KR20220068272A - Hank 세툭시맙 조합 및 방법 - Google Patents
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Abstract
고려되는 암 치료법은 바람직하게는 백신 성분 및 세포독성 세포 성분을 포함하는 면역 치료 조성물과 알독소루비신의 공동-투여를 포함한다.
Description
본 출원은, 이의 전문이 본원에 포함되는 2017년 8월 15일에 출원된 일련 번호 62/545,744인, 본 출원인의 공동-계류 중인 미국 가출원에 대한 우선권을 청구한다.
발명의 분야
본 발명의 분야는 암 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이며, 특히 독소루비신의 표적화된 형태와 조합된 면역 치료 약물에 관한 것이다.
하기 설명에는 본 발명을 이해하는 데 유용할 수 있는 정보가 포함된다. 이는 본원에서 제공되는 임의의 정보가 본원에서 청구되는 발명에 대한 선행 기술이거나 이와 관련된다는, 또는 명시적이거나 묵시적으로 나타내는 임의의 간행물이 선행 기술이라는 점을 인정하는 것이 아니다.
본원에서 확인되는 모든 간행물은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 참조로 포함됨을 구체적이고 개별적으로 나타낸 것과 같은 정도로 참조로 포함된다. 포함되는 참고문헌에서의 용어의 정의 또는 사용이 본원에서 제공되는 상기 용어의 정의와 불일치하거나 반대인 경우, 본원에서 제공되는 상기 용어의 정의가 적용되며 참고문헌에서의 상기 용어의 정의가 적용되지 않는다.
세툭시맙(ERBITUX™, 인간 표피 성장 인자 수용체에 대한 모노클로날 항체)은 전이성 결장직장암, 전이성 비-소세포 폐암 및 두경부암의 치료를 위해, 그리고 두경부 편평 상피 세포 암종(SCCHN)을 치료하기 위한 방사선 치료법과의 병용을 위해 또는 이전 백금-기반 치료법을 거친 환자의 단일 제제로서 승인되어 있다. EGFR 신호 전달의 직접적 억제에 부가하여, 항체의 Fc 부분을 통한 세포독성 효과기 세포의 모집을 통한 항체-의존적 세포독성(ADCC)이 세툭시맙의 중요한 작용 방식인 것으로 여겨진다.
세툭시맙의 뚜렷한 이중 표적화를 이용해서, 세툭시맙에 기반한 키메라 항원 수용체를 갖는 유전적으로 개질된 NK92 세포가 교모세포종에 대해 보고되었다(예컨대, 문헌[OncoImmunology 2016] 참고). 유사하게, CD16의 V158 변이체를 갖는 고친화도 NK(haNK) 세포는 이들 세포가 조사 후에도 고수준의 그랜자임 및 고수준의 용해 활성을 갖기 때문에 잠재적으로 더 유효한 치료 방식으로 보고되었다. 이들 세포는 상당한 항체-의존적 세포-매개 세포독성을 나타내는 다양한 암 세포에 대해 세툭시맙과 함께 사용되었다(Oncotarget, 2016, Vol. 7, (No. 52), pp: 86359-86373). 적어도 개념적으로는 유망하지만, 이러한 접근법을 사용하는 면역 반응은 사용되는 항체의 표적화된 효과에 대해 여전히 제한된다. 또한, 종양 미세환경이 억제성인 경우, 심지어 이러한 표적화된 접근법이 예상만큼 효과적이지 않을 수 있다.
알독소루비신(독소루비신의 (6-말레이미도카프로일)하이드라존)은 다양한 단백질의 티올 기에, 그리고 특히 개체에 주사되는 경우 알부민의 시스테인 티올 C34에 컨쥬게이션될 수 있는 독소루비신의 전구약물 형태이다. 하이드라진기의 산 불안정형 성질로 인해, 독소루비신-알부민 컨쥬게이트가 암 미세환경에서 종종 확인되는 바와 같은 산성 환경에 직면하는 경우, 독소루비신은 알부민으로부터 가수분해적으로 절단된다. 따라서, 알독소루비신은 자유 독소루비신을 종양 미세환경 내로 특이적으로 방출할 것으로 예상된다. 유리하게는, 순환성 알부민은 또한 가장 가능성 높게는 종양 신혈관계의 내피를 통한 gp60-매개 세포통과배출(transcytosis)로 인해, 종양에 우선적으로 축적되는 경향이 있다. 결과적으로, 알독소루비신은 종양 미세환경을 특이적으로 표적화하기 위한 매력적인 치료 방식을 제시하는 것으로 여겨진다.
그 목적을 위해, 교모세포종에 대한 2선 치료(임상 시험 식별자 NCT02014844), 카포시 육종에 대한 치료(임상 시험 식별자 2029430), 진행성 또는 전이성 췌장관 선암종(임상 시험 식별자 NCT01580397), 및 전이성 소세포 폐암(임상 시험 식별자 NCT02200757)을 포함하는 다양한 임상 시험이 수행되었다. 알독소루비신이 또한 전이성 또는 국소 진행성 육종(임상 시험 식별자 NCT02235701)의 치료를 위해 이포스파미드와의 조합으로 보고되었다. 특히, 알독소루비신은 아마도 독소루비신에 노출된 다양한 세포에서의 DNA 손상 반응, 및 후성 그리고 트랜스크립톰 조절이상으로부터 추정되는 부작용으로 인해, 면역 치료제와 병용되지 않았다.
따라서, 당분야에 알려진 암 치료에서 알독소루비신의 제한된 조합에도 불구하고, 특히 면역 치료 조성물과의 조합으로, 개선된 조합 치료법을 제공할 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명의 주제는 특히 전이성 종양에서, 종양을 치료하기 위한 다양한 조성물, 방법, 및 면역 치료 조성물 및 화학치료 조성물의 병용에 대한 것이다. 가장 주목할 만한 것은, 알독소루비신을 포함하는 화학치료 조성물의 공동-투여는 면역 치료 조성물에 하나 이상의 종양 관련 항원에 대한 암 백신 및 NK 세포-기반 치료제가 포함되는 경우 종양에 대한 면역 반응을 증강시켰다는 점이다. 유리하게는, haNK 세포뿐만 아니라 알독소루비신 둘 다의 치료 이점은 저산소 종양 미세환경에 의해 악영향을 받지 않는다. 실제로, 저산소 종양 미세환경에서 일반적으로 확인되는 골수-유래 억제 세포(MDSC)는 독소루비신(산성 종양 미세환경에서 알독소루비신으로부터 우선적으로 방출됨)을 사용하여 감소되거나 심지어 제거될 수 있다.
본 발명의 주제의 일 양태에서, 본 발명자들은 종양이 있는 환자를 치료하는 방법을 고려한다. 상기 방법에서, 백신 성분 및 세포독성 세포 성분을 포함하는 면역 치료 조성물 및 알독소루비신을 포함하는 화학치료 조성물이 제공된다. 이어서, 면역 치료 조성물 및 화학치료 조성물은 종양(예컨대, 고형 종양, 전이성 종양 등)을 치료하기 충분한 용량 및 일정으로 환자에게 투여된다. 바람직하게는, 이러한 방법으로 치료받는 환자는 이전 백금-기반 화학치료법 및 이전 항-PD-1/PD-L1 치료법 중 적어도 하나의 병력을 갖는다.
특히 바람직한 양태에서, 백신 성분은 개질 박테리아, 개질 효모, 및 개질 바이러스 중 적어도 1개 또는 2개를 포함한다. 백신 성분이 종양 관련 항원(예컨대, 브라큐리(brachyury), MUC1, 및 CEA)을 인코딩하는 재조합 핵산을 포함하는 것이 바람직하다. 세포독성 세포 성분은 haNK 세포 및 T 세포 중 적어도 하나이고, haNK 세포 또는 T 세포가 키메라 항원 수용체 및 CD16 고친화도 변이체 중 적어도 하나를 발현하도록 유전적으로 조작되는 것이 추가로 바람직하다.
적합한 방법에는 또한 항체 또는 체크포인트 억제를 방해하거나 하향조절하는 단백질을 투여하는 단계가 포함될 수 있으며, 이는, 예를 들어, haNK 세포의 CD16을 통해 세포독성 세포 성분에 커플링될 수 있다. 예를 들어, 적합한 항체는 성장 인자 수용체, 혈관 성장 수용체, 종양 관련 항원, 종양 특이적 항원, 또는 종양-특이적 및 환자-특이적 네오에피토프에 선택적으로 결합할 것이다. 또한, 체크포인트 억제를 방해하거나 하향 조절하는 단백질은 CTLA-4, PD-1, TIM1 수용체, 2B4, 또는 CD160의 항체 또는 길항제일 수 있다.
바람직한 경우, 고려되는 방법에는 또한 면역 자극 사이토카인(예컨대, IL-2, IL-15 등) 또는 면역 자극 수퍼카인(예컨대, ALT803)을 투여하는 단계가 포함될 수 있다. 가장 전형적으로, 백신 성분 및 세포독성 세포 성분은 적어도 1일만큼 분리되어 투여되는 것이 고려된다. 그러나, 백신 성분 및 세포독성 세포 성분은 동시에 또는 적어도 같은 날에 투여되는 것이 고려된다. 선택적으로, 특히 HER2 발현 수준 또는 RAS 돌연변이 상태가 포함되는, 환자의 분자 프로파일은 상기 방법에 따른 치료 이전 및 이후 결정될 수 있고, 이는 치료의 성공 가능성을 판단하고, 치료에서의 항체 유형, 및 추가 치료 계획을 결정하기 위한 지침을 제공할 수 있다.
본 발명의 주제의 또 다른 양태에서, 본 발명자들은 종양이 있는 환자의 치료에서 면역 치료 조성물 및 알독소루비신을 포함하는 화학치료 조성물의 용도를 고려한다. 바람직하게는, 이러한 방법으로 치료받는 환자는 이전 백금-기반 화학치료법 및 이전 항-PD-1/PD-L1 치료법 중 적어도 하나의 병력을 갖는다. 면역 치료 조성물은 백신 성분 및 세포독성 세포 성분을 포함하며, 또한 선택적으로, 성장 인자 수용체, 혈관 성장 수용체, 암 관련 항원, 암 특이적 항원, 또는 암-특이적 및 환자-특이적 네오에피토프 또는 체크포인트 억제를 방해하거나 하향 조절하는 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
특히 바람직한 양태에서, 백신 성분은 개질 박테리아, 개질 효모, 및 개질 바이러스 중 적어도 1개 또는 2개를 포함한다. 백신 성분은 종양 관련 항원(예컨대, 브라큐리(brachyury), MUC1, 및 CEA)을 인코딩하는 재조합 핵산을 포함하는 것이 바람직하다. 세포독성 세포 성분은 haNK 세포 및 T 세포 중 적어도 하나이고, haNK 세포 또는 T 세포가 키메라 항원 수용체 및 CD16 고친화도 변이체 중 적어도 하나를 발현하도록 유전적으로 조작되는 것이 추가로 바람직하다. 일부 구현예에서, 세포독성 세포 성분은 항체 또는 체크포인트 억제를 방해하거나 하향 조절하는 단백질과 커플링된다. 항체가 성장 인자 수용체, 혈관 성장 수용체, 면역 체크포인트 억제제, 종양 관련 항원, 종양 특이적 항원, 또는 종양-특이적 및 환자-특이적 네오에피토프 중 적어도 하나에 특이적으로 결합하는 것이 바람직하다. 또한 체크포인트 억제를 방해하거나 하향 조절하는 단백질이 CTLA-4, PD-1, TIM1 수용체, 2B4, 또는 CD160의 항체 또는 길항제인 것이 바람직하다.
일부 구현예에서, 백신 성분 및 세포독성 세포 성분은 환자에게 공동-투여되도록 제형화된다. 다른 구현예에서, 백신 성분 및 세포독성 세포 성분은 환자에게 개별적으로 투여되도록 제형화된다.
용도는 치료에서 면역 자극 사이토카인 또는 면역 자극 수퍼카인의 사용을 추가로 포함할 수 있다. 가장 바람직하게는, 면역 자극 사이토카인 또는 면역 자극 수퍼카인은 IL-2, IL-12, IL-15, IL-15 수퍼작용제(ALT803), IL-21, IPS1, 및 LMP1로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 주제의 다양한 목적, 특징, 양태 및 장점은 첨부되는 도면과 함께 바람직한 구현예의 하기 상세한 설명으로부터 보다 자명해질 것이다.
도 1은 전이성 췌장암으로 진단받은 환자 #1에 대한 암 백신 및 세포독성 세포 치료 후 환자의 혈액에서 정규화된 탄수화물 항원(CA) 19-9(CA19-9) 수준의 그래프를 나타낸다. x축은 날짜(시간)를 나타내며 y축은 양을 나타낸다.
도 2는 전이성 췌장암으로 진단받은 환자 #2에 대한 암 백신 및 세포독성 세포 치료 후 환자의 혈액에서 정규화된 탄수화물 항원(CA) 19-9(CA19-9) 수준의 그래프를 나타낸다. x축은 날짜(시간)를 나타내며 y축은 양을 나타낸다.
도 3은 전이성 췌장암으로 진단받은 환자 #3에 대한 암 백신 및 세포독성 세포 치료 후 환자의 혈액에서 암배아 항원(CEA) 수준의 그래프를 나타낸다. x축은 날짜(시간)를 나타내며 y축은 양을 나타낸다.
도 4는 전이성 췌장암으로 진단받은 환자 #4에 대한 암 백신 및 세포독성 세포 치료 후 환자의 혈액에서 정규화된 탄수화물 항원(CA) 19-9(CA19-9) 수준의 그래프를 나타낸다. x축은 날짜(시간)를 나타내며 y축은 양을 나타낸다.
도 5는 전이성 췌장암으로 진단받은 환자 #5에 대한 암 백신 및 세포독성 세포 치료 후 환자의 혈액에서 정규화된 탄수화물 항원(CA) 19-9(CA19-9) 수준의 그래프를 나타낸다. x축은 날짜(시간)를 나타내며 y축은 양을 나타낸다.
도 6은 암 백신 및 세포독성 세포 치료 이전 및 이후 환자 #6의 PET 스캔 사진을 나타낸다.
도 7은 암 백신 및 세포독성 세포 치료 이전 및 이후 환자 #6의 횡단 PET 스캔 사진을 나타낸다.
도 2는 전이성 췌장암으로 진단받은 환자 #2에 대한 암 백신 및 세포독성 세포 치료 후 환자의 혈액에서 정규화된 탄수화물 항원(CA) 19-9(CA19-9) 수준의 그래프를 나타낸다. x축은 날짜(시간)를 나타내며 y축은 양을 나타낸다.
도 3은 전이성 췌장암으로 진단받은 환자 #3에 대한 암 백신 및 세포독성 세포 치료 후 환자의 혈액에서 암배아 항원(CEA) 수준의 그래프를 나타낸다. x축은 날짜(시간)를 나타내며 y축은 양을 나타낸다.
도 4는 전이성 췌장암으로 진단받은 환자 #4에 대한 암 백신 및 세포독성 세포 치료 후 환자의 혈액에서 정규화된 탄수화물 항원(CA) 19-9(CA19-9) 수준의 그래프를 나타낸다. x축은 날짜(시간)를 나타내며 y축은 양을 나타낸다.
도 5는 전이성 췌장암으로 진단받은 환자 #5에 대한 암 백신 및 세포독성 세포 치료 후 환자의 혈액에서 정규화된 탄수화물 항원(CA) 19-9(CA19-9) 수준의 그래프를 나타낸다. x축은 날짜(시간)를 나타내며 y축은 양을 나타낸다.
도 6은 암 백신 및 세포독성 세포 치료 이전 및 이후 환자 #6의 PET 스캔 사진을 나타낸다.
도 7은 암 백신 및 세포독성 세포 치료 이전 및 이후 환자 #6의 횡단 PET 스캔 사진을 나타낸다.
본 발명자들은 이제 면역 치료 조성물 및 알독소루비신을 포함하는 화학치료제의 효과가 이들 두 제제를 암 환자에게 공동-투여함으로써, 일부 경우에서는 심지어 상승 작용으로(즉, 첨가제를-능가하는 정도까지) 증강될 수 있음을 발견하였다. 다른 관점에서 보면, 본 발명자들은 환자의 종양, 특히 전이성 종양이 면역 치료 조성물 및 알독소루비신을 포함하는 화학치료제를 포함하는 치료 요법을 제공함으로써 보다 효과적으로 치료될 수 있음을 추가로 발견하였다. 이러한 발견은 예상치 못한 것이며 알독소루비신이 독소루비신의 전구체이고 독소루비신이 면역 억제제로 보고되었으므로(예컨대, 문헌[Ann Plast Surg. 2012 Feb;68(2):215-21] 참고) 놀랍기까지 한 것이다. 따라서, 특히 바람직한 양태에서, 본 발명자들은 i) 백신 성분 및 세포독성 세포 성분을 포함하는 면역 치료 조성물, 및 ii) 알독소루비신을 포함하는 화학치료 조성물을 포함하는 치료 요법이 제공될 수 있고, 이러한 치료 요법이 종양을 치료하기에 충분한 용량 및 일정으로 면역 치료 조성물 및 화학치료 조성물을 투여함으로써 종양을 치료하기 위해 사용될 수 있음을 고려한다.
본원에서 사용되는 용어 "종양"은 인체에서 하나 이상의 해부학적 위치에 배치되거나 여기에서 확인될 수 있는, 하나 이상의 암 세포, 암 조직, 악성 종양 세포, 또는 악성 종양 조직을 나타내고, 이와 상호 교환적으로 사용된다. 본원에서 사용되는 용어 "결합한다"는 10-6M 이하, 또는 10-7M 이하의 KD와 고친화도를 갖는 2개 분자 간 상호작용을 나타내며, 용어 "인식하다" 및/또는 "검출하다"와 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "제공하다" 또는 "제공하는"은 제조, 생성, 배치, 사용 가능 또는 사용 준비 중 임의의 활동을 나타내며, 이를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "공동-투여하는" 또는 "공동-투여"는 하나의 치료 요법에서의 환자에 대한 2개 이상의 제제의 투여를 나타낸다. 따라서, 제제 A 및 제제 B의 공동-투여는 하나의 제형물에서의 또는 2개의 개별 제형물에서의 환자에 대한 제제 A 및 제제 B의 동시 투여를 나타낼 수 있다. 또한, 제제 A 및 제제 B의 공동-투여는 단일 종양을 표적화하려는 목적을 갖는 하나의 치료 요법에 따른 제제 A 및 제제 B의 투여를 나타낼 수 있다. 예를 들어, 환자 A에 대해 종양을 치료하기 위한 치료 요법은 1일에 제제 A의 투여 및 2일에 제제 B의 투여를 포함하고, 2주 동안 이러한 투여를 반복할 수 있다. 이러한 예에서, 제제 A 및 제제 B는 환자 A에게 공동-투여되는 것으로 간주된다.
가장 바람직한 양태에서, 백신 성분은 종양 관련 항원을 인코딩하는 재조합 핵산을 포함하는 개질 박테리아, 개질 효모, 또는 개질 바이러스 중 적어도 1개 또는 적어도 2개이다. 종양 미세환경에서 면역 세포에 의한 면역 반응을 유발할 수 있는 임의의 적합한 종양 관련 항원이 고려된다. 따라서, 종양 관련 항원에는 비제한적으로 종양-관련 항원, 예컨대, MUC1, CEA, 브라큐리(brachyury), RAS(예컨대, 돌연변이된 RAS(예컨대, G12V, Q61R 및/또는 Q61L 돌연변이 등을 갖는 RAS)), 종양-특이적 항원, 예컨대, PSA, PSMA, HER2, 또는 종양-특이적 및 환자-특이적 네오항원 또는 네오에피토프가 포함될 수 있으며, 이는 환자의 오믹스 데이터로부터 확인될 수 있다. 일부 구현예에서, 각각의 개질 박테리아, 개질 효모, 또는 개질 바이러스에는 하나의 종양-관련 항원을 인코딩하는 재조합 핵산이 포함될 수 있다. 다른 구현예에서, 개질 박테리아, 개질 효모, 또는 개질 바이러스 중 적어도 하나에는 폴리토프로서 2개 이상의 종양-관련 항원을 인코딩하는 재조합 핵산이 포함될 수 있다.
본원에서 사용되는 폴리토프는 단일 폴리펩타이드로 발현되는 2개 이상의 항원의 탠덤 어레이를 나타낸다. 바람직하게는, 2개 이상의 인간 질병-관련 항원은 링커 또는 스페이서 펩타이드에 의해 분리된다. 링커 또는 스페이서에 대한 임의의 적합한 길이 및 순서의 펩타이드 서열이 사용될 수 있다. 그러나, 링커 펩타이드의 길이가 3개 내지 30개 아미노산, 바람직하게는 5개 내지 20개 아미노산, 보다 바람직하게는 5개 내지 15개 아미노산인 것이 바람직하다. 또한 발명자들은 글리신-풍부 서열(예컨대, gly-gly-ser-gly-gly 등)이 2개의 항원 간 폴리토프의 가요성을 제공하기 위해 바람직한 것으로 고려한다.
일부 구현예에서, 백신 성분 중 재조합 핵산에는 또한 하나 이상의 공동-자극 분자를 인코딩하는 하나 이상의 핵산 서열이 포함될 수 있다. 공동-자극 분자에는 B7.1(CD80), B7.2(CD86), CD30L, CD40, CD40L, CD48, CD70, CD112, CD155, ICOS-L, 4-1BB, GITR-L, LIGHT, TIM3, TIM4, ICAM-1, LFA3(CD58), 및 SLAM 패밀리의 구성원이 포함될 수 있다. 또한, 핵산에는 사이토카인(예컨대, IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-15 수퍼작용제(IL-15N72D), 및/또는 IL-15 수퍼작용제/IL-15RαSushi-Fc 융합 복합체)을 인코딩하는 서열이 추가로 포함될 수 있다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 핵산에는 또한 SMAC(예컨대, CD2, CD4, CD8, CD28, Lck, Fyn, LFA-1, CD43, 및/또는 CD45 또는 이들 각각의 결합 대응물) 중 적어도 하나의 성분을 인코딩하는 서열이 추가로 포함될 수 있다. 바람직한 경우, 핵산은 STING 경로의 활성화제, 예컨대, EBV의 LMP1의 막통과 도메인이 IPS-1의 신호전달 도메인에 융합되는 키메라 단백질을 인코딩하는 서열을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 개질은 적응 면역 반응의 활성화를 위한 추가 신호를 제공함으로써 적응 면역 반응의 전개를 더욱 더 증강시키는 것으로 여겨진다.
본원에서 고려되는 재조합 핵산이 반드시 바이러스, 효모, 또는 박테리아 발현 벡터로 제한될 필요는 없음이 고려된다. 대안적으로, 재조합 핵산에는 또한 DNA 백신 벡터, 선형화된 DNA, 및 mRNA가 포함될 수 있으며, 그 모두는 당분야에 잘 알려진 프로토콜을 따라 적합한 세포 내로 전달 감염될 수 있다.
백신 성분을 생성하기 위한 임의의 적합한 방법이 고려된다. 가장 전형적으로, 종양 관련 항원을 인코딩하는 핵산 서열이 발현 벡터에 배치될 수 있다. 재조합 핵산은 핵산이 환자의 항원 제시 세포(예컨대, 수지상 세포 등)로 전달될 수 있도록 벡터에 삽입되거나 박테리아 또는 효모에서 핵산 서열을 전사함으로써 핵산 서열에 의해 인코딩되는 재조합 단백질이 전체로서, 또는 단편으로서, 항원 제시 세포에 전달될 수 있다. 단백질을 발현하기 위해 사용될 수 있는 임의의 적합한 발현 벡터가 고려된다. 특히 바람직한 발현 벡터에는 적어도 1 k, 바람직하게는 2 k, 보다 바람직하게는 5 k 염기쌍의 카세트 크기를 운반할 수 있는 것들이 포함될 수 있다.
따라서, 일 구현예에서, 바람직한 발현 벡터에는 바이러스 벡터(예컨대, 선택적으로 결실되거나 비-기능적인 E1 및/또는 E2b 유전자를 갖는, 비복제 재조합 아데노바이러스 게놈)가 포함된다. 발현 벡터가 바이러스 벡터(예컨대, 아데노바이러스, 및 특히 E1 및 E2b가 결실된 AdV)인 경우, 재조합 핵산을 포함하는 재조합 바이러스가 투여 단위 당 전형적으로 106개 내지 1013개 바이러스 입자, 및 보다 전형적으로 109개 내지 1012개 바이러스 입자의 바이러스 역가를 갖는 멸균 주사용 조성물로 제형화되는, 약학 조성물에서 치료 백신으로서 개별적으로 또는 조합으로 사용될 수 있음이 고려된다. 대안적으로, 바이러스가 생체외에서 환자(또는 다른 HLA 매칭된) 세포를 감염시키기 위해 이용될 수 있고, 이어서 이렇게 감염된 세포가 환자에게 주입된다. 추가 예에서, 바이러스를 가진 환자의 치료는 베어 형태 또는 네오에피토프, 네오에피토프들, 종양 관련 항원 또는 바이러스와 동일한 페이로드를 표적화하는 항체를 발현하는 키메라 항원 수용체를 보유하는 동종이식 또는 자가 자연 살해 세포 또는 T 세포를 수반할 수 있다. 환자-유래 NK-92 세포주를 포함하는 자연 살해 세포는 CD16을 또한 발현할 수 있으며, 항체와 커플링될 수 있다.
추가 구현예에서, 발현 벡터는 유전적으로 조작된 박테리아에서 발현될 수 있는 박테리아 벡터일 수 있고, 이는 인간 세포에서 내독성 반응을 유도하기에 충분하지 않은 낮은 수준으로 및/또는 인체에 도입되는 경우 CD-14 매개 패혈증을 유도하기에 불충분한 수준으로 내독소를 발현한다. 개질 지질다당류를 갖는 하나의 예시적인 박테리아 균주에는 ClearColi® BL21(DE3) 전기적격(electrocompetent) 세포가 포함된다. 상기 박테리아 균주는 유전형 F- ompT hsdSB(rB- mB-) gal dcm lon λ(DE3 [lacI lacUV5-T7 유전자 1 ind1 sam7 nin5]) msbA148 ΔgutQΔkdsD ΔlpxLΔlpxMΔpagPΔlpxPΔeptA를 갖는 BL21이다. 상기 맥락에서, 몇몇 특정 결실 돌연변이(ΔgutQ ΔkdsD ΔlpxL ΔlpxMΔpagPΔlpxPΔeptA)는 LPS의 지질 IVA로의 개질을 인코딩하는 반면, 하나의 추가적인 보상 돌연변이(msbA148)는 세포가 LPS 전구체 지질 IVA의 존재 하에서 생존성을 유지할 수 있도록 함이 이해되어야 한다. 이들 돌연변이는 LPS로부터 올리고당쇄의 결실을 일으킨다. 보다 구체적으로, 6개의 아실쇄 중 2개가 결실된다. LPS의 6개 아실쇄는 골수 분화 인자 2(MD-2)와의 복합체에서 톨(Toll)-유사 수용체 4(TLR4)에 의해 인식되는 유발인자로서, NF-κB의 활성화 및 전염증성 사이토카인의 생산을 유도한다. 4개의 아실쇄만 함유하는 지질 IVA는 TLR4에 의해 인식되지 않으며 이에 따라 내독성 반응을 유발하지 않는다. 전기적격 BL21 박테리아가 일 예로 제공되지만, 본 발명자들은 유전적으로 개질된 박테리아가 또한 화학적으로 적격인 박테리아일 수 있음을 고려한다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 발현 벡터는 또한 효모, 바람직하게는 사카로마이세스 세레비시애(Saccharomyces cerevisiae)(예컨대, GI-400 시리즈 재조합 면역치료 효모 균주 등)에서 발현될 수 있는 효모 벡터일 수 있다.
본 발명자들은 상술된 바와 같은 재조합 핵산을 갖는 재조합 바이러스, 박테리아 또는 효모가 임의의 약학적으로 허용 가능한 담체에서 추가로 제형화(예컨대, 바람직하게는 멸균 주사용 조성물로서 제형화)되어 약학 조성물을 형성할 수 있음을 추가로 고려하였다. 약학 조성물에 재조합 바이러스가 포함되는 경우, 조성물의 바이러스 역가는 투여 단위 당 104개 내지 1012개 바이러스 입자인 것이 바람직하다. 그러나, 대안적인 제형물도 본원에서 사용하기에 적합한 것으로 간주되며, 모든 알려진 투여 경로 및 방식이 본원에서 고려된다. 약학 조성물에 재조합 박테리아가 포함되는 경우, 조성물의 박테리아 역가는 투여 단위 당 102개 내지 103개, 103개 내지 104개, 104개 내지 105개 박테리아 세포인 것이 바람직하다. 약학 조성물에 재조합 효모가 포함되는 경우, 조성물의 박테리아 역가는 투여 단위 당 102개 내지 103개, 103개 내지 104개, 104개 내지 105개 효모 세포인 것이 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 바이러스, 박테리아 또는 효모 제형물의 "투여"는 바이러스, 박테리아 또는 효모 제형물의 직접 및 간접 투여 둘 모두를 나타내며, 여기서 제형물의 직접 투여는 전형적으로 헬스케어 전문가(예컨대, 의사, 간호사 등)에 의해 수행되며, 간접 투여에는 직접 투여를 위해(예컨대, 주사, 주입, 경구 전달, 국소 전달 등을 통해) 제형물을 헬스케어 전문가에게 제공하거나 이용 가능하게 만드는 단계가 포함된다.
일부 구현예에서, 바이러스, 박테리아 또는 효모 제형물은 피하, 피하 주사, 또는 정맥내 주사를 포함하는 전신 주사를 통해 투여된다. 다른 구현예에서, 전신 주사가 효율적이지 않을 수 있는 경우(예컨대, 뇌 종양 등의 경우), 제형물은 종양내 주사를 통해 투여되는 것이 고려된다.
제형물 투여의 용량 및 일정에 관해, 용량 및/또는 일정은 바이러스, 박테리아 또는 효모의 유형, 질병의 유형 및 예후(예컨대, 종양 유형, 크기, 위치), 환자의 건강 상태(예컨대, 연령, 성별 등을 포함)에 따라 변할 수 있음이 고려된다. 용량 및 일정은 변할 수 있지만, 제형물이 숙주 일반 세포에 임의의 유의미한 독성 효과를 제공하지 않으면서 면역 반응을 유발하기에 충분하도록 선택되고 조절될 수 있다. 따라서, 하나의 바람직한 구현예에서, 제형물을 투여하는 최적의 또는 요망되는 조건은 미리 결정된 역치에 기반하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 미리 결정된 역치는 특정 유형의 사이토카인(예컨대, IFN-γ, TNF-β, IL-2, IL-4, IL-10 등)의 미리 결정된 국소 또는 전신 농도일 수 있다.
예를 들어, 약학 조성물에 재조합 바이러스가 포함되는 경우, 종양용해 바이러스 제형물의 예상 용량은 적어도 106개 바이러스 입자/일, 또는 적어도 108개 바이러스 입자/일, 또는 적어도 1010개 바이러스 입자/일, 또는 적어도 1011개 바이러스 입자/일이다. 일부 구현예에서, 단일 용량의 바이러스 제형물은 적어도 1일, 적어도 3일, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 1개월, 또는 임의의 다른 요망되는 일정 동안 적어도 1일 1회 또는 1일 2회(투여 당 하프 용량) 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 바이러스 제형물의 용량은 일정 동안 점차 증가되거나, 일정 동안 점차 감소될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 바이러스 제형물의 몇몇 일련의 투여는 간격을 두고 분리될 수 있다(예컨대, 연속 3일 동안 각각 1회 투여 그리고 7일의 간격을 두고 다시 연속 3일 동안 각각 1회 투여 등).
일부 구현예에서, 약학 제형물의 투여는 2개 이상의 상이한 단계: 프라이밍 투여 및 부스팅 투여일 수 있다. 프라이밍 투여의 용량은 다음 부스팅 투여보다 (예컨대, 적어도 20%, 바람직하게는 적어도 40%, 보다 바람직하게는 적어도 60%) 높은 것이 고려된다. 그러나, 프라이밍 투여를 위한 용량이 다음 부스팅 투여보다 낮은 것도 고려된다. 부가적으로, 복수의 부스팅 투여가 존재하는 경우, 각각의 부스팅 투여는 상이한 용량(예컨대, 용량 증가, 용량 감소 등)을 갖는다.
고려되는 세포독성 세포 성분에 관해, 세포 성분이 바람직하게는 NK 세포(및 이의 모든 유도체), NKT 세포, 및/또는 세포독성 T 세포(예컨대, CD8+ T 세포 등)임이 주지되어야 한다. 일부 구현예에서, 세포독성 세포 성분은 환자에게 나이브하거나 동종이형인 NK, NKT, 또는 세포독성 T 세포를 포함할 수 있다. 예를 들어, NK 세포는 또한 환자로부터 수득되거나 환자의 전구체 세포로부터 제조되거나, 세포 은행으로부터 수득될(바람직하게는 동종이형 매칭될) 수 있다. 추가 예에서, 세포 성분은 또한 환자로부터 단리되거나(그리고 무력증인 경우 선택적으로 재활성화됨) 공여체 또는 세포 배양으로부터 단리될 수 있는 활성화된 T 세포일 수 있다. 적절한 경우, 이러한 T 세포는 또한 종양 세포에 대한 세포의 특이성을 증가시키기 위해 키메라 항원 수용체 및/또는 CD16을 발현하도록 유전적으로 개질될 수 있다. 다른 구현예에서, 세포독성 세포 성분은 환자에 대한 이종성 세포, 바람직하게는 불멸화된, 유전적으로 조작된 세포를 포함할 수 있다. 예를 들어, 특히 고려되는 NK 세포에는 당분야(예컨대, NantKwest, Inc., 9920 Jefferson Blvd.; Culver City, CA 90232)에 알려진 aNK 세포(다중 억제 수용체가 없는 활성화된 NK-92 유도체 세포), haNK 세포(고친화도 CD16 변이체(예컨대, V158 변이체 등)를 갖는 NK-92 유도체 세포, 및 tank 세포(키메라 항원 수용체를 갖는 NK-92 유도체 세포)가 포함된다. 또한, NK92 세포는 NK 세포의 세포독성이 저산소 조건(예컨대, 종양 미세환경) 하에서 활성을 유지하도록 IL-2를 발현하고 세포 내에서(예컨대, 소포체에서) 보유하도록 추가로 유전적으로 개질되는 것도 바람직하다.
특히 haNK 세포가 고려되는 방법에서 이용되는 경우, 저산소 환경에서 haNK 세포의 세포독성 활성은 상당 부분이 유지되며, 이는 전형적으로 저산소 종양 미세환경에서 특히 유리함이 이해되어야 한다. 따라서, 특히 바람직한 방법에는 haNK 세포와 커플링된 항체를 포함하거나 포함하지 않는, haNK 세포의 투여가 포함된다. 상이한 관점에서 보면, 표적화된 세포용해 활성은 종양 미세환경에서, 심지어 저산소 환경에서도 달성될 수 있다. 또한, haNK 세포 사멸의 활성은 아래에서 보다 상세히 추가 논의된 바와 같이 알독소루비신에 의해 추가 증가되거나 적어도 보존될 수 있다.
고려되는 세포독성 세포는 전형적으로 주입 당 1×109개 내지 5×109개 세포의 양으로 환자에게 투여되며, haNK 세포가 사용되는 경우, 종양에서 표적 특이성을 부여하거나 면역 반응을 유발하고/하거나 촉진하기 위해 이들 세포에 항체 또는 단백질이 '로딩'될 수 있음이 이해되어야 한다. 쉽게 이해될 수 있듯이, 이러한 '로딩'은 haNK 세포 상에서 CD16의 고친화도 변이체에 대한 항체의 결합에 의해 달성될 것이다. 대안적으로 또는 부가적으로, 항체는 세포독성 세포와 별도로 투여될 수 있으며, 모든 투여 방식은 본원에서 사용하기에(예컨대, 정맥내 주사) 적합한 것으로 간주됨이 주지되어야 한다.
종양 세포를 특이적으로 표적화할 수 있는 임의의 적합한 항체가 고려된다. 예시적인 항체에는 성장 인자 수용체(예컨대, HER2 등), 혈관 성장 수용체(예컨대, VEGFR-1, VEGFR-2 등), 종양 관련 항원, 종양 특이적 항원, 및 종양-특이적 및 환자-특이적 네오에피토프에 특이적으로 및/또는 선택적으로 결합하는 것들이 포함될 수 있다. 예를 들어, 고려되는 haNK 세포는 세툭시맙(EGFR에 결합)과 연합될 수 있거나 세툭시맙과 공동-투여될 수 있다. 또한, 세포독성 세포에는 CTLA-4, PD-1, TIM1 수용체, 2B4, 또는 CD160의 항체 또는 길항제가 포함될 수 있는 면역 체크포인트 억제제에 대한 결합 단백질이 로딩되거나, 공동-투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제에 대해 길항성인 항체 및/또는 단백질은 절단 가능한 또는 절단 불가능한 링커를 통해 및/또는 직접적으로 또는 간접적으로 세포독성 면역 세포에 커플링될 수 있다. 예를 들어, 링커는 길이가 짧은 펩타이드일 수 있고, 이는 3개 내지 30개 아미노산, 바람직하게는 5개 내지 20개 아미노산, 보다 바람직하게는 5개 내지 15개 아미노산이다. 바람직하게는, 이러한 짧은 펩타이드 링커는 가요성을 제공하기 위해 글리신-풍부 서열(예컨대, gly-gly-ser-gly-gly 등)을 갖는다. 또 다른 예에서, 링커는 종양 미세환경에서 및/또는 면역계 활성화 시 우선적으로 절단되는 절단 가능한 링커일 수 있음이 고려된다. 하나의 바람직한 절단 가능한 링커는 약산성 환경(예컨대, 3 내지 6의 pH에서, 4 내지 6의 pH에서, 4.5 내지 5.5의 pH에서 등)에서 절단 가능하지만, 중성 pH에서는 안정적이다. 예를 들어, 바람직한 산-불안정형 링커에는 티말레암산 링커 및 산-절단 가능한 하이드라진 링커(예컨대, 하이드라진 링커 등)가 포함된다. 산-불안정형 링커를 통해 세포독성 면역 세포에 커플링된 항체 또는 결합 단백질/분자는 항체 또는 결합 단백질/분자가 종양 미세환경에서 선택적이고 특이적으로 종양 세포를 표적화할 수 있도록 약산성 종양 미세환경에서 방출될 수 있음이 고려된다.
이렇게 고려되는 링커는 면역 적격 세포에 직접적으로 또는 간접적으로 커플링될 수 있다. 링커의 직접 커플링에 관해, 링커를 세포에 컨쥬게이션하는 방법은 링커의 화학적 구조 및 성분에 따라 변할 수 있고, 컨쥬게이션을 위한 임의의 적합한 방법이 고려된다. 일부 구현예에서, 링커는 바람직하게는 세포의 정상 기능을 방해하지 않고, 면역 적격 세포의 막 단백질에 직접적으로 컨쥬게이션될 수 있다. 링커와 커플링하기 위한 세포막 단백질은 커플링된 링커가 막 단백질의 재순환으로 인해 세포 내 이입되지 않을 수 있도록 비교적 더 긴 반감기를 갖는 것이 또한 바람직하다. 이러한 구현예에서, 링커는 N-하이드록시숙신이미딜-PEG(PEG-NHS)에 컨쥬게이션될 수 있고, 이에 의해 링커는 세포 표면 상에 아미노 기를 갖는 모든 종류의 막 단백질과 공유 결합한다. 대안적으로, 링커는 컨쥬게이션된 링커가 소수성 상호작용을 통해 면역 적격 세포의 막 지질 이중층에 부착할 수 있도록 PEG와 컨쥬게이션되어 PEG-당지질을 형성하거나 알킬 측쇄를 수반하는 폴리(비닐 알코올)(PVA-알킬)과 컨쥬게이션될 수 있다.
또한, 본원에서 제시된 방법 및 용도는 하나 이상의 면역 자극 및/또는 사이토카인 면역 자극 수퍼카인으로 추가로 강화될 수 있음이 고려된다. 특히 바람직한 사이토카인에는 IL-2, IL-7, IL-15, IL-17, IL-21, IL-15, IPS1, 및 LMP1, 및 이의 수퍼작용제 버전이 포함된다. 예를 들어, 수퍼카인 IL-15 수퍼작용제(IL-15N72D), 및/또는 IL-15 수퍼작용제/IL-15RαSushi-Fc 융합 복합체(ALT803)가 특히 바람직하다.
가장 바람직하게는, 고려되는 화합물 및 조성물은 면역치료 제품 조합의 시간적/공간적 편성을 사용해서 투여되어 종양 미세환경을 조절하며, 선천성 적응 면역계를 활성화시키고, 면역원성 세포 사멸(ICD)을 추가로 유도하고, 이들 모두는 알독소루비신에 의해 (상승 작용으로) 증강될 수 있다. 상기 맥락에서, 알독소루비신은 이용 가능한 티올 기(예컨대, 알부민에서 C34)에 공유 결합하는 반응기를 포함하고 가수분해 절단 시 독소루비신을 방출하는 산 불안정형 하이드라진 결합을 갖는, 독소루비신의 말레이미도카프로일 하이드라존 전구약물 형태임이 특히 인식되어야 한다. 따라서, 산성 저산소 종양 미세환경에 대한 알독소루비신의 노출 시, 독소루비신은 종양 미세환경으로 우선적으로 방출된다. 이러한 선호는 알부민에 대한 알독소루비신의 커플링에 의해 추가로 증강되며, 이는 (전형적으로 gp60 매개 세포통과배출을 통해) 종양 미세환경으로 재순환된다. 소정 암에서, 골수-유래 억제 세포(MDSC)는 주로 면역억제를 편성하는 이의 '대안적으로 활성화된'(또는 M2) 표현형으로 인해, 종양 진행을 촉진하는 데 중추적 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다. 유리하게는, 독소루비신은 M2 대식구 및 MDSC에 반대로 작용한다.
그 목적을 위해, 고려되는 옵션들 중에서도 특히, 바람직한 치료 성분에는 (a) 종양 억제 환경을 극복하기 위해 (예컨대, 세포통과배출을 통해) 종양 미세환경에 들어가기 위한 나노입자 알부민 결합(Nab) 화학치료법 조합, (b) 종양 관련 항원 및/또는 환자-특이적 및 종양-특이적 네오항원을 면역 적격 세포에 직접적으로 또는 간접적으로 전달하여 환자 및 종양 특이적 방식으로 미성숙 수지상 세포를 활성화시키고 적응 면역 반응을 유도하고/하거나 증강시키는 항원 생산 백신체(예컨대, 재조합 아데노바이러스, 박테리아, 및/또는 효모), (c) 선천성 면역 반응을 유도하고/하거나 증강시키기 위해 내인성(예컨대, IL-15 또는 IL-15 수퍼작용제로의 자극에 의한) 및/또는 외인성(예컨대, 유전적으로 개질된 NK 세포, 예컨대, aNK, haNK, taNK 세포)일 수 있는, 자연 살해 세포, 및 (d) 바람직하게는 백신, 세포 치료법, 및 융합 단백질(예컨대, 유전적으로 조작된 융합 단백질 사이토카인 자극인자 및/또는 체크포인트 억제제)을 통해 활성화되는, 장기 완화를 지속하기 위한 내인성 활성화 메모리 T-세포 및/또는 NK-세포가 포함될 수 있다.
면역 치료 조성물(백신 성분 및 세포독성 세포 성분) 및 화학치료 조성물(알독소루비신)을 투여하는 임의의 적합한 순서가 고려된다. 예를 들어, 면역 치료 조성물 및 화학치료 조성물 둘 모두는 환자에게 동시에 또는 같은 날(예컨대, 1시간 내, 3시간 내, 6시간 내, 12시간 내, 24시간 내 등) 또는 다른 날(예컨대, 적어도 1일 간격, 적어도 2일 간격 등)에 투여될 수 있다. 조성물의 가장 바람직한 투여 일정은 아래 실시예에서 제공된다.
본 발명자들은 일반적으로 본원에서 제시되는 치료가 포유동물, 및 특히 인간의 고형 암 및 혈액-매개 암을 포함하는 다양한 암에 대해 적합할 것임을 고려한다. 또한, 본 발명자들은 백신 성분 및/또는 세포독성 세포 성분이 표적화해야 하는 종양-관련 항원, 종양-특이적 항원, 및/또는 종양-특이적 및 환자-특이적 네오에피토프를 발현하는 종양 세포가 있는 환자에 대해 본원에서 제시되는 치료가 적합할 것임을 추가로 고려한다. 상이한 관점에서 보면, 본 발명자들은 치료에 가장 적합한 백신 성분 및/또는 세포독성 세포 성분을 확인하기 위해, 치료의 성공 가능성을 예측하기 위해, 및/또는 치료의 효과를 결정하기 위해, 환자의 종양 세포의 분자 프로파일이 치료 이전 및/또는 이후에 결정될 수 있음을 고려한다. 따라서, 분자 프로파일에는 환자의 종양에서 확인되고/되거나 당분야에 알려진 하나 이상의 종양-관련 유전자의 게놈 프로파일, 특히 이러한 종양-관련 유전자에서의 하나 이상의 돌연변이(예컨대, RAS에서의 G12V, Q61R 및/또는 Q61L 돌연변이 등)가 포함될 수 있다. 적합한 분자 프로파일에는 또한 종양 조직에서 과발현되거나 저발현되는 하나 이상의 종양-관련 유전자(예컨대, HER2)의 트랜스크립톰 프로파일이 포함될 수 있다. 환자의 종양의 게놈 및/또는 트랜스크립톰 프로파일을 수득하는 임의의 적합한 방법이 고려된다. 특히 바람직한 방법에는 환자의 체액(예컨대, 혈청, 전혈 등)에서 수득된 종양-관련 유전자로부터 유래되는 하나 이상의 무세포 DNA 및/또는 무세포 RNA를 확인하고/하거나 정량화하는 단계 및 종양 및/또는 종양 예후의 분자적 특징과 이의 상관관계를 결정하는 단계가 포함된다.
실시예
실시예 I: 진행성 척삭종을 갖는 대상체에서의 면역치료법
실시예 I에서 사용되는 치료 조성물 및 방식에는 아래의 표 1에 나타낸 바와 같은 다양한 생물학적 분자 및 조성물이 포함된다.
치료는 후술되는 바와 같이, 유도상 및 유지상의 2개 상으로 수행된다. 대상체는 최대 1년 동안 또는 이들이 진행성 질병(PD) 또는 허용 불가능한(용량 감소로 교정 불가능한) 독성을 경험하기 전까지 유도 치료를 계속한다. 유도상에서 완전 반응(CR)을 보인 대상체는 연구의 유지상으로 들어간다. 대상체는 최대 1년 동안 연구의 유지상에서 유지될 수 있다. 대상체가 PD 또는 허용 불가능한(용량 감소로 교정 불가능한) 독성을 경험하기 전까지 유지상에서 치료를 계속한다. 유도상 및 유지상 둘 모두를 포함하는 연구 치료 상에서의 최대 시간은 2년이다.
종양 생검 및 탐색적 종양 분자 프로파일링은 스크리닝 시, 최초 유도상 말기에(치료 시작 8주 후), 및 가능한 연장 유도상 그리고 유지상 동안(반응에 따라) 수행될 수 있다. 별도의 혈액 튜브를 유도상에서 4주마다 그리고 유지상에서 8주마다 탐색적 면역학 및 ctDNA/ctRNA 분석을 위한 일상적 채혈 동안 수집할 수 있다. 스크리닝 시 종양을 평가하고, 유도상 동안 8주마다 그리고 유지상 동안 12주마다, 고형 종양에서의 반응 평가 기준(RECIST) 버전 1.1 및 면역-관련 반응 기준(irRC)에 따라 표적 및 비-표적 병소의 전산화 단층촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI), 또는 양전자 방출 단층촬영(PET)-CT에 의해 종양 반응을 평가한다.
유도상: 유도상은 최대 1년의 치료 기간 동안 반복되는 2주 주기로 구성된다. 치료 요법에는 ALT-803, 아벨루맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 사이클로포스파미드, 알독소루비신, ETBX-051, ETBX-061, GI-6301, haNK 세포, nab-파클리탁셀, 오메가-3-산 에틸 에스테르, 트라벡테딘, 및 방사선 치료법이 포함된다. 동시적 SBRT는 처음 4회의 2주 주기 동안 주어질 것이다. 방사선은 SBRT를 사용하여 5개 미만의 가능한 종양 부위에 적용된다. 연구 치료의 유도상은 하기 투여 요법에 따라 수행된다:
매일: 오메가-3-산 에틸 에스테르(구강을 통해[PO] 1일 2회[BID][3 × 1 g 캡슐 및 2 × 1 g 캡슐]).
1일, 2주마다: 베바시주맙(5 ㎎/㎏ IV).
1일 내지 5일 및 8일 내지 12일, 2주마다: 사이클로포스파미드(50 ㎎ PO BID).
1일 및 8일, 2주마다: Nab-파클리탁셀(75 ㎎ IV); 알독소루비신(25 ㎎/㎡ IV); 트라벡테딘(0.2 ㎎/㎡ IV).
5일, 19일, 33일(3개 용량에 대해서는 2주마다, 이어서 이후 8주마다): ETBX-051 및 ETBX-061(5 × 1011개 바이러스 입자[VP]/백신/용량, 피하[SC]); GI-6301(40 효모 단위[YU]/백신/용량, SC), ETBX-051/ETBX-061 투여 2시간 후.
8일, 매주: 세툭시맙(250 ㎎ IV).
8일, 2주마다: 아벨루맙(1시간에 걸쳐 10 ㎎/㎏ IV).
8일, 22일, 36일, 50일(4개 용량에 대해 2주마다): SBRT(8 Gy 이하, 정확한 선량은 방사선 종양학자가 결정함).
9일, 2주마다: ALT-803(haNK 주입 30분 전 10 ㎍/㎏ SC).
9일 및 11일, 2주마다: haNK(2 × 109개 세포/용량 IV).
유지상: 유지상의 기간은 유도상에서의 마지막 치료 완료 후 최대 1년이다. 유지상에는 반복되는 2주 주기가 포함된다. 치료 요법은 ALT-803, 아벨루맙, 베바시주맙, 세툭시맙, 사이클로포스파미드, ETBX-051, ETBX-061, GI-6301, haNK 세포, nab-파클리탁셀, 오메가-3-산 에틸 에스테르, 및 트라벡테딘으로 구성된다. 연구 치료의 유지상은 하기 투여 요법에 따라 수행될 것이다:
매일: 오메가-3-산 에틸 에스테르(PO BID[3 × 1 g 캡슐 및 2 × 1 g 캡슐]).
1일, 2주마다: 베바시주맙(5 ㎎/㎏ IV); Nab-파클리탁셀(75 ㎎ IV); 아벨루맙(1시간에 걸쳐 10 ㎎/㎏ IV); 세툭시맙(250 ㎎ IV); 트라벡테딘(0.2 ㎎/㎡ IV).
1일 내지 5일 및 8일 내지 12일, 2주마다: 사이클로포스파미드(50 ㎎ PO BID).
2일, 2주마다: ALT-803(10 ㎍/㎏ SC)(haNK 주입 30분 전); haNK(2 × 109개 세포/용량 IV).
5일, 이후 8주마다: ETBX-051 및 ETBX-061, (5 × 1011개 VP/백신/용량 SC); GI-6301(40 YU/백신/용량 SC), ETBX-051 투여 2시간 후.
본원에서 사용하기에 적합한 추가 방법, 조성물, 용도, 및 고려사항은 2017년 6월 30일에 출원된 본 출원인들의 공동 계류 중인 국제 특허 출원 일련 번호 PCT/US17/40297에 기재되어 있다.
실시예 II: NANT 편평 상피 세포 암종(SCC) 백신: 백금-기반 화학치료법 및 항-PD-1(프로그래밍된 세포 사멸 단백질 1)/PD-L1(프로그래밍된 사멸-리간드 1) 치료 시 또는 그 후 진행된 SCC를 갖는 대상체에서 T-세포 반응을 유도하기 위해 선천성 고친화도 자연 살해(haNK) 세포 치료법을 아데노바이러스 및 효모-기반 백신과 조합하는 분자적으로 확인된 통합 면역치료법.
실시예 II에서 사용되는 치료 조성물 및 방식에는 아래에서 표 2에 나타낸 바와 같은 다양한 생물학적 분자 및 조성물이 포함된다.
본 실시예에서의 치료는 백금-기반 화학치료법 및 항-PD-1/PD-L1 치료법으로 이전에 치료받았고, 그러한 치료 시 상에서 또는 그 후 종양이 진행된 환자에게 제공된다. 본 실시예에서의 치료는 후술되는 바와 같이, 유도상 및 유지상의 2개 상으로 수행된다. 대상체는 최대 1년 동안 유도 치료를 계속한다. 유도상에서 완전 반응(CR)을 보인 대상체가 연구의 유지상으로 들어간다. 1년째 진행 중인 안정한 질병(SD) 또는 진행 중인 부분 반응(PR)을 경험하는 대상체가 유지상으로 들어갈 수 있다. 대상체는 최대 1년 동안 연구의 유지상에서 유지될 수 있다. 대상체가 PD 또는 허용 불가능한 독성(용량 감소로 교정되지 않음)을 경험하거나, 동의를 철회할 때까지, 또는 더 이상 대상체의 최대 관심이 치료를 계속하는 것이 아닌 경우, 치료는 유지상에서 계속된다. 유도상 및 유지상 둘 모두를 포함하는 연구 치료 상에서의 시간은 최대 2년이다.
탐색적 종양 분자 프로파일링을 본 연구 상에서 치료 전, 치료 시작 8주 후, 및 가능한 연장 유도상 및 유지상 동안(반응에 따라) 수집되는 샘플 상에서 수행한다. 별도의 혈액 튜브를 유도상에서 6주마다 그리고 유지상에서 8주마다 탐색적 면역학 및 ctDNA/ctRNA 분석을 위한 일상적 채혈 동안 수집한다.
스크리닝 시 종양을 평가하고, 유도상 동안 8주마다 그리고 유지상 동안 12주마다 고형 종양에서의 반응 평가 기준(RECIST)에 따라 표적 및 비-표적 병소의 전산화 단층촬영(CT), 자기 공명 영상(MRI), 또는 양전자 방출 단층촬영-전산화 단층촬영(PET-CT)에 의해 종양 반응을 평가한다.
전향적 종양 분자 프로파일링을 수행하여 HER2 발현 및 RAS 돌연변이 상태에 대한 정보를 확인하고, ETBX-021 및 GI-4000이 투여될 것인지 여부를 결정하기 위해 사용할 것이다. ETBX-021 및 GI-4000 투여는 종양 분자 프로파일링으로부터의 결과가 나오자마자 개시될 수 있다. 모든 대상체는 이들의 종양 분자 프로파일과 무관하게 모든 다른 제제를 수여받는다. 전향적 종양 분자 프로파일링을 또한 본 연구에서 치료 전에 수집된 FFPE 종양 조직 및 전혈(종양 조직에 대해 대상체-매칭된 정상 비교인자)에 대해 수행할 수 있다. 대상체는 이들의 종양이 HER2를 과발현하는 경우(종양 조직 1 ㎍ 당 750 아토몰 이상, 질량 분광측정과 함께 정량적 프로테오믹스에 의해 결정됨) ETBX-021을 수여받는다. 대상체는 이들의 종양이 전체 게놈 서열분석에 의해 결정되는 바와 같이, 특정 RAS 돌연변이에 대해 양성인 경우 GI-4000을 수여받는다.
본 실시예에서의 치료 요법은 유도상 및 유지상의 2개 상이다. 유도상의 목적은 종양 세포에 대한 면역 반응을 자극하고 종양 미세환경에서 면역억제를 경감시키는 것이다. 유지상의 목적은 종양 세포에 대해 지속되고 있는 면역계 활성을 유지하여 내구성 있는 치료 반응을 생성하는 것이다.
유도상: 유도상에서의 치료는 하기와 같이 치료 요법에 나타낸, 1년의 최대 치료 기간 동안 반복되는 3주 주기로 구성된다:
1일, 3주마다: 베바시주맙(5 ㎎/㎏ IV); 류코보린(20 ㎎/㎡ IV 볼루스), Nab-파클리탁셀(125 ㎎ IV), 시스플라틴(1시간에 걸쳐 40 ㎎/㎡ IV).
1일 내지 5일, 3주마다: 5-FU(85시간 내지 96시간에 걸쳐 1,500 ㎎/㎡ 연속 IV 주입), 사이클로포스파미드(25 ㎎, 구강을 통해[PO], 1일 2회[BID])
5일(± 1일), 3주기에 대해서는 3주마다, 이어서 이후 9주마다: ETBX-011, ETBX-021, ETBX-051, 및 ETBX-061(1 × 1011개 바이러스 입자[VP]/백신/용량, 피하[SC]).
ETBX-021이 상술된 바와 같이 투여될 것인지 여부를 전향적 종양 분자 프로파일링으로 결정할 수 있음이 이해되어야 한다.
8일: 알독소루비신 HCl(30분에 걸쳐 80 ㎎/㎡ IV), 시스플라틴(1시간에 걸쳐 20 ㎎/㎡ IV), SBRT(8 Gy 이하, 정확한 선량은 방사선 종양학자가 결정함; 처음 2주기만), 및 세툭시맙(250 ㎎/㎡ IV) 또는 네시투무맙(400 ㎎ IV). 세툭시맙은 두경부 편평 상피 세포 암종(HNSCC)을 갖는 대상체에 투여될 것인 반면 네시투무맙은 편평 상피 비-소세포 폐암(NSCLC)을 갖는 대상체에 투여될 것임이 주지된다.
8일 내지 12일, 3주마다: 사이클로포스파미드(25 ㎎ PO, 매일[QD]).
9일, 3주마다: 아벨루맙(1시간에 걸쳐 10 ㎎/㎏ IV), ALT-803(haNK 주입의 적어도 30분 전 10 ㎍/㎏ SC), haNK(2 × 109개 세포/용량 IV).
11일, 3주마다: haNK(2 × 109개 세포/용량 IV).
11일, 3주기 동안 3주마다 그리고 이후 9주마다: GI-4000, GI-6207, GI-6301(40 효모 단위[YU]/백신/용량 SC). 상술된 바와 같이 GI-4000이 투여될 것인지 여부를 전향적 종양 분자 프로파일링으로 결정할 것이다.
15일, 3주마다: SBRT(8 Gy 이하, 정확한 선량은 방사선 종양학자가 결정함; 처음 2주기 동안만).
16일, 3주마다: ALT-803(10 ㎍/㎏ SC, haNK 주입의 적어도 30분 전), haNK(2 × 109개 세포/용량 IV), 세툭시맙(250 ㎎/㎡ IV) 또는 네시투무맙(400 ㎎ IV).
18일, 3주마다: haNK(2 × 109개 세포/용량 IV).
유지상 : 유지상의 기간은 유도상에서의 마지막 치료 완료 후 최대 1년일 것이다. 유지상은 하기와 같이 치료 요법에 나타낸, 반복되는 2주 주기로 구성될 것이다.
1일, 2주마다: 알독소루비신 HCl(30분에 걸쳐 60 ㎎/㎡ IV), 베바시주맙(5 ㎎/㎏ IV), Nab-파클리탁셀(100 ㎎ IV).
1일 내지 5일, 2주마다: 카페시타빈(650 ㎎/㎡ PO BID).
1일 내지 5일 및 8일 내일 12일, 2주마다: 사이클로포스파미드(25 ㎎ PO BID).
2일, 2주마다: 아벨루맙(1시간에 걸쳐 10 ㎎/㎏ IV), 세툭시맙(250 ㎎/㎡ IV) 또는 네시투무맙(400 ㎎ IV), ALT-803(10 ㎍/㎏ SC)(haNK 주입의 적어도 30분 전), haNK(2 × 109개 세포/용량 IV). 세툭시맙은 HNSCC를 갖는 대상체에 투여될 것인 반면 네시투무맙은 편평 상피 NSCLC를 갖는 대상체에 투여될 것이다.
5일(± 1일), 이후 8주마다: ETBX-011, ETBX-021, ETBX-051, ETBX-061(1 × 1011개 VP/백신/용량 SC), GI-4000, GI-6207, GI-6301(40 YU/백신/용량 SC), Ad-5 기반 백신 투여 2시간 후.
본 발명자들은 임의의 특정 이론에 구애받고자 하지 않고, 저용량, 규칙적인 화학치료법(LMDC), 베바시주맙, 세툭시맙 또는 네시투무맙, 암 백신, 저선량 방사선 치료법, IL-15 수퍼작용제, NK 세포 치료법, 및 체크포인트 억제제를 조합하는 상기 치료 요법이 면역원성 세포 사멸(ICD)을 최대화하고 암 세포에 대한 선천성 및 적응 면역 반응을 강화하고 유지할 수 있음을 고려한다. 구체적으로, 본 발명자들은 이러한 치료 요법이 1) 종양 미세환경에서 면역억제를 경감시키고, 2) ICD 신호를 유도하고 조율하며, 3) 수지상 세포 및 T 세포를 컨디셔닝하고, 4) 선천성 면역 반응을 증강시키고, 5) 면역 반응을 유지함으로써 면역편집 탈출상을 방해할 수 있음을 고려한다.
보다 구체적으로, 본 발명자들은 저선량 방사선 치료법이 종양 미세환경에서 면역억제에 기여하는 Treg, MDSC, 및 M2 대식구의 밀도를 감소시킬 수 있으므로 종양 미세환경에서의 면역억제가 경감될 수 있음을 고려한다. 베바시주맙은 또한 종양 미세환경에서의 형태학적 변화를 유도하여 림프구 수송을 촉진시키는 데 기여한다. LDMC 및 저-선량 방사선 치료법이 종양 세포의 항원성을 증가시킬 수 있으므로 ICD 신호를 유도하고 조율할 수 있다. 또한, 베바시주맙은 TME를 변경하며, 이는 보다 효율적인 항원-특이적 T-세포 반응을 허용하고, 종양 세포를 ICD에 보다 민감하게 만든다. 또한, 세툭시맙, 네시투무맙, 및 아벨루맙을 사용하여 ADCC 및 세포독성 T-세포 활성을 증강시킬 것이다.
본 발명자들은 수지상 세포 및 T 세포가 종양-특이적 세포독성 T-세포 반응을 증강시키는 IL-15 수퍼작용제 및 암 백신에 의해 컨디셔닝될 수 있음을 추가로 고려한다. 또한, 선천성 면역 반응은 선천성 면역계를 강화시킬 수 있는 NK 세포 치료법 및 내인성 및 도입된 NK 세포의 활성을 증강시킬 수 있는 IL-15 수퍼작용제에 의해 증강시킬 수 있다. 저분획화-선량 방사선 치료법은 종양 세포 NK 리간드를 상향 조절하여 NK 세포의 종양 세포독성을 증강시킬 수 있다. 마지막으로, 면역 반응은 장기 항암 면역 반응을 촉진시킬 수 있는 체크포인트 억제제에 의해 유지될 수 있다. 따라서, 종양 성장을 가능하게 하는 별개이지만 상보적인 기전을 동시에 표적화하는 제제를 조합함으로써, 치료 요법은 항암 활성을 최대화하고 치료에 대한 반응 기간을 연장시키는 것을 목표로 한다.
본 발명자들은 백신 성분, 세포독성 세포 성분, 및/또는 알독소루비신을 사용하는 이러한 조합 치료 및 치료 요법이 전이된 암 진단을 받은 일부 환자의 종양을 치료하는 데 효과적임을 발견하였다. 일 예에서, 간 및 폐로 전이한 췌장암으로 진단받고, 이전에 표준 화학치료법이 실패한 35세 남성 환자를 13주기 동안 NANT 암 백신 및 세포독성 면역 세포(처음에 aNK로 이후 냉동 보존된 haNK로)의 조합 치료로 치료하였다. 환자의 혈중 탄수화물 항원(CA19-9) 수준을 치료 이전 및 치료 전반에 걸쳐 결정하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, CA19-9 수준은 약 320일의 치료 동안 약 750에서 약 220으로 유의미하게 감소하였다. 환자는 또한 10 lbs의 체중이 늘었고 통증이 없는 상태로 유지되었다. 또한, 종양의 크기는 치료 개시 이래 6.5개월 동안 감소되었다. 치료 동안 용량-제한 독성(DLT)은 관찰할 수 없었다.
또 다른 예에서, 췌장암으로 진단받고 이전에 표준 화학치료법이 실패한 50세 여성 환자를 12주기 동안 NANT 췌장암 백신 및 세포독성 면역 세포(초기에 aNK로 이후 냉동 보존된 haNK로)의 조합 치료로 치료하였다. 환자의 혈중 탄수화물 항원(CA19-9) 수준을 치료 이전 및 치료 전반에 걸쳐 결정하였다. 도 2에 나타낸 바와 같이, CA19-9 수준은 약 220일의 치료 동안 약 1300에서 약 220으로(표준화된 값으로 129에서 34로, 50% 초과) 유의미하게 감소하였다. 환자는 또한 12 lbs의 체중이 늘었고 통증이 없는 상태로 유지되었다. 치료 동안 용량-제한 독성(DLT)은 관찰할 수 없었다.
또 다른 예에서, 간으로 전이한 췌장암으로 진단받고 이전에 표준 화학치료법이 실패한 63세 남성 환자를 8주기 동안 NANT 췌장암 백신(예컨대, 임상 시험 식별자 NCT03136406 참고) 및 세포독성 면역 세포(초기에 aNK로 이후 냉동 보존된 haNK로)의 조합 치료로 치료하였다. 환자의 혈중 CEA 수준을 치료 이전 및 치료 전반에 걸쳐 결정하였다. 도 3에 나타낸 바와 같이, CEA 수준은 약 260일의 치료 동안 약 450에서 약 200으로(표준화된 값으로 45에서 20으로, 50% 초과) 유의미하게 감소하였다. 환자는 통증이 없는 상태로 유지되었다. 치료 동안 용량-제한 독성(DLT)은 관찰할 수 없었다.
또 다른 예에서, 간 및 폐로 전이한 췌장암으로 진단받고, 이전에 표준 케어 화학치료법이 실패한 66세 여성 환자를 4주기 동안 NANT 췌장암 백신 및 세포독성 면역 세포(냉동 보존된 haNK)의 조합 치료로 치료하였다. 환자의 혈중 탄수화물 항원(CA19-9) 수준을 치료 이전 및 치료 전반에 걸쳐 결정하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, CA19-9 수준은 약 85일의 치료 동안 약 1100에서 약 650으로 유의미하게 감소하였다. 치료 동안 용량-제한 독성(DLT)은 관찰할 수 없었다. 환자는 또한 치료 8주차에 RECIST에 따라 종양 크기의 23% 감소를 나타내었다.
또 다른 예에서, 간 및 복막으로 전이한 췌장암으로 진단받고, 이전에 표준 케어 화학치료법이 실패한 40세 남성 환자를 17주기 동안 FOLFIRINOX(5-FU, 류코보린, 이리노테칸, 및 옥살리플라틴) 및 1주기 동안 NANT 췌장암 백신 및 세포독성 면역 세포(냉동 보존된 haNK)의 조합 치료로 치료하였다. 환자의 혈중 탄수화물 항원(CA19-9) 수준을 치료 이전 및 치료 전반에 걸쳐 결정하였다. 도 5에 나타낸 바와 같이, CA19-9 수준은 약 150일의 치료 동안 약 1400에서 약 100으로 유의미하게 감소하였다. 치료 동안 용량-제한 독성(DLT)은 관찰할 수 없었다.
또 다른 예에서, (HPV 이력을 갖는) HNSCC로 진단받은 56세 남성. 환자를 처음에 시스플라틴 및 방사선으로, 이후 펨브롤리주맙 및 니볼루맙으로 치료하였다. 환자를 6주기 동안 실시예 II에 나타낸 바와 같은 치료 요법으로 치료하였다. 도 6(왼쪽이 치료 후임) 및 도 7(오른쪽이 치료 후임)에 나타낸 바와 같이, 방사선 조사를 받지 않은 신장 표적 병소의 크기는 치료 8주차에 46%만큼 감소되었다(도 6에서 화살표로 나타내고, 도 7에서 점 표시 영역으로 나타낸 바와 같음).
일부 구현예에서, 본 발명의 소정 구현예를 설명하고 청구하기 위해 사용되는 성분, 특성, 예컨대, 농도, 반응 조건 등의 양을 표현하는 수는 일부 경우에서 용어 "약"으로 수식되고 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서 일부 구현예에서, 기재된 설명 및 첨부된 청구범위에 나타낸 수치 파라미터는 특정 구현예에 의해 수득하고자 하는 요망되는 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 일부 구현예에서, 수치 파라미터는 보고되는 유효 숫자의 수를 고려하고 일반적인 반올림 기법을 적용하여 해석되어야 한다. 본 발명의 일부 구현예의 광의의 범위를 나타내는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 구체 실시예에 나타낸 수치값은 실시 가능하도록 정확히 보고한다. 본 발명의 일부 구현예에서 제시되는 수치값은 이의 각 평가 측정에서 확인되는 표준 편차로부터 필연적으로 생기는 소정 오차를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 어구 "A 및 B 중 적어도 하나"는 'A' 및 'B'의 성질과 무관하게, 'A' 및/또는 'B'를 나타내려는 것이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 'A'는 별개의 단일 종일 수 있는 반면, 다른 구현예에서 'A'는 'A'로 표시되는 속 내의 단일 종을 나타낼 수 있다. 마찬가지로 일부 구현예에서, 'B'는 별개의 단일 종일 수 있는 반면, 다른 구현예에서 'B'는 'B'로 표시되는 속 내의 단일 종을 나타낼 수 있다.
본원에서의 설명 및 후술되는 청구범위 전반에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 문맥 상 명확히 달리 나타내지 않는 한, 단수 용어의 의미에는 복수의 참조물이 포함된다. 또한, 본원의 설명에서 사용되는 바와 같이, "에서"의 의미에는 문맥 상 명확히 달리 나타내지 않는 한, "에서" 및 "상에서"가 포함된다. 본원에서 값의 범위의 언급은 단순히 그 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 나타내는 약식 방법으로 작용하려는 것이다. 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 범위 내의 각각의 개별 값은 본원에서 개별적으로 언급된 바와 같이 본 명세서에 포함된다.
본원에 기재되는 모든 방법은 본원에서 달리 나타내거나 문맥 상 달리 명확히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에서 소정 구현예에 관해 제공되는 임의의 모든 예, 또는 예시적 언어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단순히 본 발명을 더 잘 예시하기 위한 것이며 달리 청구되는 본 발명의 범위에 제한을 두려는 것이 아니다. 본 명세서의 어떤 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 청구되지 않는 요소를 시사하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
이미 기재된 것들 이외에 더 많은 개질이 본원에서 본 발명의 개념으로부터 벗어나지 않고 가능함이 당업자에게 자명해야 한다. 따라서, 본 발명의 주제은 첨부되는 청구범위의 정신을 제외하고는 제한되지 않아야 한다. 또한, 본 명세서 및 청구범위 둘 모두를 해석하는 데 있어서, 모든 용어는 문맥과 일치하는 가장 광의의 가능한 방식으로 해석되어야 한다. 특히, 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 비-배타적인 방식으로 요소, 성분, 또는 단계를 나타내어, 나타낸 요소, 성분, 또는 단계가 존재하거나, 이용되거나, 명시적으로 나타내지 않는 다른 요소, 성분, 또는 단계와 조합될 수 있음을 시사하는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서의 청구범위가 A, B, C ... 및 N으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것들 중 적어도 하나를 나타내는 경우, 텍스트는 A + N, 또는 B + N 등이 아닌 군으로부터의 하나의 요소만을 필요로 하는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (10)
- 종양이 있는 환자의 치료를 위해 항원 수준(antigen level) 감소에 사용하기 위한 면역 치료 조성물로서, 면역 치료 조성물은 브라큐리(brachyury), MUC1, 및 CEA을 인코딩하는 아데노바이러스 벡터(adenoviral vector)들을 포함하는 백신 성분, NK92 세포들을 포함하는 세포독성 세포 성분, 및 ALT803을 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 세포독성 세포 성분이 항체 또는 체크포인트 억제를 방해하거나 하향 조절하는 단백질과 커플링되는 조성물.
- 제2항에 있어서, 항체가 성장 인자 수용체, 혈관 성장 수용체, 면역 체크포인트 억제제, 종양 관련 항원, 종양 특이적 항원, 또는 종양-특이적 및 환자-특이적 네오에피토프 중 적어도 하나에 특이적으로 결합하는 조성물.
- 제2항에 있어서, 체크포인트 억제를 방해하거나 하향 조절하는 단백질이 CTLA-4, PD-1, TIM1 수용체, 2B4, 또는 CD160의 항체 또는 길항제인 조성물.
- 제1항에 있어서, 백신 성분 및 세포독성 세포 성분이 환자에 공동-투여되도록 제형화되는 조성물.
- 제1항에 있어서, 백신 성분 및 세포독성 세포 성분이 환자에게 개별적으로 투여되도록 제형화되는 조성물.
- 제1항에 있어서, 환자가 이전의 백금-기반 화학치료법 및 항-PD-1/PD-L1 치료법 중 적어도 하나의 병력을 갖는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 종양은 전이성 편평 상피 세포 암종(Squamous Cell Carcinoma, SCC)인 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 NK92 세포들은 고친화도 NK(hank) 세포들인 조성물.
- 제1항에 있어서, 브라큐리, Ras, 및 CEA를 발현시키는 효모 벡터들을 포함하는 백신 성분을 더 포함하는 조성물.
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