TWI746505B - 通過測量血漿生物標記的水平預測疑似患有癌症的患者使用阿柏西普的治療的結果的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及VCAM-1、ICAM-1和/或PlGF作為用于預測使用阿柏西普或ziv-阿柏西普治療疑似患有癌症的患者的生物標記的用途。

Description

通過測量血漿生物標記的水平預測疑似患有癌症的患者使用阿柏西普的治療的結果的方法
本發明涉及VCAM-1、ICAM-1和/或PlGF作為用于預測疑似患有癌症的患者使用阿柏西普或ziv-阿柏西普治療的結果的生物標記的用途。
阿柏西普或ziv-阿柏西普，也稱作VEGFR1R2-Fc.DELTA.C1 Flt1D2.Flk1D3.Fc.DELTA.C1或AVE0005，是一種同二聚體蛋白，其中每個二聚體包含兩個相同的單體，每個單體是融合蛋白，所述融合蛋白包含與VEGFR1受體的D2 Ig結構域融合的VEGFR1的信號序列，VEGFR1受體的D3 Ig結構域本身融合于VEGFR2受體的D3 Ig結構域，其再融合于IgG1的Fc結構域。
該蛋白鏈是糖基化的，具有貢獻于碳水化合物結構的N-乙醯-葡糖胺、岩藻糖、半乳糖、甘露糖和唾液酸。N-連接的寡糖主要由雙觸角結構組成，幷帶有0、1或2個末端唾液酸。所述單體具有氨基酸序列SEQ ID NO：1。
美國食品藥品管理局(FDA)已經批准了阿柏西普以商品名EYLEA®用于治療患有新生血管性(濕性)年齡相關的黃斑變性(neovascular(wet)age-related macular degeneration(AMD))的患者。具體地，EYLEA®是生成、加工幷配製用于玻璃體內注射的阿柏西普的商品名。
在阿柏西普(zaltraP)注册用于癌症適應症之時，鑒于阿柏西普已經得到批准在治療AMD中的用途，FDA要求為該化合物在癌症治療中的用途提供一個不同的名稱(ziv-阿柏西普)。因此，ziv-阿柏西普是FDA接受的美國采用的名稱(USAN)，用以命名生成、加工幷配製用于經由靜脉內輸注進行注射的包含阿柏西普的醫藥組合物。ziv-阿柏西普已經由FDA批准用于以商品名ZALTRAP®出售用于轉移性結腸直腸癌(mCRC)的治療。
歐洲藥品管理局(EMA)也批准了zaltrap，然而沒有針對該化合物要求不同的名稱。因此，在歐盟，無論何種適應症均使用名稱“阿柏西普”。
ZALTRAP®和EYLEA®通過略微不同的工藝獲得。其二者均含有阿柏西普或ziv-阿柏西普，但是阿柏西普或ziv-阿柏西普的聚集體的比例在ZALTRAP®和EYLEA®中稍有不同。
ZALTRAP®的批准是基于從VELOUR試驗(一種多中心、隨機化、以安慰劑作為對照的III期試驗)獲得的數據，該試驗比較了阿柏西普相對于安慰劑與FOLFIRI方案組合對于先前用含有奧沙利鉑的方案治療過的患有mCRC的患者的功效。
儘管通過阿柏西普治療癌症是有效且安全的，但是更好地鑒定應更多地受益于所述治療的患者依舊是一個目標。實際上，鑒定會從阿柏西普受益的轉移性結直腸癌(mCRC)患者的能力將進一步改進該藥物的臨床應用。
至今，尚未鑒定出治療結果與阿柏西普關聯的經驗證的預測性血清或血漿生物標記。
源自參與臨床試驗的患者的腫瘤和血漿樣品概貌分析及其基因組/蛋白質組和臨床數據的後續分析可允許預測性生物標記的發現和潜在驗證。
已發現了在基綫處高水平的VCAM-1、ICAM-1和/或PlGF與較短的生存時間相關。
血管細胞粘附分子(VCAM-1)也稱為CD106，其具有序列SEQ ID NO：1(NCBI參照序列：NP_001069.1)。術語"VCAM-1"涵蓋其同源物和其同種型及變體，以及所述序列的片段，只要所述變體蛋白(包括同種型)、同源蛋白和/或片段被一種或多種VCAM-1特异性抗體識別。
細胞間粘附分子1(ICAM-1)也稱為CD54，其具有序列SEQ ID NO：2(NCBI參照序列：NP_000192.2)。術語"ICAM-1"涵蓋其同源物和其同種型及變體，以及所述序列的片段，只要所述變體蛋白(包括同種型)、同源蛋白和/或片段被一種或多種ICAM-1特异性抗體識別。
“胎盤生長因子”或“PlGF”包含分別具有序列SEQ ID NO：3(NCBI參照序列：NP_002623.2)和SEQ ID NO：4(NCBI參照序列：NP_001193941.1)的2種同種型PlGF1和PlGF2。術語"PlGF"涵蓋PlGF1和PlGF2、它們的同源物和其同種型及變體，以及所述序列的片段，只要所述變體蛋白(包括同種型)、同源蛋白和/或片段被一種或多種PlGF特异性抗體識別。
在使用貝伐單抗治療患者的臨床試驗中測試了ICAM-1與患者結果的相關性。
在其中使用貝伐單抗、順鉑和依托泊苷(etoposide)治療肺癌患者的試驗中發現了ICAM-1與患者結果的相關性(Horn等，J Clin Oncol 2009；27：6006-6011)。作者發現，“具有高ICAM水平的患者相比具有 低水平的患者具有趨向改進的OS的不顯著趨勢”，而在另一研究(Dowlati等，2008,Clin Cancer Res 14(5),1407)中，“具有低基綫ICAM的患者比具備高ICAM的患者具有更高的響應”。
但在使用貝伐單抗、卡培他濱(capecitabine)和奧沙利鉑(oxaliplatin)治療的結直腸癌患者中未發現ICAM-1與患者結果的相關性(Liu等；Cancer Medicine 2013；2(2)：234-242)。
這些文章顯示了多種生物標記研究與相同生物製劑即貝伐單抗間的不可預測性水平。
此外，貝伐單抗是抗VEGF-A抗體。阿柏西普幷非抗體，而是嵌合蛋白。其由融合于人IgG1 Fc部分的人VEGF受體1和2的胞外結構域的部分組成。阿柏西普不僅與VEGF-A結合，還與VEGF-B和胎盤生長因子(P1GF)結合。
因此，貝伐單抗和阿柏西普具有非常不同的結構和功能且本領域的技術人員不會將使用貝伐單抗獲得的結果直接轉用于阿柏西普。
在上文提及的兩項臨床試驗中發現了VCAM-1與患者結果的相關性(Liu等；Cancer Medicine 2013；2(2)：234-242和Horn等，J Clin Oncol 2009；27：6006-6011)。然而，在這兩項研究中，不存在安慰劑組以讓我們知曉效果是否是預測性的或預後的。
本發明涉及VCAM-1、ICAM-1和/或P1GF作為生物標記用于預測疑似患有癌症的患者使用阿柏西普或ziv-阿柏西普治療的結果的用途。
一態樣，本發明提供確定疑似患有癌症的患者是否是阿柏西普或ziv-阿柏西普療法用于所述癌症的候選者的方法，包括對患者的生物學樣品進行至少一種測定的步驟以在基綫處測量選自VCAM-1、ICAM-1和P1GF的生物標記的水平，其中當所述生物樣品中所述生物 標記的水平相對于所述生物標記的表達的參照水平較低時，將所述患者鑒定為用于癌症的療法的候選者。
另一態樣，本發明提供確定疑似患有癌症的患者是否是用于所述癌症的阿柏西普或ziv-阿柏西普療法的候選者的方法，包括對患者的生物學樣品進行至少一種測定的步驟以在基綫處測量選自VCAM-1、ICAM-1和P1GF的生物標記的水平，其中當所述生物樣品中所述生物標記的水平相對于所述生物標記的表達的參照水平或閾值較高時，將所述患者鑒定為不是用于癌症的療法的候選者。生物標記表達的參照水平或閾值允許限定敏感或非敏感群體。
在一個實施方案中，VCAM-1表達的參照水平為約406ng/mL-約577ng/mL。而在另一實施方案中，VCAM-1表達的參照水平為約553ng/mL。
在另一實施方案中，ICAM-1表達的參照水平為約92ng/mL-約145ng/mL。而在另一實施方案中，ICAM-1表達的參照水平為約144ng/mL。
在另一實施方案中，P1GF表達的參照水平為約12ng/mL-約19ng/mL之間。而在另一實施方案中，P1GF表達的參照水平為約17ng/mL。
本發明還涉及使用阿柏西普或ziv-阿柏西普用于治療患有癌症的患者的方法，包括向所述患者投予治療上有效的量的阿柏西普或ziv-阿柏西普，其中在患者的生物樣品中選自VCAM-1、ICAM-1和P1GF的生物標記的水平相對于所述生物標記表達的參照水平較低。
而另一態樣，本發明涉及用于改進患有癌症的患者的無進展生存率(PFS)和/或整體生存率(OS)的方法，包括向所述患者投予治療上有效量的阿柏西普或ziv-阿柏西普，其中在所述患者的生物樣品中選自VCAM-1、ICAM-1和P1GF的生物標記的水平相對所述生物標記表 達的參照水平較低。
在上述方法之一的一個實施方案中，所述生物學樣品選自由下列組成之群組：血液、血清和血漿。
在上述方法之一的一個實施方案中，所述癌症是結腸癌、結腸直腸癌或直腸癌。
在上述之一的進一步的實施方案中，所述直腸結腸癌是轉移性結腸直腸癌。
在本發明的另一個實施方案中，將受試者用阿柏西普治療，幷且進一步經受使用奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸(即FOLFOX治療)，亞葉酸、5-氟尿嘧啶和irinocetan(即FOLFIRI治療)，或5-氟尿嘧啶和亞葉酸(即FUFOL或LV5FU2治療)的化療治療。
所述化療治療可以組合至少2、3、4、5、6、7、8、9、10種或至多10、9、8、7、6、5、4、3、2種作用劑，如例如奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸的組合(即FOLFOX治療，或改良的FOLFOX6治療，如下文實施例中所述)，亞葉酸、5-氟尿嘧啶和irinocetan的組合(即FOLFIRI治療)，或5-氟尿嘧啶和亞葉酸的組合(即FUFOL或LV5FU2治療)。
在這態樣，申請WO2012146610涉及通過阿柏西普或ziv-阿柏西普與FOLFIRI的組合治療mCRC的方法。將該申請的內容通過提述幷入。
在上述方法之一的一個實施方案中，向所述患者投予治療有效量的阿柏西普或ziv-阿柏西普、奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶(5-FU)和亞葉酸。
在上述方法之一的一個實施方案中，向所述患者投予治療有效量的阿柏西普或ziv-阿柏西普、亞葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)和irinocetan。
在上述方法之一的進一步的實施方案中，向患者投予約200mg/m2-約600mg/m2的劑量的亞葉酸、約2000mg/m2-約4000mg/m2 的劑量的5-氟尿嘧啶(5-FU)、約100mg/m2-約300mg/m2的劑量的irinocetan和約1mg/kg-10mg/kg的劑量的阿柏西普。
在上述方法之一的進一步的實施方案中，向患者投予約400mg/m2的劑量的亞葉酸、約2800mg/m2的劑量的5-氟尿嘧啶(5-FU)、約180mg/m2的劑量的irinocetan和約4mg/kg的劑量的阿柏西普。
在上述方法之一的進一步的實施方案中，將亞葉酸以約400mg/m2的劑量靜脉內投予，將5-氟尿嘧啶(5-FU)以約2800mg/m2的劑量靜脉內投予，將irinocetan以約180mg/m2的劑量靜脉內投予，幷且將阿柏西普以約4mg/kg的劑量靜脉內投予，幷且其中所述組合以每兩周進行投予。
在上述方法之一的進一步的實施方案中，亞葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)、irinocetan和阿柏西普每兩周進行靜脉內投予，進行9-18周的時間。
在上述方法之一的進一步的實施方案中，在阿柏西普投予之後立即靜脉內投予亞葉酸。其也可在阿柏西普投予之後立即靜脉內投予，歷時約2小時的時間。
在上述方法之一的進一步的實施方案中，在阿柏西普投予之後立即靜脉內投予irinocetan。其也可在阿柏西普投予之後立即靜脉內投予，歷時約90分鐘的時間。
在上述方法之一的進一步的實施方案中，在阿柏西普投予之後立即靜脉內投予5-氟尿嘧啶(5-FU)。
在上述方法之一的進一步的實施方案中，在阿柏西普投予之後立即靜脉內投予第一量的5-氟尿嘧啶(5-FU)，幷且在第一量之後以連續輸注靜脉內投予第二量的5-FU。
在上述方法之一的進一步的實施方案中，在阿柏西普投予之後在歷時2-4分鐘的時間段內靜脉內投予約400mg/m2的5-氟尿嘧啶(5- FU)，幷且其中在所述400mg/m2的投予之後在歷時大約46小時內以連續輸注靜脉內投予2400mg/m2的5-FU。
在一個實施方案中，所述患者先前已經用基于奧沙利鉑或貝伐單抗的療法進行了治療。
在另一實施方案中，所述患者的化療、放療或手術已經失敗。
本發明還涉及阿柏西普或ziv-阿柏西普，其用于治療疑似患有癌症的患者，其中所述患者已鑒定為生物學樣品中具有的選自VCAM-1、ICAM-1和P1GF的生物標記水平與所述生物標記的表達的參照水平相比較低。
本發明還涉及一種用于預測疑似患有癌症的患者是否是用于阿柏西普或ziv-阿柏西普療法的候選者的套組，所述套組包含：a)用于測量選自VCAM-1、ICAM-1和P1GF的生物標記的水平的裝置/手段(means)；和b)任選地，給出關于使用所述套組用于預測疑似患有癌症的患者是否是阿柏西普或ziv-阿柏西普療法的候選者的說明的標簽。
本發明的另一態樣還涉及製品，其包含：a)包裝材料；b)用于測量選自VCAM-1、ICAM-1和P1GF的生物標記的水平的裝置/手段；和c)給出關于使用所述套組用于預測疑似患有癌症的患者是否是阿柏西普或ziv-阿柏西普療法的候選者的說明的標簽。
本發明的上述方法和用途可以是例如體外或離體的方法和用途。
用于測量VCAM-1、ICAM-1和P1GF蛋白的表達水平的裝置/手段為本領域已知且包括免疫測定法如ELISA測定法。例如，用于測量VCAM-1的裝置/手段包括與VCAM-1特异性結合的抗體。
VCAM-1蛋白的水平可以例如使用免疫檢測方法如ELISA測定法 來確定。所述方法涉及與VCAM-1蛋白結合的抗體，例如單克隆或多克隆抗體、抗體變體或片段如單鏈抗體、雙抗體、微抗體、單鏈Fv片段(sc(Fv))、Sc(Fv)2抗體、Fab片段或F(ab')2片段或單結構域抗體。這樣的抗體為本領域已知且是市售的。令人注意地，它們還可以通過用VCAM-1蛋白免疫動物(例如兔、大鼠或小鼠)來獲得。抗體可以用于在一系列免疫測定法中測定蛋白表達，所述測定法包括競爭性和非競爭性測定系統，其使用技術如Western印迹、免疫組化/免疫熒光(即固定的細胞或組織上的蛋白檢測)、放射免疫測定法如RIA(放射偶聯免疫測定法)、ELISA(酶聯免疫吸附測定法)、“夾心”免疫測定法、免疫沉澱測定法、免疫擴散測定法、凝集測定法、補體固定測定法、免疫放射測定法、熒光免疫測定法例如FIA(熒光偶聯免疫測定法)、化學發光免疫測定法、ECLIA(電化學發光免疫測定法)和蛋白A免疫測定法。這些測定法是常規的幷且是本領域技術人員已知的(Ausubel等(1994)Current Protocols in Molecular Biology,Vol.1,John Wiley & Sons,Inc.,New York)。
VCAM-1的蛋白表達通過蛋白組學的方法確定，如質譜測定法(LC-MS或LC-MS/MS)。定性和定量質譜技術為本領域已知和使用的。為此目的，基于校準曲綫選擇幷定量對于標記蛋白特异性的靶標肽，所述校準曲綫使用以穩定同位素標記的合成肽建立。通過與質譜偶聯的液相色譜分析摻混有限定量的同位素標記的靶標肽的酶消化物。測量標記和未標記的靶標肽之間的比例以評估靶標肽濃度，幷因此評估蛋白標記濃度。
用于測量VCAM-1表達水平的裝置/手段還可包括試劑如例如反應和/或洗滌緩衝液。例如，所述裝置/手段可存在于小瓶或微量滴定板中，或可附著于固體支持物如微陣列，如可為用于引物和探針的情况。
用于檢測ICAM-1和P1GF的相似的裝置/手段可由本領域的技術人員處置。
在一個實施方案中，VCAM-1、ICAM-1和P1GF蛋白可使用基于珠的多重複合測定法LuminexTM技術測量。
將阿柏西普或ziv-阿柏西普在配製物中提供，所述配製物對于待治療的患者沒有損害。
在一個實施方案中，將阿柏西普或ziv-阿柏西普在配製物中提供，所述配製物含有蔗糖和聚山梨酸酯20(polysorbate 20)(穩定劑)、氯化鈉、檸檬酸鹽緩衝液和磷酸鈉緩衝液，調節至最終pH。
在另一實施方案中，阿柏西普或ziv-阿柏西普在兩個藥物產品規格(presentation)中供應：
-以100mg阿柏西普或ziv-阿柏西普/4.0mL(標稱濃度(nominal concentration))的規格。
-以200mg阿柏西普或ziv-阿柏西普/8.0mL(標稱濃度)的第二規格。
兩種規格均從25mg/mL的阿柏西普或ziv-阿柏西普的相同的主體無菌溶液(bulk sterile solution)製備。
在向患者輸注之前，將濃縮溶液用0.9%氯化鈉溶液或5%右旋糖稀釋。
將在上文記載的方法或用途中使用的抗癌劑在醫藥上可接受之載體、賦形劑或稀釋劑中提供，所述醫藥上可接受之載體、賦形劑或稀釋劑對于待治療的患者沒有損害。
可用于本發明的組合物中的醫藥上可接受之載體和賦形劑包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、自乳化藥物遞送系統(SEDDS)如d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(鹽)，用于藥物劑型中的表面活性劑如Tween類或其他類似的多聚體遞送基質，血清蛋白，如人血清白蛋白，緩衝物質如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸 鉀，飽和的植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠態二氧化矽，三矽酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，基于纖維素的物質，聚乙二醇，羧甲基纖維素鈉，聚丙烯酸酯，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂。
如本領域技術人員所理解的，組合物經合適配製從而與意圖投予的途徑兼容。合適的投予途徑的實例包括胃腸外途徑，包括例如肌內、皮下、靜脉內、腹膜內或局部腫瘤內注射。也可以使用口服途徑，只要所述組合物是適合于口服投予的形式，能够保護活性成分免受胃和腸的酶作用。
術語"有效量"指藥物單獨或與在哺乳動物中治療疾病或病症有效的其他藥物或治療方案組合的量。在癌症的情况中，治療上有效的量的藥物可减少癌細胞的數目；减少腫瘤大小；抑制(即在一定程度上减緩和優選停止)癌細胞浸潤到外周器官；抑制(即在一定程度上减緩和優選停止)腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；和/或在一定程度上緩解與病症相關的一個或多個症狀。至于藥物可防止存在的癌細胞生長和/或殺死存在的癌細胞的程度，其可為細胞抑制和/或細胞毒性的。對于癌症的療法，體內的功效可例如通過評估生存持續時間、無進展生存(PFS)的持續時間、響應率(RR)、響應的持續時間和/或生活質量來測量。
術語“療法”、“治療性”、“治療”和“進行治療”用于本文以表徵治療的方法或過程，其旨在(1)减緩或停止該術語所施加的疾病狀態或狀况的症狀的進展、加重或惡化；(2)减輕該術語所施加的疾病狀態或狀况的症狀或帶來其緩解；和/或(3)逆轉或治愈該術語所施加的疾病狀態或狀况。
術語"整體生存率(OS)"指治療過程中或之後患者生存的時間長 度。如本領域的技術人員可理解的，患者的整體生成率得到改善或增强，如果患者屬□具有相比其他患者亞群統計學顯著更長的平均生存時間的患者亞群。
術語"無進展生存(PFS)"指治療過程中和治療後根據治療醫師或研究者的評估，患者的疾病未變得惡化即無進展的時間長度。如本領域的技術人員可理解的，患者無進展的生存得到改善或增强，如果患者屬□與相似情况的患者的平均(average)或平均(mean)無進展生存時間相比具有更長的疾病無進展的時間長度的患者亞群。
“受試者”或“患者”可為人或非人哺乳動物，如猴、狗、猫、豚鼠、倉鼠、兔、牛、馬、山羊和綿羊。
本文的術語“參照水平”指預先確定的值。如本領域的技術人員可理解的，參照水平是預先確定的且經設置以滿足例如特异性和/或敏感性態樣的要求。這些要求可例如從監管機構到監管機構發生變化。例如，可能的是測定敏感性或特异性必須分別設定一些限制，例如80%、90%或95%。這些要求就陽性或影響預測值而言還可以是經限定的。儘管如此，基于本發明給出的教導，總是可能達到滿足那些需要的參照水平。在一個實施方案中，在健康個體中確定參照水平。在一個實施方案中的參照值在患者所屬的疾病實體中已預先確定。在一些實施方案中，參照水平可以例如設置為研究的疾病實體中數值的整體分布的25%-75%的任何百分比。在其他實施方案中，參照水平可例如設置為如從研究的疾病實體中數值的整體分布所確定的中位數、三分位數或四分位數。在一個實施方案中，參照水平設置為如從研究的疾病實體中數值的整體分布所確定的中值。
圖1表示使用VCAM-1限定的敏感和非敏感群體的PFS終點的 Kaplan-Meier曲綫。
圖2表示使用VCAM-1限定的敏感和非敏感群體的OS終點的Kaplan-Meier曲綫。
圖3表示使用ICAM-1限定的敏感和非敏感群體的PFS終點的Kaplan-Meier曲綫。
圖4表示使用ICAM-1限定的敏感和非敏感群體的OS終點的Kaplan-Meier曲綫。
圖5表示使用VCAM-1和ICAM-1限定的敏感和非敏感群體的PFS終點的Kaplan-Meier曲綫。
圖6表示使用VCAM-1和ICAM-1限定的敏感和非敏感群體的OS終點的Kaplan-Meier曲綫。
圖7表示使用P1GF限定的敏感和非敏感群體的PFS終點的Kaplan-Meier曲綫。
實施例：AFLAME研究中VCAM-1、ICAM-1和/或P1GF對PFS的預測性作用
研究EFC11338(AFLAME)
將EFC11338設計為基于奧沙利鉑的方案失敗後具有轉移性結腸直腸癌的患者中阿柏西普對比安慰劑與irinocetan/5-FU組合(FOLFIRI)的多國、隨機化、雙盲研究。
目的 ：
鑒定在功效終點(無進展生存(PFS)、整體生存(OS)和整體響應率(ORR))對治療響應的潜在的預測性生物標記
鑒定用于功效終點的潜在預後生物標記(PFS、OS和ORR)
鑒定生物標記和其他基綫特徵之間的潜在相關性
鑒定縱向血漿測量和臨床終點之間的潜在相關性
以無人監督的方式基于其分子概貌鑒定潜在的同質個體組幷估計與臨床結果(PFS、OS和ORR)的相關性
評估由預後/預測性生物標記鑒定的群體的安全性概貌
投予的劑量和安排 ：
取决于患者被分配到的組，對患者投予阿柏西普或安慰劑。隨後患者立即接受irinocetan、5-FU和亞葉酸(FOLFIRI方案)。該治療每兩周重複。
Aflibercept/安慰劑
組A，阿柏西普：每2周，在第1天經1小時IV投予4mg/kg，或組B，安慰劑：每2周，在第1天經1小時IV投予4mg/kg。
FOLFIRI方案
阿柏西普/安慰劑投予後，全部患者立即接受：
-irinocetan，在500mL D5W中，經90分鐘IV輸注180mg/m2和dl亞葉酸(leucovorin)*，同時經2小時IV輸注400mg/m2，在袋中使用Y-綫，隨後：-5-FU經2-4分鐘IV推注給予400mg/m2，然後：-5-FU在500mL D5W(推薦)中，經46小時連續IV輸注2400mg/m2。
治療的持續時間：
對患者進行治療直至疾病進展、不可接受的毒性或患者拒絕。
觀察的持續時間：
在研究治療和隨訪期間跟踪患者，直到死亡或OS的研究截止日期(以先到者為准)。OS的截止日期是最後一個患者登記之後的一年。
受試者數目：
意向治療(ITT)群體：332(109在安慰劑組中+223在阿柏西普組中)
響應率的可評估群體：295(96在安慰劑組中+199在阿柏西普組中)
對于Luminex生物標記可評估-組1生物標記：295(99在安慰劑組中+196在阿柏西普組中)
對于Luminex生物標記可評估-組2生物標記：108(37在安慰劑組中+71在阿柏西普組中)
對于ELISA生物標記可評估：329(107在安慰劑組中+222在阿柏西普組中)
由于操作錯誤，隨機化至阿柏西普組的一些患者已接受一次或數次治療周期的安慰劑或反之亦然。共198位患者接受了至少一個錯誤分配的治療套組。
評價標準：
生物標記：
在AFLAME研究中的目前轉化研究提案中研究了不同類型的生物標記數據：
‧使用LuminexTM技術治療過程中和治療之後在基綫測量的107種血漿血管生成因子和炎性細胞因子(周期1輸注結束、周期2或3阿柏西普/安慰劑後48小時、最後的阿柏西普/安慰劑投予後30天)
‧使用ELISA(酶聯免疫吸附測定)技術在血漿樣品中在基綫測量的游離的VEGF-A和P1GF
樣品的製備和分析
使用LuminexTM技術(基于珠的多重複合測定法)或使用ELISA測量了血漿生物標記。
使用Luminex TM 技術測量的血漿生物標記
周期1前在基綫已測量了血漿血管生成因子和炎性細胞因子。
將對全部樣品測量的三十種蛋白定義為組1生物標記，且將僅對一些樣品測量的77種蛋白定義為組2生物標記。來自組1的生物標記為 血管生成/炎症分子且已基于阿柏西普作用機制(抑制3種血管生成因子及其受體)、在獨立的阿柏西普研究中鑒定的關鍵候選生物標記或文獻/專家進行了選擇。
使用ELISA測量的血漿生物標記
除了使用LuminexTM技術測量的血漿生物標記，使用ELISA技術測量了基綫血漿樣品的游離VEGF-A和游離P1GF濃度。
結果
單因素分析
已測試了生物標記對于PFS的預測性和預後效果。
已將VCAM-1和ICAM-1鑒別為潜在預測性的，其校正的Benjamini-Hochberg(BH)p值
Figure 106102562-A0202-12-0016-19
0.2(295受試者)。
隨後使用VCAM-1和ICAM-1限定了敏感和非敏感群體(BH p-值
Figure 106102562-A0202-12-0016-20
0.2)。
P1GF已通過ELISA鑒定為潜在預測性的(未調整的p-值=0.075)。
使用VCAM-1鑒別敏感和非敏感群體
已確定對應553ng/mL的6.32閾值以限定分別對應于具有低VCAM-1值和高VCAM-1值的個體的敏感(197個體)和非敏感群體(98個體)。
圖1和圖2表示敏感和非敏感群體的PFS和OS終點的Kaplan-Meier曲綫，表明相比高VCAM-1組對于低VCAM-1組更好的治療效果。對于OS，除與安慰劑相比更好的治療效果外，敏感群體顯示了整體上更好的預後(在安慰劑和阿柏西普組中對于低VCAM-1組增加的OS)。
表1顯示治療組對于敏感和非敏感群體的響應率。相比非敏感群體(10%)在敏感群體中存在對于阿柏西普/folfiri治療增加的響應率(26%)。
表1-對于PFS-預處理數據-VCAM-1和RR可評估群體使用VCAM-1定義的非敏感/敏感群體的響應率
Figure 106102562-A0202-12-0017-1
使用ICAM-1鑒別敏感和非敏感群體
已確定對應144ng/mL的5.04閾值以定義分別對應具有低ICAM-1值和高ICAM-1值的個體的敏感(205個體)和非敏感群體(90個體)。
圖3和圖4表示敏感和非敏感群體的PFS和OS終點的Kaplan-Meier曲綫，表明相比高ICAM-1組對于低ICAM-1組更好的治療效果。對于OS，除了與安慰劑相比更好的治療效果為，敏感性群體顯示了整體上更好的預後(在安慰劑和阿柏西普組中對于低ICAM-1組增加的OS)。
表2顯示治療組對于敏感和非敏感群體的響應率。相比非敏感群體(9%)，在敏感群體中存在對于阿柏西普/folfiri治療增加的響應率(25%)。
Figure 106102562-A0202-12-0017-2
多變量分析
多變量預測性評分0.089*ICAM-1+0.17*VCAM-1已使用分位數10%至90%作為閾值二分化。
敏感群體在PFS和OS態樣顯示出有利于阿柏西普對比安慰劑的顯著差异(對于PFS的HR=0.47且對于OS的HR=0.66)，其相比非敏感群體增加(對于PFS的HR=0.98且對于OS的HR=1.04)。
在敏感群體中阿柏西普和安慰劑之間的中值PFS差异等于2.59個 月，顯示相比非敏感群體更大但適度的差异(0.5個月)。
在敏感群體中阿柏西普和安慰劑之間的中值OS差异等于3.75個月，顯示相比非敏感群體更大的差异(-0.39個月)。對于非敏感群體，相比其他群體，對于安慰劑組和治療組存在中值OS的减少(8.90個月和8.51個月)，說明除預測效果外多變量分數潜在的預後效果。
總之，相比非敏感群體，敏感群體顯示了對于PFS和OS减少的HR，就中值而言具有適度的獲得。
圖5和圖6表示敏感群體和非敏感群體PFS和OS終點的Kaplan-Meier曲綫，說明相比高評分組對于低評分組更好的治療效果。對于OS，除與安慰劑相比更好的治療效果外，敏感群體顯示了整體上更好的預後(在安慰劑和阿柏西普組中對于低評分組增加的OS)。
使用P1GF鑒定敏感和非敏感群體
確定對應17pg/ml的2.82閾值以定義分別對應具有低P1GF值和高P1GF值的敏感(230個體)和非敏感群體(99個體)。
圖7表示使用P1GF定義的敏感和非敏感群體的PFS終點的Kaplan-Meier曲綫，其說明對于敏感和非敏感群體的P1GF的截止值的確定。
結論
‧在單變量框架中VCAM-1和ICAM-1已被鑒別為對于PFS潜在的預測性生物標記(未調整的p-值對于VCAM-1等于0.00017且對于ICAM-1等于0.0043)。
‧顯示潜在預測性的第三種生物標志物是通過ELISA測量的P1GF(未調整的p-值=0.075)。
‧VCAM-1和ICAM-1的綫性組合已鑒定為對于PFS是潜在預測性的。
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Figure 106102562-A0202-12-0019-3
Figure 106102562-A0202-12-0020-4
Figure 106102562-A0202-12-0021-5
<210> 2
<211> 532
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 2
Figure 106102562-A0202-12-0022-6
Figure 106102562-A0202-12-0023-7
Figure 106102562-A0202-12-0024-10
<210> 3
<211> 170
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 3
Figure 106102562-A0202-12-0024-8
<210> 4
<211> 149
<212> PRT
<213> 人(Homo sapiens)
<400> 4
Figure 106102562-A0202-12-0024-9
Figure 106102562-A0202-12-0025-11

Claims (13)

  1. 一種作為生物標記之胎盤生長因子(Placental Growth Factor，PlGF)循環量的用途，其用於預測疑似患有結腸癌、結腸直腸癌或直腸癌之患者使用阿柏西普(aflibercept)或ziv-阿柏西普治療的結果。
  2. 如請求項1的用途，其中該結腸直腸癌為轉移性結腸直腸癌。
  3. 一種測定疑似患有結腸癌、結腸直腸癌或直腸癌之患者是否為該癌症的阿柏西普或ziv-阿柏西普療法之候選者的方法，包含對患者的生物樣品進行至少一種測定的步驟以在基線處測量生物標記PlGF的循環量，其中當該生物樣品中PlGF的循環量相對PlGF表現的參照循環量較低時，將該患者鑑定為用於癌症的療法的候選者，其中該PlGF表現的參照循環量為介於12至19pg/mL。
  4. 一種測定疑似患有結腸癌、結腸直腸癌或直腸癌之癌症的患者是否為該癌症的阿柏西普或ziv-阿柏西普療法的候選者的方法，包含對患者的生物樣品進行至少一種測定的步驟以在基線處測量生物標記PlGF的循環量，其中當該生物樣品中PlGF的循環量相對PlGF表現的參照循環量較高時，將該患者鑑定為不是用於癌症的療法的候選者，其中該PlGF表現的參照循環量為介於12至19pg/mL。
  5. 如請求項3或4的方法，其中該PlGF表現的參照循環量為17pg/mL。
  6. 如請求項3或4的方法，其中該生物樣品選自由下列組成之群組：血液、血清和血漿。
  7. 如請求項3或4的方法，其中該結腸直腸癌為轉移性結腸直腸 癌。
  8. 一種阿柏西普或ziv-阿柏西普的用途，其係用於製備用於治療患有結腸癌、結腸直腸癌或直腸癌之患者的藥物，其中該患者的生物樣品中PlGF的循環量低於PlGF表現的參照循環量，其中該PlGF表現的參照循環量為介於12至19pg/mL。
  9. 如請求項8的用途，其中該PlGF表現的參照循環量為17pg/mL。
  10. 如請求項8或9的用途，其中該生物樣品選自由下列組成之群組：血液、血清和血漿。
  11. 如請求項8或9的用途，其中該結腸直腸癌是轉移性結腸直腸癌。
  12. 如請求項8或9的用途，其中藥物包含治療有效量的阿柏西普或ziv-阿柏西普、亞葉酸、5-氟尿嘧啶(5-FU)和irinocetan。
  13. 一種阿柏西普或ziv-阿柏西普的用途，其係用於製備用於治療疑似患有結腸癌、結腸直腸癌或直腸癌之患者的藥物，其中該患者已鑑定為生物樣品中具有相比PlGF表現的參照循環量較低的PlGF循環量，其中該PlGF表現的參照循環量為介於12至19pg/mL。
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