TW201408316A - 包含阿柏西普（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）或ｚｉｖ－阿柏西普之製品 - Google Patents

包含阿柏西普（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）或ｚｉｖ－阿柏西普之製品 Download PDF

Info

Publication number
TW201408316A
TW201408316A TW102127862A TW102127862A TW201408316A TW 201408316 A TW201408316 A TW 201408316A TW 102127862 A TW102127862 A TW 102127862A TW 102127862 A TW102127862 A TW 102127862A TW 201408316 A TW201408316 A TW 201408316A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
polypeptide
patients
biological
administered
dose
Prior art date
Application number
TW102127862A
Other languages
English (en)
Inventor
Sylvie Assadourian
Remi Castan
Emmanuelle Magherini
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of TW201408316A publication Critical patent/TW201408316A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • A61K38/179—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1858—Platelet-derived growth factor [PDGF]
    • A61K38/1866—Vascular endothelial growth factor [VEGF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D85/00—Containers, packaging elements or packages, specially adapted for particular articles or materials
    • B65D85/70—Containers, packaging elements or packages, specially adapted for particular articles or materials for materials not otherwise provided for
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Wrappers (AREA)

Abstract

本發明係關於一種製品，其包括包裝材料、SEQ ID NO:1之多肽或其生物類似物、及包含告知預期使用者不良事件或不良反應之印刷說明之標籤。

Description

包含阿柏西普(AFLIBERCEPT)或ZIV-阿柏西普之製品
本發明係關於一種製品，其包括SEQ ID NO：1之多肽或其生物類似藥物、包裝材料、及包含告知預期使用者不良事件或不良反應之印刷說明之標籤。於一實施例中，多肽為阿柏西普(aflibercept)。於另一實施例中，多肽為ziv-阿柏西普或ZALTRAP®。
在西方國家，結腸直腸癌是最常見的腫瘤類型之一，僅次於女性的乳癌及僅次於男性的肺癌及前列腺癌。最終預後係取決於疾病之程度。於早期局部階段中的五年存活率為約90%，在擴散至一或多個鄰近器官或淋巴結後降低至約60-65%及在擴散至遠處部位後小於10%。
在侵犯淋巴結前被診斷出之情況下，治療通常限於手術切除(及針對罹患直腸癌之患者的放射治療)及可能參與輔助療法之臨床試驗。侵犯淋巴結之患者為初次手術後進行輔助化學療法以嘗試防止疾病轉移性復發之候選者。一旦擴散至遠處部位，則治療基本上係由緩解性化學療法所組成。
患有結腸直腸癌之全體患者中約75至80%會存在所有肉眼可見的癌(gross carcinoma)可經手術移除之階段。然而，該等患者中幾乎一半最終會死於轉移性疾病。此外，20至25%之患者在診斷時出現轉移性疾病。一旦出現轉移，則利用有效組合療法之總存活期的中位數為 約20個月。
在過去幾十年間，5-氟尿嘧啶(5-FU)一直是結腸直腸癌之主要化學療法。這些年來，結腸直腸癌患者治療中之主要決定因素為5-FU投藥時程之改善。
其中，已顯示歷經2天之快速注射(bolus)/點滴輸注投給5-FU之隔月療法(LV5FU2)就反應率(RR)(32.6%相對14.4%)、無疾病惡化存活期(PFS；progression free survival)(27.6週相對22.0週)、及安全性(de Gramont等人，Journal of Clinical Oncology 1997；15(2)：808-815)而言優於每月5天的快速注射療法(梅奧療法(Mayo regimen))。
然而，在直至始於九十年代初期開發出兩種新穎的細胞毒性劑奧沙利鉑(oxaliplatin)(一種DACH鉑)及拓撲異構酶I抑制劑伊立替康(irinotecan)之前，尚未看到總存活期(OS)之具統計意義的改善。於一線轉移性配置中，利用此兩種新穎藥劑各者之總存活期中位數在多個第III期試驗中達到15至19個月。
於2004年由Tournigand等人(Journal of Clinical Oncology 2004；22(2)：229-237)公開之研究中，其中此兩種藥物係以與先第一線療法接著第二線治療相同之療法順序投與轉移性結腸直腸癌患者，無論該治療順序為何均達到臨限值為20個月之總存活期中位數。
阿柏西普為同源二聚蛋白之INN。各二聚體包含2個相同單體，該等單體為包含融合至VEGFR1受體之D2 Ig結構域、自身融合至VEGFR2受體之D3 Ig結構域、及進而融合至IgG1之Fc結構域的VEGFR1信號序列之融合蛋白。阿柏西普及ziv-阿柏西普亦稱為VEGFR1R2-Fc.DELTA.C1或Flt1D2.Flk1D3.Fc.DELTA.C1。
蛋白質鏈係醣基化。貢獻於碳水化合物結構之單醣為N-乙醯基-葡萄糖胺、岩藻糖、半乳糖、甘露糖及唾液酸。N-連接寡糖主要由具有零、一或兩個末端唾液酸之雙觸結構所組成。
構成阿柏西普及ziv-阿柏西普之單體的胺基酸序列(SEQ ID No 1)說明於圖1中。
美國食品及藥物管理局(FDA)要求給定一不同名稱(ziv-阿柏西普)用於癌症治療，而阿柏西普為用於眼科疾病治療之名稱。因此，ziv-阿柏西普係為USFDA所認可以指示經生產、加工及調配用於經靜脈內點滴輸注法注射之包含阿柏西普之醫藥組合物之美國通用藥品名稱(USAN；United States Adopted Name)。USFDA已核准ziv-阿柏西普用於轉移性結腸直腸癌(mCRC)之治療。
歐洲藥物管理局(EMA)不要求使用不同名稱。因此，在歐盟國家不論適應症為何均使用名稱「阿柏西普」。
因此，ZALTRAP®為用於癌症治療之ziv-阿柏西普(主要在美國)或阿柏西普(主要在歐盟國家)之商品名。
EYLEA®為在美國及歐盟國家所生產、加工及調配用於玻璃體內注射之阿柏西普之商品名。美國食品及藥物管理局(USFDA)已核准EYLEA®用於治療患有新生血管性(濕型)與老化相關之黃斑病變(AMD)之患者。
在美國，ziv-阿柏西普已經核准以商品名ZALTRAP®銷售。
已藉由2種略為不同的方法獲得ZALTRAP®及EYLEA®。其等均包含上述該融合蛋白之二聚體及單體，但ZALTRAP®及EYLEA®中之二聚體/單體比值略為不同。
5-氟尿嘧啶(5-FU或f5U)是一種用於癌症治療之為嘧啶類似物之藥物。其為自殺型抑制劑及透過不可逆抑制胸苷酸合成酶而作用。其屬於稱為抗代謝物之藥物系列。
亞葉酸(folinic acid)或甲醯四氫葉酸(leucovorin)為與5-氟尿嘧啶併用之癌症化學療法的佐劑。
伊立替康是一種用於癌症治療之藥物。伊立替康為防止DNA解 旋之拓撲異構酶1抑制劑。
FOLFIRI為亞葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康之組合及將用於本文件全文。
如本文所用，術語「生物類似物」將係指依據Biologics Price Competition and Innovation Act(2009年)之42 U.S.C.262(k)、或Directive 2001/83/EC之論文10(4)或另一管轄罐的等效法規核准用於治療疾病適應症(例如，癌症)之產品。
於一實施例中，生物類似物經核准用於治療結腸直腸癌。於一特定實施例中，生物類似物藉由包含下文實例2中作為印刷說明之資訊之標籤核准。
於I期研究(TCD6118)中，阿柏西普或ziv-阿柏西普係與伊立替康(180 mg/m2，第1天)、甲醯四氫葉酸(200 mg/m2，第1及第2天)、及5-FU(快速注射/點滴輸注400/600 mg/m2，第1及第2天)組合，每2週經靜脈內投與罹患晚期實體惡性腫瘤之患者。阿柏西普或ziv-阿柏西普4 mg/kg劑量/2週被認為是最佳劑量。
於II期試驗(NCI7498)中，將阿柏西普或ziv-阿柏西普投與先前接受過治療的患有轉移性結腸直腸癌之患者。此試驗顯示阿柏西普對於先前接受過治療的患有MCRC之患者具良好耐受性。結論是：應基於實驗結果來探究作為單一藥劑或呈組合形式之阿柏西普之研究(Tang等人，J Clin Oncol 26：2008年(5月20日增刊；摘要4027)。
然而，此兩研究中所提供之結果無關於療效之洞察。
此外，在2009年中止阿柏西普或ziv-阿柏西普針對轉移性胰臟癌之III期試驗，及在2011年評估阿柏西普針對非小細胞肺癌(NSCLC)二線治療之III期試驗數據顯示將阿柏西普添加至化療藥物多西他賽(docetaxel)並未滿足相較於多西他賽加上安慰劑之療法之總存活期改善之主要終點的預定標準。
最近已發現阿柏西普或ziv-阿柏西普可能對罹患結腸直腸癌(CRC)(及特別是轉移性結腸直腸癌(CRC))之患者具有顯著效應。
在對罹患結腸直腸癌(CRC)(及特別是轉移性結腸直腸癌(CRC))之患者使用ziv-阿柏西普之臨床試驗期間，已報告ziv-阿柏西普的一些不良事件或不良反應。
然而，藉由用阿柏西普治療患者亦可能報告該等事件。
因此，以ziv-阿柏西普或阿柏西普治療結腸直腸癌(CRC)(及特別是轉移性結腸直腸癌(CRC))禁用於以下指定患者：i)重度出血之患者，或ii)經歷胃腸穿孔之患者，或iii)傷口癒合不良之患者。
已於臨床試驗期間報告其他不良事件或不良反應：
˙瘻管形成
˙高血壓：監測血壓及治療高血壓。
動脈血栓栓塞事件(ATE)(例如，暫時性腦缺血、腦血管意外、心絞痛)：
˙蛋白尿：監測尿液蛋白質
˙嗜中性球減少症及嗜中性球減少併發症：
˙腹瀉與脫水：重度腹瀉與脫水之發生率增加。
˙可逆性後部腦白質病變症候群(RPLS)
取決於該等其他不良事件或不良反應之等級，應中止、暫停或延遲投與阿柏西普或ziv-阿柏西普。
因此，以阿柏西普或ziv-阿柏西普治療罹患結腸直腸癌(CRC)(及特別是轉移性結腸直腸癌(CRC))之患者必須設法避免死亡。
本申請人現已發現用於管理與阿柏西普或ziv-阿柏西普相關之風險之方法。
根據本發明之方法可降低當投與阿柏西普或ziv-阿柏西普來治療結腸直腸癌(CRC)(及特別是轉移性結腸直腸癌(CRC))時該等事件之風險。
本發明係關於如本文所揭示之方法、組合物及製品。
於一態樣中，本發明提供一種製品，其包括：
a)包裝材料
b)阿柏西普或ziv-阿柏西普或ZALTRAP®，及
c)裝納在該包裝中之標籤或包裝插頁，該標籤包含告知預期使用者以下事項之印刷說明： i)阿柏西普或ziv-阿柏西普或ZALTRAP®不應投與重度出血之患者，或 ii)對於經歷胃腸穿孔之患者應中止阿柏西普或ziv-阿柏西普或ZALTRAP®治療，或 iii)對於傷口癒合不良之患者應中止阿柏西普或ziv-阿柏西普或ZALTRAP®治療。
於一實施例中，裝納在該包裝材料中之標籤或包裝插頁進一步指明針對罹患結腸直腸癌(CRC)或結腸直腸癌(CRC)症狀之患者需要用阿柏西普或ziv-阿柏西普或ZALTRAP®與亞葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康之組合來治療。
於另一實施例中，裝納在該包裝材料中之標籤或包裝插頁進一步指明針對患有轉移性結腸直腸癌(mCRC)之患者需要用阿柏西普或ziv-阿柏西普或ZALTRAP®與亞葉酸、5-氟脲嘧啶(5-FU)及伊立替康之組合來治療。
於另一實施例中，裝納在該包裝材料中之標籤或包裝插頁進一步指明針對患有轉移性結腸直腸癌(mCRC)且對包含奧沙利鉑之療法具有抗性或在該療法後繼續惡化之患者需要用阿柏西普或ziv-阿柏西 普或ZALTRAP®與亞葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康之組合來治療。
於另一實施例中，該製品包括裝納在個別容器中用於組合使用來治療患者之CRC之醫藥組合物，其包括(1)包含阿柏西普或viz-阿柏西普之醫藥組合物，(2)包含亞葉酸之醫藥組合物，(3)包含5-氟尿嘧啶(5-FU)之醫藥組合物及(4)包含伊立替康之醫藥組合物。
於另一實施例中，裝納在該包裝材料中之標籤或包裝插頁進一步指明每2週經1小時以靜脈內點滴輸注投與4 mg/kg阿柏西普或ziv-阿柏西普或ZALTRAP®。
於另一實施例中，裝納在該包裝材料中之標籤或包裝插頁進一步指明阿柏西普或ziv-阿柏西普或ZALTRAP®不應以靜脈內(IV)推注或快速注射投與。
於另一實施例中，該製品包括含有100 mg/4 mL阿柏西普或ziv-阿柏西普或ZALTRAP®(25 mg/mL)或200 mg/8 mL阿柏西普或ziv-阿柏西普或ZALTRAP®(25 mg/mL)之單次使用瓶。
於另一實施例中，該製品中之該標籤或包裝插頁包含含有以下資訊之印刷說明：
於另一態樣中，本發明提供一種對有需要之患者治療結腸直腸癌(CRC)或結腸直腸癌(CRC)症狀之方法，該方法包括對該患者投與治療有效量之阿柏西普或ziv-阿柏西普或ZALTRAP®、亞葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康，其中：iv)阿柏西普或ziv-阿柏西普或ZALTRAP®不應投與重度出血之患者，或v)對於經歷胃腸穿孔之患者應中止阿柏西普或ziv-阿柏西普或ZALTRAP®治療，或vi)對於傷口癒合不良之患者應中止阿柏西普或ziv-阿柏西普或ZALTRAP®治療。
於該方法之一實施例中，該患者已接受過CRC或CRC症狀之治療(二線治療)。
於另一實施例中，CRC為轉移性結腸直腸癌。
然而，該方法可用於治療任何其他癌症，諸如肺癌、胃癌、卵巢癌及阿柏西普容易治療之任何其他癌症。
該方法可以阿柏西普作為單一藥劑或使阿柏西普與癌症之其他化學分子或生物分子組合來用於治療癌症。該生物分子可為(例如)抗-Ang2抗體。
於另一實施例中，該患者先前已經化學療法、放射療法或手術治療。於一實施例中，該患者的化學療法、放射療法或手術失敗。
於另一實施例中，該患者先前已經基於奧沙利鉑或貝伐單抗(bevacizumab)之療法治療。
於另一實施例中，該患者基於奧沙利鉑或貝伐單抗之療法失敗。
於另一實施例中，本發明提供一種方法，其中將包括介於約200 mg/m2及約600 mg/m2之間之劑量的亞葉酸、包括介於約2000 mg/m2及約4000 mg/m2之間之劑量的5-氟尿嘧啶(5-FU)、包括介於約100 mg/m2及約300 mg/m2之間之劑量的伊立替康及包括介於約1 mg/kg及約10 mg/kg之間之劑量的阿柏西普投與患者。
於本申請案中，應瞭解所指示之亞葉酸之劑量為亞葉酸之外消旋物(即，包括D及L型)的劑量。萬一僅使用L型，則該劑量應為針對外消旋物所指示劑量的一半。
換言之，本申請案中所指示之約200 mg/m2之亞葉酸劑量係對應於約200 mg/m2之外消旋物及約100 mg/m2之L型。
於另一實施例中，本發明提供一種方法，其中將約400 mg/m2劑量之亞葉酸、約2800 mg/m2劑量之5-氟尿嘧啶(5-FU)、約180 mg/m2劑 量之伊立替康及約4 mg/kg劑量之阿柏西普投與患者。
於另一實施例中，本發明提供一種方法，其中該患者每兩週經靜脈內接受約400 mg/m2劑量亞葉酸、經靜脈內接受約2800 mg/m2劑量5-氟尿嘧啶(5-FU)、經靜脈內接受約180 mg/m2劑量伊立替康及經靜脈內接受約4 mg/kg劑量阿柏西普。
於另一實施例中，本發明提供一種方法，其中該患者每兩週經靜脈內接受亞葉酸、經靜脈內接受5-氟尿嘧啶(5-FU)、經靜脈內接受伊立替康及經靜脈內接受阿柏西普歷時介於約9及約18週之間之時段。
於另一實施例中，本發明提供一種方法，其中該患者在投與阿柏西普後立即經靜脈內接受亞葉酸。
於另一實施例中，本發明提供一種方法，其中該患者在投與阿柏西普後立即經靜脈內接受伊立替康。
於另一實施例中，本發明提供一種方法，其中該患者在投與阿柏西普後立即經接近90分鐘經靜脈內接受伊立替康。
於另一實施例中，本發明提供一種方法，其中該患者在投與阿柏西普後立即經靜脈內接受5-氟尿嘧啶(5-FU)。
於另一實施例中，本發明提供一種方法，其中該患者在投與阿柏西普後立即經靜脈內接受第一劑量之5-氟尿嘧啶(5-FU)及接著以連續點滴輸注方式接受第二劑量。
於另一實施例中，本發明提供一種方法，其中該患者於投與阿柏西普後經約2至4分鐘經靜脈內接受約400 mg/m2 5-氟尿嘧啶(5-FU)及於投與阿柏西普後經約46小時以連續點滴輸注方式接受2400 mg/m2。
於另一實施例中，阿柏西普或ziv-阿柏西普或ZALTRAP每兩週經1小時以4 mg/kg經靜脈內(IV)點滴輸注投與。於另一實施例中，阿柏 西普或ziv-阿柏西普或ZALTRAP係在治療當天先於FOLFIRI療法之任何組分投與。
繼續阿柏西普或ziv-阿柏西普或ZALTRAP治療直到疾病惡化或不可接受的毒性為止。
於另一實施例中，患者罹患肝轉移。
本發明亦關於一種SEQ ID NO：1之多肽、或其生物類似物，其係用於治療罹患癌症或癌症症狀之患者，其中：a.該多肽或其生物類似物不應投與重度出血之患者，及/或b.對於經歷胃腸穿孔之患者應停用該多肽或其生物類似物，及/或c.對於傷口癒合不良之患者應停用該多肽或其生物類似物。
本發明進一步關於一種組合物，其包含與亞葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康組合之治療有效量之SEQ ID NO：1之多肽或其生物類似物，及包含醫藥可接受載劑，其係用於治療罹患結腸直腸癌(CRC)或結腸直腸癌(CRC)症狀之患者，其中：a.該多肽或其生物類似物不應投與重度出血之患者，及/或b.對於經歷胃腸穿孔之患者應停用該多肽或其生物形似藥物，及/或c.對於傷口癒合不良之患者應停用該多肽或其生物類似物。
阿柏西普之製程通常適用於重組型Fc融合蛋白。上游製程包括CHO宿主細胞之擴增及重組型阿柏西普之表現。下游製程涉及自培養基淨化及純化蛋白質。
該製程以一個工作細胞庫(WCB)瓶之融解及接種開始。細胞培養擴增直到達成足以接種至生產生物反應器中之密度。
該下游製程係由若干層析步驟(蛋白質A親和層析、陽離子交換層析、陰離子交換層析及疏水相互作用層析)組成，及包括清除潛在 外源病毒劑之病毒失活及過濾步驟。在透過濃縮/透析過濾步驟進行處理之後，將藥物填充至容器中並冷凍貯藏。
阿柏西普可如WO2006/104852中所述調配。
特定言之，Zaltrap係在含有100 mg阿柏西普之4 ml瓶中(25 mg/ml)或含有200 mg阿柏西普之8 ml瓶中(25 mg/ml)調配。
Zaltrap調配物亦包含蔗糖、氯化鈉、二水合檸檬酸鈉、檸檬酸單水合物、聚山梨醇酯20、七水合磷酸氫二鈉、單水合磷酸一鈉、氫氧化鈉及/或鹽酸及注射用水。
然而，阿柏西普在其意欲以其他方式投與(例如，經皮下注射投與)之情況下可以不同方式調配。
若採用皮下注射投藥途徑，則阿柏西普可如US 8,404,638中所述調配。
熟習本技藝者可尤其參考WO2006/104852或WO 00/75319來進行本發明。
圖1：阿柏西普之胺基酸序列(SEQ ID NO：1)
圖2：總存活期(月)-治療組之卡普蘭-邁耶(Kaplan-Meier)曲線-ITT群體
圖3-總存活期(月)-子群分析(森林圖)-按照IVRS依分層因子-ITT群體
圖4-總存活期(月)-子群分析(森林圖)-依患者個人背景-ITT群體
圖5-總存活期(月)-子群分析(森林圖)-依基線特徵-ITT群體
圖6-基於IRC的腫瘤評估之PFS(月)-子群分析(森林圖)-按照IVRS依分層因子-ITT群體
由以下實例說明本發明。
實例1：EFC10262(VELOUR)/多國、隨機、雙盲研究，轉移性結腸直腸癌(MCRC)之患者於基於奧沙利鉑之療法失敗後接受伊立替康/5-FU組合(FOLFIRI)治療中2週一次Ziv-阿柏西普相對於安慰劑之療效比較
EFC10262之設計為隨機、雙盲、多中心研究，由4 mg/kg ziv-阿柏西普與安慰劑進行比較，其係與伊立替康及5-氟尿嘧啶之組合(FOLFIRI)併用，每2週經靜脈內提供作為患有轉移性結腸直腸癌(MCRC)之患者在接受基於奧沙利鉑之療法失敗後之第二線治療。每位隨機分組之患者接受治療直到疾病惡化、死亡、或不可接受的毒性為止。
EFC10262之主要目標係要證實ziv-阿柏西普+FOLFIRI之總存活期(OS)將比安慰劑+FOLFIRI改善。在利用布瑞恩-弗萊明消耗函數(O'Brien-Fleming spending function)調整兩次期中分析間之I型誤差之後，此最終分析之預定統計顯著水準為0.0466。
本研究包括一項在已發生561例死亡事件(65%資訊時間)時基於療效目的所計劃之正式期中分析。基於獨立數據監督委員會(DMC)之要求，在已發生315例死亡事件(36.5%資訊分率)時，再進行一次OS之期中分析，以提供初期效益-風險比值評估。
需要總計約863起死亡例以便在整體0.0499 α水準時利用雙側對數等級試驗法來偵測90%總存活率之風險比減小20%。預期對照組之存活時間中位數為11個月。整體α水準分為總存活期(0.0499)及作為次要療效終點之無疾病惡化存活期(0.0001)。
計劃使約1200位患者(即，600位患者/治療組)隨機分組。依照先前接受過貝伐單抗治療(是或否)、及ECOG身體功能狀態(PS)(0相對1相對2)進行治療分配之分層。
入選始於2007年11月及結束於2010年3月。總計有1226位患者隨 機分組。基於所有隨機分組的患者進行療效分析(治療意向(ITT)群體：安慰劑組614位患者及ziv-阿柏西普組612位患者)。基於所有接受治療的患者進行安全性分析(安全性群體：分別為安慰劑組605位患者及ziv-阿柏西普組611位患者)。治療組針對個人背景、疾病特徵及先前抗癌治療(包括先前接受過貝伐單抗治療)均勻分佈。
劑量及投藥時程表
根據指定組別對患者投與ziv-阿柏西普或安慰劑。此後立即使患者接受伊立替康、5-FU及甲醯四氫葉酸(FOLFIRI療法)。每2週重複這種治療。
Ziv-阿柏西普/安慰劑
組A，ziv-阿柏西普：每2週在第1天經1小時經靜脈內投與4 mg/kg，或組B，安慰劑：每2週在第1天經1小時經靜脈內投與4 mg/kg。
FOLFIRI療法
在投與ziv-阿柏西普/安慰劑後立即使全體患者接受：- 經90分鐘IV點滴輸注投與500 mL含於水中之5%葡萄糖溶液(D5W)中之伊立替康180 mg/m2及同時在袋中利用Y型管線經2小時IV點滴輸注投與右旋-左旋(dl)甲醯四氫葉酸400 mg/m2，接著：- 經2至4分鐘IV快速注射投與5-FU 400 mg/m2，接著：- 經46小時連續IV點滴輸注投與含於500 mL D5W(建議)中之5-FU 2400 mg/m2。
EFC10262之結果
個人背景及基線特徵
2個治療組的患者個人背景及基線特徵相似(表1)。
2個治療組的最初診斷時之疾病特徵及自診斷起到隨機分組間之時間相似(表2)。
患者說明
總體而言，隨機分組患者中之30.4%被分配到先前接受貝伐單抗治療之群體(表3)。
劑量及持續時間
安慰劑及ziv-阿柏西普治療組之研究治療總暴露量中位數(亦即，兩種研究藥物ziv-阿柏西普/安慰劑及FOLFIRI、或僅其等中之一者)分別為8.0及9.0個週期(表4)。
安慰劑及ziv-阿柏西普治療組中ziv-阿柏西普/安慰劑點滴輸注量中位數分別為8.0及7.0(表5)。相對劑量強度中位數為ziv-阿柏西普之 83%相對於安慰劑之92%。
安慰劑及ziv-阿柏西普治療組中伊立替康點滴輸注量中位數分別為8.0及9.0(表6)。相對劑量強度中位數為ziv-阿柏西普組之84%相對於安慰劑組之91%。請注意，兩位患者未接受伊立替康；就累積劑量、實際及相對劑量強度之計算而言，將劑量視為等於0。
安慰劑及ziv-阿柏西普治療組中5-FU點滴輸注量之中位數分別為8.0及9.0(表7)。相對劑量強度中位數為ziv-阿柏西普組之83%相對於 安慰劑組之91%。應注意，兩位患者未接受5-FU；就累積劑量、實際及相對劑量強度之計算而言，將劑量視為等於0。
EFC10262之結果
1.總存活期
截止期(2011年2月7日)時ITT群體之追蹤時間中位數為22.28個月(圖2及表8)。本研究達到其主要終點，證實ziv-阿柏西普優於安慰劑之總存活期之顯著差異(分層HR：0.817，95.34% CI：0.713至0.937；p=0.0032)。風險比換算成ziv-阿柏西普之死亡風險相較於安慰劑降低18.3%(95.34 CI：6.3%至28.7%)。自隨機分組起12及18個月後，據估算活著的機率為安慰劑組之50.3%及ziv-阿柏西普組之56.1%、及安慰劑組之30.9%及ziv-阿柏西普組之38.5%。ziv-阿柏西普及安慰劑治療組之總存活期中位數分別為13.50個月相對12.06個月。敏感度分析及子群分析顯示極一致之治療效應，證實基於主要終點之結果穩定性。
總存活期(OS)之子群分析
子群分析未顯示治療組及分層因子間之任何顯著相互作用(於2側10%水準下)，表明整個子群治療效應一致。此點說明於表9及圖3、4及5中。
關於進入研究時之基線特徵，整個子群之治療效應就OS而言係一致。應注意，治療組與存在肝臟轉移因子間之相互作用處在10%顯著水準，表明「僅存在肝臟轉移」組(HR(95.34% CI)：0.649(0.492至0.855))之治療效應相較「無肝臟轉移、或其他轉移」組(HR(95.34% CI)：0.868(0.742至1.015))(定量相互作用，p=0.0899)更高。此點說明於表10中。
2.基於IRC的腫瘤評估之無疾病惡化存活期
於OS之第二期中分析(亦即，截止日期=2010年5月6日)時進行PFS之最終分析。證實ziv-阿柏西普治療組患者相較於安慰劑治療組患者其無疾病惡化存活期(PFS)改善(分層HR：0.758，99.99%CI：0.578至0.995；p=0.00007)。PFS中位數為ziv-阿柏西普組之6.90個月及安慰劑組之4.67個月(表11)。
無疾病惡化存活期之子群分析
如表12及圖6中所說明分析子群之無疾病惡化存活期(PFS)。未觀察到治療組與分層因子間之相互作用(表12)。
就PFS而言，未顯示治療組與個人背景變數或地區間之顯著相互作用。
關於進入研究時之基線特徵，整個子群之治療效應就PFS而言係一致。應注意，治療組與存在肝臟轉移因子間之相互作用(關於OS)亦處在10%顯著水準，表明「僅存在肝臟轉移」組(HR(99.99%CI)：0.547(0.313至0.956))之治療效應相較「無肝臟轉移、或其他轉移」組(HR(99.99%CI)：0.839(0.617至1.143))(定量相互作用， p=0.0076)更高。
針對PFS之兩次敏感度分析之結果與主要PFS分析之該等結果一致。此外，評估關於腫瘤評估之預定協議時程表之順從性及顯示各治療組之間無不平衡。
3.總反應率
ziv-阿柏西普治療組之經IRC審查的總反應率相較安慰劑治療組明顯更高：分別為19.8%(95%CI：16.4%至23.2%)相對11.1%(95%CI：8.5%至13.8%)(p=0.0001)(表13)。
4.進一步之抗癌治療
使兩治療組中總計60%之患者接受進一步之抗腫瘤治療(表14)。
各組中之約32%患者接受包含「生物製劑」之進一步抗癌治療(表15)。
5.安全性
不良事件
兩治療組中幾乎100%患者皆報告治療突發不良事件(所有等級)，然而，ziv-阿柏西普治療組中第3至4等級事件之發生率較大(83.5%相對62.5%)。
ziv-阿柏西普治療組中由於不良事件導致永久中止研究治療之比率較高(26.8%相對12.1%)。就由於不良事件導致過早中止治療而言，觀察到相似分佈(19.5%相對2.8%)。過早中止治療相當於早期中止持 續給與FOLFIRI、ziv-阿柏西普/安慰劑、或持續給與ziv-阿柏西普/安慰劑、FOLFIRI。
在最後一次給藥起的30天內，ziv-阿柏西普及安慰劑組各別有37(6.1%)及29(4.8%)位患者分別經歷最終導致在自最後一次給藥起30天內死亡(ziv-阿柏西普及安慰劑組分別為28相對17例)或自最後一次給藥起30天後死亡(安慰劑及ziv-阿柏西普組分別9相對12例)之不良事件。其中包括由於疾病惡化所致之死亡例。
安全性數據之概述說明於表16、表17及表18中。
5.結論
本研究達到其主要終點，ziv-阿柏西普組之總存活期相較於安慰劑顯著地改善。
此外，基於次要療效終點(PFS及RR)證實顯著的改善。
安全性概況定性上與抗VEGF治療之安全性概況一致，其中背景化療之已知毒性(諸如腹瀉、口炎、感染、嗜中性球減少症/嗜中性球減少併發症)增加。
實例2：獲美國批准：詳細處方訊息(FULL PRESCRIBING INFORMATION)
詳細處方信息
1適應症與用法
ZALTRAP與5-氟尿嘧啶、甲醯四氫葉酸、伊立替康-(FOLFIRI)之組合經指示用於對包含奧沙利鉑之療法具有抗性或在包含奧沙利鉑之療法後惡化之患有轉移性結腸直腸癌(mCRC)之患者[參見臨床研究(14)]。
2劑量與投藥
2.1建議劑量與時程
每兩週歷經1小時靜脈內(IV)點滴輸注投與ZALTRAP 4 mg/kg。 ZALTRAP係在治療當天，在投與FOLFIRI療法之任何組分之前投與[參見臨床研究(Clinical Studies)(14)]。
繼續投與ZALTRAP，直到疾病惡化或不可接受的毒性為止。
2.2劑量調整/延遲治療之建議
以下情況停用ZALTRAP：
˙重度出血[參見加框警語(Boxed Warning)，警告與注意事項(5.1)]
˙胃腸穿孔[參見加框警語，警告與注意事項(5.2)]
˙傷口癒合不良[參見加框警語，警告與注意事項(5.3)]
˙瘻管形成[參見警告與注意事項(5.4)]
˙高血壓危象或高血壓腦病變[參見警告與注意事項(5.5)]
˙動脈血栓栓塞事件[參見警告與注意事項(5.6)]
˙腎病症候群或血栓性微血管病(TMA)[參見警告與注意事項(5.7)]
˙可逆性後部腦白質病變症候群(RPLS)[參見警告與注意事項(5.10)]
暫停ZALTRAP：
˙在非急需手術前至少4週[參見警告與注意事項(5.3)]
˙復發性或重度高血壓受控制之前。恢復時，永久降低 ZALTRAP劑量至2 mg/kg[參見警告與注意事項(5.5)]。
˙蛋白尿為2公克/24小時。當蛋白尿小於2公克/24小時時恢復。當復發性蛋白尿時，暫停ZALTRAP直到蛋白尿小於2公克/24小時且接著永久降低ZALTRAP劑量至2 mg/kg[參見警告與注意事項(5.7)]。
就與伊立替康、5-氟尿嘧啶(5-FU)、或甲醯四氫葉酸相關之毒性而言，參考當前各別的處方資訊。
2.3準備投藥
在使用之前目測檢視藥瓶。ZALTRAP為透明無色至淺黃色溶液。在溶液變色或渾濁或溶液中含有顆粒之情況下，不要使用藥瓶。
在初次穿刺之後不要再次進入該藥瓶。棄置殘留在該藥瓶中之任何未用過部分。
取出處方劑量之ZALTRAP且於0.9%氯化鈉溶液、USP或5%注射用葡萄糖溶液中稀釋，添加USP達成最終濃度0.6-8 mg/mL。
使用含有鄰苯二甲酸雙(2-乙基己基)酯(DEHP)之聚氯乙烯(PVC)點滴輸注袋或聚烯烴點滴輸注袋。
將經稀釋之ZALTRAP於2-8℃(36-46℉)下儲藏至多4小時。棄置殘留在點滴輸注袋中之任何未用過部分。
2.4投藥
經稀釋之ZALTRAP溶液通過0.2微米聚醚碸過濾器經1小時靜脈內點滴輸注投與。不要使用由聚偏二氟乙烯(PVDF)或尼龍製成之過濾器。
不要以靜脈內(IV)推注或快速注射投與。
不要在同一點滴輸注袋或靜脈內管線中組合ZALTRAP與其他藥物。
使用由以下材料中之一者製成之點滴輸注裝置來投與ZALTRAP：
˙含有DEHP之PVC
˙含有偏苯三酸三辛酯(TOTM)之無DEHP的PVC
˙聚丙烯
˙內襯聚乙烯之PVC
˙聚胺基甲酸酯
3劑型與濃度
ZALTRAP可以如下形式取得：
˙100 mg/4 mL(25 mg/mL)溶液，單次使用藥瓶
˙200 mg/8 mL(25 mg/mL)溶液，單次使用藥瓶
4禁忌
無
5警告與注意事項
5.1出血
經ZALTRAP治療之患者具有增加之出血(包括重度及有時致命性的出血事件)風險。於患有mCRC之患者中，相較於經安慰劑/FOLFIRI治療之患者之19%，經ZALTRAP/FOLFIRI治療之患者中有38%報告出血(bleeding/hemorrhage)(所有等級)。相較於接受安慰劑/FOLFIRI之患者之1%，接受ZALTRAP/FOLFIRI之患者中有3%報告第3至4級出血事件(包括胃腸出血、血尿、及術後出血)。
亦在接受ZALTRAP之患者中發生重度顱內出血及肺出血/咯血(包括致命性事件)。
監測患者之出血徵兆及症狀。不要在重度出血之患者中啟動ZALTRAP治療。對於發展出重度出血之患者停用ZALTRAP[參見劑量與投藥(2.2)]。
5.2胃腸穿孔
胃腸(GI)穿孔(包括致命性GI穿孔)可能會發生在接受ZALTRAP之 患者中。於三個3期安慰劑-對照臨床研究(結腸直腸癌、胰臟癌及肺癌群體)中，GI穿孔(所有等級)之發生率針對經ZALTRAP治療之患者為0.8%及針對經安慰劑治療之患者為0.3%。在經ZALTRAP治療之患者中有0.8%及經安慰劑治療之患者中有0.2%發生第3至4級GI穿孔事件。
監測患者之GI穿孔徵兆及症狀。對於經歷GI穿孔之患者中止ZALTRAP療法[參見劑量與投藥(2.2)]。
5.3傷口癒合不良
在動物模型中ZALTRAP會損害傷口癒合[參見非臨床毒理學(13.2)]。經ZALTRAP/FOLFIRI療法治療之患者中有2位(0.3%)報告第3級傷口癒合不良，而經安慰劑/FOLFIRI療法治療之患者中無此報告。
在非急需手術前暫停ZALTRAP至少4週。在大型手術後至少4週不要恢復ZALTRAP及直到手術傷口完全癒合後才可恢復。就小型手術(諸如中央靜脈接入端口放置、活組織檢查、及拔牙)而言，一旦手術傷口完全癒合即可啟動/恢復ZALTRAP。對於傷口癒合不良之患者停用ZALTRAP[參見劑量與投藥(2.2)]。
5.4瘻管形成
在經ZALTRAP治療之患者中有較高發生率發生與胃腸及非胃腸部位相關之瘻管形成。於患有mCRC之患者中，經ZALTRAP/FOLFIRI療法治療之611位患者中有9位(1.5%)及經安慰劑/FOLFIRI療法治療之605位患者中有3位(0.5%)報告瘻管(肛門、腸與膀胱、腸與皮膚、結腸陰道、腸道部位)。於2位經ZALTRAP治療之患者(0.3%)及1位經安慰劑治療之患者(0.2%)中發生第3級GI瘻管形成。
對於發展出瘻管之患者中止ZALTRAP療法[參見劑量與投藥(2.2)]。
5.5高血壓
ZALTRAP會提高第3至4級高血壓之風險。在對患有NYHA第III或IV級心臟衰竭之患者投與ZALTRAP上無臨床試驗經驗。於患有mCRC之患者中，經安慰劑/FOLFIRI治療之患者中有1.5%及經ZALTRAP/FOLFIRI治療之患者中有19%報告第3級高血壓(定義為需要調整現有的抗高血壓療法或利用超過一種藥物治療)。經ZALTRAP/FOLFIRI治療之1位患者(0.2%)報告第4級高血壓(高血壓危象)。在發展出第3至4級高血壓之該等經ZALTRAP/FOLFIRI治療之患者當中，54%在頭兩個治療週期就已發作。
在以ZALTRAP治療期間，每兩週或根據臨床指示更頻繁地監測血壓。利用適宜的抗高血壓療法治療及持續地定期監測血壓。對於患有無法控制的高血壓之患者暫停ZALTRAP直到受控制為止，及於後續週期中永久降低ZALTRAP劑量至2 mg/kg。對於具有高血壓危象或高血壓腦病變之患者停用ZALTRAP[參見劑量與投藥(2.2)]。
5.6動脈血栓栓塞事件
動脈血栓栓塞事件(ATE)(包括暫時性腦缺血、腦血管意外、及心絞痛)更頻繁地發生在已接受ZALTRAP之患者中。於患有mCRC之患者中，經ZALTRAP/FOLFIRI治療之患者中有2.6%及經安慰劑/FOLFIRI治療之患者中有1.7%報告ATE。經ZALTRAP/FOLFIRI治療之11位患者(1.8%)及經安慰劑/FOLFIRI治療之4位患者(0.7%)發生第3至4級事件。
對於經歷ATE之患者停用ZALTRAP[參見劑量與投藥(2.2)]。
5.7蛋白尿
在經ZALTRAP治療之患者中更頻繁地發生重度蛋白尿、腎病症候群、及血栓性微血管病(TMA)。於患有mCRC之患者中，相較於經安慰劑/FOLFIRI治療之41%患者，經ZALTRAP/FOLFIRI治療之62%患者報告蛋白尿。相較於經安慰劑/FOLFIRI治療之1%患者，經 ZALTRAP/FOLFIRI治療之8%患者發生第3至4級蛋白尿[參見不良反應(6.1)]。相較於經安慰劑/FOLFIRI治療之患者無發生腎病症候群，經ZALTRAP/FOLFIRI治療之2位患者(0.5%)發生腎病症候群。已完成的研究中所入選之2258位患有癌症之患者中有3位報告TMA。
藉由尿液試紙分析(urine dipstick analysis)及尿蛋白肌酸酐比值(UPCR)針對ZALTRAP療法期間之蛋白尿發展或惡化監測蛋白尿。於具有UPCR大於1之患者中取得24小時尿液收集。
在蛋白尿為2公克/24小時或更大時暫停ZALTRAP投藥，及在蛋白尿小於2公克/24小時時恢復。在復發之情況下，暫停直到蛋白尿小於2公克/24小時為止且接著永久降低ZALTRAP劑量至2 mg/kg。對於發展出腎病症候群或TMA之患者停用ZALTRAP[參見劑量與投藥(2.2)]。
5.8嗜中性球減少症與嗜中性球減少併發症
在接受ZALTRAP之患者中發生較高發生率之嗜中性球減少併發症(發熱性嗜中性球減少症及嗜中性球減少感染)。於患有mCRC之患者中，相較於經安慰劑/FOLFIRI治療之30%患者，經ZALTRAP/FOLFIRI治療之患者中有37%發生第3至4級嗜中性球減少症[參見不良反應(6.1)]。相較於經安慰劑/FOLFIRI治療之2%患者，經ZALTRAP/FOLFIRI治療之患者中有4%發生第3至4級發熱性嗜中性球減少症。經ZALTRAP/FOLFIRI治療之患者中有1.5%及經安慰劑/FOLFIRI治療之患者中有1.2%發生第3至4級嗜中性球減少感染/敗血症。
以在基線下與在啟動各個ZALTRAP週期前之不同計數監測CBC。延遲ZALTRAP/FOLFIRI直到嗜中性白血球計數為1.5×109/L或以上。
5.9腹瀉與脫水
經ZALTRAP/FOLFIRI治療之患者中重度腹瀉之發生率增加。於患有mCRC之患者中，相較於經安慰劑/FOLFIRI治療之8%患者，經ZALTRAP/FOLFIRI治療之患者中有19%報告第3至4級腹瀉。相較於經安慰劑/FOLFIRI治療之1%患者，經ZALTRAP/FOLFIRI治療之患者中有4%報告第3至4級脫水[參見不良反應(6.1)]。65歲或更年長患者相較於65歲以下患者其腹瀉發生率增加[參見老年用法(8.5)]。密切監測老年患者之腹瀉。
5.10可逆性後部腦白質病變症候群(RPLS)
經ZALTRAP單一療法或合併化學療法之3795位患者中有0.5%報告RPLS(亦稱為可逆性後部腦病變症候群)。
以MRI證實RPLS之診斷及對於發展出RPLS之患者停用ZALTRAP。症狀通常會在數天內消除或改善，然而一些患者已經歷進行性神經系統後遺症或死亡[參見劑量與投藥(2.2)]。
6不良反應
於標籤其他位置說明以下重度不良反應：
˙出血[參見加框警語，警告與注意事項(5.1)]
˙胃腸穿孔[參見加框警語，警告與注意事項(5.2)]
˙傷口癒合不良[參見加框警語，警告與注意事項(5.3)]
˙瘻管形成[參見警告與注意事項(5.4)]
˙高血壓[參見警告與注意事項(5.5)]
˙動脈血栓栓塞事件[參見警告與注意事項(5.6)]
˙蛋白尿[參見警告與注意事項(5.7)]
˙嗜中性球減少症及嗜中性球減少併發症[參見警告與注意事項(5.8)]
˙腹瀉與脫水[參見警告與注意事項(5.9)]
˙可逆性後部腦白質病變症候群(RPLS)[參見警告與注意事項 (5.10)]
6.1臨床試驗經驗
因為臨床試驗係於不同設計下及在不同患者群體中進行，故一臨床試驗中所報告之不良反應率可能不易與另一臨床試驗中所報告之該等反應率作比較，及可能無法反映實際於臨床實踐中所觀察到的反應率。
於1216位先前接受過治療的患有轉移性結腸直腸癌之患者中評估與FOLFIRI併用之ZALTRAP之安全性(研究1)，該等患者在隨機(1：1)、雙盲、安慰劑對照3期研究中每兩週(一個週期)經ZALTRAP 4 mg/kg靜脈內(N=611)或安慰劑(N=605)治療。患者接受9個中位數週期之ZALTRAP/FOLFIRI或8個中位數週期之安慰劑/FOLFIRI。
ZALTRAP/FOLFIRI組中以較高發生率(2%或更大之組間差異)報告之最常見不良反應(所有等級，發生率20%)按照頻率遞減順序為白血球減少症、腹瀉、嗜中性球減少症、蛋白尿、AST增加、口炎、疲勞、血小板減少症、ALT增加、高血壓、體重減輕、食慾減退、鼻出血、腹部疼痛、發音困難、血清肌酸酐增加、及頭痛(參見表1)。
ZALTRAP/FOLFIRI組中以較高發生率(2%或更大之組間差異)報告之最常見第3至4級不良反應(5%)按照頻率遞減順序為嗜中性球減少症、腹瀉、高血壓、白血球減少症、口炎、疲勞、蛋白尿、及無力(參見表1)。
導致經ZALTRAP/FOLFIRI療法治療之患者中1%永久中止治療之最常見不良反應為無力/疲勞、感染、腹瀉、脫水、高血壓、口炎、靜脈血栓栓塞事件、嗜中性球減少症、及蛋白尿。
相較於5%患者中之安慰劑劑量改變，17%患者中之ZALTRAP劑量經降低及/或省略。相較於經安慰劑/FOLFIRI治療之43%患者，經ZALTRAP/FOLFIRI治療之患者中有60%發生>7天之週期延遲。
於接受與FOLFIRI併用之ZALTRAP之患者中發生率5%(所有等級)及以比安慰劑/FOLFIRI高2%的頻率發生在經ZALTRAP/FOLFIRI治療之患者中之研究1中，研究治療期間之最常見不良反應及實驗室異常顯示於表19中。
相較於接受安慰劑/FOLFIRI之患者(33%，所有等級；7%，第3至4級)，在接受ZALTRAP/FOLFIRI之患者中以更高頻率發生感染(46%，所有等級；12%，第3至4級)，包括尿道感染、鼻咽炎、上呼吸道感染、肺炎、導管部位感染、及牙齒感染。
於患有mCRC之患者中，利用ZALTRAP/FOLFIRI(0.3%)及安慰劑/FOLFIRI(0.5%)已報告重度過敏反應。
於患有mCRC之患者中，經ZALTRAP/FOLFIRI治療之患者中有9%及經安慰劑/FOLFIRI治療之患者中有7%發生主要由深層靜脈栓塞及肺栓塞組成之靜脈血栓栓塞事件(VTE)。經ZALTRAP/FOLFIRI治療之患者中有8%及經安慰劑/FOLFIRI治療之患者中有6%發生第3至4級VTE。經ZALTRAP/FOLFIRI治療之患者中有5%及經安慰劑/FOLFIRI治療之患者中有3.4%發生肺栓塞。
6.2免疫原性
如同所有治療蛋白，有免疫原性潛力。於15個研究之患有各種不同癌症之患者中，1.4%(41/2862)患者經測試為基線下抗產品抗體 (APA)陽性。APA發展之發生率在靜脈內接受ziv-阿柏西普之患者中為3.1%(53/1687)及在接收安慰劑之患者中為1.7%(19/1134)。在經測試為APA陽性及具有足夠用於進一步測試之樣本之患者當中，48位經ziv-阿柏西普治療之患者中有17位及40位接受安慰劑之患者中有2位偵測到中和抗體。
具有陽性中和抗體之患者相較於整個群體其平均無ziv-阿柏西普波谷濃度更低。中和抗體對療效及安全性之影響不可基於有限可用數據進行評估。
免疫原性數據高度取決於試驗之敏感度及特異度。
另外，試驗中所觀測到的抗體陽性發生率可能會受若干因子影響，包括樣本處理、樣本收集時序、合併用藥、及潛伏性疾病。基於該等原因，ZALTRAP之抗體發生率與其他產品之抗體發生率間之比較可能具誤導性。
7藥物相互作用
尚未針對ZALTRAP進行專門的藥物-藥物相互作用研究。基於跨試驗比較(cross-study comparisons)及群體藥物動力學分析未發現ziv-阿柏西普與伊立替康/SN-38或5-FU間之臨床上重要的藥物動力學藥物-藥物相互作用。
8特殊群體用法
8.1孕婦
懷孕用藥級數C
風險概述
尚未在懷孕婦女中進行ZALTRAP之充分且具良好對照的臨床試驗。
在低於建議劑量之人暴露量之暴露量水準之ZALTRAP對兔具胚胎毒性及致畸作用，且體表、內臟、及胎兒骨骼畸形之發生率增加。 只有在潛在效益證實對胎兒之潛在風險合理的情況下才可在懷孕期間使用ZALTRAP。
動物數據
Ziv-阿柏西普在器官形成期間依所測試的所有靜脈內劑量3mg/kg每3天投與孕兔時會產生胚胎-胎兒毒性。不良胚胎-胎兒效應包括植入後流產及體表畸形(包括全身水腫、臍疝氣、膈疝氣及裂腹、裂腭、缺指(趾)、及閉鎖)、內臟畸形(心臟、大血管、及動脈)、及胎兒骨骼畸形(包括融合椎骨、胸骨節、及肋骨；額外的弓與肋、及骨化不全)之發生率增加。對兔投與3 mg/kg劑量會導致全身暴露量(AUC)為建議劑量下患者AUC之約30%。胎兒發育異常之發生率及嚴重度隨劑量增加而增加。
8.3哺乳母親
尚不知曉ZALTRAP是否會含於人乳中排出。因為許多藥物會含於人乳中排出及因為繈褓中之嬰兒可能對ZALTRAP具重度不良反應，故應考慮藥物對母親的重要性來決定是中止哺乳還是停藥。
8.4兒童用法
尚未確定對兒童患者之安全性及有效性。
8.5老年用法
在611位患有mCRC之患者、經ZALTRAP/FOLFIRI治療之患者中，205位(34%)為65歲或以上，及33位(5%)為75歲或以上。老年患者(65歲)相較於較年輕患者經歷更高發生率(5%)之腹瀉、眩暈、無力、體重減輕、及脫水。更密切地監測老年患者之腹瀉與脫水[參見警告與注意事項(5.9)]。
接受ZALTRAP/FOLFIRI之<65歲及65歲患者中，ZALTRAP對總存活期之效應相似。
對於65歲或以上之患者，不建議ZALTRAP之劑量調整。
8.6肝臟受損
尚未進行專門的臨床研究來評估肝臟受損對ziv-阿柏西普之藥物動力學之效應。
基於利用來自1507位患者之數據之群體PK分析，具有輕度及中度肝臟受損之患者中之ziv-阿柏西普暴露量與具有正常肝臟功能之患者中者相似[參見臨床藥理學(12.3)]。對於具有重度肝臟受損之患者，無可用數據。
8.7腎臟受損
尚未進行專門的臨床研究來評估腎臟受損對ziv-阿柏西普之藥物動力學之效應。
基於利用來自1507位患者之數據之群體PK分析，具有輕度、中度、及重度腎臟受損之患者中之ziv-阿柏西普暴露量與具有正常腎臟功能之患者中者相似[參見臨床藥理學(12.3)]。
8.8女性及男性生育潛能
如針對猴之發現顯示，男性及女性生育功能及生育力可能會在ZALTRAP治療期間受損[參見非臨床毒理學(13.1)]。該等動物發現於停止治療後的18週內具可逆性。具生育潛力之女性及男性應在自最後一次給藥治療後之至少3個月期間使用高度有效避孕。
10藥物過量
尚未報告過度給與ZALTRAP之病例。沒有關於以超過7 mg/kg/2週或9 mg/kg/3週之劑量給與ZALTRAP之安全性資訊。
11說明
Ziv-阿柏西普為由自人VEGF受體1及2之細胞外結構域融合至人IgG1之Fc部分之血管內皮生長因子(VEGF)結合部分所組成之重組型融合蛋白。Ziv-阿柏西普係藉由重組型DNA技術在中國倉鼠卵巢(CHO)K-1哺乳動物表現系統中製得。
Ziv-阿柏西普為具有97千道耳頓(kDa)之蛋白質分子量之二聚醣蛋白及包含構成總分子質量之額外15%之醣基化，從而導致總分子量為115 kDa。
ZALTRAP為用於經靜脈內點滴輸注投與之無菌、透明、無色至淺黃色、無熱原、無防腐劑溶液。ZALTRAP係呈100 mg/4 ml及200 mg/8 ml以注射用水(USP，pH 6.2)在聚山梨醇酯20(0.1%)、氯化鈉(100 mM)、檸檬酸鈉(5 mM)、磷酸鈉(5 mM)、及蔗糖(20%)中調配成25 mg/mL ziv-阿柏西普之單次使用瓶供應。
12臨床藥理學
12.1作用機轉
Ziv-阿柏西普係充作與人VEGF-A(VEGF-A165之平衡解離常數KD為0.5 pM及VEGF-A121之平衡解離常數KD為0.36 pM)、人VEGF-B(KD為1.92 pM)、及人PlGF(PlGF-2之KD為39 pM)結合之可溶性受體。藉由與該等內源性配體結合，ziv-阿柏西普可抑制其同源受體之結合及活化。這種抑制作用可導致新血管生成及血管通透性之降低。於動物體內，ziv-阿柏西普經顯示可抑制內皮細胞增生，藉此抑制新血管之生長。Ziv-阿柏西普可抑制小鼠中異種移植的結腸腫瘤之生長。
12.3藥物動力學
利用特異性酶聯免疫吸附分析(ELISA)測定游離及與VEGF結合之ziv-阿柏西普之血漿濃度。游離ziv-阿柏西普濃度似乎在2至9 mg/kg之劑量範圍內展現線性藥物動力學。依4 mg/kg每兩週靜脈內投與ZALTRAP後，游離ziv-阿柏西普之消除半衰期為約6天(範圍在4至7天)。藉由第二次給藥達成游離ziv-阿柏西普之穩態濃度。於4 mg/kg/2週之投與後，游離ziv-阿柏西普之累積比值為約1.2。
特殊群體
基於群體藥物動力學分析，年齡、種族、及性別對游離ziv-阿柏西普之暴露量無臨床重要效應。體重100 kg之患者相較體重為50至100 kg之患者其全身暴露量增加29%。
肝臟受損
基於包括具有輕度(總膽紅素>1.0×-1.5×ULN及任何SGOT/AST，n=63)及中度(總膽紅素>1.5×-3×ULN及任何SGOT/AST，n=5)肝臟受損之患者之群體藥物動力學分析，總膽紅素、天冬胺酸胺基轉移酶、及丙胺酸胺基轉移酶對游離ziv-阿柏西普之清除率無影響。對於具有重度肝臟受損之患者，無可用數據(總膽紅素>3×ULN及任何SGOT/AST)。
腎臟受損
基於包括具有輕度(CLCR 50-80 mL/min，n=549)、中度(CLCR 30-50 mL/min，n=96)、及重度腎臟受損(CLCR<30 mL/min，n=5)之患者之群體藥物動力學分析，肌酸酐清除率對游離ziv-阿柏西普之清除率無臨床重要效應。
12.6心臟電生理學
於隨機、安慰劑對照的研究中對87位患有實體腫瘤之患者評估每三週靜脈內投與6 mg/kg ZALTRAP對QTc區間之效應。本研究中基於Fridericia校正方法未偵測到平均QT區間自基線之顯著改變(亦即，針對安慰劑校正，大於20毫秒)。然而，無法排除因研究設計限制所致之平均QTc區間之少量增加(亦即，小於10毫秒)。
13非臨床毒理學
13.1致癌、致突變、生育力受損
尚未進行評估ziv-阿柏西普之致癌性或致突變性之研究。Ziv-阿柏西普會損害猴子之生育功能及生育力。於性成熟猴子之6個月的重複給藥毒理學研究中，ziv-阿柏西普抑制卵槽功能及卵泡發育，此點 藉由：卵巢重量減小、黃體組織量減少、成熟卵泡數量減少、子宮內膜及子宮肌層萎縮、陰道萎縮、孕酮峰消除及月經期出血獲得證實。於公猴中注意到精子形態改變及精子活動力降低。於所測試的所有劑量(包括所測試的最低劑量3 mg/kg)下觀察到該等效應。於停止治療後的18週內觀察到可逆性。猴子每次給藥3 mg/kg之全身暴露量(AUC)為建議劑量下患者AUC之約60%。
13.2動物毒理及/或藥理學
每週/每兩週靜脈內投與ziv-阿柏西普給成長年輕成年(性成熟)馬來猴長達6個月，導致骨骼(針對於生長板及中軸及附肢骨骼之效應)、鼻腔(隔膜及/或鼻甲骨之萎縮/損失)、腎臟(腎絲球病變與發炎)、卵巢(成熟卵泡、顆粒細胞、及/或濾泡膜細胞之數量減少)、及腎上腺(減少之液胞形成與發炎)之改變。大多數與ziv-阿柏西普相關之發現因所測試的最低劑量(每次給藥3 mg/kg)與人建議劑量下AUC之60%之關聯性而受到注意。
於另一性未成熟馬來猴(經靜脈內治療3個月)研究中，觀察到類似效應。於給藥後恢復期之後，骨骼及鼻腔效應係不可逆。
ziv-阿柏西普之重複投藥導致兔子傷口癒合之延遲。於全厚度皮膚切除及切口創傷模型中，ziv-阿柏西普投藥降低纖維反應、新血管生成、表皮增生/再形成上皮、及拉伸強度。
14臨床研究
研究1為針對先前接受或未接受過貝伐單抗治療之患有轉移性結腸直腸癌(mCRC)在接受基於奧沙利鉑之組合化療的6個月期間或之內具抗性或已惡化之患者之隨機、雙盲、安慰劑對照的研究。將總計1226位患者隨機分組(1：1)，接受ZALTRAP(N=612；4 mg/kg於第1天靜脈內點滴輸注1小時)或安慰劑(N=614)，與5-氟尿嘧啶加上伊立替康併用[FOLFIRI：伊立替康180 mg/m2經90分鐘IV點滴輸注投與及甲 醯四氫葉酸(dl外消旋)400 mg/m2於第1天在同一時間使用Y形管線經2小時靜脈內點滴輸注投與，接著5-FU 400 mg/m2靜脈內快速注射，接著5-FU 2400 mg/m2經46小時連續靜脈內點滴輸注投與]。每2週重複兩個組之治療週期。治療患者直到疾病惡化或不可接受的毒性為止。主要療效終點為總存活期。治療分配係依ECOG身體功能狀態(0相對1相對2)及根據先前接受過貝伐單抗治療(是或否)分層。
治療組件間之個人背景特徵相似。在1226位隨機分組的患者中，年齡中位數為61歲，59%為男性，87%為白種人，7%為亞洲人，3.5%為黑種人，及98%具有0或1之基線ECOG身體功能狀態(PS)。在1226位隨機分組的患者當中，在轉移性/晚期配置中經安慰劑/FOLFIRI及ZALTRAP/FOLFIRI治療之患者中分別有89%及90%先前接受過基於奧沙利鉑之組合化療。總計346位患者(28%)接受與先前基於奧沙利鉑之治療併用之貝伐單抗。
ZALTRAP/FOLFIRI療法相對安慰劑/FOLFIRI療法之總體療效結果概述於圖7及表20中。
隨機分組下基於分層因子進行所計劃的子群總存活期分析，先前接受過貝伐單抗治療之患者中獲得0.86之HR(95% CI：0.68至1.1)及先前未接受過貝伐單抗暴露之患者中獲得0.79之HR(95% CI：0.67至0.93)。
16包裝/貯藏
16.1包裝
ZALTRAP係以裝納25 mg/mL濃度之ziv-阿柏西普之5 mL及10 mL藥瓶供應。
NDC 0024-5840-01：裝納一(1)個100 mg/4mL(25 mg/mL)之單次使用瓶之紙盒
NDC 0024-5840-03：裝納三(3)個100 mg/4 mL(25 mg/mL)之單次使用瓶之紙盒
NDC 0024-5841-01：裝納一(1)個200 mg/8 mL(25 mg/mL)之單次使用瓶之紙盒
16.2貯藏
在冰箱中於2至8℃(36至46℉)下貯藏ZALTRAP瓶。將該等藥瓶保 存在原外部紙盒中以保護其免受光影響。
17患者諮詢訊息
告知患者以下事項：
˙ZALTRAP可能引起重度出血。建議患者在有出血或出血症狀(包括頭暈)情況下聯繫其健康照護提供者。
˙ZALTRAP會增加傷口癒合不良之風險。指導患者在未事先與其健康照護提供者商討下不要接受外科手術或手術(包括拔牙)。
˙ZALTRAP可能引起或加劇原有的高血壓。建議患者接受例行血壓監測及在血壓升高或高血壓症狀發生(包括重度頭痛、頭暈、或神經症狀)情況下聯繫其健康照護提供者。
˙向健康照護提供者通告重度腹瀉、嘔吐、或重度腹部疼痛。
˙向其健康照護提供者通告發熱或其他感染症狀。
˙動脈血栓栓塞事件風險增加。
˙在懷孕或哺乳期間使用ZALTRAP對胎兒或初生兒具潛在風險及在ZALTRAP療法之最後一次給藥後至少3個月期間及至少3個月男性及女性均需要使用高度有效避孕。
提醒患者在其或其配偶以ZALTRAP治療期間發生懷孕之情況下立刻聯繫其健康照護提供者。
<110> 法商賽諾菲公司
<120> 包含阿柏西普、亞葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康(FOLFIRI)之組合物
<130> FR2011-027 PCT
<160> 1
<170> PatentIn3.3版
<210> 1
<211> 431
<212> PRT
<213> 人工
<220>
<223> 阿柏西普
<400> 1

Claims (35)

  1. 一種製品，其包括：a)包裝材料b)SEQ ID NO：1之多肽、或其生物類似物，及c)裝納在該包裝中之標籤或包裝插頁，該標籤包含告知預期使用者以下事項之印刷說明：該多肽或其生物類似物不應投與重度出血之患者，及/或對於經歷胃腸穿孔之患者應中斷該療法，及/或對於傷口癒合不良之患者應中斷該療法。
  2. 如請求項1之製品，其中裝納在該包裝材料中之該標籤或包裝插頁進一步指明該多肽或其生物類似物、與亞葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康(irinotecan)之組合係針對患有結腸直腸癌(CRC)或結腸直腸癌(CRC)症狀之患者。
  3. 如請求項1之製品，其中裝納在該包裝材料中之該標籤或包裝插頁進一步指明該多肽或其生物類似物、與亞葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康之組合係針對患有轉移性結腸直腸癌(mCRC)之患者。
  4. 如請求項1之製品，其中裝納在該包裝材料中之該標籤或包裝插頁進一步指明該多肽或其生物類似物、與亞葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康之組合係針對患有轉移性結腸直腸癌(mCRC)在接受包含奧沙利鉑(oxaliplatin)之療法後具抗性或惡化之患者。
  5. 如請求項1之製品，其中該製品包含裝納在個別容器中用於組合使用以治療患者CRC之醫藥組合物，其包含(1)含有該多肽、或其生物類似物之醫藥組合物，(2)含有亞葉酸之醫藥組合物，(3) 含有5-氟尿嘧啶(5-FU)之醫藥組合物及(4)含有伊立替康之醫藥組合物。
  6. 如請求項1之製品，其中裝納在該包裝材料中之該標籤或包裝插頁進一步指明每2週歷經1小時之靜脈內點滴輸注投與4 mg/kg之該多肽或其生物類似物。
  7. 如請求項1之製品，其中裝納在該包裝材料中之該標籤或包裝插頁進一步指明該多肽或其生物類似物不應以靜脈內(IV)推注或快速注射(bolus)方式投與。
  8. 如請求項1之製品，其包括裝納100 mg/4 mL之該多肽或其生物類似物之單次使用瓶。
  9. 如請求項1之製品，其包括裝納200 mg/8 mL之該多肽或其生物類似物之單次使用瓶。
  10. 一種宣導使用SEQ ID NO：1之多肽或其生物類似物之方法，該方法包括向接受者傳達至少一項選自由以下組成之群之訊息之步驟：a.該多肽或其生物類似物不應投與重度出血之患者，及/或b.對於經歷胃腸穿孔之患者應停用該多肽或其生物類似物，及/或c.對於傷口癒合不良之患者應停用該多肽或其生物類似物。
  11. 一種對有需要之患者治療癌症或癌症症狀之方法，該方法包括對該患者投與治療有效量之SEQ ID NO：1之多肽或其生物類似物，其中：a.該多肽或其生物類似物不應投與重度出血之患者，及/或b.對於經歷胃腸穿孔之患者應停用該多肽或其生物類似物，及/或c.對於傷口癒合不良之患者應停用該多肽或其生物類似物。
  12. 一種對有需要之患者治療結腸直腸癌(CRC)或結腸直腸癌(CRC)症狀之方法，該方法包括對該患者投與治療有效量之SEQ ID NO：1之多肽或其生物類似物、亞葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康，其中：a.該多肽或其生物類似物不應投與重度出血之患者，及/或b.對於經歷胃腸穿孔之患者應停用該多肽或其生物類似物，及/或c.對於傷口癒合不良之患者應停用該多肽或其生物類似物。
  13. 如請求項12之方法，其中該患者已針對CRC或CRC症狀進行過治療。
  14. 如請求項12及13中任一項之方法，其中該患者先前已接受過化學療法、放射療法或手術治療。
  15. 如請求項12至14中任一項之方法，其中該患者先前已接受過基於奧沙利鉑或貝伐單抗(bevacizumab)之療法治療。
  16. 如請求項12及15中任一項之方法，其中該患者的化學療法、放射療法或手術失敗。
  17. 如請求項12至16中任一項之方法，其中該CRC為轉移性CRC。
  18. 如請求項12至17中任一項之方法，其中該方法係針對患有轉移性結腸直腸癌(mCRC)在接受包含奧沙利鉑之療法後具抗性或惡化之患者。
  19. 如請求項12至18中任一項之方法，其中亞葉酸係以包括介於約200 mg/m2至約600 mg/m2之間之劑量、5-氟尿嘧啶(5-FU)係以包括介於約2000 mg/m2至約4000 mg/m2之間之劑量、伊立替康係以包括介於約100 mg/m2至約300 mg/m2之間之劑量及SEQ ID NO：1之該多肽或其生物類似物係以包括介於約1 mg/kg至約10 mg/kg之間之劑量投與患者。
  20. 如請求項12至19中任一項之方法，其中亞葉酸係以約400 mg/m2之劑量、5-氟尿嘧啶(5-FU)係以約2800 mg/m2之劑量、伊立替康係以約180 mg/m2之劑量及SEQ ID NO：1之該多肽或其生物類似物係以約4 mg/kg之劑量投與患者。
  21. 如請求項12至20中任一項之方法，其中亞葉酸係以約400 mg/m2之劑量經靜脈內投與，5-氟尿嘧啶(5-FU)係以約2800 mg/m2之劑量經靜脈內投與，伊立替康係以約180 mg/m2之劑量經靜脈內投與及SEQ ID NO：1之該多肽或其生物類似物係以約4 mg/kg之劑量經靜脈內投與，及其中該組合係每兩週進行投與。
  22. 如請求項12至21中任一項之方法，其中該亞葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)、伊立替康及SEQ ID NO：1之該多肽或其生物類似物係每兩週經靜脈內投與，歷時9至18週之期間。
  23. 如請求項12至22中任一項之方法，其中該亞葉酸係在該多肽或生物類似物投與後立即經靜脈內投與。
  24. 如請求項12至23中任一項之方法，其中該亞葉酸係在該多肽或生物類似物投與後立即經約2小時期間經靜脈內投與。
  25. 如請求項12至24中任一項之方法，其中該伊立替康係在投與該多肽或生物類似物後立即經靜脈內投與。
  26. 如請求項12至25中任一項之方法，其中該伊立替康係在投與該多肽或生物類似物後立即經約90分鐘時間經靜脈內投與。
  27. 如請求項12至26中任一項之方法，其中該5-氟尿嘧啶(5-FU)係在投與該多肽或生物類似物後立即投與。
  28. 如請求項12至27中任一項之方法，其中第一劑量之5-氟尿嘧啶(5-FU)係在該多肽或生物類似物投與後立即經靜脈內投與及第二劑量之5-FU係在該第一劑量之後以連續點滴輸注方式經靜脈內投與。
  29. 如請求項12至28中任一項之方法，其中在投與該多肽或生物類似物後，以2至4分鐘時間經靜脈內投與約400 mg/m2之5-氟尿嘧啶(5-FU)，及其中在投與該400 mg/m2之後，以接近46小時之時間，以連續點滴輸注方式經靜脈內投與2400 mg/m2之5-FU。
  30. 如請求項12至29中任一項之方法，其中該患者罹患肝轉移。
  31. 一種SEQ ID NO：1之多肽或其生物類似物，其係用於治療患有癌症或癌症症狀之患者，其中：a.該多肽或其生物類似物不應投與重度出血之患者，及/或b.對於經歷胃腸穿孔之患者應停用該多肽或其生物類似物，及/或c.對於傷口癒合不良之患者應停用該多肽或其生物類似物。
  32. 如請求項31之SEQ ID NO：1之多肽或其生物類似物，其中該癌症及癌症症狀分別為結腸直腸癌(CRC)及結腸直腸癌(CRC)症狀。
  33. 一種組合物，其包含與亞葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)及伊立替康組合之治療有效量之SEQ ID NO：1之多肽或其生物類似物，且包含醫藥可接受載劑，其係用於治療患有結腸直腸癌(CRC)或結腸直腸癌(CRC)症狀之患者，其中：a.該多肽或其生物類似物不應投與重度出血之患者，及/或b.對於經歷胃腸穿孔之患者應停用該多肽或其生物類似物，及/或c.對於傷口癒合不良之患者應停用該多肽或其生物類似物。
  34. 如請求項1至9中任一項之製品，其中該組合物包含阿柏西普(aflibercept)或ziv-阿柏西普。
  35. 如請求項34之製品，其中該標籤或包裝插頁包括含有以下資訊之印刷說明： 。
TW102127862A 2012-08-02 2013-08-02 包含阿柏西普（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）或ｚｉｖ－阿柏西普之製品 TW201408316A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261678983P 2012-08-02 2012-08-02
US201261679490P 2012-08-03 2012-08-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201408316A true TW201408316A (zh) 2014-03-01

Family

ID=48917540

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102127862A TW201408316A (zh) 2012-08-02 2013-08-02 包含阿柏西普（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）或ｚｉｖ－阿柏西普之製品

Country Status (17)

Country Link
US (2) US20150216795A1 (zh)
EP (1) EP2879694A1 (zh)
JP (1) JP2015526430A (zh)
KR (1) KR20150038297A (zh)
CN (1) CN104853763A (zh)
AR (1) AR091967A1 (zh)
AU (1) AU2013298521A1 (zh)
CA (1) CA2888281A1 (zh)
EA (1) EA201590305A1 (zh)
HK (1) HK1206628A1 (zh)
IL (1) IL236931A0 (zh)
MX (1) MX2015001550A (zh)
SG (1) SG11201500480TA (zh)
TW (1) TW201408316A (zh)
UY (1) UY34962A (zh)
WO (1) WO2014020160A1 (zh)
ZA (1) ZA201500485B (zh)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3283B1 (ar) 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
AR095196A1 (es) 2013-03-15 2015-09-30 Regeneron Pharma Medio de cultivo celular libre de suero
US9840553B2 (en) 2014-06-28 2017-12-12 Kodiak Sciences Inc. Dual PDGF/VEGF antagonists
DK3170005T3 (da) * 2014-07-18 2019-07-08 Sanofi Sa Fremgangsmåde til forudsigelse af resultatet af en behandling med aflibercept hos en patient, der mistænkes for at lide af cancer
CN107922095A (zh) 2015-06-17 2018-04-17 诺维信公司 容器
TW202330904A (zh) 2015-08-04 2023-08-01 美商再生元醫藥公司 補充牛磺酸之細胞培養基及用法
KR101936049B1 (ko) 2015-10-15 2019-01-08 (주)알테오젠 IgG Fc 도메인을 가지는 융합 단백질의 생산방법
SG11201805420SA (en) 2015-12-30 2018-07-30 Kodiak Sciences Inc Antibodies and conjugates thereof
ES2908848T3 (es) * 2016-01-25 2022-05-04 Sanofi Sa Método de predicción del resultado de un tratamiento con aflibercept de un paciente que se sospecha que padece un cáncer midiendo el nivel de un biomarcador de plasma
KR20210084695A (ko) * 2017-07-06 2021-07-07 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 당단백질을 만들기 위한 세포 배양 과정
CN109929027B (zh) * 2017-12-15 2020-10-09 山东博安生物技术有限公司 采用线性洗脱步骤的重组融合蛋白纯化方法
CN109929038B (zh) * 2017-12-15 2020-10-09 山东博安生物技术有限公司 Vegf捕获剂融合蛋白的纯化方法
CN113164544A (zh) * 2018-10-12 2021-07-23 三钰生物科技股份有限公司 双功能性融合蛋白及其用途
EP3917951A1 (en) * 2019-01-30 2021-12-08 Amgen, Inc Aflibercept attributes and methods of characterizing and modifying thereof
CN114786731A (zh) 2019-10-10 2022-07-22 科达制药股份有限公司 治疗眼部病症的方法
WO2021112925A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-vegf protein compositions and methods for producing the same

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2995971A1 (en) * 2005-03-25 2006-10-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Vegf antagonist formulations
JO3283B1 (ar) * 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)

Also Published As

Publication number Publication date
US20180078496A1 (en) 2018-03-22
MX2015001550A (es) 2015-05-11
CN104853763A (zh) 2015-08-19
KR20150038297A (ko) 2015-04-08
HK1206628A1 (zh) 2016-01-15
JP2015526430A (ja) 2015-09-10
IL236931A0 (en) 2015-03-31
WO2014020160A1 (en) 2014-02-06
US20150216795A1 (en) 2015-08-06
AU2013298521A1 (en) 2015-02-26
EP2879694A1 (en) 2015-06-10
UY34962A (es) 2014-02-28
SG11201500480TA (en) 2015-02-27
AR091967A1 (es) 2015-03-11
EA201590305A1 (ru) 2015-06-30
ZA201500485B (en) 2017-07-26
CA2888281A1 (en) 2014-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201408316A (zh) 包含阿柏西普（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）或ｚｉｖ－阿柏西普之製品
US10695350B2 (en) Methods of treating and preventing graft versus host disease
US20110052580A1 (en) Use of picoplatin and bevacizumab to treat colorectal cancer
JP7388635B2 (ja) 免疫チェックポイント阻害薬の有効性判定バイオマーカー
JP2014515390A (ja) Ｐｉ３ｋ阻害剤化合物を用いた中皮腫の治療法
Federico et al. Phase I expansion cohort to evaluate the combination of bevacizumab, sorafenib and low-dose cyclophosphamide in children and young adults with refractory or recurrent solid tumours
WO2021143799A1 (zh) 抗pd-1抗体和呋喹替尼联合在制备治疗癌症的药物中的用途
JP2024501491A (ja) 塩酸ミトキサントロンリポソ－ムの使用
WO2010132596A1 (en) Use of picoplatin to treat colorectal cancer
CN112915202A (zh) 喹啉衍生物与pd-1单抗的药物组合
JP2015503568A (ja) トラスツズマブに不応性の乳癌の治療方法
WO2014089570A1 (en) Combinations of a pi3k/akt inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and use thereof in the treatment of a hyperproliferative disorder
JP7504106B2 (ja) がんの処置のための組合せ物
CN115779095A (zh) 治疗结直肠癌的喹啉衍生物与pd-1单抗的药物组合
González et al. Cardiotoxicity
TW202315615A (zh) Pi3k抑制劑與btk抑制劑在製備治療淋巴瘤的藥物中的用途
Delstrigo NEW DRUG APPROVALS
CN114432438A (zh) 喹啉衍生物与pd-1单抗的药物组合
CN114470191A (zh) 喹啉衍生物与pd-1单抗的药物组合
CN118159538A (zh) 含met受体酪氨酸激酶抑制剂的药物组合及应用
US20120156199A1 (en) Use of picoplatin to treat colorectal cancer
None Product Fact Sheet for OPDIVO®(nivolumab)