BRPI0710723A2 - uso de biarilcarboxamidas no tratamento de distúrbio relacionados à série de reação hedgehog - Google Patents

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BRPI0710723A2
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Abstract

USO DE BIARILCARBOXAMIDAS NO TRATAMENTO DE DISTúRBIOS RELACIONADOS à SéRIE DE REAçãO HEDGE-HOG. A presente invenção refere-se a métodos para modulação, por exemplo, antagonização, da atividade da série de reação de sinalização Hedgehog. Em particular, a invenção fornece métodos para inibição de estados de desenvolvimento aberrantes resultantes de fenótipos tais como perda de função de Ptc, ganho de função Hedgehog, ganho de função smo-othened ou ganho de função de Gli, compreendendo contato de uma célula com uma quantidade suficiente de um composto da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE Bl- ARILCARBOXAMIDAS NO TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS RELACIO- NADOS À SÉRIE DE REAÇÃO HEDGEHOG"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Sinalização Hedgehog (Hh) foi primeiro identificada em Drosófila como um importante mecanismo regulador para formação padrão embriôni- ca, ou o processo pelo qual células embriônicas formam arranjos espaciais ordenados de tecidos diferenciados. (Nusslein-Volhard e outros (1980) Natu- re 287, 795-801). Em células mamíferas, três genes Hedgehog1 Sonic Hed- gehog (Shh), Indian Hedgehog (Ihh) e Desert Hedgehog (Dhh), foram identi- ficados. Genes Hedgehog codificam proteínas secretadas, que passam por modificações pós-translacionais, incluindo clivagem autocatalítica e modifi- cação de lipídeo (palmitoilação) no terminal N e modificação de colesterol do terminal C.
A proteína Hedgehog de terminal N modificada por lipídeo ativa a sinalização da atividade da série de reação de proteína, e comunicação de célula à célula é engendrada pelo despacho de proteína Hedgehog solúvel de uma sinalização de célula e recebida por uma célula respondedora. Em células respondedoras, o receptor de transmembrana de 12 domínios de Patched (Ptch) age como regulador negativo de sinalização de Hh e a prote- ína de transmembrana de 7 domínios Smoothened (Smo) age como um re- gulador positivo de sinalização de Hh. Em estado de repouso, Ptch livre (isto é, não ligado por Hh) subestequiometricamente suprime atividade de série de reação induzida por Smo (Taipale e outros (2002) Nature 418: 892); em ligação de proteína de Hh de ligando, no entanto, repressão de Smo é miti- gada, e a cascata de sinalização resultante leva à ativação e translocação nuclear de fatores de transcrição de Gli (Gli1, Gli2 e Gli3).
Genes alvos a jusante de transcrição de sinalização de Hh in- cluem Wnts, TGFβ, e Ptc e Glil, que são elementos do circuito de realimen- tação de regulador positivo e negativo. Diversos genes de regulador de ciclo e proliferação celular, tais como c-myc, ciclina DeE estão também entre os genes alvos de sinalização de Hh. Sinalização de Hh sabe-se regular uma faixa diversa de proces- sos biológicos, tais como proliferação celular, diferenciação, e formação de órgão de uma maneira específica por tecido e dependente de dose. No de- senvolvimento de tubos neurais, Shh é expressado na floorplate e dirige a diferenciação de subtipos específicos de neurônios, incluindo neurônios mo- tores e dopaminérgicos. Hh sabe-se também regular a proliferação de célu- las progenitoras neuronais, tais como células de grânulo de cerebelos e cé- lulas-tronco neurais. No desenvolvimento do trato intestinal, um nível baixo de sinalização de Hh é requerido para desenvolvimento pancreático, en- quanto um nível alto de sinalização de Hh bloqueia organogênese pancreá- tica. Hh sabe-se também desempenhar importantes papéis em proliferação de célula-tronco e organogênese em pele, próstata, testículo e medula óssea.
Normalmente, sinalização de Hh é estritamente controlada du- rante proliferação celular, diferenciação e formação padrão embriônica. No entanto, atividade aberrante da série de reação de sinalização Hedgehog, devido às mutações que constitutivamente ativam a trilha, por exemplo, po- de ter conseqüências patológicas. A título de exemplo, mutações de perda de função de Patched são constatadas em síndrome de Gorlin (uma sín- drome hereditária com alto risco de cânceres de pele e cérebro, também constatadas como Síndrome de Nevo de Célula Basal (BCNS)); e mutações de ganho de função de Smo e Gli são ligadas ao carcinoma de célula basal e glioblastoma. Carcinoma de célula basal (BCC) é a forma mais comum de câncer de pele, afetando mais do que 90.000 Americanos cada ano. Ativa- ção constitutiva de Hh foi constatada promover tumorigênese em BCC, me- duloblastoma (o tumor de cérebro da infância mais comum), rabdomiossar- coma, câncer pancreático, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de próstata e câncer de mama. Além dos papéis em tumorigênese, sinalização de Hh é também implicada na metástase de câncer de próstata. Sinalização de Hh pode estar envolvida em muitos tipos adicionais de tipos de tumor e tais ligações são esperadas continuar serem descobertas; isto é, uma área de pesquisa ativa em muitos centros de câncer ao redor do mundo. A proliferação destas células de câncer requer ativação de Hh, e bloqueio de sinalização de trilhas de Hh freqüentemente inibe proliferação de célula de câncer. De fato, antagonista de Hh ciclopamina e siRNA de Gli1 pode efetivamente bloquear a proliferação destas células de câncer, e pode reduzir tamanho de tumor em modelos de Xenoenxerto1 sugerindo que no- vos antagonistas de Hh poderiam fornecer novos agentes quimioterapêuti- cos para o tratamento destes cânceres. Antagonista de Hh ciclopamina mostrou suprimir a metástase de câncer de próstata em modelos de animal.
Além de estar envolvida em câncer, sinalização de Hh desem- penha importantes papéis em homeostase de tecido normal e regeneração. Série de reação de Hh é ativada depois da lesão de retina, dueto de bile, pulmão, osso e próstata em modelos de camundongo. Série de reação de Hh está também constantemente ativa em folículos pilosos, medula óssea, e certas regiões do sistema nervoso central (CNS), e hiperplasia de próstata benigna e formação de vaso sangüíneo em degeneração macular úmida requerem atividade de série de reação Hedgehog. Processos de regenera- ção celular podem ser bloqueados por anticorpo anti-Shh e ciclopamina. Por esse motivo, antagonistas de molécula pequena de sinalização de série de reação de Hh poderiam ser úteis no tratamento de doenças proliferativas neuronais, hiperplasia de próstata benigna, degeneração macular úmida, psoríase, doenças proliferativas de medula óssea e leucemias, osteopetrose e remoção de cabelo.
Evidência que ativação constitutiva de Smo resulta em cânceres (por exemplo, BCC), e que Smo pode ser oncogênica em sua liberação de inibição por Ptch, sugere utilidade de antagonistas de Smo como agentes terapêuticos no tratamento de tais distúrbios. (Stone e outros (1996) Nature 384: 129). Deste modo, moléculas que modulam a atividade da série de re- ação de sinalização Hedgehog, por exemplo, que modulam atividade de Smo, são terapeuticamente úteis.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se geralmente à diagnose e trata- mento de patologias referindo-se à série de reação Hedgehog, incluindo mas não limitado a formação de tumor, câncer, neoplasia, e distúrbios hi- perproliferativos não malignos, e mais particularmente a métodos de inibição de tumorigênese, desenvolvimento de tumor e sobrevivência de tumor u- sando agentes que inibem a série de reação de sinalização Hedgehog e Smo, por exemplo, os compostos da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I (por exemplo, de Fórmulas (Ia), (Ib) ou (Ic)). Os métodos e compostos da presente invenção referem-se a inibição de ativação da série de reação de sinalização Hedgehog, por exemplo, por inibição de estados de desenvolvimento aberrantes resultantes de fenótipos tais como perda de função de Ptc, ganho de função Hedgehog, ganho de função de smoothe- ned ou ganho de função de Gli, e compreendem contato da célula com uns compostos da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I) em uma quantidade suficiente para agonizar uma atividade de Ptc normal, antagoni- zar uma atividade Hedgehog normal, ou antagonizar atividade de smoothe- ned (por exemplo, para reverter ou controlar o estado de desenvolvimento aberrante).
Os compostos da invenção, como também descritos abaixo, in- cluem inibidores de molécula pequena ou antagonistas de síntese, expres- são, produção, estabilização, fosforilação, relocação de Smo dentro da célu- la, e/ou atividade. Os compostos da invenção incluem mas não são limita- dos a compostos de Fórmula I.
Um aspecto da presente invenção cria métodos disponíveis em- pregando compostos para inibição de ativação de série de reação depen- dente de Smo. Outro aspecto da presente invenção cria métodos disponí- veis empregando compostos para inibição de ativação de série de reação independente Hedgehog (ligando). Em certas modalidades, os presentes métodos podem ser usados para neutralizar os efeitos fenotípicos de ativa- ção indesejável de uma série de reação Hedgehog, tais como resultantes de mutações de ganho de função Hedgehog, perda de função de Ptc ou ganho de função de smoothened. Por exemplo, o método deste tema pode envol- ver contato de uma célula (in vitro ou in vivo) com um antagonista de Smo, tal como um composto da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I) ou outra molécula pequena em uma quantidade suficiente para antagoni- zar uma série de reação de ativação dependente de smoothened e/ou inde- pendente Hedgehog.
Os métodos da presente invenção podem ser usados para regu- lar proliferação e/ou diferenciação de células in vitro e/ou in vivo, por exem- plo, na formação de tecido de células-tronco, ou para prevenir o desenvol- vimento de células hiperproliferativas. Em outra modalidade particular, con- tato da célula com ou introdução na célula de um composto da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I) resulta em inibição de prolifera- ção celular, inibição de desenvolvimento e/ou sobrevivência de célula de tumor, e/ou inibição de tumorigênese. Desta forma, outra modalidade parti- cular fornece métodos para inibição e/ou antagonização da série de reação de Hh por emprego de compostos da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I) em uma célula de tumor.
Os métodos da presente invenção podem empregar compostos da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I) tal como formulado como preparações farmacêuticas compreendendo um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável, e as referidas preparações podem ser admi- nistradas a um paciente para tratar condições envolvendo proliferação celu- lar indesejável tal como cânceres e/ou tumores (tais como medulablastoma, carcinoma de célula basal, etc.), e distúrbios hiperproliferativos não malignos.
Uma modalidade da presente invenção fornece um método para inibição da síntese, expressão, produção, estabilização, fosforilação, reloca- ção dentro da célula, e/ou atividade de uma proteína Smo em uma célula in vitro ou in vivo compreendendo, contato da referida célula com, ou introdu- ção na referida célula de, um composto da invenção (por exemplo, um com- posto de Fórmula I).
Outro aspecto da invenção fornece um método de diagnose, prevenção e/ou tratamento de debilitações, desarranjos, e/ou disfunções celulares; estados de doença hiperplásicos, hiperproliferativos e/ou cance- rosos; e/ou metástase de células de tumor, em um mamífero caracterizado pela presença e/ou expressão de um gene de Smo ou produto de gene (por exemplo, uma proteína de Smo), compreendendo administração a um ma- mífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da in- venção (por exemplo, um composto de Fórmula I).
Ainda outro aspecto da invenção fornece um método de trata- mento de células de tumor resistentes apoptóticas compreendendo adminis- tração de um composto da invenção (por exemplo, um composto de Fórmu- la I) à referida célula de tumor in vitro ou in vivo. Em uma modalidade, o mé- todo compreende o uso de um composto da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I) como um meio de indução de uma célula de tumor para passar por senescência, apoptose, ou necrose. Em outra modalidade, a referida administração resulta em morte de célula de tumor e prevenção de metástase.
Outro aspecto da invenção fornece um método de superação de resistência a agentes quimioterapêuticos em células de tumor, compreen- dendo administração de composto da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I) à célula, em que a referida administração resulta em sensibili- dade aumentada da célula de tumor ao referido agente quimioterapêutico e resulta em subseqüente morte de célula de tumor e prevenção de metástase.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
A Figura 1 a mostra um esquema sintético geral para a prepara- ção de compostos de Fórmula I. Compostos mais preferidos de Fórmula (Ic) podem ser preparados através de aminação redutiva de intermediário 5a com aldeídos R6(CH2)nCHO na presença de um agente redutor tal como borohidreto de triacetóxi de sódio tal como mostrado na Figura 1 b.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a compostos da invenção, inclu- indo compostos de biarilcarboxamida, da fórmula (I):
<formula>formula see original document page 7</formula> em que
R2-C, R3-C, R4-C ou R5-C podem ser substituídos por N;
η é 1,2 ou 3;
R1 é arila ou heteroarila carbocíclica;
R2, R3, R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila in- ferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, flúor, cloro, bromo, amino, amino subs- tituído, triflurometila, acilóxi, alquilcarbonila, trifluorometóxi ou ciano;
R6 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquil aril- inferior carbocíclica ou heterocíclica;
R7 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, aril carbocí- clica, heteroarila, alquil aril-inferior carbocíclica, alquila heteroaril-inferior, ou
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que
Ra é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída;
Rb é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída;
Rc e Rd são indepependentemente hidrogênio, alquila, cicloal- quila, arila substituída; ou
heterociclila, ou Rc e Rd juntos representam alquileno inferior ou alquileno inferior interrompido por O, S, N-(H, alquila, arilalquila);
Re é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída, amino ou amino substituído;
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e enantiômeros destes.
Uma modalidade preferida da invenção refere-se a compostos de Fórmula (Ia)
<formula>formula see original document page 8</formula> em que R2-C, R3-C, R4-C ou R5-C podem ser substituídos por N; em que
R1' é hidrogênio, flúor, cloro, bromo, alquila inferior, ciano, me- tóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, dimetilamino;
R2 a R7 possuem significado tal como definido para Fórmula I, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e enantiômeros destes.
Outra modalidade preferida da invenção refere-se a compostos de Fórmula (Ib)
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que
R1' é triflurometila, cloro, flúor;
R2 e R3 são independentemente hidrogênio, C1-C4 alquila, C1- C4-alcóxi, trifluorometila, cloro ou flúor;
R4 e R5 são hidrogênio;
R6 é hidrogênio ou C1-C3 alquila;
R7 é alquila opcionalmente substituída, aril carbocíclica, hetero- arila, alquil aril-inferior carbocíclica, alquil heteroaril-inferior, ou
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que
Ra é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída;
Rb é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída;
Rc e Rd são indepependentemente hidrogênio, alquila, cicloal- quila, arila substituída; ou
heterociclila, ou Rc e Rd juntos representam alquileno inferior ou alquileno inferior interrompido por O, S, N-(H, alquila, arilalquiia);
Re é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída, amino ou amino substituído;
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e enantiômeros destes.
Outra modalidade preferida da invenção refere-se a compostos de Fórmula (Ib)
em que
R1' é triflurometila, cloro, flúor;
R2 e R3 são independentemente hidrogênio, C1-C4 alquila, C1- C4-alcóxi, trifluorometila, cloro ou flúor;
R4 e R5 são hidrogênio;
R6 é hidrogênio;
R7 é alquila opcionalmente substituída, aril carbocíclica, hetero- arila, alquil aril-inferior carbocíclica ou alquil heteroaril-inferior; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e enantiômeros destes.
Outra modalidade particularmente preferida da invenção refere- se a compostos de Fórmula (Ic)
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que
R1' é triflurometila ou cloro;
R2 é hidrogênio ou metila;
m é 0 ou 1;
Rf é aril carbocíclica ou heterocíclica;
e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Os compostos da invenção, dependendo da natureza dos subs- tituintes descritos aqui, possuem um ou mais átomos de carbono assimétri- cos, e por esse motivo existem como racematos, e o enantiômero ReS destes. Preferido é o enantiômero mais ativo, tipicamente designado à con- figuração S (no carbono com o substituinte de NR6R7).
Tal como também descrito abaixo, os compostos da invenção podem ser preparados tal como descrito em publicações de patente de PCT WO01/05767 e W000/05201, e em Ksander, e outros (2001) Journal of Me- dicinal Chemistry, 44:4677, os conteúdos de todas das quais são aqui incor- poradas através de referência.
Na presente descrição, o termo "tratamento" inclui ambos o tra- tamento profilático ou preventivo assim como tratamento supressor de do- ença ou curativo, incluindo tratamento de pacientes em risco quanto a um distúrbio da invenção (por exemplo, um distúrbio relacionado a Hedgehog (por exemplo, câncer)) assim como pacientes doentes. Este termo também inclui o tratamento para o atraso de progressão da doença.
Por "suprimir e /ou reverter," por exemplo, um distúrbio relacio- nado a Hedgehog (por exemplo, câncer), Requerentes querem dizer anular o referido distúrbio relacionado a Hedgehog (por exemplo, diabetes), ou tor- nar a referida condição menos severa do que antes ou sem o tratamento.
"Cura" tal como usado aqui quer dizer levar à remissão do dis- túrbio relacionado a Hedgehog (por exemplo, câncer) em um paciente, ou de episódios contínuos deste, por meio de tratamento.
Os termos "profilaxia" ou "prevenção" querem dizer impedir o início ou recorrência de distúrbios metabólicos, por exemplo, diabetes.
"Tratamento" ou "tratando" refere-se à terapia, prevenção e pro- filaxia e particularmente refere-se à administração de medicamento ou ao desempenho de procedimentos médicos com respeito a um paciente, para ou profilaxia (prevenção) ou para curar ou reduzir o nível de ou probabilida- de de ocorrência da enfermidade ou doença ou condição ou evento no e- xemplo onde o paciente é afligido.
"Diagnose" refere-se a diagnose, prognóstico, monitoramento, caracterizando, seleção de pacientes, incluindo participantes em testes clíni- cos, e identificação de pacientes em risco quanto a ou possuindo um distúr- bio ou evento clínico particular ou aqueles mais prováveis de responderem a um tratamento terapêutico particular, ou para avaliação ou monitoramento de uma resposta de paciente a um tratamento terapêutico particular.
"Indivíduo" ou "paciente" refere-se a um mamífero, de preferên- cia um ser humano, em necessidade de tratamento para uma condição, dis- túrbio ou doença.
"Um composto(s) da invenção" tal como usado aqui inclui mas não está limitado a compostos de Fórmula I (por exemplo, um composto de Fórmulas (Ia), (Ib) ou (Ic)). Um composto da invenção inclui os compostos especificamente listados listados aqui, incluindo aqueles listados nos Exem- plos do presente pedido.
"Atraso de progressão" tal como usado aqui quer dizer que a administração de um composto da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I) a pacientes em um pré-estágio ou em uma fase inicial de um dis- túrbio relacionado a Hedgehog (por exemplo, câncer) previne a doença de evoluir também, ou diminui a velocidade da evolução da doença em compa- ração à evolução da doença sem administração do composto ativo.
"Ganho de função Hedgehog" refere-se a uma modificação a- berrante ou mutação de um gene de Ptc, gene Hedgehog, ou gene de smo- othened, ou uma mudança (por exemplo, diminuição) no nível de expressão de um tal gene, que resulta em um fenótipo que se assemelha ao contato de uma célula com uma proteína Hedgehog, por exemplo, ativação aberrante de uma série de reação Hedgehog. O ganho de função pode incluir uma perda da capacidade do produto de gene de Ptc para regular o nível de ex- pressão de genes de Gli, por exemplo, Gli1 Gli2, e Gli3, ou perda da capa- cidade para regular o processamento, estabilidade, localização ou atividade das proteínas de Gli, por exemplo, Gli1, Gli2, e Gli3. O termo "ganho de fun- ção Hedgehog" é também usado aqui para referir-se a qualquer fenótipo celular similar (por exemplo, exibição de proliferação em excesso) que seja encontrado devido a uma alteração em qualquer parte na série de reação de transdução de sinal Hedgehog, incluindo, mas não limitado a, uma modifica- ção ou mutação Hedgehog propriamente dito. Por exemplo, uma célula de tumor com uma taxa de proliferação anormalmente alta devido à ativação da série de reação de sinalização Hedgehog possuiria um fenótipo de "ganho de função Hedgehog", mesmo que Hedgehog não seja mutado nesta célula.
"Perda de função de Patched" refere-se a uma modificação a- berrante ou mutação de um gene de Ptc, ou um nível diminuído de expres- são do gene, que resulta em um fenótipo que assemelhar contato de uma célula com uma proteína Hedgehog, por exemplo, ativação aberrante de uma série de reação Hedgehog. A perda de função pode incluir uma perda da capacidade do produto de gene de Ptc para regular o nível de expressão, processamento, estabilidade, localização, regulação ou atividade de genes e proteínas de Gli, por exemplo, Gli1, Gli2 e Gli3.
"Ganho de função de Gli" refere-se a uma modificação aberran- te ou mutação de um gene de Gli, ou um nível aumentado de expressão do gene, que resulta em um fenótipo que assemelha contato de uma célula com uma proteína Hedgehog, por exemplo, ativação aberrante de uma série de reação Hedgehog.
"Ganho de função de smoothened" refere-se a uma modificação aberrante ou mutação de um gene de Smo, ou um nível aumentado de ex- pressão do gene, que resulta em um fenótipo que assemelhar contato de uma célula com uma proteína Hedgehog, por exemplo, ativação aberrante de uma série de reação Hedgehog.
Tal como usado aqui uma "molécula orgânica pequena" é um composto orgânico (ou composto orgânico complexado com um composto inorgânico (por exemplo, metal)) que possui um peso molecular de menos do que 3 quilodáltons, e de preferência menos do que 1,5 quilodáltons.
Tal como usado aqui um gene "repórter" é usado intercambia- velmente com o termo "gene marcador" e é um ácido nucléico que é facil- mente detectável e/ou codifica um produto de gene que é facilmente detec- tável tal como luciferase.
Seqüências de controle transcricionais e translacionais são se- qüências reguladoras de DNA, tais como promotores, realçadores, termina- dores, e similares, que fornecem a expressão de uma seqüência de codifi- cação em uma célula hospedeira. Em células eucarióticas, sinais de polia- denilação são seqüências de controle. Uma "seqüência promotora" é uma região reguladora de DNA capaz de ligação de RNA polimerase em uma célula e iniciação de transcri- ção de uma seqüência de codificação a jusante (direção 3'). Para propósitos de definição da presente invenção, a seqüência de promotor está ligada em seu terminal 3' pelo sítio de iniciação de transcrição e estende-se a montan- te (direção 5') para incluir o número mínimo de bases ou elementos neces- sários para iniciar transcrição em níveis detectáveis acima da base. Dentro da seqüência de promotor será constatado um sítio de iniciação de transcri- ção (convenientemente definido por exemplo, por mapeamento com nuclea- se S1), assim como domínios de ligação de proteína (seqüências de con- senso) responsáveis pela ligação de RNA polimerase.
Uma seqüência de codificação está "sob o controle" de seqüên- cias de controle transcricionais e translacionais em uma célula quando RNA polimerase transcreve a seqüência de codificação em mRNA, que é então trans-RNA unida e trasladada na proteína codificada pela seqüência de co- dificação.
A frase "farmaceuticamente aceitável" refere-se a entidades e composições moleculares que são fisiologicamente toleráveis e tipicamente não produzem uma reação desfavorável alérgica ou similar, tais como trans- torno gástrico, vertigem e similares, quando administradas a um ser huma- no. De preferência, tal como usado aqui, o termo "farmaceuticamente acei- tável" quer dizer aprovado por uma agência reguladora do governo Federal ou um estado ou listado na Farmacopéia dos Estados Unidos ou outra far- macopéia geralmente reconhecida para uso em animais, e mais particular- mente em humanos.
O termo "veículo" refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente, ou veículo com o qual o composto é administrado. Tais veículos farmacêuti- cos podem ser líquidos estéreis, tais como água e óleos, incluindo aqueles de origem do petróleo, animal, vegetal ou sintético, tais como óleo amendo- im, soja óleo, óleo mineral, óleo gergelim e similares. Água ou soluções sali- nas de solução aquosa e soluções de dextrose e glicerol aquosas são de preferência empregadas como veículos, particularmente para soluções inje- táveis. Veículos farmacêuticos adequados são descritos em "Remingtorís Pharmaceutical Sciences" por E. W. Martin.
A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" é usada aqui para referir-se a uma quantidade suficiente para reduzir em pelo menos cerca de 15 por cento, de preferência em pelo menos 50 por cento, mais preferivel- mente em pelo menos 90 por cento, e mais preferivelmente prevenir, um déficit clinicamente significante na atividade, função e resposta do hospedei- ro. Alternativamente, uma quantidade terapeuticamente eficaz é suficiente para causar uma melhora em uma condição/sintoma clinicamente significan- te no hospedeiro.
"Agente" refere-se a todos os materiais que possam ser usados para preparar composições farmacêuticas e de diagnóstico, ou que possam ser compostos, ácidos nucléicos, polipeptídeos, fragmentos, isoformas, vari- antes, ou outros materiais que possam ser usados independentemente para tais propósitos, todos de acordo com a presente invenção.
"Análogo" tal como usado aqui, refere-se a um composto orgâ- nico pequeno, um nucleotídeo, uma proteína, ou um polipeptídeo que pos- sua atividade ou função(ões) similar(es) ou idêntica(s) como o composto, nucleotídeo, proteína ou polipeptídeo ou composto possuindo a atividade desejada e efeito terapêutico da presente invenção (por exemplo, inibição de desenvolvimento de tumor), mas necessidade não necessariamente compreende uma seqüência ou estrutura que seja similar ou idêntica à se- qüência ou estrutura da modalidade preferida.
"Apoptose" refere-se a morte celular programada e é caracteri- zada por certas características celulares tais como formação de vesículas de membrana, condensação e fragmentação de cromatina, formação de corpos apoptóticos e um padrão de manchamento de "TÚNEL" positivo. Degrada- ção de DNA genômico durante apoptose resulta em formação de fragmen- tos de DNA do tamanho de nucleossoma característicos; esta degradação produz um padrão de escada de (cerca de) 180 BP de diagnóstico quando analisada através de eletroforese de gel. Uma etapa posterior no processo apoptótico é degradação da membrana plasmática, tornando células apoptó- ticas vazadas a várias tinturas (por exemplo, azul de tripano e iodeto de propídio).
"Derivado" refere-se a ou um composto, uma proteína ou poli- peptídeo que compreende uma seqüência de aminoácido de uma proteína ou polipeptídeo origem que foi alterada pela introdução de substituições, deleções ou adições de resíduo de aminoácido, ou um ácido nucléico ou nucleotídeo que foi modificado por ou introdução de substituições ou dele- ções, adições ou mutações de nucleotídeo. O ácido nucléico, nucleotídeo, proteína ou polipeptídeo derivado possui uma função similar ou idêntica co- mo o polipeptídeo origem.
"Inibidores," ou "antagonistas" referem-se a moléculas inibidoras identificadas usando ensaios in vitro e in vivo para série de reação de fun- ção de Hh, por exemplo, antagonistas de Smo. Em particular, inibidores e antagonistas referem-se a compostos ou agentes que diminuem sinalização que ocorre por meio da série de reação de Hh. Inibidores podem ser com- postos que diminuem, bloqueiam, ou previnem, sinalização por meio desta trilha.
"Distúrbio(s) relacionado(s) a Hedgehog" tal como usado aqui inclui distúrbios associado com ruptura ou anomalia da série de reação Hedgehog, assim como distúrbios associados com estados de desenvolvi- mento normais mas indesejados referindo-se à ativação da série de reação Hedgehog. "Distúrbio(s) relacionado(s) a Hedgehog" incluem mas não são limitados à formação de tumor, câncer, neoplasia, distúrbios hiperproliferati- vos malignos, e distúrbios hiperproliferativos não malignos. "Distúrbio(s) re- lacionado(s) a Hedgehog" também incluem hiperplasia de próstata benigna, psoríase, degeneração macular úmida, osteopetrose e desenvolvimento de cabelo indesejável.
Tal como usado aqui, o termo "câncer" inclui tumores mamíferos sólidos assim como malignidades hematológicas. "Tumores mamíferos sóli- dos" incluem cânceres da cabeça e pescoço, pulmão, mesotelioma, medias- tino, esôfago, estômago, pâncreas, sistema hepatobiliar, intestino pequeno, cólon, colorretal, reto, ânus, rim, uretra, bexiga, próstata, uretra, pênis, testí- culo, órgãos ginecológicos, ovários, mama, sistema endócrino, pele, sistema nervoso central incluindo cérebro; sarcomas do tecido macio e osso; e me· lanoma de origem cutânea e intraocular. O termo "malignidades hematológi- cas" inclui leucemia de infância e linfomas, doença de Hodgkin, linfomas de linfócito e origem cutânea, leucemia aguda e crônica, neoplasma de célula de plasma e cânceres associados com AIDS. Além disso, um câncer em qualquer estágio de progressão pode ser tratado, tal como cânceres primá- rios, metastáticos, e recorrentes. Informação com respeito a numerosos ti- pos de câncer pode ser encontrada, por exemplo, proveniente da Sociedade de Câncer Americana, ou proveniente de, por exemplo, Wilson e outros (1991) Harrison's Principies of interno Medicine, 12th Edition, McGraw-HiII, Inc. Ambos os usos humano e veterinário são contemplados.
Cânceres que são particularmente receptivos a tratamento pelos métodos da invenção incluem mas não são limitados a gliomas, meduloblas- tomas, tumores neuroectodérmicos primitivos (PNETS), carcinoma de célula basal (BCC), cânceres de pulmão de célula pequena, cânceres de pulmão de célula grande, tumores do trato gastrointestinal, rabdomiosarcomas, sar- comas de tecido macio, tumores pancreáticos, tumores de bexiga e tumores de próstata.
Tal como usado aqui, o termo "distúrbio(s) hiperproliferativo(s) maligno(s)" inclui mas não está limitado a cânceres, distúrbios proliferativos neuronais, doenças proliferativas de medula óssea e leucemias.
Tal como usado aqui, o termo "distúrbio(s) hiperproliferativo(s) não maligno(s)" inclui mas não está limitado a distúrbios proliferativos não malignos e não neoplásico, tais como hiperplasia de músculo liso em vasos sangüíneos, cicatrização cutânea, e fibrose pulmonar.
O termo "alquila" refere-se a grupos de hidrocarboneto de ca- deia linear ou ramificada possuindo 1 a 20 átomos de carbono, de preferên- cia alquila inferior de 1 a 7 átomos de carbono. Grupos de alquila exempla- res incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, penti- la, hexila, isohexila, heptila, 4,4-dimetilpentila, octila e similares. Preferido é C1-C4-alquila. O termo "inferior" referido aqui em conexão com radicais orgâni- cos ou compostos respectivamente geralmente define, se não definido dife- rentemente, tal com até e incluindo 7, de preferência acima e incluindo 4 e vantajosamente um ou dois átomos de carbono. Tal pode ser cadeia linear ou ramificada.
O termo "alquila opcionalmente substituída" refere-se a grupos de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada não substituída ou substi- tuída possuindo 1 a 20 átomos de carbono, de preferência alquila inferior de 1 a 7 átomos de carbono. Grupos de alquila não substituída exemplares in- cluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, pentila, he- xila, isohexila, heptila, 4,4-dimetilpentila, octila e similares.
O termo "alquila substituída" refere-se a grupos de alquila substi- tuída por um ou mais dos seguintes grupos: halo (tal como F, Cl, Br e I), hi- dróxi, alcóxi, alcoxialcóxi, arilóxi, cicloalquila, alcanoíla, alcanoilóxi, amino, amino substituído, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltiono, alquilsulfo- nila, arilsulfonila, heteroarilsulfonila, aminossulfonila, nitro, ciano, carbóxi, carbamila, alcoxicarbonila, arila, aralcóxi, guanidino, heterociclila (por exem- plo, indolila, imidazolila, furila, tienila, tiazolila, pirrolidila, piridila, pirimidila), e similares.
O termo "alquila inferior" refere-se àqueles grupos de alquila tal como descrito acima possuindo 1 a 7, de preferência 1 a 4 átomos de car- bono. O termo "halogênio" ou "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "alcóxi" ou "alquilóxi" refere-se a alquil-O-.
O termo "arila" ou "Ar", refere-se a grupos de hidrocarboneto aromáticos monocíclicos ou bicíclicos carbocíclicos possuindo 6 a 12 áto- mos de carbono na porção de anel, tais como grupos de fenila, naftila, te- traidronaftila, e bifenila, cada um dos quais podem opcionalmente ser substi- tuídos por um a quatro, por exemplo, um ou dois, substituintes tais como alquila, halo, trifluorometila, hidróxi, alcóxi, alcanoíla, alcanoilóxi, amino, a- mino substituído, alcanoilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, carbóxi, carboxial- quila, carbamila, alcoxicarbonila, alquiltiono, alquilsulfonila, aminossulfonila, e similares. O termo "aralquila" refere-se a um grupo de arila ligado a um grupo de alquila, tal como benzila.
O termo "halogênio" ou "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "haloalquila" refere-se a alquila que é mono- ou poliy- substituída por halo, tal como trifluorometóxi.
O termo "alquileno" refere-se a uma ponte de cadeia linear de 1 a 6 átomos de carbono conectados por ligações únicas (por exemplo, - (CH2)x- em que χ é 1 a 6) que pode ser substituída com 1 a 3 grupos de al- quila inferior.
O termo "alquileno interrompido por O, S, N-(H, alquila ou aral- quila)" refere-se a uma cadeia linear de 2 a 6 átomos de carbono que é in- terrompida por O, S, N-(H, alquila ou aralquila), tal como (m)etilenooxi(m)etileno, (m)etilenotio(m)etileno, ou (m)etilenoimino(m)etileno.
O termo "cicloalquila" refere-se a grupos cíclicos de hidrocarbo- neto de 3 a 8 átomos de carbono tais como ciclopentila, ciclohexila ou ciclo- heptila.
O termo "alcanoilóxi refere-se a alquil-C(0)-0-.
Os termos "alquilamino" e "dialquilamino" referem-se a (al- quil)NH- e (alquil)2N-, respectivamente.
O termo "alcanoilamino" refere-se a alquil-C(0)-NH-.
O termo "alquiltio" refere-se a alquil-S-.
O termo "alquiltiono" refere-se a alquil-S(O)-.
O termo "alquilsulfonila" refere-se a alquil-S (O)2-
O termo "carbamila" refere-se a -C(0)-amino ou -C(0)-amino substituído.
O termo "alcoxicarbonila" refere-se a alquil-O-C(O)-.
O termo "acila" refere-se a alcanoíla, aroíla, heteroariol, aril- alcanoíla, heteroarilalcanoíla, e similares.
O termo "heteroarila" ou "heteroar" refere-se a um heterociclo aromático, por exemplo arila heterocíclica monocíclica ou bicíclica, tal como pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, tiazolila, isotia- zolila, furila, tienila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolila, benzo- tiazolila, benzoxazolila, benzotienila, quinolinila,-isoquinolinila, benzimidazoli- la, benzofurila, e similares, opcionalmente substituída por um a quatro, por exemplo um ou dois, substituintes, tais como alquila inferior, alcóxi inferior ou halo, o ponto de ligação do referido heterociclo estando em um átomo de carbono do anel heterocíclico. Resíduos de heteroarila preferidos são 1 - metil-2-pirrolila, 2-, 3-tienila, 2-tiazolila, 2-imidazolila, 1 - metil-2-imidazolila, 2-,3-,4- piridila, ou 2-quinolila.
O termo "alcanoíla" refere-se, por exemplo, a C2-C7-alcanoíla, especialmente C2-C5-alcanoíla, tais como acetila, propionila ou pivaloíla.
O termo "aralcóxi" refere-se a um grupo de arila ligado a um grupo de alcóxi.
O termo "arilsulfonila" refere-se a aril-S02-.
O termo "aroíla" refere-se a aril-CO-.
O termo "heterociclila" refere-se a um grupo cíclico aromático ou não aromático totalmente saturado ou insaturado opcionalmente substituído, por exemplo, que é um sistema de anel monocíclico de 4 a 7 membros, bicí- clico de 7 a 11 membros, ou tricíclico de 10 a 15 membros que possua pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo átomo de carbo- no. Cada anel do grupo heterocíclico contendo um heteroátomo pode possu- ir 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados de átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e átomos de enxofre, onde os heteroátomos de nitrogênio e enxo- fre podem também opcionalmente ser oxidados e os heteroátomos de nitro- gênio podem também opcionalmente ser quaternizados. O grupo heterocí- clico pode ser ligado em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono.
Grupos heterocíclicos monocíclicos exemplares incluem pirroli- dinila, pirrolila, pirazolila, oxetanila, pirazolinila, imidazolila, imidazolinila, imi- dazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, tiazolila, tiadia- zolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazoliclinila, furila, tetraidrofurila, tienila, oxadiazolila, piperidinila, piperazinila, 2- oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2- oxopirrolodinila, 2-oxoazepinila, azepinila, 4- piperidonila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tetraidropiranila, morfolinila, tiamorfolinila, sulfóxido de tiamorfolinila, sulfona de tiamorfolinila, 1,3-dioxolano e tetraidro-1,1- dioxotienila, e similares.
Grupos heterocíclicos bicíclicos exemplares incluem indolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzotienila, quinuclidinila, quinolinila, tetrai- droisoquinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofurila, cromonila, cumarinila, enzopiranila, cinolinila, quinoxalinila, in- dazolila, pirrolopiridila, furopiridinila (tal como furo[2,3- c]piridinila, furo[3,2- b]piridinila] ou furo[2,3-b]piridinila), diidroisoindolila, diidroquinazolinila (tal como 3,4-diidro-4-oxo-quinazolinila) e similares.
Grupos heterocíclicos tricíclicos exemplares incluem carbazolila, benzidolila, fenantrolinila, acridinila, fenantridinila, xantenila e similares.
O termo "heterociclila" também inclui grupos heterocíclicos subs- tituídos. Grupos heterocíclicos substituídos referem-se a grupos heterocícli- cos substituídos com 1, 2 ou 3 dos seguintes:
(a) alquila;
(b) hidróxi (ou hidróxi protegida);
(c) halo;
(d) oxo (isto é = O);
(e) amino ou amino substituído;
(f) alcóxi;
(g) cicloalquila;
(h) carbóxi;
(i) heterocicloóxi;
(j) alcoxicarbonila, tal como alcoxicarbonila inferior não substituída;
(k) carbamila, alquilcarbamila, arilcarbamila, dialquilcarbamila;
(l) mercapto;
(m) nitro;
(n) ciano;
(o) sulfonamido, sulfonamidoalquila ou sulfonamidodialquila;
(p) arila; (q) alquiícarbonilóxi;
(r) arilcarbonilóxi;
(s) ariltio;
(t) arilóxi;
(u) alquiltio;
(v) formila;
(w) arilalquila; ou
(x) arila substituída com alquila, cicloalquila, alcóxi, hidróxi, ami- no, alquilamino, dialquilamino ou halo.
O termo "heterociclooóxi" denota um grupo heterocíclico ligado por meio de uma ponte de oxigênio.
O termo "heteroarila" ou "heteroar" refere-se a um heterociclo aromático, por exemplo arila monocíclica ou bicíclica, tal como pirrolila, pira- zolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, furila, tienila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolila, benzotiazolila, benzoxazolila, ben- zotienila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzofurila, e similares, opcionalmente substituída por por exemplo, alquila inferior, alcóxi inferior ou halo.
O termo "heteroarilsulfonila" refere-se a heteroaril-SO2-
O termo "heteroaroíla" refere-se a heteroaril-CO-.
O termo "acilamino" referem-se a acil-NH-.
O termo "amino substituído" refere-se a amino mono- ou, inde- pendentemente, dissubstituído por alquila, aralquila, arila, heteroarila, ciclo- alquila, cicloalquilalquila, heteroaralquila, ou dissubstituída poralquileno infe- rior ou alquileno inferior interrompido por O, S, N-(H, alquila, aralquila) e si- milares.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de quaisquer compostos ací- dicos da invenção são sais formados com bases, isto é sais catiônicos tais como sais de metal de álcali e alcalino-terroso, tais como sais de sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, assim como amônio, tais como sais de amônio, trimetilamônio, dietilamônio, e tris-(hidroximetil)- metilamônio.
Similarmente sais de adição de ácido, tais como de ácidos mine- rais, ácidos carboxílicos orgânicos, e sulfônicos orgânicos por exemplo, áci- do clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido maléico, são possíveis com a condição de que um grupo básico, tal como amino ou piridila, constitua parte da estrutura.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção são particularmente sais de adição de ácido, tais como de ácidos minerais, ácidos carboxílicos orgânicos, e sulfônicos orgânicos por exemplo, ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido maléico, e similares com a condi- ção de que um grupo básico, tal como piridila, constitua parte da estrutura.
Os compostos da invenção dependendo da natureza dos substi- tuintes, possuem um ou mais átomos de carbono assimétricos, e por esse motivo existem como racematos e os enantiômeros (R) e (S) destes. Todos estão dentro do escopo da invenção. Preferido é o enantiômero mais ativo tipicamente designado à configuração S (no carbono sendo o substituinte de NR6R7)-
A presente invenção refere-se à descoberta que trilhas de trans- dução de sinal reguladas por Hh e/ou Smo podem ser moduladas pelos compostos da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I (por e- xemplo, de Fórmulas (Ia), (Ib) ou (Ic)).
Em uma modalidade, os métodos da presente invenção empre- gam os compostos da invenção (por exemplo, compostos de Fórmula I) para inibição de ativação de série de reação dependente de Smo. Outro aspecto da presente invenção cria métodos disponíveis empregando compostos pa- ra inibição de ativação de série de reação independente Hedgehog (ligan- do). Em certas modalidades, os presentes métodos podem ser usados para contraporem-se aos efeitos fenotípicos de ativação indesejável de uma série de reação Hedgehog, tal como resultante de mutações de ganho de função Hedgehog, perda de função de Ptc ou ganho de função de smoothened. Por exemplo, o método deste tema pode envolver contato de uma célula (in vitro ou in vivo) com um antagonista de Smo, tal como um composto da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I) ou outra molécula pequena em uma quantidade suficiente para antagonizar uma série de reação de ativa- ção dependente de smoothened e/ou independente Hedgehog.
Em uma modalidade, os compostos da invenção (por exemplo, compostos de Fórmula I) inibem sinalização de Hh por bloqueio da estrutura tridimensional da proteína de Smo em uma conformação inativa ou preven- ção de Smo de adoção uma conformação ativa. Em outra modalidade, os compostos da invenção (por exemplo, compostos de Fórmula I) inibem sina- lização de Hh através de prevenção de Iigandos de ativação endógenos pa- ra Smo de ligação a ou ativação de Smo (isto é, agindo por meio de coope- ratividade negativa com agonistas endógenos). Em outra modalidade, os compostos da invenção (por exemplo, compostos de Fórmula I) inibem sina- lização de Hh através de aumento de ligação de Iigandos de inativação en- dógenos para Smo de ligação a ou inativação de Smo (isto é, agindo por meio de cooperatividade positiva com antagonista endógeno).
Em outra modalidade, os compostos da invenção (por exemplo, compostos de Fórmula I) inibem sinalização de Hh através de prevenção de Smo de localização à membrana plasmática. Em outra modalidade, os com- postos da invenção (por exemplo, compostos de Fórmula I) inibem sinaliza- ção de Hh através de prevenção de sinalização de Ptch a Smo, na presença ou ausência de ligando de Hh. Em outra modalidade, os compostos da in- venção (por exemplo, compostos de Fórmula I) inibem sinalização de Hh através de prevenção da estabilização de Smo. Em outra modalidade, os compostos da invenção (por exemplo, compostos de Fórmula I) inibem sina- lização de Hh através de prevenção da fosforilação de Smo em sítios de ativação. Em outra modalidade, os compostos da invenção (por exemplo, compostos de Fórmula I) inibem sinalização de Hh por aumento da fosforila- ção de Smo em sítios inibidores.
Em ainda outra modalidade, os compostos da invenção (por e- xemplo, compostos de Fórmula I) inibem sinalização de Hh através de pre- venção de Smo de ativação alvos a jusante, tais como fator de transcrição Gli. Em outra modalidade, os compostos da invenção (por exemplo, com- postos de Fórmula I) inibem sinalização de Hh através de execução da inati- vação, seqüestração, e/ou degradação de Smo. Em outra modalidade, os métodos da presente invenção podem ser usados para regular proliferação e/ou diferenciação de células in vitro e/ou in vivo, por exemplo, na formação de tecido de células-tronco, ou para prevenir o desenvolvimento de células hiperproliferativas. Em outra modali- dade particular, contato da célula com ou introdução na célula de um com- posto da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I) resulta em ini- bição de proliferação celular, inibição de desenvolvimento de câncer/célula de tumor e/ou sobrevivência, e/ou inibição de tumorigênese. Desta forma, outra modalidade particular fornece métodos para inibição e/ou antagonismo da série de reação de Hh por emprego de compostos da invenção (por e- xemplo, um composto de Fórmula I) em uma célula de tumor.
Em ainda outra modalidade, os métodos da presente invenção empregam compostos da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I) tal como formulado como uma preparação farmacêutica compreendendo um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável, e as referidas prepa- rações podem ser administradas a um paciente para tratar condições envol- vendo proliferação celular indesejável tal como cânceres e/ou tumores (tais como medulablastoma, carcinoma de célula basal, etc.), e distúrbios hiper- proliferativos não malignos.
Uma modalidade da presente invenção fornece um método para inibição da síntese, expressão, produção, e/ou atividade de uma proteína de Smo em uma célula in vitro ou in vivo compreendendo, contato da referida célula com, ou introdução na referida célula, de um composto da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I).
Outra modalidade da invenção fornece um método de diagnose, prevenção e/ou tratamento de debilitações, desarranjos, e/ou disfunções celulares; estados de doença hiperplásicos, hiperproliferativos e/ou cance- rosos; e/ou metástase de células de tumor, em um mamífero caracterizado pela presença e/ou expressão de um gene de Smo ou produto de gene (por exemplo, uma proteína de Smo), compreendendo administração a um ma- mífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente que inibe ou antagoniza a síntese e/ou expressão e/ou atividade de um composto da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I).
Em ainda outra modalidade, a invenção fornece um método de tratamento de células de tumor resistentes apoptóticas compreendendo ad- ministração de um composto da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I) à referida célula de tumor in vitro ou in vivo. Em uma modalidade, o método compreende o uso de um composto da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I) como um meio de indução de uma célula de tumor para passar por senescência, apoptose, ou necrose. Em outra moda- lidade, a referida administração resulta em morte de célula de tumor e pre- venção de metástase.
Outra modalidade da invenção fornece um método de supera- ção de resistência a agentes quimioterapêuticos em células de tumor, com- preendendo administração de composto da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I) à célula, em que a referida administração resulta em sensibilidade aumentada da célula de tumor ao referido agente quimiote- rapêutico e resulta em subseqüente morte de célula de tumor e prevenção de metástase.
É, por esse motivo, especificamente contemplado que compos- tos de Fórmula I que interferem com aspectos de atividade de transdução de sinal de Hh, Ptc, ou smoothened também serão capazes de inibição de proli- feração (ou outras conseqüências biológicas) em células normais e/ou célu- las possuindo um fenótipo de perda de função de patched, um fenótipo de ganho de função Hedgehog, um fenótipo de ganho de função de smoothe- ned ou um fenótipo de ganho de função de Gli. Desta forma, é contemplado que em certas modalidades, estes compostos possam ser úteis para inibi- ção de atividade Hedgehog em células normais, por exemplo, que não pos- suam uma mutação genética que ative a série de reação Hedgehog. Em modalidades preferidas, os compostos são capazes de inibição de pelo me- nos algumas das atividades biológicas de proteínas Hedgehog, de preferên- cia especificamente em células alvos.
Desta forma, os métodos da presente invenção incluem o uso de compostos de Fórmula I que agonizam de inibição de Ptc de sinalização Hedgehog, tal como por inibição de ativação de smoothened ou componen- tes a jusante da série de reação de sinal, na regulação de desempenho de reparo e/ou funcional de uma ampla faixa de células, tecidos e órgãos, inclu- indo células, tecidos, e órgãos normais, assim como aqueles possuindo o fenótipo de perda de função de Ptc, ganho de função Hedgehog, ganho de função de smoothened ou ganho de função de Gli. Por exemplo, o método deste tema possui aplicações terapêuticas e cosméticas variando de regula- ção de formação e reparo de tecidos neurais, osso e cartilagem, regulação de espermatogênese, regulação de hiperplasia de próstata benigna, regula- ção de formação de vaso sangüíneo em degeneração macular úmida, pso- ríase, regulação de músculo liso, regulação de pulmão, fígado e outros ór- gãos que originam do intestino primitivo, regulação de hematopoietic função, regulação de pele e desenvolvimento de cabelo, etc. Além do mais, os mé- todos temas podem ser desempenhados em células que são fornecidas em cultura (in vitro), ou em células em um animal inteiro (in vivo).
Em certas modalidades, um composto de Fórmula I pode inibir ativação de uma série de reação Hedgehog por ligação às proteínas de smoothened ou suas a jusantes.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece o uso de preparações farmacêuticas compreendendo, como um ingrediente ativo, um modulador de sinalização Hedgehog tal como um composto de Fórmula I, um antagonista de smoothened tal como descrito aqui, formulado em uma quantidade suficiente para inibir, in vivo, proliferação ou outras conseqüên- cias biológicas de perda de função de Ptc, ganho de função Hedgehog, ga- nho de função de smoothened ou ganho de função de Gli.
O tratamento de indivíduos por administração de compostos da invenção (por exemplo, compostos de Fórmula I) pode ser eficaz para am- bos os indivíduos humanos e animais. Indivíduos animais aos quais a inven- ção é aplicável estendem-se a tanto animais domésticos quanto gado, cria- dos ou como animais de estimação ou para propósitos comerciais. Exem- plos são cães, gatos, gado, cavalos, carneiro, suínos, cabras, e lhamas.
A presente invenção também cria métodos disponíveis e com- postos para inibição de ativação da série de reação de sinalização Hedge- hog, por exemplo, para inibir estados de desenvolvimento normais mas in- desejados, por exemplo hiperplasia de próstata benigna ou formação de vaso sangüíneo em degeneração macular úmida, resultante de ativação fisi- ológica da série de reação de sinalização Hedgehog, compreendendo conta- to da célula com um composto de Fórmula I, em uma quantidade suficiente para antagonizar atividade de smoothened, ou antagonizar atividade de Gli, por exemplo, para reverter ou controlar o estado de desenvolvimento normal.
A presente invenção cria métodos disponíveis e compostos para inibição de ativação da série de reação de sinalização Hedgehog, por exem- plo, para inibir estados de desenvolvimento aberrantes resultantes de fenó- tipos tais como perda de função de Ptc, ganho de função Hedgehog, ganho de função de smoothened ou ganho de função de Gli, compreendendo con- tato da célula com um composto de Fórmula I, em uma quantidade suficien- te para antagonizar atividade de smoothened, ou antagonizar atividade de Gli por exemplo, para reverter ou controlar o estado de desenvolvimento aberrante.
Membros da família Hedgehog de moléculas de sinalização me- diam muitos importantes processos de padronização de faixa curta e longa durante desenvolvimento de vertebrado. Formação de padrão é a atividade pela qual células embriônicas formam arranjos espaciais ordenados de teci- dos diferenciados. A complexidade física de organismos maiores surge du- rante embriogênese através do inter-desempenho de linhagem intrínseca a célula e sinalização extrínseca a célula. Interações indutivas são essenciais à padronização embriônica em desenvolvimento de vertebrado do estabele- cimento mais antigo do plano corporal, à padronização dos sistemas de ór- gão, à geração de diversos tipos de célula durante diferenciação de tecido. Os efeitos de interações de célula progressivas são variadas: células res- pondedoras são desviados de uma rotina de diferenciação de células a ou- tra por indução de células que diferem de ambos os estados não induzidos e induzidos das células respondedoras (induções). Algumas vezes células in- duzem seus vizinhos a diferenciarem-se como si próprias (indução homeo- genética); em outros casos uma célula inibe seus vizinhos de diferenciação como si própria. Interações de célula em desenvolvimento inicial podem ser seqüenciais, de modo que uma indução inicial entre dois tipos de célula leve a uma amplificação progressiva de diversidade. Além do mais, interações indutivas ocorrem não apenas em embriões, mas em células adultas tam- bém, e podem agir para estabilizar e manter padrões morfogenéticos assim como induzir diferenciação.
A família de vertebrado de genes Hedgehog inclui três membros que existem em mamíferos, conhecidos como Desert (Dhh), Sonic (Shh) e Indian (Ihh) Hedgehogs, a totalidade dos quais codificam proteínas secreta- das. Estas várias proteínas Hedgehog consistem em um peptídeo de sinal, uma região determinai N altamente conservada, e um domínio determinai C mais divergente. Estudos bioquímicos mostraram que clivagem autoproteolí- tica da proteína precursora de Hh ocorre por meio de um intermediário de tioéster interno que subseqüentemente é clivado em uma substituição nu- cleofílica. É provável que o nucleófilo seja uma molécula lipofílica pequena que torna-se covalentemente ligada à extremidade de terminal de C do N- peptídeo, acorrentando-a à superfície celular. As implicações biológicas são profundas. Como um resultado do acorrentamento, uma concentração local alta de peptídeo Hedgehog de terminal N é generada na superfície das célu- las de produção Hedgehog. É este peptídeo de terminal N que é tanto ne- cessário quanto suficiente para sinalização de faixa curta e longa de ativida- des Hedgehog.
Smoothened (Smo) codifica uma proteína de transmembrana de 1024 aminoácidos que age como um transdutor do sinal Hedgehog (Hh). Proteína de Smo possui 7 domínios de abrangência de membrana hidrofóbi- cos, uma região de amino-terminal extracelular, e uma região de carboxi- terminal intracelular. Smo transporta alguma similaridade aos receptores acoplados a proteína G e é mais homóloga à família de Frizzled (Fz) de pro- teínas de serpentina. (Alcedo e outros (1996) Cell 86: 221)
Uma série de reação de sinalização Hedgehog inativa é onde o receptor de proteína de transmembrana de Patched (Ptc) inibe a estabiliza- ção, fosforilação, e atividade de Smoothened (Smo). O fator de transcrição Gli1 um componente a jusante de sinalização de Hh, é impedido de entrada no núcleo por meio de interações com proteínas citoplasmáticas, incluindo Fundidas (Fu) e Suppressor de Fundidas (Sufu). Como uma conseqüência, ativação transcricional de genes alvos Hedgehog é reprimida. Ativação da série de reação é iniciada por meio de ligação de quaisquer dos três Iigan- dos de mamíferos (Dhh, Shh ou Ihh) a Ptc.
Ligação de ligando por Hh altera a interação de Smo e Ptc1 re- vertendo a repressão de Smo, sobre o que Smo move-se de estruturas in- ternas dentro da célula à membrana plasmática. A localização de Smo à membrana plasmática ativa ativação de genes alvos de série de reação de Hh de uma maneira independente de Hh. (Zhu e outros (2003) Genes Dev. 17(10): 1240) A cascata ativada por Smo leva à translocação da forma ativa do fator de transcrição Gli ao núcleo. A ativação de Smo, por meio de Gli nuclear translocada, ativa expressão de gene alvo de série de reação de Hh, incluindo de Wnts, TGFp, e Ptc e o próprio Gli.
Níveis aumentados de sinalização Hedgehog são suficientes para iniciar formação de câncer e são requeridos para sobrevivência de tu- mor. Estes cânceres incluem, mas não são limitados a, câncer de próstata (Karhadkar e outros (2004) Nature 431:707; Sanchez e outros (2004) PNAS 101 (34): 12561), câncer de mama (Kubo e outros (2004) Câncer Res. 64(17):6071), meduloblastoma (Berman e outros (2002) Science 297(5586):1559), carcinoma de célula basal (BCC) (Williams e outros (2003) PNAS 100(8):4616); Xie e outros (1998) Nature 391(6662):90), câncer pan- creático (Thayer e outros (2003) Nature 425(6960):851; Berman e outros (2003) Nature 425(6960):846), câncer de pulmão de célula pequena (Wat- kins e outros (2003) Nature 422(6929):313), glioma (Kinzler e outros (1988) Nature 332:371), cânceres do trato digestivo (Berman e outros (2003) Natu- re 425(6960):846) e cânceres esofágicos (Ma e outros (2006) Int J Câncer 118(1): 139.
De acordo com o antecedente, a presente invenção também fornece um método para prevenção ou tratamento de quaisquer das doen- ças ou distúrbios descritos acima em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, cujo método compreende administração ao referido indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I) ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste. Para quaisquer dos usos acima, a requerida dosagem variará de- pendendo do modo de administração, da condição particular a ser tratada e do efeito desejado.
Pacientes humanos com síndrome de Gorlin, uma síndrome he- reditária com alto risco de cânceres de pele e cérebro, também conhecida como Síndrome de Nevo de Célula Basal (BCNS) desenvolvem carcinoma de célula basal (BCC) com alta freqüência, e outros tumores sólidos (por exemplo, meduloblastomas) em freqüência inferior, devido a mutações de perda de função de linha germinativa em Ptch. Estes pacientes, assim como outros, pacientes de não Gorlin com BCC que possuem mutações de perda de função somática em Ptch, não seriam esperados responderem a trata- mentos associados com ligandos Hedgehog. Eles, no entanto, responderiam a inibidores de sinalização de Hh a jusante dos Iigandos de Hh, tais como os compostos da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula I), que po- dem agir como inibidores de Smo. Similarmente, outros tumores sólidos de- vido a mutações de patched ou Smo não responderão a inibição relacionada a ligando de Hh mas responderão a bloqueio de Smo (por exemplo, através de administração dos compostos da invenção).
Administração e composições farmacêuticas:
A invenção refere-se ao uso de composições farmacêuticas compreendendo compostos de Fórmula (I), incluindo de Fórmulas (Ia), (Ib), ou (Ic) no tratamento terapêutico (e, em um aspecto mais amplo da inven- ção, profilático) de um distúrbio relacionado a Hedgehog.
Em geral, compostos da invenção serão administrados em quantidades terapeuticamente eficazes por meio de quaisquer dos modos usuais e aceitáveis conhecidos na técnica, ou separadamente ou em combi- nação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeutica- mente eficaz pode variar amplamente dependendo da severidade da doen- ça, da idade e saúde relativa do indivíduo, da potência do composto usado e outros fatores. Em geral, resultados satisfatórios são indicados serem obti- dos sistemicamente em dosagens diárias de cerca de 0,03 a 2,5mg/kg por peso corporal. Uma dosagem diária indicada no maior mamífero, por exem- plo ser humanos, é na faixa de cerca de 0,5mg a cerca de 100mg, conveni- entemente administrada, por exemplo em doses divididas até quatro vezes em um dia ou em forma retardada. Formas de dosagem unitária adequadas para administração oral compreendem de cerca de 1 a 50mg de ingrediente ativo.
Compostos da invenção podem ser administrados como compo- sições farmacêuticas através de qualquer rotina convencional, em particular entericamente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de compri- midos ou cápsulas, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis, topicamente, por exemplo, na forma de loções, géis, ungüentos ou cremes, ou em uma forma nasal ou de supositório. Composições farmacêuticas compreendendo um composto da presente in- venção em forma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável podem ser manufaturadas de uma maneira convencional através de métodos de mistura, granulação ou revestimento. Por exemplo, composi- ções orais podem ser comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo junto com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exem- plo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcio e/ou polieti- lenoglicol; para comprimidos também c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulo- se, carboximetilcelulose de sódio e ou polivinilpirrolidona; se desejado d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de só- dio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, aromatizan- tes e adoçantes. Composições injetáveis podem ser soluções ou suspen- sões isotônicas aquosas, e supositórios podem ser preparados de emulsões ou suspensões graxas.
As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como agentes conservantes, estabilizantes, umectantes ou emulsican- tes, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Além disso, eles podem também conter outras substâncias tera- peuticamente valiosas. Formulações adequadas para aplicações transdér- micas incluem uma quantidade eficaz de um composto da presente inven- ção com um veículo. Um veículo pode incluir solventes farmacologicamente aceitáveis absorvíveis para ajudar a domínio através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos estão na forma de uma bandagem compreendendo um membro de base, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para liberar o composto à pele do hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminada durante um período prolongado de tempo, e meios para prender o dispositivo à pele. Formulações transdérmicas de matriz podem também ser usadas. Formulações adequadas para aplicação tópica, por e- xemplo, à pele e olhos, são de preferência soluções aquosas, ungüentos, cremes ou géis bem conhecidos na técnica. Tais podem conter agentes so- lubilizantes, estabilizantes, de realce de tonicidade, tampões e conservantes.
Compostos da invenção podem ser administrados em quantida- des terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas). Por exemplo, efeitos sinérgicos podem ocorrer com substâncias imunomodulatórias ou antiinflamatórias ou outros agentes terapêuticos antitumor. Onde os compostos da invenção são administrados em conjunção com outras terapias, dosagens dos compostos co-administrados certamente variarão dependendo do tipo de co-fármaco empregado, do fármaco específico empregado, on da condição sendo trata- da e assim por diante.
A invenção também fornece umas combinações farmacêuticas, por exemplo um kit, compreendendo a) um primeiro agente que é um com- posto da invenção tal como descrito aqui, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, e b) pelo menos um co-agente. O kit pode compreender instruções para sua administração.
Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ou similares tal como utilizados aqui pretendem abranger administração dos agentes terapêuticos selecionados a um paciente único, e pretendem incluir regimes de tratamento nos quais os agentes não são necessariamente ad- ministrados pela mesma rotina de administração ou ao mesmo tempo.
O termo "combinação farmacêutica" tal como usado aqui quer dizer um produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que um ingrediente ativo e inclui tanto combinações fixas quanto não-fixas dos in- gredientes ativos. O termo "combinação fixa" quer dizer que os ingredientes ativos, por exemplo um composto de Fórmula I e um co-agente, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma entidade ou dosagem única. O termo "combinação não-fixa" quer dizer que os ingredien- tes ativos, por exemplo um composto de Fórmula I e um co-agente, são am- bos administrados a um paciente como entidades separadas ou simultane- amente, concorrentemente ou seqüencialmente sem limites de tempo espe- cíficos, em que tal administração fornece níveis terapeuticamente eficazes dos 2 compostos no corpo do paciente. O último também aplica-se à terapia de coquetel, por exemplo a administração de 3 ou mais ingredientes ativos.
Processos para Fabricação de Compostos da Invenção
Exemplos representativos de síntese dos compostos da inven- ção, por exemplo, compostos de Fórmula (I), incluindo de Fórmulas (Ia), (lb)ou (Ic) podem ser encontrados na seção de Exemplos do presente pedi- do de patente.
Um composto da invenção pode ser preparado como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por reação de a forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável de um composto da invenção pode ser preparado através de rea- ção da forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgâ- nica farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, as formas de sal dos compostos da invenção podem ser preparados usando sais dos materiais de partida ou intermediários.
As formas de ácido livre ou base livre dos compostos da inven- ção podem ser preparadas do correspondente sal de adição de base ou sal de adição de ácido, respectivamente. Por exemplo um composto da inven- ção em uma forma de sal de adição de ácido pode ser convertido à corres- pondente base livre através de tratamento com uma base adequada (por exemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, e similares). Um composto da invenção em uma forma de sal de adição de base pode ser convertido ao ácido livre correspondente através de tratamento com um ácido adequado (por exemplo, ácido clorídrico, etc.).
Derivados de pró-fármaco dos compostos da invenção podem ser preparados por métodos conhecidos àqueles ordinariamente versados na técnica (por exemplo, para detalhes adicionais vide Saulnier e outros, (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985).
Derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser produzidos por meios conhecidos àqueles ordinariamente versados na téc- nica. Uma descrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protec- ting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley e Sons, Inc., 1999.
Compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados, ou formados durante o processo da invenção, como solvatos (por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção po- dem ser convenientemente preparados através de recristalização de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, usando solventes orgânicos tais como dioxina, tetraidrofurano ou metanol.
Compostos da invenção podem ser preparados como seus este- reoisômeros individuais através de reação de uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separação dos diastereômeros e recuperação dos enantiômeros opticamente puros. Embora resolução de enantiômeros possa ser realizada usando derivados diastereoméricos cova- lentes dos compostos da invenção, complexos dissociáveis são preferidos (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Diastereômeros possuem propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebu- lição, solubilidades, reatividade, etc.) e podem ser facilmente separados por levarem vantagem destas desigualdades. Os diastereômeros podem ser separados através de cromatografia, ou de preferência, através de técnicas de separação/resolução com base em diferenças na solubilidade. O enanti- ômero opticamente puro é então recuperado, junto com o agente de resolu- ção, por quaisquer meios práticos que não resultassem em racemização. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução de este- reoisômeros de compostos de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions," John Wiley e Sons, Inc., 1981.
EXEMPLOS
A presente invenção é também exemplificada, mas não limitada, pelos seguintes exemplos representativos, que pretendem ilustrar a inven- ção e não devem ser interpretados como sendo limitações neste. A estrutura de produtos finais descritos aqui pode ser confirmada através de métodos analíticos padrões, por exemplo, métodos espectrométricos e espectroscó- picos (por exemplo EM, NMR). Abreviações usadas são aquelas convencio- nais na técnica. Compostos são purificados através de métodos padrões, por exemplo cristalização, cromatografia instantânea ou HPLC de fase re- versa.
Exemplo 1: Análise de Composto
Uma análise com base em série de reação celular imparcial foi usada para identificar compostos que antagonizam um repórter de Iuciferase de elemento de reconhecimento de Gli induzido por proteína de Shh recom- binante ou agonistas de Smo. Seguindo a análise inicial, diversos filtros fo- ram aplicados para identificar compostos com seletividade desejada. Com- postos foram identificados que podem servir tanto como compostos "líderes" para desenvolvimento terapêutico quanto também como ferramentas para identificar possíveis novos componentes da sinalização de série de reação de Hh, e compostos foram divididos entre (i) antagonistas agindo em Smo (que, por exemplo, podem ser rastreados rápido em testes com pacientes de Gorlin); e (ii) aqueles exercendo atividade em outros pontos na série de reação de Hh. Métodos genômicos e proteômicos foram usados em um es- forço paralelo para casar moduladores recentemente identificados na série de reação com compostos ativos.
Diversas linhagens de célula repórter foram usadas para de- sempenhar análises primárias e secundárias, incluindo:
Células TM3 (camundongo) transfectadas com uma construção repórter de novo proprietário (pTA-8xGli-Luc). O repórter pTA-8xGli-Luc pro- duz aproximadamente 4 vezes mais atividade de Iuciferase do que 8xGli- LUC clássico. Um clone estável altamente responsivo foi selecionado (TM- Hh12) com relação sinal/ruído >10 vezes e <10% de CV em formato 384 cavidades.
TM3-Patched-Luc: células TM3 transfectadas com repórter Pat- ched-Luc. Esta linhagem de célula possui indução de ~6 vezes com sinal de Luc alto relativo e %CV baixo em formato de 384 cavidades.
Exemplo 2: Ensaios de Interação de Smoothened
Um ensaio de ligação de Smo foi desenvolvido usando agonista smoothened radiorrotulado para competição de composto. Um sistema com base em imageamento ou com base em Citometria de fluxo usando Cy3- ciclopamina foi desenvolvido para competição de composto (Chen e outros (2002) Genes Dev 16: 2743). Os ensaios foram realizados para sucessos confirmados de ensaios de gene repórter (RGAs) para identificar compostos que alvejam Smo diretamente.
A Tabela 1, infra, lista a IC50 para deslocamento de um agonis- ta de molécula pequena de Smoothened determinado em um formato de ligação de filtro. Ciclopamina (Chen e outros (2002) Genes Dev 16: 2743), KAAD-ciclopamina (Chen e outros (2002) Genes Dev 16: 2743), SANT1 (Chen e outros (2002) PNAS 99: 14071) e Hh-Antag691 (Romer e outros (2004) Câncer Cell 6: 229) são compostos de referência conhecidos liga- rem-se a Smoothened.
Exemplo 3: Ensaios Secundários para Determinação Celular
Ensaios de "desvio de IC50" em células TMHhI2. IC50 para an- tagonismo de atividade de gli-luciferase foi testada na presença de aumento de concentrações de um agonista de molécula pequena que liga-se a Smo com 1 nM de afinidade e ativa a série de reação de Hh. Compostos de anta- gonista de análise que mostram IC50s aumentadas para gli-luc quando a dose de agonista é aumentada podem estar diretamente interagindo com Smo (ou por meio de competição pelo mesmo sítio de ligação em Smo, ou por meio de competição entre um estado conformacional ativo de Smo isto é induzido por agonista e um estado inativo isto é induzido pelo antagonista de teste). Em experimentos de validação, uma variedade de antagonistas de molécula pequena de Smo demonstra comportamento de "desvio de IC50".
Os seguintes ensaios secundários foram aplicados às classes de composto de interesse:
A Tabela 1 lista a IC50 de antagonistas determinados na pre- sença de concentrações diferentes (1 nM e 25 nM) de um pequeno agonista de Smoothened.
TABELA 1
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Exemplo 4: Síntese de Composto
Os compostos da invenção podem ser preparados tal como descrito em publicações de patente de PCT W001/05767 e WO00/05201, e em Ksander, e outros (2001) Journal of Medicinal Chemistry1 44:4677, os conteúdos de todos dos quais são aqui incorporados através de referência. Intermediário de éster de metila de ácido carbâmico de 5-amino-2,3-diidro- 1H-inden-2-ila enantiomericamente puro necessário para a preparação de compostos de Fórmula Id pode ser preparado tal como descrito em Prashad e outros (2001) Adv. Synth. Catai. 343, 461, os conteúdos dos quais são aqui incorporados através de referência.
A Figura 1a mostra um esquema sintético geral para a prepara- ção de compostos de Fórmula I. Compostos mais preferidos de fórmula Ic podem ser preparados através de aminação redutiva de intermediário 5a com aldeídos Rf(CH2)nCHO na presença de um agente redutor tal como borohidreto de triacetóxi de sódio tal como mostrado na Figura 1 b.
Exemplos 5 a 106: Protocolo geral para a aminação redutiva de ((S)-2- amino-indan-5-il) amida de ácido 6-metil-4'-trifluorometilbifenil-2-carboxílico (exemplos 7 a 34)
A 82 mg (0,2 mmol) de ácido 6-metil-4'-trifluorometil-bifenil-2- carboxílico ((S)-2-amino-indan-5-il)-amida e 67 mg (0,3 mmol, 1,5 equivalen- te) de borohidreto de triacetóxi de sódio são adicionados 2 ml de diclorome- tano. Aldeído (0,22 mmol, 1,1 equivalente) é adicionado e a mistura é agita- da durante 16 h em temperatura ambiente.
2 ml de solução de carbonato de sódio são adicionados e a mis- tura é passada por um cartucho de terra diatomácea. Depois de eluição com diclorometano adicional, as fases orgânicas são coletadas e evaporadas. O resíduo é ou dissolvido em acetonitrila e metanol e purificado através de RP- HPLC ou através de cromatografia instantânea.
Exemplo 5: ((S)-2-[(4-Metil-tiazol-2-ilmetil)-amino]-indan-5-il)-amida de ácido 6-metil-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 41</formula>
De acordo com o protocolo geral, 37,7 mg do composto acima foram isolados como um pó branco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ = 2,54 (s, 3 H) 2,76 (s, 3 H) 3,03 a 3,11 (m, 2Ή) 3,27 (s, 1 H) 3,43 (dd, J=15,41, 6,82 Hz, 2 H) 3,95 a 4,03 (m, 1 H) 4,41 (s, 2 H) 7,44 a 7,49 (m, 1 H) 7,52 a 7,56 (m, 2 H) 7,70 (s, 1H) 7,84 a 7,94 (m, 5 H) 8,18 (d, J= 8,08 Hz, 2 H) 10,43 (s, 1 H).
HR-EM (m/z, MH+): medido. 522,1837 calculado. 522,1827
Exemplo 6: ((S)-2-[(Piridin-2-ilmetil)-amino]-indan-5-il)-amida de ácido 6- metil-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 41</formula>
De acordo com o protocolo geral, 28 mg do composto acima foram isolados como um pó branco.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ =2,55 (s, 3 H) 3,08 (m, 2 H) 3,42 (dd, JM 5,41, 6,82 Hz, 2 H) 3,91 a 4,00 (m, 1 H) 4,28 (s, 2 H) 7,44 a 7,49 (m, 1 H) 7,51 a 7,57 (m, 1 H) 7,65 a 7,74 (m, 2 H) 7,85 a 7,96 (m, 6 H) 8,18 (t, J=6,32 Hz1 3 H) 8,94 (d, J=5,05 Hz, 1H).
HR-EM (m/z, MH+): medido: 502,2096 calculado: 502,2106
Exemplos 7 a 34: A seguinte tabela (Tabela 2) lista exemplos de compostos preparados através de aminação redutiva tal como descrito acima: TABELA 2
<table>table see original document page 42</column></row><table> <table>table see original document page 43</column></row><table> <table>table see original document page 44</column></row><table> <table>table see original document page 45</column></row><table> <table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table> <table>table see original document page 48</column></row><table>
Exemplo 74: ((S)-2-Fenilamino-indan-5-il)-amida de ácido 6-metil-4'- trifluorometil-bifenil-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 48</formula>
Bromobenzeno (57 μL, 0,55 mmol, 1,5 equivalente), 9,9-dimetil- 4,5-bis(difenilfosfina) = Xanthphos (42 mg, 0,073 mmol, 0,2 equivalente) e Gs2C03 (167 mg, 0,51 mmol, 1,4 equivalente) foram misturados em um frasco, seguido pela adição de Pd2dba3 (33,5 mg, 0,037 mmol, 0,1 equiva- lente). O frasco foi purgado com nitrogênio e uma solução de ((S)-2-amino- indan-5-il)-amida de ácido 6-metil-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (150 mg, 0,365 mmol, 1 equivalente) em tolueno desgaseificado (1,8 ml) foi adi- cionada. A mistura de reação foi aquecida em um sintetizador microondas durante 1h em 130°C e 3h adicionais em 140°C.
A mistura foi filtrada através de Celita e concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol com algum DMSO e purificado através de HPLC preparativa para fornecer depois de remoção de solventes 10 mg (6%) do produto.
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 2,08 (S, 3 H) 2,65 a 2,72 (m, 2 H) 3,18 (ddd, J=15,79, 6,95, 3,03 Hz, 2 H) 4,15 (d, J=6,57 Hz, 1 H) 5,76 (d, J=6,57 Hz1 1 H) 6,51 (t, J= 7,07 Hz1 1 H) 6,57 (d, J= 7,58 Hz1 2 H) 7,03 a 7,13 (m, 4 H) 7,29 (s, 1 H) 7,38 a 7,49 (m, 5 H) 7,72 (d, J=8,08 Hz, 2 H) 10,00 (s, 1H)
HR-EM (m/z, MH+) medido: 487,2007 calculado: 487,1997
Exemplo 75: f(S)-2-(Piridin-2-ilamino)-indan-5-il1-amida de ácido 6-metil-4'- trifluorometil-bifenil-2-carboxílico
2-Bromopiridina (12 pL, 0,122 mmol, 1 equivalente), rac-BINAP (3 mg), terc-butanolato de sódio (23 mg, 0,244 mmol. 2 equivalentes) foram misturados em um frasco, seguido pela adição de Pd2dba3 (4,5 mg, 0,005 mmol, 0,04 equivalente). O frasco foi purgado com nitrogênio e uma solução de((S)-2-amino-indan-5-il)-amida de ácido 6-metil-4'-trifluorometil-bifenil-2- carboxílico (50 mg, 0,122 mmol, 1 equivalente) em tolueno desgaseificado (1,1 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida em 60°C.
A mistura de reação crua foi purificada através de HPLC prepa- rativa (10% a 100% de acetonitrila em água com 3% de isopropanol) para fornecer depois de remoção de solventes 13 mg (22%) do produto. EM: m/z = 488 (ΜΗ+)
Tabela 4. contém exemplos obtidos de intermediário 5 através de acilação com cloretos de ácido:
TABELA 4
<table>table see original document page 50</column></row><table>
Tabela 5 contém exemplos obtidos de intermediário 5 através de acilação com cloro-formatos:
TABELA 5
<table>table see original document page 50</column></row><table> <table>table see original document page 51</column></row><table> <table>table see original document page 52</column></row><table> <table>table see original document page 53</column></row><table>
Compostos da presente invenção são ensaiados para avaliar sua capacidade para inibir a série de reação de sinalização Hedgehog. Ensaio de Repórter de Gli-Luc para Inibicão de Série de reação de Hh
A atividade de Gli-luciferase de células TMHhI 2 foi determinada na presença de proteína de Shh. Compostos de Fórmula I de preferência possuem uma EC5O de menos do que 500nM, mais preferível menos do que 200nM. O composto de exemplo 6 possui uma EC5O de 9,4 nM para bloque- ar ativação de série de reação mediada por Shh.
É entendido que os exemplos e modalidades descritos aqui são para propósitos ilustrativos apenas e que várias modificações ou mudanças em luz destes serão sugeridas às pessoas versadas na técnica e devem ser incluídas dentro do espírito e campo deste pedido de patente e escopo das reivindicações anexadas. Todas as publicações, patentes, e pedidos de pa- tente citados aqui são por meio deste incorporados através de referência para todos os propósitos.

Claims (28)

1. Método de tratamento de um distúrbio relacionado a Hedge- hog compreendendo administração de um composto de Fórmula (I) a um animal de sangue quente, especialmente um ser humano, em necessidade de tal tratamento: <formula>formula see original document page 55</formula> em que: R2-C, R3-C, R4-C ou R5-C podem ser substituídos por N; η é 1,2 ou 3; R1 é arila ou heteroarila carbocíclica; R2, R3, R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila in- ferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, flúor, cloro, bromo, amino, amino subs- tituído, triflurometila, acilóxi, alquilcarbonila, trifluorometóxi ou ciano; R6 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquil aril- inferior carbocíclica ou heterocíclica; R7 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, aril carbocí- clica, heteroarila, alquil aril-inferior carbocíclica, alquil heteroaril-inferior, ou <formula>formula see original document page 55</formula> em que Ra é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída; Rb é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída; Rc e Rd são indepependentemente hidrogênio, alquila, cicloal- quila, arila substituída; ou heterociclila, ou Rc e Rd juntos representam alqui- leno inferior ou alquileno inferior interrompido por O, S, N-(H, alquila, arilalquila); Re é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída, amino ou amino substituído; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e enantiômeros dos mesmos.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, também compreen- dendo administração de um composto de Fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 56</formula> em que R2-C, R3-C, R4-C ou R5-C podem ser substituídos por N; e em que R11 é hidrogênio, flúor, cloro, bromo, alquila inferior, ciano, me- tóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, dimetilamino; R2 a R7 possuem significado tal como definido para Fórmula I, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e enantiômeros dos mesmos.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, também compreen- dendo administração de composto de Fórmula (Ib): <formula>formula see original document page 56</formula> em que: R1' é triflurometila, cloro, flúor; R2 e R3 são independentemente hidrogênio, C1-C4 alquila, C1- C4-alcóxi, trifluorometila, cloro ou flúor; R4 e R5 são hidrogênio; R6 é hidrogênio ou C1-C3 alquila; R7 é alquila opcionalmente substituída, aril carbocíclica, hetero- arila, alquil aril-inferior carbocíclica, alquila heteroaril-inferior, ou <formula>formula see original document page 57</formula> em que Ra é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída; Rb é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída; Rc e Rd são indepependentemente hidrogênio, alquila, cicloal- quila, arila substituída; ou heterociclila, ou Rc e Rd juntos representam alqui- leno inferior ou alquileno inferior interrompido por O, S, N-(H, alquila, arilal- quila); Re é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída, amino ou amino substituído; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e enantiômeros dos mesmos.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, também compreen- dendo administração de composto de Fórmula (Ib) em que: R11 é triflurometila, cloro, flúor; R2 e R3 são independentemente hidrogênio, C1-C4 alquila, C1- C4-alcóxi, trifluorometila, cloro ou flúor; R4 e R5 são hidrogênio; R6 é hidrogênio; R7 é alquila opcionalmente substituída, aril carbocíclica, hetero- arila, alquil aril-inferior carbocíclica ou, alquil heteroaril-inferior; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e enantiômeros dos mesmos.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, também compreen- dendo administração de um composto de Fórmula (Ic): <formula>formula see original document page 58</formula> em que: R1' é triflurometila ou cloro; R2 é hidrogênio ou metila; m é 0 ou 1; Rf é aril carbocíclica ou heterocíclica; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a doença a ser tratada é um câncer.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a doença a ser tratada é hiperplasia de próstata benigna, psoríase, degeneração macu- lar úmida, ou osteoporose.
8. Método de inibição de ativação de série de reação dependen- te de Smo compreendendo administração de um composto de Fórmula (I) a um animal de sangue quente, especialmente um ser humano: <formula>formula see original document page 58</formula> em que: R2-C, R3-C, R4-C ou R5-C podem ser substituídos por N; η é 1,2 ou 3; R1 é arila ou heteroarila carbocíclica; R2, R3, R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila in- ferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, flúor, cloro, bromo, amino, amino subs- tituído, triflurometila, acilóxi, alquilcarbonila, trifluorometóxi ou ciano; R6 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquil aril- inferior carbocíclica ou heterocíclica; R7 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, arila carbo- cíclica, heteroarila, alquila aril-inferior carbocíclica, alquila heteroaril-inferior, ou <formula>formula see original document page 59</formula> em que Ra é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída; Rb é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída; Rc e Rd são indepependentemente hidrogênio, alquila, cicloal- quila, arila substituída; ou heterociclila, ou Rc e Rd juntos representam alqui- leno inferior ou alquileno inferior interrompido por O, S, N-(H, alquila, arilal- quila); Re é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída, amino ou amino substituído; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e enantiômeros dos mesmos.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, também compreen- dendo administração de um composto de Fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 59</formula> em que R2-C, R3-C, R4-C ou R5-C podem ser substituídos por N; e em que R1' é hidrogênio, flúor, cloro, bromo, alquila inferior, ciano, me- tóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, dimetilamino; R2 a R7 possuem significado tal como definido para Fórmula I, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e enantiômeros dos mesmos.
10. Método de acordo com a reivindicação 8, também compre- endendo administração de composto de Fórmula (Ib): <formula>formula see original document page 60</formula> em que: R11 é triflurometila, cloro, flúor; R2 e R3 são independentemente hidrogênio, C1-C4 alquila, C1- C4-alcóxi, trifluorometila, cloro ou flúor; R4 e R5 são hidrogênio; R6 é hidrogênio ou C1-C3 alquila; R7 é alquila opcionalmente substituída, arilà carbocíclica, hete- roarila, alquila aril-inferior carbocíclica, alquila heteroaril-inferior, ou <formula>formula see original document page 60</formula> em que Ra é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída; Rb é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída; Rc e Rd são indepependentemente hidrogênio, alquila, cicloal- quila, arila substituída; ou heterociclila, ou Rc e Rd juntos representam alqui- leno inferior ou alquileno inferior interrompido por O, S, N-(H, alquila, arilal- quila); Re é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída, amino ou amino substituído; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e enantiômeros dos mesmos.
11. Método de acordo com a reivindicação 8, também compre- endendo administração de composto de Fórmula (Ib) em que: R1' é triflurometila, cloro, flúor; R2 e R3 são independentemente hidrogênio, C1-C4 alquila, C1- C4-alcóxi, trifluorometila, cloro ou flúor; R4 e R5 são hidrogênio; R6 é hidrogênio; R7 é alquila opcionalmente substituída, arila carbocíclica, hete- roarila, alquila aril-inferior carbocíclica, alquila heteroaril-inferior; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e enantiômeros dos mesmos.
12. Método de acordo com a reivindicação 8, também compre- endendo administração de um composto de Fórmula (Ic): <formula>formula see original document page 61</formula> em que: R1' é triflurometila ou cloro; R2 é hidrogênio ou metila; m é 0 ou 1; Rf é aril carbocíclica ou heterocíclica; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
13. Método de reivindicação 8, em que o animal de sangue quente possui câncer.
14. Método de reivindicação 8, em que o animal de sangue quente sofre de hiperplasia de próstata benigna, psoríase, degeneração macular úmida, ou osteoporose.
15. Método de regulação de proliferação celular ou diferenciação compreendendo administração de um composto de Fórmula (I) a um animal de sangue quente, especialmente um ser humano: <formula>formula see original document page 62</formula> em que: R2-C, R3-C, R4-C ou R5-C podem ser substituídos por N; η é 1,2 ou 3; R1 é arila ou heteroaril carbocíclica; R2, R3, R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila in- ferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, flúor, cloro, bromo, amino, amino subs- tituído, triflurometila, acilóxi, alquilcarbonila, trifluorometóxi ou ciano; R6 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquila aril- inferior carbocíclica ou heterocíclica; R7 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, arila carbo- cíclica, heteroarila, alquila aril-inferior carbocíclica, alquila heteroaril-inferior, ou <formula>formula see original document page 62</formula> em que Ra é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída; Rb é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída; Rc e Rd são indepependentemente hidrogênio, alquila, cicloal- quila, arila substituída; ou heterociclila, ou Rc e Rd juntos representam alqui- leno inferior ou alquileno inferior interrompido por O, S, N-(H, alquila, arilal- quila); Re é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída, amino ou amino substituído; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e enantiômeros dos mesmos.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, também compre- endendo administração de um composto de Fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 63</formula> em que R2-C, R3-C, R4-C ou R5-C podem ser substituídos por N; e em que R1' é hidrogênio, flúor, cloro, bromo, alquila inferior, ciano, me- tóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, dimetilamino; R2 a R7 possuem significado tal como definido para Fórmula I, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e enantiômeros dos mesmos.
17. Método de acordo com a reivindicação 15, também compre- endendo administração de composto de Fórmula (Ib): <formula>formula see original document page 63</formula> em que: R1' é triflurometila, cloro, flúor; R2 e R3 são independentemente hidrogênio, C1-C4 alquila, C1- C4-alcóxi, trifluorometila, cloro ou flúor; R4 e R5 são hidrogênio; R6 é hidrogênio ou C1-C3 alquila; R7 é alquila opcionalmente substituída, aril carbocíclica, hetero- arila, alquil aril-inferior carbocíclica, alquil heteroaril-inferior, ou <formula>formula see original document page 63</formula> em que Ra é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída; Rb é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída; Rc e Rd são indepependentemente hidrogênio, alquila, cicloal- quila, arila substituída; ou heterociclila, ou Rc e Rd juntos representam alqui- leno inferior ou alquileno inferior interrompido por O, S, N-(H, alquila, arilal- quila); Re é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída, amino ou amino substituído; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e enantiômeros dos mesmos.
18. Método de acordo com a reivindicação 15, também compre- endendo administração de composto de Fórmula (Ib) <formula>formula see original document page 64</formula> em que: R1' é triflurometila, cloro, flúor; R2 e R3 são independentemente hidrogênio, C1-C4 alquila, C1- C4-alcóxi, trifluorometila, cloro ou flúor; R4 e R5 são hidrogênio; R6 é hidrogênio; R7 é alquila opcionalmente substituída, arila carbocíclica, hete- roarila, alquila aril-inferior carbocíclica ou, alquila heteroaril-inferior; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e enantiômeros dos mesmos.
19. Método de acordo com a reivindicação 15, também compre- endendo administração de um composto de Fórmula (Ic): <formula>formula see original document page 64</formula> em que: R1' é triflurometila ou cloro; R2 é hidrogênio ou metila; m é 0 ou 1; Rf é arila carbocíclica ou heterocíclica; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
20. Método de reivindicação 15, em que o animal de sangue quente possui câncer.
21. Método de reivindicação 15, em que o animal de sangue quente sofre de hiperplasia de próstata benigna, psoríase, degeneração macular úmida, ou osteoporose.
22. Método de tratamento de um distúrbio relacionado a Hedge- hog compreendendo administração de uma composição farmacêutica com- preendendo um composto de Fórmula (I) a um animal de sangue quente, especialmente um ser humano, em necessidade de tal tratamento: <formula>formula see original document page 65</formula> em que: R2-C, R3-C, R4-C ou R5-C podem ser substituídos por N; η é 1,2 ou 3; R1 é arila ou heteroarila carbocíclica; R2, R3, R4 e R5 são independentemente hidrogênio, alquila in- ferior, alcóxi inferior, alquiltio inferior, flúor, cloro, bromo, amino, amino subs- tituído, triflurometila, acilóxi, alquilcarbonila, trifluorometóxi ou ciano; R6 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alquila aril- inferior carbocíclica ou heterocíclica; R7 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, arila carbo- cíclica, heteroarila, alquila aril-inferior carbocíclica, alquila heteroaril-inferior, ou em que Ra é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída; Rb é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída; Rc e Rd são indepependentemente hidrogênio, alquila, cicloal- quila, arila substituída; ou heterociclila, ou Rc e Rd juntos representam alqui- leno inferior ou alquileno inferior interrompido por O, S, N-(H, alquila, arilal- quila); Re é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída, amino ou amino substituído; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e enantiômeros dos mesmos.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, também compre- endendo administração de um composto de Fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 66</formula> em que R2-C, R3-C, R4-C ou R5-C podem ser substituídos por N; e em que R1' é hidrogênio, flúor, cloro, bromo, alquila inferior, ciano, me- tóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, dimetilamino; R2 a R7 possuem significado tal como definido para Fórmula I, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e enantiômeros dos mesmos.
24. Método de acordo com a reivindicação 22, também compre- endendo administração de composto de Fórmula (Ib): <formula>formula see original document page 67</formula> em que: R1' é triflurometila, cloro, flúor; R2 e R3 são independentemente hidrogênio, C1-C4 alquila, C1- C4-alcóxi, trifluorometila, cloro ou flúor; R4 e R5 são hidrogênio; R6 é hidrogênio ou C1-C3 alquila; R7 é alquila opcionalmente substituída, arila carbocíclica, hete- roarila, alquila aril-inferior carbocíclica, alquila heteroaril-inferior, ou <formula>formula see original document page 67</formula> em que Ra é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída; Rb é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída; Rc e Rd são indepependentemente hidrogênio, alquila, cicloal- quila, arila substituída; ou heterociclila, ou Rc e Rd juntos representam alqui- leno inferior ou alquileno inferior interrompido por O, S, N-(H, alquila, arilal- quila); Re é alquila, cicloalquila, arila ou heterociclila opcionalmente substituída, amino ou amino substituído; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e enantiômeros dos mesmos.
25. Método de acordo com a reivindicação 22, também compre- endendo administração de composto de Fórmula (Ib) em que: R11 é triflurometila, cloro, flúor; R2 e R3 são independentemente hidrogênio, C1-C4 alquila, C1- C4-alcóxi, trifluorometila, cloro ou flúor; R4 e R5 são hidrogênio; R6 é hidrogênio; R7 é alquila opcionalmente substituída, arila carbocíclica, hete- roarila, alquila alquilheteroaril-inferior aril-inferior carbocíclica; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e enantiômeros dos mesmos.
26. Método de acordo com a reivindicação 22, também compre- endendo administração de um composto de Fórmula (Ic): <formula>formula see original document page 68</formula> em que: R1' é triflurometila ou cloro; R2 é hidrogênio ou metila; m é O ou 1; Rf é aril carbocíclica ou heterocíclica; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
27. Método de reivindicação 22, em que o animal de sangue quente possui câncer.
28. Método de reivindicação 22, em que o animal de sangue quente sofre de hiperplasia de próstata benigna, psoríase, degeneração macular úmida, ou osteoporose.
BRPI0710723-4A 2006-04-14 2007-04-12 uso de biarilcarboxamidas no tratamento de distúrbio relacionados à série de reação hedgehog BRPI0710723A2 (pt)

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