CN101262876A - 用taci-ig融合分子治疗b细胞恶性肿瘤的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供治疗B细胞恶性肿瘤，包括非霍奇金淋巴瘤的方法和组合物，包括给予需要此种治疗的患者有效量的TACI－Ig融合分子以抑制BlyS和APRIL的诱导增殖功能。

Description

用TACI-IG融合分子治疗B细胞恶性肿瘤的方法
交叉参考相关的专利申请
本申请要求2005年8月9日提交的美国临时申请序列号No.60/706,912的优先权，该专利申请的内容纳入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及治疗疾病和失调，包括过度增殖性疾病、癌症、炎症疾病或免疫系统疾病的方法和组合物，包括给予TACI-Ig融合蛋白以阻断TNF家族生长因子的功能。
发明背景
BLyS配体/受体家族
已鉴定到三种受体，即TACI(跨膜激活剂或钙调亲环素配体相互作用分子)、BCMA(B细胞成熟抗原)和BAFF-R(B细胞激活因子受体，属于TNF家族)对两种生长因子(BlyS，B淋巴细胞刺激剂)和APRIL(增殖诱导配体)具有独特的结合亲和力(Marsters等，Curr Biol 2000，10(13)：785-788；Thompson等，Science 2001，293：21 08-2111)。TACI和BCMA既能结合BLyS也能结合APRIL，而BAFF-R看来只能高亲和力结合BLyS(Marsters等，Curr Biol 2000，10(13)：785-788；Thompson等，Science 2001，293：21 08-2111)。因此，BLyS能通过所有这三种受体传递信号，而APRIL看来只能通过TACI和BCMA传递信号。此外，已在得自全身性免疫风湿病患者的血清样品中鉴定到BLyS和APRIL的循环性异质三聚体复合物(三个蛋白的集聚，含有Blys和APRIL各自的一个或二个拷贝)，并显示其能在体外诱导B细胞增殖(Roschke等196397-1，J Immunol 2002；169：4314-4321)。但在所有这三种受体的Ig融合蛋白中，只有TACI-Fc5能够阻断此异质三聚体复合物的生物学活性(Roschke等，J Immunol 2002；169：4314-4321)。
BLyS和APRIL是B细胞成熟、增殖和存活的强效刺激剂(Gross等，Nature 2000，404：995-999；Gross等，Immunity 2001，15(2)：289-302；Groom等，J Clin Invest 2002，109(1)：59-68)。BLyS和APRIL可能是自身免疫疾病，尤其是那些涉及B细胞的自身免疫疾病持续存在所必需的。表达高水平BLyS的基因工程转基因小鼠发生免疫细胞疾病并显示具有类似于系统性红斑狼疮患者所见到的症状(Cheson等，Revised guidelines for diagnosisand treatment，Blood 1996，87：4990-4997；Cheema等，Arthritis Rheum 2001，44(6)：1313-1319)。类似地，在得自SLE患者和类似类风湿关节炎等多种自身免疫疾病的其他患者的血清样品中检测到BLyS/APRIL水平升高(Roschke等J Immunol 2002，169：4314-4321；Mariette X，Ann Rheum Dis 2003，62(2)：168-171；Hahne等，J Exp Med 1998，188(6)：1185-1190)，将BLyS和/或APRIL与B细胞介导疾病的这种相关性从动物模型延伸至人类。
B-细胞肿瘤
B细胞肿瘤包括一群临床症状表现和对治疗反应有所不同的异质淋巴增殖性癌瘤。可通过肿瘤的组织学分类，疾病病期，和先前接受的治疗以合理的精确度预测其整体预后。临床结局通常与疾病的整体(恶性)等级相关。B细胞肿瘤所占据的疾病谱范围包括通常长达数年的无痛慢性淋巴细胞白血病到时间短得多的高度侵袭性淋巴瘤。虽然最终不能治愈，但无痛性B细胞瘤倾向于具有相对良好的预后、和中等的十年存活期。
可采用强化的联合化疗方案治疗更具侵袭类型的B细胞肿瘤，大约一半患者可存活至少5年。虽然在治疗方案中增加利妥昔单抗TM(rituximabTM)通常能改善临床结果，但在最初治疗后的头两年中B细胞瘤经常复发。如果此病的组织学维持低等级(恶性)，重复治疗通常能实现病情缓解。不幸的是，患有或转变为侵袭性B细胞瘤的患者预后更差且没有可用药物。因此，该领域长期以来需要开发治疗B细胞瘤，包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的更有效方法。
发明概述
本发明涉及治疗B细胞肿瘤的方法。本发明方法包括给予患者包含人免疫球蛋白恒定区和能结合BLyS和/或APRIL的TACI胞外结构域或其片段的组合物。
在一实施方案中，本发明方法包括用含有保持了结合BLyS和/或APRIL的能力的TACI胞外结构域或其任意片段的TACI-Ig融合分子治疗B细胞瘤，包括非霍奇金淋巴瘤。
在另一实施方案中，本发明方法包括给予患者包含人免疫球蛋白恒定链和能结合BLyS和/或APRIL的TACI胞外结构域或TACI胞外结构域片段的融合蛋白，治疗非霍奇金淋巴瘤。TACI胞外结构域的一个优选片段含有一个或两个半胱氨酸重复基序。另一优选片段为含有TACI胞外结构域30-110位氨基酸的片段。还有另一优选片段为含有TACI胞外结构域1-154位氨基酸的片段(SEQ ID NO：1)。
在另一实施方案中，本发明方法包括给予患者含有融合多肽TACI-Fc5的组合物治疗非霍奇金淋巴瘤。该融合多肽TACI-Fc5含有SEQ ID NO：2所示序列的人免疫球蛋白恒定区Fc5和SEQ ID NO：1所示序列的TACI胞外结构域。
在另一实施方案中，本发明方法包括给予患者含有SEQ ID NO：2所示序列的人免疫球蛋白恒定区和能结合BLyS和/或APRIL并且与SEQ ID NO：1所示序列至少50％相同，优选至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或99％相同的多肽的融合多肽，治疗非霍奇金淋巴瘤。
可用本发明方法通过给予患者含人免疫球蛋白恒定链和能结合BLyS和/或APRIL的TACI胞外结构域或TACI胞外结构域片段的融合多肽，治疗其它B细胞恶性肿瘤。这些B细胞恶性肿瘤包括但不限于：急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、成髓细胞白血病、前髓细胞白血病、髓单核细胞白血病、单核细胞红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性淋巴细胞白血病、真性红细胞增多症、霍奇金病、多发性骨髓瘤和瓦尔登斯特伦(氏)巨球蛋白血症。
在一优选实施方案中，本发明方法包括按病人每公斤体重0.01-10mg的量给予非霍奇金淋巴瘤患者TACI-Ig融合蛋白分子。可间隔预定的时间反复给予TACI-Ig融合分子。优选在四周时间内给予该分子至少5次。首次用TACI-Ig融合多肽治疗后可再给予该多肽至少两周，每周一次，更优选再每周给予该多肽2-30周。
按照本发明的方法，可皮下、口服或静脉内给予非霍奇金淋巴瘤患者TACI-Ig融合多肽并任选与其它药物联用。这些药物包括但不限于：二磷酸盐化合物、促红细胞生成素、粒细胞生长因子、粒细胞集落刺激因子、治疗疼痛的药物、美法仑(苯丙氨酸氮芥)、长春新碱、羟基柔红霉素、沙立度胺和核苷类似物。
在本发明一实施方案中，TACI-Ig与硼替佐米(bortezomib)联合给药。TACI-Ig给药剂量如上所述，硼替佐米剂量为约1.3mg/m2每周两次给药两周，然后休息十天。这代表一轮治疗。任选可静脉内给予硼替佐米。如上对单用TACI-Ig治疗所述一样监测治疗反应，并且可给予更多轮TACI-Ig和/或硼替佐米治疗。可给予上述剂量的TACI-Ig，或给予较低剂量并联用本文所述剂量或较低剂量的硼替佐米。TACI-Ig和硼替佐米可以同时给药，或给予TACI-Ig后给予一轮硼替佐米，或给予一轮硼替佐米后给予一轮TACI-Ig进行交替给药。可重复这种给药。
可将TACI-Ig给予对用其它治疗方法，包括但不限于用硼替佐米治疗已耐药或无反应的患者。
本发明的这些和其它实施方案将在下文中作更详细描述。
附图的简要说明
图1.TACI-Fc5治疗的剂量递增决策树图；
图2.可皮下注射TACI-Ig分子的患者肌体表面区域图；
图3.SEQ ID NO：1；
图4.SEQ ID NO：2。
发明详述
虽然能以多种形式实施本发明，但以下描述的多个实施例所公开的内容应理解成是本发明的示范例，而不应认为是将本发明(的范围)限制于所阐述的具体实施方式。提供的标题只是为了方便而不构成以任何形式限制本发明。任何标题下阐述的实施方案可与其它标题下阐述的实施方案相结合应用。
除非另有特别指出，本申请书中所用各种特定范围内的数值，都是大约值，就如同所述范围内的最小值与最大值都带前置词“约”。以这种方式，可采用略高于或低于所述范围的变化值来获得与采用所述范围内值相同的结果。对于药物科学领域或与所述范围或元素相关领域的技术人员而言，当本文所用的术语“约”和“大约”指数值时具有它们的共同和常规含意。而且，公开的范围意指包括介于所述最小值与最大值之间各值的连续范围，以及其构成的任何范围。
本发明是关于通过抑制BlyS和/或APRIL与它们受体的相互作用缓解患者造血细胞异常增殖的方法。具体说，本发明方法所用的抑制剂包含有：1)含与TACI胞外结构域或其片段至少部分相同的结构域并能结合BlyS和/或APRIL的多肽和2)人免疫球蛋白恒定链。本发明方法所用的融合分子包含人免疫球蛋白恒定链和能结合BlyS和/或APRIL配体并与TACI胞外结构域至少50％序列相同、优选60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％序列相同的多肽。美国专利Nos 5,969,102、6,316,222、6,500,428与序列号为Nos.09/569,245和09/627,206的美国专利申请(其全部内容纳入本文作为参考)公开了TACI胞外结构域以及能与TACI的配体(包括BlyS和APRIL)相互作用的TACI胞外结构域特定片段的序列。TACI胞外结构域的一优选片段含有一个或两个半胱氨酸重复基序。另一优选片段是含TACI胞外结构域30-110位氨基酸的片段。还有另一优选片段是含TACI胞外结构域(SEQ ID NO：1)1-154位氨基酸的片段。
本发明方法所用的其它融合分子包括：人免疫球蛋白恒定链与完整TACI胞外结构域或其直系同源物的融合蛋白，或人免疫球蛋白恒定区与能结合BlyS和APRIL配体的TACI胞外结构域片段的融合蛋白。本发明方法所用融合蛋白的任何一种都可称为TACI-Ig融合蛋白。
TACI-Fc5是本发明方法所用的一种TACI-Ig融合分子。TACI-Fc5是包含约1-154位氨基酸(SEQ ID NO：1)的受体TACI的胞外配体结合部分和经修饰的人IgG Fc部分Fc5(SEQ ID NO：2)的重组融合多肽。可用于本发明方法的其它TACI-Ig分子包括含SEQ ID NO：2序列的多肽和能结合BlyS并与SEQ ID NO：1至少50％相同，优选60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％相同的多肽的融合分子。
本发明的实施方案包括用TACI-Ig融合分子治疗非霍奇金淋巴瘤的方法。可用本发明方法治疗的其它血液恶性肿瘤包括：白血病(急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、成髓细胞白血病、前髓细胞白血病、髓单核细胞白血病、单核细胞红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性淋巴细胞白血病、真性红细胞增多症)，淋巴瘤(霍奇金病、多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和重链病)；自身免疫疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮，或减少与这些疾病相关的循环性成熟B细胞、免疫球蛋白分泌细胞和可溶性免疫球蛋白。
实施方案还包括给予患者融合分子的治疗方法，所述融合分子包含人免疫球蛋白恒定区和能结合BlyS和/或APRIL的TACI胞外结构域片段的多肽。
可口服、静脉内或皮下给予患者TACI-Ig融合分子。
可将本发明方法所用的TACI-Ig制剂制备成冷冻的无菌等渗溶液并贮藏。这种制剂可包括其它活性成分和赋形剂，例如氯化钠、磷酸盐缓冲液和氢氧化钠或O-磷酸(pH＝6.0)。TACI-Ig可联合其它药物给予患者。这些药物包括但不限于二磷酸盐化合物、促红细胞生成素、粒细胞生长因子、粒细胞集落刺激因子和治疗疼痛的药物。本发明方法可与其它治疗B细胞肿瘤的方法联用。其它治疗方法包括但不限于化疗、放疗和基因治疗。TACI-Ig制剂可以先于其它治疗方法给药、同时给药或更优选之后给药。
TACI-Fc5显示在体外能抑制BlyS激活B细胞的增殖。用TACI-Fc5治疗小鼠导致B细胞发育的部分阻滞，但对骨髓中的前体B细胞和包括外周血T细胞、单核细胞和中性粒白细胞的其它细胞谱系影响极小。经工程改造能在血液中过量表达可溶形式TACI受体的转基因小鼠，产生的成熟B细胞较少并显示循环抗体水平降低。TACI-Fc5转基因小鼠的胸腺、骨髓和肠系膜淋巴结中细胞数量正常。其胸腺、淋巴结和脾脏中的T细胞群也无显著差别(Gross等，Immunity 2001，15(2)：289-302)。
此外，无论在对抗原的初次免疫应答还是二次免疫应答期间给予TACI-Ig均能抑制小鼠免疫应答所产生的抗原特异性抗体。在这些研究中，离体抗原攻击时没有观察到对T细胞应答有影响。在系统性红斑狼疮的动物模型中，用TACI-Ig融合蛋白治疗能有效限制此病的发生和发展(Gross等，Nature 2000，404：995-999)。类似地，在胶原诱导关节炎的小鼠模型中，TACI-Ig能抑制胶原特异抗体的产生和减少炎症发生率和疾病发生率(Gross等，Immunity 2001，15(2)：289-302)。
可在四周治疗时间内重复给予患者含TACI-Ig融合分子的组合物。例如，患者在这期间可按表5所示的时间表接受5次皮下注射TACI-Ig分子。这四周治疗之后，进行四周随访(表5)。实施例3提供了该方法的更多细节。
表5：用TACI-Ig融合分子治疗的方案
Figure A20068002962800101
1每次TACI-Fc5给药前获取生命体征。在1小时、2小时、4小时和8小时获取第一剂TACI-Fc5的给药后生命体征。所有其它后继给药在1小时和2小时获取生命体征。
2治疗前21天以内进行CT和PET扫描筛检；56天的5天内进行重分期研究。参见疾病肿瘤负荷特异性指标检测和骨髓评价(如有指出)的试验操作手册。
3给药前(pre-dose)1天2小时、4小时和8小时，之后在24小时(第2天)，48小时(第3天)，72小时(第4天)，168小时(第7天)，336小时(第14天)，672小时(第28天)，和1008(第42天)。第二次给药(168小时，第7天)前，第三次给药(336小时，第14天)前和第五次给药(672小时，第28天)前的值为设计的低谷浓度。
4如果获得知情同意并且研究人员认为适当。试验操作手册概括说明了组织收集和试验的程序。
5试验操作手册罗列要收集的研究药效学的其它标记：游离APRIL和BlyS及BlyS/TACI Fc5复合物的血清水平。
6随访对象的淋巴细胞和免疫球蛋白类型是否恢复至治疗前基线水平或绝对淋巴细胞计数＞800/mm3，IgG＞400mg/dL、IgA＞65mg/dL和IgM＞40mg/dL。在免疫力恢复的延长随访期间，记录感染的发生率、类型和严重程度。
7第85天时也收集没有进入延长研究的患者的抗TACI抗体。
对于显示病情改善或至少稳定的患者可用TACI-Ig融合分子再治疗一段时间。例如，这些患者可给予每周TACI-Ig剂量再治疗2-30周。表6提供了给予患者TACI-Ig分子的示范性延长给药方案。
表6，用TACI-Ig分子延长治疗的方案(第1部分)
Figure A20068002962800121
表6：第2部分
Figure A20068002962800131
1所有临床随访为+/-3天。
2在第12周然后在大约24周或在停药时进行重分期扫描，无论是否(whichever)第一次。参见疾病肿瘤负荷特异性指标检测和骨髓评价(如有指出)的试验操作手册。
3试验操作手册罗列要收集的研究药效学的其它标记：游离APRIL和BlyS及BlyS/TACI Fc5复合物的血清水平。
4给药对象最后一次TACI-Fc5给药后一旦完成28天安全随访淋巴细胞和免疫球蛋白类型恢复至治疗前基线水平，或绝对淋巴细胞数＞800/mm3，IgG＞400mg/dL、IgA＞65mg/dL和IgM＞40mg/dL时可退出研究。而不能达到这些水平的对象将需每月进行全血(complete blood)计数和IgG、IgA和IgM水平评估直至其记录恢复至上述水平。也记录延长随访期间的感染发生率、类型和严重程度。
给予患者的TACI-Ig融合分子用量应能有效治疗患者的疾病。此剂量范围为每kg患者体重0.01mg-10mg。可利用图1的示意图产生TACI-Ig融合分子的优化治疗剂量，将在实施例5中进一步详述。
可通过皮下注射将TACI-Ig融合分子递送到前腹壁。当给予一份剂量需要多次注射时，必须间隔数厘米注射给药，注射时间尽可能靠近。对于反复给药，建议轮换前腹壁的给药位点。如图2所示，前腹壁皮下注射时可用的区域包括：腹部右上外区、左下外区、右下外区、左上外区，中下区以及左右臀部和上臂(图2)。或者，可通过静脉内注射或口服片剂、胶囊、液体组合物或凝胶递送本发明的TACI-Ig融合分子。
本发明方法可与癌症治疗的其它方法，如化疗、放射或外科手术治疗联用。可在癌症患者完成化疗、放疗和/或外科手术治疗后给予本发明的TACI-Ig融合分子。本发明的TACI-Ig融合分子可与其它对患者有益的药物一起给予。这些药物包括但不限于：二磷酸盐化合物、促红细胞生成素、粒细胞生长因子、粒细胞集落刺激因子、治疗疼痛的药物、美法仑(苯丙氨酸氮芥)、长春新碱、羟基柔红霉素、沙立度胺和核苷类似物。
在本发明的一实施方案中，TACI-Ig联合硼替佐米给药。TACI-Ig的剂量如上所述，硼替佐米给药剂量为约1.3mg/m2每周两次给药两周，然后休息10天。这代表一轮治疗。可任选择静脉内给予硼替佐米。如上所述监测对单用TACI-Ig治疗的反应，可给予增加轮次的TACI-Ig和/或硼替佐米治疗。可按上述剂量给予TACI-Ig，或给予较低剂量的TACI-Ig并联用本文所述剂量的硼替佐米或较低剂量的硼替佐米。TACI-Ig和硼替佐米可同时给药或交替给药，即TACI-Ig给药后给予一轮硼替佐米，或给予一轮硼替佐米后给予一轮TACI-Ig。可重复此种给药。
可将TACI-Ig给予对用其它治疗方法，包括但不限于用硼替佐米治疗有耐药性或无反应的那些患者。
本说明书中所列出的所有美国专利和发表的专利申请的内容都全文纳入本文作为参考。
实施例：
以下实施例阐述了本发明的多种实施方案，但不能视为以任何方式限制本发明。
实施例1：检测TACI-Fc5在实验动物模型中的药理学、毒理学和药代动力学
在耐药宿主模型中评价TACI-Fc5，该模型提供了直接评估免疫系统功能保留状况(reserve)的机会。在TACI-Fc5治疗期间用流感病毒攻击小鼠。用作阳性对照的地塞米松导致病毒感染增加或延长。TACI-Fc5减少了循环性B细胞、总IgG和IgM、及流感特异性IgG和IgM，但不降低动物清除病毒感染的能力。
前导安全药理学研究表明，SC给予高达80mg/kg剂量的TACI-Fc5没有诱导小鼠或猴子的神经、呼吸道和心血管系统发生较大变化。80mg/kg剂量只在小鼠中观察到超警惕和运动活力(hyperalertness and locomotor activity)轻微增加，提示有微小和短暂的刺激作用，而相当于20mg/kg剂量未观察到有效作用(NOEL)。
当静脉内(IV)或皮下(SC)途径给予小鼠单剂量时，高达技术上最高可行剂量1200mg/kg的TACI-Fc5也不会诱导动物死亡或产生可察觉的全身或局部异常作用。
TACI-Fc5以240mg/kg的剂量水平经皮下途径单剂量给予猴子不导致死亡或没有任何较大的毒性作用。
根据隔天经皮下途径给予小鼠5、20和80mg/kg剂量的TACI-Fc5两周或四周所获得的结果，可以得出结论，这种化合物在小鼠中剂量高达80mg/kg时也能良好耐受。对所有剂量免疫系统都显示有与治疗作用相关的改变。这些变化包括B细胞总数和成熟B细胞数及IgG和IgM血清水平降低。脾脏和淋巴结免疫组化检测证实这种降低只限于B细胞，而T细胞数量不变。认为所有这些改变(在某些病例中与时间和剂量相关)是预期的对有反应动物给予非常高剂量TACI-Fc5后的药理学效应放大而致。总体上说，这些效应见于治疗后的2和4周，没有主要指征显示疾病随时间变化而发展。在停止治疗四周后，这些效应看来几乎完全可逆转，除了B细胞数量减少外。
为了确认B细胞调节的可逆转，在更长恢复期内进一步研究了小鼠隔天给药5和20mg/kg剂量治疗四周的效果。停止5mg/kg给药两个月后和停止20mg/kg给药4个月后B细胞总数和成熟循环B细胞数得以恢复。而且，与运载体对照相比，所有注射剂量均导致注射部位炎症变化轻微升高。
在所测试的任何剂量下：5、20或80mg/kg，每隔两天一次，连续四周，皮下注射给予猴子TACI-Fc5，不诱发较大的毒性症状。
直到包括最高检测剂量时的局部耐受性都比较满意。诱发了炎症起源部位(主要是血管周围(perivascular)单个核细胞和酸性粒细胞浸润)的与剂量相关的和可逆性轻度或中度变化，但认为其主要与局部存在外源蛋白相关。只有在高剂量下，少数动物才出现轻微或中度的亚急性炎症，其中一只动物伴有囊肿形成。
淋巴细胞亚组检测中，发现循环B细胞数减少，脾脏滤泡边缘区(已知为B细胞依赖区)组织缺损和血清总IgG和IgM水平降低。如体外和体内药效学实验所示，认为这些是TACI-FcS的药效性能所致。如故意给予高剂量测试化合物的动物毒理学研究所预期的那样，它们的程度被放大了。在停止治疗后一个月内，血清IgG和IgM水平低和脾淋巴细胞缺失显示有明显恢复倾向，而B细胞总数和成熟的循环B细胞没有显示相似现象，表明其恢复需要更长时间。
治疗期结束时(四周)，与对照组相比，高剂量(80mg/kg)的男性和女性组出现轻微的但统计学显著的总蛋白平均值减少。采用相同剂量在二周和恢复期结束时也见到这种轻微减少倾向。
给药结束时高剂量女性组的血清蛋白变化包括球蛋白减少和白蛋白百分比和a-1-球蛋白组分增加。第三组(20mg/kg)女性的a-1-球蛋白组分也显示高于对照组。
TACI-FcS的免疫原性在小鼠(只有少数雌鼠治疗期间或之后显示有低水平的循环结合抗体)和猴子(在少数动物恢复期后发现有低水平抗体)中都很低；没有证据表明二种动物存在中和抗体。
用一系列体内标准试验检测TACI-Fc5的生殖和生育毒性(雄性和雌性小鼠中进行的生育力实验，在交配前、交配中和直到植入期，经皮下途径隔天给予5、20和80mg/kg剂量)和对胚胎发育的毒性(雌小鼠和家兔胚胎发育研究，在器官发生期间经皮下途径隔天给予小鼠和家兔5、20和80mg/kg的剂量)。
小鼠生育力实验表明：与对照组相比，接受隔天20和80mg/kg剂量的TACI-Fc5后，植入前和植入后生育力的损失呈剂量相关性增加。
评价了从胚胎发育研究小鼠获得的数据，表明任何剂量未见有胚胎毒性作用，不会诱发化合物相关的胚胎畸形。
家兔胚胎发育学研究表明，此种治疗当隔天给予怀孕动物20或80mg/kg剂量治疗时，可导致剂量相关的体重增加减少和食物消耗减少。上述的母体变化与两个较高剂量下重吸收率增加和胚胎体重降低相关。
这些结果提示TACI-Fc5对小鼠胚泡植入子宫可能有影响。观察到的TACI-Fc5对母体体重增加和食物消耗的影响可能导致了观察到的在器官发生期间接受20或80mg/kg隔天注射对家兔小崽活力(litter viability)的影响，但TACI-Fc5对胚胎没有直接毒性。这两种动物的畸形并不归因于TACI-Fc5治疗。
此外，在为期两周和一个月的毒性研究中进行了雄性和雌性生殖腺和副性器官的组织学检查，经皮下途径分别隔天或隔两天给予小鼠和猴子TACI-Fc5，未见治疗相关作用的证据。
家兔局部耐受性研究表明，70mg/mL剂量的TACI-Fc5制剂经皮下途径注射时，家兔的局部耐受性良好。
在雄性小鼠静脉内或皮下途径给药的单剂量药代动力学研究中，静脉内途径为1mg/kg剂量，皮下途径为1、5、15mg/kg剂量。
评估了4小时与16小时之间的最大吸收时间(tmax)，计算出的t1/2约为40-50小时。
观察静脉推注后前30分钟内的灌注概况，静脉推注后TACI-Fc5从机体消除的半衰期为44小时。皮下给药后，1、5和15mg/kg三种剂量获得的AUCs(曲线下面积)之间比值为1∶5∶8(剂量比1∶5∶15)，提示高剂量时存在剂量比损失。
在小鼠中TACI-Fc5皮下途径给药的生物利用度在1和5mg/kg剂量时为76％和89％，但在15mg/kg剂量时低于预期值(0,42；相对于静脉内1mg/kg剂量计算)。因为未改变其表观消除半衰期，在高剂量时观察到的生物利用度低可解释为清除和分布体积的增加，或更可能是由于注射部位形成的沉淀导致吸收减少。
进行了雄猴静脉内和皮下途径给药的单剂量药代动力学研究，给雄性食蟹猴静脉内途径注射1mg/kg剂量，或皮下途径注射1、5、15mg/kg剂量。
6只雄猴分成两组，每组3只，接受两种剂量给药，两种剂量给药之间间隔两周的停药(wash-out)期。第一期治疗为1mg/kg静脉内注射(组1)和1mg/kg皮下注射(组2)，第二期治疗为5mg/kg皮下注射(组1)和15mg/kg皮下注射(组2)。
评估6小时与18小时之间的最大吸收时间(tmax)，计算出的t1/2约为120-190小时。
观察静脉推注给药后头30分钟内三分之二猴子中的灌注概况，静脉推注后TACI-Fc5从机体消除的半衰期为179±29小时。稳定状态时的分布体积(Vss)为382±82mL/kg，接近胞内液体积。
皮下给药后，AUC与(给药)剂量呈良好正比例，即1、5、15mg/kg剂量皮下给药时分别为216、1182和2732h ug/mL。皮下途径给药TACI-Fc5的生物利用度(相对于1mg/kg静脉给药计算)在低、中和高剂量时分别为0.92、1.02和0.77。因此，TACI-Fc5经皮下途径给药几乎能完全吸收。
发现所有6只猴子的第2期给药前(介于第1期1mg/kg剂量静脉或皮下给药和第2期分别5或15mg/kg剂量给药之间)样品含有低水平的TACI-Fc，这是由于两周停药期只度过了两个半衰期，不足以完全清除给予的化合物(需5个半衰期)。然而估计先前剂量对AUC的贡献只占第2期中总AUC的约2％。
静脉给药后IgG血清水平显示减少了10.2％。15mg/kg剂量皮下给药时显示有略高的作用，但1与5mg/kg剂量皮下给药之间未观察到差异(1、5和15mg/kg剂量给药后分别减少8.6％、8.4％和12.3％)。静脉给药后IgM血清水平显示减少18.0％。三种剂量皮下给药之间未见差异(1、5和15mg/kg剂量给药后分别减少23.5％、23.0％和24.2％)。
实施例2：测定健康志愿者的TACI-Fc5耐受剂量
日前正完成TACI-Fc5的第一次临床I期研究。这是一种双盲、安慰剂对照、剂量递增、连续给药研究，调查TACI-Fc5单剂量皮下给予健康男性志愿者的安全性、药代动力学和药效学。以下提供该项研究设计的概况和所得数据的小结。
第一次给予志愿者TACI-Fc5，这是一种双盲、安慰剂对照、剂量递增、连续给药研究，调查TACI-Fc5单剂量皮下给予健康男性志愿者的安全性、药代动力学和药效学。
招募四组对象。每一剂量组有一名对象随机接受安慰剂注射，其它所有对象接受TACI-Fc5注射。给药后24小时离开研究地点后，诸对象作为门诊病人按计划评估7周。通过体格检查时的发现、注射部位的疼痛、注射部位的局部耐受反应(发红、肿胀、瘀伤和搔痒)、生命体征、12-联EGGs(心电图)、实验室安全评估和不良反应的记录，监测TACI-Fc5的全身和局部耐受性。
监测给药后7周期间的药代动力学和药效学标志。可用于监测TACI-Fc5药效学作用的标志包括：用FACS分析的淋巴细胞亚组(浆细胞(CD138+)、未成熟B细胞(CD19+，IgD-)、成熟B细胞(CD19+，IgD+)、T-辅助细胞(CD5+，CD4+)、细胞毒T-细胞(CD5+，CD8+)、总T细胞(CD5+))、游离BlyS、BlyS/TACI-Fc5复合物、IgG、IgM、抗-TACI-Fc5抗体。
根据给药后三周的数据回顾，用此研究方案的运算方法指导剂量递增。四组给药剂量为：组1接受2.1mg；组2接受70mg；组3接受210mg和组4接受630mg。
结果：皮下给予健康男性志愿者剂量范围0.03-9mg/kg的单剂TACI-Fc5。利用安全性和耐受性数据与第三周时淋巴细胞亚组的FACS分析一起指导组间的剂量递增。4组研究的结果见表1所示。
表1.志愿者的划分
Figure A20068002962800201
a.各剂量水平是假设标称(nominal)体重为70kg的对象所接受的标准给药剂量。
b由于稀释错误给予组1的剂量比原计划剂量(0.3mg/kg)低10倍。回顾组1的药代动力学数据时鉴定到该错误，但在组2给药之后。
c包括一名安慰剂给药对象。
d一名志愿者在注射前退出。
各组人群和全部人群的人口统计基线特征小结见表2所示。
表2.人口统计学特征
Figure A20068002962800211
总体上说，年龄平均值+：标准差＝30.7+7.4岁，体重指数平均值为24kg/m2。所有志愿者都为白种男性。TACI-Fc5在所有组中都耐受良好。对体格检查发现、生命体征或12-联ECGs未见明显影响。
表3.迄今报告的治疗中出现不良反应的清单
Figure A20068002962800221
在一些对象的给药部位观察到短暂发红和肿胀，组3和4的所有对象都有发红。虽然注射部位反应的发生率在高剂量组中升高，但认为这与注射的体积增加(和数量)相关。
在给药后7周内报告了四十八(48)例治疗出现不良反应。其中大部分(44例，91.7％)为轻度，其余(4例，8.3％)为中等程度。此期间未见有激烈和严重的不良反应。TACI-F5c给药剂量与不良反应的发生率、强度和归因相关性之间无明显联系。迄今报告的不良反应见表3中的小结。
认为高达630mg剂量的TACI-Fc5显示了良好的耐受性，不会产生明显的安全性问题。这些数据支持了对研究对象所提出的预期剂量。
进行了TACI血清浓度实施非划区分析。采用标准取样时间进行此项初步分析。对象2、6和13具有可测定的(给药)前浓度水平，因此在分析前应从所有给药后检测值中扣除其基线浓度。皮下注射2.1、70、210和630mg单剂量后的药代动力学参数见表4中的小结。TACI-Fc5剂量为2.1mg时药物浓度接近此试验可定量的检测极限，故限制了该剂量水平数据的价值。在70mg剂量和更高时，Tmax(最大吸收时间)的范围为16-36小时，整体中位数T1/2(从此曲线的终点部分起计算)为303小时。此外，AUC(外延伸至无穷大)和Cmax以比剂量正比更大的方式增加。
Figure A20068002962800241
药效学分析表明给予单剂量70、210或630mg后七周内IgM基线水平下降。虽然小数量样品不能建立清楚的剂量反应关系，但最高剂量组IgM降低程度最大。70mg剂量组的对象显示给药后7周IgM水平向基线回复。在此时间点高剂量组的水平仍然受抑制。对IgG水平和FACS检测的淋巴细胞亚群无明显影响。
取样期间BlyS/TACI-Fc5复合物水平成比例增加，在给药后约600小时达到平台。结论是：从健康男性志愿者获得的人类数据表明TACI-Fc5是安全的，剂量高达630mg时对象也能良好耐受。在不良反应的性质、发生率和严重程度上TACI-Fc5治疗组与安慰剂组相当。在临床体格检查发现、生命体征、12-联心电图或实验室安全参数上未见明显变化。给药部位的局部耐受性良好。这些数据支持了对患有BCM的对象所提出的用量。
给予健康男性对象单剂量后，TACI-Fc5在16-20小时之间达到Tmax值，AUC以与剂量成正比方式升高，虽然Cmax的升高比剂量正比方式更快。TACI-Fc5的半衰期中位数约为300小时。观察了70、210和630mg剂量对IgM水平的药效学作用。给予单剂量TACI-Fc5后对IgG或淋巴细胞亚群无明显治疗作用。在提出的此项研究中也没有未被考虑到的已知的或预期的特别激烈或严重的危险。
实施例3：用TACI-Fc5组合物治疗非霍奇金淋巴瘤患者
在每周给予TACI-Fc5之前对患者进行临床评估。为了获得一致性，在5周治疗期间，每位患者在大约相同的时间点(±6小时)给予各持续剂量的TACI-Fc5。基线评估值定义为在即刻临近第一次TACI-F5c给药之前的评估值。将给予TACI-Fc5的第一天命名为“天数1”。在给予患者第一剂TACI-Fc5药物前完成以下程序：间隔史，间隔体格检查，VS、身高和体重(只在第一次给药时)，实验室安全试验：血液学、凝固试验、免疫球蛋白和化学，伴用的药物/程序评估，血样品采集(以e-CRF定时记录)用于：游离APRIL和BlyS、BlyS/TACI-Fc5复合物血清水平、TACI-Fc5血清浓度的PK检测，流式细胞仪细胞计数和抗TACI抗体的检测(只在第一次给药后)。
在第1、7、14、21和28天，患者皮下给予2-10mg/1kg剂量的TACI-Fc5。
完成以下给药后评估：生命体征(对于首次给予TACI-Fc5的对象，在给药后1、2、4和8小时进行VS)。TACI-Fc5后继给药的生命体征在给药后1和2小时采集样品；连续评估不良反应；和连续评估伴用的药物/程序。
在第2、3和4天完成专门的PK/PD评估。这些评估包括抽血、TACI-Fc5血清浓度的PK测定，游离APRIL和BlyS，BlyS/TACI-Fc5复合物的PD测定、淋巴细胞计数和IgG和IgM血清浓度测定。
递送完所有TACI-Fc5剂量后，在最后一次TACI-Fc5给药后四周内每周评价患者：连续评价不良反应；连续评价伴用的药物/程序；间隔询问病史，间隔进行体格检查，生命体征、实验室安全试验：血液学、凝固、免疫球蛋白和化学评估，血样品采样(以e-CRF定时记录)用于：TACI-Fc5血清浓度的PK测定，游离APRIL和BlyS、BlyS/TACI-Fc5复合物的血清水平测定，和流式细胞仪细胞计数。
第56天随访时，应在上述评估中加入以下项目：ECOG(EasternCooperative Oncology Group(Eastern协作肿瘤学分组))评分、身高和体重、尿分析、抗TACI抗体检测。在第85天收集没有参加延长研究患者的抗TACI抗体。
TACI-Fc5治疗后约28天时结合最后一次回访，进行疾病的特异性重新分期。此重新分期中疾病无发展的患者可进入延长期治疗。由于B细胞肿瘤复发方式的不可预测性，建议进行胸、腹和骨盆CT和PET扫描，即使最初并未涉及这些区域。如果在登记时疾病涉及骨髓则需抽取骨髓和活组织检查。可用外套细胞淋巴瘤原位杂交荧光试验检测疾病肿瘤负荷转移的特异性标记物，如t频率(Mariette X.，Ann Rheum Dis 2003；62(2)：168-171.Kelly等.Cancer Res 2001；60(4)：1021-1027)。
完成最后一次TACI-Fc5给药后28天作安全性随访，一旦证明淋巴细胞和免疫球蛋白类型已恢复到治疗前基线水平，或淋巴细胞绝对数＞800/mm3，IgG＞400mg/dL，IgA＞65mg/dL和IgM＞40mg/dL的患者即可正式退出研究。未能达到上述水平的患者，需每月评估全血计数和IgG，IgA及IgM水平，直到证明恢复到上述水平。
实施例4：TACI-Fc5注射程序
如果选择皮下途径递送TACI-Fc5，可将此分子经皮下注射入下图(图2)所示腹壁的每次轮换部位。小心不要注入血管中。极其重要的是要轮换注射部位以保持皮肤健康。在同一点的重复注射会导致瘢痕形成和脂肪组织硬化。可以注射以下区域和每周轮换(图2)：第一周注射右上外区；第二周注射左下外区；第三周注射右下外区；第四周注射左上外区和第五周注射中下区。
对于每轮给药需要注射一次以上的患者，可在每周指定的注射区域(如图2，1-5周)的12点钟位置处开始注射，然后根据每剂量所需的注射次数按顺时针轮转，依次在2点、4点、6点、8点和/或10点钟位置处注射。各次注射之间的距离至少间隔2.5cm(1英寸)，时间上尽可能靠近。不允许在同一位点注射多于1.5mL。如果患者腹部注射有困难，可选择的其它注射区域为：部位6和7(前股，图2)；部位8和9(上臂，图2)。
注射部位反应的常见症状包括注射部位搔痒、触痛、发热、和/或红肿。
实施例5：TACI-Ig分子给药的剂量递增方案
评价TACI治疗B细胞恶性肿瘤(BCM)的剂量递增方案允许每周给予各给定剂量(2mg/kg、4mg/kg、7mg/kg、10mg/kg)组中两名患者所述剂量共五周，然后观察8天。如果未观测到剂量限制毒性(DLT)，另外一名患者可用目前剂量水平进行治疗。当第三名患者接受所述特定剂量连续5周并观察2周，如果未观测到DLT，可进行剂量递增，两名患者可按后继剂量水平进行治疗。同时可用先前剂量水平(未观察到DLT，可递增其剂量)治疗另外两名患者(图1)。此保守性剂量递增方案是依据BCM研究开始前对TACI-Fc5有限的临床前和临床经验而制定。
目前有3名招募患者在BCM的剂量递增研究中用2mg/kg剂量进行治疗，和2名招募患者用4mg/kg剂量进行治疗。
迄今在四项正在进行的研究中总共有118名患者已接受TACI-Fc5或安慰剂的单剂量或重复剂量治疗(活性药物92名，安慰剂26名)。每项研究都在安全考查委员会或安全监督委员会的支持下进行。
对接受单剂量和重复剂量皮下注射TACI-Fc5至累积剂量为60mg/kg(三轮五周治疗和四周停药期)的患者组，这些研究共进行了九次SRB/SMC考查。这些委员没有对TACI-Fc5治疗的安全提出问题。此外，持续的安全监督迄今没有鉴定到任何临床相关的安全问题。
在TACI-Fc5的多发性骨髓瘤试验中，组1和2中总共有6名患者完成剂量递增试验，此试验中他们每周接受2mg/kg(3名患者)或4mg/kg(三名患者)注射共5周，然后观察4周。此外，组3有三名患者每周7mg/kg剂量给药一周。组1有两名患者和组2有一名患者在剂量递增研究中病情获得稳定并进入延长期试验。
这些患者中每一位都额外接受长达10周的2mg/kg或4mg/kg注射。用于评价TACI-Fc5在BCM中的作用所选择的剂量与上述多发性骨髓瘤试验的剂量相同：连续5周每周给予2、4、7和10mg/kg注射，累计总剂量为10、20、35、50mg/kg。
根据接受单剂量TACI-Fc5健康志愿者接触药物(反应)的观察，计算出接触药物的安全性(剂量)界线，将BCM患者预计的接触药物(反应)与每3天接受80mg/kg共4周(NOAEL剂量)的食蟹猴进行比较。计算出的安全边界线分别为开始剂量2mg/kg和最高建议剂量10mg/kg的291倍和46倍。
每三天给予猴子0，4，2和10mg/kg剂量的TACI-Fc5共13周或39周不诱发毒性症状。认为成熟B细胞和循环B细胞总数的减少，和未成熟B细胞的减少倾向，以及血清IgG和IgM降低、脾和淋巴结B细胞活性区的缺损是由于TACI-Fc5的药效活性所致，而且已证明在治疗后13周后经历了恢复期的动物中具有可逆性。
隔天给予小鼠相同剂量13周或26周主要诱发时间或剂量相关性改变，与预期的TACI-Fc5药理学作用有关，包括所有剂量都使血清IgG和IgM降低和成熟B细胞与B细胞总数减少，所有剂量都伴有血清γ球蛋白减少倾向。除了根据先前研究预计的淋巴结皮层和脾边缘区B细胞减少和注射部位亚急性炎症增加外，组织学(检查)表明无毒理学相关改变。
鉴于目前人体和临床前的安全数据，特别是由于该研究药物已被5个月内接受2、4、7mg/kg剂量水平多达15次的多发性骨髓瘤患者良好耐受，计划每剂量组同时登记三名对象给予7mg/kg和10mg/kg剂量。
实施例6：对TACI-Fc5显示初步有效反应的患者作进一步治疗
对TACI-Fc5每周一次初步治疗5周为正面反应的非霍奇金淋巴瘤患者进一步用每周剂量的TACI-Fc5治疗。根据需要，患者连续24周每周皮下多次注射TACI-Fc5，每次给药不能多于1.5mL。TACI-Fc5的液体制剂用含一次注射量浓度为70mg/0.5mL的小瓶提供。
这些额外的24次连续注射的剂量水平与最初5周治疗中患者耐受的剂量相同。然而，最初接受10mg/kg的TACI-Fc5的患者可接受下调的剂量7mg/kg。
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Met Ser Gly Leu Gly Arg Ser Arg Arg Gly Gly Arg Ser Arg Val Asp
1               5                   10                  15
Gln Glu Glu Arg Phe Pro Gln Gly Leu Trp Thr Gly Val Ala Met Arg
            20                  25                  30
Ser Cys Pro Glu Glu Gln Tyr Trp Asp Pro Leu Leu Gly Thr Cys Met
        35                  40                  45
Ser Cys Lys Thr Ile Cys Asn His Gln Ser Gln Arg Thr Cys Ala Ala
    50                  55                  60
Phe Cys Arg Ser Leu Ser Cys Arg Lys Glu Gln Gly Lys Phe Tyr Asp
65                  70                  75                  80
His Leu Leu Arg Asp Cys Ile Ser Cys Ala Ser Ile Cys Gly Gln His
                85                  90                  95
Pro Lys Gln Cys Ala Tyr Phe Cys Glu Asn Lys Leu Arg Ser Pro Val
            100                 105                 110
Asn Leu Pro Pro Glu Leu Arg Arg Gln Arg Ser Gly Glu Val Glu Asn
        115                 120                 125
Asn Ser Asp Asn Ser Gly Arg Tyr Gln Gly Leu Glu His Arg Gly Ser
    130                 135                 140
Glu Ala Ser Pro Ala Leu Pro Gly Leu Lys
145                 150
<210>2
<211>348
<212>PRT
<213>智人
<400>2
Met Asp Ala Met Lys Arg Gly Leu Cys Cys Val Leu Leu Leu Cys Gly
1               5                   10                  15
Ala Val Phe Val Ser Leu Ser Gln Glu Ile His Ala Glu Leu Arg Arg
            20                  25                  30
Phe Arg Arg Ala Met Arg Ser Cys Pro Glu Glu Gln Tyr Trp Asp Pro
        35                  40                  45
Leu Leu Gly Thr Cys Met Ser Cys Lys Thr Ile Cys Asn His Gln Ser
    50                  55                  60
Gln Arg Thr Cys Ala Ala Phe Cys Arg Ser Leu Ser Cys Arg Lys Glu
65                  70                  75                  80
Gln Gly Lys Phe Tyr Asp His Leu Leu Arg Asp Cys Ile Ser Cys Ala
                85                  90                  95
Ser Ile Cys Gly Gln His Pro Lys Gln Cys Ala Tyr Phe Cys Glu Asn
            100                 105                 110
Lys Leu Arg Ser Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
        115                 120                 125
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Glu Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe
    130                 135                 140
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
145                 150                 155                 160
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
                165                 170                 175
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
            180                 185                 190
Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
        195                 200                 205
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
    210                 215                 220
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
225                 230                 235                 240
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
                245                 250                 255
Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
            260                 265                 270
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
        275                 280                 285
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
    290                 295                 300
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
305                 310                 315                 320
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
                325                 330                 335
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
            340                 345

Claims (12)

1. 一种治疗非霍奇金淋巴瘤的方法，该方法包括给予患者治疗有效量的包含融合分子的组合物来治疗所述淋巴瘤，其中所述融合分子含有：
(i)结合BlyS的TACI胞外结构域或其片段；和
(ii)人免疫球蛋白恒定区。
2. 如权利要求1所述的方法，其中所述TACI胞外结构域具有SEQ IDNO：1所示的序列。
3. 如权利要求1所述的方法，其中所述TACI胞外结构域与SEQ ID NO：1所示序列至少50％相同。
4. 如权利要求1所述的方法，其中所述人免疫球蛋白恒定区具有SEQID NO：2所示的序列。
5. 如权利要求1所述的方法，其中所述组合物的给药剂量为患者每千克体重0.01mg-10mg。
6. 如权利要求5所述的方法，其中所述组合物在4周期间以所述剂量给药5次。
7. 如权利要求5所述的方法，其中所述组合物在4周期间以所述剂量给药5次后，再以所述剂量每周给予所述组合物。
8. 如权利要求5所述的方法，其中，以所述剂量每周给予所述组合物2-30周。
9. 如权利要求1所述的方法，其中还包括给予其它药物。
10. 如权利要求9所述的方法，其中所述其它药物选自：二磷酸盐、促红细胞生成素、粒细胞生长因子、粒细胞集落刺激因子、治疗疼痛的药物、美法仑、长春新碱、羟基柔红霉素、沙立度胺和核苷类似物。
11. 如权利要求1所述的方法，其中所述组合物经皮下、口服或静脉内给药。
12. 如权利要求1所述的方法，其中所述患者为人。
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