ES2908848T3 - Método de predicción del resultado de un tratamiento con aflibercept de un paciente que se sospecha que padece un cáncer midiendo el nivel de un biomarcador de plasma - Google Patents

Método de predicción del resultado de un tratamiento con aflibercept de un paciente que se sospecha que padece un cáncer midiendo el nivel de un biomarcador de plasma Download PDF

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Abstract

Uso de factor de crecimiento placentario (PIGF) para predecir el resultado del tratamiento con aflibercept, de un paciente que se sospecha que padece un cáncer de colon, un cáncer colorrectal o un cáncer rectal.

Description

DESCRIPCIÓ N
M é to do de p re d icc ió n de l re su lta d o de un tra ta m ie n to con a flib e rce p t de un p a c ie n te q ue se so sp e c h a q u e p a d e ce un c á n c e r m id ie n d o e l n ive l de un b io m a rc a d o r de p la sm a
La p re se n te inve nc ión se re fie re al u so de P IG F co m o b io m a rc a d o r p a ra p re d e c ir el re su lta d o de l tra ta m ie n to con a flib e rce p t, o z iv -a flib e rce p t, de un p a c ie n te q u e se so sp e ch a q u e p a d e ce un c á n c e r de co lo n , un c á n c e r co lo rre c ta l o un c á n c e r recta l.
A flib e rce p t, o z iv -a flib e rce p t, ta m b ié n d e n o m in a d o V E G F R 1 R 2 -F c .D E L T A .C 1 F lt1 D 2.F lk1 D 3.F c .D E L T A .C 1 o A V E 0005 , es u na p ro te ín a h o m o d ím e ra , co m p re n d ie n d o c a d a d ím e ro d o s m o n ó m e ro s idé n tico s , ca d a u no de los cu a le s es u n a p ro te ín a de fus ió n q ue co m p re n d e la s e c u e n c ia señ a l de V E G F R 1 fu s io n a d a con el d o m in io de Ig D2 d e l re c e p to r de V E G F R 1, é l m ism o fu s io n a d o con el d o m in io de Ig D3 d e l re ce p to r de V E G F R 2 , a su ve z fu s io n a d o con e l d o m in io Fc de Ig G 1.
La ca d e n a de la p ro te ín a e s tá g lu co s ila d a , con N -a ce til-g lu co sa m in a , fu co sa , g a la c to sa , m a n o sa y á c id o s s iá licos q ue co n tr ib u ye n a las e s tru c tu ra s de h id ra to de ca rb o n o . Los o lig o sa cá rid o s u n id os en N co n s is te n p rin c ip a lm e n te en e s tru c tu ra s b ia n te n a ria s con ce ro , u no o d os á c id os s iá lico s te rm in a le s . El m o n ó m e ro tie n e la se c u e n c ia de a m in o á c id o s S E Q ID N° 1.
La A g e n c ia E s ta d o u n id e n se d e l M e d ica m e n to (F D A ) ya a u to rizó a flib e rce p t con e l n o m b re c o m e rc ia l E Y L E A ® p a ra el tra ta m ie n to de p a c ie n te s con d e g e n e ra c ió n m a cu la r sen il (D M S ) n e o va s cu la r (h úm ed a). En p a rticu la r, E Y L E A ® es el n o m b re c o m e rc ia l p a ra a flib e rce p t co m o se g e n e ró , p ro ce só y fo rm u ló p a ra inye cc ió n in trav ítrea .
En el m o m en to de l re g is tro de a flib e rce p t (Z A L T R A P ® ) p a ra la ind ica c ió n d e l cá n ce r, y en v is ta de l uso a u to riza d o p o r a flib e rce p t en el tra ta m ie n to de DM S, la FD A so lic itó q ue se le d ie ra un n o m b re d ife re n te (z iv -a flib e rce p t) p a ra el uso d e l c o m p u e s to en e l tra ta m ie n to d e l cán ce r. A s í, z iv -a flib e rc e p t es e l n om b re a d o p ta d o en E s ta d os U n id os (U S A N ) a ce p ta d o p o r la FD A p a ra d e s ig n a r u n a co m p o s ic ió n fa rm a c é u tic a q u e co m p re n d e a flib e rce p t co m o se g e n e ró , p ro ce só y fo rm u ló p a ra inye cc ió n p o r in fu s ió n in tra ve n o sa . Z iv -a flib e rc e p t ha s ido a u to riza d o p o r la FD A p a ra su v e n ta con e l n om b re co m e rc ia l Z A L T R A P ® p a ra e l tra ta m ie n to de c á n c e r co lo rre c ta l m e ta s tá s ico (C C R m ).
La A g e n c ia E u rop ea de M e d ica m e n to s (E M A ) ta m b ié n a u to r izó Z A L T R A P ® , s in e m b a rg o , no so lic itó n om b re s se p a ra d o s p a ra el co m p u e s to . A s í, en la U n ión E u rop ea el n o m b re "a flib e rce p t" se u sa in d e p e n d ie n te m e n te de la ind icac ión .
Z A L T R A P ® y E Y L E A ® se o b tie n e n p o r p ro ce so s lig e ra m e n te d ife re n te s . A m b o s co n tie n e n a flib e rce p t o z iv -a flib e rce p t, p e ro la re lac ió n de a g re g a d o s de a flib e rce p t o z iv -a flib e rc e p t es lig e ra m e n te d ife re n te en Z A L T R A P ® y E Y LE A ® .
La a u to riza c ió n de Z A L T R A P ® se basó en d a to s o b te n id o s d e l e n sa yo V E L O U R - un e n sa yo de fa se III m u lticé n trico , a le a to riza d o y c o n tro la d o p o r p la ceb o , q ue co m p a ró la e fic a c ia de a flib e rce p t fre n te a p la ce b o en c o m b in a c ió n con la p a u ta FO LF IR I p a ra p ac ie n te s con C C R m p re v ia m e n te tra ta d o con u n a p a u ta q ue co n tie n e o xa lip la tin o .
A p e s a r de la e fica c ia y la se g u rid a d de l tra ta m ie n to de l c á n c e r p o r a flib e rce p t, s igu e s ie n d o un o b je tivo id e n tif ica r m e jo r los p a c ie n te s q ue se d e b e n b e n e fic ia r m á s d e l tra ta m ie n to . De h echo , la ca p a c id a d p a ra id e n tif ic a r p ac ien tes con c á n c e r co lo rre c ta l m e ta s tá s ico (C C R m ) q ue se b e n e fic ia rá n de a flib e rce p t m e jo ra ría a d e m á s la u tilid ad c lín ica de e s te fá rm aco .
H a s ta la fe ch a , no se han id e n tifica d o b io m a rc a d o re s de sue ro o de p la sm a p re d ic tivo s va lid a d o s q u e co rre la c io n e n los re su ltad o s de l tra ta m ie n to con a flib e rce p t.
La e va lu a c ió n de l perfil de m u e s tra s de tu m o r y de p la sm a o b te n id a s de p a c ie n te s q u e p a rtic ip a n en e n sa yo s c lín ic o s y e l p o s te rio r a n á lis is de sus d a to s g e n ó m ic o s / p ro te ó m ico s y c lín ico s p o d ría p e rm itir el d e scu b rim ie n to y la p o s ib le va lid a c ió n de b io m a rca d o re s p red ic tivo s .
Se ha d e s c u b ie rto a h o ra q ue a lto s n ive les de V C A M -1, ICAM -1 y /o P IG F en e l n ive l b asa l se c o rre la c io n a ro n con tie m p o s de s u p e rv iv e n c ia m ás co rto s .
La m o lé cu la de a d h e s ió n c e lu la r vascu la r-1 (V C A M -1 ), ta m b ié n c o n o c id a co m o C D 106 , t ie n e la se cu e n c ia S E Q ID N° 1 (se cu e n c ia de re fe re n c ia de N C B I: N P _ 001069.1 ). El té rm in o "V C A M -1 " e n g lo b a sus h o m ó lo g o s e iso fo rm a s y va r ia n te s de los m ism os , a s í co m o fra g m e n to s de las se cu e n c ia s , a co n d ic ió n de q ue las p ro te ín a s de v a r ia n te (in c lu ye n d o iso fo rm a s), p ro te ín a s h o m ó lo g a s y /o fra g m e n to s sean re co n o c id o s p o r u no o m ás a n ticu e rp o s e sp e c ífico s p a ra V C A M -1.
La m o lé cu la de a dh e s ió n in te rc e lu la r 1 (IC A M -1 ), ta m b ié n c o n o c id a co m o C D 54, tie n e la s e c u e n c ia S E Q ID N° 2 (S e cu e n c ia de re fe re n c ia de N C B I: N P _ 000192.2 ). El té rm in o "IC A M -1 " e n g lo b a sus h o m ó lo g o s e iso fo rm a s y v a r ia n te s de los m ism os , a s í co m o fra g m e n to s de las se cu e n c ia s , a co n d ic ió n de q ue las p ro te ín a s de va r ia n te ( in c lu ye n d o iso fo rm a s), p ro te ín a s h o m o lo g a s y /o fra g m e n to s sean re co n o c id o s p o r u no o m ás a n ticu e rp o s e sp e c ífico s co n tra IC A M -1.
El " fa c to r de c re c im ie n to p la ce n ta rio '' o "P IG F " c o m p re n d e las 2 iso fo rm a s PIGF1 y P IG F 2 q u e tien en re sp e c tiva m e n te las s e cu e n c ia s S E Q ID N° 3 (S e cu e n c ia de re fe re n c ia de N C B I: N P _ 002623.2 ) y S E Q ID N° 4 (S e cu e n c ia de re fe re n c ia de N C B I: N P _ 001193941.1 ). El té rm in o "P IG F " e n g lo b a PIGF1 y P IG F2, sus h o m ó lo g o s e iso fo rm a s y va r ia n te s de los m ism os , a s í co m o fra g m e n to s de las se cu e n c ia s , a co n d ic ió n de q ue las p ro te ín a s de v a r ia n te (in c lu ye n d o iso fo rm a s), p ro te ín a s h o m o lo g a s y /o fra g m e n to s sean re co n o c id o s p o r u no o m ás a n ticu e rp o s e sp e c ífico s p a ra P IG F.
Se p rob ó la co rre la c ió n de ICAM -1 con e l d e se n la ce d e l p a c ie n te en e n sa yo s c lín ico s d o n d e los p a c ie n te s se tra ta ro n con b eva c izu m a b .
Se e n c o n tró la co rre la c ió n de ICAM -1 con e l d e se n la ce d e l p a c ie n te en el e n s a y o en d o n d e p a c ie n te s con c á n c e r de p u lm ó n se tra ta ro n con b e va c izu m a b , c isp la tin o y e to p ó s id o (H orn e t al., J C lin O n co l 2009 ; 27 :6006 -6011 ). Los a u to re s e n co n tra ro n q u e "los p a c ie n te s q ue te n ía n a lto s n ive les de ICAM tu v ie ro n u na te n d e n c ia no s ig n ifica tiva h ac ia SG m e jo ra d a en c o m p a ra c ió n con p a c ie n te s q u e te n ía n b a jos n ive les", m ie n tra s q u e en o tro e s tu d io (D o w la ti e t al., 2008 , C lin C a n ce r R es 14(5 ), 1407) "lo s p a c ie n te s con IC A M b asa l b a jo tu v ie ro n u n a m a yo r re sp u e s ta que a q u e llo s con ICAM a lto ".
P ero la co rre la c ió n de ICAM-1 con el d e se n la ce d e l p a c ie n te no se e n co n tró en p a c ie n te s con c á n c e r co lo rre c ta l tra ta d o s con b e va c izu m a b , c a p e c ita b in a y o xa lip la tin o (L iu e t a l.; C a n ce r M e d ic in e 2013 ; 2 (2 ): 234 -242 ).
E s to s a rtícu lo s m u e s tra n el n ive l de im p re d e c ib ilid a d e n tre d ive rso s e s tu d io s de b io m a rca d o re s con los m ism os p ro d u c to s b io ló g ico s , es d ec ir, b e va c izu m a b .
A d e m á s, b e va c izu m a b es un a n ticu e rp o a n ti-V E G F -A . A flib e rce p t no es un a n ticu e rp o , s ino u na p ro te ín a q u im é rica . C o n s is te en p o rc io n e s de d o m in io s e x tra c e lu la re s de re ce p to re s de V E G F 1 y 2 h u m a n o fu s io n a d o s con la porc ió n Fc de IgG1 h um a na . A flib e rc e p t se une no so lo a V E G F -A , s ino ta m b ié n a V E G F -B y al fa c to r de c re c im ie n to p la ce n ta r io (P IG F).
A s í, b e va c izu m a b y a flib e rce p t tie n e n e s tru c tu ra y fu n c io n e s q u e son m u y d ife re n te s y e l e xp e rto en la té c n ica no tra s la d a ría d ire c ta m e n te los re su lta d o s o b te n id o s con b e va c izu m a b a a flib e rce p t.
Se e n co n tró u n a co rre la c ió n de V C A M -1 con el d e se n la ce d e l p a c ie n te en los d o s e n sa yo s c lín ico s m e n c io n a d o s a n te r io rm e n te (L iu e t a l; C a n ce r M e d ic in e 2013 ; 2 (2 ): 234 -242 y H orn e t a l., J C lin O n co l 2009 ; 27 :6006 -6011 ). S in e m b a rg o , en e s to s d os e s tu d io s , no e x is te un g ru p o de p la ce b o q u e p e rm ita s a b e r si e l e fe c to es p re d ic tivo o p ro n ó s tico .
W e h la n d e t al. (In t J M ol Sci. m a yo de 2013 ; 14(5 ): 9338 -9364 ) es un a rtícu lo de re v is ión so b re b io m a rca d o re s p ara la te ra p ia a n tia n g io g é n ic a en e l cá n ce r, q u e c o n c lu ye q ue to d a v ía no se ha e n co n tra d o n in g ún b io m a rc a d o r e s p e c íf i­ co p a ra el c á n c e r ni g e n e ra l q ue p u e d a a yu d a r a s e le cc io n a r a los p a c ie n te s con un p ro n ó s tico p o s itivo p a ra la te ra ­ p ia a n tia n g io g é n ica .
De G roo t e t a l. (C lin C a n ce r R es. 15 de ju lio de 2011 ; 17(14 ): 4872 -4881 ) p re se n ta d a to s co n c lu y e n te s q ue ind ican q u e uno s n ive les e le va d o s de q u im io c in a s m ie lo id e s a so c ia d a s ta le s co m o M IF, IP -10, M C P 3 /C C L 7 , y C T A C K / C C L 27 p ue de n p re d e c ir u na re sp u e s ta ra d io g rá fica y q u e u n a re du cc ió n de los m o n o c ito s V E G F R 1 d e sd e el n ive l b asa l h as ta las 24 hora s se a so c ia con la re sp u e s ta , en a m b o s ca so s en p a c ie n te s con g lio b la s to m a .
C h iro n e t al. (M ol C a n ce r T her. ju n io de 2014 ; 13 (6 ):1636 -44 ) in d ica q ue a flib e rce p t fu e m á s a c tivo en un m a yo r n ú m e ro de m o d e lo s de xe n o in je rto s d e riva d o s de p a c ie n te s (P D X ) con c á n c e r co lo rre c ta l q ue b e va c izu m a b .
Z e h e tn e r e t al. (In ve s t O p h th a lm o l V is Sci. m a yo de 2015 ; 56 (5 ):3279 -86 ) p re se n ta un a u m e n to s is té m ico s ig n ific a ti­ vo de la e xp re s ió n de la c ito c in a p ro a n g io g é n ic a P IG F d e sp u é s de la a d m in is tra c ió n in tra v ítre a de a flib e rce p t y q ue p o d ría re p re s e n ta r u na re sp u e s ta c o n tra rre g u la d o ra fre n te a la te ra p ia a n tia n g io g é n ica .
L a m b re ch ts e t al. (B ritish Jo u rn a l o f C a n ce r (2015 ) 113, 1027 -1034 ) d e sc rib e q u e u nos n ive les en p la sm a e le va d o s de IL8 en e l n ive l b a sa l se a so c ia n con u n a p e o r PFS en p a c ie n te s q ue p a d e ce n c á n c e r co lo rre c ta l m e ta s tá s ico y q u e se tra ta n con a flib e rce p t, lo q ue su g ie re q u e IL8 p ue de a c tu a r co m o un b io m a rc a d o r p re d ic tivo p o te n c ia l de l d e s e n la c e de l tra ta m ie n to con a flib e rce p t. El d o c u m e n to W O 2016008975 d iv u lg a e l uso de in te rle u c in a -8 (IL -8) com o b io m a rc a d o r p a ra p re d e c ir e l d e se n la ce d e l tra ta m ie n to con a flib e rce p t o z iv -a flib e rc e p t de un p a c ie n te q ue se s o s ­ p e ch a q u e p a d e ce un cán ce r.
La inve n c ió n se re fie re al u so de P IG F co m o b io m a rc a d o r p a ra p re d e c ir e l d e se n la ce de l tra ta m ie n to con a flib e rce p t o z iv -a flib e rc e p t de un p ac ie n te q u e se s o sp e ch a q ue p a d e ce un c á n c e r de co lo n , un c á n c e r co lo rre c ta l o un c á n c e r recta l.
En un a sp e c to , la p re se n te inve nc ión p ro p o rc io n a un m é to do de d e te rm in a c ió n de si un p a c ie n te q u e se so sp e ch a q u e p a d e ce un c á n c e r de co lo n , un c á n c e r co lo rre c ta l o un c á n c e r rec ta l es un ca n d id a to a te ra p ia con a flib e rce p t, o z iv -a flib e rce p t, p a ra d ich o cá n ce r, q ue co m p re n d e la e ta p a de s o m e te r u n a m u e s tra b io ló g ica d e l p a c ie n te a al m e no s un e n sa yo p a ra m e d ir en e l n ive l b asa l e l n ive l de P IG F, en d o n d e cu a n d o el n ive l de b io m a rc a d o r en la m u e s tra b io ló g ica es b a jo con re sp e c to a un n ive l de re fe re n c ia de la e xp re s ió n de P IG F, se id e n tif ica q ue e l p ac ie n te es un ca n d id a to a te ra p ia p a ra e l cá n c e r.
En o tro a sp e c to , la p re se n te inve nc ión p ro p o rc io n a un m é to do de d e te rm in a c ió n de si un p a c ie n te q u e se so sp e ch a q u e p a d e ce un c á n c e r de co lo n , un c á n c e r co lo rre c ta l o un c á n c e r rec ta l es un ca n d id a to a te ra p ia con a flib e rce p t, o z iv -a flib e rce p t, p a ra d ich o cá n ce r, q ue co m p re n d e la e ta p a de s o m e te r u n a m u e s tra b io ló g ica d e l p a c ie n te a al m e no s un e n sa yo p a ra m e d ir en e l n ive l b asa l e l n ive l de P IG F, en d o n d e cu a n d o e l n ive l d e l b io m a rc a d o r en la m u e s tra b io ló g ica es a lto con re sp e c to a un n ive l de re fe re n c ia de e xp re s ió n de P IG F, se id e n tif ica q ue el p ac ie n te no es un ca n d id a to a te ra p ia p a ra e l cá n ce r. El u m b ra l o n ive l de re fe re n c ia de e xp re s ió n de P IG F p e rm ite d e fin ir p o b la c io n e s s e n s ib le s y no sen s ib les .
En u n a re a liza c ió n , e l n ive l de re fe re n c ia de e xp re s ió n de P IG F co m p re n d e e n tre a p ro x im a d a m e n te 12 n g /m L y a p ro x im a d a m e n te 19 ng /m L. A ún en o tra re a liza c ió n , e l n ive l de re fe re n c ia de e xp re s ió n de P IG F es a p ro x im a d a m e n te 17 ng /m L.
La inve n c ió n ta m b ié n se re fie re a un m é to d o de tra ta m ie n to de un p a c ie n te con un c á n c e r de co lo n , un c á n c e r co lo rre c ta l o un c á n c e r rec ta l con a flib e rce p t, o z iv -a flib e rce p t, q u e co m p re n d e a d m in is tra r u n a ca n tid a d te ra p é u tica m e n te e fica z de a flib e rce p t, o z iv -a flib e rce p t, al p a c ie n te , en d o n d e e l n ive l de P IG F en la m u e s tra b io ló g ic a d e l p ac ie n te es b a jo con re sp e c to a un n ive l de re fe re n c ia de e xp re s ió n de P IG F.
A ún en o tro a sp ec to , la inve n c ió n se re fie re a un m é to do de m e jo ra de la su p e rv iv e n c ia s in p ro g re s ió n (S S P ) y /o la su p e rv iv e n c ia g lo b a l (S G ) de un p a c ie n te con un c á n c e r de co lo n , un c á n c e r co lo rre c ta l o un c á n c e r rec ta l, que co m p re n d e a d m in is tra r u na ca n tid a d te ra p é u tica m e n te e fica z de a flib e rce p t, o z iv -a flib e rce p t, al p ac ien te , en d on de el n ive l de P IG F en la m u e s tra b io ló g ica d e l p a c ie n te es ba jo con re spe cto a un n ive l de re fe re n c ia de e xp re s ió n de P IG F.
En u na re a liza c ió n de uno de los m é to d o s d e sc rito s a n te r io rm e n te , la m u e s tra b io ló g ica se e lig e de l g ru p o que c o n s is te en san gre , sue ro y p lasm a.
En u n a re a liza c ió n el c á n c e r co lo rre c ta l es un c á n c e r co lo rre c ta l m e ta s tá s ico .
En o tra re a liza c ió n de la inve nc ión , e l su je to se tra ta con a flib e rce p t y rec ibe a d e m á s un tra ta m ie n to q u im io te ra p é u tic o con o xa lip la tin o , 5 -flu o ro u ra c ilo (5 -F U ) y á c id o fo lín ico (es d ec ir, e l tra ta m ie n to F O LF O X ), ácido fo lín ico , 5 -flu o ro u ra c ilo e ir in o te cá n (es d ec ir, e l tra ta m ie n to F O LF IR I), o 5 -flu o ro u ra c ilo y á c id o fo lín ico (es d ec ir, el tra ta m ie n to F U F O L o L V 5 F U 2).
El tra ta m ie n to q u im io te ra p é u tic o p ue de c o m b in a r al m e no s 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o com o m á x im o 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 a g e n te s , ta le s com o , p o r e je m p lo , u na co m b in a c ió n de o xa lip la tin o , 5 -flu o ro u ra c ilo (5 -F U ) y á c id o fo lín ico (es d ec ir, e l tra ta m ie n to F O L F O X o e l tra ta m ie n to F O L F O X 6 m o d ifica d o com o se d e sc rib e en el e je m p lo m ás a de la n te ), u na co m b in a c ió n de á c id o fo lín ico , 5 -flu o ro u ra c ilo e ir in o te cá n (es d ec ir, e l tra ta m ie n to F O LF IR I), o u n a co m b in a c ió n de 5 -flu o ro u ra c ilo y á c id o fo lín ico (es d ec ir, e l tra ta m ie n to F U F O L o L V 5 F U 2).
A e s te re spe cto , la so lic itu d W O 2012146610 se re fie re a un m é to d o de tra ta m ie n to de C C R m p o r a flib e rce p t, o z iv -a flib e rce p t, en co m b in a c ió n con FO LF IR I.
En u n a re a liza c ió n de uno de los m é to d o s d e sc rito s a n te r io rm e n te , se a d m in is tra n a d ich o p a c ie n te ca n tid a d e s te ra p é u tica m e n te e fica ce s de a flib e rce p t, o z iv -a flib e rce p t, o xa lip la tin o , 5 -flu o ro u ra c ilo (5 -F U ) y á c id o fo lín ico .
En u n a re a liza c ió n de uno de los m é to d o s d e sc rito s a n te r io rm e n te , se a d m in is tra n a d ich o p a c ie n te ca n tid a d e s te ra p é u tica m e n te e fica ce s de a flib e rce p t, o z iv -a flib e rce p t, á c id o fo lín ico , 5 - flu o ro u ra c ilo (5 -FU ) e irin o te cá n .
En u n a re a liza c ió n a d ic io n a l de uno de los m é to d o s d e sc rito s a n te rio rm e n te , se a d m in is tra n al p ac ie n te á c ido fo lín ico en u na d o s is c o m p re n d id a e n tre a p ro x im a d a m e n te 200 m g /m 2 y a p ro x im a d a m e n te 600 m g /m 2, 5 -flu o ro u ra c ilo (5 -FU ) en u na d o s is c o m p re n d id a e n tre a p ro x im a d a m e n te 2000 m g /m 2 y a p ro x im a d a m e n te 4000 m g /m 2, ir in o te cá n en una d o s is c o m p re n d id a e n tre a p ro x im a d a m e n te 100 m g /m 2 y a p ro x im a d a m e n te 300 m g /m 2 y a flib e rce p t en u na dos is c o m p re n d id a e n tre a p ro x im a d a m e n te 1 m g /kg y a p ro x im a d a m e n te 10 m g /kg .
En u n a re a liza c ió n a d ic io n a l de uno de los m é to d o s d e sc rito s a n te rio rm e n te , se a d m in is tra n al p a c ie n te á c ido fo lín ico en u na d o s is de a p ro x im a d a m e n te 400 m g /m 2, 5 -flu o ro u ra c ilo (5 -F U ) en u n a d o s is de a p ro x im a d a m e n te 2800 m g /m 2, ir in o te cá n en u n a d o s is de a p ro x im a d a m e n te 180 m g /m 2 y a flib e rce p t en u na d o s is de a p ro x im a d a m e n te 4 m g /kg .
En u na re a liza c ió n a d ic io n a l de u no de los m é to d o s d e sc rito s a n te r io rm e n te , el á c id o fo lín ico se a d m in is tra p o r v ía in tra v e n o sa en u n a d os is de a p ro x im a d a m e n te 400 m g /m 2, el 5 -flu o ro u ra c ilo (5 -F U ) se a d m in is tra p o r v ía in tra v e n o sa en u na d o s is de a p ro x im a d a m e n te 2800 m g /m 2, ir in o te cá n se a d m in is tra p o r v ía in tra ve n o sa en u n a d o s is de a p ro x im a d a m e n te 180 m g /m 2 y a flib e rce p t se a d m in is tra p o r v ía in tra ve n o sa en u n a d os is de a p ro x im a d a m e n te 4 m g /kg y en d o n d e la co m b in a c ió n se a d m in is tra c a d a d o s s e m a n a s .
En u na re a liza c ió n a d ic io n a l de uno de los m é to d o s d e sc rito s a n te rio rm e n te , e l á c ido fo lín ico , e l 5 -flu o ro u ra c ilo (5-F U ), irin o te cá n y a flib e rce p t se a d m in is tra n p o r v ía in tra ve n o sa ca d a d o s se m a n a s d u ra n te un p e rio d o c o m p re n d id o e n tre 9 y 18 sem a na s .
En u na re a liza c ió n a d ic io n a l de u no de los m é to d o s d e sc rito s a n te rio rm e n te , e l á c id o fo lín ico se a d m in is tra p o r v ía in tra ve n o sa in m e d ia ta m e n te d e sp u é s de la a d m in is tra c ió n de a flib e rce p t. T a m b ié n se p u e d e a d m in is tra r p o r v ía in tra ve n o sa in m e d ia ta m e n te d e sp u é s de la a d m in is tra c ió n de a flib e rce p t d u ra n te un p e rio d o de a p ro x im a d a m e n te 2 horas.
En u na re a liza c ió n a d ic io n a l de u no de los m é to d o s d e s c rito s a n te rio rm e n te , e l ir in o te cá n se a d m in is tra p o r v ía in tra ve n o sa in m e d ia ta m e n te d e sp u é s de la a d m in is tra c ió n de a flib e rce p t. T a m b ié n se p u e d e a d m in is tra r p o r v ía in tra ve n o sa in m e d ia ta m e n te d e sp u é s de la a d m in is tra c ió n de a flib e rce p t d u ra n te un p e rio d o de a p ro x im a d a m e n te 90 m inu tos .
En u n a re a liza c ió n a d ic io n a l de u no de los m é to d o s d e s c rito s a n te rio rm e n te , se a d m in is tra 5 -flu o ro u ra c ilo (5 -FU ) in m e d ia ta m e n te d e sp u é s de la a d m in is tra c ió n de a flib e rce p t.
En u n a re a liza c ió n a d ic io n a l de u no de los m é to d o s d e sc rito s a n te r io rm e n te , u n a p rim e ra ca n tid a d de 5- f lu o ro u ra c ilo (5 -F U ) se a d m in is tra p o r v ía in tra ve n o sa in m e d ia ta m e n te d e sp u é s de la a d m in is tra c ió n de a flib e rce p t y u n a se g u n d a ca n tid a d de 5 -F U se a d m in is tra p o r v ía in tra ve n o sa d e sp u é s de la p rim e ra ca n tid a d en in fu s ió n co n tin u a .
En u n a re a liza c ió n a d ic io n a l de u no de los m é to d o s d e sc rito s a n te r io rm e n te a p ro x im a d a m e n te , se a d m in is tra n 400 m g /m 2 de 5 -flu o ro u ra c ilo (5 -F U ) p o r v ía in tra ve n o sa d u ra n te un p e rio do de 2 a 4 m in u to s d e sp u é s de la a d m in is tra c ió n de a flib e rce p t y en d o n d e 2400 m g /m 2 de 5 -F U se a d m in is tra n p o r v ía in tra ve n o sa d u ra n te a p ro x im a d a m e n te 46 hora s d e sp u é s de la a d m in is tra c ió n de los 400 m g /m 2 en in fu s ió n co n tin u a .
En u n a re a liza c ió n , d ich o p a c ie n te se ha tra ta d o p re v ia m e n te con te ra p ia b a sa d a en o xa lip la tin o o en b e va c izu m a b .
En o tra re a liza c ió n , la q u im io te ra p ia , la ra d io te ra p ia o la c iru g ía han fa lla d o en d ich o p ac ien te .
La in ve n c ió n se re fie re ta m b ié n a a flib e rce p t, o z iv -a flib e rce p t, p a ra su uso en e l tra ta m ie n to de un p a c ie n te q u e se s o sp e ch a q ue p a d e ce cán ce r, en d o n d e se ha id e n tifica d o q u e e l p a c ie n te tie n e m e n o r n ive l de P IG F en una m u e s tra b io ló g ic a en c o m p a ra c ió n con e l n ive l de re fe re n c ia de e xp re s ió n de P IG F.
Los m é to d o s y e l uso a n te r io re s de la inve n c ió n p u e d e n ser, p o r e je m p lo , m é to d o s y uso in vitro o ex vivo.
Se co n o ce n b ien en la té c n ica los m e d io s p a ra m e d ir e l n ive l de e xp re s ió n de la p ro te ín a V C A M -1 , ICAM -1 y P IG F e inc lu ye n in m u n o e n sa yo , ta l co m o e l e n sa yo de E LIS A . P or e je m p lo , los m e d io s p a ra m e d ir V C A M -1 inc lu ye n a n ticu e rp o s q u e se u nen e sp e c ífica m e n te a V C A M -1.
El n ive l de p ro te ín a V C A M -1 se p u e d e d e te rm in a r, p o r e je m p lo , u sa n d o m é to d o s de d e te cc ió n in m u n o ló g ica ta le s co m o un e n sa yo de E L IS A . Los m é to d o s im p lica n un a n ticu e rp o q ue se u ne a la p ro te ín a V C A M -1 , p o r e je m p lo , un a n ticu e rp o m o n o c lo n a l o p o lic lo n a l, u na v a r ia n te de a n ticu e rp o o fra g m e n to s ta le s co m o un a n ticu e rp o m o n o ca te n a rio , un d ia cu e rp o , un m in icu e rpo , un fra g m e n to Fv de u na so la c a d e n a (sc(Fv)), un a n ticu e rp o sc(F v)2 , un fra g m e n to Fab o un fra g m e n to F (ab ')2 , o un a n ticu e rp o de un so lo d o m in io . D ich os a n ticu e rp o s se co n o ce n b ien en la té c n ica y e s tán co m e rc ia lm e n te d isp o n ib le s . T a m b ié n se p ue de n o b te n e r en p a rtic u la r p o r in m u n iza c ió n de a n im a le s (p o r e je m p lo , co n e jo s , ra tas o ra ton es) con la p ro te ín a V C A M -1. Los a n ticu e rp o s se p ue de n u sa r p ara d e te rm in a r la e xp re s ió n de p ro te ín a s en u na v a rie d a d de e n sa yo s in m u n o ló g ico s q ue inc lu ye n s is te m a s de e n sa yo co m p e tit ivo y no co m p e tit iv o q ue u san té cn ica s ta le s co m o tra n s fe re n c ia W e s te rn , in m u n o h is to q u ím ica /in m u n o flu o re sc e n c ia (es d ec ir, d e te cc ió n de p ro te ín a s en cé lu la s o te jid o s fija d o s ), ra d io in m u n o e n sa yo ta l co m o R IA (ra d io in m u n o e n sa yo ), E L IS A (e n z im o in m u n o a n á lis is de a d so rc ió n ), in m u n o e n sa yo s de "s á n d w ich ", e n sa yo s de in m u n o p re c ip ita c ió n , e n sa yo s de in m u n o d ifu s ió n , e n sa yo s de a g lu tin a c ió n , e n sa yo s de f ija c ió n d e l co m p le m e n to , e n sa yo s in m u n o rra d io m é trico s , in m u n o e n sa yo s flu o re sce n te s , p o r e je m p lo F IA ( in m u n o e n sa yo a so c ia d o a f lu o re sce n c ia ), in m u n o e n sa yo s de q u im io lu m in isce n c ia , E C LIA ( in m u n o e n sa yo de e le c tro q u im io lu m in is c e n c ia ) e in m u n o e n sa yo s de p ro te ín a A. D ich os e n sa yo s son h a b itu a le s y b ien c o n o c id o s p o r e l e xp e rto en la té c n ica (A u su b e l e t a l. (1994 ) C u rre n t P ro to co ls in M o le c u la r B io lo gy , V o l. 1, John W ile y & S on s , Inc., N e w Y ork).
La e xp re s ió n de p ro te ín a s de V C A M -1 se p u e d e d e te rm in a r p o r e l m é to do p ro te ó m ico , ta l co m o e n sa yo s de e sp e c tro m e tr ía de m a sa s (C L -E M o C L -E M /E M ). Se c o n o ce n y se usan en la té c n ica las té cn ica s de e sp e c tro m e tría de m a sa s cu a lita tiva y cu a n tita tiva . P ara e s te o b je tivo , se se le cc io n a n p é p tid o s d ia n a e sp e c ífico s de p ro te ína s m a rca d o ra s y se cu a n tif ica n b a sá n d o se en c u rva s de ca lib ra c ió n e s ta b le c id a s con p é p tid o s s in té tico s m a rca d o s con isó to p o s e s ta b le s . Los d ig e s to s e n z im á tico s , e n riq u e c id o s con u n a ca n tid a d d e fin id a de p é p tid o s d ia n a m a rca d o s con isó to po , se a na liza n p o r c ro m a to g ra fía de líqu ido s a co p la d a con e sp e c tro m e tría de m a sa s . La re lac ió n e n tre p é p tid o s d ia n a m a rca d o s y no m a rca d o s se m id e p a ra e va lu a r las c o n c e n tra c io n e s de p é p tid o d ia n a y, p o r tan to , la c o n ce n tra c ió n de m a rca d o re s de p ro te ína .
Los m e d io s p a ra m e d ir e l n ive l de e xp re s ió n de V C A M -1 ta m b ié n p ue de n in c lu ir re a c tivo s ta le s com o , p o r e je m p lo , re a cc ió n y /o ta m p o n e s de lavado . Los m e d io s p ue de n e s ta r p re se n te s , p o r e je m p lo , en v ia le s o p la ca s de m ic ro titu la c ió n , o f ija d o s a un so p o rte só lid o ta l co m o u n a m ic ro m a tr iz co m o p u e d e s e r e l ca so p a ra ce b a d o re s y son da s .
M e d io s s im ila re s e s tá n a d isp o s ic ió n de l e xp e rto en la té c n ica p a ra d e te c ta r ICAM -1 y P IG F.
En u n a re a liza c ió n , las p ro te ín a s V C A M -1, ICAM -1 y P IG F se p ue de n m e d ir con un e n sa yo m ú ltip le x b a sa d o en p e rla s , la te c n o lo g ía L um in ex™ .
Se p ro p o rc io n a n a flib e rce p t, o z iv -a flib e rce p t, en u n a fo rm u la c ió n q u e no es p e rju d ic ia l p a ra el p a c ie n te q ue se v a a tra ta r.
En u na re a liza c ió n , se p ro p o rc io n a a flib e rce p t, o z iv -a flib e rce p t, en u na fo rm u la c ió n con sa ca ro sa y p o liso rb a to 20 (e s ta b iliza d o re s), c lo ru ro sód ico , ta m p ó n c itra to y ta m p ó n fo s fa to de sod io , a ju s ta d a al pH fina l.
En o tra re a liza c ió n , se s u m in is tra a flib e rce p t, o z iv -a flib e rce p t, en d os p re s e n ta c io n e s de m e d ica m e n to :
- u n a p re se n ta c ió n en 100 mg de a flib e rce p t, o z iv -a flib e rc e p t / 4 ,0 m L (co n ce n tra c ió n n om ina l).
- u n a s e g u n d a p re se n ta c ió n en 200 m g de a flib e rce p t, o z iv -a flib e rce p t / 8 ,0 m L (co n ce n tra c ió n n om ina l).
A m b a s p re se n ta c io n e s se fa b rica n a p a rtir de la m ism a d iso lu c ió n de c a rg a r e s té ril a 25 m g /m L de a flib e rce p t, o z iva flib e rce p t.
A n te s de la in fus ión al p ac ie n te , la d iso lu c ió n c o n c e n tra d a se d ilu ye con 0 ,9 % de d iso lu c ió n de c lo ru ro só d ico o 5 % de d ex tro sa .
Los a g e n te s a n tin e o p lá s ico s u sa d o s en e l m é to d o o u so a n te r io rm e n te c ita d o se p ro p o rc io n a n en un ve h ícu lo , e xc ip ie n te o d ilu ye n te fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le q ue no es p e rju d ic ia l p a ra e l p a c ie n te q ue se v a a tra ta r.
Los v e h ícu lo s y e xc ip ie n te fa rm a c é u tic a m e n te a ce p ta b le s q u e se p u e d e n u sa r en las c o m p o s ic io n e s de la p re se n te inve n c ió n inc lu ye n , p e ro no se lim itan a, in te rca m b ia d o re s ión icos , a lú m in a , e s te a ra to de a lu m in io , lec itina , s is te m a s a u to e m u ls io n a n te s de a d m in is tra c ió n de fá rm a c o s (S E D D S ) ta le s co m o su cc in a to de d -a -to c o fe ro l p o lie tile n g lico l 1000, te n s io a c tiv o s u sa d o s en fo rm a s de d o s ifica c ió n fa rm a c é u tic a s ta le s co m o T w ee n u o tra s m a trice s p o lim é rica s de a d m in is tra c ió n s im ila re s , p ro te ín a s sé ricas , ta le s co m o a lb ú m in a de sue ro h um a no , s u s ta n c ia s ta m p ó n ta le s co m o fo s fa to s , g lic in a , á c id o só rb ico , so rb a to de p o tas io , m e zc la s de g lic é rid o s p a rc ia le s de á c id o s g ra so s ve g e ta le s sa tu ra d o s , agua, sa le s o e le c tro lito s , ta le s co m o su lfa to de p ro ta m in a , h id ro g e n o fo s fa to de d iso d io , h id ro g e n o fo s fa to de p o tas io , c lo ru ro sód ico , sa le s de c inc , s ílice co lo id a l, tr is ilica to de m a g n e s io , p o liv in ilp irro lid o n a , su s ta n c ia s b a sa d a s en ce lu lo sa , p o lie tile n g lico l, c a rb o x im e tilce lu lo s a de sod io , p o lia c rila to s , ce ras , p o lím e ro s de b lo q u e de p o lie tile n o -p o lio x ip ro p ile n o , p o lie tile n g lico l y g ra s a de la lana.
C om o a p re c ia n los e xp e rto s en la té cn ica , las co m p o s ic io n e s se fo rm u la n a d e cu a d a m e n te p a ra s e r co m p a tib le s con la v ía de a d m in is tra c ió n p re v is ta . Los e je m p lo s de v ía s de a d m in is tra c ió n a d e cu a d a s inc lu ye n v ía p a re n te ra l, q ue inc lu ye , p o r e je m p lo , in ye cc io n e s in tra m u scu la r, su b cu tá n e a , in tra ve n o sa , in tra p e rito n e a l o in tra tu m o ra l loca l. T a m b ié n se p u e d e u sa r la v ía o ra l, a co n d ic ió n de q ue la co m p o s ic ió n e s té en u na fo rm a a d e cu a d a p ara a d m in is tra c ió n p o r v ía o ra l, ca p a z de p ro te g e r e l p rin c ip io a c tivo de las e n z im a s g á s tr ic a s e in te s tin a le s .
El té rm in o "ca n tid a d e fica z " se re fie re a u n a ca n tid a d de un fá rm a c o so lo o en c o m b in a c ió n con o tro fá rm a co o p au ta de tra ta m ie n to e fica z p a ra tra ta r u n a e n fe rm e d a d o tra s to rn o en un m a m ífe ro . En el caso de l cá n ce r, la can tid a d te ra p é u tica m e n te e fica z de l fá rm a co p u e d e re d u c ir e l n úm e ro de c é lu la s c a n ce ro sa s ; re d u c ir e l ta m a ñ o del tu m o r; in h ib ir (es d ec ir, ra le n tiza r de a lgún m o do y p re fe re n te m e n te d e te n e r) la in filtra c ió n de c é lu la s ca n c e ro s a s en ó rg a n o s p e rifé rico s ; in h ib ir (es d ec ir, ra le n tiza r de a lgún m o do y p re fe re n te m e n te d e te n e r) las m e tá s ta s is tu m o ra le s ; inh ib ir, de a lgún m odo, e l c re c im ie n to tu m o ra l; y /o a liv ia r de a lgún m o do u no o m ás de los s ín to m a s a so c ia d o s al tra s to rn o . H as ta e l p u n to de q u e el fá rm a c o p u e d a p re v e n ir e l c re c im ie n to y /o d e s tru ir las c é lu la s ca n ce ro sa s e x is te n te s , p ue de se r c ito s tá tico y /o c ito tó x ico . P ara la te ra p ia de l cá n ce r, la e fic a c ia in vivo se p ue de m edir, p o r e je m p lo , e va lu a n d o la d u ra c ió n de la s u p e rv ive n c ia , d u ra c ió n de la su p e rv iv e n c ia sin p ro g re s ió n (S S P ), las ta sa s de re sp u e s ta (TR ), d u ra c ió n de la re sp u e s ta y /o c a lid a d de v ida .
Los té rm in o s "te ra p ia ", " te ra p é u tico ", "tra ta m ie n to " y "tra ta r" se usan en el p re se n te d o cu m e n to p a ra c a ra c te r iz a r un m é to do te ra p é u tico o p ro ce so q u e p re te n d e (1) ra le n tiza r o d e te n e r la p ro g re s ió n , e l e m p e o ra m ie n to o e l d e te r io ro de los s ín to m a s del e s ta d o de e n fe rm e d a d o a fe cc ió n a la q u e se a p lica d ich o té rm in o ; (2) a liv ia r o p ro d u c ir m e jo ra s de los s ín to m a s de l e s ta d o de e n fe rm e d a d o a fe cc ió n al q u e se a p lica d ich o té rm in o ; y /o (3) in ve rtir o c u ra r e l e s ta d o de e n fe rm e d a d o a fe cc ió n al q ue se a p lica d ich o té rm in o .
El té rm in o "su p e rv iv e n c ia g lo b a l (S G )" se re fie re al p e rio d o d u ra n te y d e sp u é s de l tra ta m ie n to q u e so b re v ive el p ac ie n te . C om o a p re c ia rá e l e xp e rto , la su p e rv iv e n c ia g lo b a l de un p a c ie n te m e jo ra o se p o te n c ia , si e l p ac ie n te p e rte n e ce a un su b g ru p o de p a c ie n te s q u e tie n e un tie m p o de su p e rv iv e n c ia m e d ia m ás la rgo e s ta d ís tica m e n te s ig n ifica tivo en c o m p a ra c ió n con o tro su b g ru p o de pac ien tes .
El té rm in o "su p e rv iv e n c ia sin p ro g re s ió n (S S P )" se re fie re al p e rio d o d u ra n te y d e sp u é s de l tra ta m ie n to d u ra n te el cua l, según la e va lu a c ió n d e l m é d ico p rá c tico o in ve s tig a d o r, la e n fe rm e d a d d e l p a c ie n te no e m p e o ra , es d ec ir, no p ro g re sa . C om o a p re c ia rá e l e xp e rto , la su p e rv iv e n c ia sin p ro g re s ió n de un p ac ie n te m e jo ra o se p o te n c ia si el p a c ie n te p e rte n e ce a un su b g ru p o de p a c ie n te s q u e tie n e un p e rio d o m ás la rgo d u ra n te e l q u e la e n fe rm e d a d no p ro g re sa en c o m p a ra c ió n con e l tie m p o de su p e rv iv e n c ia sin p ro g re s ió n p ro m e d io o m e d io d e l g ru p o de co n tro l de p a c ie n te s en s itu a c ió n s im ila r.
Un "su je to " o un "p a c ie n te " p u e d e s e r un m a m ífe ro h u m a n o o uno no h um a no , ta l co m o m onos, p e rros , g a tos , co b a ya s , h ám s te res , co n e jo s , va ca s , c a b a llo s , ca b ra s y o ve jas .
El té rm in o "n ive l de re fe re n c ia " en e l p re se n te d o c u m e n to se re fie re a un v a lo r p re d e te rm in a d o . C om o a p re c ia rá el e xp e rto , e l n ive l de re fe re n c ia e s tá p re d e te rm in a d o y e s ta b le c id o p a ra c u m p lir los re q u is ito s en té rm in o s de, p o r e je m p lo , e sp e c ific id a d y /o se n s ib ilid a d . E s tos re q u is ito s p ue de n va ria r, p o r e je m p lo , de o rg a n ism o o fic ia l a o rg a n ism o o fic ia l. P uede ser, p o r e je m p lo , q u e la se n s ib ilid a d o e sp e c ific id a d de l e n sa yo , re sp e c tiva m e n te , se te n g a que e s ta b le c e r h as ta c ie rto s lím ites , p o r e je m p lo 80 % , 90 % o 95 % . E stos re q u is ito s ta m b ié n se p ue de n d e fin ir en té rm in o s de va lo re s p re d ic tivo s p o s itivo s o n eg a tivos . S in e m b a rg o , b a sá n d o se en la e n s e ñ a n z a d a d a en la p rese n te inve n c ió n , s ie m p re se rá p os ib le lle g a r al n ive l de re fe re n c ia c u m p lie n d o los re qu is ito s . En u n a re a liza c ió n , e l n ive l de re fe re n c ia se d e te rm in a en in d iv id u o s san os . El v a lo r de re fe re n c ia en u na re a liza c ió n se ha p re d e te rm in a d o en la e n tid a d de e n fe rm e d a d a la q u e p e rte n e ce el p a c ie n te . En c ie rta s re a liza c io n e s , e l n ive l de re fe re n c ia se p ue de e s ta b le ce r, p o r e je m p lo , h as ta c u a lq u ie r p o rce n ta je e n tre 25 % y 75 % de la d is trib u c ió n g lo b a l de los va lo re s en una e n tid a d de e n fe rm e d a d in ve s tig a d a . En o tra s re a liza c io n e s , e l n ive l de re fe re n c ia se p ue de e s ta b le ce r, p o r e je m p lo , en la m e d ia na , los te rc ile s o los cu a rtile s co m o se d e te rm in a a p a rt ir de la d is tr ib u c ió n g lo b a l de los va lo re s en u na e n tid a d de e n fe rm e d a d in ve s tig a d a . En u na re a liza c ió n , e l n ive l de re fe re n c ia se e s ta b le ce en la m e d ia n a de v a lo r co m o se d e te rm in a a p a rtir de la d is tr ib u c ió n g lo b a l de los va lo re s en u na e n tid a d de e n fe rm e d a d inve stig ad a .
B R E V E D E S C R IP C IÓ N DE LO S D IB U 10 S
La F igura 1 re p re se n ta c u rva s de K a p la n -M e ie r p a ra e l c r ite r io de v a lo ra c ió n de S S P p a ra p o b la c io n e s s e n s ib le s y no s e n s ib le s d e fin id a s con V C A M -1.
La F ig u ra 2 re p re se n ta cu rva s de K a p la n -M e ie r p a ra el c rite r io de v a lo ra c ió n de SG p a ra p o b la c io n e s se n s ib le s y no s e n s ib le s d e fin id a s con V C A M -1.
La F igura 3 re p re se n ta c u rva s de K a p la n -M e ie r p a ra e l c r ite r io de v a lo ra c ió n de S S P p a ra p o b la c io n e s s e n s ib le s y no s e n s ib le s d e fin id a s con IC A M -1.
La F ig u ra 4 re p re se n ta cu rva s de K a p la n -M e ie r p a ra el c rite r io de v a lo ra c ió n de SG p a ra p o b la c io n e s se n s ib le s y no s e n s ib le s d e fin id a s con IC A M -1.
La F igura 5 re p re se n ta c u rva s de K a p la n -M e ie r p a ra e l c r ite r io de v a lo ra c ió n de S S P p a ra p o b la c io n e s s e n s ib le s y no s e n s ib le s d e fin id a s con VC A M -1 e IC A M -1.
La F ig u ra 6 re p re se n ta cu rva s de K a p la n -M e ie r p a ra el c rite r io de v a lo ra c ió n de SG p a ra p o b la c io n e s se n s ib le s y no s e n s ib le s d e fin id a s con V C A M -1 e IC A M -1.
La F igura 7 re p re se n ta c u rva s de K a p la n -M e ie r p a ra e l c r ite r io de v a lo ra c ió n de S S P p a ra p o b la c io n e s s e n s ib le s y no s e n s ib le s d e fin id a s con P IG F.
EJEM PLO : Efecto predictivo de PIGF sobre SSP en el estud io AFLAM E
Los a sp e c to s so b re V C A M -1 e ICAM-1 ( in c lu id a s las F ig uras 1 a 6) son re a liza c io n e s d e l e s tu d io E F C 11338 (A F L A M E ) q u e se d e sc rib e a c o n tin u a c ió n , p e ro son re a liza c io n e s q u e no e s tá n c u b ie rta s p o r la inve nc ión re iv ind ica da .
E S T U D IO E F C 11338 (A F LA M E )
Se d ise ñ ó E F C 11338 co m o un e s tu d io m u ltin a c io n a l, a le a to riza d o y de d o b le c ieg o de a flib e rce p t fre n te a p la ce b o con c o m b in a c ió n de ir in o te cá n /5 -F U (F O L F IR I) en p a c ie n te s con c á n c e r co lo rre c ta l m e ta s tá s ico (C C R m ) d e sp u é s d e l fa llo de u n a p a u ta b a sa d a en o xa lip la tin o .
O b je tivo s :
id e n tif ic a r p o s ib le s b io m a rc a d o re s p re d ic tivo s p a ra la re sp u e s ta al tra ta m ie n to b a sá n d o se en los c rite r io s de v a lo ra c ió n de la e fic a c ia (p ro g re s ió n lib re s u p e rv ive n c ia (S S P ), su p e rv iv e n c ia g lo b a l (S G ) y ta s a de re sp u e s ta g loba l (T R G ))
Id e n tif ica r p o s ib le s b io m a rca d o re s de p ro n ó s tico p a ra los c rite r io s de v a lo ra c ió n de la e fic a c ia (S S P , SG y T R G ) id e n tif ic a r u n a p o s ib le c o rre la c ió n e n tre b io m a rca d o re s y o tra s c a ra c te rís tic a s b a sa le s
Id e n tif ica r u n a p o s ib le c o rre la c ió n de las m e d ic io n e s de p la sm a lo n g itu d in a l con c rite r io s de v a lo ra c ió n c lín ico s Id e n tif ica r p o s ib le s g ru p o s de in d iv id u o s h o m o g é n e o s b a sá n d o se en sus p e rfile s m o le cu la re s en u n a fo rm a no su p e rv isa d a y e s tim a r la co rre la c ió n con d e se n la ce s c lín ico s (S S P , SG y T R G )
E va lu a r e l p e rfil de se g u rid a d de la p o b la c ió n id e n tif ica d a p o r b io m a rc a d o re s p ro n ó s tico s / p re d ic tivo s
D os is y p ro g ra m a de a d m in is tra c ió n :
Se a d m in is tró p a c ie n te s o con a flib e rce p t o con p la ce b o , d e p e n d ie n d o d e l g ru p o a s ig n a d o . In m e d ia ta m e n te d e sp u é s , los p a c ie n te s re c ib ie ro n irin o te cá n , 5 -F U y le u c o v o rin a (p au ta F O LF IR I). Este tra ta m ie n to se re p itió c a d a 2 sem a n a s . A flib e rc e p t/p la c e b o
G ru p o A, a flib e rce p t: se a d m in is tró IV 4 m g /kg d u ra n te 1 h ora en el d ía 1, ca d a 2 sem a na s ,
O
G rup o B, p la ce b o : se a d m in is tró IV 4 m g/kg d u ra n te 1 h ora en e l d ía 1, c a d a 2 sem a na s .
P au ta FO LF IR I
In m e d ia ta m e n te d e s p u é s de la a d m in is tra c ió n de a flib e rce p t/p la ce b o , to d o s los p a c ie n te s re c ib ie ro n :
- Irin o tecá n 180 m g /m 2 in fu s ió n IV en 500 m L de d iso lu c ió n g lu c o s a d a al D 5W d u ra n te 90 m in u to s y d lle u c o v o rin a * 400 m g /m 2 in fu s ió n IV d u ra n te 2 horas , a la vez , en b o lsas u sa n d o u n a línea en Y , seg u id o por:
- 5 -FU 400 m g /m 2 b o lo IV a d m in is tra d o d u ra n te 2-4 m in u tos , se g u id o por:
- 5 -FU 2400 m g /m 2 in fu s ió n IV co n tin u a en 500 m L de d iso lu c ió n g lu c o s a d a al D 5W (re co m e n d a d a ) d u ra n te 46 -h o ra s .
D urac ión de l tra ta m ie n to :
Se tra tó e l p a c ie n te h as ta la p ro g re s ió n de la e n fe rm e d a d , to x ic id a d in a ce p ta b le o re cha zo de l p ac ie n te
D u rac ión de la o b se rva c ió n :
Se s igu ió a los p a c ie n te s cu a n d o e s ta b a n con e l tra ta m ie n to d e l e s tu d io y d u ra n te e l p e rio d o de se g u im ie n to h as ta la m u erte o la fe c h a lím ite de l e s tu d io p a ra SG , se a cu a l fu e ra p rim e ro . La fe c h a lím ite p a ra SG es un a ño d e sp u é s de q ue se re c lu ta ra e l ú ltim o pac ien te .
N úm e ro de su je tos :
P ob la c ió n p o r in te nc ió n de tra ta r (ID T ): 332 (109 en e l g ru p o de p la ce b o 223 en e l g ru p o de a flib e rce p t) P ob la c ió n e va lu a b le p a ra la ta s a de re sp u e s ta : 295 (96 en e l g ru p o de p la ce b o 199 en e l g ru p o de a flib e rce p t)
E va lu ab le p a ra b io m a rca d o re s de L u m in e x - b io m a rc a d o re s de l g ru p o 1: 295 (99 en el g ru p o de p la ce b o 196 en e l g ru p o de a flib e rce p t)
E va lu ab le p a ra b io m a rca d o re s de L u m in e x - b io m a rca d o re s de l g ru p o 2: 108 (37 en el g ru p o de p la ce b o 71 en e l g ru p o de a flib e rce p t)
E va lu ab le p a ra b io m a rca d o re s de E L IS A : 329 (107 en e l g rup o de p la ce b o 222 en el g ru p o de a flib e rce p t) D eb ido a un e rro r o p e ra c io n a l, a lg u n o s p a c ie n te s a le a to riza d o s al g ru p o de a flib e rce p t re c ib ie ro n p la ce b o d u ra n te u no o v a r io s c ic lo s de tra ta m ie n to ; o v ice ve rsa . Un to ta l de 198 p a c ie n te s re c ib ie ro n al m e no s un k it de tra ta m ie n to e rró n e a m e n te as ig na do .
C rite rio s p a ra la e va lu a c ió n :
B io m a rca d o re s :
Se in ve s tig a ro n d ife re n te s tip o s de d a to s de b io m a rc a d o re s en la a c tu a l p ro p u e s ta de in ve s tig a c ió n a p lica d a en el e s tu d io A F L A M E :
• 107 fa c to re s a n g io g é n ico s de p la s m a y c ito c in a s in fla m a to ria s m e d id a s en el n ive l b asa l, d u ra n te y d e sp u é s de l tra ta m ie n to (in fus ión de fin de c ic lo 1, 48 h d e sp u é s de a flib e rce p t/p la c e b o en el c ic lo 2 o 3, 30 d ía s d e sp u é s de la ú ltim a a d m in is tra c ió n de a flib e rce p t/p la c e b o ) con la te c n o lo g ía L u m in e x®
• V E G F -A y P IG F lib res m e d id os en m u e s tra s de p la sm a en e l n ive l b a sa l con la te c n o lo g ía E L IS A (e n z im o in m u n o a n á lis is de a dso rc ió n )
P R E P A R A C IÓ N DE M U E S T R A S Y A N Á L IS IS
Se m id ie ron b io m a rca d o re s de l p la sm a o con la te c n o lo g ía L u m in e x™ (e n sa yo m ú ltip le x b a sa d o en p e rla s ) o con E L IS A .
B io m a rca d o re s de p la sm a m e d id os con la te c n o lo g ía L um in ex™
Se m id ie ron fa c to re s a n g io g é n ico s d e l p la sm a y c ito c in a s in fla m a to ria s en e l n ive l b a sa l an tes de l c ic lo 1.
T re in ta p ro te ín a s m e d id a s en to d a s las m u e s tra s se d e fin ie ro n co m o b io m a rca d o re s de l g ru p o 1 y 77 p ro te ína s m e d id a s so lo p a ra a lg u n a s m u e s tra s se d e fin ie ro n co m o b io m a rca d o re s de l g ru p o 2. Los b io m a rca d o re s d e l g ru p o 1 fu e ro n m o lé cu la s a n g io g é n ica s /in fla m a to ria s y se han s e le cc io n a d o b a sá n d o se en el m e ca n ism o de a cc ión de a flib e rce p t (in h ib ic ió n de 3 fa c to re s a n g io g é n ico s y sus re ce p to re s ), b io m a rca d o re s ca n d id a to s c lave id e n tifica d o s en e s tu d io s in d e p e n d ie n te s de a flib e rce p t o b ib lio g ra fía /e xp e rto s .
B io m a rca d o re s de l p la sm a m e d id o s con E L IS A
A d e m á s de los b io m a rca d o re s d e l p la sm a m e d id o s con la te c n o lo g ía L um in ex™ , se m id ie ro n c o n c e n tra c io n e s de V E G F -A lib re y de P IG F lib re de m u e s tra s de p la sm a b a sa le s con la te c n o lo g ía E LIS A .
R E S U L T A D O S
A n á lis is m o n o fa c to ria l
Se p ro b a ro n b io m a rc a d o re s p a ra e fe c to s p re d ic tivo s y p ro n ó s tico s p a ra S SP .
Se id e n tifica ro n V C A M -1 e ICAM -1 co m o p o s ib le m e n te p re d ic tivo s con v a lo r de p de B e n ja m in i-H o ch b e rg (BH ) co rre g id o < 0 ,2 (295 su je tos ).
E n to n ce s se d e fin ie ro n p o b la c io n e s s e n s ib le s y no s e n s ib le s u sa n d o VC A M -1 e ICAM-1 (v a lo r de p de BH < 0 ,2). S e ha id e n tifica d o P IG F co m o p o s ib le m e n te p re d ic tivo p o r E L IS A (va lo r de p sin a ju s ta r = 0 ,075 ).
Ide n tifica c ió n de p o b la c io n e s s e n s ib le s y no s e n s ib le s con VC AM -1
Se d e te rm in ó el u m bra l de 6 ,32 co rre sp o n d ie n te a 553 n g /m L p a ra d e fin ir p o b la c io n e s s e n s ib le s (197 in d iv id u o s ) y no se n s ib le s (98 in d iv id u o s ), re sp e c tiva m e n te , co rre sp o n d ie n te s a in d iv id u o s con va lo re s b a jo s p a ra VC A M -1 y v a lo re s a lto s p a ra V C A M -1.
La F ig ura 1 y la F ig ura 2 re p re se n ta n cu rva s de K a p la n -M e ie r p a ra los c rite r io s de v a lo ra c ió n de S S P y de SG p ara p o b la c io n e s se n s ib le s y no s e n s ib le s q u e ilus tran e l m e jo r e fe c to de l tra ta m ie n to p a ra el g ru p o de V C A M -1 b a jo en c o m p a ra c ió n con el g ru p o de V C A M -1 a lto . P ara SG , a d e m á s de un m e jo r e fe c to de l tra ta m ie n to en co m p a ra c ió n con e l p la ce b o , la p o b la c ió n se n s ib le m o stró g lo b a lm e n te un m e jo r p ro n ó s tico (SG e le v a d a p a ra el g ru p o de VC AM -1 b a jo en los g ru p o s de p la ce b o y de a flib e rce p t).
La T a b la 1 m u e s tra la ta s a de re sp u e s ta p a ra p o b la c io n e s se n s ib le s y no se n s ib le s p o r g ru p o de tra ta m ie n to . H ubo un a u m e n to de la ta s a de re sp u e s ta (26 % ) p a ra e l tra ta m ie n to con a flib e rce p t/fo lf ir i en la p ob la c ió n se n s ib le en c o m p a ra c ió n con la p ob la c ió n no se n s ib le (10 % ).
T a b la 1 - T a sa de re sp u e s ta p a ra p o b la c io n e s no se n s ib le s /s e n s ib le s d e fin id a s con V C A M -1 p a ra S S P - d a tos p re v ia m e n te p ro ce sa d o s - p o b la c ió n e va lu a b le p a ra V C A M -1 y TR
Figure imgf000010_0001
Id e n tifica c ió n de p o b la c io n e s se n s ib le s y no s e n s ib le s con ICAM-1
Se d e te rm in ó el u m bra l de 5 ,04 co rre sp o n d ie n te a 144 n g /m L p a ra d e fin ir p o b la c io n e s s e n s ib le s (205 in d iv id u o s ) y no se n s ib le s (90 ind iv idu os ), re sp e c tiva m e n te , co rre sp o n d ie n te s a in d iv id u o s con va lo re s b a jos p a ra ICAM-1 y v a lo re s a lto s p a ra IC A M -1.
La F ig ura 3 y la F ig ura 4 re p re se n ta n cu rva s de K a p la n -M e ie r p a ra los c rite r io s de v a lo ra c ió n de S S P y de SG p ara p o b la c io n e s s e n s ib le s y no se n s ib le s q u e ilus tran e l m e jo r e fe c to d e l tra ta m ie n to p a ra e l g ru p o de IC A M -1 b a jo en c o m p a ra c ió n con e l g ru p o de ICAM-1 a lto . P ara SG , a d e m á s de un m e jo r e fe c to de l tra ta m ie n to en c o m p a ra c ió n con p la ce b o , la p o b la c ió n se n s ib le m o stró g lo b a lm e n te un m e jo r p ro n ó s tico (e le va d a SG p a ra el g ru p o de ICAM-1 ba jo en los g ru p o s de p la ce b o y de a flib e rce p t).
La T a b la 2 m u e s tra la ta s a de re sp u e s ta p a ra p o b la c io n e s s e n s ib le s y no s e n s ib le s p o r g ru p o de tra ta m ie n to . H ubo un a u m e n to de la ta s a de re sp u e s ta (25 % ) p a ra el tra ta m ie n to con a flib e rce p t/fo lf ir i en la p o b la c ió n se n s ib le en c o m p a ra c ió n con la p o b la c ió n no se n s ib le (9 % ).
T a b la 2 - T a sa de re sp u e s ta p a ra p o b la c io n e s no se n s ib le s /s e n s ib le s d e fin id a s con ICAM -1 p a ra S S P - d a tos p re v ia m e n te p ro ce sa d o s - p o b la c ió n e va lu a b le p a ra ICAM-1 y TR
Figure imgf000010_0002
A n á lis is m u ltifa c to ria l
Se d ic o to m iz ó la p u n tu a c ió n p re d ic tiva m u ltifa c to ria l 0 ,089 x ICAM - 1 0 ,17 x V C A M - 1 u sa n d o el cu a n til 10 % a 90 % co m o um bra l.
La p o b la c ió n se n s ib le m o stró u na d ife re n c ia s ig n ifica tiva en S S P y en SG en fa v o r de a flib e rce p t con re sp e c to al p la ce b o (C R I= 0 ,47 p a ra S S P y C R I = 0 ,66 p a ra S G ), q ue a u m e n tó en c o m p a ra c ió n con la p o b la c ió n no se n s ib le (C R I= 0 ,98 p a ra S S P y C R I = 1,04 p a ra SG ).
La m e d ia n a de la d ife re n c ia de S S P e n tre a flib e rce p t y p la ce b o fu e igua l a 2 ,59 m e se s en la p ob la c ió n se n s ib le , q ue m o stró u n a d ife re n c ia m a yo r p ero m o d e ra d a en c o m p a ra c ió n con la p ob lac ión no se n s ib le (0 ,5 m eses).
La m e d ia n a de la d ife re n c ia de SG e n tre a flib e rce p t y p la ce b o fu e igua l a 3 ,75 m e se s en la p ob lac ión sen s ib le , que m o stró u n a m a yo r d ife re n c ia en c o m p a ra c ió n con la p ob lac ión no se n s ib le (-0 ,39 m e se s). P ara la p ob la c ió n no se n s ib le hubo u na d ism in u c ió n en la m e d ia n a de SG p a ra el g ru p o de p la ce b o y e l g ru p o tra ta d o (8 ,90 m e se s y 8,51 m e se s) en c o m p a ra c ió n con las o tras p o b la c io n e s q u e ilus tra n un p o s ib le e fe c to p ro n ó s tico de la p u n tu a c ió n m u ltifa c to ria l, a d e m á s d e l e fe c to p red ic tivo .
En c o n c lu s ió n , la p ob la c ió n se n s ib le m o stro u n a d ism in u c ió n en el C R I en c o m p a ra c ió n con la p o b la c ió n no se n s ib le p a ra S S P y SG con a u m e n to to le ra d o en el té rm in o de la m e d iana .
La F ig ura 5 y la F ig u ra 6 re p re se n ta n cu rva s de K a p la n -M e ie r p a ra los c rite r io s de v a lo ra c ió n de S S P y de SG p ara p o b la c io n e s se n s ib le s y no s e n s ib le s q u e ilus tra n e l m e jo r e fe c to de l tra ta m ie n to p a ra e l g ru p o de b a ja p u n tu a c ió n en c o m p a ra c ió n con el g ru p o de a lta p u n tu a c ió n . P ara SG , a d e m á s de un m e jo r e fe c to d e l tra ta m ie n to en co m p a ra c ió n con e l p la ceb o , la p o b la c ió n se n s ib le m o stró g lo b a lm e n te un m e jo r p ro n ó s tico (a u m e n to de SG p a ra el g ru p o de b a ja p u n tu a c ió n en los b razo s de p la ce b o y de a flib e rce p t).

Claims (15)

R EIV IN D IC A C IO N ES
1. U so de fa c to r de c re c im ie n to p la ce n ta r io (P IG F ) p a ra p re d e c ir e l re su lta d o de l tra ta m ie n to con a flib e rce p t, de un p a c ie n te q u e se so sp e c h a q u e p a d e ce un c á n c e r de co lo n , un c á n c e r co lo rre c ta l o un c á n c e r recta l.
2. Un m é to do de d e te rm in a c ió n de si un p a c ie n te q u e se so sp e ch a q u e p a d e ce un c á n c e r de co lo n , un c á n c e r co lo rre c ta l o un c á n c e r rec ta l es un ca n d id a to a te ra p ia con a flib e rce p t p a ra d ich o cán ce r, q u e co m p re n d e la e ta p a de s o m e te r u na m u e s tra b io ló g ic a de l p a c ie n te a al m e no s un e n sa yo p a ra m e d ir en el n ive l b a sa l e l n ive l de P IG F, en d o n d e cu a n d o e l n ive l de P IG F en la m u e s tra b io ló g ic a es b a jo con re sp e c to a un n ive l de re fe re n c ia de e xp re s ió n de P IG F, se id e n tifica q u e e l p a c ie n te es un ca n d id a to a te ra p ia p a ra e l cán ce r.
3. Un m é to do de d e te rm in a c ió n de si un p a c ie n te q u e se so sp e ch a q u e p a d e ce un c á n c e r de co lo n , un c á n c e r co lo rre c ta l o un c á n c e r rec ta l es un ca n d id a to a te ra p ia con a flib e rce p t p a ra d ich o cán ce r, q u e co m p re n d e la e ta p a de s o m e te r u na m u e s tra b io ló g ic a de l p a c ie n te a al m e no s un e n sa yo p a ra m e d ir en el n ive l b a sa l e l n ive l de P IG F, en d o n d e cu a n d o el n ive l de P IG F en la m u e s tra b io ló g ic a es a lto con re sp e c to a un n ive l de re fe re n c ia de e xp re s ió n de P IG F, se id e n tifica q u e e l p a c ie n te no es un ca n d id a to a te ra p ia p a ra e l cán cer.
4. Un m é to do seg ún cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 2 a 3, en d o n d e el n ive l de re fe re n c ia de e xp re s ió n de P IG F es e n tre 12 y 19 pg/m l.
5. Un m é to do seg ún cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 2 a 4, en d o n d e el n ive l de re fe re n c ia de e xp re s ió n de P IG F es de 17 p g /m L.
6. Un m é to do seg ún cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 2 a 5, en d o n d e la m u e s tra b io ló g ica se e lig e de l g ru p o q ue c o n s is te en san g re , sue ro y p la sm a.
7. Un m é to do seg ún la re iv in d ica c ió n 6, en d o n d e el c á n c e r co lo rre c ta l es un c á n c e r co lo rre c ta l m e ta s tá s ico .
8. Un m é to d o según cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 3 a 7, en d o n d e el n ive l de P IG F q u e se d e te rm in a es e l n ivel de c ircu la c ió n .
9. A flib e rce p t, p a ra su uso en e l tra ta m ie n to de un p ac ie n te q ue se so sp e c h a q ue p a d e ce un c á n c e r de co lo n , un c á n c e r co lo rre c ta l o un c á n c e r rec ta l, en d o n d e se ha id e n tifica d o q ue el p a c ie n te tie n e un n ive l m ás b a jo de P IG F en u n a m u e s tra b io ló g ica en c o m p a ra c ió n con e l n ive l de re fe re n c ia de e xp re s ió n de P IG F.
10. C o m b in a c ió n q ue co m p re n d e a flib e rce p t, á c id o fo lín ico , 5 -flu o ro u ra c ilo (5 -F U ) e ir in o te cá n p a ra su u so en el tra ta m ie n to de un p a c ie n te q u e se so sp e ch a q u e p a d e ce un c á n c e r de co lo n , un c á n c e r co lo rre c ta l o un c á n c e r rec ta l, en d o n d e se ha id e n tifica d o q ue e l p a c ie n te tie n e un b a jo n ive l de P IG F en u na m u e s tra b io ló g ica en c o m p a ra c ió n con e l n ive l de re fe re n c ia de e xp re s ió n de P IG F.
11. C o m b in a c ió n q u e co m p re n d e a flib e rce p t, á c id o fo lín ico , 5 -flu o ro u ra c ilo (5 -FU ) e ir in o te cá n p a ra su uso seg ún la re iv in d ica c ió n 10, en d o n d e e l su je to se tra ta con a flib e rce p t y re c ibe a d e m á s un tra ta m ie n to q u im io te ra p é u tic o con á c id o fo lín ico , 5 -flu o ro u ra c ilo e irin o te cá n .
12. A flib e rc e p t o co m b in a c ió n q u e co m p re n d e a flib e rce p t, á c id o fo lín ico , 5 -flu o ro u ra c ilo (5 -F U ) e irin o te cá n p a ra su uso según cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 9 a 11, en d o n d e e l n ive l de re fe re n c ia de e xp re s ió n de P IG F es e n tre 12 y 19 pg /m L.
13. A flib e rc e p t o co m b in a c ió n q u e co m p re n d e a flib e rce p t, á c id o fo lín ico , 5 -flu o ro u ra c ilo (5 -F U ) e irin o te cá n p a ra su uso seg ún la re iv in d ica c ió n 12, en d o n d e el n ive l de re fe re n c ia de e xp re s ió n de P IG F es 17 pg/m l.
14. A flib e rce p t o co m b in a c ió n q u e co m p re n d e a flib e rce p t, á c ido fo lín ico , 5 -flu o ro u ra c ilo (5 -F U ) e irin o te cá n p a ra su uso seg ún cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 9 a 13, en d o n d e e l c á n c e r co lo rre c ta l es un c á n c e r co lo rre c ta l m e ta s ­ tás ico .
15. C o m b in a c ió n q u e co m p re n d e a flib e rce p t, á c id o fo lín ico , 5 -flu o ro u ra c ilo (5 -F U ) e irin o te cá n p a ra su u so según cu a lq u ie ra de las re iv in d ica c io n e s 9 a 14, en d o n d e se a d m in is tra n al p a c ie n te á c id o fo lín ico en u na d os is c o m p re n ­ d id a e n tre 200 m g /m 2 y 600 m g /m 2, 5 -flu o ro u ra c ilo (5 -FU ) en u n a d os is c o m p re n d id a e n tre 2000 m g /m 2 y 4000 m g /m 2, ir in o te cá n en u n a d o s is c o m p re n d id a e n tre 100 m g /m 2 y 300 m g /m 2 y a flib e rce p t en u na d o s is co m p re n d id a e n tre 1 m g /kg y 10 m g /kg .
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