JP2015526430A - アフリベルセプトまたはｚｉｖ−アフリベルセプトを含む製造物品 - Google Patents

Abstract

包装材料と、配列番号１のポリペプチド、アフリベルセプトまたはｚｉｖ−アフリベルセプトまたはそのバイオシミラーと、予期される使用者に有害事象または有害反応を通知する印刷文を含むラベルとを含む製造物品。

Description

本発明は、配列番号１のポリペプチドまたはそのバイオシミラー（ｂｉｏｓｉｍｉｌａｒ）と、包装材料と、予期される使用者に有害事象または有害反応を通知する印刷文を含むラベルとを含む製造物品に関する。一実施形態において、ポリペプチドはアフリベルセプトである。別の実施形態において、ポリペプチドはｚｉｖ−アフリベルセプトまたはＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）である。

関連出願の参照
本出願は、２０１２年８月２日に出願された米国仮出願第６１／６７８，９８３号、および参照によって本明細書に組み入れる２０１２年８月３日に出願された米国仮特許出願第６１／６７９，４９０号の利益を主張する。

結腸直腸癌は、西洋諸国で最もよく見られる腫瘍の１種であり、女性では乳癌に次いで第２位の、男性では肺癌、前立腺癌に続いて第３位の癌である。最終的予後は、その疾患の程度に依存する。５年生存率は初期の局所段階では約９０％であるが、隣接する器官またはリンパ節に広がった後はおよそ６０〜６５％に減少し、遠位部位に広がった後は１０％未満となる。

結節点転移の前に診断されるとき、処置は通常、外科的切除（および直腸癌患者については放射線療法）ならびにアジュバント療法のための治験への参加可能性に制限されている。結節点転移のある患者は、外科手術を行った後、疾患の転移性再発を防ぐために試みられるアジュバント化学療法の候補となる。一旦、遠位部位に広がると、処置は本質的に緩和的化学療法となる。

結腸直腸癌腫を有する患者全体の約７５〜８０％は、全ての癌腫全体を外科的に除去可能な段階にある。しかしながら、これらの患者のほぼ半分は、最終的に転移性疾患で死亡する。さらに患者の２０〜２５％は診断の際に転移性疾患を抱えている。一旦転移が生じれば、利用可能な併用療法を含めた全生存中央値は、約２０ヶ月である。

過去数十年にわたり、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）が、結腸直腸癌における化学療法の主力であり続けた。何年もの間、結腸直腸癌患者の処置の主な決定因子は５−ＦＵ投与のスケジュールの改善であった。

これらの中で、ボーラス／注入として２日間にわたり投与される５−ＦＵの隔月レジメン（ＬＶ５ＦＵ２）は、毎月５日間のボーラスレジメン（Ｍａｙｏレジメン）よりも、奏効率（ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ、ＲＲ）（３２．６％対１４．４％）、無増悪生存率（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｆｒｅｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ、ＰＦＳ）（２７．６対２２．０週）および安全性の点で優れていることが示された（非特許文献１）。

しかしながら、統計学的に全生存（ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ、ＯＳ）における著しい改善が見られるようになったのは、９０年代の初頭に２つの新しい細胞毒性薬オキサリプラチン、ＤＡＣＨ白金、およびトポイソメラーゼＩ阻害剤イリノテカンの開発が始まってからである。これらの新規な２つの薬剤の各々を用いて、最初のラインの転移性の状態の全生存中央値は複数のフェーズＩＩＩ試験において１５〜１９ヶ月に達した。

一研究において、２００４年のＴｏｕｒｎｉｇａｎｄらによる公表（非特許文献２）では、これらの２つの薬物が同じプロトコルで、転移性結腸直腸癌患者においてファーストライン処置、次いでセカンドライン処置のように順番に投与され、処置系列の順序がいずれであっても２０ヶ月の全生存中央値の閾値を超えた。

最近、新しい治療アプローチが現れた。１つのそのような療法はバイオ医薬品アフリベルセプトを用いるものである。このタンパク質は、ＶＥＧＦＲ１Ｒ２−Ｆｃ．ＤＥＬＴＡ．Ｃ１またはＦｌｔ１Ｄ２．Ｆｌｋ１Ｄ３．Ｆｃ．ＤＥＬＴＡ．Ｃ１とも称され、ホモ二量体であり、二量体のそれぞれが２つの同一のモノマーを含んでいる。二量体はそれぞれ融合蛋白質であり、ＶＥＧＦＲ１レセプターのＤ２Ｉｇドメインへ融合しているＶＥＧＦＲ１のシグナル配列を含んでおり、Ｄ２Ｉｇドメインはそれ自体、ＶＥＧＦＲ２レセプターのＤ３Ｉｇドメインへ融合し、次いでＩｇＧ１のＦｃドメインに融合している。

タンパク質鎖は、炭水化物構造を構成するＮ−アセチルグルコサミン、フコース、ガラクトース、マンノースおよびシアル酸でグリコシル化されている。Ｎ結合オリゴ糖類は、主に０、１または２つの末端シアル酸を有するバイアンテナ型構造からなる。モノマーのアミノ酸配列（配列番号１）を図１に示す。

アメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）は、アフリベルセプトを、商品名ＥＹＬＥＡ（登録商標）で、新生血管（滲出型）加齢黄斑変性症（ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ、ＡＭＤ）患者の処置のために承認した。ＥＹＬＥＡ（登録商標）は、特に静脈内注射のために生産、加工、製剤化されたアフリベルセプトの商品名である。

ＡＭＤ処置におけるアフリベルセプトの使用承認を考慮して、ＦＤＡは、癌の処置に使用する化合物には異なる化合物名（ｚｉｖ−アフリベルセプト）の付与を要請した。したがってｚｉｖ−アフリベルセプトは、ＦＤＡにより承認された米国一般名（ＵＳＡＮ）であり、静脈注入による注射のために生産、加工、製剤化されるアフリベルセプトを含む医薬組成物を指す。ｚｉｖ−アフリベルセプトは、商品名ＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）で転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）の処置のために販売されることがＦＤＡにより承認されている。

欧州医薬品庁（ＥＭＡ）は、化合物に別個の名称を付すことを要請しなかった。したがって欧州連合では、適応症にかかわらず、名称「アフリベルセプト」が用いられている。

ＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）およびＥＹＬＥＡ（登録商標）はわずかに異なるプロセスによって得られる。それらは両方ともアフリベルセプトまたはｚｉｖ−アフリベルセプトを含んでいるが、アフリベルセプトまたはｚｉｖ−アフリベルセプトの総計比率は、ＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）とＥＹＬＥＡ（登録商標）とでわずかに異なる。

フェーズＩ試験（ＴＣＤ６１１８）において、アフリベルセプトは、イリノテカン（１日目に１８０ｍｇ／ｍ^２）、ロイコボリン（１日目および２日目に２００ｍｇ／ｍ^２）および５−ＦＵ（１日目および２日目にボーラス／注入で４００／６００ｍｇ／ｍ^２）との組み合わせで２週ごとに進行性固形悪性腫瘍を有する患者に静脈内投与された。アフリベルセプトは、２週ごとに４ｍｇ／ｋｇの用量が最適用量と考えられた。

フェーズＩＩ治験（ＮＣＩ７４９８）では、アフリベルセプトが、以前に転移性結腸直腸癌の処置を受けたことのある患者に投与された。この治験により、アフリベルセプトがＭＣＲＣを有する前処置患者に十分な忍容性を有するものであることが示された。この治験から、アフリベルセプトは単剤としてまたは組み合わせで開発すべきことが示唆された（非特許文献３）。

しかし、これらの２つの試験で得られる結果は効能に関する洞察を提供しなかった。

さらに転移性膵臓癌におけるアフリベルセプトのフェーズＩＩＩ治験は２００９年に中止された。２０１１年の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）のセカンドライン処置のためのアフリベルセプトを評価するフェーズＩＩＩ治験データでは、アフリベルセプトと化学療法薬ドセタキセルの組み合わせは、ドセタキセルとプラセボのレジメンとの比較による全生存改善の主要エンドポイントに対するあらかじめ指定された基準を満たさないことが示された。

最近、アフリベルセプトまたはｚｉｖ−アフリベルセプトが、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、特に転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）に罹患している患者に顕著な効果を奏し得ることが明らかにされた。

結腸直腸癌（ＣＲＣ）、特に転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）に罹患している患者におけるｚｉｖ−アフリベルセプトを用いた治験においては、いくつかの有害事象またはｚｉｖ−アフリベルセプトの有害反応が報告された。したがって結腸直腸癌を有する患者の処置におけるアフリベルセプトの使用において有害事象発生のリスクを管理するための改善された方法および物品が必要とされている。

ｄｅ Ｇｒａｍｏｎｔ ｅｔ ａｌ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １９９７；１５（２）：８０８−８１５ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２００４；２２（２）：２２９−２３７ Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２６： ２００８（Ｍａｙ ２０） ｓｕｐｐｌ； ａｂｓｔｒ ４０２７

このように、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、特に転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）を、ｚｉｖ−アフリベルセプトまたはアフリベルセプトを用いて処置することは、下記に示す患者に対しては禁忌である：
ｉ）大量出血（ｓｅｖｅｒｅ ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅ）のある患者、または
ｉｉ）胃腸穿孔（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｅｒｆｏｒａｔｉｏｎ）の経歴がある患者、または
ｉｉｉ）易感染性創傷治癒（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ）を有する患者。

さらに治験中に以下の有害事象または有害反応が報告された：
− 瘻孔形成
− 高血圧症：血圧のモニタリングおよび高血圧の処置
− 動脈血栓塞栓事象（Ａｒｔｅｒｉａｌ Ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃ Ｅｖｅｎｔｓ、ＡＴＥ）（例えば一過性脳虚血発作、脳血管性発作、狭心症）
− タンパク尿：尿タンパクのモニタリング
− 好中球減少症および好中球減少合併症
− 下痢および脱水：重度の下痢および脱水の発生が増加
− 可逆性後頭葉白質脳症症候群（Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ Ｌｅｕｋｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＲＰＬＳ）

これらのさらなる有害事象または有害反応の程度に応じてアフリベルセプトまたはｚｉｖ−アフリベルセプトの投与は、中止、一時的に停止、または延期されるべきである。

このように結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者、特に転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）に罹患している患者のアフリベルセプトまたはｚｉｖ−アフリベルセプトを用いた処置は、死を回避するように管理する必要がある。

本出願人は、アフリベルセプトまたはｚｉｖ−アフリベルセプトに関連するリスクを管理するための方法を見出した。

本発明による方法は、アフリベルセプトまたはｚｉｖ−アフリベルセプトを結腸直腸癌（ＣＲＣ）、特に転移性結腸直腸癌（ＣＲＣ）の処置のために投与するとき、前記有害事象のリスクを低減することができる。

本発明は、本明細書に開示される方法、組成物および物品に関する。

一態様において、本発明は、
ａ）包装材料と、
ｂ）アフリベルセプトまたはｚｉｖ−アフリベルセプトまたはＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）と、
ｃ）予期される使用者に
ｉ）アフリベルセプトもしくはｚｉｖ−アフリベルセプトもしくはＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）は、大量出血のある患者に投与すべきでないこと、または
ｉｉ）アフリベルセプトもしくはｚｉｖ−アフリベルセプトもしくはＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）療法は、胃腸穿孔の経歴がある患者では中止すべきであること、または
ｉｉｉ）アフリベルセプトもしくはｚｉｖ−アフリベルセプトもしくはＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）療法は、易感染性創傷治癒を有する患者では中止すべきであること
を通知する印刷文を含むラベルもしくは前記包装内部に含まれる添付文書と
を含む、製造物品を提供する。

一実施形態において、ラベルまたは包装材料内に含有される添付文書は、フォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびイリノテカンと組み合わせたアフリベルセプトまたはｚｉｖ−アフリベルセプトまたはＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）が、結腸直腸癌（ＣＲＣ）または結腸直腸癌（ＣＲＣ）の症状を有する患者に適応することをさらに示している。

さらなる実施形態において、ラベルまたは包装材料内に含有される添付文書は、フォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびイリノテカンと組み合わせたアフリベルセプトまたはｚｉｖ−アフリベルセプトまたはＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）が、転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）を有する患者に適応することをさらに示している。

さらなる実施形態において、ラベルまたは包装材料内に含有される添付文書は、フォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびイリノテカンと組み合わせたアフリベルセプトまたはｚｉｖ−アフリベルセプトまたはＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）が、オキサリプラチン含有レジメンに抵抗性であるまたはその後に増悪した転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）患者に適応することをさらに示している。

さらなる実施形態において、製造物品は、別個の容器で、（１）アフリベルセプトまたはｚｉｖ−アフリベルセプトを含む医薬組成物、（２）フォリン酸を含む医薬組成物、（３）５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を含む医薬組成物、および（４）イリノテカンを含む医薬組成物を含む、患者のＣＲＣ処置において併用するための医薬組成物を含む。

さらなる実施形態において、ポリペプチドアフリベルセプトまたはｚｉｖ−アフリベルセプトを含む医薬組成物は、高浸透圧である。

さらなる実施形態において、ポリペプチドアフリベルセプトまたはｚｉｖ−アフリベルセプトを含む医薬組成物の浸透圧は、５００ｍＯｓｍ超、７００ｍＯｓｍ超、９００ｍＯｓｍ超または１０００ｍＯｓｍ超である。

さらなる実施形態において、アフリベルセプトまたはｚｉｖ−アフリベルセプトまたは配列番号１のポリペプチドまたはそのバイオシミラーは、シアル化されている。さらなる実施形態において、アフリベルセプトまたはｚｉｖ−アフリベルセプトまたは配列番号１のポリペプチドまたはそのバイオシミラーは、ポリペプチド１モルあたり約８〜約１２モルのシアル酸を含有する。

さらなる実施形態において、配列番号１のポリペプチドまたはそのバイオシミラーは、二量体を形成している。

さらなる実施形態において、ラベルまたは前記包装材料内に含有される添付文書は、４ｍｇ／ｋｇのアフリベルセプトまたはｚｉｖ−アフリベルセプトまたはＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）を静脈内注入として２週ごとに１時間投与することをさらに示している。

さらなる実施形態において、ラベルまたは前記包装材料内に含有される添付文書は、アフリベルセプトまたはｚｉｖ−アフリベルセプトまたはＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）を静脈内（ＩＶ）プッシュまたはボーラスとして投与すべきでないことをさらに示している。

さらなる実施形態において、製造物品は、１００ｍｇ／４ｍＬのアフリベルセプトもしくはｚｉｖ−アフリベルセプトもしくはＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）（２５ｍｇ／ｍＬ）または２００ｍｇ／８ｍＬのアフリベルセプトもしくはｚｉｖ−アフリベルセプトもしくはＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）（２５ｍｇ／ｍＬ）を含有する使い捨てバイアルを含む。

さらなる実施形態の製造物品において、前記ラベルまたは添付文書は、次の情報を含む印刷文を含む：

さらなる態様において、本発明は、それを必要とする患者における結腸直腸癌（ＣＲＣ）または結腸直腸癌（ＣＲＣ）の症状を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量のアフリベルセプトまたはｚｉｖ−アフリベルセプトまたはＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）、フォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびイリノテカンを投与することを含み、ここで：
ｉｖ）アフリベルセプトもしくはｚｉｖ−アフリベルセプトもしくはＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）は、大量出血のある患者に投与すべきでない、または
ｖ）アフリベルセプトもしくはｚｉｖ−アフリベルセプトもしくはＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）療法は、胃腸穿孔の経歴がある患者では中止すべきである、または
ｖｉ）アフリベルセプトもしくはｚｉｖ−アフリベルセプトもしくはＺＡＬＴＲＡＰ（登録商標）療法は、易感染性創傷治癒を有する患者では中止すべきである、
方法に関する。

本方法の一実施形態において、前記患者はＣＲＣまたはＣＲＣの症状に対する処置を既に受けている（セカンドライン処置）。

さらなる実施形態において、ＣＲＣは転移性結腸直腸癌である。

しかしながら、本方法は、任意の他の癌、例えば肺癌、胃癌、卵巣癌、およびアフリベルセプトで処置可能と考えられる任意の他の癌を処置するために使用することができる。

本方法は、アフリベルセプトを単剤として、またはアフリベルセプトと癌に対する他の化学分子もしくは生物学的分子との組み合わせとして用いて、癌の処置のために使用することができる。そのような生物学的分子は、例えば、抗Ａｎｇ２抗体であり得る。

さらなる実施形態において、前記患者は以前に化学療法、放射線療法または外科手術により処置されている。一実施形態において、前記患者は化学療法、放射線療法または外科手術が奏効しなかった。

さらなる実施形態において、前記患者は以前にオキサリプラチンまたはベバシズマブに基づく療法で処置されている。

さらなる実施形態において、前記患者はオキサリプラチンまたはベバシズマブに基づく療法が奏効しなかった。

さらなる実施形態において、本発明は、フォリン酸が約２００ｍｇ／ｍ^２〜約６００ｍｇ／ｍ^２からなる用量で、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）が約２０００ｍｇ／ｍ^２〜約４０００ｍｇ／ｍ^２からなる用量で、イリノテカンが約１００ｍｇ／ｍ^２〜約３００ｍｇ／ｍ^２からなる用量で、アフリベルセプトが約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇからなる用量で患者に投与される方法を提供する。

本出願において、示されるフォリン酸の用量は、フォリン酸のラセミ体（すなわち、Ｄ体とＬ体を含む）の投与量として理解されるべきである。Ｌ体のみが使用される場合には、投与量は、ラセミ体について示される用量の半分である。

別言すると、本出願に示される約２００ｍｇ／ｍ^２のフォリン酸の用量は、約２００ｍｇ／ｍ^２のラセミ体、および約１００ｍｇ／ｍ^２のＬ体に相当する。

さらなる実施形態において、本発明は、フォリン酸が約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）が約２８００ｍｇ／ｍ^２の用量で、イリノテカンが約１８０ｍｇ／ｍ^２の用量で、アフリベルセプトが約４ｍｇ／ｋｇの用量で患者に投与される方法を提供する。

さらなる実施形態において、本発明は、前記患者が、静脈内フォリン酸を約４００ｍｇ／ｍ^２からなる用量で、静脈内５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を約２８００ｍｇ／ｍ^２の用量で、静脈内イリノテカンを約１８０ｍｇ／ｍ^２からなる用量で、静脈内アフリベルセプトを約４ｍｇ／ｋｇの用量で２週ごとに受ける方法を提供する。

さらなる実施形態において、本発明は、前記患者が、静脈内フォリン酸、静脈内５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、静脈内イリノテカン、および静脈内アフリベルセプトを、２週ごとに約９〜約１８週からなる期間にわたって受ける方法を提供する。

さらなる実施形態において、本発明は、前記患者が、静脈内フォリン酸を、アフリベルセプト投与直後に受ける方法を提供する。

さらなる実施形態において、本発明は、前記患者が、静脈内イリノテカンを、アフリベルセプト投与直後に受ける方法を提供する。

さらなる実施形態において、本発明は、前記患者が、静脈内イリノテカンを、アフリベルセプト投与直後にほぼ９０分間受ける方法を提供する。

さらなる実施形態において、本発明は、前記患者が、静脈内５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を、アフリベルセプト投与直後に受ける方法を提供する。

さらなる実施形態において、本発明は、前記患者が、静脈内５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を、アフリベルセプト投与直後に第１の量で受け、さらに第２の量で連続注入を受ける方法を提供する。

さらなる実施形態において、本発明は、前記患者が、約４００ｍｇ／ｍ^２の静脈内５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を、アフリベルセプトの投与後約２〜４分間受け、さらに２４００ｍｇ／ｍ^２を、アフリベルセプトの投与後に４６時間連続注入で受ける方法を提供する。

さらなる実施形態において、アフリベルセプトまたはｚｉｖ−アフリベルセプトまたはＺＡＬＴＲＡＰは、４ｍｇ／ｋｇで静脈内（ＩＶ）注入として２週ごとに１時間投与される。さらなる実施形態において、アフリベルセプトまたはｚｉｖ−アフリベルセプトまたはＺＡＬＴＲＡＰは、処置日においてＦＯＬＦＩＲｌレジメンのどの成分よりも先に投与される。

アフリベルセプトまたはｚｉｖ−アフリベルセプトまたはＺＡＬＴＲＡＰ処置は、疾患増悪または許容できない毒性が生じるまで継続される。

さらなる実施形態において、患者は肝転移を有する。

さらなる態様において、本発明は、配列番号１のポリペプチドまたはそのバイオシミラーの使用を促進する方法であって、
ａ．ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、大量出血のある患者に投与すべきでない、および／または
ｂ．ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、胃腸穿孔の経歴がある患者では中止すべきである、および／または
ｃ．ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、易感染性創傷治癒を有する患者では中止すべきである
からなる群から選択される少なくとも１つのメッセージを受容者に伝える工程を含む方法に関する。

さらなる態様において、本発明は、大量出血、胃腸穿孔、および易感染性創傷治癒のリスクを管理して、配列番号１のポリペプチドまたはそのバイオシミラー、ロイコボリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびイリノテカンを含むレジメントの、結腸直腸癌（ＣＲＣ）患者の処置における安全で有効な使用を可能にする方法であって、
ａ）患者に大量出血があるかどうかを評価し、ない場合、前記患者に前記レジメントを行うことと、
ｂ）胃腸穿孔または易感染性創傷治癒の徴候について前記患者をモニタリングすることと、
ｃ）前記徴候が現れたらレジメントを中止することと
を含む方法に関する。

一態様において、癌または癌の症状を有する患者の処置に使用するための、配列番号１のポリペプチドまたはそのバイオシミラーが提供され、ここで：
ａ．ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、大量出血のある患者に投与すべきでない、および／または
ｂ．ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、胃腸穿孔の経歴がある患者では中止すべきである、および／または
ｃ．ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、易感染性創傷治癒を有する患者では中止すべきである。

別の態様において、結腸直腸癌（ＣＲＣ）または結腸直腸癌（ＣＲＣ）の症状を有する患者の処置に使用するための、治療有効量の、フォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびイリノテカンと組み合わせた配列番号１のポリペプチドまたはそのバイオシミラーを含み、薬学的に許容される担体を含む組成物であって、ここで：
ａ．ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、大量出血のある患者に投与すべきでない、および／または
ｂ．ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、胃腸穿孔の経歴がある患者では中止すべきである、および／または
ｃ．ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、易感染性創傷治癒を有する患者では中止すべきである、
組成物が提供される。

アフリベルセプトの生産プロセスは、組換えＦｃ融合タンパク質に典型的なプロセスである。上流プロセスには、ＣＨＯ宿主細胞の増殖および組換えアフリベルセプトの発現が含まれる。下流プロセスには、培養培地から取得したタンパク質の清澄化および精製が含まれる。

製造プロセスは、１種のワーキングセルバンク（ＷＣＢ）バイアルを、融解および接種して開始される。細胞培養は、生産バイオリアクター内に接種するために十分な密度に達するまで増殖させる。

下流プロセスは、いくつかのクロマトグラフィー工程（プロテインＡアフィニティークロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、陰イオン交換クロマトグラフィーおよび疎水性相互作用クロマトグラフィー）からなり、潜在し得る偶発性のウイルス剤を除去するためのウイルス不活性化および濾過工程を含む。濃縮／透析工程を経て処理した後に、原薬を容器内に充填して、凍結保存する。

アフリベルセプトは、ＷＯ２００６／１０４８５２に記載されているように製剤化することができる。

特にＺａｌｔｒａｐは、１００ｍｇのアフリベルセプトを含有する４ｍｌのバイアル（２５ｍｇ／ｍｌ）または２００ｍｇのアフリベルセプトを含有する８ｍｌのバイアル（２５ｍｇ／ｍｌ）で製剤化される。

Ｚａｌｔｒａｐ製剤は、スクロース、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸一水和物、ポリソルベート２０、リン酸水素二ナトリウム七水和物、リン酸水素一ナトリウム一水和物、水酸化ナトリウムおよび／または塩酸ならびに注射用水を含有してもよい。

但し、アフリベルセプトは、例えば皮下投与など他の経路による投与を意図する場合には、別の方法で製剤化することもできる。

皮下投与経路を用いる場合には、アフリベルセプトは、米国特許第８，４０４，６３８号に記載されているように製剤化することができる。

当業者は、本発明の実施のために、参照によって本明細書に組み入れるＷＯ２００６／１０４８５２またはＷＯ００／７５３１９を特に参照することができる。

アフリベルセプトアミノ酸配列（配列番号１）を示す図である。 全生存（月）−処置グループごとのカプラン−マイヤー曲線−ＩＴＴ集団を示す図である。 全生存（月）−サブグループ分析（フォレストプロット）−ＩＶＲＳあたりの階層化因子による−ＩＴＴ集団を示す図である。 全生存（月）−サブグループ分析（フォレストプロット）−患者の人口統計による−ＩＴＴ集団を示す図である。 全生存（月）−サブグループ分析（フォレストプロット）−ベースライン特性による−ＩＴＴ集団を示す図である。 ＩＲＣによる腫瘍評価に基づくＰＦＳ（月）−サブグループ分析（フォレストプロット）−ＩＶＲＳあたりの階層化因子による−ＩＴＴ集団を示す図である。

定義
５−フルオロウラシル（５−ＦＵまたはｆ５Ｕ）は、癌の処置に使用されるピリミジンアナログである。それは自殺性阻害剤であり、チミジル酸シンターゼの不可逆的阻害を通じて作用する。代謝拮抗物質と呼ばれる薬品のファミリーに属する。

フォリン酸は、ロイコボリンとも呼ばれ、５−フルオロウラシルと組み合わせて使用される癌化学療法のアジュバントである。

イリノテカンは、癌の処置に使用される薬物である。イリノテカンはトポイソメラーゼ１阻害剤であり、ＤＮＡの巻き戻しを抑制する。

ＦＯＬＦＩＲＩは、フォリン酸と、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）とイリノテカンとの組み合わせであり、本明細書を通して使用される。

本明細書で使用するとき、用語「バイオシミラー」は、４２Ｕ．Ｓ．Ｃ．２６２（ｋ）、または指令２００１／８３／ＥＣの第１０条（４）、または別の管理当局の同等の制定法の下での疾患適応症（例えば、癌）の処置に対して承認されている製品を指すものとする。一実施形態において、バイオシミラーは結腸直腸癌の処置のために承認されたものである。別の実施形態において、バイオシミラーは、印刷文として実施例２以下に記載の情報を含むラベルを伴って承認されたものである。

本発明は、登録されている名称（例えば、ＩＮＮまたはＵＳＡＮ名）が何であっても、配列番号１の配列を有するか、この配列の二量体からなるか、または配列番号１と少なくとも９７％の同一性を有する配列を有する限り、アフリベルセプトまたはｚｉｖ−アフリベルセプトの任意のバイオシミラーに関する。

〔実施例１〕
ＥＦＣ１０２６２（ＶＥＬＯＵＲ）／多国間、無作為化、二重盲検試験であって、オキサリプラチンに基づくレジメンが奏効しなかった後にイリノテカン／５−ＦＵ併用（ＦＯＬＦＩＲＩ）により処置されている転移性結腸直腸癌（ＭＣＲＣ）患者において、２週ごとに１回のｚｉｖ−アフリベルセプトの効能をプラセボと比較した試験
ＥＦＣ１０２６２は、無作為化、二重盲検、複数機関における試験であって、オキサリプラチンに基づくレジメンが奏効しなかった転移性結腸直腸癌（ＭＣＲＣ）患者におけるセカンドライン処置として、４ｍｇ／ｋｇのｚｉｖ−アフリベルセプトを、プラセボと比較して、イリノテカンおよび５フルオロウラシルの併用（ＦＯＬＦＩＲＩ）と組み合わせて、２週ごとに静脈内投与する試験として設計した。無作為化された患者はそれぞれ、疾患増悪、死亡、または許容し難い毒性に至るまで処置することとした。ＥＦＣ１０２６２の主目的は、プラセボ＋ＦＯＬＦＩＲＩと比較したｚｉｖ−アフリベルセプト＋ＦＯＬＦＩＲＩによる全生存（ＯＳ）の改善を実証することであった。この最終分析のためにあらかじめ定められた統計的有意レベルは、オブライアン−フレミング消費関数を使用して、２つの中間分析のために消費された第Ｉ種過誤を調整後、０．０４６６であった。

試験には、５６１の死亡事象（６５％情報期間）が生じたとき、有効性の目的で計画された１つの形式的中間分析を含めた。独立したデータモニタリング委員会（Ｄａｔａ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、ＤＭＣ）の要請に際して、有益性リスク比の早期評価を提供するために、３１５の死亡事象（３６．５％情報分率）が生じたときに、ＯＳの補足的中間分析を実施した。

合計でおよそ８６３の死亡は、全体で０．０４９９のアルファレベルで両側ログランク検定を使用して、９０％のパワーでのＯＳの２０％のハザード比低減を検出することを必要とした。生存時間中央値は、対照グループに対して１１ヶ月と予測された。全アルファレベルは、全生存（０．０４９９）と二次有効性エンドポイントとしての無増悪生存（０．０００１）とで分割した。

およそ１２００人の患者（すなわち処置グループあたり６００人の患者）の無作為化を計画した。処置の割り付けは、ベバシズマブによる先行の療法（ありまたはなし）およびＥＣＯＧパフォーマンスステータス（ＰＳ）（０対１対２）に従って階層化した。

登録は、２００７年１１月に開始し、２０１０年３月に終了した。合計で１２２６人の患者を無作為化した。効能分析は全ての無作為化された患者（包括分析（ＩＴＴ）集団：プラセボアームにおける６１４人の患者およびｚｉｖ−アフリベルセプトアームにおける６１２人の患者）に基づいた。安全性分析は全ての処置された患者（安全性集団：プラセボアームおよびｚｉｖ−アフリベルセプトアーム中でそれぞれ６０５人および６１１人の患者）に基づいた。処置アームは、人口統計、疾患特性、およびベバシズマブへの先行曝露を含む先行の抗癌処置に対して、均一に平衡化した。

投与量および投与スケジュール
患者には、割り付けられたアームに従って、ｚｉｖ−アフリベルセプトまたはプラセボのいずれかが投与された。その後直ちに患者は、イリノテカン、５−ＦＵおよびロイコボリンを受けた（ＦＯＬＦＩＲＩレジメン）。この処置を２週ごとに繰り返した。

ｚｉｖ−アフリベルセプト／プラセボ
アームＡ、ｚｉｖ−アフリベルセプト：４ｍｇ／ｋｇを、２週ごとに１日１時間、静脈内投与した、または
アームＢ、プラセボ：４ｍｇ／ｋｇを、２週ごとに１日１時間、静脈内投与した。

ＦＯＬＦＩＲＩレジメン
ｚｉｖ−アフリベルセプト／プラセボ投与直後に、全ての患者が下記を受けた：
− イリノテカン１８０ｍｇ／ｍ^２のＩＶ注入を５００ｍＬの５％デキストロース水溶液（Ｄ５Ｗ）に含有させて９０分間、およびデキストロ−左旋性（ｄｌ）ロイコボリン４００ｍｇ／ｍ^２のＩＶ注入を２時間、Ｙラインバッグを使用して同時に、次いで、
− ５−ＦＵ ４００ｍｇ／ｍ^２をＩＶボーラスで２〜４分間、次いで、
− ５−ＦＵ ２４００ｍｇ／ｍ^２を５００ｍＬのＤ５Ｗ（推奨）中に含有させて連続ＩＶ注入により４６時間。

ＥＦＣ１０２６２の結果
人口統計およびベースライン特性
ベースラインでの患者の人口統計および特性は、２つの処置アームで類似していた（表１）。

初診での疾患特徴および診断から無作為化までの時間は、２つの処置アームで類似していた（表２）。

患者アカウンタビリティ
全体として、無作為化した患者の３０．４％が、先行のベバシズマブありの階層に割り付けられた（表３）。

用量および期間
全試験処置曝露（すなわち治験薬ｚｉｖ−アフリベルセプト／プラセボおよびＦＯＬＦＩＲＩ、またはそれらの１種のみのいずれか）中央値は、プラセボおよびｚｉｖ−アフリベルセプト処置アームにおいてそれぞれ８．０および９．０サイクルであった（表４）。

ｚｉｖ−アフリベルセプト／プラセボ注入数の中央値は、プラセボおよびｚｉｖ−アフリベルセプト処置アームでそれぞれ８．０および７．０であった（表５）。相対用量強度中央値は、ｚｉｖ−アフリベルセプトで８３％であり、これに対しプラセボでは９２％であった。

イリノテカン注入数中央値は、プラセボおよびｚｉｖ−アフリベルセプト処置アームでそれぞれ８．０および９．０であった（表６）。相対用量強度中央値は、ｚｉｖ−アフリベルセプトアームで８４％であり、これに対しプラセボアームでは９１％であった。注記として、２人の患者はイリノテカンを受けなかった；累積用量、実際および相対用量強度の計算についての用量は０とみなした。

５−ＦＵ注入数中央値は、プラセボおよびｚｉｖ−アフリベルセプト処置アームでそれぞれ８．０および９．０であった（表７）。相対用量強度中央値は、ｚｉｖアフリベルセプトアームで８３％であり、これに対しプラセボアームでは９１％であった。注記として、２人の患者は５−ＦＵを受けなかった；累積用量、実際および相対用量強度の計算についての用量は０とみなした。

ＥＦＣ１０２６２の結果
１．全生存
ＩＴＴ集団についてのカットオフ日（２０１１年２月７日）での追跡期間中央値は、２２．２８ヶ月（図２および表８）であった。試験は、プラセボに対してｚｉｖ−アフリベルセプトの有利な全生存有意差を実証する主要エンドポイントに適合した（階層化ＨＲ：０．８１７、９５．３４％ＣＩ：０．７１３〜０．９３７；ｐ＝０．００３２）。ハザード比は、プラセボに比較してｚｉｖ−アフリベルセプトを用いた場合の１８．３％の死亡リスクの低下（９５．３４ＣＩ：６．３％〜２８．７％）と解釈される。無作為化から１２および１８ヶ月後に、生存していることに対する推定確率は、プラセボアームで５０．３％およびｚｉｖ−アフリベルセプトアームで５６．１％、ならびにプラセボアームで３０．９％およびｚｉｖ−アフリベルセプトアームで３８．５％であった。全生存中央値は、ｚｉｖ−アフリベルセプトおよびプラセボ処置アームでそれぞれ１３．５０ヶ月対１２．０６ヶ月であった。感度分析およびサブグループ分析により、主要エンドポイントに関する結果のロバスト性を確認させる非常に一貫した処置効果が示された。

全生存（ＯＳ）のサブグループ分析
サブグループ分析では、処置アームと階層化因子との間での任意の有意な相互関係は示されず（両側１０％レベルで）、処置効果がサブグループ全体にわたり一定であることが示された。これを表９ならびに図３、４および５に示す。

ＯＳに対する処置効果は、試験登録時のベースライン特性に関してサブグループにわたり一貫していた。留意すべきことに、処置アームと肝転移の存在因子との間の相互作用は１０％レベルで有意であり、「肝転移のみ」グループ（ＨＲ（９５．３４％ＣＩ）：０．６４９（０．４９２〜０．８５５））における処置効果は、「肝転移がない、あるいは他の転移」グループ（ＨＲ（９５．３４％ＣＩ）：０．８６８（０．７４２〜１．０１５））（定量的相互作用、ｐ＝０．０８９９）よりも高いことが示された。これを表１０に示す。

２．ＩＲＣによる腫瘍評価に基づいた無増悪生存率
ＰＦＳに対する最終分析は、ＯＳの第２中間分析の時間（すなわちカットオフ日＝２０１０年５月６日）で実施した。無増悪生存率（ＰＦＳ）における改善が、ｚｉｖ−アフリベルセプト処置アームの患者において、プラセボ処置アームの患者に対して実証された（階層化ＨＲ：０．７５８、９９．９９％ＣＩ：０．５７８〜０．９９５；ｐ＝０．００００７）。ＰＦＳ中央値は、ｚｉｖ−アフリベルセプトアームで６．９０ヶ月、プラセボアームで４．６７ヶ月であった（表１１）。

無増悪生存率のサブグループ分析
無増悪生存率（ＰＦＳ）は、表１２および図６で説明されるようにサブグループで分析した。処置アームと階層化因子との間の相互作用は観察されなかった（表１２）。

ＰＦＳについては、処置アームと人口分析変数または地域との間に有意な相互作用は示されなかった。

ＰＦＳに対する処置効果は、試験登録時のベースライン特性に関してサブグループにわたり一貫していた。留意すべきことに、処置アームと肝転移の存在因子との間の相互作用（ＯＳで注記）も１０％レベルで有意であり、「肝転移のみ」グループ（ＨＲ（９９．９９％ＣＩ）：０．５４７（０．３１３〜０．９５６））における処置効果は、「肝転移なし、または他の転移」グループ（ＨＲ（９９．９９％ＣＩ）：０．８３９（０．６１７〜１．１４３））（定量的相互作用、ｐ＝０．００７６）よりも高いことを示している。

ＰＦＳのための２つの感度分析の結果は主要なＰＦＳ分析の結果と一致していた。さらに、腫瘍評価のためのプロトコルで定義されたスケジュールに対するアドヒアランスを評価したが、処置アームの間で不均衡は示されなかった。

３．全奏効率
全奏効率−ＩＲＣの審査を受けたもの−は、プラセボ処置アームと比較して、ｚｉｖ−アフリベルセプト処置アームは有意に高くなった：それぞれ１９．８％（９５％ＣＩ：１６．４％〜２３．２％）対１１．１％（９５％ＣＩ：８．５％〜１３．８％）（ｐ＝０．０００１）（表１３）。

４．さらなる抗癌療法
両方の処置グループにおける患者の全６０％がさらなる抗腫瘍療法を受けた（表１４）。

各グループの患者の約３２％が、バイオ医薬品を含むさらなる抗癌処置を受けている（表１５）。

５．安全性
有害事象
処置下で発現した有害事象（全てのグレード）は、両方の処置アームにおける患者のほぼ１００％で報告され、グレード３〜４の事象の発生率は、ｚｉｖ−アフリベルセプト処置アームの方が大きかった（８３．５％対６２．５％）。

有害事象による治験の恒久的中止率は、ｚｉｖ−アフリベルセプト処置アームでより高かった（２６．８％対１２．１％）。同様のパターンは、有害事象による早期処置中止でも観察された（１９．５％対２．８％）。早期処置中止は、ＦＯＬＦＩＲＩ、継続中のｚｉｖ−アフリベルセプト／プラセボ、または継続中のｚｉｖ−アフリベルセプト／プラセボ、ＦＯＬＦＩＲＩのいずれかの早期中止に相当する。

最終投与の３０日以内に、ｚｉｖ−アフリベルセプトアームとプラセボアームとでそれぞれ３７人（６．１％）および２９人（４．８％）の患者が、最終投与の３０日以内に死亡する有害事象（ｚｉｖ−アフリベルセプトアームとプラセボアームでそれぞれ２８対１７）、または最終投与後３０日に死亡する有害事象（プラセボアームとｚｉｖ−アフリベルセプトアームでそれぞれ９対１２）に至った。これらには疾患増悪による死も含まれた。

安全性データの概要を、表１６、表１７および表１８に示す。

５．結論
試験は主要エンドポイントに適合し、ｚｉｖ−アフリベルセプトアームにプラセボと比較したときの全生存の有意な改善が認められた。

さらに、二次有効性エンドポイント（ＰＦＳおよびＲＲ）において有意な改善が実証された。

安全性プロファイルは、バックグラウンドにある化学療法の既知の毒性（下痢、口内炎、感染、好中球減少症／好中球減少合併症など）の増加を伴う抗ＶＥＧＦ処置のプロファイルと定性的に一致していた。

〔実施例２〕
米国承認：全処方情報
全処方情報

１．効能・効果（ＩＮＤＩＣＡＴＩＯＮＳ ＡＮＤ ＵＳＡＧＥ）
５−フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン−（ＦＯＬＦＩＲＩ）と組み合わせたＺＡＬＴＲＡＰは、オキサリプラチン含有レジメンに抵抗性であるまたはその後に増悪した転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）を有する患者に適応する［臨床試験（１４）参照］。

２．用法・用量（ＤＯＳＡＧＥ ＡＮＤ ＡＤＭＩＮＩＳＴＲＡＴＩＯＮ）
２．１ 推奨用量およびスケジュール
ＺＡＬＴＲＡＰ４ｍｇ／ｋｇを静脈内（ＩＶ）注入により２週ごとに１時間投与する。処置日にＦＯＬＦＩＲＩレジメンのいずれの成分よりも先にＺＡＬＴＲＡＰを投与する［臨床試験（１４）参照］。

疾患増悪または許容できない毒性が生じるまでＺＡＬＴＲＡＰを継続する。

２．２ 用量変更／処置延期の推奨
以下の場合はＺＡＬＴＲＡＰを中止する：
− 大量出血［警告欄、警告・使用上の注意（ＷＡＲＮＩＮＧＳ ＡＮＤ ＰＲＥＣＡＵＴＩＯＮＳ）（５．１）参照］
− 胃腸穿孔［警告欄、警告・使用上の注意（５．２）参照］
− 易感染性創傷治癒［警告欄、警告・使用上の注意（５．３）参照］
− 瘻孔形成［警告・使用上の注意（５．４）参照］
− 高血圧性発症または高血圧性脳障害［警告・使用上の注意（５．５）参照］
− 動脈血栓塞栓事象［警告・使用上の注意（５．６）参照］
− ネフローゼ症候群または血栓性微小血管障害（ＴＭＡ）［警告・使用上の注意（５．７）参照］
− 可逆性後頭葉白質脳症症候群（ＲＰＬＳ）［警告・使用上の注意（５．１０）参照］

次の場合は一時的にＺＡＬＴＲＡＰを停止する：
− 待機外科手術までに少なくとも４週間［警告・使用上の注意（５．３）参照］
− 再発性または重度の高血圧症の場合は制御されるまで。再開時には、永続的にＺＡＬＴＲＡＰの用量を２ｍｇ／ｋｇに低下する［警告・使用上の注意（５．５）参照］。
− ２４時間あたり２グラムのタンパク尿の場合。タンパク尿が２４時間あたり２グラム未満のときに再開する。再発性タンパク尿の場合は、タンパク尿が２４時間あたり２グラム未満となり、その後ＺＡＬＴＲＡＰの用量が２ｍｇ／ｋｇに恒久的に低下するまでＺＡＬＴＲＡＰを停止する［警告・使用上の注意（５．７）参照］。
イリノテカン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、またはロイコボリンに関係する毒性に関しては、それぞれの現行の処方情報を参照すること。

２．３ 投与用調製物
使用に先立ってバイアルを視覚的に検査する。ＺＡＬＴＲＡＰは、透明の無色から淡黄色の溶液である。溶液が変色もしくは濁っている場合または溶液が粒子を含んでいる場合はバイアルを使用しないこと。最初の穿刺後にバイアルに再び挿入を行うことはしないこと。バイアルに残った未使用の部分は全て廃棄すること。ＺＡＬＴＲＡＰの処方量は採用せず、０．９％の塩化ナトリウム溶液、ＵＳＰまたは５％デキストロース注射溶液、ＵＳＰに希釈し、最終濃度を０．６〜８ｍｇ／ｍＬとすること。ビス（２−エチルヘキシル）フタレート（ＤＥＨＰ）を含有するポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）注入バッグまたはポリオレフィン注入バッグを使用すること。

希釈したＺＡＬＴＲＡＰは２〜８℃（３６〜４６°Ｆ）で最大４時間保管すること。注入バッグに残った未使用部分はいずれも廃棄すること。

２．４ 投与
希釈したＺＡＬＴＲＡＰ溶液を静脈内注入として０．２ミクロンポリエーテルスルホンフィルタを通して１時間投与すること。ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）またはナイロン製のフィルタは使用しないこと。

静脈内（ＩＶ）プッシュまたはボーラスとして投与しないこと。

ＺＡＬＴＲＡＰを同じ注入バッグまたは静脈内ラインにある他の薬物と組み合わせないこと。
以下の材料の１つで作製された注入セットを使用してＺＡＬＴＲＡＰを投与すること：
− ＤＥＨＰ含有ＰＶＣ
− トリオクチル−トリメリテート（ＴＯＴＭ）を含有するＤＥＨＰ不含ＰＶＣ
− ポリプロピレン
− ポリエチレン裏打ちＰＶＣ
− ポリウレタン

３ 剤形および強度
ＺＡＬＴＲＡＰは以下のように利用可能である：
− ４ｍＬあたり１００ｍｇ（２５ｍｇ／ｍＬ）の溶液、使い捨てバイアル
− ８ｍＬあたり２００ｍｇ（２５ｍｇ／ｍＬ）の溶液、使い捨てバイアル

４ 禁忌
無し

５ 警告・使用上の注意
５．１ 出血
ＺＡＬＴＲＡＰで処置された患者は、大量出血、時に致命的となる出血事象を含めて、出血のリスクが増加している。ｍＣＲＣ患者では、失血／出血（全てのグレード）が、ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置された患者の３８％で報告され、一方プラセボ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置された患者では１９％で報告された。胃腸出血、血尿および処置後出血を含むグレード３〜４の出血事象は、ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩを受けた患者の３％で報告され、一方プラセボ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置された患者の１％で報告された。致命的事象を含む重度の頭蓋内出血および肺出血／喀血もＺＡＬＴＲＡＰを投与された患者で生じた。

失血の徴候および症状について患者をモニタリングすること。大量出血のある患者にはＺＡＬＴＲＡＰを開始しないこと。大量出血を発症する患者ではＺＡＬＴＲＡＰを中止すること［用法・用量（２．２）参照］。

５．２ 胃腸穿孔
胃腸（ＧＩ）穿孔が、致命的なＧＩ穿孔を含め、ＺＡＬＴＲＡＰを受けている患者で生じる場合がある。３つのフェーズ３プラセボ対照治験（結腸直腸癌、膵臓癌、および肺癌集団）にわたって、ＧＩ穿孔（全てのグレード）の発生率は、ＺＡＬＴＲＡＰで処置された患者で０．８％であり、一方プラセボで処置された患者で０．３％であった。グレード３〜４のＧＩ穿孔事象は、ＺＡＬＴＲＡＰで処置された患者の０．８％で生じ、プラセボで処置された患者の０．２％で生じた。

ＧＩ穿孔の徴候および症状について患者をモニタリングすること。ＧＩ穿孔のある患者ではＺＡＬＴＲＡＰ療法を中止すること［用法・用量（２．２）参照］。

５．３ 易感染性創傷治癒
ＺＡＬＴＲＡＰは、動物モデルにおいて創傷治癒を害する［非臨床毒性学（１３．２）参照］。グレード３の易感染性創傷治癒が、ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩレジメンで処置された２人の患者（０．３％）で報告され、プラセボ／ＦＯＬＦＩＲＩレジメンで処置された患者では報告されなかった。

待機外科手術前の少なくとも４週間はＺＡＬＴＲＡＰを停止すること。大外科手術後は少なくとも４週間経過し、外科的創傷が完全に治癒するまで、ＺＡＬＴＲＡＰを再開しないこと。中心静脈投与ポート配置、生検および抜歯などの小外科手術の場合は、一旦外科的創傷が完全に治癒すれば、ＺＡＬＴＲＡＰを開始／再開してもよい。易感染性創傷治癒を有する患者ではＺＡＬＴＲＡＰ療法を中止すること［用法・用量（２．２）参照］。

５．４ 瘻孔形成
胃腸および非胃腸部位が関与する瘻孔形成は、ＺＡＬＴＲＡＰで処置された患者において高い発生率で発生する。ｍＣＲＣ患者では、瘻孔（肛門、腸膀胱、腸皮、結腸膣および腸管部位）が、ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩレジメンで処置を受けた患者で６１１人中９人（１．５％）、プラセボ／ＦＯＬＦＩＲＩレジメンで処置を受けた患者で６０５人中３人（０．５％）報告された。グレード３のＧＩ瘻孔形成が、ＺＡＬＴＲＡＰで処置された患者の２人で生じ（０．３％）、プラセボで処置された患者の１人で生じた（０．２％）。

瘻孔を発症する患者ではＺＡＬＴＲＡＰ療法を中止すること［用法・用量（２．２）参照］。

５．５ 高血圧症
ＺＡＬＴＲＡＰは、グレード３〜４の高血圧症のリスクを増加させる。ＮＹＨＡクラスＩＩＩまたはＩＶの心不全を有する患者へＺＡＬＴＲＡＰを投与した臨床実験はない。ｍＣＲＣ患者では、グレード３の高血圧症（２つ以上の薬物を用いた既存の抗高血圧療法の調整または処置が必要と定義）は、プラセボ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置された患者の１．５％、およびＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置された患者の１９％で報告された。グレード４の高血圧症（高血圧発症）は、ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置された患者の１人（０．２％）で報告された。グレード３〜４の高血圧症を発症したＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置された患者において、５４％は処置の最初の２サイクルの間に発症した。

ＺＡＬＴＲＡＰを用いた処置の間は、２週ごとまたはより多くの臨床的に必要とされる頻度で血圧をモニタリングすること。適切な抗高血圧療法で処置し、定期的な血圧モニタリングを継続すること。制御されない高血圧症を有する患者では、制御されるまで一時的にＺＡＬＴＲＡＰを停止し、恒久的にＺＡＬＴＲＡＰの用量を２ｍｇ／ｋｇまで下げて、その後のサイクルを行うこと。高血圧発症または高血圧性脳障害を有する患者ではＺＡＬＴＲＡＰを中止すること［用法・用量（２．２）参照］。

５．６ 動脈血栓塞栓事象
動脈血栓塞栓事象（ＡＴＥ）は、一過性脳虚血発作、脳血管性発作および狭心症を含め、ＺＡＬＴＲＡＰを投与された患者でより頻繁に発症した。ｍＣＲＣ患者において、ＡＴＥは、ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置した患者では２．６％報告されたのに対し、プラセボ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置した患者では１．７％報告された。グレード３〜４の事象は、ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置した患者の１１人（１．８％）、プラセボ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置した患者では４人（０．７％）で報告された。

ＡＴＥの経歴がある患者ではＺＡＬＴＲＡＰを中止すること［用法・用量（２．２）参照］。

５．７ タンパク尿
重度のタンパク尿、ネフローゼ症候群および血栓性微小血管障害（ＴＭＡ）は、ＺＡＬＴＲＡＰで処置された患者でより頻繁に生じた。ｍＣＲＣ患者では、タンパク尿が、ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置した患者の６２％で報告されたのに対し、プラセボ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置した患者では４１％で報告された。グレード３〜４のタンパク尿は、ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置した患者の８％、プラセボ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置した患者の１％で報告された［有害反応（６．１）参照）］。ネフローゼ症候群は、ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置した患者の２人（０．５％）で発症したのに対し、プラセボ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置した患者ではいなかった。ＴＭＡは、全試験にわたって登録された癌患者２２５８人のうち３人で報告された。

ＺＡＬＴＲＡＰ療法中のタンパク尿の発症または悪化について尿計量棒分析法および尿蛋白クレアチニン比（ＵＰＣＲ）によりタンパク尿をモニタリングすること。１を超えるＵＰＣＲを有する患者では、２４時間、尿を回収すること。

２４時間あたり２グラム以上のタンパク尿がある場合はＺＡＬＴＲＡＰ投与を停止し、タンパク尿が２４時間あたり２グラム未満になったときに再開すること。再発する場合、タンパク尿が２４時間あたり２グラム未満になるまで停止し、恒久的にＺＡＬＴＲＡＰの用量を２ｍｇ／ｋｇに低下させること。ネフローゼ症候群またはＴＭＡ発症患者ではＺＡＬＴＲＡＰを中止すること［用法・用量（２．２）参照］。

５．８ 好中球減少症および好中球減少合併症
好中球減少合併症（発熱性好中球減少症および好中球減少性感染）はＺＡＬＴＲＡＰを受けた患者において発生率が高かった。ｍＣＲＣ患者において、グレード３〜４の好中球減少症は、ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置した患者の３７％で生じたのに対し、プラセボ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置した患者では３０％で生じた［有害反応（６．１）参照）］。グレード３〜４の発熱性好中球減少症は、ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置した患者の４％、プラセボ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置した患者の２％で生じた。グレード３〜４の好中球減少感染／敗血症は、ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置した患者の１．５％、プラセボ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置した患者の１．２％で生じた。

ベースラインおよびＺＡＬＴＲＡＰの各サイクルの開始前に微分計数計でＣＢＣをモニタリングすること。好中球数が、１．５×１０９／Ｌ以上になるまで、ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩを延期すること。

５．９ 下痢および脱水
重度の下痢の発生率は、ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置された患者で増加する。ｍＣＲＣ患者において、グレード３〜４の下痢は、ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置した患者の１９％、一方プラセボ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置した患者では８％で報告された。グレード３〜４の脱水は、ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置した患者の４％、プラセボ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置した患者の１％で報告された［有害反応（６．１）参照）］。下痢の発生率は、６５歳未満の患者と比較して、６５歳以上の患者で増加する［老人科的使用（８．５）参照］。下痢について高齢の患者を綿密にモニタリングすること。

５．１０ 可逆性後頭葉白質脳症症候群（ＲＰＬＳ）
ＲＰＬＳ（後頭葉可逆性脳障害症候群としても知られる）は、ＺＡＬＴＲＡＰ単独療法または化学療法との併用療法で処置した３７９５人の患者のうち０．５％で報告された。ＭＲＩでＲＰＬＳの診断を確認し、ＲＰＬＳを発症している患者はＺＡＬＴＲＡＰを中止すること。症状は通常、数日以内に解消または改善するが、一部の患者は進行性の神経学的後遺症を発症するか死に至る［用法・用量（２．２）参照］。

６ 有害反応
次の重大な有害反応をラベルのどこかで説明する：
− 出血［警告欄、警告・使用上の注意（５．１）参照］
− 胃腸穿孔［警告欄、警告・使用上の注意（５．２）参照］
− 易感染性創傷治癒［警告欄、警告・使用上の注意（５．３）参照］
− 瘻孔形成［警告・使用上の注意（５．４）参照］
− 高血圧症［警告・使用上の注意（５．５）参照］
− 動脈血栓塞栓事象［警告・使用上の注意（５．６）参照］
− タンパク尿［警告・使用上の注意（５．７）参照］
− 好中球減少症および好中球減少合併症［警告・使用上の注意（５．８）参照］
− 下痢および脱水［警告・使用上の注意（５．９）参照］
− 可逆性後頭葉白質脳症症候群（ＲＰＬＳ）［警告・使用上の注意（５．１０）参照］

６．１ 臨床治験
臨床治験は、様々な設計下および異なる患者集団で行われるため、１つの治験で報告された有害反応の比率を別の治験で報告された比率と容易に比較できない場合があり、臨床上実際に観察される比率を反映していない場合もある。

ＦＯＬＦＩＲＩと組み合わせたＺＡＬＴＲＡＰの安全性を、無作為化（１：１）、二重盲検、プラセボ対照フェーズ３試験において、１２１６人の前処置を受けた転移性結腸直腸癌患者（試験１）にＺＡＬＴＲＡＰ４ｍｇ／ｋｇ（Ｎ＝６１１）またはプラセボ（Ｎ＝６０５）を２週（１サイクル）ごとに静脈内処置することにより評価した。患者は、中央値で９サイクルのＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩまたは８サイクルのプラセボ／ＦＯＬＦＩＲＩを受けた。

最も一般的な有害反応（全てのグレード、≧２０％の発生率）が、ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩアームにおいてより高い発生率（アーム間の差異で２％以上）で報告され、それらは頻度が低下する順に、白血球減少症、下痢、好中球減少症、タンパク尿、ＡＳＴ増加、口内炎、疲労、血小板減少症、ＡＬＴ増加、高血圧症、体重減少、食欲低下、鼻血、腹痛、発声障害、血清クレアチニン増加、および頭痛であった（表１参照）。

最も一般的なグレード３〜４の有害反応（≧５％）が、ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩアームでより高い発生率（アーム間の差異で２％以上）で報告され、これらは頻度が低下する順に、好中球減少症、下痢、高血圧症、白血球減少症、口内炎、疲労、タンパク尿、および無力であった（表１参照）。

ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩレジメンで処置された患者の≧１％で恒久的中止につながる最も一般的な有害反応は、無力／疲労、感染、下痢、脱水、高血圧症、口内炎、静脈血栓塞栓事象、好中球減少症、およびタンパク尿であった。

ＺＡＬＴＲＡＰの用量は、患者の１７％で減少および／または投与が見送られ、これに対し、プラセボでは用量の変更は患者の５％で行われた。７日を超えるサイクルの遅延は、ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置された患者の６０％で生じ、一方プラセボ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置された患者では４３％で生じた。

試験１の処置期間の最も一般的な有害反応および検査異常の発生率は、ＦＯＬＦＩＲＩと組み合わせてＺＡＬＴＲＡＰを投与された患者の≧５％（全てのグレード）であり、プラセボ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置された患者と比較するとＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置された患者は≧２％高い頻度で発生しており、これを表１９に示す。

感染は、ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩを投与された患者（４６％、全てのグレード；１２％、グレード３〜４）の方が、プラセボ／ＦＯＬＦＩＲＩを投与された患者（３３％、全てのグレード；７％、グレード３〜４）より発生頻度が高かった。感染には、尿路感染症、鼻咽頭炎、上気道感染症、肺炎、カテーテル部位感染、および歯感染が含まれた。

ｍＣＲＣを有する患者において、重度の過敏症反応は、ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩ（０．３％）およびプラセボ／ＦＯＬＦＩＲＩ（０．５％）と報告された。

ｍＣＲＣを有する患者において、主に深部静脈血栓症および肺塞栓症からなる静脈血栓塞栓事象（ＶＴＥ）が、ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置された患者の９％およびプラセボ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置された患者の７％で生じた。グレード３〜４のＶＴＥは、ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置された患者の８％で報告され、プラセボ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置された患者の６％で生じた。肺塞栓症は、ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置された患者の５％で報告され、プラセボ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置された患者の３．４％で生じた。

６．２ 免疫原性
全ての治療用タンパク質は、免疫原性の可能性がある。１５の研究にわたる様々な癌患者において、試験した患者の１．４％（４１／２８６２）が、ベースラインで、抗生成物抗体（ＡＰＡ）陽性であった。ＡＰＡ発生率は、静脈内ｚｉｖ−アフリベルセプトを受けている患者で３．１％（５３／１６８７）、プラセボを受けている患者で１．７％（１９／１１３４）であった。ＡＰＡに対する試験が陽性で、さらなる試験に十分な試料を有していた患者の中で、ｚｉｖ−アフリベルセプトで処置された患者４８人のうち１７人、およびプラセボを受けた患者４０人のうち２人で中和抗体が検出された。

遊離ｚｉｖ−アフリベルセプトのトラフ濃度の平均値は、全集団よりも中和抗体陽性の患者で低かった。有効性と安全性に対する中和抗体の影響は、利用可能なデータが限定されていることから評価できなかった。免疫原性データは、アッセイの感度および特異性に大きく依存する。さらに、アッセイにおける抗体陽性の実測率は、いくつかの因子、例えば、試料の取扱い、試料の回収のタイミング、併用医薬、および基礎疾患により影響を受ける可能性がある。これらの理由により、ＺＡＬＴＲＡＰに対する抗体の発生率と、他の製品に対する抗体の発生率との比較は、誤解を招く可能性がある。

７ 薬物相互作用
ＺＡＬＴＲＡＰに特化した薬物−薬物相互作用の研究は行われていない。交差研究比較および集団的薬物動態分析に基づいたｚｉｖ−アフリベルセプトとイリノテカン／ＳＮ−３８または５−ＦＵとの間の臨床的に重要な薬物動態学的な薬物−薬物相互作用は見出されなかった。

８ 特定集団における使用
８．１ 妊娠
妊娠カテゴリーＣ
リスク概要
妊婦でのＺＡＬＴＲＡＰを用いた十分で適切に統括された試験はない。ＺＡＬＴＲＡＰは、ヒト曝露での推奨用量より低い曝露レベルでウサギにおいて胚毒性および催奇形を示し、外形、内臓、骨格の胎児性奇形の発生率を増加させた。ＺＡＬＴＲＡＰは、胎児への潜在的なリスクに対して潜在的有益性が正当化される場合にのみ、妊娠中に使用されるべきである。

動物データ
ｚｉｖ−アフリベルセプトは、妊娠しているウサギにおいて器官形成中に３日ごとに投与したとき、試験した≧３ｍｇ／ｋｇの全静脈内用量において胚−胎児毒性を生じた。胚−胎児への有害な作用には、着床後死亡ならびに外部（全身浮腫、臍ヘルニア、横隔膜ヘルニア、胃壁裂、口蓋裂、欠指症、および閉鎖症を含む）、内臓（心臓、大脈管、および動脈を含む）ならびに骨格（融合椎骨、胸骨分節、肋骨；過剰アーチおよび肋骨、不完全骨化を含む）の胎児性奇形の発生率の増加が含まれた。ウサギへの３ｍｇ／ｋｇ用量の投与で得られた全身性曝露（ＡＵＣ）は、患者の推奨用量のＡＵＣのおよそ３０％であった。胎児異常の発生率および重大度は、用量の増加に従って増加した。

８．３ 授乳中の母親
ＺＡＬＴＲＡＰが人乳に排泄されるかどうかは知られていない。多くの薬物が人乳に排泄されるため、および授乳中の幼児にＺＡＬＴＲＡＰによる重大な有害反応が生じる可能性があるため、母親にとっての薬物の重要性を考慮した上で、授乳を中止するか、薬物を中止するかの決定を行わなければならない。

８．４ 小児科的使用
小児患者に対する安全性および有効性は確立されていない。

８．５ 老人科的使用
６１１人のｍＣＲＣ患者のうち、ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩで治療された患者は、２０５人（３４％）が６５歳以上で、３３人（５％）が７５歳以上であった。高齢の患者（６５歳以上）は、より若い患者と比較して、下痢、めまい、無力、体重減少および脱水の発生率が高かった（≧５％）。高齢の患者は下痢および脱水について、より綿密にモニタリングすること［警告・使用上の注意（５．９）参照］。

全生存率に対するＺＡＬＴＲＡＰの効果は、ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩを受けた６５歳未満の患者と６５歳以上の患者とで類似していた。

６５歳以上の患者に対してＺＡＬＴＲＡＰの用量を調整することは推奨しない。

８．６ 肝機能障害
肝機能障害がｚｉｖ−アフリベルセプトの薬物動態に与える影響を評価するために特定的に行われた臨床試験はない。１５０７人の患者からのデータを用いた集団ＰＫ分析に基づくと、軽度および中等度の肝機能障害を有する患者へのｚｉｖ−アフリベルセプトの曝露は、正常な肝機能を有する患者での曝露と同様であった［臨床薬理学（１２．３）参照］。重度の肝機能障害を有する患者に関して利用可能なデータはない。

８．７ 腎機能障害
腎機能障害がｚｉｖ−アフリベルセプトの薬物動態に与える影響を評価するために特定的に行われた治験はない。

１５０７人の患者からのデータを用いた集団ＰＫ分析に基づくと、軽度、中等度、および重度の腎機能障害を有する患者へのｚｉｖ−アフリベルセプトの曝露は、正常な腎機能を有する患者での曝露と同様であった［臨床薬理学（１２．３）参照］。

８．８ 女性および男性の生殖能
男性および女性の生殖機能および受精能は、サルでの知見から示唆されるように、ＺＡＬＴＲＡＰを用いた処置により機能が損なわれる可能性がある［非臨床毒性学（１３．１）参照］。これらの動物での知見は、処置の停止後、１８週間以内で可逆的であった。女性と男性の生殖能に関して、処置の間および処置の最終投与後３ヶ月まで、非常に有効な避妊を行うべきである。

１０ 過剰投与
ＺＡＬＴＲＡＰを用いた場合の過量の事例は報告されていない。２週ごとに７ｍｇ／ｋｇを超える用量または３週ごとに９ｍｇ／ｋｇを超える用量でのＺＡＬＴＲＡＰの安全性に関する情報はない。

１１ 性状
ｚｉｖ−アフリベルセプトは、ヒトＶＥＧＦ受容体１および２の細胞外ドメイン由来の血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）−結合部分がヒトＩｇＧ１のＦｃ部分に融合されて構成される組換え融合タンパク質である。ｚｉｖ−アフリベルセプトは、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）Ｋ−１哺乳類発現系での組換えＤＮＡ技術によって生産される。

ｚｉｖ−アフリベルセプトは、９７キロダルトン（ｋＤａ）のタンパク質分子量を有する二量体糖タンパク質であり、全分子量の１５％を追加的に構成するグリコシル化部位を含有し、結果的に全分子量は１１５ｋＤａである。

ＺＡＬＴＲＡＰは、無菌で、透明で、無色から淡黄色の、非発熱性、防腐剤無添加の、静注投与用の溶液である。ＺＡＬＴＲＡＰは、ｚｉｖ−アフリベルセプトを、ポリソルベート２０（０．１％）、塩化ナトリウム（１００ｍＭ）、クエン酸ナトリウム（５ｍＭ）、リン酸ナトリウム（５ｍＭ）、およびスクロース（２０％）を含む注射用水ＵＳＰにｐＨ６．２で含有させて、４ｍｌあたり１００ｍｇおよび８ｍｌあたり２００ｍｇの２５ｍｇ／ｍＬとして製剤化させたもので、使い捨てバイアルで供給される。

１２ 臨床薬理学
１２．１ 作用機序
ｚｉｖ−アフリベルセプトは、ヒトＶＥＧＦ−Ａ（平衡解離定数ＫＤがＶＥＧＦ−Ａ１６５に対して０．５ｐＭ、ＶＥＧＦ−Ａ１２１に対して０．３６ｐＭ）、ヒトＶＥＧＦ−Ｂ（ＫＤが１．９２ｐＭ）、およびヒトＰＩＧＦ（ＰＩＧＦ−２に対するＫＤが３９ｐＭ）に結合する可溶性受容体として作用する。これら内因性リガンドに結合することによって、ｚｉｖ−アフリベルセプトは、それらのコグネイト受容体の結合および活性化を阻害することができる。この阻害により、血管新生を低下させ、血管透過性を減少させることができる。動物では、ｚｉｖ−アフリベルセプトは、内皮細胞の増殖を阻害し、それにより新しい血管の成長を阻害することが示された。ｚｉｖ−アフリベルセプトは、マウスに異種移植された結腸腫瘍の成長を阻害した。

１２．３ 薬物動態
遊離およびＶＥＧＦ結合ｚｉｖ−アフリベルセプトの血漿中濃度を、特定の酵素結合免疫吸着定量法（ＥＬＩＳＡ）を使用して測定した。遊離のｚｉｖ−アフリベルセプトの濃度は２〜９ｍｇ／ｋｇの用量範囲で線形的な薬物動態を示すようである。４ｍｇ／ｋｇの２週ごとのＺＡＬＴＲＡＰ静脈内投与後、遊離ｚｉｖ−アフリベルセプトの消失半減期はおよそ６日（４〜７日の範囲）であった。遊離ｚｉｖ−アフリベルセプトの定常濃度は第２の用量により到達された。遊離のｚｉｖ−アフリベルセプトの蓄積比率は２週ごとの４ｍｇ／ｋｇの投与後、およそ１．２であった。

特定集団
集団的薬物動態学的分析、年齢、人種および性別に基づいては、遊離ｚｉｖ−アフリベルセプトの曝露について臨床的に重要な影響は得られなかった。体重が１００ｋｇ以上の患者は、体重が５０〜１００ｋｇである患者と比較して全身性曝露が２９％増加していた。

肝機能障害
軽度（総ビリルビン＞１．０ｘ−１．５ｘＵＬＮおよび任意のＳＧＯＴ／ＡＳＴ、ｎ＝６３）および中等度（総ビリルビン＞１．５ｘ−３ｘＵＬＮおよび任意のＳＧＯＴ／ＡＳＴ、ｎ＝５）の肝臓機能障害患者を含む集団的薬物動態分析に基づくと、遊離のｚｉｖ−アフリベルセプトのクリアランスに関して、全ビリルビン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、およびアラニンアミノトランスフェラーゼの影響はなかった。重度の肝機能障害（全ビリルビン＞３ｘＵＬＮおよび何らかのＳＧＯＴ／ＡＳＴ）を有する患者に関して利用可能なデータはない。

腎機能障害
軽度（ＣＬＣＲ５０−８０ｍＬ／分、ｎ＝５４９）、中等度（ＣＬＣＲ３０−５０ｍＬ／分、ｎ＝９６）および重度（ＣＬＣＲ＜３０ｍＬ／分およびｎ＝５）の腎機能障害患者を含む集団的薬物動態分析に基づくと、遊離のｚｉｖ−アフリベルセプトのクリアランスに対するクレアチニン・クリアランスの臨床的に重要な影響はなかった。

１２．６ 心臓電気生理学
３週ごとの６ｍｇ／ｋｇの静脈内ＺＡＬＴＲＡＰの補正ＱＴ間隔に対する影響を、固形腫瘍を有する８７人の患者で、無作為化、プラセボ対照試験において評価した。Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正法に基づいたベースラインからの平均ＱＴ間隔（すなわちプラセボに対する補正として２０ｍｓ超）に、この試験で大きな変化は検出されなかった。但し、平均補正ＱＴ間隔（すなわち１０ｍｓ未満）におけるわずかな増加は、試験設計の制限により除外できない。

１３ 非臨床毒性学
１３．１ 発癌性、突然変異誘発性、受精機能障害
ｚｉｖ−アフリベルセプトの癌原性または突然変異誘発性を評価するための研究はこれまで行われていない。ｚｉｖ−アフリベルセプトは、サルの生殖機能および受精能を損なわせた。性的に成熟したサルにおける６ヶ月の反復用量での毒性研究において、ｚｉｖ−アフリベルセプトは、卵巣重量の減少、黄体組織量の減少、成熟卵胞数の減少、子宮内膜および子宮筋層の萎縮、膣の萎縮、プロゲステロンピークの抑制および月経出血によって証拠づけられるように、卵巣機能および卵胞発達を阻害した。精子形態の変化および精子運動率の低下がオスのサルで示された。これらの作用は、最小試験用量の３ｍｇ／ｋｇを含む試験した用量全てで観察された。可逆性は処置の停止後、１８週以内で観察された。サルでの１用量あたり３ｍｇ／ｋｇの全身曝露（ＡＵＣ）は、推奨用量での患者のＡＵＣのおよそ６０％であった。

１３．２ 動物毒性学および／または薬理学
毎週／２週ごとにｚｉｖ−アフリベルセプトを、成長期の青年（性的に成熟）カニクイザルに最大６ヶ月静脈内投与すると、骨（成長板ならびに体軸および体肢骨格に対する影響）、鼻腔（中隔および／または鼻甲介の萎縮／消失）、腎臓（炎症を伴う糸球体症）、卵巣（成熟卵胞、顆粒膜細胞および／または卵胞膜細胞数の減少）、ならびに副腎（炎症を伴う空胞形成低下）の変化が生じた。ほとんどのｚｉｖ−アフリベルセプトに関連する知見は、ヒトの推奨用量でのＡＵＣの６０％に相当する最小試験用量（１用量あたり３ｍｇ／ｋｇ）で示された。

性的に未成熟なカニクイザルを用いた別の試験（３ヶ月間、静脈内投与による処置）において同様の結果が観察された。骨格および鼻腔への影響は、投与後の回復期間後も戻らなかった。

ウサギにおいて、ｚｉｖ−アフリベルセプトの反復投与により創傷治癒が遅延した。全厚の切除および切開皮膚創傷モデルにおいて、ｚｉｖ−アフリベルセプトの投与は、線維化反応、血管新生、表皮増殖／再上皮化および抗張力を減少させた。

１４ 臨床試験
試験１は、先行のベバシズマブありまたはなしのオキサリプラチンに基づく併用化学療法に抵抗性であるまたはその療法中または６ヶ月以内に増悪した転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）を有する患者における無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であった。合計で１２２６人の患者を、ＺＡＬＴＲＡＰ（Ｎ＝６１２；４ｍｇ／ｋｇを１日目に１時間静脈注入）またはプラセボ（Ｎ＝６１４）のいずれかに無作為化（１：１）し、５−フルオロウラシルおよびイリノテカン［ＦＯＬＦＩＲＩ：イリノテカン１８０ｍｇ／ｍ^２のＩＶ注入９０分およびロイコボリン（ｄｌラセミ体）４００ｍｇ／ｍ^２のＩＶ注入２時間をＹラインバッグを使用して同時に１日目に行い、次いで５−ＦＵ ４００ｍｇ／ｍ^２のＩＶボーラスを行い、次いで５−ＦＵ ２４００ｍｇ／ｍ^２の連続注入による静脈内投与を４６時間行う］と組み合わせて投与した。両方のアームの処置サイクルを２週ごとに繰り返した。患者は、疾患増悪または許容し難い毒性が生じるまで処置を受けた。主要有効性エンドポイントは、全生存であった。処置の割り付けは、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス（０対１対２）およびベバシズマブを用いた先行の療法（ありまたはなし）に従って階層化した。

人口統計特性は処置アームの間で類似していた。１２２６人の無作為化された患者のうち、年齢中央値は６１歳であり、５９％が男性であり、８７％が白人であり、７％がアジア人であり、３．５％は黒人であり、９８％が０または１のベースラインＥＣＯＧパフォーマンスステータス（ＰＳ）を有していた。１２２６人の無作為化された患者のうち、プラセボ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置された患者およびＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩで処置された患者のそれぞれ８９％および９０％が先行の転移性／進行性の条件におけるオキサリプラチンに基づく併用化学療法を受けていた。合計で３４６人の患者（２８％）が、先行のオキサリプラチンに基づく処置と併用してベバシズマブを受けていた。

ＺＡＬＴＲＡＰ／ＦＯＬＦＩＲＩレジメン対プラセボ／ＦＯＬＦＩＲＩレジメンについての全ての効能についての結果を表２０に要約する。

無作為化した階層化因子に基づく全生存に対する計画的サブグループ分析においては、先行のベバシズマブありの患者で０．８６のＨＲ（９５％ＣＩ：０．６８〜１．１）、先行のベバシズマブ曝露なしの患者で０．７９のＨＲ（９５％ＣＩ：０．６７〜０．９３）となった。

１６ 供給方法／保管および取扱い
１６．１ 供給方法
ＺＡＬＴＲＡＰは、２５ｍｇ／ｍＬの濃度でｚｉｖ−アフリベルセプトを含有する５ｍＬおよび１０ｍＬのバイアルで供給する。
ＮＤＣ００２４−５８４０−０１：４ｍＬあたり１００ｍｇ（２５ｍｇ／ｍＬ）の１個の使い捨てバイアルを含有するカートン
ＮＤＣ００２４−５８４０−０３：４ｍＬあたり１００ｍｇ（２５ｍｇ／ｍＬ）の３個の使い捨てバイアルを含有するカートン
ＮＤＣ００２４−５８４１−０１：８ｍＬあたり２００ｍｇ（２５ｍｇ／ｍＬ）の１個の使い捨てバイアルを含有するカートン

１６．２ 保管および取扱い
ＺＡＬＴＲＡＰバイアルを、冷蔵庫内で２〜８℃（３６〜４６°Ｆ）で保管する。バイアルを光から防御するために元の外箱カートンに入れて保管すること。

１７ 患者カウンセリング情報
患者に以下をアドバイスすること：
− ＺＡＬＴＲＡＰは大量失血を引き起こす可能性がある。失血または軽度頭痛を含む失血の症状について担当医療従事者と連絡をとるように患者にアドバイスすること。
− ＺＡＬＴＲＡＰは、易感染性創傷治癒のリスクを増加させる。最初に担当医療従事者と相談することなく、外科手術または処置（抜歯を含む）を行わないよう、患者に指導すること。
− ＺＡＬＴＲＡＰは高血圧症を引き起こすまたは既存の高血圧症を悪化させる場合がある。患者に日常的に血圧モニタリングを行うこと、ならびに、血圧が上昇した場合、または激しい頭痛、意識朦朧もしくは神経症状を含め高血圧症状が生じた場合には担当医療従事者に連絡をとるようアドバイスすること。
− 重度の下痢、嘔吐、または激しい腹痛があれば、担当医療従事者に知らせること。
− 熱または他の感染の徴候があれば担当医療従事者に知らせること。
− 動脈血栓塞栓事象のリスクが増加すること。
− 妊娠中または授乳中にＺＡＬＴＲＡＰを使用する場合の胎児または新生児への潜在的リスクがあり、ＺＡＬＴＲＡＰ療法中またはＺＡＬＴＲＡＰ療法の最終投与から少なくとも３ヶ月間は男性および女性ともに非常に有効な避妊を行うことが必要であること。
− ＺＡＬＴＲＡＰを用いた処置中に患者または患者のパートナーが妊娠していることが明らかになった場合には、直ちに担当医療従事者と連絡をとるように患者にアドバイスすること。

Claims (44)

1. ａ）包装材料と、
   ｂ）配列番号１のポリペプチドまたはそのバイオシミラーと、
   ｃ）該ポリペプチドまたはそのバイオシミラーは、大量出血のある患者に投与すべきでないこと、および／または
   胃腸穿孔の経歴がある患者では療法を中止すべきであること、
   および／または
   易感染性創傷治癒を有する患者では療法を中止すべきであること
   を示すラベルまたは該包装材料内部に含まれる添付文書と
   を含む、製造物品。
2. ラベルまたは添付文書は、ロイコボリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびイリノテカンと組み合わせたポリペプチドまたはそのバイオシミラーが、結腸直腸癌（ＣＲＣ）または結腸直腸癌（ＣＲＣ）の症状を有する患者に適応することをさらに示している、請求項１に記載の製造物品。
3. ラベルまたは添付文書は、ロイコボリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびイリノテカンと組み合わせたポリペプチドまたはそのバイオシミラーが、転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）を有する患者に適応することをさらに示している、請求項１に記載の製造物品。
4. ラベルまたは添付文書は、ロイコボリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびイリノテカンと組み合わせたポリペプチドまたはそのバイオシミラーが、オキサリプラチン含有レジメンに抵抗性であるまたはその後に増悪した転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）を有する患者に適応することをさらに示している、請求項１に記載の製造物品。
5. 別個の容器で、（１）ポリペプチドまたはそのバイオシミラーを含む医薬組成物、（２）ロイコボリンを含む医薬組成物、（３）５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を含む医薬組成物、および（４）イリノテカンを含む医薬組成物を含む、請求項１に記載の製造物品。
6. ポリペプチドを含む医薬組成物は高浸透圧である、請求項５に記載の製造物品。
7. ポリペプチドを含む医薬品組成物の浸透圧は５００ｍＯｓｍ超である、請求項５に記載の製造物品。
8. スクロース、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸一水和物、ポリソルベート２０、リン酸水素二ナトリウム七水和物、リン酸水素一ナトリウム一水和物、水酸化ナトリウムおよび／または塩酸ならびに注射用水を含有する、請求項５に記載の製造物品。
9. 配列番号１のポリペプチドまたはそのバイオシミラーは、シアル化されている、請求項１に記載の製造物品。
10. 配列番号１のポリペプチドまたはそのバイオシミラーは、ポリペプチド１モルあたり約８〜１２モルのシアル酸を含有する、請求項１に記載の製造物品。
11. 配列番号１のポリペプチドまたはそのバイオシミラーは、二量体を形成している、請求項１に記載の製造物品。
12. ラベルまたは包装材料に含有される添付文書は、４ｍｇ／ｋｇのポリペプチドまたはそのバイオシミラーを静脈内注入として２週ごとに１時間投与することをさらに示している、請求項１に記載の製造物品。
13. ラベルまたは添付文書は、ポリペプチドまたはそのバイオシミラーを静脈内（ＩＶ）プッシュまたはボーラスとして投与すべきでないことを示している、請求項１に記載の製造物品。
14. １００ｍｇ／４ｍＬのポリペプチドまたはそのバイオシミラーを含有する使い捨てバイアルをさらに含む、請求項１に記載の製造物品。
15. ２００ｍｇ／８ｍＬのポリペプチドまたはそのバイオシミラーを含有する使い捨てバイアルをさらに含む、請求項１に記載の製造物品。
16. 組成物は、アフリベルセプトまたはｚｉｖ−アフリベルセプトまたはそのバイオシミラーを含む、請求項１に記載の製造物品。
17. ラベルまたは添付文書は、次の情報：
    

    

    を含む印刷文を含む、請求項１に記載の製造物品。
18. 配列番号１のポリペプチドまたはそのバイオシミラーの使用を促進する方法であって、
    ａ．該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、大量出血のある患者に投与すべきでない、および／または
    ｂ．該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、胃腸穿孔の経歴がある患者では中止すべきである、および／または
    ｃ．該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、易感染性創傷治癒を有する患者では中止すべきである
    からなる群から選択される少なくとも１つのメッセージを受容者に伝える工程を含む、前記方法。
19. それを必要とする患者における癌または癌の症状を処置する方法であって、該患者に大量出血があるかどうかを評価することと、ない場合、該患者に治療有効量の配列番号１のポリペプチドまたはそのバイオシミラーを投与することとを含む前記方法。
20. それを必要とする患者における癌または癌の症状を処置する方法であって、該患者に治療有効量の配列番号１のポリペプチドまたはそのバイオシミラーを投与することを含み、ここで：
    ａ．該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、大量出血のある患者に投与しない、および／または
    ｂ．該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーの投与は、胃腸穿孔の経歴がある患者では中止する、および／または
    ｃ．該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーの投与は、易感染性創傷治癒を有する患者では中止する、
    前記方法。
21. それを必要とする患者における結腸直腸癌（ＣＲＣ）または結腸直腸癌（ＣＲＣ）の症状を処置する方法であって、該患者に治療有効量の配列番号１のポリペプチドまたはそのバイオシミラー、ロイコボリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびイリノテカンを投与することを含み、ここで：
    ａ．該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、大量出血のある患者に投与しない、および／または
    ｂ．該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーの投与は、胃腸穿孔の経歴がある患者では中止する、および／または
    ｃ．該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーの投与は、易感染性創傷治癒を有する患者では中止する、
    前記方法。
22. 患者はＣＲＣまたはＣＲＣの症状に対する処置を既に受けている、請求項２１に記載の方法。
23. 患者は以前に化学療法、放射線療法または外科手術で処置されている、請求項１９または２０に記載の方法。
24. 患者は以前にオキサリプラチンまたはベバシズマブに基づく療法で処置されている、請求項２１に記載の方法。
25. 以前の療法は奏効しなかった、請求項２３または２４に記載の方法。
26. ＣＲＣは転移性ＣＲＣである、請求項２１に記載の方法。
27. オキサリプラチン含有レジメンに抵抗性であるまたはその後に増悪した転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）を有する患者に適応する、請求項２１に記載の方法。
28. ロイコボリンは約２００ｍｇ／ｍ^２〜約６００ｍｇ／ｍ^２からなる用量で、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は約２０００ｍｇ／ｍ^２〜約４０００ｍｇ／ｍ^２からなる用量で、イリノテカンは約１００ｍｇ／ｍ^２〜約３００ｍｇ／ｍ^２からなる用量で、配列番号１のポリペプチドまたはそのバイオシミラーは約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇからなる用量で患者に投与される、請求項２１に記載の方法。
29. ロイコボリンは約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は約２８００ｍｇ／ｍ^２の用量で、イリノテカンは約１８０ｍｇ／ｍ^２の用量で、配列番号１のポリペプチドまたはそのバイオシミラーは約４ｍｇ／ｋｇの用量で患者に投与される、請求項２１に記載の方法。
30. ロイコボリンは約４００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内投与され、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は約２８００ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内投与され、イリノテカンは約１８０ｍｇ／ｍ^２の用量で静脈内投与され、配列番号１のポリペプチドまたはそのバイオシミラーは約４ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与され、この組み合わせが２週ごとに投与される、請求項２１に記載の方法。
31. ロイコボリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、イリノテカン、および配列番号１のポリペプチドまたはそのバイオシミラーは、２週ごとに９〜１８週からなる期間にわたって静脈内投与される、請求項２１に記載の方法。
32. ロイコボリンは、ポリペプチドまたはバイオシミラーの投与直後に静脈内投与される、請求項１９に記載の方法。
33. ロイコボリンは、ポリペプチドまたはそのバイオシミラーの投与直後に約２時間静脈内投与される、請求項１６〜２７のいずれか１項に記載の方法。
34. イリノテカンは、ポリペプチドまたはバイオシミラーの投与直後に静脈内投与される、請求項２１に記載の方法。
35. イリノテカンは、ポリペプチドまたはそのバイオシミラーの投与直後に約９０分間静脈内投与される、請求項２１に記載の方法。
36. ５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、ポリペプチドまたはバイオシミラーの投与直後に投与される、請求項２１に記載の方法。
37. 第１の量の５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、ポリペプチドまたはバイオシミラーの投与直後に静脈内投与され、第２の量の５−ＦＵは第１の量の後に連続注入で静脈内投与される、請求項２１に記載の方法。
38. 約４００ｍｇ／ｍ^２の５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は、ポリペプチドまたはバイオシミラーの投与後２〜４分間静脈内投与され、２４００ｍｇ／ｍ^２の５−ＦＵは、４００ｍｇ／ｍ^２の投与後にほぼ４６時間連続注入で静脈内投与される、請求項２１に記載の方法。
39. 患者は肝転移を有する、請求項２１に記載の方法。
40. 癌または癌の症状を有する患者の処置に使用するための、配列番号１のポリペプチドまたはそのバイオシミラーであって、ここで：
    ａ．該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、大量出血のある患者に投与すべきでない、および／または
    ｂ．該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、胃腸穿孔の経歴がある患者では中止すべきである、および／または
    ｃ．該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、易感染性創傷治癒を有する患者では中止すべきである、
    前記ポリペプチドまたはそのバイオシミラー。
41. 癌および癌の症状は、それぞれ結腸直腸癌（ＣＲＣ）および結腸直腸癌（ＣＲＣ）の症状である、請求項４０に記載の配列番号１のポリペプチドまたはそのバイオシミラー。
42. アフリベルセプトまたはｚｉｖ−アフリベルセプトまたはそのバイオシミラーである、請求項４０に記載の配列番号１のポリペプチド。
43. 結腸直腸癌（ＣＲＣ）または結腸直腸癌（ＣＲＣ）の症状を有する患者の処置に使用するための、治療有効量の、ロイコボリンまたはフォリン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびイリノテカンと組み合わせた配列番号１のポリペプチドまたはそのバイオシミラーを含み、薬学的に許容される担体を含む組成物であって、ここで：
    ａ．該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、大量出血のある患者に投与すべきでない、および／または
    ｂ．該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、胃腸穿孔の経歴がある患者では中止すべきである、および／または
    ｃ．該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、易感染性創傷治癒を有する患者では中止すべきである、
    前記組成物。
44. 出血、胃腸穿孔、および易感染性創傷治癒のリスクを管理して、配列番号１のポリペプチドまたはそのバイオシミラー、ロイコボリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）およびイリノテカンを含むレジメントの、結腸直腸癌（ＣＲＣ）を有する患者の処置における安全で有効な使用を可能にする方法であって、
    ａ）該患者に大量出血があるかどうかを評価し、ない場合、該患者に該レジメントを施すことと、
    ｂ）胃腸穿孔または易感染性創傷治癒の徴候について該患者をモニタリングすることと、
    ｃ）該徴候が現れたら該レジメントを中止することと
    を含む前記方法。

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