CN107076750A - 用于预测疑似患有癌症的患者使用阿柏西普的治疗结果的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及白介素‑8(IL‑8)作为生物标记用于预测使用阿柏西普或ziv‑阿柏西普(ziv‑aflibercept)治疗疑似患有癌症的患者的结果的用途。

Description

用于预测疑似患有癌症的患者使用阿柏西普的治疗结果的 方法
本发明涉及白介素8(IL8)作为生物标记用于预测疑似患有癌症的患者使用阿柏西普或ziv-阿柏西普治疗的结果的用途。
阿柏西普或ziv-阿柏西普，也称作VEGFR1R2-Fc.DELTA.C1Flt1D2.Flk1D3.Fc.DELTA.C1或AVE0005，是一种同二聚体蛋白，其中每个二聚体包含两个相同的单体，每个单体是融合蛋白，所述融合蛋白包含与VEGFR1受体的D2Ig结构域融合的VEGFR1的信号序列，VEGFR1受体的D2Ig结构域本身融合于VEGFR2受体的D3Ig结构域，其再融合于IgG1的Fc结构域。
该蛋白链是糖基化的，具有贡献于碳水化合物结构的N-乙酰-葡糖胺、岩藻糖、半乳糖、甘露糖和唾液酸。N-连接的寡糖主要由双触角结构组成，并带有0、1或2个末端唾液酸。所述单体具有氨基酸序列SEQ ID N°1。
美国食品药品管理局(FDA)已经批准了阿柏西普以商品名用于治疗患有新生血管性(湿性)年龄相关的黄斑变性(neovascular(wet)age-related maculardegeneration(AMD))的患者。具体地，是生成、加工并配制用于玻璃体内注射的阿柏西普的商品名。
在阿柏西普(zaltraP)注册用于癌症适应症之时，鉴于阿柏西普已经得到批准在治疗AMD中的用途，FDA要求为该化合物在癌症治疗中的用途提供一个不同的名称(ziv-阿柏西普)。因此，ziv-阿柏西普是FDA接受的美国采用的名称(USAN)，用以命名生成、加工并配制用于经由静脉内输注进行注射的包含阿柏西普的药物组合物。ziv-阿柏西普已经由FDA批准用于以商品名出售用于转移性结肠直肠癌(mCRC)的治疗。
欧洲药品管理局(EMA)也批准了zaltrap，然而没有针对该化合物要求不同的名称。因此，在欧盟，无论何种适应症均使用名称“阿柏西普”。
和通过略微不同的工艺获得。其二者均含有阿柏西普或ziv-阿柏西普，但是阿柏西普或ziv-阿柏西普的聚集体的比例在和中稍有不同。
的批准是基于从VELOUR试验(一种多中心、随机化、以安慰剂作为对照的III期试验)获得的数据，该试验比较了阿柏西普相对于安慰剂与FOLFIRI方案组合对于先前用含有奥沙利铂的方案治疗过的患有mCRC的患者的功效。
进行了AFFIRM(一项开放标签的、非比较性II期研究)以评估作为患有mCRC的患者中的一线疗法给予的阿柏西普与改良的FOLFOX6(mFOLFOX6)的组合。主要终点是12个月无进展生存(PFS)，而生物标记的探查属于次要目标。
在试图理解与阿柏西普功效和安全性相关的关键因素时，在从参与AFFIRM研究的患者前瞻性收集的肿瘤组织和系列采样的血浆中进行了一项评估用于阿柏西普治疗的生物标记的研究。
分析了血浆蛋白和遗传变体(其代表血管生成途径基因中的单核苷酸多态性(SNP)或mCRC的关键致癌驱动者中的体细胞突变)以评价它们是否能够预测在PFS方面对阿柏西普的响应。随后，还评估了这些标记中是否有任何一个与抗血管生成药物诱导的AE(如胃肠穿孔、血栓、高血压和蛋白尿)相关。
尽管通过阿柏西普治疗癌症是有效且安全的，但是更好地鉴定应更多地受益于所述治疗的患者依旧是一个目标。
现已发现基线处高的IL8水平与较短的生存时间相关，并且在治疗期间具有逐渐增加的IL8水平的患者更可能疾病进展(progress)。这表明在基线处或治疗期间具有高IL8水平的患者在阿柏西普疗法过程中处于增加的疾病进展风险中。
IL8在肿瘤发生和进展中的作用在现有技术中有所提示。
在II期试验中，肝细胞癌瘤患者接受了贝伐单抗(Boige V,Malka D,BourredjemA等,Efficacy,safety,and biomarkers of single-agent bevacizumab therapy inpatients with advanced hepatocellular carcinoma.Oncologist 2012；17:1063-1072)。在基线处和整个治疗中测量了循环的内皮细胞(CEC)和血浆细胞因子和血管生成因子(CAF)。
这项研究显示，升高的基线IL-8(80pg/ml以上)和IL-6水平与较短的无进展生存(PFS)间隔和较短的总生存(OS)时间二者均相关。
然而，作者引用了使用索拉非尼(sorafenib)的另一项研究，其中相反地，IL-8是唯一不与PFS结果相关的血清细胞因子。
在另一项II期试验中，转移性结肠直肠癌(mCRC)患者接受了贝伐单抗(Kopetz S,Hoff PM,Morris JS等,Phase II trial of infusional fluorouracil,irinotecan,andbevacizumab for metastatic colorectal cancer:efficacy and circulatingangiogenic biomarkers associated with therapeutic resistance.J Clin Oncol2010；28:453-459)。
在基线处、治疗期间和进行性疾病(PD)之时评价了37种CAF的水平。
作者得到结论，在3.7pg/ml的中值以上的升高的基线IL8与较短的PFS时间相关。
这些结果用贝伐单抗获得，贝伐单抗是一种抗体。阿柏西普不是抗体，而是一种融合蛋白，并且因此具有不同的作用模式。
生物标记对于一种给定药物的癌症治疗功效的作用不可能根据使用另一种药物获得的结果来预测。
更不用说不能在两种不同的药物之间外推出在其之上或之下就将患者认定为治疗候选者的阈值。
本发明涉及使用白介素-8(IL-8)作为生物标记用于预测疑似患有癌症的患者使用阿柏西普或ziv-阿柏西普治疗的结果的用途。
一方面，本发明提供确定疑似患有癌症的患者是否是阿柏西普或ziv-阿柏西普疗法用于所述癌症的候选者的方法，包括对患者的生物学样品进行至少一种测定以在基线处测量IL-8水平的步骤，其中当所述生物学样品IL-8水平相对于IL-8的表达的参照水平较低时，将所述患者鉴定为用于癌症的疗法的候选者。
另一方面，本发明提供确定疑似患有癌症的患者是否是阿柏西普或ziv-阿柏西普疗法用于所述癌症的候选者的方法，包括对患者的生物学样品进行至少一种测定以在基线处测量IL-8水平的步骤，其中当所述生物学样品IL-8水平相对于IL-8的表达的参照水平较高时，将所述患者鉴定为不是用于癌症的疗法的候选者。
在一个实施方案中，所述IL-8的表达的参照水平为约10-约30pg/ml。
在进一步的实施方案中，所述IL-8的表达的参照水平为约15-约25pg/ml或约17-约21pg/ml。
在进一步的实施方案中，所述IL-8的表达的参照水平为约18pg/ml、约19pg/ml或约20pg/ml。
本发明还涉及使用阿柏西普或ziv-阿柏西普治疗患有癌症的患者的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的阿柏西普或ziv-阿柏西普，其中在所述患者的生物学样品中的IL-8水平相对于IL-8的表达的参照水平较低。
本发明进一步涉及用于优化癌症治疗的治疗功效的方法，包括以下步骤：
a)向疑似患有癌症的患者施用阿柏西普或ziv-阿柏西普；和
b)测定患者的生物学样品中的白介素-8(IL-8)水平，
其中白介素-8(IL-8)水平的增加指示需要减少后续施用中阿柏西普或ziv-阿柏西普的量。
本发明的另一个目的是管理风险以允许阿柏西普或ziv-阿柏西普在对疑似患有癌症的患者的治疗中安全使用的方法，所述方法包括以下步骤：
a)在使用阿柏西普或ziv-阿柏西普的治疗开始之前，确定来自所述患者的生物学样品中的白介素-8(IL-8)水平；
b)随着治疗的进行确定来自所述患者的生物学样品中的白介素-8(IL-8)水平；
c)比较步骤(b)中确定的白介素-8(IL-8)水平与步骤(a)中确定的水平，
由此与在步骤(a)的样品中水平相比在步骤(b)的样品中更高的白介素-8(IL-8)水平指示所述患者应该受到密切监测。
在上述方法之一的一个实施方案中，所述生物学样品选自下组：血液、血清和血浆。
在上述方法之一的一个实施方案中，所述癌症是结肠癌、结肠直肠癌或直肠癌。
在上述之一的进一步的实施方案中，所述直肠结肠癌是转移性结肠直肠癌。
在本发明的另一个实施方案中，将受试者用阿柏西普治疗，并且进一步经受使用奥沙利铂、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸(即FOLFOX治疗)，亚叶酸、5-氟尿嘧啶和irinocetan(即FOLFIRI治疗)，或5-氟尿嘧啶和亚叶酸(即FUFOL或LV5FU2治疗)的化疗治疗。
所述化疗治疗可以组合至少2、3、4、5、6、7、8、9、10种或至多10、9、8、7、6、5、4、3、2种作用剂，如例如奥沙利铂、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸的组合(即FOLFOX治疗，或改良的FOLFOX6治疗，如下文实施例中所述)，亚叶酸、5-氟尿嘧啶和irinocetan的组合(即FOLFIRI治疗)，或5-氟尿嘧啶和亚叶酸的组合(即FUFOL或LV5FU2治疗)。
在这方面，申请WO2012146610涉及通过阿柏西普或ziv-阿柏西普与FOLFIRI的组合治疗mCRC的方法。将该申请的内容通过提述并入。
在上述方法之一的一个实施方案中，向所述患者施用治疗有效量的阿柏西普或ziv-阿柏西普、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸。
在上述方法之一的一个实施方案中，向所述患者施用治疗有效量的阿柏西普或ziv-阿柏西普、亚叶酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)和irinocetan。
在上述方法之一的进一步的实施方案中，向患者施用约200mg/m2-约600mg/m2的剂量的亚叶酸、约2000mg/m2-约4000mg/m2的剂量的5-氟尿嘧啶(5-FU)、约100mg/m2-约300mg/m2的剂量的irinocetan和约1mg/kg-10mg/kg的剂量的阿柏西普。
在上述方法之一的进一步的实施方案中，向患者施用约400mg/m2的剂量的亚叶酸、约2800mg/m2的剂量的5-氟尿嘧啶(5-FU)、约180mg/m2的剂量的irinocetan和约4mg/kg的剂量的阿柏西普。
在上述方法之一的进一步的实施方案中，将亚叶酸以约400mg/m2的剂量静脉内施用，将5-氟尿嘧啶(5-FU)以约2800mg/m2的剂量静脉内施用，将irinocetan以约180mg/m2的剂量静脉内施用，并且将阿柏西普以约4mg/kg的剂量静脉内施用，并且其中所述组合每两周施用。
在上述方法之一的进一步的实施方案中，亚叶酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)、irinocetan和阿柏西普每两周静脉内施用，进行9至18周的时间。
在上述方法之一的进一步的实施方案中，在阿柏西普施用之后立即静脉内施用亚叶酸。其也可在阿柏西普施用之后立即静脉内施用，历时约2小时的时间。
在上述方法之一的进一步的实施方案中，在阿柏西普施用之后立即静脉内施用irinocetan。其也可在阿柏西普施用之后立即静脉内施用，历时约90分钟的时间。
在上述方法之一的进一步的实施方案中，在阿柏西普施用之后立即静脉内施用5-氟尿嘧啶(5-FU)。
在上述方法之一的进一步的实施方案中，在阿柏西普施用之后立即静脉内施用第一量的5-氟尿嘧啶(5-FU)，并且在第一量之后以连续输注静脉内施用第二量的5-FU。
在上述方法之一的进一步的实施方案中，在阿柏西普施用之后在历时2-4分钟的时间段内静脉内施用约400mg/m2的5-氟尿嘧啶(5-FU)，并且其中在所述400mg/m2的施用之后在历时约46小时内以连续输注静脉内施用2400mg/m2的5-FU。
在一个实施方案中，所述患者先前已经用基于奥沙利铂或贝伐单抗的疗法进行了治疗。
在另一实施方案中，所述患者的化疗、放疗或手术已经失败。
本发明还涉及阿柏西普或ziv-阿柏西普，其用于治疗疑似患有癌症的患者，其中患者的生物学样品中的IL-8水平低于约15-约50pg/ml。
本发明涉及一种用于预测疑似患有癌症的患者是否是阿柏西普或ziv-阿柏西普疗法的候选者的试剂盒，所述试剂盒包含：
a)用于测量白介素-8(IL-8)水平的装置/手段(means)；和
b)任选地，给出关于使用所述试剂盒用于预测疑似患有癌症的患者是否是阿柏西普或ziv-阿柏西普疗法的候选者的说明的标签。
本发明的另一方面涉及一种制品，其包含：
a)包装材料；
b)用于测量白介素-8(IL-8)水平的装置/手段；和
c)给出关于使用所述试剂盒用于预测疑似患有癌症的患者是否是阿柏西普或ziv-阿柏西普疗法的候选者的说明的标签。
本发明的上述方法和用途可以是例如体外或离体方法和用途。
用于测量IL8蛋白的表达水平的装置/手段是本领域已知的，并且包括免疫测定法如ELISA测定法。用于测量IL8蛋白的装置/手段包括特异性结合IL8的抗体。这些装置/手段可用可检测的化合物如荧光团或放射性化合物标记。例如，特异性结合IL8的抗体或探针可用可检测的化合物标记。或者，当试剂盒包含抗体时，试剂盒可进一步包含用可检测的化合物标记的第二抗体，其结合至特异性结合IL8的未经标记的抗体。
用于测量IL8的表达水平的装置/手段还可以包括试剂，如例如反应和/或洗涤缓冲液。例如，所述装置/手段可存在于小瓶或微量滴定板中，或可附着于固体支持物如微阵列，如可为用于引物和探针的情况。
将阿柏西普或ziv-阿柏西普在配制物中提供，所述配制物对于待治疗的患者没有损害。
在一个实施方案中，将阿柏西普或ziv-阿柏西普在配制物中提供，所述配制物含有蔗糖和聚山梨酸酯20(polysorbate 20)(稳定剂)、氯化钠、柠檬酸盐缓冲液和磷酸钠缓冲液，调节至最终pH。
在另一实施方案中，阿柏西普或ziv-阿柏西普在两个药物产品规格(presentation)中供应：
-以100mg阿柏西普或ziv-阿柏西普/4.0mL(标称浓度(nominal concentration))的规格。
-以200mg阿柏西普或ziv-阿柏西普/8.0mL(标称浓度)的第二规格。
两种规格均从25mg/mL的阿柏西普或ziv-阿柏西普的相同的主体无菌溶液(bulksterile solution)制备。
在向患者输注之前，将浓缩溶液用0.9％氯化钠溶液或5％右旋糖稀释。
将在上文记载的方法或用途中使用的抗癌剂在可药用载体、赋形剂或稀释剂中提供，所述可药用载体、赋形剂或稀释剂对于待治疗的患者没有损害。
可用于本发明的组合物中的可药用载体和赋形剂包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)如d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(盐)，用于药物剂型中的表面活性剂如Tween类或其他类似的多聚体递送基质，血清蛋白，如人血清白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和的植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂。
如本领域技术人员所理解的，组合物经合适配制从而与意图施用的途径兼容。合适的施用途径的实例包括胃肠外途径，包括例如肌内、皮下、静脉内、腹膜内或局部肿瘤内注射。也可以使用口服途径，只要所述组合物是适合于口服施用的形式，能够保护活性成分免受胃和肠的酶作用。
术语“疗法”、“治疗性”、“治疗”和“进行治疗”用于本文以表征治疗的方法或过程，其旨在(1)减缓或停止该术语所施加的疾病状态或状况的症状的进展、加重或恶化；(2)减轻该术语所施加的疾病状态或状况的症状或带来其缓解；和/或(3)逆转或治愈该术语所施加的疾病状态或状况。
如用于本文，术语“白介素-8”和“IL-8”可互换使用，并且涉及全部天然存在的同种型，包括可替换的剪接变体(alternative splice variant)、等位基因变体，并且包括天然存在的变体、SNP(单核苷酸多态性)和IL-8蛋白的截短或分泌形式。
具体而言，术语“白介素8”指包含或其组成为对应于UniProtKB/Swiss-Prot登录号P10145(SEQ ID NO:2)的氨基酸序列的多肽，和/或
a)对应于(a)的多肽的成熟同种型的多肽(即在切割信号肽之后获得)；和/或
b)(a)或(b)的多肽的等位基因变体；和/或
c)(a)、(b)或(c)的多肽的剪接变体；和/或
d)(a)、(b)、(c)或(d)的多肽的组成型活性突变体。
e)通过蛋白水解加工(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的多肽获得的同种型。
“多肽的同种型”意指与全长多肽参照序列具有至少约50％、55％、60％、65％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％氨基酸序列同一性并且具有相同生物学活性的多肽。在本申请的上下文中，同一性的百分比使用全局比对计算(即将两个序列在其全长上比较)。用于比较两个或更多个序列的同一性的方法是本领域已知的。例如可使用“needle”程序，其使用Needleman-Wunsch全局比对算法(Needleman和Wunsch,1970J.Mol.Biol.48:443-453)以找到两个序列在考虑其全长时的最佳对齐方式(包括缺口)。例如，needle程序可在ebi.ac.uk万维网网站上获得。根据本发明的同一性的百分比可使用EMBOSS::needle(全局)程序计算，使用等于10.0的“缺口开放(Gap Open)”参数，等于0.5的“缺口延伸(Gap Extend)”参数和Blosum62矩阵。
“同种型”也指IL8蛋白的全部翻译后修饰形式。翻译后修饰同种型可包括乙酰化、甲酰化、硫辛酰基化(lipoylated)、肉豆蔻酰基化、棕榈酰基化、烷基化、甲基化、酰胺化、糖基化、羟基化、亚硝基化(nitrosylated)、磷酸化、硫酸化、多聚唾液酸化(polysialylated)和唾液酸化形式。
“IL-8的表达的参照水平”可以作为单一值或数值范围确定，其基于例如在健康受试者群体中或在需要阿柏西普疗法的受试者群体中测量的IL-8的表达水平确定。
在一个实施方案中，IL-8的表达的参照水平基于在需要阿柏西普疗法的受试者群体中测量的IL-8的表达水平确定。
通常，分析的群体可基于IL-8的表达的测量水平分成百分位数(percentiles)。可将参照水平定义为在患有使用阿柏西普的治疗对其有效的癌症的患者与患有使用阿柏西普的治疗对其不够有效、无法将其治愈的癌症的患者之间提供最佳区分的百分数。
在下文实施例1中报告的研究中，IL-8的表达的参照水平是19pg/ml(77百分位数(77th percentile))。
然而，IL-8的表达的参照水平可以i)根据研究的群体的大小；和ii)取决于用于测量IL-8表达的方法而变化。
例如，白介素8蛋白的水平可使用免疫检测方法(如ELISA测定法)测定。所述方法涉及与白介素8蛋白结合的抗体，例如单克隆或多克隆抗体、抗体变体或片段如单链抗体、双抗体、小型抗体(minibody)、单链Fv片段(sc(Fv))、Sc(Fv)2抗体、Fab片段或F(ab')2片段或单结构域抗体。这些抗体是本领域已知的并且可以商购。注意的是，它们还可以通过用白介素8蛋白免疫动物(例如兔、大鼠或小鼠)来获得。抗体可以用于在一系列免疫测定法中测定蛋白表达，所述测定法包括竞争性和非竞争性测定系统，其使用技术如Western印迹、免疫组化/免疫荧光(即固定的细胞或组织上的蛋白检测)、放射免疫测定法如RIA(放射偶联免疫测定法)、ELISA(酶联免疫吸附测定法)、“夹心”免疫测定法、免疫沉淀测定法、免疫扩散测定法、凝集测定法、补体固定测定法、免疫放射测定法、荧光免疫测定法例如FIA(荧光偶联免疫测定法)、化学发光免疫测定法、ECLIA(电化学发光免疫测定法)和蛋白A免疫测定法。这些测定法是常规的并且是本领域技术人员已知的(Ausubel等(1994)CurrentProtocols in Molecular Biology,Vol.1,John Wiley&Sons,Inc.,New York)。
白介素8的蛋白表达还可通过蛋白质组学方法测定，如质谱测定法(LC-MS或LC-MS/MS)。定性和定量质谱技术是已知的并且在本领域中使用。为此目的，基于校准曲线选择并定量对于标记蛋白特异性的靶标肽，所述校准曲线使用以稳定同位素标记的合成肽建立。通过与质谱偶联的液相色谱分析掺混有限定量的同位素标记的靶标肽的酶消化物。测量标记和未标记的靶标肽之间的比例以评估靶标肽浓度，并因此评估蛋白标记浓度。
表述“循环IL8”意图意指存在于血液、血清和血浆中的IL8蛋白。
“受试者”或“患者”可为人或非人哺乳动物，如猴、狗、猫、豚鼠、仓鼠、兔、牛、马、山羊和绵羊。
图1和2说明了IL8水平和疾病进展概率之间的关系。描绘的是与基线处IL-8血浆水平相关的12个月之后疾病进展的概率(图1)，以及基线处和疾病进展前的最后测量点的IL8血浆水平之间的差异(图2)。简言之，图1显示高IL8水平与增加的疾病进展概率相关，并且这种作用在阿柏西普治疗的患者中相对于在FOLFOX治疗的患者中稍微更显著些。另一方面，图2显示了IL8相对于基线的增加也与疾病进展对应。由于IL8中的增加按照对数比例绘制，在-3和0之间的值对应于IL8增加<1pg/mL，而在0和3之间的值代表增加>1pg/mL。数据因此显示，在阿柏西普小组(arm)中，即使相对于基线IL8的小量增加也对应于增加的疾病进展概率。
实施例：AFFIRM研究中白介素8对PFS的作用
研究ECF10668(AFFIRM)
将EFC10668设计为随机、多国研究，其比较在使用下述治疗的患有转移性结肠直肠癌(MCRC)的患者中不良作用的发生：
i)改良的FOLFOX6(奥沙利铂、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸的组合)，每两周静脉内给予作为一线治疗(A小组)；或
ii)阿柏西普，以4mg/kg与改良的FOLFOX6组合，每两周静脉内给予作为一线治疗；或
施用安排
取决于患者被分配到的小组，为患者静脉内施用阿柏西普和紧随其后的奥沙利铂、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸(改良的FOLFOX6方案)，或单独施用改良的FOLFOX6。
将这种治疗每两周重复，直到进展(或无法接受的毒性，或同意撤销)。
剂量
将患者随机化至每2周接受4mg/kg IV的阿柏西普小组。
向两个治疗组中的患者均施用以下：
·奥沙利铂
·亚叶酸(也称作甲酰四氢叶酸(leucovorin))
·5-氟尿嘧啶
奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和亚叶酸的配制物：
·使用的产品为可从医院/临床药房获得的那些
·施用途径：IV(静脉内)
剂量：奥沙利铂、亚叶酸和5-氟尿嘧啶根据mFOLFOX6方案施用，如下：
·奥沙利铂85mg/m2，在第1天作为2-小时IV输注
·亚叶酸350mg/m2，在第1天作为2-小时IV输注
·5-氟尿嘧啶400mg/m2，在第1天作为IV推注，然后从第1天起2400mg/m2作为46小时连续IV输注
在体表面积>2.0m2的情况下，出于安全性原因将奥沙利铂和5-FU的实际剂量调整至2.0m2的最大BSA。在严重毒性的情况下，按计划降低剂量和/或推迟治疗和/或中止治疗。在施用阿柏西普之后施用改良的FOLFOX6方案。
治疗的持续时间：
施用对于个体患者的治疗直至进展或直至发生无法接受的毒性或患者撤销同意。
治疗持续时间估计为约12个月。
人口学和基线特征
下文表1比较了生物标记可评价和不可评价的群体之间基线处患者特征和人口学。
“生物标记可评价群体”定义为提供了血液/肿瘤样品以供生物标记评估的患者群体；而“生物标记不可评价群体”对应于没有提供血液/肿瘤样品以供生物标记评估的患者(例如不同意进行生物标记研究的患者)。
全部特征在群体之间均为相似的，除了患者来源的区域：与生物不可评价群体相比，在生物标记可评价群体中，东欧趋向于过量代表的(over-represented)，而其他国家趋向于代表不足的(under-represented)。
表1:基线处患者特征和患者人口学的概要-可评价群体
a基于双侧费舍尔精确检验(Fisher's exact test-2-sided)比较频率分布。
b使用ANOVA(3型)，以因子：BIOPOP、BIOPOP。将丢失了关于因子或响应的数值的记录排除在统计学分析之外。
比较了可评价和不可评价群体之间的共变量(covariates)的频率分布
注：西欧＝德国、意大利、西班牙、英国；东欧＝俄罗斯联邦；其他国家＝澳大利亚、韩国
基线处的疾病特征
基线处的疾病特征在两个群体中是类似的(参见下文表2和3)。
表2:最初诊断时疾病特征的概要
a基于双侧费舍尔精确检验(Fisher's exact test-2-sided)比较频率分布。
b使用ANOVA(3型)，以因子：BIOPOP、BIOPOP。将丢失了关于因子或响应的数值的记录排除在统计学分析之外。
比较了可评价和不可评价群体之间的共变量(covariates)的频率分布
*如果最初诊断日的日期缺失，将其视作该月第一天。
表3:基线处涉及的器官的概要
a基于双侧费舍尔精确检验(Fisher's exact test-2-sided)比较频率分布。将丢失了关于因子或响应的数值的记录排除在统计学分析之外。
比较了可评价和不可评价群体之间的共变量(covariates)的频率分布
*百分比并非加和性的(总和大于100％)。
安全性评价
A.暴露(exposure)的程度
下文表4显示，在生物标记可评价群体中的患者与生物标记不可评价群体中的患者相比稍久地暴露于治疗(周期的中值数：12对比9或10)。
在生物标记可评价群体中的治疗小组之间在暴露上没有差异。
表4:整体研究治疗暴露的概要
暴露时长＝((最后一个周期的第一天+14)-第一个周期的第一天)/7
SD：标准差
B.血浆概貌分析(plasma profiling)
通过酶联免疫吸附测定(ELISA)使用两种MAP试剂盒(人血管生成组A和人高敏感性细胞因子组；R&D Systems)测定了27种细胞因子、生长因子或可溶性受体的血浆浓度。进行了竞争实验以测试阿柏西普与VEGF-A、VEGF-D和胎盘生长因子(P1GF)的检测的干扰。通过单一ELISA(R&D Systems)评估血管生成素-2(Angiopoietin-2)(ANGPT2)、SDF1-α、HGF、VEGF-C、可溶性VEGF受体3(sFLT4、sVEGFR3)和sVEGFR2。在基线处、在第一次研究治疗输注之后30和60天以及最后一次阿柏西普输注之后30天分析了血浆标记。
统计学分析
具有可评价生物标记的患者和没有可评价生物标记的患者之间的差异使用双侧费舍尔精确检验(用于分类变量)和ANOVA(用于连续变量)评估。将生物标记作为定量变量分析，其通过将体细胞突变(somatic mutation)的不存在或存在编码为0或1，并将SNP基因型取决于存在的次要等位基因(minor allele)的数目编码为0、1或2来进行。使用Cox比例风险模型用以下共变量评估基线生物标记对PFS的线性作用：东部肿瘤协作组(EasternCooperative Oncology Group；ECOG)表现状态(0-1对比2)，仅肝转移(是/否)，和远端转移器官数(1对比>1)，治疗效果，生物标记效果和生物标记-治疗相互作用效果。后两种效果的显著性通过两自由度Wald检验(two-degrees-of-freedom Wald test)共同检验。扩展的统计学方法描述于补充方法中。
结果
在AFFIRM试验的ITT群体中的236名患者中，227名(96％)可用于评价响应。在这之中，130名(57％)提供了至少一份生物学样品，其中的60(46％)和70(54％)名分别参与了mFOLFOX6小组和mFOLFOX6加阿柏西普小组。在提供生物学样品的患者和那些没有提供的患者之间，就患者生物计量学(biometrics)、种族和基线处的疾病特征而言，或在功效和安全性终点方面，以0.05的错误发现率(FDR)调整过的P-值不存在重大差异(表1)。在提供了至少一份生物学样品的那些患者中，51名(39％)为3种生物标记类型中的每一种提供了样品，88(68％)和97(74％)名患者分别为2或1种生物标记类型提供了样品。单独分析了每种生物标记类型，以避免患者组对于亚组分析而言过小。
血浆标记用于功效的概貌分析
在不同时间点测量了27种标记的血浆水平(即，在基线处[87名患者]；在治疗开始后30和60天[82和73名患者]；以及在最后一次治疗之后30天[56名患者]，如表5中所示)。
表5:每个时间点的观察结果数-总数、低于定量限(LOQ)和低于检出限(LOD)
所有细胞因子以pg/ml测量，但是在有必要时应用了一些变换以获得对称分布或更小的数值(ng/ml)用于关联模型，如表6中所示。
表6–原始血浆细胞因子水平(pg/ml)选择的变换
细胞因子 变换
ANGPT1 对数
ANGPT2 对数
CSF2 平方根
CXCL12 ng/ml
FGF1 立方根
内皮他丁 对数
FGF2 平方根
FIGF 立方根
HGF 对数
IFNG 平方根
IL10 立方根
IL12 无
IL1B 立方根
IL2 平方根
IL4 无
IL5 对数
IL6 对数
IL8 对数
PGF ng/ml
TNF 平方根
PDGFA 对数
VEGFA 对数
PDGFB 对数
VEGFC 对数
sFLT4 平方根(ng/ml)
THBS2 对数
sKDR 平方根(ng/ml)
我们评估了每种血浆标记在基线处与PFS的关联，同时允许与治疗的相互作用(表7)。对于IL8获得了最低P-值(P＝0.0211；FDR＝0.596和P＝0.0218，对于相互作用)。
表7:基线血浆生物标记对PFS的作用。
显示了与共同效果、FDR修正的共同效果、血浆生物标记和具有治疗相互作用效果的生物标记关联的P-值。
Cox模型假设血浆标记和PFS风险函数的对数之间存在线性关系，但是由于在分析变化显著的连续标记时可能违背这一假说，阈效应(threshold effect)可为更加相关的。我们通过寻找最佳截留水平探索了这种可能性，所述最佳截留水平使治疗和血浆标记的相互作用最大化。对于IL8，最佳截留在19pg/ml(77百分位数)。在其中以这一阈值按照二元变量(binary variable)分析IL8的模型比使用连续IL8水平的模型更加适合(469.3对比477.6的AIC)。与mFOLFOX6小组相比，在阿柏西普/mFLOFOX6小组中，具有低IL8水平的患者(≤19pg/ml，77％的患者)呈现了更长的PFS(表8)。
表8:生物标记对PFS月数的作用的Kaplan-Meier估计
CI，置信区间；mt，突变体；wt，野生型
我们还分析了血浆标记中与治疗相关的变化是否能够预测阿柏西普治疗结果。Cox模型包括了基线血浆水平的作用和在基线处以及中止、疾病进展或死亡之前最后的时间点处(即在治疗的30天或60天)测量的表达的差异，同时允许与治疗小组的相互作用。IL8是唯一自基线的变化对PFS具有显著作用的标记(P＝0.0018；FDR＝0.0478；表9)。这种作用在各治疗小组之间没有差异(P＝0.2028)。高基线或后基线增加的IL8水平对应于在12个月时疾病进展的更高概率(图1和2)。
表9:血浆标记自基线变化对PFS的作用。显示了血浆标记和通过血浆标记相互作用的治疗的共同效果的P-值(和FDR)。还呈现了自基线变化和相互作用的P-值。
当仅在基线处测量血浆生物标记时，IL8对PFS具有最显著的效果，将其最佳描述为一种阈效应，其具有与阿柏西普治疗的患者中较短的PFS相关的高循环IL8(IL8>19pg/mL)。
当在基线处和治疗期间测量血浆生物标记时，基线处高水平的循环IL8连同治疗期间测量的增加的IL8水平与缩短的PFS显著关联(FDR＝0.0478)。
结论
我们鉴定出基线处的高IL8水平与较短的生存时间相关联，并且在治疗期间具有渐增的IL8水平的患者更有可能进展。
这表明在基线处或在治疗期间具有高IL8水平的患者在阿柏西普疗法过程中处于增加的疾病进展风险之中。
序列表
<110> 赛诺菲(SANOFI)
<120> 用于预测疑似患有癌症的患者使用阿柏西普的治疗结果的方法
<130> FR2014-007 EP
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 431
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 阿柏西普
<400> 1
Ser Asp Thr Gly Arg Pro Phe Val Glu Met Tyr Ser Glu Ile Pro Glu
1 5 10 15
Ile Ile His Met Thr Glu Gly Arg Glu Leu Val Ile Pro Cys Arg Val
20 25 30
Thr Ser Pro Asn Ile Thr Val Thr Leu Lys Lys Phe Pro Leu Asp Thr
35 40 45
Leu Ile Pro Asp Gly Lys Arg Ile Ile Trp Asp Ser Arg Lys Gly Phe
50 55 60
Ile Ile Ser Asn Ala Thr Tyr Lys Glu Ile Gly Leu Leu Thr Cys Glu
65 70 75 80
Ala Thr Val Asn Gly His Leu Tyr Lys Thr Asn Tyr Leu Thr His Arg
85 90 95
Gln Thr Asn Thr Ile Ile Asp Val Val Leu Ser Pro Ser His Gly Ile
100 105 110
Glu Leu Ser Val Gly Glu Lys Leu Val Leu Asn Cys Thr Ala Arg Thr
115 120 125
Glu Leu Asn Val Gly Ile Asp Phe Asn Trp Glu Tyr Pro Ser Ser Lys
130 135 140
His Gln His Lys Lys Leu Val Asn Arg Asp Leu Lys Thr Gln Ser Gly
145 150 155 160
Ser Glu Met Lys Lys Phe Leu Ser Thr Leu Thr Ile Asp Gly Val Thr
165 170 175
Arg Ser Asp Gln Gly Leu Tyr Thr Cys Ala Ala Ser Ser Gly Leu Met
180 185 190
Thr Lys Lys Asn Ser Thr Phe Val Arg Val His Glu Lys Asp Lys Thr
195 200 205
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
210 215 220
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
225 230 235 240
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
245 250 255
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
260 265 270
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
275 280 285
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
290 295 300
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
305 310 315 320
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
325 330 335
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
340 345 350
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
355 360 365
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
370 375 380
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
385 390 395 400
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
405 410 415
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
420 425 430
<210> 2
<211> 99
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 2
Met Thr Ser Lys Leu Ala Val Ala Leu Leu Ala Ala Phe Leu Ile Ser
1 5 10 15
Ala Ala Leu Cys Glu Gly Ala Val Leu Pro Arg Ser Ala Lys Glu Leu
20 25 30
Arg Cys Gln Cys Ile Lys Thr Tyr Ser Lys Pro Phe His Pro Lys Phe
35 40 45
Ile Lys Glu Leu Arg Val Ile Glu Ser Gly Pro His Cys Ala Asn Thr
50 55 60
Glu Ile Ile Val Lys Leu Ser Asp Gly Arg Glu Leu Cys Leu Asp Pro
65 70 75 80
Lys Glu Asn Trp Val Gln Arg Val Val Glu Lys Phe Leu Lys Arg Ala
85 90 95
Glu Asn Ser

Claims (25)

1.白介素-8(IL-8)作为生物标记用于预测疑似患有癌症的患者使用阿柏西普或ziv-阿柏西普(ziv-aflibercept)治疗的结果的用途。
2.一种确定疑似患有癌症的患者是否是用于所述癌症的阿柏西普或ziv-阿柏西普疗法的候选者的方法，包括对患者的生物学样品进行至少一种测定的步骤以在基线处测量IL-8水平，其中当所述生物学样品IL-8水平相对于IL-8的表达的参照水平较低时，将所述患者鉴定为用于癌症的疗法的候选者。
3.一种确定疑似患有癌症的患者是否是用于所述癌症的阿柏西普或ziv-阿柏西普疗法的候选者的方法，包括对患者的生物学样品进行至少一种测定的步骤以在基线处测量IL-8水平，其中当所述生物学样品IL-8水平相对于IL-8的表达的参照水平较高时，将所述患者鉴定为不是用于癌症的疗法的候选者。
4.一种使用阿柏西普或ziv-阿柏西普治疗患有癌症的患者的方法，包括向所述患者施用治疗有效量的阿柏西普或ziv-阿柏西普，其中在所述患者的生物学样品中的IL-8水平低于IL-8的表达的参照水平。
5.根据权利要求2至4中任一项的方法，其中相对于IL-8的表达的参照水平为约10-约30pg/ml。
6.根据权利要求2至5中任一项的方法，其中相对于IL-8的表达的参照水平为约19pg/ml。
7.一种优化癌症治疗的治疗功效的方法，包括以下步骤：
·向疑似患有癌症的患者施用阿柏西普或ziv-阿柏西普；和
·确定患者的生物学样品中的白介素-8(IL-8)的水平，
其中白介素-8(IL-8)水平的增加指示需要减少后续施用中阿柏西普或ziv-阿柏西普的量。
8.一种管理风险以允许阿柏西普或ziv-阿柏西普在疑似患有癌症的患者的治疗中安全使用的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)在使用阿柏西普或ziv-阿柏西普的治疗开始之前，确定来自所述患者的生物学样品中的白介素-8(IL-8)水平；
(b)随着治疗的进行确定来自所述患者的生物学样品中的白介素-8(IL-8)水平；
(c)比较步骤(b)中确定的白介素-8(IL-8)水平与步骤(a)中确定的水平，
由此与在步骤(a)的样品中的水平相比在步骤(b)的样品中更高的白介素-8(IL-8)水平指示所述患者应该受到密切监测。
9.根据权利要求2至8中任一项的方法，其中所述生物学样品选自下组：血液、血清和血浆。
10.根据权利要求2至8中任一项的方法，其中所述癌症是结肠癌、结肠直肠癌或直肠癌。
11.根据权利要求10的方法，其中所述结肠直肠癌是转移性结肠直肠癌。
12.根据权利要求2至8中任一项的方法，其中测定的白介素-8(IL-8)水平是循环水平。
13.根据权利要求4至6中任一项的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的阿柏西普或ziv-阿柏西普、奥沙利铂(oxaliplatin)、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸。
14.根据权利要求4至6中任一项的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的阿柏西普或ziv-阿柏西普、亚叶酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)和irinocetan。
15.根据权利要求4至6中任一项的方法，其中所述患者先前已经用基于奥沙利铂或贝伐单抗(bevacizumab)的疗法进行了治疗。
16.根据权利要求4至6中任一项的方法，其中所述患者的化疗、放疗或手术已经失败。
17.根据权利要求4至6中任一项的方法，其中将约200mg/m2-约600mg/m2的剂量的亚叶酸、约2000mg/m2-约4000mg/m2的剂量的5-氟尿嘧啶(5-FU)、约100mg/m2-约300mg/m2的剂量的irinocetan和约1mg/kg-10mg/kg的剂量的阿柏西普施用于患者。
18.根据权利要求4至6和17中任一项的方法，其中将约400mg/m2的剂量的亚叶酸、约2800mg/m2的剂量的5-氟尿嘧啶(5-FU)、约180mg/m2的剂量的irinocetan和约4mg/kg的剂量的阿柏西普施用于患者。
19.根据权利要求4至6、17和18中任一项的方法，其中将亚叶酸以约400mg/m2的剂量静脉内施用，将5-氟尿嘧啶(5-FU)以约2800mg/m2的剂量静脉内施用，将irinocetan以约180mg/m2的剂量静脉内施用，并将阿柏西普以约4mg/kg的剂量静脉内施用，并且其中所述组合每两周施用。
20.根据权利要求4至6和17至19中任一项的方法，其中所述亚叶酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)、irinocetan和阿柏西普每两周静脉内施用，进行9至18周的时间。
21.根据权利要求4至6和17至20中任一项的方法，其中在阿柏西普施用之后立即静脉内施用亚叶酸。
22.根据权利要求4至6和17至21中任一项的方法，其中在阿柏西普施用之后立即静脉内施用亚叶酸，历时约2小时的时间。
23.用于治疗疑似患有癌症的患者的阿柏西普或ziv-阿柏西普，其中患者的生物学样品中的IL-8水平低于IL-8的表达的参照水平。
24.一种用于预测疑似患有癌症的患者是否是阿柏西普或ziv-阿柏西普疗法的候选者的试剂盒，所述试剂盒包含：
a)用于测量白介素-8(IL-8)水平的装置；和
b)任选地，给出关于使用所述试剂盒用于预测疑似患有癌症的患者是否是阿柏西普或ziv-阿柏西普疗法的候选者的说明的标签。
25.一种制品，其包含：
a)包装材料；
b)用于测量白介素-8(IL-8)水平的装置；和
c)给出关于使用所述试剂盒用于预测疑似患有癌症的患者是否是阿柏西普或ziv-阿柏西普疗法的候选者的说明的标签。
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WO (1) WO2016008975A1 (zh)
ZA (1) ZA201700371B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107602702A (zh) * 2017-09-22 2018-01-19 生标（上海）医疗器械科技有限公司 一种同时靶向人p185和血管内皮生长因子的抗体及其应用

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3283B1 (ar) 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
US9840553B2 (en) 2014-06-28 2017-12-12 Kodiak Sciences Inc. Dual PDGF/VEGF antagonists
TR201909951T4 (tr) 2014-07-18 2019-07-22 Sanofi Sa Kanser olduğundan şüphelenilen bir hastanın aflibersept ile tedavisinin sonucunun öngörülmesine yönelik yöntem.
AU2016381964B2 (en) 2015-12-30 2024-02-15 Kodiak Sciences Inc. Antibodies and conjugates thereof
TWI746505B (zh) * 2016-01-25 2021-11-21 法商賽諾菲公司 通過測量血漿生物標記的水平預測疑似患有癌症的患者使用阿柏西普的治療的結果的方法
JOP20200275A1 (ar) 2018-05-10 2020-11-02 Regeneron Pharma صيغ تحتوي على بروتين اندماج لمستقبلvegf مرتفعة التركيز
JP2022553640A (ja) 2019-10-10 2022-12-26 コディアック サイエンシーズ インコーポレイテッド 眼障害を処置する方法
KR20220085906A (ko) * 2020-12-15 2022-06-23 삼천당제약주식회사 안과용 제형을 포함하는 시린지
WO2023153535A1 (ko) * 2022-02-09 2023-08-17 삼천당제약주식회사 안과용 제형을 포함하는 시린지

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100216168A1 (en) * 2007-03-23 2010-08-26 Precision Therapeutics, Inc. Methods for evaluating angiogenic potential in culture
CN103562221A (zh) * 2011-03-28 2014-02-05 赛诺菲 具有交换结合区取向的双重可变区抗体样结合蛋白
WO2014020160A1 (en) * 2012-08-02 2014-02-06 Sanofi Article of manufacture comprising aflibercept or ziv-aflibercept

Family Cites Families (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4353887A (en) 1979-08-16 1982-10-12 Ciba-Geigy Corporation Divisible tablet having controlled and delayed release of the active substance
JPS6019790A (ja) 1983-07-14 1985-01-31 Yakult Honsha Co Ltd 新規なカンプトテシン誘導体
AU2309692A (en) 1991-07-03 1993-02-11 Cryolife, Inc. Method for stabilization of biomaterials
US5474796A (en) 1991-09-04 1995-12-12 Protogene Laboratories, Inc. Method and apparatus for conducting an array of chemical reactions on a support surface
US6749853B1 (en) 1992-03-05 2004-06-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Combined methods and compositions for coagulation and tumor treatment
WO1993022336A1 (en) 1992-04-30 1993-11-11 Alpha Therapeutic Corporation Improved solubilization and stabilization of factor viii complex
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
DK0694042T3 (da) 1993-03-25 2005-02-14 Merck & Co Inc Inhibitor af vaskulær endothelcellevækstfaktor
US6811779B2 (en) 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
US6040157A (en) 1994-03-08 2000-03-21 Human Genome Sciences, Inc. Vascular endothelial growth factor 2
GB9410533D0 (en) 1994-05-26 1994-07-13 Lynxvale Ltd In situ hybridisation and immuno-Chemical localisation of a growth factor
GB9410534D0 (en) 1994-05-26 1994-07-13 Lynxvale Ltd Improvements in or relating to growth factor inhibitors
IL117684A (en) 1995-04-07 2002-02-10 Pharmacia & Upjohn Inc Intermediates and Process for Production of History of Kempotocin (CPT-11) and Related Compounds
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
US6685940B2 (en) 1995-07-27 2004-02-03 Genentech, Inc. Protein formulation
JPH09154588A (ja) 1995-10-07 1997-06-17 Toagosei Co Ltd Ｖｅｇｆ結合性ポリペプチド
US6100071A (en) 1996-05-07 2000-08-08 Genentech, Inc. Receptors as novel inhibitors of vascular endothelial growth factor activity and processes for their production
US5763401A (en) 1996-07-12 1998-06-09 Bayer Corporation Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content
EP0928203B1 (en) 1996-09-24 2006-10-25 Merck & Co., Inc. Compounds for the inhibition of angiogenesis by gene therapy
US7312196B2 (en) 1997-01-08 2007-12-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
DE19724793A1 (de) 1997-06-06 1998-12-10 Schering Ag D-mutierte Peptide mit VEGF-Rezeptor blockierenden Eigenschaften
US6075007A (en) 1997-07-17 2000-06-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modified noggin polypeptide and compositions
JPH1180024A (ja) 1997-09-12 1999-03-23 Toagosei Co Ltd 角膜血管新生阻害剤
US6436897B2 (en) 1998-06-01 2002-08-20 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for IGF/IGFBP
DE19841985A1 (de) 1998-09-03 2000-03-09 Schering Ag Dialkylsulfonsäure- und Dialkylcarbonsäure-Derivate
US6472179B2 (en) 1998-09-25 2002-10-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Receptor based antagonists and methods of making and using
WO2000034337A1 (en) 1998-12-10 2000-06-15 Tsukuba Research Laboratory, Toagosei Co., Ltd. Humanized monoclonal antibodies against vascular endothelial cell growth factor
AP1243A (en) 1999-02-01 2004-02-02 Servier Lab Core tablet for controlled release of gliclazide after oral administration.
BR0010017A (pt) 1999-04-28 2002-06-11 Univ Texas Composições e processos para o tratamento de câncer por inibição seletiva de vegf
AU4564200A (en) 1999-04-29 2000-11-17 Aventis Pharma S.A. Method for treating cancer using camptothecin derivatives and 5-fluorouracil
US7396664B2 (en) 1999-06-08 2008-07-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. VEGF-binding fusion proteins and nucleic acids encoding the same
US6833349B2 (en) 1999-06-08 2004-12-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating inflammatory skin diseases
US7306799B2 (en) 1999-06-08 2007-12-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Use of VEGF inhibitors for treatment of eye disorders
US7070959B1 (en) 1999-06-08 2006-07-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modified chimeric polypeptides with improved pharmacokinetic properties
US7087411B2 (en) 1999-06-08 2006-08-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fusion protein capable of binding VEGF
US7303746B2 (en) 1999-06-08 2007-12-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating eye disorders with modified chimeric polypeptides
NZ515913A (en) 1999-06-08 2004-01-30 Regeneron Pharma Modified chimeric polypeptides with improved pharmacokinetic properties
US7001892B1 (en) 1999-06-11 2006-02-21 Purdue Research Foundation Pharmaceutical materials and methods for their preparation and use
DE19938724A1 (de) 1999-08-16 2001-02-22 Tetra Laval Holdings & Finance Vorrichtung zur Herstellung von Kunststoffbehältern mittels Streckblasformen
GB0008269D0 (en) 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
US6500633B1 (en) 2000-04-26 2002-12-31 Atairgin Technologies, Inc. Method of detecting carcinomas
AR028424A1 (es) 2000-05-10 2003-05-07 Bayer Corp Metodo para regular la angiogenesis utilizando proteina ryk
WO2002030463A2 (en) 2000-10-12 2002-04-18 Genentech, Inc. Reduced-viscosity concentrated protein formulations
US20030092019A1 (en) 2001-01-09 2003-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for diagnosing and treating neuropsychiatric disorders such as schizophrenia
US20040023864A1 (en) 2001-05-09 2004-02-05 Steve Roczniak Method of regulating angiogenesis using ryk protein
ATE454137T1 (de) 2001-07-25 2010-01-15 Facet Biotech Corp Stabile lyophilisierte pharmazeutische formulierung des igg-antikörpers daclizumab
KR20040091083A (ko) 2002-03-01 2004-10-27 파마시아 이탈리아 에스.피.에이. 이리노테칸 히드로클로라이드의 결정성 다형체
JP2004006671A (ja) 2002-03-22 2004-01-08 Sanyo Electric Co Ltd 電荷結合素子およびその製造方法
EP1608685B1 (en) 2003-03-28 2007-02-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Vegf antagonists for the treatment of diabetes
EP1610820B2 (en) 2003-04-04 2013-08-21 Genentech, Inc. High concentration antibody and protein formulations
EP1626989A2 (en) 2003-05-28 2006-02-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating corneal transplant rejection by using vegf antagonists
US7300654B2 (en) 2003-05-28 2007-11-27 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating corneal transplant rejection in high risk keratoplasty patients
US7186699B2 (en) 2003-06-03 2007-03-06 Cell Genesys, Inc. Method for treating cancer by vector-mediated delivery of one or more anti-angiogenic or pro-apoptotic genes
CA2519875C (en) 2003-06-06 2014-01-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of tumor regression with vegf inhibitors
US7399612B2 (en) 2003-06-30 2008-07-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. VEGF-binding fusion proteins and nucleic acids encoding the same
AR046510A1 (es) 2003-07-25 2005-12-14 Regeneron Pharma Composicion de un antagonista de vegf y un agente anti-proliferativo
US20050196340A1 (en) 2003-08-06 2005-09-08 Jocelyn Holash Use of a VEGF antagonist in combination with radiation therapy
WO2005016369A1 (en) 2003-08-06 2005-02-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Use of a vegf antagonist in combination with radiation therapy
DK1660057T3 (da) 2003-08-27 2012-08-20 Ophthotech Corp Kombinationsterapi til behandling af neovaskulære øjenlidelser
DE60326353D1 (de) 2003-11-06 2009-04-09 Nestle Waters Man & Technology Herstellungsverfahren von Behältern aus Polyesterharz
WO2005046602A2 (en) 2003-11-10 2005-05-26 Greenville Hospital System Vegf receptor antagonists
WO2005072772A1 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Suomen Punainen Risti Veripalvelu Pharmaceutical compositions
EP1753442A2 (en) 2004-06-10 2007-02-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of administering and using vegf inhibitors for the treatment of human cancer
AU2005265071A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center VEGF inhibitors for the treatment of malignant pleural effusion
CN1997386B (zh) 2004-07-30 2012-05-30 瑞泽恩制药公司 通过阻断vegf介导的活性来治疗i型糖尿病的方法
NZ596663A (en) 2004-10-21 2013-07-26 Genentech Inc Use of vegf antagonists in intraocular neovascular disease treatment
FR2878749B1 (fr) 2004-12-03 2007-12-21 Aventis Pharma Sa Combinaisons antitumorales contenant en agent inhibiteur de vegt et du 5fu ou un de ses derives
WO2006088650A2 (en) 2005-02-02 2006-08-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method of treating eye injury with local administration of a vegf inhibitor
US7354581B2 (en) 2005-02-11 2008-04-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic combination of a VEGF antagonist and anti-hypertensive agent
JP5737826B2 (ja) 2005-03-11 2015-06-17 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｖｅｇｆの阻害による貧血の処置
US20060217311A1 (en) 2005-03-25 2006-09-28 Daniel Dix VEGF antagonist formulations
US7531172B2 (en) 2005-08-12 2009-05-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating diseases with a VEGF antagonist
US7354582B2 (en) 2006-03-10 2008-04-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Use of VEGF antagonists for the treatment of malignant gliomas
CA2654510C (en) 2006-06-16 2015-03-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Vegf antagonist formulations suitable for intravitreal administration
NO347649B1 (no) 2006-12-14 2024-02-12 Regeneron Pharma Humant antistoff eller antistoff fragment som spesifikt binder human deltaliknende ligand 4 (hDII4), nukleinsyremolekyl som koder for slike og vektor og vert-vektorsystemer, samt fremgangsmåte for fremstilling, sammensetning og anvendelse.
FR2918279B1 (fr) 2007-07-05 2010-10-22 Aventis Pharma Sa Combinaisons antitumorales contenant un agent inhibiteur de vegf et de l'irinotecan
ES2578905T5 (es) 2007-10-04 2020-03-18 Onyx Therapeutics Inc Inhibidores de proteasa epoxi cetona peptídicos cristalinos y la síntesis de ceto-epóxidos de aminoácidos
EP2453234B1 (en) * 2007-10-29 2014-01-15 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods for prognosing the ability of a zearalenone analog compound to treat cancer
RS51987B (en) 2007-11-30 2012-02-29 Genentech Inc. VEGF POLYMORPHISMS AND ANTI-ANGIOGENESIC THERAPY
EP2143542A1 (fr) 2008-07-07 2010-01-13 Nestec S.A. Procédé et dispositif de conditionnement d'un liquide alimentaire
FR2933702A1 (fr) 2008-07-08 2010-01-15 Sanofi Aventis Antagonistes specifiques du recepteur fgf-r4
US20100047314A1 (en) 2008-08-22 2010-02-25 Osteogenex Inc. Folinic acid derivatives for promoting bone growth
WO2010042903A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Alfagene Bioscience, Inc Use and identification of biomarkers for gastrointestinal diseases
CA2740242A1 (en) 2008-11-05 2010-05-14 Genentech, Inc. Genetic polymorphisms in age-related macular degeneration
CA2754646A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Roche Glycart Ag Treatment of cancer with a humanized anti-egfr igg1 antibody and irinotecan
WO2010124264A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 University Of Southern California Genetic variants in angiogenesis pathway associated with clinical outcome
MX2012000620A (es) 2009-07-13 2012-01-27 Genentech Inc Metodos diagnostico y composiciones para tratamiento de cancer.
JP5732458B2 (ja) 2009-07-31 2015-06-10 アムコー リミテッド 高温充填容器
US8221753B2 (en) 2009-09-30 2012-07-17 Tracon Pharmaceuticals, Inc. Endoglin antibodies
KR20120104196A (ko) * 2009-10-02 2012-09-20 사일린 파마슈티칼스, 인크 Ｃｋ2 저해제에 대한 단백질 키나아제 ｃｋ2-매개의 질환의 감수성 및 반응을 예측하기 위한 바이오마커
KR20120116445A (ko) * 2009-12-25 2012-10-22 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 간 세포암 환자에 대한 화학 요법의 치료 효과 예측 방법
CN105755112B (zh) * 2010-07-14 2019-06-07 视觉科技生物私人有限公司 结肠直肠癌的诊断
AU2012228544B2 (en) 2011-02-23 2015-06-11 Sanofi Single nucleotide polymorphisms in the promoter of VEGFA gene and their use as predictive markers for anti-VEGF treatments
JO3283B1 (ar) 2011-04-26 2018-09-16 Sanofi Sa تركيب يتضمن أفليبيرسيبت, حمض فولينيك, 5- فلورويوراسيل (5- Fu) وإرينوسيتان (FOLFIRI)
US9945862B2 (en) * 2011-06-03 2018-04-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
US20150037354A1 (en) * 2012-03-15 2015-02-05 The Resesrch Foundation for The State University of New York Combination therapies including inhibitors of the extracellular domain of e-cadherin
JP6019790B2 (ja) 2012-06-19 2016-11-02 富士電機株式会社 接合方法及び接合部材
TR201909951T4 (tr) 2014-07-18 2019-07-22 Sanofi Sa Kanser olduğundan şüphelenilen bir hastanın aflibersept ile tedavisinin sonucunun öngörülmesine yönelik yöntem.
TWI746505B (zh) 2016-01-25 2021-11-21 法商賽諾菲公司 通過測量血漿生物標記的水平預測疑似患有癌症的患者使用阿柏西普的治療的結果的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100216168A1 (en) * 2007-03-23 2010-08-26 Precision Therapeutics, Inc. Methods for evaluating angiogenic potential in culture
CN103562221A (zh) * 2011-03-28 2014-02-05 赛诺菲 具有交换结合区取向的双重可变区抗体样结合蛋白
WO2014020160A1 (en) * 2012-08-02 2014-02-06 Sanofi Article of manufacture comprising aflibercept or ziv-aflibercept

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107602702A (zh) * 2017-09-22 2018-01-19 生标（上海）医疗器械科技有限公司 一种同时靶向人p185和血管内皮生长因子的抗体及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
EA201790211A1 (ru) 2017-05-31
CA2955302A1 (en) 2016-01-21
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