ES2693166T3 - Pirazolopiridina y métodos para tratar las enfermedades retinales degenerativas y la pérdida auditiva asociadas con el síndrome de Usher - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la estructura:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
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DESCRIPCION
Pirazolopiridina y metodos para tratar las enfermedades retinales degenerativas y la perdida auditiva asociadas con el smdrome de Usher.
El Smdrome de Usher, un raro trastorno genetico y una de las principales causas de sordera y ceguera, se asocia con una mutacion en cualquiera de los diez genes. Otros nombres para el smdrome incluyen el smdrome de Hallgren, el smdrome de Usher-Hallgren, el smdrome de RP-Disacusia y el smdrome de la Disacusia de Distrofia Retinae.
El Smdrome de Usher se caracteriza por sordera y perdida gradual de la vision. La perdida de audicion se asocia con defectos del ofdo interno, mientras que la perdida de vision se asocia con retinitis pigmentosa (RP), una degeneracion de las celulas de la retina. Por lo general, las celulas bastones de la retina se ven afectadas primero, lo que lleva a la ceguera nocturna y la perdida gradual de la vision periferica. Algunos casos involucran la degeneracion temprana de las celulas del cono de la macula, lo que lleva a una perdida de la agudeza central. En algunos casos, la vision foveal del paciente se libra, lo que conduce a una “vision de dona”, en la que la vision central y periferica permanece intacta, pero interrumpida por un anillo de ceguera.
El Smdrome de Usher tiene tres subtipos clmicos, denotados: I, II y III. Los sujetos de Usher I nacen profundamente sordos, comienzan a perder vision en diez anos y muestran dificultades de equilibrio. Son lentos para aprender a caminar cuando ninos, debido a anomaffas vestibulares. Los sujetos de Usher II sufren una perdida auditiva menor, no sufren desequilibrios ffsicos y comienzan a perder la vision en la adolescencia. Gran parte de su audicion se puede conservar en la mediana edad. Los sujetos de Usher III sufren perdida gradual de audicion y vision y pueden sufrir desequilibrios ffsicos.
El smdrome de Usher es una condicion variable; el grado de severidad no esta estrechamente vinculado al subtipo. Por ejemplo, un sujeto Usher III puede ser asintomatico en la infancia, pero desarrollar una perdida auditiva y visual profunda desde la edad adulta hasta la mitad de la edad adulta. El deterioro visual sustancial antes de los 50 anos es comun en los sujetos Usher III. Un sujeto de Usher I, por otro lado, puede ser sordo de nacimiento, pero mantener una buena vision central en la vejez. Se puede hacer referencia adicional a WO2014/066836 y WO2012/148994.
Resumen de la invencion
La invencion proporciona compuestos que tienen las siguientes estructuras:
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y sales farmaceuticamente aceptables del mismo. Sin embargo, el compuesto 14 no pertenece a la invencion.
Cada uno de los Compuestos 1-14 anteriores, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, (un “Compuesto de pirazolopiridazina” o un “compuesto de la invencion”) es util para tratar una enfermedad degenerativa de la retina o una perdida de audicion asociada con el Smdrome de Usher.
La invencion proporciona ademas composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de pirazolopiridazina y un portador o vehmulo farmaceuticamente aceptable. Las composiciones son utiles para tratar una enfermedad degenerativa de la retina o perdida de audicion asociada con el smdrome de Usher.
La invencion describe ademas metodos para tratar una enfermedad degenerativa de la retina, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de pirazolopiridazina.
La invencion describe ademas metodos para tratar la perdida de audicion asociada con el smdrome de Usher, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de pirazolopiridazina.
Breve descripcion de la figura
La Figura 1 ilustra la densidad de la expresion Clarin-1 N48K en las celulas.
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Descripcion detallada de la invencion
La invencion proporciona compuestos de la invencion, composiciones que comprenden un compuesto de la invencion y metodos para tratar una enfermedad degenerativa de la retina o perdida de audicion asociada con el smdrome de Usher, que comprende administrar un compuesto de Pirazolopiridazina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Compuestos de la invencion
La palabra “aproximadamente” cuando precede inmediatamente a un valor numerico significa un intervalo de mas o menos el 10% de ese valor, por ejemplo, “aproximadamente 100 mg” significa 90 mg a 110 mg, “aproximadamente 300 mg” significa 270 mg a 330 mg, etc.
Abreviaturas
- APCI
- Ionizacion Qmmica de la Presion Atmosferica
- DAPI
- 4',6-diamidino-2-fenilindol
- DIPEA
- Diisopropiletilamina
- DMEM
- Medio Eagle modificado de Dulbecco
- DMF
- Dimetilformamida
- DMSO
- Dimetilsulfoxido
- EDAC
- Clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- ESI
- Ionizacion por electropulverizacion
- ESI-TOF
- Ionizacion por electropulverizacion en tiempo de vuelo
- HATU
- Hexafluorofosfato 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3 -tetrametiluronio
- HOPO
- 2-hidroxipiridina-N-oxido
- HPLC
- Cromatograffa ffquida de alto rendimiento
- LCMS
- Cromatograffa ffquida-espectrometna de masas
- LDA
- Litio diisopropil amida
- m/z
- Relacion masa a carga
- MALDI-TOF
- Desorcion/ionizacion laser asistida por una matriz con deteccion de masas por tiempo de vuelo
- MS
- Espectrometna de masas
- PBS
- Solucion salina tamponada con fosfato
- Rt
- Tiempo de retencion
- SDS
- Dodecilsulfato de sodio
- THF
- Tetrahidrofurano
La invencion proporciona compuestos que tienen las siguientes estructuras:
Claims (10)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto que tiene la estructura:5
imagen1 510152025303540imagen2 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. - 2. Una composicion que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicacion 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un portador o vehmulo farmaceuticamente aceptable.
- 3. Un compuesto de la reivindicacion 1, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion de la reivindicacion 2 para uso en un metodo para tratar una enfermedad degenerativa de la retina, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 4. El compuesto de la reivindicacion 1, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion de la reivindicacion 2 para el uso de la reivindicacion 3, en el que la enfermedad degenerativa de la retina es la retinitis pigmentosa, la Amaurosis congenita de Leber, una retina sindromica degeneracion, degeneracion macular relacionada con la edad o smdrome de Usher.
- 5. El compuesto de la reivindicacion 1, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion de la reivindicacion 2 para el uso de la reivindicacion 4, en donde la enfermedad degenerativa de la retina es el smdrome de Usher.
- 6. El compuesto de la reivindicacion 1, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion de la reivindicacion 2 para el uso de la reivindicacion 5, en donde el smdrome de Usher es el smdrome de Usher I, el smdrome de Usher II o el smdrome de Usher III.
- 7. El compuesto de la reivindicacion 1, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion de la reivindicacion 2 para el uso de la reivindicacion 6, en donde el smdrome de Usher es el smdrome de Usher III.
- 8. Un compuesto de la reivindicacion 1, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo o una composicion de la reivindicacion 2 para uso en un metodo para tratar la perdida de audicion asociada con el smdrome de Usher, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la reivindicacion 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
- 9. El compuesto de la reivindicacion 1, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion de la reivindicacion 2 para el uso de la reivindicacion 8, donde el smdrome de Usher es el smdrome de Usher I, el smdrome de Usher II o el smdrome de Usher III.
- 10. El compuesto de la reivindicacion 1, una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o una composicion de la reivindicacion 2 para el uso de la reivindicacion 9, en donde el smdrome de Usher es el smdrome de Usher III.DAPI (nucleos) N48K-Clarinl
imagen3 densidad por celulasAnalisis de alto contenido. Se utilizan nucleos tenidos DAPI para realizar segmentacion de la imagen en celulas individuales. La densidad observada en el canal Clarin-1 N48K (Cy3) se calcula luego por celula y promediado sobre un campoFig. 1
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