A, 슈도모나스 외독소 A)[참조: Burrows and Thorpe, PNAS 90, 8996-9000, 1993] 또는 인체 기원 독소(예: 안지오게닌 RNAses)[참조: Rybak et al., PNAS 89, 3165-3169, 1992]와 커플링시킴으로써 생성된다. 추가로, 독성 합성 물질 또는 천연 물질, 예를 들어, 알킬화제, 항대사물, 안트라사이클린, 빈카 알칼로이드, 탁솔, 칼리치마이신 등, 및 방사성 동위원소, 바람직하게는 복합체 형태의 α선 방사체 또는 β선 방사체(예: Y-90 DOTA:2-(p-니트로벤질)-1,4,7,10-테트라사이클로도데칸-N,N',N'',N''',N''''-테트라아세트산)[참조: Moi et al., J. Am. Chem. Society, 110, 6266 (1988)]와의 결합을 행할 수도 있다.

c)에 기재한 리간드 독소는 b)에 기재한 독소 및 독성 물질에 결합된, MAb에 의해 a)에 기재한 수용체 또는 항원, 바람직하게는 "혈관 내피 성장 인자"(VEGF)의 변이체[참조: Shweiki et al., 1993, J. Clin. Invest. 91, 2235-2243], 및 VEGF 길항물질 또는 작용 물질에 결합되는 천연 또는 합성 리간드이다.

종양 세포 대사 억제 물질 또는 내피 세포 대사 억제 물질(d)의 경우, 예를들어, 5,6-디메틸크산텐온 아세트산 또는 플라본아세트산[참조: Zwi et al., Pathologv 26, 161-169, 1994], 질라스코브(5,6-0-벤질리덴-d-L-아스코르브산)[참조: Pettersen et al., Brit. J. Cancer 67, 650-656, 1993] 또는 AGM 1470[참조: Antoine et al., Cancer Res. 54, 2073-2076, 1994]을 사용할 수 있다. 종양 세포 대사 억제 물질의 기타 예는 면역접합체 또는 융합 단백질이고, 이러한 구조물은독성 성분에 결합된 내재화될 수 있는 종양-결합된 항원, 바람직하게는 대사 억제효소(예: 슈도모나스 외독소)[참조: Brinkmann et al., Proc Natl Acad. Sci. USA, 88, 8616-8620, 1991], 독성 합성물질(예: 사이클로포스파미드) 또는 독성 천연 물질(예: 다우노마이신)에 대해 선택적이다.

a) 내지 d)에 기재한 각각의 성분 1을 환자에게 주사하면 종양 조직에 대한 직접적인 손상의 결과(d)로서 또는 증식 내피에 영향을 끼치는 결과(a,b 및 c)로서 선택적인 조직 괴사가 일어난다.

괴사가 일어남과 동시에 및/또는 괴사가 일어난 후, 종양 세포의 괴사 동안 유리된 효소에 의해 절단될 수 있는 전구약물, 예를 들어, EP 제0 511 917 A1호 또는 EP 제0 595 133호에 기재되어 있는 전구약물, 바람직하게는 문헌[참조: Bosslet, et al. Cancer Res 54, 2151-2159, 1994]의 도 3에 기재되어 있는 N-(4-β-글루쿠로닐-3-니트로벤질옥시카보닐)독소루비신 전구약물(실시예에서 "전구약물" 이라 칭함)을 성분 II로서 주사한다.

신규한 2성분 치료법의 월등한 약물역학 활성을 입증하는 동물 실험 실시예를 아래에 기재한다. 당해 동물 모델은 임상적 상황에 대한 예견성이 높다.

실시예 1

브로우스(Burrows)와 토프(Thorpe)[참조: Proc. Natl. Acad Sci., USA, 90, 8996-9000, 1993]가 만든 마우스 모델을 사용하여 항종양 내피 면역독소(성분 I)와 성분 II로서의 전구약물(F 826)과의 배합물의 월등한 약력학적 활성을 입증한다.

마우스 모델은 다음과 같이 제작한다:

1.4x10⁷C1300 마우스 신경아세포종 세포와 6x10⁶C1300 Muγ 세포와의 혼합물(마우스 γ-인터페론으로 형질감염된 마우스 신경아세포종)을 Balb/c nu/nu 마우스의 우측 전방 옆구리에 피하 주사한다. 14일 후에, 직경이 0.8 내지 1.2cm인 종양이 생기면, 동물을 무작위로 각각 6마리씩 4개의 그룹으로 나눈다. 15일째 되는 날에 동물에 면역독소를 공급하고, 17일, 20일 및 23일째 되는 날에 전구약물을 정맥내로 주사한다.

주입된 종양 내피 면역 독소는 탈글리코실화된 리신 A 쇄에 결합된 모노클로날 항체(MAb M 5/114)(이는 반수체 형 d의 마우스 MHC 부류 II 분자에 대해 특이적이다)로 이루어진다. Balb/c nu/nu 마우스의 정상 내피 세포는 어떠한 MHC 부류 II 분자도 발현시키지 않는다. 그러나, C1200 Muγ 종양 세포에 의해 생체내에서 국소적으로 방출된 γ-인터페론은 종양에서 이에 위치한 내피 세포의 활성화와 함께, MHC 부류 II 분자를 명백히 발현시킨다. 이로 인해, 유사-종양 내피 특이성 항원이 생성된다(MHC 부류 II 항원을 조직적으로 발현시키는 마우스 B 세포, 대식 세포 및 몇몇 내피 세포와는 별개임). 따라서, 면역독소를 주사하면 종양 내피 세포에 바람직하게 결합된 후, 접합체의 내재화후, 내피가 파괴된다. 종양 내피 파괴에 따른 괴사로 인해 세포내 효소, 특히 β-글루쿠로니다아제가 방출되고, 이는 이어서 종양에 투여된 전구약물을 활성화시킨다.

이러한 가설을 확인하기 위해, 4개의 그룹으로 나눈 실험용 동물을 표 1에 기재한 바와 같이 치료한다.

표 1

각각의 실험일에 슬라이드 게이지를 사용하여 종양의 서로 직각인 2개의 직경을 측정하여 종양 성장을 측정한다. 종양 체적(V)은 일반식 V=1/2ab²(여기서, a 는 최대 직경이고, b는 최소 직경이다)을 이용하여 측정한다.

실험 그룹 4의 종양은 계속적으로 성장한다. 전구약물(그룹 3) 또는 면역독소(그룹 2)로 3회 처리한 결과, 강한 종양 성장 억제 효과가 나타난다. 그룹 1의 모든 동물은 완전한 종양 퇴화로까지 치료된다. 이 실험은 면역독소와 전구약물을 사용한 신규한 2성분 치료법의 월등한 활성을 입증한다. 마우스의 HLA 항원에 대한 특이성이 있는, 본 발명에서 사용된 면역독소[참조: Burrows and Thorpe, PNAS 90, 8996-9000, 1993] 대신에, a), b) 및 c)에 기재한 성분을 환자에게 사용할 수 있다.

실시예 2

신규한 2성분 치료법의 약력학적 우월성을 추가로 두 가지의 독립적인 실험으로 확인한다. 각각 6마리의 누드 마우스를 포함한 실험 그룹에 LoVo 결장암종 또는 Mx-1 유방암종을 이식한다. 직경이 약 5mm인 종양이 생긴 후, 1 내지 7일째 되는 날에 질라스코브(Zilascorb)[참조: Pettersen et al., 1993, Brit. J. Cancer, 67, 650-656; Borretzen et al., USP 제4 874 780호, 1989]를 정맥내로 투여하고, 8일, 11일 및 14일째 되는 날에 전구약물 F 826을 정맥내 투여한다. 치료계획은 표 2에 더욱 상세하게 기재되어 있다.

표 2

종양 성장을 실시예 1에 기재한 바와 같이 측정하고, 치료 후 30일 동안 조사한다. 후속적으로 일어나는 종양 치료 효과를 관찰한다.

생리학적 염수 용액으로 처리한 실험 그룹 4는 38일의 치료 기간 동안 지속적인 종양 성장을 보인다. 종양 직경이 20mm 이상이 되면 , 동물을 윤리적 측면에서 살생한다. 실험 그룹 2 및 실험 그룹 3에서 상당한 종양 성장 억제 효과가 관찰된다. 처리 그룹 1의 동물 중 50% 이상에서, 종양 퇴화가 관찰된다.

이러한 관찰은 질라스코브와 전구약물 F 826을 사용한 신규한 2성분 치료법이, 성분 중 1개를 사용하는 단일치료법과 비교할때 종양 치료 활성이 월등함을 나타낸다. 인체 폐동맥암종, 유방암종, 전립선암종, 췌장암종 및 위암종을 사용한 추가의 전임상적 생체내 모델에서, MX-1과 LoVo 종양에 대한 효과에 필적할만한 효과를 관찰할 수 있다. 첫번째 성분으로서 플라본아세트산 또는 5,6-디메틸크산테논아세트산을 사용하면, 질라스코브를 사용할 때 수득한 결과에 필적할 만한 결과를 수득한다. 이러한 임상적 상황에 대한 예견도가 높은 예비임상적 생체내 실험으로부터, 종양 세포 대사 억제 물질 또는 내피 세포 대사 억제 물질과 전구약물과의 배합물을 사용한 신규한 2성분 치료법이 상이한 기원의 다양한 범위의 인체 종양에 사용될 수 있음을 알 수 있다. 환자에게, 동물 실험과 유사하게 d)에서 기재한 시약을 성분 I로서 주사한 다음, F 826을 성분 II로서 주사할 수 있을 것이다.

실시예 3

신규한 2성분 치료법의 약력학적 우월성을 추가의 독립적인 실험으로 확인한다. 각각 6마리의 동물을 포함한 실험 그룹에 LoVo 결장암종을 이식한다. 종양직경이 약 5mm가 된 후, scFv PE40 구조물[참조: Brinkmann, Proc. Natl Acad. Sci., USA, 88, 8616-8620, 1991]을 각 경우에 12시간 간격으로 4회 정맥내 투여한다. ScFv PE40 구조물을 사용하여 치료를 시작한 후 3일, 6일 및 9일째 되는 날에 전구약물을 정맥내 투여한다. 치료 계획은 표 3에 요약되어 있다.

표 3

하기의 실험 결과가 수득된다. 대조 그룹 4에 비하여, 전구약물 그룹 3의 경우에는 단지 부분적인 종양 퇴화가 관찰되고, ScFv PE40 그룹 2의 경우에는 종양성장의 감퇴만이 관찰된다. 배합물 치료 그룹 1의 경우에는 6마리 동물 중 4마리에서 완전한 종양 퇴화가 나타나고, 2마리는 부분적인 종양 퇴화가 나타난다.

당해 실험으로 종양 결합된 항원(TAA)에 대해 지시된 면역독소와 전구약물과의 배합물로 예시되는 바와 같은 2성분 치료법의 월등한 활성이 확인된다. 환자에게 투여할 경우, 당해 실험은 d)에 기재한 물질과 전구약물 F 826과의 배합물을 사용한 2성분 치료법의 종양 치료 활성이 월등함을 나타낸다.

요약하면, 본 발명에서 a), b), c) 및 d)에 기재한 성분 I과 성분 II(전구약물)와의 배합물 치료법이 성분 I 또는 성분 II를 사용한 단독 치료법에 비해 월등한 종양 치료 효과를 발생시킴을 관찰할 수 있다.

Claims

성분 I로서, 종양 및 염증 질환에서 괴사를 유발시키는 하기 a) 내지 d)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 활성 화합물과, 성분 II로서, 성분 I에 의해 유발된 종양 세포 괴사 또는 염증 질환 동안 유리된 효소에 의해 절단될 수 있는 전구 약물인, N-(4-β -글루쿠로닐-3-니트로벤질옥시카보닐)독소루비신을 함유하는, 세포 증식 억제 또는 면역 조절 치료법에서 동시에 (성분 I과 성분 II의 혼합물은 동시에 사용하는 경우에 포함된다), 별도로 또는 단계적으로 사용하기 위한 배합 제제로서의 약제학적 조성물:

a) 증식성 내피 또는 보충 활성을 갖는 이의 사람화된 변이체 및/또는 항체의존성 세포 매개된 세포독성(ADCC)-매개 Fc 부분 및 또한 비세포붕괴성 변이체 또는 단편에 대해 선택적인 모노클로날 항체(MAb);

b) 독소 또는 독성 화학물질에 결합된, a)에 기재한 물질의 면역접합체;

c) 독소 또는 독성 화학물질에 결합된 수용체 리간드로 이루어진, 증식성 내피에 대해 특이성인 리간드 독소; 및

d) 각 경우에 종양 세포 집단의 적어도 일부를 국소적으로 파괴하는, 종양세포 대사 억제 물질 또는 내피 세포 대사 억제 물질.
제1항에 있어서, 성분 I이 증식성 내피 항원에 대해 선택적인 하나 이상의 모노클로날 항체 또는 하나의 수용체 리간드를 함유하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 성분 I이 증식성 내피 세포에 생기는 세포소멸 매개 항원에 대한 하나 이상의 모노클로날 항체 또는 리간드 또는 길항물질을 함유하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 성분 I이 하나 이상의 세포 독성 면역 접합체를 함유하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 성분 I이 하나 이상의 리간드 독소를 함유하는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, 종양 세포 대사 억제 물질 또는 내피 세포 대사 억제 물질을 함유하는 약제학적 조성물.
종영 및 염증 질환에서 괴사를 유발시키는 하기 a) 내지 d)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 활성 화합물(성분 I)과 성분 I에 의해 유발된 괴사에 의해 활성화되는 전구 약물인, N-(4-β-글루쿠로닐-3-니트로벤질옥시카보닐)독소루비신(성분 II)을 함유하는, 종양 또는 염증 질환 치료용 약제학적 조성물.

a) 증식성 내피 또는 보충 활성을 갖는 이의 사람화된 변이체 및/또는 항체 의존성 세포 매개된 세포독성(ADCC)-매개 Fc 부분 및 또한 비세포붕괴성 변이체 또는 단편에 대해 선택적인 모노클로날 항체(MAb);

b) 독소 또는 독성 화학물질에 결합된, a)에 기재한 물질의 면역접합체;

c) 독소 또는 독성 화학물질에 결합된 수용체 리간드로 이루어진, 증식성 내피에 대해 특이성인 리간드 독소; 및

d) 각 경우에 종양 세포 집단의 적어도 일부를 국소적으로 파괴하는, 종양 세포 대사 억제 물질 또는 내피 세포 대사 억제 물질.
제2항에 있어서, 증식성 내피 항원이 VEGF/VEGF 수용체 복합체인 약제학적 조성물.
제3항에 있어서, 세포소멸 매개 항원이 α_vβ₃인테그린인 약제약적 조성물.