GR1009959B - Οι πολυμορφισμοι σαν προβλεπτικοι παραγοντες στην ανταποκριση στη θεραπεια και τη συνολικη επιβιωση - Google Patents
Οι πολυμορφισμοι σαν προβλεπτικοι παραγοντες στην ανταποκριση στη θεραπεια και τη συνολικη επιβιωση Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009959B GR1009959B GR20190100271A GR20190100271A GR1009959B GR 1009959 B GR1009959 B GR 1009959B GR 20190100271 A GR20190100271 A GR 20190100271A GR 20190100271 A GR20190100271 A GR 20190100271A GR 1009959 B GR1009959 B GR 1009959B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- bevacizumab
- fluoropyrimidine
- combination
- polymorphism
- vegf
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 72
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 title claims abstract description 42
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 title claims description 30
- 230000004044 response Effects 0.000 title description 20
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims abstract description 191
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 118
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims abstract description 114
- WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=NC=CC=N1 WAVYAFBQOXCGSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 113
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 claims abstract description 53
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 119
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 claims description 98
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 claims description 60
- 102220526883 Intercellular adhesion molecule 1_G241R_mutation Human genes 0.000 claims description 50
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 claims description 41
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 41
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 40
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229960000106 biosimilars Drugs 0.000 claims description 36
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 claims description 36
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 claims description 36
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 claims description 36
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 claims description 36
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims description 34
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 34
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 34
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 30
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 30
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 29
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 29
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 27
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 15
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims description 15
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 13
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 12
- -1 blood serum Substances 0.000 claims description 11
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims description 11
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims description 11
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 claims description 11
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 10
- 238000007894 restriction fragment length polymorphism technique Methods 0.000 claims description 9
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 9
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims 10
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 27
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 34
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 27
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 23
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 16
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 16
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 15
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 14
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 14
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 10
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 10
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 10
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 9
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 8
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 8
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 7
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 6
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 102220527355 Intercellular adhesion molecule 1_K469E_mutation Human genes 0.000 description 5
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 5
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 4
- 241000219745 Lupinus Species 0.000 description 4
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 4
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 3
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 3
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 102000054767 gene variant Human genes 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 3
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 2
- 102100028717 Cytosolic 5'-nucleotidase 3A Human genes 0.000 description 2
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 2
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 101150048834 braF gene Proteins 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 208000011645 metastatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101100454807 Caenorhabditis elegans lgg-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000622123 Homo sapiens E-selectin Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 1
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 1
- 101150105104 Kras gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 101150073096 NRAS gene Proteins 0.000 description 1
- 102000008052 Nitric Oxide Synthase Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010075520 Nitric Oxide Synthase Type III Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 101150030763 Vegfa gene Proteins 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000011543 agarose gel Substances 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000004049 epigenetic modification Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000869 mutational effect Effects 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000551 statistical hypothesis test Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/118—Prognosis of disease development
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Η παρούσα αποκάλυψη σχετίζεται με μεθόδους για τον προσδιορισμό του εάν ένα υποκείμενο με καρκίνο, και συγκεκριμένα μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο, είναι πιθανό να ανταποκριθεί στη θεραπεία και/ή στην πρόβλεψη της συνολικής επιβίωσης με μπεβασιζουμάμπη και χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη. Η παρούσα αποκάλυψη αναφέρεται επίσης σε μεθόδους επιλογής θεραπείας του καρκίνου ενός ατόμου και ενώσεων για χρήση στη θεραπεία υποκειμένου με καρκίνο. Η παρούσα αποκάλυψη αναφέρεται επίσης σε κιτς που μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε αυτές τις μεθόδους.
Description
ΟΙ ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΟΙ ΣΑΝ ΠΡΟΒΛΕΠΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΣΤΗΝ ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΙ ΤΗ ΣΥΝΟΛΙΚΗ ΕΠΙΒΙΩΣΗ
ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗ
Η παρούσα αποκάλυψη σχετίζεται με μεθόδους για τον προσδιορισμό του εάν ένα υποκείμενο με καρκίνο, συγκεκριμένα μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο, είναι πιθανό να ανταποκριθεί στη θεραπεία και/ή στην πρόβλεψη της συνολικής επιβίωσης στην χημειοθεραπεία βασισμένη στην μπεβασιζουμάμπη και στην φθοριοπυριμιδίνη. Η παρούσα αποκάλυψη αναφέρεται επίσης σε μεθόδους επιλογής θεραπείας του καρκίνου ενός ατόμου και ενώσεων για χρήση στη θεραπεία του καρκίνου του ατόμου. Η παρούσα αποκάλυψη αναφέρεται επίσης σε κιτ που μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε αυτές τις μεθόδους.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Ο ορθοκολικός καρκίνος (CRC) είναι η δεύτερη συχνότερη διάγνωση καρκίνου στις γυναίκες και η τρίτη συχνότερη στους άνδρες. Εκτιμάται ότι το 20% των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών έχουν απομακρυσμένη μεταστατική νόσο κατά τη στιγμή της διάγνωσης. Οι σημαντικές πρόοδοι στη θεραπεία του μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου (mCRC) τα τελευταία 15 χρόνια αύξησαν σημαντικά τη μέση συνολική επιβίωση των ασθενών. Ωστόσο, υπάρχει μεγάλη μεταβλητότητα στην κλινική έκβαση των ασθενών.
Η μπεβασιζουμάμπη, ένα ανασυνδυασμένο εξανθρωποποιημένο lgG1 μονοκλωνικό αντίσωμα, είναι ο πρώτος εγκεκριμένος αντι-αγγειογενετικός παράγοντας για τη θεραπεία του mCRC. Ο μηχανισμός δράσης της μπεβασιζουμάμπης περιλαμβάνει δέσμευση στον κυκλοφορούντο αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα A (VEGF-A) και αναστολή του VEGF-A που δεσμεύεται στους υποδοχείς του (VEGFR-1 και VEGFR-2) στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων, το οποίο έχει σαν αποτέλεσμα την αναστολή της αγγειογένεσης και της ανάπτυξης των όγκων καθώς και των μεταστάσεων. Η μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη χρησιμοποιείται ευρέως ως θεραπεία πρώτης γραμμής για το mCRC.
Ωστόσο, τα κλινικά αποτελέσματα της θεραπείας με μπεβασιζουμάμπη είτε με την μορφή μονοθεραπείας είτε συνδυασμένης θεραπείας είναι πολύ μεταβλητά. Παρόμοια με τα περισσότερα μονοκλωνικά αντισώματα, η μπεβασιζουμάμπη παρουσιάζει πολύπλοκα και μεταβλητά χαρακτηριστικά φαρμακοκινητικής και φαρμακοδυναμικής. Η μεταβλητότητα των αποτελεσμάτων των ασθενών έχει συσχετιστεί με διάφορους παράγοντες όπως το φύλο, το σωματικό βάρος, το φορτίο του όγκου, τη δέσμευση στους μοριακούς τους στόχους και οι συγχορηγούμενες χημειοθεραπείες.
Παρόλο που η μπεβασιζουμάμπη χρησιμοποιείται ευρέως στην ογκολογία, εξακολουθεί να υπάρχει έλλειψη επικυρωμένων προγνωστικών παραγόντων για τα αποτελέσματα της θεραπείας. Αρκετές κλινικές μελέτες σε ασθενείς με mCRC έχουν παρατηρήσει μια σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης των βιολογικών δεικτών (π.χ. γαλακτική αφυδρογονάση, ICAM, σελεκτίνη Ε, ενδοθηλιακή συνθετάση του νιτρικού οξειδίου) και SNPs γονιδίων που εμπλέκονται στο μονοπάτι της αγγειογένεσης και απόκριση στη μπεβασιζουμάμπη. Δεν υπάρχουν επί του παρόντος διαθέσιμοι επικυρωμένοι βιοδείκτες για την καθοδήγηση της επιλογής ασθενών για θεραπεία με αγωγή βασισμένη στην μπεβασιζουμάμπη.
Η παθογένεση του mCRC περιλαμβάνει τη συσσώρευση γενετικών και επιγενετικών τροποποιήσεων εντός μονοπατιών που ρυθμίζουν τον πολλαπλασιασμό, την απόπτωση και την αγγειογένεση. Οι γενετικές παραλλαγές RAS και BRAF έχουν προγνωστική και προβλεπτική αξία στον mCRC. Οι γενετικές παραλλαγές KRAS που εμπλέκουν είτε το κωδικόνιο 12 είτε το 13 μπορούν να ταυτοποιηθούν σε ποσοστό 12-75% των CRCs και αυτές έχουν ανεξάρτητα συσχετιστεί με μια χειρότερη πρόγνωση. Οι μεταλλάξεις NRAS σχετίζονται επίσης με κατώτερη πρόγνωση. Παρομοίως, οι μεταλλάξεις ενεργοποίησης BRAF, που εμφανίζονται περισσότερο στο κωδικόνιο 600 (V600E), υπάρχουν σε λιγότερο από το 10% των όγκων και αντιπροσωπεύουν έναν ισχυρό αρνητικό προγνωστικό δείκτη.
Έχουν διεξαχθεί έρευνες για σημειακούς νουκλεοτιδικούς πολυμορφισμούς (SNPs) σε γονίδια που εμπλέκονται σε μονοπάτια αγγειογένεσης εξαρτώμενα και μη από τον VEGF καθώς και σε άλλα κύρια ενδοκυτταρικά μονοπάτια σηματοδότησης που εμπλέκονται στην παθογένεση του mCRC. Συγκεκριμένα, πολυμορφισμοί των γονιδίων VEGF-A και ICAM-1 έχουν συσχετιστεί με τον mCRC (βλέπε Zhang et al., Med Sci., Monit 2016, 22: 569-579 και Wether et al., Eur. Surg, Oncol., 2000, 26: 657-662, καθένα από τα οποία ενσωματώνεται εδώ με παραπομπή). Ο ρόλος των SNPs στον VEGF-A στη θεραπευτική αποτελεσματικότητα της θεραπείας βασισμένη στην μπεβασιζουμάμπη έχει διερευνηθεί σε πολλούς όγκους. Για παράδειγμα, η κατανομή γονότυπου του πολυμορφισμού rs699947 στο γονίδιο VEGF-A αναλύθηκε σε σχέση με τη θεραπεία βασισμένη στην μπεβασιζουμάμπη για τον ορθοκολικό καρκίνο. Ωστόσο, δεν προσδιορίστηκε σημαντική συσχέτιση για τον πολυμορφισμό rs699947 στο γονίδιο VEGF-A σε σχέση με την ανταπόκριση στη θεραπεία (βλέπε Cui et al, Oncotarget 2017, 8 (62), σελίδες 105472-104478, που ενσωματώνεται εδώ με παραπομπή).
Ορισμένες έρευνες εξέτασαν την επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και την συνολική επιβίωση (OS). Ωστόσο, οι έρευνες διεξήχθησαν σε μικρή κλίμακα και έδωσαν μικτά αποτελέσματα. Δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικά ευρήματα που να συνδέουν τους πολυμορφισμούς στα γονίδια VEGF-A και ICAM-1 με βελτιωμένη κλινική απόκριση και/ή μεγαλύτερη συνολική επιβίωση όταν ο ασθενής υποβάλλεται σε θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη.
Υπάρχει ανάγκη να προσδιοριστεί ο πληθυσμός ή οι πληθυσμοί που θα επωφεληθούν από τη θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη σε ασθενείς με mCRC, βελτιστοποιώντας έτσι τη διαχείριση της νόσου. Συγκεκριμένα, υπάρχει ανάγκη για επικυρωμένους βιοδείκτες που να καθοδηγούν την επιλογή ασθενών για θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη. Υπάρχει ανάγκη για βιοδείκτες που έχουν αποδειχθεί ότι είναι στατιστικά σημαντικοί για την αύξηση της συνολικής επιβίωσης για τον συνδυασμό της θεραπείας της μπεβασιζουμάμπης με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Αντιπροσωπευτικά χαρακτηριστικά της παρούσας εφεύρεσης παρατίθενται στις ακόλουθες ρήτρες, οι οποίες είναι μοναδικές ή μπορούν να συνδυαστούν, σε οποιοδήποτε συνδυασμό, με ένα ή περισσότερα χαρακτηριστικά που αποκαλύπτονται στο κείμενο και /ή στα σχέδια της προδιαγραφής.
1. Μέθοδος για τον προσδιορισμό του εάν ένα υποκείμενο με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο (mCRC) είναι πιθανό να ανταποκριθεί στη θεραπεία και/ή στην πρόβλεψη της συνολικής επιβίωσης (OS) του ατόμου όταν υποβληθεί σε θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και σε χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη, που περιλαμβάνει ή αποτελείται από τα στάδια της:
(α) ταυτοποίησης της παρουσίας ή απουσίας του πολυμορφισμού VEGF-A rs699947 και/ή του πολυμορφισμού ICAM-1 rs1799969 σε ένα δείγμα που λαμβάνεται από το άτομο, και
(β) υπόδειξης ότι το άτομο είναι πιο πιθανό να ανταποκριθεί στη θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και στη χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη ή/και ενδέχεται να έχει μεγαλύτερη συνολική επιβίωση όταν υποβάλλεται σε θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και σε χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη, εάν τουλάχιστον ένας από τους πολυμορφισμούς VEGF-A rs699947 και ICAM-1 rs1 799969 είναι παρών.
2. Η μέθοδος σύμφωνα με την ρήτρα 1 , όπου το δείγμα είναι ολικό αίμα, ορός αίματος, λευκοκύτταρα περιφερικού αίματος ή σίελο.
3. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις ρήτρες 1 ή 2, όπου η παρουσία ή απουσία του αλληλόμορφου ταυτοποιείται με PCR, PCR-RFLP, άμεση αλληλούχιση, TaqMan ή/και σηματοδότηση νέας γενιάς.
4. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 1 έως 3, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/ιρινοτεκάνη (BEV-FOLFIRI) ή 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/οξαλιπλατίνη (BEV-FOLFOX).
5. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 1 έως 3, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι καπεσιταβίνη/ιρινοτεκάνη (BEV-CapIRI) ή καπεσιταβίνη/οξαλιπλατίνη (BEV-CapOX).
6. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 1 έως 5, όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 2,5 έως 7,5mg/kg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη<'>κατά προτίμηση η δόση είναι 5mg/kg.
7. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 1 έως 5, όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 5 έως 10mg/kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με κύκλους 3 εβδομάδων σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη<'>κατά προτίμηση η δόση είναι 7,5mg/kg.
8. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις ρήτρες 1 έως 7, όπου ο ασθενής έχει 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ή, 30 κύκλους θεραπείας.
9. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 1 έως 8, όπου η παρουσία του πολυμορφισμού VEGF-A rs699947 και /ή του πολυμορφισμού ICAM-1 rs1799969 στο δείγμα που λαμβάνεται από το υποκείμενο υποδεικνύει ότι το άτομο είναι επίσης πιθανότερο να ανταποκρίνεται σε μια θεραπεία συντήρησης και/ή πιθανόν να έχουν μεγαλύτερης διάρκειας συνολική επιβίωση με μια θεραπεία συντήρησης.
10. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 1 έως 9, όπου ο ασθενής έχει 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ή 30 κύκλους θεραπείας συντήρησης.
11. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 1 έως 10, όπου δεν υπάρχει θεραπεία συντήρησης.
12. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 9 έως 10, όπου η θεραπεία συντήρησης είναι Μπεβασιζουμάμπη-mFOLFOX6, Μπεβασιζουμάμπη -FOLFIRI, Μπεβασιζουμάμπη -CapIRI, Μπεβασιζουμάμπη -De Gramont, Μπεβασιζουμάμπη -Καπεσιταβίνη και μονοθεραπεία Μπεβασιζουμάμπης.
13. Μέθοδος επιλογής θεραπείας για τον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο ενός υποκειμένου, όπου η μέθοδος περιλαμβάνει, αποτελείται ουσιαστικά από ή αποτελείται από τα εξής στάδια:
(α) ταυτοποίηση της παρουσίας ή απουσίας των μεταλλάξεων VEGF-A rs699947 και/ή των μεταλλάξεων ICAM-1 rs1 799969 σε ένα δείγμα που λαμβάνεται από το υποκείμενο, και
(β) την επιλογή της θεραπείας που περιλαμβάνει, συνίσταται ουσιαστικά από ή αποτελείται από χημειοθεραπεία βασισμένη στη μπεβασιζουμάμπη και στη φθοριοπυριμιδίνη εάν τουλάχιστον μία από τις μεταλλάξεις VEGF-A rs699947 και μεταλλάξεις ICAM-1 rs1 799969 είναι παρούσες.
14. Η μέθοδος σύμφωνα με την ρήτρα 13, όπου το δείγμα είναι ολικό αίμα, ορός αίματος, λευκοκύτταρα περιφερικού αίματος ή σίελο.
15. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις ρήτρες 13 ή 14, όπου η παρουσία ή απουσία του αλληλόμορφου ταυτοποιείται με PCR, PCR-RFLP, άμεση αλληλούχιση, TaqMan ή/και σηματοδότηση νέας γενιάς.
16. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 13 έως 15, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι 5φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/ιρινοτεκάνη (BEV-FOLFIRI) ή 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/οξαλιπλατίνη (BEV-FOLFOX).
17. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 13 έως 15, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι καπεσιταβίνη/ιρινοτεκάνη (BEV-CapIRI) ή καπεσιταβίνη/οξαλιπλατίνη (BEV-CapOX).
18. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 13 έως 17, όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 2,5 έως 7,5mg/kg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη<'>κατά προτίμηση η δόση είναι 5mg/kg.
19. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 13 έως 17, όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 5 έως 10 mg/kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με κύκλους 3 εβδομάδων σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη<'>κατά προτίμηση η δόση είναι 7,5mg/kg.
20. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις ρήτρες 13 έως 19, όπου ο ασθενής έχει 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ή, 30 κύκλους θεραπείας.
21. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 13 έως 20, όπου η παρουσία του πολυμορφισμού VEGF-A rs699947 και/ή του πολυμορφισμού ICAM-1 rs1 799969 στο δείγμα που λαμβάνεται από το υποκείμενο υποδεικνύει ότι το άτομο είναι επίσης πιθανότερο να ανταποκρίνεται σε μια θεραπεία συντήρησης και/ή πιθανόν να έχουν μεγαλύτερης διάρκειας συνολική επιβίωση με μια θεραπεία συντήρησης.
22. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 13 έως 21 , όπου ο ασθενής έχει 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ή 30 κύκλους θεραπείας συντήρησης.
23. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 13 έως 20, όπου δεν υπάρχει θεραπεία συντήρησης.
24. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 21 έως 22, όπου η θεραπεία συντήρησης είναι Μπεβασιζουμάμπη-mFOLFOX6, Μπεβασιζουμάμπη -FOLFIRI, Μπεβασιζουμάμπη -CapIRI, Μπεβασιζουμάμπη -De Gramont, Μπεβασιζουμάμπη -Καπεσιταβίνη και μονοθεραπεία Μπεβασιζουμάμπης.
25. Μέθοδος θεραπείας του μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου ενός υποκειμένου, όπου η μέθοδος περιλαμβάνει, ουσιαστικά αποτελείται από, ή αποτελείται από τα εξής στάδια της:
(α) ταυτοποίησης της παρουσίας ή απουσίας του πολυμορφισμού VEGF-A rs699947 και/ή του πολυμορφισμού ICAM-1 rs 1799969 σε ένα δείγμα που λαμβάνεται από το υποκείμενο, και
(β) χορήγησης χημειοθεραπείας βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη, εάν τουλάχιστον ένας από τους πολυμορφισμούς VEGF-A rs699947 και ICAM-1 rs1799969 είναι παρών.
26. Η μέθοδος σύμφωνα με την ρήτρα 25, όπου το δείγμα είναι ολικό αίμα, ορός αίματος, λευκοκύτταρα περιφερικού αίματος ή σίελο.
27. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις ρήτρες 25 ή 26, όπου η παρουσία ή απουσία του αλληλόμορφου ταυτοποιείται με PCR, PCR-RFLP, άμεση αλληλούχιση, TaqMan ή/και σηματοδότηση νέας γενιάς.
28. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 25 έως 27, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/ιρινοτεκάνη (BEV-FOLFIRI) ή 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/οξαλιπλατίνη (BEV-FOLFOX).
29. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 25 έως 27, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι καπεσιταβίνη/ιρινοτεκάνη (BEV-CapIRI) ή καπεσιταβίνη/οξαλιπλατίνη (BEV-CapOX).
30. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 25 έως 29, όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 2,5 έως 7,5mg/kg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη' κατά προτίμηση η δόση είναι 5mg/kg.
31. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 25 έως 29, όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 5 έως 10 mg/kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με κύκλους 3 εβδομάδων σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη<'>κατά προτίμηση η δόση είναι 7,5mg/kg.
32. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις ρήτρες 25 έως 31 , όπου ο ασθενής έχει 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ή, 30 κύκλους θεραπείας.
33. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 25 έως 32, όπου η παρουσία του πολυμορφισμού VEGF-A rs699947 και/ή του πολυμορφισμού ICAM-1 rs1 799969 στο δείγμα που λαμβάνεται από το υποκείμενο υποδεικνύει ότι το άτομο είναι επίσης πιθανότερο να ανταποκρίνεται σε μια θεραπεία συντήρησης και/ή πιθανόν να έχουν μεγαλύτερης διάρκειας συνολική επιβίωση με μια θεραπεία συντήρησης.
34. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 25 έως 33, όπου ο ασθενής έχει 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ή 30 κύκλους θεραπείας συντήρησης.
35. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 25 έως 32, όπου δεν υπάρχει θεραπεία συντήρησης.
36. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 33 έως 34, όπου η θεραπεία συντήρησης είναι Μπεβασιζουμάμπη-mFOLFOΧ6, Μπεβασιζουμάμπη -FOLFIRI, Μπεβασιζουμάμπη -CapIRI, Μπεβασιζουμάμπη -De Gramont, Μπεβασιζουμάμπη -Καπεσιταβίνη και μονοθεραπεία Μπεβασιζουμάμπης.
37. Συνδυασμός της μπεβασιζουμάμπης και χημειοθεραπείας βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη, για χρήση σε μία μέθοδο θεραπείας μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου ενός υποκειμένου, όπου η μέθοδος περιλαμβάνει τα στάδια της:
(α) ταυτοποίησης της παρουσίας ή απουσίας του πολυμορφισμού VEGF-A rs699947 και/ή του πολυμορφισμού ICAM-1 rs 1799969 σε ένα δείγμα που λαμβάνεται από το υποκείμενο, και
(β) χορήγησης της χημειοθεραπείας βασισμένης σε μπεβασιζουμάμπης και φθοριοπυριμιδίνη, ένα τουλάχιστον ένας από τους πολυμορφισμούς VEGF-A rs699947 και ICAM-1 rs 1799969 είναι παρών.
38. Η μέθοδος σύμφωνα με την ρήτρα 37, όπου το δείγμα είναι ολικό αίμα, ορός αίματος, λευκοκύτταρα περιφερικού αίματος ή σίελο.
39. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις ρήτρες 37 ή 38, όπου η παρουσία ή απουσία του αλληλόμορφου ταυτοποιείται με PCR, PCR-RFLP, άμεση αλληλούχιση, TaqMan ή/και σηματοδότηση νέας γενιάς.
40. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 37 ή 39, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/ιρινοτεκάνη (BEV-FOLFIRI) ή 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/οξαλιπλατίνη (BEV-FOLFOX).
41. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 37 έως 39, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι καπεσιταβίνη/ιρινοτεκάνη (BEV-CapIRI) ή καπεσιταβίνη/οξαλιπλατίνη (BEV-CapOX).
42. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 37 έως 41, όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 2,5 έως 7,5mg/kg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη' κατά προτίμηση η δόση είναι 5mg/kg.
43. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 37 έως 41 , όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 5 έως 10mg/kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με κύκλους 3 εβδομάδων σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη' κατά προτίμηση η δόση είναι 7,5mg/kg.
44. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις ρήτρες 37 έως 43, όπου ο ασθενής έχει 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ή, 30 κύκλους θεραπείας.
45. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 37 έως 44, όπου η παρουσία του πολυμορφισμού VEGF-A rs699947 και/ή του πολυμορφισμού ICAM-1 rs1799969 στο δείγμα που λαμβάνεται από το υποκείμενο υποδεικνύει ότι το άτομο είναι επίσης πιθανότερο να ανταποκρίνεται σε μια θεραπεία συντήρησης και/ή πιθανόν να έχουν μεγαλύτερης διάρκειας συνολική επιβίωση με μια θεραπεία συντήρησης.
46. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις ρήτρες 37 έως 45, όπου ο ασθενής έχει 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ή 30 κύκλους θεραπείας συντήρησης.
47. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 37 έως 44, όπου δεν υπάρχει θεραπεία συντήρησης.
48. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 45 έως 46, όπου η θεραπεία συντήρησης είναι Μπεβασιζουμάμπη-mFOLFOΧ6, Μπεβασιζουμάμπη -FOLFIRI, Μπεβασιζουμάμπη -CapIRI, Μπεβασιζουμάμπη -De Gramont, Μπεβασιζουμάμπη -Καπεσιταβίνη και μονοθεραπεία Μπεβασιζουμάμπης.
49. Μέθοδος για τη θεραπεία του μεταστατιkού ορθοκολικού καρκίνου σε ένα υποκείμενο που έχει τον πολυμορφισμό VEGF-A rs699947 και/ή τον πολυμορφισμό ICAM-1 rs1 799969, με τη μέθοδο να περιλαμβάνει τη χορήγηση χημειοθεραπείας βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη.
50. Η μέθοδος σύμφωνα με την ρήτρα 49 όπου το δείγμα είναι ολικό αίμα, ορός αίματος, λευκοκύτταρα περιφερικού αίματος ή σίελο.
51. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις ρήτρες 49 ή 50, όπου η παρουσία ή απουσία του αλληλόμορφου ταυτοποιείται με PCR, PCR-RFLP, άμεση αλληλούχιση, TaqMan ή/και σηματοδότηση νέας γενιάς.
52. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 49 έως 51 , όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/ιρινοτεκάνη (BEV-FOLFIRI) ή 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/οξαλιπλατίνη (BEV-FOLFOX).
53. FI μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 49 έως 51, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι καπεσιταβίνη/ιρινοτεκάνη (BEV-CapIRI) ή καπεσιταβίνη/οξαλιπλατίνη (BEV-CapOX).
54. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 49 έως 53, όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 2,5 έως 7,5mg/kg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη' κατά προτίμηση η δόση είναι 5mg/kg.
55. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 49 έως 53, όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 5 έως 10mg/kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με κύκλους 3 εβδομάδων σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη' κατά προτίμηση η δόση είναι 7,5mg/kg.
56. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις ρήτρες 49 έως 55, όπου ο ασθενής έχει 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ή, 30 κύκλους θεραπείας.
57. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 49 έως 56, όπου η παρουσία του πολυμορφισμού VEGF-A rs699947 και/ή του πολυμορφισμού ICAM-1 rs1799969 στο δείγμα που λαμβάνεται από το υποκείμενο υποδεικνύει ότι το άτομο είναι επίσης πιθανότερο να ανταποκρίνεται σε μια θεραπεία συντήρησης και/ή πιθανόν να έχουν μεγαλύτερης διάρκειας συνολική επιβίωση με μια θεραπεία συντήρησης.
58. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις ρήτρες 49 έως 57, όπου ο ασθενής έχει 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ή 30 κύκλους θεραπείας συντήρησης.
59. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 49 έως 56, όπου δεν υπάρχει θεραπεία συντήρησης.
60. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 57 έως 58, όπου η θεραπεία συντήρησης είναι Μπεβασιζουμάμπη-mFOLFOX6, Μπεβασιζουμάμπη -FOLFIRI, Μπεβασιζουμάμπη -CapIRI, Μπεβασιζουμάμπη -De Gramont, Μπεβασιζουμάμπη -Καπεσιταβίνη και μονοθεραπεία Μπεβασιζουμάμπης.
61. Συνδυασμός της μπεβασιζουμάμπης και χημειοθεραπείας βασισμένη σε φθοριοπυριμιδίνη, για χρήση σε μια μέθοδο θεραπείας μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου ενός υποκειμένου, όπου το υποκείμενο έχει τον πολυμορφισμό VEGF-A rs699947 και/ή τον πολυμορφισμό ICAM-1 rs1799969.
62. Η μέθοδος σύμφωνα με την ρήτρα 61, όπου το δείγμα είναι ολικό αίμα, ορός αίματος, λευκοκύτταρα περιφερικού αίματος ή σίελο.
63. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις ρήτρες 61 ή 62, όπου η παρουσία ή απουσία του αλληλόμορφου ταυτοποιείται με PCR, PCR-RFLP, άμεση αλληλούχιση, TaqMan ή/και σηματοδότηση νέας γενιάς.
64. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 61 έως 63, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/ιρινοτεκάνη (BEV-FOLFIRI) ή 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/οξαλιπλατίνη (BEV-FOLFOX).
65. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 61 έως 63, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι καπεσιταβίνη/ιρινοτεκάνη (BEV-CapIRI) ή καπεσιταβίνη/οξαλιπλατίνη (BEV-CapOX).
66. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 61 έως 65, όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 2,5 έως 7,5mg/kg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη<'>κατά προτίμηση η δόση είναι 5mg/kg.
67. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 61 έως 65, όπου η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 5 έως 10 mg/kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με κύκλους 3 εβδομάδων σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη<'>κατά προτίμηση η δόση είναι 7,5 mg/kg.
68. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις ρήτρες 61 έως 67, όπου ο ασθενής έχει 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ή, 30 κύκλους θεραπείας.
69. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 61 έως 68, όπου η παρουσία του πολυμορφισμού VEGF-A rs699947 και/ή του πολυμορφισμού ICAM-1 rs1799969 στο δείγμα που λαμβάνεται από το υποκείμενο υποδεικνύει ότι το άτομο είναι επίσης πιθανότερο να ανταποκρίνεται σε μια θεραπεία συντήρησης και/ή πιθανόν να έχουν μεγαλύτερης διάρκειας συνολική επιβίωση με μια θεραπεία συντήρησης.
70. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις ρήτρες 61 έως 69, όπου ο ασθενής έχει 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ή 30 κύκλους θεραπείας συντήρησης.
71. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 61 έως 68, όπου δεν υπάρχει θεραπεία συντήρησης.
72. Η μέθοδος οποιοσδήποτε από τις ρήτρες 69 έως 70, όπου η θεραπεία συντήρησης είναι Μπεβασιζουμάμπη-mFOLFOX6, Μπεβασιζουμάμπη -FOLFIRI, Μπεβασιζουμάμπη -CapIRI, Μπεβασιζουμάμπη -De Gramont, Μπεβασιζουμάμπη -Καπεσιταβίνη και μονοθεραπεία Μπεβασιζουμάμπης.
ΣΥΝΤΟΜΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΩΝ ΣΧΕΔΙΩΝ
Παρακάτω περιγράφονται ενσωματώσεις της εφεύρεσης με αναφορά στα συνημμένα σχέδια, στα οποία:
Σχέδιο 1. δείχνει την OS σύμφωνα με τον πολυμορφισμό VEGF-A rs699947. Η διάμεση OS ήταν 52 μήνες σε φορείς Α/Α έναντι 18,1 μηνών σε φορείς C/C (p=0,043).
Σχέδιο 2. δείχνει την OS σύμφωνα με τον πολυμορφισμό ICAM-1 rs1799969. Η διάμεση OS ήταν 48,7 μήνες σε φορείς G/A έναντι 29,1 μηνών σε φορείς G/G (p=0,036).
Σχέδιο 3. δείχνει την PFS σύμφωνα με τον πολυμορφισμό VEGF-A rs699947. Η διάμεση PFS ήταν 31,1 μήνες σε φορείς Α/Α έναντι 10,1 μηνών σε φορείς C/C (Ρ=0,006).
ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
Η ακόλουθη περιγραφή και τα παραδείγματα αποτυπώνουν λεπτομερώς διάφορες ενσωματώσεις της παρούσας αποκάλυψης. Οι ειδικοί στην τεχνική θα αναγνωρίσουν ότι υπάρχει μία πληθώρα παραλλαγών και τροποποιήσεων της παρούσας αποκάλυψης που καλύπτονται από το πεδίο εφαρμογής της. Συνεπώς, η περιγραφή των αποκαλυπτόμενων ενσωματώσεων δεν θα πρέπει να θεωρηθεί ότι περιορίζει το πεδίο της παρούσας αποκάλυψης.
Ορισμοί
Εκτός αν ορίζεται διαφορετικά, όλοι οι τεχνικοί και επιστημονικοί όροι που χρησιμοποιούνται εδώ έχουν την ίδια έννοια με αυτή που είναι κοινά κατανοητή από κάποιον με συνήθη εμπειρία στην τεχνική. Όλα τα διπλώματα ευρεσιτεχνίας, οι εφαρμογές, οι δημοσιευμένες εφαρμογές και άλλες δημοσιεύσεις που αναφέρονται εδώ ενσωματώνονται με παραπομπή στο σύνολό τους, εκτός αν ορίζεται διαφορετικά. Στην περίπτωση που υπάρχει ένας μεγάλος αριθμός ορισμών για έναν όρο στο παρόν, οι όροι σε αυτό το τμήμα υπερισχύουν εκτός αν ορίζεται διαφορετικά.
Η “Μπεβασιζουμάμπη" αναφέρεται στην ένωση Avastin®, ένα ανασυνδυασμένο εξανθρωποποιημένο lgG1 μονοκλωνικό αντίσωμα, το οποίο προσδένεται και παρεμποδίζει την βιολογική λειτουργία του ανθρώπινου ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα A (VEGF-A). Η αλληλεπίδραση του VEGF με τους υποδοχείς του οδηγεί στον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων και στον σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων σε in vitro μοντέλα αγγειογένεσης. Η Μπεβασιζουμάμπη προσδένεται στον κυκλοφορούντο VEGF-A και παρεμποδίζει τον VEFG-A από το να προσδεθεί στους υποδοχείς του (VEGFR-1 και VEGFR-2) στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων, γεγονός που οδηγεί στην αναστολή της αγγειογένεσης και της ανάπτυξης των όγκων καθώς και των μεταστάσεων. Η "Μπεβασιζουμάμπη" περιλαμβάνει όλα τα αντίστοιχα άντι-VEGF αντισώματα ή θραύσματα των αντι-VEGF αντισωμάτων που πληρούν τις απαιτήσεις που είναι απαραίτητες για την απόκτηση άδειας κυκλοφορίας ως ταυτόσημο ή βιοομοειδές προϊόν με το φάρμακο αναφοράς/προϊόν αναφοράς την μπεβασιζουμάμπη (Avastin®) από την ρυθμιστική αρχή όπως ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΑ), ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ή παρόμοια. Βλέπε "Κατευθυντήρια γραμμή για παρόμοια βιολογικά φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν μονοκλωνικά αντισώματα - μη κλινικά και κλινικά θέματα” του ΕΜΑ (https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-similarbiological-medicinal-products-containing-monoclonal-antibodies-nonclinical_en.pdf). Βλέπε “Επιστημονικές εκτιμήσεις στην επίδειξη της βιοαναλογικότητας σε ένα προϊόν αναφοράς” του FDA (https://www.fda.qov/media/82647/download). Τα βιοομοειδή έχουν εγκριθεί ως βιο-ομοειδές φάρμακο σε σχέση με το φάρμακο αναφοράς/προϊόν αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin ®). Για παράδειγμα, αλλά χωρίς περιορισμό στα: Mvasi (ΑΒΡ-215) ή Mvasi (μπεβασιζουμάμπη-awwb) (Amgen) και Zirabev (Pfizer). To Mvasi έχει εγκριθεί ως βιοομοειδές του φαρμάκου αναφοράς/προϊόντος αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin ®) από τον ΕΜΑ και τον FDA. To Zirabev έχει εγκριθεί ως βιοομοειδές του φαρμάκου αναφοράς/προϊόντος αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin ®) από τον ΕΜΑ. Τα βιοομοειδή αυτά προσδένονται και παρεμποδίζουν την βιολογική λειτουργία του ανθρώπινου ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα A (VEGF-A). Τα βιοομοειδή εγκρίνονται σύμφωνα με τις ίδιες προδιαγραφές της φαρμακευτικής ποιότητας, ασφάλειας και αποτελεσματικότητας που ισχύουν για όλα τα βιολογικά φάρμακα.
Η θεραπεία με Μπεβασιζουμάμπη μπορεί να είναι σε μορφή μονοθεραπείας και/ή σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, και συγκεκριμένα με χημειοθεραπεία βασισμένη σε φθοριοπυριμιδίνη όπως περιγράφεται εδώ. Για παράδειγμα, η θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη μπορεί να είναι μία θεραπεία πρώτης γραμμής της μπεβασιζουμάμπης σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη σε φθοριοπυριμιδίνη, και ακολουθείται από θεραπεία συντήρησης της μονοθεραπείας με μπεβασιζουμάμπη.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, ο όρος «μεταστατικός ορθοκολικός καρκίνος (mCRC)» αναφέρεται σε άτομα με μεταστατικό καρκίνωμα του παχέος εντέρου ή του ορθού. Στον mCRC, ο καρκίνος έχει εξαπλωθεί από το παχύ έντερο ή το ορθό σε απομακρυσμένα όργανα και ιστούς. Ο ορθοκολικός καρκίνος συνήθως εξαπλώνεται στο ήπαρ, αλλά μπορεί επίσης να εξαπλωθεί και σε άλλα μέρη όπως οι πνεύμονες, τα οστά, ο εγκέφαλος, ο νωτιαίος μυελός, το περιτόναιο (η επένδυση της κοιλιακής κοιλότητας) ή σε απομακρυσμένους λεμφαδένες.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, ο όρος "VEGF-A" είναι μέρος της οικογένειας των VEGF. Ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας A (VEGF-A) είναι μια πρωτεΐνη που κωδικοποιείται από το γονίδιο VEGFA. Ο VEGF-A δεσμεύεται με υψηλή συγγένεια στους υποδοχείς VEGFR-1 και VEGFR-1 και προάγει σήματα αγγειογένεσης. Ο VEGF-A θεωρείται ο κύριος ενεργοποιητής της αγγειογένεσης. Δρα επιλεκτικά στα αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα, διεγείροντας τόσο την φυσιολογική όσο και την μη φυσιολογική αγγειογένεση.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, ο όρος "ICAM-1" είναι γνωστό ότι είναι μέλος της γονιδιακής υπεροικογένειας των ανοσοσφαιρινών των μορίων προσκόλλησης. Το διακυτταρικό μόριο προσκόλλησης- 1 (ICAM-1) είναι μια γλυκοπρωτεΐνη της κυτταρικής επιφάνειας η οποία τυπικά εκφράζεται στα ενδοθηλιακά κύτταρα και στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Συνδέεται με ιντεγκρίνες τύπου CD11a / CD18 ή CD11b / CD18. Η έκφραση του ICAM-1 συνδέεται στενά με τη μετάσταση του καρκίνου.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, ο όρος "σημειακοί νουκλεοτιδικοί πολυμορφισμοί (SNPs)" αναφέρονται σε μία υποκατάσταση ενός μοναδικού νουκλεοτιδίου που εμφανίζεται σε μια συγκεκριμένη θέση στο γονιδίωμα. Για παράδειγμα, σε μια συγκεκριμένη θέση βάσης στο ανθρώπινο γονιδίωμα, το C νουκλεοτίδιο μπορεί να εμφανιστεί στα περισσότερα άτομα, αλλά σε μια μειοψηφία ατόμων, η θέση καταλαμβάνεται από ένα Α νουκλεοτίδιο. Αυτό σημαίνει ότι υπάρχει ένα SNP σε αυτή τη συγκεκριμένη θέση και οι δύο πιθανές παραλλαγές νουκλεοτιδίων - C ή A - λέγονται ότι είναι αλληλόμορφα για αυτή τη θέση. Ο πολυμορφισμός VEGF-A rs699947 και ο πολυμορφισμός ICAM-1 rs1799969 είναι SNPs.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, ο όρος "πολυμορφισμός VEGF-A rs699947", "VEGF-A rs699947", 'VEGF-A rs699947 γονιδιακός πολυμορφισμός" και "VEGF-A rs699947 μετάλλαξη" αναφέρονται σε έναν σημειακό νουκλεοτιδικό πολυμορφισμό του γονιδίου VEGF-A στη θέση 2578. Ένα άτομο μπορεί να είναι φορέας του αλληλόμορφου Α/Α ή του αλληλόμορφου C/C. To 'VEGF-A rs699947 αλληλόμορφο Α/Α" αναφέρεται σε ένα άτομο που φέρει το αλληλόμορφο Α/Α στη θέση 2578 του γονιδίου VEGF-A, το οποίο είναι ένας SNP και αναφέρεται ως πολυμορφισμός VEGF-A. "VEGF-A rs699947 αλληλόμορφο C/C" αναφέρεται σε άτομο που φέρει το αλληλόμορφο C/C στη θέση 2578 του γονιδίου VEGF-A, το οποίο είναι η άγριου τύπου εκδοχή του γονιδίου.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, ο όρος "πολυμορφισμός ICAM-1 rs 1799969", "ICAM-1 rs1799969", "γονιδιακός πολυμορφισμός ICAM-1 rs1799969" και "ICAM-1 rs1 799969 μετάλλαξη" αναφέρονται σε ένα σημειακό νουκλεοτιδικό πολυμορφισμό του γονιδίου ICAM-1 στη θέση 241. Ένα υποκείμενο μπορεί να είναι ένας φορέας του αλληλόμορφου G/G ή του αλληλόμορφου G/A. To "ICAM-1 rs1 799969 αλληλόμορφο G/A" αναφέρεται σε ένα άτομο που φέρει το αλληλόμορφο G/A στη θέση 241 του γονιδίου ICAM-1 , το οποίο είναι ένας SNP και αναφέρεται ως πολυμορφισμός ICAM-1. To "ICAM-1 rs1799969 αλληλόμορφο G/G" αναφέρεται σε άτομο που φέρει το αλληλόμορφο G/G στη θέση 241 του γονιδίου ICAM-1 , το οποίο είναι η άγριου τύπου εκδοχή του γονιδίου.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, ο όρος “χημειοθεραπεία βασισμένη στην φθοριοπυριμιδίνη” αναφέρεται σε μια ομάδα ουσιών που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του καρκίνου. Η φθοριοπυριμιδίνη είναι ένας τύπος αντιμεταβολίτη, για παράδειγμα, η καπεσιταβίνη, η φλοξουριδίνη και η φθοριοουρακίλη (5-FU). Σε ορισμένες χημειοθεραπείες βασισμένες στην φθοριοπυριμιδίνη, η φθοριοπυριμιδίνη χορηγείται με οξαλιπλατίνη και/ή ιρινοτεκάνη. Για παράδειγμα, 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/ιρινοτεκάνη (FOLFIRI), 5φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/οξαλιττλατίνη (FOLFOX), καπεσιταβίνη/ιρινοτεκάνη (CapIRI) ή καπεσιταβίνη/οξαλιττλατίνη (CapOX), και 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/οξαλιπλατίνη/ιρινοτεκάνη (FOLFOXIRI).
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, ο όρος "πιθανόν να ανταποκρίνεται σε θεραπεία" αναφέρεται σε αυξημένη πιθανότητα απόκρισης στη θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη σε σχέση με ένα υποκείμενο ή μια ομάδα υποκειμένων που δεν φέρουν τον σχετικό πολυμορφισμό. Για παράδειγμα, τα άτομα που φέρουν τον πολυμορφισμό VEGF-A rs699947, τα οποία είναι πιο πιθανό να ανταποκριθούν στη θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και στην χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη, έχουν αυξημένη πιθανότητα απόκρισης στη θεραπεία από ότι ένα υποκείμενο ή ομάδα ατόμων που φέρουν την αγρίου τύπου VEGF- A rs699947. Για παράδειγμα, τα άτομα που φέρουν τον πολυμορφισμό ICAM-1 rs1799969, τα οποία είναι πιο πιθανό να ανταποκριθούν στη θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και στη χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη, έχουν αυξημένη πιθανότητα απόκρισης στη θεραπεία από ότι ένα υποκείμενο ή ομάδα υποκειμένων που φέρουν την άγριου τύπου ICAM-1 rs1 799969. Ένα υποκείμενο ανταποκρίνεται στη θεραπεία εάν το προσδόκιμο ζωής του ατόμου παρατείνεται πέραν του προβλεπόμενου προσδόκιμου ζωής, εάν δεν χορηγηθεί καμία θεραπεία. Ένα άτομο ανταποκρίνεται στη θεραπεία εάν το υποκείμενο έχει αυξήσει τη συνολική επιβίωση σε σύγκριση με τη συνολική επιβίωση εάν δεν χορηγηθεί καμία θεραπεία. Τα κριτήρια RECIST μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να προσδιοριστεί εάν ένας ασθενής ανταποκρίνεται στη θεραπεία ή και στην κλινική αξιολόγηση.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, ο όρος "συνολική επιβίωση" ή "OS" αναφέρεται στον χρόνο όπως μετράτε από την έναρξη της θεραπείας έως το θάνατο ή το τέλος της θεραπείας ή μια αλλαγή της θεραπείας. Σε μια κλινική δοκιμή, η μέτρηση της συνολικής επιβίωσης είναι ένας τρόπος για το πόσο καλά λειτουργεί μια νέα θεραπεία. Η συνολική επιβίωση αναφέρεται στην πιθανότητα όπως, για παράδειγμα, μια πιθανότητα όταν αντιπροσωπεύεται σε ένα διάγραμμα KaplanMeier να είναι ζωντανός σε συγκεκριμένο χρονικό διάστημα μεταξύ της έναρξης της θεραπείας και του θανάτου. Η ανάλυση της επιβίωσης πραγματοποιήθηκε βάσει του μοντέλου παλινδρόμησης του Cox και με διαγράμματα Kaplan Meier, τα οποία είναι τα πιο ευρέως χρησιμοποιούμενα στατιστικά εργαλεία για ανάλυση δεδομένων επιβίωσης. Επιπλέον, ελέγχθηκε η μηδενική υπόθεση με δοκιμές logrank για να εξασφαλιστεί η σημασία της. Αυτά τα στατιστικά εργαλεία είναι πολύ γνωστά και χρησιμοποιούνται ευρέως από τους ειδικούς του επαγγέλματος.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, ο όρος "RECIST" αναφέρεται σε "Κριτήρια Αξιολόγησης της Ανταπόκρισης σε Συμπαγείς Όγκους" και είναι ένα σύνολο δημοσιευμένων κανόνων που καθορίζουν πότε οι ασθενείς με καρκίνο ανταποκρίνονται κατά τη διάρκεια των θεραπειών. Η απόκριση αξιολογήθηκε σύμφωνα με τα κριτήρια RECIST, έκδοση 1.1, τα οποία δημοσιεύθηκαν στο Eisenhauer et at., European Journal of Cancer, 45, 2009, 228-247, το οποίο ενσωματώνεται εδώ με παραπομπή. Το κριτήριο RECIST αποτελεί τυπική μεθοδολογία για τους ειδικούς του επαγγέλματος.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, ο όρος "κατάσταση απόδοσης κατά ECOG" είναι ένα τυπικό κριτήριο για τη μέτρηση του τρόπου με τον οποίο η νόσος επηρεάζει τις καθημερινές δυνατότητες διαβίωσης του ασθενούς (γνωστές στους γιατρούς και τους ερευνητές ως κατάσταση απόδοσης του ασθενούς). Η κλίμακα κατάστασης απόδοσης κατά ECOG περιγράφει το επίπεδο λειτουργικότητας του ασθενούς όσον αφορά την ικανότητά του να φροντίζει τον εαυτό του, την καθημερινή του δραστηριότητα και τις σωματικές του ικανότητες (περπάτημα, εργασία, κλπ.). Η κλίμακα αρίθμησης είναι ένας τρόπος για τον προσδιορισμό του πληθυσμού των ασθενών που θα μελετηθούν στη δοκιμή, έτσι ώστε να μπορεί να αναπαραχθεί ομοιόμορφα μεταξύ των ιατρών που εγγράφουν ασθενείς. Η κλίμακα αναπτύχθηκε από την Συνεργατική Ομάδα Ογκολογίας Ανατολικών Πολιτειών (ECOG), που είναι τώρα μέλος της Ομάδας Έρευνας για τον Καρκίνο ECOG-ACRIN και δημοσιεύτηκε το 1982. Εμφανίζεται παρακάτω:
Όπως χρησιμοποιείται εδώ, ο όρος «δείγμα» αναφέρεται σε οποιοδήποτε δείγμα που μπορεί να παρέχει γονιδιωματικό DNA για ανάλυση για τον προσδιορισμό της απουσίας ή παρουσίας του πολυμορφισμού VEGF-A rs699947 και/ή του πολυμορφισμού ICAM-1 rs1799969. Αυτά τα δείγματα είναι πολύ γνωστά στους ειδικούς του επαγγέλματος και περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε: ολικό αίμα, ορό αίματος, λευκοκύτταρα περιφερικού αίματος ή σίελο.
Όπως χρησιμοποιείται εδώ, ο όρος "που σχετίζεται με παρατεταμένη OS" ή "που σχετίζεται με μεγαλύτερη OS" σημαίνει ότι ο πολυμορφισμός βρίσκεται σε ασθενείς οι οποίοι είναι πιο πιθανό να ανταποκριθούν ή και να έχουν μεγαλύτερης διάρκειας επιβίωση με μπεβασιζουμάμπη με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη από ότι ασθενείς που έχουν διαφορετικό πολυμορφισμό. Για παράδειγμα, οι ασθενείς που φέρουν τον πολυμορφισμό ICAM-1 rs1799969 ICAM-1 rs1799969 (αλληλόμορφο G/A) είναι πιο πιθανό να ανταποκριθούν στην μπεβασιζουμάμπη με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη από τους ασθενείς που φέρουν τον άγριου τύπου ICAM-1 rs1 799969 (αλληλόμορφο G/G). Για παράδειγμα, οι ασθενείς που φέρουν τον πολυμορφισμό VEGF-A rs699947 (αλληλόμορφο Α/Α) είναι πιο πιθανό να ανταποκριθούν στην μπεβασιζουμάμπη με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη από τους ασθενείς που φέρουν τον άγριου τύπου ICAM-1 rs1799969 (αλληλόμορφο C/C). Η συσχέτιση είναι στατιστικά σημαντική.
Όπως αναφέρεται στο παρόν, οι όροι "στατιστικά σημαντικό", "σημαντικά στατιστικό", "σημαντικό" ή "σημαντικά" αναφέρονται στην πιθανότητα ότι μια σχέση μεταξύ δύο ή περισσοτέρων μεταβλητών προκαλείται από κάτι διαφορετικό από την τύχη. Οι στατιστικές δοκιμές υποθέσεων χρησιμοποιούνται για να καθοριστεί εάν το αποτέλεσμα ενός συνόλου δεδομένων είναι στατιστικά σημαντικό. Αυτή η δοκιμή παρέχει μια τιμή ρ, που αντιπροσωπεύει την δυνατότητα τυχαίας πιθανότητας να εξηγήσει το αποτέλεσμα. Μια τιμή ρ της τάξης του 5% ή μικρότερη (p <0,05) θεωρείται στατιστικά σημαντική. Για παράδειγμα, ο πολυμορφισμός VEGF-A rs699947 (αλληλόμορφο Α/Α) έχει συσχετισθεί σημαντικά με παρατεταμένο OS (p = 0,043, δηλ. λιγότερο από 5%) σε σχέση με τον αγρίου τύπου VEGF-A rs699947 (αλληλόμορφο C/C). Ο πολυμορφισμός ICAM-1 rs1 799969 (αλληλόμορφο G/A) έχει συσχετισθεί σημαντικά με παρατεταμένο OS (p = 0,036, δηλ. Λιγότερο από 5%) σε σχέση με τον άγριου τύπου ICAM-1 rs1 799969 (αλληλόμορφο G/G).
Όπως χρησιμοποιείται εδώ, ο όρος "δοκιμή log-rank" αναφέρεται σε δοκιμές υποθέσεων για σύγκριση των κατανομών επιβίωσης δύο δειγμάτων. Χρησιμοποιείται ευρέως σε κλινικές δοκιμές για να διαπιστωθεί η αποτελεσματικότητα μιας νέας θεραπείας σε σύγκριση με μια θεραπεία ελέγχου όταν η μέτρηση είναι ο χρόνος προς το γεγονός (όπως ο χρόνος από την αρχική θεραπεία προς το θάνατο). Αυτή η δοκιμή είναι ευρέως γνωστή στον ειδικό του επαγγέλματος και περιγράφεται στο Bland et al., BMJ 2004,388: 1073, το οποίο ενσωματώνεται εδώ με παραπομπή. Οι δοκιμές log-rank είναι πιο εξελιγμένες και μπορούν να λάβουν υπόψη το μη κανονικό πληθυσμό της μελέτης σε σύγκριση με άλλες δοκιμές υποθέσεων, όπως το ANOVA που παρέχει μόνο μια σύντομη ανάλυση των ανεπεξέργαστων δεδομένων.
Όπως χρησιμοποιείται στο παρόν, ο όρος "παλινδρόμηση Cox" αναφέρεται σε μια μέθοδο για τη διερεύνηση της επίδρασης πολλών μεταβλητών κατά τη χρονική στιγμή που ένα συγκεκριμένο γεγονός πρόκειται να συμβεί. Στο πλαίσιο ενός αποτελέσματος όπως ο θάνατος, αυτό είναι γνωστό ως παλινδρόμηση Cox για ανάλυση επιβίωσης. Για να αντιμετωπιστούν τυχόν περιορισμοί σκοπιμότητας στην στρατολόγηση, οι εφευρέτες υπολόγισαν το μέγεθος αποτελέσματος που θα μπορούσε να συλλάβει αυτή η μελέτη για τον προκαθορισμένο αριθμό ασθενών. Σε επίπεδο ισχύος 80% και άλφα καθορισμένο ως 0,05, για 46 ασθενείς υπό παρακολούθηση 60 μηνών και 1 έτος στρατολόγησης ανιχνεύσαμε τουλάχιστον 1,5 έτη διαφοράς στη διάμεσο του PFS και OS μεταξύ διαφορετικών πολυμορφισμών.
Ο όρος "υποκείμενο" ή "άτομο" αναφέρεται σε θηλαστικά, όπως ανθρώπους, κατοικίδια ζώα, όπως υποκείμενα αιλουροειδών ή σκύλων, ζώα εκτροφής, όπως, αλλά χωρίς να περιορίζονται σε αυτά, τα ζώα βοοειδών, ιπποειδών, αιγοειδών, χοίρων και χοίρων, άγρια ζώα (είτε στην φύση είτε σε ζωολογικό κήπο) τα ζώα για έρευνα, όπως ποντίκια, αρουραίοι, κουνέλια, κατσίκες, πρόβατα, χοίροι, σκύλοι και γάτες, είδη πτηνών, όπως κοτόπουλα, γαλοπούλες και ωδικά πτηνά. Το υποκείμενο μπορεί να είναι, για παράδειγμα, ένα παιδί, όπως ένας έφηβος ή ένας ενήλικας. Κατά προτίμηση το άτομο είναι ενήλικας.
Ο όρος "θεραπεία" αναφέρεται σε οποιαδήποτε θεραπεία μιας παθολογικής κατάστασης σε ένα υποκείμενο, όπως ένα θηλαστικό, ιδιαίτερα ένας άνθρωπος, και περιλαμβάνει: (i) πρόληψη ή/και μείωση του κινδύνου εμφάνισης μιας παθολογικής κατάστασης σε ένα υποκείμενο που μπορεί να είναι προδιατεθειμένο στην πάθηση αλλά δεν έχει ακόμη διαγνωσθεί με την πάθηση και συνεπώς η θεραπεία συνιστά προφυλακτική θεραπεία για την πάθηση της νόσου ϋ) αναστέλλει ή/και μειώνει την ταχύτητα ανάπτυξης της παθολογικής κατάστασης, π.χ., συγκροτώντας την ανάπτυξή της (iii) ανακούφιση της παθολογικής κατάστασης, π.χ. πρόκληση παλινδρόμησης της παθολογικής κατάστασης ή (iν) ανακούφιση των καταστάσεων που προκαλούνται από την παθολογική κατάσταση ή/και τα συμπτώματα της παθολογικής κατάστασης. Θεραπεία σε υποκείμενα που έχουν προηγουμένως ή/ και είναι επί του παρόντος ή/και πρόκειται να λάβουν θεραπεία καρκίνου εξετάζονται εδώ.
Ο όρος «θεραπευτικούς αποτελεσματική ποσότητα» αναφέρεται σε εκείνη την ποσότητα μιας ένωσης, όπως είναι η μπεβασιζουμάμπη και/ή η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη, που είναι επαρκής για την πραγματοποίηση της θεραπείας, όταν χορηγείται σε ένα υποκείμενο που χρήζει τέτοιας θεραπείας. Η θεραπευτικώς αποτελεσματική ποσότητα θα ποικίλει ανάλογα με το υποκείμενο και την πάθηση που αντιμετωπίζεται, το βάρος και την ηλικία του υποκειμένου, τη σοβαρότητα της κατάστασης της νόσου, τον τρόπο χορήγησης και τα παρόμοια, τα οποία μπορούν εύκολα να προσδιοριστούν από κάποιον με συνήθη εμπειρία στην τεχνική.
Ο όρος «αποτελείται ουσιαστικά από» σημαίνει ότι μπορούν να υπάρχουν συγκεκριμένα περαιτέρω συστατικά, δηλαδή εκείνα που δεν επηρεάζουν ουσιαστικά τα ουσιώδη χαρακτηριστικά της ένωσης ή της σύνθεσης.
Όπου παρέχεται ένα εύρος τιμών, είναι κατανοητό ότι το ανώτερο και το κατώτατο όριο και κάθε παρεμβαλλόμενη τιμή μεταξύ του ανώτερου και του κατώτερου ορίου του εύρους περιλαμβάνεται στις ενσωματώσεις
Η παρούσα εφεύρεση διερεύνησε το ρόλο των SNPs στα γονίδια αγγειογένεσης VEGF-A και ICAM-1 καθώς και στα γονίδια KRAS, NRAS και BRAF με σκοπό την πρόβλεψη κλινικών αποτελεσμάτων και απόκρισης όγκου σε ασθενείς με mCRC που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη. Επιλέχθηκαν τα γονίδια και οι πολυμορφισμοί που είναι γνωστό ότι ρυθμίζουν τον πολλαπλασιασμό, την απόπτωση και την τροποποίηση της επαγόμενης ή μη από VEGF αγγειογένεσης.
Η παρούσα εφεύρεση βασίζεται στο εύρημα ότι ο πολυμορφισμός SNFs VEGF-A rs699947 (αλληλόμορφο Α/Α) και ICAM-1 rs1799969 πολυμορφισμός (αλληλόμορφο G/A) είναι προγνωστικοί παράγοντες πιθανότητας να αποκριθούν στην μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη σε ασθενείς με mCRC. Ο πολυμορφισμός VEGF-A rs699947 έχει συσχετισθεί σημαντικά με παρατεταμένη OS (p = 0,043) σε σχέση με τον αγρίου τύπου VEGF-A rs699947. Ο πολυμορφισμός ICAM-1 rs1 799969 έχει συσχετισθεί σημαντικά με παρατεταμένη OS (p = 0,036) σε σχέση με τον ICAM-1 rs1 799969 αλληλόμορφο G/G.
Το στατιστικά σημαντικό εύρημα ότι τα υποκείμενα που φέρουν τον πολυμορφισμό VEGF-A rs699947 και/ή τον ICAM-1 rs1799969 έχουν παρατεταμένη OS σε σύγκριση με ένα υποκείμενο που δεν έχει αυτούς τους πολυμορφισμούς (δηλαδή που φέρουν αλληλόμορφα αγρίου τύπου) προβλέπει την ταυτοποίηση μιας νέας ομάδας ασθενών που θα αποκτήσουν μακροπρόθεσμα οφέλη από τη θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη.
Αυτό το εύρημα σημαίνει ότι τα υποκείμενα που φέρουν τον πολυμορφισμό VEGF-Α rs699947 και/ή τον ICAM-1 rs1799969 είναι πιθανό να αποκριθούν και/ή να έχουν μακρά συνολική επιβίωση (OS) όταν υποβληθούν σε θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη.
Αυτό το εύρημα επιτρέπει σε έναν γιατρό να επιλέξει μια θεραπεία για τα υποκείμενα με mCRC με βάση την παρουσία ή την απουσία των πολυμορφισμών SNPs VEGF-A rs699947 και ICAM-1 rs1799969 στο γονιδιακό DNA του υποκειμένου. Αυτό παρέχει ένα οικονομικό όφελος για τις ασφαλιστικές εταιρείες ή τα συστήματα υγειονομικής περίθαλψης, όπως το NHS. Για παράδειγμα, στο Ηνωμένο Βασίλειο, η μπεβασιζουμάμπη δεν εγκρίνεται λόγω έλλειψης σχέσης κόστους-αποτελεσματικότητας, επειδή μόνο ένας μικρός αριθμός ασθενών επωφελείται από την προσθήκη μπεβασιζουμάμπη στη χημειοθεραπεία τους. Ωστόσο, αυτή η μελέτη δείχνει ότι περίπου το 27% των ασθενών που έχουν πολυμορφισμούς VEGF-A rs699947 και/ή ICAM-1 rs1799969 θα επωφεληθούν από την προσθήκη μπεβασιζουμάμπης στη χημειοθεραπεία τους.
Αυτό το εύρημα επιτρέπει επίσης σε έναν γιατρό να χορηγήσει μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη για τη θεραπεία του mCRC, με βάση την παρουσία ή την απουσία του πολυμορφισμού SNPs VEGF-A rs699947 και του πολυμορφισμού ICAM-1 rs1799969 στο γονιδιακό DNA του υποκειμένου.
Η εφεύρεση παρέχει μία μέθοδο για τον προσδιορισμό του εάν ένα υποκείμενο με mCRC είναι πιθανό να ανταποκριθεί στη θεραπεία και/ή στην πρόβλεψη της συνολικής επιβίωσης (OS) του υποκειμένου όταν υποβληθεί σε θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη, που περιλαμβάνει τα στάδια (α) την παρουσία ή απουσία του πολυμορφισμού VEGF-A rs699947 και/ή του πολυμορφισμού ICAM-1 rs1799969 σε ένα δείγμα που λαμβάνεται από το υποκείμενο και (β) υποδεικνύοντας ότι το άτομο είναι πιο πιθανό να ανταποκριθεί σε θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και χημειοθεραπεία βασισμέμη στη φθοριοπυριμιδίνη και/ή είναι πιθανό να έχει μεγαλύτερη συνολική επιβίωση, εάν υπάρχει τουλάχιστον ένας πολυμορφισμός VEGF-A rs699947 και πολυμορφισμός ICAM-1 rs1799969. Σε μια τέτοια περίπτωση, το υποκείμενο θα έχει τον πολυμορφισμό VEGF-A rs699947 και τον πολυμορφισμό ICAM-1 rs1 799969.
Η εφεύρεση περαιτέρω παρέχει μία ένδειξη ότι το άτομο είναι λιγότερο πιθανό να ανταποκριθεί σε θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και χημειοθεραπεία που βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη και/ή είναι λιγότερο πιθανό να έχει μακρύτερη συνολική επιβίωση εάν δεν υπάρχει πολυμορφισμός VEGF-A rs699947 και ICAM-1 rs1799969 στο δείγμα του υποκειμένου. Σε μια τέτοια περίπτωση, το άτομο θα έχει τον γονότυπο άγριου τύπου VEGF-A rs699947 (αλληλόμορφο C/C) και ICAM-1 rs1799969 (αλληλόμορφο G/G).
Ταυτοποίηση του πολυμορφισμού
Το δείγμα λαμβάνεται από ένα υποκείμενο που έχει διαγνωσθεί με mCRC (δηλ. μεταστατικό καρκίνωμα του παχέος εντέρου ή του ορθού). Σε προτιμώμενες ενσωματώσεις, το υποκείμενο είναι ενήλικας.
Το δείγμα μπορεί να είναι ολικό αίμα, ορός αίματος, λευκοκύτταρα περιφερικού αίματος ή σίελος. Άλλα δείγματα από τα οποία μπορεί να εξαχθεί γονιδιακό DNA είναι γνωστά στους εξειδικευμένους στην τεχνική.
Η παρουσία η απουσία του αλληλόμορφου μπορεί να ταυτοποιηθεί με πρότυπες μεθόδους γνωστές στην τεχνική για την ανίχνευση πολυμορφισμών. Για παράδειγμα, PCR, PCR-RFLP, άμεση αλληλούχιση, TaqMan και/ή σηματοδότηση νέας γενιάς.
Μία γενική μέθοδο για την ταυτοποίηση ενός πολυμορφισμού είναι:
(α) Συλλογή δείγματος ολικού αίματος
(β) Διαχωρισμός του αίματος και απομόνωση του ορού στο δείγμα
(γ) Εκχύλιση του γονιδιακού DNA από τα λευκοκύτταρα του αίματος
(δ) Μέτρηση της συγκέντρωσης του DNA
(ε) Ανάλυση των γονιδιακών παραλλαγών με PCR και καθαρισμός των προϊόντων της PCR
(στ) Μεταφορά της ανάλυσης της αλληλουχίας του DNA μας στα προϊόντα καθαρισμού της PCR.
Μπεβασιζουμάμπη και χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη
Η χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη μπορεί να είναι θεραπεία πρώτης γραμμής για το mCRC. Η χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη μπορεί να χορηγηθεί ως μέρος τυπικού σχήματος χημειοθεραπείας όπως είναι γνωστό στην τεχνική.
Η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη μπορεί να επιλεχθεί από την ομάδα που αποτελείται από 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/ιρινοτεκάνη (BEV-FOLFIRI), 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/οξαλιπλατίνη (BEV-FOLFOX), καπεσιταβίνη/ιρινοτεκάνη (BEV-CapIRI), καπεσιταβίνη/οξαλιπλατίνη (BEV-CapOX), ή 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/οξαλιπλατίνη/ιρινοτεκάνη (FOLFOXIRI). Κάθε χημειοθεραπευτική επιλογή βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη που χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με την μπεβασιζουμάμπη θεωρείται κλινικά ισοδύναμη με τις άλλες επιλογές τόσο στις ΗΠΑ (NCCN) όσο και στην Ευρώπη (ESMO)<'>βλέπε Cutsem et al. Ann Oncol. 2016 Aug<‘>27(8):1386-422 (https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed?term=27380959), και τις οδηγίες της NCCN για τον ορθοκολικό καρκίνο (https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx).
Η χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη μπορεί να χορηγηθεί με οποιονδήποτε κατάλληλο τρόπο χορήγησης γνωρίζει ο εξειδικευμένος στην τεχνική. Για παράδειγμα, ο τρόπος χορήγησης μπορεί να είναι παρεντερική χορήγηση, όπως ενδομυϊκή, υποδόρια και ενδοφλέβια. Η παρεντερική χορήγηση μπορεί να είναι μία δόση ή μία έγχυση για μια καθορισμένη χρονική περίοδο.
Η μπεβασιζουμάμπη μπορεί να χορηγηθεί σε δόση: από 2 έως 12,5 mg/kg, 4 έως 10 mg/kg ή 5 έως 7,5 mg/kg ή 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11 , 11,5, 12, 12,5 mg/kg ανά σωματικό βάρος. Και μπορεί να χορηγηθεί κάθε εβδομάδα, κάθε 2 εβδομάδες, κάθε 3 εβδομάδες, κάθε 4 εβδομάδες. Ο κύκλος θεραπείας μπορεί να επαναληφθεί 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ή 30 ή περισσότερες φορές, δηλαδή μπορεί να υπάρχουν 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ή 30 ή περισσότεροι κύκλοι θεραπείας με μπεβασιζουμάμπη και χημειοθεραπεία βασισμένη στην φθοριοπυριμιδίνη.
Σε μερικές ενσωματώσεις, η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 5 mg/kg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη. Σε μερικές ενσωματώσεις, η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 5mg/kg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με το BEV-FOLFIRI ή BEV-FOLFOX.
Σε μερικές ενσωματώσεις, η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 7,5 mg/kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με κύκλους 3 εβδομάδων σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη. Σε μερικές ενσωματώσεις, η μπεβασιζουμάμπη χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 7,5 mg/kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με κύκλους 3 εβδομάδων σε συνδυασμό με BEV-CapIRI ή BEV-CapOX.
Μια ενδοφλέβια έγχυση μπεβασιζουμάμπης ή ενός βιοομοειδούς μπεβασιζουμάμπης σε δόση 7,5 mg/kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες θεωρείται κλινικά ισοδύναμη με ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 5 mg/kg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με τη χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη.
Η ενδοφλέβια χορήγηση της μπεβασιζουμάμπης και της χημειοθεραπείας βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη επιτρέπει την ταχεία είσοδο στην κυκλοφορία του σώματος, όπου μεταφέρεται σε όλο το σώμα στην κυκλοφορία του αίματος. Η ενδοφλέβια χορήγηση προσφέρει έναν γρήγορο χρόνο απορρόφησης και ευελιξία με τη δοσολογία του φαρμάκου. Οι δόσεις μπορούν να χορηγηθούν ως ενδοφλέβια έγχυση που διαρκεί από λίγα λεπτά έως μερικές ώρες. Συγκεκριμένα, οι δόσεις μπορούν να χορηγηθούν ως ενδοφλέβια έγχυση που διαρκεί από 30 έως 90 λεπτά. Οι φορητές αντλίες επιτρέπουν τη χορήγηση φαρμάκων με αργό συνεχή ρυθμό που επιτρέπει τη συνεχή ενδοφλέβια έγχυση χημειοθεραπείας βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη.
Η θεραπεία πρώτης γραμμής μπορεί να ακολουθείται από θεραπεία συντήρησης. Η θεραπευτική αγωγή μπορεί να επιλεγεί από τον κατάλογο των Μπεβασιζουμάμπη-mFOLFOX, Μπεβασιζουμάμπη- FOLFIRI, Μπεβασιζουμάμπη-CapIRI, Μπεβασιζουμάμπη-De Gramont (φθοριοουρακίλη σε συνδυασμό με λευκοβορίνη ή φυλλινικό ασβέστιο), Μπεβασιζουμάμπη-Καπεσιταβίνη και/ή μονοθεραπεία Μπεβασιζουμάμπης.
Για παράδειγμα, μετά από 6 κύκλους θεραπείας με FOLFOX/FOLFIRI ή 4 κύκλους θεραπείας με CapOx / CapIRI και με βάση την ανταπόκριση, οι ασθενείς μπορούν να συνεχίσουν τη θεραπεία συντήρησης. H επιλογή της θεραπείας συντήρησης πρέπει να εξατομικεύεται και να λαμβάνει υπόψη τους ακόλουθους παράγοντες: 1. Ανεκτικότητα, παρενέργειες
2. Ζητήματα κοινωνικοοικονομικά, υλικοτεχνικής υποστήριξης
3. Όγκος της νόσου, ιστολογία, ταξινόμηση, αριθμός μεταστάσεων κ.λπ..
Συνολικά, δεν υπάρχουν σαφή στοιχεία για τη διάρκεια της θεραπείας και την καλύτερη επιλογή θεραπευτικών σχημάτων. Οι διαθέσιμες επιλογές είναι:
1 . Μπεβασιζουμάμπη ως μοναδικός παράγοντας
2. Μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό μόνο με φθοριοπυριμιδίνη
3. Συνέχιση της αρχικής μπεβασιζουμάμπης με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/ιρινοτεκάνη (BEV-FOLFIRI), 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/οξαλιπλατίνη (BEV-FOLFOX), καπεσιταβίνη/ιρινοτεκάνη (BEV-CapIRI), καπεσιταβίνη/οξαλιπλατίνη (BEV-CapOX), ή 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/οξαλιπλατίνη/ιρινοτεκάνη (FOLFOXIRI).
Για παράδειγμα, σε ένα υποκείμενο που υποβλήθηκε σε αρχική θεραπεία μπεβασιζουμάμπης συν χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη, μπεβασιζουμάμπη διάρκειας 2 εβδομάδων, μπορεί να του χορηγηθεί ως θεραπεία συντήρησης μπεβασιζουμάμπη κάθε 3 εβδομάδες (7,5mg/kg). Ως τμήμα της δόσης συντήρησης, η μπεβασιζουμάμπη μπορεί να χορηγηθεί σε δόση: από 2 έως 12,5mg/kg, 4 έως 10mg/kg ή 5 έως 7,5mg/kg ή 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 10,5, 11 , 11,5, 12, 12,5mg/kg ανά σωματικό βάρος και μπορεί να χορηγηθεί κάθε εβδομάδα, κάθε 2 εβδομάδες, κάθε 3 εβδομάδες, κάθε 4 εβδομάδες. Ο κύκλος θεραπείας συντήρησης μπορεί να επαναληφθεί 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ή 30 ή περισσότερες φορές, δηλαδή μπορεί να υπάρχουν 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ή 30 ή περισσότεροι κύκλοι θεραπείας συντήρησης, με μπεβασιζουμάμπη μόνο, με φθοριοπυριμιδίνη μόνο ή χημειοθεραπεία βασισμένοι στη φθοριοπυριμιδίνη.
Η εφεύρεση παρέχει μια μέθοδο επιλογής θεραπείας ενός υποκειμένου με mCRC, η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα στάδια: (α) ταυτοποίησης της παρουσίας ή απουσίας του πολυμορφισμού rs699947 VEGF-A rs699947 (αλληλόμορφο Α/Α) ή/και τον πολυμορφισμό ICAM-1 rs1799969 (αλληλόμορφο G/A) σε ένα δείγμα που λαμβάνεται από το υποκείμενο' και (β) επιλογή της θεραπείας με χημειοθεραπεία βασισμένη σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη, εάν τουλάχιστον ένας από τους πολυμορφισμούς VEGF-A rs699947 (αλληλόμορφο Α/Α) και ICAM-1 rs1799969 (αλληλόμορφο G/A) είναι παρών.
Η εφεύρεση περαιτέρω παρέχει μία μέθοδο επιλογής θεραπείας για το mCRC ενός υποκειμένου, όπου η μέθοδος περιλαμβάνει τα στάδια: (α) ταυτοποίησης της παρουσίας ή απουσίας του πολυμορφισμού VEGF-A rs699947 (αλληλόμορφο Α/Α) ή/και του πολυμορφισμού ICAM-1 rs1 799969 (αλληλόμορφο Α/Α) σε ένα δείγμα που λαμβάνεται από το υποκείμενο και (β) επιλογή της θεραπείας με χημειοθεραπεία βασισμένη μόνο στη φθοριοπυριμιδίνη, αν ο πολυμορφισμός VEGF-A rs699947 (αλληλόμορφο Α/Α) ή/και ο πολυμορφισμός ICAM-1 rs1 799969 (αλληλόμορφο Α/Α) δεν είναι παρών στο δείγμα του υποκειμένου. Σε μια τέτοια περίπτωση, το άτομο θα έχει τον γονότυπο άγριου τύπου VEGF-A rs699947 (αλληλόμορφο C/C) και τον γονότυπο άγριου τύπου ICAM-1 rs 1799969 (αλληλόμορφο G/G).
Η εφεύρεση περαιτέρω παρέχει μία μέθοδο θεραπείας του mCRC ενός υποκειμένου, όπου η μέθοδος περιλαμβάνει τα στάδια: (α) ταυτοποίησης της παρουσίας ή απουσίας του πολυμορφισμού VEGF-A rs699947 (αλληλόμορφο Α/Α) και/ή του πολυμορφισμού ICAM-1 rs1799969 (αλληλομορφο G/A) σε δείγμα που λαμβάνεται από το υποκείμενο και (β) χορήγηση μπεβασιζουμάμπης και χημειοθεραπείας βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη, εάν τουλάχιστον ένας από τους πολυμορφισμούς VEGF-A rs699947 (αλληλόμορφο Α/Α) και ICAM-1 rs1799969 (αλληλόμορφο G/A) είναι παρών.
Η εφεύρεση παρέχει συνδυασμό μπεβασιζουμάμπης και χημειοθεραπείας που βασίζεται στη φθοριοπυριμιδίνη για χρήση σε μία μέθοδο θεραπευτικής αγωγής ενός υποκειμένου με mCRC, η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα στάδια: (α) ταυτοποίησης της παρουσίας ή απουσίας του πολυμορφισμού VEGF-A rs699947 (αλληλόμορφο Α/Α) και /ή του πολυμορφισμού ICAM-1 rs1799969 (αλληλόμορφο G/A) σε ένα δείγμα που λαμβάνεται από το άτομο και (β) χορήγηση μπεβασιζουμάμπη και χημειοθεραπείας βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη, εάν τουλάχιστον ένας από τους πολυμορφισμούς VEGF-A rs699947 (αλληλόμορφο Α/Α) και ICAM-1 rs1799969 (αλληλόμορφο G/A) είναι παρών.
Η εφεύρεση παρέχει επίσης μια μέθοδο θεραπείας του mCRC σε ένα υποκείμενο που έχει τον πολυμορφισμό VEGF-A rs699947 και /ή τον πολυμορφισμό ICAM-1 rs1799969, με τη μέθοδο να περιλαμβάνει χορήγηση μπεβασιζουμάμπης και χημειοθεραπείας βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη.
Η εφεύρεση περαιτέρω περιλαμβάνει συνδυασμό μπεβασιζουμάμπης και χημειοθεραπείας βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη για χρήση σε μία μέθοδο θεραπείας του mCRC ενός υποκειμένου, όπου το υποκείμενο έχει τον πολυμορφισμό VEGF-A rs699947 και/ή τον πολυμορφισμό ICAM-1 rs1799969. Η αναφορά στη μπεβασιζουμάμπη περιλαμβάνει αναφορά στο Avastin ® και ισχύει εξίσου για τα βιοομοειδή του φαρμάκου αναφοράς/προϊόντος αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin ®) που έχει εγκριθεί για άδεια κυκλοφορίας από μια ρυθμιστική αρχή όπως ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΑ), ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA), ή τα παρόμοια. Συνεπώς, η αναφορά στον συνδυασμό της μπεβασιζουμάμπης και της χημειοθεραπείας που βασίζεται στη φθοριοπυριμιδίνη ισχύει για τα βιοομοειδή του φαρμάκου αναφοράς/προϊόντος αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®) και σε χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη.
Η μπεβασιζουμάμπη και τα βιοομοειδή αναστέλλουν το σχηματισμό νέων αιμοποιητικών κυττάρων (αγγειογένεση) μέσω της εξειδικευμένης αναγνώρισης και δέσμευσης στον αγγειακό VEGF-A, θεραπεύοντας έτσι τον mCRC. Τα βιοομοειδή εγκρίνονται σύμφωνα με τα ίδια πρότυπα φαρμακευτικής ποιότητας, ασφάλειας και αποτελεσματικότητας που ισχύουν για όλα τα βιολογικά φάρμακα. Τα βιοομοειδή έχουν κλινική ισοδυναμία και δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στο φάρμακο αναφοράς/προϊόν αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®). Ως εκ τούτου, τα άτομα που έχουν πολυμορφισμό VEGF-A rs699947 και/ή πολυμορφισμό ICAM-1 rs1799969 θα αποκριθούν σε θεραπείες που περιλαμβάνουν βιοομοειδή του φαρμάκου αναφοράς/προϊόντος αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®), με τον ίδιο τρόπο όπως οι θεραπείες συμπεριλαμβανομένου του φαρμάκου αναφοράς/προϊόντος αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin ®).
Τα βιοομοειδή της μπεβασιζουμάμπης είναι γνωστά στην τεχνική, για παράδειγμα, αλλά χωρίς να περιορίζονται σε αυτά: Mvasi (ΑΒΡ 215) ή (μπεβασιζουμάμπηawwb) (Amgen) και Zirabev (Pfizer).
To Mvasi (ABP 215) είναι ένα ανασυνδυασμένο lgG1 ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που παράγεται από κύτταρα ωοθήκης κινέζικου χάμστερ. To Mvasi (ΑΒΡ 215) έχει την ίδια αρχική δομή με την μπεβασιζουμάμπη. To Mvasi (ΑΒΡ 215) δεσμεύεται στον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF), αναστέλλοντας έτσι τη δέσμευση του VEGF στους υποδοχείς του στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η εξουδετέρωση της βιολογικής δραστικότητας του VEGF παλινδρομεί την αγγείωση των όγκων, εξομαλύνει τα εναπομείναντα αγγεία του όγκου και αναστέλλει τον σχηματισμό.
To Zirabev είναι ένα ανασυνδυασμένο lgG1 ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που παράγεται από κύτταρα ωοθήκης κινέζικου χάμστερ. To Zirabev δεσμεύεται στον αγγειακό ενδοθηλιακό αυξητικό παράγοντα (VEGF), αναστέλλοντας έτσι τη δέσμευση του VEGF στους υποδοχείς του στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων. Η εξουδετέρωση της βιολογικής δραστικότητας του VEGF παλινδρομεί την αγγείωση των όγκων, εξομαλύνει τα εναπομείναντα αγγεία του όγκου και αναστέλλει τον σχηματισμό νέων αγγείων του όγκου, αναστέλλοντας έτσι την ανάπτυξη του όγκου.
Επίσης, έχουν αναπτυχθεί διάφορα βιοομοειδή μπεβασιζουμάμπης, όπως, χωρίς να περιορίζονται στα BCD-021 (Biocad, Ρωσία) ' FKB238 (AstraZeneca / Fujifilm Kyowa Kirin Biologies, ΗΠΑ/Ιαπωνία)' BCD500 (BIOCND, Νότια Κορέα)' Krabeva (Biocon, Ινδία), Bl 695502 (Boehringer Ingelheim, Γερμανία)' CT-P16 (Celltrion, Νότια Κορέα) CHS-52 17 (Coherus, ΗΠΑ)' DRZ BZ (Dr Reddy's Laboratories, Ινδία)' Cizumab (Hetero (Lupin), Ινδία)' Bevax (mAbxience, Ισπανία (Αργεντινή))ΌΝS-1045 (OncobiologicsNiropro, ΗΠΑ)' PF-06439535 (Pfizer, ΗΠΑ)' HD204 (Prestige Biopharma, Σιγκαπούρη)' Bevacirel (Reliance Life Sciences/Lupine, Ινδία και SB8 (Samsung Bioepis (Biogen/Samsung)/Merck, Νότια Κορέα/ΗΠΑ)' ενώ οι ενώσεις αυτές θα είναι βιοομοειδή μπεβασιζουμάμπης σύμφωνα με την εφεύρεση εάν έχουν εγκριθεί ως βιοομοειδή της μπεβασιζουμάμπης από μια κατάλληλη ρυθμιστική αρχή όπως ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΑ), ο Αμερικανός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA), ή τα παρόμοια.
Με βάση το γεγονός ότι τα βιοομοειδή του φαρμάκου αναφοράς/προϊόντος αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®) έχουν υψηλή δομική και λειτουργική ομοιότητα με την μπεβασιζουμάμπη, τα δεδομένα που παρέχονται στο παρόν μπορούν να προεκβάλλονται σε βιοομοειδή του φαρμάκου αναφοράς/προϊόντος αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®). Συγκεκριμένα, τα βιοομοειδή δεσμεύονται και αναστέλλουν τη βιολογική δραστικότητα του ανθρώπινου αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF-A). Η αλληλεπίδραση του VEGF με τους υποδοχείς του οδηγεί στον πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων και στον σχηματισμό νέων αιμοφόρων αγγείων σε in vitro μοντέλα αγγειογένεσης. Τα βιοομοειδή συνδέονται με τον κυκλοφορούντο VEGF-A και μπλοκάρουν τον VEFG-A από το να συνδεθεί με τους υποδοχείς του (VEGFR-1 και VEGFR-2) στην επιφάνεια των ενδοθηλιακών κυττάρων, με αποτέλεσμα την αναστολή της αγγειογένεσης, της ανάπτυξης και των μεταστάσεων.
Τα βιοομοειδή εμφανίζουν υψηλή ομοιότητα με το φάρμακο αναφοράς/προϊόν αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®) όσον αφορά τη δομή, τη βιολογική δραστικότητα και την αποτελεσματικότητα, την ασφάλεια και το προφίλ ανοσογονικότητας. Αυτά τα βιοομοειδή πρέπει να έχουν κλινική ισοδυναμία με το φάρμακο αναφοράς/προϊόν αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®) και δεν μπορεί να υπάρξουν κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των βιοομοειδών του φαρμάκου αναφοράς/προϊόντος αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®). Συγκεκριμένα, δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές μεταξύ του βιοομοειδούς και της μπεβασιζουμάμπης (φάρμακο αναφοράς/προϊόν αναφοράς) όσον αφορά την ασφάλεια, την ποιότητα και την αποτελεσματικότητα.
Σε μερικές ενσωματώσεις, η μπεβασιζουμάμπη είναι το φάρμακο αναφοράς/προϊόν αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®).
Σε μερικές ενσωματώσεις, η μπεβασιζουμάμπη είναι βιοομοειδές του φαρμάκου αναφοράς/προϊόντος αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®). Σε μερικές ενσωματώσεις, η μπεβασιζουμάμπη είναι ένα φάρμακο αναφοράς/προϊόν αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®) που επιλέγεται από τον κατάλογο που αποτελείται από: Mvasi (ΑΒΡ 215) (Amgen) και Zirabev (Pfizer). Αυτά τα βιοομοειδή έχουν κλινική ισοδυναμία και δεν υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφορές στο φάρμακο αναφοράς/προϊόν αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®).
Σε μερικές ενσωματώσεις, η μπεβασιζουμάμπη είναι ένα βιοομοειδές του φαρμάκου αναφοράς/προϊόντος αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®) που επιλέγεται από τον κατάλογο που αποτελείται από: BCD-021 (Biocad, Ρωσία)' FKB238 (AstraZeneca/Fujifilm Kyowa Kirin Biologies, ΗΠΑ/Ιαπωνία)' BCD500 (BIOCND, Νότια Κορέα)' Krabeva (Biocon, Ινδία)' Bl 695502 (Boehringer Ingelheim, Γερμανία)' CT-P16 (Celltrion, Νότια Κορέα)' CHS-5217 (Coherus, ΗΠΑ)' DRZ_BZ (Dr Reddy's Laboratories, Ινδία)' Cizumab (Hetero (Lupin), Ινδία)' Bevax (mAbxience, Ισπανία (Αργεντινή))' ONS-1045 (Oncobiologics/Viropro, ΗΠΑ)' PF-06439535 (Pfizer, ΗΠΑ)' HD204 (Prestige Biopharma, Σιγκαπούρη)' Bevacirel (Reliance Life Sciences/Lupine, Ινδία)' και SB8 (Samsung Bioepis (Biogen/Samsung)/Merck, Νότια Κορέα/Η ΠΑ)' εάν έχουν εγκριθεί ως βιοομοειδή του φαρμάκου αναφοράς/προϊόντος αναφοράς μπεβασιζουμάμπη (Avastin®) από μια κατάλληλη ρυθμιστική αρχή όπως ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΑ), ο Αμερικανός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA), ή τα παρόμοια.
Παραδείγματα
Ασθενείς και θεραπεία
Μια εμπιστευτική, μελέτη παρατήρησης και πραγματικού κόσμου διεξήχθη στο Τμήμα Ογκολογίας του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Πατρών, Ελλάδα, από τον Ιούλιο του 2012 έως τον Ιούλιο του 2018. Οι ασθενείς ήταν 18 ετών ή μεγαλύτεροι, είχαν κατάσταση απόδοσης κατά ECOG 0-2 και επιβεβαιωμένοι ιστοπαθολογικά με mCRC. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία πρώτης γραμμής με μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη.
Η μπεβασιζουμάμπη (Avastin ®) χορηγήθηκε ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση 5 mg/kg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/ιρινοτεκάνη ή οξαλιπλατίνη (BEV-FOLFIRI ή BEV-FOLFOX, αντίστοιχα)<'>ή σε δόση 7,5mg/kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με καπεσιταβίνη/ιρινοτεκάνη ή οξαλιπλατίνη (BEV-CapIRI ή BEV-CapOX, αντίστοιχα) σε κύκλους 3 εβδομάδων. Η θεραπεία αρχικά χορηγήθηκε σε έξι (BEV-FOLFIRI, BEV-FOLFOX) ή τέσσερις (BEV-CapIRI, BEV-CapOX) κύκλους<'>οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία, συνέχισαν με θεραπεία συντήρησης βασισμένη στη μπεβασιζουμάμπη. Η ακτινογραφική αξιολόγηση πραγματοποιήθηκε κάθε 8-12 εβδομάδες ή όταν υποδείχθηκε κλινικά. Η απόκριση αξιολογήθηκε σύμφωνα με την έκδοση κριτηρίων RECIST.
Η θεραπεία συντήρησης αποφασίστηκε από τους θεράποντες ιατρούς. Οι θεραπείες συντήρησης επιλέχθηκαν από τα εξής: Μπεβασιζουμάμπη-mFOLFOX, Μπεβασιζουμάμπη-FOLFIRI, Μπεβασιζουμάμπη-CaplRI, Μπεβασιζουμάμπη- De Gramont, Μπεβασιζουμάμπη-καπεσιταβίνη και μονοθεραπεία της Μπεβασιζουμάμπης. Τα καταληκτικά σημεία της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) και της συνολικής επιβίωσης (OS). Η μελέτη διεξήχθη σύμφωνα με τη Διακήρυξη του Ελσίνκι και την Διεθνή Διάσκεψη για την Εναρμόνιση των Τεχνικών Απαιτήσεων (ICH) Καλής Κλινικής Πρακτικής. Η έγκριση δόθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας του νοσοκομείου. Πριν από την εγγραφή στη μελέτη, όλοι οι ασθενείς παρείχαν υπογεγραμμένη συναίνεση.
Φαρμακογενετική μελέτη
Δείγματα ολικού αίματος συλλέχθηκαν κατά την γραμμή βάσης προκειμένου να αναλυθούν τα SNPs VEGF-A (rs2010963, rs1570360, rs699947) και ICAM-1 (rs5498, rs1 799969). Δείγματα αίματος συλλέχθηκαν σε σωλήνες διαχωρισμού ορού και αφέθηκαν να πήξουν για 30 λεπτά. Μετά από φυγοκέντρηση στα 1000χg για 20 λεπτά, ο ορός απομακρύνθηκε και αποθηκεύτηκε σε υποπολλαπλάσια δείγματα στους <-20°C μέχρι την ανάλυση. Το γονιδιακό DNA εκχυλίστηκε από λευκοκύτταρα περιφερικού αίματος από ασθενείς χρησιμοποιώντας το κιτ Gentra Puregene Blood (QIAGEN) (βλέπε ανάλυση αλληλουχίας DNA με τριχοειδή ηλεκτροφόρηση. Applied Biosystems chemistry guide, 2η έκδοση, https://tools.thermofisher.com/content/sfs/manuals/cms_04 1003.pdf, ενσωματωμένο εδώ με παραπομπή). Οι συγκεντρώσεις DNA προσδιορίστηκαν με μέτρηση της οπτικής πυκνότητας στα 260 nm με ένα φασματοφωτόμετρο UV-Vis (NanoDrop 2000, Thermo Fisher Scientific). Η καθαρότητα του DNA, η οποία υποδεικνύεται από τον λόγο οπτικής πυκνότητας στα 260 και 280 nm, ήταν 1 ,7-1,9. Οι γονιδιακές παραλλαγές VEGF-A (rs699947, rs1 570360 και rs2010963) και ICAM-1 (rs1799969, rs5498) αναλύθηκαν με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) σύμφωνα με το πρωτόκολλο KAPA2G Fast HotStart (KAPABIOSYSTEMS, ΜΑ, USA). Τα προϊόντα PCR διαχωρίστηκαν σε πηκτώματα αγαρόζης 1% w/v βάφτηκαν με Midori Green και καθαρίστηκαν χρησιμοποιώντας την PCR και το κιτ καθαρισμού θραυσμάτων DNA (Dongsheng Biotech, DNA καθαρότητα 1,7-1 ,9). Μετά τον καθαρισμό, τα δείγματα υποβλήθηκαν σε άμεση ανάλυση αλληλουχίας DNA σε αναλυτή DNA ΑΒΙ Prim 3130x1 (Applied Biosystems) χρησιμοποιώντας το KIT Big Dye® Terminator v3.1 Cycle Sequencing Kit (Applied Biosystems, CA, USA), σύμφωνα με τις οδηγίες του κατασκευαστή.
Η κατάσταση μετάλλαξης των KRAS, NRAS (εξόνια 2, 3, 4) και BRAF (εξόνια 11 και 15) προσδιορίστηκε σε γονιδιακό DNA που εκχυλίστηκε από δείγματα ιστών μονιμοποιημένα σε φορμόλη, ενσωματομένα σε παραφίνη από ασθενείς με κιτ QIAmp DNA FFPE tissue (Qiagen / MagCore Genomic DNA FFPE One-Step Kit, RBC Bioscience). Οι μεταλλάξεις στα εξόνια 2, 3, 4 των γονιδίων KRAS και NRAS και στα εξόνια 11 και 15 του γονιδίου BRAF ανιχνεύθηκαν με τη μέθοδο στοχοθετημένης επανευθυγράμμισης (Ion AmpliSeq Panel, Thermo Fisher Scientific). FI πλατφόρμα αλληλουχίας νέας γενιάς Ion proton (Thermo Fisher Scientific) χρησιμοποιήθηκε για την αλληλούχιση. Το όριο ανίχνευσης της μεθόδου ήταν 2-5% (μεταλλαγμένα/άγριου τύπου αλληλόμορφα).
Στατιστική
Όλα τα κατηγορηματικά δεδομένα, συμπεριλαμβανομένων των μεθόδων θεραπείας και των πολυμορφισμών, οργανώθηκαν σε μορφή πίνακα και παρουσιάστηκαν ως συχνότητες και μετρήσεις (βλ. Πίνακα 1). Το στατιστικά σημαντικό ρυθμίστηκε στο ρ <0,05.
Για τις αναλύσεις χρόνου προς γεγονότος, χρησιμοποιήσαμε την εκτίμηση Kaplan-Meier και όλες οι απώλειες σε περιπτώσεις παρακολούθησης ήταν λογοκριμένες μέχρι το πιο πρόσφατο διαθέσιμο χρονικό σημείο. Οι διάμεσοι των OS και PFS παρουσιάζονται με διαστήματα εμπιστοσύνης 95%. Η δοκιμασία log-rank χρησιμοποιήθηκε για τη σύγκριση των κατανομών OS και PFS για διαφορετικούς πολυμορφισμούς, ενώ οι επιδράσεις της ηλικίας και του φύλου διερευνήθηκαν με πολλαπλή ανάλυση με χρήση παλινδρόμησης Cox. Από την άποψη του υπολογισμού του μεγέθους του δείγματος, υπήρχαν περιορισμοί σκοπιμότητας στην πρόσληψη και ως εκ τούτου οι ερευνητές υπολόγισαν το μέγεθος της επίδρασης που θα μπορούσε να συλλάβει αυτή η μελέτη για τον προκαθορισμένο αριθμό ασθενών. Σε επίπεδο ισχύος 80% και alpha ορίστηκε σε 0,05, για 46 ασθενείς με παρακολούθηση 60 μηνών και 1 χρόνο στρατολόγησης μπορούμε να εντοπίσουμε τουλάχιστον 1,5 χρόνια διαφοράς στις διαμέσους των PFS και OS μεταξύ διαφορετικών πολυμορφισμών. Τα διαγράμματα Kaplan Meier δημιουργήθηκαν με τη χρήση GraphPad Prism έκδοσης 7 για Windows, GraphPad Software, La Jolla California USA. Οι αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας την έκδοση 9.4 της SAS, SAS Institute Inc. 2015 SAS/IML® 14.1 User’s Guide. Cary, NC: SAS Institute Inc.
Αποτελέσματα
Πληθυσμός ασθενών
Συνολικά 46 ασθενείς με mCRC συνεχούς παρακολούθησης συμμετείχαν στη μελέτη. Συνολικά, οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 64,5 ετών (εύρος 31 έως 86) και ήταν κυρίως άνδρες (28/46' 61%). Η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη αρχική θεραπεία ήταν η BEV-FOLFOX (46%) και η συνηθέστερη θεραπεία συντήρησης ήταν η μονοθεραπεία μπεβασιζουμάμπης (30%) (Πίνακας 1). Ο μέσος αριθμός μεταστατικών θέσεων ήταν 2 (εύρος 1 έως 5).
Γονότυποι
Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν παραλλαγές άγριου τύπου των VEGF-A SNPs: rs2010963 (58,7%), rs1570360 (67,4%) και rs699947 (74%). Παρομοίως, το άγριου τύπου ICAM-1 γονίδιο rs1799969 ήταν κυρίαρχο (78,3%), αλλά το 50% των ασθενών ήταν ετερόζυγο για το rs5498. Το πενήντα τοις εκατό των ασθενών είχε όγκους αγρίου τύπου KRAS και το 61,2% παρουσίασαν μεταλλάξεις NRAS. Η μεγάλη πλειοψηφία (81 ,8%) των ασθενών είχαν όγκους BRAF άγριου τύπου.
Οι συχνότητες γονότυπου συνοψίζονται στον Πίνακα 1.
Πίνακας 1: Χαρακτηριστικά ασθενών γραμμής βάσης, θεραπευτικά σχήματα που χρησιμοποιήθηκαν και συχνότητες γονότυπου
Συχνότητα (%)
ΣΗΜΕΙΩΣΗ: Μπεβασιζουμάμττη-mFOLFOΧ6 (μπεβασιζουμάμπη 5 mg/kg, οξαλιπλατίνη 85 mg/m2, φυλλινικό οξύ 400 mg/m2, φθοριοουρακίλη 400 mg/m2 μία δόση, φθοριοουρακίλη 2400 mg/m2 πάνω από 46 ώρες κάθε 2 εβδομάδες), Μπεβασιζουμάμπη-FOLFIRI (μπεβασιζουμάμπη 5 mg/kg, ιρινοτεκάνη 180 mg/m2, φυλλινικό οξύ 400 mg/m2, φθοριοουρακίλη 400 mg/m2 μία δόση, φθοριοουρακίλη 2400 mg/m2 πάνω από 46 ώρες κάθε 2 εβδομάδες), Μπεβασιζουμάμπη-CapOX (μπεβασιζουμάμπη 7.5 mg/kg την μέρα 1, οξαλιπλατίνη 130 mg/m2 την μέρα 1, καπεσιταβίνη 1000 mg/m2/12 ώρες στις μέρες 1-14 κάθε 3 εβδομάδες), Μπεβασιζουμάμπη-CaplRI (μπεβασιζουμάμπη 7.5 mg/kg στη μέρα 1, ιρινοτεκάνη 250 mg/m2 στη μέρα 1, καπεσιταβίνη 1000 mg/m2/12 ώρες στις μέρες 1-14 κάθε 3 εβδομάδες), Μπεβασιζουμάμπη-De Gramont (μπεβασιζουμάμπη 5 mg/kg, φυλλινικό οξύ 200 mg/m2 τις μέρες 1 ,2, φθοριοουρακίλη 400 mg/m2 μία δόση τις μέρες 1,2, φθοριοουρακίλη 2400 mg/m2 πάνω από 22 ώρες τις μέρες 1,2 κάθε 2 εβδομάδες), Μπεβασιζουμάμπη-Καπεσιταβίνη (μπεβασιζουμάμπη 7.5 mg/kg την μέρα 1 , καπεσιταβίνη 1000mg/m2/12 ώρες τις μέρες 1-14 κάθε 3 εβδομάδες), μονοθεραπεία Μπεβασιζουμάμπης (5mg/kg κάθε 2 εβδομάδες ή 7,5mg/kg κάθε 3 εβδομάδες).
Κλινική απόκλιση
Μετά από διάμεση παρακολούθηση 60 μηνών, το 88,1% των ασθενών σημείωσε πρόοδο και το 58,0% πέθανε.
Για όλους τους ασθενείς, η διάμεση PFS και OS ήταν 9 και 18 μήνες, αντίστοιχα. Όσον αφορά την απόκριση, η πλήρης απόκριση (CR) επιτεύχθηκε από έναν ασθενή, μερική ανταπόκριση (PR) από (34,8%) ασθενείς, σταθερή ασθένεια από (54,4%) ασθενείς και προοδευτική ασθένεια (8,7%) ασθενείς, όλα κατά την πρώτη αξιολόγηση απεικόνισης.
Πίνακας 2. Αξιολόγηση απόκρισης κατά RECIST 1.1 και ανάλυση των πολυμορφισμών για DCR.
ΣΗΜΕΙΩΣΗ: DCR: Έλεγχος ρυθμού της ασθένειας, CR: Πλήρης Απόκριση, PR: Μερική Απόκριση, SD: Σταθερή Ασθένεια, PD: Προοδευτική Ασθένεια.
Επίδραση των πολυμορφισμών γονιδίων στην αποτελεσματικότητα της θεραπείας
Η παρουσία οποιουδήποτε πολυμορφισμού στα γονίδια VEGF-A, ICAM-1, KRAS και NRAS δεν επηρέασε DCRs (Πίνακας 2). Αντίθετα, η κατάσταση μετάλλαξης BRAF σχετίζεται σημαντικά (p=0,026) με αντίσταση στη θεραπεία, καθώς το 50% των ασθενών με όγκους που σχετίζονταν με την μετάλλαξη BRAF εμφάνισαν PD στην πρώτη αξιολόγηση απεικόνισης. Από την άλλη πλευρά, ο έλεγχος της νόσου επιτεύχθηκε στο 100% των ασθενών με όγκους που έφεραν την BRAF άγριου τύπου.
Οι ομόζυγοι ασθενείς στο VEGF-A rs699947 Α/Α είχαν σημαντικά (ρ=0,006) παρατεταμένη PFS 32,6 μηνών σε σύγκριση με 8,1 μήνες για τους φορείς της παραλλαγής C/C άγριου τύπου (Πίνακας 3 και Σχέδιο 3). Δεν βρέθηκαν άλλες στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ VEGF-A rs1570360 και rs201 0963, ICAM-1 rs5498 και rs1799969, KRAS, NRAS και BRAF γονιδιακές παραλλαγές και PFS (Πίνακας 3).
Απροσδόκητα, η OS ήταν σημαντικά (p = 0,043) παρατεταμένη σε 59,4 μήνες στους φορείς VEGF-A rs699947 Α/Α σε σύγκριση με τους 16,9 μήνες για φορείς της παραλλαγής άγριου τύπου C/C (Πίνακας 3 και Σχέδιο 1). Ως εκ τούτου, οι ασθενείς που φέρουν το αλληλόμορφο VEGF-A rs699947 Α/Α σχετίζονται με σημαντικά μεγαλύτερη OS και είναι πιθανότερο να ανταποκριθούν στη θεραπεία της μπεβασιζουμάμπης και της χημειοθεραπείας βασισμένης στη φθοριοπυριμιδίνη.
Οι ετερόζυγοι ασθενείς στο VEGF-A rs1570360 G/A είχαν μεγαλύτερη OS σε σύγκριση με τους φορείς των παραλλαγών G/G ή Α/Α (43,2, 27,8 και 39,2 μήνες αντίστοιχα), αν και η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική (p=0,074 ). Καμία από τις παραλλαγές του VEGF-A rs2010963 δεν συσχετίστηκε με OS (ρ=0,811). Απροσδόκητα, οι ασθενείς που έφεραν το αλληλόμορφο ICAM-1 rs1799969 G/A επέτυχαν διάμεση OS 48,7 μηνών σε σύγκριση με 29,1 μήνες σε ασθενείς που έφεραν το αλληλλόμορφο G/G (p=0,036) (Πίνακας 3 και Σχέδιο 2). Ως εκ τούτου, οι ασθενείς που φέρουν το αλληλόμορφο ICAM-1 rs1 799969 G/A σχετίζονται με σημαντικά μεγαλύτερη OS και είναι πιθανότερο να αποκριθούν στη θεραπεία της μπεβασιζουμάμπης και της χημειοθεραπείας βασισμένης στη φθοριοπυριμιδίνη.
To ICAM-1 rs5498 δεν συσχετίστηκε σημαντικά με την OS (p=0, 159). Επιπλέον, η διάμεση OS των ασθενών με BRAF άγριου τύπου ήταν σημαντικά μεγαλύτερη σε σύγκριση με τους ασθενείς με το μεταλλαγμένο BRAF (16,7 έναντι 6,8 μηνών, p=0,027). Τα KRAS και NRAS δεν συσχετίστηκαν σημαντικά με την OS (τιμές ρ 0,511 και 0,374, αντίστοιχα' Πίνακας 3). Η ηλικία και το φύλο δεν φαίνεται να έχουν στατιστικά σημαντική συσχέτιση μ mCRC που έλαβαν θεραπεία με μπεβασιζ βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη.
Πίνακας 3. Ανάλυση πολυμορφισμών γ ε το DCR, PFS ή OS σε ασθενείς με ουμάμπη και χημειοθεραπεία
ια PFS και OS.
ΣΗΜΕΙΩΣΗ: PFS: Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, OS: Συνολική επιβίωση.
Συζήτηση
Τα αποτελέσματα των παρόντων εφευρετών αποδεικνύουν τη στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ ειδικών πολυμορφισμών γονιδίων εξαρτώμενα από τον VEGF και μη εξαρτώμενα από τον VEGF με βελτιωμένα κλινικά αποτελέσματα σε ασθενείς με mCRC που λαμβάνουν μπεβασιζουμάμπη και χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη. Οι ασθενείς με ομόζυγο VEGF-A rs699947 Α/Α είχαν σημαντικά παρατεταμένη PFS και OS σε σύγκριση με φορείς της παραλλαγής C/C άγριου τύπου (PFS: 32,6 έναντι 8,1 μηνών και OS: 59,4 έναντι 16,9 μηνών, αντίστοιχα). Αυτή είναι η πρώτη φορά που παρατηρείται στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του VEGF-A rs699947 Α/Α και της OS σε ασθενείς με mCRC που υποβάλλονται σε θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία που βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη. Αυτό παρέχει έναν επικυρωμένο βιοδείκτη που μπορεί να βελτιστοποιήσει τη διαχείριση του mCRC επιλέγοντας την κατάλληλη θεραπεία. Ένα από τα κύρια οφέλη της μελέτης είναι μια περίοδος παρακολούθησης 60 μηνών (δηλαδή 5 ετών), η οποία παρέχει καλύτερα μακροπρόθεσμα δεδομένα επιβίωσης.
Επιπλέον, παρατηρήθηκαν αυξανόμενες τάσεις OS στους φορείς VEGF-A rs1570360 G/A και Α/Α 43,2 μηνών και 39,2 μηνών αντίστοιχα έναντι 27,8 μηνών της αντίστοιχης παραλλαγής G/G.
Υπάρχουν αναφορές όπου δεν μπορεί να εντοπιστεί συσχέτιση μεταξύ πολυμορφισμών VEGF-A (συμπεριλαμβανομένου του rs699947) και της OS σε ασθενείς με mCRC που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη (βλέπε Cui et al. , Oncotarget 2017, 8(62), pages 105472-104478' που ενσωματώνεται εδώ με παραπομπή). Η διαφορά μεταξύ των αποτελεσμάτων μας και αυτών των Cui et al. μπορεί να οφείλεται στους διαφορετικούς σχεδιασμούς μελέτης και/ή στην στατιστική ανάλυση που πραγματοποιήθηκε. Επιπλέον, βάσει των Cui et al. σημειώνει ότι τα αποτελέσματά τους περιορίζονται από το σχετικά μικρό μέγεθος δείγματος και την ενιαία εθνικότητα.
Η γονοτυπία σε 173 ασθενείς με mCRC που έλαβαν μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με FOLFIRI ή CapIRI, έδειξε ότι το rs1 570360 G/G συσχετίστηκε σημαντικά με κατώτερη OS σε σύγκριση με το G/A.
Στη μελέτη μας, η OS συσχετίστηκε σημαντικά με την παραλλαγή ICAM-1 rs1 799969 G/A σε σύγκριση με την παραλλαγή G/G (48,7 έναντι 29,1 μηνών, αντίστοιχα' p=0,036). Αυτή είναι η πρώτη φορά που παρατηρείται σημαντική συσχέτιση μεταξύ του γονιδίου ICAM-1 και της OS σε ασθενείς με mCRC που υποβάλλονται σε θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη.
Τα αποτελέσματα των παρόντων εφευρετών υποδεικνύουν ότι οι φορείς mCRC του αλληλόμορφου ICAM-1 rs1799969 G/A έχουν όφελος από την επιβίωση 19,6 μηνών σε σύγκριση με φορείς του αλληλόμορφου G/G άγριου τύπου όταν υποβάλλονται σε θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη. Αυτό παρέχει έναν επικυρωμένο βιοδείκτη που μπορεί να βελτιστοποιήσει τη διαχείριση του mCRC επιλέγοντας την κατάλληλη θεραπεία.
Επιπλέον, είναι σημαντικό να διευκρινιστεί ότι αυτή ήταν μια ρεαλιστική μελέτη και συνεπώς οι συνδυασμοί χημειοθεραπείας δεν ήταν ομοιογενείς για όλους τους ασθενείς. Από μια πραγματική προοπτική, αυτό αντιπροσωπεύει το χειρισμό του ασθενούς στην κλινική. Στη συνέχεια, η αναγνώριση των SNPs μεγάλης σημασίας μπορεί στην πραγματικότητα να έχει αντίκτυπο στην καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου, παρατείνοντας έτσι την επιβίωση και την ποιότητα ζωής του ασθενούς.
Συμπερασματικά, οι παρόντες εφευρέτες έχουν αναγνωρίσει σημαντικούς πολυμορφισμούς της αγγειογένεσης και ενδοκυτταρικών μονοπατιών σηματοδότησης, VEGF-A rs699947 Α/Α και ICAM-1 rs1799969 G/A, σαν προγνωστικούς δείκτες απόκρισης στην πρώτη γραμμή θεραπείας με μπεβασιζουμάμπης και χημειοθεραπείας βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη στον mCRC.
Όταν χρησιμοποιούνται στην παρούσα περιγραφή και στις αξιώσεις, οι όροι "περιλαμβάνει" και "περιλαμβάνοντας" και παραλλαγές αυτών σημαίνουν ότι εμπεριέχονται τα συγκεκριμένα χαρακτηριστικά, βήματα ή ακέραιοι. Οι όροι δεν πρέπει να ερμηνεύονται ώστε να αποκλείουν την παρουσία άλλων χαρακτηριστικών, βημάτων ή συστατικών στοιχείων.
Τα χαρακτηριστικά που αποκαλύπτονται στην προηγούμενη περιγραφή ή στις ακόλουθες αξιώσεις ή στα συνοδευτικά σχέδια, εκφρασμένα στις ειδικές μορφές τους ή σε όρους μέσου για την εκτέλεση της αποκαλυπτόμενης λειτουργίας, ή μέθοδο ή διαδικασία για την επίτευξη του αποκαλυπτόμενου αποτελέσματος, ανάλογα με την περίπτωση, μπορεί , χωριστά ή σε οποιονδήποτε συνδυασμό τέτοιων χαρακτηριστικών, να χρησιμοποιηθούν για την πραγματοποίηση της εφεύρεσης σε ποικίλες μορφές αυτής.
Αν και περιεγράφηκαν παραδείγματα ορισμένων ενσωματώσεων της εφεύρεσης, το πεδίο των συνημμένων αξιώσεων δεν προορίζεται να περιορίζεται μόνο σε αυτές τις ενσωματώσεις. Οι αξιώσεις πρέπει να ερμηνεύονται κυριολεκτικά, σκοπίμως, και/ή να περιλαμβάνουν ισοδύναμα.
Claims (24)
1. Μέθοδος για τον προσδιορισμό του εάν ένα υποκείμενο με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο (mCRC) είναι πιθανό να ανταποκριθεί στη θεραπεία και/ή στην πρόβλεψη της συνολικής επιβίωσης (OS) του ατόμου όταν υποβληθεί σε θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και σε χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη ή με βιοομοειδές μπεβασιζουμάμπης και σε χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη, που περιλαμβάνει ή αποτελείται από τα στάδια της:
(α) ταυτοποίησης της παρουσίας ή απουσίας του πολυμορφισμού VEGF-A rs699947 και/ή του πολυμορφισμού ICAM-1 rs1799969 σε ένα δείγμα που λαμβάνεται από το υποκείμενο, και
(β) υπόδειξης ότι το υποκείμενο είναι πιο πιθανό να ανταποκριθεί στη θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και στη χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη ή/και ενδέχεται να έχει μεγαλύτερη συνολική επιβίωση όταν υποβάλλεται σε θεραπεία με μπεβασιζουμάμπη και σε χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη, εάν τουλάχιστον ένας από τους πολυμορφισμούς VEGF-A rs699947 και ICAM-1 rs1 799969 είναι παρών.
2. Μέθοδος επιλογής θεραπείας για τον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο ενός υποκειμένου, όπου η μέθοδος περιλαμβάνει, αποτελούμενη ουσιαστικά από ή αποτελείται από τα στάδια της:
(α) ταυτοποίησης της παρουσίας ή απουσίας του πολυμορφισμού VEGF-A rs699947 και/ή του πολυμορφισμού ICAM-1 rs1799969 σε ένα δείγμα που λαμβάνεται από το υποκείμενο, και
(β) επιλογής της θεραπείας που περιλαμβάνει, συνίσταται ουσιαστικά από ή αποτελείται από μια χημειοθεραπεία που βασίζεται σε μπεβασιζουμάμπη και φθοριοπυριμιδίνη εάν υπάρχει τουλάχιστον ένας από τους πολυμορφισμούς VEGF-A rs699947 και ICAM-1 rs1799969 είναι παρών.
3. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 2, όπου το δείγμα είναι ολικό αίμα, ορός αίματος, λευκοκύτταρα περιφερικού αίματος ή σίελο.
4. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 3, όπου η παρουσία ή απουσία του αλληλόμορφου ταυτοποιείται με PCR, PCR-RFLP, άμεση αλληλούχιση, TaqMan ή/και σηματοδότηση νέας γενιάς.
5. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 4, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/ιρινοτεκάνη ή 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/οξαλιπλατίνη.
6. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 4, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι καπεσιταβίνη/ιρινοτεκάνη ή καπεσιταβίνη/οξαλιπλατίνη .
7. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 6, όπου η μπεβασιζουμάμπη το βιοομοειδές της μπεβασιζουμάμπης χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 2,5 έως 7,5mg/kg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη<'>κατά προτίμηση η δόση είναι 5mg/kg.
8. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 6, όπου η μπεβασιζουμάμπη ή βιοομοειδές της μπεβασιζουμάμπης χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 5 έως 10mg/kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με κύκλους 3 εβδομάδων σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη<'>κατά προτίμηση η δόση είναι 7,5mg/kg.
9. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 8, όπου ο ασθενής έχει 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ή, 30 κύκλους θεραπείας.
10. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 9, όπου η παρουσία του πολυμορφισμού VEGF-A rs699947 και/ή του πολυμορφισμού ICAM-1 rs1799969 στο δείγμα που λαμβάνεται από το υποκείμενο υποδεικνύει ότι το υποκείμενο είναι επίσης πιθανότερο να ανταποκρίνεται σε μια θεραπεία συντήρησης και/ή πιθανόν να έχουν μεγαλύτερης διάρκειας συνολική επιβίωση με μια θεραπεία συντήρησης.
11. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 1 έως 10, όπου ο ασθενής έχει 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ή, 30 κύκλους θεραπείας συντήρησης.
12. Η μέθοδος σύμφωνα με οποιαδήποτε από τις αξιώσεις 10 και 11, όπου η θεραπεία συντήρησης είναι Μπεβασιζουμάμπη-5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/οξαλιπλατίνη, Μπεβασιζουμάμπη-5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/ιρινοτεκάνη, Μπεβασιζουμάμπηκαπεσιταβίνη/ιρινοτεκάνη, Μπεβασιζουμάμπη - 5-φθοριοουρακίλη σε συνδυασμό με λευκοβορίνη ή φυλλινικό ασβέστιο, Μπεβασιζουμάμπη -Καπεσιταβίνη και μονοθεραπεία Μπεβασιζουμάμπης.
13. Συνδυασμός της μπεβασιζουμάμπης και μίας χημειοθεραπείας βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη ή ενός βιοομοειδούς της μπεβασιζουμάμπης και χημειοθεραπείας βασισμένης στη φθοριοπυριμιδίνη, για χρήση σε μία μέθοδο θεραπείας μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου ενός υποκειμένου, όπου η μέθοδος περιλαμβάνει τα στάδια της:
(α) ταυτοποίησης της παρουσίας ή απουσίας του πολυμορφισμού VEGF-A rs699947 και/ή του πολυμορφισμού ICAM-1 rs1799969 σε ένα δείγμα που λαμβάνεται από το υποκείμενο, και
(β) χορήγησης μπεβασιζουμάμπης και χημειοθεραπείας βασισμένης στη φθοριοπυριμιδίνη, εάν υπάρχει τουλάχιστον ένας πολυμορφισμός VEGF-A rs699947 και ένας πολυμορφισμός ICAM-1 rs1799969 είναι παρών.
14. Συνδυασμός της μπεβασιζουμάμπης και μίας χημειοθεραπείας βασισμένης στη φθοριοπυριμιδίνη, για χρήση σε μία μέθοδο θεραπείας μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου ενός υποκειμένου, όπου το υποκείμενο έχει τον πολυμορφισμό VEGF-A rs699947 και/ή τον πολυμορφισμό ICAM-1 rs1799969.
15. Ο συνδυασμός για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 13 έως 14, όπου το δείγμα είναι ολικό αίμα, ορός αίματος, λευκοκύτταρα περιφερικού αίματος ή σίελο.
16. Ο συνδυασμός για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 13 έως 14 και 15, όπου η παρουσία ή απουσία του αλληλόμορφου ταυτοποιείται με PCR, PCR-RFLP, άμεση αλληλούχιση, TaqMan ή/και σηματοδότηση νέας γενιάς.
17. Ο συνδυασμός για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 13 έως 16, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/ιρινοτεκάνη ή 5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/οξαλιπλατίνη.
18. Ο συνδυασμός για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 13 έως 16, όπου η χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη είναι καπεσιταβίνη/ιρινοτεκάνη ή καπεσιταβίνη/οξαλιπλατίνη.
19. Ο συνδυασμός για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 13 έως 18, όπου η μπεβασιζουμάμπη το βιοομοειδές της μπεβασιζουμάμπης χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 2,5 έως 7,5mg/kg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη<'>κατά προτίμηση η δόση είναι 5mg/kg.
20. Ο συνδυασμός για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 13 έως 18, όπου η μπεβασιζουμάμπη ή βιοομοειδές της μπεβασιζουμάμπης χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε δόση από 5 έως 10mg/kg μία φορά κάθε 3 εβδομάδες σε συνδυασμό με κύκλους 3 εβδομάδων σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία βασισμένη στη φθοριοπυριμιδίνη<'>κατά προτίμηση η δόση είναι 7,5mg/kg.
21. Ο συνδυασμός για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 13 έως 20, όπου ο ασθενής έχει 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ή, 30 κύκλους θεραπείας.
22. Ο συνδυασμός για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 13 έως 21 , όπου η παρουσία του πολυμορφισμού VEGF-A rs699947 και/ή του πολυμορφισμού ICAM-1 rs1799969 στο δείγμα που λαμβάνεται από το υποκείμενο υποδεικνύει ότι το υποκείμενο είναι επίσης πιθανότερο να ανταποκρίνεται σε μια θεραπεία συντήρησης και /ή πιθανόν να έχουν μεγαλύτερης διάρκειας συνολική επιβίωση με μια θεραπεία συντήρησης.
23. Ο συνδυασμός για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 13 έως 22, όπου ο ασθενής έχει 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 ή, 30 κύκλους θεραπείας συντήρησης.
24. Ο συνδυασμός για χρήση οποιοσδήποτε από τις αξιώσεις 22 και 23, όπου η θεραπεία συντήρησης είναι Μπεβασιζουμάμπη-5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/οξαλιπλατίνη, Μπεβασιζουμάμπη-5-φθοριοουρακίλη/λευκοβορίνη/ιρινοτεκάνη, Μπεβασιζουμάμπηκαπεσιταβίνη/ιρινοτεκάνη, Μπεβασιζουμάμπη - 5-φθοριοουρακίλη σε συνδυασμό με λευκοβορίνη ή φυλλινικό ασβέστιο, Μπεβασιζουμάμπη -Καπεσιταβίνη και μονοθεραπεία Μπεβασιζουμάμπης.
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20190100271A GR1009959B (el) | 2019-06-21 | 2019-06-21 | Οι πολυμορφισμοι σαν προβλεπτικοι παραγοντες στην ανταποκριση στη θεραπεια και τη συνολικη επιβιωση |
| GBGB1910731.7A GB201910731D0 (en) | 2019-06-21 | 2019-07-26 | Polymorphisms as predictors of treatment response and overall survival |
| EP20732986.3A EP3987061A1 (en) | 2019-06-21 | 2020-06-19 | Polymorphisms as predictors of treatment response and overall survival of metastatic colorectal cancer |
| PCT/EP2020/067206 WO2020254637A1 (en) | 2019-06-21 | 2020-06-19 | Polymorphisms as predictors of treatment response and overall survival of metastatic colorectal cancer |
| AU2020294944A AU2020294944A1 (en) | 2019-06-21 | 2020-06-19 | Polymorphisms as predictors of treatment response and overall survival of metastatic colorectal cancer |
| CA3143712A CA3143712A1 (en) | 2019-06-21 | 2020-06-19 | Polymorphisms as predictors of treatment response and overall survival of metastatic colorectal cancer |
| JP2021576090A JP2023507537A (ja) | 2019-06-21 | 2020-06-19 | 治療応答性及び全生存期間の予測子としての多型 |
| US17/620,573 US20230036976A1 (en) | 2019-06-21 | 2020-06-19 | Polymorphisms as predictors of treatment response and overall survival of metastatic colorectal cancer |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20190100271A GR1009959B (el) | 2019-06-21 | 2019-06-21 | Οι πολυμορφισμοι σαν προβλεπτικοι παραγοντες στην ανταποκριση στη θεραπεια και τη συνολικη επιβιωση |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR20190100271A GR20190100271A (el) | 2021-01-19 |
| GR1009959B true GR1009959B (el) | 2021-03-18 |
Family
ID=67990551
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20190100271A GR1009959B (el) | 2019-06-21 | 2019-06-21 | Οι πολυμορφισμοι σαν προβλεπτικοι παραγοντες στην ανταποκριση στη θεραπεια και τη συνολικη επιβιωση |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230036976A1 (el) |
| EP (1) | EP3987061A1 (el) |
| JP (1) | JP2023507537A (el) |
| AU (1) | AU2020294944A1 (el) |
| CA (1) | CA3143712A1 (el) |
| GB (1) | GB201910731D0 (el) |
| GR (1) | GR1009959B (el) |
| WO (1) | WO2020254637A1 (el) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008088893A2 (en) * | 2007-01-18 | 2008-07-24 | University Of Southern California | Gene polymorphisms in vegf and vegf receptor 2 as markers for cancer therapy |
-
2019
- 2019-06-21 GR GR20190100271A patent/GR1009959B/el active IP Right Grant
- 2019-07-26 GB GBGB1910731.7A patent/GB201910731D0/en not_active Ceased
-
2020
- 2020-06-19 CA CA3143712A patent/CA3143712A1/en active Pending
- 2020-06-19 US US17/620,573 patent/US20230036976A1/en active Pending
- 2020-06-19 EP EP20732986.3A patent/EP3987061A1/en active Pending
- 2020-06-19 JP JP2021576090A patent/JP2023507537A/ja active Pending
- 2020-06-19 WO PCT/EP2020/067206 patent/WO2020254637A1/en active Application Filing
- 2020-06-19 AU AU2020294944A patent/AU2020294944A1/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008088893A2 (en) * | 2007-01-18 | 2008-07-24 | University Of Southern California | Gene polymorphisms in vegf and vegf receptor 2 as markers for cancer therapy |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| A ABAJO, J RODRIGUEZ, N BITARTE, R ZARATE, V BONI, M PONZ, A CHOPITEA, E BANDRES, J GARCIA-FONCILLAS: "Dose-finding study and pharmacogenomic analysis of fixed-rate infusion of gemcitabine, irinotecan and bevacizumab in pretreated metastatic colorectal cancer patients", BRITISH JOURNAL OF CANCER, HARCOURT PUBLISHERS, vol. 103, no. 10, 9 November 2010 (2010-11-09), pages 1529 - 1535, XP055000421, ISSN: 00070920, DOI: 10.1038/sj.bjc.6605908 * |
| A K KOUTRAS, A G ANTONACOPOULOU, A G ELEFTHERAKI, F-I DIMITRAKOPOULOS, A KOUMARIANOU, I VARTHALITIS, F FOSTIRA, J SGOUROS, E BRIAS: "Vascular endothelial growth factor polymorphisms and clinical outcome in colorectal cancer patients treated with irinotecan-based chemotherapy and bevacizumab", THE PHARMACOGENOMICS JOURNAL, NATURE PUBLISHING GROUP, GB, vol. 12, no. 6, 1 December 2012 (2012-12-01), GB, pages 468 - 475, XP055679776, ISSN: 1470-269X, DOI: 10.1038/tpj.2011.37 * |
| APOSTOLOS PAPACHRISTOS, THEODORA KATSILA, EIRINI PANOILIA, EFFROSYNI MENDRINOU, ANNE JOHN, BASSAM R. ALI, CHARALAMBOS P. KALOFONOS: "Can VEGFA and ICAM1 polymorphisms predict response to bevacizumab?", JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY, US, vol. 36, no. 15_suppl, 20 May 2018 (2018-05-20), US, pages 2521 - 2521, XP055679376, ISSN: 0732-183X, DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.2521 * |
| VINCENZO FORMICA; RAFFAELE PALMIROTTA; GIROLAMO DEL MONTE; ANNALISA SAVONAROLA; GIORGIA LUDOVICI; MARIA LAURA DE MARCHIS; ITALIA G: "Predictive value of VEGF gene polymorphisms for metastatic colorectal cancer patients receiving first-line treatment including fluorouracil, irinotecan, and bevacizumab", INTERNATIONAL JOURNAL OF COLORECTAL DISEASE ; CLINICAL AND MOLECULAR GASTROENTEROLOGY AND SURGERY, SPRINGER, BERLIN, DE, vol. 26, no. 2, 29 December 2010 (2010-12-29), Berlin, DE, pages 143 - 151, XP019875249, ISSN: 1432-1262, DOI: 10.1007/s00384-010-1108-1 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20230036976A1 (en) | 2023-02-02 |
| GB201910731D0 (en) | 2019-09-11 |
| EP3987061A1 (en) | 2022-04-27 |
| JP2023507537A (ja) | 2023-02-24 |
| WO2020254637A1 (en) | 2020-12-24 |
| GR20190100271A (el) | 2021-01-19 |
| AU2020294944A1 (en) | 2022-01-20 |
| CA3143712A1 (en) | 2020-12-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Martinelli et al. | Implementing anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) therapy in metastatic colorectal cancer: challenges and future perspectives | |
| Benson et al. | Colon cancer, version 2.2021, NCCN clinical practice guidelines in oncology | |
| Dummer et al. | Combined PD-1, BRAF and MEK inhibition in advanced BRAF-mutant melanoma: safety run-in and biomarker cohorts of COMBI-i | |
| Pietrantonio et al. | Biomarkers of primary resistance to trastuzumab in HER2-positive metastatic gastric cancer patients: the AMNESIA case-control study | |
| Graziano et al. | Pharmacogenetic profiling for cetuximab plus irinotecan therapy in patients with refractory advanced colorectal cancer | |
| Schirripa et al. | Biomarker in colorectal cancer | |
| Charbonneau et al. | Germline variation in complement genes and event‐free survival in follicular and diffuse large B‐cell lymphoma | |
| Herreros-Villanueva et al. | PIK3CA mutations in KRAS and BRAF wild type colorectal cancer patients. A study of Spanish population | |
| Cruz et al. | Multicenter phase II study of lurbinectedin in BRCA-mutated and unselected metastatic advanced breast cancer and biomarker assessment substudy | |
| EP3368683B1 (en) | Method for the quantification of pd-l1 | |
| de Haas et al. | Genetic variability of VEGF pathway genes in six randomized phase III trials assessing the addition of bevacizumab to standard therapy | |
| CN111247169A (zh) | 治疗肿瘤的方法 | |
| Grinfeld et al. | A common novel splice variant of SLC 22 A 1 (OCT 1) is associated with impaired responses to imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia | |
| Samuel et al. | Genome-wide DNA methylation analysis reveals epigenetic dysregulation of microRNA-34A in TP53-associated cancer susceptibility | |
| Rossi et al. | The host genetic background of DNA repair mechanisms is an independent predictor of survival in diffuse large B-cell lymphoma | |
| JP2016536013A (ja) | 疾患における変異の経時的な検出 | |
| Paez et al. | Immunoglobulin G fragment C receptor polymorphisms and KRAS mutations: Are they useful biomarkers of clinical outcome in advanced colorectal cancer treated with anti‐EGFR‐based therapy? | |
| Geva et al. | FCGR polymorphisms and cetuximab efficacy in chemorefractory metastatic colorectal cancer: an international consortium study | |
| Stahler et al. | Amphiregulin expression is a predictive biomarker for EGFR inhibition in metastatic colorectal cancer: combined analysis of three randomized trials | |
| Yan et al. | Molecular profiling in the treatment of colorectal cancer: focus on regorafenib | |
| Pagadala et al. | Germline modifiers of the tumor immune microenvironment implicate drivers of cancer risk and immunotherapy response | |
| Abdayem et al. | Update on molecular pathology and role of liquid biopsy in nonsmall cell lung cancer | |
| Darabi et al. | Predictive Biomarkers for Immunotherapy Response Beyond PD-1/PD-L1. | |
| JP2024509360A (ja) | がんにおける方法およびバイオマーカー | |
| Rudiman et al. | Identification of KRAS mutation and HER2 expression in Indonesian colorectal cancer population: a cross-sectional study |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20210416 |