JP2015526430A - アフリベルセプトまたはziv−アフリベルセプトを含む製造物品 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年8月2日に出願された米国仮出願第61/678,983号、および参照によって本明細書に組み入れる2012年8月3日に出願された米国仮特許出願第61/679,490号の利益を主張する。
i)大量出血(severe haemorrhage)のある患者、または
ii)胃腸穿孔(gastrointestinal perforation)の経歴がある患者、または
iii)易感染性創傷治癒(compromised wound healing)を有する患者。
− 瘻孔形成
− 高血圧症:血圧のモニタリングおよび高血圧の処置
− 動脈血栓塞栓事象(Arterial Thromboembolic Events、ATE)(例えば一過性脳虚血発作、脳血管性発作、狭心症)
− タンパク尿:尿タンパクのモニタリング
− 好中球減少症および好中球減少合併症
− 下痢および脱水:重度の下痢および脱水の発生が増加
− 可逆性後頭葉白質脳症症候群(Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome、RPLS)
a)包装材料と、
b)アフリベルセプトまたはziv−アフリベルセプトまたはZALTRAP(登録商標)と、
c)予期される使用者に
i)アフリベルセプトもしくはziv−アフリベルセプトもしくはZALTRAP(登録商標)は、大量出血のある患者に投与すべきでないこと、または
ii)アフリベルセプトもしくはziv−アフリベルセプトもしくはZALTRAP(登録商標)療法は、胃腸穿孔の経歴がある患者では中止すべきであること、または
iii)アフリベルセプトもしくはziv−アフリベルセプトもしくはZALTRAP(登録商標)療法は、易感染性創傷治癒を有する患者では中止すべきであること
を通知する印刷文を含むラベルもしくは前記包装内部に含まれる添付文書と
を含む、製造物品を提供する。
iv)アフリベルセプトもしくはziv−アフリベルセプトもしくはZALTRAP(登録商標)は、大量出血のある患者に投与すべきでない、または
v)アフリベルセプトもしくはziv−アフリベルセプトもしくはZALTRAP(登録商標)療法は、胃腸穿孔の経歴がある患者では中止すべきである、または
vi)アフリベルセプトもしくはziv−アフリベルセプトもしくはZALTRAP(登録商標)療法は、易感染性創傷治癒を有する患者では中止すべきである、
方法に関する。
a.ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、大量出血のある患者に投与すべきでない、および/または
b.ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、胃腸穿孔の経歴がある患者では中止すべきである、および/または
c.ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、易感染性創傷治癒を有する患者では中止すべきである
からなる群から選択される少なくとも1つのメッセージを受容者に伝える工程を含む方法に関する。
a)患者に大量出血があるかどうかを評価し、ない場合、前記患者に前記レジメントを行うことと、
b)胃腸穿孔または易感染性創傷治癒の徴候について前記患者をモニタリングすることと、
c)前記徴候が現れたらレジメントを中止することと
を含む方法に関する。
a.ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、大量出血のある患者に投与すべきでない、および/または
b.ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、胃腸穿孔の経歴がある患者では中止すべきである、および/または
c.ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、易感染性創傷治癒を有する患者では中止すべきである。
a.ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、大量出血のある患者に投与すべきでない、および/または
b.ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、胃腸穿孔の経歴がある患者では中止すべきである、および/または
c.ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、易感染性創傷治癒を有する患者では中止すべきである、
組成物が提供される。
5−フルオロウラシル(5−FUまたはf5U)は、癌の処置に使用されるピリミジンアナログである。それは自殺性阻害剤であり、チミジル酸シンターゼの不可逆的阻害を通じて作用する。代謝拮抗物質と呼ばれる薬品のファミリーに属する。
EFC10262(VELOUR)/多国間、無作為化、二重盲検試験であって、オキサリプラチンに基づくレジメンが奏効しなかった後にイリノテカン/5−FU併用(FOLFIRI)により処置されている転移性結腸直腸癌(MCRC)患者において、2週ごとに1回のziv−アフリベルセプトの効能をプラセボと比較した試験
EFC10262は、無作為化、二重盲検、複数機関における試験であって、オキサリプラチンに基づくレジメンが奏効しなかった転移性結腸直腸癌(MCRC)患者におけるセカンドライン処置として、4mg/kgのziv−アフリベルセプトを、プラセボと比較して、イリノテカンおよび5フルオロウラシルの併用(FOLFIRI)と組み合わせて、2週ごとに静脈内投与する試験として設計した。無作為化された患者はそれぞれ、疾患増悪、死亡、または許容し難い毒性に至るまで処置することとした。EFC10262の主目的は、プラセボ+FOLFIRIと比較したziv−アフリベルセプト+FOLFIRIによる全生存(OS)の改善を実証することであった。この最終分析のためにあらかじめ定められた統計的有意レベルは、オブライアン−フレミング消費関数を使用して、2つの中間分析のために消費された第I種過誤を調整後、0.0466であった。
患者には、割り付けられたアームに従って、ziv−アフリベルセプトまたはプラセボのいずれかが投与された。その後直ちに患者は、イリノテカン、5−FUおよびロイコボリンを受けた(FOLFIRIレジメン)。この処置を2週ごとに繰り返した。
アームA、ziv−アフリベルセプト:4mg/kgを、2週ごとに1日1時間、静脈内投与した、または
アームB、プラセボ:4mg/kgを、2週ごとに1日1時間、静脈内投与した。
ziv−アフリベルセプト/プラセボ投与直後に、全ての患者が下記を受けた:
− イリノテカン180mg/m2のIV注入を500mLの5%デキストロース水溶液(D5W)に含有させて90分間、およびデキストロ−左旋性(dl)ロイコボリン400mg/m2のIV注入を2時間、Yラインバッグを使用して同時に、次いで、
− 5−FU 400mg/m2をIVボーラスで2〜4分間、次いで、
− 5−FU 2400mg/m2を500mLのD5W(推奨)中に含有させて連続IV注入により46時間。
人口統計およびベースライン特性
ベースラインでの患者の人口統計および特性は、2つの処置アームで類似していた(表1)。
全体として、無作為化した患者の30.4%が、先行のベバシズマブありの階層に割り付けられた(表3)。
全試験処置曝露(すなわち治験薬ziv−アフリベルセプト/プラセボおよびFOLFIRI、またはそれらの1種のみのいずれか)中央値は、プラセボおよびziv−アフリベルセプト処置アームにおいてそれぞれ8.0および9.0サイクルであった(表4)。
1.全生存
ITT集団についてのカットオフ日(2011年2月7日)での追跡期間中央値は、22.28ヶ月(図2および表8)であった。試験は、プラセボに対してziv−アフリベルセプトの有利な全生存有意差を実証する主要エンドポイントに適合した(階層化HR:0.817、95.34%CI:0.713〜0.937;p=0.0032)。ハザード比は、プラセボに比較してziv−アフリベルセプトを用いた場合の18.3%の死亡リスクの低下(95.34CI:6.3%〜28.7%)と解釈される。無作為化から12および18ヶ月後に、生存していることに対する推定確率は、プラセボアームで50.3%およびziv−アフリベルセプトアームで56.1%、ならびにプラセボアームで30.9%およびziv−アフリベルセプトアームで38.5%であった。全生存中央値は、ziv−アフリベルセプトおよびプラセボ処置アームでそれぞれ13.50ヶ月対12.06ヶ月であった。感度分析およびサブグループ分析により、主要エンドポイントに関する結果のロバスト性を確認させる非常に一貫した処置効果が示された。
サブグループ分析では、処置アームと階層化因子との間での任意の有意な相互関係は示されず(両側10%レベルで)、処置効果がサブグループ全体にわたり一定であることが示された。これを表9ならびに図3、4および5に示す。
PFSに対する最終分析は、OSの第2中間分析の時間(すなわちカットオフ日=2010年5月6日)で実施した。無増悪生存率(PFS)における改善が、ziv−アフリベルセプト処置アームの患者において、プラセボ処置アームの患者に対して実証された(階層化HR:0.758、99.99%CI:0.578〜0.995;p=0.00007)。PFS中央値は、ziv−アフリベルセプトアームで6.90ヶ月、プラセボアームで4.67ヶ月であった(表11)。
無増悪生存率(PFS)は、表12および図6で説明されるようにサブグループで分析した。処置アームと階層化因子との間の相互作用は観察されなかった(表12)。
全奏効率−IRCの審査を受けたもの−は、プラセボ処置アームと比較して、ziv−アフリベルセプト処置アームは有意に高くなった:それぞれ19.8%(95%CI:16.4%〜23.2%)対11.1%(95%CI:8.5%〜13.8%)(p=0.0001)(表13)。
両方の処置グループにおける患者の全60%がさらなる抗腫瘍療法を受けた(表14)。
有害事象
処置下で発現した有害事象(全てのグレード)は、両方の処置アームにおける患者のほぼ100%で報告され、グレード3〜4の事象の発生率は、ziv−アフリベルセプト処置アームの方が大きかった(83.5%対62.5%)。
試験は主要エンドポイントに適合し、ziv−アフリベルセプトアームにプラセボと比較したときの全生存の有意な改善が認められた。
5−フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン−(FOLFIRI)と組み合わせたZALTRAPは、オキサリプラチン含有レジメンに抵抗性であるまたはその後に増悪した転移性結腸直腸癌(mCRC)を有する患者に適応する[臨床試験(14)参照]。
2.1 推奨用量およびスケジュール
ZALTRAP4mg/kgを静脈内(IV)注入により2週ごとに1時間投与する。処置日にFOLFIRIレジメンのいずれの成分よりも先にZALTRAPを投与する[臨床試験(14)参照]。
以下の場合はZALTRAPを中止する:
− 大量出血[警告欄、警告・使用上の注意(WARNINGS AND PRECAUTIONS)(5.1)参照]
− 胃腸穿孔[警告欄、警告・使用上の注意(5.2)参照]
− 易感染性創傷治癒[警告欄、警告・使用上の注意(5.3)参照]
− 瘻孔形成[警告・使用上の注意(5.4)参照]
− 高血圧性発症または高血圧性脳障害[警告・使用上の注意(5.5)参照]
− 動脈血栓塞栓事象[警告・使用上の注意(5.6)参照]
− ネフローゼ症候群または血栓性微小血管障害(TMA)[警告・使用上の注意(5.7)参照]
− 可逆性後頭葉白質脳症症候群(RPLS)[警告・使用上の注意(5.10)参照]
− 待機外科手術までに少なくとも4週間[警告・使用上の注意(5.3)参照]
− 再発性または重度の高血圧症の場合は制御されるまで。再開時には、永続的にZALTRAPの用量を2mg/kgに低下する[警告・使用上の注意(5.5)参照]。
− 24時間あたり2グラムのタンパク尿の場合。タンパク尿が24時間あたり2グラム未満のときに再開する。再発性タンパク尿の場合は、タンパク尿が24時間あたり2グラム未満となり、その後ZALTRAPの用量が2mg/kgに恒久的に低下するまでZALTRAPを停止する[警告・使用上の注意(5.7)参照]。
イリノテカン、5−フルオロウラシル(5−FU)、またはロイコボリンに関係する毒性に関しては、それぞれの現行の処方情報を参照すること。
使用に先立ってバイアルを視覚的に検査する。ZALTRAPは、透明の無色から淡黄色の溶液である。溶液が変色もしくは濁っている場合または溶液が粒子を含んでいる場合はバイアルを使用しないこと。最初の穿刺後にバイアルに再び挿入を行うことはしないこと。バイアルに残った未使用の部分は全て廃棄すること。ZALTRAPの処方量は採用せず、0.9%の塩化ナトリウム溶液、USPまたは5%デキストロース注射溶液、USPに希釈し、最終濃度を0.6〜8mg/mLとすること。ビス(2−エチルヘキシル)フタレート(DEHP)を含有するポリ塩化ビニル(PVC)注入バッグまたはポリオレフィン注入バッグを使用すること。
希釈したZALTRAP溶液を静脈内注入として0.2ミクロンポリエーテルスルホンフィルタを通して1時間投与すること。ポリフッ化ビニリデン(PVDF)またはナイロン製のフィルタは使用しないこと。
以下の材料の1つで作製された注入セットを使用してZALTRAPを投与すること:
− DEHP含有PVC
− トリオクチル−トリメリテート(TOTM)を含有するDEHP不含PVC
− ポリプロピレン
− ポリエチレン裏打ちPVC
− ポリウレタン
ZALTRAPは以下のように利用可能である:
− 4mLあたり100mg(25mg/mL)の溶液、使い捨てバイアル
− 8mLあたり200mg(25mg/mL)の溶液、使い捨てバイアル
無し
5.1 出血
ZALTRAPで処置された患者は、大量出血、時に致命的となる出血事象を含めて、出血のリスクが増加している。mCRC患者では、失血/出血(全てのグレード)が、ZALTRAP/FOLFIRIで処置された患者の38%で報告され、一方プラセボ/FOLFIRIで処置された患者では19%で報告された。胃腸出血、血尿および処置後出血を含むグレード3〜4の出血事象は、ZALTRAP/FOLFIRIを受けた患者の3%で報告され、一方プラセボ/FOLFIRIで処置された患者の1%で報告された。致命的事象を含む重度の頭蓋内出血および肺出血/喀血もZALTRAPを投与された患者で生じた。
胃腸(GI)穿孔が、致命的なGI穿孔を含め、ZALTRAPを受けている患者で生じる場合がある。3つのフェーズ3プラセボ対照治験(結腸直腸癌、膵臓癌、および肺癌集団)にわたって、GI穿孔(全てのグレード)の発生率は、ZALTRAPで処置された患者で0.8%であり、一方プラセボで処置された患者で0.3%であった。グレード3〜4のGI穿孔事象は、ZALTRAPで処置された患者の0.8%で生じ、プラセボで処置された患者の0.2%で生じた。
ZALTRAPは、動物モデルにおいて創傷治癒を害する[非臨床毒性学(13.2)参照]。グレード3の易感染性創傷治癒が、ZALTRAP/FOLFIRIレジメンで処置された2人の患者(0.3%)で報告され、プラセボ/FOLFIRIレジメンで処置された患者では報告されなかった。
胃腸および非胃腸部位が関与する瘻孔形成は、ZALTRAPで処置された患者において高い発生率で発生する。mCRC患者では、瘻孔(肛門、腸膀胱、腸皮、結腸膣および腸管部位)が、ZALTRAP/FOLFIRIレジメンで処置を受けた患者で611人中9人(1.5%)、プラセボ/FOLFIRIレジメンで処置を受けた患者で605人中3人(0.5%)報告された。グレード3のGI瘻孔形成が、ZALTRAPで処置された患者の2人で生じ(0.3%)、プラセボで処置された患者の1人で生じた(0.2%)。
ZALTRAPは、グレード3〜4の高血圧症のリスクを増加させる。NYHAクラスIIIまたはIVの心不全を有する患者へZALTRAPを投与した臨床実験はない。mCRC患者では、グレード3の高血圧症(2つ以上の薬物を用いた既存の抗高血圧療法の調整または処置が必要と定義)は、プラセボ/FOLFIRIで処置された患者の1.5%、およびZALTRAP/FOLFIRIで処置された患者の19%で報告された。グレード4の高血圧症(高血圧発症)は、ZALTRAP/FOLFIRIで処置された患者の1人(0.2%)で報告された。グレード3〜4の高血圧症を発症したZALTRAP/FOLFIRIで処置された患者において、54%は処置の最初の2サイクルの間に発症した。
動脈血栓塞栓事象(ATE)は、一過性脳虚血発作、脳血管性発作および狭心症を含め、ZALTRAPを投与された患者でより頻繁に発症した。mCRC患者において、ATEは、ZALTRAP/FOLFIRIで処置した患者では2.6%報告されたのに対し、プラセボ/FOLFIRIで処置した患者では1.7%報告された。グレード3〜4の事象は、ZALTRAP/FOLFIRIで処置した患者の11人(1.8%)、プラセボ/FOLFIRIで処置した患者では4人(0.7%)で報告された。
重度のタンパク尿、ネフローゼ症候群および血栓性微小血管障害(TMA)は、ZALTRAPで処置された患者でより頻繁に生じた。mCRC患者では、タンパク尿が、ZALTRAP/FOLFIRIで処置した患者の62%で報告されたのに対し、プラセボ/FOLFIRIで処置した患者では41%で報告された。グレード3〜4のタンパク尿は、ZALTRAP/FOLFIRIで処置した患者の8%、プラセボ/FOLFIRIで処置した患者の1%で報告された[有害反応(6.1)参照)]。ネフローゼ症候群は、ZALTRAP/FOLFIRIで処置した患者の2人(0.5%)で発症したのに対し、プラセボ/FOLFIRIで処置した患者ではいなかった。TMAは、全試験にわたって登録された癌患者2258人のうち3人で報告された。
好中球減少合併症(発熱性好中球減少症および好中球減少性感染)はZALTRAPを受けた患者において発生率が高かった。mCRC患者において、グレード3〜4の好中球減少症は、ZALTRAP/FOLFIRIで処置した患者の37%で生じたのに対し、プラセボ/FOLFIRIで処置した患者では30%で生じた[有害反応(6.1)参照)]。グレード3〜4の発熱性好中球減少症は、ZALTRAP/FOLFIRIで処置した患者の4%、プラセボ/FOLFIRIで処置した患者の2%で生じた。グレード3〜4の好中球減少感染/敗血症は、ZALTRAP/FOLFIRIで処置した患者の1.5%、プラセボ/FOLFIRIで処置した患者の1.2%で生じた。
重度の下痢の発生率は、ZALTRAP/FOLFIRIで処置された患者で増加する。mCRC患者において、グレード3〜4の下痢は、ZALTRAP/FOLFIRIで処置した患者の19%、一方プラセボ/FOLFIRIで処置した患者では8%で報告された。グレード3〜4の脱水は、ZALTRAP/FOLFIRIで処置した患者の4%、プラセボ/FOLFIRIで処置した患者の1%で報告された[有害反応(6.1)参照)]。下痢の発生率は、65歳未満の患者と比較して、65歳以上の患者で増加する[老人科的使用(8.5)参照]。下痢について高齢の患者を綿密にモニタリングすること。
RPLS(後頭葉可逆性脳障害症候群としても知られる)は、ZALTRAP単独療法または化学療法との併用療法で処置した3795人の患者のうち0.5%で報告された。MRIでRPLSの診断を確認し、RPLSを発症している患者はZALTRAPを中止すること。症状は通常、数日以内に解消または改善するが、一部の患者は進行性の神経学的後遺症を発症するか死に至る[用法・用量(2.2)参照]。
次の重大な有害反応をラベルのどこかで説明する:
− 出血[警告欄、警告・使用上の注意(5.1)参照]
− 胃腸穿孔[警告欄、警告・使用上の注意(5.2)参照]
− 易感染性創傷治癒[警告欄、警告・使用上の注意(5.3)参照]
− 瘻孔形成[警告・使用上の注意(5.4)参照]
− 高血圧症[警告・使用上の注意(5.5)参照]
− 動脈血栓塞栓事象[警告・使用上の注意(5.6)参照]
− タンパク尿[警告・使用上の注意(5.7)参照]
− 好中球減少症および好中球減少合併症[警告・使用上の注意(5.8)参照]
− 下痢および脱水[警告・使用上の注意(5.9)参照]
− 可逆性後頭葉白質脳症症候群(RPLS)[警告・使用上の注意(5.10)参照]
臨床治験は、様々な設計下および異なる患者集団で行われるため、1つの治験で報告された有害反応の比率を別の治験で報告された比率と容易に比較できない場合があり、臨床上実際に観察される比率を反映していない場合もある。
全ての治療用タンパク質は、免疫原性の可能性がある。15の研究にわたる様々な癌患者において、試験した患者の1.4%(41/2862)が、ベースラインで、抗生成物抗体(APA)陽性であった。APA発生率は、静脈内ziv−アフリベルセプトを受けている患者で3.1%(53/1687)、プラセボを受けている患者で1.7%(19/1134)であった。APAに対する試験が陽性で、さらなる試験に十分な試料を有していた患者の中で、ziv−アフリベルセプトで処置された患者48人のうち17人、およびプラセボを受けた患者40人のうち2人で中和抗体が検出された。
ZALTRAPに特化した薬物−薬物相互作用の研究は行われていない。交差研究比較および集団的薬物動態分析に基づいたziv−アフリベルセプトとイリノテカン/SN−38または5−FUとの間の臨床的に重要な薬物動態学的な薬物−薬物相互作用は見出されなかった。
8.1 妊娠
妊娠カテゴリーC
リスク概要
妊婦でのZALTRAPを用いた十分で適切に統括された試験はない。ZALTRAPは、ヒト曝露での推奨用量より低い曝露レベルでウサギにおいて胚毒性および催奇形を示し、外形、内臓、骨格の胎児性奇形の発生率を増加させた。ZALTRAPは、胎児への潜在的なリスクに対して潜在的有益性が正当化される場合にのみ、妊娠中に使用されるべきである。
ziv−アフリベルセプトは、妊娠しているウサギにおいて器官形成中に3日ごとに投与したとき、試験した≧3mg/kgの全静脈内用量において胚−胎児毒性を生じた。胚−胎児への有害な作用には、着床後死亡ならびに外部(全身浮腫、臍ヘルニア、横隔膜ヘルニア、胃壁裂、口蓋裂、欠指症、および閉鎖症を含む)、内臓(心臓、大脈管、および動脈を含む)ならびに骨格(融合椎骨、胸骨分節、肋骨;過剰アーチおよび肋骨、不完全骨化を含む)の胎児性奇形の発生率の増加が含まれた。ウサギへの3mg/kg用量の投与で得られた全身性曝露(AUC)は、患者の推奨用量のAUCのおよそ30%であった。胎児異常の発生率および重大度は、用量の増加に従って増加した。
ZALTRAPが人乳に排泄されるかどうかは知られていない。多くの薬物が人乳に排泄されるため、および授乳中の幼児にZALTRAPによる重大な有害反応が生じる可能性があるため、母親にとっての薬物の重要性を考慮した上で、授乳を中止するか、薬物を中止するかの決定を行わなければならない。
小児患者に対する安全性および有効性は確立されていない。
611人のmCRC患者のうち、ZALTRAP/FOLFIRIで治療された患者は、205人(34%)が65歳以上で、33人(5%)が75歳以上であった。高齢の患者(65歳以上)は、より若い患者と比較して、下痢、めまい、無力、体重減少および脱水の発生率が高かった(≧5%)。高齢の患者は下痢および脱水について、より綿密にモニタリングすること[警告・使用上の注意(5.9)参照]。
肝機能障害がziv−アフリベルセプトの薬物動態に与える影響を評価するために特定的に行われた臨床試験はない。1507人の患者からのデータを用いた集団PK分析に基づくと、軽度および中等度の肝機能障害を有する患者へのziv−アフリベルセプトの曝露は、正常な肝機能を有する患者での曝露と同様であった[臨床薬理学(12.3)参照]。重度の肝機能障害を有する患者に関して利用可能なデータはない。
腎機能障害がziv−アフリベルセプトの薬物動態に与える影響を評価するために特定的に行われた治験はない。
男性および女性の生殖機能および受精能は、サルでの知見から示唆されるように、ZALTRAPを用いた処置により機能が損なわれる可能性がある[非臨床毒性学(13.1)参照]。これらの動物での知見は、処置の停止後、18週間以内で可逆的であった。女性と男性の生殖能に関して、処置の間および処置の最終投与後3ヶ月まで、非常に有効な避妊を行うべきである。
ZALTRAPを用いた場合の過量の事例は報告されていない。2週ごとに7mg/kgを超える用量または3週ごとに9mg/kgを超える用量でのZALTRAPの安全性に関する情報はない。
ziv−アフリベルセプトは、ヒトVEGF受容体1および2の細胞外ドメイン由来の血管内皮細胞増殖因子(VEGF)−結合部分がヒトIgG1のFc部分に融合されて構成される組換え融合タンパク質である。ziv−アフリベルセプトは、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)K−1哺乳類発現系での組換えDNA技術によって生産される。
12.1 作用機序
ziv−アフリベルセプトは、ヒトVEGF−A(平衡解離定数KDがVEGF−A165に対して0.5pM、VEGF−A121に対して0.36pM)、ヒトVEGF−B(KDが1.92pM)、およびヒトPIGF(PIGF−2に対するKDが39pM)に結合する可溶性受容体として作用する。これら内因性リガンドに結合することによって、ziv−アフリベルセプトは、それらのコグネイト受容体の結合および活性化を阻害することができる。この阻害により、血管新生を低下させ、血管透過性を減少させることができる。動物では、ziv−アフリベルセプトは、内皮細胞の増殖を阻害し、それにより新しい血管の成長を阻害することが示された。ziv−アフリベルセプトは、マウスに異種移植された結腸腫瘍の成長を阻害した。
遊離およびVEGF結合ziv−アフリベルセプトの血漿中濃度を、特定の酵素結合免疫吸着定量法(ELISA)を使用して測定した。遊離のziv−アフリベルセプトの濃度は2〜9mg/kgの用量範囲で線形的な薬物動態を示すようである。4mg/kgの2週ごとのZALTRAP静脈内投与後、遊離ziv−アフリベルセプトの消失半減期はおよそ6日(4〜7日の範囲)であった。遊離ziv−アフリベルセプトの定常濃度は第2の用量により到達された。遊離のziv−アフリベルセプトの蓄積比率は2週ごとの4mg/kgの投与後、およそ1.2であった。
集団的薬物動態学的分析、年齢、人種および性別に基づいては、遊離ziv−アフリベルセプトの曝露について臨床的に重要な影響は得られなかった。体重が100kg以上の患者は、体重が50〜100kgである患者と比較して全身性曝露が29%増加していた。
軽度(総ビリルビン>1.0x−1.5xULNおよび任意のSGOT/AST、n=63)および中等度(総ビリルビン>1.5x−3xULNおよび任意のSGOT/AST、n=5)の肝臓機能障害患者を含む集団的薬物動態分析に基づくと、遊離のziv−アフリベルセプトのクリアランスに関して、全ビリルビン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、およびアラニンアミノトランスフェラーゼの影響はなかった。重度の肝機能障害(全ビリルビン>3xULNおよび何らかのSGOT/AST)を有する患者に関して利用可能なデータはない。
軽度(CLCR50−80mL/分、n=549)、中等度(CLCR30−50mL/分、n=96)および重度(CLCR<30mL/分およびn=5)の腎機能障害患者を含む集団的薬物動態分析に基づくと、遊離のziv−アフリベルセプトのクリアランスに対するクレアチニン・クリアランスの臨床的に重要な影響はなかった。
3週ごとの6mg/kgの静脈内ZALTRAPの補正QT間隔に対する影響を、固形腫瘍を有する87人の患者で、無作為化、プラセボ対照試験において評価した。Fridericia補正法に基づいたベースラインからの平均QT間隔(すなわちプラセボに対する補正として20ms超)に、この試験で大きな変化は検出されなかった。但し、平均補正QT間隔(すなわち10ms未満)におけるわずかな増加は、試験設計の制限により除外できない。
13.1 発癌性、突然変異誘発性、受精機能障害
ziv−アフリベルセプトの癌原性または突然変異誘発性を評価するための研究はこれまで行われていない。ziv−アフリベルセプトは、サルの生殖機能および受精能を損なわせた。性的に成熟したサルにおける6ヶ月の反復用量での毒性研究において、ziv−アフリベルセプトは、卵巣重量の減少、黄体組織量の減少、成熟卵胞数の減少、子宮内膜および子宮筋層の萎縮、膣の萎縮、プロゲステロンピークの抑制および月経出血によって証拠づけられるように、卵巣機能および卵胞発達を阻害した。精子形態の変化および精子運動率の低下がオスのサルで示された。これらの作用は、最小試験用量の3mg/kgを含む試験した用量全てで観察された。可逆性は処置の停止後、18週以内で観察された。サルでの1用量あたり3mg/kgの全身曝露(AUC)は、推奨用量での患者のAUCのおよそ60%であった。
毎週/2週ごとにziv−アフリベルセプトを、成長期の青年(性的に成熟)カニクイザルに最大6ヶ月静脈内投与すると、骨(成長板ならびに体軸および体肢骨格に対する影響)、鼻腔(中隔および/または鼻甲介の萎縮/消失)、腎臓(炎症を伴う糸球体症)、卵巣(成熟卵胞、顆粒膜細胞および/または卵胞膜細胞数の減少)、ならびに副腎(炎症を伴う空胞形成低下)の変化が生じた。ほとんどのziv−アフリベルセプトに関連する知見は、ヒトの推奨用量でのAUCの60%に相当する最小試験用量(1用量あたり3mg/kg)で示された。
試験1は、先行のベバシズマブありまたはなしのオキサリプラチンに基づく併用化学療法に抵抗性であるまたはその療法中または6ヶ月以内に増悪した転移性結腸直腸癌(mCRC)を有する患者における無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であった。合計で1226人の患者を、ZALTRAP(N=612;4mg/kgを1日目に1時間静脈注入)またはプラセボ(N=614)のいずれかに無作為化(1:1)し、5−フルオロウラシルおよびイリノテカン[FOLFIRI:イリノテカン180mg/m2のIV注入90分およびロイコボリン(dlラセミ体)400mg/m2のIV注入2時間をYラインバッグを使用して同時に1日目に行い、次いで5−FU 400mg/m2のIVボーラスを行い、次いで5−FU 2400mg/m2の連続注入による静脈内投与を46時間行う]と組み合わせて投与した。両方のアームの処置サイクルを2週ごとに繰り返した。患者は、疾患増悪または許容し難い毒性が生じるまで処置を受けた。主要有効性エンドポイントは、全生存であった。処置の割り付けは、ECOGパフォーマンスステータス(0対1対2)およびベバシズマブを用いた先行の療法(ありまたはなし)に従って階層化した。
16.1 供給方法
ZALTRAPは、25mg/mLの濃度でziv−アフリベルセプトを含有する5mLおよび10mLのバイアルで供給する。
NDC0024−5840−01:4mLあたり100mg(25mg/mL)の1個の使い捨てバイアルを含有するカートン
NDC0024−5840−03:4mLあたり100mg(25mg/mL)の3個の使い捨てバイアルを含有するカートン
NDC0024−5841−01:8mLあたり200mg(25mg/mL)の1個の使い捨てバイアルを含有するカートン
ZALTRAPバイアルを、冷蔵庫内で2〜8℃(36〜46°F)で保管する。バイアルを光から防御するために元の外箱カートンに入れて保管すること。
患者に以下をアドバイスすること:
− ZALTRAPは大量失血を引き起こす可能性がある。失血または軽度頭痛を含む失血の症状について担当医療従事者と連絡をとるように患者にアドバイスすること。
− ZALTRAPは、易感染性創傷治癒のリスクを増加させる。最初に担当医療従事者と相談することなく、外科手術または処置(抜歯を含む)を行わないよう、患者に指導すること。
− ZALTRAPは高血圧症を引き起こすまたは既存の高血圧症を悪化させる場合がある。患者に日常的に血圧モニタリングを行うこと、ならびに、血圧が上昇した場合、または激しい頭痛、意識朦朧もしくは神経症状を含め高血圧症状が生じた場合には担当医療従事者に連絡をとるようアドバイスすること。
− 重度の下痢、嘔吐、または激しい腹痛があれば、担当医療従事者に知らせること。
− 熱または他の感染の徴候があれば担当医療従事者に知らせること。
− 動脈血栓塞栓事象のリスクが増加すること。
− 妊娠中または授乳中にZALTRAPを使用する場合の胎児または新生児への潜在的リスクがあり、ZALTRAP療法中またはZALTRAP療法の最終投与から少なくとも3ヶ月間は男性および女性ともに非常に有効な避妊を行うことが必要であること。
− ZALTRAPを用いた処置中に患者または患者のパートナーが妊娠していることが明らかになった場合には、直ちに担当医療従事者と連絡をとるように患者にアドバイスすること。
Claims (44)
- a)包装材料と、
b)配列番号1のポリペプチドまたはそのバイオシミラーと、
c)該ポリペプチドまたはそのバイオシミラーは、大量出血のある患者に投与すべきでないこと、および/または
胃腸穿孔の経歴がある患者では療法を中止すべきであること、
および/または
易感染性創傷治癒を有する患者では療法を中止すべきであること
を示すラベルまたは該包装材料内部に含まれる添付文書と
を含む、製造物品。 - ラベルまたは添付文書は、ロイコボリン、5−フルオロウラシル(5−FU)およびイリノテカンと組み合わせたポリペプチドまたはそのバイオシミラーが、結腸直腸癌(CRC)または結腸直腸癌(CRC)の症状を有する患者に適応することをさらに示している、請求項1に記載の製造物品。
- ラベルまたは添付文書は、ロイコボリン、5−フルオロウラシル(5−FU)およびイリノテカンと組み合わせたポリペプチドまたはそのバイオシミラーが、転移性結腸直腸癌(mCRC)を有する患者に適応することをさらに示している、請求項1に記載の製造物品。
- ラベルまたは添付文書は、ロイコボリン、5−フルオロウラシル(5−FU)およびイリノテカンと組み合わせたポリペプチドまたはそのバイオシミラーが、オキサリプラチン含有レジメンに抵抗性であるまたはその後に増悪した転移性結腸直腸癌(mCRC)を有する患者に適応することをさらに示している、請求項1に記載の製造物品。
- 別個の容器で、(1)ポリペプチドまたはそのバイオシミラーを含む医薬組成物、(2)ロイコボリンを含む医薬組成物、(3)5−フルオロウラシル(5−FU)を含む医薬組成物、および(4)イリノテカンを含む医薬組成物を含む、請求項1に記載の製造物品。
- ポリペプチドを含む医薬組成物は高浸透圧である、請求項5に記載の製造物品。
- ポリペプチドを含む医薬品組成物の浸透圧は500mOsm超である、請求項5に記載の製造物品。
- スクロース、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸一水和物、ポリソルベート20、リン酸水素二ナトリウム七水和物、リン酸水素一ナトリウム一水和物、水酸化ナトリウムおよび/または塩酸ならびに注射用水を含有する、請求項5に記載の製造物品。
- 配列番号1のポリペプチドまたはそのバイオシミラーは、シアル化されている、請求項1に記載の製造物品。
- 配列番号1のポリペプチドまたはそのバイオシミラーは、ポリペプチド1モルあたり約8〜12モルのシアル酸を含有する、請求項1に記載の製造物品。
- 配列番号1のポリペプチドまたはそのバイオシミラーは、二量体を形成している、請求項1に記載の製造物品。
- ラベルまたは包装材料に含有される添付文書は、4mg/kgのポリペプチドまたはそのバイオシミラーを静脈内注入として2週ごとに1時間投与することをさらに示している、請求項1に記載の製造物品。
- ラベルまたは添付文書は、ポリペプチドまたはそのバイオシミラーを静脈内(IV)プッシュまたはボーラスとして投与すべきでないことを示している、請求項1に記載の製造物品。
- 100mg/4mLのポリペプチドまたはそのバイオシミラーを含有する使い捨てバイアルをさらに含む、請求項1に記載の製造物品。
- 200mg/8mLのポリペプチドまたはそのバイオシミラーを含有する使い捨てバイアルをさらに含む、請求項1に記載の製造物品。
- 組成物は、アフリベルセプトまたはziv−アフリベルセプトまたはそのバイオシミラーを含む、請求項1に記載の製造物品。
- 配列番号1のポリペプチドまたはそのバイオシミラーの使用を促進する方法であって、
a.該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、大量出血のある患者に投与すべきでない、および/または
b.該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、胃腸穿孔の経歴がある患者では中止すべきである、および/または
c.該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、易感染性創傷治癒を有する患者では中止すべきである
からなる群から選択される少なくとも1つのメッセージを受容者に伝える工程を含む、前記方法。 - それを必要とする患者における癌または癌の症状を処置する方法であって、該患者に大量出血があるかどうかを評価することと、ない場合、該患者に治療有効量の配列番号1のポリペプチドまたはそのバイオシミラーを投与することとを含む前記方法。
- それを必要とする患者における癌または癌の症状を処置する方法であって、該患者に治療有効量の配列番号1のポリペプチドまたはそのバイオシミラーを投与することを含み、ここで:
a.該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、大量出血のある患者に投与しない、および/または
b.該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーの投与は、胃腸穿孔の経歴がある患者では中止する、および/または
c.該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーの投与は、易感染性創傷治癒を有する患者では中止する、
前記方法。 - それを必要とする患者における結腸直腸癌(CRC)または結腸直腸癌(CRC)の症状を処置する方法であって、該患者に治療有効量の配列番号1のポリペプチドまたはそのバイオシミラー、ロイコボリン、5−フルオロウラシル(5−FU)およびイリノテカンを投与することを含み、ここで:
a.該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、大量出血のある患者に投与しない、および/または
b.該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーの投与は、胃腸穿孔の経歴がある患者では中止する、および/または
c.該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーの投与は、易感染性創傷治癒を有する患者では中止する、
前記方法。 - 患者はCRCまたはCRCの症状に対する処置を既に受けている、請求項21に記載の方法。
- 患者は以前に化学療法、放射線療法または外科手術で処置されている、請求項19または20に記載の方法。
- 患者は以前にオキサリプラチンまたはベバシズマブに基づく療法で処置されている、請求項21に記載の方法。
- 以前の療法は奏効しなかった、請求項23または24に記載の方法。
- CRCは転移性CRCである、請求項21に記載の方法。
- オキサリプラチン含有レジメンに抵抗性であるまたはその後に増悪した転移性結腸直腸癌(mCRC)を有する患者に適応する、請求項21に記載の方法。
- ロイコボリンは約200mg/m2〜約600mg/m2からなる用量で、5−フルオロウラシル(5−FU)は約2000mg/m2〜約4000mg/m2からなる用量で、イリノテカンは約100mg/m2〜約300mg/m2からなる用量で、配列番号1のポリペプチドまたはそのバイオシミラーは約1mg/kg〜約10mg/kgからなる用量で患者に投与される、請求項21に記載の方法。
- ロイコボリンは約400mg/m2の用量で、5−フルオロウラシル(5−FU)は約2800mg/m2の用量で、イリノテカンは約180mg/m2の用量で、配列番号1のポリペプチドまたはそのバイオシミラーは約4mg/kgの用量で患者に投与される、請求項21に記載の方法。
- ロイコボリンは約400mg/m2の用量で静脈内投与され、5−フルオロウラシル(5−FU)は約2800mg/m2の用量で静脈内投与され、イリノテカンは約180mg/m2の用量で静脈内投与され、配列番号1のポリペプチドまたはそのバイオシミラーは約4mg/kgの用量で静脈内投与され、この組み合わせが2週ごとに投与される、請求項21に記載の方法。
- ロイコボリン、5−フルオロウラシル(5−FU)、イリノテカン、および配列番号1のポリペプチドまたはそのバイオシミラーは、2週ごとに9〜18週からなる期間にわたって静脈内投与される、請求項21に記載の方法。
- ロイコボリンは、ポリペプチドまたはバイオシミラーの投与直後に静脈内投与される、請求項19に記載の方法。
- ロイコボリンは、ポリペプチドまたはそのバイオシミラーの投与直後に約2時間静脈内投与される、請求項16〜27のいずれか1項に記載の方法。
- イリノテカンは、ポリペプチドまたはバイオシミラーの投与直後に静脈内投与される、請求項21に記載の方法。
- イリノテカンは、ポリペプチドまたはそのバイオシミラーの投与直後に約90分間静脈内投与される、請求項21に記載の方法。
- 5−フルオロウラシル(5−FU)は、ポリペプチドまたはバイオシミラーの投与直後に投与される、請求項21に記載の方法。
- 第1の量の5−フルオロウラシル(5−FU)は、ポリペプチドまたはバイオシミラーの投与直後に静脈内投与され、第2の量の5−FUは第1の量の後に連続注入で静脈内投与される、請求項21に記載の方法。
- 約400mg/m2の5−フルオロウラシル(5−FU)は、ポリペプチドまたはバイオシミラーの投与後2〜4分間静脈内投与され、2400mg/m2の5−FUは、400mg/m2の投与後にほぼ46時間連続注入で静脈内投与される、請求項21に記載の方法。
- 患者は肝転移を有する、請求項21に記載の方法。
- 癌または癌の症状を有する患者の処置に使用するための、配列番号1のポリペプチドまたはそのバイオシミラーであって、ここで:
a.該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、大量出血のある患者に投与すべきでない、および/または
b.該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、胃腸穿孔の経歴がある患者では中止すべきである、および/または
c.該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、易感染性創傷治癒を有する患者では中止すべきである、
前記ポリペプチドまたはそのバイオシミラー。 - 癌および癌の症状は、それぞれ結腸直腸癌(CRC)および結腸直腸癌(CRC)の症状である、請求項40に記載の配列番号1のポリペプチドまたはそのバイオシミラー。
- アフリベルセプトまたはziv−アフリベルセプトまたはそのバイオシミラーである、請求項40に記載の配列番号1のポリペプチド。
- 結腸直腸癌(CRC)または結腸直腸癌(CRC)の症状を有する患者の処置に使用するための、治療有効量の、ロイコボリンまたはフォリン酸、5−フルオロウラシル(5−FU)およびイリノテカンと組み合わせた配列番号1のポリペプチドまたはそのバイオシミラーを含み、薬学的に許容される担体を含む組成物であって、ここで:
a.該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、大量出血のある患者に投与すべきでない、および/または
b.該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、胃腸穿孔の経歴がある患者では中止すべきである、および/または
c.該ポリペプチドもしくはそのバイオシミラーは、易感染性創傷治癒を有する患者では中止すべきである、
前記組成物。 - 出血、胃腸穿孔、および易感染性創傷治癒のリスクを管理して、配列番号1のポリペプチドまたはそのバイオシミラー、ロイコボリン、5−フルオロウラシル(5−FU)およびイリノテカンを含むレジメントの、結腸直腸癌(CRC)を有する患者の処置における安全で有効な使用を可能にする方法であって、
a)該患者に大量出血があるかどうかを評価し、ない場合、該患者に該レジメントを施すことと、
b)胃腸穿孔または易感染性創傷治癒の徴候について該患者をモニタリングすることと、
c)該徴候が現れたら該レジメントを中止することと
を含む前記方法。
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