MX2008013204A - Uso de biarilcarboxamidas en el tratamiento de trastornos relacionados con la ruta hedgehog. - Google Patents

Uso de biarilcarboxamidas en el tratamiento de trastornos relacionados con la ruta hedgehog.

Info

Publication number
MX2008013204A
MX2008013204A MX2008013204A MX2008013204A MX2008013204A MX 2008013204 A MX2008013204 A MX 2008013204A MX 2008013204 A MX2008013204 A MX 2008013204A MX 2008013204 A MX2008013204 A MX 2008013204A MX 2008013204 A MX2008013204 A MX 2008013204A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
aryl
alkyl
hydrogen
optionally substituted
carbocyclic
Prior art date
Application number
MX2008013204A
Other languages
English (en)
Inventor
Rishi Kumar Jain
Joseph Kelleher Iii
Stefan Peukert
Yingchuan Sun
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MX2008013204A publication Critical patent/MX2008013204A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

La invención proporciona métodos para modular, por ejemplo, antagonizar, la actividad de la ruta de señalización Hedgehog. En particular, la invención proporciona métodos para inhibir estados de crecimiento aberrantes resultantes de fenotipos tales como pérdida de función de Ptc, aumento de función Hedgehog, aumento de función suavizada o aumento de función de Gli, que comprenden poner en contacto una célula con una cantidad suficiente de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I).

Description

USO DE Bl ARILC A RBOX AMIDAS EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS RELACIONADOS CON LA RUTA HEDGEHOG Antecedentes de la invención La señalización Hedgehog (Hh) se identificó primero en Drosophila como un importante mecanismo regulador para formación de patrón embriónico, o el proceso mediante el cual células embriónicas forman arreglos especiales ordenados de tejidos diferenciados. (Nusslein-Volhard et al. (1980) Nature 287, 795-801). En las células de mamífero, se han identificado tres genes Hedgehog, Hedgehog Sónico (Shh), Hedgehog de la India (Ihh) y Hedgehog del Desierto (Dhh). Los genes Hedgehog codifican proteínas secretadas, las cuales experimentan modificaciones post-traduccionales, incluyendo fragmentación autocatalítica y modificación de lípidos (palmitoilación) en el término N y modificación de colesterol del término C. La proteína Hedgehog modificada por lípido en el terminal N dispara la actividad de señalización de la ruta de la proteína, y la comunicación de célula a célula es engendrada por el despacho de proteína Hedgehog soluble a partir de una célula de señalización y el recibo por una célula respondiente. En las células respondientes, el receptor transmembrana de 12 pasos "Patched" (Ptch) actúa como regulador negativo de señalización de Hh y la proteína transmembrana de 7 pasos "Smoothened" (Smo) actúa como un regulador positivo de señalización de Hh. En estado de reposo, el Ptch libre (es decir, no ligado por Hh) suprime subestequiométricamente la actividad de la ruta inducida por Smo (Taipale et al. (2002) Nature 418: 892); al fijarse a la proteína ligando Hh, sin embargo, la represión de Smo es aliviada, y la cascada de señalización resultante conduce a la activación y traslocación nuclear de factores de transcripción Gli ( G I i 1 , GM2 y GM3). Los genes objetivo corriente abajo de señalización de transcripción de Hh incluyen Wnts, TGF , y Ptc y Gli 1, los cuales son elementos del bucle de retroalimentación reguladora positiva y negativa. Varios genes reguladores de ciclo celular y de proliferación, tales como c-myc, ciclina D y E, también están entre los genes objetivo de la señalización de Hh. Se sabe que la señalización de Hh regula una diversa gama de procesos biológicos, tales como proliferación celular, diferenciación, y formación de órganos en una forma específica para el tejido y dependiente de la dosis. En el desarrollo de tubos neurales, Shh se expresa en la placa del suelo y dirige la diferenciación de subtipos específicos de neuronas, incluyendo neuronas motoras y dopaminérgicas. También se sabe que Hh regula la proliferación de células neuronales progenitoras, tales como células granulares del cerebelo y células neurales del tallo. En el desarrollo del tracto intestinal, se requiere un bajo nivel de señalización de Hh para el desarrollo pancreático, mientras que un alto nivel de señalización de Hh bloquea la organogénesis pancreática. También se sabe que Hh juega importantes papeles en la proliferación de las células del tallo y en la organogénesis en la piel, próstata, testículos y médula ósea. Normalmente, la señalización de Hh es controlada estrictamente durante la proliferación celular, la diferenciación y la formación de patrón embriónico. Sin embargo, la actividad aberrante de la señalización de la ruta Hedgehog, debido a mutaciones que activan constitutivamente la ruta, por ejemplo, puede tener consecuencias patológicas. A manera de ejemplo, las mutaciones de Patched con pérdida de función se encuentran en el Síndrome de Gorlin (un síndrome hereditario con alto riesgo de cánceres de piel y cerebral, también conocido como Síndrome de Nevos de Células Básales (BCNS)); y las mutaciones de Smo y Gli con aumento de función están ligadas a carcinoma de células básales y Glioblastoma. El carcinoma de células básales (BCC) es la forma más común de cáncer en la piel, afectando a más de 90,000 estadounidenses cada año. Se ha encontrado que la activación constitutiva de Hh promueve la tumorigénesis en BCC, meduloblastoma (el tumor cerebral más común en la infancia), rabdomiosarcoma, cáncer pancreático, cáncer pulmonar de células pequeñas, cáncer de próstata y cáncer de mama. Además de los papeles en la tumorigénesis, la señalización de Hh también está implicada en la metástasis del cáncer de próstata. La señalización de Hh puede estar implicada en muchos tipos adicionales de tipos de tumor y se espera que estos enlaces se continúen descubriendo, esta es un área de investigación activa en muchos centros de cáncer alrededor del mundo. La proliferación de estas células cancerosas requiere la activación de Hh, y el bloqueo de la señalización de las rutas Hh con frecuencia inhibe proliferación de células cancerosas. Si duda, la ciclopamina antagonista de Hh y el ARNsi de Gli1 pueden bloquear efectivamente la proliferación de estas células cancerosas, y pueden reducir el tamaño del tumor en modelos con xenoinjerto, lo que sugiere que los novedosos antagonistas de Hh podrían proporcionar nuevos agentes quimioterapéuticos para el tratamiento de estos cánceres. Se ha demostrado que la ciclopamina antagonista de Hh suprime la metástasis del cáncer de próstata en modelos animales. Además de estar involucrada en el cáncer, la señalización de Hh juega importantes papeles en la homeostasis y en la regeneración del tejido normal. La ruta Hh es activada después del daño de la retina, ducto biliar, pulmón, hueso y próstata en modelos de ratón. La ruta Hh también es activa constantemente" en los folículos pilosos, médula ósea, y algunas regiones del sistema nervioso central (CNS), y la hiperplasia prostética benigna y la formación de vasos sanguíneos en la degeneración macular húmeda requieren actividad de la ruta Hedgehog. Los procesos de regeneración celular pueden ser bloqueados por anticuerpo anti-Shh y ciclopamina. Por lo tanto, las moléculas pequeñas de antagonistas de señalización de la ruta Hh podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades neuronales proliferativas, hiperplasia prostética benigna, degeneración macular húmeda, psoriasis, enfermedades proliferativas de la médula ósea y leucemias, osteoporosis y en depilación. La evidencia de que la activación constitutiva de Smo produce cánceres (por ejemplo, BCC), y de que Smo puede ser oncógena al ocurrir su liberación a partir de la inhibición por Ptch, sugiere la utilidad de los antagonistas de Smo como agentes terapéuticos en el tratamiento de estos trastornos. (Stone et al. (1996) Nature 384: 129). Por consiguiente, las moléculas que modulan la actividad de la señalización de la ruta Hedgehog; por ejemplo, que modulan la actividad de Smo, son útiles terapéuticamente. Breve descripción de la invención La presente invención se refiere en general al diagnóstico y tratamiento de patologías relacionadas con la ruta Hedgehog, incluyendo, sin limitarse a ellas, formación de tumor, cáncer, neoplasia, y trastornos hiperproliferativos no malignos, y más particularmente a métodos para inhibir tumorigénesis , crecimiento tumoral y supervivencia tumoral usando agentes que inhiben la ruta de señalización Hedgehog y Smo, por ejemplo, los compuestos de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I (por ejemplo, de las Fórmulas (la), (Ib) o (le)). Los métodos y compuestos de la presente invención se refieren a inhibir la activación de la ruta de señalización Hedgehog, por ejemplo, inhibiendo estados de crecimiento aberrante que son el resultado de fenotipos tales como Pérdida de función de Ptc, aumento de función de Hedgehog, Aumento de función de Smoothened o aumento de la función de Gli, y comprenden poner en contacto la célula con un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) en una cantidad suficiente para agonizar la actividad normal de Ptc, antagonizar la actividad normal de Hedgehog, o antagonizar la actividad de Smoothened (por ejemplo, para revertir o controlar el estado de crecimiento aberrante). Los compuestos de la invención, tal como se describe más adelante con mayor detalle, incluyen inhibidores de molécula pequeña o antagonistas de síntesis, expresión, producción, estabilización, fosforilación, reubicación en la célula, y/o actividad de Smo. Los compuestos de la invención incluyen, sin limitarse a ellos, compuestos de la Fórmula I. Un aspecto de la presente invención hace disponibles métodos que emplean compuestos para inhibir la activación de la ruta dependiente de Smo. Otro aspecto de la presente invención hace disponibles métodos que emplean compuestos para inhibir la activación de la ruta Hedgehog independiente (ligando). En algunas modalidades, los métodos de la presente se pueden usar para contrarrestar los efectos fenotipicos de la activación indeseada de una ruta Hedgehog, tal como la resultante de las mutaciones de aumento de función de Hedgehog, pérdida de función de Ptc o aumento de función de Smoothened. Por ejemplo, el método que nos ocupa puede implicar poner en contacto una célula (in vitro o in vivo) con un antagonista de Smo, tal como un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) u otra molécula pequeña en una cantidad suficiente para antagonizar una ruta de activación de Hedgehog independiente o dependiente de Smoothened. Los métodos de la presente invención se pueden usar para regular la proliferación y/o diferenciación de células in vitro y/o in vivo, por ejemplo, en la formación de tejido de células madre, o evitar el crecimiento de células hiperproliferativas. En otra modalidad particular, poner en contacto la célula con, - o introducir en la célula- un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) da como resultado la inhibición de la proliferación celular, inhibición de crecimiento y/o supervivencia de las células tumorales, y/o inhibición de tumorigénesis. Así, otra modalidad particular proporciona métodos para inhibir y/o antagonizar la ruta Hh empleando compuestos de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) en una célula tumoral.
Los métodos de la presente invención pueden emplear compuestos de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) formulados como preparaciones farmacéuticas que incluyen un excipiente o portador aceptable farmacéuticamente, y dichas preparaciones pueden ser administradas a un paciente para tratar condiciones que implican proliferación celular no deseada tal como cánceres y/o tumores (por ejemplo meduloblastoma, carcinoma de células básales, etc.), y trastornos hiperproliferativos no malignos. Una modalidad de la presente invención proporciona un método para inhibir la síntesis, expresión, producción, estabilización, fosforilación, reubicación en la célula, y/o actividad de una proteína Smo en una célula in vitro o in vivo que incluye, poner en contacto dicha célula con, o introducir en dicha célula, un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I)- Otro aspecto de la invención proporciona un método para diagnosticar, prevenir y/o tratar debilitaciones, desarreglos, y/o disfunciones celulares; estados de enfermedad hiperplásica, hiperproliferativa y/o cancerosa; y/o metástasis de células tumorales, en un mamífero caracterizada por la presencia y/o expresión of un gen o producto genético de Smo (por ejemplo, una proteína Smo), que comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I).
Aún otro aspecto de la invención proporciona un método para tratar células tumorales resistentes apoptóticas que incluye administrar un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) a dicha célula tumoral in vitro o in vivo. En una modalidad, el método comprende el uso de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) como medio para inducir a una célula tumoral a experimentar senescencia, apoptosis, o necrosis. En otra modalidad, dicha administración da como resultado muerte de células tumorales y evita la metástasis. Otro aspecto de la invención proporciona un método para superar la resistencia a agentes quimioterapéuticos en células tumorales, que comprende administrar un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) a la célula, en donde dicha administración tiene como resultado un aumento en la sensibilidad de la célula tumoral a dicho agente quimioterapéutico y produce la muerte subsiguiente de la célula tumoral y evita la metástasis. Breve descripción de las figuras La Figura la muestra un esquema general resumido para la preparación de compuestos de la Fórmula I. Los compuestos más preferidos de la Fórmula (le) se pueden preparar mediante aminación reductiva del producto intermedio 5a con aldehidos R6(CH2)nCHO en la presencia de un agente reductor tal como triacetoxi borohidruro de sodio como se muestra en la Figura Ib.
Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a compuestos de la invención, incluyendo compuestos de biarilcarboxamida, de la Fórmula (I): en donde R2-C, R3-C, R4-C o R5-C puede estar reemplazado por N; n es 1,2 o 3; R1 es arilo o heteroarilo carbocíclico ; R2, R3, R4 y R5 independientemente son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, fluoro, cloro, bromo, amino, amino sustituido, trifluorometilo, aciloxi, alquilcarbonilo, trifluorometoxi o ciano; R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo inferior carbocíclico o heterocíclico; R7 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo carbocíclico, heteroarilo, aril-alquilo inferior carbocíclico, heteroaril-alquilo inferior, o en donde Ra es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido opcionalmente; Rb es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido opcionalmente; Re y Rd independientemente son hidrógeno, alquilo sustituido, cicloalquilo, arito; o heterociclilo, o Re y Rd representan juntos alquileno inferior o alquileno inferior interrumpido por O, S, N-(H5 alquilo, arilalquilo); Re es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido opcionalmente, amino o amino sustituido; y sus sales aceptables farmacéuticamente, y sus enantiómeros. Una modalidad preferida de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula (la) en donde R2-C, R3-C, ' R4-C o R5-C püeden estar reemplazados por N; en donde R1' es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo inferior, ciano, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, dimetilamino; R2 hasta R7 tienen el significado definido por la Fórmula I, y sales de ellos aceptables farmacéuticamente, y enantiómeros de ellos. Otra modalidad preferida de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula (Ib) en donde R1' es trifluorometilo, cloro, fluoro; R2 y R3 independientemente son hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, cloro o fluoro; R4 y R5 son hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R7 es alquilo sustituido opcionalmente, arilo carbocíclico, heteroarilo, alquil-arilo inferior carbocíclico, heteroaril-alquilo inferior, o Re en donde Ra es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterocicliío sustituido opcionalmente, Rb es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterocicliío sustituido opcionalmente; Re y Rd independientemente son hidrógeno, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo; o heterocicliío, o Re y Rd representan juntos alquileno inferior o alquileno inferior interrumpido por O, S, N-(H, alquilo, arilalquilo); Re es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterocicliío sustituido opcionalmente, amino o amino sustituido; y sales de ellos aceptables farmacéuticamente, y enantiómeros de ellos. Otra modalidad preferida de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula (Ib) en donde R1' es trifluorometilo, cloro, fluoro; R2 y R3 independientemente son hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, cloro o fluoro; R4 y R5 son hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es alquilo sustituido opcionalmente, arilo carbocíciico, heteroarilo, alquil-arilo inferior carbocíciico o heteroaril-alquilo inferior; y sales de ellos aceptables farmacéuticamente, y enantiómeros de ellos. Otra modalidad particularmente preferida de la invención se refiere a compuestos de la Fórmula (le) en donde R1' es trifluorometilo o cloro; R2 es hidrógeno o metilo; m es 0 o 1 ; Rf es arilo carbocíclico o heterocíclico; y sales de ellos aceptables farmacéuticamente. Los compuestos de la invención, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes descritos aquí, poseen uno o más átomos de carbono asimétricos, y por lo tanto existen como racematos, y el enantiómero R y S de ellos. El preferido es el enantiómero más activo, típicamente asignado a la configuración S (en el carbono con el sustituyente NR6R7). Tal como se describe más adelante con mayor detalle, los compuestos de la invención se pueden preparar según se describe en las publicaciones de patente del TCP WO01/05767 y WO00/05201, y en Ksander, et al. (2001) Journal of Medicinal Chemistry, 44:4677, cuyos contenidos están incorporados aquí mediante referencia. En la presente descripción, el término "tratamiento" incluye tratamiento profiláctico o preventivo, así como también tratamiento curativo o supresor de la enfermedad, incluyendo tratamiento de pacientes en riesgo de un trastorno de la invención (por ejemplo, un trastorno relacionado con Hedgehog (por ejemplo, cáncer)) así como también pacientes enfermos. Este término incluye además el tratamiento para el retardo de avance de la enfermedad. Por "suprimir y/o reversar", por ejemplo, un trastorno relacionado con Hedgehog (por ejemplo, cáncer), los solicitantes quieren decir dejar sin efecto dicho trastorno relacionado con Hedgehog (por ejemplo, diabetes), o hacer menos grave que antes o que sin el tratamiento, a dicha condición. "Curar", como se usa aquí, significa conducir a la remisión del trastorno relacionado con Hedgehog (por ejemplo, cáncer) en un paciente, o de episodios de él en curso, mediante el tratamiento. Los términos "profilaxis" o "prevención" significan impedir la aparición o la recurrencia de trastornos metabólicos, por ejemplo, diabetes. "Tratamiento" o "tratar" se refiere a terapia, prevención y profilaxis y particularmente se refiere a la administración de medicina o a la ejecución de procedimientos médicos con respecto a un paciente, ya sea por profilaxis (prevención) o para curar o reducir el grado o la probabilidad de ocurrencia de la enfermedad o padecimiento o condición o evento en el caso en el que el paciente está afectado. "Diagnóstico" se refiere a diagnóstico, pronóstico, vigilancia, caracterización, selección de pacientes, incluyendo participantes en pruebas clínicas, e identificación de pacientes en riesgo de sufrir o que tienen, un trastorno particular o un evento clínico o aquellos que responden con mayor probabilidad a un tratamiento terapéutico en particular, o para evaluar o hacer seguimiento a la respuesta de un paciente a un tratamiento terapéutico en particular. "Sujeto" o "paciente" se refiere a un mamífero, preferiblemente un humano, que necesita de tratamiento para una condición, trastorno o enfermedad. "Un compuesto (o compuestos) de la invención" como se usa aquí incluye, sin limitarse a ellos, compuestos de la Fórmula I (por ejemplo, un compuesto de las Fórmulas (la), (Ib) o (le)), un compuesto de la invención incluye los compuestos mencionados aquí específicamente, incluyendo los indicados en los Ejemplos de la presente solicitud. "Retardo de avance", como se usa aquí, significa que la administración de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) a pacientes en una fase previa o en una fase temprana de un trastorno relacionado con Hedgehog (por ejemplo, cáncer) evita que la enfermedad evolucione más, o hace más lenta la evolución de la enfermedad en comparación con la evolución de la enfermedad sin la administración del compuesto activo. "Aumento de función de Hedgehog" se refiere a una modificación o mutación aberrante de un gen de Ptc, gen de Hedgehog, o gen de Smoothened, o un cambio (por ejemplo, disminución) en el nivel de expresión de este gen, lo que da como resultado un fenotipo que parece poner en contacto a una célula con una proteína Hedgehog, por ejemplo, activación aberrante de una ruta Hedgehog. El aumento de función puede incluir una pérdida de la capacidad del producto genético de Ptc para regular el nivel de expresión de genes Gli, por ejemplo, GLI1, GLI2, y Gli3, o pérdida de la capacidad de regular el procesamiento, estabilidad, localización o actividad de las proteínas Gli, por ejemplo, Gli 1, G I i 2 , y GH3. El término "Aumento de función de Hedgehog" también se usa aquí para referirse a cualquier fenotipo celular similar (por ejemplo, que muestre exceso de proliferación) que ocurre debido a una alteración en cualquier parte en la ruta de transducción de la señal de Hedgehog, incluyendo, sin limitarse a ellas, una modificación o mutación de Hedgehog en sí mismo. Por ejemplo, una célula tumoral con una tasa de proliferación anormalmente alta debido a la activación de la ruta de señalización Hedgehog podría tener un fenotipo de "Aumento de función de Hedgehog", aún si Hedgehog no está mutado en esa célula. "Pérdida de función de Patched" se refiere a una modificación o mutación aberrante de un gen Ptc, o un nivel de expresión del gen disminuido, lo que da como resultado un fenotipo que parece poner en contacto una célula con una proteína Hedgehog, por ejemplo, activación aberrante de una ruta Hedgehog. La pérdida de función puede incluir una pérdida de la capacidad del producto genético de Ptc para regular el nivel de expresión, procesamiento, estabilidad, localización, regulación o actividad de genes y proteínas Gli, por ejemplo, Gli 1 , Gli2 y Gli3. "Aumento de la función de Gli" se refiere a una modificación o mutación aberrante de un gen Gli, o un nivel de expresión aumentado del gen, lo que da como resultado un fenotipo que parece poner en contacto una célula con una Proteína Hedgehog, por ejemplo, activación aberrante de una ruta Hedgehog. "Aumento de función de Smoothened" se refiere a una modificación o mutación aberrante de un gen de Smo, o un nivel de expresión aumentado del gen, lo que da como resultado un fenotipo que parece poner en contacto una célula con una Proteína Hedgehog, por ejemplo, activación aberrante de una ruta Hedgehog. Como se usa aquí una "molécula orgánica pequeña" es un compuesto orgánico (o un compuesto orgánico que forma un complejo con un compuesto inorgánico (por ejemplo, metal)) que tiene un peso molecular de menos de 3 kilodalton, y preferiblemente menos de 1.5 kilodalton. Como se usa aquí un gen "informador" se usa intercambiablemente con el término "gen marcador" y es un ácido nucleico que es fácilmente detectable y/o que codifica un producto genético que es fácilmente detectable tal como luciferasa . Las secuencias de control transcripcional y traduccional son secuencias reguladoras de ADN, tales como promotores, mejoradores, terminadores, y similares, que proporcionan la expresión de una secuencia codificadora en una célula huésped. En las células eucarióticas, las señales de poliadenilación son secuencias de control. Una "secuencia promotora" es una región reguladora de ADN capaz de fijar ARN polimerasa en una célula e iniciar la transcripción de una secuencia codificadora corriente abajo (dirección 3'). Para los fines de definir la presente invención, la secuencia promotora está unida en su término 3' por el sitio de inicio de transcripción y se extiende corriente arriba (dirección 5') para incluir la cantidad mínima de bases o elementos necesarios para iniciar la transcripción en niveles detectables sobre el fondo. En la secuencia promotora se encontrará un sitio de inicio de transcripción (definido convenientemente, por ejemplo, por mapeo con nucleasa SI), asi como también dominios de fijación a proteína (secuencias de consenso) responsables por la fijación de ARN polimerasa. Una secuencia codificadora está "bajo el control" de secuencias de control transcripcional y traduccional en una célula cuando el ARN polimerasa transcribe la secuencia codificadora en el ARNm, el cual luego es fragmentado en ARN trans y traducido en la proteína codificada por la secuencia codificadora. La expresión "aceptable farmacéuticamente" se refiere a entidades y composiciones moleculares que son tolerables fisiológicamente y que comúnmente no producen una reacción alérgica o similar, tal como malestar gástrico, mareo y similares, cuando se administran a un humano. Preferiblemente, como se usa aquí, el término "aceptable farmacéuticamente" significa aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o incluido en la Farmacopea estadounidense o en otra farmacopea reconocida generalmente para uso en animales, y más particularmente en humanos. El término "portador" se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el cual se administra el compuesto. Estos portadores farmacéuticos pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo los de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Preferiblemente se emplea agua o soluciones salinas acuosas y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol como portadores, particularmente para soluciones inyectables. Los portadores farmacéuticos apropiados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences" por E. W. Martin. La expresión "cantidad efectiva terapéuticamente" se usa aquí para referirse a una cantidad suficiente para reducir en al menos aproximadamente 15 por ciento, preferiblemente en al menos 50 por ciento, más preferiblemente en al menos 90 por ciento, y mucho más preferiblemente evitar, un déficit clínicamente significativo en la actividad, función y respuesta del huésped. Alternativamente, una cantidad efectiva terapéuticamente es suficiente para producir una mejoría en una condición o síntoma significativa clínicamente en el huésped. "Agente" se refiere a todos los materiales que se pueden usar para preparar composiciones farmacéuticas y diagnósticas, o que pueden ser compuestos, ácidos nucleicos, polipéptidos, fragmentos, isoformas, variantes, u otros materiales que se pueden usar independientemente para tales fines, todo de acuerdo con la presente invención. "Análogo" como se usa aquí, se refiere a un compuesto orgánico pequeño, un nucleótido, una proteína, o un polipéptido que posee actividad o función(es) idénticas a las del compuesto, nucleótido, proteína o polipéptido o compuesto que tiene la actividad y el efecto terapéutico deseados de la presente invención, (por ejemplo, inhibición de crecimiento tumoral), pero que no necesariamente contiene una secuencia o estructura que es similar o idéntica a la secuencia o estructura de la modalidad preferida. "Apoptosis" se refiere a muerte celular programada y se caracteriza por algunas características celulares tales como ampollamiento de membrana, condensación de cromatina y fragmentación, formación de cuerpos apoptóticos y un patrón de tinción "TUNEL" positivo. La degradación de ADN genómico durante la apoptosis da como resultado la formación de fragmentos de ADN con tamaño de nucleosoma, característicos; esta degradación produce un diagnóstico (aproximado) de patrón de escalera de 180 bp cuando se analiza mediante electroforesis en gel. Un paso posterior en el proceso apoptótico es la degradación de la membrana plasmática, haciendo que las células apoptóticas sean permeables para diversos colorantes (por ejemplo, azul tripán y yoduro de propidio). "Derivado" se refiere a un compuesto, una proteína o un polipéptido que contiene una secuencia de aminoácidos de una proteína o polipéptido originario que ha sido alterado por la introducción de sustituciones, deleciones o adiciones de residuo de aminoácido, o un ácido nucleico o nucleótido que ha sido modificado por introducción de substituciones o deleciones, adiciones o mutaciones de nucleótido. El ácido nucleico, nucleótido, proteína o polipéptido obtenido posee una función similar o idéntica que el polipéptido originario. "Inhibidores," o "antagonistas" se refieren a moléculas inhibidoras identificadas usando análisis in vitro e in vivo para la función de la ruta Hh, por ejemplo, antagonistas de Smo. En particular, inhibidores y antagonistas se refieren a compuestos o agentes que disminuyen la señalización que ocurre por medio de la ruta Hh. Los inhibidores pueden ser compuestos que disminuyen, bloquean, o evitan la señalización por medio de esta ruta. "Trastorno(s) relacionado(s) con Hedgehog" como se usa aquí incluye trastornos asociados con interrupción o anormalidad de la ruta Hedgehog, así como también trastornos asociados con estados de crecimiento normales pero no deseados que se refieren a la activación de la ruta Hedgehog. Los "trastorno(s) relacionado(s) con Hedgehog" incluyen, sin limitarse a ellos, formación de tumor, cáncer, neoplasia, trastornos malignos hiperproliferativos, y trastornos hiperproliferativos no malignos. "Trastorno(s) relacionado(s) con Hedgehog" también incluyen hiperplasia prostética benigna, psoriasis, degeneración macular húmeda, osteoporosis y crecimiento de cabello no deseado.
Como se usa aquí, el término "cáncer" incluye tumores sólidos en mamíferos así como también cánceres hematológicos. "Tumores sólidos en mamíferos" incluyen cánceres de cabeza y cuello, pulmón, mesotelioma, mediastino, esófago, estómago, páncreas, sistema hepatobiliar, intestino delgado, colon, colorectal, recto, ano, riñon, uretra, vejiga, próstata, uretra, pene, testículos, órganos ginecológicos, ovarios, mama, sistema endocrino, piel, sistema nervioso central incluyendo cerebro; sarcomas del tejido blando y hueso; y melanoma de origen cutáneo e intraocular. El término "cánceres hematológicos" incluye leucemia y linfomas infantiles, enfermedad de Hodgkin, linfomas de origen linfolítico y cutáneo, leucemia aguda y crónica, neoplasma de células plasmáticas y cánceres asociados con SIDA. Adicionalmente, el se puede tratar el cáncer en cualquier estado de avance, tal como los cánceres primario, metastásico, y recurrente. La información con respecto a los numerosos tipos de cáncer se puede encontrar, por ejemplo, en la American Cáncer Society, o por ejemplo, en Wilson et al. (1991) Harrison's Principies of Internal Medicine, 12a. Edición, McGraw-Hill, Inc. Están contemplados los usos tanto en humanos como veterinario. Los cánceres que son particularmente susceptibles de tratamiento mediante los métodos de la invención incluyen, sin limitarse a ellos, Gliomas, meduloblastomas, tumores neuroectodérmicos primitivos (PNETS), carcinoma de células básales (BCC), cánceres pulmonares de células pequeñas, cánceres pulmonares de células grandes, tumores del tracto gastrointestinal, rabdomiosarcomas, sarcomas de tejido blando, tumores pancreáticos, tumores de vejiga y tumores de próstata. Como se usa aquí, el término "trastorno(s) hiperproliferativo(s) maligno(s)" incluye, sin limitarse a ellos, cánceres, trastornos neuronales proliferativos, enfermedades proliferativas de la médula ósea y leucemias. Como se usa aquí, el término "trastorno(s) hiperproliferativo(s) no maligno(s)" incluye, sin limitarse a ellos, trastornos proliferativos no malignos y no neoplásicos, tales como hiperplasia de músculos lisos en vasos sanguíneos, cicatrización cutánea, y fibrosis pulmonar. El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo y similares. Se prefiere el alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. El término "inferior" al que se hace referencia aquí en conexión con radicales o compuestos orgánicos respectivamente define de manera general, si no de manera diferente, a estos con hasta 7, inclusive, preferiblemente hasta 4, inclusive, y ventajosamente uno o dos átomos de carbono.
Estos pueden ser de cadena recta o ramificada. El término "alquilo opcionalmente sustituido" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena recta o ramificada sustituidos o no sustituidos que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente alquilo inferior de 1 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo no sustituido incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo y similares. El término "alquilo sustituido" se refiere a grupos alquilo sustituidos por uno o más de los siguientes grupos: halo (tal como F, Cl, Br y I), hidroxi, alcoxi, alcoxialcoxi , ariloxi, cicloalquilo, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, amino sustituido, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, aminosulfonilo, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, alcoxicarbonilo, arilo, aralcoxi, guanidino, heterociclilo (por ejemplo, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo), y similares. El término "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo como los descritos anteriormente que tienen de 1 a 7, preferiblemente 1 to 4 átomos de carbono. El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a alquil-O-. El término "aril" o "ar", se refiere a grupos hidrocarburo aromáticos carbocíclicos monocíclicos o bicíclicos que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la parte del anillo, tales como grupos fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, y bifenilo, cada uno de los cuales opcionalmente puede estar sustituido por uno hasta cuatro, por ejemplo, uno o dos sustituyentes tal como alquilo, halo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, amino sustituido, alcanoilamino , tiol, alquiltio, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, alquiisulfonilo, aminosulfonilo, y similares. El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo enlazado a un grupo alquilo, tal como bencilo. El término "halógeno" o "halo' se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. El término "haloalquilo" se refiere a alquilo que está mono- o polisustituido por halo, tal como trifluorometoxi. El término "alquileno" se refiere a un puente de cadena recta de 1 a 6 átomos de carbono conectado por enlaces simples (por ejemplo, -(CH2)X- en donde x es 1 hasta 6) que puede estar sustituido con 1 hasta 3 grupos alquilo inferior. El término "alquileno interrumpido por O, S, N-(H, alquilo o aralquilo)" se refiere a una cadena recta de 2 a 6 átomos de carbono que está interrumpido por O, S, N-(H, alquilo o aralquilo), tal como (m)etilenoxi(m)etileno, (m)etilentio(m)etileno, o (m)etilenimino(m)etileno. El término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidrocarburo cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono tales como ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
El término "alcanoiloxi" se refiere a alquil-C(0)-0-. Los términos "alquilamino" y "dialquilamino" se refieren a (alquil)NH- y (alquil)2N-, respectivamente. El término "alcanoilamino" se refiere a alquil-C(0)-NH-. El término "alquiltio" se refiere a alquil-S-. El término "alquiltiono" se refiere a alquil-S(O)-. El término "alquilsulfonilo" se refiere a alquil-S(0)2- El término "carbamilo" se refiere a -C(0)-amino o -C(O)-amino sustituido. El término "alcoxicarbonilo" se refiere a alquil-O-C(O)-. El término "acilo" se refiere a alcanoilo, aroilo, heteroaroilo, aril-alcanoilo, heteroariloalcanoilo, y similares. El término "heteroarilo" o "heteroar" se refiere a un heterociclo aromático, por ejemplo arilo heterocíclico monocíclico o bicíclico, tal como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, y similares, opcionalmente sustituidos por uno a cuatro, por ejemplo uno o dos sustituyentes, tal como alquilo inferior, alcoxi inferior o halo, el punto de unión de dicho heterociclo es en un átomo de carbono del anillo heterocíclico. Los residuos heteroarilo preferidos son 1 -metil-2-pirrolilo, 2-, 3-tienilo, 2-tiazolilo, 2- imidazolilo, 1 -metil-2-imidazolilo, 2-,3-,4-piridilo, o 2-quinolilo.
El término "alcanoilo" se refiere, por ejemplo, a alcanoilo de 2 a 7 átomos de carbono, especialmente alcanoilo de 2 a 5 átomos de carbono, tal como acetilo, propionilo o pivaloilo. El término "aralcoxi" se refiere a un grupo arilo enlazado a un grupo alcoxi. El término "arilsulfonilo" se refiere a aril-S02-. El término "aroilo" se refiere a aril-CO-. El término "heterociclilo" se refiere a un grupo cíclico aromático o no aromático, totalmente saturado o insaturado, sustituido opcionalmente, por ejemplo, que es un sistema de anillos monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros, o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, en donde los heteroátomos de nitrógeno y de azufre opcionalmente también pueden estar oxidados y los heteroátomos de nitrógeno opcionalmente también pueden estar cuaternizados. El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los ejemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos incluyen pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazol id i nil o , isotiazolilo, isotiazoliclinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1 , 1 -dioxotienilo, y similares. Los ejemplos de grupos heterocíclicos bicíclicos incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo , bencimidazolilo , benzopiranilo , indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, enzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furópiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo) y similares. Los ejemplos de grupos heterocíclicos tricíclicos incluyen carbazolilo, bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares. El término "heterociclilo" también incluye grupos heterocíclicos sustituidos. Grupos heterocíclicos sustituidos se refieren a grupos heterocíclicos sustituidos con 1, 2 o 3 de los siguientes: (a) alquilo; (b) hidroxi (o hidroxi protegido); (c) halo; (d) oxo (es decir = O); (e) amino o amino sustituido; (f) alcoxi; (g) cicloalquilo; (h) carboxi; (i) heterocicloxi; (j) alcoxicarbonilo, tal como alcoxicarbonilo inferior no sustituido; (k) carbamilo, alquilcarbamilo, arilcarbamilo, dialquilcarbamilo; (I) mercapto; (m) nitro; (n) ciano; (o) sulfonamido, sulfonamidoalquilo o suifonamidod i alquilo; (p) arilo; (q) alquilcarboniloxi; (r) arilcarboniloxi; (s) ariltio; (t) ariloxi; (u) alquiltio; (v) formilo; (w) arilalquilo; o (x) arilo sustituido con alquilo, cicloalquilo, alcoxi, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino o halo. El término "heterocicloxi" se refiere a un grupo heterocíclico unido mediante un puente de oxígeno. El término "heteroarilo" o "heteroar" se refiere a un heterociclo aromático, por ejemplo arilo monocíclico o bicíclico, tal como pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo, tienilo, pirazínilo, pirimidinilo, piridazínilo, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, isoquínolinilo, benzimidazolilo, benzofurilo, y similares, opcionalmente sustituidos, por ejemplo, por alquilo inferior, alcoxi inferior o halo. El término "heteroarilsulfonilo" se refiere a heteroaril-S02- El término "heteroaroilo" se refiere a heteroaril-CO-. El término "acilamino" se refiere a acil-NH-. El término "amino sustituido" se refiere a amino mono- o, independientemente, disustituido por alquilo, aralquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroaralquilo, o disustituidos por alquileno inferior o alquileno inferior interrumpido por O, S, N-(H, alquilo, aralquilo) y similares. Las sales aceptables farmacéuticamente de cualquier compuesto ácido de la invención son sales formadas con bases, específicamente sales catiónicas, tales como sales de metales alcalinos y alcalino-térreos, tales como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, así como también sales de amonio, tales como sales de amonio, trimetilamonio, dietilamonio, y sales de tris-(h¡droximetil)-metilamonio. De manera similar las sales de adición de ácido, tales como las de ácidos minerales, ácidos orgánicos carboxílicos y ácidos orgánicos sulfónicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, posiblemente proporcionan un grupo básico, tal como amino o piridilo, que constituye parte de la estructura Las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la invención son particularmente sales de adición de ácido, tales como sales de ácidos minerales, ácidos orgánico carboxílico y orgánico sulfónico, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, y similares proporcionan un grupo básico, tal como piridilo, que constituye parte de la estructura. Los compuestos de la invención, dependiendo de la naturaleza de los sustituyentes, poseen uno o más átomos de carbono asimétricos, y por lo tanto existen como racematos y los enantiómeros (R) y (S) de ellos. Todos están dentro del alcance de la invención. El preferido es el enantiómero más activo asignado típicamente a la configuración S (en el carbono que es el sustituyente NR6R?). La presente invención se refiere al descubrimiento de que las rutas de transducción de señal reguladas por Hh y/o Smo pueden ser moduladas por los compuestos de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I (por ejemplo, de las Fórmulas (la), (Ib) o (le)). En una modalidad, los métodos de la presente invención emplean los compuestos de la invención (por ejemplo, compuestos de la Fórmula I) para inhibir la activación de la ruta dependiente de Smo. Otro aspecto de la presente invención hace disponibles los métodos que emplean compuestos para inhibir la activación de la ruta independiente Hedgehog (ligando). En algunas modalidades, los métodos de la presente se pueden usar para contrarrestar los efectos fenotípicos de activación indeseada de una ruta Hedgehog, por ejemplo resultante del aumento de función de Hedgehog, pérdida de función de Ptc o aumento de función de mutaciones Smoothened. Por ejemplo, el método en cuestión puede implicar poner en contacto una célula (in vitro o in vivo) con un antagonista de Smo, tal como un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) u otra molécula pequeña en una cantidad suficiente para antagonizar una ruta de activación independiente de Hedgehog y/o dependiente de Smoothened. En una modalidad, los compuestos de la invención (por ejemplo, compuestos de la Fórmula I) inhiben la señalización de Hh bloqueando la estructura tridimensional de la proteína Smo en una conformación inactiva o impidiendo que Smo adopte una conformación activa. En otra modalidad, los compuestos de la invención (por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I) inhiben la señalización de Hh evitando que los ligandos de activación endógena para Smo se fijen a Smo o la activen (es decir, actuando mediante cooperatividad negativa con el antagonista endógeno). En otra modalidad, los compuestos de la invención (por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I) inhiben la señalización de Hh aumentando la fijación de ligandos de inactivación endógena para Smo de fijación a Smo o inactivación de ella (es decir, actuando mediante cooperatividad positiva con el antagonista endógeno). En otra modalidad, los compuestos de la invención (por ejemplo, compuestos de la Fórmula I) inhiben la señalización de Hh evitando que Smo se localice en la membrana plasmática. En otra modalidad, los compuestos de la invención (por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I) inhiben la señalización de Hh evitando la señalización de Ptch a Smo, en la presencia o ausencia del ligando Hh. En otra modalidad, los compuestos de la invención (por ejemplo, compuestos de la Fórmula I) inhiben la señalización de Hh evitando la estabilización de Smo. En otra modalidad, los compuestos de la invención (por ejemplo, compuestos de la Fórmula I) inhiben la señalización de Hh evitando la fosforilación de Smo en los sitios de activación. En otra modalidad, los compuestos de la invención (por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I) inhiben la señalización de Hh aumentando la fosforilación de Smo en sitios inhibidores. En todavía otra modalidad, los compuestos de la invención (por ejemplo, los compuestos de la Fórmula I) inhiben la señalización de Hh evitando que Smo active los objetivos corriente abajo, tales como el factor de transcripción de Gli. En otra modalidad, los compuestos de la invención (por ejemplo, compuestos de la Fórmula I) inhiben la señalización de Hh efectuando la inactivación, secuestro, y/o degradación de Smo. En otra modalidad, los métodos de la presente invención se pueden usar para regular la proliferación y/o diferenciación de células in vitro y/o in vivo, por ejemplo, en la formación de tejido a partir de células madre, o evitar el crecimiento de células hiperproliferativas. En otra modalidad particular, poner en contacto la célula con- o introducir en la célula- un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) da como resultado la inhibición de la proliferación celular, inhibición de cáncer/crecimiento y/o supervivencia de células tumorales, y/o inhibición de tumorigénesis. Así, otra modalidad particular proporciona métodos para la inhibición y/o antagonismo de la ruta Hh empleando compuestos de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) en una célula tumoral. En todavía otra modalidad, los métodos de la presente invención emplean compuestos de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) formulados como una preparación farmacéutica que incluyen un excipiente o portador aceptable farmacéuticamente, y dichas preparaciones pueden ser administradas a un paciente para tratar condiciones que implican proliferación celular no deseada tal como cánceres y/o tumores (tales como meduloblastoma , carcinoma de células básales, etc.), y trastornos hiperproliferativos no malignos. Una modalidad de la presente invención proporciona un método para inhibir la síntesis, expresión, producción, y/o actividad de una proteína Smo en una célula in vitro o in vivo que incluye poner en contacto dicha célula con, o introducir en dicha célula, un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I). Otra modalidad de la invención proporciona un método para diagnosticar, prevenir y/o tratar debilitaciones, desarreglos, y/o disfunciones celulares; estados de enfermedad h iperplásica , hiperprolíferativa y/o cancerosa; y/o metástasis de células tumorales, en un mamífero, caracterizadas por la presencia y/o expresión de un gen o producto genético de Smo (por ejemplo, una proteína Smo), que comprende administrar a un mamífero una cantidad efectiva terapéuticamente de un agente que inhibe o antagoniza la síntesis y/o expresión y/o actividad de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I). En todavía otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar células tumorales resistentes apoptótícas, que incluye administrar un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) a dicha célula tumoral in vitro o in vivo. En una modalidad, el método comprende el uso de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) como medio para inducir a una célula tumoral a experimentar senescencia, apoptosis, o necrosis. En otra modalidad, dicha administración da como resultado la muerte de células tumorales y evita la metástasis. Otra modalidad de la invención proporciona un método para superar la resistencia a agentes quimioterapéuticos en células tumorales, que comprende administrar un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) a la célula, en donde dicha administración tiene como resultado un aumento en la sensibilidad de la célula tumoral a dicho agente quimioterapéutico y produce la muerte subsiguiente de la célula tumoral y evita la metástasis. Por lo tanto, está contemplado específicamente que compuestos de la Fórmula I que interfieren con aspectos de la actividad de transducción de la señal de Hh, Ptc, o Smoothened, serán capaces igualmente de inhibir la proliferación (u otras consecuencias biológicas) en células normales y/o células que tienen una pérdida de función de fenotipo Patched, un fenotipo de aumento de función de Hedgehog, un fenotipo de aumento de función de Smoothened o un fenotipo de aumento de la función de Gli. Así, está contemplado que, en algunas modalidades, estos compuestos pueden ser útiles para inhibir la actividad de Hedgehog en las células normales, por ejemplo, que no tienen una mutación genética que activa la ruta Hedgehog. En modalidades preferidas, los compuestos son capaces de inhibir al menos algunas de las actividades biológicas de las proteínas Hedgehog, preferiblemente de manera específica en células objetivo. Así, los métodos de la presente invención incluyen el uso de compuestos de la Fórmula I que agonizan la inhibición Ptc de la señalización Hedgehog, por ejemplo inhibiendo la activación de Smoothened o de los componentes de la ruta de señal corriente abajo, en la regulación de ejecución de reparación y/o funcional de una amplia gama de células, tejidos y órganos, incluyendo células, tejidos, y órganos normales, así como también los que tienen el fenotipo de pérdida de función de Ptc, aumento de función de Hedgehog, aumento de función de Smoothened o Aumento de la función de Gli. Por ejemplo, el método en cuestión tiene aplicaciones cosméticas y terapéuticas que varían desde regulación de tejidos neurales, hueso y formación y reparación de cartílagos, regulación de espermatogénesis, regulación de hiperplasia prostética benigna, regulación de formación de vasos sanguíneos en degeneración macular húmeda, psoriasis, regulación de músculos lisos, regulación de pulmón, hígado y otros órganos que surgen del intestino primitivo, regulación de función hematopoyética , regulación de crecimiento de cabello y piel, etc. Además, los métodos en cuestión pueden ser realizados en células que se proporcionan en cultivo (in vitro), o en células en un animal entero (in vivo). En algunas modalidades, un compuesto de la Fórmula I puede inhibir la activación de una ruta Hedgehog mediante fijación a Smoothened o a sus proteínas corriente abajo. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de preparaciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, un modulador de señalización de Hedgehog tal como un compuesto de la Fórmula I, un antagonista de Smoothened tal como se describe aquí, formuladas en una cantidad suficiente para inhibir, in vivo, la proliferación u otras consecuencias biológicas de la pérdida de función de Ptc, aumento de función de Hedgehog, aumento de función de Smoothened o aumento de la función de Gli. El tratamiento de sujetos mediante la administración de compuestos de la invención (por ejemplo, compuestos de la Fórmula I) puede ser efectivo tanto para sujetos humanos como animales. Los sujetos animales a los cuales se les puede aplicar la invención se extienden a animales domésticos y a ganado, criados como mascotas o para fines comerciales. Son ejemplos los perros, gatos, ganado, caballos, ovejas, cerdos y llamas.
La presente invención también hace disponibles métodos y compuestos para inhibir la activación de la ruta de señalización Hedgehog, por ejemplo, para inhibir los estados de crecimiento normales pero no deseados, por ejemplo hiperplasia prostética benigna o formación de vasos sanguíneos en degeneración macular húmeda, resultante de la activación fisiológica de la ruta de señalización Hedgehog, que incluye poner en contacto la célula con un compuesto de la Fórmula I, en una cantidad suficiente para antagonizar la actividad de Smoothened, o antagonizar la actividad de Gli, por ejemplo, para revertir o controlar el estado de crecimiento normal La presente invención hace disponibles métodos y compuestos para inhibir la activación de la ruta de señalización Hedgehog, por ejemplo, para inhibir estados de crecimiento aberrante resultantes de fenotipos tales como pérdida de función de Ptc, aumento de función de Hedgehog, aumento de función de Smoothened o aumento de función de Gli, que incluyen poner en contacto la célula con un compuesto de la Fórmula I, en una cantidad suficiente para antagonizar la actividad de Smoothened, o antagonizar la actividad de Gli por ejemplo, para revertir o controlar el estado de crecimiento aberrante. Los miembros de la familia de moléculas de señalización Hedgehog median muchos procesos de formación de patrones importantes de corto y de gran rango durante el desarrollo de los vertebrados. La formación de patrón es la actividad mediante la cual las células embriónicas forman arreglos especiales ordenados de tejidos diferenciados. La complejidad física de los organismos superiores surge durante la embriogénesis a través de la interacción del linaje intrínseco en la célula y la señalización extrínseca en la célula. Las interacciones inductivas son esenciales para la formación de patrones embriónicos en el desarrollo de los vertebrados desde el establecimiento temprano del plan del cuerpo, hasta la formación de patrones de los sistemas de órganos, hasta la generación de diversos tipos de células durante la diferenciación tisular. Los efectos de las interacciones de las células en desarrollo son variados: las células respondientes se desvían de una ruta de diferenciación celular a otra induciendo las células que difieren de los estados no inducido e inducido de las células respondientes (inducciones). Algunas veces las células inducen a sus vecinos a diferenciarse como ellas mismas (inducción homeogenética); en otros casos una célula inhibe a sus vecinos de diferenciarse como ella misma. Las interacciones entre células en el desarrollo temprano pueden ser secuenciales, de tal forma que una inducción inicial entre dos tipos de células conduce a una amplificación progresiva de diversidad. Además, las interacciones inductivas no sólo ocurren en embriones, sino también en células adultas, y pueden actuar para establecer y mantener patrones morfogenéticos , así como también para inducir la diferenciación . La familia de vertebrados de los genes de Hedgehog incluye tres miembros que existen en los mamíferos, conocidos como Hedgehogs Desierto (Dhh), Sónico (Shh) e Indio (Ihh), todos los cuales codifican proteínas secretadas. Estas diversas proteínas Hedgehog están constituidas por un péptido de señal, una región con terminal N grandemente conservada, y un dominio de terminal C más divergente. Los estudios bioquímicos han demostrado que la fragmentación a utoproteol ítica de la proteína precursora de Hh avanza a través de un intermediario tioéster interno que subsiguientemente es fragmentado en una sustitución nucleofílica. Es probable que el nucleófilo sea una molécula lipofílica pequeña que se hace unida covalentemente al extremo del terminal C del péptido N, atándolo a la superficie de la célula. Las implicaciones biológicas son profundas. Como resultado del amarre, se genera una concentración local alta del péptido Hedgehog en el terminal N, sobre la superficie de las células productoras de Hedgehog. Este péptido en el terminal N es necesario y suficiente para las actividades de señalización de Hedgehog de corto y largo alcance. Smoothened (Smo) codifica una proteína transmembrana de 1024 aminoácidos que actúa como un transductor de la señal Hedgehog (Hh). La proteína Smo tiene 7 dominios hidrológicos de extensión de membrana, una región extracelular de terminal amino, y una región intracelular de terminal carboxi. Smo posee alguna similitud con los receptores acoplados a la proteína G y es el más homólogo a la familia de proteínas en serpentina Grizzli (Fs.)- (Alcedo et al. (1996) Cell 86: 221) Una señalización inactiva de la ruta Hedgehog ocurre cuando el receptor de proteína transmembrana Patched (Ptc) inhibe la estabilización, la fosforilación, y la actividad de Smoothened (Smo). El factor de transcripción Gli, un componente de señalización de Hh corriente abajo, es impedido de entrar en el núcleo a través de interacciones con proteínas citoplásmicas, incluyendo Fused (Fu) y Supresor de Fused (Sufu). En consecuencia, la activación transcripcional de genes objetivo Hedgehog es reprimida. La activación de la ruta se inicia mediante la fijación de cualquiera de los tres ligandos de mamíferos (Dhh, Shh o Ihh) a Ptc. La fijación de ligando por Hh altera la interacción de Smo y Ptc, revirtiendo la represión de Smo, con lo cual Smo se mueve desde las estructuras internas en la célula hacia la membrana plasmática. La localización de Smo hacía la membrana plasmática dispara la activación de los genes objetivo en la ruta Hh en una forma independiente de Hh. (Zhu et al. (2003) Genes Dev. 17(10): 1240) La cascada activada por Smo conduce a la translocación de la forma activa del factor de transcripción Gli hacia el núcleo. La activación de Smo, mediante Gli nuclear translocada, activa la expresión genética deseada de la ruta Hh, incluyendo la de Wnts, TGF , y Ptc y Gli por si solas. Los niveles aumentados de señalización Hedgehog son suficientes para iniciar la formación de cáncer y son requeridos para la supervivencia tumoral. Estos cánceres incluyen, sin limitarse a ellos, cáncer de próstata (Karhadkar et al. (2004) Nature 431 :707; Sánchez et al. (2004) PNAS 101 (34) : 12561 ) , cáncer de mama (Kubo et al. (2004) Cáncer Res. 64(17):6071 ), meduloblastoma (Berman et al. (2002) Science 297(5586): 1559), carcinoma de células básales (BCC) (Williams et al. (2003) PNAS 100(8):4616); Xie et al. (1998) Nature 391 (6662):90), cáncer pancreático (Thayer et al. (2003) Nature 425(6960):851 ; Berman et al. (2003) Nature 425(6960) :846) , cáncer pulmonar de células pequeñas (Watkins et al. (2003) Nature 422(6929):313), Glioma (Kinzler et al. (1988) Nature 332:371), cánceres del tracto digestivo (Berman et al. (2003) Nature 425(6960):846) y cánceres esofágicos (Ma et al. (2006) Int J Cáncer 118(1): 139. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona además un método para prevenir o tratar cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos anteriormente en un sujeto que necesita de este tratamiento, dicho método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I) o una sal de él aceptable farmacéuticamente. Para cualquiera de los usos anteriores, la dosis requerida variará dependiendo de la forma de administración, la condición particular que se va a tratar y el efecto deseado. Los pacientes humanos con Síndrome de Gorlin, un síndrome hereditario con alto riesgo de cánceres de piel y cerebral, también conocido como Síndrome de Nevos de Células Básales (BCNS) desarrollan carcinoma de células básales (BCC) con gran frecuencia, y otros tumores sólidos (por ejemplo, meduloblastomas) con menor frecuencia, debido a las mutaciones de pérdida de función de línea germinal en Ptch. No se esperaría que estos pacientes, así como también otros pacientes que no son de Gorlin con BCC que tienen mutaciones de pérdida de función somática en Ptch, respondieran a tratamientos asociados con los ligandos Hedgehog. Sin embargo, ellos podrían responder a inhibidores de señalización de Hh corriente abajo desde los ligandos Hh, tales como los compuestos de la invención (por ejemplo, un compuesto de la Fórmula I), que pueden actuar como inhibidores de Smo. De manera similar, otros tumores sólidos debido a mutaciones de patched o Smo no responderán a la inhibición relacionada con ligando de Hh pero responderán al bloqueo de Smo (por ejemplo, mediante administración de los compuestos de la invención). Administración v Composiciones farmacéuticas: La invención se refiere al uso de composiciones farmacéuticas que incluyen compuestos de la Fórmula (I), incluyendo de las Fórmulas (la), (Ib), o (le) en el tratamiento terapéutico (y, en un aspecto más amplio de la invención, profiláctico) de un trastorno o de trastornos relacionados con Hedgehog . En general, los compuestos de la invención serán administrados en cantidades efectivas terapéuticamente por medio de cualquiera de las formas usuales y aceptables conocidas en la técnica, ya sea individualmente o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad efectiva terapéuticamente puede variar ampliamente dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado y otros factores. En general, se obtienen resultados satisfactorios con dosis diarias desde aproximadamente 0.03 hasta 2.5 mg por kg de peso corporal. Una dosis diaria indicada en los mamíferos más grandes, por ejemplo humanos, está en el rango desde aproximadamente 0.5mg hasta aproximadamente 100 mg, administrada convenientemente, por ejemplo en dosis divididas en hasta cuatro veces al día o en forma demorada. Las formas de unidad de dosis apropiadas para administración oral comprenden desde cerca de 1 hasta 50 mg de ingrediente activo. Los compuestos de la invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por cualquier ruta convencional. En particular por vía enteral, por ejemplo, oralmente, por ejemplo, en forma de tabletas o cápsulas, o parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones inyectables, tópicamente, por ejemplo, en forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en forma nasal o de supositorio. Las composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de la presente invención en forma libre o en forma de una sal aceptable farmacéuticamente en asociación con al menos un portador o diluyente aceptable farmacéuticamente se pueden fabricar en una forma convencional por métodos de mezclado, granulado o recubrimiento. Por ejemplo, las composiciones orales pueden ser tabletas o cápsulas de gelatina que contienen el ingrediente activo junto con a) diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, sodio carboximetilcelulosa y o polivinilpirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo, almidones, agar, ácido algínico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes y endulzantes. Las composiciones inyectables pueden ser soluciones o suspensiones isotonicas acuosas, y se pueden preparar supositorios a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones pueden ser esterilizadas y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizadores, humectantes o emulsificantes, promotores de solución, sales para mejorar la presión osmótica y/o amortiguadores. Además, también pueden contener otras sustancias valiosas terapéuticamente. Las formulaciones apropiadas para aplicaciones transdérmicas incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con un portador. Un portador puede incluir solventes absorbibles aceptables farmacológicamente para ayudar a pasar a través de la piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en forma de una venda que incluye un miembro de soporte, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera para el control de velocidad de suministro del compuesto hacia la piel del huésped a una tasa controlada y predeterminada durante un periodo de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel. También se puede usar formulaciones transdérmicas en matriz. Las formulaciones apropiadas para la aplicación tópica, por ejemplo, a la piel y ojos, preferiblemente son ungüentos, cremas o geles bien conocidos en la técnica. Estos pueden contener solubilizantes, estabilizadores, agentes mejoradores de tonicidad, amortiguadores y conservadores.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados en cantidades efectivas terapéuticamente en combinación con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas). Por ejemplo, pueden ocurrir efectos sinérgicos con sustancias inmunomoduladores o anti-inflamatorias o con otros agentes terapéuticos anti-tumorales. Cuando los compuestos de la invención se administran en conjunto con otras terapias, las dosis de los compuestos co-administrados por supuesto variarán dependiendo del tipo de co-fármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la condición que está siendo tratada, y así sucesivamente. La invención también proporciona combinaciones farmacéuticas, por ejemplo un estuche, que incluye a) un primer agente que es un compuesto de la invención según se describe aquí, en forma libre o en forma de sal aceptable farmacéuticamente, y b) al menos un co-agente. El estuche puede contener instrucciones para su administración. Los términos "co-administración" o "administración combinada" o similares, cuando se utilizan aquí, se refieren a la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente, y se pretende que incluyan regímenes de tratamiento en los cuales los agentes no necesariamente se administran por la misma ruta de administración o al mismo tiempo. El término "combinación farmacéutica" como se usa aquí se refiere a un producto que es el resultado de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo, e incluye tanto combinaciones fijas como no fijas de los ingredientes activos. El término "combinación fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un coagente, se administran ambos a un paciente simultáneamente en forma de una sola entidad o dosis. El término "combinación no fija" significa que los ingredientes activos, por ejemplo un compuesto de la Fórmula I y un co-agente, se administran ambos a un paciente como entidades separadas simultáneamente, concurrentemente o secuencialmente sin límites de tiempo específicos, en donde esta administración proporciona niveles efectivos terapéuticamente de los 2 compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a la terapia de coctel, por ejemplo a la administración de 3 o más ingredientes activos. Procesos para elaborar los compuestos de la invención Ejemplos representativos de síntesis de los compuestos de la invención, por ejemplo, compuestos de la Fórmula (I), incluyendo de las Fórmulas (la), (lb)o (le) se pueden encontrar en la sección de Ejemplos de la presente solicitud. Un compuesto de la invención se puede preparar como una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente haciendo reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico aceptable farmacéuticamente.
Alternativamente, una sal de adición de base aceptable farmacéuticamente de un compuesto de la invención, se puede preparar haciendo reaccionar la forma de ácido libre del compuesto con una base orgánica o inorgánica aceptable farmacéuticamente. Alternativamente, las formas de sal de los compuestos de la invención se pueden preparar usando sales de los materiales iniciales o de productos intermedios. Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de la correspondiente forma de sal de adición de ácido o sal de adición de base respectivamente. Por ejemplo un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de ácido puede ser convertida a la correspondiente base libre tratándola con una base apropiada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, y similares). Un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de base puede convertirse en el correspondiente ácido libre tratándolo con un ácido apropiado (por ejemplo, ácido clorhídrico, etc.). Los derivados profármacos de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante métodos conocidos por las personas con habilidades ordinarias en la técnica (por ejemplo, para mayores detalles, ver Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Los derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden elaborar mediante métodos conocidos por las personas con habilidades ordinarias en la técnica. Una descripción detallada de técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su eliminación se puede encontrar en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", 3a. Edición, John Wiley and Sons, Inc., 1999. Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados convenientemente, o formados durante el proceso de la invención, como solvatos (por ejemplo, hidratos). Los hidratos de compuestos de la presente invención pueden ser preparados convenientemente por recristalización de una mezcla de solvente orgánico/acuoso, usando solventes orgánicos tales como dioxina, tetrahidrofurano o metanol. Los compuestos de la invención se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente activo de resolución ópticamente para formar un par de compuestos diaestereoisoméricos, separando los diaestereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. Si bien la resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo usando derivados diaestereoméricos covalentes de los compuestos de la invención, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, sales cristalinas diaestereoméricas). Los diaestereómeros tiene distintas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y pueden ser separados fácilmente aprovechando estas diferencias. Los diaestereómeros pueden ser separados mediante cromatografía, o preferiblemente, mediante técnicas de separación/resolución basadas en las diferencias en solubilidad. Luego se recupera el enantiómero ópticamente puro, junto con el agente resolvente, por cualquier medio práctico que podría no producir la racemización . Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de los estereoisómeros de compuestos a partir de su mezcla racémica se puede encontrar en Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions," John Wiley and Sons, Inc., 1981. Ejemplos La presente invención se ejemplifica adicionalmente, sin limitarla, mediante los siguientes ejemplos representativos, los cuales están dirigidos a ilustrar la invención y no deben interpretarse como limitaciones de ella. La estructura de los productos finales descritos aquí puede ser confirmada mediante métodos analíticos estándar, por ejemplo métodos espectrométricos y espectroscópicos (por ejemplo, MS, RMN). Las abreviaturas usadas aquí son convencionales en la técnica. Los compuestos se purifican por métodos estándar, por ejemplo cristalización, cromatografía instantánea o HPLC de fase inversa. Ejemplo 1 : Se usó una exploración basada en ruta celular no sesgada para identificar compuestos que antagonizan un informador con elemento de reconocimiento de Gli con luciferasa inducido por proteína Shh recombinante o agonistas de Smo. Después de la exploración inicial, se aplicaron varios filtros para identificar compuestos con la selectividad deseada. Se identificaron los compuestos que pueden ser como compuestos "guía" para el desarrollo terapéutico y también como herramientas para identificar posibles nuevos componentes de la ruta de señalización de Hh, y los compuestos fueron divididos entre (i) antagonistas que actúan sobre Smo (los cuales, por ejemplo, pueden ser agilizados en pruebas con pacientes de Gorlin); y (ii) los que ejercen actividad en otros puntos en la ruta Hh. Se usaron enfoques genómicos y proteómicos en un esfuerzo paralelo para hacer coincidir moduladores recién identificados en la ruta con los compuestos activos. Se usaron varias líneas de células informadoras para realizar las búsquedas primaria y secundaria incluyendo: Células TM3 (ratón) transfectadas con una nueva construcción informadora patentada (pTA-8xGli-Luc) . El informador pTA-8xGli-Luc produce aproximadamente 4 veces más actividad de luciferasa que el 8xGli-LUC clásico. Se ha seleccionado un clon estable altamente responsivo (TMHh12) con proporción señal/ruido > 10 y <10% de CV en formato de 384 receptáculos TM3-Patched-I_uc: Células TM3 transfectadas con informador Patched-Luc. Esta línea celular tiene una inducción ~6 veces con la señal de Luc relativamente alta y bajo % de CV en un formato de 384 receptáculos. Ejemplo 2: Análisis de interacción con Smoothened Se desarrolló un análisis de fijación de Smo usando agonista de Smoothened marcado radiactivamente para la competencia con el compuesto. Se desarrolló un sistema basado en citometría de flujo basada en imágenes usando Cy3-Ciclopamina para la competencia con el compuesto (Chen et al. (2002) Genes De v 16: 2743). Se llevaron análisis para éxitos confirmados de análisis con gen informador (RGA) para identificar compuestos que apuntan a Smo directamente. La Tabla 1, infra, indica la IC50 para el desplazamiento de un agonista de molécula pequeña de Smoothened determinado en un formato de fijación a filtro. La ciclopamina (Chen et al. (2002) Genes Dev 16: 2743), la KAAD-ciclopamina (Chen et al. (2002) Genes Dev 16: 2743), SANTI (Chen et al. (2002) PNAS 99: 14071) y Hh-Antag691 (Romer et al. (2004) Cáncer Cell 6: 229) son compuestos de referencia que se sabe que se fijan a Smoothened. Ejemplo 3: Análisis secundarios para determinar la función celular Se aplicaron los siguientes análisis secundarios a las clases de compuesto de interés: Análisis de "cambio de IC50" en células TMHhU. Se sometió a prueba la IC50 para determinar el antagonismo de la actividad de Gli-luciferasa en la presencia de concentraciones en aumento de un agonista de molécula pequeña que se fija a Smo con afinidad de 1 nM y activa la ruta Hh. Los compuestos antagonistas de la exploración que mostraron IC50 aumentadas para Gli-luc a medida que la dosis de agonista aumentaba pueden interactuar directamente con Smo (ya sea mediante competencia para el mismo sitio de fijación en Smo, o mediante competencia entre un estado conformacional activo de Smo que es inducido por el agonista y un estado inactivo que es inducido por el antagonista de prueba). En experimentos de validación, una variedad de antagonistas de Smo de molécula pequeña demuestran el comportamiento de "cambio de IC50". La Tabla 1 presenta las IC50 de los antagonistas determinada en la presencia de diferentes concentraciones (1 nM y 25 nM) de un agonista pequeño de Smoothened. Tabla 1 Glijuc (1 Glijuc (25 Glijuc (1 Glijuc (25 Análisis Análisis nM agonista nM agonista nM agonista nM agonista Ej. de fijación Ej. de fijación de Smo) de Smo) de Smo) de Smo) IC50 [nM] IC50 [nM] IC50[nM] IC50 [nM] IC50 [nM] IC50 [nM] 5 <5 139 3 56 165 4176 271 6 19 279 15 57 3063 17439 28 7 <5 141 14 58 651 10092 4300 <5 476 59 112 3493 21 39 876 60 1 3208 23621 3645 290 1 340 137 61 2097 11913 299 <5 371 14 62 141 628 103 <5 141 4 63 686 13960 493 <5 136 64 48 1 309 135 <5 37 1 65 85 4808 96 <5 479 18 66 246 10000 593 592 3702 67 142 4189 486 1370 15500 68 38 4859 367 39 876 69 2487 12609 619 70 50 504 24 94 964 151 71 5 235 11 254 646 1 72 38 667 456 3265 444 73 99 2241 936 349 3040 93 74 19 557 47 75 409 2496 90 76 772 1250 35 458 8 77 1412 12395 12 605 78 1889 12 481 2 79 1327 1669 4920 490 80 3271 136 440 39 81 1332 281 3037 28 82 1513 9028 261 2861 130 83 715 9734 4530 16416 84 700 4483 881 85 12 208 86 265 87 2067 2580 2981 10973 88 1393 1718 13257 6251 89 202 686 3721 90 5443 145 1913 445 91 59 16308 82 616 3 92 1014 1297 60 2584 93 3391 94 6630 95 1418 85 1 143 141 96 1482 831 3854 97 1364 1568 5963 98 324 24411 99 1052 226 2683 118 100 906 901 11874 621 101 904 141 10 7002 11223 13679 102 1899 217 40 598 103 4775 101 52 3201 261 1795 7907 104 3560 3521 8675 6803 16698 105 833 20418 338 91 995 106 5956 330 Ejemplo 4: Síntesis del compuesto Los compuestos de la invención se pueden preparar según se describe en las publicaciones de patente del TCP WO01/05767 y WO00/05201, y en Ksander, et al. (2001) Journal of Medicinal Chemistry, 44:4677, cuyos contenidos están incorporados aquí mediante referencia. El producto intermedio enantioméricamente puro éster metílico de ácido 5-amino-2,3-dihidro-1 H-inden-2-il carbámico necesario para la preparación de compuestos de la Fórmula Id se puede preparar según se describe en Prashad et al. (2001) Adv. Synth. Catal. 343, 461, cuyo contenido está incorporado aquí mediante referencia. La Figura la muestra un esquema general resumido para la preparación de compuestos de la Fórmula I. Los compuestos más preferidos de la Fórmula le se pueden preparar mediante aminación reductiva del producto intermedio 5a con aldehidos Rf(CH2)nCHO en la presencia de un agente reductor tal como triacetoxi borohidruro de sodio como se muestra en la Figura 1 b. Ejemplos 5-106: Protocolo general para la aminación reductiva de ((S)-2-amino-indan-5-il)amida de ácido 6-metil-4'- trifluorometilobifenil-2-carboxílico (Ejemplos 7-34) A 82 mg (0.2 mmol) de ((S)-2-amino-indan-5-il)-amida de ácido 6-metíl-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico y 67 mg (0.3 mmol, 1.5 eq.) de triacetoxi borohidruro de sodio se le añade 2 mi de diclorometano. Se añade aldehido (0.22 mmol, 1.1 eq.) y la mezcla se agita durante 16 h a temperatura ambiente. Se añade 2 mi de solución de carbonato de sodio y la mezcla se hace pasar a través de un cartucho de tierra diatomácea. Después de elución con más diclorometano , se recolectan las fases orgánicas y se evapora. El residuo se disuelve en acetonitrilo y metanol y se purifica mediante RP- HPLC o mediante cromatografía instantánea. Ejemplo 5: f(S)-2-r(4-metil-tiazol-2-ilmetil)-am¡no1-indan-5-il)- amida de ácido 6-Metil-4'-trifluoromet¡l-bifenil-2-carboxíl¡co De acuerdo con el protocolo general, se aislaron 37.7 mg del compuesto anterior como un polvo blanco. RMN CON 1H (400 MHz, DMSO-D6) d = 2.54 (s, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 3.03 - 3.11 (m, 2 H) 3.27 (s, 1H).3;43 (dd, J = 15.41, 6.82 Hz, 2 H) 3.95 - 4.03 (m, 1 H) 4.41 (s, 2 H) 7.44 - 7.49 (m, 1 H) 7.52- 7.56 (m, 2 H) 7.70 (s, 1H) 7.84 - 7.94 (m, 5H) 8.18 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 10.43 (S, 1H). HR-MS (m/z, MH + ): medido 522.1837 cale. 522.1827 Ejemplo 6: ((S)-2-r(piridin-2-ilmetil)-amino1-indan-5-il>-amida de ácido 6-Metil-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico De acuerdo con el protocolo general se aislaron 28 mg del compuesto anterior como un polvo blanco. RMN CON 1H (400 MHz, D SO-D6) d =2.55 (s, 3 H) 3.08 (m, 2 H) 3.42 (dd, J-15.41, 6.82 Hz, 2 H) 3.91- 4.00 (m, 1 H) .4.28 (s, 2 H) 7.44 - 7.49 (m, 1 H) 7.5.1- 7.57 (m, 1 H) 7.65-7.74 (m, 2 H) 7.85 - 7.96 (m, 6 H) 8.18 (t, J = 6.32 Hz, 3 H) 8.94 (d, J = 5.05 Hz, 1 H). HR-MS (m/z, MH + ): medido 502.2096 cale. 502.2106 Ejemplos 7-34: La siguiente tabla (Tabla 2) presenta ejemplos de compuestos preparados mediante aminación reductiva como los descritos anteriormente: Tabla 2 Ejemplo Estructura S [m/z; + 1] 7 507 25 25 19 541 20 502 21 561 22 558 23 531 25 30 536 31 543 32 532 33 495 34 520 Otros ejemplos fueron obtenidos del producto intermedio 5 mediante aminación reductiva (Tabla 3): Tabla 3 25 ?? 25 25 ?? 65 502 5 66 502 10 67 502 15 68 530 20 69 497 25 Se mezclaron bromobenceno (57 µ?_, 0.55 mmol, 1.5 eq.), 9.9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfina) = Xanthphos (42 mg, 0.073 mmol, 0.2 eq.) y Cs2C03 (167 mg, 0.51 mmol, 1.4 eq.) en un frasco, seguido por la adición de Pd2dba3 (33.5 mg, 0.037 mmol, 0.1 eq.). El frasco se purgó con nitrógeno y se le añadió una solución de ((S)-2-amino-indan-5-il)-amida de ácido 6-metil-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (150 mg, 0.365 mmol, 1 eq.) en tolueno desgasificado (1.8 mi). Se calentó la mezcla de la reacción en un sintetizador de microondas durante 1 h a 130 °C y otras 3 h a 140°C. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró. El residuo se disolvió en metanol con algo de DMSO y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener, después de la eliminación de los solventes, 10 mg (6%) del producto. RMN CON 1H (400 MHz3 DMSO-D6) d = 2.08 (S, 3 H) 2.65 - 2.72 (m, 2 H) 3.18 (ddd, J = 15.79, 6.95, 3.03 Hz, 2 H) 4.15 (d, J = 6.57 Hz, 1 H) 5.76 (d, J = 6.57 Hz, 1 H) 6.51 (t, J = 7.07 Hz, 1 H) 6.57 (d, J = 7.58 Hz, 2 H) 7.03 - 7.13 (m, 4 H) 7.29 (s, 1 H) 7.38 - 7.49 (m, 5 H) 7.72 (d, J = 8.08 Hz, 2 H) 10.00 (s, 1 H) HR-MS (m/z, MH + ) medido: 487.2007 cale.487.1997 Ejemplo 75: r(S)-2-(piridin-2-ilamino)-indan-5-iH-amida de ácido 6-Metil-4'-tr»fluorometil-bifenil-2-carboxílico Se mezclaron 2-Bromopiridina (12 µ?_, 0.122 mmol, 1 eq.), rac-BINAP (3 mg), tert-butanolato de sodio (23 mg, 0.244 mmol. 2 eq) en un frasco, seguido por la adición de Pd2dba3 (4.5 mg, 0.005 mmol, 0.04 eq.). El frasco se purgó con nitrógeno y una solución de ((S)-2-amino-indan-5-il)-amida de ácido 6-metil-4'-trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (50 mg, 0.122 mmol, 1 eq.) en tolueno desgasificado (1.1 mi). La mezcla de la reacción se calentó a 60 °C. La mezcla de la reacción cruda se purificó mediante HPLC preparativa (10% a 100% de acetonitrilo en agua con 3% de isopropanol) para producir, después de la eliminación de solventes, 13 mg (22%) del producto. MS: m/z = 488 (MH + ) La Tabla 4 contiene ejemplos obtenidos del producto intermedio 5 mediante acilación con cloruros ácidos: Tabla 4 Ej. Estructura MS (m/z, MH+) 78 531 79 531 80 506 La Tabla 5 contiene ejemplos obtenidos del producto intermedio 5 mediante acilación con cloro-formatos: Tabla 5 Ej. Estructura MS (m/z, MH+) 81 469 82 483 83 499 84 511 La Tabla 6 contiene ejemplos obtenidos del producto intermedio 5 mediante sulfonilación con cloruros de sulfonilo: Tabla 6 Ej. Estructura MS (m/z, MH+) 85 591 86 531 ?? ?? 101 552 1 102 531 103 517 104 583 105 585 106 597 Los compuestos de la presente invención se analizan para evaluar su capacidad para inhibir la señalización de la ruta Hedgehog . Análisis con el informador Gli-Luc para determinar la inhibición de la ruta Hh Se determinó la actividad de las células TMHh12 para Gli-luciferasa en presencia de la proteína Shh. Los compuestos de la Fórmula I preferiblemente tienen una EC50 de menos de 500 nM, más preferible de menos de 200 nM. El compuesto del ejemplo 6 tiene una EC50 de 9.4 nM para bloquear la activación de la ruta mediada por Shh. Está entendido que los ejemplos y modalidades descritos aquí son para fines ilustrativos solamente, y que diversas modificaciones o cambios a la luz de ellos serán sugeridos por las personas hábiles en la técnica y que van a estar incluidos dentro del espíritu y el ámbito de esta solicitud y dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente citadas aquí están incorporadas aquí mediante referencia para todos los fines.

Claims (28)

REIVINDICACIONES
1. Un método para tratar un trastorno relacionado con Hedgehog que incluye administrar un compuesto de la Fórmula (I) a un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano, que necesita de este tratamiento: en donde: R2-C, R3-C, R4-C o R5-C puede estar reemplazado por N; n es 1 , 2 o 3; R1 es arilo o heteroarilo carbocíclico; R2, R3, R4 y R5 independientemente son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, fluoro, cloro, bromo, amino, amino sustituido, trifluorometilo, aciloxi, alquilcarbonilo, trifluorometoxi o ciano; R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo inferior carbocíclico o heterocíclico; R7 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo carbocíclico, heteroarilo, aril-alquilo inferior carbocíclico, heteroaril-alquilo inferior, o en donde Ra es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido opcionalmente; Rb es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido opcionalmente; Re y Rd independientemente son hidrógeno, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo; o heterociclilo, o Re y Rd representan juntos alquileno inferior o alquileno inferior interrumpido por O, S, N-(H, alquilo, arilalquilo); Re es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido opcionalmente, amino o amino sustituido; y sales de ellos aceptables farmacéuticamente, y enantiómeros de ellos. 2. El método de acuerdo con la reivindicación 1 , que además comprende administrar un compuesto de la Fórmula (la): en donde R2-C, R3-C, R4-C o R5-C puede estar reemplazado por N; y en donde R1' es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo inferior, ciano, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, dimetilamino; R2 hasta R7 tienen el significado definido por la Fórmula
I, y sales de ellos aceptables farmacéuticamente, y enantiómeros de ellos.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende administrar el compuesto de la Fórmula (Ib): en donde: R1' es trifluorometilo, cloro, fluoro; R2 y R3 independientemente son hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, cloro o fluoro; R4 y R5 son hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R7 es alquilo sustituido opcionalmente, arilo carbocíclico, heteroarilo, aril-alquilo inferior carbocíclico, heteroaril-alquilo inferior, o en donde Ra es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido opcionalmente; Rb es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido opcionalmente; Re y Rd independientemente son hidrógeno, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo; o heterociclilo, o Re y Rd representan juntos alquileno inferior o alquileno inferior interrumpido por O, S, N-(H, alquilo, arilalquilo); Re es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido opcionalmente, amino o amino sustituido; y sales de ellos aceptables farmacéuticamente, y enantiómeros de ellos.
4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende administrar el compuesto de la Fórmula (Ib) en donde: R1' es trifluorometilo, cloro, fluoro; R2 y R3 independientemente son hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, cloro o fluoro; R4 y R5 son hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es alquilo sustituido opcionalmente, arilo carbocíclico, heteroarilo, aril-alquilo inferior carbocíclico o, heteroaril-alquiio inferior; y sales de ellos aceptables farmacéuticamente, y enantiómeros de ellos.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que además comprende administrar un compuesto de la Fórmula (le): en donde: R1' es trifluorometilo o cloro; R2 es hidrógeno o metilo; m es 0 o 1 ; Rf es arilo carbocíclico o heterocíclico; y sales de ellos aceptables farmacéuticamente.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la enfermedad que se va a tratar es un cáncer.
7. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la enfermedad que se va a tratar es hiperplasia prostática benigna, psoriasis, degeneración macular húmeda, u osteoporosis.
8. Un método para inhibir la activación de la ruta dependiente de Smo que incluye administrar un compuesto de la Fórmula (I) a un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano: en donde: R2-C, R3-C, R4-C o R5-C puede estar reemplazado por N; n es 1 ,2 o 3; R1 es arilo o heteroarilo carbocíclico; R2, R3, R4 y R5 independientemente son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, fluoro, cloro, bromo, amino, amino sustituido, trifluorometilo, aciloxi, alquilcarbonilo, trif luorometoxi o ciano; R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, a r i I -alquilo inferior carbocíclico o heterociclico; R7 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo carbocíclico, heteroarilo, aril-alquilo inferior carbocíclico, heteroaril-alquilo inferior, o en donde Ra es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido opcionalmente; Rb es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido opcionalmente; Re y Rd independientemente son hidrógeno, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, o heterociclilo, o Re y Rd representan juntos alquileno inferior o alquileno inferior interrumpido por O, S, N-(H, alquilo, arilalquilo); Re es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido opcionalmente, amino o amino sustituido; y sales de ellos aceptables farmacéuticamente, y enantiómeros de ellos.
9. El método de acuerdo con la reivindicación 8, que además comprende administrar un compuesto de la Fórmula (la): en donde R2-C, R3-C, R4-C o R5-C puede estar reemplazado por N; y en donde R1' es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo inferior, ciano, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, dimetilamino; R2 hasta R7 tienen el significado definido por la Fórmula I. y sales de ellos aceptables farmacéuticamente, y enantiómeros de ellos.
10. El método de acuerdo con la reivindicación 8, que además comprende administrar el compuesto de la Fórmula (Ib): en donde: R1' es trifluorometilo, cloro, fluoro; R2 y R3 independientemente son hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, cloro o fluoro; R4 y R5 son hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R7 es alquilo sustituido opcionalmente, arilo carbocíclico, heteroarilo, aril-alquilo inferior carbocíclico, heteroaril-alquilo inferior, o en donde Ra es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido opcionalmente; Rb es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido opcionalmente; Re y Rd independientemente son hidrógeno, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo; o heterociclilo, o Re y Rd representan juntos alquileno inferior o alquileno inferior interrumpido por O, S, N-(H, alquilo, arilalquilo); Re es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido opcionalmente, amino o amino sustituido; y sales de ellos aceptables farmacéuticamente, y enantiómeros de ellos.
11. El método de acuerdo con la reivindicación 8, que además comprende administrar el compuesto de la Fórmula (Ib) en donde: R1' es trifluorometilo, cloro, fluoro; R2 y R3 independientemente son hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, cloro o fluoro, R4 y R5 son hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es alquilo sustituido opcionalmente, arilo carbocíclico , heteroarilo, aril-alquilo inferior carbocíclico, heteroaril-alquilo inferior; y sales de ellos aceptables farmacéuticamente, y enantiómeros de ellos.
12. El método de acuerdo con la reivindicación 8, que además comprende administrar un compuesto de la Fórmula (le): en donde: R1' es trifluorometilo o cloro; R2 es hidrógeno o metilo; m es 0 o 1 ; Rf es arilo carbocíclico o heterocíclico; y sales de ellos aceptables farmacéuticamente.
13. El método de la reivindicación 8, en donde el animal de sangre caliente tiene cáncer.
14. El método de la reivindicación 8, en donde el animal de sangre caliente sufre de hiperplasia prostática benigna, psoriasis, degeneración macular húmeda, u osteoporosis.
15. Un método para regular la proliferación o diferenciación celular que incluye administrar un compuesto de la Fórmula (I) a un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano: en donde: R2-C, R3-C, R4-C o R5-C puede estar reemplazado por N; n es 1 , 2 o 3; R1 es arilo o heteroarilo carbocíclico; R2, R3, R4 y R5 independientemente son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, fluoro, cloro, bromo, amino, amino sustituido, trifluorometilo, aciloxi, alquilcarbonilo, trifluorometoxi o ciano; R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, a r i I -alquilo inferior carbocíclico o heterocíclico; R7 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo carbocíclico, heteroarilo, aril-alquilo inferior carbocíclico, heteroaril-alquilo inferior, o en donde Ra es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido opcionalmente, Rb es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido opcionalmente; Re y Rd independientemente son hidrógeno, alquilo sustituido, cicloalquilo, arito; o heterociclilo, o Re y Rd representan juntos alquileno inferior o alquileno inferior interrumpido por O, S, N-(H, alquilo, arilalquilo); Re es alquilo, cicloalquilo, arito o heterociclilo sustituido opcionalmente, amino o amino sustituido; y sales de ellos aceptables farmacéuticamente, y enantiómeros de ellos.
16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, que además comprende administrar un compuesto de la Fórmula (la): en donde R2-C, R3-C, R4-C o R5-C puede estar reemplazado por N; y en donde R1" es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo inferior, ciano, metoxi, trif luorometilo, trifluorometoxi, dimetilamino; R2 hasta R7 tienen el significado definido por la Fórmula I, y sales de ellos aceptables farmacéuticamente, y enantiómeros de ellos.
17. El método de acuerdo con la reivindicación 15, que además comprende administrar el compuesto de la Fórmula (Ib): en donde: R1' es trifluorometilo, cloro, fluoro; R2 y R3 independientemente son hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, cloro o fluoro; R4 y R5 son hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R7 es alquilo sustituido opcionalmente, arilo carbocíclico, heteroarilo, aril-alquilo inferior carbocíclico, heteroaril-alquilo inferior, o en donde Ra es alquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo, arilo o heterociclilo; Rb es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido opcionalmente; Re y Rd independientemente son hidrógeno, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo; o heterociclilo, o Re y Rd representan juntos alquileno inferior o alquileno inferior interrumpido por O, S, N-(H, alquilo, arilalquilo) ; Re es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido opcionalmente , amino o amino sustituido; y sales de ellos aceptables farmacéuticamente, y enantiómeros de ellos.
18. El método de acuerdo con la reivindicación 15, que además comprende administrar el compuesto de la Fórmula (Ib) en donde: R1' es trifluorometilo, cloro, fluoro; R2 y R3 independientemente son hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, cloro o fluoro; R4 y R5 son hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es alquilo sustituido opcionalmente, arilo carbocíclico, heteroarilo, aril-alquilo inferior carbocíclico o, heteroaril-alquilo inferior; y sales de ellos aceptables farmacéuticamente, y enantiómeros de ellos.
19. El método de acuerdo con la reivindicación 15, que además comprende administrar un compuesto de la Fórmula (le): en donde: R1' es trifluorometilo o cloro; R2 es hidrógeno o metilo; m es 0 o 1 Rf es arilo carbocíclico o heterocíclico; y sales de ellos aceptables farmacéuticamente.
20. El método de la reivindicación 15, en donde el animal de sangre caliente tiene cáncer.
21. El método de la reivindicación 15, en donde el animal de sangre caliente sufre de hiperplasia prostética benigna, psoriasis, degeneración macular húmeda, u osteoporosis.
22. Un método para tratar un trastorno relacionado con Hedgehog que incluye administrar una composición farmacéutica que incluye un compuesto de la Fórmula (I) a un animal de sangre caliente, especialmente un ser humano, que necesita de este tratamiento: (I) en donde: R2-C, R3-C, R4-C o R5-C puede estar reemplazado por N; n es 1 ,2 o 3; R1 es arilo o heteroarilo carbocíclico; R2, R3, R4 y R5 independientemente son hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior, fluoro, cloro, bromo, amino, amino sustituido, trif luorometilo , aciloxi, alquilcarbonilo, trifluorometoxi o ciano; R6 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, aril-alquilo inferior carbocíclico o heterocíclico; R7 es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo carbocíclico, heteroarilo, aril-alquilo inferior carbocíclico, heteroaril-alquilo inferior, o en donde Ra es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido opcionalmente; Rb es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido opcionalmente; Re y Rd independientemente son hidrógeno, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo; o heterociclilo, o Re y Rd representan juntos alquileno inferior o alquileno inferior interrumpido por O, S, N-(H, alquilo, arilalq uilo) ; Re es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociciilo sustituido opcionalmente, amino o amino sustituido; y sales de ellos aceptables farmacéuticamente, y enantiómeros de ellos.
23. El método de acuerdo con la reivindicación 22, que además comprende administrar un compuesto de la Fórmula (la): en donde R2-C, R3-C, R4-C o R5-C puede estar reemplazado por N; y en donde R1' es hidrógeno, fluoro, cloro, bromo, alquilo inferior, ciano, metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi , dimetilamino; R2 hasta R7 tienen el significado definido por la Fórmula I, y sales de ellos aceptables farmacéuticamente, y enantiómeros de ellos.
24. El método de acuerdo con la reivindicación 22, que además comprende administrar el compuesto de la Fórmula (Ib): en donde: R1' es trifluorometilo, cloro, fluoro; R2 y R3 independientemente son hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, cloro o fluoro; R4 y R5 son hidrógeno; R6 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; R7 es alquilo sustituido opcionalmente, arilo carbocíclico, heteroarilo, alquil-arilo inferior carbocíclico, heteroaril-alquilo inferior, o en donde: Ra es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido opcionalmente; Rb es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido opcionalmente; Re y Rd independientemente son hidrógeno, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo; o heterociclilo, o Re y Rd representan juntos alquileno inferior o alquileno inferior interrumpido por O, S, N-(H, alquilo, arilalquilo); Re es alquilo, cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido opcionalmente, amino o amino sustituido; y sales de ellos aceptables farmacéuticamente, y enantiómeros de ellos.
25. El método de acuerdo con la reivindicación 22, que además comprende administrar el compuesto de la Fórmula (Ib) en donde: R1' es, trifluorometilo, cloro, fluoro; R2 y R3 independientemente son hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, trifluorometilo, cloro o fluoro; R4 y R5 son hidrógeno; R6 es hidrógeno; R7 es alquilo sustituido opcionalmente, arilo carbocíclico, heteroarilo, alquil-arilo inferior carbocíclico o heteroaril-alquilo inferior y sales de ellos aceptables farmacéuticamente, y enantiómeros de ellos.
26. El método de acuerdo con la reivindicación 22, que además comprende administrar un compuesto de la Fórmula (le): en donde: R1' es trifluorometilo o cloro; R2 es hidrógeno o metilo; m es 0 o 1 ; Rf es arilo carbocíclico o heterocíclico; y sales de ellos aceptables farmacéuticamente.
27. El método de la reivindicación 22, en donde el animal de sangre caliente tiene cáncer.
28. El método de la reivindicación 22, en donde el animal de sangre caliente sufre de hiperplasia prostática benigna, psoriasis, degeneración macular húmeda, u osteoporosis.
MX2008013204A 2006-04-14 2007-04-12 Uso de biarilcarboxamidas en el tratamiento de trastornos relacionados con la ruta hedgehog. MX2008013204A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79216206P 2006-04-14 2006-04-14
PCT/US2007/009138 WO2007120827A2 (en) 2006-04-14 2007-04-12 Use of biarylcarboxamides in the treatment of hedgehog pathway-related disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2008013204A true MX2008013204A (es) 2008-10-22

Family

ID=38474269

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2008013204A MX2008013204A (es) 2006-04-14 2007-04-12 Uso de biarilcarboxamidas en el tratamiento de trastornos relacionados con la ruta hedgehog.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20090306149A1 (es)
EP (1) EP2010170A2 (es)
JP (1) JP2009536156A (es)
KR (1) KR20090006089A (es)
CN (1) CN101420949A (es)
AU (1) AU2007238676A1 (es)
BR (1) BRPI0710723A2 (es)
CA (1) CA2648196A1 (es)
MX (1) MX2008013204A (es)
RU (1) RU2008144805A (es)
WO (1) WO2007120827A2 (es)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI433674B (zh) 2006-12-28 2014-04-11 Infinity Discovery Inc 環杷明（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）類似物類
EP3190121B1 (en) 2007-12-27 2019-02-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Methods for stereoselective reduction of cyclopamine 4-en-3-one derivative
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
TWI480282B (zh) * 2008-02-26 2015-04-11 Takeda Pharmaceutical 稠合雜環衍生物及其用途
JP5816087B2 (ja) 2008-08-29 2015-11-18 エンメエッセディ・イタリア・エッセ・エッレ・エッレ Ｓｍｏアンタゴニストとしての飽和二環式複素環誘導体
AU2009299927B2 (en) * 2008-10-01 2013-05-30 Novartis Ag Smoothened antagonism for the treatment of hedgehog pathway-related disorders
CN102574791A (zh) 2009-08-05 2012-07-11 无限药品股份有限公司 环杷明类似物的酶促转氨基反应
ES2593256T3 (es) 2010-05-21 2016-12-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas
WO2012037217A1 (en) 2010-09-14 2012-03-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Transfer hydrogenation of cyclopamine analogs
EP2637669A4 (en) 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
FR2967498B1 (fr) * 2010-11-16 2015-01-02 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de quinolinone comme outil de recherche
ES2637113T3 (es) 2011-01-10 2017-10-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Procedimientos para preparar isoquinolinonas y formas sólidas de isoquinolinonas
ES2625534T3 (es) 2011-04-25 2017-07-19 Usher Iii Initiative Pirazolopiridazinas y métodos para el tratamiento de enfermedades degenerativas de la retina y pérdida de la audición asociadas con el síndrome de Usher
CN103930422A (zh) 2011-07-19 2014-07-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
TWI565709B (zh) 2011-07-19 2017-01-11 英菲尼提製藥股份有限公司 雜環化合物及其用途
WO2013032591A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9227976B2 (en) 2012-10-25 2016-01-05 Usher Iii Initiative, Inc. Pyrazolopyridazines and methods for treating retinal-degenerative diseases and hearing loss associated with usher syndrome
MX2020009849A (es) 2012-11-01 2021-09-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamiento de canceres utilizando moduladores de las isoformas de pi3 cinasa.
EP2925363A4 (en) 2012-11-29 2016-11-09 Strasspharma Llc METHOD FOR MODULATING FOLLICLE-STIMULATING HORMONACTIVITY
EP2970194A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9192609B2 (en) 2013-04-17 2015-11-24 Hedgepath Pharmaceuticals, Inc. Treatment and prognostic monitoring of proliferation disorders using hedgehog pathway inhibitors
US20140377258A1 (en) 2013-05-30 2014-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment Of Cancers Using PI3 Kinase Isoform Modulators
ES2900806T3 (es) 2013-10-04 2022-03-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6701088B2 (ja) 2014-03-19 2020-05-27 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｉ３ｋ−ガンマ媒介障害の治療で使用するための複素環式化合物
WO2015160986A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
BR112017026103B1 (pt) 2015-06-04 2023-10-03 Sol-Gel Technologies Ltd Composições tópicas com composto inibidor de hedgehog, sistema de entrega tópica e seus usos
WO2017139497A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 PellePharm, Inc. Hedgehog inhibitor for use in relief of and treatment of pruritus or itching
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3474856B1 (en) 2016-06-24 2022-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6333337B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-25 Icagen, Inc. Potassium channel inhibitors
GB9807903D0 (en) * 1998-04-14 1998-06-10 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CO5090829A1 (es) * 1998-07-21 2001-10-30 Novartis Ag Compuestos organicos de la formula i, utiles como inhibido res de la proteina de transferencia de triglicerido microso mal y de la secrecion de la apolipoproteina b.
US6197798B1 (en) * 1998-07-21 2001-03-06 Novartis Ag Amino-benzocycloalkane derivatives
WO2000051628A2 (en) * 1999-03-03 2000-09-08 Biogen, Inc. Methods of modulating lipid metabolism and storage
AU6824700A (en) * 1999-07-20 2001-02-05 Novartis Ag Organic compounds
WO2001053260A1 (en) * 2000-01-18 2001-07-26 Novartis Ag Carboxamides useful as inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and of apolipoprotein b secretion

Also Published As

Publication number Publication date
EP2010170A2 (en) 2009-01-07
CN101420949A (zh) 2009-04-29
JP2009536156A (ja) 2009-10-08
RU2008144805A (ru) 2010-05-20
BRPI0710723A2 (pt) 2012-01-31
CA2648196A1 (en) 2007-10-25
US20090306149A1 (en) 2009-12-10
KR20090006089A (ko) 2009-01-14
WO2007120827A2 (en) 2007-10-25
AU2007238676A1 (en) 2007-10-25
WO2007120827A3 (en) 2007-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2008013204A (es) Uso de biarilcarboxamidas en el tratamiento de trastornos relacionados con la ruta hedgehog.
TWI473792B (zh) New quinoline compounds and their use
CN112585119A (zh) 经取代的吲哚及其使用方法
EA018302B1 (ru) Соединения в качестве модуляторов пути hedgehog
TWI664166B (zh) Ｋｃｎｑ２至５通道活化劑
CA2952557A1 (en) Functionalised and substituted indoles as anti-cancer agents
WO2012080220A1 (en) Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
US7868185B2 (en) Shp-2 inhibitors and pharmaceutical compositions comprising them
CN109415341A (zh) 作为TGF-βR1抑制剂的苯并三氮唑衍生的α，β不饱和酰胺类化合物
JP2019522627A (ja) インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ阻害剤およびその使用方法
WO2014139458A1 (zh) 含嘧啶或吡啶的稠环化合物及其作为抗肿瘤药物的应用
US9815788B2 (en) Anti-angiogenic compounds
CN110563697A (zh) 2-吡啶甲酰胺类化合物的制备及应用
CA3174266A1 (en) Grk2 inhibitors and uses thereof
Chen et al. Discovery of highly potent and selective VEGFR2 kinase inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis
WO2014000694A1 (zh) 苯并杂环衍生物
WO2006132192A1 (ja) 新規２－キノロン誘導体
CN118221685A (zh) 作为kras g12d抑制剂的吲哚类化合物
WO2018201939A1 (zh) 苯并吲唑类衍生物的前药及其制备方法、应用
ES2963582T3 (es) Compuestos de 7,8-dihidro-4h-pirazol[4,3-c]azepin-6-ona
WO2024042185A1 (en) Novel substituted tetrahydroisoquinoline-6- carboxylic acid derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof.
WO2024042163A1 (en) Novel substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole carboxylic acid derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
CN118772141A (zh) 用于治疗癌症的DNA聚合酶Theta抑制剂
CA3194700A1 (en) Potent and selctive compounds as serotonin 1b receptor modulators
WO2014029250A1 (zh) 苯并吡啶氮杂卓类化合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal