TWI705247B - 用於預測疑似患有癌症的患者使用阿柏西普的治療結果的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及使用白介素-8(IL-8)作為生物標記用於預測使用阿柏西普或ziv-阿柏西普(ziv-aflibercept)治療疑似患有癌症的患者的結果。

Description

用於預測疑似患有癌症的患者使用阿柏西普的治療結果的方法
本發明涉及使用白介素8(IL8)作為生物標記用於預測疑似患有癌症的患者使用阿柏西普或ziv-阿柏西普治療的結果。
阿柏西普或ziv-阿柏西普，也稱作VEGFR1R2-Fc.DELTA.C1 Flt1D2.Flk1D3.Fc.DELTA.C1或AVE0005，是一種均二聚體蛋白，其中每個二聚體包含兩個完全相同的單體，每個單體是一融合蛋白，所述融合蛋白包含與VEGFR1受體的D2 Ig結構域融合的VEGFR1的信號序列，VEGFR1受體的D2 Ig結構域本身融合於VEGFR2受體的D3 Ig結構域，其再融合於IgG1的Fc結構域。
該蛋白鏈是糖基化的，其中N-乙醯-葡糖胺、岩藻糖、半乳糖、甘露糖和唾液酸貢獻碳水化合物結構。N-連接的寡糖主要由雙觸角結構組成，並帶有0、1或2個末端唾液酸。所述單體具有氨基酸序列SEQ ID N°1。
美國食品藥品管理局(FDA)已經批准了阿柏西普以商品名EYLEA®用於治療患有新生血管性(濕性)年齡相關性黃斑變性(neovascular(wet)age-related macular degeneration(AMD))的患者。具體來說，EYLEA®是生成、加工並配製用於玻璃體內注射的阿柏西普的商品名。
在阿柏西普(zaltraP)註冊用於癌症適應症之時，鑒於阿柏西普已經得到批准的治療AMD的用途，FDA要求為該化合物在癌症治療中的用途提供一個不同的名稱(ziv-阿柏西普)。因此，ziv-阿柏西普是FDA認可的美國採用的名稱(USAN)，用以表明生成、加工並配製用於經由靜脈內輸注進行注射的包含阿柏西普的藥物組合物。ziv-阿柏西普已經由FDA批准用於以商品名ZALTRAP®出售用於轉移性結腸直腸癌(mCRC)的治療。
歐洲藥品管理局(EMA)也批准了zaltrap，然而沒有針對該化合物要求多個單獨的名稱。因此，在歐盟，無論何種適應症均使用名稱“阿柏西普”。
ZALTRAP®和EYLEA®通過稍有不同的工藝獲得。它們二者均含有阿柏西普或ziv-阿柏西普，但是阿柏西普或ziv-阿柏西普的聚集體的比例在ZALTRAP®和EYLEA®中稍有不同。
ZALTRAP®的批准是基於從VELOUR試驗--一種多中心、隨機化、以安慰劑作為對照的III期試驗獲得的數據，該試驗比較了阿柏西普相對於安慰劑與FOLFIRI方案組合對於先前用含有奧沙利鉑的方案治療過的、患有mCRC的患者的效力。
進行了AFFIRM，一項開放標簽的、非比較性II期研究，以評價作為患有mCRC的患者中的一線療法提供的阿柏西普與改良的FOLFOX6(mFOLFOX6)的組合。主要終點是12個月無進展生存期(PFS)，而生物標記的探查屬次要目標。
在試圖理解與阿柏西普效力和安全性相關的關鍵因素時，在從參與AFFIRM研究的患者前瞻性收集的腫瘤組織和系列採樣的血漿中進行了一項評價用於阿柏西普治療的生物標記的研究。
分析了血漿蛋白和遺傳變體，其代表血管生成途徑基因中的單核苷酸多態性(SNP)或mCRC的關鍵致癌驅動者中的體細胞突變，從而評 價它們是否能夠預測在PFS方面對阿柏西普的響應。接下來，有人還評估了這些標記中是否有任何一個與抗血管生成藥物誘導的AE有關，如胃腸穿孔、血栓、高血壓和蛋白尿。
儘管通過阿柏西普治療癌症是有效且安全的，但是更好地鑒定應該會更多地受益於所述治療的患者依舊是一個目標。
現已發現基線處的高IL8水平與較短的生存時間相關，並且在治療期間具有逐漸增加的IL8水平的患者更容易有疾病進展(progress)。這提示在基線處或治療期間具有高IL8水平的患者在阿柏西普療法期間處於更高的疾病進展風險之中。
IL8在腫瘤發育和進展中的作用在現有技術中有所提示。
在一II期試驗中，肝細胞癌瘤患者接受了貝伐單抗(Boige V,Malka D,Bourredjem A et al.Efficacy,safety,and biomarkers of single-agent bevacizumab therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma.Oncologist 2012；17：1063-1072)。在基線處和整個治療期間測量了循環的內皮細胞(CEC)和血漿細胞因子和血管生成因子(CAF)。
這項研究顯示，升高的基線IL-8(80pg/ml以上)和IL-6水平與較短的無進展生存(PFS)間隔和較短的總生存(OS)時間二者均相關。
然而，作者引用了另一項使用索拉非尼(sorafenib)的研究，其中相反，IL-8是唯一不與PFS結果相關的血清細胞因子。
在另一項II期試驗中，轉移性結腸直腸癌(mCRC)患者接受了貝伐單抗(Kopetz S,Hoff PM,Morris JS et al.Phase II trial of infusional fluorouracil,irinotecan,and bevacizumab for metastatic colorectal cancer：efficacy and circulating angiogenic biomarkers associated with therapeutic resistance.J Clin Oncol 2010；28：453-459)。
在基線處、治療期間和進行性疾病(PD)之時評價了37種CAF的水平。
作者得到結論，在3.7pg/ml的中值以上的升高的基線IL8與較短的PFS時間相關。
這些結果使用貝伐單抗獲得，貝伐單抗是一種抗體。阿柏西普不是抗體，而是一種融合蛋白，並且因此具有不同的作用模式。
生物標記針對一種給定藥物的癌症治療效力的作用不可能根據使用另一種藥物獲得的結果來預測。
更不用說不能在兩種不同的藥物之間外推出在其之上或之下就將患者認定為治療候選者的閾值。
本發明涉及使用白介素-8(IL-8)作為生物標記用於預測使用阿柏西普或ziv-阿柏西普治療疑似患有癌症的患者的結果的用途。
一方面，本發明提供測定疑似患有癌症的患者是否是用於所述癌症的阿柏西普或ziv-阿柏西普療法的候選者的方法，包括對患者的生物學樣品進行至少一種在基線處測量IL-8水平的測定的步驟，其中當所述生物學樣品IL-8水平相對於IL-8的參照表達水平為低時，將所述患者鑒定為用於癌症的療法的候選者。
另一方面，本發明提供測定疑似患有癌症的患者是否是用於所述癌症的阿柏西普或ziv-阿柏西普療法的候選者的方法，包括對患者的生物學樣品進行至少一種在基線處測量IL-8水平的測定的步驟，其中當所述生物學樣品IL-8水平相對於IL-8的參照表達水平為高時，將所述患者鑒定為不是用於癌症的療法的候選者。
在一個實施方案中，所述IL-8的參照表達水平在大約10和大約30pg/ml之間。
在進一步的實施方案中，所述IL-8的參照表達水平在大約15和大約25pg/ml或大約17和大約21pg/ml之間。
在進一步的實施方案中，所述IL-8的參照表達水平為大約18pg/ml、大約19pg/ml或大約20pg/ml。
本發明還涉及使用阿柏西普或ziv-阿柏西普治療患有癌症的患者的方法，包括向所述患者施用治療有效量的阿柏西普或ziv-阿柏西普，其中在所述患者的生物學樣品中的IL-8水平相對於IL-8的參照表達水平更低。
本發明進一步涉及用於優化癌症治療的治療效力的方法，包括以下步驟：a)向疑似患有癌症的患者施用阿柏西普或ziv-阿柏西普；和b)測定患者的生物學樣品中的白介素-8(IL-8)水平，其中白介素-8(IL-8)水平的增加表明需要減少後續施用中阿柏西普或ziv-阿柏西普的量。
本發明的另一個目的是管理風險以允許阿柏西普或ziv-阿柏西普在對疑似患有癌症的患者的治療中能夠安全使用的方法，所述方法包括以下步驟：a)在使用阿柏西普或ziv-阿柏西普的治療開始之前，測定來自所述患者的生物學樣品中的白介素-8(IL-8)水平；b)隨著治療的進行測定來自所述患者的生物學樣品中的白介素-8(IL-8)水平；c)比較步驟(b)中測定的白介素-8(IL-8)水平與步驟(a)中測定的水平，由此與在步驟(a)的樣品中水平相比在步驟(b)的樣品中更高的白介素-8(IL-8)水平表明所述患者應該受到密切監控。
在上述方法之一的一個實施方案中，所述生物學樣品選自下組：血液、血清和血漿。
在上述方法之一的一個實施方案中，所述癌症是結腸癌、結腸直腸癌或直腸癌。
在上述之一的進一步的實施方案中，所述直腸結腸癌是轉移性結 腸直腸癌。
在本發明的另一個實施方案中，將受試者用阿柏西普治療，並且進一步進行使用奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸(即FOLFOX治療)，亞葉酸、5-氟尿嘧啶和伊立替康(即FOLFIRI治療)，或5-氟尿嘧啶和亞葉酸(即FUFOL或LV5FU2治療)的化療治療。
所述化療治療可以組合至少2、3、4、5、6、7、8、9、10種或至多10、9、8、7、6、5、4、3、2種作用劑，如例如奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸的組合(即FOLFOX治療，或改良的FOLFOX6治療，如下文實施例中所述)，亞葉酸、5-氟尿嘧啶和伊立替康的組合(即FOLFIRI治療)，或5-氟尿嘧啶和亞葉酸的組合(即FUFOL或LV5FU2治療)。
在這方面，申請WO2012146610涉及通過阿柏西普或ziv-阿柏西普與FOLFIRI的組合治療mCRC的方法。將該申請的內容通過提述併入。
在上述方法之一的一個實施方案中，向所述患者施用治療有效量的阿柏西普或ziv-阿柏西普、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸。
在上述方法之一的一個實施方案中，向所述患者施用治療有效量的阿柏西普或ziv-阿柏西普、亞葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康。
在上述方法之一的進一步的實施方案中，向患者施用在約200mg/m2至約600mg/m2之間的劑量的亞葉酸、在約2000mg/m2至約4000mg/m2之間的劑量的5-氟尿嘧啶(5-FU)、在約100mg/m2至約300mg/m2之間的劑量的伊立替康和在約1mg/kg和10mg/kg之間的劑量的阿柏西普。
在上述方法之一的進一步的實施方案中，向患者施用約400mg/m2的劑量的亞葉酸、約2800mg/m2的劑量的5-氟尿嘧啶(5-FU)、約180mg/m2的劑量的伊立替康和約4mg/kg的劑量的阿柏西普。
在上述方法之一的進一步的實施方案中，將亞葉酸以約400mg/m2 的劑量靜脈內施用，將5-氟尿嘧啶(5-FU)以約2800mg/m2的劑量靜脈內施用，將伊立替康以約180mg/m2的劑量靜脈內施用，並且將阿柏西普以約4mg/kg的劑量靜脈內施用，並且其中所述組合以每兩周進行施用。
在上述方法之一的進一步的實施方案中，亞葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)、伊立替康和阿柏西普每兩周進行靜脈內施用，持續9至18周的一段時間。
在上述方法之一的進一步的實施方案中，在阿柏西普施用之後立即靜脈內施用亞葉酸。其也可在阿柏西普施用之後立即靜脈內施用，歷時約2小時的一段時間。
在上述方法之一的進一步的實施方案中，在阿柏西普施用之後立即靜脈內施用伊立替康。其也可在阿柏西普施用之後立即靜脈內施用，歷時約90分鐘的一段時間。
在上述方法之一的進一步的實施方案中，在阿柏西普施用之後立即靜脈內施用5-氟尿嘧啶(5-FU)。
在上述方法之一的進一步的實施方案中，在阿柏西普施用之後立即靜脈內施用第一量的5-氟尿嘧啶(5-FU)，並且在第一量之後以連續輸注的方式靜脈內施用第二量的5-FU。
在上述方法之一的進一步的實施方案中，在阿柏西普施用之後在歷時2-4分鐘的時間段內靜脈內施用約400mg/m2的5-氟尿嘧啶(5-FU)，並且其中在所述400mg/m2的施用之後在歷時大約46小時內以連續輸注的方式靜脈內施用2400mg/m2的5-FU。
在一個實施方案中，所述患者先前已經用基於奧沙利鉑或貝伐單抗的療法進行了治療。
在另一實施方案中，所述患者的化療、放療或手術已經失敗。
本發明還涉及用於治療疑似患有癌症的患者的阿柏西普或ziv-阿 柏西普，其中患者的生物學樣品中的IL-8水平低於大約15至大約50pg/ml。
本發明涉及一種用於預測疑似患有癌症的患者是否是阿柏西普或ziv-阿柏西普療法的候選者的試劑盒，所述試劑盒包含：a1)用於測量白介素-8(IL-8)水平的手段；和b)任選地，提供關於使用所述試劑盒用於預測疑似患有癌症的患者是否是阿柏西普或ziv-阿柏西普療法的候選者的說明的標簽。
本發明的另一方面涉及一種製品，其包含：a)包裝材料；b)用於測量白介素-8(IL-8)水平的手段；和c)提供關於使用所述試劑盒用於預測疑似患有癌症的患者是否是阿柏西普或ziv-阿柏西普療法的候選者的說明的標簽。
本發明的上述方法和用途可以是例如體外或離體方法和用途。
用於測量IL8蛋白的表達水平的手段是本領域熟知的，並且包括免疫測定如ELISA測定。用於測量IL8蛋白的手段包括特異性結合IL8的抗體。這些手段可以用可檢測的化合物如熒光團或放射性化合物進行標記。例如，特異性結合IL8的探針和抗體可以用可檢測的化合物進行標記。或者，當試劑盒包含抗體時，試劑盒可以進一步包含以可檢測的化合物進行標記的第二抗體，其結合至特異性結合IL8的未經標記的抗體。
用於測量IL8的表達水平的手段還可以包括試劑，如例如反應和/或洗滌緩衝液。例如，所述手段可以存在於小瓶或微量滴定板中，或者可以附著於固相支撐物如微陣列，正如可能是用於引物和探針的情況。
將阿柏西普或ziv-阿柏西普在配製劑中提供，所述配製劑對待治療的患者沒有損害。
在一個實施方案中，將阿柏西普或ziv-阿柏西普在配製劑中提供，所述配製劑含有蔗糖和聚山梨酸酯20(polysorbate 20)(穩定劑)、氯化鈉、檸檬酸鹽緩衝液和磷酸鈉緩衝液，調節至最終pH。
在另一實施方案中，阿柏西普或ziv-阿柏西普在兩個藥物產品呈現(presentation)中供應：- 以100mg阿柏西普或ziv-阿柏西普/4.0mL(標稱濃度(nominal concentration))的呈現。
- 以200mg阿柏西普或ziv-阿柏西普/8.0mL(標稱濃度)的第二呈現。
兩種呈現均從25mg/mL的阿柏西普或ziv-阿柏西普的相同的主體無菌溶液(bulk sterile solution)製備。
在向患者灌注之前，將濃縮溶液用0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖(dextrose)稀釋。
將在上文記載的方法或用途中使用的抗癌劑在可藥用載體、賦形劑或稀釋劑中提供，所述可藥用載體、賦形劑或稀釋劑對待治療的患者沒有損害。
可用於本發明的組合物中的可藥用載體和賦形劑包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、自乳化藥物遞送體系(SEDDS)如d-a-生育酚 聚乙二醇1000琥珀酸酯，用於藥物劑型中的表面活性劑如Tween類或其他類似的多聚體遞送基質，血清蛋白，如人血清白蛋白，緩衝物質如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和的植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態二氧化矽，三矽酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，基於纖維素的物質，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，臘，聚乙烯-聚丙烯嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂。
如本領域技術人員所理解的，組合物經合適配製從而與意圖施用 的途徑兼容。合適的施用途徑的實例包括胃腸外途徑，包括例如肌內、皮下、靜脈內、腹膜內或局部腫瘤內注射。也可以使用口服途徑，只要所述組合物是適合於口服施用的形式，能夠保護活性成分免受胃和腸的酶影響。
術語“療法”、“治療性”、“治療”和“進行治療”用於本文特指治療方法或過程，其旨在(1)減緩或停止對其應用該術語的疾病狀態或狀況的症狀的進展、加重或惡化；(2)減輕對其應用該術語的疾病狀態或狀況的症狀或帶來緩解；和/或(3)逆轉或治癒對其應用該術語的疾病狀態或狀況。
如用於本文，術語“白介素-8”和“IL-8”可互換使用，並且涉及全部天然存在的同型，包括可選剪接變體(alternative splice variant)、等位基因變體，並且包括天然存在的變體、SNP(單核苷酸多態性)和IL-8蛋白的截短或分泌形式。
具體而言，術語“白介素8”指包含或其組成為對應於UniProtKB/Swiss-Prot登錄號P10145(SEQ ID NO：2)的氨基酸序列的多肽，和/或a)對應於(a)的多肽的成熟同型的多肽(即在切割信號肽之後獲得)；和/或b)(a)或(b)的多肽的等位基因變體；和/或c)(a)、(b)或(c)的多肽的剪接變體；和/或d)(a)、(b)、(c)或(d)的多肽的組成型活性突變體。
e)通過蛋白水解加工(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的多肽獲得的同型。
“多肽的同型”意指與全長多肽參照序列具有至少約50%、55%、60%、65%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99% 氨基酸序列同一性並且具有相同生物學活性的多肽。在本申請的上下文中，同一性的百分比使用全域比對計算(即在兩個序列的全長上比較它們)。用於比較兩個或更多個序列的同一性的方法是本領域熟知的。例如可以使用“needle”程序，其使用Needleman-Wunsch全域比對算法(Needleman and Wunsch,1970J.Mol.Biol.48：443-453)以找到兩個序列在考慮其全部長度時的最佳對齊方式(包括缺口)。例如，needle程序可在ebi.ac.uk萬維網網站上獲得。根據本發明的同一性的百分比可以使用EMBOSS：：needle(全域)程序計算，使用等於10.0的“缺口開啟(Gap Open)”參數，等於0.5的“缺口延伸(Gap Extend)”參數和Blosum62矩陣。
“同型”也指IL8蛋白的全部翻譯後修飾形式。翻譯後修飾同型可以包括乙醯化、甲醯化、脂化、肉豆蔻醯基化、棕櫚醯基化、烷基化、甲基化、醯胺化、糖基化、羥基化、亞硝基化(nitrosylated)、磷酸化、硫酸化、多聚唾液酸化(polysialylated)和唾液酸化形式。
“ IL-8的參照表達水平 ”可以作為單一值或數值範圍測定，其基於例如在健康受試者群體中或在需要阿柏西普療法的受試者群體中測量的IL-8表達水平測定。
在一個實施方案中，IL-8的參照表達水平基於在需要阿柏西普療法的受試者群體中測量的IL-8的表達水平測定。
通常，分析的群體可以基於測量的IL-8的表達水平分成百分數(percentiles)。可以將參照水平定義為在患有使用阿柏西普的治療對其有效的癌症的患者與患有使用阿柏西普的治療對其不夠有效、無法將其治癒的癌症的患者之間提供最佳區分的百分數。
在下文實施例1中報告的研究中，IL-8的參照表達水平是19pg/ml(百分之77(77th percentile))。
然而，IL-8的參照表達水平可以i)依賴於研究的群體的大小；和 ii)依賴於用於測量IL-8表達的方法而變化。
例如，白介素8蛋白的水平可以使用免疫檢測方法如ELISA測定來測定。所述方法涉及與白介素8蛋白結合的抗體，例如單克隆或多克隆抗體、抗體變體或片段如單鏈抗體、雙抗體、小型抗體(minibody)、單鏈Fv片段(sc(Fv))、Sc(Fv)2抗體、Fab片段或F(ab')2片段或單結構域抗體。這些抗體是本領域熟知的並且可以商購。值得一提的是，它們還可以通過用白介素8蛋白免疫動物(例如兔、大鼠或小鼠)來獲得。抗體可以用於在一系列免疫測定中測定蛋白表達，所述測定包括競爭性和非競爭性測定體系，其使用的技術如蛋白質免疫印跡(western blotting)、免疫組化/免疫熒光(即對固定細胞或組織的蛋白檢測)、放射免疫測定如RIA(放射偶聯免疫測定)、ELISA(酶聯免疫吸附測定)、“夾心”免疫測定、免疫沉澱測定、免疫擴散測定、凝集測定、補體結合測定、免疫放射測定、熒光免疫測定例如FIA(熒光偶聯免疫測定)、化學發光免疫測定、ECLIA(電化學發光免疫測定)和蛋白A免疫測定。這些測定是常規的並且是本領域技術人員熟知的(Ausubel et al(1994)Current Protocols in Molecular Biology,Vol.1,John Wiley & Sons,Inc.,New York)。
白介素8的蛋白表達還可以通過蛋白質組學方法測定，如質譜測定(LC-MS或LC-MS/MS)。定性和定量質譜技術是已知的並且在本領域中使用。為了這個目的，基於校準曲線選擇並定量針對標記蛋白特異性的靶標肽，所述校準曲線使用以穩定同位素標記的合成肽建立。通過與質譜偶聯的液相色譜分析與限定量的同位素標記的靶標肽摻混的酶消化物。測量標記和未標記的靶標肽之間的比例以評價靶標肽濃度，並因此評價蛋白標記濃度。
表述“循環IL8”意圖意指IL8蛋白存在於血液、血清和血漿中。
“受試者”或“患者”可以是人或非人哺乳動物，如猴、狗、貓、 豚鼠、倉鼠、兔、牛、馬、山羊和綿羊。
圖1和2說明了IL8水平和疾病進展概率之間的關係。描繪的是與基線處IL-8血漿水平相關的12個月之後疾病進展的概率(圖1)，以及基線處和疾病進展前的最後測量點的IL8血漿水平之間的差異(圖2)。簡言之，圖1顯示高IL8水平與增加的疾病進展概率相關，並且這種作用在阿柏西普治療的患者中相對於在FOLFOX治療的患者中稍微更加顯著些。另一方面，圖2顯示了IL8相對於基線的增加也與疾病進展對應。由於IL8中的增加按照對數比例繪製，在-3和0之間的值對應於<1pg/mL的IL8增加，而在0和3之間的值代表增加>1pg/mL。數據因此顯示，在阿柏西普小組(arm)中，即使相對於基線IL8的小量增加也對應於增加的疾病進展概率。
實施例：AFFIRM研究中白介素8對PFS的作用
研究ECF10668(AFFIRM)
將EFC10668設計為隨機、多國研究，比較在使用下述治療的患有轉移性結腸直腸癌(MCRC)的患者中不良作用的發生：i)改良的FOLFOX6(奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸的組合)，每兩周作為一線治療靜脈內給予(A小組)；或ii)阿柏西普，以4mg/kg與改良的FOLFOX6組合，每兩周作為一線治療靜脈內給予；或
施用安排
取決於患者被分配到的小組，為患者靜脈內施用阿柏西普和緊隨其後的奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸(改良的FOLFOX6方案)，或單獨施用改良的FOLFOX6。
將這種治療以每兩周進行重複，直到出現進展(或無法接受的毒性，或同意撤銷)。
劑量
將患者隨機化至每2周接受4mg/kg IV的阿柏西普小組。
向兩個治療組中的患者均施用以下：‧奧沙利鉑(Eloxatin®)
‧亞葉酸(也稱作甲醯四氫葉酸(leucovorin))
‧5-氟尿嘧啶
奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶和亞葉酸的配製劑： ‧使用的產品為可從醫院/臨床藥房獲得的那些
‧施用途徑：IV
劑量：奧沙利鉑、亞葉酸和5-氟尿嘧啶根據mFOLFOX6方案施用，如下：‧第1天，奧沙利鉑85mg/m2，作為2-小時IV輸注
‧第1天，亞葉酸350mg/m2，作為2-小時IV輸注
‧第1天，5-氟尿嘧啶400mg/m2，作為IV團注，然後從第1天起，以2400mg/m2作為46小時連續IV輸注
在體表面積>2.0m2的情況下，出於安全性原因將奧沙利鉑和5-FU的實際劑量調整至最大BSA為2.0m2。在嚴重毒性的情況下，按計劃降低劑量和/或推遲治療和/或中止治療。在阿柏西普施用之後施用改良的FOLFOX6方案。
治療的持續時間：
施用用於各個患者的治療直至出現疾病進展或直至發生無法接受的毒性或患者撤銷同意。
治療持續時間預估為大約12個月。
人口學特徵和基線特徵
下文表1比較了生物標記可評估和不可評估的群體之間的人口學特徵和基線處的患者特徵。
“生物標記可評估群體”定義為提供了血液/腫瘤樣品以供生物 標記評價的患者群體；而“生物標記不可評估群體”對應於沒有提供血液/腫瘤樣品以供生物標記評價的患者(例如不同意進行生物標記研究的患者)。
全部特徵在群體之間均為相似的，除了患者來源的區域：與生物不可評估群體相比，在生物標記可評估群體中，東歐有代表超額的趨勢，並且其他國家有代表不足的趨勢。
Figure 104123366-A0202-12-0015-1
Figure 104123366-A0202-12-0016-2
a基於雙側費舍爾精確檢驗(Fisher's exact test-2-sided)比較頻率分佈。
b 使用ANOVA(3型)，以因子：BIOPOP、BIOPOP。將丟失了關於因子或響應的數值的記錄排除在統計學分析之外。
比較了可評估和不可評估群體之間的共變量(covariates)的頻率分佈
注：西歐=德國、意大利、西班牙、英國；東歐=俄羅斯聯邦；其他國家=澳大利亞、韓國
基線處的疾病特徵
基線處的疾病特徵在兩個群體中是類似的(參見下文表2和3)。
Figure 104123366-A0202-12-0017-3
a 基於雙側費舍爾精確檢驗(Fisher's exact test-2-sided)比較頻率分佈。
b 使用ANOVA(3型)，以因子：BIOPOP、BIOPOP。將丟失了關於因子或響應的數值的記錄排除在統計學分析之外。
比較了可評估和不可評估群體之間的共變量(covariates)的頻率分佈
*如果最初診斷日的日期缺失，將其視作該月第一天。
Figure 104123366-A0202-12-0018-4
Figure 104123366-A0202-12-0019-5
a 基於雙側費舍爾精確檢驗(Fisher's exact test-2-sided)比較頻率分佈。將丟失了關於因子或響應的數值的記錄排除在統計學分析之外。
比較了可評估和不可評估群體之間的共變量(covariates)的頻率分佈
*百分比並非加和性的(總和大於100%)。
安全性評估
A. 暴露(exposure)的程度
下文表4顯示，在生物標記可評估群體中的患者與生物標記不可評估群體中的患者相比稍久地暴露於治療(週期的中值數：12相對於9或10)。
在生物標記可評估群體中的治療小組之間在暴露上沒有差異。
Figure 104123366-A0202-12-0019-6
Figure 104123366-A0202-12-0020-13
暴露時長=((最後一個週期的第一天+14)-第一個週期的第一天)/7
SD：標準差
B. 血漿分析(plasma profiling)
通過酶聯免疫吸附測定(ELISA)使用兩種Fluorokine® MAP試劑盒(人血管生成組A和人高敏感性細胞因子組；R&D Systems)測定了27種細胞因子、生長因子或可溶性受體的血漿濃度。通過對VEGF-A、VEGF-D和胎盤生長因子(P1GF)的檢測進行了競爭實驗以測試阿柏西普的干擾。血管生成素-2(Angiopoietin-2)(ANGPT2)、SDF1-α、HGF、VEGF-C、可溶性VEGF受體3(sFLT4、sVEGFR3)和sVEGFR2通過單一ELISA(R&D Systems)評價。在基線處、在第一次研究治療輸注之後30和60天以及最後一次阿柏西普輸注之後30天分析了血漿標記。
統計學分析
具有可評估生物標記的患者和沒有可評估生物標記的患者之間的差異使用雙側費舍爾精確檢驗(用於分類變量)和ANOVA(用於連續變量)評價。將生物標記作為數量變量分析，其通過將體細胞突變(somatic mutation)的不存在或存在編碼為0或1，並將SNP基因型依賴於存在的最小等位基因(minor allele)的數目編碼為0、1或2來進行。使用Cox比例風險模型用以下共變量評價基線生物標記對PFS的線性作用：東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group；ECOG)表現狀態(0-1對比於2)，僅肝轉移(是/否)，和遠端轉移器官數(1對比於>1)，治療效果，生物標記效果和生物標記-治療相互作用效果。後兩種效果的顯著程度通過兩自由度Wald檢驗(two-degrees-of-freedom Wald test)共同檢驗。擴展統計學方法記載在補充方法中。
結果
在AFFIRM試驗的ITT群體中的236名患者中，227名(96%)可用於評估響應。在這之中，130名(57%)提供了至少一份生物學樣品，其中的60(46%)和70(54%)名分別參與了mFOLFOX6小組和mFOLFOX6加阿柏西普小組。在提供生物學樣品的患者和那些沒有提供的患者之間，就患者生物計量學(biometrics)、種族和基線處的疾病特徵而言，或以效力和安全性終點，以錯誤發現率(FDR)調整過的0.05的P-值不存在重大差異(表1)。在提供了至少一份生物學樣品的那些患者中，51名(39%)為3種生物標記類型中的每一種提供了樣品，88(68%)和97(74%)名患者分別為2或1種生物標記類型提供了樣品。單獨分析了每種生物標記類型，以避免患者組對於亞組分析而言過小。
血漿標記的效力分析
在不同時間點測量了27種標記的血漿水平(即，在基線處[87名患者]；在治療開始後30和60天[82和73名患者]；以及在最後一次治療之 後30天[56名患者]，如表5中所示)。
Figure 104123366-A0202-12-0022-8
所有細胞因子以pg/ml為單位測量，但是在有必要時進行了一些變換以獲得對稱分佈或更小的數值(ng/ml)用於關聯模型，如表6中所示。
Figure 104123366-A0202-12-0023-9
我們評價了每種血漿標記在基線處與PFS的關聯，同時允許與治療的相互作用(表7)。對於IL8獲得了最低P-值(P=0.0211；FDR=0.596和P=0.0218，對於相互作用)。
Figure 104123366-A0202-12-0024-10
Cox模型假設血漿標記和PFS風險函數的log之間存在線性關係，但是由於在分析變化顯著的連續標記時可能違背這一假說，閾效應(threshold effect)可能是更加相關的。我們通過尋找最佳截留水平探索了這種可能性，所述最佳截留水平使治療和血漿標記的相互作用最大化。對於IL8，最佳截留在19pg/ml(百分之77)。在其中以這一閾值按照二元變量(binary variable)分析IL8的模型比使用連續IL8水平的模型更加適合(469.3對比於477.6的AIC)。與mFOLFOX6小組相比，在阿柏西普/mFLOFOX6小組中，具有低IL8水平的患者(
Figure 104123366-A0202-12-0025-22
19pg/ml，77%的患者)展現了更長的PFS(表8)。
Figure 104123366-A0202-12-0025-14
CI，置信區間；mt，突變體；wt，野生型
我們還分析了血漿標記中與治療相關的變化是否能夠預測阿柏西普治療的結果。Cox模型包括了基線血漿水平的作用和在基線處以及中止、疾病進展或死亡之前最後的時間點處(即在治療的30天或60天)測量的表達的差異，同時允許與治療小組的相互作用。IL8是唯一與基線相比的變化對PFS有顯著影響的標記(P=0.0018；FDR=0.0478；表9)。這種影響在各治療小組(P=0.2028)之間沒有差異。高基線或後基線增加的IL8水平對應於在12個月時疾病進展的更高概率(圖1和2)。
Figure 104123366-A0202-12-0026-15
當僅在基線處測量血漿生物標記時，IL8對PFS具有最顯著的效果，對這種效果最恰當的描述是一種與阿柏西普治療的患者中較短的PFS相關的高循環IL8(IL8>19pg/mL)的域效應。
當在基線處和治療期間測量血漿生物標記時，基線處高水平的循 環IL8連同治療期間測量的水平逐漸增加的IL8與縮短的PFS顯著關聯(FDR=0.0478)。
結論
我們鑒定出基線處的高IL8水平與較短的生存時間相關聯，並且在治療期間具有逐漸增加的IL8水平的患者更有可能有疾病進展。
這提示在基線處或在治療期間具有高IL8水平的患者在阿柏西普療法過程中處於更高的疾病進展風險之中。
圖1說明了12個月後疾病進展概率和基線處IL-8血漿水平之相關性。
圖2說明了12個月後疾病進展概率和基線處IL-8血漿水平和疾病進展前的最後測量點的IL-8血漿水平間的差異之相關性。
<110> 法商賽諾菲公司
<120> 用於預測疑似患有癌症的患者使用阿柏西普的治療結果的方法
<150> EP 14306172.9
<151> 2014-07-18
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 431
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 阿柏西普
<400> 1
Figure 104123366-A0305-02-0030-1
Figure 104123366-A0305-02-0031-2
<210> 2
<211> 99
<212> PRT
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 2
Figure 104123366-A0305-02-0031-3
Figure 104123366-A0305-02-0032-4

Claims (46)

  1. 一種白介素-8(IL-8)之用途，其係用於作為生物標記，用於預測使用阿柏西普(aflibercept)或ziv-阿柏西普(ziv-aflibercept)治療疑似患有結腸直腸癌的患者的結果。
  2. 一種測定疑似患有結腸直腸癌的患者是否是用於該癌症的阿柏西普或ziv-阿柏西普療法的候選者的方法，其包括對患者的生物學樣品進行至少一種在基線處測量IL-8水平(level)的測定的步驟，其中當該生物學樣品IL-8水平相對於IL-8的參照表達水平為低時，將該患者鑒定為用於該癌症的療法的候選者，且其中該IL-8的參照表達水平係基於在健康受試者群體中或在需要阿柏西普療法的受試者群體中測量的IL-8表達水平測定。
  3. 一種測定疑似患有結腸直腸癌的患者是否是用於該癌症的阿柏西普或ziv-阿柏西普療法的候選者的方法，其包括對患者的生物學樣品進行至少一種在基線處測量IL-8水平的測定的步驟，其中當該生物學樣品IL-8水平相對於IL-8的參照表達水平為高時，將該患者鑒定為非用於該癌症的療法的候選者，且其中該IL-8的參照表達水平係基於在健康受試者群體中或在需要阿柏西普療法的受試者群體中測量的IL-8表達水平測定。
  4. 如請求項2或3之方法，其中相對於IL-8的參照表達水平在10及30pg/ml之間。
  5. 如請求項2或3之方法，其中相對於IL-8的參照表達水平為約19pg/ml。
  6. 一種阿柏西普或ziv-阿柏西普之用途，其係用以製備治療患有結腸直腸癌的患者之藥物，其中該患者的生物學樣品中的IL-8水平低於IL-8的參照表達水平，且其中該IL-8的參照表達水平係基於 在健康受試者群體中或在需要阿柏西普療法的受試者群體中測量的IL-8表達水平測定。
  7. 如請求項6的用途，其中相對於IL-8的參照表達水平在10及30pg/ml之間。
  8. 如請求項6或7的用途，其中相對於IL-8的參照表達水平在約19pg/ml。
  9. 一種用於優化結腸直腸癌治療的治療功效的體外方法，其包括在疑似患有該癌症的患者經阿柏西普或ziv-阿柏西普治療後測定該患者的生物學樣品中白介素-8(IL-8)之水平，其中白介素-8(IL-8)水平的增加表示需要減少後續投予中阿柏西普或ziv-阿柏西普的量。
  10. 一種管理風險以允許治療過程中阿柏西普或ziv-阿柏西普在對疑似患有結腸直腸癌的患者能夠安全使用的方法，該方法包括以下步驟：(a)在使用阿柏西普或ziv-阿柏西普的治療開始之前，測定來自該患者的生物學樣品中白介素-8(IL-8)水平；(b)隨著治療的進行測定來自該患者的生物學樣品中白介素-8(IL-8)水平；(c)比較步驟(b)中測定的白介素-8(IL-8)水平與步驟(a)中測定的水平，由此與在步驟(a)的樣品中水平相比在步驟(b)的樣品中更高的白介素-8(IL-8)水平表示該患者應受密切監控。
  11. 如請求項2、3、9及10中任一項的方法，其中該生物學樣品係選自下組：血液、血清和血漿。
  12. 如請求項2、3、9及10中任一項的方法，其中該結腸直腸癌是轉移性結腸直腸癌。
  13. 如請求項2、3、9及10中任一項的方法，其中測定的白介素-8(IL-8)水平是循環水平。
  14. 如請求項3、9及10中任一項的方法，其中該患者適於接受治療有效量的阿柏西普或ziv-阿柏西普、奧沙利鉑(oxaliplatin)、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸。
  15. 如請求項3、9及10中任一項的方法，其中該患者適於接受治療有效量的阿柏西普或ziv-阿柏西普、亞葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康(irinocetan)。
  16. 如請求項3、9及10中任一項的方法，其中該患者先前已經以基於奧沙利鉑或貝伐單抗(bevacizumab)的療法進行治療。
  17. 如請求項3、9及10中任一項的方法，其中該患者的化療、放療或手術已失敗。
  18. 如請求項3、9及10中任一項的方法，其中該患者適於接受在200mg/m2至600mg/m2之間的劑量的亞葉酸、在2000mg/m2至4000mg/m2之間的劑量的5-氟尿嘧啶(5-FU)、在100mg/m2至300mg/m2之間的劑量的伊立替康和在1mg/kg和10mg/kg之間的劑量的阿柏西普。
  19. 如請求項3、9及10中任一項的方法，其中該患者適於接受約400mg/m2的劑量的亞葉酸、約2800mg/m2的劑量的5-氟尿嘧啶(5-FU)、約180mg/m2的劑量的伊立替康和約4mg/kg的劑量的阿柏西普。
  20. 如請求項3、9及10中任一項的方法，其中該患者適於接受以約400mg/m2的劑量靜脈內投予之亞葉酸，以約2800mg/m2的劑量靜脈內投予之5-氟尿嘧啶(5-FU)，以約180mg/m2的劑量靜脈內投予之伊立替康，及以約4mg/kg的劑量靜脈內投予之阿柏西普，且其中該患者適於每兩週接受所述組合。
  21. 如請求項3、9及10中任一項的方法，其中該患者適於接受每兩周進行靜脈內投予亞葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)、伊立替康和阿柏西普，持續9至18周的期間。
  22. 如請求項3、9及10中任一項的方法，其中該患者適於在接受阿柏西普之後立即接受靜脈內投予之亞葉酸。
  23. 如請求項3、9及10中任一項的方法，其中該患者適於在接受阿柏西普之後立即接受靜脈內投予之亞葉酸，歷時約2小時的期間。
  24. 如請求項3、9及10中任一項的方法，其中該患者適於在接受阿柏西普之後立即接受靜脈內投予之伊立替康。
  25. 如請求項3、9及10中任一項的方法，其中該患者適於在接受阿柏西普之後立即接受靜脈內投予之伊立替康，歷時約90分鐘的期間。
  26. 如請求項3、9及10中任一項的方法，其中該患者適於在接受阿柏西普之後立即接受5-氟尿嘧啶(5-FU)。
  27. 如請求項3、9及10中任一項的方法，其中該患者適於在接受阿柏西普之後立即接受靜脈內投予之第一量的5-氟尿嘧啶(5-FU)，並且在第一量之後接受連續輸注方式之靜脈內投予之第二量的5-FU。
  28. 如請求項3、9及10中任一項的方法，其中該患者適於在接受阿柏西普之後在歷時2至4分鐘的時間段內接受靜脈內投予之約400mg/m2的5-氟尿嘧啶(5-FU)，且在接受該400mg/m2之後在歷時大約46小時內接受連續輸注方式靜脈內投予之2400mg/m2的5-FU。
  29. 如請求項6或7的用途，其中該生物學樣品係選自以下組成之群：血液、血清和血漿。
  30. 如請求項6或7的用途，其中該結腸直腸癌是轉移性結腸直腸癌。
  31. 如請求項6或7的用途，其中測定的白介素-8(IL-8)水平是循環水 平。
  32. 如請求項6或7的用途，其中該治療包括向該患者投予治療有效量的阿柏西普或ziv-阿柏西普、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸。
  33. 如請求項6或7的用途，其中該治療包括向該患者投予治療有效量的阿柏西普或ziv-阿柏西普、亞葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康。
  34. 如請求項6或7的用途，其中該患者先前已經以基於奧沙利鉑或貝伐單抗的療法進行治療。
  35. 如請求項6或7的用途，其中該患者的化療、放療或手術已失敗。
  36. 如請求項6或7的用途，其中該治療包括向該患者投予200mg/m2及600mg/m2之間的劑量的亞葉酸、2000mg/m2及4000mg/m2之間的劑量的5-氟尿嘧啶(5-FU)、100mg/m2及300mg/m2之間的劑量的伊立替康和1mg/kg及10mg/kg之間的劑量的阿柏西普。
  37. 如請求項6或7的用途，其中該治療包括向該患者投予約400mg/m2的劑量的亞葉酸、約2800mg/m2的劑量的5-氟尿嘧啶(5-FU)、約180mg/m2的劑量的伊立替康和約4mg/kg的劑量的阿柏西普。
  38. 如請求項6或7的用途，其中該治療包括將亞葉酸以約400mg/m2的劑量靜脈內投予，將5-氟尿嘧啶(5-FU)以約2800mg/m2的劑量靜脈內投予，將伊立替康以約180mg/m2的劑量靜脈內投予，且將阿柏西普以約4mg/kg的劑量靜脈內投予，且其中該組合以每兩周進行投予。
  39. 如請求項6或7的用途，其中該治療包括將亞葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)、伊立替康和阿柏西普以每兩周進行靜脈內投予，持續9至18周的期間。
  40. 如請求項6或7的用途，其中該治療包括在阿柏西普投予之後立即 靜脈內投予亞葉酸。
  41. 如請求項6或7的用途，其中該治療包括在阿柏西普投予之後立即靜脈內投予亞葉酸，歷時約2小時的期間。
  42. 如請求項8的用途，其中該治療包括在阿柏西普投予之後立即靜脈內投予伊立替康。
  43. 如請求項8的用途，其中該治療包括在阿柏西普投予之後立即靜脈內投予伊立替康，歷時約90分鐘的期間。
  44. 如請求項6或7的用途，其中該治療包括在阿柏西普投予之後立即投予5-氟尿嘧啶(5-FU)。
  45. 如請求項6或7的用途，其中該治療包括在阿柏西普投予之後立即靜脈內投予第一量的5-氟尿嘧啶(5-FU)，且在該第一量之後以連續輸注方式靜脈內投予第二量的5-FU。
  46. 如請求項6或7的用途，其中該治療包括在阿柏西普投予之後在歷時2至4分鐘的時間段內靜脈內投予約400mg/m2的5-氟尿嘧啶(5-FU)，且在該400mg/m2的投予之後在歷時約46小時內以連續輸注方式靜脈內投予2400mg/m2的5-FU。
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