MX2015001550A - Articulo de fabricacion que comprende aflibercept o ziv-aflibercept. - Google Patents

Abstract

Artículo de fabricación que comprende un material de empaque, un polipéptido de SEQ ID NO:1, aflibercept o zv-aflibercept o un biosimilar de éstos, y una etiqueta que comprende una declaración impresa que informa a un usuario potencial de los eventos adversos o reacciones adversas.

Description

ARTÍCULO DE FABRICACIÓN QUE COMPRENDE AFLIBERCEPT O ZIV-AFLIBERCEPT CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un artículo de fabricación que comprende un pol i péptid o de SEQ ID NO: 1 , o un biosimilar de éste, un material de envasado y una etiqueta que comprende una declaración impresa que informa a un usuario potencial de los eventos adversos o reacciones adversas. En una modalidad, el polipéptido es aflibercept. En otra modalidad, el polipéptido es ziv-aflibercept o ZALTRAP®.

REFERENCIAS RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de las solicitudes provisionales de EE.UU. No. de Serie 61/678,983, presentada el 2 de Agosto de 2012 y No. de Serie 61/679,490, presentada el 3 de Agosto de 2012 que se incorpora en la presente memoria por referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los cánceres colorrectales están entre los tipos de tumor más frecuentes en los países occidentales, el segundo después del de mama en mujeres y el tercero después del de pulmón y próstata en hombres. El pronóstico final depende del grado de la enfermedad. La tasa de cinco años de supervivencia en el estadio temprano localizado en aproximadamente 90%, disminuye hasta aproximadamente 60-65% después de la diseminación a órgano(s) adyacentes o ganglios linfáticos y es de menos de 10% después de la diseminación a sitios distantes.

Cuando se diagnostica antes de la implicación nodal el tratamiento está limitado habitualmente a resección quirúrgica (y radioterapia para pacientes con cáncer rectal) y participación potencial en ensayos clínicos para terapia adyuvante. Los pacientes con implicación nodal son candidatos para quimioterapia adyuvante después de la cirugía inicial en el intento de prevenir la recurrencia metastásica de la enfermedad. Una vez diseminado a sitios distantes, el tratamiento consiste esencialmente en quimioterapia paliativa.

Aproximadamente el 75 a 80% de todos los pacientes con carcinoma colorrectal presentarán en un estadio en el que todo el carcinoma macroscópico puede eliminarse quirúrgicamente. Sin embargo, casi la mitad de estos pacientes morirá finalmente de enfermedad metastásica. Además, 20 a 25% de los pacientes presenta enfermedad metastásica en el diagnóstico. Una vez qu$ las metástasis están presentes, la supervivencia global media con la terapia de combinación disponible es de alrededor de 20 meses.

Durante las últimas^ décadas, 5-Fluorouracilo (5-FU) ha permanecido como el pilar fundamental de la quimioterapia en el cáncer colorrectal. Durante años el principal determinante en el tratamiento de los pacientes con cáncer colorrectal haj sido la mejora en los esquemas de administración de 5-FU.

Entre éstos, se ha mostrado que el régimen bimensual (LV5FU2) de 5-FU proporcionado como bolo/infusión más de 2 días ha mostrado ser superior al régimen de bplo de 5 días mensual (régimen Mayo) en términos de la tasa de respuesta (RR) (32.6% vs 14.4%), en términos de supervivencia sin progresión (PFS) (27.6 vs 22.0 semanas), y seguridad (de Gramont et al, Journal of Clinical Oncology 1997; 15(2):808-815).

Sin embargo, no se observó una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia global (OS) hasta el desarrollo, empezando en el inicio de los noventa, de dos agentes citotóxicos nuevos, oxaliplatino, un platino DACH y el inhibidor de la topoisomerasa I, irinotecán. Con cada uno de estos dos agentes nuevos la supervivencia global media en el entorno metastásico de primera línea alcanzó 15 a 19 meses en múltiples ensayos de Fase III.

En un estudio, publicado en 2004 por Tournigand et al. (Journal of Clinical Oncology 2004;22(2):229-237), en el que estos dos fármacos se administraron en secuencia en el mismo protocolo, como tratamiento de primera después de segunda línea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico, se cruzó el umbral de 20 meses de supervivencia global media sin importar el orden de la secuencia del tratamiento.

Recientemente, han surgido nuevas estrategias terapéuticas. Una de tales terapias incluye el aflibercept biológico. La proteína, también denominada como VEGFR1 R2-Fc.DELTA.C1 o Flt1 D2.Flk1 D3.Fc.DELTA.C1 , es un homo dí ero, comprendiendo cada dímero dos monómeros idénticos, cada uno de los cuales es una proteína de fusión que comprende la secuencia de señal de VEGFR1 fusionada al dominio D2 Ig del receptor VEGFR1 , fusionado él mismo al dominio D3 Ig del receptor VEGFR2, a su vez fusionado al dominio Fe de IgG 1.

La cadena proteica está glicosilada con N-acetil-glucosamina, fucosa, galactosa, mañosa y ácidos siálicos que contribuyen a las estructuras de los carbohidratos. Los oligosacáridos unidos por N consisten principalmente en estructuras con forma de biantenaria con cero, uno o dos ácidos siálicos terminales. En la Figura 1 se proporciona la secuencia de aminoácido (SEQ ID N01 ) del monómero.

La Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) aprobó aflibercept con el nombre comercial EYLEA® para el tratamiento de pacientes con degeneración macular asociada a la edad (AMD) (húmeda) neovascular. En particular, EYLEA® es el nombre comercial para el aflibercept generado, procesado y formulado para inyección ¡ntravítrea.

A la luz del uso aprobado del aflibercept en el tratamiento de AMD, la FDA solicitó que se diera un nombre diferente (ziv-aflibercept) para el uso del compuesto en el tratamiento del cáncer. Así, ziv-aflibercept es el Nombre Adoptado en los Estados Unidos (USAN) aceptado por la FDA para designar una composición farmacéutica que comprende aflibercept según se genera, procesa y formula para inyección mediante infusión intravenosa. El ziv-aflibercept ha sido aprobado por la FDA para la comercialización con el nombre comercial ZALTRAP® para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (mCRC).

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) no solicitó nombres separados para el compuesto. Así, en la Unión Europea, el nombre “aflibercept” se usa sin considerar la indicación.

ZALTRAP® y EYLEA® se obtienen por procedimientos ligeramente diferentes. Ambos contienen aflibercept o ziv-aflibercept, pero la relación de agregados de aflibercept o ziv-aflibercept es ligeramente diferente en ZALTRAP® y EYLEA®.

En un estudio de fase I (TCD61 18) se administró aflibercept IV en combinación con irinotecán (180 mg/m2 en el día 1 ), leucovorina (200 mg/m2 en el día 1 y día 2), y 5-FU (bolo/ínfusional 400/600 mg/m2 en el día 1 y día 2), cada 2 semanas a pacientes con tumores malignos sólidos avanzados. La dosis del aflibercept 4 mg/kg cada 2 semanas se consideró que era la dosis óptima.

En un ensayo de fase II (NCI7498), se administró aflibercept a pacientes tratados previamente con cáncer colorrectal metastásico. Este ensayo mostró que aflibercept se tolera bien en pacientes pre-tratados con MCRC. Los ensayos sugirieron que debería explorarse el aflibercept como agente único o en combinación (Tang et al, J Clin Oncol 26: 2008 (suplemento Mayo 20; resumen 4027).

Pero los resultados proporcionados en estos dos estudios no proporcionaron ningún conocimiento respecto a la eficacia.

Además, un ensayo de fase III de aflibercept en cáncer pancreático metastásico se suspendió en 2009 y en 2011 los datos de un ensayo de fase III que evaluaba aflibercept para el tratamiento de segunda línea de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) mostró que la adición de aflibercept al fármaco de quimioterapia docetaxel no cumplía con los criterios pre-especificados para el punto final principal de mejora de la supervivencia global comparado con un régimen de docetaxel más placebo.

Se ha descubierto recientemente que aflibercept o ziv-aflibercept pueden tener efectos significativos en pacientes que padecen Cáncer Colorrectal (CRC) y en particular Cáncer Colorrectal (CRC) metastásico.

Durante los ensayos clínicos con ziv-aflibercept en pacientes que padecen Cáncer Colorrectal (CRC) y en particular Cáncer Colorrectal (CRC) metastásico se reportaron algunos eventos adversos o reacciones adversas de ziv-aflibercept. De acuerdo con esto, se necesitan métodos y artículos mejorados para gestionar el riesgo de sucesos adversos procedentes del uso de aflibercept en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, el tratamiento del Cáncer Colorrectal (CRC) y en particular el Cáncer Colorrectal (CRC) metastásico con ziv-aflibercept o aflibercept está contraindicado para pacientes como se indica a continuación: i) pacientes con una hemorragia grave, o ii) pacientes que experimentan perforación gastromtestinal, o iii) pacientes con cicatrización de heridas comprometida.

Durante los ensayos clínicos se han reportado eventos adversos o reacciones adversas adicionales: • Formación de Fístulas • Hipertensión: Controlar la presión sanguínea y tratar la hipertensión.

• Eventos Tromboembólicos Arteriales (ATE) (por ejemplo, ataques isquémicos transitorios, accidente cerebrovascular, angina de pecho): • Proteinuria: Monitorear proteína en la orina • Neutropenia y Complicaciones Neutropénicas • Diarrea y Deshidratación: Incidencia de diarrea grave y la deshidratación se incrementa.

• Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (RPLS) Dependiendo del grado de estos eventos adversos o reacciones adversas adicionales, la administración de aflibercept o ziv-aflibercept debe interrumpirse, suspenderse temporalmente o retrasarse.

Por lo tanto, el tratamiento de pacientes que padecen Cáncer Colorrectal (CRC) y en particular Cáncer Colorrectal (CRC) metastásico con aflibercept o ziv-aflibercept tiene que gestionarse para evitar la muerte.

El Solicitante ha encontrado ahora métodos para gestionar el riesgo relacionado con aflibercept o ziv-aflibercept.

Los métodos según la Invención permiten disminuir el riesgo de dichos eventos, cuando aflibercept o ziv-aflibercept se administra para tratar Cáncer Colorrectal (CRC) y en particular Cáncer Colorrectal (CRC) metastásico.

La invención se refiere a métodos, composiciones y artículos como se describe en la presente memoria.

En un aspecto, la invención proporciona un artículo de fabricación que comprende: a) un material de envasado b) aflibercept o ziv-aflibercept o ZALTRAP®, y c) una etiqueta o prospecto contenido en dicho envase, comprendiendo dicha etiqueta una declaración impresa que informa a un usuario potencial que: i) aflibercept o ziv-aflibercept o ZALTRAP® no deben administrarse a pacientes con una hemorragia grave, o ¡i) la terapia con aflibercept o ziv-aflibercept o ZALTRAP® debe interrumpirse en pacientes que experimentan perforación gastrointestinal, o ni) la terapia con aflibercept o ziv-aflibercept o ZALTRAP® debe interrumpirse en pacientes con cicatrización de heridas comprometida.

En una modalidad, la etiqueta o prospecto contenido en dicho material de envasado indica además que aflibercept o ziv-aflibercept o ZALTRAP® en combinación con ácido folínico, 5-fluorouracilo (5-FU) e irinotecán está indicado para pacientes con Cáncer Colorrectal (CRC) o síntomas de Cáncer Colorrectal (CRC).

En una modalidad adicional, la etiqueta o prospecto contenido en dicho material de envasado indica además que aflibercept o ziv-aflibercept o ZALTRAP® en combinación con ácido folínico, 5-fluorouracilo (5-FU) e irinotecán está indicado para pacientes con Cáncer Colorrectal Metastásico (mCRC).

En una modalidad adicional, la etiqueta o prospecto contenido en dicho material de envasado indica además que aflibercept o ziv-aflibercept o ZALTRAP® en combinación con ácido folínico, 5-fluorouracilo (5-FU) e irinotecán está indicado para pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) que es resistente a o ha progresado después de un régimen que contiene oxaliplatino.

En una modalidad adicional, el artículo de fabricación comprende en contenedores separados composiciones farmacéuticas para uso combinado para tratar CRC en un paciente que comprende (1 ) una composición farmacéutica que comprende aflibercept o viz-aflibercept, (2) una composición farmacéutica que comprende ácido folínico, (3) una composición farmacéutica que comprende 5-fluorouracilo (5-FU) y (4) una composición farmacéutica que comprende irinotecán.

En una modalidad adicional, la composición farmacéutica que comprende el polipéptido aflibercept o viz-aflibercept es hiperosmolar.

En una modalidad adicional, la osmolaridad de la composición farmacéutica que comprende el polipéptido aflibercept o viz-aflibercept es mayor que 500 mOsm, 700 mOsm, 900 mOsm o 1000 mOsm.

En una modalidad adicional el aflibercept o viz-aflibercept o el polipéptido de SEQ ID NO: 1 , o un biosimilar de éste está sialilado. En una realización adicional el aflibercept o viz-aflibercept o el polipéptido de SEQ ID NO: 1 , o un biosimilar del mismo contiene aproximadamente 8 a aproximadamente 12 moles de ácido siálico/moles de polipéptido.

En una modalidad adicional el polipéptido de SEQ ID NO: 1 , o un biosimilar del mismo forma un dímero.

En una modalidad adicional, la etiqueta o prospecto contenido en dicho material de envasado indica además que se administran 4 mg/kg de aflibercept o ziv-aflibercept o ZALTRAP® como una infusión intravenosa durante 1 hora cada 2 semanas.

En una modalidad adicional, la etiqueta o prospecto contenido en dicho material de envasado indica además que aflibercept o ziv-aflibercept o ZALTRAP® no deben administrarse como un push o bolo intravenoso (IV).

En una modalidad adicional, el artículo de fabricación comprende viales de un solo uso que contienen 100 mg/4 mL de aflibercept o ziv- aflibercept o ZALTRAP® (25 mg/mL) ó 200 mg/8 mL de aflibercept o ziv- aflibercept o ZALTRAP® (25 mg/mL).

En una modalidad adicional, el artículo de fabricación en el que dicha etiqueta o prospecto comprende una declaración impresa que comprende la información siguiente: , CICATRIZACIÓN DE HERIDAS COMPROMETIDA Hemorragia: Se ha reportado hemorragia grave y algunas veces mortal, incluyendo hemorragia gastrointestinal (Gl), en los pacientes que han recibido ZALTRAP en combinación con FOLFIRI. Monitorear a los pacientes para signos y síntomas de sangrado Gl y otro sangrado grave. No administrar ZALTRAP a pacientes con hemorragia grave [vease Dosificación y Administración (2.2), Advertencias y Precauciones (5. D].

Perforación Gastrointestinal: Puede ocurrir perforación gastrointestinal (Gl) incluyendo perforación Gl mortal en paciente que reciben ZALTRAP. Interrumpir la terapia con ZALTRAP en pacientes que experimentan perforación Gl [véase Dosificación y Administración (2.2), Advertencias y Precauciones (5.2)].

Cicatrización de Heridas Comprometida: Puede ocurrir cicatrización de heridas comprometida grave en pacientes que reciben ZALTRAP/FOLFIRI. Interrumpir ZALTRAP en pacientes con cicatrización de heridas comprometida. Suspender ZALTRAP durante al menos 4 semanas antes de cirugía electiva y no reanudar ZALTRAP durante al menos 4 semanas después de cirugía mayor y hasta que la herida quirúrgica este totalmente cicatrizada [véase Dosificación y En un aspecto adicional, la invención se refiere a un método para tratar el Cáncer Colorrectal (CRC) o el síntoma del Cáncer Colorrectal (CRC) en un paciente que lo necesite que comprende administrar a dicho paciente cantidades terapéuticamente efectivas de aflibercept o ziv- aflibercept o ZALTRAP®, ácido folínico, 5-fluorouracilo (5-FU) e irinotecán en donde: iv) aflibercept o ziv-aflibercept o ZALTRAP® no deben administrarse a pacientes con una hemorragia grave, o v) la terapia con aflibercept o ziv-aflibercept o ZALTRAP® debe interrumpirse en pacientes que experimentan perforación gastrointestinal, o vi) la terapia con aflibercept o ziv-aflibercept o ZALTRAP® debe interrumpirse en pacientes con cicatrización de heridas comprometida.

En una modalidad del método, dicho paciente ya ha sido tratado para el CRC o síntomas de CRC (tratamiento de segunda línea).

En una modalidad adicional, el CRC es un Cáncer Colorrectal Metastásico.

Sin embargo, el método puede usarse para tratar cualquier otro cáncer tal como cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de ovario y cualquier otro cáncer susceptible de ser tratado con aflibercept.

El método puede usarse para tratar cáncer con aflibercept como agente único o con aflibercept en combinación con otra molécula química o molécula biológica del cáncer. Dicha molécula biológica puede ser por ejemplo un anticuerpo anti-Ang2.

En una modalidad adicional dicho paciente ha sido tratado previamente con quimioterapia, radioterapia o cirugía. En una modalidad la quimioterapia, radioterapia o cirugía no ha tenido éxito en dicho paciente.

En una modalidad adicional dicho paciente ha sido tratado previamente con terapia basada en oxaliplatino o en bevacizumab.

En una modalidad adicional, la terapia basada en oxaliplatino o en bevacizumab no ha tenido éxito en dicho paciente.

En una modalidad adicional, la invención proporciona un metodo en el que se administran a un paciente ácido folínico a una dosificación comprendida entre aproximadamente 200 mg/m2 y aproximadamente 600 mg/m2, 5-fluorouracilo (5-FU) a una dosificación comprendida entre aproximadamente 2000 mg/m2 y aproximadamente 4000 mg/m2, irinotecán a una dosificación comprendida entre aproximadamente 100 mg/m2 y aproximadamente 300 mg/m2 y aflibercept a una dosificación comprendida entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg.

En la presente solicitud, la dosificación de ácido folínico indicada debe entenderse como la dosificación del racemato de ácido folínico, es decir, que comprende las formas D y L. Si sólo se usara la forma L, la dosificación debe ser la mitad de la dosificación indicada para el racemato.

En otras palabras, una dosificación de ácido folínico de aproximadamente 200 mg/m2 como se indica en la presente solicitud corresponde a aproximadamente 200 mg/m2 de racemato y aproximadamente 100 mg/m2 de la forma L.

En una modalidad adicional, la invención proporciona un método en el que se administran a un paciente ácido folínico a una dosificación de aproximadamente 400 mg/m2, 5-fluorouracilo (5-FU) a una dosificación de aproximadamente 2800 mg/m2, irinotecán a una dosificación de aproximadamente 180 mg/m2 y aflibercept a una dosificación de aproximadamente 4 mg/kg.

En una modalidad adicional, la invención proporciona un método en el que dicho paciente recibe ácido folínico intravenoso a una dosificación comprendida de aproximadamente 400 mg/m2, 5-fluorouracilo (5-FU) intravenoso a una dosificación de aproximadamente 2800 mg/m2, irinotecán intravenoso a una dosificación comprendida de aproximadamente 180 mg/m2 y aflibercept intravenoso a una dosificación de aproximadamente 4 mg/kg cada dos semanas.

En una modalidad adicional, la invención proporciona un método en el que dicho paciente recibe ácido folínico intravenoso, 5-fluorouracilo (5-FU) intravenoso, irinotecán intravenoso y aflibercept intravenoso cada dos semanas durante un periodo comprendido entre aproximadamente 9 y aproximadamente 18 semanas.

En una modalidad adicional, la invención proporciona un método en el que dicho paciente recibe ácido folínico intravenoso inmediatamente después de la administración de aflibercept .

En una modalidad adicional, la invención proporciona un método en el que dicho paciente recibe irinotecán intravenoso inmediatamente después de la administración de aflibercept .

En una modalidad adicional, la invención proporciona un método en el que dicho paciente recibe irinotecán intravenoso inmediatamente después de la administración de aflibercept durante casi 90 minutos.

En una modalidad adicional, la invención proporciona un método en el que dicho paciente recibe 5-fluorouracilo (5-FU) intravenoso inmediatamente después de la administración de aflibercept En una modalidad adicional, la invención proporciona un método en el que dicho paciente recibe una primera cantidad de 5-fluorouracilo (5-FU) intravenoso inmediatamente después de la administración de aflibercept y una segunda cantidad en infusión continua.

En una modalidad adicional, la invención proporciona un método en el que dicho paciente recibe aproximadamente 400 mg/m2 de 5-fluorouracilo (5-FU) intravenoso durante aproximadamente 2 a 4 minutos después de la administración de aflibercept y 2400 mg/m2 durante aproximadamente 46 horas después de la administración de aflibercept en infusión continua.

En una modalidad adicional, se administra aflibercept o ziv-aflibercept o ZALTRAP a 4 mg por kg como una infusión intravenosa (IV) durante 1 hora cada dos semanas. En una modalidad adicional, se administra aflibercept o ziv-aflibercept o ZALTRAP antes de cualquier componente del régimen FOLFIRI en el día de tratamiento.

El tratamiento con aflibercept o ziv-aflibercept o ZALTRAP se continúa hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

En una modalidad adicional, el paciente tiene metástasis hepáticas.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a un método para promover el uso de un polipéptido de SEQ ID NO: 1 , o un biosimilar del mismo, comprendiendo el método la etapa de llevar a un receptor al menos un mensaje seleccionado del grupo que consiste en: a. el polipéptido, o biosimilar de éste, no debe administrarse a pacientes con una hemorragia grave, y/o b. el polipéptido, o biosimilar de éste, debe interrumpirse en pacientes que experimentan perforación gastrointestinal, y/o c. el polipéptido, o biosimilar de éste, debe interrumpirse en pacientes con cicatrización de heridas comprometida.

En un aspecto adicional, la invención se refiere a un método para gestionar el riesgo de hemorragia, perforación gastrointestinal y cicatrización de heridas comprometidas para permitir un uso seguro y efectivo de un régimen que comprende un polipéptido de SEQ ID NO: 1 , o un biosimilar del mismo, leucovorina, 5-fluorouracilo (5-FU) e irinotecán en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal (CRC), comprendiendo dicho método, a) evaluar si un paciente presenta hemorragia severa, y si no, administrar a dicho paciente dicho régimen; b) monitorear a dicho paciente para buscar signos de perforación gastromtestinal o cicatrización de heridas comprometidas; y c) interrumpir el régimen si dichos signos aparecen.

En un aspecto, se proporciona un polipéptido de SEQ ID NO: 1 , o un biosimilar del mismo, para uso en el tratamiento de pacientes con cáncer o síntomas de cáncer, en donde: a. el polipéptido, o biosimilar de éste, no debe administrarse a pacientes con una hemorragia grave, y/o b. el polipéptido, o biosimilar de éste, debe interrumpirse en pacientes que experimentan perforación gastrointestinal, y/o c. el polipéptido, o biosimilar de éste, debe interrumpirse en pacientes con cicatrización de heridas comprometida.

En otro aspecto, se proporciona una composición que comprende cantidades terapéuticamente efectivas de un polipéptido de SEQ ID NO: 1 , o un biosimilar del mismo, en combinación con ácido folínico, 5-fluorouracilo (5-FU) e irinotecán y que comprende un vehículo aceptable farmacéuticamente para uso en el tratamiento de pacientes con Cáncer Colorrectal (CRC) o síntomas de Cáncer Colorrectal (CRC) en donde: a. el polipéptido, o biosimilar de éste, no debe administrarse a pacientes con una hemorragia grave, y/o b. el polipéptido, o biosimilar de éste, debe interrumpirse en pacientes que experimentan perforación gastromtestinal, y/o c. el polipéptido, o biosimilar de éste, debe interrumpirse en pacientes con cicatrización de heridas comprometida.

El proceso de producción de aflibercept es típico para una proteína de fusión recombinante-Fc. El proceso aguas arriba incluye la expansión de las células huésped CHO y la expresión de aflibercept recombinante. El proceso aguas abajo implica la clarificación y purificación de la proteína a partir del medio de cultivo.

El proceso de fabricación se inicia con la descongelación e inoculación de un vial del banco celular de trabajo (WCB). El cultivo celular se expande hasta que alcanza una densidad suficiente para la inoculación en el bioreactor de producción.

El proceso aguas abajo consiste en varias etapas de cromatografía (cromatografía de afinidad con proteína A, Cromatografía de intercambio catiónico, Cromatografía de Intercambio aniónico y Cromatografía de interacción hidrofóbica), e incluye etapas de inactivación viral y de filtración para eliminar agentes virales adventicios potenciales. Después del procesamiento mediante la etapa de concentración/diafiltración, la sustancia fármaco se utiliza para llenar contenedores y se almacena congelada.

Aflibercept puede formularse como se describe en W02006/104852.

En particular, Zaltrap se formula en viales de 4 mi que contienen 100 mg de aflibercept (25 mg/ml) o en viales de 8 mi que contienen 200 mg de aflibercept (25 mg/ml).

La formulación de Zaltrap puede también contener sacarosa, cloruro de sodio, citrato de sodio dihidrato, ácido cítrico monohidrato, polisorbato 20, fosfato de sodio dibásico heptahidrato, fosfato de sodio monobásico monohidrato, hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico y agua para inyecciones.

Sin embargo, aflibercept puede formularse de manera diferente si se pretende administrar por otras vías por ejemplo por administración subcutánea.

Si se usa la ruta de administración subcutánea, aflibercept puede formularse como se describe en US 8,404,638.

El experto en la materia se puede referir a la realización de la presente invención, en particular al documento W02006/104852 o al documento WO 00/75319 que se incorpora aquí por referencia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Figura 1 - secuencia de aminoácido de aflibercept (SEQ ID NO: 1 ) Figura 2 - Supervivencia global (meses) - curvas de Kaplan-Meier por grupo de tratamiento - población ITT Figura 3 - Supervivencia global (meses) - Análisis de subgrupos (representación forest) - Por factores de estratificación según IVRS - Población ITT Figura 4 - Supervivencia global (meses) - Análisis de subgrupos (representación forest) - Por datos demográficos de los pacientes -Población ITT Figura 5 - Supervivencia global (meses) - Análisis de subgrupos (representación forest) - Por características en la línea base - Población ITT Figura 6 - PFS basado en la evaluación tumoral por el IRC (meses) -Análisis de subgrupos (representación forest) - Por factores de estratificación según IVRS - Población ITT DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones El 5-fluorouracil (5-FU o f5U) es un análogo de la pirimidina usado en el tratamiento del cáncer. Es un inhibidor suicida y funciona a través de la inhibición irreversible de la timidilato sintasa. Pertenece a la familia de fármacos denominada antimetabolitos.

El ácido folínico, también llamado leucovorina, es un adyuvante de la quimioterapia del cáncer usado en combinación con 5-fluorouracilo.

El irinotecán es un fármaco usado para el tratamiento del cáncer. El irinotecán es un inhibidor de la topoisomerasa 1 , que evita que el ADN se desenrolle.

El FOLFIRI es la combinación de ácido folínico, 5-fluorouracilo (5-FU) e irinotecán y se usará a lo largo del documento.

Tal como se usa en la presente memoria, el término "biosimilar" se referirá a un producto aprobado para el tratamiento de una indicación de la enfermedad (por ejemplo cáncer) bajo 42 U.S.C. 262 (k) , o bajo el artículo 10(4) de la Directiva 2001/83/EC o bajo un estatuto equivalente de otra jurisdicción. En una modalidad, el biosimilar está aprobado para el tratamiento de cáncer colorrectal. En otra modalidad, el biosimilar está aprobado con una etiqueta que comprende la información en el Ejemplo 2 infra como una declaración impresa.

La presente invención se refiere a cualquier biosimilar de aflibercept o ziv- aflibercept, sea cual sea el nombre dado en los registros (tal como el nombre INN o USAN), en tanto en cuanto tenga la secuencia SEQ ID NO: 1 , o consista en dímeros de esta secuencia o de una secuencia que tenga al menos 97% de identidad con la SEQ ID NO:1.

EJEMPLO 1 : EFC10262 (VELOUR)/ Un Estudio Multinacional. Aleatorizado, Doble ciego, que Compara la Eficacia de Ziv-aflibercept Una Vez Cada 2 Semanas frente a Placebo en Pacientes con Cáncer Colorrectal Metastásico (MCRC) Tratados con Combinación Irinotecán / 5-FU (FOLFIRI) despues del fracaso de un régimen _ basado en oxaliplatino EFC10262 se diseñó como un estudio aleatorizado, doble ciego, multicentro que comparó ziv-aflibercept a 4 mg/kg con placebo, en combinación con Irinotecán y combinación de 5 Fluorouracilo (FOLFIRI) proporcionada intravenosamente cada 2 semanas como tratamiento de segunda línea para pacientes con cáncer colorrectal metastásico (MCRC) después del fracaso de un régimen basado en oxaliplatino. Cada paciente aleatorizado se iba a tratar hasta la progresión de la enfermedad, muerte o toxicidad inaceptable.

El objetivo principal de EFC10262 era demostrar mejora en la supervivencia global (OS) para ziv-aflibercept + FOLFIRI comparado con placebo + FOLFIRI. El nivel de significancia estadística predefinido para este análisis final era 0.0466 después de ajustar el error tipo I gastado para los dos análisis temporales usando la función de gasto de O’Brien-Flemmg.

El estudio incluyó un análisis temporal formal, planeado para el propósito de eficacia, cuando habían ocurrido 561 eventos de muerte (65% tiempo de información). Después del requerimiento del Comité de Seguimiento de Datos (DMC) independiente, se realizó un análisis temporal adicional de OS para proporcionar una evaluación temprana de la proporción beneficio-riesgo, cuando habían ocurrido 315 eventos de muerte (36.5% fracción de información).

Se requirió un total de aproximadamente 863 muertes para detectar una reducción de la proporción de riesgo del 20% en OS con 90% de potencia usando el ensayo de rango logarítmico bilateral a un nivel alfa global de 0.0499. Se esperaba que los tiempos de supervivencia medios fueran 1 1 meses para el grupo control. El nivel alfa global se dividió entre supervivencia global (0.0499) y supervivencia sin progresión como un punto final de eficacia secundario (0.0001 ).

Se planeó aleatorizar aproximadamente 1200 pacientes (es decir, 600 pacientes por grupo de tratamiento). La asignación de tratamiento se estratificó según la terapia anterior con bevacizumab (sí o no), y el estado funcional ECOG (PS) (0 vs 1 vs 2).

El reclutamiento empezó en Noviembre de 2007 y se completó en Marzo de 2010. Se aleatorizó un total de 1226 pacientes. El análisis de eficacia se basó en todos los pacientes aleatorizados (población con intención de tratar (ITT): 614 en el grupo placebo y 612 pacientes en el grupo ziv-aflibercept). El análisis de seguridad se basó en todos los pacientes tratados (población de seguridad: 605 y 61 1 pacientes en los grupos placebo y ziv-aflibercept, respectivamente). Los grupos de tratamiento se equilibraron uniformemente para datos demográficos, características de la enfermedad y tratamientos anti-cáncer anteriores, incluyendo exposición anterior a bevacizumab.

Dosificación v esquema de administración Se administró a los pacientes o bien ziv-aflibercept o placebo, dependiendo del grupo asignado. Inmediatamente después, los pacientes recibieron irínotecán, 5-FU y leucovorina (régimen FOLFIRI).

Este tratamiento se repitió cada 2 semanas.

Ziv-aflibercept/piacebo Grupo A, ziv-aflibercept: Se administraron 4 mg/kg IV durante 1 hora en el Día 1 , cada 2 semanas, O Grupo B. placebo: Se administraron 4 mg/kg IV durante 1 hora en el Día 1 , cada 2 semanas.

Régimen FOLFIRI Inmediatamente después de la administración de ziv-aflibercept/placebo, todos los pacientes recibieron: Irínotecán 180 mg/m2 infusión IV en 500 ml_ en disolución de dextrosa al 5% en agua (D5W) durante 90 minutos y leucovorina dextro-levógira (di) 400 mg/m2 infusión IV durante 2 horas, al mismo tiempo, en bolsas usando una línea en Y, seguido de: 5-FU 400 mg/m2 bolo IV proporcionado durante 2-4 minutos, seguido de: 5-FU 2.400 mg/m2 infusión IV continua en 500 ml_ D5W (recomendado) durante 46 horas.

Resultados de EFC10262 Datos demográficos y características en la línea base Los datos demográficos y las características en la línea base de los pacientes fueron similares para los 2 grupos de tratamiento (Tabla 1 ).

Tabla 1 - Resumen de los datos demográficos de los pacientes y las características en la línea base de los pacientes - Población ITT Ziv- Placebo/Folfiri aflibercept/Folfiri Todos (N=614) (N=612) (N=1226) Sexo [n(%)] Número 614 612 1226 Hombres 353 (57.5%) 365 (59.6%) 718 (58.6%) Mujeres 261(42.5%) 247 (40.4%) 508 (41.4%) Edad (Años) Número 614 612 1226 Mediana 61.0 61.0 61.0 Media (SD) 60.2(10.8) 59.5 (10.5) 59.8 (10.7) Min : Máx 19:86 21 : 82 19 : 86 Clase de edad [n(%)] Número 614 612 1226 <65 376 (61.2%) 407 (66.5%) 783 (63.9%) ³65 pero <75 199 (32.4%) 172 (28.1%) 371 (30.3%) ³75 39 (6.4%) 33 (5.4%) 72 (5.9%) Raza [n(%)] Número 614 612 1226 Caucásico/Blanco 523 (85.2%) 548 (89.5%) 1071 (87.4%) Negro 27 (4.4%) 16 (2.6%) 43 (3.5%) Asiático/Oriental 51 (8.3%) 35 (5.7%) 86 (7.0%) Otra 13 (2.1%) 13 (2.1%) 26 (2.1%) Región Número 614 612 1226 Europa Occidental 217 (35.3%) 208 (34.0%) 425 (34.7%) Europa Oriental 136 (22.1%) 161 (26.3%) 297 (24.2%) America del Norte 75 (12.2%) 63 (10.3%) 138 (11.3%) América del Sur 56 (9.1%) 62 (10.1%) 118 (9.6%) Otros países 130 (21.2%) 118 (19.3%) 248 (20.2%) Nota: Otros países = Australia, Nueva Zelanda, Sudáfrica y Corea Las características de la enfermedad en el diagnóstico inicial y el tiempo desde el diagnóstico hasta la aleatorización fueron similares en los 2 grupos de tratamiento (Tabla 2).

Tabla 2 - Características de la enfermedad en el diagnóstico inicial - Población ITT Ziv- Placebo/Folfiri aflibercept/Folfiri Todos (N«614) (N=612) (N=1226) Sitio primario [n(%)] Número 614 612 1226 591 Colon 302 (49.2%) 289 (47.2%) (48.2%) 259 Recto sigmoides 136 (22.1%) 123 (20.1%) (21.1%) 371 Recto 174 (28.3%) 197 (32,2%) (30.3%) 5 Otra 2 (0.3%) 3 (05%) (0.4%) - cea & ck20 positivo - presunto colorrectal 1 primario 1 (0.2%) 0 (<0.1%) 1 - Apéndice 0 1 (0.2%) (<0.1%) 1 - Colon más apéndice 0 1 (02%) (<0.1%) - Colorrectal presunto, cea positivo e historial de cáncer de colon hace 1 más de 20 años 1 (0.2%) (<0.1%) - Primario simultáneo, 1 ciego y recto 1 (0.2%) 0 (<0.1%) Tipo de histología [n(%)] Número 614 612 1226 1226 Adenocarcinoma 614 (100%) 612 (100%) (100%) Tiempo desde el 1er diagnóstico hasta la aleatorización (meses) [n(%)]* Número 614 611 1225 20.93 Media (SD) 20.88(21.10) 20.98 (24.08) (22.62) Mediana 13.67 14.62 14.26 Min : Máx 2.4:214.7 2.1 : 325.1 2.1 : 325.1 *Si el día de la fecha inicial de diagnóstico no está disponible, se considera como el primer día del mes Contabilización de los pacientes Globalmente, el 30.4% de los pacientes aleatorlzados se asignaron en el estrato anterior de bevacizumab (Tabla 3).

Tabla 3 - Resumen de pacientes aleatorizados por factor de estratificación (según IVRS) - Población ITT Placebo/Folfiri Ziv-aflibercept/Folfiri Todos Factores de estratificación (N=614) (N=612) (N=1226) 0 350 (57.0%) 349 (57.0%) 699 (57.0%) 1 250 (40.7%) 250 (40.8%) 500 (40.8%) 2 14 (2.3%) 13 (2.1%) 27 (2.2%) Bevacizumab Anterior [n(%)] Sí 187 (30.5%) 186 (30.4%) 373 (30.4%) No 427 (69.5%) 426 (69.6%) 853 (69.6%) Nota: ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group, PS: Estado Funcional, IVRS: Sistema de respuesta por Voz Interactivo Dosificación v duración La exposición global media al tratamiento del estudio (es decir, o ambos fármacos de estudio zlv-aflibercept/placebo y FOLFIRI, o uno de ellos solo) fue 8.0 y 9.0 ciclos en los grupos de tratamiento placebo y ziv- aflibercept, respectivamente (Tabla 4).

Tabla 4 - Resumen de la exposición global al tratamiento del estudio - Seguridad de la Población Número de ciclos recibidos por paciente Suma 6127 6358 Media (SD) 1011 (8.1) 10.4 (7.6) Mediana 8.0 9.0 Min : Máx 1 : 67 1 : 50 SD: desviación estándar El número medio de infusiones de ziv-aflibercept/placebo fue 8.0 y 7.0 en los grupos de tratamiento de placebo y ziv-aflibercept, respectivamente (Tabla 5). La intensidad relativa media de la dosis fue 83% con ziv-aflibercept comparado con 92% con placebo.

Tabla 5 - Exposición a Ziv-aflibercept/Placebo - Seguridad de la Población Placebo/Folfiri Ziv-aflibercept/Folfiri (N=605) (N=611) Número de ciclos recibidos por paciente Suma 6035 5632 Media (SD) 10.0 (8.0) 9.2 (7.2) Mediana 8.0 7.0 Min : Máx 1 : 67 1 : 35 24 (4.0%) 43 (7.0%) 32 (5.3%) 52 (8.5%) 85 (14.0%) 70 (11.5%) 31 (5.1%) 45 (7.4%) 32 (5.3%) 43 (7.0%) 45 (7.4%) 29 (4.7%) 29 (4.8%) 28 (4.6%) 34 (5.6%) 29 (4.7%) 45 (7.4%) 29 (4.7%) 21 (3.5%) 28 (4.6%) 112 (18.5%) 94 (15.4%) 57 (9.4%) 68 (11.1%) 28 (4.6%) 34 (5.6%) 30 (5.0%) 19 (3.1%) Duración de la exposición a ziv- aflibercept/placebo (semanas) Número 605 611 Media (SD) 22.3 (17.5) 21.7 (16.7) Mediana 18.0 17.9 Min : Máx 2 : 135 2 : 85 Dosis acumulada total recibida (mg/kg) Número 605 611 Media (SD) 39.63(31.65) 35.69 (27.96) Mediana 32.00 28.00 Min : Máx 0.6:266.4 3.8 : 140.0 Intensidad de la dosis real (mg/kg/semana) Número 605 611 Media (SD) 1.78 (0.25) 1.55 (0.44) Mediana 1.84 1.66 Min : Máx 0.3 : 2.1 0.1 : 2.1 Intensidad relativa de la dosis Número 605 611 Media (SD) 0.89 (0.12) 0.78 (0.22) Mediana 0.92 0.83 Min : Máx 0.2 : 1.1 0.1 : 1.1 Número de ciclos recibidos: Número de ciclos con al menos una infusión de dosis de ziv- aflibercept/placebo.

El número medio de infusiones de irinotecán fue 8.0 y 9.0 en los grupos de tratamiento con placebo y ziv-aflibercept, respectivamente (Tabla 6). La intensidad de dosis relativa media fue 84% en el grupo ziv-aflibercept comparado con 91 % en el grupo placebo. Cabe destacar que dos pacientes no recibieron irinotecán; la dosis se consideró igual a 0 para el cálculo de la dosis acumulada, intensidad de dosis real y relativa.

Tabla 6 - Exposición a irinotecán - Seguridad de la Población Placebo/Folfiri Ziv-aflibercept/Folfiri (N=605) (N=611) Número de ciclos recibidos por paciente Suma 5992 6157 Media (SD) 9.9 (7.8) 10.1 (7.4) Mediana 8.0 9.0 Min : Máx 1 : 67 1 : 50 Placebo/Folfiri Ziv-aflibercept/Folfiri (N=605) (N=611) 1 23 (3.8%) 34 (5.6%) 2 29 (4.8%) 39 (6.4%) 3 87 (14.4%) 64 (10.5%) 4 33 (5.5%) 36 (5.9%) 5 29 (4.8%) 37 (6.1%) 6 48 (7.9%) 31 (5.1%) 7 27 (4.5%) 27 (4.4%) 8 32 (5.3%) 29 (4.8%) 9 47 (7.8%) 29 (4.8%) 10 21 (3.5%) 38 (6.2%) 11-15 114 (18.9%) 111 (18.2%) 16-20 58 (9.6%) 78 (12.8%) 21-25 31 (5.1%) 35 (5.7%) >25 25 (4.1%) 22 (3.6%) Duración de la exposición a irinotecán (semanas) Número 604 610 Media (SD) 22.2(17.2) 23.5(16.9) Mediana 18.1 21.0 Min : Máx 2:135 2:105 Dosis acumulada total recibida (mg/m2) Número 605 611 Media (SD) 1736.30(1355.52) 1730.37(1273.76) Mediana 1440.00 1472.50 Min : Máx 0.0:11948.1 0.0:9046.1 Intensidad de la dosis real (mg/m2/semana) Número 605 611 Media (SD) 78.82(11.74) 73.59(13.68) Mediana 82.08 75.60 Min : Máx 0.0:95.0 0.0:95.0 Placebo/Folfiri Ziv-aflibercept/Folfiri (N=605) (N=611) Intensidad relativa de la dosis Número 605 611 Media (SD) 0.88 (0.13) 0.82 (0.15) Mediana 0.91 0.84 Min : Máx 0.0 : 1.1 0.0 : 1.1 Número de ciclos recibidos: Número de ciclos con al menos una infusión de dosis de irinotecán.

El número medio de infusiones de 5-FU fue 8.0 y 9.0 en los grupos de tratamiento con placebo y ziv-aflibercept, respectivamente (Tabla 7). La intensidad de dosis relativa media fue 83% en el grupo ziv-aflibercept en comparación con 91 % en el grupo placebo. Cabe destacar que dos pacientes no recibieron 5-FU; la dosis se consideró igual a 0 para el cálculo de la dosis acumulada, intensidad de dosis real y relativa.

Tabla 7 - Exposición a 5-FU - Seguridad de la Población Placebo/Folfiri Ziv-aflibercept/Folfiri (N=605) (N=611) Número de ciclos recibidos por paciente Suma 6030 6155 Media (SD) 10.0 (7.9) 10.1 (7.4) Mediana 8.0 9.0 Min : Max 1 : 67 1 : 50 1 22 (3.6%) 35 (5.7%) 2 28 (4.6%) 39 (6.4%) 3 88 (14.6%) 63 (10.3%) 4 33 (5.5%) 35 (5.7%) 5 28 (4.6%) 37 (6.1%) 6 48 (8.0%) 32 (5.2%) 7 27 (4.5%) 28 (4.6%) 8 33 (5.5%) 28 (4.6%) 9 47 (7.8%) 29 (4.7%) 10 20 (3.3%) 39 (6.4%) 11-15 114 (18.9%) 113 (18.5%) 16-20 59 (9.8%) 77 (12.6%) 21-25 28 (4.6%) 35 (5.7%) >25 28 (4.6%) 21 (3.4%) Duración de la exposición a 5-FU (semanas) Número 603 611 Media (SD) 22.4 (17.5) 23.5 (16.9) Mediana 18.1 21.0 Min : Máx 2 : 135 2 : 105 Dosis acumulada total recibida (mg/m2) Número 605 611 27142.02 Media (SD) (21341.89) 26644.81 (19245.24) Mediana 22400.00 22702.44 Min : Máx 0.0 : 185874.8 409.0 : 126701.4 Intensidad de la dosis real (mg/m2/semana) Número 605 611 Media (SD) 1227.42 (190.51) 1140.36(214.35) Mediana 1276.38 1165.56 Min : Máx 0.0 : 1477.3 177.0:1491.3 Intensidad relativa de la dosis Número 605 611 Media (SD) 0.88 (0.14) 0.81 (0.15) Mediana 0.91 0.83 Min : Máx 0.0 : 1.1 0.1 : 1.1 Número de ciclos recibidos: Número de ciclos con al menos una infusión de dosis de 5-FU.

Resultados de EFC10262 1. Supervivencia global El tiempo medio de seguimiento en la fecha límite (07 febrero 2011 ) para la población ITT fue 22.28 meses (Figura 2 y Tabla 8). El estudio cumplió su punto final principal demostrando una diferencia significativa en supervivencia global a favor de ziv-aflibercept sobre el placebo (HR estratificado: 0.817, 95.34% Cl : 0.713 a 0.937; p = 0.0032). La proporción de riesgo se traduce en una reducción del riesgo de muerte de 18.3% (95.34 Cl: 6.3% a 28.7%) con ziv-aflibercept comparado con placebo. Después de 12 y 18 meses desde la aleatorización, las probabilidades estimadas de estar vivo fueron 50.3% en el grupo placebo y 56.1 % en el grupo ziv-aflibercept, y 30.9% en el grupo placebo y 38.5% en el grupo ziv-aflibercept. La supervivencia global media fue 13.50 meses vs 12.06 meses en los grupos de tratamiento de ziv-aflibercept y placebo, respectivamente. Los análisis de sensibilidad y análisis de subgrupos mostraron un efecto del tratamiento muy consistente lo que confirma la robustez de los resultados en el punto final principal.

Tabla 8 - Supervivencia global (meses) - Estimaciones de supervivencia de Kaplan-Meier por grupo de tratamiento - Análisis primario - Estratificado según los factores de estratificación en la aleatorización (IVRS) - Población ITT Tiempo hasta el Evento o Fecha Placebo/Folfiri Ziv-aflibercept/Folfiri final (N=614) (N=612) Global Número de eventos de muerte, n/N(%) 460/614 (74.9%) 403/612 (65.8%) Supervivencia global media 13.50 (12.517 a (95.34% Cl) (meses) 12.06 (11.072 a 13.109) 14.949) Número de pacientes en riesgo 3meses 573 566 6meses 485 498 9meses 401 416 12meses 286 311 18meses 131 148 24meses 51 75 Probabilidad de supervivencia (95.34% Cl) 3meses 0.935 (0.915 a 0.955) 0.931 (0.911 a 0.951) 6meses 0.791 (0.759 a 0.824) 0.819 (0.788 a 0.850) 9meses 0.654 (0.616 a 0.692) 0.687 (0.650 a 0.725) 12meses 0.503 (0.462 a 0.543) 0.561 (0.521 a 0.602) 18meses 0.309 (0.269 a 0.348) 0.385 (0.343 a 0.427) 24meses 0.187 (0.149 a 0.225) 0.280 (0.237 a 0.324) Tiempo hasta el Evento o Fecha Placebo/Folfiri Ziv-aflibercept/Folfiri final Valor p del ensayo de Rango Logarítmico Estratificado3 vs Placebo/Folfiri - 0.0032 Proporción de Riesgo Estratificado (95.34% Cl)3 vs Placebo/Folfiri - 0.817 (0.713 a 0.' Fecha límite = 7 FEBRERO 2011 Tiempo de seguimiento medio = 22.28 en meses 3: Estratificado en Estado Funcional ECOG (0 vs 1 vs 2) y Bevacizumab Anterior (sí vs no) según IVRS . El umbral de significancia se ajusta a 0.0466 usando la función de gasto alfa de O'Brien-Fleming.

Análisis de subgrupos de Supervivencia global (OS) Los análisis de subgrupos no mostraron ninguna interacción significativa (en el nivel bilateral 10%) entre los grupos de tratamiento y factores de estratificación, lo que indica que el efecto del tratamiento fue consistente entre los subgrupos. Esto se ilustra en la Tabla 9 y en las Figuras 3, 4 y 5.

Tabla 9 - Supervivencia global (meses) - Resumen de análisis de subgrupos - Por factores de estratificación según IVRS - Población ITT Placebo/Folfiri Ziv- aflibercept/Folfiri Proporción de Valor p para Media (Meses) Media (Meses) Riesgo (95.34% Cl) interacción (95.34% Cl) (95.34% Cl) vs Placebo/Folfiri a Todos los pacientes 12.1 (11.07 a 13.11) 13.5 (1252 a 14.95) 0.817 (0.713 a 0.937) Bevacizumab anterior No 12.4 (11.17 a 13.54) 13.9 (12.71 a 15.64) 0.788 (0.669 a 0.927) 0.7231 Si 11.7 (9.82 a 13.77) 12.5 (10.78 a 15.51) 0.862 (0.673 a 1.104) ECOG PS 0 14.1 (12.88 a 16.62) 16.9 (14.78 a 18.79) 0.768 (0.635 a 0.928) 0.5668 1 10.1 (9.20 a 11.53) 10.7 (9.36 a 12.35) 0.869 (0.71 a 1.063) 2 4.4 (1.97 a 10.02) 2.8 (0.92 a 9.82) 0.978 (0.43 a 2.221) Fecha límite = 7 FEBRERO 2011 Tiempo de seguimiento medio = 22.28 en meses a : Ensayo de interacción a partir del modelo de riesgo proporcional de Cox incluyendo el factor, efecto del tratamiento y el tratamiento por interacción de factor El efecto del tratamiento para OS fue consistente entre los subgrupos respecto a las características de la línea base al ingreso al estudio. Cabe destacar que la interacción entre los grupos de tratamiento y la presencia del factor de metástasis hepáticas fue significativo al nivel 10%, lo que indica un mayor efecto del tratamiento en el grupo ‘sólo metástasis hepáticas’ (HR (95.34% Cl): 0.649 (0.492 a 0.855)) que en el grupo 'sin metástasis hepáticas, u otras metástasis’ (HR (95.34% Cl): 0.868 (0.742 a 1.015)) (interacción cuantitativa, p=0.0899) Esto se ilustra en la Tabla 10.

Tabla 10 - Supervivencia global (meses) - Resumen de análisis de subgrupos - Por características en la línea base - Población ITT Placebo/Fplfiri Ziv- Proporción de Riesgo y .

Media (Meses) aflibercept/Folfiri ra- (95.34% Cl) Media (Meses) (95.34% Cl) vs Valor p pa (95.34% Cl) Placebo/Folfiri Interacción" Todos los pacientes 12.1 (11.07 a 13.11) 13.5 (12.52 a 14.95) 0.817 (0.713 a 0.937) Hipertensión anterior No 11.7 (10.41 a 13.11) 12.7 (11.17 a 14.39) 0.883 (0.74 a 1.054) 0.1309 Si 12.7 (10.78 a 14.00) 15.5 (12.91 a 18.56) 0.714 (0.577 a 0.884) Número de órganos metastásicos implicados > 1 10.5 (9.72 a 12.06) 12.1 (10.71 a 13.11) 0.825 (0.692 a 0.982) 0.6992 <= 1 13.7 (12.29 a 16.30) 16.0 (14.42 a 20.86) 0.767 (0.618 a 0.953) Sólo Metástasis Hepáticas No 12.3 (11.07 a 13.73) 13.2 (12.06 a 15.28) 0.868 (0.742 a 1.015) 0.0899 Sí 11.4 (9.86 a 12.88) 14.4 (12.68 a 18.04) 0.649 (0.492 a 0.855) Localización del tumor primario Colon 10.6 (9.66 a 12.06) 12.9 (11.50 a 16.16) 0.739 (0.607 a 0.899) 0.1421 Recto sigmoides/Otro 14.1 (12.71 a 17.08) 14.3 (12.35 a 16.39) 1.039 (0.772 a 1.4) Recto 12.6 (10.35 a 14.55) 13.5 (11.93 a 15.87) 0.806 (0.629 a 1.031) Tiempo de seguimiento medio = 22.28 en meses 8 : Ensayo de interacción a partir del modelo de riesgo proporcional de Cox incluyendo el factor, efecto del tratamiento y el tratamiento por interacción de factor 2. Supervivencia sin progresión basada en la evaluación tumoral por el IRC El análisis final para PFS se realizó en el momento del segundo análisis temporal de OS (es decir, fecha límite = 06 MAYO 2010). La mejora en la supervivencia sin progresión (PFS) se demostró en pacientes del grupo de tratamiento de ziv-aflibercept comparado con pacientes en el grupo de tratamiento con placebo (HR estratificado: 0.758, 99.99%CI : 0.578 a 0.995; p = 0.00007). La PFS media fue 6.90 meses en el grupo ziv-aflibercept y 4.67 meses en el grupo placebo (Tabla 1 1 ).

Tabla 11 - PFS basada en la evaluación tumoral por el IRC (meses) - Estimaciones de supervivencia de Kaplan-Meier por grupo de tratamiento- Estratificado según los factores de estratificación en la aleatorización (IVRS) - Población ITT Tiempo hasta el Evento o Placebo/Folfiri Zi v-af I i bercept/F o If i ri Fecha final (N=614) (N=612) Global Número de eventos, n/N(%) 454/614 (73.9%) 393/612 (64.2%) PFS media (99.99% Cl) (meses) 4.67 (4.074 a 5.552) 6.90 (5.881 a 7.852) Número en riesgo 3meses 355 420 6meses 171 247 9meses 94 99 12meses 46 43 18meses 9 7 Probabilidad de sobrevivir (99.99% Cl) 3meses 0.664 (0.587 a 0.741 ) 0.793 (0.727 a 0.859) 6meses 0.390 (0.306 a 0.475) 0.573 (0.488 a 0.659) 9meses 0.254 (0.174 a 0.334) 0.313 (0.222 a 0.404) 12meses 0.146 (0.076 a 0.216) 0.166 (0.085 a 0.246) 18meses 0.043 (0.000 a 0.091) 0.051 (0.000 a 0.108) Valor p del ensayo de Rango Logarítmico Estratificado3 vs Placebo/Folfiri 0.00007 Tiempo hasta el Evento o Placebo/Folfiri Ziv-aflibercept/Folfiri Fecha final (N=614) (N=612) Proporción de Riesgo Estratificado (99.99% Cl)a vs Placebo/Folfiri - 0.758 (0.578 a 0.995) Fecha límite = 06 MAYO 2010 a : Estratificado en Estado Funcional ECOG (0 vs 1 vs 2) y Bevacizumab Anterior (sí vs no) según IVRS El umbral de significancia se ajusta a 0.0001.

Análisis de subgrupos de Supervivencia sin progresión La supervivencia sin progresión (PFS) se analizó en subgrupos como se ilustra en la Tabla 12 y en la Figura 6. No se observó ninguna interacción entre los grupos de tratamiento y los factores de estratificación (Tabla 12).

Tabla 12 - PFS basada en la evaluación tumoral por el IRC (meses) - Resumen de los análisis de subgrupos - Por factores de estratificación según IVRS - Población ITT Ziv- Placebo/Folfiri aflibercept/Folfiri Proporción de Valor p para Media (Meses) Riesgo (99.99% Cl) Media (Meses) interacción8 (99.99% Cl) vs Placebo/Folfiri (99.99% Cl) Todos los pacientes 4.7 (4.07 a 5.55) 6.9 (5.88 a 7.85) 0.758 (0.578 a 0.995) Bevacizumab anterior No 5.4 (4.17 a 6.70) 6.9 (5.82 a 8.15) 0.797 (0.58 a 1.096) 0.6954 Sí 3.9 (2.86 a 5.42) 6.7 (4.76 a 8.74) 0.661 (0.399 a 1.095) ECOG PS 0 5.4 (4.24 a 6.77) 7.2 (6.37 a 8.87) 0.761 (0.529 a 1 .094) 0.1958 1 4.1 (2.83 a 5.55) 5.6 (4.60 a 7.46) 0.749 (0.494 a 1 .135) 2 2.0 (1.18 a 5.75) 2.7 (0.53 a 12.88) 0.618 (0.11 a 3. 476) Fecha límite = 06 MAYO 2010 a: Ensayo de interacción a partir del modelo de riesgo proporcional de Cox incluyendo el factor, efecto del tratamiento y el tratamiento por interacción de factor Para PFS, no se mostró ninguna interacción significativa entre los grupos de tratamiento y variables o regiones demográficas.

El efecto del tratamiento para PFS fue consistente entre los subgrupos respecto a las características de la línea base al ingreso al estudio. Cabe destacar que la interacción entre los grupos de tratamiento y la presencia del factor de metástasis hepática, que se observó en OS, también fue significativo al nivel 10%, lo que indica un mayor efecto del tratamiento en el grupo‘sólo metástasis hepáticas’ (HR (99.99%CI): 0.547 (0.313 a 0.956)) que en el grupo 'sin metástasis hepáticas, u otras metástasis’ (HR (99.99%C I ) : 0.839 (0.617 a 1.143)) (interacción cuantitativa, p=0.0076).

Los resultados de los dos análisis de sensibilidad para PFS fueron consistentes con los del análisis de PFS primario. Además, se evaluó la adherencia al esquema definido por el protocolo para la evaluación tumoral y no mostró desequilibrio entre los grupos de tratamiento. 3. Proporción de Respuesta Global La proporción de respuesta global -revisado IRC- fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento de ziv-aflibercept cuando se compara con el grupo de tratamiento con placebo: 19.8% (95%CI: 16.4% a 23.2%) vs 11.1 % (95%CI: 8.5% a 13.8%) respectivamente (p=0.0001 ) (Tabla 13).

Tabla 13 - Resumen de la proporción de respuesta objetiva global por IRC Población de pacientes evaluable para el índice de respuesta Placebo/Folfiri Ziv-aflibercept/Folfiri (N=530) (N=531) Mejor Repuesta Global [n(%)] Respuesta completa 2 (0.4%) 0 Respuesta parcial 57 (10.8%) 105 (19.8%) Enfermedad estable 344 (64.9%) 350 (65.9%) Enfermedad progresiva 114 (21.5%) 55 (10.4%) No evaluable 13 (2.5%) 21 (4.0%) Respuesta Global Respuesta positiva (Respuesta completa o Respuesta parcial) 59 (11.1%) 105 (19.8%) 95% Cla 8.5% a 13.8% 16.4% a 23.2% Valor p del ensayo estratificado de Cochran-Mantel-Haenszelb vs Placebo/Folfiri 0.0001 “estimado por aproximación Normal “Estratificado en Estado Funcional ECOG (0 vs 1 vs 2) y Bevacizumab Anterior (sí vs no) según IVRS. 4. Terapia anti-cáncer adicional Globalmente, el 60% de los pacientes en ambos grupos de tratamiento recibieron terapias antitumorales adicionales (Tabla 14).

Tabla 14 - Resumen de las primeras terapias anti-cáncer adicionales - Población ITT Placebo/Folfiri Ziv-aflibercept/Folfiri (N=614) (N=612) Al menos una terapia adicional [n(%)] Sí 366 (59.6%) 364 (59.5%) No 248 (40.4%) 248 (40.5%) Tipo de primera terapia adicional [n(%)] Tratamiento anti-cáncer sistemico 303/366 (82.8%) 296/364 (81.3%) Radioterapia 43/366 (11.7%) 34/364 (9.3%) Cirugía 20/366 (5.5%) 34/364 (9.3%) Tempo desde la última IV hasta la primera terapia anti-cáncer sistémica adicional (meses)8 Número 297 293 Media (SD) 1.87 (1.71) 2.37 (2.45) Mediana 1.35 1.58 Min : Máx 0.3 : 14.0 0.2 : 20.5 Tiempo desde la última IV hasta la primera radioterapia adicional (meses)8 Número 43 33 Media (SD) 3.02 (3.86) 3.25 (3.38) Mediana 1.31 2.07 Min : Máx 0.4 : 16.5 0.6 : 14.6 Tiempo desde la última IV hasta la primera cirugía adicional (meses)8 Número 20 34 Media (SD) 1.62 (1.41) 2.42 (2.08) Mediana 1.15 1.48 Min : Máx 0.4 : 7.2 0.2 : 8.5 Las terapias anti-cáncer sistémicas incluyen quimioterapia y biológicos. Sólo se mantiene la fecha más temprana de terapia adicional en cada categoría (tratamiento anti-cáncer sistémico, radioterapia o cirugía) aEI tiempo desde la última IV hasta la primera terapia adicional no se calcula para pacientes aleatorizados pero no tratados.

Aproximadamente el 32% de los pacientes en cada grupo recibe tratamiento anticáncer adicional que incluye un “biológico (Tabla 15).

Tabla 15 - Resumen de todas las terapias anti-cáncer adicionales - Población ITT Placebo/Folfiri Ziv-aflibercept/Folfiri (N=614) (N=612) Cualquier terapia adicional 366 (59.6%) 364 (59.5%) Cirugía 31 (5.0%) 47 (7.7%) Radioterapia 81 (13.2%) 79 (12.9%) Tratamiento anti-cáncer sistemico 329 (53.6%) 329 (53.8%) Biológicos / Moléculas pequeñas 197 (32.1%) 195 (31.9%) Cetuximab 91 (14.8%) 108 (17.6%) Bevacizumab 75 (12.2%) 55 (9.0%) Panitumumab 52 (8.5%) 52 (8.5%) Otra 14 (2.3%) 21 (3.4%) Quimioterapia 297 (48.4%) 287 (46.9%) Fluoropirimidina 233 (37.9%) 223 (36.4%) Irinotecán 160 (26.1%) 174 (28.4%) Otra 79 (12.9%) 71 (11.6%) Oxaliplatino 66 (10.7%) 53 (8.7%) Otro3 _ 6 (1.0%) 5 (0.8%) 3 : incluye pacientes aleatorizados en ensayos de control con placebo para los que se desconoce la naturaleza exacta del tratamiento Un paciente puede contarse tanto en quimioterapia como en biológicos (las categorías no pueden añadirse). 5. Seguridad Eventos adversos Los eventos adversos emergentes del tratamiento, todos los grados, se reportaron en casi el 100% de los pacientes en ambos grupos de tratamiento, mientras que la ocurrencia de eventos de Grado 3-4 fue mayor en el grupo de tratamiento de ziv-aflibercept (83.5% frente a 62.5%).

La proporción de interrupción permanente del tratamiento del estudio debida a eventos adversos fue mayor en el grupo de tratamiento de ziv-aflibercept (26.8% vs 12.1 %). Se observó un patrón similar para la interrupción prematura del tratamiento debida a eventos adversos (19.5% vs 2.8%). La interrupción prematura del tratamiento corresponde a una interrupción más temprana bien de FOLFIRI, continuándose ziv-aflibercept/placebo, o ziv-aflibercept/placebo, continuándose FOLFIRI.

En los 30 días de la última dosificación, respectivamente 37 (6.1 %) y 29 (4.8%) de los pacientes en el grupo ziv-aflibercept y placebo, respectivamente, experimentaron eventos adversos que eventualmente dieron lugar a muerte en 30 días (28 vs 17 en el grupo ziv-aflibercept y placebo, respectivamente) o después de 30 días (9 vs 12 en el grupo placebo y ziv-aflibercept, respectivamente) de la última dosificación. Éstos incluyeron muerte debida a progresión de la enfermedad.

Un resumen de los datos de seguridad se ilustran en la Tabla 16, Tabla 17 y Tabla 18.

Tabla 16 - Resumen de los TEAE más frecuentes: incidencia > 20% en el grupo ziv-aflibercept o (incidencia < 20% en el grupo ziv-aflibercept y D todos los grados >5 %) - Seguridad de la Población % de pacientes Placebo/Folfiri Ziv-aflibercept/ D³10% 5<D<10 D³2% (en la población de N » 605 Folfiri todos Gr % Gr 3/4 seguridad) N = 611 todos Todos Gr3/4 Todos Gr3/4 Gr Gr Incidencia ³ 20% (grupo ziv-aflibercept) Diarrea (PT) 56.5 7.8 69.2 19.3 X X Condición asténica 50.2 10.6 60.4 16.9 X X (HLT) Estomatitis y úlcera 34.9 5.0 54.8 13.7 X X (HLT) Náusea (PT) 54.0 3.0 53.4 1.8 Infecciones (SOC) 32.7 6.9 46.2 12.3 X X Hipertensión 10.7 1.5 41.4 19.3 X X (agrupamiento) Dolores Gl y 29.1 3.3 34.0 5.4 abdominales (HLT) Vómitos (PT) 33.4 3.5 32.9 2.8 Apetito disminuido 23.8 1.8 31.9 3.4 x (PT) Disminución de peso 14.4 0.8 31.9 2.6 X (PT) Epistaxis (PT) 7.4 0 27.7 0.2 X % de pacientes Placebo/Folfiri Ziv-aflibercept/ D³10% 5£D<10 D³2% (en la población de N = 605 Folfiri todos Gr % Gr 3/4 seguridad) N = 611 todos Todos Gr3/4 Todos Gr 3/4 Gr Gr Gr Incidencia ³ 20% (grupo ziv-aflibercept) Alopecia (PT) 30.1 NA 26.8 NA Disfonia (PT) 3.3 0 25.4 0.5 X Dolor y malestar 21.2 2.3 23.1 1.3 conectivo y musculoesquelético (HLT) Estreñimiento (PT) 24.6 1.0 22.4 0.8 Dolor de cabeza 8.8 0.3 22.3 1.6 X (PT) Incidencia < 20% (grupo ziv-aflibercept) y D todos los grados ³ 5 % Eritrodisestesia 4.3 0.5 11.0 2.8 X plantar palmar (PT) Deshidratación (PT) 3.0 1.3 9.0 4.3 X Hiperpigmentación 2.8 0 8.2 0 X de la piel (PT) Clasificación Medra: SOC (clase de sistema y órgano), HLT (término de alto nivel), PT (Término preferido).

Agrupamiento: agrupamiento de PT seleccionados D: diferencia en la incidencia en el aruDO ziv-afliberceDt comoarado con placebo Tabla 17 - Visión global de seguridad, número (%) de pacientes Seguridad de la Población Ziv- Placebo/Folfiri aflibercept/Folfiri (N=605) (N=611) Pacientes con cualquier TEAE 592 (97.9%) 606 (99.2%) Pacientes con cualquier TEAE de grado 3-4 378 (62.5%) 510 (83.5%) Pacientes con cualquier TEAE grave 198 (32.7%) 294 (48.1%) Pacientes con cualquier TEAE que da lugar a muerte 29 (4.8%) 37 (6.1%) Pacientes con cualquier TEAE relacionado que da lugar a muerte 3 (0.5%) 6 (1.0%) Pacientes con cualquier TEAE que da lugar a interrupción permanente del tratamiento 73 (12.1%) 164 (26.8%) Pacientes con cualquier TEAE que da lugar a interrupción prematura del tratamiento 17 (2.8%) 119 (19.5%) Nota: Eventos Adversos según se reporta usando MedDRA versión MEDDRA13.1 y clasificados usando NCI CTC Versión 3.0.

Tabla 18 - Reacciones Adversas y Descubrimientos de Laboratorio Seleccionados: Todos Todos Clase de Sistema y Órgano Principal los los Término Preferido (%) grados Grados 3-4 grados Grados 3-4 Infecciones e infestaciones Infección del Tracto Urinario 6% 0.8% 9% 0.8% Trastornos sanguíneos y del sistema linfático Leucopenia 72% 12% 78% 16% Neutropenia 57% 30% 67% 37% Trombocitopenia 35% 2% 48% 3% Trastornos del metabolismo y de la nutrición Apetito disminuido 24% 2% 32% 3% Deshidratación 3% 1% 9% 4% Trastornos del sistema nervioso Dolor de cabeza 9% 0.3% 22% 2% Trastornos vasculares Hipertensión 11% 1.5% 41% 19% Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales Epistaxis 7% 0 28% 0,2% Disfonía 3% 0 25% 0.5% Disnea 9% 0.8% 12% 0.8% Dolor orofaríngeo 3% 0 8% 0.2% Rinorrea 2% 0 6% 0 Trastornos gastrointestinales Diarrea 57% 8% 69% 19% Estomatitis 33% 5% 50% 13% Dolor Abdominal 24% 2% 27% 4% Dolor Abdominal Superior 8% 1% 11% 1% Hemorroides 2% 0 6% 0 Hemorragia Rectal 2% 0.5% 5% 0.7% Proctalgia 2% 0.3% 5% 0.3% Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Síndrome de Eritrodisestesia Palmar- Plantar 4% 0.5% 11% 3% Hiperpigmentación de la Piel 3% 0 8% 0 Placebo / ZALTR FOLFIRI FOLFI (N=605) (N=61 Todos Todos Clase de Sistema y Organo Principal los los Termino Preferido <0/- grados Grados 3-4 grados Grados 3-4 Trastornos renales y urinarios Proteinuria* 41% 1% 62% 8% Creatinina sérica incrementada 19% 0.5% 23% 0 Trastornos generales y condiciones del sitio de administración Fatiga 39% 8% 48% 13% Astenia 13% 3% 18% 5% Investigaciones AST incrementado 54% 2% 62% 3% ALT incrementado 39% 2% 50% 3% Peso disminuido 14% 0.8% 32% 3% Nota: Las Reacciones Adversas se reportan usando MedDRA versión MEDDRA13.1 y se clasifican usando NCI CTC Versión 3.0.

* Compilación de datos clínicos y de laboratorio 5. Conclusiones El estudio cumplió su punto final principal, con una mejora significativa en la supervivencia global en el grupo ziv-aflibercept cuando se compara con placebo.

Además, se demostró una mejora significativa en los puntos finales secundarios de eficacia (PFS y RR).

El perfil de seguridad fue cualitativamente consistente con el del tratamiento anti VEGF con aumento de toxicidades conocidas de la quimioterapia de fondo (tales como diarrea, estomatitis, infecciones, neutropenia/complicaciones neutropénicas).

EJEMPLO 2: APROBACIÓN EN EEUU: INFORMACIÓN COMPLETA DEL PROSPECTO INFORMACIÓN COMPLETA DEL PROSPECTO Hemorragia: Se ha reportado hemorragia grave y algunas veces mortal, incluyendo hemorragia al (Gl), en los pacientes que han recibido ZALTRAP en combinación con FOLFIRI. los pacientes para signos y síntomas de sangrado Gl y otro sangrado grave. No ALTRAP a pacientes con hemorragia grave [véase Dosificación y Administración . ncias y Precauciones (5. D]. astrointestinal: Puede ocurrir perforación gastrointestinal (Gl) incluyendo perforación paciente que reciben ZALTRAP. Interrumpir la terapia con ZALTRAP en pacientes entan perforación Gl [véase Dosificación y Administración (2.2), Advertencias y (5.2)]. i de Heridas Comprometida: Puede ocurrir cicatrización de heridas comprometida cientes que reciben ZALTRAP/FOLFIRI. Interrumpir ZALTRAP en pacientes con i de heridas comprometida. Suspender ZALTRAP durante al menos 4 semanas antes ectiva y no reanudar ZALTRAP durante al menos 4 semanas después de cirugía ta que la herida quirúrgica este totalmente cicatrizada [véase Dosificación y n (2.2), Advertencias y Precauciones (5.3)]. 1 INDICACIONES Y USO ZALTRAP, en combinación con 5-fluorouracilo, leucovorina, irinotecán-(FOLFIRI), está indicado en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) que es resistente a o ha progresado después de un régimen que contiene oxaliplatino [véase Estudios Clínicos (14)]. 2 DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Dosis y Esquema Recomendados Administrar ZALTRAP 4 mg por kg como una infusión intravenosa (IV) durante 1 hora cada dos semanas. Administrar ZALTRAP antes de cualquier componente del régimen FOLFIRI en el día del tratamiento [véase Estudios Clínicos (14)].

Continuar ZALTRAP hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. 2.2 Recomendaciones para Modificación de la Dosis / Retraso del Tratamiento Interrumpir ZALTRAP por: • Hemorragia grave [véase Recuadro de Advertencia, Advertencias y Precauciones (5. D] • Perforación gastromtestinal [véase Recuadro de Advertencia, Advertencias y Precauciones (5.2)] • Cicatrización de heridas comprometida [véase Recuadro de Advertencia, Advertencias y Precauciones (5.3)] • Formación de fístulas [véase Advertencias y Precauciones (5.4)] • Crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva [véase Advertencias y Precauciones (5.5)] • Eventos Tromboembólicos arteriales [véase Advertencias y Precauciones (5.6)] • Síndrome nefrótico o microangiopatía trombótica (TMA) [véase Advertencias y Precauciones (5.7)] • Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS) [véase Advertencias y Precauciones (5.10)] Suspender ZALTRAP temporalmente: • Al menos 4 semanas antes de cirugía electiva [véase Advertencias y Precauciones (5.3)] • Por hipertensión recurrente o grave, hasta que se controle.

Después de reanudación, reducir la dosis de ZALTRAP permanentemente a 2 mg por kg [véase Advertencias y Precauciones (5.5)].

• Por proteinuria de 2 gramos por cada 24 horas. Reanudar cuando la proteinuria sea menor de 2 gramos por cada 24 horas. Por proteinuria recurrente, suspender ZALTRAP hasta que la proteinuria sea menor de 2 gramos por cada 24 horas y reducir permanentemente la dosis de ZALTRAP a 2 mg por kg [véase Advertencias y Precauciones (5.7)].

Por toxicidades relacionadas con irinotecán, 5-fluorouracilo (5-FU), o leucovorina, referirse a la información actual de prescripción respectiva. 2.3 Preparación para Administración Inspeccionar los viales visualmente antes del uso. ZALTRAP es una disolución transparente, incolora a amarillo claro. No usar el vial si la disolución está descolorida o turbia o si la disolución contiene partículas.

No re-introducir en el vial después de la punción inicial. Desechar cualquier parte no usada que permanece en el vial.

Extraer la dosis prescrita de ZALTRAP y diluir en disolución de cloruro de sodio al 0.9%, disolución de dextrosa al 5% para inyección o USP, para conseguir una concentración final de 0.6-8 mg/mL USP.

Usar bolsas de infusión de cloruro de polivinilo (PVC) que contienen bis (2-etilhexil) ftalato (DEHP) o bolsas de infusión de poliolefina.

Almacenar ZALTRAP diluido a 2-8°C (36-46°F) durante hasta 4 horas. Desechar la totalidad de la parte no usada que permanezca en la bolsa de infusión. 2.4 Administración Administrar la disolución diluida de ZALTRAP como una infusión intravenosa durante 1 hora a través de un filtro de polietersulfona de 0.2 mieras. No usar filtros de fluoruro de polivinilideno (PVDF) o nylon.

No administrar como un push o bolo intravenoso (IV).

No combinar ZALTRAP con otros fármacos en la misma bolsa de infusión o línea intravenosa.

Administrar ZALTRAP usando un equipo de infusión preparado con uno de los materiales siguientes: • PVC que contiene DEHP • DEHP sin PVC que contiene trioctil-trimelitato (TOTM) • polipropileno • PVC recubierto de poliletileno • poliuretano 3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONTENIDOS ZALTRAP está disponible como: • Disolución de 100 mg por 4 mL (25 mg por mL), vial de un solo uso • Disolución de 200 mg por 8 mL (25 mg por mL), vial de un solo uso 4 CONTRAINDICACIONES Ninguna 5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Hemorragia Los pacientes tratados con ZALTRAP tiene un riesgo incrementado de hemorragia, incluyendo eventos hemorrágicos graves y algunas veces letales. En pacientes con mCRC, se reportaron sangrado/hemorragia (todos los grados) en 38% de los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI comparado con 19% de los pacientes tratados con placebo/FOLFIRI. Se reportaron eventos hemorrágicos de Grado 3-4, incluyendo hemorragia gastrointestinal, hematuria, y hemorragia post-procedimental, se informó en 3% de los pacientes que recibieron ZALTRAP/FOLFIRI comparado con 1 % de los pacientes que recibieron placebo/FOLFIRI.

También ocurrió hemorragia intracraneal grave y hemorragia/hemoptisis pulmonar incluyendo eventos mortales en pacientes que recibieron ZALTRAP.

Controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de hemorragia. No iniciar ZALTRAP en pacientes con hemorragia grave. Interrumpir ZALTRAP en pacientes que desarrollen hemorragia grave [véase Dosificación y Administración (2.2)]. 5.2 Perforación Gastrointestinal La perforación gastrointestinal (Gl) incluyendo perforación Gl mortal puede ocurrir en pacientes que reciben ZALTRAP. En tres estudios clínicos de Fase 3 controlados con placebo (poblaciones con cáncer colorrectal, pancreático, y de pulmón), la incidencia de perforación Gl (todos los grados) fue 0.8% para los pacientes tratados con ZALTRAP y 0.3% para los pacientes tratados con placebo. Los eventos de perforación Gl de Grado 3-4 ocurrieron en 0.8% de los pacientes tratados con ZALTRAP y 0.2% de los pacientes tratados con placebo.

Controlar a los pacientes para detectar signos y síntomas de perforación Gl. Interrumpir la terapia con ZALTRAP en los pacientes que experimentan perforación Gl [vease Dosificación y Administración (2.2)]. 5.3 Cicatrización de Heridas Comprometida ZALTRAP deteriora la cicatrización de heridas en modelos animales [véase Toxicología No Clínica (13.2)].

Se reportó cicatrización de heridas comprometida de Grado 3 en 2 pacientes (0.3%) tratados con régimen ZALTRAP/FOLFIRI y en ninguno de los pacientes tratados con régimen placebo/FOLFIRI.

Suspender ZALTRAP durante al menos 4 semanas antes de cirugía electiva. No reanudar ZALTRAP durante al menos 4 semanas después de cirugía mayor y hasta que la herida quirúrgica esté totalmente cicatrizada. Para cirugía menor tal como posicíonamiento de puerto de acceso venoso central, biopsia y extracción dental, ZALTRAP puede iniciarse/reanudarse una vez que la herida quirúrgica esté totalmente cicatrizada. Interrumpir ZALTRAP en pacientes con cicatrización de heridas comprometida [véase Dosificación y Administración (2.2)]. 5.4 Formación de Fístulas La formación de fístulas que implican sitios gastromtestinales y no gastrointestinales ocurre con una mayor incidencia en pacientes tratados con ZALTRAP. En pacientes con mCRC, se reportaron fístulas (sitios anal, enterovesical, enterocutánea, colovaginal, intestinal) en 9 de 611 pacientes (1.5%) tratados con régimen ZALTRAP/FOLFIRI y 3 de 605 pacientes (0.5%) tratados con régimen placebo/FOLFIRI. La formación de fístulas de Grado 3 ocurrió en 2 pacientes tratados con ZALTRAP (0.3%) y en 1 paciente tratado con placebo (0.2%).

Interrumpir la terapia con ZALTRAP en pacientes que desarrollen fístulas [véase Dosificación y Administración (2.2)]. 5.5 Hipertensión ZALTRAP incrementa el riesgo de hipertensión de Grado 3-4. No existe ninguna experiencia de ensayo clínico de la administración de ZALTRAP a pacientes con fallo cardiaco NYHA clase III o IV. En pacientes con mCRC, se reportó hipertensión de Grado 3 (definida como la que requiere ajuste de la terapia o tratamiento anti-hipertensivo existente con más de un fármaco) en 1.5% de los pacientes tratados con placebo/FOLFIRI y 19% de los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI. Se reportó hipertensión de Grado 4 (crisis hipertensiva) en 1 paciente (0.2%) tratado con ZALTRAP/FOLFIRI. Entre los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI que desarrollan hipertensión de Grado 3-4, 54% tuvieron el inicio durante los dos primeros ciclos de tratamiento.

Monitoreo de la presión sanguínea cada dos semanas o más frecuentemente según indicaciones clínicas durante el tratamiento con ZALTRAP. Tratar con terapia antl-hipertensiva apropiada y continuar el monitoreo de la presión sanguínea regularmente. Suspender temporalmente ZALTRAP en pacientes con hipertensión no controlada hasta que se controle y reducir la dosis de ZALTRAP permanentemente a 2 mg por kg para los ciclos posteriores. Interrumpir ZALTRAP en pacientes con crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva [vease Dosificación y Administración (2.2)]. 5.6 Eventos Tromboembólicos Arteriales Los eventos tromboembólicos arteriales (ATE), incluyendo ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular, y angina de pecho, ocurrieron más frecuentemente en pacientes que habían recibido ZALTRAP. En pacientes con mCRC, se reportó ATE en 2.6% de los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI y 1.7% de los pacientes tratados con placebo/FOLFIRI. Los eventos de Grado 3-4 ocurrieron en 11 pacientes (1.8%) tratados con ZALTRAP/FOLFIRI y 4 pacientes (0.7%) tratados con placebo/FOLFIRI.

Interrumpir ZALTRAP en pacientes que desarrollen un ATE [véase Dosificación y Administración (2.2)]. 5.7 Proteinuria Proteinuria grave, síndrome nefrótico y microangiopatía trombótica (TMA) ocurrieron más frecuentemente en pacientes tratados con ZALTRAP. En pacientes con mCRC, se reportó proteinuria en 62% de los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI comparado con 41 % de los pacientes tratados con placebo/FOLFIRI. La proteinuria de Grado 3-4 ocurrió en 8% de los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI contra 1 % de los pacientes tratados con placebo/FOLFIRI [véase Reacciones Adversas (6. D]. El síndrome nefrótico ocurrió en 2 pacientes (0.5%) tratados con ZALTRAP/FOLFIRI comparado con ninguno de los pacientes tratados con placebo/FOLFIRI. TMA se reportó en 3 de 2258 pacientes con cáncer incluidos en estudios completados.

Monitorear la proteinuria mediante análisis de orina con tira reactiva y la relación proteína creatinina urinaria (UPCR) para el desarrollo o agravamiento de proteinuria durante la terapia con ZALTRAP. Obtener una colección de orina de 24 horas en pacientes con una UPCR mayor de 1.

Suspender la administración de ZALTRAP para proteinuria de 2 gramos por 24 horas o más, y reanudar cuando la proteinuria sea menor de 2 gramos por 24 horas. Si es recurrente, suspender hasta que la proteinuria sea menor 2 gramos por 24 horas y reducir permanentemente la dosis de ZALTRAP a 2 mg por kg. Interrumpir ZALTRAP en pacientes que desarrollen síndrome nefrótico o TMA [véase Dosificación y Administración (2.2)]. 5.8 Neutropenia y Complicaciones Neutropénicas Ocurrió una mayor incidencia de complicaciones neutropénicas (neutropenia febril e infección neutropénica) en pacientes que recibieron ZALTRAP. En pacientes con mCRC, ocurrió neutropenia de Grado 3-4 en 37% de los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI comparado con 30% de los pacientes tratados con placebo/FOLFIRI [véase Reacciones Adversas (6. D]. Ocurrió neutropenia febril Grado 3-4 en 4% de los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI comparado con 2% de los pacientes tratados con placebo/FOLFIRI. Ocurrió infección neutropénica/sepsis Grado 3-4 en 1.5% de los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI y 1.2% de los pacientes tratados con placebo/FOLFIRI.

Monitorear CBC con recuento diferencial en la línea base y antes del inicio de cada ciclo de ZALTRAP. Retrasar ZALTRAP/FOLFIRI hasta que el recuento de neutrófilos esté en o por encima de 1.5 x 109/L 5.9 Diarrea y Deshidratación La incidencia de diarrea grave se incrementa en pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI. En pacientes con mCRC, se reportó diarrea Grado 3-4 en 19% de los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI comparado con el 8% de los pacientes tratados con placebo/FOLFIRI. Se reportó deshidratación Grado 3-4 en 4% de los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI comparado con 1 % de los pacientes tratados con placebo/FOLFIRI [véase Reacciones Adversas (6. D]. La incidencia de diarrea se incrementa en pacientes con una edad de 65 años o más comparado con pacientes menores de 65 años de edad [véase Uso Geriátrico (8.5)]. Monitorear de cerca a los pacientes ancianos para diarrea. 5.10 Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (RPLS) Se reportó RPLS (también conocido como síndrome de encefalopatía posterior reversible) en 0.5% de 3795 pacientes tratados con monoterapia de ZALTRAP o en combinación con quimioterapia.

Confirmar el diagnóstico de RPLS con MRI e interrumpir ZALTRAP en pacientes que desarrollen RPLS. Los síntomas se resuelven o mejoran habitualmente en días, aunque algunos pacientes han experimentado secuelas neurológicas en curso o muerte [véase Dosificación y Administración (2.2)]. 6 REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas graves siguientes se discuten en otra parte de la etiqueta: • Hemorragia [vease Recuadro de Advertencia, Advertencias y Precauciones (5. D] • Perforación Gastromtestinal [véase Recuadro de Advertencia, Advertencias y Precauciones (5.2)] • Cicatrización de Heridas Comprometida [véase Recuadro de Advertencia, Advertencias y Precauciones (5.3)] • Formación de Fístulas [véase Advertencias y Precauciones (5.4)] • Hipertensión [véase Advertencias y Precauciones (5.5)] • Eventos Tromboembólicos Arteriales [véase Advertencias y Precauciones (5.6)] • Proteinuria [véase Advertencias y Precauciones (5.7)] • Neutropenia y Complicaciones Neutropénicas [véase Advertencias y Precauciones (5.8)] • Diarrea y Deshidratación [véase Advertencias y Precauciones (5.9)] • Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (RPLS) [véase Advertencias y Precauciones (5.10)] 6.1 Experiencia de Ensayo Clínico Como los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo varios diseños y en diferentes poblaciones de pacientes, las proporciones de reacciones adversas en un ensayo clínico pueden no ser fácilmente comparables con las proporciones reportadas en otro ensayo clínico y pueden no reflejar las proporciones realmente observadas en la práctica clínica.

La seguridad de ZALTRAP en combinación con FOLFIRI se evaluó en 1216 pacientes tratados previamente con cáncer colorrectal metastásico (Estudio 1 ) que se trataron con ZALTRAP 4 mg por kg intravenoso (N=61 1 ) o placebo (N=605) cada dos semanas (un ciclo) en un estudio Fase 3, aleatorizado (1 : 1 ), doble ciego, controlado con placebo. Los pacientes recibieron una media de 9 ciclos de ZALTRAP/FOLFIRI u 8 ciclos de placebo/FOLFIRI.

Las reacciones adversas más comunes (todos los grados, ³20% incidencia) reportadas con una mayor incidencia (diferencia de 2% o más entre los grupos) en el grupo ZALTRAP/FOLFIRI, en orden de frecuencia decreciente, fueron leucopenia, diarrea, neutropenia, proteinuria, AST incrementado, estomatitis, fatiga, trombocitopenia, ALT incrementado, hipertensión, disminución de peso, apetito disminuido, epistaxis, dolor abdominal, disfonía, creatinina sérica incrementada y dolor de cabeza (véase Tabla 1 ).

Las reacciones adversas más comunes de Grado 3-4 (³5%) reportadas con una mayor incidencia (diferencia de 2% o más entre los grupos) en el grupo ZALTRAP/FOLFIRI, en orden de frecuencia decreciente, fueron neutropenia, diarrea, hipertensión, leucopenia, estomatitis, fatiga, proteinuria, y astenia (véase Tabla 1 ).

Las reacciones adversas más frecuentes que dan lugar a interrupción permanente en ³1 % de los pacientes tratados con régimen ZALTRAP/FOLFIRI fueron astenia/fatiga, infecciones, diarrea, deshidratación, hipertensión, estomatitis, eventos tromboembólicos venosos, neutropenia, y proteinuria.

La dosis de ZALTRAP se redujo y/u omitió en 17% de los pacientes comparado con la modificación de la dosis de placebo en 5% de los pacientes. Los retrasos de >7 días del ciclo ocurrieron en 60% de los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI comparado con 43% de los pacientes tratados con placebo/FOLFIRI.

Las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio más comunes durante el tratamiento de estudio en el Estudio 1 donde la incidencia fue ³5% (todos los grados) en pacientes que recibieron ZALTRAP en combinación con FOLFIRI y que ocurrieron con una frecuencia mayor ³2% en pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI comparado con placebo/FOLFIRI se muestran en la Tabla 19.

Tabla 19 - Reacciones Adversas y Descubrimientos de Laboratorio Seleccionados en el Estudio 1 : Clase de Sistema y Órgano Principal Todos los Todos los Término Preferido (%) Infecciones e infestaciones grados Grados 3-4 grados Grados 3-4 Infección del Tracto Urinario 6% 0.80% 9% 0.80% Trastornos sanguíneos y del sistema linfático Leucopenia 72% 12% 78% 16% Neutropenia 57% 30% 67% 37% Trombocitopenia 35% 2% 48% 3% Trastornos del metabolismo y de la nutrición Disminución del apetito 24% 2% 32% 3% Deshidratación 3% 1% 9% 4% Trastornos del sistema nervioso Dolor de cabeza 9% 0.30% 22% 2% Trastornos vasculares Hipertensión 11% 1.50% 41% 19% Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales Epistaxis 7% 0 28% 0.20% Disfonia 3% 0 25% 0.50% Placebo/ ZALTRAP/ FOLFIRI FOLFIRI (N=605) (N=611) Clase de Sistema y Órgano Principal Todos los Todos los Término Preferido (%) Infecciones e infestaciones grados Grados 3-4 Grados 3-4 Disnea 9% 0.80% 12% 0.80% Dolor orofaríngeo 3% 0 8% 0.20% Rinorrea 2% 0 6% 0 Trastornos gastrointestinales Diarrea 57% 8% 69% 19% Estomatitis 33% 5% 50% 13% Dolor Abdominal 24% 2% 27% 4% Dolor Abdominal Superior 8% 1% 11% 1% Hemorroides 2% 0 6% 0 Hemorragia Rectal 2% 0.50% 5% 0.70% Proctalgia 2% 0.30% 5% 0.30% Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Síndrome de Eritrodisestesia Palmar-Plantar 4% 0.50% 11% 3% Hiperpigmentación de la Piel 3% 0 8% 0 Trastornos renales y urinarios Proteinuria* 41% 1% 62% 8% Creatinina sérica incrementada 19% 0.50% 23% 0 Trastornos generales y condiciones del sitio de administración Fatiga 39% 8% 48% 13% Astenia 13% 3% 18% 5% Investigaciones AST incrementado 54% 2% 62% 3% ALT incrementado 39% 2% 50% 3% Disminución de peso 14% 0.8% 32% 3% Nota: Las Reacciones Adversas se reportan usando edDRA versión MEDDRA13.1 y se clasifican usando NCI CTC Versión 3.0. de datos clínicos y de laboratorio Las infecciones ocurrieron con una mayor frecuencia en pacientes que recibieron ZALTRAP/FOLFIRI (46%, todos los grados; 12%, Grado 3-4) que en pacientes que recibieron placebo/FOLFIRI (33%, todos los grados; 7%, Grado 3-4), incluyendo infección del tracto urinario, nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, neumonía, infección en el sitio del catéter e infección dental.

En pacientes con mCRC, se han reportado reacciones de hipersensibilidad graves con ZALTRAP/FOLFIRI (0,3%) y placebo/FQLFIRI (0,5%).

En pacientes con mCRC, ocurrieron eventos tromboembólicos venosos (VTE), que consistieron principalmente en trombosis venosa profunda y embolismo pulmonar, en 9% de los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI y 7% de los pacientes tratados con placebo/FOLFIRI. VTE de Grado 3-4 ocurrió en 8% de los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI y en 6% de los pacientes tratados con placebo/FOLFIRI. El embolismo pulmonar ocurrió en 5% de los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI y 3.4% de los pacientes tratados con placebo/FOLFIRI. 6.2 Inmunogenicidad Como con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad. En pacientes con varios cánceres en 15 estudios, 1.4% (41/2862) de los pacientes dieron positivo para anticuerpo anti-producto (APA) en la línea base. La incidencia de desarrollo de APA fue 3.1 % (53/1687) en los pacientes que reciben ziv-aflibercept intravenoso y 1.7% (19/1 134) en los pacientes que reciben placebo. Entre los pacientes con resultado positivo para APA y que tenían muestras suficientes para ensayos adicionales, se detectaron anticuerpos neutralizantes en 17 de 48 pacientes tratados con ziv-aflibercept y en 2 de 40 pacientes que reciben placebo.

Las concentraciones medias mínimas de ziv-aflibercept libre fueron menores en pacientes con anticuerpos neutralizantes positivos que en la población global. El impacto de los anticuerpos neutralizantes en la eficacia y seguridad no pudo evaluarse tomando como base los datos disponibles limitados.

Los datos de inmunogenicidad son altamente dependientes de la sensibilidad y especificidad del ensayo.

Además, la incidencia observada de positividad para el anticuerpo en un ensayo puede estar influida por varios factores, incluyendo manipulación de la muestra, momento de la recolección de la muestra, medicaciones concomitantes y enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos para ZALTRAP con la incidencia de anticuerpos frente a otros productos puede ser engañosa. 7 INTERACCIONES CON FÁRMACOS No se han realizado estudios específicos de interacción fármaco-fármaco para ZALTRAP. Clínicamente no se encontraron interacciones farmacocineticas fármaco-fármaco importantes entre ziv-aflibercept e irinotecán/SN-38 ó 5-FU, tomando como base comparaciones entre estudios y análisis farmacocinéticos de la población. 8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo Embarazo Categoría C Resumen de Riesgos No existen estudios adecuados y bien controlados con ZALTRAP en mujeres embarazadas.

ZALTRAP fue embriotóxico y teratogénico en conejos a niveles de exposición menores que las exposiciones humanas a la dosis recomendada, con incidencias incrementadas de malformaciones fetales externas, viscerales y esqueléticas. ZALTRAP debe usarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Datos en Animales Zlv-aflibercept produjo toxicidad embrio-fetal cuando se administró cada 3 días durante la organogénesis en conejos preñados a todas las dosis intravenosas ensayadas, ³3 mg por kg. Los efectos adversos embrio-fetales incluyeron incidencias incrementadas de pérdidas postimplante y malformaciones fetales externas (incluyendo anasarca, hernia umbilical, hernia diafragmática y gastrosquisis, paladar hendido, ectrodactilia y atresia), viscerales (en el corazón, grandes vasos y arterias), y esqueléticas (incluyendo vértebras, esternebras, y costillas fusionadas; arcos y costillas supernumerarios, y osificación incompleta). La administración de la dosis de 3 mg por kg a conejos resultó en exposición sistémica (AUC) que fue aproximadamente 30% de la AUC en pacientes a la dosis recomendada. La incidencia y gravedad de anormalidades fetales se incrementó con dosis crecientes. 8.3 Madres Lactantes No se sabe si ZALTRAP se excreta en la leche humana. Como muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves del ZALTRAP en bebés lactantes, debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o interrumpir el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre. 8.4 Uso Pediátrico No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. 8.5 Uso Geriátrico De los 611 pacientes con mCRC, los pacientes tratados con ZALTRAP/FOLFIRI, 205 (34%) tenían 65 años o más, y 33 (5%) tenían 75 años o más. Los pacientes ancianos (³65 años de edad) experimentaron mayores incidencias (³5%) de diarrea, mareo, astenia, disminución de peso y deshidratación cuando se comparan con los pacientes más jóvenes. Observar más de cerca a los pacientes ancianos para diarrea y deshidratación [véase Advertencias y Precauciones (5.9)].

El efecto de ZALTRAP en la supervivencia global fue similar en pacientes de <65 años de edad y ³65 años de edad que recibieron ZALTRAP/FOLFIRI.

No se recomienda un ajuste de la dosis de ZALTRAP para pacientes con más de o con 65 años de edad. 8.6 Disfunción Hepática No se han realizado estudios clínicos específicos para evaluar el efecto de la disfunción hepática en la farmacocinética de ziv-aflibercept.

Basado en un análisis farmacocinético PK de población con datos de 1507 pacientes, la exposición a ziv-aflibercept en pacientes con disfunción hepática leve y moderada fueron similares a los de los pacientes con función hepática normal [véase Farmacología Clínica (12.3)]. No existen datos disponibles para pacientes con disfunción hepática grave. 8.7 Insuficiencia Renal No se han realizado estudios clínicos específicos para evaluar el efecto de insuficiencia renal en la farmacocinética de ziv-aflibercept.

Basado en un análisis PK de población con datos de 1507 pacientes, la exposición a ziv-aflibercept en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave fueron similares a los de los pacientes con función renal normal [véase Farmacología Clínica (12.3)]. 8.8 Mujeres y Hombres con Potencial Reproductor La función reproductora y la fertilidad de hombres y mujeres puede estar comprometida durante el tratamiento con ZALTRAP, como se sugiere por descubrimientos en monos [véase Toxicología No Clínica (13. D]. Estos descubrimientos en animales fueron reversibles en las 18 semanas después de cesar el tratamiento. Las mujeres y hombres con potencial reproductor deben usar contracepción altamente eficaz durante y hasta un mínimo de 3 meses después de la última dosis de tratamiento. 10 SOBRE DOSIFICACIÓN No ha habido casos de sobredosis reportados con ZALTRAP. No existe información sobre la seguridad de ZALTRAP proporcionado a dosis que exceden los 7 mg por kg cada 2 semanas ó 9 mg por kg cada 3 semanas. 11 DESCRIPCIÓN Ziv-aflibercept es una proteína de fusión recombinante que consiste en el Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular (VEGF)-partes de unión de los dominios extracelulares de los Receptores de VEGF 1 y 2 humanos fusionado con la parte Fe de la IgG 1 humana. Ziv-aflibercept se produce por teenología de ADN recombinante en un sistema de expresión de mamíferos en Ovario de hámster chino (CHO) K-1.

Ziv-aflibercept es una glicoproteína dimérica con un peso molecular de la proteína de 97 kilodaltons (kDa) y contiene g ticos i I ación , que constituye un 15% adicional de la masa molecular total, lo que resulta en un peso molecular total de 1 15 kDa.

ZALTRAP es una disolución estéril, transparente, incolora a amarilla claro, no pirogénica, sin conservadores, para administración por infusión intravenosa. ZALTRAP se suministra en viales de un solo uso de 100 mg por 4 mi y 200 mg por 8 mi formulados como 25 mg/mL ziv-aflibercept en polisorbato 20 (0.1 %), cloruro de sodio (100 mM), citrato de sodio (5 mM), fosfato de sodio (5 mM), y sacarosa (20%), en Agua para Inyección USP, a un pH de 6.2. 12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de Acción Ziv-aflibercept actúa como un receptor soluble que se une a VEGF-A humano (constante de disociación en equilibrio KD de 0.5 pM para VEGF-A165 y 0.36 pM para VEGF-A121 ), a VEGF-B humano (KD de 1.92 pM), y a PIGF humano (KD de 39 pM para PIGF-2). Mediante la unión a estos ligandos endógenos, ziv-aflibercept puede inhibir la unión y activación de sus receptores cognados. Esta inhibición puede resultar en neovascularización disminuida y permeabilidad vascular disminuida.

En animales, se ha mostrado que ziv-aflibercept inhibe la proliferación de células endoteliales, inhibiendo de esta manera el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. Ziv-aflibercept inhibió el crecimiento de tumores de colon xenotrasplantados en ratones. 12.3 Farmacocinéticas Las concentraciones plasmáticas de ziv-aflibercept libre y unido a VEGF se midieron usando ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzima (ELISA) específicos. Las concentraciones de ziv-aflibercept libre parecían presentar farmacocinéticas lineales en el intervalo de dosis de 2-9 mg/kg. Después de la administración intravenosa de 4 mg/kg cada dos semanas de ZALTRAP, la vida media de eliminación de zlv-aflibercept libre fue aproximadamente 6 días (intervalo 4-7 días). Las concentraciones en estado estacionario de ziv-aflibercept libre se alcanzaron con la segunda dosis. La proporción de acumulación para ziv-aflibercept libre fue aproximadamente 1.2 después de la administración de 4 mg/kg cada dos semanas.

Poblaciones Específicas Tomando como base un análisis farmacocinético poblacional, la edad, raza y sexo no tuvieron un efecto clínicamente importante en la exposición de ziv-aflibercept libre. Los pacientes que pesaban ³100 kg tuvieron un incremento del 29% en la exposición sistémica comparado con los pacientes que pesaban 50 a 100 kg.

Disfunción hepática Tomando como base un análisis farmacocinético poblacional que incluyó a pacientes con disfunción hepática leve (bilirrubina total >1.0x-1.5x ULN y cualquier SGOT/AST, n=63) y moderada (bilirrubina total >1.5x-3x ULN y cualquier SGOT/AST, n = 5), no hubo efecto de la bilirrubina total, aspartato amino transferasa, y alanina amino transferasa en el aclaramiento de ziv-aflibercept libre. No existen datos disponibles para pacientes con disfunción hepática grave (bilirrubina total >3x ULN y cualquier SGOT/AST).

Insuficiencia renal Tomando como base un análisis farmacocinético poblacional que incluyó a pacientes con alteración renal leve (CLCR 50-80 mL/min, n=549), moderada (CLCR 30-50 mL/min, n=96), y grave (CLCR <30 mL/min, n=5), no hubo un efecto clínicamente importante de aclaramiento de creatinina sobre el aclaramiento de ziv-aflibercept libre. 12.6 Electrofisiología Cardiaca El efecto de 6 mg/kg intravenoso de ZALTRAP cada tres semanas sobre el intervalo QTc se evaluó en 87 pacientes con tumores sólidos en un estudio aleatorizado, controlado con placebo. No se detectaron en el estudio grandes cambios en el intervalo QT medio desde la línea base (es decir, mayor de 20 ms corregido por placebo) tomando como base el método de corrección de Fridericia. Sin embargo, no puede excluirse un pequeño incremento en el intervalo QTc medio (es decir, menos de 10 ms) debido a las limitaciones del diseño del estudio. 13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Alteración de la Fertilidad No se han realizado estudios para evaluar la carcinogenicidad o mutagenicidad de ziv-aflibercept.

Ziv-aflibercept alteró la función reproductora y la fertilidad en monos. En un estudio de toxicología de 6 meses de dosis repetida en monos sexualmente maduros, ziv-aflibercept inhibió la función ovárica y el desarrollo folicular, como se evidencia por: peso de los ovarios disminuido, cantidad de tejido luteal disminuida, número de folículos maduros disminuido, atrofia del endometrio y miometrio uterino, atrofia vaginal, supresión de picos de progesterona y hemorragia menstrual.

Se apreciaron alteraciones en la morfología del esperma y motilidad disminuida del esperma en monos macho.

Estos efectos se observaron a todas las dosis ensayadas incluyendo la dosis más baja ensayada, 3 mg por kg.

Se observó reversibilidad en las 18 semanas posteriores al cese del tratamiento. La exposición sistémica (AUC) con una dosis de 3 mg por kg en monos fue aproximadamente 60% de la AUC en pacientes a la dosis recomendada. 13.2 Toxicología y/o Farmacología en Animales La administración intravenosa semanal/cada dos semanas de ziv-aflibercept a monos cynomolgus adultos jóvenes en crecimiento (sexualmente maduros) durante hasta 6 meses resultó en cambios en el hueso (efectos en la placa de crecimiento y el esqueleto axial y apendicular), cavidad nasal (atrofia/pérdida del septo y/o cornetes), riñón (glomerulopatía con inflamación), ovarios (número disminuido de folículos maduros, células granulosa y/o células fecales), y glándula adrenal (vacuolización disminuida con inflamación). La mayoría de los descubrimientos relacionados con ziv-aflibercept se observaron desde la dosis más baja ensayada (3 mg por kg por dosis) correlacionando con 60% de la AUC a la dosis recomendada.

En otro estudio en monos cynomolgus sexualmente inmaduros (tratados por vía intravenosa durante 3 meses), se observaron efectos similares. Los efectos esqueléticos y en la cavidad nasal no fueron reversibles después de un periodo de recuperación después de la dosificación.

La administración repetida de ziv-aflibercept resultó en un retraso en la cicatrización de heridas en conejos. En modelos de heridas en la piel excisiónales e incisiónales profundas, la administración de ziv-aflibercept redujo la respuesta fibrosa, neovascularización, hiperplasia/re-epitelización epidérmica, y fuerza de tracción. 14 ESTUDIOS CLÍNICOS El Estudio 1 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) que son resistentes o han progresado durante o en 6 meses de recibir quimioterapia de combinación basada en oxaliplatino, con o sin bevacizumab anterior. Un total de 1226 pacientes se aleatorizaron (1 :1 ) para recibir ya sea ZALTRAP (N=612; 4 mg por kg como una infusión intravenosa de 1 hora en el día 1 ) o placebo (N=614), en combinación con 5-fluorouracilo más irinotecán [FOLFIRI: irinotecán 180 mg por infusión m2IV durante 90 minutos y leucovorina (di racémica) infusión intravenosa de 400 mg por m2 durante 2 horas en el mismo momento en el día 1 usando una línea Y, seguido de bolo intravenoso de 5-FU 400 mg por m2, seguido de infusión intravenosa continua de 5-FU 2400 mg por m2 durante 46 horas]. Los ciclos del tratamiento en ambos grupos se repitieron cada 2 semanas. Los pacientes se trataron hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. El punto final de eficacia principal fue supervivencia global. La asignación de tratamiento se estratificó por el estado funcional ECOG (0 vs 1 vs a 2) y según la terapia anterior con bevacizumab (sí o no).

Las características demográficas fueron similares entre los grupos de tratamiento. De los 1226 pacientes aleatorizados, la edad media fue 61 años, 59% eran hombres,, 87% eran blancos, 7% eran asiáticos, 3.5% eran negros y 98% tenían un estado funcional ECOG en la línea base (PS) de 0 ó 1. Entre los 1226 pacientes aleatorizados, 89% y 90% de los pacientes tratados con placebo/FOLFIRI y ZALTRAP/FOLFIRI, respectivamente, recibieron quimioterapia de combinación basada en oxaliplatino previa a la configuración avanzada/metastásica. Un total de 346 pacientes (28%) recibieron bevacizumab en combinación con el tratamiento basado en oxaliplatino previo.

Los resultados de eficacia global para el régimen ZALTRAP/FOLFIRI frente al régimen placebo/FOLFIRI se resumen en la Tabla 20.

Tabla 20 - Mediciones de resultado de eficacia principal a Placebo/FOLFIRI ZALTRAP/FOLFIRI (N=614) (N=612) Supervivencia global Número de muertes, p (%) 460 (74.9%) 403(65.8%) Supervivencia global media (95% Cl) (meses) 12.06(11.07a13.08) 13.50(12.52a14.95) Proporción de Riesgo Estratificado (95% Cl) 0.817(0.714a0.935) Valor p del ensayo de Rango Logarítmico Estratificado 0.0032 Supervivencia Sin Progresión (PFS)a Número de eventos, n (%) 454 (73.9%) 393 (64,2%) PFS media (95% Cl) (meses) 4.67 (421 a 5.36) 6.90 (6.51 a 7.20) Proporción de Riesgo Estratificado (95% Cl) 0.758 (0.661 a 0.869) Valor p del ensayo de Rango Logarítmico Estratificado b 0.00007 Proporción de Repuesta Global (CR+PR) (95% Cl) (%)c 11.1 (8.5 a 13.8) 19.8 (16.4 a 232) Valor p del ensayo estratificado de Cochran-Mantel-Flaenszel 0.0001 a PFS (basado en la evaluación tumoral por el IRC): El umbral de significancia se ajusta a 0.0001. b Estratificado en Estado Funcional ECOG (0 vs 1 vs 2) y Bevacizumab Anterior (sí vs no) c Proporción de respuesta objetiva global por IRC El análisis de subgrupos planeado para supervivencia global basado en factores de estratificación en la aleatorización rindió una HR de 0.86 (95% Cl: 0.68 a 1.1 ) en pacientes que recibieron antes bevacizumab y una HR de 0.79 (95% Cl: 0.67 a 0.93) en pacientes sin exposición previa a bevacizumab. 16 PRESENTACIÓN/ALMAC EN AMIENTO Y MANIPULACIÓN 16.1 Presentación ZALTRAP se suministra en viales de 5 mL y 10 mL que contienen ziv-aflibercept a una concentración de 25 mg/mL.

NDC 0024-5840-01 : caja que contiene un (1 ) vial de un solo uso de 100 mg por 4mL (25 mg/mL) NDC 0024-5840-03: caja que contiene tres (3) viales de un solo uso de 100 mg por 4ml (25mg/mL) NDC 0024-5841-01 : caja que contiene un (1 ) vial de un solo uso de 200 mg por 8mL (25 mg/mL) 16.2 Almacenamiento y Manipulación Almacenar los viales de ZALTRAP en un refrigerador de 2 a 8°C (36 a 46°F). Mantener los viales en la caja exterior original para protegerlos de la luz. 17 INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN PARA LOS PACIENTES Notificar a los pacientes: • Que ZALTRAP puede causar hemorragia grave. Notificar a los pacientes que se pongan en contacto con su profesional sanitario por hemorragia o síntomas de hemorragia incluyendo mareo.

• Que ZALTRAP incrementa el riesgo de cicatrización de heridas comprometida. Instruir a los pacientes para no someterse a cirugía o procedimientos (incluyendo extracciones dentales) sin discutirlo primero con su profesional sanitario.

• Que ZALTRAP puede causar o exacerbar la hipertensión existente.

Recomendar a los pacientes que se sometan a control rutinario de la presión sanguínea y ponerse en contacto con su profesional de atención médica si la presión sanguínea se eleva o si se producen síntomas de hipertensión incluyendo dolor de cabeza grave, mareo o síntomas neurológicos.

• Notificar al profesional sanitario de diarrea grave, vómitos o dolor abdominal grave.

• Notificar a su profesional sanitario de fiebre u otros signos de infección.

• De un riesgo incrementado de eventos tromboembólicos arteriales.

• De riesgos potenciales para el feto o neonato usando ZALTRAP durante el embarazo o lactancia y la necesidad de usar contracepción altamente eficaz tanto en hombres como en mujeres durante al menos 3 meses después de la última dosis de terapia con ZALTRAP.

Notificar al paciente que se ponga en contacto inmediatamente con el profesional sanitario si ellos o su pareja queda embarazada durante el tratamiento con ZALTRAP.

Claims (44)

1. REIVINDICACIONES Un artículo de fabricación que comprende: un material de envasado un polipeptido de SEQ ID NO: 1 , o un biosimilar de éste, y una etiqueta o prospecto contenido dentro de dicho material de envasado que indica que: el polipéptido, o biosimilar de éste, no debe ser administrado a pacientes con una hemorragia grave, y/o la terapia debe interrumpirse en pacientes que experimentan perforación gastromtestinal, y/o la terapia debe interrumpirse en pacientes con cicatrización de heridas comprometida. El artículo de fabricación según la reivindicación 1 en el que la etiqueta o prospecto indica además que el polipéptido, o biosimilar de éste, en combinación con leucovorina, 5-fluorouracilo (5-FU) e irinotecán está indicado en pacientes con Cáncer Colorrectal (CRC) o síntomas de Cáncer Colorrectal (CRC). El artículo de fabricación según la reivindicación 1 en el que la etiqueta o prospecto indica además que el polipéptido, o biosimilar de éste, en combinación con leucovorina, 5-fluorouracilo (5-FU) e irinotecán está indicado en pacientes con Cáncer Colorrectal Metastásico (mCRC). El artículo de fabricación según la reivindicación 1 en el que la etiqueta o prospecto indica además que el polipéptido, o biosimilar de éste, en combinación con leucovorina, 5-fluorouracilo (5-FU) e iri notecán está indicado para pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) que es resistente o ha progresado después de un régimen que contiene oxaliplatino. 5. El artículo de fabricación según la reivindicación 1 que además comprende, en recipientes separados, (1 ) una composición farmacéutica que comprende el polipéptido o un biosimilar del mismo, (2) una composición farmacéutica que comprende leucovorina, (3) una composición farmacéutica que comprende 5-fluorouracilo (5-FU) y (4) una composición farmacéutica que comprende irinotecán. 6. El artículo de fabricación según la reivindicación 5 en donde la composición farmacéutica que comprende el polipéptido es hiperosmolar. 7. El artículo de fabricación según la reivindicación 5 en donde la osmolaridad de la composición farmacéutica que comprende el polipéptido es superior a 500 mOsm. 8. El artículo de fabricación según la reivindicación 5 el cual contiene sacarosa, cloruro de sodio, citrato de sodio dihidrato, ácido cítrico monohidrato, polisorbato 20, fosfato de sodio dibásico heptahidrato, fosfato de sodio monobásico monohidrato, hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico y agua para inyección. 9. El artículo de fabricación según la reivindicación 1 en donde el polipéptido de SEQ ID NO: 1 , o un biosimilar del mismo está sialilado. 10. El artículo de fabricación según la reivindicación 1 en donde el polipéptido de SEQ ID NO: 1 , o un biosimilar del mismo contiene aproximadamente 8 a 12 moles de ácido siálico/moles de polipéptido. 11. El artículo de fabricación según la reivindicación 1 en donde el polipéptido de SEQ ID NO: 1 , o un biosimilar del mismo forma un dímero. 12. El artículo de fabricación según la reivindicación 1 en el que la etiqueta o prospecto contenido en dicho material de envasado indica además que se administran 4 mg/kg del polipéptido, o biosimilar de éste, como una infusión intravenosa durante 1 hora cada 2 semanas. 13. El artículo de fabricación según la reivindicación 1 en el que la etiqueta o prospecto indica además que el polipéptido, o biosimilar de éste, no debe administrarse como un push o bolo intravenoso (IV). 14. El artículo de fabricación según la reivindicación 1 que comprende además viales de un solo uso que contienen 100 mg/4 mL del polipéptido, o biosimilar de éste. 15. El artículo de fabricación según la reivindicación 1 que comprende además viales de un solo uso que contienen 200 mg/8 mL del polipéptido, o biosimilar de éste. 16. Un artículo de fabricación según una cualquiera de la reivindicación 1 en donde dicha composición comprende aflibercept o ziv- aflibercept o un biosimilar del mismo. 17. Un artículo de fabricación según la reivindicación 1 en el que dicha etiqueta o prospecto comprende una declaración impresa que comprende la información siguiente: Hemorragia: Se ha reportado hemorragia grave y algunas veces mortal, incluyendo hemorragia gastrointestinal (Gl), en los pacientes que han recibido ZALTRAP en combinación con FOLFIRI. Monitorear a los pacientes para signos y síntomas de sangrado Gl y otro sangrado grave. No administrar ZALTRAP a pacientes con hemorragia grave [véase Dosificación y Administración Perforación Gastrointestinal: Puede ocurrir perforación gastrointestinal (Gl) incluyendo perforación Gl mortal en paciente que reciben ZALTRAP. Interrumpir la terapia con ZALTRAP en pacientes que experimentan perforación Gl [véase Dosificación y Administración (2.2), Advertencias y Cicatrización de Heridas Comprometida: Puede ocurrir cicatrización de heridas comprometida grave en pacientes que reciben ZALTRAP/FOLFIRI. Interrumpir ZALTRAP en pacientes con cicatrización de heridas comprometida. Suspender ZALTRAP durante al menos 4 semanas antes de cirugía electiva y no reanudar ZALTRAP durante al menos 4 semanas después de cirugía mayor y hasta que la herida quirúrgica este totalmente cicatrizada [véase Dosificación y 18. Un método para promover el uso de un polipéptido de SEQ I D NO: 1 , o un biosimilar de éste, el método que comprende la etapa de transmitir en un destinatario al menos un mensaje seleccionado del grupo que consiste en: a. el polipéptido, o biosimilar de éste, no debe administrarse a pacientes con una hemorragia grave, y/o b. el polipéptido, o biosimilar de éste, debe interrumpirse en pacientes que experimentan perforación gastromtestinal, y/o c. el polipéptido, o biosimilar de éste, debe interrumpirse en pacientes con cicatrización de heridas comprometida. 19. Un método para tratar cáncer o síntomas de cáncer en un paciente que lo necesite, comprendiendo dicho método evaluar si dicho paciente presenta hemorragia severa y, si no, administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un polipéptido de SEQ ID NO: 1 , o un biosimilar del mismo. 20. Un método para tratar cáncer o síntomas del cáncer en un paciente que lo necesita, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un polipéptido de SEQ ID NO: 1 , o biosimilar de éste, en el que: a. el polipéptido, o biosimilar de éste, no se administra a pacientes con una hemorragia grave, y/o b. la administración del polipéptido, o biosimilar de éste, se interrumpe en pacientes que experimentan perforación gastrointestinal, y/o c. la administración del polipéptido, o biosimilar de éste, se interrumpe en pacientes con una cicatrización de heridas comprometidas. 21. Un método para tratar Cáncer Colorrectal (CRC) o síntomas de Cáncer Colorrectal (CRC) en un paciente que lo necesita, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente cantidades terapéuticamente eficaces de un polipéptido de SEQ ID NO: 1 , o biosimilar de éste, leucovorina, 5-fluorouracllo (5-FU) e irinotecán en el que: a. el pol ipéptido, o biosim i lar de éste, no se administra a pacientes con hemorragia grave, y/o b. la administración del polipéptido, o biosimilar de éste, se interrumpe en pacientes que experimentan perforación gastromtestinal, y/o c. la administración del polipéptido, o biosimilar de éste, se interrumpe en pacientes con una cicatrización de heridas comprometidas. 22. Un método según la reivindicación 21 en el que dicho paciente ha sido ya tratado para el CRC o síntomas de CRC. 23. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 19 o 20 en donde dicho paciente ha sido tratado previamente con quimioterapia, radioterapia o cirugía. 24. Un método según la reivindicación 21 en donde dicho paciente ha sido tratado previamente con terapia basada en oxaliplatino o bevacizumab. 25. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 23 y 24 en donde dicha terapia previa ha fallado. 26. Un método según la reivindicación 21 en donde CRC es un CRC Metastásico. 27. Un método según la reivindicación 21 , en donde dicho método está indicado para pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) que es resistente o ha progresado después de un régimen que contiene oxaliplatino. 28. Un método según la reivindicación 21 , en donde se administran a un paciente leucovorina a una dosificación comprendida entre aproximadamente 200 mg/m2 y aproximadamente 600 mg/m2, 5- fluorouracilo (5-FU) a una dosificación comprendida entre aproximadamente 2000 mg/m2 y aproximadamente 4000 mg/m2, irinotecán a una dosificación comprendida entre aproximadamente 100 mg/m2 y aproximadamente 300 mg/m2 y el polipéptido de SEQ ID NO:1 , o biosimilar de éste, a una dosificación comprendida entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg. Un método según la reivindicación 21 en donde se administra a un paciente leucovorina a una dosificación de aproximadamente 400 mg/m2, 5-fluorouracilo (5-FU) a una dosificación de aproximadamente 2800 mg/m2, irinotecán a una dosificación de aproximadamente 180 mg/m2 y el polipéptido de SEQ ID N 0: 1 , o biosimilar de éste, a una dosificación de aproximadamente 4 mg/kg. Un método según la reivindicación 21 en donde se administra leucovorina intravenosamente a una dosificación de aproximadamente 400 mg/m2, 5-fluorouracilo (5-FU) se administra intravenosamente a una dosificación de aproximadamente 2800 mg/m2, irinotecán se administra intravenosamente a una dosificación de aproximadamente 180 mg/m2 y el polipéptido de SEQ ID NO: 1 , o biosimilar de éste, se administra intravenosamente a una dosificación de aproximadamente 4 mg/kg y en el que la combinación se administra cada dos semanas. Un método según la reivindicación 21 en donde la leucovorina, 5-fluorouracilo (5-FU), irinotecán y el polipéptido de SEQ ID NO: 1 , o biosimilar de éste, se administran intravenosamente cada dos semanas durante un periodo comprendido entre 9 y 18 semanas. 32. Un método según la reivindicación 19 en donde la leucovorina se administra intravenosamente inmediatamente después de la administración del polipéptido o biosimilar. 33. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 27 en donde la leucovorina se administra intravenosamente inmediatamente después de la administración del polipéptido o biosimilar durante un periodo de aproximadamente 2 horas. 34. Un método según la reivindicación 21 en donde el irinotecán se administra intravenosamente inmediatamente después de la administración del polipéptido o biosimilar. 35. Un método según la reivindicación 21 en donde el irinotecán se administra intravenosamente inmediatamente después de la administración del polipéptido o biosimilar durante un periodo de aproximadamente 90 minutos. 36. Un método según la reivindicación 21 en donde el 5-fluorouracilo (5- FU) se administra inmediatamente después de la administración del polipéptido o biosimilar. 37. Un método según la reivindicación 21 en donde se administra intravenosamente una primera cantidad de 5-fluorouracilo (5-FU) inmediatamente después de la administración del polipéptido o biosimilar y se administra intravenosamente una segunda cantidad de 5-FU después de la primera cantidad en infusión continua. 38. Un método según la reivindicación 21 en donde se administran intravenosamente aproximadamente 400 mg/m2 de 5-fluorouracilo (5- FU) durante un periodo de 2 a 4 minutos después de la administración del polipéptido o biosimilar y en el que se administra intravenosamente 2400 mg/m2 de 5-FU durante casi 46 horas después de la administración de los 400 mg/m2 en infusión continua. 39. Un método según la reivindicación 21 en donde el paciente tiene metástasis hepáticas. 40. Polipéptido de SEQ ID NO:1 , o biosimilar de éste, para uso en el tratamiento de pacientes con cáncer o síntomas de cáncer en el que: a. el polipéptido, o biosimilar de éste, no debe administrarse a pacientes con una hemorragia grave, y/o b. el polipéptido, o biosimilar de éste, debe interrumpirse en pacientes que experimentan perforación gastromtestinal, y/o c. el polipéptido, o biosimilar de éste, debe interrumpirse en pacientes con cicatrización de heridas comprometida. 41. Polipéptido de SEQ ID NO: 1 , o biosimilar de éste, según la reivindicación 40 en el que el cáncer y síntomas del cáncer son respectivamente Cáncer Colorrectal (CRC) y síntomas de Cáncer Colorrectal (CRC). 42. Polipéptido de SEQ ID NO:1 , según la reivindicación 40 en donde dicho polipéptido es aflibercept o ziv- aflibercept o un biosimilar de éstos. 43. Composición que comprende cantidades terapéuticamente eficaces de un polipéptido de SEQ ID N 0 : 1 , o biosimilar de éste, en combinación con leucovorina o ácido folínico, 5-fluorouracilo (5-FU) e irinotecán y que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de pacientes con Cáncer Colorrectal (CRC) o síntomas de Cáncer Colorrectal (CRC) en el que: a. el polipéptido, o biosimilar de éste, no debe administrarse a pacientes con una hemorragia grave, y/o b. el polipéptido, o biosimilar de éste, debe interrumpirse en pacientes que experimentan perforación gastromtestinal, y/o c. el polipéptido, o biosimilar de éste, debe interrumpirse en pacientes con cicatrización de heridas comprometida. 44. Un método para gestionar el riesgo de hemorragia, perforación gastrointestinal y cicatrización de heridas comprometidas para permitir un uso seguro y efectivo de un régimen que comprende un polipéptido de SEQ ID NO: 1 , o un biosimilar del mismo, leucovorina, 5- fluorouracilo (5-FU) e irinotecán en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal (CRC), comprendiendo dicho método, a) evaluar si un paciente presenta hemorragia severa, y si no, administrar a dicho paciente dicho régimen; b) monitorear a dicho paciente para buscar signos de perforación gastrointestinal o cicatrización de heridas comprometidas; y c) discontinuar el régimen si dichos signos aparecen.