KR20120116445A

KR20120116445A - 간 세포암 환자에 대한 화학 요법의 치료 효과 예측 방법

Info

Publication number: KR20120116445A
Application number: KR1020127019330A
Authority: KR
Inventors: 토시노리 오카
Original assignee: 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
Priority date: 2009-12-25
Filing date: 2010-12-24
Publication date: 2012-10-22
Also published as: JPWO2011078312A1; EP2517708A1; WO2011078312A1; TWI402265B; AU2010336257B2; CN102724981A; RU2012131752A; CA2785409A1; AU2010336257A1; US20120264803A1; TW201130820A; EP2517708A4

Abstract

본 발명은, 간 동맥 색전술이 시술된 간 세포암 환자에서의 화학 요법의 치료 효과를 에측하는 방법 및 해당 화학 요법이 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 암 환자를 치료하기 위한 항종양제의 제공을 목적으로 한다. 구체적으로는, PDGF-BB 또는 IL-8의 발현량을 지표로 하는 간 동맥 색전술이 시술된 간 세포암 환자에서의 화학 요법의 치료 효과를 예측하는 방법 및 해당 예측하는 방법에 의해 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 암 환자를 치료하기 위한 항종양제를 제공한다.

Description

간 세포암 환자에 대한 화학 요법의 치료 효과 예측 방법{METHOD FOR PREDICTING THERAPEUTIC EFFECT OF CHEMOTHERAPY ON HEPATOCELLULAR CARCINOMA PATIENT}

본 발명은, 간 동맥 색전술이 시술된 간 세포암 환자에서의 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산(이하 「TSU-68」이라 기재) 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 사용한 화학 요법에 대한 치료 효과를 예측하는 방법 및 해당 화학 요법이 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 암 환자를 치료하기 위한 항종양제에 관한 것이다.

간 세포암의 치료법은, 외과적 절제, 간 동맥 색전술(이하, 「TAE」라 기재), 경피적 국소 요법(경피적 에탄올 주입 요법, 경피적 라디오파 소작 요법 등), 화학 요법, 방사선 요법, 간 이식 등으로 다방면에 걸쳐 있다. TAE란, 간 세포암 환자의 간 동맥에 젤라틴 스폰지 등의 색전 물질을 주입하고, 영양 동맥을 폐색함으로써 선택적으로 간 세포암을 괴사로 유도하는 외과 치료법이다. TAE에는, 외과 처치시에 항종양제를 환부에 투여하는 간 동맥 화학 색전 요법(이하, 「TACE」라 기재)도 시술되고 있다. TAE는, 초회 치료예나 재발예에서 가장 많이 이용되는 치료법으로, 특히 외과적 절제나 경피적 국소 요법의 비적응예 또는 재발예에서 시술하는 것이 장려되고 있으며, 그의 행하는 역할은 크다(비특허문헌 1). TAE의 과제로서는, 치료 후, 종양이 완전 괴사에 이르는 경우는 드물며, 대부분의 경우 변연부에 종양이 잔존하고, 이것이 원인으로 수개월 후에 재발이나 전이를 초래하는 것을 들 수 있다. 따라서, 이 재발이나 전이를 억제할 수 있다면, 한층 더 생명 예후의 연장에 기여할 수 있다고 생각된다.

또한, 현재까지 간 세포암을 대상으로하는, 다양한 항종양제의 개발이 시도되어 왔다. 예를 들면, 안트라사이클린계 항종양제, 백금형 항종양제, 알카로이드계 항종양제, 핵산 대사길항제 등이다. 그러나, 이들 항종양제의 투여가 치료 가이드 라인상 장려되는 것은 아니라고 되어 있다(비특허문헌 1, 비특허문헌 2).

또한, 최근, 암에 관한 분자 생물학 수준에서의 해명에 의해, 암에 발현하고 있는 혈관 신생 관련 인자, 또는 세포 증식 관련 인자 등, 특정한 분자를 표적으로 한 다양한 분자 표적 항종양제가 창제되고 있으며, 이들 분자 표적 항종양제는 종래의 항종양제와 작용 메카니즘이나 독성 프로필이 상이하기 때문에, 간 세포암의 치료에 기여할 수 있는 가능성이 있어 주목받고 있다.

분자 표적 항종양제 중 하나인 TSU-68은, 혈관 내피 증식 인자(이하, 「VEGF」라 기재) 수용체인 Flk-1(「KDR」이라고도 함)의 티로신의 인산화를 저해하고, 종양 조직에서의 혈관의 신생을 억제함으로써 산소와 영양의 공급을 끊어, 종양의 증식과 전이를 억제하는 저분자 화합물이다. 또한, VEGF 수용체 이외에 세포 내 시그널 전달에 관여하는 혈소판 유래 증식 인자(이하, 「PDGF」라 기재) 수용체, FGF 수용체 등의 티로신 인산화도 저해된다는 것이 in vitro에서 확인되었다. 각종 인간 암 세포주를 피하에 이식한 누드 마우스 in vivo 모델에서의 TSU-68 단독 경구 투여시의 항종양 효과를 검토한 결과, 폐암, 대장암, 자궁암 등에 대하여 종양 증식 억제 효과가 관찰되었다(비특허문헌 3). TSU-68은, 임상 시험에서 간 세포암 등의 암 종류에 치료 효과가 있다는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 4).

TSU-68과 마찬가지로 VEGF 수용체 저해제로서 수니티닙, 소라페닙 등이 알려져 있으며, 이들을 TAE 시술 후의 보조 요법에 사용하는 임상 시험이 시도되고 있지만, 현재까지 치료 효과가 인정되었다는 보고는 전무하며, TAE 시술 후의 재발에 대하여 확실한 치료 효과를 나타내는 항종양제가 요망되고 있다(비특허문헌 5).

이상과 같이, 간 세포암의 치료 체계는 표준 요법이 되어야 할 치료법이 확립되어 있지 않으며, 특히 TAE 시술 후의 유효한 치료법은 전무인 것이 현실이다.

National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology Hepatobiliary Cancers v.2, 2009. Ann Surg Oncol 15(4):1008-14, 2008. Cancer Res 60(15):4152-60, 2000. European Journal of Cancer Supplements, 6(12):17 #43, 2008 BMC Cancer 8:349, 2008

본 발명은, TAE가 시술된 간 세포암 환자에서의 TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 사용한 화학 요법에 대한 치료 효과를 예측하는 방법 및 해당 화학 요법이 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 암 환자를 치료하기 위한 항종양제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은, TAE가 시술된 간 세포암 환자에 대한 화학 요법에 대하여 연구를 거듭한 결과, PDGF의 BB 아이소폼(이하, 「PDGF-BB」라 기재) 또는 인터루킨-8(interleukin-8: 이하 「IL-8」이라 기재)의 발현량을 지표로 함으로써, TSU-68의 화학 요법에 대한 치료 효과를 예측하는 방법을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 지금까지, TAE가 시술된 간 세포암 환자에 있어서 해당 치료법의 선택에 PDGF-BB 또는 IL-8의 발현량을 지표로 할 수 있다는 것은 전혀 알려져 있지 않았다.

즉, 본 발명은 이하와 같다.

[1] 하기 공정 (1) 내지 (3)을 포함하는 간 동맥 색전술이 시술된 간 세포암 환자에서의 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 사용한 화학 요법의 치료 효과를 예측하는 방법:

(1) 상기 환자로부터 채취된 생체 시료에 포함되는 PDGF-BB 또는 IL-8의 발현량을 측정하는 공정,

(2) 상기 공정 (1)에서 얻어진 PDGF-BB 또는 IL-8의 발현량을 미리 설정한 대응하는 컷오프 포인트와 비교하는 공정, 및

(3) 상기 공정 (2)에서의 비교의 결과, PDGF-BB 또는 IL-8의 발현량이 상기 컷오프 포인트보다 높은 경우, 상기 환자에 대한 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 사용한 화학 요법이 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측하는 공정.

[2] 상기 [1]에 있어서, 간 동맥 색전술이 간 동맥 화학 색전 요법인 방법.

[3] 상기 [1] 또는 [2]의 방법에 의해 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 사용한 화학 요법이 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 암 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염을 함유하는 항종양제.

[4] 상기 [3]의 항종양제 및 상기 [1] 또는 [2]의 방법에 의해 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 사용한 화학 요법이 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 암 환자에게 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염을 투여하는 것을 기재한 사용 설명서를 포함하는 항종양제 키트.

[5] 간 동맥 색전술이 시술된 간 세포암 환자에서의 간 세포암을 치료하는 방법이며, 상기 [1] 또는 [2]의 방법에 의해 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 사용한 화학 요법이 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 암 환자에 대하여 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 투여하는 것을 포함하는 상기 방법.

[6] 간 동맥 색전술이 시술된 간 세포암 환자에서의 간 세포암의 치료에 있어서, 상기 [1] 또는 [2]의 방법에 의해 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 사용한 화학 요법이 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 암 환자에 대하여 사용하기 위한 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염.

본 명세서는 본원의 우선권의 기초인 일본 특허 출원 제2009-295913호의 명세서 및/또는 도면에 기재된 내용을 포함한다.

본 발명의 예측 방법은, TAE가 시술된 간 세포암 환자에 있어서 현저히 우수한 치료 효과(특히 연명 효과(무증악 생존 기간의 연장, 재발ㆍ전이의 억제 등))를 갖는 유효한 화학 요법, 즉 TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 사용한 화학 요법의 선택을 가능하게 하는 것이다. 즉, 치료 효과를 기대할 수 있는 해당 환자에 대해서만 보다 우수한 치료 효과를 나타내는 화학 요법을 정확하게 제공할 수 있으며, 불필요한 화학 요법을 생략할 수 있기 때문에, 환자의 부담을 경감시킬 수 있음과 함께 의료 경제적으로도 바람직하다.

본 발명의 예측 방법은, 환자의 PDGF-BB 또는 IL-8의 발현량에 기초하여, TAE가 시술된 간 세포암 환자에서의 TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 사용한 화학 요법의 치료 효과를 예측하는 것이다. 상세하게는, 환자의 PDGF-BB 또는 IL-8의 발현량을 미리 설정한 대응하는 컷오프 포인트와 비교하여 해당 발현량이 컷오프 포인트보다 높은 경우, 해당 환자에 대한 TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 사용한 화학 요법이 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측하는 것이다.

「화학 요법이 충분한 치료 효과를 나타낸다」는 것은, TAE가 시술된 간 세포암 환자에 있어서, 약제를 투여하지 않은 경우와 비교하여 현저히 우수한 치료 효과(특히 연명 효과)를 나타내는 것을 의미한다. 본 발명에서, 「치료 효과」는 종양 축소 효과나 연명 효과 등을 종합적으로 판정하는 것이지만, 특히 연명 효과가 중요한 지표가 된다. 연명 효과는 무증악 생존 기간의 연장, 재발이나 전이의 억제 등에 의해 종합적으로 평가할 수 있다.

「TSU-68」이란, (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산으로 표시되는 공지된 VEGF 수용체 등의 저해제이며, 간암, 폐암, 대장암, 자궁암 등의 고형암에 종양 증식 억제 효과를 발휘한다는 것이 알려져 있다. TSU-68 또는 그의 염은 공지된 방법, 예를 들면 일본 특허 공표 제2002-516310호 공보에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

TSU-68의 염으로서는 약학적으로 허용되는 염이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등의 유기산과의 반응에 의해 얻어지는 염을 예시할 수 있다.

TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 항종양제의 투여 형태로서는 특별히 제한은 없으며, 치료 목적에 따라 적절하게 선택할 수 있고, 구체적으로는 경구제(정제, 피복 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제 등), 주사제, 좌제, 첩부제, 연고제 등을 예시할 수 있고, 경구제가 바람직하다.

TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 항종양제는, 약리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 담체로서는, 통상의 약제에 범용되는 각종의 것, 예를 들면 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 희석제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, pH 조정제, 완충제, 안정화제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 예시할 수 있다.

부형제로서는, 예를 들면 젖당, 자당, 염화나트륨, 포도당, 말토오스, 만니톨, 에리트리톨, 자일리톨, 말티톨, 이노시톨, 덱스트란, 소르비톨, 알부민, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산, 메틸셀룰로오스, 글리세린, 알긴산나트륨, 아라비아 고무 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 활택제로서는, 예를 들면 정제 탈크, 스테아르산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 결합제로서는, 예를 들면 단시럽(simple syrup), 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 물, 에탄올, 인산칼륨 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 붕괴제로서는, 예를 들면 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세라이드, 전분, 젖당 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 희석제로서는, 예를 들면 물, 에틸 알코올, 매크로골, 프로필렌글리콜, 에톡시화이소스테아릴 알코올, 폴리옥시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 안정화제로서는, 예를 들면 피로아황산나트륨, 에틸렌디아민사아세트산, 티오글리콜산, 티오락트산 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 등장화제로서는, 예를 들면 염화나트륨, 붕산, 포도당, 글리세린 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. pH 조정제 및 완충제로서는, 예를 들면 시트르산나트륨, 시트르산, 아세트산나트륨, 인산나트륨 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 무통화제로서는, 예를 들면 염산프로카인, 염산리도카인 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.

TAE가 시술된 간 세포암 환자에 대한 화학 요법에 있어서, 해당 항종양제의 투여량은 환자의 연령, 체중, 성별, 병기, 전이의 유무, 치료력, 다른 항종양제의 유무 등의 조건에 따라 적절하게 선택할 수 있으며, 예를 들면 100 내지 3000 mg/일이 바람직하고, 200 내지 1600 mg/일이 보다 바람직하고, 400 내지 800 mg/일이 특히 바람직하다. 또한, 해당 항종양제의 투여 스케줄은, 환자의 연령, 체중, 성별, 병기, 전이의 유무, 치료력 등의 조건에 따라 적절하게 선택할 수 있으며, 예를 들면 1일 1회 또는 2 내지 4회로 분할하여 연일 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 대상이 되는 환자는, TAE가 시술된 간 세포암 환자이다. TAE란, 종양 세포에 영양을 공급하는 간 동맥에 젤라틴 스폰지 등의 색전 물질을 주입하고, 영양 동맥을 폐색함으로써 선택적으로 간 세포암을 괴사로 유도하는 외과 치료법이다(문헌 [National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Huidelines in Oncology Hepatobiliary Cancers v.2, 2009.]). 또한, 본 발명에서의 TAE는, 항종양제의 투여를 행하는 TACE를 더 포함하는 것이며, TACE로서는, 예를 들면 색전 물질의 주입 전에 리피오돌 등의 유성 조영제와 항종양제의 혼화물을 영양 동맥에 주입하는 방법이나, 항종양제 대신에 항종양제 용출성 비드를 사용하는 방법(즉, DEB-TACE) (문헌 [J Hepatol.2007 Mar; 46(3):474-81.]) 등을 들 수 있다. 또한, TACE에서 사용하는 항종양제로서는 간 세포암에 사용되는 것이면 특별히 제한은 없으며, 독소루비신, 에피루비신, 시스플라틴 등을 예시할 수 있다.

PDGF는, 주로 간엽계 세포(섬유아세포, 평활근 세포, 신경교세포 등)의 유주(遊走) 및 증식 등의 조절에 관여하는 공지된 증식 인자이며, 인간에게 있어서는 A, B, C 및 D의 4 종류가 존재한다는 것이 알려져 있다. 이 중 A 및 B는 디술피드 결합을 형성함으로써 호모 또는 헤테로의 이량체 구조를 형성하여 3 종류의 아이소폼(PDGF-AA, AB, BB)으로서 존재하고 있다. 본 발명이 지표로 하는 것은 PDGFB가 호모 이량체화된 PDGF-BB이다. 인간 PDGFB의 염기 서열 및 아미노산 서열은 공지되어 있으며, 예를 들면 염기 서열은 액세션 번호 BC077725로서, 아미노산 서열은 액세션 번호 AAH77725로서 GenBank에 등록되어 있다(서열번호 1 및 2).

IL-8은 1261724324562_0부터 1261724324562_1로서, 세포간의 정보 전달 기능을 행하는 사이토카인의 일종이며, 호중구의 주화성(chemotaxis)을 유도한다는 것이 알려져 있다. 인간 IL-8의 염기 서열 및 아미노산 서열은 공지되어 있으며, 예를 들면 염기 서열은 액세션 번호 BC013615로서, 아미노산 서열은 액세션 번호 AAH13615로서 GenBank에 등록되어 있다(서열번호 3 및 4).

또한, 본 발명에서 인간 PDGFB 및 인간 IL-8의 염기 서열에는, 상기 공지된 염기 서열에 있어서 1 내지 수 개의 뉴클레오티드의 결실, 치환, 부가 또는 삽입을 갖고, 해당 단백질의 활성을 갖는 단백질을 코드하는 염기 서열도 포함된다. 「1 내지 수 개」의 범위는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 1 내지 20 개, 바람직하게는 1 내지 10 개, 보다 바람직하게는 1 내지 7 개, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 개, 특히 바람직하게는 1 내지 3개, 또는 1개 또는 2개이다. 또한, 인간 PDGFB 및 인간 IL-8의 염기 서열에는 상기 공지된 염기 서열에 상보적인 서열을 포함하는 염기 서열과 엄격한 조건하에 혼성화되고, 해당 단백질의 활성을 갖는 단백질을 코드하는 염기 서열도 포함된다. 여기서, 엄격한 조건이란, 소위 특이적인 혼성이 형성되고, 비특이적인 혼성이 형성되지 않는 조건을 말하며, 예를 들면 나트륨 농도가 10 mM 내지 300 mM, 바람직하게는 20 내지 100 mM이고, 온도가 25 ℃ 내지 70 ℃, 바람직하게는 42 ℃ 내지 55 ℃에서의 조건을 말한다. 또한, 인간 PDGFB 및 인간 IL-8의 염기 서열에는 상기 공지된 염기 서열과 BLAST(Basic Local Alignment Search Tool at the National Center for Biological Information(미국 국립 생물학 정보 센터의 기본 로컬 얼라인먼트 검색 툴)) 등(예를 들면 디폴트, 즉 초기 설정의 매개 변수)을 이용하여 계산했을 때에 80 ％ 이상, 보다 바람직하게는 90 ％ 이상, 가장 바람직하게는 95 ％ 이상의 상동성을 갖는 염기 서열을 포함하고, 해당 단백질의 활성을 갖는 단백질을 코드하는 염기 서열도 포함된다.

또한, 본 발명에서 인간 PDGFB 및 인간 IL-8의 아미노산 서열에는, 상기 공지된 아미노산 서열에 1 내지 수 개의 아미노산의 결실, 치환, 부가 또는 삽입을 갖고, 해당 단백질의 활성을 갖는 아미노산 서열도 포함된다. 또한, 인간 PDGFB 및 인간 IL-8의 아미노산 서열에는, 상기 공지된 아미노산 서열과 BLAST 등(예를 들면 디폴트, 즉 초기 설정의 매개 변수)을 이용하여 계산했을 때에 80 ％ 이상, 바람직하게는 85 ％ 이상, 보다 바람직하게는 90 ％ 이상, 예를 들면 93 ％ 이상, 95 ％ 이상, 97 ％ 이상, 98 ％ 이상 또는 99 ％ 이상의 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖고, 해당 단백질의 활성을 갖는 아미노산 서열도 포함된다.

본 발명의 예측 방법에 있어서, PDGF-BB 및 IL-8의 발현량은 환자 유래의 생체 시료를 사용하여 행할 수 있으며, 생체 시료로서는 체액(혈액, 소변 등), 조직, 그의 추출물 및 채취한 조직의 배양물 등을 예시할 수 있고, 채취의 간편함 등에서, 체액, 특히 말초혈 등의 혈액이 바람직하다. 또한, 생체 시료의 채취 방법은, 생체 시료의 종류에 따른 방법을 적절하게 선택할 수 있다. 생체 시료로부터의 DNA, RNA, 단백질의 제조는, 통상의 공지된 방법에 의해 행할 수 있다.

본 발명의 예측 방법은, PDGF-BB 또는 IL-8의 발현량을 지표로 하지만, 그의 발현량으로서는 mRNA의 발현량일 수도 있고, 단백질의 발현량일 수도 있다.

PDGF-BB 또는 IL-8의 mRNA의 발현량은, PDGFB 또는 IL-8의 mRNA와 특이적으로 혼성화되는 프로브 또는 프라이머를 사용하여 노던 블로트법, 정량적 또는 반정량적 PCR법(예를 들면 RT-PCR법, 리얼 타임 PCR법), 인 시츄(in situ) 혼성화법 등 공지된 유전자 발현량의 측정법에 따라 측정할 수 있다. 상기 발현량은, 항상 일정 범위의 양을 발현하고 있는 단백질/유전자(예를 들면 β 액틴 등의 하우스키핑 유전자 또는 그의 발현 단백질)를 기준으로서 비에 의해 평가할 수 있다.

한편, PDGF-BB 또는 IL-8의 단백질 발현량은, PDGF-BB 또는 IL-8을 특이적으로 인식하는 항체를 사용하여 효소 면역 측정법, 방사성 면역 측정법, 형광 면역 측정법, ELISA법, 웨스턴ㆍ블로팅법, 면역 조직 화학 염색법 등 공지된 면역학적 측정법을 행함으로써 측정할 수 있다.

항체는, PDGF-BB 또는 IL-8을 특이적으로 인식하는 것이면 특별히 제한되지 않으며, 모노클로날 항체 및 폴리클로날 항체 중 어느 하나일 수도 있고, Fab 단편이나 F(ab')2 단편 등의 항체 단편일 수도 있다. 또한, 해당 항체는, 통상의 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다(예를 들면, 문헌 [Current protocols in Molecular Biology edit. Ausubel et al.(1987), Publish. John Wiley and Sons. Section 11.12-11.13]). 또한, 해당 항체는 시판된 항체를 사용할 수도 있다. 또한, 「Human PDGF-BB Immunoassay」(알&디 시스템(R&D system))이나 「Human IL8 EASIA kit」(바이오소스 유럽 에스.에이.(BIOSOURCE EUROPE S.A.))와 같은 PDGF-BB 또는 IL-8의 발현량을 측정하는 시판된 키트를 사용할 수도 있다.

본 발명의 예측 방법은, TAE 후의 간 세포암 환자에서의 PDGF-BB 또는 IL-8의 발현량이 미리 설정한 대응하는 컷오프 포인트와 비교하여 높은 경우, 상기 환자에 대한 TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 사용한 화학 요법이 비약적으로 우수한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측한다.

컷오프 포인트는, 미리 측정해둔 PDGF-BB 또는 IL-8 발현량으로부터 다양한 통계 해석 방법에 의해 구할 수 있다.

PDGF-BB의 컷오프 포인트는, 이하 중 어느 하나의 값으로서 특정할 수 있다. 여기서 무증악 생존율 및 하자드비는 공지된 방법에 의해 구할 수 있다.

1. TAE 또는 TACE가 시술된 간 세포암 환자에서의 PDGF-BB 발현량의 중앙치 또는 평균치;

2. TAE 또는 TACE가 시술된 간 세포암 환자의 TSU-68 투여군에서의 PDGF-BB 발현량의 중앙치 또는 평균치;

3. TAE 또는 TACE가 시술된 간 세포암 환자를 PDGF-BB의 고발현군과 저발현군으로 나누는 PDGF-BB 발현량의 값이며, 상기 PDGF-BB의 고발현군에서의 TSU-68 투여군과 상기 PDGF-BB의 고발현군에서의 TSU-68 비투여군의 6개월 무증악 생존율의 차가 최대 또는 소정의 값 이상이 되는 값(소정의 값 이상이란, 해당 6개월간 무증악 생존율의 차가 20 ％ 이상, 25 ％ 이상, 30 ％ 이상, 40 ％ 이상 또는 50 ％ 이상인 것을 말하고, 예를 들면 20 ％ 이상을 들 수 있음);

4. TAE 또는 TACE가 시술된 간 세포암 환자를 PDGF-BB의 고발현군과 저발현군으로 나누는 PDGF-BB 발현량의 값이며, 상기 PDGF-BB의 고발현군에서의 TSU-68 투여군의 상기 PDGF-BB의 고발현군에서의 TSU-68 비투여군에 대한 해저드비가 최소 또는 소정의 값 이하가 되는 값(소정의 값 이하란, 해당 해저드비가 0.65 이하, 0.6 이하, 0.55 이하, 0.5 이하인 것을 말하고, 예를 들면 0.6 이하를 들 수 있음);

5. TAE 또는 TACE가 시술된 간 세포암 환자를 PDGF-BB의 고발현군과 저발현군으로 나누는 PDGF-BB 발현량의 값이며, 상기 PDGF-BB의 고발현군에서의 TSU-68 투여군과 상기 PDGF-BB의 저발현군에서의 TSU-68 투여군의 6개월간 무증악 생존율의 차가 최대 또는 소정의 값 이상이 되는 값(소정의 값 이상이란, 해당 6개월간 무증악 생존율의 차가 20 ％ 이상, 25％ 이상, 30 ％ 이상, 40 ％ 이상 또는 50 ％ 이상인 것을 말하고, 예를 들면 20 ％ 이상을 들 수 있음);

6. TAE 또는 TACE가 시술된 간 세포암 환자를 PDGF-BB의 고발현군과 저발현군으로 나누는 PDGF-BB 발현량의 값이며, 상기 PDGF-BB의 고발현군에서의 TSU-68 투여군의 상기 PDGF-BB의 저발현군에서의 TSU-68 투여군에 대한 해저드비가 최소 또는 소정의 값 이하가 되는 값(소정의 값 이하란, 해당 해저드비가 0.65 이하, 0.6 이하, 0.55 이하, 0.5 이하인 것을 말하고, 예를 들면 0.6 이하를 들 수 있음);

7. TAE 또는 TACE가 시술된 간 세포암 환자를 PDGF-BB의 고발현군과 저발현군으로 나누는 PDGF-BB 발현량의 값이며, 상기 PDGF-BB의 고발현군에서의 TSU-68 투여군과 상기 PDGF-BB의 고발현군에서의 TSU-68 비투여군의 6개월간 무증악 생존율의 차로부터, 상기 PDGF-BB의 저발현군에서의 TSU-68 투여군과 상기 PDGF-BB의 저발현군에서의 TSU-68 비투여군의 6개월간 무증악 생존율의 차를 뺀 값이 최대 또는 소정의 값 이상이 되는 값(소정의 값 이상이란, 해당 6개월간 무증악 생존율의 차를 뺀 값이 10 ％ 이상, 20 ％ 이상, 30 ％ 이상, 40 ％ 이상 또는 50 ％ 이상인 것을 말하고, 예를 들면 10 ％ 이상을 들 수 있음);

8. TAE 또는 TACE가 시술된 간 세포암 환자를 PDGF-BB의 고발현군과 저발현군으로 나누는 PDGF-BB 발현량의 값이며, 상기 PDGF-BB의 고발현군에서의 TSU-68 투여군의 상기 PDGF-BB의 고발현군에서의 TSU-68 비투여군에 대한 해저드비를, 상기 PDGF-BB의 저발현군에서의 TSU-68 투여군에서의 상기 PDGF-BB의 저발현군에서의 TSU-68 비투여군에 대한 해저드비로 나눈 값이 최소 또는 소정의 값 이하가 되는 값(소정의 값 이하란, 해당 해저드비로 나눈 값이 0.8 이하, 0.7 이하, 0.6 이하, 0.5 이하, 0.4 이하인 것을 말하고, 예를 들면 0.8 이하를 들 수 있음).

IL-8에서의 컷오프 포인트도 상기 PDGF-BB의 컷오프 포인트와 동일하게 구할 수 있다.

보다 구체적으로는, 하기 실시예에서 설명하는 바와 같이 컷오프 포인트의 상기 산출법에 기초하여, 예를 들면 말초혈을 생체 시료로서 단백질의 발현량을 측정하는 경우에는, PDGF-BB의 컷오프 포인트는 1480 내지 2030 pg/ml가 바람직하고, 1740 내지 1960 pg/ml가 특히 바람직하고, IL-8의 컷오프 포인트는 2.1 내지 10.5 pg/ml가 바람직하고, 2.1 내지 6.6 pg/ml가 특히 바람직하다.

단, 각 컷오프 포인트는, 측정 대상이나 측정 방법의 종류 등 다양한 조건에 따라 변동되는 것이기 때문에, 조건에 따라 미리 설정할 필요가 있다. 컷오프 포인트는, 측정 대상(환자의 수, 연령, 성별, 체중, 건강 상태, 질환의 상태, 생체 시료의 종류)이나 측정 방법(유전자와 단백질 중 어떠한 발현 산물을 측정 대상으로 할지), 측정 조건(예를 들면 유전자 발현 산물(mRNA)의 측정에서의 프라이머, 프로브의 배열, 표지의 종류, 발현 산물이 단백질인 경우의 항체의 종류 및 감도 등), 통계적 수법 등에 따라 변동될 수 있다.

또한, 본 발명은, 상기 예측 방법에 의해 TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 사용한 화학 요법이 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 암 환자를 치료하기 위한 TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 항종양제에 관한 것이다. 해당 항종양제는 상기한 형태를 갖는다.

또한, 본 발명은, TSU-68 또는 그의 염, 및 상기 예측 방법에 의해 TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 사용한 화학 요법이 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 암 환자에게 TSU-68 또는 그의 염을 투여하는 것을 기재한 사용 설명서를 포함하는 항종양제 키트에 관한 것이다. 여기서 「사용 설명서」란, TSU-68의 투여 방법ㆍ투여 기준에 대하여 기재된 것이면 법적 구속력의 유무를 막론하고, 구체적으로는 첨부 문서, 공보 등이 예시된다. 또한, 사용 설명서는, 항종양제 키트의 패키지에 인쇄ㆍ첨부되어 있는 것일 수도 있고, 항종양제 키트의 패키지에 항종양제와 함께 동봉되어 있는 것일 수도 있다.

또한, 본 발명은, TAE가 시술된 간 세포암 환자로부터, TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 사용한 화학 요법에 대하여 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측되는 환자를 선발하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은 이하의 공정 (1) 내지 (3)을 포함한다:

(3) 상기 공정 (2)에서의 비교의 결과, PDGF-BB 또는 IL-8의 발현량이 상기 컷오프 포인트보다 높은 환자를 TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 사용한 화학 요법에 대하여 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높은 환자로서 예측하여 인정하는 공정.

또한, 본 발명은, TAE가 시술된 간 세포암 환자를 TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 사용한 화학 요법에 의해 치료하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은 이하의 공정 (1) 내지 (4)를 포함한다:

(2) 상기 공정 (1)에서 얻어진 PDGF-BB 또는 IL-8의 발현량을, 미리 설정한 대응하는 컷오프 포인트와 비교하는 공정,

(3) 상기 공정 (2)에서의 비교의 결과, PDGF-BB 또는 IL-8의 발현량이 상기컷오프 포인트보다 높은 환자를 TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 사용한 화학 요법에 대하여 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높은 환자로서 예측하여 인정하는 공정, 및

(4) 상기 공정 (3)에서 인정된 환자에 대하여 TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 투여하는 공정.

상기 선발 및 치료하는 방법에서 사용되는 PDGF-BB 및 IL-8의 컷오프 포인트는, 상기 컷오프 포인트를 사용할 수 있다. 또한, 상기 선발 및 치료하는 방법에서 이용되는 공정 (1) 내지 (3)은, 상기 예측 방법과 동일하게 실시할 수 있다.

[실시예]

이하, 본 발명을 실시예에 기초하여 보다 상세히 설명하지만, 본 발명이 이 이들 실시예로 한정되지 않는다는 것은 물론이다.

(실시예 1) 컷오프 포인트의 산출

간 세포암으로 진단되어, 간 절제술 및 경피적 국소 요법을 적응할 수 없으며, TACE가 시술된 증례를 대상으로 하여 TSU-68 투여군 및 비투여군의 비교 임상 시험을 실시하였다. 여기서, TACE에서 사용한 항종양제는 에피루비신이다.

대상 증례를 TSU-68 투여군과 비투여군으로 랜덤으로 할당하였다. TSU-68 투여군에 할당된 증례는, TACE 시술 후 2주일 이내에 TSU-68의 투여를 개시하였다. TSU-68의 투여는 1회 200 mg을 조식 후 및 석식 후에 1일 2회 연일 경구 투여하였다. 비투여군은, TACE 시술 후 암에 대한 치료는 더 행하지 않고, 경과 관찰을 행하였다.

무증악 생존 기간은 TACE 시술일을 기산일로 하여, 이하에 나타내는 이벤트가 확인된 날 중 가장 빠른 날까지의 기간으로 하였다.

1. 최량 종합 효과의 판정에서 질환의 진행(이하, 「PD」라 기재)이 확인된 날(검사일).

2. 모든 원인에 의해 피험자가 사망한 경우(사망일).

3. 최량 종합 효과의 판정에서 PD가 확인되지 않아도, 임상적으로 분명한 증악 또는 후치료의 시행이 필요하다고 판단된 경우(판단일).

최량 종합 효과는, 문헌 [New Guideline to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumor(이하, 「RECIST」라 기재)(J Natl Cancer Inst 92:205, 2000)]에 따라 종양경을 CT로 측정하고, 종양 마커(AFP, PIVKA-II 및 AFP-L3 분획)를 측정함으로써 평가하였다.

해당 시험에서의 TACE 후의 TSU-68 투여군, 비투여군의 치료 성적을 표 1에 나타낸다.

TACE 시술 후 TSU-68 투여 전에 얻어진 혈액 중에서의 PDGF-BB 및 IL-8의 발현량을 이하에 나타내는 ELISA Kit로 측정하였다.

정량한 PDGF-BB 및 IL-8의 값을 바탕으로, 다음과 같은 통계 해석 수법에 의해 컷오프 포인트를 구하였다.

(1) 환자를 PDGF-BB의 고발현군과 저발현군으로 나누는 컷오프 포인트이며, 해당 PDGF-BB의 고발현군의 증례에 있어서 TSU-68 투여군과 비투여군의 6개월간 무증악 생존율의 차가 20 ％ 이상이 되는 컷오프 포인트를 산출한 바, 1480 내지 2030 pg/ml였다.

(2) 환자를 PDGF-BB의 고발현군과 저발현군으로 나누는 컷오프 포인트이며, 해당 PDGF-BB의 고발현군의 증례에 있어서 TSU-68 투여군의 비투여군에 대한 해저드비가 0.6 이하가 되는 컷오프 포인트를 산출한 바, 1740 내지 1960 pg/ml였다.

(3) 환자를 IL-8의 고발현군과 저발현군으로 나누는 컷오프 포인트이며, 해당 IL-8의 고발현군의 증례에 있어서 TSU-68 투여군과 비투여군의 6개월간 무증악 생존율의 차가 20 ％ 이상이 되는 컷오프 포인트를 산출한 바, 2.1 내지 6.6 pg/ml였다.

(4) 환자를 IL-8의 고발현군과 저발현군으로 나누는 컷오프 포인트이며, 해당 IL-8의 고발현군의 증례에 있어서 TSU-68 투여군의 비투여군에 대한 해저드비가 0.6 이하가 되는 컷오프 포인트를 산출한 바, 2.1 내지 10.5 pg/ml였다.

(실시예 2) PDGF-BB 또는 IL-8을 지표로 하여 선택된 환자에서의 치료 효과

실시예 1에서 산출한 컷오프 포인트를 사용하여 PDGF-BB 또는 IL-8의 고발현군 및 저발현군에서의 TSU-68 투여군과 비투여군의 생존 기간 해석을 실시하였다. 결과를 표 3 내지 표 9에 나타낸다.

상기 표 3에 나타낸 바와 같이, PDGF-BB 고발현군의 TSU-68 투여군과 비투여군에서의 6개월간 무증악 생존율의 차가 20 ％ 이상이 되는 컷오프 포인트 중 하한치인 1480 pg/ml를 컷오프 포인트로서 채용한 경우, PDGF-BB 저발현군에서는 TSU-68 투여군은 비투여군과 거의 동등한 치료 효과를 나타낸 데 비해, PDGF-BB 고발현군에서는 TSU-68 투여군은 비투여군보다 현저히 우수한 치료 효과를 나타내었다.

상기 표 4에 나타낸 바와 같이, PDGF-BB 고발현군에서 TSU-68 투여군의 비투여군에 대한 해저드비가 0.6 이하가 되는 컷오프 포인트 중 하한치인 1740 pg/ml를 컷오프 포인트로서 채용한 경우, PDGF-BB 저발현군에서는 TSU-68 투여군은 비투여군과 거의 동등한 치료 효과를 나타낸 데 비해, PDGF-BB 고발현군에서는 TSU-68 투여군은 비투여군보다 현저히 우수한 치료 효과를 나타내었다.

상기 표 5에 나타낸 바와 같이, PDGF-BB 고발현군에서 TSU-68 투여군의 비투여군에 대한 해저드비가 0.6 이하가 되는 컷오프 포인트 중 상한치인 1960 pg/ml를 컷오프 포인트로서 채용한 경우, PDGF-BB 저발현군에서는 TSU-68 투여군은 비투여군과 거의 동등한 치료 효과를 나타낸 데 비해, PDGF-BB 고발현군에서는 TSU-68 투여군은 비투여군보다 현저히 우수한 치료 효과를 나타내었다.

상기 표 6에 나타낸 바와 같이, PDGF-BB 고발현군의 TSU-68 투여군과 비투여군에서의 6개월간 무증악 생존율의 차가 20 ％ 이상이 되는 컷오프 포인트 중 상한치인 2030 pg/ml를 컷오프 포인트로서 채용한 경우, PDGF-BB 저발현군에서는 TSU-68 투여군은 비투여군과 거의 동등한 치료 효과를 나타낸 데 비해, PDGF-BB 고발현군에서는 TSU-68 투여군은 비투여군보다 현저히 우수한 치료 효과를 나타내었다.

상기 표 7에 나타낸 바와 같이, IL-8 고발현군의 TSU-68 투여군과 비투여군에서의 6개월간 무증악 생존율의 차가 20 ％ 이상이 되는 컷오프 포인트 중 하한치이고, IL-8 고발현군의 TSU-68 투여군의 비투여군에 대한 해저드비가 0.6 이하가 되는 컷오프 포인트 중 하한치인 2.1 pg/ml를 컷오프 포인트로서 채용한 경우, IL-8 저발현군에서는 TSU-68 투여군은 비투여군과 거의 동등한 치료 효과를 나타낸 데 비해, IL-8 고발현군에서는 TSU-68 투여군은 비투여군보다 현저히 우수한 치료 효과를 나타내었다.

상기 표 8에 나타낸 바와 같이, IL-8 고발현군의 TSU-68 투여군과 비투여군에서의 6개월간 무증악 생존율의 차가 20 ％ 이상이 되는 컷오프 포인트 중 상한치이고, 전체 증례에서의 IL-8 발현량의 중앙치인 6.6 pg/ml를 컷오프 포인트로서 채용한 경우, IL-8 저발현군에서는 TSU-68 투여군은 비투여군과 거의 동등한 치료 효과를 나타낸 데 비해, IL-8 고발현군에서는 TSU-68 투여군은 비투여군보다 현저히 우수한 치료 효과를 나타내었다.

상기 표 9에 나타낸 바와 같이, IL-8 고발현군의 TSU-68 투여군의 비투여군에 대한 해저드비가 0.6 이하가 되는 컷오프 포인트 중 상한치인 10.5 pg/ml를 컷오프 포인트로서 채용한 경우, IL-8 저발현군에서는 TSU-68 투여군은 비투여군과 거의 동등한 치료 효과를 나타낸 데 비해, IL-8 고발현군에서는 TSU-68 투여군은 비투여군보다 현저히 우수한 치료 효과를 나타내었다.

이상과 같이, PDGF-BB 또는 IL-8의 혈중량이 낮은 환자에게서는 TSU-68 투여군과 비투여군에서 동일한 정도의 치료 효과였음에 비해, PDGF-BB 또는 IL-8의 혈중량이 높은 환자에게서는 TSU-68 투여군과 비투여군의 6개월간 무증악 생존율의 차가 22 내지 27 ％, 해저드비가 0.51 내지 0.68이라는 현저히 우수한 치료 효과가 얻어졌다.

이상과 같이, PDGF-BB 또는 IL-8을 지표로 하여 TACE가 시술된 간 세포암 환자를 선택함으로써, TSU-68은 비약적으로 우수한 치료 효과를 기대할 수 있다는 것이 분명해졌다.

또한, TACE 처리를 받지 않은 간 세포암 환자에 대한 화학 요법에서 PDGF-BB나 VCAM 등을 지표로서 치료 효과를 예측할 수 있다고 보고되어 있지만(문헌 [European Journal of Cancer Supplements, 6(12):17 #43, 2008, "Assessment of predictive biological markers with an oral angiogenic receptor tyrosine kinase(RTK) inhibitor, TSU-68, in the Phase I/II study for advanced hepatocellular carcinoma (HCC), T. Okusaka et al.]), 보고되어 있는 VCAM의 컷오프 포인트(2370 pg/ml)를 이용하여 본 발명의 환자군을 층별화한 경우, TSU-68 투여군과 비투여군에서의 6개월간 무증악 생존율의 차가 20 ％ 이상, 및 해저드비가 0.6 이하가 되는 결과는 얻어지지 않았다(데이터 나타내지 않음). 이것은 TACE 처리를 받은 간 세포암 환자와 TACE 처리를 받지 않은 간 세포암 환자에 있어서는 다양한 유전자의 발현이 상이한 것에 기인한다고 생각된다(문헌 [Liao X. et al, J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2003; 23(3):280-2.; Kobayashi N. et al, Liver. 1999 Feb; 19(1):25-31.]). 이 결과는, TACE 처리를 받은 간 세포암 환자와 TACE 처리를 받지 않은 간 세포암 환자에 있어서, TSU-68 투여에 의한 화학 요법의 치료 효과를 예측하기 위한 지표로서 이용할 수 있는 분자군이 상이하다는 것을 시사한다. 또한, 이 결과는 혈관 신생에 관여할 수 있는 분자가 모두 TSU-68 투여에 의한 화학 요법의 치료 효과를 예측하기 위한 지표로서 이용될 수는 없다는 것을 시사한다.

본 발명의 예측 방법에 의해, TSU-68을 사용하는 화학 요법을, 치료 효과를 기대할 수 있는 TAE 시술 후의 간 세포암 환자에 대해서만 정확하게 제공하는 것이 가능해진다. 이에 따라, 불필요한 화학 요법을 생략할 수 있으며, 환자의 부담을 경감시킬 수 있음과 함께 의료 경제적으로도 유익하다.

본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허 출원을 그대로 참고로서 본 명세서에 도입하는 것으로 한다.

SEQUENCE LISTING <110> TAIHO PHARMACEUTICAL CO., LTD. <120> A method of predicting therapeutic effects of chemotherapy in hepatocarcinoma having been treated with trancecatheter arterial chemoembolization <130> PH-4633-PCT <150> JP 2009-295913 <151> 2009-12-25 <160> 4 <170> PatentIn version 3.4 <210> 1 <211> 1833 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 ctcgctgcaa agagaaaacc ggagcagccg cagctcgcag ctcgcagctc gcagcccgca 60 gcccgcagag gacgcccaga gcggcgagca ggcgggcaga cggaccgacg gactcgcgcc 120 gcgtccacct gtcggccggg cccagccgag cgcgcagcgg gcacgccgcg cgcgcggagc 180 agccgtgccc gccgcccggg ccccgcgcca gggcgcacac gctcccgccc ccctacccgg 240 cccgggcggg agtttgcacc tctccctgcc cgggtgctcg agctgccgtt gcaaagccaa 300 ctttggaaaa agttttttgg gggagacttg ggccttgagg tgcccagctc cgcgctttcc 360 gattttgggg gcctttccag aaaatgttgc aaaaaagcta agccggcggg cagaggaaaa 420 cgcctgtagc cggcgagtga agacgaacca tcgactgccg tgttcctttt cctcttggag 480 gttggagtcc cctgggcgcc cccacacggc tagacgcctc ggctggttcg cgacgcagcc 540 ccccggccgt 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Glu 85 90 95 Cys Lys Thr Arg Thr Glu Val Phe Glu Ile Ser Arg Arg Leu Ile Asp 100 105 110 Arg Thr Asn Ala Asn Phe Leu Val Trp Pro Pro Cys Val Glu Val Gln 115 120 125 Arg Cys Ser Gly Cys Cys Asn Asn Arg Asn Val Gln Cys Arg Pro Thr 130 135 140 Gln Val Gln Leu Arg Pro Val Gln Val Arg Lys Ile Glu Ile Val Arg 145 150 155 160 Lys Lys Pro Ile Phe Lys Lys Ala Thr Val Thr Leu Glu Asp His Leu 165 170 175 Ala Cys Lys Cys Glu Thr Val Ala Ala Ala Arg Pro Val Thr Arg Ser 180 185 190 Pro Gly Gly Ser Gln Glu Gln Arg Ala Lys Thr Pro Gln Thr Arg Val 195 200 205 Thr Ile Arg Thr Val Arg Val Arg Arg Pro Pro Lys Gly Lys His Arg 210 215 220 Lys Phe Lys His Thr His Asp Lys Thr Ala Leu Lys Glu Thr Leu Gly 225 230 235 240 Ala <210> 3 <211> 1605 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 gaagaaacca ccggaaggaa ccatctcact gtgtgtaaac atgacttcca agctggccgt 60 ggctctcttg gcagccttcc tgatttctgc agctctgtgt gaaggtgcag ttttgccaag 120 gagtgctaaa gaacttagat gtcagtgcat aaagacatac tccaaacctt tccaccccaa 180 atttatcaaa gaactgagag tgattgagag tggaccacac tgcgccaaca cagaaattat 240 tgtaaagctt tctgatggaa gagagctctg tctggacccc aaggaaaact gggtgcagag 300 ggttgtggag aagtttttga agagggctga gaattcataa aaaaattcat tctctgtggt 360 atccaagaat cagtgaagat gccagtgaaa cttcaagcaa atctacttca acacttcatg 420 tattgtgtgg gtctgttgta gggttgccag atgcaataca agattcctgg ttaaatttga 480 atttcagtaa acaatgaata gtttttcatt gtaccatgaa atatccagaa catacttata 540 tgtaaagtat tatttatttg aatctacaaa aaacaacaaa taatttttaa atataaggat 600 tttcctagat attgcacggg agaatataca aatagcaaaa ttgaggccaa gggccaagag 660 aatatccgaa ctttaatttc aggaattgaa tgggtttgct agaatgtgat atttgaagca 720 tcacataaaa atgatgggac aataaatttt gccataaagt caaatttagc tggaaatcct 780 ggattttttt ctgttaaatc tggcaaccct agtctgctag ccaggatcca caagtccttg 840 ttccactgtg ccttggtttc tcctttattt ctaagtggaa aaagtattag ccaccatctt 900 acctcacagt gatgttgtga ggacatgtgg aagcacttta agttttttca tcataacata 960 aattattttc aagtgtaact tattaaccta tttattattt atgtatttat ttaagcatca 1020 aatatttgtg caagaatttg gaaaaataga agatgaatca ttgattgaat agttataaag 1080 atgttatagt aaatttattt tattttagat attaaatgat gttttattag ataaatttca 1140 atcagggttt ttagattaaa caaacaaaca attgggtacc cagttaaatt ttcatttcag 1200 ataaacaaca aataattttt tagtataagt acattattgt ttatctgaaa ttttaattga 1260 actaacaatc ctagtttgat actcccagtc ttgtcattgc cagctgtgtt ggtagtgctg 1320 tgttgaatta cggaataatg agttagaact attaaaacag ccaaaactcc acagtcaata 1380 ttagtaattt cttgctggtt gaaacttgtt tattatgtac aaatagattc ttataatatt 1440 atttaaatga ctgcattttt aaatacaagg ctttatattt ttaactttaa gatgttttta 1500 tgtgctctcc aaattttttt tactgtttct gattgtatgg aaatataaaa gtaaatatga 1560 aacatttaaa atataatttg ttgtcaaagt aaaaaaaaaa aaaaa 1605 <210> 4 <211> 99 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Met Thr Ser Lys Leu Ala Val Ala Leu Leu Ala Ala Phe Leu Ile Ser 1 5 10 15 Ala Ala Leu Cys Glu Gly Ala Val Leu Pro Arg Ser Ala Lys Glu Leu 20 25 30 Arg Cys Gln Cys Ile Lys Thr Tyr Ser Lys Pro Phe His Pro Lys Phe 35 40 45 Ile Lys Glu Leu Arg Val Ile Glu Ser Gly Pro His Cys Ala Asn Thr 50 55 60 Glu Ile Ile Val Lys Leu Ser Asp Gly Arg Glu Leu Cys Leu Asp Pro 65 70 75 80 Lys Glu Asn Trp Val Gln Arg Val Val Glu Lys Phe Leu Lys Arg Ala 85 90 95 Glu Asn Ser

Claims

하기 공정 (1) 내지 (3)을 포함하는 간 동맥 색전술이 시술된 간 세포암 환자에서의 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 사용한 화학 요법의 치료 효과를 예측하는 방법:
(1) 상기 환자로부터 채취된 생체 시료에 포함되는 PDGF-BB 또는 IL-8의 발현량을 측정하는 공정,
(2) 상기 공정 (1)에서 얻어진 PDGF-BB 또는 IL-8의 발현량을 미리 설정한 대응하는 컷오프 포인트와 비교하는 공정, 및
(3) 상기 공정 (2)에서의 비교의 결과, PDGF-BB 또는 IL-8의 발현량이 상기 컷오프 포인트보다 높은 경우, 상기 환자에 대한 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 사용한 화학 요법이 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측하는 공정.
제1항에 있어서, 간 동맥 색전술이 간 동맥 화학 색전 요법인 방법.
제1항 또는 제2항의 방법에 의해 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 사용한 화학 요법이 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 암 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염을 함유하는 항종양제.
제3항에 기재된 항종양제 및 제1항 또는 제2항의 방법에 의해 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 사용한 화학 요법이 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 암 환자에게 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염을 투여하는 것을 기재한 사용 설명서를 포함하는 항종양제 키트.
간 동맥 색전술이 시술된 간 세포암 환자에서의 간 세포암을 치료하는 방법이며, 제1항 또는 제2항의 방법에 의해 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 사용한 화학 요법이 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 암 환자에 대하여 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 투여하는 것을 포함하는 상기 방법.
간 동맥 색전술이 시술된 간 세포암 환자에서의 간 세포암의 치료에 있어서, 제1항 또는 제2항의 방법에 의해 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 사용한 화학 요법이 충분한 치료 효과를 나타낼 가능성이 높다고 예측된 암 환자에 대하여 사용하기 위한 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염.