KR20160053843A - 헤지호그 경로 억제제를 사용하는 증식 질환의 치료 및 예후 관찰 - Google Patents

헤지호그 경로 억제제를 사용하는 증식 질환의 치료 및 예후 관찰 Download PDF

Info

Publication number
KR20160053843A
KR20160053843A KR1020157032534A KR20157032534A KR20160053843A KR 20160053843 A KR20160053843 A KR 20160053843A KR 1020157032534 A KR1020157032534 A KR 1020157032534A KR 20157032534 A KR20157032534 A KR 20157032534A KR 20160053843 A KR20160053843 A KR 20160053843A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hhp
psa
hhp inhibitor
level
inhibitor
Prior art date
Application number
KR1020157032534A
Other languages
English (en)
Inventor
니롤라스 제이. 비르카
프란시스 이. 쥬니어 오도넬
Original Assignee
메인 파마 인터내셔널 프로프라이어터리 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메인 파마 인터내셔널 프로프라이어터리 리미티드 filed Critical 메인 파마 인터내셔널 프로프라이어터리 리미티드
Publication of KR20160053843A publication Critical patent/KR20160053843A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/914—Hydrolases (3)
    • G01N2333/948—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • G01N2333/95—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99)
    • G01N2333/964—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue
    • G01N2333/96425—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals
    • G01N2333/96427—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general
    • G01N2333/9643—Proteinases, i.e. endopeptidases (3.4.21-3.4.99) derived from animal tissue from mammals in general with EC number
    • G01N2333/96433—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • G01N2333/96441—Serine endopeptidases (3.4.21) with definite EC number
    • G01N2333/96455—Kallikrein (3.4.21.34; 3.4.21.35)

Abstract

본 발명은 헤지호그 경로(HhP) 억제제를 사용하는, 전립선암, 기저세포암, 폐암, 및 그 외의 암과 같은 증식 질환의 치료방법; 및 바이오마커 및 그 외의 효능 예측 기준에 기반하여 그러한 치료를 받은 대상의 관찰방법에 관한 것이다.

Description

헤지호그 경로 억제제를 사용하는 증식 질환의 치료 및 예후 관찰{TREATMENT AND PROGNOSTIC MONITORING OF PROLIFERATION DISORDERS USING HEDGEHOG PATHWAY INHIBITORS}
본 발명은 헤지호그 경로 억제제를 사용하는 증식 질환의 치료 및 예후 관찰에 관한 것이다.
본 출원 청구항은 2013년 6월 6일에 출원된 미국 가출원 번호 제61/831,823호 및 2013년 4월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 제61/813,122호에 대한 우선권을 주장한다. 또한, 본 출원은 2013년 6월 6일에 출원된 미국 가출원 번호 제61/831,823호 및 2013년 4월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 제61/813,122호에 대한 우선권을 주장하는 2014년 2월 5일에 출원된 미국 출원 번호 제14/173,588호에 계속되는 것이다. 앞선 출원들은 모든 도표, 표, 또는 도면을 포함하여 그 전체 내용이 참조로 본 명세서에 통합된다.
헤지호그(Hh) 분자 신호전달 경로(HhP)의 억제제는 최근 몇 년 간 암 치료용 잠재적 치료제의 신규한 종류로 부각되어 왔다. 다수의 약물 발견 활동이 Smoothened(Smo), 소닉 헤지호그 단백질(Shh), 및 신경교종-연관 종양유전자 동족체 Ⅰ, Ⅱ, 및 Ⅲ(Gli1, Gli2, 및 Gli3)을 포함하는 이러한 경로의 상이한 구성원들을 표적으로 하는 다양한 작은 분자의 확인을 야기해왔다. Smo 억제제는 현재 인간 임상 실험에 도입되었고, 성공적인 개념증명 연구가 상기 Hh 경로 중 한정된 유전적 돌연변이를 포함하는 환자 중에서 수행되어 왔다. 사실상, 최초의 Smo 억제제(비스모데깁, Roche/Genentech로부터 ERIVEDGETM으로 판매되는)는 후기의 기저세포암을 보유한 환자의 치료에 사용하는 것에 대해, 약물을 사용하여 이러한 경로를 조절하는 것에 대한 상업적 타당성을 입증하여, 2012년 초에 FDA에 의해 승인되었다.
상기 (HhP)의 활성화는 뇌, 폐, 유선, 전립선, 및 피부를 포함하는 다양한 기관 중 암 발달과 관계가 있다. 가장 일반적인 암성 악성종양의 형태인 기저세포암은 헤지호그 신호전달과 가장 밀접한 관련이 있다. Patched 중 기능상실 돌연변이 및 Smo 중 활성 돌연변이는 이러한 질병을 보유한 환자 중에서 확인되어 왔다(Sagebjam et al., “The Utility of Hedgehog Signaling Pathway Inhibirion for Cancer,” The Oncologist, 2012; 17:1090-1099).
항진균제로서, 이트라코나졸의 작용 기작은, 에르고스테롤의 진균 매개 합성을 억제하는 점에서 다른 아졸계 항진균제와 동일하다. 다만, 이트라코나졸은 항암 특성이 있는 것으로 발견되었다. 이트라코나졸은 쥐의 전립선암 이종이식 모델에서, 혈관형성 및 Hh 신호전달을 억제하고 종양 성장을 지연시킨다. Hh 자극에 의해 보통 야기되는 Smo의 섬모 축적을 방지하는 작용 기작에 있어서 약물 비스모데깁과 상이한 이트라코나졸은 필수적 Hh 경로 구성요소 Smo에 작용하고, 그것이 비스모데깁에 비해 적은 부작용을 가지는 이유가 될 수 있는 보다 짧은 반감기를 가지는 것으로 보인다.
다른 국가에 비해 개발도상국에서는 전립선암 비율은 높고 예측은 빈약하다. 전립선암은 세계에서 9번째로 흔한 암이지만, 미국 남성에서는 1번째의 비피부암이다. 전립선암은 미국 남성의 막대한 비율에 영향을 미치며, 때때로 죽음에 이르게 한다. 전립선암 치료를 수행하는 환자 중에서, 질병 결과의 가장 중요한 임상 예측 지표는 단계, 치료 전 전립선특이항원(PSA) 수준, 및 글리슨점수이다. 일반적으로, 전립선암에 대한 상기 등급 및 상기 단계가 높을수록, 예측은 빈약하다. 노모그램이 또한 개별 환자의 추정되는 위험을 계산하는데 사용될 수 있다. 전체가 아닌 일부 전립선암은 Hh 분자 경로의 상향조절을 나타낸다(미국공개특허 제20120083419호, Altaba et al., “Method and Compositions for Inhibiting Tumorihenesis”, 그 전체 내용이 참조로 본 명세서에 통합된다).
HhP 억제제 치료에 반응하는 경향이 있는 암 환자와 그렇지 않은 암 환자를 가능한 신속하게 확인 및 구별하는 검증된 능력을 갖는 사용가능한 예측 도구 또는 바이오마커를 갖는 것이 유리할 수 있다. 따라서, HhP 억제제 치료가 HhP 억제제가 효율적일 수 있는 환자에게 제공될 수 있고, 대체 치료 양상이 다른 치료에 비해 HhP 억제제가 비효율적이거나 덜 효율적인 환자에게 제공될 수 있다.
본 발명은 헤지호그 경로(HhP) 억제제를 사용하여 전립선암, 기저세포암, 폐암, 및 그 외의 암과 같은 증식 질환을 치료하는 방법, 및 그러한 치료를 받는 대상을 바이오마커 및 효능의 다른 예측 기준에 기반하여 관찰하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일부 측면은 HhP 억제제 치료를 사용하는 전립선암 치료 결과의 예측방법, 및 치료 후 전립선특이항원에 기반하여 HhP 억제제 치료의 효능 판정방법에 관한 것이다. 테르토스테론 수준을 낮추기 위해 안드로겐을 표적으로 하는 대부분의 전립선암 치료제와 달리, 이트라코나졸의 효과는 안드로겐 독립적이다.
비경쟁적, 임의의 Ⅱ기 연구는 전이성 전립선암을 보유한 남성 중 이트라코나졸의 2회 경구 투여의 항암 효과를 평가하면서 수행되었다. 도 1 내지 3에 표시된 분석에 기반하여, 치료 후 PSA 증가는 이트라코나졸 치료에 반응하는 마커에 의해 확인되었다. 본 발명자는 이트라코나졸을 사용한 치료 후 4주 시점에 25% 미만의 PSA 증가를 보이는 환자는 PSA 무진행 생존(PPFS) 및 무진행 생존(PFS)에 관하여 고투여량 이트라코나졸 치료에 대해 가장 반응성이 좋은 환자임을 밝혔다. 상기 언급된 25% 미만의 PSA 증가와 마찬가지로, 4주 시점에 1000ng/㎖ 초과의 HhP 억제제(예를 들어, 이트라코나졸)의 혈장 수준을 달성할 수 있는 환자는, 전립선암 환자 중 이러한 물질을 사용하는 임상 시험에 대한 강화 전략으로서 HhP 억제제를 사용하는 치료에 대해 미리 선별될 수 있는 환자의 표적 소집단이다(도 1). 고투여량 이트라코나졸에 있어서, 15명의 고 위험 환자(6개월 미만의 PSA 배가 시간) 중 14명을 나타내는 후향적 분석은 무진행 생존에 있어서 상당한 개선으로 이해되는 4주 시점에 25% 미만의 PSA 증가를 증명했다(도 2). 4주 시점에 PSA 변화에 기반한 K-M 분석은 도 3에 표시된다. 놀랍게도, 이러한 효과는 4주 시점 이후에도 지속되는 것으로 관찰되었다.
PSA 수준은 안드로겐 활성에 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 안드로겐 활성이 증가(보충적인 테스토스테론 치료의 결과와 같이)함으로써, 상기 PSA도 증가한다. 안드로겐 활성이 감소(안드로겐 박탈 치료의 결과와 같이, 항안드로겐제 등)함으로써, 상기 PSA도 감소한다. 이트라코나졸은 안드로겐 합성, 혈장 수준 또는 수용체 활성에 영향이 없기 때문에, 이트라코나졸이 PSA에 어떤 상당한 영향을 미칠 것으로 예상되지 않았다. 또한, 이트라코나졸이 상기 HhP의 억제제이고 상당한 세포독성이 없고(항암제치료와 달리), 이트라코나졸은 암 세포를 죽이지 않기 때문에, PSA에 어떤 상당한 영향을 미칠 것으로 기대될(또한, 이러한 이유로, PSA 수준에 대한 그들의 기여를 제거할) 이유가 없었다. Dendreon의 Provenge® 암 백신이 PSA 또는 PFS에 영향이 없으나, 개선된 전체 생존을 제공하는 항전립선암제의 예시이다. 반면, 이트라코나졸의 경우, 본 발명자는 25% 이하의 PSA 상승 저하는 PFS 및 PSA-PFS와 상당한 관련이 있는 것을 예상외로 발견하였다. 또한, 재발 또는 전이성 질병에 대한 방사선촬영 증거 없이 근치적 전립선적출술을 받았으나, PSA 상승을 나타내는 남성에서 HhP 상향조절이 용이하게 측정될 수 없기 때문에, 25% 이하의 PSA 상승을 사용하는 능력은 임상의가 상기 PSA가 상기 HhP의 상향조절과 관련이 있다는 것을 확신할 수 없는 상황에서 HhP 억제제의 민감도를 판정하는 방법을 제공한다. 따라서, 상기 HhP가 상향조절되지 않으면, PSA 세포 중 상기 HhP의 정상 활성이 HhP 억제제 치료에 대한 민감성을 부여하지 않을 것을 의미하여, HhP 억제제가 치료하지 않는 것을 나타낸다.
놀랍게도, 본 발명자는 암을 보유한 인간 중 임상 효과를 나타내기 위해 요구되는 이트라코나졸의 혈장 농도가 항균 작용을 위한 전형적인 수준에 비해 상당히 높은 것을 발견하였다. Shi W. 등은 항진균 효능이 상기 HhP의 억제와 관련 없는 구조에 의해 판정된다는 것을 보고하였다(Shi W. et al., “Itraconazole Side Chain Anlogues: Structure-Activity Relationship Studies for Inhibition of Endothelial Cell Proliferation, Vascular Endothelial Cell Growth Factor Receptor 2(VEGFR2)) Glycosylation, and Hedgehog Signaling,” J. Med . Chem ., 2011, 54:7363-7374, 그 전체 내용이 참조로 본 명세서에 통합된다). 따라서, 암 환자 중 이트라코나졸과 같은 HhP 억제제의 고투여량을 사용에 따른 전신 진균 감염의 치료는 암 치료에 요구되는 투여량이 항진균 치료의 고투여량 범위라는 것을 지지하거나 암시하지 않았다.
또한, 암과 같은 증식 질환에 대한 효과를 달성하는 최소 혈장 수준의 판정은 Shi W 등에 의한 체외 연구로부터 예측되지 않았다. 이는, (i) 이트라코나졸은 혈관형성억제제, mTOR(라파마이신의 포유동물 표적) 억제, 및 항헤지호그를 포함하는 다양한 항암 특성을 가진다; 따라서, 상기 HhP 또는 혈관형성억제 효과에 대한 체외 연구는, 예를 들어, 투여량 또는 혈장 수준을 예측하기에 불충분했다; (ii) 꾸준한 단계를 달성하기에 충분한, 투여로부터 수일 경과 후, 이트라코나졸의 조직 농도가 혈장 수준의 수배가 된 것으로 알려졌다; 및 (iii) 항진균 효과와 달리, 아트라코나졸의 주요 대사산물(히드록시-이트라코나졸)은 HhP 억제제와 효능이 동등하나, 예측이 불가능한 암 중 체내 혈장 수준을 추정하기에 상당한 효과가 있는 것으로 나타났다; 라는 고려사항 때문이다.
본 발명의 일 측면은 헤지호그 경로(HhP) 억제제를 포함하는 조성물을 대상에 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물이 유효량만큼 경구 투여되어 HhP 억제제의 적어도 약 1,000ng/㎎의 혈장 최저 수준을 달성하는, 대상 중 전립선암, 기저세포암, 폐암, 및 그 외의 암과 같은 증식 질환의 치료방법에 관한 것이다. 선택적으로, 상기 치료방법이 대상 중 증식 질환을 관찰하여 HhP 억제제 치료에 대한 임상 반응 존재 여부를 판정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 일 측면은 HhP 억제제 치료에 따른 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중 전립선특이항원(PSA) 수준과 PSA 참고 수준을 비교하는 단계를 포함하고, 상기 PSA 참고 수준과 비교되는 상기 샘플 중 상기 PSA 수준이 상기 HhP 억제제를 사용하는 치료 결과에 대한 예후가 되는, 대상 중 헤지호그 경로(HhP) 억제제 치료를 사용하는 전립선암 치료 결과의 예측방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 일 측면은 HhP 억제제 치료 개시에 따른 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중 전립선특이항원(PSA) 수준을 측정하는 단계를 포함하고, HhP 억제제 치료 개시 시점의 제1 참고 PSA 수준 대비 측정된 PSA 수준이 효능이 있는 것을 나타내며, 제2 참고 PSA 수준 대비 측정된 PSA 수준이 효능이 없는 것을 나타내는, 인간 대상 중 전립선암에 대한 헤지호그 경로(HhP) 억제제 치료의 효능 판정방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 일 측면은 대상에 헤지호그 경로(HhP) 억제제 치료를 수행하는 단계; 및 본 발명의 방법(예를 들어, HhP 억제제 치료를 사용하는 전립선암 치료 결과의 예측방법, 또는 HhP 억제제 치료의 효능 판정방법)을 수행하는 단계를 포함하는, 대상 중 전립선암의 치료방법.
도 1: 이트라코나졸 치료에 반응하는 스크리닝 도구로 측정된 4주 시점에서 PSA 증가. 상기 데이터는 PSA 반응에 기반하여 전립선암 환자에 대한 성공적인 이트라코나졸 치료의 수행을 나타내는 파라미터의 분석을 반영한다. 본 발명자는 이트라코나졸을 사용한 치료 후 4주 시점에 25% 미만의 PSA 증가를 보이는 환자는 PSA 무진행 생존(PPFS) 및 무진행 생존(PFS)에 관하여 고투여량 이트라코나졸 치료에 대해 가장 반응성이 좋은 환자임을 밝혔다. 상기 언급된 25% 미만의 PSA 증가와 마찬가지로, 4주 시점에 1000ng/㎖ 초과의 이트라코나졸의 혈장 수준을 달성할 수 있는 환자는, 전립선암 환자 중 이러한 물질을 사용하는 임상 시험에 대한 강화 전략으로서 이트라코나졸을 사용하는 치료에 대해 미리 선별될 수 있는 환자의 표적 소집단이다.
도 2: 이 후향적 분석에서, 고투여량 이트라코나졸에 있어서, 15명의 고 위험 환자(6개월 미만의 PSA 배가 시간) 중 14명이 무진행 생존에 있어서 상당한 개선으로 이해되는 4주 시점에 25% 미만의 PSA 증가를 증명했다.
도 3: 4주 시점에 PSA 변화에 기반한 K-M 분석. 고투여량 집단 중 PFS(방사선촬영).
본 발명의 일 측면은 헤지호그 경로(HhP) 억제제를 포함하는 조성물을 대상에 경구 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물이 유효량만큼 경구 투여되어 상기 HhP 억제제의 적어도 약 1,000ng/㎖의 혈장 최저 수준을 달성하는, 대상 중 증식 질환의 치료방법에 관한 것이다.
일부 실시예에 있어서, 상기 조성물이 유효량만큼 투여되어 상기 HhP 억제제의 적어도 1,000ng/㎖의 혈장 최저 수준을 달성한다. 일부 실시예에 있어서, 상기 조성물이 유효량만큼 투여되어 상기 HhP 억제제를 사용하는 치료 개시 약 4주 후에 상기 HhP 억제제의 적어도 약 1,000ng/㎖의 혈장 최저 수준을 달성한다. 일부 실시예에 있어서, 상기 조성물이 유효량만큼 투여되어 치료 개시 후 약 2주 내에 상기 HhP 억제제의 적어도 약 1,000ng/㎖의 혈장 최저 수준을 달성하고, 상기 치료 기간 동안 상기 HhP 억제제의 적어도 약 1,000ng/㎖의 상기 혈장 최저 수준을 유지한다.
상기 HhP의 어떠한 억제제도 사용될 수 있다. 일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가, 예를 들어, 상기 HhP 경로의 Smoothened(Smo) 단백질에 결합하는 등 Smo에 작용하여, 상기 Smoothened 단백질을 표적으로 한다. 일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가 시클로파민 경쟁적이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 또는 이들의 활성 대사산물을 포함한다. 일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가 이트라코나졸 대비 정제된 이트라코나졸 입체이성질체(비-라세미 혼합물), 또는 sec-부틸 측쇄가 하나 이상의 잔기로 치환된 이트라코나졸 유사체이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가 시클로파민 경쟁적이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가 시클로파민 비경쟁적이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가 시클로파민 경쟁적이고 상기 증식 질환이 전립선암, 기저세포암, 또는 폐암이다.
상기 HhP 억제제는 요구되는 전달 경로용으로 제형화될 수 있다. 또한, 요구되는 HhP 억제제 수준을 달성하는 것은 생체이용률이 우수한 상기 제형의 사용에 의해 향상될 수 있다. 예를 들어, 상기 HhP 억제제가 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 또는 이들의 활성 대사산물의 SUBA® 제형과 같은 조성물로 투여될 수 있다. 일부 실시예에 있어서, 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물과 같은 HhP 억제제가 1일 투여량이 100㎎ 내지 600㎎ 범위인 SUBA® 제형으로 투여된다. 일부 실시예에 있어서, 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물과 같은 HhP 억제제 150㎎이 SUBA® 제형으로 1일 2회 이상 투여된다. 일부 실시예에 있어서, 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물과 같은 HhP 억제제 200㎎이 SUBA® 제형으로 1일 2회 이상 투여된다.
일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제 치료가 캡슐, 정제, 또는 현탁된 분말(현탁액), 또는 상기 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물의 50㎎ 용액의 1일 2회 경구 투여를 포함한다. 일부 실시예에 있어서, 상기 SUBA® 제형이 Suba-CAP 제형이다.
선택적으로, 상기 치료방법이 상기 대상 중 1회 이상 상기 HhP 억제제, 또는 이의 대사산물의 상기 혈장 수준을 측정하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예에 있어서, 상기 측정이 상기 HhP 억제제를 사용하는 치료 개시 약 4주 후에 1회 이상 수행된다.
일부 실시예에 있어서, 상기 방법이 약 4주 내지 약 12주의 기간 내에 1회 이상 상기 HhP 억제제, 또는 이의 대사산물의 상기 혈장 수준을 측정하는 단계를 포함한다. 선택적으로, 상기 HhP 억제제의 적어도 약 1,000ng/㎖의 상기 혈장 최저 수준이 유지되지 않으면, 상기 방법이 상기 HhP 억제제의 치후 투여량을 증가시키는 단계를 더 포함한다. 선택적으로, 약 4주 시점에 상기 혈장 최저 수준이 적어도 1000ng/㎖이고 상기 대상이 하나 이상의 부작용을 경험하면, 상기 방법이 HhP 억제제의 차후 투여량을 감소시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
다양한 투여방법이 이용될 수 있다. 일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가 1일 적어도 1회 투여된다. 일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가 1일 적어도 2회 투여된다. 일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제를 사용하는 상기 치료 기간이 약 4주 내지 약 24주 범위이다. 일부 실시예에 있어서, 기 달성된, HhP 억제제의 적어도 약 1,000ng/㎎의 혈장 최저 수준이 상기 치료 전반에 걸쳐 유지된다.
일부 실시예에 있어서, 상기 증식 질환이 전립선암, 기저세포암, 폐암, 또는 그 외의 암과 같은 암이다.
일부 실시예에 있어서, 상기 증식 질환이 전립선암이고 상기 방법이 상기 HhP 억제제 투여에 따른 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중 상기 전립선특이항원(PSA) 수준과 PSA 참고 수준을 비교하는 단계를 더 포함하며, 상기 PSA 참고 수준과 비교되는 상기 샘플 중 상기 PSA 수준이 상기 HhP 억제제를 사용하는 치료 결과에 대한 예후가 된다. 일부 실시예에 있어서, HhP 억제제 치료 개시 시점의 상기 PSA 수준 대비 약 25% 미만의 PSA 수준 증가는 효능이 있는 것을 나타내고, 약 25% 이상의 PSA 수준 증가는 효능이 없는 것을 나타낸다. 일부 실시예에 있어서, HhP 억제제 치료의 약 4주 후에 상기 대상이 HhP 억제제 치료 개시 시점의 상기 PSA 수준 대비 약 25% 미만의 PSA 수준 증가를 나타낸다.
일부 실시예에 있어서, 상기 샘플이 HhP 억제제 치료 개시 후 4주 내지 12주 내에 상기 대상으로부터 채취된다.
일부 실시예에 있어서, 상기 방법이 상기 투여 후 상기 대상으로부터 상기 샘플을 채취하는 단계를 더 포함한다.
전립선암의 경우, 일부 실시예에 있어서, 상기 측정된 PSA 수준이 효능이 있는 것을 나타내면, 상기 방법이 HhP 억제제 치료를 유지하는 단계를 더 포함한다.
전립선암의 경우, 일부 실시예에 있어서, 상기 측정된 PSA 수준이 효능이 없는 것을 나타내면, 상기 방법이 상기 HhP 억제제를 사용하는 치료를 중단하는 단계를 더 포함한다. 선택적으로, 상기 방법이 HhP 억제제 외 상기 전립선암에 대한 치료를 수행하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예에 있어서, 상기 치료가 방사선치료, 호르몬치료, 항암제치료, 면역치료, 수술, 저온수술, 집속초음파치료, 및 양자빔방사선치료로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함한다.
전립선암의 경우, 일부 실시예에 있어서, 상기 측정된 PSA 수준이 효능이 없는 것을 나타내면, 상기 방법이 상기 HhP 억제제의 상기 투여량 및/또는 상기 HhP 억제제의 투여 횟수를 증가시키는 단계를 더 포함한다.
전립선암의 경우, 일부 실시예에 있어서, 상기 측정된 PSA 수준이 효능이 있는 것을 나타내나 상기 대상이 하나 이상의 부작용을 경험하면, 상기 방법이 상기 HhP 억제제의 상기 투여량 및/또는 상기 HhP 억제제의 투여 횟수를 감소시키는 단계를 더 포함한다.
전립선암의 경우, 일부 실시예에 있어서, 측정된 상기 PSA 수준이 전체 PSA 수준(자유(비결합) PSA 및 결합 PSA)이다. 일부 실시예에 있어서, 측정된 상기 PSA 수준이 PSA 배가 시간이다.
전립선암의 경우, 일부 실시예에 있어서, 상기 PSA 단백질 수준이 방사면역분석법(RIA), 면역방사분석법(IRMA), 효소결합면역흡착분석법(ELISA), 도트블롯, 슬롯블롯, 효소결합면역반점화(ELISPOT)분석법, 웨스턴블롯, 펩티드마이크로어레이, 표면플라즈몬공명, 형광공명에너지전이, 생물발광공명에너지전이, 형광소광형광, 형광편광, 질량분석법(MS), 고속액체크로마토그래피(HPLC), 고속액체크로마토그래피/질량분석법(HPLC/MS), 고속액체크로마토그래피/질량분석법/질량분석법(HPLC/MS/MS), 모세관전기영동, 로드겔전기영동, 또는 슬랩겔전기영동과 같은 방법을 사용하여 측정된다.
일부 실시예에 있어서, 상기 PSA DNA 또는 mRNA 수준이 노던블롯, 서던블롯, 핵산마이크로어레이, 중합효소연쇄반응(PCR), 실시간중합효소연쇄반응(RT-PCR), 핵산서열기반증폭분석법(NASBA), 또는 전사매개증폭(TMA)과 같은 방법을 사용하여 측정된다.
전립선암의 경우, 일부 실시예에 있어서, 상기 PSA 활성 수준이 측정된다.
선택적으로, 전립선암의 경우, 상기 치료 방법이 상기 대상 중 상기 PSA 수준을 관찰하는 단계를 더 포함하고, 상기 관찰이 다수의 샘플 중 상기 PSA 수준과 상기 PSA 참고 수준을 비교하는 것을 포함하며, 상기 샘플이 HhP 억제제 치료가 완료된 상기 대상으로부터 채취된다.
일부 실시예에 있어서, 상기 치료방법이 상기 대상으로부터 상기 샘플을 채취하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예에 있어서, 상기 샘플이 혈청 샘플이다.
상기 치료방법이 상기 대상 중 상기 증식 질환을 관찰하여 HhP 억제제 치료에 대한 임상 반응 존재 여부를 판정하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시예에 있어서, 상기 방법이 상기 대상 중 상기 증식 질환을 관찰하는 단계를 더 포함하고, 상기 증식 질환 중 상기 치료에 대한 임상 반응 결여는 상기 HhP 억제제의 상기 혈장 최저 수준이 약 1000ng/㎖을 초과하도록 증가되어야 하는 것을 나타내며, 상기 임상 반응 발생 및 상기 HhP 억제제의 혈장 최저 수준이 약 1000ng/㎖을 상당히 초과하는 것은 상기 HhP 억제제의 1회 이상의 차후 투여량이 감소될 수 있는 것을 나타낸다. 일부 실시예에 있어서, 상기 방법이 상기 대상 중 상기 증식 질환을 관찰하는 단계를 더 포함하고, 상기 투여 약 4주 후에, 상기 증식 질환 중 상기 치료에 대한 임상 반응 결여는 상기 HhP 억제제의 상기 투여량, 및/또는 투여 횟수를 증가시켜야 하는 것을 나타낸다. 선택적으로, 상기 방법이 차후에 복용량 및/또는 복용 횟수가 증가된 상기 HhP 억제제를 상기 대상에 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예에 있어서, 상기 방법이 상기 대상 중 상기 증식 질환을 관찰하는 단계를 더 포함하고, 상기 투여 약 4주 후에, 상기 증식 질환 중 상기 치료에 대한 상기 임상 반응 발생은 상기 HhP 억제제의 상기 투여량, 및/또는 투여 횟수를 감소시켜야 하는 것을 나타낸다. 선택적으로, 상기 방법이 차후에 복용량 및/또는 복용 횟수가 감소된 상기 HhP 억제제를 상기 대상에 투여하는 단계를 더 포함한다.
일부 실시예에 있어서, 상기 관찰이 외관검사, 촉진, 영상, 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중 증식 질환과 관련된 하나 이상의 바이오마커의 존재, 수준, 또는 활성의 분석, 또는 이들 중 2 이상의 조합을 포함한다. 일부 실시예에 있어서, 상기 관찰이 하기 파라미터 중 적어도 하나를 관찰하는 것을 포함한다: 종양 크기, 종양 크기 변화율, 헤지호그 수준 또는 신호전달, 신규 종양 발생, 신규 종양 발생률, 상기 증식 질환의 증상 변화, 상기 증식 질환과 관련된 신규 증상 발생, 삶의 질(예를 들어, 상기 증식 질환과 관련된 통증의 양), 또는 이들 중 2 이상의 조합.
전술한 바와 같이, 본 발명자들은 암을 보유한 인간 중 임상 효과를 나타내기 위한 이트라코나졸의 혈장 농도가 항균 작용을 위한 전형적인 수준에 비해 상당히 높은 것을 발견하였다. 특히, 치료 4주 후에 임상학적으로 상당한 효과를 갖기 위해 요구되는 최소한의 혈장 최저 수준은 적어도 1000ng/㎖이었다. 이러한 이트라코나졸 수준을 달성하는 것은 Suba-CAP와 같은 생체이용률이 우수한 제형의 사용에 의해 향상된다. 그럼에도 불구하고, 무기질코르티코이드의 증가된 생산 결과로 보이는 고혈압, 감각장애, 및 저칼륨혈증과 같은 고투여량 특유의 부작용들이 존재할 수 있다. 이러한 이트라코나졸의 고투여량과 관련된 이러한 부작용들은 에플레레논과 같은 선별적인 무기질코르티코이드 길항제를 제공하는 것에 의해 효율적으로 관리될 수 있다. 즉, 일부 실시예에 있어서, 상기 방법이 에플레레논 또는 그 외 무기질코르티코이드 억제제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예에 있어서, 상기 대상이 고혈압, 감각장애, 및 저칼륨혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 부작용을 경험하고, 상기 무기질코르티코이드 억제제가 유효량만큼 투여되어 상기 부작용을 치료한다.
일부 실시예에 있어서, 상기 대상이 진균 감염이 있다. 다른 실시예에 있어서, 상기 대상이 진균 감염이 없다.
일부 실시예에 있어서, 상기 대상이 분아균증, 히스토플라즈마증, 칸디다증, 및 국균증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 진균 감염이 있다. 다른 실시예에 있어서, 상기 대상이 분아균증, 히스토플라즈마증, 칸디다증, 및 국균증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 진균 감염이 없다.
일부 실시예에 있어서, 상기 대상이 사전 항암제치료를 받아 상기 증식 질환을 치료하지 않았다.
일부 실시예에 있어서, 상기 대상이 상기 치료 기간 동안 스테로이드를 투여받지 않는다.
일부 실시예에 있어서, 상기 대상이 상기 치료 기간 동안 CYP3A4와 상호작용하는 물질을 투여받지 않는다.
본 발명은 또한 헤지호그 경로(HhP) 억제제 치료를 사용하는 전립선암 치료 결과의 예측방법, 및 치료 후 전립선특이항원에 기반한 HhP 억제제 치료의 효능 판정방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 측면은 HhP 억제제 치료에 따른 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중 상기 전립선특이항원(PSA) 수준과 PSA 참고 수준(설정 수준)을 비교하는 단계를 포함하고, 상기 PSA 참고 수준과 비교되는 상기 샘플 중 상기 PSA 수준이 상기 HhP 억제제를 사용하는 치료 결과에 대한 예후가 되는, 대상 중 헤지호그 경로(HhP) 억제제 치료를 사용하는 전립선암 치료 결과의 예측방법에 관한 것이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 참고 수준이 HhP 억제제 치료 개시 시점의 상기 대상 중 상기 PSA 수준이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 방법이 상기 대상 중 상기 PSA 수준을 관찰하는 단계를 포함하고, 상기 관찰이 다수의 샘플 중 상기 PSA 수준과 상기 PSA 참고 수준을 비교하는 것을 포함하며, 상기 샘플이 HhP 억제제 치료가 완료된 상기 대상으로부터 채취된다.
본 발명의 다른 일 측면은 HhP 억제제 치료 개시에 따른 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중 전립선특이항원(PSA) 수준을 측정하는 단계를 포함하고, HhP 억제제 치료 개시 시점의 제1 참고 PSA 수준(제1 설정 수준) 대비 측정된 PSA 수준이 효능이 있는 것을 나타내며, 제2 참고 PSA 수준(제2 설정 수준) 대비 측정된 PSA 수준이 효능이 없는 것을 나타내는, 인간 대상 중 전립선암에 대한 헤지호그 경로(HhP) 억제제 치료의 효능 판정방법에 관한 것이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 방법이 상기 대상 중 상기 PSA 수준을 관찰하는 단계를 포함하고, 상기 관찰이 HhP 억제제 치료가 완료된(예를 들어, HhP 치료 개시 후 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주 또는 그 이상의 기간 중 하나 이상의 시점에) 상기 대상으로부터 채취된 다수의 샘플 중 상기 PSA 수준을 측정하는 것을 포함한다. 일부 실시예에 있어서, 샘플이 HhP 억제제 치료 개시 후 약 3주 내지 5주 및/또는 약 11주 내지 13주에 채취된다. 일부 실시예에 있어서, 샘플이 HhP 억제제 치료 개시 후 약 4주 및/또는 약12주에 채취된다.
본 발명의 상기 방법의 일부 실시예에 있어서, HhP 억제제 치료 개시 시점의 상기 PSA 수준 대비 약 25% 미만의 PSA 수준 증가는 효능이 있는 것을 나타내고, 25% 이상의 PSA 수준 증가는 효능이 없는 것을 나타낸다.
본 발명의 상기 방법의 일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물을 포함한다. 예를 들어, 상기 HhP 억제제가 이트라코나졸(예를 들어, 미국공개특허 제20030225104호(미국등록특허 제6,881,745호, Hates et al., “Pharmaceutical Compositions for Poorly Soluble Deugs,”)의 SUBA® 제형(Mayne Pharma International Pty Ltd., 예를 들어, SUBACAPTM 제형)을 포함하거나 이트라코나졸의 SUBA® 제형으로 이루어질 수 있고, 상기 제형은 이트라코나졸이 산성 분자와 결합되고 상기 제형의 흡수를 개선하는 고체 분산체이다. 일부 실시예에 있어서, SUBA® 제형과 같은 상기 HhP 억제제가 100㎎ 내지 600㎎ 범위의 1일 투여량으로 상기 대상에 투여된다.
일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가 전립선암 병변 또는 종양 부위에 정맥 또는 국부(예를 들어, 직접 주입에 의해) 투여된다. 일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가, 예를 들어, 캡슐, 정제, 현탁된 분말(현탁액), 또는 용액 형태로, 경구 투여된다. 일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가 투여당 약 25㎎ 내지 약 100㎎를 포함하거나, 투여당 약 25㎎ 내지 약100㎎로 이루어진 양만큼 1일 2회 경구 투여(예를 들어, 캡슐, 정제, 현탁된 분말(현탁액), 또는 용액의 형태로)된다. 일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가 투여당 50㎎를 포함하거나, 투여당 50㎎로 이루어진 양만큼 1일 2회 경구 투여(예를 들어, 캡슐, 정제, 현탁된 분말(현탁액), 또는 용액의 형태로)된다.
본 발명의 상기 방법의 일부 실시예에 있어서, 상기 샘플이 HhP 억제제 치료 개시 후 4주 내지 6주 내에 상기 대상으로부터 채취된다.
본 발명의 상기 방법의 일부 실시예에 있어서, 상기 방법이 상기 HhP 억제제를 대상에 투여하는 단계, 및 상기 투여 후 상기 대상으로부터 상기 샘플을 채취하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 상기 방법의 일부 실시예에 있어서, 상기 측정된 PSA 수준이 효능이 있는 것을 나타내면, 상기 방법이 HhP 억제제 치료를 유지하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 상기 방법의 일부 실시예에 있어서, 상기 측정된 PSA 수준이 효능이 없는 것을 나타내면, 상기 방법이 HhP 억제제 치료를 보류하는 단계를 더 포함한다. HhP 억제제 치료 보류는 감시 대기 또는 활성 감시를 포함할 수 있다. 선택적으로, 상기 방법이 HhP 억제제 외 상기 전립선암에 대한 하나 이상의 치료를 수행하는 단계를 더 포함한다. 전립선암 치료의 예시들은 방사선치료, 호르몬치료, 항암제치료, 면역치료, 수술(절제술/암 조직 제거, 예를 들어, 절개 또는 복강경 전립선절제술), 저온수술, 집속초음파치료, 및 양자빔방사선치료로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
HhP 억제제 치료 효능의 존부 표시는 상기 투여량 및/또는 상기 투여 횟수와 관련되어 있을 수 있는 것으로 이해되어야 하다. 이처럼, 본 발명은 대상으로의 투여에 적합한 전립선암 치료용 HhP 억제제 투여량의 판정방법을 제공한다. 이는 전술한 전립선암 치료 결과의 예측방법 또는 HhP 억제제 치료의 효능 판정방법, 및 투여량 및/또는 투여 횟수의 변경에 따라 채취된 샘플 중 측정된 PSA 수준과 참고 PSA 수준의 비교에 기반한 HhP 억제제의 유효 투여량 판정방법을 포함한다.
예를 들어, 하나의 투여량 및/또는 횟수로 HhP 억제제를 투여하고 PSA 반응을 관찰하지 않고, 상이한(더 많은) 투여량 및/또는 횟수로 투여하고 PSA 반응을 관찰하는 것이 가능하다. 따라서, 상기 투여량 및/또는 횟수가 HhP 억제제 작동 가부에 영향을 미칠 수 있다. 결과적으로, 상기 전립선암에 대한 상기 HhP 치료의 보류 및/또는 대체의(비-HhP 억제제) 치료 수행 전에, 상기 HhP 억제제의 하나의 투여량 및/또는 횟수의 PSA 수준에 기반하여 효능이 없는 것으로 나타나면, 상기 HhP 억제제의 투여량 및/또는 횟수를 조절(예를 들어, 증가)하고, 선택적으로, 하나 이상의 차후 샘플을 채취하며, 상기 상이한 투여량 및/또는 횟수에서 상기 측정된 수준과 상기 참고 수준을 비교하여 예후 또는 효능 존부에 대해 다른 판정을 하는 것이 바람직할 수 있다. 즉, 본 발명의 상기 방법의 일부 실시예에 있어서, 상기 측정된 PSA 수준이 효능이 없는 것을 나타내면, 상기 방법이 상기 HhP 억제제의 투여량 및/또는 상기 HhP 억제제의 투여 횟수를 증가시키는 단계를 더 포함한다. 이는 상기 참고 수준 대비 측정된 PSA 수준에 기반하여 상기 투여 방법의 효능이 나타날 때까지 1회 이상 반복될 수 있다(예를 들어, 참고 PSA 수준을 기준으로 사용하는 투여량 적정으로서). 선택적으로, 상기 과정의 어느 단계에서도, 상기 HhP 억제제가 보류될 수 있고, 선택적으로, 대체의 치료(비-HhP 억제제)가 상기 대상에 수행될 수 있다.
그 대신에, 하나의 투여량 및/또는 횟수에서 대상 투여가 효능이 있는 것을 나타내는 PSA 수준을 달성하나, 상기 대상이 하나 이상의 부작용을 경험하면, 상기 투여량 및/또는 횟수가 차후에 감소될 수 있다. 하나 이상의 샘플이 이어서 채취되고, PSA 수준이 측정되며, 참고 수준과 비교되어 상기 감소된 투여량 및/또는 횟수에서 상기 측정된 PSA 수준이 효능을 유지할 수 있다. 또한, 상기 HhP 억제제에 대한 상기 PSA 수준이 투여 이후 최적 투여용 바이오마커 또는 기준으로 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 상기 방법의 일부 실시예에 있어서, 상기 방법이 상기 측정된 PSA 수준이 효능이 있는 것을 나타내나 상기 대상이 하나 이상의 부작용을 경험하면, 상기 방법이 상기 HhP 억제제의 투여량 및/또는 투여 횟수를 감소시크는 단계를 더 포함한다. 이는 PSA 수준에 기반한 투여 방법의 효능에 악영향을 미치지 않고 상기 부작용이 감소되거나 제거될 때까지 1회 이상 반복될 수 있다. 선택적으로, 상기 과정의 어느 단계에서도, 상기 HhP 억제제가 보류될 수 있고, 선택적으로, 대체의 치료(비-HhP 억제제)가 상기 대상에 수행될 수 있다. 상기 부작용이 효능에 악영향을 미치지 않고 관리될 수 없으면, 이는 바람직할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 일 측면은 HhP 억제제 투여에 따른 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중 PSA 수준을 측정하는 단계(예를 들어, HhP 억제제 치료 개시 후 약 4주 및/또는 약 12주 시점에); 및 상기 측정된 PSA 수준과 PSA 참고 수준의 비교에 기반한 상기 HhP 억제제의 유효 투여량을 판정하는 단계(예를 들어, HhP 치료 개시 시점의 상기 PSA 수준 대비 약 25% 미만의 PSA 수준 증가)를 포함하는, 대상으로의 투여에 적합한 전립선암 치료용 HhP 억제제 투여량의 판정방법에 관한 것이다. 하나의 예로서, 상기 대상에 반응이 일어나지 않으면 HhP 억제제 50㎎이 점진적으로 대상에 투여되어 상기 투여량을 증가시키는 것(차후 투여량 및/또는 투여 횟수 상향 조정), 또는 독성이 과도하면 상기 투여량을 감소시키는 것(투여량 및/또는 투여 횟수 하향 조정)에 의해 효능을 달성할 수 있다. SUBACAPTM과 같은 아졸계 항진균제의 SUBA® 제형의 경우, 예를 들어, 최대 또는 최소로 적정되어 일반적으로 분할 투여 시 100㎎ 내지 600㎎ 범위 내의 1일 투여량으로 1일 2회 투여될 수 있다. 상기 범위의 상한은 예시로 사용되어 신속한 최저 수준을 달성하고 이후 상기 투여량이 감소될 수 있으며(양 및/또는 횟수), 또한 일부 전립선암에 대해, 보다 강화된 투여량이 요구되는 것으로 판정될 수 있다.
본 발명의 상기 방법의 일부 실시예에 있어서, 상기 PSA 수준이 전체 PSA 수준(자유(비결합) PSA 및 결합 PSA)이다. 본 발명의 상기 방법의 일부 실시예에 있어서, 상기 PSA 수준이 PSA 배가 시간이다.
본 발명의 상기 방법에 있어서, 상기 판정된 PSA 수준이 PSA 단백질의 양, PSA를 암호화하는 핵산(DNA 또는 mRNA)의 양, 또는 PSA 활성량을 나타낼 수 있다. 일부 실시예에 있어서, 상기 PSA 단백질 수준이 방사면역분석법(RIA), 면역방사분석법(IRMA), 효소결합면역흡착분석법(ELISA), 도트블롯, 슬롯블롯, 효소결합면역반점화(ELISPOT)분석법, 웨스턴블롯, 펩티드마이크로어레이, 표면플라즈몬공명, 형광공명에너지전이, 생물발광공명에너지전이, 형광소광형광, 형광편광, 질량분석법(MS), 고속액체크로마토그래피(HPLC), 고속액체크로마토그래피/질량분석법(HPLC/MS), 고속액체크로마토그래피/질량분석법/질량분석법(HPLC/MS/MS), 모세관전기영동, 로드겔전기영동, 또는 슬랩겔전기영동에 의해 측정된다. 일부 실시예에 있어서, 상기 PSA mRNA 수준이 노던블롯, 서던블롯, 핵산마이크로어레이, 중합효소연쇄반응(PCR), 실시간중합효소연쇄반응(RT-PCR), 핵산서열기반증폭분석법(NASBA), 또는 전사매개증폭(TMA)에 의해 측정된다.
상기 대상으로부터 채취되는 상기 샘플은 PSA 단백질 또는 핵산을 보유하는 잠재적 샘플일 수 있다. 상기 샘플은 상기 PSA 바이오마커 측정 전 또는 후에 처리될 수 있다. 본 발명의 상기 방법의 일 실시예에 있어서, 상기 샘플이 혈청 샘플이다.
본 발명의 상기 방법이 상기 대상으로부터 채혈 또는 조직 생검과 같은 방법에 의해 상기 샘플을 채취하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 방법이 HhP 치료 개시 전에 상기 대상의 전립선암 보유 여부를 확인하는 단계(예를 들어, 하나 이상의 바이오마커, 신호, 증상, 생검 등)를 더 포함할 수 있다.
일부 실시예에 있어서, HhP 억제제를 사용하는 치료 개시 전에, 상기 대상이 비-HhP 억제제를 사용하는 전립선암 치료를 받는다. 예를 들어, 상기 HhP 억제제가 제2, 제3, 또는 제4 치료 경로로 투입될 수 있다.
수술 또는 방사선치료 후 병기 및 재발과 같은, 전립선암 치료 결과를 예측하는데 사용될 수 있는 다른 수단이 있다. 대부분은 단계, 등급, 및 PSA 수준을 결합하고, 일부는 또한 생검 조직 양성의 수 또는 퍼센트, 나이, 및/또는 다른 정보를 추가한다. 본 발명의 상기 방법이 D'Amico classification, Partin tables, Katta nomograms, 및 UCSF CAPRA(Cancer of the Prostate Risk Assessment) score와 같은 전립선암 예측방법에 부가되거나 이를 대체하여 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면은 대상에 헤지호그 경로(HhP) 억제제 치료를 수행하는 단계; 및 본 발명의 방법(예를 들어, HhP 억제제 치료를 사용하는 전립선암 치료 결과의 예측방법, 또는 HhP 억제제 치료의 효능 판정방법)을 수행하는 단계를 포함하는, 대상 중 전립선암 치료방법에 관한 것이다.
환자 선별
선택적으로, 전립선암, 기저세포암, 폐암, 또는 그 외의 암과 같은 증식 질환에 대한 치료(또는 추가의 치료)가 요구되는 대상이, Hh 수준 또는 신호전달에 기반하여, HhP 억제제를 사용하는 치료에 특히 적합한 개별로 선별될 수 있고, 상기 HhP 수준 또는 신호전달이 상기 HhP 신호 자체 또는 HhP 신호 조절인자(유도인자 또는 억제인자)를 나타내는 바이오마커(HhP 바이오마커)를 측정하는 것에 의해 직접 또는 간접적으로 평가될 수 있다. 상기 바이오마커가 상기 HhP 신호 억제인자이고, 상기 억제인자 수준이 정상 범위 초과이면, 상기 HhP 신호가 정상 범위 미만인 것으로 추정될 수 있다. 마찬가지로, 상기 바이오마커가 상기 HhP 신호 억제인자이고, 상기 억제인자 수준이 정상 범위 초과이면, 상기 HhP 신호가 정상 범위 미만으로 감소된 것으로 추정될 수 있다. 상기 바이오마커가 상기 HhP 신호 유도인자이고, 상기 유도인자 수준이 정상 범위 미만이면, 상기 HhP 신호가 정상 범위 미만으로 감소된 것으로 추정될 수 있다. 마찬가지로, 상기 바이오마커가 상기 HhP 신호 유도인자이고, 상기 바이오마커 수준이 정상 범위 초과이면, 상기 HhP 신호가 정상 범위 초과로 증가된 것으로 추정될 수 있다. 선택적으로, 전술한 추정은 HhP 신호전달을 직접적으로 측정하거나 그 외 추가의 HhP 바이오마커를 측정하는 것에 의해 확정될 수 있다.
Hh 수준 또는 신호전달이 HhP 단백질, 또는 상기 경로 및/또는 상기 HhP의 상류 구성요소 또는 하류 구성요소(예를 들어, 헤지호그 수용체, 활성인자 또는 억제인자)를 활성화시키는 HhP 리간드와 같은 HhP 단백질을 암호화하는 핵산을 측정하는 것에 의해 평가될 수 있다. 상기 포유동물 HhP 리간드가 소닉 헤지호그(SHH), 데저트 헤지호그(DHH), 및 인디안 헤지호그(DHH)를 포함한다. 상기 HhP 활성화는 신경교종-연관 종양유전자 동족체(Gli) 전자 인자의 핵내 이동으로 이어지고, 이러한 전사 인자 수준 또한 평가될 수 있다(예를 들어, Gli1, Gli2, Gli3, 또는 이들 중 2 이상의 조합).
전술한 상기 바이오마커는 어느 것이라도 대상으로부터 채취된 혈액, 소변, 순환종양세포, 종양생검, 또는 골수생검과 같은 샘플에서 검출될 수 있다. 이러한 바이오마커는 또한 바이오마커에 대한 표지된 항체의 전신 투여에 이어서 적절한 영상 기법을 사용하는 영상화에 의해 검출될 수 있다. 상기 샘플 중 상기 측정된 수준이 상기 바이오마커의 구성적 발현 또는 HhP 신호전달의 정상 수준, 또는 상기 대상으로부터 채취된 상기 샘플(예를 들어, 상기 치료 이전의 상기 대상 또는 상기 증식 질환 발생 전의 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중) 중 사전에 측정된 수준을 나타내는 정상 수준과 같은 참고 수준과 비교될 수 있다. 상기 HhP 바이오마커가 상기 참고 수준 대비 상향조절되면(증가되면), 상기 대상이 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능함 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물을 사용하는 치료를 위해 선별될 수 있고, 상기 대상에 상기 HhP 억제제 투여가 진행될 수 있다. 또한, 후술하는 바와 같이, 이후 상기 대상으로부터 다른 샘플을 채취하는 단계, 상기 바이오마커를 관찰하는 단계, 및 상기 측정된 수준과 이전에 채취된 샘플에서 상기 측정된 수준을 비교하는 단계에 의해 임상 반응에 대한 상기 증식 질환이 관찰될 수 있다. 상기 치료 과정 동안 다수의 샘플이 채취되고 측정값이 판정 및 비교되어 시간에 따라 상기 치료에 대한 상기 증식 질환 및 임상 반응을 관찰할 수 있다.
증식 질환 관찰
모든 증식 질환이, 적어도 약 1000ng/㎖의 치료 범위에서조차, HhP 억제제를 사용하는 모든 투여 방법에 즉각적으로 반응하지 않을 수 있으므로, 상기 대상 중 상기 HhP 억제제 치료에 대한 반응의 존부에 대한 상기 증식 질환을 관찰하는 것이 바람직할 수 있다. 적어도 약 1000ng/㎖의 상기 혈장 최저 수준은 HhP 억제제의 실증 시험이 보다 효율적인 것을 보증할 수 있으나, 이는 더 높은 수준을 요구하여 효율적일 수 있고 일부 대상에 있어서 상기 투여량, 상기 HhP 억제제는 효율적이지 않을 수 있으며, 이는 상기 HhP가 상향조절되지 않거나 상기 HhP 억제제를 비효율적으로 변형시키는 돌연변이 때문에 상기 상향조절이 억제되기 때문일 수 있다.
즉, 일부 실시예에 있어서, 상기 방법이 상기 HhP 억제제 치료에 대한 반응의 존부에 대한 상기 증식 질환을 관찰하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예에 있어서, 상기 방법이 상기 대상 중 상기 증식 질환을 관찰하는 단계를 더 포함하고, 상기 증식 질환 중 상기 치료에 대한 임상 반응 결여는 상기 HhP 억제제의 상기 혈장 최저 수준이 약 1000ng/㎖를 초과하도록 증가되어야 하는 것을 나타내며, 상기 임상 반응 발생 및 상기 HhP 억제제의 혈장 최저 수준이 약 1000ng/㎖를 상당히 초과하는 것은 상기 HhP 억제제의 1회 이상의 차후 투여량이 감소될 수 있는 것을 나타낸다. 일부 실시예에 있어서, 상기 방법이 상기 대상 중 상기 증식 질환을 관찰하는 단계를 더 포함하고, 상기 투여 약 4주 후에, 상기 대상 중 상기 치료에 대한 임상 반응 결여는 상기 HhP 억제제의 상기 투여량, 및/또는 투여 횟수를 증가시켜야 하는 것을 나타낸다. 일부 실시예에 있어서, 상기 방법이 상기 대상 중 상기 증식 질환을 관찰하는 단계를 더 포함하고, 상기 투여 약 4주 후에, 상기 증식 질환 중 상기 치료에 대한 상기 임상 반응 발생은 상기 HhP 억제제의 상기 투여량, 및/또는 투여 횟수를 감소시켜야 하는 것을 나타낸다.
일부 실시예에 있어서, 상기 관찰이 외관검사, 촉진, 영상, 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중 상기 증식 질환과 관련된 하나 이상의 바이오마커의 존재, 수준, 또는 활성의 분석, 또는 이들 중 2 이상의 조합을 포함하고, 상기 관찰이 치료 중 다양한 간격으로 1회 이상 수행되어 상기 치료가 상기 대상 중 상기 증식 질환을 효율적으로 치료하는지 여부를 확인한다(상기 대상 중 임상 반응의 원인이되거나 이에 기여하는지). 기저세포암 또는 악성흑색종과 같은 피부암에 대해 외관검사는 육안으로 수행될 수 있다. 대장내시경검사를 통한 외관검사가 대장암 및 폴립과 같은 전암 증식 질환에 사용될 수 있다. 기관지내시경검사가 폐암에 대해 사용될 수 있다. 식도경검사가 식도암 및 전암에 대해 사용될 수 있다(예를 들어, 바렛 식도). 위내시경검사가 위암에 사용될 수 있다. 방광경검사가 방광암 및 전암 증식 질환에 사용될 수 있다. 복강경검사가 난소암 및 자궁내막증에 사용될 수 있다. PSA, PCA2 항원, 및 Gli(Gli1, Gli2, Gli3, 또는 이들 중 둘 또는 셋의 조합)와 같은 바이오마커가 분석될 수 있다. 예를 들어, 참고 수준(기준치와 같은) 대비 상기 샘플 중 감소된 상기 Gli 발현 수준은 상기 HhP 억제제 치료에 대한 양성 임상 반응(효능이 있는)을 나타내고, 참고 수준(기준치와 같은) 대비 증가된 상기 Gli 발현 수준은 상기 HhP 억제제 치료에 대한 음성 임상 반응 또는 임상 반응 결여(효능이 없는)를 나타낸다. 그 외 종양표지자의 예시는 후술한다.
사용될 수 있는 영상 기법의 예시는 컴퓨터단층촬영(CT), 자기공명영상(MRI), 초음파검사, X-선촬영, 및 핵의학검사를 포함한다. 촉진은 림프절에 대해 수행될 수 있고, 경직장디지털시험이 전립선암에 대해 수행될 수 있으며, 골반시험이 난소암에 대해 수행될 수 있고, 복부촉진이 간암에 대해 수행될 수 있다(최초 또는 전이된).
일부 실시예에 있어서, 상기 관찰이 하기 파라미터 중 적어도 하나를 관찰하는 것을 포함한다: 종양 크기, 종양 크기 변화율, 헤지호그 수준 또는 신호전달, 신규 종양 발생, 신규 종양 발생률, 상기 증식 질환의 증상 변화, 상기 증식 질환과 관련된 신규 증상 발생, 삶의 질(예를 들어, 상기 증식 질환과 관련된 통증의 양), 또는 이들 중 2 이상의 조합.
전술한 바와 같이, 상기 증식 질환의 치료방법이 상기 HhP 억제제 투여에 따른 상기 대상 중 상기 증식 질환을 관찰하는 단계를 포함하고, 상기 증식 질환 중 상기 치료에 대한 임상 반응 결여는 상기 HhP 억제제의 상기 혈장 최저 수준이 1,000ng/㎖을 초과하도록 증가되어야 하는 것을 나타내며, 상기 임상 반응 발생 및 상기 HhP 억제제의 혈장 최저 수준이 약 1,000ng/㎖를 상당히 초과하는 것은 상기 HhP 억제제의 1회 이상의 차후 투여량이 감소될 수 있는 것을 나타낸다.
일부 실시예에 있어서, 상기 치료방법이 상기 대상 중 임상 반응에 대한 상기 증식 질환을 관찰하는 단계를 더 포함한다. 일부 실시예에 있어서, 상기 임상 반응이 종양 반응이고 고형종양반응평가기준(RECIST)이 치료 간 암 환자 중 종양 개선(“임상 반응” 관찰), 유지(“안정화”), 또는 악화(“진행”) 시기의 확인에 사용될 수 있다. 일부 실시예에 있어서, 종양 크기의 감소는 개선 또는 임상 반응을 나타내고, 상기 종양 크기의 증가나 유지는 임상 반응 결여를 나타낸다. 상기 종양 부위는 암의 종류에 따라 달라질 수 있다. 기저세포암의 경우, 상기 종양이 피부에 존재할 수 있다. 일정 시간 후(예를 들어, 상기 HhP 억제제 투여 약 4주 후) 상기 치료에 대한 임상 반응 발생은 상기 HhP 억제제 투여량, HhP 억제제 투여 횟수, 및 현재 투여되는 HhP 억제제 선택이 양호하고 상기 치료에 대한 어떠한 부작용 없이 상기 치료가 진행될 수 있는 것을 나타낸다. 어떠한 부작용이라도 관찰되면, 상기 HhP 억제제 투여량 및/또는 투여 횟수가 감소될 수 있다. 상기 HhP 억제제 투여 약 4주 후, 상기 증식 질환 중 상기 치료에 대한 임상 반응 결여는 상기 HhP 억제제의 상기 투여량 증가, 또는 상기 HhP 억제제의 상기 투여 횟수를 증가, 또는 현재 HhP 억제제 투여의 전, 중, 또는 후에 추가의 HhP 억제제 투여, 또는 이들 중 2 이상의 조합에 의한 상기 치료 변경의 필요를 나타낼 수 있다. 일부 실시예에 있어서, 하나 이상의 추가의 HhP 억제제가 투여되고, 상기 추가의 HhP 억제제가 현재 투여되는 HhP 억제제와 그것이 상기 HhP를 억제하는 작용 기작에 있어서 상이하다(예를 들어, 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이트라코나졸의 활성 대사산물, 및 비스모데깁, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 비스모데깁의 활성 대사산물). 상기 치료 과정 동안 다수의 샘플이 채취되고 측정값이 판정 및 비교되어 시간에 따라 상기 치료에 대한 상기 증식 질환을 관찰할 수 있다.
관찰이 외관검사, 촉진, 영상, 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중 상기 증식 질환과 관련된 하나 이상의 바이오마커의 존재, 수준, 또는 활성의 분석 및/또는 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중 임상 반응, 또는 이들 중 2 이상의 조합을 포함할 수 있다. 바이오마커의 예시는 Gli1, Gli2, Gli3, PSA, 및 HhP 억제제의 상기 혈장 수준 또는 그것의 대사산물을 포함한다.
일부 실시예에 있어서, 관찰이 하기 파라미터 중 적어도 하나를 관찰하는 것을 포함한다: 종양 크기, 종양 크기 변화율, 헤지호그 수준 또는 신호전달, 신규 종양 발생, 신규 종양 발생률, 상기 증식 질환의 증상 변화, 상기 증식 질환과 관련된 신규 증상 발생, 삶의 질(예를 들어, 상기 증식 질환과 관련된 통증의 양), 또는 이들 중 2 이상의 조합. 치료에 따라, 종양 크기 감소, 감소된 종양 성장률, 또는 헤지호그 수준 또는 신호전달 감소, 또는 신규 종양 발생 결여, 또는 신규 종양 발생률 감소, 또는 상기 증식 질환의 증상 개선, 또는 상기 증식 질환의 신규 증상 발생 결여, 또는 상기 삶의 질 개선은 임상 반응(예를 들어, 상기 선택된 HhP 억제제 및 상기 치료용법이 양호하고 변경(이상 반응이 존재하면, 상기 투여량 및/또는 투여 횟수가 감소될 수 있더라도)될 필요가 없는)을 나타낼 수 있다. 마찬가지로, 치료에 따라, 종양 크기의 증가, 또는 증가된 종양 성장률 또는 종양 크기 유지, 또는 헤지호그 수준 또는 신호전달 증가, 또는 신규 종양 발생, 또는 신규 종양 발생률 증가, 또는 상기 증식 질환의 증상 악화, 또는 상기 증식 질환의 신규 증상 발생, 또는 삶의 질 감소는 상기 치료에 대한 임상 반응 결여를 나타낼 수 있고, 상기 HhP 억제제의 상기 투여량 증가(존재한다면, 어떠한 이상 반응도 관리될 수 있는 것으로 추정되는), 또는 상기 HhP 억제제의 상기 투여 횟수 증가(또한, 존재한다면, 어떠한 이상반응도 관리될 수 있는 것으로 추정되는), 또는 다른 HhP 억제제 전, 중, 또는 후에 추가의 HhP 억제제 투여에 의해 상기 치료방법을 변경할 필요가 있는 것을 나타낼 수 있다. 전술한 바와 같이, 하나 이상의 추가의 HhP 억제제가 투여되면, 상기 추가의 HhP 억제제가 그것이 상기 HhP를 억제하는 작용 기작에 있어서 현재 투여되는 HhP 억제제와 상이한 것이 바람직할 수 있다(예를 들어, 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이트라코나졸의 활성 대사산물, 및 비스모데깁, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 비스모데깁의 활성 대사산물). 상기 치료 과정 동안 다수의 샘플이 채취되고 측정값이 판정 및 비교되어 시간에 따라 상기 증식 질환을 관찰할 수 있다.
HhP 억제제 치료에 대한 대상의 임상 반응 평가가 Hh 수준 또는 신호전달을 기반으로 이루어질 수 있고, 상기 평가가 상기 HhP 신호 자체 또는 상기 HhP 신호 조절인자(유도인자 또는 억제인자)를 나타내는 바이오마커(HhP 바이오마커)를 측정하는 것에 의해 직접 또는 간접적으로 평가될 수 있다. 상기 바이오마커가 상기 HhP 신호 억제인자이고, 상기 억제인자 수준이 정상 범위 미만이면, 상기 HhP 신호가 정상 범위 초과로 증가된 것으로 추정될 수 있다. 마찬가지로, 상기 바이오마커가 상기 HhP 신호 억제인자이고, 상기 억제인자 수준이 정상 범위 초과이면, 상기 HhP 신호가 정상 범위 미만으로 감소된 것으로 추정될 수 있다. 상기 바이오마커가 HhP 신호 유도인자이고, 상기 유도인자 수준이 정상 범위 미만이면, 상기 HhP 신호가 정상 범위 미만으로 감소된 것으로 추정될 수 있다. 마찬가지로, 상기 바이오마커가 상기 HhP 신호 유도인자이고, 상기 바이오마커 수준이 정상 범위 초과이면, 상기 HhP 신호가 정상 범위 초과로 증가된 것으로 추정될 수 있다. 선택적으로, 전술한 추정은 HhP 신호전달을 직접적으로 측정하거나 그 외 추가의 HhP 바이오마커를 측정하는 것에 의해 확정될 수 있다.
Hh 수준 또는 신호전달이 Hh 단백질, 또는 상기 경로 및/또는 상기 HhP의 상류 구성요소 또는 하류 구성요소(예를 들어, 헤지호그 수용체, 활성인자 또는 억제인자)를 활성화시키는 HhP 리간드와 같은 HhP 단백질을 암호화하는 핵산과 같이 HhP 활성을 나타내는 바이오마커를 측정하는 것에 의해 관찰될 수 있고, 분석된다. 상기 포유동물 HhP 리간드가 소닉 헤지호그(SHH), 데저트 헤지호그(DHH), 및 인디안 헤지호그(DHH)를 포함한다. 상기 Gli 전사 인자 수준 또한 평가될 수 있다(예를 들어, Gli1, Gli2, Gli3, 또는 이들 중 2 이상의 조합).
전술한 상기 바이오마커는 어느 것이라도 대상으로부터 채취된 혈액, 소변, 순환종양세포, 종양생검, 또는 골수생검과 같은 샘플에서 검출될 수 있다. 이러한 바이오마커는 또한 바이오마커에 대한 표지된 항체의 전신 투여에 이어서 적절한 영상 기법을 사용하는 영상화에 의해 검출될 수 있다. HhP 활성화를 나타내는 바이오마커가 측정되고 상기 바이오마커 참고 수준(정상 대조군 또는 상기 HhP 억제제 치료 개시 전과 같은, 사전에 상기 대상으로부터 채취된 샘플에서 측정된 수준)과 비교 시, 상기 HhP 억제제를 사용하는 치료에 따른 HhP 신호전달이 증가되거나 유지되면, 상기 치료에 대한 임상 반응 결여 및 상기 HhP 억제제의 상기 투여량 증가, 또는 상기 HhP 억제제의 상기 투여 횟수의 증가, 또는 현재 HhP 억제제 투여의 전, 중, 또는 후에 추가의 HhP 억제제 투여, 또는 이들 중 2 이상의 조합에 의한 상기 치료방법 변경의 필요를 나타낼 수 있다. 전술한 바와 같이, 하나 이상의 HhP 억제제가 투여되면, 상기 추가의 HhP 억제제가 그것이 상기 HhP를 억제하는 작용 기작에 있어서 최초의 HhP 억제제와 상이한 것이 바람직할 수 있다(예를 들어, 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이트라코나졸의 활성 대사산물, 및 비스모데깁, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 비스모데깁의 활성 대사산물). HhP 활성을 나타내는 바이오마커가 측정되고(예를 들어, 상기 HhP 억제제 투여 약 4주 후에) 상기 바이오마커 참고 수준(정상 대조군 또는 상기 HhP 억제제 치료 개시 전과 같은, 사전에 상기 대상으로부터 채취된 샘플에서 측정된 수준)과 비교 시, 상대적인 HhP 신호전달 감소는 상기 HhP 억제제 투여량, 상기 HhP 억제제 투여 횟수, 및 현재 투여되는 상기 HhP 억제제 선택이 양호하고 상기 치료에 대한 어떠한 부작용 없이 상기 치료가 진행될 수 있는 것을 나타낸다. 어떠한 부작용이라도 관찰되면, 상기 HhP 억제제 투여량 및/또는 투여 횟수가 감소될 수 있다. 상기 치료 과정 동안 다수의 샘플이 채취되고 측정값이 판정 및 비교되어 시간에 따라 상기 치료에 대한 상기 증식 질환을 관찰할 수 있다. 하나의 예로서, 상기 증식 질환이 기저세포암이고, 관찰이 HhP 억제제 투여에 따른 지점에서 1회 이상 채취된(예를 들어, 상기 HhP 억제제 투여 약 4주 후에) 피부 조직 또는 종양 샘플 중 Gli1을 측정하는 단계 및 상기 측정된 Gli1 수준과 참고 수준(정상 대조군 또는 상기 HhP 억제제 치료 개시 전과 같은, 사전에 상기 대상으로부터 채취된 샘플에서 측정된 수준)을 비교하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 HhP 억제제를 사용하는 치료에 따라 Gli1이 증가하거나 유지되면, 상기 치료에 대한 임상 반응 미달을 나타내고 전술한 바와 같이, 상기 HhP 억제제의 상기 투여량 증가, 또는 상기 HhP 억제제의 상기 투여 횟수 증가, 또는 다른 HhP 억제제 전, 중, 또는 후에 추가의 HhP 억제제 투여, 또는 이들 중 2 이상의 조합에 의해 상기 치료방법을 변경할 필요가 있는 것을 나타낼 수 있다. 상기 치료 과정 동안 다수의 샘플이 채취되고 측정값이 판정 및 비교되어 시간에 따라 상기 증식 질환을 관찰할 수 있다.
바이오마커 검출
본 발명의 상기 방법이 상기 대상으로 상기 HhP 억제제 투여 전, 중, 및/또는 후에 대상으로부터 채취된 샘플 중 하나 이상의 바이오마커의 존재, 수준, 또는 활성을 분석하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시예에 있어서, 상기 바이오마커가 증식 질환과 관련된다. 예를 들어, 상기 증식 질환이 암이면, 상기 바이오마커가 종양특이항원 또는 종양관련항원일 수 있다. 일부 실시예에 있어서, 상기 바이오마커가 HhP 신호전달 정도와 같은 임상 반응 또는 그것의 결여와 관련된다. 이러한 바이오마커의 예시는 Gli1, Gli2, Gli3, HhP 리간드(소닉 헤지호그(SHH), 데저트 헤지호그(DHH), 또는 인디안 헤지호그(DHH)와 같은), 상기 HhP의 상류 또는 하류 구성요소(수용체, 활성인자, 또는 억제인자와 같은), PSA, 및 투여되는 HhP 억제제 또는 이의 대사산물의 상기 혈장 수준을 포함한다.
선택적으로, 참고 바이오마커 수준 대비 차후 상기 바이오마커 수준의 증가, 감소, 또는 유지 여부(예를 들어, 성격 및/또는 정도에 있어서)가 판정될 수 있다.
상기 HhP 억제제를 사용하는 치료 개시 후 상기 대상의 바이오마커 수준에 대한 평가가 1회 이상 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 상기 HhP 억제제를 사용하는 상기 대상의 치료 개시 전, 중, 또는 직후에 상기 대상의 바이오마커 수준에 대한 평가가 또한 이루어질 수 있다(예를 들어, 차후 평가 또는 치료 후 평가와의 비교를 위한 대조군 또는 기준치 설정에 의해). 이는 바이오마커 참고 수준의 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 항암제치료, 면역치료, 및/또는 수술과 같은 하나 이상의 상이한 방법을 사용하는 치료 후, 상기 HhP 억제제를 사용하는 치료 전에 상기 대상으로부터 채취된 샘플로부터 바이오마커 수준에 대한 평가가 이루어질 수 있다.
본 발명의 상기 방법에 있어서, 상기 대상의 바이오마커 수준이 상기 치료 개시 후 균일한 시간 간격(예를 들어, 일간, 주간, 월간, 또는 연간) 또는 불균일한 시간 간격으로 수행되는 다수의 평가에 의해 관찰될 수 있다. 상기 대상의 바이오마커 수준의 관찰이 미리 설정된 기간, 치료 결과에 기반하여 설정된 기간, 또는 설정되지 않은 기간 동안 지속될 수 있다. 바람직하게는, 상기 대상의 바이오마커 수준이 상기 HhP 억제제를 사용하는 치료 개시 이전에 시작되어 이후의 기간(예를 들어, 적어도 5년의 기간 동안), 또는 무기한적으로 상기 대상의 생존 기간 동안 관찰된다.
일반적으로, 각각의 평가가 상기 대상으로부터 적절한 생물학적 샘플을 채취하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 적절한 생물학적 샘플은 상기 대상의 바이오마커의 특정한 양상이 반영되어 평가될 수 있다(예를 들어, 특정한 분석법이 반영). 예를 들어, 일부 실시예에 있어서, 상기 생물학적 샘플이 전체 혈액, 혈청, 말초혈액단핵세포(PBMC), 및 조직(예를 들어, 종양)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 시료일 수 있다. 평가용 샘플이 적절한 시점에 채취되어 원하는 시점의 상기 바이오마커와 관련된 정보를 얻을 수 있다. 예를 들어, 샘플이 상기 HhP 억제제 투여 전의 시점에 상기 대상으로부터 채취될 수 있고, 추가의 샘플이 투여 후 주기적으로 상기 대상으로부터 채취되어 상기 채취된 바이오마커 수준의 성격 및 정도를 판정할 수 있다.
상기 바이오마커의 존재 또는 수준이 공지의 기술을 사용하여 바이오마커 핵산(DNA 또는 mRNA) 또는 단백질 수준을 측정하는 것에 의해 판정될 수 있다. 예를 들어, 경쟁적 또는 면역학적 분석법과 같은, 면역학적 관찰 방법(예를 들어, 면역분석법)이 사용되어 상기 바이오마커 수준을 판정할 수 있다. 상기 분석법이 예를 들어, 방사면역분석법(RIA), 면역방사분석법(IRMA), 효소결합면역흡착분석법(ELISA), 도트블롯, 슬롯블롯, 효소결합면역반점화(ELISPOT)분석법, 웨스턴블롯, 노던블롯, 서던블롯, 펩티드마이크로어레이, 또는 핵산마이크로어레이일 수 있다. 상기 바이오마커 수준이 표면플라즈몬공명, 형광공명에너지전이, 생물발광공명에너지전이, 형광소광형광, 형광편광, 질량분석법(MS), 고속액체크로마토그래피(HPLC), 고속액체크로마토그래피/질량분석법(HPLC/MS), 고속액체크로마토그래피/질량분석법/질량분석법(HPLC/MS/MS), 모세관전기영동, 로드겔전기영동, 또는 슬랩겔전기영동을 사용하여 판정될 수 있다. 상기 바이오마커 수준이 RT-PCR, PCR, 핵산서열기반증폭분석법(NASBA), 전사매개증폭(TMA), 또는 컴퓨터화된 검출 매트릭스를 사용하여 판정될 수 있다.
분석 표준화가 분석 조건, 상기 분석의 민감성 및 특수성, 관련된 모든 체외 증폭 단계, 양성 및 음성 대조군, 대상 샘플로부터 양성 및 음성 검사 결과를 판정하기 위한 컷오프값, 및 본 기술분야에서 통상의 기술 중 하나에 의해 검사 결과가 판정 및 선별될 수 있도록 사용되는 모든 통계적 분석 방법과 같은, 특정한 파라미터를 포함하여 일반적인 변수로 조절될 수 있다.
상기 대상의 설정된 바이오마커 수준인 바이오마커 참고 수준이, 예를 들어, 이전 시점(상기 HhP 억제제 투여 전 또는 후)에 상기 대상으로부터 채취된 샘플로부터의 수준과 비교될 수 있거나, 또는 상기 바이오마커 참고 수준이, 지속적으로 양성(바람직한) 임상 결과와 일치하는 수준(예를 들어, 상기 대상에 대해 상기 HhP 억제제가 다소 효능을 나타내는)을 나타내거나 상반되는 수준(예를 들어, 상기 대상에 대해 상기 HhP 억제제가 효능을 나타내지 않는)을 나타내는, 적절한 대상 집단으로부터의 정상 수준 또는 통계학적으로 계산된 수준일 수 있다. 상기 참고 수준이 단일값(예를 들어, 컷오프값), 범위 등일 수 있다. 예를 들어, 상기 참고 수준이 범위로 설정되어 상기 대상의 바이오마커 수준이 상기 참고 수준에 도달하지 않거나 상기 범위 내에 존재하면, 상기 대상의 바이오마커 수준이 허용가능하고 어떠한 조치도 취해질 필요가 없는 것으로 간주될 수 있다. 반대로, 상기 대상의 바이오마커 수준이 상기 참고 수준에 도달 또는 초과되거나 상기 허용가능한 범위 외에 존재하면, 이는 상기 HhP 억제제를 사용하는 치료를 보류 또는 중단하는 것과 같은 어떠한 조치가 취해지거나 HhP 투여량을 감소시키고, 선택적으로, 대체의 치료, 예를 들어, 그 외 HhP 억제제를 투여해야 하는 것을 나타낼 수 있다.
판정 또는 분석될 수 있는 바이오마커의 예시는 전립선암에 대한 혈청 중 전립선특이항원(PSA) 및 소변 중 PCA2 항원을 포함한다. 판정 및 분석될 수 있는 또 다른 바이오마커의 예시는 전체 혈액, 혈청, 혈장, 소변, 뇌척수액, 및 암을 포함하는 증식 질환의 다양한 조직 중 Gli이다(예를 들어, 미국공개특허 제20120083419호, Altaba A. et al., “Method and Compositions for Inhibiting Tumorigenesis,” 그 전체 내용이 참조로 본 명세서에 통합된다). 암과 관련된 바이오마커의 다른 예시는 www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/detection/tumor-markers 에서 발견될 수 있다. 상기 예시는 종양 중 비소세포폐암 및 미분화대세포림프종에 대한 ALK 유전자 재배열, 혈액 중 간암 및 생식세포종양에 대한 α-태아단백질(AFP), 혈액, 소변, 또는 뇌척수액 중 다수의 골수종, 만성림프구성백혈병, 및 일부 림프종 중 β-2-마이크로글로불린(B2M), 소변 또는 혈액 중 융모암 및 고환암에 대한 β-인간융모성고나도트로핀(beta-hcG), 혈액 및/또는 골수 중 만성골수성백혈병에 대한 BCR-ABL 융합 유전자, 종양 중 피부흑색종 및 대장암에 대한 BRAF 돌연변이 V600E, 혈액 중 유방암에 대한 CA15-3/CA27.29, 혈액 중 췌장암, 담낭암, 담도암, 및 위암에 대한 CA19-9, 혈액 중 난소암에 대한 CA-125, 혈액 중 갑상선수질암에 대한 칼시토닌, 혈액 중 대장암 및 유방암에 대한 암태아성항원(CEA), 혈액 중 비호지킨림프종에 대한 CD20, 혈액 중 신경내분비종양에 대한 크로모그라닌 A(CgA), 소변 중 방광암에 대한 염색체 3, 7, 17, 및 9p21, 혈액 중 폐암에 대한 시토케라틴 조각 21-1, 종양 중 비소세포폐암에 대한 CGFR 돌연변이 분석, 종양 중 유방암에 대한 에스트로겐 수용체(ER)/프로게스테론 수용체(PR), 소변 중 방광암에 대한 피브린/피브리노겐, 혈액 중 난소암에 대한 HE4, 종양 중 유방암, 위암, 및 식도암에 대한 HER2/neu, 혈액 및 소변 중 다수의 골수종 및 왈덴스트룀마크로글로불린혈증에 대한 면역글로불린, 종양 중 위장관기질종양 및 점막흑색종에 대한 KIT, 종양 중 대장암 및 비소세포폐암에 대한 KRAS 돌연변이 분석, 혈액 중 생식세포종양에 대한 락트산탈수소효소, 소변 중 방광암에 대한 핵기질단백질 22, 종양 중 갑상선암에 대한 티로글로불린, 종양 중 유방암에 대한 우로인산화효소(uPA) 및 플라스미노겐활성화인자억제제(PAI-1), 혈액 중 난소암에 대한 5-단백질 서명(Ova1), 종양 중 유방암에 대한 21-유전자 서명(oncotype DX), 및 70-유전자 서명(mammaprint) www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/detection/tumor-markers을 포함한다.
일부 실시예에 있어서, 상기 바이오마커가 PSA를 포함한다. γ-세미노프로테인 또는 칼리크레인-3(KLK3)으로도 알려진, PSA는 인간 중 KLK3 유전자에 의해 암호화되는 당단백질 효소이다. PSA는 상기 칼리크레인-관련 펩티다제 군에 속한다. 본 발명의 상기 방법에 있어서, 샘플 중 PSA 수준의 판정 또는 측정이 PSA를 암호화하는 핵산(DNA 또는 mRNA), PSA 폴리펩티드(PSA 유전자 산물), 또는 PSA 활성도의 양을 평가하는 것에 의해 직접적으로 이루어질 수 있다. 사용될 수 있는 PSA 측정 방법의 예시가, 이에 한정되는 것은 아니나, Blase A.B. et al., “Five PSA Methods Compared by Assaying Samples with Defined PSA Ratios,” Clinical Chemistry, 1997.05, 43(5):843-845; Gelmini S. et al., “Real-time RT-PCR For The Measurement of Prostate-Specific Antigen mRNA Expression in Benign Hyperplasia and Adenocarcinoma of Prostate” Clin . Chem . Lab. Med ., 2003.03., 41(3):261-265; 및 Kalfazade N. et al., “Quantification of PSA mRNA Levels in Peripheral Blood of Patients with Localized Prostate Adenocarcinoma Before, During and After Radical Prostatectomy by Quantitative Real-Time PCR(qRT-PCR)” Int . Urol ., Nephrol., 2009, Epub 2008.06.27, 41(2):273-279, 에 개시되어 있고, 그 전체 내용이 참조로 본 명세서에 각각 통합된다.
본 발명과 관련하여, PSA 수준이 샘플 중 전체 PSA(tPSA; 샘플 중 전체 PSA의 측정), 자유 PSA(fPSA; 자유, 비결합 PSA 단백질량), 또는 복합 PSA(cPSA; 다른 단백질과 복합체를 형성하거나 결합된 PSA의 양)를 측정하는 것에 의해 판정될 수 있다. 선택적으로, PSA 수준의 판정이 PSA 속도 또는 PSA 배가 시간을 판정하는 단계를 더 포함한다. PSA 속도는 일반적으로 연당 ng/㎖로 표시되는, 시간에 따른 대상의 PSA 수준 변화율이다. PSA 배가 시간은 대상의 PSA 농도가 배가되는데 소요되는 시간이다. Pro-PSA는 PSA의 여러 가지 비활성 전구체를 의미한다. 바람직하게는, 선도 펩티드가 결여된, 성숙한, 활성화 형태의 PSA가 판정된다. 다만, pro-PSA는 성숙한 형태를 대체하거나 이에 부가되어 측정될 수 있다(Masood A.K. et al., “Evolving Role of Pro-PSA as a New Serum Marker for the Early Detection of Prostate Cancer”, Rev. Urol., 2002, 4(4):198-200).
본 발명의 상기 방법이 대상으로 상기 HhP 억제제 투여 전, 중, 및/또는 후에 대상으로부터 채취된 샘플 중 PSA 수준을 평가하여 참고 PSA 수준 대비 차후 상기 PSA 수준의 증가, 감소, 또는 유지(예를 들어, 성격 및/또는 정도에 있어서) 여부를 판정하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 HhP 억제제를 사용하는 치료 개시 후 대상의 PSA 수준에 대한 평가가 1회 이상 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 상기 HhP 억제제를 사용하는 대상의 치료 개시 전, 중, 또는 직후에도 상기 대상의 PSA 수준에 대한 평가가 이루어진다(예를 들어, 차후 평가 또는 치료 후 평가와의 비교를 위한 대조군 또는 기준치 설정에 의해). 이는 PSA 참고 수준의 역할을 할 수 있다. 예를 들어, 항암제치료, 면역치료, 및/또는 수술과 같은 하나 이상의 상이한 방법을 사용하는 치료 후, 상기 HhP 억제제를 사용하는 치료 전에 상기 대상으로부터 채취된 샘플로부터 PSA 수준에 대한 평가가 이루어질 수 있다.
본 발명의 상기 방법에 있어서, 상기 대상의 PSA 수준이 상기 치료 개시 후 균일한 시간 간격(예를 들어, 일간, 주간, 월간, 또는 연간) 또는 불균일한 시간 간격으로 수행되는 다수의 평가에 의해 관찰될 수 있다. 상기 대상의 PSA 수준의 관찰이 미리 설정된 기간, 치료 결과에 기반하여 설정된 기간, 또는 설정되지 않은 기간 동안 지속될 수 있다. 바람직하게는, 상기 대상의 PSA 수준이 상기 HhP 억제제를 사용하는 치료 개시 이전에 시작되어 이후의 기간(예를 들어, 적어도 5년의 기간 동안), 또는 무기한적으로 상기 대상의 생존 기간 동안 관찰된다.
일반적으로, 각각의 평가가 상기 대상으로부터 적절한 생물학적 샘플을 채취하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 적절한 생물학적 샘플은 상기 대상의 PSA의 특정한 양상이 반영되어 평가될 수 있다(예를 들어, 특정한 분석법이 반영). 예를 들어, 일부 실시예에 있어서, 상기 생물학적 샘플이 전체 혈액, 혈청, 말초혈액단핵세포(PBMC), 및 조직(예를 들어, 종양)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 시료일 수 있다. 평가용 샘플이 적절한 시점에 채취되어 원하는 시점의 상기 PSA와 관련된 정보를 얻을 수 있다. 예를 들어, 샘플이 상기 HhP 억제제 투여 전의 시점에 상기 대상으로부터 채취될 수 있고, 추가의 샘플이 투여 후 주기적으로 상기 대상으로부터 채취되어 상기 채취된 PSA 수준의 성격 및 정도를 판정할 수 있다.
상기 PSA 수준이 공지의 기술을 사용하여 PSA 핵산(DNA 또는 mRNA) 또는 단백질 수준을 측정하는 것에 의해 판정될 수 있다. 예를 들어, 경쟁적 또는 면역학적 분석법과 같은, 면역학적 관찰 방법(예를 들어, 면역분석법)이 사용되어 상기 PSA 수준을 판정할 수 있다. 상기 분석법이 예를 들어, 방사면역분석법(RIA), 면역방사분석법(IRMA), 효소결합면역흡착분석법(ELISA), 도트블롯, 슬롯블롯, 효소결합면역반점화(ELISPOT)분석법, 웨스턴블롯, 노던블롯, 서던블롯, 펩티드마이크로어레이, 또는 핵산마이크로어레이일 수 있다. 상기 PSA 수준이 표면플라즈몬공명, 형광공명에너지전이, 생물발광공명에너지전이, 형광소광형광, 형광편광, 질량분석법(MS), 고속액체크로마토그래피(HPLC), 고속액체크로마토그래피/질량분석법(HPLC/MS), 고속액체크로마토그래피/질량분석법/질량분석법(HPLC/MS/MS), 모세관전기영동, 로드겔전기영동, 또는 슬랩겔전기영동을 사용하여 판정될 수 있다. 상기 PSA 수준이 RT-PCR, PCR, 핵산서열기반증폭분석법(NASBA), 전사매개증폭(TMA), 또는 컴퓨터화된 검출 매트릭스를 사용하여 판정될 수 있다.
분석 표준화가 분석 조건, 상기 분석의 민감성 및 특수성, 관련된 모든 체외 증폭 단계, 양성 및 음성 대조군, 대상 샘플로부터 양성 및 음성 검사 결과를 판정하기 위한 컷오프값, 및 본 기술분야에서 통상의 기술 중 하나에 의해 검사 결과가 판정 및 선별될 수 있도록 사용되는 모든 통계적 분석 방법과 같은, 특정한 파라미터를 포함하여 일반적인 변수로 조절될 수 있다.
상기 대상의 설정된 PSA 수준인 PSA 참고 수준이, 예를 들어, 이전 시점(상기 HhP 억제제 투여 전 또는 후)에 상기 대상으로부터 채취된 샘플로부터의 수준과 비교될 수 있거나, 또는 상기 PSA 참고 수준이, 지속적으로 양성(바람직한) 임상 결과와 일치하는 수준(예를 들어, 상기 대상에 대해 상기 HhP 억제제가 다소 효능을 나타내는)을 나타내거나 상반되는 수준(예를 들어, 상기 대상에 대해 상기 HhP 억제제가 효능을 나타내지 않는)을 나타내는, 적절한 대상 집단으로부터 통계학적으로 계산된 수준일 수 있다. 상기 참고 수준이 단일값(예를 들어, 컷오프값), 범위 등일 수 있다. 예를 들어, 상기 참고 수준이 범위로 설정되어 상기 대상의 PSA 수준이 상기 참고 수준에 도달하지 않거나 상기 범위 내에 존재하면, 상기 대상의 바이오마커 수준이 허용가능하고 어떠한 조치도 취해질 필요가 없는 것으로 간주될 수 있다. 반대로, 상기 대상의 바이오마커 수준이 상기 참고 수준에 도달 또는 초과되거나 상기 허용가능한 범위 외에 존재하면, 이는 상기 HhP 억제제를 사용하는 치료를 보류 또는 중단하는 것과 같은 어떠한 조치가 취해지거나 HhP 투여량을 감소시키고, 선택적으로, 대체의 치료, 예를 들어, 그 외 HhP 억제제를 투여해야 하는 것을 나타낼 수 있다.
본 발명의 상기 방법이, 예를 들어, 종양 크기; 헤지호그 수준 또는 신호전달; 기질 활성화; 하나 이상의 암 마커 수준; 신규 병변 발생률; 신규 질병관련 증상 발생; 연성 조직 덩어리 크기, 예를 들어, 감소 또는 안정화; 삶의 질, 예를 들어, 질병 관련 통증의 양; 또는 임상 결과와 관련된 그 외 파라미터로 이루어진 군으로부터 하나 이상의 변화에 대해 상기 대상을 관찰하는 단계를 더 포함한다. 상기 대상이 하기 기간 중 하나 이상에서 관찰될 수 있다: 치료 개시 전; 상기 치료 중; 또는 상기 치료의 하나 이상의 요소가 투여된 후. 관찰이 동일한 HhP 억제제, 단독 또는 조합, 동일한 치료제를 사용하는 추가의 치료, 또는 추가의 물질을 사용하는 추가의 치료의 필요 여부를 평가하는데 사용될 수 있다. 일반적으로, 혈청 헤모글로빈 수준과 관련된, 증가는 상기 대상의 개선된 상태와 관련이 있을 수 있으나, 전술한 파라미터 중 하나 이상의 감소는 상기 대상의 개선된 상태를 나타낸다.
본 발명의 상기 방법이 상기 대상으로부터 핵산 또는 단백질을 분석, 예를 들어, 상기 대상의 유전자형을 분석하는 단계를 더 포함할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 헤지호그 단백질, 또는 헤지호그 리간드 및/또는 상기 헤지호그 신호전달의 상류 또는 하류 구성요소, 예를 들어, 헤지호그의 수용체, 활성인자 또는 억제인자를 암호화하는 핵산이 분석된다. 상기 증가된 헤지호그 리간드가 혈액, 소변, 순환종양세포, 종양생검 또는 골수생검 중에서 검출될 수 있다. 상기 증가된 헤지호그 리간드는 또한 헤지호그 리간드에 대한 표지된 항체의 전신 투여에 이어서 영상화에 의해 검출될 수 있다. 본 발명과 관련된 PSA 판정에 부가하여, 예를 들어, 적합성 평가, 또는 대체의 치료(예를 들어, 특정 투여량, 전달 방식, 전달 시간, 보조 치료의 포함, 예를 들어, 제2 물질의 조합 투여) 중 선택, 또는 일반적으로 상기 대상의 가능한 약물 반응 표현형 또는 유전자형을 판정하는 분석법이 사용될 수 있다. 상기 핵산 또는 단백질이 치료의 어느 단계에서도 분석될 수 있으나, 바람직하게는, 상기 HhP 억제제 및/또는 치료제 투여 전에 분석됨으로써, 상기 대상의 예방 또는 치료를 위해 적절한 상기 HhP 억제제의 투여량 및 투여방법(예를 들어, 치료당 양 또는 치료 횟수)을 판정할 수 있다.
특정 실시예에 있어서, 본 발명의 상기 방법이 상기 대상에 HhP 억제제 투여 전, 또는 후에 상기 대상 중 증가된 헤지호그 리간드를 검출하는 단계를 더 포함한다. 상기 증가된 헤지호그 리간드는 혈액, 소변, 순환종양세포, 종양생검 또는 골수생검 중에서 검출될 수 있다. 상기 증가된 헤지호그 리간드는 또한 헤지호그 리간드에 대한 표지된 항체의 전신 투여에 이어서 영상화에 의해 검출될 수 있다. 상기 증가된 헤지호그 리간드를 검출하는 단계가 다른 암 치료 수행 전에 환자 중 헤지호그 리간드를 측정하는 단계, 상기 다른 암 치료 수행 후에 환자 중 헤지호그 리간드를 측정하는 단계, 및 다른 항암제치료 수행 후의 헤지호그 리간드가 상기 다른 항암제치료 수행 전의 헤지호그 리간드에 비해 다량인지 여부를 판정하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 다른 암 치료가, 예를 들어, 치료제 또는 방사선치료일 수 있다.
헤지호그 경로 신호전달 억제제
Hh 경로 활성화는 상기 Hh 리간드가 막횡단 수용체 Patched1(Ptch1)에 결합하고 그것을 억제하여, 신호 전달자 Smoothened(Smo)가 Gli 전사 인자를 활성화시키고 Hh 표적 유전자 발현을 증폭시킬 때 시작된다. 지금까지, Hh에 속하는 것으로 생각되는 모든 핵내 사건은 대부분 활성인자로 작용하는 Gli1, 대부분 억제인자로 작용하는 Gli3, 및 억제 및 활성화 기능을 모두 처리하는 Gli2를 포함하는 상기 Gli 전사 인자를 통해 발생한다.
본 발명에 있어서 모든 HhP 억제제가 단일치료방법 또는 하나 이상의 상이한 HhP 억제제의 조합, 및/또는 방사선, 수술, 및 면역치료와 같은 하나 이상의 상이한 치료제 또는 예방제 또는 치료방법에 사용될 수 있다. 상기 HhP의 다양한 구성원인 억제제의 확인 및 특성분석을 위해 채용될 수 있는 HhP 억제제 및 생물학적 분석법 및 체내 모델은 Peukert S. and Miller-Moslin K., “Small-Molecule Inhibitors of the Hedgehog Signaling Pathway as Cancer Therapeutics”, ChemMedChem, 2010, 5(4):500-512, Sahebjam, et al., “The Utility of Hedgehog Signaling Pathway Inhibition for Cancer”, The Oncologist, 2012, 17:1090-1099; Liu H. et al., “Clinical Implications of Hedgehog Signaling Pathway Inhibitions,” Chin. J. Cancer, 2011, 30(1):13-26; Atwood Scott X. et al., “Hedgehog Pathway Inhibition and the Race Against Tumor Evolution,” J. Cell Biol., 199(2):193-197; 및 미국공개특허 제20090203713호, Beachy P.A. et al., “Hedgehog Pathway Antagonists to Treat Disease,” 에 개시되고, 그 전체 내용이 참조로 본 명세서에 통합된다.
상기 Hh 신호전달 경로 억제제의 확인을 목표로 하는 약물 발견 활동이, 세포기반 분석, 조직 분석, 및 적어도 하나의 체내 분석, 및 상기 경로 중 표적이 되는 특정 단백질을 확정하는데 사용되는 결합 분석을 포함하는, Hh 경로 활성의 정보를 얻기 위한 다수의 생물학적 분석 시스템의 개발을 용이하게 해왔다. 또한, 췌장암, 전립선암, 대장암 및 소세포폐암(SCLC) 뿐만 아니라, 수모세포종, 기저세포암(BCC), 유방암, 림프종, 및 만성골수성백혈병(CML)을 포함하는, 다양한 암 종류에 대한 동물 질병 모델이 확립되어 왔다. 이러한 모델들은 종양 성장 및 진행에 있어서 다양한 작은 분자 HhP 억제제의 효과를 평가하는데 사용되어 왔다.
보고된 모든 자연 발생 및 전적으로 합성된 작은 분자 Smo 억제제의 다양한 구조적 배열에 의해 입증된 바와 같이, Smoothened 수용체(Smo)는 상기 경로 중 지금까지 “약물의 표적이 되는 유전체 일부의 기능”이 가장 우수한 표적으로 보이고 있다. 상기 경로 중 약물의 표적이 되는 추가적인 유전체 마디를 확인하는 활동이 진행 중에 있고, 작은 분자 억제제를 사용하여 소닉 헤지호그 단백질(Shh) 및 하류의 표적 Gli1에 대한 유망한 초기 결과가 증명되었다.
HhP를 표적으로 하는 가장 일반적인 방법은 Smo의 조절이다. Smo는 상기 HhP의 Smo 유전자에 의해 암호화되는G 단백질-연결 수용체 단백질이다. Smo의 길항제 및 작용제가 상기 경로 조절 하류에 영향을 미치는 것으로 보이고 있다. 임상학적으로 가장 우수한 Smo 표적제는 시클로파민 경쟁적이다. 이트라코나졸(스포라녹스)은 시클로파민 및 비스모데깁과 상이한 기작을 통해 Smo를 표적으로 하는 것으로 보이고 있다. 비스모데깁 및 그 외 IPI-926 및 LDE-225와 같은 시클로파민 경쟁적인 길항제에 대한 저항성을 부여하는 돌연변이의 존재 하에 이트라코나졸은 Smo를 억제한다. Ptch 및 Gli3(5E1) 항체가 또한 상기 경로를 조절하는 하나의 방법이다. 하류 작동인자 및 강력한 전사 활성인자 siRNA Gli1은 세포 성장을 억제하고 세포자살을 촉진하는데 사용되어 왔다. 삼산화비소(Trisenox)는 Gli 기능 및 전사를 저해하는 것에 의해 헤지호그 신호전달을 억제하는 것으로 보이고 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “헤지호그 억제제”, “헤지호그 경로 억제제”, “HhP 억제제”, 또는 대부분의 문맥 중 “억제제”는, 상기 헤지호그 신호전달 경로(예를 들어, 헤지호그 신호전달 경로가 활성화된 세포 중)에 대한 세포 반응을 차단하거나 감소시킬 수 있는, 보다 구체적으로, 분비된 성장 인자의 상기 헤지호그 군에 대한 세포 반응을 직접 또는 간접적으로 억제할 수 있는 물질을 말한다. 상기 헤지호그 억제제가 다수의 경로를 통해 헤지호그 경로 활성에 대한 길항작용을 할 수 있고, 상기 다수의 경로가 Ptch가 Smo에 영향을 미치는 상기 억제 효과를 저해하는 것; Ptc에 영향을 미치지 않고 Smo를 활성화 시키는 것; 직접적으로 Smo에 결합하여 Smo 기능에 영향을 미치는 것; 및/또는 상기 Smo 경로 하류를 활성화시키는 것을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예시적인 헤지호그 억제제가 시클로파민 및 제르빈과 같은 스테로이드 알칼로이드를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가 상기 경로의 구성요소(작동체 분자), 예를 들어, Ptch 또는 Smo와 같은 헤지호그 수용체, 또는 Gli1, Gli2, 또는 Gli3와 같은 신호전달 매개체에 결합하는 것에 의해 HhP 활성화에 대한 길항작용을 하고, 상기 길항작용이 Smo의 상기 경로 하류의 구성요소를 활성화시키는 것, 또는 상기 경로의 구성요소의 발현을 감소시키거나 제거하는 것에 의해, 상기 경로의 구성요소가 상기 경로의 다른 구성요소에 영향을 미치는 상기 억제 효과를 저해한다. 일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가 Smo에 결합하는 것에 의해 HhP 활성화에 대한 길항작용을 하고, 상기 길항작용이 Ptch에 영향을 미치지 않고 Smo를 활성화시키는 것, 상기 Smo 경로 하류를 활성화시키는 것, 또는 Smo의 발현을 감소시키거나 억제하는 것에 의해, Ptch가 Smo에 영향을 미치는 상기 억제 효과를 저해한다. 일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가 시클로파민 경쟁적이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가 시클로파민 경쟁적이고 상기 증식 질환이 폐암, 기저세포암, 전립선암, 또는 그 외의 암이다. 상기 HhP 억제제가 상기 HhP 에 대한 세포 반응을 차단하거나 감소시킬 수 있는 어떠한 종류의 물질 또는 치료일 수 있고, 예를 들어, 폴리펩티드(예를 들어, 단백질, 펩티드, 면역글로불린(항체 또는 항체 조각)), 핵산(예를 들어, 안티센스분자, 리보자임, 또는 siRNA 또는 shRNA와 같은 간섭 RNA), 또는 작은 분자일 수 있다. 상기 HhP 억제제가 상기 대상에 투여 및/또는 체내 대사 과정 또는 다른 기작(예를 들어, 하나 이상의 활성 대사산물)에 따라 활성화될 수 있다.
비록 상기 용어 “HhP 억제제” 및 이의 문법적인 변형들이 본 명세서에서 사용되어 상기 헤지호그 신호전달 경로(예를 들어, 헤지호그 신호전달 경로가 활성화된 세포 중)에 대한 세포 반응을 차단하거나 감소시킬 수 있는 물질, 보다 구체적으로, 분비된 성장 인자의 상기 헤지호그 군에 대한 세포 반응을 직접 또는 간접적으로 억제할 수 있는 물질을 의미하더라도, 본 발명은 증식 질환(예를 들어, 암)을 치료하는 HhP 억제제의 사용을 포함하고, 상기 증식 질환의 치료에 있어서, 논의되는 특정 물질의 주된 작용 기작이 전술한 HhP 억제에 따른 것 또는 혈관형성 개시와 같은 일부 상이한 작용 기작을 따른 것 모두를 포함한다. 예를 들어, 이트라코나졸이 HhP 억제제이고 혈관형성을 억제한다. 본 발명과 관련하여 일부 암의 치료에 있어서, 상기 HhP 억제제가 그것의 HhP 억제 속성에 전적으로 독립적인 기작에 의해 작용한다. 따라서, HhP 억제제가 되는 물질의 확인이 그것이 사용되는 문맥에 한정되는 것이 아니라, 상기 HhP를 그것의 기능에 한정된다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 헤지호그 억제제가, 예를 들어, 미국등록특허 제7,230,001호, 미국공개특허 제2008/0293754호, 미국 공개특허 제2008/0287420, 미국공개특허 제2008/0293755, 및 미국공개특허 제2008/0019961호에 언급 및 개시된 것을 포함하고, 그 전체 내용이 참조로 본 명세서에 통합된다.
다른 적합한 헤지호그 억제제의 예시가 또한 미국공개특허 제2002/0006931호, 제2007/0021493 및 제2007/0060546호, 및 국제공개특허 WO2001/19800, WO2001/26644, WO2001/27135, WO2001/49279, WO2001/74344, WO2003/011219, WO2003/088970, WO2004/020599, WO2005/013800, WO2005/033288, WO2005/032343, WO2005/042700, WO2006/028958, WO2006/050351, WO2006/078283, WO2007/054623, WO2007/059157, WO2007/120827, WO2007/131201, WO2008/070357, WO2008/110611, WO2008/112913, 및 WO2008/131354에 언급된 것을 포함한다.
HhP 억제제의 추가적인 예시가, 예를 들어, Von Hoff D. et al., N. Engl . J. Med . 2009; 361(12):1164/72; Robarge K. D. et al., Bioorg . Med . Chem . Lett., 2009; 19(19):5576-81; Yauch, R. L. et al., Science, 2009, 346:572/574; Rudin, C. et al., New England J of Medicine, 2009, 361-366에 언급된 GDC-0449(또한 RG3616 또는 비스모데깁으로 알려진); 예를 들어, Siu L. et al., J. Clin. Oncol . 2010; 28:15s(suppl; abstr 2501), 및 National Institute of Health Clinical Trial Identifier No. NCT006701891 에 언급된 BMS-833923(또한 XL139로 알려진); 예를 들어, Pan S. et al., ACS Med . Chem . Lett ., 2010; 1(3):130-134에 언급된 LDE-225; 예를 들어, National Institute of Health Clinical Trial Identifier No. NCT01106508에 언급된 LEQ-506; 예를 들어, National Institute of Health Clinical Trial Identifier No. NCT00953758에 언급된 PF-04449913; 미국공개특허 제2010/0286114호에 개시된 헤지호그 경로 길항제; 예를 들어, 미국공개특허 제2010/0093625호에 언급된 SMOi2-17; 예를 들어, Rominger C. M. et al., J. Pharmacol. Exp . Ther ., 2009; 329(3):995-1005에 언급된 SANT-1 및 SANT-2; Lucas B. S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010; 20(12):3618-22에 언급된 1-피페라지닐-4-아릴프탈라진 또는 이의 유사체를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 유용한 HhP 억제제가 아미노 또는 알킬아미노와 같은 염기성 작용기를 포함할 수 있고, 이에 따라 약제학적으로 허용가능한 산과 결합된 약제학적으로 사용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 관점에서 상기 용어 “약제학적으로 허용가능한 염”은, 상대적으로 비독성인, 본 발명의 화합물의 무기 및 유기산 첨가 염을 의미한다. 이러한 염은 투여용 수송체 또는 제형 제조 공정 내에서, 또는 염기가 존재하지 않는 형태의 상기 화합물에 적합한 유기 또는 무기산을 개별적으로 처리하고 이에 따른 이후의 정제과정 동안 형성된 상기 염을 분리하는 것에 의해 단일 반응으로 제조될 수 있다. 대표적인 염이 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 베실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다(예를 들어, Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm . Sci ., 1977, 66:1-19).
약제학적으로 허용가능한 염이 상기 화합물의 종래의 비독성 염 또는 4차 암모늄 염(예를 들어 비독성 유기 또는 무기산으로부터)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 이러한 종래의 비독성 염이 히드로클로라이드, 히드로브로믹, 설퍼릭, 설파믹, 포스포릭, 니트릭과 같은 무기산으로부터 유래된 것; 및 아세틱, 프로피오닉, 석시닉, 글리콜릭, 스테아릭, 락틱, 말틱, 타르타릭, 시트릭, 아스코르빅, 팔미틱, 말레익, 히드록시말레익, 페닐아세틱, 글루타믹, 벤조익, 살리실릭, 설파닐릭, 2-아세톡시벤조익, 푸마릭, 톨루엔설포닉, 메탈설포닉, 벤젠설포닉, 에탄 디설포닉, 옥살릭, 이소티오닉 등과 같은 유기산으로부터 제조되는 염을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
다른 경우에 있어서, 상기 HhP 억제제가 하나 이상의 산성 작용기를 가질 수 있고, 이에 따라 약제학적으로 허용가능한 염기와 결합된 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 경우에 상기 용어 “약제학적으로 허용가능한 염”은, 상대적으로 비독성인, 본 발명의 화합물의 무기 및 유기염기 첨가 염을 의미한다. 이러한 염은 마찬가지로 투여용 수송체 또는 제형 제조 공정 내에서, 또는 산이 존재하지 않는 형태의 상기 화합물에 히드록시드, 약제학적으로 허용가능한 금속 양이온의 카보네이트와 같은 적합한 염기, 또는 암모니아, 또는 약제학적으로 허용가능한 유기 1차, 2차 또는 3차 아민을 개별적으로 처리하고 이에 따른 이후의 정제과정 동안 형성된 상기 염을 분리하는 것에 의해 단일 반응으로 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토류 염이 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 첨가 염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민이 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다.
다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 상기 HhP 억제제 및 상기 치료제가 개별 조성물, 예를 들어, 약제학적 조성물로 투여, 또는 개별적이나 동일한 경로(예를 들어, 양자 모두 경구 또는 정맥으로)를 통한 투여, 또는 동일한 조성물, 예를 들어, 약제학적 조성물로 투여될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가 상기 증식 질환의 검출 전에 투여된다. 다른 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가 상기 증식 질환의 검출 후에 투여된다. 일 실시예에 있어서, 상기 증식 질환이 암(전립선암, 기저세포암, 폐암, 또는 그 외의 암)이고, 상기 HhP 억제제가 상기 암의 검출 전에 투여된다. 다른 실시예에 있어서, 상기 증식 질환이 암(전립선암, 기저세포암, 폐암, 또는 그 외의 암)이고, 상기 HhP 억제제가 상기 암의 검출 후에 투여된다.
일부 HhP 억제제가 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 이에 따라 다양한 이성질체 형태, 예를 들어, 입체이성질체(광학이성질체, 부분입체이성질체, 시스-트랜스 이성질체, E/Z 이성질체 등)가 존재할 수 있다. 따라서, HhP 억제제는 별개의 광학이성질체, 부분입체이성질체 또는 그 외의 기하학적 이성질체의 형태일 수 있고, 입체이성질체의 혼합물의 형태일 수 있다. 광학이성질체, 부분입체이성질체 및 그 외의 기하하적 이성질체는 해당 기술 분야에서 카이랄 고속액체크로마토그래피(HPLC) 및 형태 및 카이랄 염의 결정화를 포함하는 숙련된 모든 공지의 방법에 의해 혼합물(라세미 혼합물을 포함하는)로부터 분리될 수 있거나 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 상기 비대칭 합성은, 예를 들어, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wilry Interscience, New York, 1981)' Wilen, S. H., et al., Tetrahedron, 1977, 33:2725; Eliel, E. L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E. L. Eliel, ED., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, Ind. 1972)에 개시되어 있다.
본 명세서에서 헤지호그 경로 억제제는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 이성질체, 및 이들의 대사산물을 포함하는, 이트라코나졸에 의해 예시된다. 이트라코나졸의 이성질체는 그것의 입체이성질체(Castro-Puyana M. et al., “Separation and Quantitation of the Four Stereoismers of Itraconazole in Pharmaceutical Formulations by Electrokinetic Chromatography”, Electrophoresis, 2006, 27(4):887-895; Kenze K.L. et al., “Stereochemical Aspects of Itraconazole Metabolism In Vitro and In Vivo ,” Drug Metab . Dispos., 2012, 40(12):2381); Chong C.R. et al., “Inhibition of Angiogenesis by the Antifungal Drug itraconazole,” ACS Chemical Biology, 2007, 2(4):263-270; Kim J. et al., “Itraconazole, a Commonly Used Antifungal that Inhibits Hedgehog Pathwat Activity and Cancer Growth,” Cancer Cell, 2010, 17(4):388-399); 국제공개특허 WO/2008/124132, Liu J. et al., entitled “Chirally Pure Isomers of Itraconazole an Inhibitors of Lanosterol 14A-Demethylase For Use as Angiogenesis Inhibitors”) 각각을 포함한다. 일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가 (2R,4S,2'R), (2R,4S,2'S), 또는 (2S, 4R2'S)로부터 선택되는 이트라코나졸의 입체이성질체를 포함한다. 일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가 이트라코나졸 대비 sec-부틸 측쇄가 하나 이상의 잔기로 치환된 이트라코나졸 유사체를 포함한다. 예를 들어, 상기 이트라코나졸 유사체가 본래 sec-부틸 측쇄가 직선형, 가지형, 또는 고리형의 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, 또는 C2-C8 알키닐로 치환된 것, 및 어느 위치에서라도 하나 이상 C1-C8 알콕시, C6-C10 아릴, N3, OH, Cl, Br, I, F, C6-C10 아릴옥시, C1-C8 알킬카복시, 아릴카복시로 치환되거나 비치환된 것 중 하나일 수 있고, 어떠한 치환기도 이들 중 어떠한 것으로 더 치환될 수 있다.
일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가 미국공개특허 제20030225104호(미국등록특허 제3,881,745호로 발행된 Hayes et al., “Pharmaceutical Compositions for Poorly Soluble Drugs,”, 그 전체 내용이 참조로 본 명세서에 통합된다)에 언급된 항진균성의 아졸계 약물포함 조성물이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 조성물이 금식 상태에서 투여 후 적어도 약 100ng/㎖(예를 들어, 150 내지 250ng/㎖)의 평균 CMAX를 체내에서 제공한다. 일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가 이트라코나졸과 같은 아졸계 항진균제, 및 하나 이상의 산성 작용기를 가지는 적어도 하나의 폴리머를 포함하는 조성물이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가 이트라코나졸과 같은 아졸계 항진균제, 및 하나 이상의 산성 작용기를 가지는 적어도 하나의 폴리머를 포함하는 조성물이고, 상기 조성물이 적어도 100ng/㎖(예를 들어, 150 내지 250ng/㎖)의 평균 CMAX를 체내에서 제공한다. 일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가 약 100㎎의 이트라코나졸과 같은 아졸계 항진균제, 및 선택적으로 산성 작용기를 가지는 적어도 하나의 폴리머를 포함하는 조성물이다.
일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가 이트라코나졸의 SUBACAPTM 제형이다. 상기 SUBACAPTM 제형은 이트라코나졸이 산성 분자와 결합되고 pH 5.5-7 에서 상기 제형의 흡수를 개선하는 고체 분산체이다. 이트라코나졸 방출은 장에서 일어난다; 따라서, 공급 또는 금식 상태는 상기 흡수에 영향을 미치지 않고, 무산증 환자 또는 고농도의 산 제어용 양성자 펌프 억제제 약물에 대한 환자에 대한 어떠한 제한도 존재하지 않는다.
일부 실시예에 있어서, 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입세이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물과 같은 HhP 억제제가 100㎎ 내지 600㎎의 1일 투여량인 SUBA® 제형으로 투여된다. 일부 실시예에 있어서, 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물과 같은 HhP 억제제 150㎎이 SUBA® 제형으로 1일 2회 이상 투여된다. 일부 실시예에 있어서, 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물과 같은 HhP 억제제 200㎎이 SUBA® 제형으로 1일 2회 이상 투여된다.
치료방법
본 발명의 일 측면은 헤지호그 경로(HhP) 억제제를 포함하는 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물이 유효량만큼 투여(바람직하게는, 경구 투여)되어 상기 HhP 억제제의 적어도 약 1,000ng/㎖의 혈장 최저 수준을 달성하는, 대상 중 증식 질환의 치료방법에 관한 것이다.
상기 전립선암 치료 결과의 예측방법 및 상기 HhP 억제제 치료의 효능 판정방법이 HhP 치료를 수행하는 단계를 더 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 일 측면은 대상에 헤지호그 경로(HhP) 억제제 치료를 수행하는 단계; 및 본 발명의 방법(예를 들어, HhP 억제제를 사용하는 전립선암 치료 결과의 예측방법, 또는 상기 HhP 억제제 치료의 효능 판정방법)을 수행하는 단계를 포함하는 대상 중 전립선암의 치료방법에 관한 것이다.
증식 질환(예를 들어, 전립선암, 기저세포암, 폐암, 또는 그 외의 암)의 치료에 있어서, 하나 이상의 HhP 억제제(및 이를 포함하는 조성물)가 효율적인 모든 경로, 예를 들어, 경구, 비경구(예를 들어, 정맥), 근육내, 설하선, 구강, 직장, 비강, 기관지내, 폐내, 복강내, 국부, 경피 및 피하 투여를 통해 투여되어 요구되는 조직으로 전달될 수 있다. 상기 HhP 억제제는 가장 효율적인 투여 경로용으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, HhP 억제제가 전 암 병변 또는 종양(예를 들어, 전립선암 병변 또는 전립선 종양 또는 그 외의 암 종양)과 같은 요구되는 부위로 경구 또는 국부(예를 들어, 직접 주입에 의해) 투여될 수 있다. 단일 투여의 투여량은 치료되는 대상, 대상의 체중, 투여 방법 및 처방 의사의 판단에 좌우될 수 있다. 다만, 일반적으로, 조성물에 대한 투여 및 투여량 및 기간은 요구되는 결과를 달성하는데 필요한만큼 적절하게 투여될 수 있다.
상기 HhP 억제제의 선별된 투여 수준이, 예를 들어, 채용된 특정 조성물의 활성화, 투여 경로, 투여 시간, 채용된 특정 조성물의 분비율 또는 대사율, 흡수율 및 정도, 치료 기간, 그 외의 약물, 채용된 특정 화합물과 조합에 사용되는 조성물 및/또는 물질, 나이, 성별, 체중, 상태, 치료되는 환자의 일반 건강 및 이전 병력, 및 의료 기술분야에서 잘 알려진 유사한 인자들을 포함하는 다양한 인자에 의해 좌우될 수 있다.
일반적으로, HhP 억제제의 적합한 1일 투여량이 약제학적 효과를 제공하는 최소 유효 투여량인 상기 억제제의 양일 수 있다. 이러한 유효 투여량은 일반적으로 전술한 인자들에 의해 좌우될 수 있다. 일반적으로, 명시된 효과에 사용될 때, 대상에 대한 상기 HhP 억제제의 경구, 정맥 및 피하 투여량이 1일 약 0.0001㎎ 내지 약 1000㎎, 또는 1일 약 0.001㎎ 내지 약 1000㎎, 또는 1일 약 0.01㎎ 내지 약 1000㎎, 또는 1일 약 0.1㎎ 내지 약 1000㎎, 또는 1일 약 0.0001㎎ 내지 약 600㎎, 또는 1일 약 0.001㎎ 내지 약 600㎎, 또는 1일 약 0.01㎎ 내지 약 600㎎, 또는 1일 약 0.1㎎ 내지 약 600㎎, 또는 1일 약 200㎎ 내지 600㎎의 범위일 수 있다. 최적의 약제학적 제형이 투여 경로 및 요구되는 투여량에 의해 좌우되는 하나 또는 공지의 기술에 의해 용이하게 결정될 수 있다. (예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa., 그 전체 내용이 참조로 본 명세서에 통합된다).
치료를 받는 상기 대상은 필요에 따라 영장류, 특히 인간, 말, 소, 돼지, 양, 가금류, 개, 고양이, 마우스 및 쥐를 포함하는 모든 동물이 된다. 일부 증식 질환(예를 들어, 전립선암, 난소암)이 성별 특이적이더라도, 상기 대상은 모든 성별이 될 수 있다.
상기 HhP 억제제가 매일, 격일, 1주 3회, 1주 2회, 매주, 또는 격주로 투여될 수 있다. 상기 투여 일정이 “약물 휴일”(예를 들어, 상기 약물이 2주 투여 및 1주 비투여, 또는 3주 투여 및 1주 비투여, 또는 4주 투여 및 1주 비투여 등)을 포함, 또는 약물 휴일 없이 연속적으로 투여될 수 있다. 상기 HhP 억제제가 경구, 정맥, 복강내, 국부, 경피, 근육내, 피하, 비강, 설하선, 또는 그 외의 어떠한 경로에 의해 투여될 수 있다.
단일 또는 다수의 HhP 억제제 투여가 치료 의사에 의해 선별된 투여 수준 및 양식에 따라, 선택적으로, 참고 바이오마커 수준(예를 들어, 참고 PSA 수준) 대비 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중에서 판정된 바이오마커 수준(예를 들어, 전립선암에 대한 PSA 수준)에 기반하여 수행될 수 있다.
일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제가 상기 HhP 억제제의 전, 중, 또는 후에 하나 이상의 다른 치료와 함께 투여된다. 상기 HhP 억제제 및 HhP 억제제가 아닌 상기 치료제가 동일하거나 상이한 제형으로 투여될 수 있다. 상이한 제형으로 투여되는 경우, 상기 HhP 억제제 및 상기 치료제가 동일하거나 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다.
설정된 투여 방법에 의존하여, 전술한 방법에 사용되는 상기 억제제 및 치료제가, 예를 들어, 정제, 좌약, 알약, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액, 로션, 크림, 겔 등과 같은 고체상, 반고체상 또는 액상의 제형, 바람직하게는 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 제형 단위로 존재할 수 있다. 각각의 투여량이 약제학적으로 허용가능한 수송체와 조합된 전술한 방법에 사용되는 조성물의 유효량을 포함할 수 있고, 또한, 그 외의 의약 물질, 약제학적 물질, 수송체, 보조제, 희석제 등을 포함할 수 있다.
약제학적으로 투여될 수 있는 액상 조성물 및 첨가제 중, 예를 들어, 물, 덱스트로오스 생리식염수, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 선택적인 약제학적 보조제가, 예를 들어, 전술한 상기 방법에 사용되는 조성물의 용해, 분산 등에 의해 제조되어 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 고체 조성물에 대해, 종래의 비동성 고체 수송체는, 예를 들어, 만니톨, 락토오스, 녹말, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 탈크, 셀루로오스, 글루코오스, 수크로오스, 마그네슘 카보네이트 등의 약제학적 등급을 포함한다. 바람직하게는, 투여되는 상기 약제학적 조성물이 또한, 예를 들어, 소듐 아세테이트, 솔비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 소듐 아세테이트, 트리에탄올아민 올레이트 등의 습윤제, 유화제, pH 조절제 등과 같은 비독성 보조 물질을 소량 포함할 수 있다. 이러한 제형의 실질적인 제조방법은 본 발명이 속하는 기술분야에서 당업자에게 공지되거나 명백할 수 있다(예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa., 그 전체 내용이 참조로 본 명세서에 통합된다).
HhP 억제제를 포함하는 제형이 단위용량 또는 다회용량 용기(팩), 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 존재할 수 있고, 사용 전에 살균된 액상 수송체(예를 들어 주입용 물)의 상태만을 요구하는 동결 건조(감압 동결 건조)된 상태로 저장될 수 있다. 사용될 수 있는 팩 유형의 예시는 병, 에어로졸 팩, 및 튜브와 같은 다회용량 팩(재밀봉이 가능한), 및 주사기, 바이알, 봉지, 및 다양한 팩 형태 중 form/blow-fill-seal(FFS, BFS)과 같은 단위용량 팩(재밀봉이 불가능한)을 포함한다. 일 실시예에 있어서, 상기 이트라코나졸이 블리스터 팩 내에 존재하는 SUBA® 제형(예를 들어, SUBACAPTM 제형)이다. 즉석 주사 용액 및 현탁액이 멸균 분말, 과립, 정제 등으로부터 제조될 수 있다. 상기 특별히 언급된 요소에 더하여, 본 발명의 상기 제형이 본 발명의 기술분야에서 논의되는 제형 종류와 관련이 있는 종래의 다른 물질을 포함할 수 있다.
상기 방법을 사용하는 치료가 필요한 환자 및 본 발명의 조성물이 의학 또는 수의학 분야의 기술자에게 알려진 적절한 표준 기술을 사용하여 확인될 수 있다. 일부 실시예에 있어서, 치료가 요구되는 상기 증식 질환이 Hh 수준의 상향조절(증가) 및/또는 구성 수준(또는 논의되는 정상 세포에 대한 정상 수준)을 초과하는 HhP 신호전달에 의해 특징지어진 하나이다. 전술한 바와 같이, 선택적으로, 전립선암, 기저세포암, 폐암, 또는 그 외의 암과 같은 증식 질환에 대한 치료(또는 추가의 치료)가 요구되는 대상이, Hh 수준 또는 신호전달에 기반하여, HhP 억제제를 사용하는 치료에 특히 적합한 개별로 선별될 수 있고, 상기 HhP 수준 또는 신호전달이 상기 HhP 신호 자체 또는 HhP 신호 조절인자(유도인자 또는 억제인자)를 나타내는 바이오마커(HhP 바이오마커)를 측정하는 것에 의해 직접 또는 간접적으로 평가될 수 있다.
암은 본 발명의 방법을 사용하여 치료 및 관찰될 수 있는 증식 질환의 예시이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 “암” 및 “악성 종양”은, 조절되지 않는 세포 성장으로 특징지어지는 생리적 상태를 상호교환적으로 의미 또는 묘사한다. 본 발명의 상기 방법 및 상기 조성물이 초기, 중기, 후기 단계의 질병, 및 급성 또는 만성 질병에 이용될 수 있다. 상기 암은 약물 저항성 또는 약물 민감성일 수 있다. 암의 예시가 암종, 아세포종, 육종, 및 백혈병을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 암의 보다 구체적인 예시가 유방암, 전립선암, 대장암, 편평세포암종, 소세포폐암, 비소세포폐암, 위장암, 췌장암, 자궁경부암, 난소암, 복막암, 간암, 예를 들어, 간암종, 방광암, 대장암, 자궁내막암, 신장암, 및 갑상선암을 포함한다. 일부 실시예에 있어서, 상기 암이 혈액성악성종양(예를 들어, 다발성 골수종 또는 백혈병)이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 암이 비혈액성악성종양이다.
그 외의 암의 비제한적 예시가 기저세포암, 담도암; 골암; 뇌 및 중추신경계 암; 융모암; 결합조직암; 식도암; 눈암; 두부 및 경부암; 위암; 상피내암; 후두암; 호지킨 및 비호지킨 림프종을 포함하는 림프종; 악성흑색종; 골수종; 신경아세포종; 구강암(예를 들어, 입술, 혀, 입, 및 인두); 망막아세포종; 횡문근육종; 직장암; 호흡기 계통의 암; 육종; 피부암; 위선암; 고환암; 자궁암; 비뇨기 계통의 암뿐만 아니라, 그외의 암종 및 육종이다. 본 발명의 상기 방법 및 조성물을 사용하여 잠재적으로 치료될 수 있는 암 종류의 예시가 또한 표 1에 표시된다.
Acute Lymphoblastic Leukemia, Adult
Acute Lymphoblastic Leukemia, Childhood
Acute Myeloid Leukemia, Adult
Acute Myeloid Leukemia, Childhood
Adrenocortical Carcinoma
Adrenocortical Carcinoma, Childhood
AIDS-Related Cancers
AIDS-Related Lymphoma
Anal Cancer
Astrocytoma, Childhood Cerecellar
Astrocytoma, Childhood Cerebral
Basal Cell Carcinoma
Bile Duct cancer, Extrahepatic
Bladder Cancer
Bladder Cancer, Childhood
Bone Cancer, Osteosarcoma/Malignant Fibrous Histiocytoma
Brain Stem Glioma, Childhood
Brain Tumor, Adult
Brain Tumor, Brain Stem Glioma, Childhood
Brain Tumor, Cerebellar Astrocytoma, Childhood
Brain Tumor, Cerebral Astrocytoma/Malignant Glioma, Childhood
Brain Tumor, Ependymoma, Childhood
 Hairy Cell Leukemia
Head and Neck Cancer
Hepatocellular (Liver) Cancer, Adult(Primary)
Hepatocellular (Liver) Cancer, Childhood (Primary)
Hodgkin's Lymphoma, Adult
Hodgkin's Lymphoma, Childhood
Hodgkin's Lymphoma During Pregnancy
Hypopharyngeal Cancer
Hypothalamic and Visual Pathway Glioma, Childhood
Intraocular Melanoma
Islet Cell Carcinoma (Endocrine Pancreas)
Kaposi's Sarcoma
Kidney (Renal Cell) Cancer
Kidney Cancer, Childhood
Laryngeal Cancer
Laryngeal Cancer, Childhood
Leukemia, Acute Lymphoclastic, Adult
Leukemia, Acute Lymphoclastic, Childhood
Leukemia, Acute Myeloid, Adult
Leukemia, Acute Myeloid, Chlidhood
Leukemia, Chronic Lymphocytic
Leukemia, Chronic Myelogenous
Leukemia, Hairy Cell
Lip and Oral Cavity Cancer
Brain Tumor, MEdulloblastoma, Childhood
Brain Tumor, Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumors, Childhood
Brain Tumor, Visual Pathway and Hypothalamic Glioma, Childhood
Brain Tumor, Childhood
Breast Cancer
Breast Cancer, Childhood
Breast Cancer, Male
Bronchial Adenomas/Carcinoids, Childhood
Burkitt's Lymphoma
Carcinoid Tumor, Childhood
Carcinoid Tumor, Gastrointestinal
Carcinoma of Unknown Primary
Central Nervous System Lymphoma, Primary
Cerecellar Astrocytoma, Childhood
Cerbral Astrocytoma/Malignant Glioma, Childhood
Cervical Cancer
Childhood Cancers
Chronic Lymphocytic Leukemia
Chronic Myelogenous Leukemia
Chronic Myeloproliferative Disorders Colon Cancer
Colorectal Cancer, Childhood
Cutaneous T-Cell Lymphoma, see Mycosis Fungoides and Sezary Symdrome		 Liver Cancer, Adult (Primary)
Liver Cancer, Childhood (Primary)
Lung Cancer, Non-Small Cell
Lung Cancer, Small Cell
Lymphoma, AIDS-Related
Lymphoma, Burkitt's
Lymphoma, Cutaneous T-Cell, see Mycosis Fungoides and Sezary Syndrome
Lymphoma, Hodgkin's, Adult
Lymphoma, Hodgkin's, Childhood
Lymphoma, Hodgkin's During Pregnancy
Lymphoma, Non-Hodgkin's, Adult
Lymphoma, Non-Hodgkin's, Childhood
Lymphoma, Non-Hodgkin's During Pregnancy
Lymphoma, Primary Central Nervous System
Macroglobulinemia, Waldenstrom's
Malignant Fibrous Histiocytoma of Bone/Osteosarcoma
Medulloblastoma, Childhood
Melanoma
Melanoma, Intraocular (Eye)
Merkel Cell Carcinoma
Mesothelioma, Adult Malignant
Mesothelioma, Childhood
Metastatic Squamous Neck Cancer with Occult Primary
Multiple Endocrine Neoplasia Syndrome, Childhood
Endometrial Cancer
Ependymoma, Childhood
Esophageal Cancer
Esophageal Cancer, Childhood
Ewing's Family of Tumors
Extracranial Germ Cell Tumor, Childhood
Extragonadal Germ Cell Tumor
Extrahepatic Bile Duct Cancer
Eye Cancer, Intraocular Melanoma
Eye Cancer, Retinoblastoma
Gallbladder Cancer
Gastric (Stomach) Cancer
Gastric (Stomach) Cancer, Childhood
Gastrointestinal Carcinoid Tumor
Germ Cell Tumor, Extracranial, Childhood
Germ Cell Tumor, Extragonadal
Germ Cell Tumor, Ovarian
Gestational Trophoblastic Tumor
Glioma, Adult
Glioma, Choldhood Brain Stem
Glioma, Childhood Cerebral Astrocytoma
Glioma, Childhood Visual Pathway and Hypothalamic
Skin Cancer (Melanoma)
Skin Carcinoma, Merkel Cell
Small Cell Lung Cancer
Small Itestine Cancer		 Multiple Myeloma/Plasma Cell Neoplasm
Mycosis Fungoides
Myelodysplastic Syndromes
Myelodysplastic/Myeloproliferative Diseases
Myelogenous Leukemia, Chronic
Myeloid Leukemia, Adult Acute
Myeloid Leukemia, Childhood Acute
Myeloma, Multiple
Myeloproliferative Disorders, Chronic
Nasal Cavity and Paranasal Sinus Cancer
Nasopharyngeal Cancer
Nasopharyngeal Cancer, Childhood
Neuroblastoma
Non-Hodgkin's Lymphoma, Adult
Non-Hodgkin's Lymphoma, Childhood
Non-Hodgkin's Lymphoma During Prehnancy
Non-Small Cell Lung Cancer
Oral Cancer, Childhood
Oral Cavity Cancer, Lip and Oropharyngeal Cancer
Osteosarcoma/Malignant Fibrous Histiocytoma of Bone
Ovarian Cancer, Childhood
Ovarian Epithelial Cancer
Ovarian Germ Cell Tumor
Ovarian Low Malignant Potential Tumor
Soft Tissue Sarcoma, Adult
Soft Tissue Sarcoma, Childhood
Squamous Cell Carcinoma, see Skin Cancer (non-Melanoma)
Squamous Neck Carcinoma with Occult Primary, Metastatic
Stomach (Gastric) Cancer
Stomach (Gastric) Cancer, Childhood
Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumors, Childhood
T-Cell Lymphoma, Cutaneous, see Mycosis Fungoides and Sezary Syndrome
Testicular Cancer
Thymoma, Childhood
Thymoma and Thymic Carcinoma
Thyroid Cancer
Thyroid Cancer, Childhood
Transitional Cell Cancer of the Renal Pelvis and Ureter
Trophoblastic Tumor, Gestational
Unknown Primary Site, Carcinoma of, Adult
Unknown Primary Site, Cancer of, Childhood
Unusual Cancers of Childhood
Ureter and Renal Pelvis, Transitional Cell Cancer
Urethral Cancer
Uterine Cancer, Endometrial
Uterine Sarcoma
Vaginal Cancer
Visual Pathway and Hypothalamic Glioma, Childhood
Vulvar Cancer
Waldenstrom's Macroglobulinemia
Wilms' Tumor		 Pancreatic Cancer
Pancreatic Cancer, Childhood
Pancreatic Cancer, Islet Cell
Paranasal Sinus and Nasal Cavity Cancer
Parathyroid Cancer
Penile Cancer
Pheochromocytoma
Pineoblastoma and Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumors, Childhood
Pituitary Tumor
Plasma Cell Neoplasm/Multiple Myeloma
Pleuropulmonary Blastoma
Pregnancy and Breast Cancer
Pregnancy and Hodgkin's Lymphoma
Pregnancy and Non-Hodgkin's Lymphoma
Primary Central Nervous System Lymphoma
Prostate Cancer
Rectal Cancer
Renal Cell (Kidney) Cancer
Renal Cell (Kidney) Cancer, Childhood
Renal Pelvis and Ureter, Transitional Cell Cancer
Retinoblastoma
Rhabdomyosarcoma, Childhood
Salivary Gland Cancer
Salivary Gland Cancer, Childhood
Sarcoma, Ewing's Family of Tumors
Sarcoma, Soft Tissue, Adult
Sarcoma, Soft Tissue, Childhood
Sarcoma, Uterine
Sezary Syndrome
Skin Cancer (non-Melanoma)
Skin Cancer, Childhood
일부 실시예에 있어서, 본 발명의 상기 방법을 사용하여 치료 및/또는 관찰되는 상기 증식 질환이 전립선암이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 전립선암이 상기 전립선의 전람이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 전립선암이 전이성이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 전립선암이 HhP 구성원 또는 리간드(예를 들어, HhP 관련 암)의 증가된 발현을 나타내는 하나이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 전립선암이 거세저항성이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 전립선암이 비거세저항성이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 전립선암이 전이성, 거세저항성 전립선암이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 전립선암이 비전이성, 거세저항성 전립선암이다.
일부 실시예에 있어서, 본 발명의 상기 방법을 사용하여 치료 및/또는 관찰되는 상기 증식 질환이 악성흑색종 또는 기저세포암(BCC)과 같은 비악성흑색종과 같은 피부암이다. 따라서, 일부 실시예에 있어서, 본 발명의 상기 방법을 사용하여 치료 및/또는 관찰되는 상기 증식 질환이 비악성흑색종 피부암이고 가장 일반적인 피부암(예를 들어, 상피성종양)의 형태인 BCC이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 BCC가 결절성 BCC, 낭성 BCC, 반흔 BCC, 침윤성 BCC, 미세결절성 BCC, 표면 BCC, 색소 BCC, Jacobi 궤양, 섬유상피종, 각 염색체의 다수의 복제를 갖는(polyoid) 기저세포암, 기공 유사 BCC, 또는 비정상적인 BCC로 이루어진 군으로부터 선택되는 유형이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 BCC가 유전성 BCC이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 대상이 4㎜ 이상의 BCC 종양을 가진다.
일부 실시예에 있어서, 상기 증식 질환이 폐암(Ⅰ기, Ⅱ기, Ⅲa기, Ⅲa기, 또는 Ⅳ기)이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 폐암이 평편상피암, 비평편상피암, 대세포암, 및 선암과 같은 비소세포폐암(NSCLC)이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 폐암이 소세포폐암(SCLC)이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 폐암이 비편평세포폐암이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 폐암이 중피종(예를 들어, 악성흉막중피종)이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 폐암이 후기 전이성 NSCLC이다.
선택적으로, 뼈 스캔, 흉부 X-선, 혈액검사(CDC), CT 스캔, 간기능검사, 자기공명영상(MRI), 양전자방출단층촬영(PET), 가래검사, 및 흉막천자와 같은 하나 이상의 검사가 상기 폐암 치료 전 및/또는 후에 수행된다. 선택적으로, 생검이 상기 폐암 치료의 전 및/또는 후에 채취될 수 있다(예를 들어, 생검을 사용하는 기관지내시경검사, CT-스캔, 천자 생검 유도된 CT-스캔, 생검을 사용하는 내시경적 식도 초음파검사, 생검을 사용하는 종격동검사, 개흉폐생검, 흉막생검, 및 비디오를 이용한 흉강경검사).
일부 실시예에 있어서, 치료가 요구되는 상기 증식 질환이 전립선암, 예를 들어, 비전이성 거세저항성 전립선암 또는 그 외의 전립선암이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 전립선암이 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물과 같은 HhP 억제제를 100㎎ 내지 600㎎ 범위의 1일 투여량으로 투여하는 것에 의해 치료된다. 일부 실시예에 있어서, 상기 전립선암이 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물과 같은 HhP 억제제 200㎎의 1일 2회 이상 투여에 의해 치료된다. 바람직하게는, 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물과 같은 상기 HhP 억제제가 SUBA® 제형으로 경구 투여된다.
일부 실시예에 있어서, 전립선암에 대한 치료를 받는 상기 대상이 안드로겐 박탈 치료를 받았거나, HhP 억제제 치료와 함께 현재 안드로겐 박탈 치료를 받고 있거나, 또는 양자 모두에 해당한다. 안드로겐 박탈 치료의 목적은 체내 안드로겐 수준을 감소시키거나 전립선암 세포에 도달하는 것을 방지하는 것이다. 안드로겐 박탈 치료에 대해 이용될 수 있는 치료/물질의 예시가 고환척제술(외과적 거세)에 한정되는 것은 아니고, 황체형성호르몬유리호르몬(LHRH) 유사제(예를 들어, 류프롤리드, 고세렐린, 트립토렐린, 또는 히스트렐린), 황체형성호르몬유리호르몬(LHRH) 길항제(예를 들어, 데가렐릭스 및 아비라테론), 항안드로겐제(플루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드, 및 엔잘루타미드), 및 그 외의 안드로겐 억제 약물(예를 들어, 케토코나졸)을 포함한다.
일부 실시예에 있어서, 치료가 요구되는 상기 증식 질환이 기저세포암(BCC)이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 BCC가 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물과 같은 HhP 억제제를 100㎎ 내지 600㎎ 범위의 1일 투여량으로 투여하는 것에 의해 치료된다. 일부 실시예에 있어서, 상기 BCC가 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물과 같은 HhP 억제제 150㎎의 1일 2회 이상 투여에 의해 치료된다. 바람직하게는, 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물과 같은 상기 HhP 억제제가 SUBA® 제형으로 경구 투여된다. 일부 실시예에 있어서, BCC에 대한 치료를 받는 상기 대상이 4㎜ 이상의 BCC 종양을 가진다.
일부 실시예에 있어서, 치료가 요구되는 상기 증식 질환이 폐암(예를 들어, 후기 전이성 비편평 비소세포폐암 또는 그 외의 폐암)이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 폐암이 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물과 같은 HhP 억제제를 100㎎ 내지 600㎎ 범위의 1일 투여량으로 투여하는 것에 의해 치료된다. 일부 실시예에 있어서, 상기 폐암이 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물과 같은 HhP 억제제 200㎎의 1일 2회 이상 투여에 의해 치료된다. 바람직하게는, 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물과 같은 상기 HhP 억제제가 SUBA® 제형으로 경구 투여된다. 선택적으로, 상기 방법이 조합 치료에 언급된 시스플라틴과 같은 백금기반 물질을 포함하거나 불포함하여, 페메트렉세드와 같은 항엽산제의 투여를 더 포함한다. 예를 들어, 제한 없이, 상기 항엽산제 300㎎/㎡ - 700㎎/㎡ 및 상기 백금기반 물질 25㎎/㎡ - 125㎎/㎡이 정맥 투여될 수 있다. 일부 실시예에 있어서, 500㎎/㎡ 페메트렉세드 및 75㎎/㎡ 시스플라틴이 정맥 투여될 수 있다.
HhP 억제제(예를 들어, 이트라코나졸)가 종양 세포 성장을 지연시키거나 억제시킬 수 있음이 증명되어 왔다. 본 발명의 상기 방법을 사용하여, 상기 HhP 억제제가 종양 부위(예를 들어, 직접 주입에 의해) 또는 상기 부위로부터 떨어진 곳(예를 들어, 전신)에 국부 투여될 수 있다. 본 명에서에서 사용된 용어 “종양”은, 악성 또는 양성, 및 모든 전암 및 암 세포 및 조직인 종양성신생세포의 성장 및 증식을 의미한다. 예를 들어, 특정 암이 고체 덩어리 종양 또는 비고체 종양으로 특징지어질 수 있다. 만약 존재한다면, 상기 고체 종양 덩어리가 1차 종양 덩어리일 수 있다. 1차 종양 덩어리는 조직의 정상 세포의 전환으로부터 야기되는 조직 중 암 세포의 성장을 의미한다. 대부분의 경우, 1차 종양 덩어리는 육안 또는 촉진법을 통해 발견될 수 있는 낭종의 존재에 의해, 또는 조직의 형태, 조직, 또는 무게의 이상에 의해 확인된다. 다만, 일부 1차 종양은 손으로 감지할 수 없고 단지 X-선(예를 들어, 유방촬영술) 또는 자기공명영상(MRI), 또는 세침흡인과 같은 의료 영상화 기법을 통해서만 검출될 수 있다. 이러한 후자의 기법의 사용은 조기 검출에 보다 일반적이다. 조직 내 암 세포의 분자 및 표현형 분석은 보통 상기 암이 상기 조직에 내생적인지, 또는 상기 병변이 다른 부위로부터 전이된 것인지를 확인하는데 사용될 수 있다.
조합 치료
본 발명의 상기 방법에 따라, HhP 억제제가 그 자체, 또는 HhP 억제제, 또는 상이한 물질 또는 물질들과 같은 하나 이상의 다른 물질과 공동 투여될 수 있다. 일부 실시예에 있어서, 상기 추가의 물질이 하나 이상의 항암제이다. 항암제는 하기 표 2에 표시된 화학요법제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
공동 투여가 투여되는 상기 추가의 물질을 포함하여 하나 이상의 HhP 억제제의 전 및/또는 후 동시에(동일 또는 별도의 제형으로) 또는 연속적으로 수행될 수 있다. 또한, HhP 억제제가 보조 치료로서 대상에 투여될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 HhP 억제제가 하나 이상의 화학요법제와 함께 환자에게 투여될 수 있다.
따라서, 별도로 투입되거나 약제학적 조성물로서, 상기 HhP 억제제가 첨가제로서 그 외의 다양한 성분을 포함할 수 있다. 관련된 상황에서 채용될 수 있는 허용가능한 성분 또는 부가물의 예시가 항산화제, 자유 라디칼 제거제, 펩티드, 성장 인자, 항생제, 세균발육 저지제, 면역억제제, 항응고제, 완충제, 소염제, 혈관형성억제제, 해열제, 시간-방출 결합제, 마취제, 스테로이드, 및 코르티코스테로이드를 포함한다. 이러한 성분은 추가의 치료 효과를 제공하거나, 상기 HhP 억제제의 치료 작용에 영향을 미치는 작용을 하거나, 또는 이러한 물질의 투여 결과로 보일 수 있는 모든 잠재적인 부작용을 억제하는 작용을 할 수 있다. 상기 HhP 억제제가 또한 치료제에 결합될 수 있다.
일부 실시예에 있어서, 2 이상의 HhP 억제제가 동일 하거나 상이한 제형으로 동시에 또는 연속적으로 상기 대상에 투여될 수 있다. 상기 HhP 억제제가 유사하거나 별개의 방식에서 상기 HhP 와 동일한 구성원 또는 상기 경로의 상이한 구성원으로 작용할 수 있다. 예를 들어, 상기 경로의 상이한 지점에서 또는 상이한 기작에 의해 상기 HhP 경로를 억제하는 HhP 억제제를 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 이트라코나졸 및 비스모데깁 양자 모두 Smo를 표적으로 하는 것과 달리, 그들은 상이한 작용 기작에 의해 상기 HhP를 억제하는 점에서 상기 수용체에 결합하고 작용하는 방식이 상이하다. 비스모데깁은 상기 전사 인자 Gli1 및 Gli2를 불활성 상태로 유지시키고, 상기 HhP 내에서 종양 매개 유전자의 발현을 억제하여 상기 Smo 수용체의 시클로파민 경쟁적인 길항제로서 작용한다. 반면, 이트라코나졸은 현재 발달 중인 시클로파민 모의체의 그것과 구별되는 부위의 Smo를 표적으로 함으로써 상기 HhP의 활성화를 억제한다. 상기 Smo 단백질은 일반적으로 1차 섬모로 이의 전좌 및/또는 이의 배열 변경에 의해 활성화될 수 있다. 비스모데깁은 단백질량이 변하지 않도록 확보하는 것에 의해 Smo에 효율적으로 작용하는 반면에, 이트라코나졸은 그것의 전좌를 방지하는 것에 의해 작용한다. 이러한 현저성은 상기 두 약물의 기능이 협력작용하는 것에 의해 지지된다. 즉, 일부 실시예에 있어서, 하나 이상의 추가의 HhP 억제제가 투여되고, 상기 추가의 HhP 억제제가 그것이 상기 HhP를 억제하는 작용 기작에 있어서 최초의 HhP 억제제와 상이하다(예를 들어, 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이트라코나졸의 활성 대사산물, 및 비스모데깁, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 비스모데깁의 활성 대사산물).
동일 또는 별도의 제형으로, 대상 중과 같은 체내 또는 체외의 표적 세포로 공동 투여될 수 있는 추가의 물질이 면역조절제와 같이 정해진 생물학적 반응을 변형시키는 그것을 포함한다. 상기 추가의 물질이, 예를 들어, 소분자, 폴리펩티드(단백질, 펩티드, 또는 항체 또는 항체 조각), 또는 핵산(폴리펩티드를 암호화하는, 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 간섭 RNA와 같은 억제 핵산)일 수 있다. 예를 들어, 종양괴사인자(TNF), 인터페론(알파-인터페론 및 베타-인터페론과 같은), 신경성장인자(NGF), 혈소판유래성장인자(PDGF), 및 조직플라스미노겐활성인자과 같은 단백질이 투여될 수 있다. 림포카인, 인터류킨(인터류킨-1(IL-1), 인터류킨-2(IL-2), 및 인터류킨-6(IL-6)와 같은), 과립대식세포집락자극인자(GM-CSF), 과립구집락자극인자(G-CSF), 또는 그 외의 성장 인자와 같은 생물 응답 조절물질이 투여될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 본 발명의 상기 방법 및 조성물이 세포독성제, 화학요법제, 항신호전달제, 및 항신생혈관제와 같은 하나 이상의 항암제를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “항암제”는, 암 세포의 기능을 억제, 그들의 형성을 억제, 및/또는 체외 또는 체내에서 그들의 파괴를 야기하는 물질 또는 치료(예를 들어, 방사선치료)를 의미한다. 예시는 세포독성제(예를 들어, 5-플루오로우라실, TAXOL), 화학요법제, 및 항신호전달제(예를 들어, PI3K 억제제 LY)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 일 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제 투여의 전, 중, 또는 후에 투여되는 상기 항암제가 상이한 HhP 억제제이다. 항암제는 하기 표 2에 표시되는 화학요법제를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 “세포독성제”는, 체외 및/또는 체내에서 세포의 기능을 억제하거나 방지 및/또는 세포의 파괴를 야기시키는 물질을 의미한다. 상기 용어는 조각 및/또는 이의 다양한 변형을 포함하는 방사성 동위원소(예를 들어, At211, I131, I125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bi212, P32, 및 Lu의 방사성 동위원소), 화학요법제, 작은 분자 독소 또는 효소 활성 독소와 같은 세균, 진균, 식물 또는 동물 기원 독소, 및 항체를 포함하는 것으로 의미된다.
본 명세서에서 사용된 용어 “화학요법제”는, 예를 들어, 탁산(예를 들어, 파클리탁셀(TAXOL, BRISTOL-MYERS SQUIBB Oncology, Princeton, N.J.)), 및 도세탁셀(TAXOTERE, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France), 클로람부실, 빈크리스틸, 빈블라스틴, 예를 들어, 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜(FARESTON, GTx, Memphis, TN)을 포함하는 항에스트로겐제, 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린 등과 같은 항안드로겐제와 같은 암 치료에 유용한 화학적 조성물이다. 상기 HhP 억제제와 함께 사용될 수 있는 화학요법제의 예시는 하기 표 2에 표시된다. 상기 안트라시클린은 DNA 구조를 방해하는 것에 의해 세포 분열을 방지하고, (1) DNA의 작은 홈에 염기쌍을 삽입하는 것; 및 DNA 중 리보오스의 자유 라디칸 손상을 야기시키는 것에 의해 그것의 기능을 종결시키는 작용을 한다. 상기 안트라시클린은 백혈구 치료에 자주 사용된다. 안트라시클린의 예시는 다우노루비신(CERUBIDINE), 독소루비신(ADRIAMYCIN, RUBEX), 에피루비신(ELLENCE, PHARMORUBICIN), 및 이다루비신(IDAMYCIN)을 포함한다.
-13-cis-Retionic Acid -Mylocel
-2-Amino-6-Mercaptopurine -Letrozole
-Neosar
-2-CdA -Neulasta
-2-Chlorodeoxyadenosine -Neumega
-5-fluorouracil -Neupogen
-5-FU
-6-TG -Nilandron
-6-Thioguanine -Nilutamide
-6-Mercaptopurine -Nitrogen Mustard
-6-MP -Novaldex
-Accutane -Novantrone
-Actinomycin-D -Octreotide
-Adriamycin -Octreotide acetate
-Adrucil -Oncospar
-Agrylin -Oncovin
-Ala-Cort -Ontak
-Aldesleukin -Onxal
-Alemtuzumab -Oprevelkin
-Alitretinoin -Orapred
-Alkaban-AQ -Orasone
-Alkeran -Oxaliplatin
-All-transretionic acid -Paclitaxel
-Alpha interferon -Pamidronate
-Altretamine -Panretin
-Amethopterin -Paraplatin
-Amifostine -Pediapred
-Aminoglutethimide -PEG Interferon
-Anagrelide -Pegaspargase
-Anadron -Pegfilgrastim
-Anastrozole -PEG-INTRON
-Arabinosylcytosine -PEG-L-asparaginase
-Ara-C -Phenylalanine Mustard
-Aranesp -Platinol
-Aredia -Platinol-AQ
-Arimidex -Prednisolone
-Aromasin -Prednisone
-Arsenic trioxide -Prelone
-Asparaginase -Procarbazine
-ATRA -PROCRIT
-Avastin -Proleukin
-BCG -Prolifeprospan 20 with Carmustine implant
-BCNU -Purinethol
-Bevacizumab -Raloxifene
-Bexarotene -Rheumatrex
-Bicalutamide -Rituxan
-BuCNU -Rituximab
-Blenoxane -Roveron-A (interferon alfa-2a)
-Bleomycin -Rubex
-Bortezomib -Rubidomycin hydrochloride
-Busulfan -Sandostatin
-Busulfex -Sandostatin LAR
-C225 -Sargramostim
-Calcium Leucovorin -Solu-Cortef
-Campath -Solu-Medrol
-Camptosar -STI-571
-Camptothecin-11 -Streptozocin
-Capecitabine -Tamoxifen
-Carac -Targretin
-Carboplatin -Taxol
-Carmustine -Texotere
-Carmustine wafer -Temodar
-Casodex -Temozolomide
-CDDP -TESPA
-CeeNU -Thalidomide
-Cerubidine -Thalomid
-cetuximab -TheraCys
-Chlorambucil -Thioguanine
-Cisplatin -Thioguanine Tabloid
-Citrovorum Factor -Thiophosphoamide
-Cladribine -Thioplex
-Cortisone -Thiotepa
-Cosmegen -TICE
-CPT-11 -Toposar
-Cyclophosphamide -Topotecan
-Cytadren -Toremifene
-Cytarabine -Trastuzmab
-Cytarabine liposomal -Tretinoin
-Cytosar-U -Trexall
-Cytoxan -Trisenox
-Dacarbazine -TSPA
-Dactinomycin -VCR
-Darbepoetin alfa -Velban
-Daunomycin -Velcade
-Daunorubicin -VePesid
-Daunorubicin hrdrochloride -Vesanoid
-Viadur
-Daunorubicin liposomal -Vinblastine
-DaunoXome -Vinblastine sulfate
-Decadron -Vincasar Pfs
-Delta-Cortef -Vincristine
-Deltasone -Vinorelbine
-Denileukin diftitox -Vinorelcine tartrate
-DepoCyt -VLB
-Dexamethasone -VP-16
-Dexamethasone acetate -Vumon
-dexamethasone sodium phosphate -Xeloda
-Zanosar
-Dexasone -Zevalin
-Dexrazoxane -Zinecard
-DHAD -Zoladex
-DIC -Zoledronic acid
-Diodex -Zometa
-Docetaxel -Gliadel wafer
-Doxil -Glivec
-Doxorubicin -GM-CSF
-Doxorubicin liposomal -Goserelin
-Droxia -granulocyte-colony stimulating factor
-DTIC -Granulocyte macrophage colony stimulating factor
-DTIC-Dome
-Duralone -Halotestin
-Efudex -Herceptin
-Eligard -Hexadrol
-Ellence -Hexalen
-Eloxatin -Hexamethylmelamine
-Elspar -HMM
-Emcyt -Hycamtin
-Epirubicin -Hydrea
-Epoetin alfa -Hydrocort Acetate
-Erbitux -Hydrocortisone
-Erwinia L-asparaginase -Hydrocortisone sodium phosphate
-Estramustine -Hydrocortisone sodium succinate
-Ehtyol -Hydrocortone phosphate
-Etopophos -Hydroxyurea
-Etoposide -Ibritumomab
-Etoposide phosphate -Ibritumomab Tiuxetan
-Eulexin -Idamycin
-Evista -Idarubicin
-Exemestane -Ifex
-Fareston -IFN-alpha
-Faslodex -Ifosfamide
-Femara -IL-2
-Filgrastim -IL-11
-Floxuridine -Imatinib mesylate
-Fludara -Imidazole Carboxamide
-Fludarabine -Interferon alfa
-Fluoroplex -Interferon Alfa-2b (PEG conjugate)
-Fluorouracil -Interleukin-2
-Fluorouracil (cream) -Interleukin-11
-Fluoxymesterone -Intron A (interferon alfa-2b)
-Flutamide -Leucovorin
-Folinic Acid -Leukeran
-FUDR -Leukine
-Fulvestrant -Leuprolide
-G-CSF -Leurocristine
-Gefitinib -Leustatin
-Gemcitabine -Liposomal Ara-C
-Gemtuzumab ozogamicin -Liquid Pred
-Gemzar -Lomustine
-Gleevec -L-PAM
-Lupron -L-Sarcolysin
-Lupron Depot -Meticorten
-Matulane -Mitomycin
-Maxidex -Mitomycin-C
-Mechlorethamine -Mitoxantrone
-Mechlorethamine -M-Prednisol
Hydrochlorine -MTC
-Medralone -MTX
-Medrol -Mustargen
-Megace -Mustine
-Megestrol -Mutamycin
-Megestrol Acetate -Myleran
-Melphalan -Iressa
-Mercaptopurine -Irinotecan
-Mesna -Isotretinoin
-Mesnex -Kidrolase
-Methotrexate -Lanacort
-Methotrexate Sodium -L-asparaginase
-Methylprednisolone -LCR
-Pemetrexed
일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제 투여의 전, 중, 또는 후에 페메트렉세드와 같은 항엽산제(예를 들어, 피리미딘기반 항엽산제)가 상기 대상에 투여된다. 페메트렉세드는 합성된 피리미딘기반 항엽산제이다. 페메트렉세드는 또한 LY231514 및 (2S)-2-{[4-[2-(2-아미노-4-옥소-1,7-디히드로피롤[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]아미노}펜탄디오익산으로 알려져 있고, 상표명 N-[4-2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-1-글루타믹산 디소듐 염(CAS Number: 150399-23-8)으로 표기된다. 페메트렉세드는 2'-데옥시듀리딘-5'-모노포스페이트(dUMP)와 2'-데옥시티미딘-5'-모노포스페이트(dTMP)의 메틸화를 촉진시키는, DNA 합성에 있어서 필수 전구체인 티미딜산합성효소(TS)에 결합하고 억제한다.
일부 실시예에 있어서, 상기 HhP 억제제 투여의 전, 중, 또는 후에 백금기반 물질(백금의 배위 착화합물)이 상기 대상에 투여된다. 전체적으로, 백금기반 물질은 DNA를 단일부가물, 쇄간교차결합, 쇄내교차결합, 또는 DAN 단백질 교차결합으로 교차결합시켜 DNA 수선을 억제하는 것으로 여겨진다. 일부 실시예에 있어서, 상기 백금기반 물질이 카보플라틴, 시스플라틴, 또는 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 및 트리플라틴이다.
페메트렉세드와 같은 항엽산체를 포함하는 폐암 치료방법에 대한 HhP 억제제의 첨가는 상기 대상의 생존 기간을 현저하게 증가시킬 수 있다(Rudin et al., “Phase 2 Study of Pemetrexed and Itraconazole as Second-Line Therapy for Metastatic Nonsquamous Non-Small-Cell Lung cancer,” J. Thorac . Oncol., 2013, 8(5):619-623, 그 전체 내용이 참조로 본 명세서에 통합된다). 본 발명의 상기 방법의 일부 실시예에 있어서, 치료가 요구되는 상기 증식 질환이 비평편 NSCLC이고, 상기 대상은 이트라코나졸(예를 들어, SUBA® 제형의 1일 투여량 100㎎ 내지 600㎎), 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물의 SUBA® 제형이 1일 2회 이상 경구 투여된다. 선택적으로, 상기 대상은 또한 시스플라틴과 같은 백금기반 물질이 포함되거나 불포함되어, 페메트렉세드와 같은 항엽산제가 모든 적절한 경로에 의해 투여된다. 예를 들어, 제한 없이, 상기 항엽산제 300㎎/㎡ - 700㎎/㎡ 및 상기 백금기반 물질 25㎎/㎡ - 125㎎/㎡이 정맥 투여될 수 있다. 일부 실시예에 있어서, 500㎎/㎡ 페메트렉세드 및 75㎎/㎡ 시스플라틴이 정맥 투여될 수 있다.
본 발명의 실시예는, 특별한 언급이 없는 한, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 분자 생물학, 미생물학, 재조합 DNA 기술, 전기생리학, 및 약리학에 대한 종래 기술을 채용할 수 있다. 이러한 기술들은 예를 들어, Sambrook, Fritsch & Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Second Edition (1989); DNA Cloning, Vols. Ⅰ and Ⅱ (D. N. Glover Ed. 1985); Perbal, B., A Practical Guide to Molecular Cloning (1984); the series, Methods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan Eds., Academic Press, Inc.); Transcription and Translation (Hames et al. Eds. 1984); Gene Transfer Vector For Mammalian Cells (J. H. Miller et al. Eds. (1987) Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y.); Scopes, Protein Purification: Principles and Practice (2nd ed., Springer-Verlag); and PCR: A Practical Approach (McPherson et al. Eds. (1991) IRL Press) 와 같은 문헌들에서 충분히 설명되고, 그 전체 내용이 참조로 본 명세서에 통합된다.
실험 통제는 과학적인 방법과 일치하도록 설계된 실험에서 근본적인 것으로 고려된다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 과학적 실험 중 실험 통제를 사용하여 연구된 것 외의 요소가 결과에 영향을 미치는 것을 방지하는 것은 일반적이다.
본 명세서에서, 상기 또는 하기에, 언급 또는 인용된 모든 특허, 특허출원, 가출원, 및 공개문헌은 모든 도면과 표를 포함하여, 본 명세서의 명백한 교시와 일치하지 않는 정도까지 그 전체 내용이 참조로 본 명세서에 통합된다.
실시예
실시예 1. 헤지호그 경로(HhP) 억제제를 포함하는 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물이 유효량만큼 투여되어 상기 HhP 억제제의 적어도 약 1,000ng/㎖의 혈장 최저 수준을 달성하는, 대상 중 증식 질환의 치료방법.
실시예 2. 실시예 1에 있어서, 상기 HhP 억제제가 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물을 포함하는, 방법.
실시예 3. 실시예 2에 있어서, 상기 조성물이 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물의 SUBA® 제형을 포함하고; 상기 SUBA® 제형이 이트라코나졸 100㎎ 내지 600㎎ 범위의 1일 투여량으로 경구 투여되는, 방법.
실시예 4. 실시예 2에 있어서, 상기 HhP 억제제 치료가 상기 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물 50㎎의 캡슐 또는 분말의 1일 2회 투여를 포함하는, 방법.
실시예 5. 실시예 3에 있어서, 상기 SUBA® 제형이 Suba-CAP 제형인, 방법.
실시예 6. 앞선 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 유효량만큼 투여되어 상기 HhP 억제제의 적어도 1,000ng/㎖의 혈장 최저 수준을 달성하는, 방법.
실시예 7. 앞선 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 유효량만큼 투여되어 상기 HhP 억제제를 사용하는 치료 개시 약 4주 후에 상기 HhP 억제제의 적어도 약 1,000ng/㎖의 혈장 최저 수준을 달성하는, 방법.
실시예 8. 앞선 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 조성물이 유효량만큼 투여되어 치료 개시 후 약 2주 내에 상기 HhP 억제제의 적어도 약 1,000ng/㎖의 혈장 최저 수준을 달성하고, 상기 치료 기간 동안 상기 HhP 억제제의 적어도 약 1,000ng/㎖의 상기 혈장 최저 수준을 유지하는, 방법.
실시예 9. 앞선 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상 중 상기 HhP 억제제, 또는 이의 대사산물의 상기 혈장 수준을 1회 이상 측정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
실시예 10. 실시예 9에 있어서, 상기 측정이 상기 HhP 억제제를 사용하는 치료 개시 약 4주 후에 1회 이상 수행되는, 방법.
실시예 11. 앞선 실시예 중 어느 하나에 있어서, 약 4주 내지 약 12주 내에 1회 이상 상기 HhP 억제제, 또는 이의 대사산물의 상기 혈장 수준을 측정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
실시예 12. 실시예 11에 있어서, 상기 HhP 억제제의 적어도 약 1,000ng/㎖의 상기 혈장 최저 수준이 유지되지 않으면, 상기 HhP 억제제의 차후 투여량을 증가시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
실시예 13. 실시예 11에 있어서, 약 4주 시점에 상기 혈장 최저 수준이 적어도 1000ng/㎖이고 상기 환자가 하나 이상의 부작용을 경험하면, HhP 억제제의 차후 투여량을 감소시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
실시예 14. 앞선 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 HhP 억제제가 1일 적어도 1회 투여되는, 방법.
실시예 15. 앞선 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 HhP 억제제가 1일 적어도 2회 투여되는, 방법.
실시예 16. 앞선 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 증식 질환이 암인, 방법.
실시예 17. 실시예 16에 있어서, 상기 암이 폐암인, 방법.
실시예 18. 실시예 16에 있어서, 상기 암이 기저세포암(BBC)인, 방법.
실시예 19. 실시예 16에 있어서, 상기 암이 전립선암인, 방법.
실시예 20. 실시예 16에 있어서, 상기 암이 전립선암이고, 상기 방법이 상기 HhP 억제제 투여에 따른 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중 상기 전립선특이항원(PSA) 수준과 PSA 참고 수준을 비교하는 단계를 더 포함하며, 상기 PSA 참고 수준과 비교되는 상기 샘플 중 상기 PSA 수준이 상기 HhP 억제제를 사용하는 치료 결과에 대한 예후가 되는, 방법.
실시예 21. 실시예 20에 있어서, HhP 억제제 치료 개시 시점의 상기 PSA 수준 대비 약 25% 미만의 PSA 수준 증가는 효능이 있는 것을 나타내고, 약 25% 이상의 PSA 수준 증가는 효능이 없는 것을 나타내는, 방법.
실시예 22. 실시예 20 또는 21에 있어서, 상기 샘플이 HhP 억제제 치료 개시 후 4주 내지 12주 내에 상기 대상으로부터 채취되는, 방법.
실시예 23. 실시예 20 또는 21에 있어서, 상기 방법이 상기 투여 후 상기 대상으로부터 상기 샘플을 채취하는 단계를 더 포함하는, 방법.
실시예 24. 실시예 20 또는 21에 있어서, 상기 측정된 PSA 수준이 효능이 있는 것을 나타내면, 상기 방법이 HhP 억제제 치료를 유지하는 단계를 더 포함하는, 방법.
실시예 25. 실시예 20 또는 21에 있어서, 상기 측정된 PSA 수준이 효능이 없는 것을 나타내면, 상기 방법이 상기 HhP 억제제를 사용하는 치료를 중단하는 단계를 더 포함하는, 방법.
실시예 26. 실시예 25에 있어서, HhP 억제제 외 상기 전립선암에 대한 치료를 수행하는 단계를 더 포함하는, 방법.
실시예 27. 실시예 25에 있어서, 상기 치료가 방사선치료, 호르몬치료, 항암제치료, 면역치료, 수술, 저온수술, 집속초음파치료, 및 양자빔방사선치료로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는, 방법.
실시예 28. 실시예 20 또는 21에 있어서, 상기 측정된 PSA 수준이 효능이 없는 것을 나타내면, 상기 방법이 상기 HhP 억제제의 상기 투여량 및/또는 상기 HhP 억제제의 투여 횟수를 증가시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
실시예 29. 실시예 20 또는 21에 있어서, 상기 측정된 PSA 수준이 효능이 있는 것을 나타내나 상기 대상이 하나 이상의 부작용을 경험하면, 상기 방법이 상기 HhP 억제제의 상기 투여량 및/또는 상기 HhP 억제제의 투여 횟수를 감소시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
실시예 30. 실시예 20 또는 21에 있어서, 상기 PSA 수준이 전체 PSA 수준(자유(비결합) PSA 및 결합 PSA)인, 방법.
실시예 31. 실시예 20 또는 21에 있어서, 상기 PSA 수준이 PSA 배가 시간인, 방법.
실시예 32. 실시예 20 또는 21에 있어서, PSA 단백질 수준이 측정되는, 방법.
실시예 33. 실시예 32에 있어서, 상기 PSA 단백질 수준이 방사면역분석법(RIA), 면역방사분석법(IRMA), 효소결합면역흡착분석법(ELISA), 도트블롯, 슬롯블롯, 효소결합면역반점화(ELISPOT)분석법, 웨스턴블롯, 펩티드마이크로어레이, 표면플라즈몬공명, 형광공명에너지전이, 생물발광공명에너지전이, 형광소광형광, 형광편광, 질량분석법(MS), 고속액체크로마토그래피(HPLC), 고속액체크로마토그래피/질량분석법(HPLC/MS), 고속액체크로마토그래피/질량분석법/질량분석법(HPLC/MS/MS), 모세관전기영동, 로드겔전기영동, 또는 슬랩겔전기영동에 의해 측정되는, 방법.
실시예 34. 실시예 20 또는 21에 있어서, PSA DNA 또는 mRNA 수준이 측정되는, 방법.
실시예 35. 실시예 34에 있어서, 상기 PSA mRNA 수준이 노던블롯, 서던블롯, 핵산마이크로어레이, 중합효소연쇄반응(PCR), 실시간중합효소연쇄반응(RT-PCR), 핵산서열기반증폭분석법(NASBA), 또는 전사매개증폭(TMA)에 의해 측정되는, 방법.
실시예 36. 실시예 20 또는 21에 있어서, PSA 활성 수준이 측정되는, 방법.
실시예 37. 실시예 20 또는 21에 있어서, 상기 샘플이 혈청 샘플인, 방법.
실시예 38. 실시예 20 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법이 상기 대상으로부터 상기 샘플을 채취하는 단계를 더 포함하는, 방법.
실시예 39. 앞선 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상 중 상기 증식 질환을 관찰하는 단계를 더 포함하고, 상기 증식 질환 중 상기 치료에 대한 임상 반응 결여는 상기 HhP 억제제의 상기 혈장 최저 수준이 약 1000ng/㎖을 초과하도록 증가되어야 하는 것을 나타내며, 상기 임상 반응 발생 및 상기 HhP 억제제의 혈장 최저 수준이 약 1000ng/㎖을 상당히 초과하는 것은 상기 HhP 억제제의 1회 이상의 차후 투여량이 감소될 수 있는 것을 나타내는, 방법.
실시예 40. 앞선 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상 중 상기 증식 질환을 관찰하는 단계를 더 포함하고, 상기 투여 약 4주 후에, 상기 증식 질환 중 상기 치료에 대한 임상 반응 결여는 상기 HhP 억제제의 상기 투여량, 및/또는 투여 횟수를 증가시켜야 하는 것을 나타내는, 방법.
실시예 41. 앞선 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상 중 상기 증식 질환을 관찰하는 단계를 더 포함하고, 상기 투여 약 4주 후에, 상기 증식 질환 중 상기 치료에 대한 상기 임상 반응 발생은 상기 HhP 억제제의 상기 투여량 및/또는 투여 횟수를 감소시켜야 하는 것을 나타내는, 방법.
실시예 42. 실시예 39 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 상기 관찰이 외관검사, 촉진, 영상, 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중 상기 증식 질환과 관련된 하나 이상의 바이오마커의 존재, 수준, 또는 활성의 분석, 또는 이들 중 2 이상의 조합을 포함하는, 방법.
실시예 43. 실시예 42에 있어서, 상기 하나 이상의 바이오마커가 Gli1, Gli2, Gli3, 또는 이들 중 2 이상의 조합을 포함하는, 방법.
실시예 44. 실시예 39 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 상기 관찰이 하기 파라미터 중 적어도 하나를 관찰하는 것을 포함하는, 방법: 종양 크기, 종양 크기 변화율, 헤지호그 수준 또는 신호전달, 신규 종양 발생, 신규 종양 발생률, 상기 증식 질환의 증상 변화, 상기 증식 질환과 관련된 신규 증상 발생, 삶의 질(예를 들어, 상기 증식 질환과 관련된 통증의 양), 또는 이들 중 2 이상의 조합.
실시예 45. 실시예 20 또는 21에 있어서, 상기 방법이 상기 대상 중 상기 PSA 수준을 관찰하는 단계를 더 포함하고, 상기 관찰이 다수의 샘플 중 상기 PSA 수준과 상기 PSA 참고 수준을 비교하는 것을 포함하며, 상기 샘플이 HhP 치료가 완료된 상기 대상으로부터 채취되는, 방법.
실시예 46. 앞선 실시예 중 어느 하나에 있어서, 에플레레논 또는 그 외 무기질코르티코이드 억제제, 또는 페메트렉세드 또는 그 외 항엽산제, 또는 시스플라틴 또는 그 외 백금기반화학요법제, 또는 이들 중 2 이상의 조합을 상기 대상에 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
실시예 47. 실시예 46에 있어서, 상기 대상이 고혈압, 감각장애, 및 저칼륨혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 부작용을 경험하고, 상기 무기질코르티코이드 억제제가 유효량만큼 투여되어 상기 부작용을 치료하는, 방법.
실시예 48. 앞선 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 HhP 억제제가 이트라코나졸 대비 정제된 이트라코나졸 입체이성질체(비-라세미 혼합물), 또는 sec-부틸 측쇄가 하나 이상의 잔기로 치환된 이트라코나졸 유사체인, 방법.
실시예 49. 앞선 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상이 진균 감염이 있는, 방법.
실시예 50. 실시예 1 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상이 진균 감염이 없는, 방법.
실시예 51. 실시예 1 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상이 분아균증, 히스토플라즈마증, 칸디다증, 및 국균증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 진균 감염이 있는, 방법.
실시예 52. 실시예 1 내지 48 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상이 분아균증, 히스토플라즈마증, 칸디다증, 및 국균증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 진균 감염이 없는, 방법.
실시예 53. 앞선 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상이 사전 항암제치료를 받아 상기 증식 질환을 치료하지 않은, 방법.
실시예 54. 앞선 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상이 상기 치료 기간 동안 스테로이드를 투여받지 않는, 방법.
실시예 55. 앞선 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상이 상기 치료 기간 동안 CYP3A4와 상호작용하는 물질을 투여받지 않는, 방법.
실시예 56. 앞선 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 HhP 억제제를 사용하는 상기 치료 기간이 약 4주 내지 약 24주 범위인, 방법.
실시예 57. 앞선 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 HhP 억제제가 상기 HhP 경로의 Smoothened 단백질을 표적으로 하는, 방법.
실시예 58. 앞선 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 HhP 억제제가 시클로파민 경쟁적인, 방법.
실시예 59. 앞선 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 HhP 억제제가 시클로파민 경쟁적이고 상기 증식 질환이 전립선암을 포함하는, 방법.
실시예 60. 실시예 59에 있어서, 상기 증식 질환이 전립선암이고 상기 방법이 상기 HhP 억제제 투여에 따른 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중 상기 전립선특이항원(PSA) 수준과 PSA 참고 수준을 비교하는 단계를 더 포함하며, 상기 PSA 참고 수준과 비교되는 상기 샘플 중 상기 PSA수준이 상기 HhP 억제제를 사용하는 치료 결과에 대한 예후가 되는, 방법.
실시예 61. 실시예 60에 있어서, HhP 억제제 치료 개시 시점의 상기 PSA 수준 대비 약 25% 미만의 PSA 수준 증가는 효능이 있는 것을 나타내고, 약 25% 이상의 PSA 수준 증가는 효능이 없는 것을 나타내는, 방법.
실시예 62. HhP 억제제 치료에 따른 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중 상기 전립선특이항원(PSA) 수준과 PSA 참고 수준을 비교하는 단계를 포함하고, 상기 PSA 참고 수준과 비교되는 상기 샘플 중 상기 PSA 수준이 상기 HhP 억제제를 사용하는 치료 결과에 대한 예후가 되는, 대상 중 헤지호그 경로(HhP) 억제제 치료를 사용하는 전립선암 치료 결과의 예측방법.
실시예 63. 실시예 62에 있어서, 상기 PSA 참고 수준이 HhP 억제제 치료 개시 시점의 상기 대상 중 상기 PSA 수준인, 방법.
실시예 64. HhP 억제제 치료 개시에 따른 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중 전립선특이항원(PSA) 수준을 측정하는 단계를 포함하고, HhP 억제제 치료 개시 시점의 제1 참고 PSA 수준 대비 측정된 PSA 수준이 효능이 있는 것을 나타내며, 제2 참고 PSA 수준 대비 측정된 PSA 수준이 효능이 없는 것을 나타내는, 인간 대상 중 전립선암에 대한 헤지호그 경로(HhP) 억제제 치료의 효능 판정방법.
실시예 65. 실시예 62 내지 64 중 어느 하나에 있어서, HhP 억제제 치료 개시 시점의 상기 PSA 수준 대비 약 25% 미만의 PSA 수준 증가는 효능이 있는 것을 나타내고, 약 25% 이상의 PSA 수준 증가는 효능이 없는 것을 나타내는, 방법.
실시예 66. 실시예 62 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 HhP 억제제가 유효량만큼 경구 투여되어 상기 HhP 억제제의 적어도 약 1,000ng/㎖의 혈장 최저 수준을 달성하는, 방법.
실시예 67. 실시예 62 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 HhP 억제제가 유효량만큼 경구 투여되어 상기 HhP 억제제의 적어도 1,000ng/㎖의 혈장 최저 수준을 달성하는, 방법.
실시예 68. 실시예 62 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 HhP 억제제 치료가 1일 투여량이 100㎎ 내지 600㎎ 범위인 상기 HhP 억제제의 경구 투여를 포함하는, 방법.
실시예 69. 실시예 62 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 HhP 억제제가 상기 HhP 경로의 Smoothened 단백질을 표적으로 하는, 방법.
실시예 70. 실시예 62 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 HhP 억제제가 시클로파민 경쟁적인, 방법.
실시예 71. 실시예 62 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 HhP 억제제가 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물을 포함하는, 방법.
실시예 72. 실시예 62 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 HhP 억제제가 이트라코나졸의 SUBA® 제형(예를 들어, SUBACAPTM 제형)을 포함하는, 방법.
실시예 73. 실시예 62 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 HhP 억제제가 이트라코나졸의 SUBA® 제형을 포함하고, 상기 HhP 억제제 치료가 1일 투여량이 100㎎ 내지 600㎝ 범위인 상기 SUBA® 제형 또는 이트라코나졸의 투여를 포함하는, 방법.
실시예 74. 실시예 71 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 상기 HhP 억제제 치료가 상기 HhP 억제제 50㎎의 캡슐 또는 분말의 1일 2회 투여를 포함하는, 방법.
실시예 75. 앞선 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 HhP 억제제 치료가 전립선암 병변 또는 종양 부위에 상기 HhP 억제제의 정맥 또는 국부(예를 들어, 직접 주입에 의해) 투여를 포함하는, 방법.
실시예 76. 실시예 62 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 샘플이 HhP 억제제 치료 개시 후 4주 내지 12주 내에 상기 대상으로부터 채취되는, 방법.
실시예 77. 실시예 62 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법이 상기 HhP 억제제를 상기 대상에 투여하는 단계, 및 상기 투여 후 상기 대상으로부터 상기 샘플을 채취하는 단계를 더 포함하는, 방법.
실시예 78. 실시예 62 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 측정된 PSA 수준이 효능이 있는 것을 나타내면, 상기 방법이 HhP 억제제 치료를 유지하는 단계를 더 포함하는, 방법.
실시예 79. 실시예 62 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 측정된 PSA 수준이 효능이 없는 것을 나타내면, 상기 방법이 HhP 억제제 치료를 보류하는 단계를 더 포함하는, 방법.
실시예 80. 실시예 79에 있어서, HhP 억제제 외 상기 전립선암에 대한 치료를 수행하는 단계를 더 포함하는, 방법.
실시예 81. 실시예 80에 있어서, 상기 치료가 방사선치료, 호르몬치료, 항암제치료, 면역치료, 수술, 저온수술, 집속초음파치료, 및 양자빔방사선치료로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는, 방법.
실시예 82. 실시예 62 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 측정된 PSA 수준이 효능이 없는 것을 나타내면, 상기 방법이 상기 HhP 억제제의 상기 투여량 및/또는 상기 HhP 억제제의 투여 횟수를 증가시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
실시예 83. 실시예 62 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 측정된 PSA 수준이 효능이 있는 것을 나타내나 상기 대상이 하나 이상의 부작용을 경험하면, 상기 방법이 상기 HhP 억제제의 상기 투여량 및/또는 상기 HhP 억제제의 투여 횟수를 감소시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
실시예 84. 실시예 62 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 PSA 수준이 전체 PSA 수준(자유(비결합) PSA 및 결합 PSA)인, 방법.
실시예 85. 실시예 62 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 PSA 수준이 PSA 배가 시간인, 방법.
실시예 86. 실시예 62 내지 64 중 어느 하나에 있어서, PSA 단백질 수준이 측정되는, 방법.
실시예 87. 실시예 86에 있어서, 상기 PSA 단백질 수준이 방사면역분석법(RIA), 면역방사분석법(IRMA), 효소결합면역흡착분석법(ELISA), 도트블롯, 슬롯블롯, 효소결합면역반점화(ELISPOT)분석법, 웨스턴블롯, 펩티드마이크로어레이, 표면플라즈몬공명, 형광공명에너지전이, 생물발광공명에너지전이, 형광소광형광, 형광편광, 질량분석법(MS), 고속액체크로마토그래피(HPLC), 고속액체크로마토그래피/질량분석법(HPLC/MS), 고속액체크로마토그래피/질량분석법/질량분석법(HPLC/MS/MS), 모세관전기영동, 로드겔전기영동, 또는 슬랩겔전기영동에 의해 측정되는, 방법.
실시예 88. 실시예 62 내지 64 중 어느 하나에 있어서, PSA DNA 또는 mRNA 수준이 측정되는, 방법.
실시예 89. 실시예 88에 있어서, 상기 PSA mRNA 수준이 노던블롯, 서던블롯, 핵산마이크로어레이, 중합효소연쇄반응(PCR), 실시간중합효소연쇄반응(RT-PCR), 핵산서열기반증폭분석법(NASBA), 또는 전사매개증폭(TMA)에 의해 측정되는, 방법.
실시예 90. 실시예 62 내지 64 중 어느 하나에 있어서, PSA 활성 수준이 측정되는, 방법.
실시예 91. 실시예 62 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 샘플이 혈청 샘플인, 방법.
실시예 92. 실시예 62 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법이 상기 대상으로부터 상기 샘플을 채취하는 단계를 더 포함하는, 방법.
실시예 93. 실시예 62에 있어서, 상기 방법이 상기 대상 중 상기 PSA 수준을 관찰하는 단계를 포함하고, 상기 관찰이 다수의 샘플 중 상기 PSA 수준과 상기 PSA 참고 수준을 비교하는 것을 포함하며, 상기 샘플이 HhP 억제제 치료가 완료된 상기 대상으로부터 채취되는, 방법.
실시예 94. 실시예 64에 있어서, 상기 방법이 상기 대상 중 상기 PSA 수준을 관찰하는 단계를 포함하고, 상기 관찰이 HhP 억제제 치료가 완료된 상기 대상으로부터 채취된 다수의 샘플 중 상기 PSA 수준을 측정하는 것을 포함하는, 방법.
실시예 95. 대상에 헤지호그 경로(HhP) 억제제 치료를 수행하는 단계; 및 실시예 62 내지94 중 어느 하나의 방법을 수행하는 단계를 포함하는, 대상 중 전립선암의 치료방법.
실시예 96. 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중 PSA 수준을 측정하는 단계; 및 상기 측정된 PSA 수준과 PSA 참고 수준의 비교에 기반한 HhP 억제제의 유효 투여량을 판정하는 단계를 포함하는, 대상으로의 투여에 적합한 전립선암 치료용 HhP 억제제 투여량의 판정방법.
실시예 97. 실시예 95 또는 96에 있어서, 상기 HhP 억제제가 시클로파민 경쟁적인, 방법.
실시예 98. 앞선 실시예 중 어느 하나에 있어서, 상기 증식 질환이 전립선암이고, 상기 조성물이 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물의 SUBA® 제형을 포함하며, 상기 SUBA® 제형이 100㎎ 내지 600㎎ 범위의 1일 투여량으로 경구 투여되는, 방법.
실시예 99. 실시예 18에 있어서, 상기 조성물이 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물의 SUBA® 제형을 포함하고, 상기 SUBA® 제형이 100㎎ 내지 600㎎ 범위의 1일 투여량으로 경구 투여되는, 방법.
실시예 100. 실시예 17에 있어서, 상기 조성물이 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물의 SUBA® 제형을 포함하고, 상기 SUBA® 제형이 100㎎ 내지 600㎎ 범위의 1일 투여량으로 경구 투여되며, 상기 방법이 항엽산제 및 백금기반화학요법제를 대상에 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
실시예 101. 실시예 1에 있어서, 상기 대상 중 상기 증식 질환을 관찰하는 단계를 더 포함하고, 상기 투여 약 4주 후에, 상기 증식 질환 중 상기 치료에 대한 임상 반응 결여는 상기 HhP 억제제의 상기 투여량 증가, 또는 상기 HhP 억제제의 상기 투여 횟수 증가, 또는 사전 투여된 상기 HhP 억제제와 상이한 기작에 의해 상기 HhP를 억제하는 추가의 HhP 억제제 투여, 또는 이들 중 2 이상의 조합을 필요로 하는 것을 나타내는, 방법.
실시예 102. 실시예 1, 62, 64, 95, 또는 96에 있어서, 상기 HhP 억제제가 시클로파민 경쟁적인, 방법.
실시예 103. 실시예 1, 62, 64, 95, 또는 96에 있어서, 상기 HhP 억제제가 시클로파민 비경쟁적인, 방법.
실시예 104. 실시예 1에 있어서, 상기 투여 전에, 상기 치료 대상을 선별하는 단계를 더 포함하고, 상기 선별이 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중 바이오마커를 측정하는 단계, 및 상기 측정된 바이오마커 수준과 참고 수준을 비교하여 증가된 HhP 신호전달의 존재 또는 부존재를 판정하는 단계를 포함하며, 상기 바이오마커는 직접 또는 간접적으로 HhP 신호전달을 나타내고, 상기 증가된 HhP 신호전달의 존재는 상기 대상이 치료되어야 하는 것을 나타내는, 방법.
실시예 105. 실시예 104에 있어서, 상기 바이오마커가 HhP 리간드 또는 신경교종-연관 종양유전자 동족체(Gli) 전사 인자(예를 들어, 소닉 헤지호그(SHH), 데저트 헤지호그(DHH), 인디안 헤지호그(DHH), Gli1, Gli2, Gli3, 또는 이들 중 2 이상의 조합)인, 방법.
실시예 106. 실시예 1에 있어서, 상기 대상 중 상기 증식 질환을 관찰하는 단계를 더 포함하고, 상기 관찰이 상기 투여 후 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중 바이오마커를 측정하는 단계, 및 상기 측정된 바이오마커 수준과 참고 수준을 비교하여 상기 비교 후 HhP 신호전달의 증가, 감소, 또는 유지를 판정하는 단계를 포함하며, 상기 바이오마커는 직접 또는 간접적으로 HhP 신호전달을 나타내고, HhP 신호전달의 증가 또는 유지는 상기 HhP 억제제의 상기 투여량 증가, 또는 상기 HhP 억제제의 상기 투여 횟수의 증가, 또는 현재 HhP 억제제 투여의 전, 중, 또는 후에 추가의 HhP 억제제 투여, 또는 이들 중 2 이상의 조합에 의한 상기 치료 변경의 필요를 나타내며; HhP 신호전달의 감소는 상기 HhP 억제제 투여량, HhP 억제제의 투여 횟수, 및 현재 투여되는 HhP 억제제 선택이 양호하고 진행될 수 있는 것을 나타내는, 방법.
실시예 107. 실시예 106에 있어서, 상기 추가의 HhP 억제제 및 현재 투여되는 HhP 억제제가 상이한 작용 기작에 의해 상기 HhP를 억제하는, 방법.
실시예 108. 실시예 107에 있어서, 상기 바이오마커가 HhP 리간드 또는 신경교종-연관 종양유전자 동족체(Gli) 전사 인자(예를 들어, 소닉 헤지호그(SHH), 데저트 헤지호그(DHH), 인디안 헤지호그(DHH), Gli1, Gli2, Gli3, 또는 이들 중 2 이상의 조합)인, 방법.
실시예 109. 실시예 1에 있어서, 상기 증식 질환이 기저세포암이고, 상기 조성물이 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물의 SUBA® 제형을 포함하며, 상기 SUBA® 제형이 100㎎ 내지 600㎎ 범위의 1일 투여량으로 경구 투여되는, 방법.
실시예 110. 실시예 1에 있어서, 상기 증식 질환이 폐암이고, 상기 조성물이 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물의 SUBA® 제형을 포함하며, 상기 SUBA® 제형이 100㎎ 내지 600㎎ 범위의 1일 투여량으로 경구 투여되고, 상기 방법이 항엽산제 및 백금기반화학요법제를 대상에 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
정의
본 발명에 개시된 내용이 보다 용이하게 이해될 수 있도록, 특정 용어들은 우선 정의된다. 추가의 정의는 상세한 설명에 명시되어 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “혈장 최저 수준”은, 다음 후여 직전의 혈장 중 물질(예를 들어, HhP 억제제)의 농도, 또는 2회의 투여 간 물질의 최소 농도를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “증식 질환”, “세포 증식 질환, “증식의 질환”, “세포 증식의 질환”, “바람직하지 않은 세포 증식으로 특징지어지는 상태”, 및 이들의 문법적인 변형들은, 바람직하지 않은, 또는 원치 않는, 또는 비정상적인 세포 증식으로 특징지어지는 상태에 한정되지 않고, 바람직하지 않은, 또는 원치 않는, 또는 비정상적인 세포 생존에 의해 특징지어지는 상태, 및 불완전한, 또는 비정상적인 세포자살에 의해 특징지어지는 상태를 포함하는, 적어도 하나의 세포의 비정상적 또는 바람직하지 않은 증식으로 특징지어지는 병리 또는 비병리 생리학적 상태를 의미한다. 상기 용어 “세포 증식” 및 이의 문법적인 변형들은, 세포 성장(예를 들어, 체세포분열 후 딸세포의 성장)의 결과로서 세포의 전체 중량 증가뿐만 아니라, 세포 분열의 결과로서 세포 수의 증가 모두를 포함하는 개념으로 이해된다. 증식 질환의 예시가 암이다(예를 들어, 바람직하지 않은, 또는 원치 않는, 또는 비정상적인, 본 명세서 전체에 개시되어 있고 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 기술자에게 알려진 전립선암, 림프종, 골수종, 육종, 백혈병, 또는 그 외의 종양성 질환과 연관된 세포와 같은 암 세포의 증식 및 생존). 증식 질환은 전암 상태(예를 들어, 침윤성 암에 앞선 형태학상으로 식별가능한 병변), 상피내종양(예를 들어, 전립선 IEN 및 자궁 IEN), 비정형선종성증식, 대장직장용종, 기저세포모반증후군, 광선각화증, 바렛식도, 위축성위염, 및 자궁경부이형상피증을 포함한다. 비암성 증식 질환의 예시는 평활근세포 증식, 경피증, 간경변, 성인호흡곤란증후군, 특발성심근병증, 홍반성낭창, 망막증, (예를 들어, 당뇨망막병증 또는 그 외의 망막증), 심장비대증, 전립선비대증 및 난포낭종과 같은 생식 계통 관련 질환, 폐섬유증, 자궁내막증, 섬유종증, 과오종증, 림프관종증, 유육종증 및 유건종증을 포함한다. 비암성 증식 질환은 또한 건선 및 이의 다양한 임상적 형태, 라이터증후군, 모공성홍색비강진, 각화에 대한 다양한 질병의 과잉증식(예를 들어, 광선각화증, 노인성각화증), 피부경화증, 지루각화증, 표피모바느 심상성사마귀, 양성상피성종양 등과 같은 피부 중 세포의 과잉 증식을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “암” 및 “악성 종양”은, 포유동물 중 조절되지 않는 세포 성장에 의해 전형적으로 특징지어지는 생리학적 상태를 상호교환적으로 의미 또는 묘사한다. 상기 용어는 이형성, 상피내암(CIS), 및 암종을 포함한다. 상기 암은 전이성이거나 비전이성일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “전립선암”은, 선암 및 소세포암을 포함하는 전립선의 암 또는 전암을 의미한다. 상기 용어는 전립선상피내종양(PIN) 및 전립선의 상피내암을 포함한다. 전형적으로, 상기 전립선암이 헤지호그 경로 구성원(예를 들어, 헤지호그 경로 관련 암) 또는 리간드의 증가된 발현을 나타내는 하나일 수 있다. 상기 전립선암이 전이성 또는 비전이성일 수 있다. 상기 전립선암이 거세저항성 또는 비거세저항성일 수 있다. 일부 실시예에 있어서, 상기 전립선암이 전이성, 거세저항성 전립선암이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 전립선암이 비전이성, 거세저항성 전립선암이다.
본 명세서에서 사용된 용어 “Gli”는, Gli1, Gli2, 또는 Gli3 단백질, 또는 이들 중 2 이상의 조합 중 어느 하나를 의미한다. “gli”는, 상기 Gli 단백질을 암호화하는 핵산을 의미하고, gli1, gli2 및 gli3는 상기 Gli1, Gli2 및 Gli3 단백질을 암호화하는 유전자를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 관사 “a” 및 “an”은, 상기 관사의 문법적인 목적에 대한 하나 이상(예를 들어, 적어도 하나)을 의미한다. 예를 들어, “an HhP inhibitor”는 하나 이상의 HhP 억제제를 포함하고, “a sample”는 하나 이상의 샘플을 포함하는 등을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “또는”, 및 이와 상호교환적으로 사용된 용어 “및/또는”은, 특별히 명백하게 언급되지 않는 한, 다른 의미를 나타내는 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 “약” 및 “대략”은, 일반적으로 측정된 양의 특성상 또는 측정의 정밀도에 대한 오차 허용 범위를 의미할 수 있다. 오차 범위의 예시는 주어진 값 또는 값의 범위의 20퍼센트(%), 전형적으로, 10퍼센트(%), 보다 전형적으로, 5%이다.
본 명세서에서 사용된 용어 “환자”, “대상”, 및 “개별”은, 상호교환적으로 사용되고, 인간 남성 및 비인간 동물종을 포함하는 개념으로 의미된다. 예를 들어, 상기 대상이 인간 또는 동물 모델일 수 있다.
본 명에서에서 사용된 용어 “치료”는, 명백히 다른 언급이 없는 한, 대상이 암을 보유하는 동안(치료로서), 또는 상기 대상이 암을 보유하기 전(예방으로서)에 발생하는 행동을 고려하고, 상기 행동은 암의 통증을 감소시키거나, 암의 진행을 지연시키거나, 또는 암을 예방한다. 따라서 HhP 억제제를 사용하는 치료가 암을 방지하거나 관리할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “방지”는, 명백히 다른 언급이 없는 한, 상기 대상이 상기 암의 재성장으로부터 고통을 겪기 시작하기 전에 발생 및/또는 상기 암의 통증을 지연 또는 감소시키거나, 그것의 발병을 지연시키는 행동을 고려한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “관리”는, 명백히 다른 언급이 없는 한, 이미 암으로부터 고통을 겪은 환자 중 상기 암의 재발을 방지 및/또는 상기 암으로부터 고통을 겪는 대상이 차도가 있는 시간을 연장시키는 것을 포함한다. 상기 용어는 상기 암의 발달 및/또는 지속의 한계점을 변현하거나, 상기 암에 대해 환자가 반응하는 방법을 변형하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어, 조성물(예를 들어, HhP 억제제)의 “치료상 유효량”은, 명백히 다른 언급이 없는 한, 상기 증식 질환의 치료 또는 관리에 있어서 치료 효과를 제공 또는 상기 증식 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화시키기에 충분한 양이다. 조성물의 치료상 유효량은 상기 증식 질환의 치료 또는 관리에 있어서 치료 효과를 제공하는, 단독 또는 다른 치료제와 조합된 치료제의 양을 의미한다. 상기 용어 “치료상 유효량”은 전체 치료의 개선, 상기 증식 질환의 증상 또는 원인의 감소 또는 회피, 또는 다른 치료제의 치료 효과를 강화하는 양을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 조성물(예를 들어, HhP 억제제)의 “예방적 유효량”은, 명백히 다른 언급이 없는 한, 상기 증식 질환(예를 들어, 암)의 재성장, 또는 상기 증식 질환과 관련된 하나 이상의 증상을 방지, 또는 이의 재발을 방지하기에 충분한 양이다. 조성물의 예방적 유효량은 상기 증식 질환의 방지에 있어서 예방 효과를 제공하는, 단독 또는 다른 치료제와 조합된 상기 조성물의 양을 의미한다. 상기 용어 “예방적 유효량”은 전체 예방의 개선, 또는 다른 예방제의 예방 효과를 강화하는 양을 포함할 수 있다.
HhP 억제 치료 문단에서 사용된 용어 “효능”은, 상기 증식 질환(예를 들어, 암)의 하나 이상의 증상을 완화, 질병 정도의 약화, 질병 상태의 안정화(악화시키는 것이 아닌), 질병 진행의 지연, 질병 상태의 개선 또는 일시적 완화, 차도(부분적 또는 전체적으로), 검출될 수 있거나 검출될 수 없는, 종양 퇴행, 종양 성장 억제, 종양 전이 억제, 암 세포 수 감소, 주변 기관으로 암 세포 침투 억제, 무 진행 생존의 증가, 무 진행 생존의 개선, 종양 진행 기간(TTP) 개선, 반응률(RR) 개선, 장기적 전체 생존(OS), 다음 치료까지의 시간(TNTT) 연장, 또는 최초 진행으로부터 다음 치료까지의 시간 연장, 또는 이들 중 2 이상의 조합을 나타내는 치료(단일치료 또는 다른 HhP 억제제 또는 HhP 억제제가 아닌 다른 물질과의 조합치료)의 능력을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “항암제”, “종래 항암제”, 또는 “암 치료 약물”은, 암 치료(예를 들어, 포유동물 중)에 사용되는 모든 치료제(예를 들어, 화학요법 조성물 및/또는 분자 치료 조성물), 방사선치료, 또는 외과수술을 의미한다. HhP 억제제는 항암제와 같은 치료제와 함께 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 “약물” 및 “화학요법제”는, 생리학적 시스템(예를 들어, 대상, 또는 체내, 체외, 또는 탈체 세포, 조직, 및 기관) 중 질병 및 병리학적 상태를 진단, 치료, 또는 예방하는데 사용되는 약학적 활성 분자를 의미한다. 약물은 그것이 투여되는 살아있는 유기체, 조직, 세포, 또는 체외 시스템의 생리를 바꾸는 것에 의해 작용한다. 상기 용어 “약물” 및 “화학요법제”는 다른 생물학적 치료 조성물뿐만 아니라 항과잉증식성 및 항종양성 조성물을 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “용매화물”은, 상기 조성물과 관련된 화학량론적 또는 비화학량론적 용매량을 모두 포함하는 HhP 억제제를 의미한다. 상기 용매는 물(예를 들어, 수화물)일 수 있고, 각각의 억제제 분자는 하나 이상의 물 분자와 결합될 수 있다(예를 들어, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 등). 상기 용매는 또한 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등), 글리콜(예를 들어, 프로필렌 글리콜), 에터(예를 들어, 디에틸 에터), 에스터(예를 들어, 에틸 아세테이트), 또는 그 외의 모든 적합한 용매일 수 있다. 상기 헤지호그 억제제는 또한 혼합 용매화물로 존재할 수 있다(둘 이상의 상이한 용매와 결합된).

Claims (112)

  1. 헤지호그 경로(HhP) 억제제를 포함하는 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 조성물이 유효량만큼 투여되어 상기 HhP 억제제의 적어도 약 1,000ng/㎖의 혈장 최저 수준을 달성하는, 대상 중 증식 질환의 치료방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 HhP 억제제가 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물을 포함하는, 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 조성물이 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물의 SUBA® 제형을 포함하고;
    상기 SUBA® 제형이 이트라코나졸 100㎎ 내지 600㎎ 범위의 1일 투여량으로 경구 투여되는, 방법.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 HhP 억제제 치료가 상기 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물 50㎎의 캡슐 또는 분말의 1일 2회 투여를 포함하는, 방법.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 SUBA® 제형이 Suba-CAP 제형인, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 유효량만큼 투여되어 상기 HhP 억제제의 적어도 1,000ng/㎖의 혈장 최저 수준을 달성하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 유효량만큼 투여되어 상기 HhP 억제제를 사용하는 치료 개시 약 4주 후에 상기 HhP 억제제의 적어도 약 1,000ng/㎖의 혈장 최저 수준을 달성하는, 방법.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물이 유효량만큼 투여되어 치료 개시 후 약 2주 내에 상기 HhP 억제제의 적어도 약 1,000ng/㎖의 혈장 최저 수준을 달성하고,
    상기 치료 기간 동안 상기 HhP 억제제의 적어도 약 1,000ng/㎖의 상기 혈장 최저 수준을 유지하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상 중 상기 HhP 억제제, 또는 이의 대사산물의 상기 혈장 수준을 1회 이상 측정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 측정이 상기 HhP 억제제를 사용하는 치료 개시 약 4주 후에 1회 이상 수행되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    약 4주 내지 약 12주 내에 1회 이상 상기 HhP 억제제, 또는 이의 대사산물의 상기 혈장 수준을 측정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 HhP 억제제의 적어도 약 1,000ng/㎖의 상기 혈장 최저 수준이 유지되지 않으면,
    상기 HhP 억제제의 차후 투여량을 증가시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  13. 제11항에 있어서,
    약 4주 시점에 상기 혈장 최저 수준이 적어도 1000ng/㎖이고 상기 환자가 하나 이상의 부작용을 경험하면,
    HhP 억제제의 차후 투여량을 감소시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 HhP 억제제가 1일 적어도 1회 투여되는, 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 HhP 억제제가 1일 적어도 2회 투여되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 증식 질환이 암인, 방법.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 암이 폐암인, 방법.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 암이 기저세포암(BBC)인, 방법.
  19. 제16항에 있어서,
    상기 암이 전립선암인, 방법.
  20. 제16항에 있어서,
    상기 암이 전립선암이고,
    상기 방법이 상기 HhP 억제제 투여에 따른 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중 상기 전립선특이항원(PSA) 수준과 PSA 참고 수준을 비교하는 단계를 더 포함하며,
    상기 PSA 참고 수준과 비교되는 상기 샘플 중 상기 PSA 수준이 상기 HhP 억제제를 사용하는 치료 결과에 대한 예후가 되는, 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    HhP 억제제 치료 개시 시점의 상기 PSA 수준 대비 약 25% 미만의 PSA 수준 증가는 효능이 있는 것을 나타내고, 약 25% 이상의 PSA 수준 증가는 효능이 없는 것을 나타내는, 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    상기 샘플이 HhP 억제제 치료 개시 후 4주 내지 12주 내에 상기 대상으로부터 채취되는, 방법.
  23. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    상기 방법이 상기 투여 후 상기 대상으로부터 상기 샘플을 채취하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  24. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    상기 측정된 PSA 수준이 효능이 있는 것을 나타내면,
    상기 방법이 HhP 억제제 치료를 유지하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  25. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    상기 측정된 PSA 수준이 효능이 없는 것을 나타내면,
    상기 방법이 상기 HhP 억제제를 사용하는 치료를 중단하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    HhP 억제제 외 상기 전립선암에 대한 치료를 수행하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  27. 제25항에 있어서,
    상기 치료가 방사선치료, 호르몬치료, 항암제치료, 면역치료, 수술, 저온수술, 집속초음파치료, 및 양자빔방사선치료로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는, 방법.
  28. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    상기 측정된 PSA 수준이 효능이 없는 것을 나타내면,
    상기 방법이 상기 HhP 억제제의 상기 투여량 및/또는 상기 HhP 억제제의 투여 횟수를 증가시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  29. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    상기 측정된 PSA 수준이 효능이 있는 것을 나타내나 상기 대상이 하나 이상의 부작용을 경험하면,
    상기 방법이 상기 HhP 억제제의 상기 투여량 및/또는 상기 HhP 억제제의 투여 횟수를 감소시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  30. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    상기 PSA 수준이 전체 PSA 수준(자유(비결합) PSA 및 결합 PSA)인, 방법.
  31. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    상기 PSA 수준이 PSA 배가 시간인, 방법.
  32. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    PSA 단백질 수준이 측정되는, 방법.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 PSA 단백질 수준이 방사면역분석법(RIA), 면역방사분석법(IRMA), 효소결합면역흡착분석법(ELISA), 도트블롯, 슬롯블롯, 효소결합면역반점화(ELISPOT)분석법, 웨스턴블롯, 펩티드마이크로어레이, 표면플라즈몬공명, 형광공명에너지전이, 생물발광공명에너지전이, 형광소광형광, 형광편광, 질량분석법(MS), 고속액체크로마토그래피(HPLC), 고속액체크로마토그래피/질량분석법(HPLC/MS), 고속액체크로마토그래피/질량분석법/질량분석법(HPLC/MS/MS), 모세관전기영동, 로드겔전기영동, 또는 슬랩겔전기영동에 의해 측정되는, 방법.
  34. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    PSA DNA 또는 mRNA 수준이 측정되는, 방법.
  35. 제34항에 있어서,
    상기 PSA mRNA 수준이 노던블롯, 서던블롯, 핵산마이크로어레이, 중합효소연쇄반응(PCR), 실시간중합효소연쇄반응(RT-PCR), 핵산서열기반증폭분석법(NASBA), 또는 전사매개증폭(TMA)에 의해 측정되는, 방법.
  36. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    PSA 활성 수준이 측정되는, 방법.
  37. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    상기 샘플이 혈청 샘플인, 방법.
  38. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    상기 방법이 상기 대상으로부터 상기 샘플을 채취하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  39. 제1항에 있어서,
    상기 대상 중 상기 증식 질환을 관찰하는 단계를 더 포함하고,
    상기 증식 질환 중 상기 치료에 대한 임상 반응 결여는 상기 HhP 억제제의 상기 혈장 최저 수준이 약 1000ng/㎖을 초과하도록 증가되어야 하는 것을 나타내며, 상기 임상 반응 발생 및 상기 HhP 억제제의 혈장 최저 수준이 약 1000ng/㎖을 상당히 초과하는 것은 상기 HhP 억제제의 1회 이상의 차후 투여량이 감소될 수 있는 것을 나타내는, 방법.
  40. 제1항에 있어서,
    상기 대상 중 상기 증식 질환을 관찰하는 단계를 더 포함하고,
    상기 투여 약 4주 후에, 상기 증식 질환 중 상기 치료에 대한 임상 반응 결여는 상기 HhP 억제제의 상기 투여량, 및/또는 투여 횟수를 증가시켜야 하는 것을 나타내는, 방법.
  41. 제1항에 있어서,
    상기 대상 중 상기 증식 질환을 관찰하는 단계를 더 포함하고,
    상기 투여 약 4주 후에, 상기 증식 질환 중 상기 치료에 대한 상기 임상 반응 발생은 상기 HhP 억제제의 상기 투여량 및/또는 투여 횟수를 감소시켜야 하는 것을 나타내는, 방법.
  42. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 관찰이 외관검사, 촉진, 영상, 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중 상기 증식 질환과 관련된 하나 이상의 바이오마커의 존재, 수준, 또는 활성의 분석, 또는 이들 중 2 이상의 조합을 포함하는, 방법.
  43. 제42항에 있어서,
    상기 하나 이상의 바이오마커가 Gli1, Gli2, Gli3, 또는 이들 중 2 이상의 조합을 포함하는, 방법.
  44. 제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 관찰이 하기 파라미터 중 적어도 하나를 관찰하는 것을 포함하는, 방법:
    종양 크기, 종양 크기 변화율, 헤지호그 수준 또는 신호전달, 신규 종양 발생, 신규 종양 발생률, 상기 증식 질환의 증상 변화, 상기 증식 질환과 관련된 신규 증상 발생, 삶의 질(예를 들어, 상기 증식 질환과 관련된 통증의 양), 또는 이들 중 2 이상의 조합.
  45. 제20항 또는 제21항에 있어서,
    상기 방법이 상기 대상 중 상기 PSA 수준을 관찰하는 단계를 더 포함하고,
    상기 관찰이 다수의 샘플 중 상기 PSA 수준과 상기 PSA 참고 수준을 비교하는 것을 포함하며,
    상기 샘플이 HhP 치료가 완료된 상기 대상으로부터 채취되는, 방법.
  46. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    에플레레논 또는 그 외 무기질코르티코이드 억제제, 또는 페메트렉세드 또는 그 외 항엽산제, 또는 시스플라틴 또는 그 외 백금기반화학요법제, 또는 이들 중 2 이상의 조합을 상기 대상에 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  47. 제46항에 있어서,
    상기 대상이 고혈압, 감각장애, 및 저칼륨혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 부작용을 경험하고,
    상기 무기질코르티코이드 억제제가 유효량만큼 투여되어 상기 부작용을 치료하는, 방법.
  48. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 HhP 억제제가 이트라코나졸 대비 정제된 이트라코나졸 입체이성질체(비-라세미 혼합물), 또는 sec-부틸 측쇄가 하나 이상의 잔기로 치환된 이트라코나졸 유사체인, 방법.
  49. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상이 진균 감염이 있는, 방법.
  50. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상이 진균 감염이 없는, 방법.
  51. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상이 분아균증, 히스토플라즈마증, 칸디다증, 및 국균증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 진균 감염이 있는, 방법.
  52. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상이 분아균증, 히스토플라즈마증, 칸디다증, 및 국균증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 진균 감염이 없는, 방법.
  53. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상이 사전 항암제치료를 받아 상기 증식 질환을 치료하지 않은, 방법.
  54. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상이 상기 치료 기간 동안 스테로이드를 투여받지 않는, 방법.
  55. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상이 상기 치료 기간 동안 CYP3A4와 상호작용하는 물질을 투여받지 않는, 방법.
  56. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 HhP 억제제를 사용하는 상기 치료 기간이 약 4주 내지 약 24주 범위인, 방법.
  57. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 HhP 억제제가 상기 HhP 경로의 Smoothened 단백질을 표적으로 하는, 방법.
  58. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 HhP 억제제가 시클로파민 경쟁적인, 방법.
  59. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 HhP 억제제가 시클로파민 경쟁적이고 상기 증식 질환이 전립선암을 포함하는, 방법.
  60. 제59항에 있어서,
    상기 증식 질환이 전립선암이고 상기 방법이 상기 HhP 억제제 투여에 따른 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중 상기 전립선특이항원(PSA) 수준과 PSA 참고 수준을 비교하는 단계를 더 포함하며,
    상기 PSA 참고 수준과 비교되는 상기 샘플 중 상기 PSA수준이 상기 HhP 억제제를 사용하는 치료 결과에 대한 예후가 되는, 방법.
  61. 제60항에 있어서,
    HhP 억제제 치료 개시 시점의 상기 PSA 수준 대비 약 25% 미만의 PSA 수준 증가는 효능이 있는 것을 나타내고, 약 25% 이상의 PSA 수준 증가는 효능이 없는 것을 나타내는, 방법.
  62. HhP 억제제 치료에 따른 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중 상기 전립선특이항원(PSA) 수준과 PSA 참고 수준을 비교하는 단계를 포함하고,
    상기 PSA 참고 수준과 비교되는 상기 샘플 중 상기 PSA 수준이 상기 HhP 억제제를 사용하는 치료 결과에 대한 예후가 되는, 대상 중 헤지호그 경로(HhP) 억제제 치료를 사용하는 전립선암 치료 결과의 예측방법.
  63. 제62항에 있어서,
    상기 PSA 참고 수준이 HhP 억제제 치료 개시 시점의 상기 대상 중 상기 PSA 수준인, 방법.
  64. HhP 억제제 치료 개시에 따른 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중 전립선특이항원(PSA) 수준을 측정하는 단계를 포함하고,
    HhP 억제제 치료 개시 시점의 제1 참고 PSA 수준 대비 측정된 PSA 수준이 효능이 있는 것을 나타내며,
    제2 참고 PSA 수준 대비 측정된 PSA 수준이 효능이 없는 것을 나타내는, 인간 대상 중 전립선암에 대한 헤지호그 경로(HhP) 억제제 치료의 효능 판정방법.
  65. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    HhP 억제제 치료 개시 시점의 상기 PSA 수준 대비 약 25% 미만의 PSA 수준 증가는 효능이 있는 것을 나타내고, 약 25% 이상의 PSA 수준 증가는 효능이 없는 것을 나타내는, 방법.
  66. 제 62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 HhP 억제제가 유효량만큼 경구 투여되어 상기 HhP 억제제의 적어도 약 1,000ng/㎖의 혈장 최저 수준을 달성하는, 방법.
  67. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 HhP 억제제가 유효량만큼 경구 투여되어 상기 HhP 억제제의 적어도 1,000ng/㎖의 혈장 최저 수준을 달성하는, 방법.
  68. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 HhP 억제제 치료가 1일 투여량이 100㎎ 내지 600㎎ 범위인 상기 HhP 억제제의 경구 투여를 포함하는, 방법.
  69. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 HhP 억제제가 상기 HhP 경로의 Smoothened 단백질을 표적으로 하는, 방법.
  70. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 HhP 억제제가 시클로파민 경쟁적인, 방법.
  71. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 HhP 억제제가 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물을 포함하는, 방법.
  72. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 HhP 억제제가 이트라코나졸의 SUBA® 제형(예를 들어, SUBACAPTM 제형)을 포함하는, 방법.
  73. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 HhP 억제제가 이트라코나졸의 SUBA® 제형을 포함하고,
    상기 HhP 억제제 치료가 1일 투여량이 100㎎ 내지 600㎝ 범위인 상기 SUBA® 제형 또는 이트라코나졸의 투여를 포함하는, 방법.
  74. 제71항에 있어서,
    상기 HhP 억제제 치료가 상기 HhP 억제제 50㎎의 캡슐 또는 분말의 1일 2회 투여를 포함하는, 방법.
  75. 제72항에 있어서,
    상기 HhP 억제제 치료가 상기 HhP 억제제 50㎎의 캡슐 또는 분말의 1일 2회 투여를 포함하는, 방법.
  76. 제73항에 있어서,
    상기 HhP 억제제 치료가 상기 HhP 억제제 50㎎의 캡슐 또는 분말의 1일 2회 투여를 포함하는, 방법.
  77. 제1항, 제62항, 및 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 HhP 억제제 치료가 전립선암 병변 또는 종양 부위에 상기 HhP 억제제의 정맥 또는 국부(예를 들어, 직접 주입에 의해) 투여를 포함하는, 방법.
  78. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 샘플이 HhP 억제제 치료 개시 후 4주 내지 12주 내에 상기 대상으로부터 채취되는, 방법.
  79. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법이 상기 HhP 억제제를 상기 대상에 투여하는 단계, 및 상기 투여 후 상기 대상으로부터 상기 샘플을 채취하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  80. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 측정된 PSA 수준이 효능이 있는 것을 나타내면,
    상기 방법이 HhP 억제제 치료를 유지하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  81. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 측정된 PSA 수준이 효능이 없는 것을 나타내면,
    상기 방법이 HhP 억제제 치료를 보류하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  82. 제81항에 있어서,
    HhP 억제제 외 상기 전립선암에 대한 치료를 수행하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  83. 제82항에 있어서,
    상기 치료가 방사선치료, 호르몬치료, 항암제치료, 면역치료, 수술, 저온수술, 집속초음파치료, 및 양자빔방사선치료로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는, 방법.
  84. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 측정된 PSA 수준이 효능이 없는 것을 나타내면,
    상기 방법이 상기 HhP 억제제의 상기 투여량 및/또는 상기 HhP 억제제의 투여 횟수를 증가시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  85. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 측정된 PSA 수준이 효능이 있는 것을 나타내나 상기 대상이 하나 이상의 부작용을 경험하면,
    상기 방법이 상기 HhP 억제제의 상기 투여량 및/또는 상기 HhP 억제제의 투여 횟수를 감소시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
  86. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PSA 수준이 전체 PSA 수준(자유(비결합) PSA 및 결합 PSA)인, 방법.
  87. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PSA 수준이 PSA 배가 시간인, 방법.
  88. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    PSA 단백질 수준이 측정되는, 방법.
  89. 제88항에 있어서,
    상기 PSA 단백질 수준이 방사면역분석법(RIA), 면역방사분석법(IRMA), 효소결합면역흡착분석법(ELISA), 도트블롯, 슬롯블롯, 효소결합면역반점화(ELISPOT)분석법, 웨스턴블롯, 펩티드마이크로어레이, 표면플라즈몬공명, 형광공명에너지전이, 생물발광공명에너지전이, 형광소광형광, 형광편광, 질량분석법(MS), 고속액체크로마토그래피(HPLC), 고속액체크로마토그래피/질량분석법(HPLC/MS), 고속액체크로마토그래피/질량분석법/질량분석법(HPLC/MS/MS), 모세관전기영동, 로드겔전기영동, 또는 슬랩겔전기영동에 의해 측정되는, 방법.
  90. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    PSA DNA 또는 mRNA 수준이 측정되는, 방법.
  91. 제90항에 있어서,
    상기 PSA mRNA 수준이 노던블롯, 서던블롯, 핵산마이크로어레이, 중합효소연쇄반응(PCR), 실시간중합효소연쇄반응(RT-PCR), 핵산서열기반증폭분석법(NASBA), 또는 전사매개증폭(TMA)에 의해 측정되는, 방법.
  92. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    PSA 활성 수준이 측정되는, 방법.
  93. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 샘플이 혈청 샘플인, 방법.
  94. 제62항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법이 상기 대상으로부터 상기 샘플을 채취하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  95. 제64항에 있어서,
    상기 방법이 상기 대상 중 상기 PSA 수준을 관찰하는 단계를 포함하고,
    상기 관찰이 다수의 샘플 중 상기 PSA 수준과 상기 PSA 참고 수준을 비교하는 것을 포함하며,
    상기 샘플이 HhP 억제제 치료가 완료된 상기 대상으로부터 채취되는, 방법.
  96. 제64항에 있어서,
    상기 방법이 상기 대상 중 상기 PSA 수준을 관찰하는 단계를 포함하고,
    상기 관찰이 HhP 억제제 치료가 완료된 상기 대상으로부터 채취된 다수의 샘플 중 상기 PSA 수준을 측정하는 것을 포함하는, 방법.
  97. 대상에 헤지호그 경로(HhP) 억제제 치료를 수행하는 단계; 및
    제62항 내지 제64항 중 어느 한 항의 방법을 수행하는 단계를 포함하는, 대상 중 전립선암의 치료방법.
  98. 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중 PSA 수준을 측정하는 단계; 및
    상기 측정된 PSA 수준과 PSA 참고 수준의 비교에 기반한 HhP 억제제의 유효 투여량을 판정하는 단계를 포함하는, 대상으로의 투여에 적합한 전립선암 치료용 HhP 억제제 투여량의 판정방법.
  99. 제97항 또는 제98항에 있어서,
    상기 HhP 억제제가 시클로파민 경쟁적인, 방법.
  100. 제1항 , 제64항, 제66항, 또는 제98항에 있어서,
    상기 증식 질환이 전립선암이고,
    상기 조성물이 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물의 SUBA® 제형을 포함하며,
    상기 SUBA® 제형이 100㎎ 내지 600㎎ 범위의 1일 투여량으로 경구 투여되는, 방법.
  101. 제18항에 있어서,
    상기 조성물이 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물의 SUBA® 제형을 포함하고,
    상기 SUBA® 제형이 100㎎ 내지 600㎎ 범위의 1일 투여량으로 경구 투여되는, 방법.
  102. 제17항에 있어서,
    상기 조성물이 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물의 SUBA® 제형을 포함하고,
    상기 SUBA® 제형이 100㎎ 내지 600㎎ 범위의 1일 투여량으로 경구 투여되며,
    상기 방법이 항엽산제 및 백금기반화학요법제를 대상에 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  103. 제1항에 있어서,
    상기 대상 중 상기 증식 질환을 관찰하는 단계를 더 포함하고,
    상기 투여 약 4주 후에, 상기 증식 질환 중 상기 치료에 대한 임상 반응 결여는 상기 HhP 억제제의 상기 투여량 증가, 또는 상기 HhP 억제제의 상기 투여 횟수 증가, 또는 사전 투여된 상기 HhP 억제제와 상이한 기작에 의해 상기 HhP를 억제하는 추가의 HhP 억제제 투여, 또는 이들 중 2 이상의 조합을 필요로 하는 것을 나타내는, 방법.
  104. 제1항, 제62항, 제64항, 또는 제98항에 있어서,
    상기 HhP 억제제가 시클로파민 경쟁적인, 방법.
  105. 제1항, 제62항, 제64항, 또는 제98항에 있어서,
    상기 HhP 억제제가 시클로파민 비경쟁적인, 방법.
  106. 제1항에 있어서,
    상기 투여 전에, 상기 치료 대상을 선별하는 단계를 더 포함하고,
    상기 선별이 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중 바이오마커를 측정하는 단계, 및 상기 측정된 바이오마커 수준과 참고 수준을 비교하여 증가된 HhP 신호전달의 존재 또는 부존재를 판정하는 단계를 포함하며,
    상기 바이오마커는 직접 또는 간접적으로 HhP 신호전달을 나타내고,
    상기 증가된 HhP 신호전달의 존재는 상기 대상이 치료되어야 하는 것을 나타내는, 방법.
  107. 제106항에 있어서,
    상기 바이오마커가 HhP 리간드 또는 신경교종-연관 종양유전자 동족체(Gli) 전사 인자(예를 들어, 소닉 헤지호그(SHH), 데저트 헤지호그(DHH), 인디안 헤지호그(DHH), Gli1, Gli2, Gli3, 또는 이들 중 2 이상의 조합)인, 방법.
  108. 제1항에 있어서,
    상기 대상 중 상기 증식 질환을 관찰하는 단계를 더 포함하고,
    상기 관찰이 상기 투여 후 상기 대상으로부터 채취된 샘플 중 바이오마커를 측정하는 단계, 및 상기 측정된 바이오마커 수준과 참고 수준을 비교하여 상기 비교 후 HhP 신호전달의 증가, 감소, 또는 유지를 판정하는 단계를 포함하며,
    상기 바이오마커는 직접 또는 간접적으로 HhP 신호전달을 나타내고,
    HhP 신호전달의 증가 또는 유지는 상기 HhP 억제제의 상기 투여량 증가, 또는 상기 HhP 억제제의 상기 투여 횟수의 증가, 또는 현재 HhP 억제제 투여의 전, 중, 또는 후에 추가의 HhP 억제제 투여, 또는 이들 중 2 이상의 조합에 의한 상기 치료 변경의 필요를 나타내며;
    HhP 신호전달의 감소는 상기 HhP 억제제 투여량, HhP 억제제의 투여 횟수, 및 현재 투여되는 HhP 억제제 선택이 양호하고 진행될 수 있는 것을 나타내는, 방법.
  109. 제108항에 있어서,
    상기 추가의 HhP 억제제 및 현재 투여되는 HhP 억제제가 상이한 작용 기작에 의해 상기 HhP를 억제하는, 방법.
  110. 제109항에 있어서,
    상기 바이오마커가 HhP 리간드 또는 신경교종-연관 종양유전자 동족체(Gli) 전사 인자(예를 들어, 소닉 헤지호그(SHH), 데저트 헤지호그(DHH), 인디안 헤지호그(DHH), Gli1, Gli2, Gli3, 또는 이들 중 2 이상의 조합)인, 방법.
  111. 제1항에 있어서,
    상기 증식 질환이 기저세포암이고,
    상기 조성물이 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물의 SUBA® 제형을 포함하며,
    상기 SUBA® 제형이 100㎎ 내지 600㎎ 범위의 1일 투여량으로 경구 투여되는, 방법.
  112. 제1항에 있어서,
    상기 증식 질환이 폐암이고,
    상기 조성물이 이트라코나졸, 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 입체이성질체, 또는 이들의 활성 대사산물의 SUBA® 제형을 포함하며,
    상기 SUBA® 제형이 100㎎ 내지 600㎎ 범위의 1일 투여량으로 경구 투여되고,
    상기 방법이 항엽산제 및 백금기반화학요법제를 대상에 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
KR1020157032534A 2013-04-17 2014-04-16 헤지호그 경로 억제제를 사용하는 증식 질환의 치료 및 예후 관찰 KR20160053843A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361813122P 2013-04-17 2013-04-17
US61/813,122 2013-04-17
US201361831823P 2013-06-06 2013-06-06
US61/831,823 2013-06-06
US14/173,588 US9192609B2 (en) 2013-04-17 2014-02-05 Treatment and prognostic monitoring of proliferation disorders using hedgehog pathway inhibitors
US14/173,588 2014-02-05
PCT/US2014/034359 WO2014172456A1 (en) 2013-04-17 2014-04-16 Treatment and prognostic monitoring of proliferation disorders using hedgehog pathway inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160053843A true KR20160053843A (ko) 2016-05-13

Family

ID=51729477

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157032534A KR20160053843A (ko) 2013-04-17 2014-04-16 헤지호그 경로 억제제를 사용하는 증식 질환의 치료 및 예후 관찰

Country Status (10)

Country Link
US (10) US9192609B2 (ko)
EP (1) EP2986296A4 (ko)
JP (2) JP2016518371A (ko)
KR (1) KR20160053843A (ko)
CN (2) CN105722512A (ko)
AU (2) AU2014253998A1 (ko)
BR (1) BR112015025944A8 (ko)
CA (1) CA2909290C (ko)
MX (1) MX2015014660A (ko)
WO (1) WO2014172456A1 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9264013B2 (en) * 2013-06-04 2016-02-16 Qualcomm Incorporated Systems for reducing magnetic coupling in integrated circuits (ICS), and related components and methods
WO2016037194A1 (en) * 2014-09-05 2016-03-10 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Akt and shh pathway inhibitor combination therapy for treating basal cell carcinomas
WO2017066335A1 (en) * 2015-10-12 2017-04-20 Bhagwandin Vikash J Compositions, packaged pharmaceuticals, and methods of using hedgehog pathway modulators for the sensitization of resistant tumors
WO2017075784A1 (zh) * 2015-11-05 2017-05-11 深圳华大基因研究院 肺腺癌生物标记物及其应用
CN105582012A (zh) * 2016-02-29 2016-05-18 扬州艾迪生物科技有限公司 3’-羟基伊曲康唑的用途
EP3609329A4 (en) * 2017-04-12 2021-03-17 Bhagwandin, Vikash J. COMPOSITIONS, PACKAGED MEDICINAL PRODUCTS AND METHODS OF USE OF POSACONAZOLE FOR RESISTANT TUMORS Awareness
WO2018211007A1 (en) * 2017-05-18 2018-11-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of mast cell diseases
WO2019100003A1 (en) * 2017-11-17 2019-05-23 Yoon Jaeyoung Combination therapy targeting cancer associated with the hedgehog pathway
CA3090483A1 (en) * 2018-02-07 2019-08-15 L.E.A.F. Holdings Group Llc Gamma polyglutamated pemetrexed and uses thereof
AU2019277362A1 (en) * 2018-05-30 2021-01-21 Mayne Pharma International Pty Ltd Hedgehog pathway inhibition for treatment of high-risk basal cell carcinoma or high-risk basal cell carcinoma nevus syndrome
KR20220002930A (ko) * 2019-03-28 2022-01-07 캔써 리서치 테크놀로지 리미티드 비정형 단백질 키나제 c의 억제제 및 헷지호그 경로 의존성 암의 치료에서 이의 용도
CN113025614B (zh) * 2021-03-22 2022-08-19 四川大学华西医院 一种胶质瘤诊断和/或预后评估标志物及其应用

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050130922A1 (en) 1997-06-20 2005-06-16 Altaba Ariel R.I. Method and compositions for inhibiting tumorigenesis
US6238876B1 (en) 1997-06-20 2001-05-29 New York University Methods and materials for the diagnosis and treatment of sporadic basal cell carcinoma
US6432970B2 (en) 1998-04-09 2002-08-13 Johns Hopkins University School Of Medicine Inhibitors of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
US20070021493A1 (en) 1999-09-16 2007-01-25 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
EP1516876A1 (en) 1999-09-16 2005-03-23 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signalling pathways, compositions and uses related thereto
ATE328002T1 (de) 1999-10-13 2006-06-15 Univ Johns Hopkins Med Verbindungen zur regulierung des hedgehog- signalwegs, zusammensetzungen und verwendungen davon
CA2388468C (en) 1999-10-14 2011-01-25 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signalling pathways, compositions and uses related thereto
WO2001047492A1 (en) * 1999-12-23 2001-07-05 F H Faulding & Co Limited Improved pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs
IL133809A0 (en) 1999-12-30 2001-04-30 Yeda Res & Dev Steroidal alkaloids and pharmaceutical compositions comprising them
ATE305786T1 (de) 2000-03-30 2005-10-15 Curis Inc Kleine organische moleküle als regulatoren der zellproliferation
US20030022819A1 (en) 2000-06-16 2003-01-30 Ling Leona E. Angiogenesis-modulating compositions and uses
PL366799A1 (en) 2001-07-27 2005-02-07 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
CA2483311A1 (en) 2002-04-22 2003-10-30 Philip A. Beachy Modulators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
WO2004020599A2 (en) 2002-08-29 2004-03-11 Curis, Inc. Hedgehog antagonists, methods and uses related thereto
FR2850022B1 (fr) 2003-01-22 2006-09-08 Centre Nat Rech Scient Nouvelle utilisation de la mifepristone et de ses derives comme modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog et ses applications
WO2005013800A2 (en) 2003-07-15 2005-02-17 The Johns Hopkins University Elevated hedgehog pathway activity in digestive system tumors, and methods of treating digestive system tumors having elevated hedgehog pathway activity
WO2005033288A2 (en) 2003-09-29 2005-04-14 The Johns Hopkins University Hedgehog pathway antagonists
US20070231828A1 (en) * 2003-10-01 2007-10-04 Johns Hopkins University Methods of predicting behavior of cancers
US20080095761A1 (en) 2003-10-01 2008-04-24 The Johns Hopkins University Hedgehog Signaling in Prostate Regeneration Neoplasia and Metastasis
US20080057071A1 (en) 2003-10-20 2008-03-06 Watkins David N Use Of Hedgehog Pathway Inhibitors In Small-Cell Lung Cancer
CA2542834C (en) 2003-10-21 2012-04-24 Igf Oncology, Llc Conjugates or co-administration of igf-1 receptor ligands with anti-cancer chemotherapeutic agents
EP1745041B1 (en) 2004-04-30 2012-06-20 Genentech, Inc. Quinoxaline inhibitors of the hedgehog signalling pathway
CA2572223C (en) 2004-06-25 2014-08-12 The Johns Hopkins University Angiogenesis inhibitors
CA2579078C (en) 2004-08-27 2016-11-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Cyclopamine analogues and methods of use thereof
EA201890903A9 (ru) 2004-09-02 2021-11-10 Дженентек, Инк. Соединения пиридиловых ингибиторов передачи сигналов белком hedgehog, способ их получения, композиция и способы лечения рака и ингибирований ангиогенеза и сигнального пути hedgehog в клетках на их основе
RU2007119637A (ru) 2004-10-28 2008-12-10 Айрм Ллк (Bm) Соединения и композиции в качестве модуляторов hedgehog-пути
US8653083B2 (en) 2005-08-22 2014-02-18 The Johns Hopkins University Hedgehog pathway antagonists to treat disease
WO2007054623A2 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Licentia Oy Mammalian hedgehog signaling inhiabitors
CA2629814C (en) 2005-11-14 2013-12-31 Genentech, Inc. Bisamide inhibitors of hedgehog signaling
WO2008121102A2 (en) 2006-02-21 2008-10-09 The Regents Of The University Of Michigan Hedgehog signaling pathway antagonist cancer treatment
BRPI0710723A2 (pt) 2006-04-14 2012-01-31 Novartis Ag uso de biarilcarboxamidas no tratamento de distúrbio relacionados à série de reação hedgehog
UA93548C2 (uk) 2006-05-05 2011-02-25 Айерем Елелсі Сполуки та композиції як модулятори хеджхогівського сигнального шляху
WO2008070357A2 (en) 2006-10-31 2008-06-12 Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Smoothened polypeptides and methods of use
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
NZ579361A (en) 2007-03-07 2012-04-27 Infinity Discovery Inc Heterocyclic cyclopamine analogs and methods of use thereof
CA2679845A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 Infinity Discovery, Inc. Cyclopamine lactam analogs and methods of use thereof
KR20090130051A (ko) 2007-03-14 2009-12-17 엑셀리시스, 인코포레이티드 헤지호그 경로의 억제제
DK2137162T3 (en) 2007-03-15 2018-11-26 Novartis Ag Organic compounds and their applications
US20110262517A1 (en) 2007-04-05 2011-10-27 The Johns Hopkins University Chirally pure isomers of itraconazole and inhibitors of lanosterol 14a-demethylase for use as angiogenesis inhibitors
US9095589B2 (en) 2007-04-05 2015-08-04 Johns Hopkins University Chirally pure isomers of itraconazole for use as angiogenesis inhibitors
WO2008131354A2 (en) 2007-04-20 2008-10-30 The Curators Of The University Of Missouri Phytoestrogens as regulators of hedgehog signaling and methods of their use in cancer treatment
BRPI0820856A2 (pt) 2007-12-13 2019-05-14 Siena Bhiotech.S.P.A. anatagonista da série de reação de hedgehog e aplicações terapêuticas dos mesmos
CN102083801A (zh) 2008-03-28 2011-06-01 康瑟特制药公司 喹唑啉衍生物和治疗方法
AU2009246130A1 (en) 2008-05-16 2009-11-19 Pharma Mar, S.A. Combination therapy with PM00 104 and another antitumor agent
WO2010030948A2 (en) 2008-09-12 2010-03-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Hedgehog signaling and cancer stem cells in hematopoietic cell malignancies
US20110183948A1 (en) 2010-01-15 2011-07-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of fibrotic conditions using hedgehog inhibitors
US9346791B2 (en) 2011-09-07 2016-05-24 The Johns Hopkins University Itraconazole analogs and use thereof
US9072660B2 (en) 2011-09-09 2015-07-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Topical itraconazole formulations and uses thereof
CN102319260A (zh) * 2011-09-21 2012-01-18 广州维美投资有限公司 顺铂联合伊曲康唑异构体在制备治疗肺癌药物中的应用
GB201201298D0 (en) 2012-01-26 2012-03-07 Universitat Leipzig Therapeutic use of activators of zinc finger protein gli3
CA2876909C (en) 2012-06-21 2022-08-16 Mayne Pharma International Pty. Ltd. Itraconazole compositions and dosage forms, and methods of using the same
AU2014274830B2 (en) 2013-06-07 2017-11-09 The California Institute For Biomedical Research Small molecule inhibitors of fibrosis
WO2015073691A1 (en) 2013-11-14 2015-05-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for treating cancer by activation of bmp signaling
EP3099679B1 (en) 2014-02-01 2020-05-20 University of Connecticut Itraconazole analogues and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US10363252B2 (en) 2019-07-30
MX2015014660A (es) 2016-07-05
CA2909290A1 (en) 2014-10-23
US20190255045A1 (en) 2019-08-22
EP2986296A4 (en) 2016-11-23
AU2019203995B2 (en) 2020-06-25
US20180243296A1 (en) 2018-08-30
CN112043829A (zh) 2020-12-08
US20180243295A1 (en) 2018-08-30
US9962381B2 (en) 2018-05-08
BR112015025944A8 (pt) 2020-01-14
US20200375985A1 (en) 2020-12-03
US20170136012A1 (en) 2017-05-18
JP2019151652A (ja) 2019-09-12
US10328072B2 (en) 2019-06-25
US20190255044A1 (en) 2019-08-22
US9192609B2 (en) 2015-11-24
AU2014253998A1 (en) 2015-11-05
BR112015025944A2 (pt) 2017-07-25
US20160074392A1 (en) 2016-03-17
US20140315920A1 (en) 2014-10-23
US9968600B2 (en) 2018-05-15
AU2019203995C1 (en) 2020-10-15
EP2986296A1 (en) 2016-02-24
JP2016518371A (ja) 2016-06-23
US20170136011A1 (en) 2017-05-18
CA2909290C (en) 2022-11-29
WO2014172456A1 (en) 2014-10-23
US20160074393A1 (en) 2016-03-17
CN105722512A (zh) 2016-06-29
AU2019203995A1 (en) 2019-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019203995C1 (en) Treatment and prognostic monitoring of proliferation disorders using hedgehog pathway inhibitors
JP2023139230A (ja) 癌を治療するための併用療法
JP2019531699A (ja) Ｎｒｆ２及びその遺伝子の下流標的遺伝子の発現状態及び変異状態によるがんの診断及び治療方法
EP2998742A1 (en) Therapeutic effect prediction method for colorectal cancer patient in whom expression of tk1 protein has increased
US20200009088A1 (en) Compositions and methods for treating androgen-independent cancer
WO2019232110A1 (en) Hedgehog pathway inhibition for treatment of high-risk basal cell carcinoma or high-risk basal cell carcinoma nevus syndrome
US20240091230A1 (en) Use of kras g12c inhibitor in treating cancers
JP2024509887A (ja) Ｅｐ３００分解剤および神経芽細胞腫におけるその使用
US20190365742A1 (en) Azole treatment regimen with reduced hepatotoxicity
WO2023230429A1 (en) Methods of treating colorectal cancer with tucatinib in combination with an anti-her2 antibody
EA044960B1 (ru) Лечение her2-положительных злокачественных новообразований

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
X601 Decision of rejection after re-examination