ES2625534T3 - Pirazolopiridazinas y métodos para el tratamiento de enfermedades degenerativas de la retina y pérdida de la audición asociadas con el síndrome de Usher - Google Patents

Pirazolopiridazinas y métodos para el tratamiento de enfermedades degenerativas de la retina y pérdida de la audición asociadas con el síndrome de Usher Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula II:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Hal es -Cl, -F, -I, o -Br; x es un número entero en el intervalo de 0 a 5; cada R1 es independientemente -Cl, -F, -I, -Br, alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3, -CN, -CF3, -C(O)NH(CH3), o - C≡CCH2OH; y es un número entero en el intervalo de 0 a 5; cada R2 es independientemente -Cl, -F, -Br, alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3, -CN, -CF3, -C(O)NH(CH3), o -C≡CCH2OH; R3 es -H, -alquilo C1-C6, -(alquileno C1-C6)-OH, -(alquileno C1-C6)-fenilo, -(alquileno C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), alquenilo- C2-C6, -(alquileno C1-C6)-C(O)R4, -(alquileno C1-C6)-R5,**Fórmula** R4 es -OH, -O-(alquilo C1-C6), -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -NH((alquileno C1-C6)-OH), -NH((alquileno C1-C6)N(alquilo C1- C6)2), N(alquilo C1-C6)((alquileno C1-C6)-CN), -N(alquilo C1-C6)((alquileno C1-C6)N(alquilo C1-C6)2), -NH(alquileno C1- C6)-O-(alquilo C1-C6),**Fórmula** o**Fórmula** a es un número entero que varía de 0 a 10; b es un número entero que varía de 0 a 8; c es un número entero que varía de 0 a 6; y R5 es**Fórmula**

Description

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DESCRIPCION
Pirazolopiridazinas y metodos para el tratamiento de enfermedades degenerativas de la retina y perdida de la audicion asociadas con el sindrome de Usher.
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61/478.642, presentada el 25 de abril de 2011, de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61/537,908, presentada el 22 de septiembre de 2011, y de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61/576.471 presentada en diciembre 16 de 2011.
Antecedentes de la invencion
El sindrome de Usher, un trastorno genetico raro y una causa principal de sordera y ceguera, se asocia a menudo con una mutacion en cualquiera de los genes. Otros nombres para el sindrome incluyen el sindrome de Hallgren, el sindrome de Usher-Hallgren, el sindrome de disacusia-RP y el sindrome de disacusia con distrofia de la retina.
El sindrome de Usher se caracteriza por la sordera y la perdida gradual de la vision. La perdida auditiva se asocia con defectos del oido interno, mientras que la perdida de vision se asocia con retinitis pigmentosa (RP), una degeneration de las celulas de la retina. Por lo general, los bastoncitos de la retina son afectadas en primer lugar, lo que lleva a la ceguera nocturna temprana y la perdida gradual de la vision periferica. Algunos casos implican la degeneracion temprana de los conos de la macula, conduciendo a una perdida de agudeza central. En algunos casos, se evita la vision foveal de quien lo padece, lo que lleva a la "vision tipo rosquilla", en la cual la vision central y periferica permanecen intactas, pero interrumpida por un anillo de ceguera.
El sindrome de Usher tiene tres subtipos clinicos, denominados: I, II y III. Los sujetos con Usher I nacen profundamente sordos, comienzan a perder vision en un lapso de diez anos y exhiben dificultades de equilibrio. Son lentos para aprender a caminar como ninos, debido a anormalidades vestibulares. Los sujetos con Usher II sufren menor perdida auditiva, no sufren desequilibrio fisico y comienzan a perder vision en la adolescencia. Gran parte de su audicion se puede conservar hasta la mediana edad. Los sujetos con Usher III sufren perdida gradual de la audicion y la vision y pueden sufrir desequilibrio fisico.
El sindrome de Usher es una condition variable; el grado de severidad no esta estrechamente ligado al subtipo. Por ejemplo, un sujeto con Usher III puede ser asintomatico en la infancia, pero desarrolla una perdida profunda de la audicion y de la vision entre los comienzos y mediados de la edad adulta. Una deficiencia visual sustancial antes de los 50 anos de edad es comun en los sujetos con Usher III. Un sujeto con Usher I, por otro lado, podria ser sordo desde el nacimiento, pero mantener buena vision central en la vejez.
Resumen de la invencion
La invencion tambien proporciona compuestos de Formula II:
imagen1
y sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde Hal es -Cl, -F, -I, o -Br;
x es un numero entero en el intervalo de 0 a 5;
cada R1 es independientemente -Cl, -F, -I, -Br, alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3, -CN, -CF3, -C(O)NH(CH3), o - CECCH2OH;
y es un numero entero en el intervalo de 0 a 5;
cada R2 es independientemente -Cl, -F, -Br, alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3, -CN, -CF3, -C(O)NH(CH3), o -CECCH2OH;
R3 es -H, -alquilo C1-C6, -(alquileno C1-C6)-OH, -(alquileno C1-C6)-fenilo, -(alquileno C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), -alquenilo C2-C6, -(alquileno C1-C6)-C(O)R4,
5 -(alquileno C1-C6)-R5,
---------o, o
imagen2
R4 es -OH, -O-(alquilo C1-C6), -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -NH((alquileno C1-C6)-OH), -NH((alquileno C1-C6)N(alquilo C1- C6)2), N(alquilo C1-C6)((alquileno C1-C6)-CN), -N(alquilo C1-C6)((alquileno C1-C6)N(alquilo C1-C6)2), -NH (alquileno C1- C6)-O-(alquilo C1-C6),
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5
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a es un numero entero que varla de 0 a 10;

b es un numero entero que varla de 0 a 8;

10 c es un numero entero que varla de 0 a 6; y
R5 es
imagen11
o
imagen12
15
La invencion proporciona adicionalmente compuestos de Formula III:
imagen13
Formula III
y sus sales farmaceuticamente aceptables, en donde Hal es -Cl, -F, -I, o -Br;
5 x es un numero entero en el intervalo de 0 a 5;
cada Ri es independientemente -Cl, -F, -I, -Br, alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3, -CN, -CF3, -C(O)NH(CH3), o - C=CCH2OH;
R3 es -H, -alquilo C1-C6, -(alquileno Ci-C6)-OH, -(alquileno Ci-C6)-fenilo, -(alquileno Ci-C6)-O-(alquilo C1-C6), -C2-C6 alquenilo, -(alquileno C1-C6)-C(O)R4, -(alquileno C1-C6)-R5,
10
15
^1—l
—o, o
R4 es -OH, -O-(alquilo C1-C6), -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -NH((alquileno C1-C6)-OH), -NH((alquileno C1-C6)N(alquilo C1-C6)2), -N(alquilo C1-C6)((alquileno C1-C6)-CN), -N(alquilo C1-C6)((alquileno C1-C6)N(alquilo C1-C6)2), -NH(alquileno C1-Ca)-O-(alquilo C1-C6),
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a es un numero entero que varla de 0 a 10;

b es un numero entero que varla de 0 a 8;

15 c es un numero entero que varla de 0 a 6; y
R5 es
5
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o
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en donde cada R6 y R7 es independientemente -H o -I, en donde al menos uno de R6 y R7 es -I, y en donde cuando R3 es alquilo -C1-C3, R7 es -H.
La invencion proporciona ademas compuestos que tienen las siguientes estructuras:
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imagen26

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Formula II:
    imagen1
    Formula II
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde Hal es -Cl, -F, -I, o -Br; x es un numero entero en el intervalo de 0 a 5;
    cada Ri es independientemente -Cl, -F, -I, -Br, alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3, -CN, -CF3, -C(O)NH(CH3), o - CECCH2OH;
    y es un numero entero en el intervalo de 0 a 5;
    cada R2 es independientemente -Cl, -F, -Br, alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3, -CN, -CF3, -C(O)NH(CH3), o -CECCH2OH;
    R3 es -H, -alquilo C1-C6, -(alquileno C1-C6)-OH, -(alquileno C1-C6)-fenilo, -(alquileno C1-C6)-O-(alquilo C1-C6), alquenilo- C2-C6, -(alquileno C1-C6)-C(O)R4, -(alquileno C1-C6)-R5,
    imagen2
    R4 es -OH, -O-(alquilo C1-C6), -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -NH((alquileno C1-C6)-OH), -NH((alquileno C1-C6)N(alquilo C1- C6)2), N(alquilo C1-C6)((alquileno C1-C6)-CN), -N(alquilo C1-C6)((alquileno C1-C6)N(alquilo C1-C6)2), -NH(alquileno C1- Ca)-O-(alquilo C1-C6),
    imagen3
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    5 o
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    a es un numero entero que varla de 0 a 10; b es un numero entero que varla de 0 a 8; c es un numero entero que varla de 0 a 6; y 10 R5 es
    imagen10
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1 que tiene la estructura:
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    imagen12
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    5
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    imagen33
    imagen34
    5 o sus sales farmaceuticamente aceptables.
  3. 3. Un compuesto de Formula III
    imagen35
    Formula III
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
    10 en donde Hal es -Cl, -F, -I, o -Br;
    x es un numero entero en el intervalo de 0 a 5;
    cada Ri es independientemente -Cl, -F, -I, -Br, alquilo C1-C3, -O-alquilo C1-C3, -CN, -CF3, -C(O)NH(CH3), o - C=CCH2OH;
    R3 es -H, -alquilo C1-C6, -(alquileno Ci-C6)-OH, -(alquileno Ci-C6)-fenilo, -(alquileno Ci-C6)-O-(alquilo Ci-Ca), alquenilo- 15 C2-Ca, -(alquileno Ci-Ca)-C(O)R4, -(alquileno Ci-Ca)-R5,
    imagen36
    R4 es -OH, -O-(alquilo Ci-Ca), -NH2, -NH(alquilo Ci-Ca), -NH((alquileno Ci-Ca)-OH), -NH((alquileno Ci-Ca)N(alquilo-Ci-
    Ca)2), -N(alquilo Ci-Ca)((alquileno Ci-Ca)-CN), -N(alquilo Ci-C6)((alquileno Ci-Ca)N(alquilo Ci-Ca)2), -NH(alquileno Ci- Ca)-O-(alquilo Ci-Ca),
    imagen37
    5
    imagen38
    imagen39
    imagen40
    imagen41
    imagen42
    10 o
    imagen43
    imagen44
    a es un numero entero que varla de 0 a 10;
    b es un numero entero que varla de 0 a 8;
    c es un numero entero que varla de 0 a 6; y
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    R5 es
    imagen45
    y
    cada R6 y R7 es independientemente -H o -I, siempre y cuando al menos uno de R6 y R7 sea -I, y en donde cuando R3 es alquilo -C1-C3, entonces R7 es -H.
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 3, que tiene la estructura:
    o una sal farmaceuticamente aceptable del
    imagen46
    mismo
  5. 5. Una composition que comprende un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 13, 14 y 15 y un vehlculo o portador farmaceuticamente aceptable.
  6. 6. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 13, 14 y 15 para uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad degenerativa de la retina, que comprende administrar a un sujeto que requiera del mismo una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 13, 14 y 15.
  7. 7. El compuesto o la sal farmaceuticamente aceptable para uso de la reivindicacion 6, en donde la enfermedad degenerativa de la retina es retinitis pigmentosa, Amaurosis congenita de Leber, degeneraciones sindromicas de la retina, degeneration macular relacionada con la edad o slndrome de Usher.
  8. 8. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable para el uso de la reivindicacion 7, en donde el Slndrome de Usher es slndrome de Usher I, Usher II o Usher III.
  9. 9. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable para uso de la reivindicacion 6, en donde la enfermedad degenerativa de la retina es el slndrome de Usher III.
  10. 10. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 13, 14 y 15 para uso en un metodo de tratamiento de la perdida auditiva asociado con el slndrome de Usher, que comprende administrar a un sujeto que requiera del mismo una cantidad eficaz de un compuesto o sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 13, 14 y 15.
  11. 11. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable para el uso de la reivindicacion 10, en donde el Slndrome de Usher es slndrome de Usher I, Usher II o Usher III.
  12. 12. El compuesto o sal farmaceuticamente aceptable para uso de la reivindicacion 10, en donde el slndrome de Usher es slndrome de Usher III.
  13. 13. Un compuesto de Formula IV:
    imagen47
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde Re es alquilo -C1-C3 5 14. Un compuesto que tiene la estructura:
    imagen48
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo,
  14. 15. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de las reivindicaciones 1 o 3, en donde a es un numero entero que varla de 0 a 5; y 10 b es un numero entero que varla de 0 a 4.
    imagen49
    DAP I (nucleos)
    N48K-Clarina 1
    densidad
    i r
    segmentacion
    en celulas
    individuates
    densidad por celula
    Analisis de alto contemdo Los nudeos temdos con QAPI se usan para realgar segmentacion de la imagen en celulas
    individuales. La densidad observada en el canal de Qarina 1 N48K (Cy3) se calculaluego por celula y se promedia sobre
    im cameo
    Fig. 1
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