JPH07316074A - 腫瘍および炎症性疾患を選択的に治療するために用いられる、壊死を引き起こす物質と、壊死により活性化される物質との組み合わせ - Google Patents
腫瘍および炎症性疾患を選択的に治療するために用いられる、壊死を引き起こす物質と、壊死により活性化される物質との組み合わせInfo
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Abstract
を引き起こす物質(成分I)と、非毒性のプロドラッグ
成分であり、壊死過程で遊離した酵素により開裂して毒
性の薬物を生成する物質(成分II)との組み合わせ。 【効果】 壊死過程で遊離した酵素が、次に非毒性のプ
ロドラッグを開裂して毒性のある「薬物」を生成する。
これにより、腫瘍細胞を広い範囲にわたって懐死させ、
および/または炎症を緩和することができる。
Description
死を引き起こす物質(成分I)と、他の非毒性物質
(「プロドラッグ」、成分II)との組み合わせに関す
る。壊死過程で遊離した酵素が、次に非毒性の「プロド
ラッグ」を開裂して毒性のある「薬物」を生成する。こ
れにより、腫瘍細胞が広い範囲にわたって死に、および
/または炎症が緩解する。
には、化学療法のみが有効である。この種の治療法は、
多くの固形腫瘍に対して明らかな抗腫瘍効果を有する
が、通常、患者には激しい副作用が生じる。このような
不十分な状況のために、副作用の少ない、より良い形態
の治療法の開発が強く望まれている。
に、特定の免疫学的認識機構に基づき、様々な試みがな
されている。とりわけ、腫瘍の表面構造に選択的な抗体
を用いて、毒性成分を腫瘍組織に送達する試みがなされ
ている。この臨床的な試みにおいて、例えばモノクロー
ナル抗体またはそれらの組み換え型変異体のような巨大
分子は生体内で腫瘍細胞と極めて選択的に結合するが、
その結合の度合いは非常に低く、治療には通常適さない
ということが明らかにされている。このような科学的な
結果から、いわゆる多段階法が導かれた。すなわち、酵
素を腫瘍に対して選択的なモノクローナル抗体(抗体−
酵素複合体)を結合させ、それを腫瘍上の適当な部分に
予め配置し(第一工程)、その後注入される毒性のない
低分子量のプロドラッグを開裂して(第二工程)、毒性
のある薬物を腫瘍部位において選択的に生成する。前臨
床的においてこの二段階法によれば、ヌードマウスのヒ
ト腫瘍異種移植モデルにおいてより良好な作用をもたら
す従来の化学療法(Senter, P. D. 等、Bioconj. Chem.
4: 3-9, 1993)におけるよりも、腫瘍上の薬物の濃度を
高くすることができる。用いた抗体−酵素複合体(外因
性の酵素(通常細菌性酵素)と結合したマウスの抗体)
に予想される免疫抗原性に加えて、それら複合体の固形
腫瘍に対する透過性の問題、および認識される腫瘍関連
抗原の存在に起因してそれら複合体がある種の腫瘍に限
定されることが挙げられる。このことから、少なくとも
最もよく発生する腫瘍(胃腸管癌、肺癌、乳癌、卵巣
癌、および前立腺癌)の治療が可能な、特異性の異なる
様々な抗体−酵素複合体の開発が必要となる。
性、不均一性、および腫瘍への透過性の不足といった問
題がなく、しかも二段階法の利点を有し、腫瘍に対して
より高い濃度の薬物をもたらし、従って、副作用の少な
い固形腫瘍の治療法として広く用いることのできる医薬
組成物が、本発明により、今般、提供される。
成分からなる。そのうちの一つは、腫瘍に対して選択的
に壊死を引き起こすか、または増殖性内皮(腫瘍内皮ま
たは炎症を起こしつつある内皮)に対して選択的に毒性
を有するものである。もう一つは非毒性のプロドラッグ
成分であり、壊死過程で遊離した酵素により開裂して毒
性の薬物を生成する。壊死を引き起こす成分Iは、腫瘍
または内皮細胞の代謝抑制剤か、または腫瘍内皮に対し
て特異性を有する物質である。腫瘍内皮に対して特異性
を有するかまたは壊死を引き起こす成分Iは、非経口投
与、好ましくは静脈内投与される。腫瘍内皮に対して特
異性を有する成分の場合、それは腫瘍の間隙に侵入する
ことなしに、血管の増殖性内皮上に優先的に表れる単一
抗原決定基と選択的に結合する。
か、または内部に入り込まずに細胞毒性宿主イフェクタ
−機構が活性化された結果として、増殖性内皮の成長が
抑制されるかまたは増殖性内皮が完全に破壊される。こ
れにより、多くの腫瘍細胞に対する栄養素の供給が不充
分となり、その結果、成長が抑制され、また腫瘍のある
部分が壊死する。同等の効果は、静脈内に注入可能な、
腫瘍の代謝または内皮の代謝を抑制する物質によっても
得られる。このように壊死が起きると、細胞内酵素、好
ましくはリソソームグリコシダーゼが放出され、これに
より、好ましくは静脈内注射される非毒性のプロドラッ
グである成分IIが続いて開裂され、毒性のある薬物を
生じる。このように腫瘍中に生成された高濃度の薬物に
より、腫瘍細胞が広い範囲にわたって壊死し、この新し
い二成分療法の優れた抗腫瘍効果、および/または炎症
緩解効果が得られる。
ては、以下に詳細に記載する様々な物質を用いることが
できる。
DCC(抗体依存性細胞傷害)を媒介するFc部分(細
胞破壊による作用機構)を有する増殖性内皮またはその
ヒト化変異体、および非細胞溶解性変異体またはフラグ
メント(細胞消滅を惹起)に対して選択性のあるモノク
ローナル抗体(MAb)。 b) a)に記載されている物質が毒素または毒性のあ
る化学物質と結合した免疫複合体。 c) 毒素または毒性のある化学物質と結合した受容体
リガンドからなる、増殖性内皮に対して特異性のあるリ
ガンド毒素。 d) 腫瘍細胞または内皮細胞の代謝抑制物質であっ
て、いずれの場合も、腫瘍細胞群の少なくとも一部を局
部的に破壊する物質。
は、例えば以下のような増殖依存性内皮抗原に対して特
異性をもつのが好ましい。VEGF受容体(Terman et
al.,1991, Oncogene 6, 1677-1683; Ullrich and Schle
singer, 1990, Cell 61, 203-212; Millauer et al.,
1993, Cell 72, 835-846; Millauer et al., 1994,Nat
ure 367 (6463) 576-579; Kaipainen et al., 1993, J.
Exp. Med. 178 (6), 2077-2088; Plate et al., 1993,
Cancer Res. 53, 5822-5827) 、Clarke、および West
により記載されている内皮上の抗原 (Electrophoresis,
12 (7-8), 500-508, 1991) 、Hagemeier et al.によ
り記載されている30.5kDa腫瘍内皮特異性抗原
(Int. J. Cancer 38 (4) 481-488, 1986)、増殖性内皮
細胞に生じる細胞消滅媒介抗原、例えばビトロネクチン
受容体(インテグリンαV β3 )(Brooks et al., Sci
ence, 264, 569-71, 1994; Brooks et al., Cell 79, 1
157-64, 1994) 、VEGF/VEGF受容体錯体(VE
GF/FLK1、VEGF/KDR)(Abraham et a
l., US 52 19739, Abraham et al., WO 91 02058A, Mil
lauer et al., Cell 72, 835-846, 1993; Terman et a
l., Oncogene 6, 1677-1683, 1991, Terman et al., B
iochem. Biophys. Res. Comm., 187, 1579-1586, 1992)
、フィブロネクチンCH2 ドメイン(Carnemolla et a
l., J. Cell Biol. 108, 1139-1148, 1989; Castellani
et al., Int. J. Cancer, 59, 612-618,1994)、エンド
グリン(Fernandez-Ruiz et al., Cytogenet. Cell Ge
net. 64,204-207, 1993; Gougos et al., J. Biol. Che
m. 265, 8361-8364, 1990) 、エンドシアリン(Garin-Ch
esa、および Rettich, USP 5 342 757)、MAbとして
WO94/10331に定義されている増殖性内皮に生
ずる抗原、EAM−1シャログリコプロテイン抗原
(EPA 0583 799 A) 、FLK−2プロテイン(WO 94/01
576)、CMP−170抗原(EPA 0 585 963 A1)、E9抗
原(Wang et al., Int. J. Cancer 54, 363-370, 1993;
Wang et al., J. Immunol. Methods 171, 55-64, 199
4) 、新規180kDa皮膚内皮細胞活性化抗原(Westp
hal et al., J.Invest. Dermatol. 100, 27-34, 1993)
、FLtプロテイン(Shibuya et al., Oncogene 5,
519-524, 1990; DeVries et al., Science 255, 989-9
91, 1992)、PDGF受容体β(Plate et al., Labor
atory Investigation, 67, 529-534, 1992)、PDGF
/PDGF受容体β−錯体、PDEGF/PDEGF受
容体錯体(Ishikawa et al., Nature 338, 557-562, 19
89) 、誘導性血液脳関門内皮特異性抗原HT7(ニュ−
ロテリン、バシニン; gp42、OX47)(Seulberge
r et al., Annals of the New York Academy of Scie
nces, 633, 611-614, 1991; Seulberger et al., Neuro
science Letter 140, 93-97, 1992) 。上で定義したM
Abに加えて、Burrows および Thorpe により記載され
ているMAb(Pharmac. Ther. 64, 155-174, 1994)を使
用することもできる。a)に述べたMAbは全て、前凝
固因子(Denekamp, Cancer Topics 6, 6-8, 1986) 、ま
たはサイトカインまたはケモカイン(Mulligan, Scienc
e 260, 926-932, 1993) と組み合わせて、融合プロテイ
ンを調製するのに用いることもできる。前炎症性プロテ
イン、免疫抑制性プロテインまたは増殖抑制プロテイン
を示すベクターDNAと共に、a)に記載の内部に入り
込むMAbは特に「ターゲット」に、また増殖性内皮の
変成に用いることができる (Nabel et al., Science
249, 1285-1288,1990) 。原則的には、認識される抗原
そのものにより媒介されるのでなければ、第一の抗体に
対して特異性を有する第二の抗体を投与することによ
り、内在化がもたらされる。ハイブリドーマから得られ
る古典的なMAbの代わりに、「ディスプレイ・ライブ
ラリー」によりヒト以外のまたはヒトの遺伝子バンクか
ら得られる抗体(Little et al., Biotech Adv. 12, 53
9-555, 1994) 、およびそれらの誘導体、例えば「単一
鎖フラグメント可変領域」(scFvs) 、「ドメイン抗体」
(dAbs)、上記の特異性を有する抗原結合ペプチドまたは
擬似ペプチドも、勿論用いることができる。抗原結合ペ
プチドは、特に、Brooks et al. (p.3 loc. cit.) によ
り記載されている、ビトロネクチン受容体と結合するこ
とにより細胞消滅を引き起こす環状ペプチドである。
に定義されている特定の抗体またはそれらの変異体と、
外因性の毒素(リシンA、ジフテリア毒素A、シュード
モナス外毒素A; Burrows and Thorpe, PNAS 90, 8996-
9000, 1993) またはヒト起源の毒素(アンジオジェニ
ン、RNAses; Rybak et al., PNAS 89, 3165-3169, 199
2) との結合により生成される。更に、毒性のある合成
物質または天然物質、例えばアルキル化剤、代謝拮抗物
質、アントラサイクリン、ビンカアルカロイド、タキソ
ール、カリキマイシン等、および放射性同位元素、好ま
しくは錯体の形態であるα−またはβ−エミッタ(例え
ばY−90 DOTA:2−(p−ニトロベンジル)−
1,4,7,10−テトラシクロドデカン−N,N’,
N”,N”’,N””−テトラ酢酸; Moi et al., J.
Am. Chem. Society, 110, 6266 (1988)) と結合させる
ことも可能である。
Abとしてa)に定義されている受容体または抗原と結
合する、天然または合成のリガンド、好ましくはb)に
記載されている毒素または毒性のある物質と結合した
「血管内皮成長因子」(VEGF)(Shweiki et al. ,
1993, J. Clin. Invest. 91, 2235-2243) の変異体、お
よびVEGF拮抗体または作動体である。
(d)の場合、例えば5,6−ジメチル−キサンテノン
酢酸またはフラボノ酢酸(Zwi et al., Pathology 2
6, 161-169, 1994)、ジラスコルブ(5,6−O−ベン
ジリデン−d−L−アスコルビン酸; Pettersen et a
l. ,Brit. J. Cancer 67, 650-656, 1993)、またはA
GM1470 (Antoine et al., Cancer Res. 54, 20
73-2076, 1994)を使用することができる。腫瘍細胞代謝
抑制物質の他の例には、免疫複合体または融合プロテイ
ンがあり、これらは、毒性のある成分と結合し、内在化
可能な腫瘍関連抗原、好ましくは代謝抑制酵素、例えば
シュードモナス外毒素(Brinkmann et al.,Proc. Nat
l. Acad. Sci. USA, 88, 8616-8620, 1991)、シクロホ
スファミドのような毒性のある合成物質または毒性のあ
る天然物質、例えばダウノマイシンに対して選択性があ
る。
分Iを患者に注射することにより、腫瘍組織を直接的に
破壊しまたは増殖性内皮に間接的に影響を与える(a、
b、c)結果として、組織の壊死が選択的に起きる。
の後、腫瘍細胞が壊死する間に遊離した酵素により開裂
され得るプロドラッグ、例えばEP−A−0 511
917 A1またはEP−A−0 595 133に記
載されているプロドラッグ、好ましくは Bosslet et a
l. (Cancer Res. 54, 2151-2159, 1994)が図3に記載
しているプロドラッグであるN−(4−β−グルクロニ
ル−3−ニトロベンジルオキシカルボニル)ドキソルビ
シン(実施例において「プロドラッグ」と呼ぶ)を、成
分IIとして注射する。
り、新規な二成分療法の優れた薬力学的作用が確認でき
る。これらの動物モデルは、臨床の場に対して高い予測
性をもつ。
プロドラッグ(F826)との優れた薬力学的作用を確
認するために、Burrows および Thorpe (Proc.Natl. Ac
ad. Sci., USA, 90, 8996-9000, 1993)により考案され
たマウスのモデルを用いた。
00マウス神経芽細胞腫細胞1.4x107 個と、C1
300Muγ細胞(マウスのγ−インターフェロンを導
入したマウス神経芽細胞腫系)6x106 個との混合物
を、balb/c nu/nu マウスの右前方側腹部に皮下注射し
た。14日後、腫瘍の直径が0.8〜1.2cmに達し
た時に、動物をランダムに1グループ6匹づつの4グル
ープに分けた。15日目に免疫毒を投与し、また17日
目、20日目、23日目にプロドラッグを静脈注射し
た。
抗体(MAb M5/114)からなる。これは、脱グ
リコシル化リシンA鎖と結合した、ハプロタイプdのマ
ウスMHCクラスII分子に対して特異性を有する。ba
lb/c nu/nu マウスの正常な内皮細胞は、いかなるMH
CクラスII分子も発現しない。しかしながら、C13
00Muγ腫瘍細胞により生体内で局所的に遊離したγ
−インターフェロンは、腫瘍内でそこに位置する内皮細
胞を活性化して、MHCクラスII分子を明らかに発現
する。これにより、腫瘍内皮に対して特異的な擬似抗原
(マウスのB細胞とは別に、MHCクラスII抗原を構
造的に示すマクロファージおよび幾つかの上皮細胞)が
作られる。従って、免疫毒の注射により腫瘍内皮細胞と
の結合が優先的に起き、続いて複合体が内在化した後、
内皮が破壊される。腫瘍内皮の破壊による壊死により、
引き続いて投与されるプロドラッグを腫瘍中で活性化す
る細胞内酵素、特にβ−グルクロニダーゼが放出され
る。
プに分けた実験動物を、第1表に記載されているように
治療した。
二つの直径を、スライドゲージで各実験日に測ることに
より測定した。腫瘍の体積は、式V=1/2ab2 (こ
こで、aは最大直径、bは最小直径)により得た。
プロドラッグ(グループ3)または免疫毒(グループ
2)で三回治療した結果、強い腫瘍成長抑制効果が得ら
れた。グループ1の動物は全て、治療後腫瘍が完全に退
縮した。この実験から、免疫毒とプロドラッグとによる
新規な二成分療法の優れた作用が確認できる。ここで使
用したマウスのHLA抗原に対して特異性を有する免疫
毒(Burrows,およびThorpe, PNAS 90, 8996-9000, 199
3) の代わりに、a)、b)、およびc)に記載した成
分を患者に用いることができる。
二つの独立した実験により確認した。ヌードマウス6匹
からなる各実験グループに、LoVo結腸癌またはMx
−1乳癌を移植した。腫瘍の直径が約5mmに達した
後、ジラスコルブ(Pettersen et al., 1993, Brit.
J. Cancer, 67, 650-656; Borretzen etal., USP 487
4 780, 1989) を1〜7日目に静脈内投与し、またプロ
ドラッグF826を8日目、11日目、および14日目
に投与した。治療スキームを、第2表に更に詳細に述べ
る。
測定し、治療後30日にわたってモニターした。以下の
ような腫瘍治療効果が観察された。
は、38日の治療期間にわたって腫瘍が徐々に成長し
た。腫瘍の直径が≧20mmとなった時に、動物を倫理
的な理由により殺した。実験グループ2および3におい
て、腫瘍の成長が有意に抑制された。治療グループ1で
は、50%を越える動物において腫瘍が退縮した。
ラッグF826を用いた新規な二成分療法が、これらの
成分のうちの一つを用いた単一療法に比べて、優れた腫
瘍治療作用をもつことが分かる。更に、ヒトの肺癌、乳
癌、前立腺癌、膵臓癌、および胃癌を用いた前臨床生体
内モデルにおいて、MX−1腫瘍およびLoVo腫瘍に
対する効果に匹敵する効果を得ることができた。第一の
成分としてフラボノ酢酸または5,6−ジ−メチルキサ
ンテノン酢酸を用いて、ジラスコルブを用いて得た結果
に匹敵する結果を得た。臨床の場に対して高い予測性を
もつこれらの前臨床生体内実験から、腫瘍細胞または内
皮細胞の代謝抑制物質とプロドラッグとを組み合わせた
新規な二成分療法が、様々なヒトの腫瘍に幅広く使用可
能なことが分かる。患者に対しては、成分Iとしてd)
に記載した試薬を動物実験と同様に注射し、その後成分
IIとしてF826を注射することとなろう。
独立した実験により確認した。それぞれ6匹の動物から
なる実験グループに、LoVo結腸癌を移植した。腫瘍
の直径が約5mmに達した後、scFv PE40構成
体(Brinkmann,Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 88, 861
6-8620, 1991)を、いづれも全部で4回、12時間の間
隔をあけて静脈内投与した。scFv PE40構成体
で処理を開始してから3日後、6日後、および9日後
に、プロドラッグを静脈内注射した。治療スキームを第
3表にまとめる。
グループ4と比較して、プロドラッグを投与したグルー
プ3では腫瘍の部分的な退縮のみが観察され、scFv
PE40を投与したグループ2では腫瘍成長の減速の
みが観察された。組み合わせ療法を施したグループ1に
おいては、6匹の動物のうちの4匹の腫瘍が完全に退縮
し、他の2匹の腫瘍は部分的に退縮した。
A)に対する免疫毒と、プロドラッグとの組み合わせに
よる二成分療法の優れた作用が確認できる。患者への投
与に関しては、この実験は、d)に記載された物質とプ
ロドラッグF826との組み合わせによる二成分療法
が、優れた腫瘍治療作用をもたらすであろうことを意味
する。
よびd)に記載されている成分Iと、成分II(プロド
ラッグ)との組み合わせ療法により、成分Iまたは成分
IIによる単一療法よりも優れた腫瘍治療効果がもたら
されることが分かる。
Claims (9)
- 【請求項1】成分Iとしての、腫瘍および炎症性疾患に
おいて壊死を引き起こす化合物の一またはそれ以上と、 成分IIとしての、発生した壊死により活性化される化
合物の一またはそれ以上とを含んでなり、細胞増殖抑制
療法または免疫抑制療法において、同時に(成分Iと成
分IIの混合物もこれに含まれる)、別々に、または一
時的に段階的に変化させて使用される、組み合わせ製剤
としての、医薬組成物。 - 【請求項2】成分Iが、下記のa)〜d)に記載の化合
物の少なくとも一つを含有してなる、請求項1に記載の
医薬組成物。 a) 補体を活性化するおよび/またはADCC(抗体
依存性細胞傷害)を媒介するFc部分(細胞破壊による
作用機構)を有する増殖性内皮またはそのヒト化変異
体、および非細胞溶解性変異体またはフラグメント(細
胞消滅を惹起)に対して選択性のあるモノクローナル抗
体(MAb)。 b) a)に記載されている物質が毒素または毒性のあ
る化学物質と結合した免疫複合体。 c) 毒素または毒性のある化学物質と結合した受容体
リガンドからなる、増殖性内皮に対して特異性のあるリ
ガンド毒素。 d) 腫瘍細胞または内皮細胞の代謝抑制物質であっ
て、いずれの場合も、腫瘍細胞群の少なくとも一部を局
部的に破壊する物質。 - 【請求項3】成分Iが、増殖性内皮に対して、好ましく
は特にVEGF/VEGF受容体錯体に対して選択性の
ある、モノクローナル抗体または受容体リガンドの少な
くとも一つを含有してなる、請求項1に記載の医薬組成
物。 - 【請求項4】成分Iが、少なくとも一つのモノクローナ
ル抗体、または増殖性内皮細胞に生じる細胞消滅を媒介
する抗原、好ましくはαV β3 インテグリン、に対する
リガンドまたは拮抗体を含有してなる、請求項1に記載
の医薬組成物。 - 【請求項5】成分Iが細胞毒性免疫複合体の少なくとも
一つを含有してなる、請求項1に記載の医薬組成物。 - 【請求項6】成分Iがリガンド毒素の少なくとも一つを
含有してなる、請求項1に記載の医薬組成物。 - 【請求項7】腫瘍細胞または内皮細胞の代謝抑制物質を
含有してなる、請求項1に記載の医薬組成物。 - 【請求項8】成分IIとして、EP 0 540 85
9 A1、およびEP 0 595133 A2に記載
されているプロドラッグのうちの一つ、好ましくはプロ
ドラッグであるN−(4−β−グルクロニル−3−ニト
ロベンジルオキシカルボニル)ドキソルビシン、を含有
してなる、請求項1に記載の医薬組成物。 - 【請求項9】腫瘍または炎症性疾患において壊死を引き
起こす活性化合物の一またはそれ以上(成分I)と、発
生した壊死により活性化される活性化合物の一またはそ
れ以上(成分II)との、腫瘍または炎症性疾患を制御
するための医薬の製造のための使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4417865A DE4417865A1 (de) | 1994-05-20 | 1994-05-20 | Kombination von Tumornekrose-induzierenden Substanzen mit Substanzen, die durch Nekrosen aktiviert werden, zur selektiven Tumortherapie |
DE4417865.4 | 1994-05-20 |
Publications (2)
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