CN116600788A - 盐酸米托蒽醌脂质体的用途 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了盐酸米托蒽醌脂质体在制备用于治疗卵巢癌、胃癌或头颈鳞癌的药物中的用途，利用盐酸米托蒽醌脂质体制剂治疗卵巢癌、胃癌或头颈鳞癌的方法，以及用于治疗卵巢癌、胃癌或头颈鳞癌的盐酸米托蒽醌脂质体制剂。
Description
相关申请
本申请要求2020年12月15日提交的中国专利申请202011477966.6.6号的优先权，通过引用的方式将该申请的全部内容整体并入本文，用于所有目的。
本申请大体涉及医药领域，具体涉及盐酸米托蒽醌脂质体在治疗卵巢癌、胃癌或头颈鳞癌中的应用。
卵巢癌作为女性常见恶性肿瘤之一，由于缺乏典型的症状及体征，一旦发现，大多处于中晚期，生存时间很短。卵巢癌有多种病理类型，其中最常见的是上皮性卵巢癌，占70％，其次是恶性生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤。
由于难以早期诊断及耐药复发卵巢上皮癌缺乏有效的治疗，卵巢上皮癌的总体预后较差。手术联合化疗是卵巢恶性肿瘤的主要治疗方式，化疗在辅助治疗、复发治疗中发挥重要作用。以铂类为主的联合化疗方案是晚期卵巢癌术后化疗的主要推荐方案。晚期患者即使经过上述治疗获得完全缓解，仍有70％-80％出现复发。目前晚期上皮性卵巢癌的初治标准化疗方案为铂类药物联合化疗为主，具体方案的选择需综合考虑患者的个体化特征，其他推荐方案里包括了卡铂联合蒽环类药物多柔比星脂质体的治疗方案。同时多柔比星脂质体同样被推荐单药或者联合贝伐珠单抗应用于治疗复发耐药卵巢癌；但是在目前针对铂耐药复发的单药治疗药物中，并没有一种药物比其他药物在安全性和有效性方面更突出。
胃癌是全球第5大高发癌症。对于无手术根治机会或转移性胃癌患者，目前公认应采取以全身药物治疗为主的综合治疗，常用的系统化疗药物包括：5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、替吉奥、顺铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、白蛋白紫杉醇、伊立替康、表阿霉素等，靶向治疗药物包括：曲妥珠单抗、阿帕替尼。晚期复发/转移性胃癌的治疗棘手，特别是二线治疗和三线治疗药物疗效欠佳，选择有限。
头颈部肿瘤发病率位列世界第六位，包括原发于鼻腔、鼻窦及鼻咽、口咽、喉咽、颈段食管、甲状腺、涎腺、口腔、喉、耳的肿瘤。90％的头颈部肿瘤均为头颈部鳞癌(SCCHN)，全球每年的发病人数超过55万，死亡人数超过30万。大多数患者因发生局部复发和转移不能治愈，五年生存率不到50％，手术和放化疗不能达到满意的治疗效果。
对于复发性头颈部肿瘤患者，只有少部分有可能再次接受根治性局部治疗如手术或放疗，大部分和转移性患者一样需要接受姑息性系统治疗(PS 0-1)或最佳支持治疗(PS≥2)。顺铂联合5-FU(PF方案)或联合紫杉醇类是常用的一线化疗方案选择，如果患者不适宜接受顺铂，可以用卡铂替代，上述方案均可联合西妥昔单抗。
对于一线铂类药物治疗失败的复发转移性头颈鳞癌，目前缺乏标准的治疗方案，常用的药物为甲氨蝶呤、紫杉醇或多西他赛、西妥昔单抗、免疫检查点抑制剂。对于一线铂类药物治疗失败的患者，在二线/挽救治疗方面，可以根据PD-L1检测结果，进行免疫治疗药物或者其他方案的选择。
因此，对于卵巢癌、胃癌或头颈鳞癌这样的难治性癌症，亟需更好的治疗工具和方案。
发明概述
第一方面，本申请提供了盐酸米托蒽醌脂质体在制备用于治疗卵巢癌、胃癌或头颈鳞癌的药物中的用途。
在一些实施方案中，盐酸米托蒽醌脂质体作为所述药物中的唯一活性成分。
在一些实施方案中，药物或盐酸米托蒽醌脂质体具有以下一项或多项性质：
(i)盐酸米托蒽醌脂质体的粒径为约30-80nm，例如约35-75nm、约40-70nm、约40-60nm或约60nm；
(ii)盐酸米托蒽醌与脂质体内的多价反离子(例如硫酸根、柠檬酸根或磷酸根)形成难以溶解的沉淀；
(iii)盐酸米托蒽醌脂质体中的磷脂双分子层含有相转变温度(Tm)高于体温的磷脂，从而脂质体的相转变温度高于体温，例如，所述磷脂选自氢化大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、氢化蛋黄卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂或者以上的任何组合；
(iv)盐酸米托蒽醌脂质体中的磷脂双分子层含有氢化大豆卵磷脂、胆固醇和聚乙二醇2000修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG2000)。
在一些实施方案中，盐酸米托蒽醌脂质体中的磷脂双分子层含有质量比为约3:1:1的氢化大豆卵磷脂、胆固醇和聚乙二醇2000修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，盐酸米托蒽醌与脂质体内的多价酸根离子形成难以溶解的沉淀，并且所述盐酸米托蒽醌脂质体在所述药物中的粒径为约60nm。
在一些实施方案中，卵巢癌为铂难治或铂耐药复发卵巢癌。
在一些实施方案中，胃癌为晚期胃癌。
在一些实施方案中，头颈鳞癌为发生在鼻腔、鼻窦、鼻咽、口咽、喉咽、颈段食管、甲状腺、涎腺、口腔、喉和/或耳的鳞癌。
在一些实施方案中，头颈鳞癌为经一线治疗失败的复发或转移性头颈鳞癌，例如，所述一线治疗为顺铂/卡铂联合5-FU或紫杉醇类药物,任选地进一步联合西妥昔单抗。
在一些实施方案中，药物为注射剂型，例如液体注射剂、注射用粉剂或注射用片剂。
在一些实施方案中，药物为液体注射剂。
在一些实施方案中，以米托蒽醌计，药物的活性成分含量为0.5-5mg/ml，例如1-2mg/ml或1mg/ml。
第二方面，本申请提供了治疗个体中的卵巢癌、胃癌或头颈鳞癌的方法，所述方法包括给予所述个体包含治疗有效量的盐酸米托蒽醌脂质体的药物组合物。
在一些实施方案中，盐酸米托蒽醌脂质体作为药物组合物中的唯一活性成分。
在一些实施方案中，药物组合物或盐酸米托蒽醌脂质体具有以下一项或多项性质：
(i)盐酸米托蒽醌脂质体的粒径为约30-80nm，例如约35-75nm、约40-70nm、约40-60nm或约60nm；
(ii)盐酸米托蒽醌与脂质体内的多价反离子(例如硫酸根、柠檬酸根或磷酸根)形成难以溶解的沉淀；
(iii)盐酸米托蒽醌脂质体中的磷脂双分子层含有相转变温度(Tm)高于体温的磷脂，从而脂质体的相转变温度高于体温，例如，所述磷脂选自氢化大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、氢化蛋黄卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂或者以上的任何组合；
(iv)盐酸米托蒽醌脂质体中的磷脂双分子层含有氢化大豆卵磷脂、胆固醇和聚乙二醇2000修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG2000)。
在一些实施方案中，盐酸米托蒽醌脂质体中的磷脂双分子层含有质量比为约3:1:1的氢化大豆卵磷脂、胆固醇和聚乙二醇2000修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，盐酸米托蒽醌与脂质体内的多价酸根离子形成难以溶解的沉淀，并且所述盐酸米托蒽醌脂质体在所述药物中的粒径为约60nm。
在一些实施方案中，卵巢癌为铂难治或铂耐药复发卵巢癌。
在一些实施方案中，胃癌为晚期胃癌。
在一些实施方案中，头颈鳞癌为发生在鼻腔、鼻窦、鼻咽、口咽、喉咽、颈段食管、甲状腺、涎腺、口腔、喉和/或耳的鳞癌。
在一些实施方案中，头颈鳞癌为经一线治疗失败的复发或转移性头颈鳞癌，例如，所述一线治疗为顺铂/卡铂联合5-FU或紫杉醇类药物,任选地进一步联合西妥昔单抗。
在一些实施方案中，药物组合物为注射剂型，例如液体注射剂、注射用粉剂或注射用片剂。
在一些实施方案中，药物组合物为液体注射剂。
在一些实施方案中，以米托蒽醌计，药物组合物的活性成分含量为0.5-5mg/ml，例如1-2mg/ml或1mg/ml。
在一些实施方案中，通过静脉给药方式给予药物组合物；例如，在每次静脉给药中，药物组合物的滴注给药时间为30min-120min，例如60min-120min或60±15min。
在一些实施方案中，给药周期为每4周或3周给药一次，例如每3周给药一次。
在一些实施方案中，以米托蒽醌计，治疗有效量为8-30mg/m
2，例如12-20mg/m
2或20mg/m
2。
第三方面，本申请提供了包含盐酸米托蒽醌脂质体的药物组合物，所述药物组合物用于治疗卵巢癌、胃癌或头颈鳞癌。
在一些实施方案中，盐酸米托蒽醌脂质体作为药物组合物中的唯一活性成分。
在一些实施方案中，药物组合物或盐酸米托蒽醌脂质体具有以下一项或多项性质：
(i)盐酸米托蒽醌脂质体的粒径为约30-80nm，例如约35-75nm、约40-70nm、约40-60nm或约60nm；
(ii)盐酸米托蒽醌与脂质体内的多价反离子(例如硫酸根、柠檬酸根或磷酸根)形成难以溶解的沉淀；
(iii)盐酸米托蒽醌脂质体中的磷脂双分子层含有相转变温度(Tm)高于体温的磷脂，从而脂质体的相转变温度高于体温，例如，所述磷脂选自氢化大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、氢化蛋黄卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂或者以上的任何组合；
(iv)盐酸米托蒽醌脂质体中的磷脂双分子层含有氢化大豆卵磷脂、胆固醇和聚乙二醇2000修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG2000)。
在一些实施方案中，盐酸米托蒽醌脂质体中的磷脂双分子层含有质量比为约3:1:1的氢化大豆卵磷脂、胆固醇和聚乙二醇2000修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，盐酸米托蒽醌与脂质体内的多价酸根离子形成难以溶解的沉淀，并且所述盐酸米托蒽醌脂质体在所述药物中的粒径为约60nm。
在一些实施方案中，卵巢癌为铂难治或铂耐药复发卵巢癌。
在一些实施方案中，胃癌为晚期胃癌。
在一些实施方案中，头颈鳞癌为发生在鼻腔、鼻窦、鼻咽、口咽、喉咽、颈段食管、甲状腺、涎腺、口腔、喉和/或耳的鳞癌。
在一些实施方案中，头颈鳞癌为经一线治疗失败的复发或转移性头颈鳞癌，例如，所述一线治疗为顺铂/卡铂联合5-FU或紫杉醇类药物,任选地进一步联合西妥昔单抗。
在一些实施方案中，药物组合物为注射剂型，例如液体注射剂、注射用粉剂或注射用片剂。
在一些实施方案中，药物组合物为液体注射剂。
在一些实施方案中，以米托蒽醌计，药物组合物的活性成分含量为0.5-5mg/ml，例如1-2mg/ml或1mg/ml。
发明详细描述
盐酸米托蒽醌是一种蒽醌抗肿瘤药物。FDA批准的适应症为多发性硬化症、前列腺癌和急性髓性白血病，临床研究显示其对恶性淋巴瘤、乳腺癌和急性髓性白血病、肺癌、黑色素瘤、软组织肉瘤、多发性骨髓瘤、肝癌、大肠癌、肾癌、前列腺癌、子宫内膜癌、睾丸肿瘤、卵巢癌和头颈部癌等都有一定疗效。因存在比较严重的副作用，例如骨髓抑制，引起白细胞和血小板减少(为剂量限制性毒性)，心悸、早搏及心电图异常等，盐酸米托蒽醌临床给药剂量受限，经常需要联合用药。但是，既往研究显示这些联合用药方案的有效性不高。如何在不 导致严重毒副作用的前提下，进一步改善抗肿瘤疗效，是盐酸米托蒽醌临床应用面临的难题。
脂质体是一种新型载药形式。在药剂学定义中，脂质体药物一般指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。研究显示，脂质体药物可改变包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数、减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。这些特性使得脂质体载药在抗肿瘤药物研究中的应用备受重视。本申请的申请人的研究人员针对米托蒽醌脂质体制剂进行了研究。例如，2006年12月29日提交的中国专利申请200610102339.8号和2007年12月29日提交的PCT申请WO2008/080367A1公开了一种米托蒽醌脂质体，将上述专利申请公开的全部内容整体并入本文，用于所有目的。
米托蒽醌脂质体制剂是一种不同于普通米托蒽醌注射剂的特殊制剂，其在进入体内后的吸收、分布、代谢情况明显不同，因此对于不同适应症的治疗，特别是在不同肿瘤的治疗上，也难以根据化合物自身的适应症进行推导或者在不同肿瘤类型之间进行推导。因此，对于米托蒽醌脂质体制剂形式的疗效和适应症应当独立地进行研究。本申请的发明人正是以此为目的，对米托蒽醌脂质体制剂在难治性的卵巢癌、胃癌或头颈鳞癌中的功效进行了深入研究，建立了本申请的各项发明。
在下文的详细描述中，除非另有定义，本文使用的所有科技术语具有本领域普通技术人员所理解的相同含义。
尽管本申请的广义范围所示的数字范围和参数近似值，但是具体实施方案中所示的数值尽可能准确的进行记载。然而，任何数值本来就必然含有一定的误差，其是由它们各自的测量中存在的标准偏差所致。另外，本文公开的所有范围应理解为涵盖其中包含的任何和所有子范围。例如记载的“1至10”的范围应认为包含最小值1和最大值10之间(包含端点)的任何和所有子范围；也就是说，所有以最小值1或更大起始的子范围，例如1至6.1，以及以最大值10或更小终止的子范围，例如5.5至10。当本申请在数值或数值范围中使用“约”时，表示本领域可接受的数值浮动程度，通常表示在所述数值或数值范围的基础上±10％以内，例如±9％，或者±8％，或者±7％，或者±6％，或者±5％，或者±4％，或者±3％，或者±2％，或者±1％。
本文使用的术语“药物组合物”表示组合在一起以实现某种药学目的的至少一种药物以及任选地可药用载体或辅料的组合。在本申请的脂质体制剂的技术背景下，可药用载体通常是水性载体，例如，水、缓冲水溶液、等渗盐溶液(如，生理盐水、磷酸盐缓冲液(PBS))、糖溶液等。虽然在本申请的技术背景下，注射剂是合适的剂型(进而有与之匹配的可药用载体类型)，但是本领域技术人员能够理解在可能选择其他剂型的情况下(例如口服)，可选用其他类型的可药用载体。
本文使用的“治疗有效量”或“有效量”是指足以显示其对于所施用对象益处的剂量。施用的实际量，以及施用的速率和时间过程会取决于所治疗者的自身情况和严重程度。治疗的处方(例如对剂量的决定等)最终是医师的责任并依赖其做决定，通常考虑所治疗的疾病、患者个体的情况、递送部位、施用方法以及对于医师来说已知的其它因素。
本申请所述的“个体”、“受试者”、“患者”包括动物界的所有成员，包括但不限于，哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、猫、猴子、狗、马、猪等)和人。优选地，个体是人类个体。除非标明，术语“患者”、“受试者”或“个体”可以互换使用。
1.盐酸米托蒽醌脂质体及制剂
盐酸米托蒽醌(Mitoxantrone HCl)是一种蒽醌抗肿瘤药物，其结构如下：
广义而言，脂质体(liposome)是一种人工膜。在水中磷脂分子亲水头部插入水中，脂质体疏水尾部伸向空气，搅动后形成双层脂分子的球形脂质体。在生物医药领域中，脂质体常用于转基因技术或制备药物，利用脂质体可以和细胞膜融合的特点，将药物送入细胞内部。在药剂学定义中，脂质体药物一般指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。脂质体的化学组成通常包括磷脂类物质(包括天然和合成磷脂)和胆固醇。
脂质体药品制剂的制备技术在本领域中多有报道，本领域技术人员可以借鉴相关技术指导来制备盐酸米托蒽醌脂质体制剂。
在一些实施方案中，盐酸米托蒽醌脂质体为药物中的唯一活性成分。
在本申请的技术背景下，本申请的发明人发现，采用中国专利申请200610102339.8号或PCT申请WO2008/080367A1公开的方法制备的盐酸米托蒽醌脂质体制剂具有良好的功效。
不被任何特定理论所束缚，本申请的发明人发现以下一项或多项或全部性质对于盐酸米托蒽醌脂质体制剂是有利的：
一、在脂质体制剂/药物中，盐酸米托蒽醌脂质体的粒径为约30-80nm，例如约30、25、40、45、50、55、60、65、70、75或80nm。更合适的范围包括约35-75nm、约40-70nm、约40-60nm。在一个实例中(参见后文的实施例)，盐酸米托蒽醌脂质体的粒径为约60nm。粒径测定的方式有多种，包括但不限于NanoZS。
二、盐酸米托蒽醌与脂质体内的多价反离子(例如硫酸根、柠檬酸根或磷酸根)形成难以溶解的沉淀。
三、盐酸米托蒽醌脂质体中的磷脂双分子层含有相转变温度(Tm)高于体温(例如36-38℃)的磷脂，从而脂质体的相转变温度高于体温。磷脂分子是脂质体的必要组成部分，不同种类的磷脂分子形成的脂质体在不同温度下具有固态-凝胶态-液态的相转变性质，并且磷脂的组成很大程度上决定脂质体的相转变温度。适合于实现本申请希望的相转变温度的磷脂种类包括但不限于氢化大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、氢化蛋黄卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂或者以上的任何组合。此外，本领域技术人员也能够基于相转变温度测试去选择其他合适的磷脂种类以及配比。在一些实施方案中，除了胆固醇外，本申请的盐酸米托蒽醌脂质体中的磷脂双分子层含有的磷脂分子包括氢化大豆卵磷脂和聚乙二醇2000修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG2000)。
在一些具体实施方案中，盐酸米托蒽醌脂质体中的磷脂双分子层含有质量比为约3:1:1的氢化大豆卵磷脂、胆固醇和聚乙二醇2000修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，盐酸米托蒽醌与脂质体内的多价酸根离子形成难以溶解的沉淀，并且所述盐酸米托蒽醌脂质体在所述药物中的粒径为约60nm。
在脂质体药物制剂中，“脂药比”是指脂质体中的磷脂双分子层的组成成分(包含磷脂和胆固醇)与药物(本申请中为米托蒽醌)的质量比。例如，在本申请的一个示例性脂质体药物制剂配方中，脂药比是指脂质体中的磷脂双分子层的组成成分(包含HSPC、DSPE-PEG2000和Chol)与米托蒽醌计的质量比。
作为非限制性的实例，本申请的盐酸米托蒽醌脂质体制剂可以按照以下方法制备：
将氢化大豆卵磷脂(HSPC)、胆固醇(Chol)和聚乙二醇2000修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG2000)按照3:1:1的质量比称重，溶解于95％乙醇中，得到澄明溶液(即磷 脂的乙醇溶液)。将磷脂的乙醇溶液与300mM的硫酸铵溶液混合，在60-65℃震荡水化lh，得到不均匀的多室脂质体。之后使用微射流设备降低脂质体的粒度。将所获得的样品用浓度0.9％的NaCl溶液稀释200倍后，用NanoZS进行检测，粒子的平均粒度约为60nm，主峰集中在40-60nm之间。之后使用超滤装置移去空白脂质体外相的硫酸铵，将外相置换成290mM蔗糖及10mM甘氨酸，以便形成跨膜硫酸铵梯度。按照脂药比16:1的比例，在空白脂质体中加入盐酸米托蒽醌溶液(以米托蒽醌计，10mg/mL)，在60-65℃进行载药。孵育约lh后，使用凝胶排阻色谱可证明包封效率约为100％。由此得到的产品被命名为PLM60，并用于后文所述的实施例中。PLM60中HSPC：Chol：DSPE-PEG2000：米托蒽醌的重量比为9.58:3.19:3.19:1，蔗糖甘氨酸溶液的渗透压与生理值接近。
应当理解的是，上述示例性制备方法中的多个技术细节和参数可以由本领域技术人员在合理的范围内进行调试和确定。例如，用于形成跨膜硫酸铵梯度的外相中的甘氨酸可替换的氨基酸种类包括但不限于组氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、亮氨酸、脯氨酸、丙氨酸。再例如，HSPC、Chol和DSPE-PEG2000的质量比可以进行适当的调整。还例如，对于制备具体脂质体药物制剂中的脂药比参数，本领域技术人员可以设计、测试并最终得出合适的脂药比，以尽量提高载药量同时减少药物漏出量，对于本申请的盐酸米托蒽醌脂质体制剂而言，可以使用的脂药比是宽范围的，例如低至2:1或高至30:1、40:1或50：1都是可以的，更为适合的脂药比可以为约(15-20):1,例如约15：1、16：1、17：1、18：1、19：1或20：1。因此，上文描述的盐酸米托蒽醌脂质体制剂的数点有利性质是更为重要的，实现这些性质的方法学是多样的。
2.适应症
在本申请中，盐酸米托蒽醌脂质体制剂的适应性包括卵巢癌、胃癌、头颈鳞癌。本申请所指的治疗卵巢癌、胃癌、头颈鳞癌的一线、二线或二线以上药物是指中国及其它国家和地区(例如美国、欧盟、日本、韩国等等)药物管理部门批准用于卵巢癌、胃癌、头颈鳞癌治疗的一线、二线或二线以上药物，包括但不仅限于：FDA批准的贝伐珠单抗、PD-1抑制剂、曲妥珠单抗、阿帕替尼等。
2.1卵巢癌
在一些实施方案中，盐酸米托蒽醌脂质体制剂的适应性为卵巢癌。在一些实施方案中，盐酸米托蒽醌脂质体作为本申请的药物/药物组合物中的唯一活性成分用于治疗卵巢癌。
在一些实施方案中，卵巢癌为铂难治或铂耐药复发卵巢癌。铂难治或铂耐药复发卵巢癌指至少经标准含铂方案治疗失败的铂难治或铂耐药复发的卵巢癌。
合适的药物剂型为注射剂型，包括液体注射剂、注射用粉剂、注射用片剂。当药物为液体注射剂时，以米托蒽醌计，药物的活性成分含量为0.5-5mg/ml，更合适的范围包括1-2mg/ml或1mg/ml。
在治疗过程中，以个体表面积作为基准，以米托蒽醌计，治疗有效量通常为8-30mg/m
2，更合适的范围包括12-20mg/m
2，例如，12mg/m
2，14mg/m
2，16mg/m
2，18mg/m
2，20mg/m
2。
本申请的盐酸米托蒽醌脂质体制剂的合适的给药方式为静脉给药。在一些实施方案中，给药周期为每4周或3周给药一次。在一些具体实施方案中，每次静脉给药，脂质体药物制剂的滴注给药时间为30min-120min，更合适的范围包括60min-120min和90±15min。
2.2胃癌
在一些实施方案中，盐酸米托蒽醌脂质体制剂的适应性为胃癌。在一些实施方案中，盐酸米托蒽醌脂质体作为本申请的药物/药物组合物中的唯一活性成分用于治疗胃癌。
在一些实施方案中，所述胃癌为晚期胃癌。晚期胃癌是指经病理组织学确诊的，转移的晚期胃癌，包含胃食管交接部癌。
合适的药物剂型为注射剂型，包括液体注射剂、注射用粉剂、注射用片剂。当药物为液体注射剂时，以米托蒽醌计，药物的活性成分含量为0.5-5mg/ml，更合适的范围包括1-2mg/ml或1mg/ml。
在治疗过程中，以个体表面积作为基准，以米托蒽醌计，治疗有效量通常为8-30mg/m
2，更合适的范围包括12-20mg/m
2，例如，12mg/m
2，14mg/m
2，16mg/m
2，18mg/m
2，20mg/m
2。
本申请的盐酸米托蒽醌脂质体制剂的合适的给药方式为静脉给药。在一些实施方案中，给药周期为每4周或3周给药一次。在一些具体实施方案中，每次静脉给药，脂质体药物制剂的滴注给药时间为30min-120min，更合适的范围包括60min-120min和90±15min。
2.3.头颈鳞癌
在一些实施方案中，盐酸米托蒽醌脂质体制剂的适应性为头颈鳞癌。在一些实施方案中，盐酸米托蒽醌脂质体作为本申请的药物/药物组合物中的唯一活性成分用于治疗头颈鳞癌。
头颈鳞癌包括发生在鼻腔、鼻窦、鼻咽、口咽、喉咽、颈段食管、甲状腺、涎腺、口腔、喉和/或耳的鳞癌，其中鼻咽癌是本申请关注的癌症类型。
在一些实施方案中，头颈鳞癌为复发/转移性头颈鳞癌。在一些实施方案中，头颈鳞癌为至少经一线治疗失败的复发/转移性头颈鳞癌。在一些实施方案中，顺铂联合5-氟尿嘧啶(5-FU)(PF方案)或联合紫杉醇类是常用的一线化疗方案选择。如果患者不适宜接受顺铂，可以用卡铂替代。上述一线治疗方案均可联合西妥昔单抗。
合适的药物剂型为注射剂型，包括液体注射剂、注射用粉剂、注射用片剂。当药物为液体注射剂时，以米托蒽醌计，药物的活性成分含量为0.5-5mg/ml，更合适的范围包括1-2mg/ml或1mg/ml。
在治疗过程中，以个体表面积作为基准，以米托蒽醌计，治疗有效量通常为8-30mg/m
2，更合适的范围包括12-20mg/m
2，例如，12mg/m
2，14mg/m
2，16mg/m
2，18mg/m
2，20mg/m
2。
本申请的盐酸米托蒽醌脂质体制剂的合适的给药方式为静脉给药。在一些实施方案中，给药周期为每4周或3周给药一次。在一些具体实施方案中，每次静脉给药，脂质体药物制剂的滴注给药时间为30min-120min，更合适的范围包括60min-120min和90±15min。
3.给药方案
如上文所述，脂质体药物制剂是一种特殊的药物类型，相比于游离药物，脂质体药物进入体内后的吸收、分布、代谢情况会发生改变。因此，基于游离药物设计和测试得出的给药方案未必适合于相同药物的脂质体制剂。同样地，对于一种脂质体药物制剂在某种癌症设计和测试得出的给药方案也未必适合于该脂质体药物制剂在其他癌症类型中的应用。
已有的研究显示，同一药物在治疗不同适应症时，其安全有效剂量可能存在较大差异，例如：
Doxil(盐酸多柔比星脂质体)在FDA批准了三个适应症，分别为：(1)卵巢癌，推荐剂量为50mg/m
2，每4周一次静脉内给药；(2)卡波氏肉瘤，推荐剂量为20mg/m
2，每3周一次静脉内给药；(3)多发性骨髓瘤，推荐剂量为30mg/m
2，硼替佐米给药后第四天静脉给药。
Abraxane(注射用紫杉醇[白蛋白结合型])，在FDA获批的三个适应症的给药方案也不相同：(1)转移性乳腺癌：推荐剂量260mg/m
2，静脉滴注30分钟，每3周给药一次；(2)非小细胞肺癌：推荐剂量100mg/m
2，静脉滴注30分钟，每21天一个疗程，分别在第1天、第8天和15天给药；第1天注射用紫杉醇(白蛋白结合型)给药后立即给予卡铂，每21天给药一次；(3)胰腺癌：建议使用剂量125mg/m
2，静脉滴注30-40分钟，以28天为一个周期，第1、8、15天各给药一次，注射用紫杉醇(白蛋白结合型)每次给药后立即给予吉西他滨。
AmBisome(注射用两性霉素B脂质体)，治疗以下适应症的起始剂量分别为：(1)经验治疗：推荐剂量3mg/kg/天；(2)系统真菌感染(曲霉菌，念珠菌，隐球菌)：推荐剂量3-5mg/kg/ 天；(3)HIV感染者的隐球菌性脑膜炎：推荐剂量6mg/kg/天(第1-5天)，3mg/kg/天(第4、21天)；免疫功能低下的内脏利什曼病患者：4mg/kg/天(第1-5天)，4mg/kg/天(第10、17、24、31、38天)。可见，同一种药物治疗不同适应症的安全有效剂量存在差异。剂量和给药数据根据具体病种和患者实际情况个性化制定，以达到最大药效和最小毒性或不良反应，取得安全有效治疗疾病的效果。
因此，对于本申请的盐酸米托蒽醌脂质体制剂而言，对于不同的癌症类型也可能存在不同的最佳给药方案。
下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1
本申请的发明人在卵巢癌、胃癌、头颈鳞癌的动物模型实验中测试了盐酸米托蒽醌脂质体制剂(PLM60)的疗效，结果表明(未在本申请中示出)，PLM60能有效治疗卵巢癌、胃癌和头颈鳞癌。
实施例2盐酸米托蒽醌脂质体注射液治疗铂难治或铂耐药复发性卵巢癌的临床研究
本实施例是一项单臂、开放性、多中心的Ⅰb期研究，纳入的受试者将接受盐酸米托蒽醌脂质体注射液(PLM60)治疗，旨在评价盐酸米托蒽醌脂质体注射液在铂难治或铂耐药复发性卵巢癌受试者中的安全性和有效性。
在本实施例以及后续实施例中使用以下简写：完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，疾病稳定(SD)，客观缓解率(ORR)，疾病控制率(DCR)。
一、试验设计
1.试验流程
入组受试者均接受盐酸米托蒽醌脂质体注射液单药治疗，给药剂量20mg/m
2，每3周给药一次(q3w)。本研究计划入组不少于30例受试者。在给药前28天完成筛选相关检查，并进行基线评估，确定入选/排除标准后入组给药。所有入组受试者接受8个周期治疗，当出现以下情况可中止治疗：疾病进展(PD)、不能耐受的毒性反应、死亡、研究者判定无法继续获益。对于已完成8个治疗周期给药的受试者，如仍治疗获益且可耐受，可由研究者与申办方共同商讨后确定是否可继续治疗，观察和评价初步疗效和安全性。
每例受试者试验流程安排如下：筛选期、治疗期及随访期。
受试者签署知情同意书并在筛选期内完善所有基线检查后，符合入选条件的受试者将按照入组顺序，接受盐酸米托蒽醌注射液的治疗。所有受试者依据方案在治疗期的整个试验过程中完善方案规定的相关检查，以观察安全性。
2.研究持续时间
本研究包括筛选期4周(28天)，治疗期8个周期(24周)，末次安全随访，给药结束后4周(28天)，随后每6周进行一次PFS随访，进展后每6周进行一次生存随访，预计每位患者持续时间约12个月。
本研究计划入组不少于30例受试者，本研究整个周期预计24-36个月。
二、试验人群：
符合下列全部入选标准并且没有任一排除标准的受试者才可入选本项临床研究。
(一)入选标准：
受试者必须符合以下所有标准：
1)受试者自愿参加研究，并签署知情同意书；
2)年龄≥18周岁女性受试者；
3)经病理组织学确诊的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌(低级别浆液性和粘液性癌除外)；
4)至少经标准含铂方案治疗失败的铂难治或铂耐药复发受试者；
5)基线至少存在一处符合RECIST 1.1定义的可测量病灶；
6)ECOG评分0-2；
7)预期生存时间≥3个月；
8)既往抗肿瘤治疗毒性恢复至≤1级(脱发、色素沉着或研究中认为对受试者无安全性风险的其他毒性除外)；
9)受试者实验室检查数值符合以下要求：
●中性粒细胞绝对值(ANC)≥1.5x10
9/L(实验室检查前1周内，未接受G-CSF升白治疗)；
●血红蛋白(Hb)≥9.0g/dL(实验室检查前1周内，未接受输注红细胞治疗)；
●血小板≥75x10
9/L(实验室检查前1周内，未接受输注血小板、促血小板生成素、白介素-11或其他升高血小板的药物治疗)；
●肌酐≤1.5x ULN；
●总胆红素≤1.5x ULN(对肝转移患者，≤3x ULN)；
●丙氨酸氨基转移酶(AST)/天冬氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5x ULN(对肝转移患者，≤5x ULN)；
●白蛋白≥3.0g/dL；
●凝血功能：凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)≤1.5x ULN；
10)女性受试者尿或血HCG阴性(绝经和子宫切除除外)，育龄期女性受试者及其伴侣在试验期间和末次用药结束后6个月内采取有效的避孕措施(例如：联合激素(含雌激素和孕激素)结合抑制排卵、孕激素避孕结合抑制排卵、宫内节育器、宫内激素释放系统、双侧输卵管结扎术、输精管切除术、避免性行为等)；
11)受试者能够和研究者进行良好的沟通，并且理解和自愿遵守本项研究的各项要求者。
(二)排除标准：
符合以下任一标准的受试者均将从本试验中排除：
1)对米托蒽醌或脂质体有严重过敏；
2)脑或脑膜转移；
3)有临床症状的心包积液；
4)既往异体器官移植或异体骨髓移植；
5)活动性乙型肝炎(HbsAg或HBcAb阳性且HBV DNA≥2000IU/mL)、活动性丙型肝炎(HCV抗体阳性且HCV RNA高于研究中心检测值下限)、HIV抗体阳性的患者；
6)在首次给药前1周内患有需要系统治疗的活动性细菌感染、真菌感染、病毒感染或间质性肺炎；
7)在首次给药前4周内接受过任何抗肿瘤治疗者；
8)在首次给药前4周内接受过其他临床研究药物治疗；
9)在首次给药前3个月内接受过重大手术(手术分级：3-4级手术，静脉输液港植入术除外)，或者计划在研究期间进行重大手术者；
10)在过去6个月内出现血栓形成或栓塞事件，例如脑血管意外(包括短暂性脑缺血发作)、肺栓塞；
11)既往3年内患有其他恶性活动性肿瘤，已治愈的局部可治性癌症除外，例如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表膀胱癌或原位前列腺、宫颈或乳腺癌；
12)心脏功能异常，包括：
●长QTc综合征或QTc间期>480ms；
●完全性左束支传导阻滞，II度或III度房室传导阻滞；
●需要药物治疗的严重、未控制的心律失常；
●NYHA≥3级；
●心脏射血分数低于50％或低于研究中心实验室检查值范围下限；
●CTCAE＞2级的心脏瓣膜病；
●不可控的高血压(定义为在药物控制情况下，多次测量收缩压>150mmHg或舒张压>90mmHg)；
●在筛选前6个月内出现心肌梗死、不稳定心绞痛、严重的心包疾病病史、有急性缺血性或活动性传导系异常的心电图证据。
13)曾接受过阿霉素或其他蒽环类治疗，且阿霉素累积剂量超过350mg/m
2(蒽环类等效剂量计算：1mg阿霉素＝2mg表柔比星＝2mg柔红霉素＝0.5mg去甲氧柔红霉素＝0.45mg米托蒽醌)；
14)怀孕或哺乳期妇女；
15)患有任何严重的和/或不可控制的疾病，经研究者判定，可能影响患者参加本研究的其他疾病(包括但不限于，未得到有效控制的糖尿病、需要透析的肾脏疾病、严重的肝脏疾病、危及生命的自身免疫系统疾病和出血性疾病、药物滥用、神经系统疾病等)；
16)其他研究者判定不适宜参加的情况。
(三)退出/终止标准
受试者在研究过程中出现以下任一情况是必须停止继续接受研究药物治疗的：
1)受试者出现无法耐受的毒性，研究者认为继续接受研究药物治疗风险大于获益
2)影像学评估的疾病进展
3)临床评估的疾病进展或出现重大方案违背，或受试者依从性差，经研究者判定认为继续接受研究药物治疗无法获益
4)受试者妊娠
5)死亡
6)满足退出研究标准中的任一项
所有退出治疗的受试者需继续按照研究计划进行后续的随访，除外停止治疗的原因为死亡，或满足下述任一项退出研究标准的受试者。
受试者有权在任何时间以任何原因退出研究。出现下列任一情况，受试者将退出研究流程：
1)失访；
2)受试者撤回知情同意书或受试者或家属要求退出试验
3)研究终止
4)其他
三、研究结果
按照RECIST 1.1标准评价受试者的疗效，按照CTCAE 5.0标准评价受试者发生的所有不良事件。
本申请的发明人使用米托蒽醌脂质体，药物通过静脉输注进入人体后有缓释、靶向、减毒、增效的作用，不仅剂量高于普通注射剂，且为单药治疗，既可以提高有效性，同时降低不良反应发生几率。
截止于2021年10月31日(本研究仍在继续)，共入组47例受试者，其中铂难治病例13例，铂耐药病例34例。39例受试者至少接受一次疗效评价，整体ORR 17.9％(7/39)，DCR 59.0％(23/39)。在铂耐药且既往接受治疗线数≥3线的受试者中，共24例至少接受一次疗效评价，ORR 29.2％(7/24)，DCR 62.5(15/24)。所有受试者未见不可耐受的不良反应。
由目前的实验结果来看，本申请提供的盐酸米托蒽醌脂质体制剂能完善卵巢癌的治疗方案，为后续联合用药冲击一线、二线治疗打下基础。
实施例3盐酸米托蒽醌脂质体注射液治疗晚期胃癌的临床研究
本实施例是一项单臂、开放性、多中心的Ⅰb期研究，纳入的受试者将接受盐酸米托蒽醌脂质体注射液(PLM60)治疗，旨在评价盐酸米托蒽醌脂质体注射液在晚期胃癌受试者中的安全性和有效性。
一、试验设计
1.试验流程
入组受试者均接受盐酸米托蒽醌脂质体注射液单药治疗，给药剂量20mg/m
2，每3周给药一次(q3w)。本研究计划入组30-60例晚期胃癌受试者(男女不限)。在给药前28天完成筛选相关检查，并进行基线评估，确定入选/排除标准后入组给药。所有入组受试者最多接受8个周期治疗，当出现以下情况可中止治疗：疾病进展(PD)、不能耐受的毒性反应、死亡、研究者判定无法继续获益。第二周期后可接受延迟给药，但延迟不能超过3周；第二周期后可接受剂量调整，最低可降至12mg/m
2。给药后按照计划进行安全性评价、疗效评价。末次给药后28天进行随访。提前退出试验流程的受试者需尽量完成末次给药结束后的随访。治疗结束受试者进入随访期。除影像学评估的疾病进展、接受新的抗肿瘤治疗的受试者外，其他原因中止治疗的继续每6周进行一次肿瘤评估，直至疾病进展。当受试者出现影像学评估的疾病进展或开始了新的肿瘤治疗，则每6周进行一次生存随访。
每例受试者试验流程安排如下：筛选期、治疗期及随访期。
受试者签署知情同意书并在筛选期内完善所有基线检查后，符合入选条件的受试者将按照入组顺序，接受盐酸米托蒽醌注射液的治疗。所有受试者依据方案在治疗期的整个试验过程中完善方案规定的相关检查，以观察安全性。
2.研究持续时间
本研究包括筛选期4周(28天)，治疗期最多8个周期(24周)，末次安全随访，给药结束后4周(28天)，随后每6周进行一次PFS随访，进展后每6周进行一次生存随访，预计每位患者持续时间约12个月。
本研究计划入组30-60例受试者，本研究整个周期预计24-36个月。
二、试验人群：
符合下列全部入选标准并且没有任一排除标准的受试者才可入选本项临床研究。
(一)入选标准：
受试者必须符合以下所有标准：
1)受试者自愿参加研究，并签署知情同意书；
2)年龄≥18周岁，男女不限；
3)经病理组织学确诊的，转移的晚期胃癌(包含胃食管交接部癌)受试者；
4)研究者评估适合接受盐酸米托蒽醌脂质体注射液治疗的受试者；
5)基线至少存在一处符合RECIST 1.1定义的可测量病灶；
6)ECOG评分0-2；
7)预期生存时间≥3个月；
8)既往抗肿瘤治疗毒性恢复至≤1级(脱发、色素沉着或研究中认为对受试者无安全性风险的其他毒性除外)；
9)受试者实验室检查数值符合以下要求：
●中性粒细胞绝对值(ANC)≥1.5x10
9/L(实验室检查前1周内，未接受G-CSF升白治疗)；
●血红蛋白(Hb)≥9.0g/dL(实验室检查前1周内，未接受输注红细胞；2周内未接受促红细胞生成素的治疗)；
●血小板≥75x10
9/L(实验室检查前1周内，未接受输注血小板；2周内未接受促血小板生成素、白介素-11或其他升高血小板的药物治疗)；
●肌酐≤1.5x ULN；
●总胆红素≤1.5x ULN(对肝转移患者，≤3x ULN)；
●丙氨酸氨基转移酶(AST)/天冬氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5x ULN(对肝转移患者，≤5x ULN)；
●白蛋白≥3.0g/dL；
●凝血功能：凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)≤1.5x ULN；
10)女性受试者尿或血HCG阴性(绝经和子宫切除除外)，育龄期女性受试者在试验期间和末次用药结束后6个月内采取有效的避孕措施(例如：联合激素(含雌激素和孕激素)结合抑制排卵、孕激素避孕结合抑制排卵、宫内节育器、宫内激素释放系统、双侧输卵管结扎术、输精管切除术、避免性行为等)；
11)男性受试者及其伴侣同意采取第10条中所述的避孕措施之一；
12)受试者能够和研究者进行良好的沟通，并且理解和自愿遵守本项研究的各项要求者。
(二)排除标准：
符合以下任一标准的受试者均将从本试验中排除：
1)对米托蒽醌或脂质体有严重过敏；
2)脑或脑膜转移受试者；
3)胃癌可能适合进行根治性切除的患者；
4)有明显临床症状的胸腔、心包积液或腹腔积液受试者(筛选前1个月内接受过引流治疗，无明显临床症状，仅影像学显示少量积液者除外)；
5)有明显临床症状，且需要进行干预的肠梗阻受试者；
6)在首次给药前3个月内发生过CTCAE 3-4级胃肠道出血；
7)既往异体器官移植或异体骨髓移植；
8)活动性乙型肝炎(HbsAg或HBcAb阳性且HBV DNA≥2000IU/mL)、活动性丙型肝炎(HCV抗体阳性且HCV RNA高于研究中心检测值下限)、HIV抗体阳性的患者；
9)在首次给药前1周内患有需要系统治疗的活动性细菌感染、真菌感染、病毒感染或间质性肺炎；
10)在首次给药前4周内接受过任何抗肿瘤治疗者；
11)在首次给药前4周内接受过其他临床研究药物治疗；
12)在首次给药前3个月内接受过重大手术(手术分级：3-4级手术，静脉输液港植入术除外)，或者计划在研究期间进行重大手术者；
13)在过去6个月内出现血栓形成或栓塞事件，例如脑血管意外(包括短暂性脑缺血发作)、肺栓塞；
14)既往3年内患有其他恶性活动性肿瘤，已治愈的局部可治性癌症除外，例如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表膀胱癌或原位前列腺、宫颈或乳腺癌；
15)心脏功能异常，包括：
●长QTc综合征或QTc间期>480ms；
●完全性左束支传导阻滞，II度或III度房室传导阻滞；
●需要药物治疗的严重、未控制的心律失常；
●NYHA≥3级；
●心脏射血分数低于50％或低于研究中心实验室检查值范围下限；
●CTCAE＞2级的心脏瓣膜病；
●不可控的高血压(定义为在药物控制情况下，多次测量收缩压>150mmHg或舒张压>90mmHg)；
●在筛选前6个月内出现心肌梗死、不稳定心绞痛、严重的心包疾病病史、有急性缺血性或活动性传导系异常的心电图证据。
16)曾接受过阿霉素或其他蒽环类治疗，且阿霉素累积剂量超过350mg/m
2(蒽环类等效 剂量计算：1mg阿霉素＝2mg表柔比星＝2mg柔红霉素＝0.5mg去甲氧柔红霉素＝0.45mg米托蒽醌)；
17)怀孕或哺乳期妇女；
18)患有任何严重的和/或不可控制的疾病，经研究者判定，可能影响患者参加本研究的其他疾病(包括但不限于，未得到有效控制的糖尿病、需要透析的肾脏疾病、严重的肝脏疾病、危及生命的自身免疫系统疾病和出血性疾病、药物滥用、神经系统疾病等)；
19)其他研究者判定不适宜参加的情况。
(三)退出/终止标准
受试者在研究过程中出现以下任一情况是必须停止继续接受研究药物治疗的：
1)受试者出现无法耐受的毒性，研究者认为继续接受研究药物治疗风险大于获益
2)影像学评估的疾病进展
3)临床评估的疾病进展或出现重大方案违背，或受试者依从性差，经研究者判定认为继续接受研究药物治疗无法获益
4)受试者妊娠
5)死亡
6)满足退出研究标准中的任意一项
所有退出治疗的受试者需继续按照研究计划进行后续的随访，除外停止治疗的原因为死亡，或满足下述任一项退出研究标准的受试者。
受试者有权在任何时间以任何原因退出研究。出现下列任一情况，受试者将退出研究流程：
1)失访；
2)受试者撤回知情同意或受试者或家属要求退出试验
3)研究终止
4)其他
三、研究结果
按照RECIST 1.1标准评价受试者的疗效，按照CTCAE 5.0标准评价受试者发生的所有不良事件。本申请的发明人预期使用米托蒽醌脂质体，药物通过静脉输注进入人体后有缓释、靶向、减毒、增效的作用，不仅剂量高于普通注射剂，且为单药治疗，既可以提高有效性，同时降低不良反应发生几率。
实施例4盐酸米托蒽醌脂质体注射液治疗复发/转移性头颈鳞癌的临床研究
本实施例是一项单臂、开放性、多中心的Ⅰb期研究，纳入的受试者将接受盐酸米托蒽醌脂质体注射液(PLM60)治疗，旨在评价盐酸米托蒽醌脂质体注射液在复发/转移性头颈鳞癌受试者中的安全性和有效性。
一、试验设计
1.试验流程
入组受试者均接受盐酸米托蒽醌脂质体注射液单药治疗，给药剂量20mg/m
2，每3周给药一次(q3w)。本研究计划入组不少于30例复发/转移性头颈鳞癌受试者(男女不限)。在给药前28天完成筛选相关检查，并进行基线评估，确定入选/排除标准后入组给药。所有入组受试者接受8个周期治疗，当出现以下情况可中止治疗：疾病进展(PD)、不能耐受的毒性反应、死亡、研究者判定无法继续获益。第二周期后可接受延迟给药，但延迟不能超过3周；第二周期后可接受剂量调整，最低可降至12mg/m
2。给药后按照计划进行安全性评价、疗效评价。末次给药后28天进行随访。提前退出试验流程的受试者需尽量完成末次给药结束后的随访。
治疗结束受试者进入随访期。除影像学评估的疾病进展、接受新的抗肿瘤治疗的受试者外，其他原因中止治疗的继续每6周进行一次肿瘤评估，直至疾病进展。当受试者出现影像学评估的疾病进展或开始了新的肿瘤治疗，则每6周进行一次生存随访。
每例受试者试验流程安排如下：筛选期、治疗期及随访期。
受试者签署知情同意书并在筛选期内完善所有基线检查后，符合入选条件的受试者将按照入组顺序，接受盐酸米托蒽醌注射液的治疗。所有受试者依据方案在治疗期的整个试验过程中完善方案规定的相关检查，以观察安全性。
2.研究持续时间
本研究包括筛选期4周(28天)，治疗期8个周期(24周)，末次安全随访，给药结束后4周(28天)，随后每6周进行一次PFS随访，进展后每6周进行一次生存随访，预计每位患者持续时间约12个月。
本研究计划入组不少于30例受试者，本研究整个周期预计24-36个月。
二、试验人群：
符合下列全部入选标准并且没有任一排除标准的受试者才可入选本项临床研究。
(一)入选标准：
受试者必须符合以下所有标准：
1)受试者自愿参加研究，并签署知情同意书；
2)年龄≥18周岁，男女不限；
3)经病理组织学确诊的，头颈鳞癌(包括鼻咽癌)；
4)至少经1线治疗失败的复发/转移性头颈鳞癌患者；
5)基线至少存在一处符合RECIST 1.1定义的可测量病灶；
6)ECOG评分0-1；
7)既往抗肿瘤治疗毒性恢复至≤1级(脱发、色素沉着或研究中认为对受试者无安全性风险的其他毒性除外)；
8)受试者实验室检查数值符合以下要求：
●中性粒细胞绝对值(ANC)≥1.5x10
9/L(实验室检查前1周内，未接受G-CSF升白治疗)；
●血红蛋白(Hb)≥8.0g/dL(实验室检查前3个月内，未接受输注红细胞或促红细胞生成素治疗)；
●血小板≥75x10
9/L(实验室检查前1周内，未接受输注血小板、促血小板生成素、白介素-11或其他升高血小板的药物治疗)；
●肌酐≤1.5x ULN；
●总胆红素≤1.5x ULN(对肝转移患者，≤3x ULN)；
●丙氨酸氨基转移酶(AST)/天冬氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5x ULN(对肝转移患者，≤5x ULN)；
●白蛋白≥3.0g/dL；
●凝血功能：凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)≤1.5x ULN；
9)女性受试者尿或血HCG阴性(绝经和子宫切除除外)，育龄期女性受试者在试验期间和末次用药结束后6个月内采取有效的避孕措施(例如：联合激素(含雌激素和孕激素)结合抑制排卵、孕激素避孕结合抑制排卵、宫内节育器、宫内激素释放系统、双侧输卵管结扎术、输精管切除术、避免性行为等)；
10)男性受试者及其伴侣同意采取第9条中所述的避孕措施之一；
(二)排除标准：
符合以下任一标准的受试者均将从本试验中排除：
1)对米托蒽醌或脂质体有严重过敏；
2)脑或脑膜转移受试者；
3)既往异体器官移植或异体骨髓移植；
4)预计生存时间＜3个月；
5)活动性乙型肝炎(HbsAg或HBcAb阳性且HBV DNA≥2000IU/mL)、活动性丙型肝炎 (HCV抗体阳性且HCV RNA高于研究中心检测值下限)、HIV抗体阳性的患者；
6)在首次给药前1周内患有需要系统治疗的活动性细菌感染、真菌感染、病毒感染或间质性肺炎；
7)在首次给药前4周内接受过任何抗肿瘤治疗者；
8)在首次给药前4周内接受过其他临床研究药物治疗；
9)在首次给药前3个月内接受过重大手术，或者计划在研究期间进行重大手术者；
10)在过去6个月内出现血栓形成或栓塞事件，例如脑血管意外(包括短暂性脑缺血发作)、肺栓塞；
11)既往3年内患有其他恶性活动性肿瘤，已治愈的局部可治性癌症除外，例如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表膀胱癌或原位前列腺、宫颈或乳腺癌；
12)心脏功能异常，包括：
●长QTc综合征或QTc间期>480ms；
●完全性左束支传导阻滞，II度或III度房室传导阻滞；
●需要药物治疗的严重、未控制的心律失常；
●慢性充血性心力衰竭病史，且NYHA≥3级；
●既往心脏射血分数低于50％或低于研究中心实验室检查值范围下限；
●CTCAE＞2级的心脏瓣膜病；
●不可控的高血压(定义为在药物控制情况下，测量收缩压>150mmHg或舒张压>90mmHg)；
●在筛选前6个月内出现心肌梗死、不稳定心绞痛、严重的心包疾病病史、有急性缺血性或活动性传导系异常的心电图证据。
13)曾接受过阿霉素或其他蒽环类治疗，且阿霉素累积剂量超过350mg/m
2(蒽环类等效剂量计算：1mg阿霉素＝2mg表柔比星＝2mg柔红霉素＝0.5mg去甲氧柔红霉素＝0.45mg米托蒽醌)；
14)怀孕或哺乳期妇女；
15)患有任何严重的和/或不可控制的疾病，经研究者判定，可能影响患者参加本研究的其他疾病(包括但不限于，未得到有效控制的糖尿病、需要透析的肾脏疾病、严重的肝脏疾病、危及生命的自身免疫系统疾病和出血性疾病、药物滥用、神经系统疾病等)；
16)其他研究者判定不适宜参加的情况。
(三)退出/终止标准
受试者在研究过程中出现以下任一情况是必须停止继续接受研究药物治疗的：
1)受试者出现无法耐受的毒性，研究者认为继续接受研究药物治疗风险大于获益
2)影像学评估的疾病进展
3)临床评估的疾病进展或出现重大方案违背，或受试者依从性差，经研究者判定认为继续接受研究药物治疗无法获益
4)受试者妊娠
5)死亡
6)满足退出研究标准中的任一一项
所有退出治疗的受试者需继续按照研究计划进行后续的随访，除外停止治疗的原因为死亡，或满足下述任一项退出研究标准的受试者。
受试者有权在任何时间以任何原因退出研究。出现下列任一情况，受试者将退出研究流程：
1)失访；
2)受试者撤回知情同意或受试者或家属要求退出试验
3)研究终止
4)其他
三、研究结果
按照RECIST 1.1标准评价受试者的疗效，按照CTCAE 5.0标准评价受试者发生的所有不良事件。
本申请的发明人预期使用米托蒽醌脂质体，药物通过静脉输注进入人体后有缓释、靶向、减毒、增效的作用，不仅剂量高于普通注射剂，且为单药治疗，既可以提高有效性，同时降低不良反应发生几率。
截止于2021年11月5日(本研究仍在继续)，已入组34例受试者，其中鼻咽癌23例，非鼻咽癌11例(舌癌5例、下咽癌2例、扁桃体癌2例、喉癌与牙龈癌各1例)，均给予盐酸米托蒽醌脂质体注射液20mg/m
2，每3周给药一次(q3w)；每2周期给药后进行一次疗效评效。19例受试者接受过至少1次疗效评价(包括18例鼻咽癌受试者和1例非鼻咽癌(下咽癌)受试者)。疗效分析结果如下：整体ORR为42.1％(8/19)，DCR为78.9％(15/19)；鼻咽癌ORR为38.8％(7/18),DCR为77.8％(14/18)；1例下咽癌疗效评价为PR。所有受试者未见不可耐受的不良反应。
由目前的实验结果来看，本申请提供的盐酸米托蒽醌脂质体制剂有希望填补头颈鳞癌二线治疗的空白，为后续联合用药冲击一线治疗打下基础。
以上描述地仅是优选实施方案，其只作为示例而不限制实施本申请所必需特征的组合。所提供的标题并不意指限制本申请的多种实施方案。术语例如“包含”、“含”和“包括”不意在限制。此外，除非另有说明，没有数词修饰时包括复数形式，以及“或”、“或者”意指“和/或”。除非本文另有定义，本文使用的所有技术和科学术语的意思与本领域技术人员通常理解的相同。本申请中提及的所有公开物和专利通过引用方式并入本文。不脱离本申请的范围和精神，本申请的所描述的方法和组合物的多种修饰和变体对于本领域技术人员是显而易见的。虽然通过具体的优选实施方案描述了本申请，但是应该理解所要求保护的本申请不应该被不适当地局限于这些具体实施方案。事实上，那些对于相关领域技术人员而言显而易见的用于实施本申请的所描述的模式的多种变体意在包括在随附的权利要求的范围内。
Claims (33)
- 盐酸米托蒽醌脂质体在制备用于治疗卵巢癌、胃癌或头颈鳞癌的药物中的用途。
- 如权利要求1所述的用途，其中所述盐酸米托蒽醌脂质体作为所述药物中的唯一活性成分。
- 如权利要求1或2所述的用途，其中所述药物或所述盐酸米托蒽醌脂质体具有以下一项或多项性质：(i)盐酸米托蒽醌脂质体的粒径为约30-80nm，例如约35-75nm、约40-70nm、约40-60nm或约60nm；(ii)盐酸米托蒽醌与脂质体内的多价反离子(例如硫酸根、柠檬酸根或磷酸根)形成难以溶解的沉淀；(iii)盐酸米托蒽醌脂质体中的磷脂双分子层含有相转变温度(Tm)高于体温的磷脂，从而脂质体的相转变温度高于体温，例如，所述磷脂选自氢化大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、氢化蛋黄卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂或者以上的任何组合；(iv)盐酸米托蒽醌脂质体中的磷脂双分子层含有氢化大豆卵磷脂、胆固醇和聚乙二醇2000修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG2000)。
- 如权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述盐酸米托蒽醌脂质体中的磷脂双分子层含有质量比为约3:1:1的氢化大豆卵磷脂、胆固醇和聚乙二醇2000修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，盐酸米托蒽醌与脂质体内的多价酸根离子形成难以溶解的沉淀，并且所述盐酸米托蒽醌脂质体在所述药物中的粒径为约60nm。
- 如权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述卵巢癌为铂难治或铂耐药复发卵巢癌。
- 如权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述胃癌为晚期胃癌。
- 如权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述头颈鳞癌为发生在鼻腔、鼻窦、鼻咽、口咽、喉咽、颈段食管、甲状腺、涎腺、口腔、喉和/或耳的鳞癌；和/或其中所述头颈鳞癌为经一线治疗失败的复发或转移性头颈鳞癌，例如，所述一线治疗为顺铂/卡铂联合5-FU或紫杉醇类药物,任选地进一步联合西妥昔单抗。
- 如权利要求1-7中任一项所述的用途，其中所述药物为注射剂型，例如液体注射剂、注射用粉剂或注射用片剂。
- 如权利要求8所述的用途，其中所述药物为液体注射剂。
- 如权利要求9所述的用途，其中以米托蒽醌计，所述药物的活性成分含量为0.5-5mg/ml，例如1-2mg/ml或1mg/ml。
- 治疗个体中的卵巢癌、胃癌或头颈鳞癌的方法，所述方法包括给予所述个体包含治疗有效量的盐酸米托蒽醌脂质体的药物组合物。
- 如权利要求11所述的方法，其中所述盐酸米托蒽醌脂质体作为所述药物组合物中的唯一活性成分。
- 如权利要求11或12所述的方法，其中所述药物组合物或所述盐酸米托蒽醌脂质体具有以下一项或多项性质：(i)盐酸米托蒽醌脂质体的粒径为约30-80nm，例如约35-75nm、约40-70nm、约40-60nm或约60nm；(ii)盐酸米托蒽醌与脂质体内的多价反离子(例如硫酸根、柠檬酸根或磷酸根)形成难以溶解的沉淀；(iii)盐酸米托蒽醌脂质体中的磷脂双分子层含有相转变温度(Tm)高于体温的磷脂，从而脂质体的相转变温度高于体温，例如，所述磷脂选自氢化大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、氢化蛋黄卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂或者以上的任何组合；(iv)盐酸米托蒽醌脂质体中的磷脂双分子层含有氢化大豆卵磷脂、胆固醇和聚乙二醇 2000修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG2000)。
- 如权利要求11-13中任一项所述的方法，其中所述盐酸米托蒽醌脂质体中的磷脂双分子层含有质量比为约3:1:1的氢化大豆卵磷脂、胆固醇和聚乙二醇2000修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，盐酸米托蒽醌与脂质体内的多价酸根离子形成难以溶解的沉淀，并且所述盐酸米托蒽醌脂质体在所述药物中的粒径为约60nm。
- 如权利要求11-14中任一项所述的方法，其中所述卵巢癌为铂难治或铂耐药复发卵巢癌。
- 如权利要求11-14中任一项所述的方法，其中所述胃癌为晚期胃癌。
- 如权利要求11-14中任一项所述的方法，其中所述头颈鳞癌为发生在鼻腔、鼻窦、鼻咽、口咽、喉咽、颈段食管、甲状腺、涎腺、口腔、喉和/或耳的鳞癌；和/或其中所述头颈鳞癌为经一线治疗失败的复发或转移性头颈鳞癌，例如，所述一线治疗为顺铂/卡铂联合5-FU或紫杉醇类药物,任选地进一步联合西妥昔单抗。
- 如权利要求11-17中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为注射剂型，例如液体注射剂、注射用粉剂或注射用片剂。
- 如权利要求18所述的方法，其中所述药物组合物为液体注射剂。
- 如权利要求19所述的方法，其中以米托蒽醌计，所述药物组合物的活性成分含量为0.5-5mg/ml，例如1-2mg/ml或1mg/ml。
- 如权利要求11-20中任一项所述的方法，其中通过静脉给药方式给予所述药物组合物；例如，在每次静脉给药中，所述药物组合物的滴注给药时间为30min-120min，例如60min-120min或60±15min。
- 如权利要求21所述的方法，其中给药周期为每4周或3周给药一次，例如每3周给药一次。
- 如权利要求22所述的方法，其中以米托蒽醌计，所述治疗有效量为8-30mg/m 2，例如12-20mg/m 2或20mg/m 2。
- 包含盐酸米托蒽醌脂质体的药物组合物，所述药物组合物用于治疗卵巢癌、胃癌或头颈鳞癌。
- 如权利要求24所述用途的药物组合物，其中所述盐酸米托蒽醌脂质体作为所述药物组合物中的唯一活性成分。
- 如权利要求24或25所述用途的药物组合物，其中所述药物组合物或所述盐酸米托蒽醌脂质体具有以下一项或多项性质：(i)盐酸米托蒽醌脂质体的粒径为约30-80nm，例如约35-75nm、约40-70nm、约40-60nm或约60nm；(ii)盐酸米托蒽醌与脂质体内的多价反离子(例如硫酸根、柠檬酸根或磷酸根)形成难以溶解的沉淀；(iii)盐酸米托蒽醌脂质体中的磷脂双分子层含有相转变温度(Tm)高于体温的磷脂，从而脂质体的相转变温度高于体温，例如，所述磷脂选自氢化大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、氢化蛋黄卵磷脂、双软脂酸卵磷脂、双硬脂酸卵磷脂或者以上的任何组合；(iv)盐酸米托蒽醌脂质体中的磷脂双分子层含有氢化大豆卵磷脂、胆固醇和聚乙二醇2000修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG2000)。
- 如权利要求24-26中任一项所述用途的药物组合物，其中所述盐酸米托蒽醌脂质体中的磷脂双分子层含有质量比为约3:1:1的氢化大豆卵磷脂、胆固醇和聚乙二醇2000修饰的二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，盐酸米托蒽醌与脂质体内的多价酸根离子形成难以溶解的沉淀，并且所述盐酸米托蒽醌脂质体在所述药物中的粒径为约60nm。
- 如权利要求24-27中任一项所述用途的药物组合物，其中所述卵巢癌为铂难治或铂耐药复发卵巢癌。
- 如权利要求24-27中任一项所述用途的药物组合物，其中所述胃癌为晚期胃癌。
- 如权利要求24-27中任一项所述用途的药物组合物，其中所述头颈鳞癌为发生在鼻腔、鼻窦、鼻咽、口咽、喉咽、颈段食管、甲状腺、涎腺、口腔、喉和/或耳的鳞癌；和/或其中所述头颈鳞癌为经一线治疗失败的复发或转移性头颈鳞癌，例如，所述一线治疗为顺铂/卡铂联合5-FU或紫杉醇类药物,任选地进一步联合西妥昔单抗。
- 如权利要求24-30中任一项所述用途的药物组合物，其中所述药物组合物为注射剂型，例如液体注射剂、注射用粉剂或注射用片剂。
- 如权利要求31所述用途的药物组合物，其中所述药物组合物为液体注射剂。
- 如权利要求32所述用途的药物组合物，其中以米托蒽醌计，所述药物组合物的活性成分含量为0.5-5mg/ml，例如1-2mg/ml或1mg/ml。
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