JPH07316074A - 腫瘍および炎症性疾患を選択的に治療するために用いられる、壊死を引き起こす物質と、壊死により活性化される物質との組み合わせ - Google Patents
腫瘍および炎症性疾患を選択的に治療するために用いられる、壊死を引き起こす物質と、壊死により活性化される物質との組み合わせInfo
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- JPH07316074A JPH07316074A JP7122483A JP12248395A JPH07316074A JP H07316074 A JPH07316074 A JP H07316074A JP 7122483 A JP7122483 A JP 7122483A JP 12248395 A JP12248395 A JP 12248395A JP H07316074 A JPH07316074 A JP H07316074A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 腫瘍または炎症を起こした組織において壊死
を引き起こす物質（成分Ｉ）と、非毒性のプロドラッグ
成分であり、壊死過程で遊離した酵素により開裂して毒
性の薬物を生成する物質（成分ＩＩ）との組み合わせ。 【効果】 壊死過程で遊離した酵素が、次に非毒性のプ
ロドラッグを開裂して毒性のある「薬物」を生成する。
これにより、腫瘍細胞を広い範囲にわたって懐死させ、
および／または炎症を緩和することができる。
を引き起こす物質（成分Ｉ）と、非毒性のプロドラッグ
成分であり、壊死過程で遊離した酵素により開裂して毒
性の薬物を生成する物質（成分ＩＩ）との組み合わせ。 【効果】 壊死過程で遊離した酵素が、次に非毒性のプ
ロドラッグを開裂して毒性のある「薬物」を生成する。
これにより、腫瘍細胞を広い範囲にわたって懐死させ、
および／または炎症を緩和することができる。
Description
【０００１】
【発明の背景】発明の分野 本発明は、腫瘍または炎症を起こした組織における、壊
死を引き起こす物質（成分Ｉ）と、他の非毒性物質
（「プロドラッグ」、成分ＩＩ）との組み合わせに関す
る。壊死過程で遊離した酵素が、次に非毒性の「プロド
ラッグ」を開裂して毒性のある「薬物」を生成する。こ
れにより、腫瘍細胞が広い範囲にわたって死に、および
／または炎症が緩解する。
死を引き起こす物質（成分Ｉ）と、他の非毒性物質
（「プロドラッグ」、成分ＩＩ）との組み合わせに関す
る。壊死過程で遊離した酵素が、次に非毒性の「プロド
ラッグ」を開裂して毒性のある「薬物」を生成する。こ
れにより、腫瘍細胞が広い範囲にわたって死に、および
／または炎症が緩解する。
【０００２】背景技術 現在、進行した（転移した）固形（solid ）腫瘍の治療
には、化学療法のみが有効である。この種の治療法は、
多くの固形腫瘍に対して明らかな抗腫瘍効果を有する
が、通常、患者には激しい副作用が生じる。このような
不十分な状況のために、副作用の少ない、より良い形態
の治療法の開発が強く望まれている。
には、化学療法のみが有効である。この種の治療法は、
多くの固形腫瘍に対して明らかな抗腫瘍効果を有する
が、通常、患者には激しい副作用が生じる。このような
不十分な状況のために、副作用の少ない、より良い形態
の治療法の開発が強く望まれている。
【０００３】近年、新しい有効な治療法を導入するため
に、特定の免疫学的認識機構に基づき、様々な試みがな
されている。とりわけ、腫瘍の表面構造に選択的な抗体
を用いて、毒性成分を腫瘍組織に送達する試みがなされ
ている。この臨床的な試みにおいて、例えばモノクロー
ナル抗体またはそれらの組み換え型変異体のような巨大
分子は生体内で腫瘍細胞と極めて選択的に結合するが、
その結合の度合いは非常に低く、治療には通常適さない
ということが明らかにされている。このような科学的な
結果から、いわゆる多段階法が導かれた。すなわち、酵
素を腫瘍に対して選択的なモノクローナル抗体（抗体−
酵素複合体）を結合させ、それを腫瘍上の適当な部分に
予め配置し（第一工程）、その後注入される毒性のない
低分子量のプロドラッグを開裂して（第二工程）、毒性
のある薬物を腫瘍部位において選択的に生成する。前臨
床的においてこの二段階法によれば、ヌードマウスのヒ
ト腫瘍異種移植モデルにおいてより良好な作用をもたら
す従来の化学療法（Senter, P. D. 等、Bioconj. Chem.
4: 3-9, 1993)におけるよりも、腫瘍上の薬物の濃度を
高くすることができる。用いた抗体−酵素複合体（外因
性の酵素（通常細菌性酵素）と結合したマウスの抗体）
に予想される免疫抗原性に加えて、それら複合体の固形
腫瘍に対する透過性の問題、および認識される腫瘍関連
抗原の存在に起因してそれら複合体がある種の腫瘍に限
定されることが挙げられる。このことから、少なくとも
最もよく発生する腫瘍（胃腸管癌、肺癌、乳癌、卵巣
癌、および前立腺癌）の治療が可能な、特異性の異なる
様々な抗体−酵素複合体の開発が必要となる。
に、特定の免疫学的認識機構に基づき、様々な試みがな
されている。とりわけ、腫瘍の表面構造に選択的な抗体
を用いて、毒性成分を腫瘍組織に送達する試みがなされ
ている。この臨床的な試みにおいて、例えばモノクロー
ナル抗体またはそれらの組み換え型変異体のような巨大
分子は生体内で腫瘍細胞と極めて選択的に結合するが、
その結合の度合いは非常に低く、治療には通常適さない
ということが明らかにされている。このような科学的な
結果から、いわゆる多段階法が導かれた。すなわち、酵
素を腫瘍に対して選択的なモノクローナル抗体（抗体−
酵素複合体）を結合させ、それを腫瘍上の適当な部分に
予め配置し（第一工程）、その後注入される毒性のない
低分子量のプロドラッグを開裂して（第二工程）、毒性
のある薬物を腫瘍部位において選択的に生成する。前臨
床的においてこの二段階法によれば、ヌードマウスのヒ
ト腫瘍異種移植モデルにおいてより良好な作用をもたら
す従来の化学療法（Senter, P. D. 等、Bioconj. Chem.
4: 3-9, 1993)におけるよりも、腫瘍上の薬物の濃度を
高くすることができる。用いた抗体−酵素複合体（外因
性の酵素（通常細菌性酵素）と結合したマウスの抗体）
に予想される免疫抗原性に加えて、それら複合体の固形
腫瘍に対する透過性の問題、および認識される腫瘍関連
抗原の存在に起因してそれら複合体がある種の腫瘍に限
定されることが挙げられる。このことから、少なくとも
最もよく発生する腫瘍（胃腸管癌、肺癌、乳癌、卵巣
癌、および前立腺癌）の治療が可能な、特異性の異なる
様々な抗体−酵素複合体の開発が必要となる。
【０００４】
【発明の概要】驚くべきことに、上で指摘した免疫抗原
性、不均一性、および腫瘍への透過性の不足といった問
題がなく、しかも二段階法の利点を有し、腫瘍に対して
より高い濃度の薬物をもたらし、従って、副作用の少な
い固形腫瘍の治療法として広く用いることのできる医薬
組成物が、本発明により、今般、提供される。
性、不均一性、および腫瘍への透過性の不足といった問
題がなく、しかも二段階法の利点を有し、腫瘍に対して
より高い濃度の薬物をもたらし、従って、副作用の少な
い固形腫瘍の治療法として広く用いることのできる医薬
組成物が、本発明により、今般、提供される。
【０００５】
【発明の具体的説明】本発明による医薬組成物は二つの
成分からなる。そのうちの一つは、腫瘍に対して選択的
に壊死を引き起こすか、または増殖性内皮（腫瘍内皮ま
たは炎症を起こしつつある内皮）に対して選択的に毒性
を有するものである。もう一つは非毒性のプロドラッグ
成分であり、壊死過程で遊離した酵素により開裂して毒
性の薬物を生成する。壊死を引き起こす成分Ｉは、腫瘍
または内皮細胞の代謝抑制剤か、または腫瘍内皮に対し
て特異性を有する物質である。腫瘍内皮に対して特異性
を有するかまたは壊死を引き起こす成分Ｉは、非経口投
与、好ましくは静脈内投与される。腫瘍内皮に対して特
異性を有する成分の場合、それは腫瘍の間隙に侵入する
ことなしに、血管の増殖性内皮上に優先的に表れる単一
抗原決定基と選択的に結合する。
成分からなる。そのうちの一つは、腫瘍に対して選択的
に壊死を引き起こすか、または増殖性内皮（腫瘍内皮ま
たは炎症を起こしつつある内皮）に対して選択的に毒性
を有するものである。もう一つは非毒性のプロドラッグ
成分であり、壊死過程で遊離した酵素により開裂して毒
性の薬物を生成する。壊死を引き起こす成分Ｉは、腫瘍
または内皮細胞の代謝抑制剤か、または腫瘍内皮に対し
て特異性を有する物質である。腫瘍内皮に対して特異性
を有するかまたは壊死を引き起こす成分Ｉは、非経口投
与、好ましくは静脈内投与される。腫瘍内皮に対して特
異性を有する成分の場合、それは腫瘍の間隙に侵入する
ことなしに、血管の増殖性内皮上に優先的に表れる単一
抗原決定基と選択的に結合する。
【０００６】増殖性内皮細胞にこの成分が内在化した後
か、または内部に入り込まずに細胞毒性宿主イフェクタ
−機構が活性化された結果として、増殖性内皮の成長が
抑制されるかまたは増殖性内皮が完全に破壊される。こ
れにより、多くの腫瘍細胞に対する栄養素の供給が不充
分となり、その結果、成長が抑制され、また腫瘍のある
部分が壊死する。同等の効果は、静脈内に注入可能な、
腫瘍の代謝または内皮の代謝を抑制する物質によっても
得られる。このように壊死が起きると、細胞内酵素、好
ましくはリソソームグリコシダーゼが放出され、これに
より、好ましくは静脈内注射される非毒性のプロドラッ
グである成分ＩＩが続いて開裂され、毒性のある薬物を
生じる。このように腫瘍中に生成された高濃度の薬物に
より、腫瘍細胞が広い範囲にわたって壊死し、この新し
い二成分療法の優れた抗腫瘍効果、および／または炎症
緩解効果が得られる。
か、または内部に入り込まずに細胞毒性宿主イフェクタ
−機構が活性化された結果として、増殖性内皮の成長が
抑制されるかまたは増殖性内皮が完全に破壊される。こ
れにより、多くの腫瘍細胞に対する栄養素の供給が不充
分となり、その結果、成長が抑制され、また腫瘍のある
部分が壊死する。同等の効果は、静脈内に注入可能な、
腫瘍の代謝または内皮の代謝を抑制する物質によっても
得られる。このように壊死が起きると、細胞内酵素、好
ましくはリソソームグリコシダーゼが放出され、これに
より、好ましくは静脈内注射される非毒性のプロドラッ
グである成分ＩＩが続いて開裂され、毒性のある薬物を
生じる。このように腫瘍中に生成された高濃度の薬物に
より、腫瘍細胞が広い範囲にわたって壊死し、この新し
い二成分療法の優れた抗腫瘍効果、および／または炎症
緩解効果が得られる。
【０００７】本発明による新規な二成分系の成分Ｉとし
ては、以下に詳細に記載する様々な物質を用いることが
できる。
ては、以下に詳細に記載する様々な物質を用いることが
できる。
【０００８】ａ） 補体を活性化するおよび／またはＡ
ＤＣＣ（抗体依存性細胞傷害）を媒介するＦｃ部分（細
胞破壊による作用機構）を有する増殖性内皮またはその
ヒト化変異体、および非細胞溶解性変異体またはフラグ
メント（細胞消滅を惹起）に対して選択性のあるモノク
ローナル抗体（ＭＡｂ）。 ｂ） ａ）に記載されている物質が毒素または毒性のあ
る化学物質と結合した免疫複合体。 ｃ） 毒素または毒性のある化学物質と結合した受容体
リガンドからなる、増殖性内皮に対して特異性のあるリ
ガンド毒素。 ｄ） 腫瘍細胞または内皮細胞の代謝抑制物質であっ
て、いずれの場合も、腫瘍細胞群の少なくとも一部を局
部的に破壊する物質。
ＤＣＣ（抗体依存性細胞傷害）を媒介するＦｃ部分（細
胞破壊による作用機構）を有する増殖性内皮またはその
ヒト化変異体、および非細胞溶解性変異体またはフラグ
メント（細胞消滅を惹起）に対して選択性のあるモノク
ローナル抗体（ＭＡｂ）。 ｂ） ａ）に記載されている物質が毒素または毒性のあ
る化学物質と結合した免疫複合体。 ｃ） 毒素または毒性のある化学物質と結合した受容体
リガンドからなる、増殖性内皮に対して特異性のあるリ
ガンド毒素。 ｄ） 腫瘍細胞または内皮細胞の代謝抑制物質であっ
て、いずれの場合も、腫瘍細胞群の少なくとも一部を局
部的に破壊する物質。
【０００９】ａ）に記載されているモノクローナル抗体
は、例えば以下のような増殖依存性内皮抗原に対して特
異性をもつのが好ましい。ＶＥＧＦ受容体（Terman et
al.,1991, Oncogene 6, 1677-1683; Ullrich and Schle
singer, 1990, Cell 61, 203-212; Millauer et al.,
1993, Cell 72, 835-846; Millauer et al., 1994,Nat
ure 367 (6463) 576-579; Kaipainen et al., 1993, J.
Exp. Med. 178 (6), 2077-2088; Plate et al., 1993,
Cancer Res. 53, 5822-5827) 、Clarke、および West
により記載されている内皮上の抗原 (Electrophoresis,
12 (7-8), 500-508, 1991) 、Hagemeier et al.によ
り記載されている３０．５ｋＤａ腫瘍内皮特異性抗原
（Int. J. Cancer 38 (4) 481-488, 1986)、増殖性内皮
細胞に生じる細胞消滅媒介抗原、例えばビトロネクチン
受容体（インテグリンαV β3 ）（Brooks et al., Sci
ence, 264, 569-71, 1994; Brooks et al., Cell 79, 1
157-64, 1994) 、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦ受容体錯体（ＶＥ
ＧＦ／ＦＬＫ１、ＶＥＧＦ／ＫＤＲ）（Abraham et a
l., US 52 19739, Abraham et al., WO 91 02058A, Mil
lauer et al., Cell 72, 835-846, 1993; Terman et a
l., Oncogene 6, 1677-1683, 1991, Terman et al., B
iochem. Biophys. Res. Comm., 187, 1579-1586, 1992)
、フィブロネクチンＣＨ2 ドメイン（Carnemolla et a
l., J. Cell Biol. 108, 1139-1148, 1989; Castellani
et al., Int. J. Cancer, 59, 612-618,1994)、エンド
グリン(Fernandez-Ruiz et al., Cytogenet. Cell Ge
net. 64,204-207, 1993; Gougos et al., J. Biol. Che
m. 265, 8361-8364, 1990) 、エンドシアリン(Garin-Ch
esa、および Rettich, USP 5 342 757)、ＭＡｂとして
ＷＯ９４／１０３３１に定義されている増殖性内皮に生
ずる抗原、ＥＡＭ−１シャログリコプロテイン抗原
（EPA 0583 799 A) 、ＦＬＫ−２プロテイン（WO 94/01
576)、ＣＭＰ−１７０抗原(EPA 0 585 963 A1)、Ｅ９抗
原（Wang et al., Int. J. Cancer 54, 363-370, 1993;
Wang et al., J. Immunol. Methods 171, 55-64, 199
4) 、新規１８０ｋＤａ皮膚内皮細胞活性化抗原（Westp
hal et al., J.Invest. Dermatol. 100, 27-34, 1993)
、ＦＬｔプロテイン（Shibuya et al., Oncogene 5,
519-524, 1990; DeVries et al., Science 255, 989-9
91, 1992)、ＰＤＧＦ受容体β（Plate et al., Labor
atory Investigation, 67, 529-534, 1992)、ＰＤＧＦ
／ＰＤＧＦ受容体β−錯体、ＰＤＥＧＦ／ＰＤＥＧＦ受
容体錯体（Ishikawa et al., Nature 338, 557-562, 19
89) 、誘導性血液脳関門内皮特異性抗原ＨＴ７（ニュ−
ロテリン、バシニン; ｇｐ４２、ＯＸ４７）(Seulberge
r et al., Annals of the New York Academy of Scie
nces, 633, 611-614, 1991; Seulberger et al., Neuro
science Letter 140, 93-97, 1992) 。上で定義したＭ
Ａｂに加えて、Burrows および Thorpe により記載され
ているＭＡｂ(Pharmac. Ther. 64, 155-174, 1994)を使
用することもできる。ａ）に述べたＭＡｂは全て、前凝
固因子（Denekamp, Cancer Topics 6, 6-8, 1986) 、ま
たはサイトカインまたはケモカイン（Mulligan, Scienc
e 260, 926-932, 1993) と組み合わせて、融合プロテイ
ンを調製するのに用いることもできる。前炎症性プロテ
イン、免疫抑制性プロテインまたは増殖抑制プロテイン
を示すベクターＤＮＡと共に、ａ）に記載の内部に入り
込むＭＡｂは特に「ターゲット」に、また増殖性内皮の
変成に用いることができる (Nabel et al., Science
249, 1285-1288,1990) 。原則的には、認識される抗原
そのものにより媒介されるのでなければ、第一の抗体に
対して特異性を有する第二の抗体を投与することによ
り、内在化がもたらされる。ハイブリドーマから得られ
る古典的なＭＡｂの代わりに、「ディスプレイ・ライブ
ラリー」によりヒト以外のまたはヒトの遺伝子バンクか
ら得られる抗体（Little et al., Biotech Adv. 12, 53
9-555, 1994) 、およびそれらの誘導体、例えば「単一
鎖フラグメント可変領域」(scFvs) 、「ドメイン抗体」
(dAbs)、上記の特異性を有する抗原結合ペプチドまたは
擬似ペプチドも、勿論用いることができる。抗原結合ペ
プチドは、特に、Brooks et al. (p.3 loc. cit.) によ
り記載されている、ビトロネクチン受容体と結合するこ
とにより細胞消滅を引き起こす環状ペプチドである。
は、例えば以下のような増殖依存性内皮抗原に対して特
異性をもつのが好ましい。ＶＥＧＦ受容体（Terman et
al.,1991, Oncogene 6, 1677-1683; Ullrich and Schle
singer, 1990, Cell 61, 203-212; Millauer et al.,
1993, Cell 72, 835-846; Millauer et al., 1994,Nat
ure 367 (6463) 576-579; Kaipainen et al., 1993, J.
Exp. Med. 178 (6), 2077-2088; Plate et al., 1993,
Cancer Res. 53, 5822-5827) 、Clarke、および West
により記載されている内皮上の抗原 (Electrophoresis,
12 (7-8), 500-508, 1991) 、Hagemeier et al.によ
り記載されている３０．５ｋＤａ腫瘍内皮特異性抗原
（Int. J. Cancer 38 (4) 481-488, 1986)、増殖性内皮
細胞に生じる細胞消滅媒介抗原、例えばビトロネクチン
受容体（インテグリンαV β3 ）（Brooks et al., Sci
ence, 264, 569-71, 1994; Brooks et al., Cell 79, 1
157-64, 1994) 、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦ受容体錯体（ＶＥ
ＧＦ／ＦＬＫ１、ＶＥＧＦ／ＫＤＲ）（Abraham et a
l., US 52 19739, Abraham et al., WO 91 02058A, Mil
lauer et al., Cell 72, 835-846, 1993; Terman et a
l., Oncogene 6, 1677-1683, 1991, Terman et al., B
iochem. Biophys. Res. Comm., 187, 1579-1586, 1992)
、フィブロネクチンＣＨ2 ドメイン（Carnemolla et a
l., J. Cell Biol. 108, 1139-1148, 1989; Castellani
et al., Int. J. Cancer, 59, 612-618,1994)、エンド
グリン(Fernandez-Ruiz et al., Cytogenet. Cell Ge
net. 64,204-207, 1993; Gougos et al., J. Biol. Che
m. 265, 8361-8364, 1990) 、エンドシアリン(Garin-Ch
esa、および Rettich, USP 5 342 757)、ＭＡｂとして
ＷＯ９４／１０３３１に定義されている増殖性内皮に生
ずる抗原、ＥＡＭ−１シャログリコプロテイン抗原
（EPA 0583 799 A) 、ＦＬＫ−２プロテイン（WO 94/01
576)、ＣＭＰ−１７０抗原(EPA 0 585 963 A1)、Ｅ９抗
原（Wang et al., Int. J. Cancer 54, 363-370, 1993;
Wang et al., J. Immunol. Methods 171, 55-64, 199
4) 、新規１８０ｋＤａ皮膚内皮細胞活性化抗原（Westp
hal et al., J.Invest. Dermatol. 100, 27-34, 1993)
、ＦＬｔプロテイン（Shibuya et al., Oncogene 5,
519-524, 1990; DeVries et al., Science 255, 989-9
91, 1992)、ＰＤＧＦ受容体β（Plate et al., Labor
atory Investigation, 67, 529-534, 1992)、ＰＤＧＦ
／ＰＤＧＦ受容体β−錯体、ＰＤＥＧＦ／ＰＤＥＧＦ受
容体錯体（Ishikawa et al., Nature 338, 557-562, 19
89) 、誘導性血液脳関門内皮特異性抗原ＨＴ７（ニュ−
ロテリン、バシニン; ｇｐ４２、ＯＸ４７）(Seulberge
r et al., Annals of the New York Academy of Scie
nces, 633, 611-614, 1991; Seulberger et al., Neuro
science Letter 140, 93-97, 1992) 。上で定義したＭ
Ａｂに加えて、Burrows および Thorpe により記載され
ているＭＡｂ(Pharmac. Ther. 64, 155-174, 1994)を使
用することもできる。ａ）に述べたＭＡｂは全て、前凝
固因子（Denekamp, Cancer Topics 6, 6-8, 1986) 、ま
たはサイトカインまたはケモカイン（Mulligan, Scienc
e 260, 926-932, 1993) と組み合わせて、融合プロテイ
ンを調製するのに用いることもできる。前炎症性プロテ
イン、免疫抑制性プロテインまたは増殖抑制プロテイン
を示すベクターＤＮＡと共に、ａ）に記載の内部に入り
込むＭＡｂは特に「ターゲット」に、また増殖性内皮の
変成に用いることができる (Nabel et al., Science
249, 1285-1288,1990) 。原則的には、認識される抗原
そのものにより媒介されるのでなければ、第一の抗体に
対して特異性を有する第二の抗体を投与することによ
り、内在化がもたらされる。ハイブリドーマから得られ
る古典的なＭＡｂの代わりに、「ディスプレイ・ライブ
ラリー」によりヒト以外のまたはヒトの遺伝子バンクか
ら得られる抗体（Little et al., Biotech Adv. 12, 53
9-555, 1994) 、およびそれらの誘導体、例えば「単一
鎖フラグメント可変領域」(scFvs) 、「ドメイン抗体」
(dAbs)、上記の特異性を有する抗原結合ペプチドまたは
擬似ペプチドも、勿論用いることができる。抗原結合ペ
プチドは、特に、Brooks et al. (p.3 loc. cit.) によ
り記載されている、ビトロネクチン受容体と結合するこ
とにより細胞消滅を引き起こす環状ペプチドである。
【００１０】ｂ）に記載されている免疫複合体は、ａ）
に定義されている特定の抗体またはそれらの変異体と、
外因性の毒素（リシンＡ、ジフテリア毒素Ａ、シュード
モナス外毒素Ａ; Burrows and Thorpe, PNAS 90, 8996-
9000, 1993) またはヒト起源の毒素（アンジオジェニ
ン、RNAses; Rybak et al., PNAS 89, 3165-3169, 199
2) との結合により生成される。更に、毒性のある合成
物質または天然物質、例えばアルキル化剤、代謝拮抗物
質、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、タキソ
ール、カリキマイシン等、および放射性同位元素、好ま
しくは錯体の形態であるα−またはβ−エミッタ（例え
ばＹ−９０ ＤＯＴＡ：２−（ｐ−ニトロベンジル）−
１，４，７，１０−テトラシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，
Ｎ”，Ｎ”’，Ｎ””−テトラ酢酸； Moi et al., J.
Am. Chem. Society, 110, 6266 (1988)) と結合させる
ことも可能である。
に定義されている特定の抗体またはそれらの変異体と、
外因性の毒素（リシンＡ、ジフテリア毒素Ａ、シュード
モナス外毒素Ａ; Burrows and Thorpe, PNAS 90, 8996-
9000, 1993) またはヒト起源の毒素（アンジオジェニ
ン、RNAses; Rybak et al., PNAS 89, 3165-3169, 199
2) との結合により生成される。更に、毒性のある合成
物質または天然物質、例えばアルキル化剤、代謝拮抗物
質、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、タキソ
ール、カリキマイシン等、および放射性同位元素、好ま
しくは錯体の形態であるα−またはβ−エミッタ（例え
ばＹ−９０ ＤＯＴＡ：２−（ｐ−ニトロベンジル）−
１，４，７，１０−テトラシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，
Ｎ”，Ｎ”’，Ｎ””−テトラ酢酸； Moi et al., J.
Am. Chem. Society, 110, 6266 (1988)) と結合させる
ことも可能である。
【００１１】ｃ）に記載されているリガンド毒素は、Ｍ
Ａｂとしてａ）に定義されている受容体または抗原と結
合する、天然または合成のリガンド、好ましくはｂ）に
記載されている毒素または毒性のある物質と結合した
「血管内皮成長因子」（ＶＥＧＦ）(Shweiki et al. ，
1993, J. Clin. Invest. 91, 2235-2243) の変異体、お
よびＶＥＧＦ拮抗体または作動体である。
Ａｂとしてａ）に定義されている受容体または抗原と結
合する、天然または合成のリガンド、好ましくはｂ）に
記載されている毒素または毒性のある物質と結合した
「血管内皮成長因子」（ＶＥＧＦ）(Shweiki et al. ，
1993, J. Clin. Invest. 91, 2235-2243) の変異体、お
よびＶＥＧＦ拮抗体または作動体である。
【００１２】腫瘍細胞または内皮細胞の代謝抑制物質
（ｄ）の場合、例えば５，６−ジメチル−キサンテノン
酢酸またはフラボノ酢酸（Zwi et al., Pathology 2
6, 161-169, 1994)、ジラスコルブ（５，６−Ｏ−ベン
ジリデン−ｄ−Ｌ−アスコルビン酸； Pettersen et a
l. ，Brit. J. Cancer 67, 650-656, 1993)、またはＡ
ＧＭ１４７０ (Antoine et al., Cancer Res. 54, 20
73-2076, 1994)を使用することができる。腫瘍細胞代謝
抑制物質の他の例には、免疫複合体または融合プロテイ
ンがあり、これらは、毒性のある成分と結合し、内在化
可能な腫瘍関連抗原、好ましくは代謝抑制酵素、例えば
シュードモナス外毒素（Brinkmann et al.,Proc. Nat
l. Acad. Sci. USA, 88, 8616-8620, 1991)、シクロホ
スファミドのような毒性のある合成物質または毒性のあ
る天然物質、例えばダウノマイシンに対して選択性があ
る。
（ｄ）の場合、例えば５，６−ジメチル−キサンテノン
酢酸またはフラボノ酢酸（Zwi et al., Pathology 2
6, 161-169, 1994)、ジラスコルブ（５，６−Ｏ−ベン
ジリデン−ｄ−Ｌ−アスコルビン酸； Pettersen et a
l. ，Brit. J. Cancer 67, 650-656, 1993)、またはＡ
ＧＭ１４７０ (Antoine et al., Cancer Res. 54, 20
73-2076, 1994)を使用することができる。腫瘍細胞代謝
抑制物質の他の例には、免疫複合体または融合プロテイ
ンがあり、これらは、毒性のある成分と結合し、内在化
可能な腫瘍関連抗原、好ましくは代謝抑制酵素、例えば
シュードモナス外毒素（Brinkmann et al.,Proc. Nat
l. Acad. Sci. USA, 88, 8616-8620, 1991)、シクロホ
スファミドのような毒性のある合成物質または毒性のあ
る天然物質、例えばダウノマイシンに対して選択性があ
る。
【００１３】従って、ａ）〜ｄ）に記載されている各成
分Ｉを患者に注射することにより、腫瘍組織を直接的に
破壊しまたは増殖性内皮に間接的に影響を与える（ａ、
ｂ、ｃ）結果として、組織の壊死が選択的に起きる。
分Ｉを患者に注射することにより、腫瘍組織を直接的に
破壊しまたは増殖性内皮に間接的に影響を与える（ａ、
ｂ、ｃ）結果として、組織の壊死が選択的に起きる。
【００１４】壊死の生じるのと同時におよび／またはそ
の後、腫瘍細胞が壊死する間に遊離した酵素により開裂
され得るプロドラッグ、例えばＥＰ−Ａ−０ ５１１
９１７ Ａ１またはＥＰ−Ａ−０ ５９５ １３３に記
載されているプロドラッグ、好ましくは Bosslet et a
l. （Cancer Res. 54, 2151-2159, 1994)が図３に記載
しているプロドラッグであるＮ−（４−β−グルクロニ
ル−３−ニトロベンジルオキシカルボニル）ドキソルビ
シン（実施例において「プロドラッグ」と呼ぶ）を、成
分ＩＩとして注射する。
の後、腫瘍細胞が壊死する間に遊離した酵素により開裂
され得るプロドラッグ、例えばＥＰ−Ａ−０ ５１１
９１７ Ａ１またはＥＰ−Ａ−０ ５９５ １３３に記
載されているプロドラッグ、好ましくは Bosslet et a
l. （Cancer Res. 54, 2151-2159, 1994)が図３に記載
しているプロドラッグであるＮ−（４−β−グルクロニ
ル−３−ニトロベンジルオキシカルボニル）ドキソルビ
シン（実施例において「プロドラッグ」と呼ぶ）を、成
分ＩＩとして注射する。
【００１５】
【実施例】動物実験の例を以下に記載する。これによ
り、新規な二成分療法の優れた薬力学的作用が確認でき
る。これらの動物モデルは、臨床の場に対して高い予測
性をもつ。
り、新規な二成分療法の優れた薬力学的作用が確認でき
る。これらの動物モデルは、臨床の場に対して高い予測
性をもつ。
【００１６】実施例１ 成分Ｉとしての抗腫瘍内皮免疫毒と、成分ＩＩとしての
プロドラッグ（Ｆ８２６）との優れた薬力学的作用を確
認するために、Burrows および Thorpe (Proc.Natl. Ac
ad. Sci., USA, 90, 8996-9000, 1993)により考案され
たマウスのモデルを用いた。
プロドラッグ（Ｆ８２６）との優れた薬力学的作用を確
認するために、Burrows および Thorpe (Proc.Natl. Ac
ad. Sci., USA, 90, 8996-9000, 1993)により考案され
たマウスのモデルを用いた。
【００１７】マウスモデルは以下の通りである。Ｃ１３
００マウス神経芽細胞腫細胞１．４ｘ１０7 個と、Ｃ１
３００Ｍｕγ細胞（マウスのγ−インターフェロンを導
入したマウス神経芽細胞腫系）６ｘ１０6 個との混合物
を、balb/c nu/nu マウスの右前方側腹部に皮下注射し
た。１４日後、腫瘍の直径が０．８〜１．２ｃｍに達し
た時に、動物をランダムに１グループ６匹づつの４グル
ープに分けた。１５日目に免疫毒を投与し、また１７日
目、２０日目、２３日目にプロドラッグを静脈注射し
た。
００マウス神経芽細胞腫細胞１．４ｘ１０7 個と、Ｃ１
３００Ｍｕγ細胞（マウスのγ−インターフェロンを導
入したマウス神経芽細胞腫系）６ｘ１０6 個との混合物
を、balb/c nu/nu マウスの右前方側腹部に皮下注射し
た。１４日後、腫瘍の直径が０．８〜１．２ｃｍに達し
た時に、動物をランダムに１グループ６匹づつの４グル
ープに分けた。１５日目に免疫毒を投与し、また１７日
目、２０日目、２３日目にプロドラッグを静脈注射し
た。
【００１８】注射した腫瘍内皮免疫毒はモノクローナル
抗体（ＭＡｂ Ｍ５／１１４）からなる。これは、脱グ
リコシル化リシンＡ鎖と結合した、ハプロタイプｄのマ
ウスＭＨＣクラスＩＩ分子に対して特異性を有する。ba
lb/c nu/nu マウスの正常な内皮細胞は、いかなるＭＨ
ＣクラスＩＩ分子も発現しない。しかしながら、Ｃ１３
００Ｍｕγ腫瘍細胞により生体内で局所的に遊離したγ
−インターフェロンは、腫瘍内でそこに位置する内皮細
胞を活性化して、ＭＨＣクラスＩＩ分子を明らかに発現
する。これにより、腫瘍内皮に対して特異的な擬似抗原
（マウスのＢ細胞とは別に、ＭＨＣクラスＩＩ抗原を構
造的に示すマクロファージおよび幾つかの上皮細胞）が
作られる。従って、免疫毒の注射により腫瘍内皮細胞と
の結合が優先的に起き、続いて複合体が内在化した後、
内皮が破壊される。腫瘍内皮の破壊による壊死により、
引き続いて投与されるプロドラッグを腫瘍中で活性化す
る細胞内酵素、特にβ−グルクロニダーゼが放出され
る。
抗体（ＭＡｂ Ｍ５／１１４）からなる。これは、脱グ
リコシル化リシンＡ鎖と結合した、ハプロタイプｄのマ
ウスＭＨＣクラスＩＩ分子に対して特異性を有する。ba
lb/c nu/nu マウスの正常な内皮細胞は、いかなるＭＨ
ＣクラスＩＩ分子も発現しない。しかしながら、Ｃ１３
００Ｍｕγ腫瘍細胞により生体内で局所的に遊離したγ
−インターフェロンは、腫瘍内でそこに位置する内皮細
胞を活性化して、ＭＨＣクラスＩＩ分子を明らかに発現
する。これにより、腫瘍内皮に対して特異的な擬似抗原
（マウスのＢ細胞とは別に、ＭＨＣクラスＩＩ抗原を構
造的に示すマクロファージおよび幾つかの上皮細胞）が
作られる。従って、免疫毒の注射により腫瘍内皮細胞と
の結合が優先的に起き、続いて複合体が内在化した後、
内皮が破壊される。腫瘍内皮の破壊による壊死により、
引き続いて投与されるプロドラッグを腫瘍中で活性化す
る細胞内酵素、特にβ−グルクロニダーゼが放出され
る。
【００１９】この仮説を確認するために、４つのグルー
プに分けた実験動物を、第１表に記載されているように
治療した。
プに分けた実験動物を、第１表に記載されているように
治療した。
【００２０】
【表１】
【００２１】腫瘍の成長は、腫瘍の互いに直角に交わる
二つの直径を、スライドゲージで各実験日に測ることに
より測定した。腫瘍の体積は、式Ｖ＝１／２ａｂ2 （こ
こで、ａは最大直径、ｂは最小直径）により得た。
二つの直径を、スライドゲージで各実験日に測ることに
より測定した。腫瘍の体積は、式Ｖ＝１／２ａｂ2 （こ
こで、ａは最大直径、ｂは最小直径）により得た。
【００２２】実験グループ４の腫瘍は徐々に成長した。
プロドラッグ（グループ３）または免疫毒（グループ
２）で三回治療した結果、強い腫瘍成長抑制効果が得ら
れた。グループ１の動物は全て、治療後腫瘍が完全に退
縮した。この実験から、免疫毒とプロドラッグとによる
新規な二成分療法の優れた作用が確認できる。ここで使
用したマウスのＨＬＡ抗原に対して特異性を有する免疫
毒（Burrows,およびThorpe, PNAS 90, 8996-9000, 199
3) の代わりに、ａ）、ｂ）、およびｃ）に記載した成
分を患者に用いることができる。
プロドラッグ（グループ３）または免疫毒（グループ
２）で三回治療した結果、強い腫瘍成長抑制効果が得ら
れた。グループ１の動物は全て、治療後腫瘍が完全に退
縮した。この実験から、免疫毒とプロドラッグとによる
新規な二成分療法の優れた作用が確認できる。ここで使
用したマウスのＨＬＡ抗原に対して特異性を有する免疫
毒（Burrows,およびThorpe, PNAS 90, 8996-9000, 199
3) の代わりに、ａ）、ｂ）、およびｃ）に記載した成
分を患者に用いることができる。
【００２３】実施例２ 新規な二成分療法が薬力学的に優れていることを、更に
二つの独立した実験により確認した。ヌードマウス６匹
からなる各実験グループに、ＬｏＶｏ結腸癌またはＭｘ
−１乳癌を移植した。腫瘍の直径が約５ｍｍに達した
後、ジラスコルブ（Pettersen et al., 1993, Brit.
J. Cancer, 67, 650-656; Borretzen etal., USP 487
4 780, 1989) を１〜７日目に静脈内投与し、またプロ
ドラッグＦ８２６を８日目、１１日目、および１４日目
に投与した。治療スキームを、第２表に更に詳細に述べ
る。
二つの独立した実験により確認した。ヌードマウス６匹
からなる各実験グループに、ＬｏＶｏ結腸癌またはＭｘ
−１乳癌を移植した。腫瘍の直径が約５ｍｍに達した
後、ジラスコルブ（Pettersen et al., 1993, Brit.
J. Cancer, 67, 650-656; Borretzen etal., USP 487
4 780, 1989) を１〜７日目に静脈内投与し、またプロ
ドラッグＦ８２６を８日目、１１日目、および１４日目
に投与した。治療スキームを、第２表に更に詳細に述べ
る。
【００２４】
【表２】
【００２５】腫瘍の成長は、実施例１に記載したように
測定し、治療後３０日にわたってモニターした。以下の
ような腫瘍治療効果が観察された。
測定し、治療後３０日にわたってモニターした。以下の
ような腫瘍治療効果が観察された。
【００２６】生理学的食塩水で治療した実験グループ４
は、３８日の治療期間にわたって腫瘍が徐々に成長し
た。腫瘍の直径が≧２０ｍｍとなった時に、動物を倫理
的な理由により殺した。実験グループ２および３におい
て、腫瘍の成長が有意に抑制された。治療グループ１で
は、５０％を越える動物において腫瘍が退縮した。
は、３８日の治療期間にわたって腫瘍が徐々に成長し
た。腫瘍の直径が≧２０ｍｍとなった時に、動物を倫理
的な理由により殺した。実験グループ２および３におい
て、腫瘍の成長が有意に抑制された。治療グループ１で
は、５０％を越える動物において腫瘍が退縮した。
【００２７】これらの結果から、ジラスコルブとプロド
ラッグＦ８２６を用いた新規な二成分療法が、これらの
成分のうちの一つを用いた単一療法に比べて、優れた腫
瘍治療作用をもつことが分かる。更に、ヒトの肺癌、乳
癌、前立腺癌、膵臓癌、および胃癌を用いた前臨床生体
内モデルにおいて、ＭＸ−１腫瘍およびＬｏＶｏ腫瘍に
対する効果に匹敵する効果を得ることができた。第一の
成分としてフラボノ酢酸または５，６−ジ−メチルキサ
ンテノン酢酸を用いて、ジラスコルブを用いて得た結果
に匹敵する結果を得た。臨床の場に対して高い予測性を
もつこれらの前臨床生体内実験から、腫瘍細胞または内
皮細胞の代謝抑制物質とプロドラッグとを組み合わせた
新規な二成分療法が、様々なヒトの腫瘍に幅広く使用可
能なことが分かる。患者に対しては、成分Ｉとしてｄ）
に記載した試薬を動物実験と同様に注射し、その後成分
ＩＩとしてＦ８２６を注射することとなろう。
ラッグＦ８２６を用いた新規な二成分療法が、これらの
成分のうちの一つを用いた単一療法に比べて、優れた腫
瘍治療作用をもつことが分かる。更に、ヒトの肺癌、乳
癌、前立腺癌、膵臓癌、および胃癌を用いた前臨床生体
内モデルにおいて、ＭＸ−１腫瘍およびＬｏＶｏ腫瘍に
対する効果に匹敵する効果を得ることができた。第一の
成分としてフラボノ酢酸または５，６−ジ−メチルキサ
ンテノン酢酸を用いて、ジラスコルブを用いて得た結果
に匹敵する結果を得た。臨床の場に対して高い予測性を
もつこれらの前臨床生体内実験から、腫瘍細胞または内
皮細胞の代謝抑制物質とプロドラッグとを組み合わせた
新規な二成分療法が、様々なヒトの腫瘍に幅広く使用可
能なことが分かる。患者に対しては、成分Ｉとしてｄ）
に記載した試薬を動物実験と同様に注射し、その後成分
ＩＩとしてＦ８２６を注射することとなろう。
【００２８】実施例３ 新規な二成分療法が薬力学的に優れていることを、更に
独立した実験により確認した。それぞれ６匹の動物から
なる実験グループに、ＬｏＶｏ結腸癌を移植した。腫瘍
の直径が約５ｍｍに達した後、ｓｃＦｖ ＰＥ４０構成
体（Brinkmann,Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 88, 861
6-8620, 1991)を、いづれも全部で４回、１２時間の間
隔をあけて静脈内投与した。ｓｃＦｖ ＰＥ４０構成体
で処理を開始してから３日後、６日後、および９日後
に、プロドラッグを静脈内注射した。治療スキームを第
３表にまとめる。
独立した実験により確認した。それぞれ６匹の動物から
なる実験グループに、ＬｏＶｏ結腸癌を移植した。腫瘍
の直径が約５ｍｍに達した後、ｓｃＦｖ ＰＥ４０構成
体（Brinkmann,Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 88, 861
6-8620, 1991)を、いづれも全部で４回、１２時間の間
隔をあけて静脈内投与した。ｓｃＦｖ ＰＥ４０構成体
で処理を開始してから３日後、６日後、および９日後
に、プロドラッグを静脈内注射した。治療スキームを第
３表にまとめる。
【００２９】
【表３】
【００３０】以下の実験結果が得られた。コントロール
グループ４と比較して、プロドラッグを投与したグルー
プ３では腫瘍の部分的な退縮のみが観察され、ｓｃＦｖ
ＰＥ４０を投与したグループ２では腫瘍成長の減速の
みが観察された。組み合わせ療法を施したグループ１に
おいては、６匹の動物のうちの４匹の腫瘍が完全に退縮
し、他の２匹の腫瘍は部分的に退縮した。
グループ４と比較して、プロドラッグを投与したグルー
プ３では腫瘍の部分的な退縮のみが観察され、ｓｃＦｖ
ＰＥ４０を投与したグループ２では腫瘍成長の減速の
みが観察された。組み合わせ療法を施したグループ１に
おいては、６匹の動物のうちの４匹の腫瘍が完全に退縮
し、他の２匹の腫瘍は部分的に退縮した。
【００３１】この実験から、腫瘍に付随する抗原（ＴＡ
Ａ）に対する免疫毒と、プロドラッグとの組み合わせに
よる二成分療法の優れた作用が確認できる。患者への投
与に関しては、この実験は、ｄ）に記載された物質とプ
ロドラッグＦ８２６との組み合わせによる二成分療法
が、優れた腫瘍治療作用をもたらすであろうことを意味
する。
Ａ）に対する免疫毒と、プロドラッグとの組み合わせに
よる二成分療法の優れた作用が確認できる。患者への投
与に関しては、この実験は、ｄ）に記載された物質とプ
ロドラッグＦ８２６との組み合わせによる二成分療法
が、優れた腫瘍治療作用をもたらすであろうことを意味
する。
【００３２】以上をまとめると、ａ）、ｂ）、ｃ）、お
よびｄ）に記載されている成分Ｉと、成分ＩＩ（プロド
ラッグ）との組み合わせ療法により、成分Ｉまたは成分
ＩＩによる単一療法よりも優れた腫瘍治療効果がもたら
されることが分かる。
よびｄ）に記載されている成分Ｉと、成分ＩＩ（プロド
ラッグ）との組み合わせ療法により、成分Ｉまたは成分
ＩＩによる単一療法よりも優れた腫瘍治療効果がもたら
されることが分かる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ディーター、ホフマン ドイツ連邦共和国マールブルク‐エルンハ ウゼン、フォイエルドルンウェーク、12
Claims (9)
- 【請求項１】成分Ｉとしての、腫瘍および炎症性疾患に
おいて壊死を引き起こす化合物の一またはそれ以上と、 成分ＩＩとしての、発生した壊死により活性化される化
合物の一またはそれ以上とを含んでなり、細胞増殖抑制
療法または免疫抑制療法において、同時に（成分Ｉと成
分ＩＩの混合物もこれに含まれる）、別々に、または一
時的に段階的に変化させて使用される、組み合わせ製剤
としての、医薬組成物。 - 【請求項２】成分Ｉが、下記のａ）〜ｄ）に記載の化合
物の少なくとも一つを含有してなる、請求項１に記載の
医薬組成物。 ａ） 補体を活性化するおよび／またはＡＤＣＣ（抗体
依存性細胞傷害）を媒介するＦｃ部分（細胞破壊による
作用機構）を有する増殖性内皮またはそのヒト化変異
体、および非細胞溶解性変異体またはフラグメント（細
胞消滅を惹起）に対して選択性のあるモノクローナル抗
体（ＭＡｂ）。 ｂ） ａ）に記載されている物質が毒素または毒性のあ
る化学物質と結合した免疫複合体。 ｃ） 毒素または毒性のある化学物質と結合した受容体
リガンドからなる、増殖性内皮に対して特異性のあるリ
ガンド毒素。 ｄ） 腫瘍細胞または内皮細胞の代謝抑制物質であっ
て、いずれの場合も、腫瘍細胞群の少なくとも一部を局
部的に破壊する物質。 - 【請求項３】成分Ｉが、増殖性内皮に対して、好ましく
は特にＶＥＧＦ／ＶＥＧＦ受容体錯体に対して選択性の
ある、モノクローナル抗体または受容体リガンドの少な
くとも一つを含有してなる、請求項１に記載の医薬組成
物。 - 【請求項４】成分Ｉが、少なくとも一つのモノクローナ
ル抗体、または増殖性内皮細胞に生じる細胞消滅を媒介
する抗原、好ましくはαV β3 インテグリン、に対する
リガンドまたは拮抗体を含有してなる、請求項１に記載
の医薬組成物。 - 【請求項５】成分Ｉが細胞毒性免疫複合体の少なくとも
一つを含有してなる、請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項６】成分Ｉがリガンド毒素の少なくとも一つを
含有してなる、請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項７】腫瘍細胞または内皮細胞の代謝抑制物質を
含有してなる、請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項８】成分ＩＩとして、ＥＰ ０ ５４０ ８５
９ Ａ１、およびＥＰ ０ ５９５１３３ Ａ２に記載
されているプロドラッグのうちの一つ、好ましくはプロ
ドラッグであるＮ−（４−β−グルクロニル−３−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）ドキソルビシン、を含有
してなる、請求項１に記載の医薬組成物。 - 【請求項９】腫瘍または炎症性疾患において壊死を引き
起こす活性化合物の一またはそれ以上（成分Ｉ）と、発
生した壊死により活性化される活性化合物の一またはそ
れ以上（成分ＩＩ）との、腫瘍または炎症性疾患を制御
するための医薬の製造のための使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4417865A DE4417865A1 (de) | 1994-05-20 | 1994-05-20 | Kombination von Tumornekrose-induzierenden Substanzen mit Substanzen, die durch Nekrosen aktiviert werden, zur selektiven Tumortherapie |
| DE4417865.4 | 1994-05-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07316074A true JPH07316074A (ja) | 1995-12-05 |
| JP4576005B2 JP4576005B2 (ja) | 2010-11-04 |
Family
ID=6518684
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12248395A Expired - Fee Related JP4576005B2 (ja) | 1994-05-20 | 1995-05-22 | 腫瘍および炎症性疾患を選択的に治療するために用いられる、壊死を引き起こす物質と、壊死により活性化される物質との組み合わせ |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0696456B1 (ja) |
| JP (1) | JP4576005B2 (ja) |
| KR (1) | KR100386492B1 (ja) |
| AT (1) | ATE199645T1 (ja) |
| AU (1) | AU2015195A (ja) |
| CA (1) | CA2149818C (ja) |
| DE (2) | DE4417865A1 (ja) |
| DK (1) | DK0696456T3 (ja) |
| ES (1) | ES2154693T3 (ja) |
| GR (1) | GR3035593T3 (ja) |
| NZ (1) | NZ272150A (ja) |
| PT (1) | PT696456E (ja) |
| ZA (1) | ZA954099B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030108545A1 (en) * | 1994-02-10 | 2003-06-12 | Patricia Rockwell | Combination methods of inhibiting tumor growth with a vascular endothelial growth factor receptor antagonist |
| US6448077B1 (en) * | 1994-02-10 | 2002-09-10 | Imclone Systems, Inc. | Chimeric and humanized monoclonal antibodies specific to VEGF receptors |
| ES2257756T3 (es) * | 1996-03-12 | 2006-08-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Nuevos profarmacos para la terapia de tumores y enfermedades inflamatorias. |
| GB9610967D0 (en) | 1996-05-24 | 1996-07-31 | Cambridge Antibody Tech | Specific binding members,materials and methods |
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