CN104853763A

CN104853763A - 包含阿柏西普或ziv-阿柏西普的制品

Info

Publication number: CN104853763A
Application number: CN201380051246.5A
Authority: CN
Inventors: S·阿萨杜里安; R·卡斯坦; E·马盖里尼
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2012-08-02
Filing date: 2013-08-02
Publication date: 2015-08-19
Also published as: HK1206628A1; EA201590305A1; JP2015526430A; ZA201500485B; MX2015001550A; CA2888281A1; AR091967A1; IL236931A0; UY34962A; AU2013298521A1; TW201408316A; EP2879694A1; US20180078496A1; US20150216795A1; KR20150038297A; SG11201500480TA; WO2014020160A1

Abstract

包含包装材料、SEQ ID NO:1的多肽、阿柏西普(aflibercept)或ziv-阿柏西普(ziv-aflibercept)或其生物相似物、以及包含印刷的申明的标签的制品，所述申明向预期使用者告知不良事件或不良反应。

Description

包含阿柏西普或ziv-阿柏西普的制品

发明领域

本发明涉及制品，所述制品包含SEQ ID NO:1的多肽或其生物相似物、包装材料和包含印刷的申明的标签，所述申明向预期使用者告知不良事件或不良反应。在一个实施方案中，多肽是阿柏西普(aflibercept)。在另一个实施方案中，所述多肽是ziv-阿柏西普(ziv-aflibercept)或

相关应用提述

这项应用要求序列号为No.61/678,983(申请日2012年8月2日)和序列号为No.61/679,490(申请日2012年8月3日)的美国临时申请的权益，其在此处通过提述并入。

发明背景

结肠直肠癌在西方国家是最常见的肿瘤类型之一，在女性中仅次于乳腺，而在男性中仅在肺和前列腺之后排名第三。其终点预后取决于疾病的程度。早期局部阶段中的5年生存率约90％，在扩散到邻近器官或淋巴结后则降至约60-65％，而扩散至远处部位后则低于10％。

当在牵涉淋巴结之前诊断出时，治疗通常限于手术切除(以及对直肠癌患者进行放射治疗)以及可能参与用于辅助治疗的临床试验。牵涉淋巴结的患者是辅助化疗的人选，所述辅助化疗在首次手术后进行，以争取避免疾病的转移性复发。一旦扩散到远处部位，治疗基本由姑息化疗组成。

所有结肠直肠癌患者的约75-80％会在所有肿瘤总量可以手术移除的阶段出现。还有20-25％的患者在诊断时出现转移性疾病。一旦出现转移，采用可用的联合治疗的总生存期为约20个月。

在过去数十年中，5-氟尿嘧啶(5-FU)是结肠直肠癌化疗的支柱。数年来，结肠直肠癌患者的治疗主要决定因素在于5-FU施用方案的改善。

其中，2天内以团注(bolus)/输注给予5-FU的两月一次疗法(LV5FU2)已显示优于每月5天团注疗法(Mayo疗法)，其优越在于响应率(RR)(32.6％对14.4％)、无进展生存期(PFS)(27.6对22.0周)、以及安全性(de Gramont等,Journal of Clinical Oncology 1997；15(2):808-815)。

然而，在总生存期(OS)上并无统计学上显著的提高，直到90年代初期开始，研发了两种新的细胞毒性剂，奥沙利铂(一种DACH铂)以及拓扑异构酶I抑制剂伊立替康。在多项三期试验中，这两种新药剂在一线转移性病情中的中位总生存期均达到15-19个月。

在2004年由Tournigand等公布的一项研究中(Journal of Clinical Oncology2004；22(2):229-237)，当这两种药物在同一个方案中作为一线然后二线治疗序贯施用于转移性结肠直肠癌患者中时，无论治疗排列顺序如何，都超过了20个月的中位总生存期阈值。

最近出现了新的治疗手段。一种此类治疗涉及生物学的阿柏西普。该蛋白，也称为VEGFR1R2-Fc.Δ.C1或Flt1D2.Flk1D3.Fc.Δ.C1，是一种同型二聚体，每个二聚体包含两个相同的单体，每个单体是包含与VEGFR1受体的D2Ig结构域融合的VEGFR1的信号序列的融合蛋白，VEGFR1受体自身与VEGFR2受体的D3Ig结构域融合，继而与IgG1的Fc结构域融合。

所述蛋白链是糖基化的，N-乙酰葡萄糖胺、岩藻糖、半乳糖、甘露糖和唾液酸构成了其碳水化合物结构。N-连接的寡糖主要由具有0、1或2个末端唾液酸的双天线(bi-antennary)结构组成。所述单体的氨基酸序列(SEQ ID NO:1)在图1中给出。

美国食品及药品管理局(FDA)批准阿柏西普以的商品名用于患新生血管的(湿)年龄相关性黄斑变性(AMD)的患者的治疗。具体而言，是生产、加工并配制用于玻璃体内注射的阿柏西普的商品名。

鉴于阿柏西普被批准用于治疗AMD，FDA要求为癌症治疗中的化合物用途给予一个不同的名字(ziv-阿柏西普)。因而，ziv-阿柏西普是FDA认可的美国采用名称(United States Adopted Name,USAN)，其定名了包含阿柏西普的药物组合物，所述阿柏西普是生产、加工并配制以用于通过静脉内输注来注射的。ziv-阿柏西普已由FDA批准以为商品名进行销售，用于治疗转移性结肠直肠癌(mCRC)。

欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)未要求为所述化合物提供不同名称。因而，在欧盟内，对于任何适应症都使用“阿柏西普”的名称。

和是通过稍有不同的工艺得到的。它们都含有阿柏西普或ziv-阿柏西普，但和中的阿柏西普或ziv-阿柏西普的总计比率稍有不同。

在一项I期研究(TCD6118)中，每两周在有晚期实体恶性肿瘤的患者中，IV施用阿柏西普与伊立替康(180mg/m²，第一天)、甲酰四氢叶酸(200mg/m²，第一天和第二天)和5-FU(团注/输注400/600mg/m²，第一天和第二天)的组合。每2周4mg/kg剂量的阿柏西普被认为是最佳剂量。

在一项II期试验(NCI7498)中，将阿柏西普施用于既往受到治疗的转移性结肠直肠癌患者。该试验显示阿柏西普在用MCRC预治疗的患者中耐受良好。试验表明，应当研究作为单药或在组合中的阿柏西普(Tang等,J ClinOncol 26:2008(5月20日增刊；摘要4027)。

但这两项研究提供的结果没有提供关于功效的见解。

此外，阿柏西普在转移性胰腺癌中的III期试验于2009年停止，在2011年，评估阿柏西普用于非小细胞肺癌(NSCLC)的二线治疗的III期试验显示，与多西他赛加安慰剂的方案比较，添加阿柏西普到化疗药物多西他赛中并没有满足对于改善总生存期的主要终点的预定标准。

最近已发现阿柏西普或ziv-阿柏西普可能对罹患结肠直肠癌(CRC)并且尤其是转移性结肠直肠癌(CRC)的患者具有显著效果。

在罹患结肠直肠癌(CRC)并且尤其是转移性结肠直肠癌(CRC)的患者中用ziv-阿柏西普的临床试验中，报道了一些ziv-阿柏西普的不良事件或不良反应。于是，需要改善的方法和产品来管控由于结肠直肠癌患者的治疗中使用阿柏西普而引起的不良事件的风险

发明概述

因此，用ziv-阿柏西普或阿柏西普治疗结肠直肠癌(CRC)并且尤其是转移性结肠直肠癌(CRC)，对于如下所示的患者不能适用：

(i)严重出血的患者，或

(ii)经历胃肠穿孔的患者，或

(iii)伤口愈合受损的患者。

在临床试验期间，报道了进一步的不良事件或不良反应：

·瘘(fistula)形成

·高血压：监测血压和治疗高血压

·动脉血栓栓塞事件(ATE)(例如，短暂性脑缺血发作，脑血管意外，心绞痛):

·蛋白尿：监控尿蛋白

·中性粒细胞减少症或中性粒细胞减少性并发症：

·腹泻和脱水：严重腹泻和脱水的发生率增加。

·可逆性后部白质脑病综合征(Reversible PosteriorLeukoencephalopathy Syndrome,RPLS)

应当根据这些进一步不良事件或不良反应的等级停止、暂停或延迟阿柏西普或ziv-阿柏西普的施用。

因此，对罹患结肠直肠癌(CRC)并且尤其是转移性结肠直肠癌(CRC)的患者的治疗应当进行管理以避免死亡。

申请人现在已发现了管控阿柏西普或ziv-阿柏西普相关风险的方法。

当对罹患结肠直肠癌(CRC)并且尤其是转移性结肠直肠癌(CRC)的患者施用阿柏西普或ziv-阿柏西普时，根据所述发明的方法能降低所述事件的风险。

所述发明涉及此处公开的方法、组合物和产品。

在一个方面，发明提供了一种制品，其包含：

(a)包装材料

(b)阿柏西普或ziv-阿柏西普或和

(c)包含在所述包装中的标签或包装插页，所述标签包含印刷的声明，所述声明向预期使用者告知：

(i)不应向严重出血的患者施用阿柏西普或ziv-阿柏西普或或

(ii)在经历胃肠穿孔的患者中应停用阿柏西普或ziv-阿柏西普或治疗，或

(iii)在伤口愈合受损的患者中应停用阿柏西普或ziv-阿柏西普或治疗。

在一个实施方案中，包含在包装材料中的标签或包装插页还说明阿柏西普或ziv-阿柏西普或与亚叶酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康联合适用于有结肠直肠癌(CRC)或结肠直肠癌(CRC)症状的患者。

在进一步的实施方案中，包含在包装材料中的标签或包装插页还说明阿柏西普或ziv-阿柏西普或与亚叶酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康联合适用于转移性结肠直肠癌(mCRC)的患者。

在进一步的实施方案中，包含在包装材料中的标签或包装插页还说明阿柏西普或ziv-阿柏西普或与亚叶酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康联合适用于转移性结肠直肠癌(mCRC)的患者，所述转移性结肠直肠癌对含奥沙利铂的疗法具有抗性，或在含奥沙利铂的疗法之后进展。

在进一步的实施方案中，所述制品在独立容器包含用于在治疗患者中CRC中联合使用的药物组合物，其包含：(1)包含阿柏西普或ziv-阿柏西普的药物组合物、(2)包含亚叶酸的药物组合物、(3)包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物和(4)包含伊立替康的药物组合物。

在进一步的实施方案中，所述包含多肽阿柏西普或ziv-阿柏西普的药物组合物是高渗性的。

在进一步的实施方案中，所述包含多肽阿柏西普或ziv-阿柏西普的药物组合物的渗透性(osmolarity)高于500毫渗透压摩尔(mOsm)、700mOsm、900mOsm或1000mOsm。

在进一步的实施方案中，阿柏西普或ziv-阿柏西普或SEQ ID NO:1的多肽或其生物相似物是唾液酸化的(sialilated)。在进一步的实施方案中，阿柏西普或ziv-阿柏西普或SEQ ID NO:1的多肽或其生物相似物含有约8至约12摩尔的唾液酸/每摩尔多肽。

在进一步的实施方案中，SEQ ID NO:1的多肽或其生物相似物形成二聚体。

在进一步的实施方案中，包含在包装材料中的标签或包装插页还说明以4mg/kg的阿柏西普或ziv-阿柏西普或作为每2周静脉内输注1小时来施用。

在进一步的实施方案中，包含在包装材料中的标签或包装插页还说明阿柏西普或ziv-阿柏西普或不应以静脉(IV)推注或团注来施用。

在进一步的实施方案中，所述制品包含一次性的小瓶，所述小瓶含有100mg/4mL的阿柏西普或ziv-阿柏西普或(25mg/mL)或200mg/8mL的阿柏西普或ziv-阿柏西普或(25mg/mL)。

在进一步的实施方案中，所述制品其中所述标签或包装插页包含印刷的申明，其包含以下信息。

在另一方面，所述发明涉及在需要其治疗的患者中治疗结肠直肠癌(CRC)或结肠直肠癌(CRC)症状的方法，所述方法包括对所述患者施用治疗上有效量的阿柏西普或ziv-阿柏西普或亚叶酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康，其中：

iv).不应向严重出血的患者施用阿柏西普或ziv-阿柏西普或或

v).在经历胃肠穿孔的患者中应停用阿柏西普或ziv-阿柏西普或治疗，或

vi).在伤口愈合受损的患者中应停用阿柏西普或ziv-阿柏西普或治疗。

在所述方法的一个实施方案中，所述患者已经针对CRC或CRC症状进行治疗(二线治疗)。

在进一步的实施方案中，CRC是转移性结肠直肠癌。

然而，所述方法可以用于治疗其他癌症，如肺癌、胃癌、卵巢癌和任何其他对阿柏西普治疗易感的癌症。

所述方法可以用于用阿柏西普作为单药或用阿柏西普联合癌症的其他化学分子或生物分子来治疗所述癌症。这类生物分子可以是例如抗-Ang2抗体。

在进一步的实施方案中，所述患者既往已用化疗、放射疗法或手术进行治疗。在一个实施方案中，所述患者化疗、放射疗法或手术失败。

在进一步的实施方案中，所述患者既往已用基于奥沙利铂或贝伐单抗的疗法进行治疗。

在进一步的实施方案中，所述患者具有失败的基于奥沙利铂或贝伐单抗的治疗。

在进一步的实施方案中，发明提供了一种方法，其中对患者施用包含约200mg/m²至约600mg/m²剂量的亚叶酸、包含约2000mg/m²至约4000mg/m²剂量的5-氟尿嘧啶(5-FU)、包含约100mg/m²至约300mg/m²剂量的伊立替康、以及包含约1mg/kg至约10mg/kg剂量的阿柏西普。

在本申请中，所指示的亚叶酸剂量应理解为亚叶酸外消旋化合物(racemate)的剂量，即包括D和L型。如果仅使用L型，则其剂量应为外消旋化合物所适用的一半剂量。

换言之，本申请中所指示的约200mg/m²的亚叶酸剂量相当于约200mg/m²的外消旋化合物和约100mg/m²的L型。

在进一步的实施方案中，发明提供了方法，其中对患者施用包含约400mg/m²剂量的亚叶酸、约2800mg/m²剂量的5-氟尿嘧啶(5-FU)、包含约180mg/m²剂量的伊立替康、以及约4mg/kg剂量的阿柏西普。

在进一步的实施方案中，发明提供了方法，其中所述患者每两周接受静脉内包含约400mg/m²剂量的亚叶酸、静脉内约2800mg/m²剂量的5-氟尿嘧啶(5-FU)、静脉内包含约180mg/m²剂量的伊立替康、以及静脉内约4mg/kg剂量的阿柏西普。

在进一步的实施方案中，发明提供了方法，其中所述患者在约9至约18周的时期中，每两周接受静脉内亚叶酸、静脉内5-氟尿嘧啶(5-FU)、静脉内伊立替康和静脉内阿柏西普。

在进一步的实施方案中，发明提供了方法，其中所述患者在被施用阿柏西普后立即接受静脉内亚叶酸。

在进一步的实施方案中，发明提供了方法，其中所述患者在被施用阿柏西普后立即接受静脉内伊立替康。

在进一步的实施方案中，发明提供了方法，其中所述患者在被施用几乎90分钟阿柏西普后立即接受静脉内伊立替康。

在进一步的实施方案中，发明提供了方法，其中所述患者在被施用阿柏西普后立即接受静脉内5-氟尿嘧啶(5-FU)。

在进一步的实施方案中，发明提供了方法，其中所述患者在被施用阿柏西普后，立即接受第一数量的静脉内5-氟尿嘧啶(5-FU)，并以连续输注接受第二数量的静脉内5-FU。

在进一步的实施方案中，发明提供了方法，其中所述患者在被施用阿柏西普后，在2-4分钟的时期内接受约400mg/m²的静脉内5-氟尿嘧啶(5-FU)，以及在被施用阿柏西普后以连续输注在约46小时内接受2400mg/m²的静脉内5-FU。

在进一步的实施方案中，每2周在1小时内以4mg/kg、静脉内(IV)输注施用阿柏西普或ziv-阿柏西普或在进一步的实施方案中，在治疗日FOLFIRI方案的任何组分之前施用阿柏西普或ziv-阿柏西普或

继续阿柏西普或ziv-阿柏西普或治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。

在进一步的实施方案中，所述患者具有肝转移。

在进一步的方面，发明涉及促进SEQ ID NO:1的多肽或其生物相似物的使用的方法，所述方法包括向接受者传达至少一条选自下组的信息的步骤：

a.不应向严重出血的患者施用所述多肽或其生物相似物，和/或

b.在经历胃肠穿孔的患者中应停用所述多肽或其生物相似物，和/或

c.在伤口愈合受损的患者中应停用所述多肽或其生物相似物。

在进一步的方面，发明涉及一种方法，所述方法管控出血、胃肠穿孔和伤口愈合受损风险，以使包含SEQ ID NO:1的多肽或其生物相似物、甲酰四氢叶酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康的团组(regiment)能够安全且有效地用于结肠直肠癌(CRC)患者的治疗中，所述方法包括：

a)评估患者是否表现出严重出血，而如果未有上述表现的话，则对所述患者施用所述团组；

b)监测所述患者胃肠穿孔或伤口愈合受损的迹象；和

c)如果出现所述迹象，停用所述团组。

在一个方面，提供了SEQ ID NO:1的多肽或其生物相似物，用于治疗有癌症或癌症症状的患者中的用途，其中：

在另一个方面，提供了一种组合物，所述组合物包含治疗上有效量的SEQ ID NO:1的多肽或其生物相似物的组合物，与亚叶酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康联合，并且包含药学上可接受的载体，以用于治疗有结肠直肠癌(CRC)或结肠直肠癌(CRC)症状的患者中的用途，其中：

阿柏西普的生产工艺对于重组Fc融合蛋白是典型的。上游工艺包括CHO宿主细胞的膨胀和阿柏西普重组体的表达。下游工艺涉及来自培养基的蛋白的净化和纯化。

制造工艺始于工作细胞库(WCB)小瓶的解冻(thawing)和接种。扩大细胞培养，直至达到足够的密度，用以接种入生产生物反应器(productionbioreactor)。

下游工艺由几个色谱分析步骤组成(蛋白质A亲和色谱法、阳离子交换色谱法、阴离子交换色谱法和疏水作用色谱法)组成，并包括病毒灭活和过滤步骤以清除潜在的外来(adventitious)病毒因素(viral agents)。在进行了浓缩/透析过滤(diafiltration)步骤后，将药物填充进容器并冷冻保存。

阿柏西普可按照WO2006/104852中所描述来配制。

具体而言，Zaltrap配制在装有100mg的阿柏西普(25mg/ml)的4ml的小瓶中，或在装有200mg的阿柏西普(25mg/ml)的8ml的小瓶中。

Zaltrap配制物还可含有蔗糖、氯化钠、二水合柠檬酸钠、一水合柠檬酸、聚山梨醇酯20、七水合磷酸氢二钠、一水合磷酸二氢钠、氢氧化钠和/或盐酸以及注射用水。

然而，如果需要通过其他方式来施用阿柏西普(例如通过皮下施用)，其能以不同方式来配制。

如果用皮下施用途径，可如US 8,404,638中所述来配制阿柏西普。

本领域技术人员实施本发明可具体参考WO2006/104852或WO00/75319，二者通过提述并入。

附图简述

图1：阿柏西普氨基酸序列(SEQ ID NO:1)。

图2：总生存期(月)——根据治疗组的Kaplan-Meier曲线——ITT人群。

图3：总生存期(月)——亚组分析(森林图(forest plot))——根据按照IVRS的分层因子(stratification factors)——ITT人群。

图4：总生存期(月)——亚组分析(森林图)——根据患者人口统计学——ITT人群。

图5：总生存期(月)——亚组分析(森林图)——根据基线特征——ITT人群。

图6：基于根据IRC的肿瘤评估的PFS(月)——亚组分析(森林图)——根据按照IVRS的分层因子——ITT人群。

发明详述

定义

5-氟尿嘧啶(5-FU或f5U)是用在癌症治疗中的嘧啶类似物。它是自杀抑制剂，并通过不可逆抑制胸苷酸合成酶来起作用。它属于被称为抗代谢药的药物家族。

亚叶酸或称甲酰四氢叶酸是与5-氟尿嘧啶联合使用的癌症化疗佐剂。

伊立替康是用于治疗癌症的药物。伊立替康是拓扑异构酶I抑制剂，其防止DNA解链。

FOLFIRI是亚叶酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康的组合，并将贯穿使用于本文。

如此处所用，术语“生物相似物”应指依美国法典第42卷第262条k款、或依欧盟2001/83/EC指令(Directive 2001/83/EC)第10条4款或依其他法权的相等法规而被批准用于治疗疾病适应症(例如癌症)的产品。在一个实施方案中，所述生物相似物被批准用于结肠直肠癌的治疗。在另一个实施方案中，所述生物相似物被批准带有的标签作为印刷的申明，所述标签包含如下实施例2中的信息。

本发明涉及阿柏西普或ziv-阿柏西普的任何生物相似物，无论其被给予了何种注册名(如INN或USAN名)，只要其具有序列SEQ ID NO:1或由此序列的二聚体组成或由与SEQ ID NO:1具有至少97％同一性的序列组成即可。

实施例1：EFC10262(VELOUR)/一项多国随机双盲研究，比较在基于奥沙利铂的方案失败后，用伊立替康/5-FU组合(FOLFIRI)治疗的转移性结肠直肠癌(MCRC)患者中，每2周1次的ziv-阿柏西普对比安慰剂的功效。

设计EFC10262为随机双盲多中心研究，比较4mg/kg的阿柏西普与安慰剂，分别联合伊立替康和5氟尿嘧啶的组合(FOLFIRI)，每2周静脉内给予，作为基于奥沙利铂的方案失败后的转移性结肠直肠癌(MCRC)患者的二线治疗。每个随机化患者应接受治疗直到疾病进展、死亡或不可接受的毒性。

EFC10262的主要目的是证明：ziv-阿柏西普+FOLFIRI相较于安慰剂+FOLFIRI在总生存期(OS)方面的改善。在利用O’Brien-Fleming消耗函数调整对于两个期中分析(interim analysis)消耗的I类错误后，用于该最终分析的预定义统计显著性水平为0.0466。

该研究包括一个发生在561个死亡事件(65％信息时间)时，被计划用于功效目的的正式期中分析。根据独立的数据监控委员会(Data MonitoringCommittee,DMC)的请求，在发生315个死亡事件(36.5％信息部分(fraction))时，进行额外的OS期中分析，以提供获益风险比的早期评估。

在0.0499的总α水平利用双侧时序检验法(two-sided log rank test)以90％的效力(power)检测OS中的20％的危险比(hazard rate)降低，总共需要大约863例死亡。对于对照组，预期中位生存时间是11个月。将总α水平在总生存期(0.0499)和作为次要功效终点的无进展生存期(0.0001)之间分开。

计划将大约1200例患者(即每个治疗组600例患者)随机化。根据(是或否)有既往贝伐单抗治疗和ECOG体能状态(performance status,PS)(0对1对2)来将治疗分配分层。

招入始于2007年11月，并于2010年3月完成。总共将1226例患者随机化。功效分析基于所有随机化患者(意向治疗(ITT)人群：614名在安慰剂组(arm)和612例患者在ziv-阿柏西普组)。安全性分析基于所有治疗患者(安全性人群：分别有605和611例患者在安慰剂组和ziv-阿柏西普组)。就人口统计学、疾病特征和包括既往暴露于贝伐单抗在内的既往抗癌治疗，将治疗组均匀平衡。

剂量和施用计划

在患者接受伊立替康、5-FU和甲酰四氢叶酸(FOLFIRI方案)后，根据分配的组，立即对患者施用ziv-阿柏西普或安慰剂。每2周重复该治疗。

Ziv-阿柏西普/安慰剂

组A，Ziv-阿柏西普：每2周，第1天，在1小时内IV施用4mg/kg，或

组B，安慰剂：每2周，第1天，在1小时内IV施用4mg/kg。

FOLFIRI方案

在施用Ziv-阿柏西普/安慰剂后，所有的患者立即接受：

-在90分钟内500mL 5％右旋糖水溶液(D5W)中180mg/m²的伊立替康IV输注，和在2小时内400mg/m²的右旋氯霉素(dl)甲酰四氢叶酸IV输注——同时，在袋中使用Y-线，然后是：

-在2-4分钟内给予400mg/m²的5-FU IV团注，然后是：

-在46小时内500mL D5W(推荐)中2400mg/m²的5-FU连续IV输注。

EFC10262的结果

人口统计学和基线特征

2个治疗组的患者人口统计学和基线特征是相似的(表1)。

表1–患者人口统计学和患者基线特征概要-ITT人群

注意：其他国家＝澳大利亚、新西兰、南非和韩国

2个治疗组中在首次诊断时的疾病特征和从诊断到随机化的时间是相似的(表2)。

表2-在首次诊断时的疾病特征–ITT人群

患者可查性(Patient accountability)

总体上，将30.4％的随机化患者分配到既往贝伐单抗层中(表3)。

表3–根据分层因子(按照IVRS)随机化的患者的概要–ITT人群

注意：ECOG：东部肿瘤学协作组(Eastern Cooperative Oncology Group),PS：体能状态，IVRS：交互式语音应答系统(Interactive Voice response System)

剂量和持续时间

在安慰剂和ziv-阿柏西普治疗组中的中位值总体研究治疗暴露(即两种研究药物ziv-阿柏西普/安慰剂和FOLFIRI，或它们中的单独一种)分别是8.0和9.0个周期(表4)。

表4-总体研究治疗暴露的概要–安全性人群

SD：标准差

在安慰剂和ziv-阿柏西普治疗组中的ziv-阿柏西普/安慰剂输注的中位值分别是8.0和7.0(表5)。ziv-阿柏西普的中位值相对剂量强度是83％，相比之下安慰剂的是92％。

表5-暴露于ziv-阿柏西普/安慰剂-安全性人群

接受的周期数：输注至少一个剂量的ziv-阿柏西普/安慰剂的周期数.

在安慰剂和ziv-阿柏西普治疗组中的伊立替康输注的中位值分别是8.0和9.0(表6)。ziv-阿柏西普组的中位值相对剂量强度是84％，相比之下安慰剂组的是92％。值得注意的是，两例患者没有接受伊立替康；在累积剂量、实际和相对剂量强度的计算中，该剂量被视为等于0。

表6–暴露于伊立替康–安全性人群

接受的周期数：输注至少一个剂量的伊立替康的周期数。

在安慰剂和ziv-阿柏西普治疗组中的5-FU输注的中位值分别是8.0和9.0(表7)。ziv-阿柏西普组的中位值相对剂量强度是83％，相比之下安慰剂组的是91％。值得注意的是，两例患者没有接受5-FU；在累积剂量、实际和相对剂量强度的计算中，该剂量被视为等于0。

表7-暴露于5-FU-安全性人群

接受的周期数：输注至少一个剂量的5-FU的周期数。

EFC10262的结果

1.总生存期

对于ITT人群，在截止日期(2011年2月7日)的中位随访时间是22.28个月(图2和表8)。该研究到达它的主要终点，表明胜过安慰剂的、ziv-阿柏西普在总生存期方面的显著不同(分层的HR：0.817,95.34％CI:0.713-0.937；p＝0.0032)。ziv-阿柏西普与安慰剂相比，危险比转变为18.3％的死亡风险的降低(95.34CI:6.3％-28.7％)。从随机化起12和18个月后，安慰剂组中估计的存活概率是50.3％，而ziv-阿柏西普组中是56.1％；以及安慰组中30.9％和ziv-阿柏西普组中是38.5％。ziv-阿柏西普和安慰剂治疗组的中位总生存期分别是13.50个月对比12.06个月。灵敏度分析和亚组分析显示非常一致的治疗效果，证实主要终点结果的稳健性(robustness)。

表8–总生存期(月)–根据治疗组的Kaplan-Meier生存期估计–主要分析–根据在随机化(IVRS)时的分层因子分层–ITT人群

截止日期＝2011年2月7日

中位随访时间＝22.28个月

^a:根据IVRS，对ECOG体能状态(0对1对2)和既往贝伐单抗(是对否)分层。利用O'Brien-Fleming

α消耗函数将显著性阈值设置为0.0466。

总生存期(OS)的亚组分析

亚组分析没有显示治疗组和分层因子之间的任何显著的相互作用(在2-侧10％水平)，这表明各亚组之间治疗效果是一致的。这在表9和图3、4、5中说明。

表9–总生存期(月)–亚组分析概要–根据按照IVRS的分层因子–ITT人群

截止日期＝2011年2月7日

中位随访时间＝22.28个月

^a:来自Cox比例危险模型(Cox proportional hazard model)的相互作用检验，包括因子、治疗效果和通过因子相互作用的治疗。

关于研究开始(entry)时的基线特征，对于OS的治疗效果在亚组之间是一致的。值得注意的是，治疗组和肝转移因子存在之间的相互作用在10％的水平是显著的，这表明在“仅肝转移”组中的治疗效果(HR(95.34％CI):0.649(0.492-0.855))，比在“无肝转移或其他转移”组中的(HR(95.34％CI):0.868(0.742-1.015))更高(定量相互作用，p＝0.0899)。这在表10中说明。

表10–总生存期(月)–亚组分析概要–根据基线特征–ITT人群

中位随访时间＝22.28个月

^a来自Cox比例危险模型的相互作用检验，包括因子、治疗效果和通过因子相互作用的治疗。

2.基于通过IRC的肿瘤评估的无进展生存期

在OS的第二个期中分析时(即截止日期＝2010年5月6日)，对PFS进行最终分析。与安慰剂治疗组中的患者比较，ziv-阿柏西普治疗组的患者中展示了在无进展生存期(PFS)方面的改进(分层的HR：0.758,99.99％CI:0.578-0.995；p＝0.00007)。中位PFS在ziv-阿柏西普中是6.90个月，在安慰剂组中是4.67个月(表11)。

表11–基于根据IRC的肿瘤评估的PFS(月)–根据治疗组的Kaplan-Meier生存期估计–根据在随机化(IVRS)时的分层因子分析–ITT人群

截止日期＝2010年5月6日

^a:根据IVRS对ECOG体力状态(0对1对2)和既往贝伐单抗(是对否)分层

将显著性阈值设置为0.0001。

无进展生存期的亚组分析

如表12和图6中所说明，在亚组中分析无进展生存期(PFS)。未观察到治疗组和分层因子之间的相互作用(表12)。

表12–基于通过IRC的肿瘤评估的PFS(月)–亚组分析概要–根据按照IVRS的分层因子–ITT人群

截止日期＝2010年5月6日

^a:来自Cox比例危险模型的相互作用检验，包括因子、治疗效果和通过因子相互作用的治疗。

对于PFS，在治疗组和人口统计学变量或地区之间未显示显著的相互作用。

关于研究开始时的基线特征，对于PFS的治疗效果在亚组之间是一致的。值得注意的是，在OS上发现了治疗组和肝转移因子的存在之间的相互作用，在10％的水平上也是显著的，这表明在“仅肝转移”组中的治疗效果(HR(99.99％CI):0.547(0.313-0.956))比在“无肝转移或其他转移”组中的(HR(99.99％CI):0.839(0.617-1.143))更高(定量相互作用，p＝0.0076)。

对于PFS的两个灵敏度分析的结果与初步PFS分析的结果是一致的。此外，对用于肿瘤评估的方案限定的计划的遵守进行评价，其未显示治疗组之间有不平衡。

3.总体响应率

ziv-阿柏西普治疗组中的总体响应率(IRC检查的)在与安慰剂治疗组的相比较时显著更高，分别为19.8％(95％CI:16.4％-23.2％)对比11.1％(95％CI:8.5％-13.8％)(p＝0.0001)(表13)。

表13–通过IRC的总体客观响应率的概要–响应率可评价的患者人群

^a通过正态近似估算

^b根据IVRS对ECOG体能状态(0对1对2)和既往贝伐单抗(是对否)分层。

4.进一步的抗癌治疗

总共两个治疗组中有60％的患者接受进一步的抗肿瘤治疗(表14)。

表14-第一次进一步抗癌治疗概要–ITT人群

全身抗癌治疗包括化疗和生物制剂。在各个类别(全身抗癌治疗、放射疗法或手术)中，只保留进一步治疗的最早日期。

^a对于随机化但没有受治疗的患者，没有计算从最后一次IV到第一次进一步治疗的时间。

各个组中约32％的患者接受进一步抗癌治疗，所述进一步抗癌治疗包括生物制剂(表15)。

表15-所有进一步的抗癌治疗的概要–ITT人群

^a:包括在安慰剂对照试验中随机化的患者，用于他们的治疗的确切性质是未知的。

可将患者计算在化疗和生物制剂两者内(不可添加类别)。

5.安全性

不良事件

在两个治疗组中几乎100％的患者报告所有等级的治疗引出的不良事件，但3-4级事件在ziv-阿柏西普组中出现更多(83.5％对比62.5％)。

由于不良事件而永久中止研究治疗的比率在ziv-阿柏西普治疗组中更高(26.8％对比12.1％)。在由于不良事件而过早的治疗中止中观察到相似的模式(19.5％对比2.8％)。过早的治疗中止相当于较早中止FOLFIRI而继续ziv-阿柏西普/安慰剂，或较早中止ziv-阿柏西普/安慰剂而继续FOLFIRI。

最后一次给药的30天内，在ziv-阿柏西普和安慰剂组中，分别有37名(6.1％)和29名(4.8％)患者经历不良事件，这些不良事件最终导致最后一次给药的30天内的死亡(在ziv-阿柏西普和安慰剂组中分别为28对比17)，或30天后的死亡(在安慰剂和ziv-阿柏西普组中分别为9对比12)。这些包括由于疾病进展所致的死亡。

安全性数据的概要在表16、表17和表18中阐述。

表16–最常见的TEAE概要；发病率在ziv-阿柏西普组中≥20％或(发病率在ziv-阿柏西普组中＜20％和Δ所有等级≥5％)–安全性人群

Medra分类：SOC(器官系统类),HLT(高水平术语),PT(优选术语).

分组：选择的PT的分组

Δ：ziv-阿柏西普组中的发病率相比于安慰剂的区别

表17-安全性概要,患者数量(％)–安全性人群

注意：用MedDRA版本MEDDRA13.1报告不良事件，并用NCI CTC版本3.0评级。

表18–选出的不良反应和实验室发现：

5.结论

该研究达到其主要终点，当与安慰剂相比时，ziv-阿柏西普组在总生存期方面有显著改善。

此外，在次要功效终点(PFS和RR)上展示了显著的改进。

安全性概要与增强背景化疗的已知毒性(例如腹泻、口腔炎、感染、中性粒细胞减少症/中性粒细胞减少并发症)的抗VEGF治疗的安全性概要在性质上一致。

实施例2：美国批准：完整处方信息

完整处方信息

1.适应症与用途

ZALTRAP与5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、伊立替康-(FOLFIRI)联合，适用于有转移性结肠直肠癌(mCRC)的患者，所述患者对含奥沙利铂的疗法具有抗性，或在含奥沙利铂的疗法后进展[参见临床研究(14)]。

2.剂量和施用

2.1 推荐剂量和方案

将4mg/kg的ZALTRAP作为每两周在1小时内的静脉内(IV)输注来施用。在治疗之日，于任何FOLFIRI疗法的组分之前施用ZALTRAP[参见临床研究(14)]。

继续ZALTRAP直至疾病进展或不可接受的毒性。

2.2 剂量修改/治疗延期推荐

因如下项停用ZALTRAP：

·严重出血[参见方框内的警告、警告和注意事项(5.1)]

·胃肠穿孔[参见方框内的警告、警告和注意事项(5.2)]

·伤口愈合受损[参见方框内的警告、警告和注意事项(5.3)]

·瘘形成[参见警告和注意事项(5.4)]

·高血压危象或高血压脑病[参见警告和注意事项(5.5)]

·动脉血栓栓塞事件[参见警告和注意事项(5.6)]

·肾病综合征或血栓性微血管病(TMA)[参见警告和注意事项(5.7)]

·可逆性后部白质脑病综合征[参见警告和注意事项(5.10)]

暂缓ZALTRAP：

·选择性手术之前至少4周[参见警告和注意事项(5.3)]。

·对于复发或严重高血压，暂缓ZALTRAP直至被控制住。在恢复时，将ZALTRAP剂量永久性减至2mg/kg[参见警告和注意事项(5.5)]。

·对于每24小时2克的蛋白尿。当蛋白尿低于每24小时2克时恢复。对于复发的蛋白尿，暂缓ZALTRAP直至蛋白尿低于每24小时2克，然后将ZALTRAP剂量永久性减至2mg/kg[参见警告和注意事项(5.7)]。

对于与伊立替康、5-氟尿嘧啶(5-FU)或甲酰四氢叶酸相关的毒性，参考目前各自的处方信息。

2.3 施用准备

在使用前视检小瓶。ZALTRAP是清澈的、无色至淡黄色的溶液。如果溶液褪色或不透明，或如果所述溶液含有微粒，勿使用小瓶。首次刺破小瓶后勿再次进入小瓶。弃去小瓶中剩下的任何未使用的部分。抽取处方开出的剂量的ZALTRAP，并稀释于0.9％氯化钠溶液、USP或5％右旋葡萄糖(dextrose)溶液用于注射，USP达到0.6–8mg/mL的终浓度。用含有双(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯(DEHP)的聚氯乙烯(PVC)输液袋或聚烯烃输液袋。

将稀释的ZALTRAP储藏于2-8℃(36-46°F)多至4小时。弃去输液袋中剩下的任何未使用的部分。

2.4 施用

将稀释的ZALTRAP溶液以静脉内输注在1小时内通过0.2微米聚醚砜滤器来施用。勿使用聚偏氟乙烯(PVDF)或尼龙制成的滤器。

勿以静脉内(IV)推注或团注施用。

勿将ZALTRAP和其他药物在同一个输液袋或静脉管(intravenous line)中联合。用由以下材料的一种制成的输液装置来施用ZALTRAP：

·含有DEHP的PVC

·不含DEHP、含有偏苯三酸三辛酯(trioctyl-trimellitate,TOTM)的PVC

·聚丙烯内衬(lined)PVC

·聚氨酯

3.剂量形式和浓度

ZALTRAP有如下形式可用：

·100mg/4mL(25mg/mL)溶液，一次性小瓶

·200mg/8mL(25mg/mL)溶液，一次性小瓶

4.禁忌症

无

5.警告和注意事项

5.1 出血

用ZALTRAP治疗的患者具有升高的出血风险，包括严重且有时致命的出血事件。在有mCRC的患者中，用ZALTRAP/FOLFIRI治疗的患者中有38％报道了渗血/出血(所有等级)，相比之下安慰剂/FOLFIRI治疗的患者中有19％。在接受ZALTRAP/FOLFIRI的患者中有3％报道了的3-4级出血事件，包括胃肠出血、血尿症和程序后出血(post-procedural)，相比之下接受安慰剂/FOLFIRI的患者中有1％。在接受ZALTRAP的患者中也发生了严重的颅内出血和肺出血/咯血，包括致命事件。

监测患者出血的迹象和症状。在有严重出血的患者中勿启用ZALTRAP。在患上严重出血的患者中停用ZALTRAP[参见剂量和施用(2.2)]。

5.2 胃肠穿孔

接受ZALTRAP的患者中可能出现胃肠(GI)穿孔，包括致命的GI穿孔。跨越三项三期安慰剂对照临床研究(结肠直肠癌、胰腺癌和肺癌的人群)，用ZALTRAP治疗的患者GI穿孔(所有等级)的发病率为0.8％，而用安慰剂治疗的患者为0.3％。在用ZALTRAP治疗的患者中有0.8％发生了3-4级GI穿孔事件，而在用安慰剂治疗的患者中有0.2％。

监测患者GI穿孔的迹象和症状。在经历GI穿孔的患者中停用ZALTRAP[参见剂量和施用(2.2)]。

5.3 伤口愈合受损

ZALTRAP在动物模型中损害伤口愈合[参见非临床毒理学(13.2)]。在2名用ZALTRAP/FOLFIRI疗法治疗的患者(0.3％)中报道了3级伤口愈合受损，而在用安慰剂/FOLFIRI疗法治疗的患者中没有报道。

在选择性手术前暂停ZALTRAP至少4周。在大手术后至少4周勿恢复ZALTRAP，直至手术伤口完全愈合。对于小手术如中央静脉进入口安置(central venous access port placement)、活组织检查以及拔牙，可在手术伤口完全愈合后起始/恢复ZALTRAP。在伤口愈合受损的患者中停用ZALTRAP[参见剂量和施用(2.2)]。

5.4 瘘形成

涉及胃肠和非胃肠部位的瘘形成在用ZALTRAP治疗的患者中以较高的发病率发生。在有mCRC的患者中，用ZALTRAP/FOLFIRI疗法治疗的611例患者中有9例(1.5％)中报道了瘘(肛、肠膀胱(enterovesical)、肠外(enterocutaneous)、结肠阴道、肠部位)，而在用安慰剂/FOLFIRI疗法治疗的605例患者中有3例(0.5％)。在2例用ZALTRAP治疗的患者(0.3％)和1例用安慰剂治疗的患者中(0.2％)发生3级GI瘘形成。

在患上瘘的患者中停用ZALTRAP治疗[参见剂量和施用(2.2)]。

5.5 高血压

ZALTRAP提高3-4级高血压的风险。没有对患NYHA III类或IV类心脏衰竭的患者施用ZALTRAP的临床试验经验。在患mCRC的患者中，用安慰剂/FOLFIRI治疗的患者有1.5％报道了3级高血压(定义为需要在现有的抗高血压治疗中进行调整或用多于1种药物治疗)，而用ZALTRAP/FOLFIRI治疗的患者则有19％。用ZALTRAP/FOLFIRI治疗的患者中有1例(2％)报道了4级高血压(高血压危象)。在这些用ZALTRAP/FOLFIRI治疗且患上3-4级高血压的患者中，54％在最初2个治疗周期期间发作。

每2周或按照在ZALTRAP的治疗期间临床表明的更频繁地监测血压。用合适的抗高血压疗法来进行治疗，并继续定期监测血压。在具有不受控的高血压的患者中暂时暂停ZALTRAP直至控制住，并且在随后的周期中将ZALTRAP剂量永久性减至2mg/kg。在具有高血压危象或高血压脑病的患者中停用ZALTRAP[参见剂量和施用(2.2)]。

5.6 动脉血栓栓塞事件

动脉血栓栓塞事件(ATE)，包括短暂性脑缺血发作、脑血管意外以及心绞痛，在已接受ZALTRAP的患者中发生更为频繁。在mCRC的患者中，用ZALTRAP/FOLFIRI治疗的患者中有2.6％报道了ATE，而用安慰剂/FOLFIRI治疗的患者中有1.7％。用ZALTRAP/FOLFIRI治疗的患者有11例(1.8％)发生了3-4级事件，而用安慰剂/FOLFIRI治疗的患者有4例(0.7％)。

在经历ATE的患者中停用ZALTRAP[参见剂量和施用(2.2)]。

5.7 蛋白尿

严重蛋白尿，肾病综合征，和血栓性微血管病(TMA)在用ZALTRAP治疗的患者中发生更为频繁。在mCRC的患者中，用ZALTRAP/FOLFIRI治疗的患者中有62％报道了蛋白尿，相比之下用安慰剂/FOLFIRI治疗的患者中有41％。用ZALTRAP/FOLFIRI治疗的患者有8％发生了3-4级蛋白尿，相比之下安慰剂/FOLFIRI治疗的患者有1％[参见不良反应(6.1)]。用ZALTRAP/FOLFIRI治疗的患者有2例(0.5％)发生了肾病综合征，相比之下，用安慰剂/FOLFIRI治疗的患者无人发生。跨越全部研究，招入的2258例癌症患者中有3例报道了TMA。

通过尿液试纸分析(urine dipstick analysis)和尿蛋白肌酸酐比率(UPCR)来监测蛋白尿在ZALTRAP治疗期间的进展或恶化。在具有大于1的UPCR的患者中获取24小时尿液采集。

对蛋白尿每24小时2克或更多，暂停ZALTRAP，并且在蛋白尿低于每24小时2克时恢复。如果复发，暂停直至蛋白尿低于每24小时2克，然后将ZALTRAP剂量永久性减至2mg/kg。在患上肾病综合征或TMA的患者中停用ZALTRAP[参见剂量和施用(2.2)]。

5.8 中性粒细胞减少症/中性粒细胞减少并发症

中性粒细胞减少并发症(发热性中性粒细胞减少症和中性粒细胞减少感染)在接受ZALTRAP的患者中发病率较高。在mCRC患者中，用ZALTRAP/FOLFIRI治疗的患者有37％发生了3-4级中性粒细胞减少症，相比之下用安慰剂/FOLFIRI治疗的患者有30％[参见不良反应(6.1)]。用ZALTRAP/FOLFIRI治疗的患者有4％发生了3-4级发热中性粒细胞减少症，相比之下用安慰剂/FOLFIRI治疗的患者有2％。用ZALTRAP/FOLFIRI治疗的患者有1.5％发生了3-4级中性粒细胞减少感染/脓毒症(sepsis)，而用安慰剂/FOLFIRI治疗的患者有1.2％。用差异计数在基线处和每个ZALTRAP周期起始前监测CBC。延缓ZALTRAP/FOLFIRI直到中性粒细胞计数在1.5x 10⁹/L或以上。

5.9 腹泻和脱水

在用ZALTRAP/FOLFIRI治疗的患者中严重腹泻的发病率较高。在mCRC患者中，用ZALTRAP/FOLFIRI治疗的患者有19％报道了3-4级腹泻，相比之下用安慰剂/FOLFIRI治疗的患者有8％[参见不良反应(6.1)]。用ZALTRAP/FOLFIRI治疗的患者有4％报道了3-4级脱水，相比之下用安慰剂/FOLFIRI治疗的患者有1％[参见不良反应(6.1)]。相比年龄低于65岁的患者，年龄65岁或更年长的患者中腹泻的发病率增加[参见老年使用(8.5)]。密切监测老年患者的腹泻。

5.10 可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)

在3795例用ZALTRAP单药或与化疗联合治疗的患者中有0.5％报道了RPLS(也称为后部可逆性白质脑病综合征，posterior reversible encephalopathysyndrome)。在患上RPLS的患者中用MRI对RPLS进行确诊，并停用ZALTRAP。症状通常在数天内得到解决或改善，虽然一些患者已经历了进行中的神经后遗症(neurologic sequelae)或死亡[参见剂量和施用(2.2)]。

6.不良反应

在标签中其他地方探讨了以下不良反应：

·出血[参见方框内的警告、警告和注意事项(5.1)]

·胃肠穿孔[参见方框内的警告、警告和注意事项(5.2)]

·伤口愈合受损[参见方框内的警告、警告和注意事项(5.3)]

·瘘形成[参见警告和注意事项(5.4)]

·高血压[参见警告和注意事项(5.5)]

·动脉血栓栓塞事件[参见警告和注意事项(5.6)]

·蛋白尿[参见警告和注意事项(5.7)]

·中性粒细胞减少症和中性粒细胞减少并发症[参见警告和注意事项(5.8)]

·腹泻和脱水[参见警告和注意事项(5.9)]

·可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)[参见警告和注意事项(5.10)]

6.1 临床试验经历

因为临床试验是在不同的设计和不同的患者人群中进行的，所以在一个临床试验中报道的不良反应率可能不容易与另一个临床试验中报道的那些比率中进行比较，并可能并不反映临床实践中真实的比率。

在一个随机(1:1)、双盲、安慰剂对照的3期研究中，在1216名既往治疗过的转移性结肠直肠癌患者中评估了ZALTRAP与FOLFIRI组合的安全性(研究1)，这些患者每2周(1个周期)用4mg/kg的静脉内ZALTRAP(N＝611)或安慰剂(N＝605)治疗。患者接受了中位值为9个周期的ZALTRAP/FOLFIRI或8个周期的安慰剂/FOLFIRI。

ZALTRAP/FOLFIRI组中以更高发病率(2％或更大的组间差异)报道的最常见的不良反应(所有等级，≥20％发病率)，按照频率递减的顺序依次为：白血球减少症、腹泻、中性粒细胞减少症、蛋白尿、AST增加、口腔炎、疲劳、血小板减少症、ALT增加、高血压、体重下降、食欲减退、鼻衄、腹部疼痛、发声困难、血清肌酐酸增加、和头痛(参见表1)。

ZALTRAP/FOLFIRI组中以更高发病率(2％或更大的组间差异)报道的最常见的3-4级不良反应(≥5％)，按照频率递减的顺序依次为：中性粒细胞减少症、腹泻、高血压、白血球减少症、口腔炎、疲劳、蛋白尿和衰弱(参见表1)。

在用ZALTRAP/FOLFIRI方案治疗的患者的≥1％中最常见的导致永久停止的不良反应是衰弱/疲劳、感染、腹泻、脱水、高血压、口腔炎、静脉血栓栓塞事件、中性粒细胞减少症和蛋白尿。

ZALTRAP的剂量在17％的患者中被减少和/或省漏(omitted)，相比之下5％的患者中进行了安慰剂剂量修改。用ZALTRAP/FOLFIRI治疗的患者中有60％发生了大于7天的周期延迟，相比之下用安慰剂/FOLFIRI治疗的患者中有43％。研究1中的研究治疗期间最常见的不良反应和实验室异常(在接受ZALTRAP联合FOLFIRI的患者中发病率≥5％(所有等级)且在用ZALTRAP/FOLFIRI治疗的患者中以比安慰剂/FOLFIRI以≥2％更高的频率发生)在表19中显示。

表19–研究1中挑选的不良反应和实验室发现：

在接受ZALTRAP/FOLFIRI的患者中感染发生的频率(46％，所有等级；12％，3-4级)比接受安慰剂/FOLFIRI的患者(33％，所有等级；7％，3-4级)更高，包括尿路感染、鼻咽炎、上呼吸道感染、肺炎、导管部位感染和牙齿感染。

在患有mCRC的患者中，报道了使用ZALTRAP/FOLFIRI(0.3％)和安慰剂/FOLFIRI(0.5％)的严重超敏反应。

在患有mCRC的患者中，在9％的用ZALTRAP/FOLFIRI治疗的患者和7％的用安慰剂/FOLFIRI治疗的患者中发生了静脉血栓栓塞事件(VTE)，其主要由深部静脉血栓形成和肺栓塞组成。在8％的用ZALTRAP/FOLFIRI治疗的患者和6％的用安慰剂/FOLFIRI治疗的患者中发生了3-4级VTE。在5％的用ZALTRAP/FOLFIRI治疗的患者和3.4％的用安慰剂/FOLFIRI治疗的患者中发生了肺栓塞。

6.2 免疫原性

正如所有的治疗性蛋白一样，存在潜在的免疫原性。在跨越15项研究的多种癌症患者中，1.4％(41/2862)的患者在基线处检测呈抗产品抗体(anti-product antibody,APA)阳性。APA进展的发生率在接受静脉内ziv-阿柏西普的患者中为3.1％(53/1687)，而在接受安慰剂的患者中为1.7％(19/1134)。在测试为APA阳性并具有足够样本进行进一步测试的患者中，在48名ziv-阿柏西普治疗的患者中有17名检测出了中和抗体，而在接受安慰剂的40名患者中有2名。在有阳性中和抗体的患者中的平均游离ziv-阿柏西普谷浓度低于总人群。由于可用数据有限，中和抗体对功效和安全性的影响无法评估。

免疫原性数据高度依赖于测定的灵敏度和特异性。此外，在测试中观察到的抗体阳性发生率可能被一些因素影响，包括样品处理、样品收集的时机、伴随药物和潜在疾病(underlying disease)。由于这些原因，对于抗体针对ZALTRAP的发生率与抗体针对其他产品的发生率的比较可能有误导性。

7.药物相互作用

没有对ZALTRAP进行专门的药物-药物相互作用研究。基于交叉研究比较和群体药代动力学分析，在ziv-阿柏西普和伊立替康/SN-38或5-FU之间没有发现临床上重要的药代动力学药物-药物相互作用。

8.特殊人群中的使用

8.1 妊娠

妊娠种类C

风险概要

在孕妇中没有足够的且有良好对照的关于ZALTRAP研究。ZALTRAP在兔中以低于人类的暴露水平暴露于推荐剂量时是胚胎毒性的和致畸性的，外部、内脏和骨骼胎儿畸形的发生率升高。只有当潜在益处使得对于胎儿所冒的潜在风险合理时，才应在妊娠期间使用ZALTRAP。

动物数据

当在妊娠的兔中器官形成期间每3天施用时，ziv-阿柏西普在所有测试的静脉内剂量(≥3mg/kg)都产生了胚胎-胎儿毒性。不良的胚胎-胎儿影响包括着床后损失和外部(包括全身水肿，脐疝，膈疝和腹裂，腭裂(先天性)，和闭锁)、内脏(在心脏，大血管，动脉中)，以及胎儿的骨骼畸形(包括融合椎骨，胸骨，肋骨；多余的弓和肋骨，和骨化不全)。对兔施用3mg/kg剂量导致全身暴露(AUC)，所述全身暴露在推荐剂量的患者中为AUC的约30％。胎儿畸形的发病率和严重性随剂量增加而增加。

8.3 哺乳的母亲

ZALTRAP是否分泌于人乳中尚属未知。因为许多药物分泌至人乳中，且由于在哺乳婴儿时来自ZALTRAP的严重不良反应的潜在可能，应当在考虑到药物对母亲的重要性的同时决定是停止哺乳还是停用药物。

8.4 儿科使用

儿科患者中的安全性和有效性尚未明确。

8.5 老年人使用

在611名mCRC患者中，用ZALTRAP/FOLFIRI治疗的患者205例(34％)是65岁或更年长的，而33例(5％)是75岁或更年长的。相比于较年轻的患者，年长患者(年龄≥65岁)经历了较高的腹泻、眩晕、衰弱、体重下降和脱水发病率(≥5％)。更密切地监测年长患者的腹泻或脱水[参见方框内的警告、警告和注意事项(5.9)]。

ZALTRAP对总生存期的影响在接受ZALTRAP/FOLFIRI的＜65岁的患者中和≥65岁的患者中是相似的。

对于年龄大于或等于65岁的患者，没有推荐的ZALTRAP剂量调整。

8.6 肝损伤

没有进行专门临床研究来评估肝损伤对于ziv-阿柏西普的药代动力学影响。

基于一个来自1507名患者的数据的人群PK分析，在具有轻度和中度肝损伤的患者中的ziv-阿柏西普暴露与具有正常肝功能的患者中的那些相似[参见临床药理学(12.3)]。没有严重肝损伤患者的可用数据。

8.7 肾损伤

没有进行专门临床研究来评估肾损伤对于ziv-阿柏西普的药代动力学影响。

基于一个来自1507名患者的数据的人群PK分析，在具有轻度、中度和重度肾损伤的患者中的ziv-阿柏西普暴露与具有正常肾功能的患者中的那些相似[参见临床药理学(12.3)]。

8.8 有生殖潜能的女性和男性

正如在猴子中的发现所表明的，女性和男性生殖功能和生育力可能在ZALTRAP治疗期间受损[参见非临床毒理学(13.1)]。这些动物发现在治疗中止后18周内是可逆的。有生殖潜能的女性和男性在最后一次治疗剂量期间和之后直到最少3个月应当使用高效的避孕措施。

10.剂量过量

未报道ZALTRAP剂量过量案例。对于以超过每2周7mg/kg或每3周9mg/kg的剂量未给出ZALTRAP的安全性信息。

11.描述

ziv-阿柏西普是一种由来自人VEGF受体1和2的胞外结构域的血管内皮生长因子(VEGF)结合部分融合到人IgG1的Fc部分组成的重组融合蛋白。ziv-阿柏西普通过在中国仓鼠卵巢(CHO)K-1哺乳动物表达系统中的重组DNA技术而生产。

ziv-阿柏西普是一种具有97千道尔顿(kDa)的蛋白分子量的二聚糖蛋白，并含有糖基化，组成了另外15％的总分子质量，得到了115kDa的总分子量。

ZALTRAP是无菌的、透明的、无色至浅黄色的、非热性的(non-pyrogenic)、无防腐剂的、通过静脉内输注施用的溶液。ZALTRAP在100mg每4ml和200mg每8ml的一次性小瓶中提供，其以聚山梨醇酯20(0.1％)、氯化钠(100mM)、柠檬酸钠(5mM)、磷酸钠(5mM)和蔗糖(20％)作为25mg/mL的ziv-阿柏西普配制于注射用水USP中，pH为6.2。

12.临床药理学

12.1 作用机理

ziv-阿柏西普起可溶受体的作用，其结合到人VEGF-A(VEGF-A165的平衡解离常数KD为0.5pM，而VEGF-A121的平衡解离常数KD为0.36pM)、人VEGF-B(KD为1.92pM)、和人PlGF(PlGF-2的KD为39pM)。通过结合到这些内源性配体，ziv-阿柏西普能抑制他们的同族(cognate)受体的结合和激活。这种抑制能引起新血管形成减少和血管通透性降低。在动物中显示，ziv-阿柏西普抑制内皮细胞的增殖，进而抑制新血管的生长。ziv-阿柏西普在小鼠中抑制异种移植的结肠肿瘤的生长。

12.3 药代动力学

用特异性的酶联免疫吸附测定(ELISA)测量游离的和结合VEGF的ziv-阿柏西普的血浆浓度。在2-9mg/kg的剂量范围中，游离ziv-阿柏西普的浓度展现出线性的药代动力学。在4mg/kg每2周静脉内施用ZALTRAP后，游离ziv-阿柏西普的清除半衰期为约6天(范围4-7天)。游离ziv-阿柏西普的稳态浓度通过第二次剂量达到。在每2周施用4mg/kg后，游离ziv-阿柏西普的累积比约为1.2。

特定人群

基于群体药代动力学分析，年龄、种族和性别对于游离ziv-阿柏西普的暴露没有临床上重要的影响。与体重在50-100kg的患者相比，体重≥100kg的患者的全身暴露增加了29％。

肝损伤

基于群体药代动力学分析，总胆红素、天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶对于游离ziv-阿柏西普清除率没有影响，所述分析包括轻度(总胆红素>1.0x-1.5x ULN和任何SGOT/AST,n＝63)和中度肝损伤(总胆红素>1.5x-3xULN和任何SGOT/AST,n＝5)的患者。没有可用于严重肝损伤患者的数据(总胆红素>3x ULN和任何SGOT/AST)。

肾损伤

基于群体药代动力学分析，肌酐清除率对于游离ziv-阿柏西普清除率没有临床上重要的影响，所述分析包括轻度(CLCR 50-80mL/min,n＝549)、中度(CLCR 30-50mL/min,n＝96)和重度肾损伤(CLCR<30mL/min,n＝5)的患者。

12.6 心脏电生理学

在随机化、安慰剂对照研究中，在87名有实体瘤患者中评估了每3周6mg/kg静脉内ZALTRAP对于QTc间隔的影响。在研究中，基于Fridericia修正方法，从基线的平均QT间隔中没有检测到大的变化(即，比针对安慰剂修正的大20ms)。然而，由于研究设计的局限，不能排除平均QTc间隔略有增加(即低于10ms)。

13.非临床毒理学

13.1 致癌、突变发生、生育力损伤

没有进行研究来评估ziv-阿柏西普的致癌性或致突变性。在猴子中，ziv-阿柏西普损伤了生殖功能和生育力。在性成熟猴子中的6个月重复剂量毒理学研究中，ziv-阿柏西普抑制了卵巢功能和卵泡发育，这通过卵巢重量减少、黄体组织量减少、成熟中的卵泡数量减少、子宫内膜和子宫肌层萎缩、阴道萎缩、孕酮峰值和月经出血消失而被证明。在雄性猴子中注意到了精子形态的改变和精子活力下降。在所有测试剂量中都观察到了这些影响，包括最低测试剂量，3mg/kg。在治疗中止后18周内观察到了可逆性。在猴子中每个剂量3mg/kg的全身暴露(AUC)约为处于推荐剂量的患者中AUC的60％。

13.2 动物毒理学和/或药物学

对发育中的成年年轻(性成熟的)食蟹猴每周/每2周静脉内施用ziv-阿柏西普直至6个月，引起骨骼(对生长板和中轴和附肢骨骼的影响)、鼻腔(隔膜和/或鼻甲的萎缩/丢失)、肾(带有炎症的肾小球病)、卵巢(成熟卵泡、颗粒细胞和/或膜细胞数量减少)和肾上腺(带有炎症的空泡形成(vacuolation)减少)中的变化。从最低测试剂量(每个剂量3mg/kg)处注意到，大多数ziv-阿柏西普相关的发现与在人推荐剂量处AUC的60％相关。

在未性成熟的食蟹猴中的另一个研究(静脉内治疗3个月)中，观察到了相似的作用。骨骼和鼻腔作用在给药后恢复期之后是不可逆的。

ziv-阿柏西普的重复施用在兔中引起伤口愈合的延迟。在全层切除和切开(incisional)皮肤模型中，施用ziv-阿柏西普减少纤维响应(fibrous response)、新血管形成、表皮增生/上皮重形成和抗张强度。

14.临床研究

研究1是一项在转移性结肠直肠癌(mCRC)患者中的随机的、双盲的、安慰剂对照的研究，所述患者在接受基于奥沙利铂的联合化疗(有或没有既往贝伐单抗)期间或6个月内进展或对其具有抗性。总共1226名患者被随机化(1:1)接受ZALTRAP(N＝612；在第一天将4mg/kg以1小时静脉内输注)或安慰剂(N＝614)，联合5-氟尿嘧啶加伊立替康[FOLFIRI：在第一天用Y-线同时将伊立替康180mg/m²在90分钟内IV输注和甲酰四氢叶酸(dl外消旋的)400mg/m²在2小时内静脉内输注，然后是5-FU 400mg/m²静脉内团注，然后是在46小时内5-FU 2400mg/m²连续静脉内输注。两组的治疗周期都是每2周重复。治疗患者直到疾病进展或不可接受的毒性。主要功效终点是总生存期。治疗分配通过ECOG体能状态(0比1比2)并根据既往贝伐单抗治疗(是或否)进行分层。

治疗组之间的人口统计特征是相似的。1226名随机化的患者的中值年龄是61岁，59％为男性，87％是白种人，7％是亚洲人，3.5％是黑人，并且98％具有0或1的基线ECOG体能状态(PS)。在1226名随机化的患者中，用安慰剂/FOLFIRI安慰剂和用ZALTRAP/FOLFIRI治疗的患者分别有89％和90％曾接受在先基于奥沙利铂的联合化疗，所述化疗在转移性/晚期病况(setting)中。总共346名患者(28％)曾接受贝伐单抗联合在先基于奥沙利铂的治疗。

ZALTRAP/FOLFIRI方案比安慰剂/FOLFIRI方案产生的总体功效结果概述在表20中。

表20–主要功效结果测量^a

_a PFS(基于通过IRC的肿瘤评估)：显著性阈值被设为0.0001

_b以ECOG体能状态(0比1比2)和既往贝伐单抗(是相对于否)分层

_c通过IRC的总体客观响应率

随机化基于分层因子的对于总生存期的计划的亚组分析在接受在先贝伐单抗的患者中得到了0.86(95％CI:0.68-1.1)的HR，以及在没有在先贝伐单抗暴露的患者中0.79(95％CI:0.67-0.93)的HR。

16.包装规格/储藏和操作

16.1 包装规格

ZALTRAP在装有浓度为25mg/mL的ziv-阿柏西普的5mL和10mL小瓶中提供。

NDC 0024-5840-01：装有1个(1)100mg/4mL(25mg/mL)的一次性小瓶的纸盒

NDC 0024-5840-03：装有3个(3)100mg/4mL(25mg/mL)的一次性小瓶的纸盒

NDC 0024-5841-01：装有1个(1)200mg/8mL(25mg/mL)的一次性小瓶的纸盒。

16.2 储存和操作

将ZALTRAP小瓶储存在2-8℃(36-46°F)冰箱中。将小瓶保留在原外层纸盒中以保护其不被光照。

17.患者咨询信息

建议患者：

·ZALTRAP能引起严重出血。对于出血或包括头晕的出血症状，建议患者联系他们的医疗保健人员。

·ZALTRAP增加伤口愈合受损的风险。指导患者不要在没有先与其医疗保健人员讨论的情况下进行手术或手术操作(procedure)(包括拔牙)。

·ZALTRAP能引起高血压或加剧已有的高血压。建议患者进行常规血压监测并联系其医疗保健人员(如果血压升高或出现了包括严重头痛、头晕或神经症状的高血压症状)。

·将严重腹泻、呕吐或严重腹部疼痛告知医疗保健人员。

·将发烧或其他感染迹象告知其医疗保健人员。

·动脉血栓栓塞事件的风险升高。

·在妊娠或哺乳期间使用ZALTRAP对胎儿或婴儿的潜在风险，以及在ZALTRAP治疗的最后一次剂量期间或之后至少3个月内男女性中都需要使用高效避孕措施。如果患者或其配偶在ZALTRAP治疗期间妊娠，建议患者立即联系医疗保健人员。

Claims

1.一种制品，其包含：

a)包装材料

b)SEQ ID NO:1的多肽，或其生物相似物，以及

c)包含在所述包装材料中的标签或包装插页，其说明：

对严重出血的患者不应施用所述多肽或其生物类似物，和/或

在经历胃肠穿孔的患者中应当停止所述治疗，和/或

在伤口愈合受损的患者中应当停止所述治疗。

2.根据权利要求1所述的制品，其中所述标签或包装插页还说明所述多肽或其生物类似物与甲酰四氢叶酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康联合适用于结肠直肠癌(CRC)或结肠直肠癌(CRC)症状的患者。

3.根据权利要求1所述的制品，其中所述标签或包装插页还说明所述多肽或其生物类似物与甲酰四氢叶酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康联合适用于转移性结肠直肠癌(mCRC)的患者。

4.根据权利要求1所述的制品，其中所述标签或包装插页还说明所述多肽或其生物类似物与甲酰四氢叶酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康联合适用于转移性结肠直肠癌(mCRC)的患者，所述转移性结肠直肠癌对含奥沙利铂的疗法具有抗性，或在含奥沙利铂的疗法之后有所进展。

5.根据权利要求1所述的制品，其进一步在独立容器中包含(1)包含所述多肽或其生物相似物的药物组合物，(2)包含甲酰四氢叶酸的药物组合物，(3)包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物和(4)包含伊立替康的药物组合物。

6.根据权利要求5所述的制品，其中所述包含所述多肽的药物组合物是高渗性的。

7.根据权利要求5所述的制品，其中所述包含所述多肽的药物组合物的渗透性(osmolarity)高于500毫渗透压摩尔(mOsm)。

8.根据权利要求5所述的制品，其中其包含蔗糖、氯化钠、二水合柠檬酸钠、一水合柠檬酸、聚山梨醇酯20、七水合磷酸氢二钠、一水合磷酸二氢钠、氢氧化钠和/或盐酸以及注射用水。

9.根据权利要求1所述的制品，其中所述SEQ ID NO:1的多肽或其生物相似物是唾液酸化的(sialilated)。

10.根据权利要求1所述的制品，其中所述SEQ ID NO:1的多肽或其生物相似物含有约8-12摩尔唾液酸/摩尔多肽。

11.根据权利要求1所述的制品，其中所述SEQ ID NO:1的多肽或其生物相似物形成二聚体。

12.根据权利要求1所述的制品，其中所述包装材料内含的标签或包装插页还说明将4mg/kg的所述多肽或其生物相似物每2周在1小时内作为静脉内输注施用。

13.根据权利要求1所述的制品，其中所述标签或包装插页还说明所述多肽或其生物相似物不应作为静脉内(IV)推注或团注来施用。

14.根据权利要求1所述的制品，其还包含一次性的小瓶，所述小瓶含有100mg/4mL的所述多肽或其生物相似物。

15.根据权利要求1所述的制品，其还包含一次性的小瓶，所述小瓶含有200mg/8mL的所述多肽或其生物相似物。

16.根据权利要求1任一项所述的制品，其中所述组合物包含阿柏西普(aflibercept)或ziv-阿柏西普(ziv-aflibercept)或其生物相似物。

17.根据权利要求1所述的制品，其中所述标签或包装插页包含印刷的申明，所述申明包含如下信息：

18.一种促进SEQ ID NO:1的多肽或其生物相似物的使用的方法，所述方法包括向接受者传达至少一条选自下组的信息的步骤：

19.一种在需要其治疗的患者中治疗癌症或癌症症状的方法，所述方法包括评估所述患者是否表现为严重出血，而如果无上述表现，则对所述患者施用治疗上有效量的SEQ ID NO:1的多肽或其生物相似物。

20.一种在需要其治疗的患者中治疗癌症或癌症症状的方法，所述方法包括对所述患者施用治疗上有效量的SEQ ID NO:1的多肽或其生物相似物，其中：

a.不向严重出血的患者施用所述多肽或其生物相似物，和/或

b.在经历胃肠穿孔的患者中停止施用所述多肽或其生物相似物，和/或

c.在伤口愈合受损的患者中停止施用所述多肽或其生物相似物。

21.一种在需要其治疗的患者中治疗结肠直肠癌(CRC)或结肠直肠癌(CRC)症状的方法，所述方法包括对所述患者施用治疗上有效量的SEQ IDNO:1的多肽或其生物相似物、甲酰四氢叶酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康，其中：

a.不向严重出血的患者施用所述多肽或其生物相似物，和/或

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述患者已对于CRC或CRC症状进行了治疗。

23.根据权利要求19或21任一项所述的方法，其中所述患者既往已用化疗、放射疗法或手术进行治疗。

24.根据权利要求21所述的方法，其中所述患者既往已用基于奥沙利铂或贝伐单抗的疗法进行治疗。

25.根据权利要求23和24任一项所述的方法，其中所述既往治疗已经失败。

26.根据权利要求21所述的方法，其中所述CRC是转移性CRC。

27.根据权利要求21所述的方法，其中所述方法适用于患有转移性结肠直肠癌(mCRC)的患者，所述转移性结肠直肠癌(mCRC)对于含奥沙利铂的疗法有抗性或在含奥沙利铂的疗法后有所发展。

28.根据权利要求21所述的方法，其中对患者施用约200mg/m²至约600mg/m²剂量的甲酰四氢叶酸、约2000mg/m²至约4000mg/m²剂量的5-氟尿嘧啶(5-FU)、约100mg/m²至约300mg/m²剂量的伊立替康以及约1mg/kg至约10mg/kg剂量的SEQ ID NO:1的多肽或其生物相似物。

29.根据权利要求21所述的方法，其中对患者施用约400mg/m²剂量的甲酰四氢叶酸、约2800mg/m²剂量的5-氟尿嘧啶(5-FU)、约180mg/m²剂量的伊立替康以及约4mg/kg剂量的SEQ ID NO:1的多肽或其生物相似物。

30.根据权利要求21所述的方法，其中静脉内施用约400mg/m²剂量的甲酰四氢叶酸、静脉内施用约2800mg/m²剂量的5-氟尿嘧啶(5-FU)、静脉内施用约180mg/m²剂量的伊立替康以及静脉内施用约4mg/kg剂量的SEQ IDNO:1的多肽或其生物相似物，并且其中每两周施用所述组合。

31.根据权利要求21所述的方法，其中在9-18周的时期中，每两周静脉内施用甲酰四氢叶酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)、伊立替康和SEQ ID NO:1的多肽或其生物相似物。

32.根据权利要求19所述的方法，其中在施用所述多肽或其生物相似物后立即静脉内施用甲酰四氢叶酸。

33.根据权利要求16-27任一项所述的方法，其中在约2小时的时期内施用所述多肽或生物相似物后立即静脉内施用甲酰四氢叶酸。

34.根据权利要求21所述的方法，其中在施用所述多肽或生物相似物后立即静脉内施用伊立替康。

35.根据权利要求21所述的方法，其中在约90分钟的时期内施用所述多肽或生物相似物后立即静脉内施用伊立替康。

36.根据权利要求21所述的方法，其中在施用所述多肽或生物相似物后立即施用5-氟尿嘧啶(5-FU)。

37.根据权利要求21所述的方法，其中在施用所述多肽或生物相似物后，立即静脉内施用第一数量的5-氟尿嘧啶(5-FU)，并在第一数量后以连续输注静脉内施用第二数量的5-FU。

38.根据权利要求21所述的方法，其中在施用所述多肽或生物相似物后，在2-4分钟的时期内静脉内施用约400mg/m²的5-氟尿嘧啶(5-FU)，并且其中在施用400mg/m²后以连续输注在几乎46小时内静脉内输注2400mg/m²的5-FU。

39.根据权利要求21所述的方法，其中所述患者具有肝转移。

40.SEQ ID NO:1的多肽或其生物相似物，其用于治疗有癌症或癌症症状的患者的用途，其中：

b.在经历胃肠穿孔的患者中应停止施用所述多肽或其生物相似物，和/或

c.在伤口愈合受损的患者中应停止施用所述多肽或其生物相似物。

41.根据权利要求40的SEQ ID NO:1的多肽或其生物相似物，其中所述癌症和癌症症状分别是结肠直肠癌(CRC)和结肠直肠癌(CRC)症状。

42.根据权利要求40的SEQ ID NO:1的多肽，其中所述多肽是阿柏西普或ziv-阿柏西普或其生物相似物。

43.组合物，其包含治疗上有效量的SEQ ID NO:1的多肽或其生物相似物，并联合甲酰四氢叶酸(leucovorin)或亚叶酸(folinic acid)、5-氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康，并包含药学上可接受的载体，用于治疗有结肠直肠癌(CRC)或结肠直肠癌(CRC)症状的患者的用途，其中：

44.一种方法，所述方法管控出血、胃肠穿孔和伤口愈合受损的风险，以使包含SEQ ID NO:1的多肽或其生物相似物、甲酰四氢叶酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康的团组(regiment)能够安全且有效地用于结肠直肠癌(CRC)患者的治疗中，所述方法包括：

a)评估患者是否表现出严重出血，并且，如果没有，则对所述患者施用所述团组；

b)监测患者胃肠穿孔或伤口愈合受损的迹象；和

(c)如果出现所述迹象，则停用所述团组。