JP6283665B2 - Gd2陽性癌を治療するための方法 - Google Patents
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Description
抗GD2抗体を含む調製物を、CDC及び/又は全血細胞溶解を誘導するのに十分であるが、可能な限り低い用量で投与され、そして、患者の総用量が投与されるまで処置期間にわたってその細胞溶解の閾値用量にて投与される場合、痛みを実質的に低減することができ、したがってモルヒネまたは他の鎮痛訳の投与を実質的に減らす、さらには止めることができる。
それぞれのアッセイ(具体的なCDCアッセイまたはWBT)で最大限可能な標的細胞溶解の35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%またはこれらのレベルの間の任意の範囲を達成する用量である。例えば、実施例2および3で実施したように、また図1、2及び7に示すように、CDCまたは全血の溶解曲線を決定するために、抗GD2抗体を含む調製物のいくつかの濃度を、ドナーの血液または血漿中に加えるか、または抗GD2抗体を含む調製物で処置された患者の血液または血漿中に既に存在する。抗GD2抗体の測定された濃度間の曲線を描くことによって、ある特定の閾値細胞溶解(例えば、最大限可能な標的細胞溶解の50%)を達成する抗GD2抗体の用量または濃度を決定することができる。図1の例では、50%の細胞溶解(例えば最大限可能な標的細胞溶解の50%)の閾値は、WBTでは各ドナーの2〜10ng/mL(全血)の濃度、CDCアッセイでは1000ng/mL(血清または血漿)で達成される。この例では、閾値細胞溶解は50%である。
従って、インビトロでの細胞溶解閾値用量を1〜10倍あるいはこれら倍数の間の範囲の倍数で増加することができる。
方法によって測定することができる。
・測定および評価可能なあらゆる疾患の完全な消失、
・新たな病変がみられないこと、
・疾患に関連する症状がみられないこと、および/または
・例えば、マーカーおよび/または他の異常な検査値の正常化などを含め、評価可能な疾患の証拠がみとめられないこと。
・少なくとも1つの測定可能な病変を有する患者にのみ適用される、
・測定可能なあらゆる病変の垂直直径の積和でベースラインよりも50%以上の減少、
・評価可能な疾患の進行が認められないこと、
・新たな病変が認められないこと。
a.ch14.18/SP2/0輸注の開始前に30分かけて50ccの生理食塩水(NS)中2mg/kgにてリドカインを静脈内ボーラス投与。
b.ch14.18/SP2/0輸注の開始時に、1mg/kg/時にて静脈内リドカイン輸注を開始し、ch14.18/SP2/0の輸注完了の2時間後まで継続。
c.必要に応じて、2時間ごとに25〜50μg/kgにてモルヒネの静脈内ボーラス投与。
第3および場合によりそれ以降の任意の処置サイクルにおいて10mcg/kg/時未満、第4および場合によりそれ以降の任意の処置サイクルにおいて7mcg/kg/時未満、第5および場合によりそれ以降の任意の処置サイクルにおいて6mcg/kg/時未満である。
定義1:1日あたり24時間の連続静脈内輸注として患者に抗GD2抗体を含む調製物を投与することによる、GD2陽性癌を治療するための方法。
定義2:抗GD2抗体を含む調製物が、腫瘍細胞溶解を誘導するのに十分な用量(細胞溶解の閾値用量)で投与される、定義1に記載の方法。
定義3:細胞溶解の閾値用量が患者ごとに個別に決定される定義2に記載の方法。
定義4:細胞溶解の閾値用量が補体依存性細胞溶解アッセイによって決定される、定義2または3に記載の方法。
定義5:細胞溶解の閾値用量が全血液検査によって決定される、定義2または3に記載の方法。
定義6:細胞溶解の閾値用量が、具体的なCDCアッセイまたはWBTにおいて、それぞれのアッセイにおいて最大限可能な標的細胞溶解の、少なくとも20%、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%または100%を誘導すると決定される用量である、定義1〜5のいずれかに記載の方法。
定義7:細胞溶解の閾値用量が、具体的なCDCアッセイまたはWBTにおいて、それぞれのアッセイにおいて最大限可能な標的細胞溶解の30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%または100%を誘導すると決定される用量である、定義1〜6のいずれかに記載の方法。
定義8:細胞溶解閾値用量が470〜1000、470〜10000、1410〜3000、または2350〜5000ng/mL(血清または血漿)である、定義1〜7のいずれかに記載の方法。
定義9:細胞溶解の閾値用量が2〜250、2〜2500、2〜100、5〜200、6〜750、6〜7500、10〜1250、10〜12500、6〜300、10〜500、15〜600または25〜1000ng/mL(全血)である、定義1〜8のいずれかに記載の方法。
定義10:抗GD2抗体を含む調製物が、患者の血清、血漿又は全血における細胞溶解の閾値用量を抗GD2抗体を含む調製物を用いた処置の1、2、3または4日以内に達成する用量で投与される、定義1〜9のいずれかに記載の方法。
定義11:前記細胞溶解の閾値が、全処置期間内の抗GD2抗体を含む調製物で処置されていない1以上の期間についても維持される、定義1〜10のいずれかに記載の方法。
定義12:細胞溶解のレベルが全体の処置サイクルにわたって維持される、定義1〜11のいずれかに記載の方法。
定義13:細胞溶解のレベルが全処置期間にわたって維持される、定義1〜12のいずれかに記載の方法。
定義14:抗GD2抗体を含む調製物が、1〜30mg/m2、1〜35mg/m2、1〜50mg/m2または1〜60mg/m2の日用量で投与される、定義1〜13のいずれかに記載の方法。
定義15:抗GD2抗体を含む調製物が、1、2、3、4、5、6、7、7.5、8、9、10、12、15、20、25、30、32、35、40、45、50、または60mg/m2の日用量で投与される、定義の1〜14のいずれかに記載の方法。
定義16:抗GD2抗体を含む調製物を、患者の既定の総用量が投与されるまでの処置期間投与する、定義1〜15のいずれかに記載の方法。
定義17:抗GD2抗体を含む調製物を、特定の治療効果に達するまでの処置期間投与する、定義1〜16のいずれかに記載の方法。
定義18:抗GD2抗体を含む調製物をミニポンプを用いることにより投与する、定義1〜17のいずれかに記載の方法。
定義19:抗GD2抗体がキメラまたはヒト化抗体である、定義1〜18のいずれかに記載の方法。
定義20:抗GD2抗体がch14.18/CHOまたはch14.18/SP2/0である定義の1〜19のいずれかに記載の方法。
定義21:抗GD2抗体を含む調製物がAPN311またはAPN301である、定義1〜20のいずれかに記載の方法。
定義22:抗GD2抗体を含む調製物が、7、10、15または25mg/m2/日の用量で投与される、定義1〜21のいずれかに記載の方法。
定義23:抗GD2抗体を含む調製物が、4、10、14、15または21日間連続して投与される定義1〜22のいずれかに記載の方法。
定義24:抗GD2抗体を含む調製物が、3、4、5または6つの処置サイクルについて投与される定義1〜23のいずれかに記載の方法。
定義25:抗GD2抗体を含む調製物が、APN311であり、6つの処置サイクルについて10mg/m2/日の用量で10日間連続して投与される、定義1〜24のいずれかに記載の方法。
定義26:抗GD2抗体がch14.18/SP2/0であり、5つの処置サイクルについて、25mg/m2/日の用量で4日間連続して投与される、定義1〜24のいずれかに記載の方法。
定義27:抗GD2抗体を含む調製物の投与に先行して、またはそれと共にIL−2および/またはGM−CSFまたは他のサイトカインの投与を行う、定義1〜26のいずれかに記載の方法。
定義28:抗GD2抗体を含む調製物の投与期間の後に、イソトレチノインまたは他のレチノイドの投与期間が続いてもよい、定義1〜27のいずれかに記載の方法。
定義29:抗GD2抗体を含む調製物の投与を、モルヒネおよび/または1以上の他の鎮痛薬の投与とともに行う、定義1〜28のいずれかに記載の方法。
定義30:本発明による抗体の1日以上の連続静脈内輸注の間におよび/または全てのモルヒネ処置日に投与されるモルヒネの日用量が、抗体の非連続的な投与の間のモルヒネの日用量よりも低い、定義1〜29いずれかに記載の方法。
定義31:モルヒネが、抗体が投与される日のすべてではなく何日間かのみ投与される、定義1〜30のいずれかに記載の方法。
定義32:本発明による抗体の連続的な静脈内輸注を含む1つ以上の処置サイクルの間に投与される処置サイクルあたりのモルヒネ用量が、非連続的な輸注スケジュールでの処置サイクルあたりのモルヒネ用量よりも低い、定義1〜31のいずれかに記載の方法。
定義33:全処置期間のモルヒネ投与量が、非連続的な輸注スケジュールにおける全処置期間のモルヒネ用量よりも低い、定義1〜32のいずれかに記載の方法。
定義34:本発明による1時間以上または1日以上の抗体の連続静脈内輸注の間におよび/またはモルヒネ処置の全ての時間または日に投与されるモルヒネ用量が、50mcg/kg/時よりも低い、または30mcg/kg/時よりも低い、定義1〜33のいずれかに記載の方法。
定義35:本発明による抗体の1日以上の連続静脈内輸注の間におよび/またはモルヒネ処置の全ての日に投与されるモルヒネの日用量が、0.9、0.72、0.48、0.38、0.4375および/または0.205mg/kg/日よりも低い、定義1〜34のいずれかに記載の方法。
定義36:1つ以上の鎮痛剤、特にモルヒネ、の用量を、全処置期間に、処置サイクルにおいて、処置サイクルの抗体処置期間に、ある抗体処置日から次の抗体処置日までの間に、および/またはある処置サイクルから次の処置サイクルまでの間に、減少させる、定義1〜35のいずれかに記載の方法。
定義37:モルヒネの用量を、処置サイクルにおいて、処置サイクルの抗体処置期間に、および/または処置サイクルのある抗体処置日から次の抗体処置日までの間に、継続的に減少させる、定義1〜36のいずれかに記載の方法。
定義38:定義1〜37のいずれかに記載の処置に使用するための抗GD2抗体。
定義39:定義1〜37のいずれかに記載の治療のための医薬の製造における抗GD2抗体の使用。
APN311配列データ
2) 色素の分子量に起因して、2D−DIGEの分子量は予想される分子量よりも高分子量側にシフトする
「TAG」は、「終止コドン」として機能するので、ペプチド配列には翻訳されない。
ヌクレオチド1〜60(取消し線):リーダー配列
最後のヌクレオチド(取消し線):終止コドン
シグナルペプチドは、翻訳後プロセシングの間に開裂し、最終の組換えタンパク質の一部とはならない。
アミノ酸1〜20(取消し線):リーダー配列
1) http://web.expasy.org/compute_pi/により計算
2) 色素の分子量に起因して、2D−DIGEの分子量は予想される分子量よりも高分子量側にシフトする
3)IL−2はリンカーを介してFc部分と共有結合しているので、還元的条件下では免疫サイトカインを開裂せず、従って、重鎖、抗体(1/2)および抗体は2D−DIGE上には存在しない。
「TAG」および「TGA」は、「終止コドン」として機能するので、ペプチド配列には翻訳されない。
ヌクレオチド1〜57(取消し線):リーダー配列
ヌクレオチド1387〜1385:IL−2配列
最後のヌクレオチド(取消し線):終止コドン
シグナルペプチドは、翻訳後プロセシングの間に開裂し、最終の組換えタンパク質の一部とはならない。
アミノ酸1〜19(取消し線):リーダー配列
アミノ酸463〜595:IL−2配列
抗体は、無菌条件下で準備する必要がある。適切な体積のch14.18/CHO抗体(APN311)をバイアルからとる。抗体溶液が患者に輸注される前に、輸注中にインラインフィルターを用いる(いくつかのセンターでは、日常的にそうであるように)か、または粒子フィルター(例えばフィルターNr.MF1830、Impromediform、ドイツ)を用いて、濾過(0.2〜1.2μm)することが推奨される。抗体の体積を100mlの0.9%NaClおよび5mLの20%ヒトアルブミンを含有する輸液バッグに加える。
投与するch14.18/CHO(APN311)の量は以下のとおり計算する:
:投与量:10mg/m2/日、8−17日目、24時間の輸注として。
計算例:患者の体表面積(BSA)が0.7の場合、その患者は1日あたり7mg(10×0.7)、即ち10日間の処置(1サイクル)で70mgを必要とする。
CDCの原理(補体依存性細胞傷害)
GD2抗原陽性のLAN−1神経芽細胞腫癌細胞株(標的細胞)に対するAPN301またはAPN311の存在下での、正常なヒト血清または血漿の、またはこれら抗体の輸注後の患者の血清または血漿の、腫瘍細胞細胞毒性の誘導について、51クロム放出アッセイにて測定した。
血漿にはヘパリン処理したバキュテナーバイアルを、または血清には血清凝固バイアルを用いて、正常なヒトのドナーまたは患者からの全血を採取した。バイアルを2000gで20分間遠心分離した。上清の血漿または血清を直ちにアッセイに使用するか、または−20℃で保存した(融解−再凍結はできない)。
LAN−1細胞を、10%熱不活化FCSを添加したRPMI1640中で培養した。アッセイの前日に細胞を新しいフラスコと新しい培地に移した。
抗体の細胞溶解能を評価するために、下記をピペットで加えた。
50μLの試料(抗体希釈液)
100μLの1:4に予め希釈した正常なヒト血清または血漿
100μLの51Cr標識細胞懸濁液(4×105/mL)
CDC用のアッセイプレートをCO2インキュベーター内で37℃、5%CO2にて4時間、あるいはWBTと直接比較する場合は20時間インキュベーションした。
100×(試料のcpm−自然溶解のcpm)/(最大溶解のcpm−自然溶解のcpm)=試料の%溶解
図1、図2、図3、及び図5に示す結果は、上述のCDCアッセイ法を用いて得られた。
図7に示す結果は、同様のCDCアッセイ法を用いて得たが、LAN−1細胞のラベルとしてクロムの代わりにカルセインを使用した。
WBT(全血試験)の原理:
GD2抗原陽性のLAN−1神経芽細胞腫癌細胞株(標的細胞)に対するAPN301またはAPN311の存在下での、正常なヒト全血の、またはこれら抗体の輸注後の患者の全血の、腫瘍細胞細胞毒性の誘導について、51クロム放出アッセイにて測定した。
正常なヒトのドナーまたは患者からの全血をヘパリン処理したバキュテナーバイアルを使用して採取した。
LAN−1細胞を、10%熱不活化FCSを添加したRPMI 1640中で培養した。アッセイの前日に細胞を新しいフラスコと新しい培地に移した。
抗体の細胞溶解能を評価するために、下記をピペットで加えた。
50μLの試料(抗体希釈液)
100μLの1:2に予め希釈した正常なヒト全血
100μLの51Cr標識細胞懸濁液(4×105/mL)
患者の全血の細胞溶解能を評価するために、下記をピペットで加えた。
50μLの培地
100μLの1:2に予め希釈した正常なヒト全血
100μLの51Cr標識細胞懸濁液(4×105/mL)
アッセイプレートをCO2インキュベーター内で37℃、5%CO2にて20時間インキュベーションした。
100×(試料のcpm−自然溶解のcpm)/(最大溶解のcpm−自然溶解のcpm)=試料の%溶解
図1、図2、図3、及び図4に示す結果は、上述のWBT法を用いて得られた。
再発性または難治性の神経芽細胞腫患者41例に対し、ch14.18/CHO(APN311)による処置の例外的使用を実施するに際し、抗GD2抗体免疫療法に常に伴う痛みを軽減するために、持続輸注様式を、皮下IL2およびイソトレチノインと組み合わせて行った。臨床応答は、メタヨードベンジルグアニジンシンチグラフィー(mlBG)、磁気共鳴画像法(MRI)またはX線コンピュータ断層撮影(CT)、骨髄組織学(穿刺又はトレフィン生検によって評価)およびカテコールアミンの評価に基づいて、地元の医師が判断した。
mLBG:患者41名のうち31名が免疫療法の前にmlBGで検出された疾患を有していた。
これら31名の患者のうち5名(16%)が完全寛解(CR)、7名(23%)が部分寛解(PR)、4名(13%)が疾患の安定(SD)、および13名(42%)が疾患の進行(PD)を示した。2名の患者(6%)は評価不能であった。1名は免疫療法が利用可能であったがmlBG検査を実施せず、もう1名の患者は免疫療法を実施した後に評価を行う前に、手術によって残っていた腫瘍を切除していた。
さらに、31名の患者のうち免疫療法の完了後に疾患の進行を示した3名(23%)では、3回目の免疫療法サイクルの後に部分寛解が検出された。
ベースライン時に陽性のMRIの示したもう1名の患者は、最終的なステージ再評価の前に、残っていた腫瘍を完全に切除していたために評価不能であった。3回の免疫療法サイクルの後、この患者は疾患の安定(SD)を示した。
MRIまたはCTで検出可能な疾患を持つ13名の患者のうち5名(38%)が部分寛解(PR)、4名(31%)が疾患の安定(SD)、および3名(23%)が疾患の進行(PD)を示した。1名(8%)の評価は保留されている。
このスケジュールのモルヒネの静脈投与の標準用量は、30μg/kg/時である。ch14.18/CHO(APN311)の連続輸注を受けている患者では、ch14.18/CHO(APN311)のボーラス輸注を受けた患者に比べて、静脈内投与に使用したモルヒネは有意に少なかった。多くの患者では、静脈内モルヒネ投与を完全に中止し、経口ガバペンチンのみで痛みを治療することも可能であった。ch14.18/CHO(APN311)連続輸注中に用いたモルヒネは、図10および表9に示す。抗体輸注は常に8日目に開始した。いずれも非連続的な抗体輸注スケジュールによる、以前のI相臨床試験での既定のモルヒネ用量13.5mg/kg(0.9mg/kg/日、1サイクルにつき、1日8時間の輸注を5日間、これを3サイクル)、実施中の第III相臨床試験の10mg/kg(初日に8mg/kg/日、その後の処置日に0.38mg/kg/日、1サイクルにつき、1日8時間の輸注を5日間、これを5サイクル)と比較して、全処置期間(全6処置サイクルからなる)あたりの実際のモルヒネ用量(37名の患者の平均)は5.4mg/kgであった。
・固定した用量の皮下IL2と組み合わせてch14.18/CHOモノクローナル抗体(APN311)処置の免疫調節効果を維持しつつ、毒性(痛み)プロファイルを減らす。
・最大3つの用量レベル(総用量:100mg/m2−150mg/m2−200mg/m2)までの、10〜21日間の持続輸注スキームを確立することにより、毒性(痛み)を低減する。
・患者のコンプライアンスを改善する。
・免疫療法の有効性を維持あるいはさらに改善する。
APN311による処置期間の初め(即ち第1日目)(処置サイクルの8日目に相当)に採取した血液試料は、APN311治療の開始前に採取した。
Claims (16)
- 1〜25mg/m2の日用量で且つ50〜150mg/m2/サイクルの用量で、1日あたり24時間の連続静脈内輸注として患者に投与することによるGD2陽性癌の処置において用いるための、ch14.18抗体を含む調製物であって、ch14.18抗体を含む医薬組成物の非連続な輸注スケジュールと比較して疼痛の副作用が実質的に減少する、調製物。
- 調製物が、50、60、75、80、100、120または150mg/m2/サイクルの用量で患者に投与される、請求項1記載の調製物。
- 調製物が、1〜15または1〜20mg/m2の日用量で患者に投与される、請求項1または2に記載の調製物。
- 調製物が、1、2、3、4、5、6、7、7.5、8、9、10、12、15、20または25mg/m2の日用量で患者に投与される、請求項1〜3のいずれかに記載の調製物。
- 調製物が、25mg/m2未満の日用量で患者に投与される、請求項1〜4のいずれかに記載の調製物。
- 調製物が、10mg/m2/日の用量で10日間連続して、または15、20または25mg/m2/日の用量で4日間連続して患者に投与される、請求項1〜5のいずれかに記載の調製物。
- ch14.18抗体がch14.18/CHOまたはch14.18/SP2/0である請求項1〜6のいずれかに記載の調製物。
- ch14.18抗体が配列番号3の軽鎖アミノ酸配列と配列番号4の重鎖アミノ酸配列を有する請求項1〜7のいずれかに記載の調製物。
- ch14.18抗体を含む調製物が2以上の処置サイクルで投与される、請求項1〜8のいずれかに記載の調製物。
- ch14.18抗体を含む調製物が、3、4、5、6、7、8、9または10の処置サイクルで投与される、請求項1〜8のいずれかに記載の調製物。
- ch14.18抗体を含む調製物が、APN311であって2以上の処置サイクルについて10mg/m2/日の用量で10日間連続して投与される、またはch14.18抗体がch14.18/SP2/0であって2以上の処置サイクルについて15、20または25mg/m2/日の用量で4日間連続して患者に投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の調製物。
- ch14.18抗体を含む調製物の投与に先行して、またはそれと共にIL−2および/またはGM−CSFまたは他のサイトカインの投与を行う、請求項1〜11のいずれかに記載の調製物。
- a)本発明のch14.18抗体を含有する調製物の1日以上の連続静脈内輸注の間におよび/または全てのモルヒネ処置日に投与されるモルヒネの日用量が、抗体の非連続的な投与の間のモルヒネの日用量よりも低い;
b)モルヒネが、ch14.18抗体を含有する調製物が投与される日のすべてではなく何日間かのみ投与される;
c)本発明のch14.18抗体を含有する調製物の連続的な静脈内輸注を含む1つ以上の処置サイクルの間に投与される処置サイクルあたりのモルヒネ用量が、ch14.18抗体を含有する調製物の非連続的な輸注スケジュールでの処置サイクルあたりのモルヒネ用量よりも低い;
d)全処置期間のモルヒネ投与量が、非連続的な輸注スケジュールにおける全処置期間のモルヒネ用量よりも低い;
e)本発明のch14.18抗体を含有する調製物の1時間以上または1日以上の抗体の連続静脈内輸注の間におよび/またはモルヒネ処置の全ての時間または日に投与されるモルヒネ用量が、50mcg/kg/時よりも低い、または30mcg/kg/時よりも低い;または
f)本発明のch14.18抗体を含有する調製物の1日以上の連続静脈内輸注の間におよび/またはモルヒネ処置の全ての日に投与されるモルヒネの日用量が、0.9、0.72、0.48、0.38、0.4375および/または0.205mg/kg/日よりも低い、請求項1〜12のいずれかに記載の調製物。 - 1つ以上の鎮痛剤、特にモルヒネ、の用量が、全処置期間に、処置サイクルにおいて、処置サイクルの抗体処置期間に、ある抗体処置日から次の抗体処置日までの間に、および/またはある処置サイクルから次の処置サイクルまでの間で、減少する、請求項1〜13のいずれかに記載の調製物。
- GD2陽性癌が、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、髄芽腫、星状細胞腫、メラノーマ、小細胞肺癌、線維形成性小円形細胞腫瘍、骨肉腫、横紋筋肉腫、またはその他の軟部肉腫である、請求項1〜14のいずれかに記載の調製物。
- 患者が、一次不応性または再発の高リスクの神経芽細胞腫、または高リスクの神経芽細胞腫における微小な残存疾患に罹患している、請求項1〜15のいずれかに記載の調製物。
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