JP6336459B2 - アデノウイルスを用いた治療方法 - Google Patents
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- C12N2830/008—Vector systems having a special element relevant for transcription cell type or tissue specific enhancer/promoter combination
Description
本開示は、癌の生物学、免疫学、および薬理学に関する。よりとくに、それは、Fasキメラ導入遺伝子産物を発現する核酸構築物または該核酸構築物の均質集団の投与による、婦人科癌に関係する疾患または障害を治療する方法に関する。
本発明は、内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含む核酸構築物の有効量を患者に投与する工程を含む、患者における腫瘍のサイズを低減させるもしくは減少させる、または腫瘍の増殖を消滅させるもしくは減速させる方法に向けられており、該核酸構築物によってコードされるFasキメラ遺伝子産物は、患者における腫瘍のサイズを低減させもしくは減少させ、または腫瘍を消滅させ、かつ該腫瘍は、女性婦人科癌またはその転移と関連している。本発明は、内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含む核酸構築物の有効量を、腫瘍を有する患者に投与する工程を含む、腫瘍における新血管形成または血管新生を阻害する、減少させる、または低減させる方法も提供し、該核酸構築物によってコードされるFasキメラ遺伝子産物は、腫瘍における新血管形成または血管新生を阻害し、低減させ、または減少させ、かつ該腫瘍は、女性婦人科癌またはその転移と関連している。加えて、本発明は、内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含む核酸構築物の有効量を投与する工程を含む、患者におけるミュラー管癌、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、または子宮体部漿液性癌に関連しているまたは由来する腫瘍を治療または予防する方法を含み、該核酸構築物によってコードされるFasキメラ遺伝子産物は、女性婦人科癌またはその転移を治療または予防する。一態様において、腫瘍またはその転移は、前記投与後にサイズが減少しもしくは消滅し、または腫瘍の増殖もしくは。別の態様において、腫瘍またはその転移は、腫瘍の最長径(LD)が、投与前のLDと比較して、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または100%減少するように減少する。他の態様において、女性婦人科癌は、ミュラー管癌、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮体部漿液性癌、それらの任意の組み合わせ、またはそれらの転移に関連しているかまたは由来する。
[本発明1001]
内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含む核酸構築物の有効量を患者に投与する工程を含む、患者における腫瘍のサイズを低減させるもしくは減少させる、または腫瘍を消滅させる方法であって、該核酸構築物によってコードされるFasキメラ遺伝子産物が、患者における腫瘍のサイズを低減させもしくは減少させ、または腫瘍を消滅させ、かつ該腫瘍が、女性婦人科癌またはその転移と関連している、方法。
[本発明1002]
内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含む核酸構築物の有効量を、腫瘍を有する患者に投与する工程を含む、腫瘍における新血管形成または血管新生を阻害する、減少させる、または低減させる方法であって、該核酸構築物によってコードされるFasキメラ遺伝子産物が、腫瘍における新血管形成または血管新生を阻害し、低減させ、または減少させ、かつ該腫瘍が、女性婦人科癌またはその転移と関連している、方法。
[本発明1003]
内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含む核酸構築物の有効量を投与する工程を含む、患者におけるミュラー管癌、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、または子宮体部漿液性癌に関連しているかまたは由来する腫瘍を治療または予防する方法であって、該核酸構築物によってコードされるFasキメラ遺伝子産物が、女性婦人科癌またはその転移を治療または予防する、方法。
[本発明1004]
腫瘍またはその転移が、前記投与後にサイズが減少するかまたは消滅する、本発明1002または1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
腫瘍またはその転移が、腫瘍の最長径(LD)が、投与前のLDと比較して、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または100%減少するように減少する、本発明1004の方法。
[本発明1006]
女性婦人科癌が、ミュラー管癌、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮体部漿液性癌、またはそれらの任意の組み合わせに関連しているかまたは由来する、本発明1002〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
腫瘍がミュラー管癌に関連しているかまたは由来する、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
ミュラー管癌が、婦人科悪性ミュラー管混合癌または生殖器外悪性ミュラー管混合癌である、本発明1007の方法。
[本発明1009]
卵巣癌が、上皮性卵巣癌、卵巣性胚細胞癌、または卵巣低悪性度癌である、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1010]
腹膜癌が、腹膜癌腫または腹膜中皮腫である、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1011]
腫瘍が卵管癌に関連しているかまたは由来する、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1012]
腫瘍が、子宮体部漿液性癌または子宮漿液性腺癌に関連しているかまたは由来する、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1013]
患者がプラチナベースの先行療法を受けたことがある、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
プラチナが、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1015]
患者がタキサンベースの先行療法を受けたことがある、本発明1001〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1014の方法。
[本発明1017]
患者が再発性プラチナ耐性癌を有する、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
患者が再発性タキサン耐性癌を有する、本発明1001〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
再発性プラチナ耐性癌または再発性タキサン耐性癌を有する患者が、プラチナベース療法またはタキサンベース療法を完了してからまたは受けてから6ヶ月以内に進行性腫瘍を有している、本発明1017または1018の方法。
[本発明1020]
再発性プラチナ耐性癌または再発性タキサン耐性癌が、画像化によってまたは血漿中の癌抗原125(CA-125)のレベルによって判定される、本発明1017または1018の方法。
[本発明1021]
患者が、プラチナベースの先行療法またはタキサンベースの先行療法に由来する急性毒性から回復している、本発明1013〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
患者が、前記癌を有しない対象と同程度の骨髄機能を有する、本発明1001〜1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
患者が、前記癌を有しない対象と同程度の血液機能を有し、血液機能の指標が、
a.好中球絶対数(ANC)が1,000/mm3と等しいかそれを上回ること;
b.血小板(PLT)数が100,000/mm3と等しいかそれを上回ること;
c.プロトロンビン時間(PT)が1.2×正常上限(ULN)秒未満であること;
d.トロンボプラスチン時間(PTT)が1.2×ULN秒未満であり、PTTがULNよりも高い場合には患者のループスアンチコアグラント(LAC)が陰性であること;および
e.それらの任意の組み合わせ
からなる群より選択される、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
患者が、前記癌を有しない対象と同程度の臓器機能を有し、該臓器機能が、
a.グレード1未満またはそれと等しい共通毒性基準の神経障害;
b.30%以下の、先行放射線を受けた主要な骨髄含有部位;
c.2.5×正常上限(ULN)未満または5×ULN未満の血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ、またはアルカリホスファターゼ;
d.1.5×ULN未満またはそれと等しいレベルのビリルビン;
e.1.5×ULN未満またはそれと等しいレベルのクレアチニン;
f.スクリーニング時の尿試験紙による2+未満のタンパク尿、または1.0未満の比率の尿タンパク質クレアチニン;および
g.それらの任意の組み合わせ
からなる群より選択される共通毒性基準を用いて分析される、本発明1001〜1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
患者が、抗血管新生療法に対する血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーを呈する、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
血漿バイオマーカーが、血管内皮増殖因子(VEGF)、ホスファチジルイノシトールグリカン生合成クラスFタンパク質(PIGF)、可溶性血管内皮増殖因子受容体-1(sVEGFR-1)、sVEGFR-2、sVEGFR-3、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)、インターロイキン-1β(IL-1β)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-8(IL-8)、腫瘍壊死因子-α(TNF-α)、フォン・ヴィルブランド因子(vWF)、可溶性c-kit(c-kit)、間質細胞由来因子1α(SDF1α)、およびαフェトプロテイン(AFP)からなる群より選択される、本発明1025の方法。
[本発明1027]
細胞表面バイオマーカーが、CD31、CD34、CD45、CD133、血管内皮増殖因子受容体-1(VEGFR-1)、およびVEGFR-2からなる群より選択される、本発明1024の方法。
[本発明1028]
患者が腫瘍マーカーを呈する、本発明1001〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
腫瘍マーカーがCA-125である、本発明1028の方法。
[本発明1030]
患者におけるCA-125発現レベルが、≧2×正常上限のCA-125を発現する治療前サンプルと比較して、前記投与後に少なくとも50%低減する、本発明1029の方法。
[本発明1031]
患者におけるCA-125発現レベルが、≧2×正常上限のCA-125を発現する治療前サンプルと比較して、前記投与後に少なくとも75%低減する、本発明1029の方法。
[本発明1032]
患者が、アデノウイルスに対する既存の抗体を有しない、本発明1001〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
患者が、アデノウイルスに対する抗体を生じない、本発明1001〜1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
有効量の1種または複数種の化学療法剤を投与する工程をさらに含む、本発明1001〜1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
1種または複数種の化学療法剤が、核酸構築物の投与前に、投与と並行して、または投与後に投与される、本発明1034の方法。
[本発明1036]
1種または複数種の化学療法剤が、1種以下、2種以下、または3種以下の化学療法剤である、本発明1034または1035の方法。
[本発明1037]
1種または複数種の化学療法剤が、アルトレタミン、ラルチトレキセド(raltritrexed)、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、シクロホスファミド、ビノレルビン、イホスファミド、エトポシド、アルトレタミン、カペシタビン、イリノテカン、メルファラン、ペメトレキセド、ベバシズマブ、およびアルブミン結合パクリタキセルからなる群より選択される、本発明1034〜1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
化学療法剤がパクリタキセルである、本発明1034〜1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
パクリタキセルの有効量が、少なくとも約10mg/m 2 、少なくとも約20mg/m 2 、少なくとも約30mg/m 2 、少なくとも約40mg/m 2 、少なくとも約50mg/m 2 、少なくとも約60mg/m 2 、少なくとも約70mg/m 2 、少なくとも約80mg/m 2 、少なくとも約90mg/m 2 、または少なくとも約100mg/m 2 である、本発明1037または1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
パクリタキセルの有効量が、約10mg/m 2 〜約100mg/m 2 、約20mg/m 2 〜約90mg/m 2 、約30mg/m 2 〜約80mg/m 2 ;約30mg/m 2 〜約70mg/m 2 ;または約40mg/m 2 〜約60mg/m 2 である、本発明1037〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
パクリタキセルが、毎日、2日毎に、3日毎に、4日毎に、5日毎に、6日毎に、7日毎に、8日毎に、9日毎に、または10日毎に投与される、本発明1037〜1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
パクリタキセルが、静脈内注入によって約30分間、約40分間、約50分間、約60分間、約70分間、約80分間、約90分間、約100分間、約110分間、または約120分間投与される、本発明1037〜1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
パクリタキセルが週1回投与される、本発明1037〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
パクリタキセルが、好中球絶対数が≧1000/mm 3 でありかつ血小板数が≧100,000/mm 3 であるかまたは血小板数75,000/mm 3 〜100,000/mm 3 が初めて出現した患者において、総用量で投与される、本発明1037〜1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
パクリタキセル用量が、好中球絶対数<1000/mm 3 がさらに出現した後に低減される、本発明1044の方法。
[本発明1046]
パクリタキセル用量が、血小板数75,000/mm 3 〜100,000/mm 3 が再度出現した後に低減される、本発明1044の方法。
[本発明1047]
パクリタキセルの総用量が80mg/m 2 である、本発明1044の方法。
[本発明1048]
低減された用量が60mg/ml 2 である、本発明1045または1046の方法。
[本発明1049]
パクリタキセルが、グレード<2の神経障害を有する患者において総用量で投与される、本発明1037〜1044または1047のいずれかの方法。
[本発明1050]
パクリタキセルの総用量が80mg/m 2 である、本発明1049の方法。
[本発明1051]
パクリタキセル用量が、グレード>2の神経障害の最初の出現後に低減される、本発明1037〜1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
パクリタキセルの低減された用量が60mg/m 2 である、本発明1051の方法。
[本発明1053]
パクリタキセル用量が、グレード>2の神経障害の2回目の出現後にさらに低減される、本発明1051または1052の方法。
[本発明1054]
パクリタキセルのさらに低減された用量が40mg/m 2 である、本発明1053の方法。
[本発明1055]
パクリタキセル用量が増大される、本発明1044〜1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
患者が、パクリタキセルの投与前にまたは投与と同時に免疫抑制剤を投与される、本発明1001〜1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
免疫抑制剤が、H 2 受容体拮抗薬、シメチジン、ラニチジン、コルチコステロイド、デキサメタゾン、シクロスポリン、およびジフェンヒドラミンからなる群より選択される、本発明1056の方法。
[本発明1058]
化学療法剤が放射線療法である、本発明1034〜1038のいずれかの方法。
[本発明1059]
核酸構築物がアデノウイルスである、本発明1001〜1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
アデノウイルスがアデノウイルス血清型5である、本発明1059の方法。
[本発明1061]
アデノウイルスが非増殖型または制限増殖型アデノウイルスである、本発明1059または1060の方法。
[本発明1062]
アデノウイルスの有効量が、1人の患者あたり少なくとも約10 9 VP、少なくとも約10 10 VP、少なくとも約10 11 VP、少なくとも約10 12 VP、または少なくとも約10 13 VPである、本発明1059〜1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
アデノウイルスの有効量が、1人の患者あたり少なくとも約1×10 12 VP、少なくとも約2×10 12 VP、少なくとも約3×10 12 VP、少なくとも約4×10 12 VP、少なくとも約5×10 12 VP、少なくとも約6×10 12 VP、少なくとも約7×10 12 VP、少なくとも約8×10 12 VP、少なくとも約9×10 12 VP、または少なくとも約1×10 13 VPである、本発明1059〜1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
アデノウイルスの有効量が、1人の患者あたり約10 9 〜約10 15 VP、約10 10 〜約10 14 VP、約10 11 〜約10 13 VP、もしくは約10 12 〜約10 13 VP、または約3×10 12 〜約10 13 VPである、本発明1059〜1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
核酸構築物が、少なくとも約7日毎に、少なくとも約2週間毎に、少なくとも約15日毎に、少なくとも約3週間毎に、少なくとも約4週間毎に、少なくとも約1ヶ月毎に、少なくとも約5週間毎に、少なくとも約6週間毎に、少なくとも約7週間毎に、少なくとも約8週間毎に、少なくとも約9週間毎に、少なくとも約10週間毎に、少なくとも約11週間毎に、または少なくとも約12週間毎に投与される、本発明1001〜1064のいずれかの方法。
[本発明1066]
核酸構築物が8週間毎に投与される、本発明1001〜1065のいずれかの方法。
[本発明1067]
核酸構築物が、非経口的に、経口的に、局所的に、または経皮的に投与される、本発明1001〜1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
核酸構築物が、皮下に、静脈内に、鼻腔内に、皮内に、筋肉内に、髄腔内に、腹腔内に、膀胱内に、膣内に、子宮内に、または直腸内に投与される、本発明1001〜1067のいずれかの方法。
[本発明1069]
Fasキメラ遺伝子産物が、Fasポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインに融合したTNF受容体1(TNFR1)ポリペプチドの細胞外ドメインを含むポリペプチドを含む、本発明1001〜1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
TNFR1の細胞外ドメインが、SEQ ID NO: 4と少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含み、該TNFR1の細胞外ドメインが、TNF-αに結合し得る、本発明1069の方法。
[本発明1071]
Fasポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインが、SEQ ID NO: 8と少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含み、該Fasポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインが、Fas介在性アポトーシスを誘導し得る、本発明1069の方法。
[本発明1072]
Fasキメラ遺伝子が、SEQ ID NO: 3と少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である第1のヌクレオチド配列、およびSEQ ID NO: 7と少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である第2のヌクレオチド配列を含む、本発明1001〜1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
内皮細胞特異的プロモーターがPPE-1プロモーターを含む、本発明1001〜1072のいずれかの方法。
[本発明1074]
内皮細胞特異的プロモーターがエンハンサーをさらに含む、本発明1001〜1073のいずれかの方法。
[本発明1075]
エンハンサーが、SEQ ID NO: 15またはSEQ ID NO: 16と少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるヌクレオチド配列を含み、該エンハンサーが、該エンハンサーなしの内皮細胞特異的プロモーターと比較して、向上した内皮細胞特異性を誘導する、本発明1074の方法。
[本発明1076]
エンハンサーがSEQ ID NO: 11またはSEQ ID NO: 12を含む、本発明1074の方法。
[本発明1077]
エンハンサーがSEQ ID NO: 13またはSEQ ID NO: 14をさらに含む、本発明1074の方法。
[本発明1078]
内皮細胞特異的プロモーターがPPE-1-3Xプロモーターである、本発明1001〜1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
PPE-1-3Xプロモーターが、SEQ ID NO: 18と少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるヌクレオチド配列を含み、該PPE-1-3Xプロモーターが、内皮細胞においてFasキメラ遺伝子発現を誘導し得る、本発明1078の方法。
[本発明1080]
核酸構築物がアデノウイルスのE1領域を含有しない、本発明1001〜1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
核酸構築物が、SEQ ID NO: 19と少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるヌクレオチド配列を含む、本発明1001〜1080のいずれかの方法。
[本発明1082]
患者が、ループスアンチコアグラント(LAC)もしくは抗リン脂質抗体(APLA)、またはその両方について陰性である、本発明1001〜1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
アデノウイルスが、生理食塩水を添加することによって製剤化される、本発明1059〜1082のいずれかの方法。
[本発明1084]
アデノウイルスが1ml/分の速度で投与される、本発明1059〜1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
アデノウイルスの有効量が、1人の患者あたり3×10 12 VPである、本発明1084の方法。
[本発明1086]
アデノウイルスが、最初の10分間は1ml/分の速度で、かつ投与の残りは3ml/分の速度で投与される、本発明1059〜1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
アデノウイルスの有効量が、1人の患者あたり1×10 13 VPである、本発明1086の方法。
[本発明1088]
患者が、パクリタキセルの投与前にまたは投与と同時に制吐剤を投与される、本発明1001〜1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
制吐剤が、シメチジン、ラニチジン、ロラゼパム、プロクロルペラジン、メトクロプラミド、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、ミルタザピン、ドンペリドン、オランザピン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、アリザプリド、アプレピタント、カソピタント、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジン、ミダゾラム、ヒヨスチン、スコポラミン、デキサメタゾン、プロポフォール、トリメトベンズアミド、エメトロール、およびムシモールからなる群より選択される、本発明1088の方法。
[本発明1090]
SEQ ID NO: 18を含む核酸構築物。
[本発明1091]
Fasキメラタンパク質をコードするヌクレオチド配列をさらに含む、本発明1090の核酸構築物。
[本発明1092]
Fasキメラタンパク質が、SEQ ID NO: 10と少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも100%同一であるアミノ酸配列を含む、本発明1091の核酸構築物。
[本発明1093]
ヌクレオチド配列がSEQ ID NO: 9を含む、本発明1091または1092の核酸構築物。
[本発明1094]
本発明1090〜1093のいずれかの核酸構築物を含むベクター。
[本発明1095]
アデノウイルスである、本発明1094のベクター。
[本発明1096]
アデノウイルス血清型5である、本発明1094または1095のベクター。
[本発明1097]
アデノウイルスが、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%純度である、本発明1094〜1096のいずれかのベクター。
[本発明1098]
SEQ ID NO: 19を含む、本発明1094〜1097のいずれかのベクター。
[本発明1099]
欧州細胞カルチャーコレクション(ECACC)の寄託指定番号13021201を有するアデノウイルス。
[本発明1100]
少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%純度である、本発明1099のアデノウイルス。
[本発明1101]
本発明1094〜1098のいずれかのベクターまたは本発明1099もしくは1100のアデノウイルス、および薬学的に許容される担体を含み、別のタイプのアデノウイルスを含有しない、薬学的組成物。
[本発明1102]
別のタイプのアデノウイルスがSEQ ID NO: 20 またはSEQ ID NO: 21を含む、本発明1101の組成物。
[本発明1103]
それを必要としている対象に本発明1090〜1093のいずれかの核酸構築物、本発明1094〜1098のいずれかのベクター、本発明1099もしくは1100のアデノウイルス、または本発明1101もしくは1102のいずれかの組成物を投与する工程を含む、該対象の組織における血管新生または新血管形成を阻害する、減少させる、または低減させる方法。
[本発明1104]
組織が腫瘍を含む、本発明1103の方法。
[本発明1105]
腫瘍のサイズが、前記投与後に低減するまたは減少する、本発明1104の方法。
[本発明1106]
腫瘍が、甲状腺癌、神経内分泌癌、膠芽腫、女性婦人科癌、それらの任意の組み合わせ、またはそれらの転移に由来するかまたは関連している、本発明1104または1105の方法。
[本発明1107]
腫瘍が、ミュラー管癌、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮体部漿液性癌、それらの任意の組み合わせ、またはそれらの転移に由来するかまたは関連している、本発明1106の方法。
I.定義
別様に定義されない限り、本明細書において用いられるすべての技術的および科学的な用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。矛盾する場合には、定義を含めた本出願が支配する。文脈によって別様に要求されない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許、および他の参考文献は、それぞれ個々の刊行物または特許出願が、参照により組み入れられることを具体的かつ個々に表示されているように、あらゆる目的のために参照によりそれらの全体として組み入れられる。
本発明は、FASキメラタンパク質を発現する核酸構築物を投与する工程を含む、腫瘍における血管新生または新血管形成を阻害する、減少させる、または低減させることによって、女性婦人科癌における腫瘍のサイズを低減させるまたは減少させる方法に関する。本発明では、FASキメラタンパク質をコードする遺伝子(または遺伝子産物)を、内皮細胞においてFASキメラ遺伝子産物の発現を誘導する内皮細胞特異的プロモーターに連結することができる。そのような細胞毒性遺伝子産物の発現は、過度の新血管形成または血管増殖が望ましくない状況において、例えば腫瘍において有用である。
本発明の核酸構築物によって発現されるFASキメラタンパク質は、少なくとも2種の「デス受容体」ポリペプチドを含み、該ポリペプチドのそれぞれは、異なるタンパク質に由来する。FASキメラタンパク質の第1のポリペプチドは、腫瘍壊死因子受容体1(TNFR1)のリガンド結合ドメインを含む。FASキメラタンパク質の第2のポリペプチドは、FASポリペプチドのエフェクタードメインを含む。
全長のヒトTNFR1ポリペプチドは、455アミノ酸長であり、TNF-R1、I型腫瘍壊死因子受容体(TNFRI)、TNFR-I、TNFRSF1A、TNFAR、p55、P60、またはCD120aとしても知られている。天然に存在するヒトTNFR1ポリペプチドは、TNF-αまたはホモ三量体のリンホトキシン-αに結合することが知られている。細胞外ドメインへのTNF-αの結合は、TNFR1のホモ三量体化につながり、次いでそれは1型腫瘍壊死因子受容体関連デスドメインタンパク質(TRADD)のデスドメインと特異的に相互作用する。TNF受容体関連因子(TRAFS)、受容体相互作用セリン/トレオニンタンパク質キナーゼ1(RIPK1)、およびデスドメインを有するFas関連タンパク質(FADD)などの様々なTRADD相互作用タンパク質は、TRADDと会合することにより複合体化する。複合体は、少なくとも2種の別個のシグナル伝達カスケードであるアポトーシスおよびNF-κ-Bシグナル伝達を活性化する。
全長のヒトFASポリペプチドは、335アミノ酸長であり、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー6、Apo-1抗原、アポトーシス媒介性表面抗原FAS、FASLG受容体、またはCD95としても知られている。天然に存在するFASポリペプチドは、TNFSF6/FASLGに対する受容体である。FASポリペプチドがFASリガンド(FasL)に結合した場合、FASとFasLとの間の相互作用は、FADD、カスパーゼ-8、およびカスパーゼ-10を含有するデス誘導シグナル伝達複合体(DISC)の形成をもたらす。いくつかのタイプの細胞(I型)において、プロセシングされたカスパーゼ-8は、カスパーゼファミリーの他のメンバーを直接活性化し、かつ細胞のアポトーシスの遂行を誘発する。他のタイプの細胞(II型)において、FAS-DISCは、ミトコンドリアからのアポトーシス促進性因子の放出の増加およびカスパーゼ-8の活性化の増幅へのスパイラルに入るフィードバックループを開始する。FAS介在性アポトーシスは、末梢性寛容の誘導において、抗原刺激による成熟細胞の自殺において、またはその両方において役割を有し得る。
FASキメラ遺伝子を含む核酸構築物は、機能的に連結されたFASキメラ遺伝子の発現を調節するのに有用な1種または複数種の発現制御エレメントをさらに含む。発現制御エレメントには、プロモーター、分泌シグナル、および他の調節エレメントが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
本発明は、内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFASキメラ遺伝子を含む核酸構築物を含むベクターも提供する。本発明の目的のために、数々のベクターシステムが採用され得る。例えば、本発明の本局面の実践において用いられ得る様々なウイルス遺伝子送達システムには、アデノウイルスベクター、アルファウイルスベクター、エンテロウイルスベクター、ペスチウイルスベクター、レンチウイルスベクター、バキュロウイルスベクター、ヘルペスウイルスベクター、エプスタイン・バールウイルスベクター、パポバウイルスベクター、ポックスウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、アデノ随伴ウイルスベクター、および単純ヘルペスウイルスベクターが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
生物学的寄託は、ブダペスト条約に準じてかつ米国特許法施行規則1.808条に準じて、ヘルス プロテクション エージェンシー カルチャー コレクションズ(ヘルス プロテクション エージェンシー、マイクロバイオロジー サービス、ポートダウン、ソールズベリー、SP4 0JG、英国)の欧州細胞カルチャーコレクション(ECACC)で行われた。寄託された材料のサンプルは、特許が付与された時点で一般市民に利用可能となる。寄託された態様は、本発明の単なる例証として意図されるため、本明細書において記載されかつ主張される発明は、寄託された系統の範囲によって限定されるべきではない。
本発明の一態様は、FASキメラタンパク質を発現する核酸構築物、または該核酸構築物を含むアデノウイルスを用いるための方法を提供する。一局面において、FASキメラタンパク質を発現する核酸構築物、または該核酸構築物を含むアデノウイルスは、対象における腫瘍のサイズを低減させるもしくは減少させる、または腫瘍を消滅させるのに有用であり、該核酸構築物によってコードされるFASキメラタンパク質は、対象における腫瘍のサイズを低減させもしくは減少させ、または腫瘍増殖の速度を減速させ、または新たな腫瘍転移性病変の出現を予防し、または腫瘍を消滅させ、かつ該腫瘍は、女性婦人科癌またはその転移に関連しているかまたは由来する。これらの効果は、放射線診断試験(CTスキャンなど)および/または腫瘍マーカー(血中CA-125のレベルなど)に基づいて査定され得る。別の局面において、FASキメラタンパク質を発現する核酸構築物、または該核酸構築物を含むアデノウイルスは、腫瘍における新血管形成または血管新生を阻害する、減少させる、または低減させるのに有用であり、該核酸構築物によってコードされるFASキメラタンパク質は、腫瘍における新血管形成または血管新生を阻害し、低減させ、または減少させ、かつ該腫瘍は、女性婦人科癌またはその転移に関連しているかまたは由来する。他の局面において、FASキメラタンパク質を発現する核酸構築物、または該核酸構築物を含むアデノウイルスは、対象における女性婦人科癌またはその転移に関連しているまたは由来する腫瘍を治療または予防し得、該核酸構築物によってコードされるFASキメラタンパク質は、対象における女性婦人科癌またはその転移を治療または予防する。
* Am. J. Clin. Oncol. に公開されている:Oken, M.M., Creech, R.H., Tormey, D.C., Horton, J., Davis, T.E., McFadden, E. T., Carbone, P.P.: Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol 5:649-655, 1982。
a.好中球絶対数(ANC)が1,000/mm3と等しいかそれを上回ること;
b.血小板(PLT)数が100,000/mm3と等しいかそれを上回ること;
c.プロトロンビン時間(PT)が1.2×正常上限(ULN)秒未満であること;
d.トロンボプラスチン時間(PTT)が1.2×ULN秒未満であり、PTTがULNよりも高い場合には患者ループスアンチコアグラント(LAC)が陰性であること;および
e.それらの任意の組み合わせ
からなる群より選択される。
a.グレード1未満またはそれと等しい共通毒性基準(CTC)の神経障害;
b.30%以下の、先行放射線を受けた主要な骨髄含有部位(例えば、骨盤または腰椎);
c.2.5×正常上限(ULN)未満または5×ULN未満の血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ(SGOT)、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(SGPT)、またはアルカリホスファターゼ;
d.1.5×ULN未満またはそれと等しいレベルのビリルビン;
e.1.5×ULN未満またはそれと等しいレベルのクレアチニン;
f.スクリーニング時の尿試験紙による2+未満のタンパク尿、または1.0未満の比率の尿タンパク質クレアチニン;および
g.それらの任意の組み合わせ
からなる群より選択される共通毒性基準を用いて分析される。
本発明は、SEQ ID NO: 19を含むアデノウイルス、またはECACC寄託指定番号13021201を有するアデノウイルスの均質集団も提供する。本明細書において用いられる「均質な」という用語は、異なる配列を有する異種アデノウイルスの混入がないアデノウイルスの単一集団を指す。異種アデノウイルスの例には、SEQ ID NO: 20またはSEQ ID NO: 21を含むヌクレオチド配列を含むアデノウイルスが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
本発明の方法において用いられる、FASキメラタンパク質を発現する核酸構築物、該核酸構築物を含むアデノウイルス、または該アデノウイルスの均質集団を含む薬学的組成物も本発明において提供される。薬学的組成物を、ヒトを含めた哺乳類への投与のために製剤化することができる。本発明の方法において用いられる薬学的組成物は、例えばイオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂を含めた、薬学的に許容される担体を含む。一態様において、組成物は、生理食塩水を添加することによって製剤化される。
ウイルスベクター構築およびクローニング
アデノウイルス5型のゲノムの大部分を含有する骨格、ならびに組換えを可能にする、アダプタープラスミドに対する部分的相同性を用いて、ベクターを構築した。
転移性ルイス肺癌(LLC)を有するマウスにおけるVB-111の有効性および安全性
概要
本調査では、LLCモデルマウスをVB-111(109個または1011個のウイルス粒子(VP))、カルボプラチン(20または50mg/kg)、およびアリムタ(10または30mg/kg)で、またはこれらの小分子およびアデノベクターの併用で処置した。
ルイス肺癌(LLC)は、転移の広く用いられているマウスモデルである(Varda-Bloom et al., 2001)。本調査は、確立された化学療法薬(例えば、カルボプラチンおよびアリムタ)とのVB-111の併用処置の潜在的相乗効果を明らかにすること;単一処置としてのまたはカルボプラチン(20または50mg/kg)およびアリムタ(10または30mg/kg)の反復腹腔内処置と併用した、単回用量VB-111(109または1011VP/マウス)の有効性を査定すること;ならびに単独処置としてのおよび上記で言及した化学療法薬と併用したVB-111の安全性および忍容性を査定しかつ特徴付けすることである。
試験材料および参照材料
名前:VB-111(PPE-fas)
化学名:未特定
活性構成要素:fasキメラ導入遺伝子を含有する、E1欠失、E3部分欠失、PPE-1(3x)プロモーターを有するアデノウイルス5
ビヒクル:PBSおよびグリセロール
供給元:VBL
物理的状態:液体
保管条件:≦−65℃、低温バイアル中
品目の調製:処置の日にバイアルを融解し、かつ反転により混合するべきである。
名前:カルボプラチン
化学名:Ebewe
ビヒクル:注射用水
供給元:Ebewe
物理的状態:液体(450mg/45ml)
保管条件:RT
名前:アリムタ
化学名:ペメトレキセド
ビヒクル:注射用水
供給元:Lilly
物理的状態:粉末
保管条件:RT
対照品目:
名前:PBS 10%グリセロール
供給元:VBL
物理的状態:液体
保管条件:≦−65℃、低温バイアル中
品目の調製:処置の日にバイアルを融解し、かつ30分間を超えずに氷上に保つべきである。
109および1011VPのVB-111単独で処置されたマウス群では、すべての動物が16日目まで生存した。表8に示されるように、併用処置は生存率を減少させることが明らかとなり、一方で高用量の化学療法薬で処置されたマウスにおいて、最低パーセンテージの生存率が見られた。
両用量におけるVB-111処置は、100%生存率をもたらした。低投薬量の化学療法薬の投与は、ビヒクル投与に関して見られたもの(93.8%)と同程度である、少し下がった生存率(94.1%)をもたらした。しかしながら、高投薬量の化学療法薬の投与は、最低パーセンテージの生存率(50%)をもたらした。併用処置は、VB-111単独の投与と比較して生存率を減少させた(64%〜93%)。
パクリタキセルと併用したAd5PPE-1-3X-Fasキメラの投与
これは、臨床設定におけるAD5PPE-1-3X-Fasキメラ(VB-111)の投与の安全性および有効性を判定する、前向きの、非盲検、用量増大型、多施設共同(2つの施設)の第I/II相試験であり、毒性、有害な影響、抗体力価、生体内分布、疾患進行および疾患再発、ならびに生存期間などの成果を、パクリタキセルと併用した広範囲な用量のAd5PPE-1-3X-Fasキメラアデノウイルスベクターの静脈内注入を受けている、固形の原発性および転移性の腫瘍(再発性上皮性卵巣癌、ファロピウス腫瘍、原発性腹膜腫瘍、MMMT、および乳頭状漿液性ミュラー管腫瘍など)を有する対象においてモニターする。
調査目的
研究仮説は、VB-111+週1回のパクリタキセルが、許容される毒性および奏効率または将来的評価を正当化するのに十分な臨床的有益性を伴うというものである。
1.見込まれる有効用量に及ぶVB-111および週1回のパクリタキセルの併用の限定された投薬数についての毒性を定義する。
毒性および奏効の予測マーカーを探索する。
この非盲検、単一施設第I/II相臨床試験は、隔28日サイクルの1日目に注入されるVB-111と、28日毎の1、8、15、および22日目のスケジュールで1時間にわたって注入される週1回のパクリタキセル40〜80mg/m2とを併用し、この併用が、この治療前集団における歴史的対照と比較して奏効率を改善させ得るか否かを確かめるものである。患者は、有益性を有する療法を継続し得、かつ過度の神経障害を回避するためにパクリタキセル投薬において予定された休止を取るように変え得るが、VB-111注入の中止はない。臨床試験はSimonの2段階デザインで設計されており、10人の患者中≧2の奏効に基づき、さらなる登録が進められる。
再発性上皮性卵巣癌、ファロピウス癌、原発性腹膜腫瘍、MMMT、および乳頭状漿液性ミュラー管腫瘍を有する対象が登録される。
相関/特殊調査の評価を可能にするために、ならびに安全性を確認するために、調査デザインに基づき、進行癌を有する2〜42人の患者(用量増大間で1コホートあたり最大6人(=18人の患者)、およびMTD用量レベルに関して最高29人の患者)を必要とすると概算される。
第I/II相は、RECIST基準およびCA-125(婦人科癌インターグループ(Gynecological Cancer Intergroup)(GCIG)基準)によって定義される奏効率を評価するように、ならびに安全性プロフィールを記載しかつ有害事象および毒性を特徴付けするように設計される。第I相調査は、3つの用量レベルに対する3+3デザインで登録する。第II相調査は、総用量の化学療法薬を受ける用量レベル2および3の参加者を含めて、第1ステージで最高10人の患者を募集する。少なくとも2人の奏効がみられた場合、登録は、拡大コホートにおけるさらなる19人の患者、最大29人の参加者で継続する。有効性分析は、奏効率を概算することである。継続的安全性審査が行われ、グレード≧3のGI穿孔が、第1ステージで2人もしくはそれを上回る人数、またはいかなる時点でも3人でみられた場合、調査は終了される。
1.患者年齢>18。
i.ANC≧1000/mm3
ii.PLT≧100,000/mm3
iii.PTおよびPTT(秒)<1.2×ULN(PTT>ULNを有する対象は、陰性のLACを有しなければならない)
a.グレード1未満またはそれと等しいCTCの神経障害。
b.先行放射線には、≧30%の主要な骨髄含有部位(骨盤、腰椎)が含まれてはならない。
c.SGOT/SGPT/アルカリホスファターゼ≦2.5×ULN、または立証された肝転移に対して<5×ULN。
d.ビリルビン≦1.5×ULN
e.クレアチニン≦1.5×ULN
f.スクリーニング時の尿試験紙によるタンパク尿<2+、またはUPC(尿タンパク質クレアチニン)比<1.0。
1.再発性癌に対する3ラインを上回る先行化学療法。
Ad5-PPE-1-3X-fasキメラ(SEQ ID NO: 19)は、改変されたマウスプレプロエンドセリンプロモーター(PPE-1-3x、SEQ ID NO: 18)およびfasキメラ導入遺伝子(Fasおよびヒト腫瘍壊死因子(TNF)受容体)(SEQ ID NO: 9)を含有する、非複製型アデノウイルスベクター(Ad5、E1欠失)からなる血管破壊性遺伝子治療薬である。それは、無菌のベクター溶液として製剤化され、単回使用バイアル中に凍結して(−65℃より下)供給される。各バイアルは、特異的ウイルス力価の1.1mLのベクター溶液を含有する。
治療計画
患者を、週1回のパクリタキセルと併用したAd5-PPE-1-3X-fasキメラで治療する。サイクルの長さは28日である。患者は、週1回(1、8、15、および22日目)の60分間IV注入としてパクリタキセルを受ける。Ad5-PPE-1-3X-fasキメラは、サイクル1から始まりかつその後2サイクル毎に生じる奇数サイクルの1日目にIV注入として投与される。治療計画を図3に示す。第I相に関する用量レベルを下記の表10に示す。
脚注:
1.最大耐用量(MTD)が定義された後または用量レベル3が完了した後に、第II相への交差が生じる。
2.各用量レベルに対するVB-111ウイルス粒子の総用量は、<50kgである対象に対して示されているものとは異なることにどうか留意されたい。
3.対象内の用量増大は、用量レベル1に対して計画される。サイクル2の1日目に用量レベル1に登録された参加者に対しては、これが臨床的に用いられる標準的用量であることを考慮して、パクリタキセルの用量は80mg/m2に増大され得る。2人の参加者が用量レベル1で用量制限毒性(DLT)を経験した場合、MTDを特定せずに調査は終了する。
4.これらの数は、(a)用量レベル2に直接登録された参加者、および(b)サイクル3の間のDLTの評価のために、サイクル2の1日目に用量レベル2に用量増大された用量レベル1の参加者の算入を反映し得る。
潜在的DLTの査定は、第1サイクル(サイクル1)中に、およびDL1参加者に対しては第3サイクル中にも行われる。
治療前評価:
臨床医(MDまたはNP)が、適格性基準を満たす患者を評価する。病歴、身体検査、ならびに重量およびバイタルサインの記録、ならびにECG記録を、治療の第1サイクルを始める前の14日以内に実施する。適用可能である場合、ベースライン測定を確立する検討は、治療の第1サイクルを始める前の28日以内に行われるべきである。
(i)生体内分布:VB-111アデノウイルスDNAレベルおよび導入遺伝子発現の決定。
(ii)バイオマーカー:本調査に登録されたすべての患者から得られた末梢血サンプルにおいて、抗血管新生療法に対するバイオマーカーを試験する。循環抗血管新生および炎症バイオマーカーのVEGF、PlGF、sVEGFR1、bFGF、IL-1β、IL-6、IL-8、およびTNF-α(Meso-Scale Discovery製の多重ELISAプレートを用いて)、ならびにsVEGFR2およびSDF1α(R&D Systemsのキットを用いて)について、血漿分析を行う。標準的フローサイトメトリープロトコールを用いて、新鮮なサンプル中の血液循環細胞を数える。アーカイブ組織を、CD31、CD34、VEGFR2、およびvWFについて評価する。
(iii)腫瘍マーカー:CA-125
(iv)抗体:AD-5ウイルスに対する抗体のレベル(中和抗体を含む)。
調査治療注入(パクリタキセルまたはVB-111)前に、ANCは≧1,000/mm3、かつ血小板数は≧100,000/mm3でなければならない。
制吐療法:施設標準のとおり、制吐療法には、デキサメタゾン10mg静脈内(i.v.)必要時(prn)、アチバン0.5〜2.0mg i.v.、および/またはコンパジン10mg経口(p.o.)、またはペルフェナジン4mg p.o.が含まれてよい。
上記の手順に加えて、奇数サイクルのD1に、以下の手順が実施される。
サイクル1のD1の前に(最高1ヶ月前まで許可される)、次いで奇数サイクル毎に(例えば、サイクル1、3、5など=8週間毎に)、疾患進行まで、胸部、腹部、および骨盤に対して、CTを用いた腫瘍測定が実施される。投薬の最高3日前に、薬物投与に先立って査定が実施される。
各奇数サイクルの1日目に、疾患進行まで、VB-111が投与される。
1.用量3×1012VPに関して:1mL/分
2.用量1×1013VPに関して:最初の10mLに対して1mL/分、次いで注入の残りに対して3mL/分。
調査薬の最初の投与後の最初の8時間、およびその後臨床的な示唆に応じて、調査参加者は、診療所または注入エリアで観察されるべきである。
VB-111アデノウイルスDNAレベル発現の決定のために、血液および尿サンプルを以下の時点で回収する。
血液:
1.0(投薬前)
2.注入の終了時
3.3±0.5時間
4.6±0.5時間
バイタルサイン(収縮期および拡張期血圧、末梢心拍数、体温、呼吸速度)を記録する。
1.0分間(投薬の直前)(−15分間範囲)
2.投薬の開始後30分間(±15分間範囲)
3.投薬の開始後60分間(±15分間範囲)
4.投薬の開始後4時間(±15分間範囲)
5.投薬の開始後6時間(±15分間範囲)
6.任意の有害事象の際
各患者は、以下の評価のために、絶食状態で診療所に戻るように要求される。
1.バイタルサイン:仰臥位収縮期および拡張期血圧、末梢心拍数、体温、呼吸速度。
2.血液学:差動を含む全血球計数、INR、および活性化PTT。
3.凝固:必要な場合には、異常なPTTレベルについて追跡調査する。
4.尿:ルーチン的分析のために回収される。
1.生体内分布:VB-111アデノウイルスDNAレベルおよび導入遺伝子発現の決定(VB-111注入後の隔サイクルで)。
2.バイオマーカー:循環抗血管新生および炎症バイオマーカーのVEGF、PlGF、sVEGFR1、bFGF、IL-1β、IL-6、IL-8、およびTNF-α(Meso-Scale Discovery製の多重ELISAプレートを用いて)、ならびにsVEGFR2およびSDF1α(R&D Systemsのキットを用いて)について、血漿分析を行う。標準的フローサイトメトリープロトコールを用いて、新鮮なサンプル中の血液循環細胞を数える。アーカイブ組織を、CD31、CD34、VEGFR2、およびvWFについて評価する。
3.腫瘍マーカー:CA-125
4.抗体:ウイルスに対する抗体のレベル(中和抗体を含む)。
対象に、上記で記載されるサイクルスケジュールに従って、疾患進行まで、併用療法(パクリタキセルおよびVB-111)を投薬する。
有害事象
任意の有害事象を有するすべての患者に対して、十分な支援対策が採用されるべきである。薬物投与後に生じるすべての有害事象は、強度、適用された治療対策、成果、および治験薬物との関係性の評価とともに、症例報告書(CRF)に文書記録される。関係する有害事象は、解消まで追跡される。関係しない有害事象は、解消までまたは調査の終了まで追跡される。
起こる可能性が高い(発生確率50%超)
・発熱、筋肉痛、疲労感、悪寒などのインフルエンザ様症状
・吐き気
・嘔吐
・便秘
・その人の肝臓が適切に機能しておらず、疲労感および黄疸(皮膚および目の黄変)を引き起こし得ることを意味する、肝臓によって産生される酵素の異常に高レベル。これは通常軽度かつ可逆性であるが、これは深刻または致死的であり得る。
・脾臓のサイズの増加は、通常いかなる症状も引き起こさないが、脾臓が破裂した場合には腹痛を引き起こし得、かつ致死的であり得る。
・血液細胞数の増加をもたらし得るが、白血病の危険性の増加はない、骨髄中の新たな血液細胞の作製の増加
・いくらかの発赤および腫れを引き起こし得る、注射(ショット)を与えた部位におけるアレルギー反応
・出血
・異常に延長した凝固試験(PTT)、および正常な凝血を干渉し得るある特定のタイプの抗体(抗リン脂質抗体)の発生。これは、治療を要し得るかつ深刻または致死的であり得る、血栓症(血餅)または出血をもたらし得る。
・その人の創傷が治る能力が影響を受け得る。これは感染症につながり得かつ入院を要し得る。
・高血圧
・尿中の過度のタンパク質。これは通常無症候性の検査室知見であるが、過剰である場合には、脚の腫れなどの水分貯留を引き起こし得る。
・頭痛
・食欲の喪失および重量喪失(食欲不振)
・錯乱、発作、疲労感、および低レベルの意識を引き起こし得る、血中のナトリウムレベルの減少。
・血中の過度の糖分は、重度の場合、入院および緊急治療を要し得る。
・発汗の増加(多汗症)
・疲労および息切れを引き起こし得る低い赤血球数。これは輸血を要し得る。
・出血およびあざを引き起こし得る低い血小板数。出血は、深刻または致死的であり得かつ輸血を要し得る。
・白血球の軽度の増加(感染症の危険性を増加させ得る)
・重度の出血
・腎臓の機能が低下し得(急性腎不全)、これは治療を要し得かつ深刻または致死的であり得る。
・脳を伴う腫瘍(例えば、脳転移)を有する患者において脳浮腫が発症し得る。
・下痢
・心(心臓)および血管合併症:生命に関わる臓器への血液供給を閉塞させ得、かつ脳卒中または他の臓器への損傷をもたらし得る、心臓発作、狭心症(胸痛)、血餅(血栓症)。
・虚血性心不全−心臓が血液を適切に送り出すことができず、それが、衰弱および疲労、水分貯留、ならびに息切れを引き起こし得る肺における水分蓄積を引き起こし得る。これは深刻または致死的であり得る。
起こる可能性が高い(発生確率50%超)
・致死的であり得る、軽度から重度のアレルギー反応
・さらなる治療で悪化することがありかつ薬物を停止後に消失しない可能性がある、手および足の痺れおよび疼痛
・抜け毛
・筋肉痛および関節痛
・疲労感
・吐き気および/または嘔吐
・下痢
・口または喉における痛み
・浮遊感
・頭痛
・肝損傷
・薬物がそれが注射されている静脈から周辺皮膚に漏出した場合の、皮膚の刺激および腫れ
・味覚変化
・先行放射線の部位における皮膚の刺激
・発疹
・その人の便通に変化を引き起こし得る、結腸の炎症
・短時間のみ持続する腹痛を引き起こし得る、膵臓の炎症
・閃光またはスポット(spot)の感覚
・腎損傷
・トリグリセリドと称される脂肪の形態の血中レベルの増加(高トリグリセリド血症)
・心拍の減速
・不整脈
・肝不全
・発作
・錯乱;気分の変化
生検は、通常、画像化技術の案内の下で実施される。各手順は、生検前に別々の同意を要する。危険性には以下が含まれ得る。
・疼痛および不快感。疼痛および不快感の量は、生検部位の位置に応じて変動する。これらの危険性は、調査医師と相談され得る。
・生検部位における少量の出血
・生検部位における圧痛
・生検部位における瘢痕
・滅多にないことには、生検部位における感染症
患者が研究調査中である間、CTスキャンを用いて疾患を評価し得る。これらの検査の頻度は、標準的ケアである。長期的には、何年にもわたる、癌に対する放射線学的な評価および治療の結果として新たな癌を発症する危険性は非常に低い。ある特定のタイプの薬物、または放射線とのこれらの薬物との併用は、新たな癌を発症する危険性をさらにわずかに増加させ得る。
本研究調査において用いられる薬物は、胎児に影響を及ぼし得る。本研究調査に参加している間、患者は妊娠するべきではなく、かつ乳児に授乳するべきではない。患者が妊娠した場合、彼女は医師に直ちに知らせるべきである。男性または女性の調査参加者に対して、妊娠を防止することについてのカウンセリングが提供される。
除外基準に列挙された薬物を除いて、付随医薬に対する制限はない。しかしながら、VB-111は、他の薬物と混合されるべきではない。調査中に投与されるすべての付随医薬は、ベースラインから最終投薬後の1ヶ月追跡調査来院まで文書記録される。ルーチン的薬物は、製品名、表示(indication)、投薬量、単位、頻度、開始日、および停止日に関して記録される。任意の継続的付随医薬はそのように記録され、調査終了前に停止日が書き留められる場合を除いて、再現する必要はない。
吐き気は軽度の副作用であるべきだと見込まれる。以下の代表的な制吐レジメンが提案される:化学療法薬投与の30分前の、デキサメタゾン4〜8mg PO、またはロラゼパム0.5〜1.0mg、またはプロクロルペラジン10mg PO、またはメトクロプラミド10〜20mg。
動脈血栓塞栓疾患に対してより高い危険性がある対象においては、低用量のアスピリン(≦325mg/日)が開始または継続され得る。調査の際に、動脈性の虚血または出血の兆候を発症している対象は、薬物中断について評価されるべきである。
VB-111投与は、通常、投薬後24時間持続する自己限定性の発熱を伴い、ある場合には、低グレードの発熱が投薬後最高2〜3日間延長し得る。VB-111投薬の1〜2時間前に1000mgのアセトアミノフェン、投薬後に必要時にアセトアミノフェンを投与するものとする。グレード3の発熱を発症する患者において、または治験責任医師の裁量で、後続のVB-111投薬における投薬の10分前にIVデキサメタゾン10mgが投与され得る。
臨床的に重大な事象に応じて採取される検査室サンプルを、予定外の検査室評価として文書記録する。臨床的に関連する異常な検査室値の事象では、値が正常範囲内に回復するまでおよび/または異常についての適正な説明が見出されるまで、試験を追跡調査する。すべてのそのような検査室検討は、独立中央検査室(Independent Central Laboratory)に送られる分布査定を除いて、調査場所で実施される。これらの結果のいずれかは確認を要するべきであるため、可能である場合には、同じ病院検査室において再試験が実施される。各病院検査室に対して、検査室認定証明書および正常参照範囲が提供されなければならない。安全性検査室試験が地域検査室で描写された場合、これらの検査室試験に対する検査室認定証明書および正常参照範囲を得るために、あらゆる努力がなされるべきである。
各患者は、パクリタキセルを週1回、およびVB-111を隔サイクルで投与される。患者は疾患進行まで本調査に参加し、次いで彼らのファイルのみが、CA125およびRECIST詳細の収集のために利用可能となる。
用量制限毒性(DLT)は、プロトコールの第1サイクルで定義され、これらのサイクル中にDLT定義を誘発するすべての患者はプロトコールから排除される。サイクル1の間の用量低減は許可されない。DLTは、吐き気およびグレードIIIの嘔吐を除いた、>4日間のグレードIVの好中球減少(ANC<500/mm3)、発熱および好中球減少(体温>100.2oFおよびANC<500/mm3として定義される)、グレードIVの血小板減少(血小板<25,000/mm3)、およびグレード≧IIIの非血液学的毒性として定義される。
調査の用量増大ステージの第1サイクル中、用量修正はなされ得ない。
血小板または好中球が28日目までに回復しなかった場合、さらなる7日間が血液学的回復のために許可される。35日目に不完全な回復(ANC<1,000/mm3または血小板<100,000/mm3)を有する患者は、プロトコールから排除される。
患者は、発熱および好中球減少に対して通常のやり方で管理される。患者は、療法を再開する前に、発熱および活発な感染症の問題から回復する必要がある。増殖因子を服用していない患者は、彼らの次のサイクルにNeupogenまたはNeulastaを加えられる。Neupogen 5ug/kg/日を服用した患者は、同じスケジュールでそれらの用量を10ug/kgに増大される。
本臨床試験では、他の毒性は見込まれないものの起こり得る。次のサイクルの7日以内に解消しないまたはグレードIに改善しない、薬物関連のグレードIIIまたはIVの非血液学的または非粘膜毒性を発症している患者は、プロトコールから排除される。次のサイクルの開始の1週間以内までに解消するまたはグレードIに改善する、深刻なグレードIIIまたはIVの非血液学的/非粘膜毒性を発症している患者は、患者が療法に奏効している場合、かつ患者毒性が主たる治験責任医師により再検討されている場合、臨床試験を継続し得る。
パクリタキセルは、肝毒性を引き起こすことは知られていないが、しかしながら、重度の肝機能障害を有する患者において、その排出は遅延する。したがって、肝機能障害を有する患者におけるパクリタキセルの用量は、表15に従って修正されるべきである。
本臨床試験に参加している患者の安全性を確保するためにいくつかの対策が取られる。これらの対策は、以下のように、除外基準およびルーチン的モニタリングにより取り組まれる。
サイクルの開始時の用量調整は、その時点での非血液学的毒性または血球数に基づくべきである。好中球絶対数が>1,000個の細胞/mm3であり、血小板数が>100,000個の細胞/mm3であり、かつ非血液学的毒性がグレード1(軽度)に改善しているまたは解消している場合を除いて、患者は治療の新たなサイクルを始めるべきではない。
パクリタキセル(NSC#673089)
パクリタキセル40〜80mg/m2を、28日間であるサイクルの1、8、15、および22日目に1時間にわたってIV注入する。薬物は、2.0m2という最大体表面積(BSA)に対して投薬され、BSAはその日の重量から算出される。
パクリタキセルは、30mg/5mL、100mg/16.7mL、または300mg/50mLのパクリタキセルを含有する複数回用量バイアル中に、6mg/mLの非水性溶液として供給される。6mgのパクリタキセルに加えて、各mLの無菌の非発熱性溶液は、527mgの精製Cremophor(登録商標)EL(ポリオキシエチル化ヒマシ油)および49.7%(v/v)の無水アルコール、USPを含有する。
未開封バイアルのパクリタキセルは、20〜25℃(68〜77oF)で保管された場合、パッケージに表示された日付まで安定である。光から保護する。
パクリタキセルは注入前に希釈される。パクリタキセルは、0.9%塩化ナトリウム注射液、USP;5%デキストロース注射液、USP;5%デキストロースおよび0.9%塩化ナトリウム注射液、USP;またはリンゲル注射液中5%デキストロースで、0.3〜1.2mg/mLの最終濃度に希釈される。溶液は、周囲温度(およそ25℃/77oF)および室内照明の条件で最高27時間まで物理的および化学的に安定である。PVC注入バッグまたはセットから浸出され得る可塑剤DEHPへの患者の曝露を最小限に抑えるために、希釈したパクリタキセル溶液は、瓶(ガラス、ポリプロピレン)中またはプラスチック製(ポリプロピレン、ポリオレフィン)バッグ中に保管され、かつポリエチレンで裏打ちされた投与セットにより投与されるべきである。
パクリタキセルは、0.22ミクロンを上回らない微多孔膜を備えたインラインフィルターを通して投与される。吸水用および排水用の短いPVC被覆チューブを組み入れている、IVEX-2(登録商標)またはIVEX-HP(登録商標)などのフィルター装置の使用は、DEHPの重大な浸出をもたらしていない。
すべての患者は、重度の過敏性反応を予防するために、最初のパクリタキセル投与の前に、コルチコステロイド、ジフェンヒドラミン、およびH2拮抗薬を前投薬される。薬物に対する重度の過敏性反応を経験する患者は、前投薬を繰り返し、かつ希釈溶液および低速注入で再チャレンジされる必要があり得る。パクリタキセルに対する重度の過敏性反応に対して、再チャレンジを進める必要はない。薬物が良好な忍容性を示された場合、またはcemophorに対する忍容性が確立された場合、経口デキサメタゾンは徐々に離脱され得る。ドセタキセルは置換され得ない。
説明
調査薬物バイアルは、ラベル付き1.8mL低温バイアル(ポリプロピレン)中に、各対象投薬に対して供給される。各低温バイアルは、1.1mL(1012vp/ml)の容量を含有する。
VB-111は、無菌のベクター溶液として製剤化される。溶液は、単回使用のプラスチック製スクリュー式バイアル中に凍結して(65℃より下)供給される。各バイアルは、1012vp/mlのウイルス力価のベクターおよびビヒクル(リン酸緩衝生理食塩水中10%グリセロール)の1.1mLを含有する。ベクター溶液は融解され、かつ希釈および取り扱いの間2〜8℃で維持されるべきである。
VB-111の安定性調査は進行中であり、これまでに65℃より下で30ヶ月の貯蔵期間が裏付けられている。開封したかつ/または希釈したバイアルは、再使用されるべきではない。VB-111バイアルは、密閉したバイアル中に凍結して(65℃より下)、光から保護して保存されるべきである。
VB-111を表16に示されるように調製する。
* 調剤は、無菌の空バッグを用いかつバッグに40ml NS+10ml VB-111を個々に加えることができ、または調剤は、50mlバッグのNSを用いかつ過剰体積を除き、次いでVB-111を加えることができる。どちらのやり方も、許容される調剤慣行である。
1.希釈したVB-111の単回静脈内注入は、下記の指示に従って注射器ポンプを介して施されるべきである。
a.用量レベル1〜2:3×1012VP(対象の重量に応じて15または10.5ml)は1ml/分の速度で投与されるべきである。
b.用量レベル3:1×1013VP(対象の重量に応じて50または35ml)
i.注入は、以下の速度で施されるべきである。
1.最初の10分間に対して1ml/分
2.注入の残りの体積に対して3ml/分
以下の基準を満たす対象は、調査治療から中断されるべきである。
1.>7日間持続するグレード3の神経障害
2.グレード4の高血圧、または医薬で制御されないグレード3の高血圧
3.ネフローゼ症候群
4.グレード≧2の肺またはCNSの大出血;任意のグレード4の大出血
5.任意のグレードの動脈血栓塞栓事象
6.グレード4の鬱血性心不全
7.胃腸穿孔
8.任意のグレードの瘻孔
9.任意のグレードの腸閉塞
10.医学的または外科的な介入を要する創傷離開
11.対象が調査要件を順守する気がないことまたは順守する能力がないこと
12.療法を継続することが対象にとってもはや安全でないという治験責任医師による判定
13.治験責任医師による調査治療に関係していると考えられるグレード4のすべての事象
調査医薬は、Cremophor(登録商標)EL(ポリオキシエチル化ヒマシ油)で製剤化された薬物に対する過敏性反応の、公知の、先行する、重度の(NCI CTCグレード3/グレード4)病歴を有する患者には禁忌である。
一連の臨床検査および手順は、表17に従った調査を通じて、特定された間隔で実施される。
* VB-111投薬日に(1サイクルおきに)、投薬前、注入の終了時、投薬の6時間後、およびそのサイクル(奇数サイクル)の8日目に回収されるべきサンプル。
^ 投薬前に回収されるべきサンプル。
# バイタルサインは、VB-111投薬日、投薬前、ならびに投薬の30分後、60分後、4時間後、および6時間後にモニターされる。
a:すべての身体検査、血液試験、および尿検査は、登録前14日以内に実施されなければならない。腫瘍の放射線学的査定は、登録前4週間以内に実施されるべきである。
b:血液は、すべての後続サイクルのD1、8、15、22の3日以内に採取され得る。差動CBC:差動および血小板を含むCBC;電解質、LFT、BUN/Cr、カルシウム、およびマグネシウムを含めた包括的代謝パネル。8、15、22日目には、LFTのみ、および差動CBCが要求される。
c:腫瘍奏効は2サイクル評価されると見込まれる。
d:新たなまたは増加したタンパク尿がみられた場合、24時間尿が要求され得る。+2尿試験紙は24時間回収を要するが、+3尿試験紙は調査薬物を保留することおよび24時間回収を要する。タンパク尿は、VB-111での投薬の特質ではないため、尿検査は、D1、D8、D15、D22に、および臨床的な示唆に応じて得られる。
e:血液は、各サイクルのD1の3日以内にPT、PTTについて採取され得る。ULNを上回るPTT延長の場合には、血液は、ループス抗凝固因子(LAC)についておよび抗リン脂質抗体(β-2-GP-1に対するIgGおよびIgM、ならびに抗カルジオリピン)について採取されるべきである。
f:腫瘍査定は、腫瘍奏効査定:CT、MRIなど、施設標準によるものであってよい。注釈:腫瘍査定は、典型的に2サイクル毎と一致する一定間隔で(8週間毎に)、しかしながら、主要評価項目であるPFSのより公正な評価を可能にする固定間隔で存在する予定になっている。
g:特異的バイオマーカーは、サイクル1の1日目の投薬前、およびサイクル1の8、15、22日目、サイクル2の1日目、サイクル3の1日目の投薬前、ならびにその後疾患進行まで2サイクル毎に回収される。
h:組織取得は、調査の義務付けされた部分ではないが、サンプルを獲得する非臨床的に示唆される生検または穿刺を賄う予算により任意的である。これが行われることに対して特定された時間はない。下記の組織回収の節を参照されたい。
i:調査完了データは、調査医薬の最後の投薬から30日間の1週間以内に完了されるべきである。その後、生存期間データは、電話によって回収されてよい。
RECIST基準
腫瘍奏効は、ベースライン時およびその後1サイクルおきに、すなわちサイクル2、4、6等の後に、RECIST 1.1基準を用いて査定される。患者がパクリタキセルを継続した場合、正式な評価は継続する。画像化の独立評価は、TumorMetricsによって実施される。
測定可能な疾患:少なくとも1つの測定可能な病変の存在。測定可能な疾患が孤立性病変に限定される場合、その新生物の性質は、細胞学/組織学によって確認されるべきである。
最長径>2.0cmを有する少なくとも1つの次元で正確に測定され得る病変。スパイラルCTスキャンを用いて、病変は少なくとも1つの次元で>1.0cmでなければならず、リンパ節に関して、最短径は>1.5cmでなければならない。
小さな病変(従来技術を用いて最長径<2.0cm、またはスパイラルCTスキャンを用いて<1.0cm)を含めた他のすべての病変、および他の測定不能な病変。これらには、骨病変;軟膜疾患;腹水;胸水/心膜液;炎症性乳房疾患;真皮/肺リンパ管炎;画像化技術によって確認かつ追跡されない腹部腫瘤;および嚢胞性病変が含まれる。
各罹患臓器を代表する最大5つの病変までのすべての測定可能な病変が、標的病変として同定されるべきであり、ベースライン時に記録されかつ測定される。
標的病変の評価:
完全奏効(CR)−すべての標的病変の消失。
部分奏効(PR)−ベースラインLD和を参照として捉えて、標的病変のLDの和の少なくとも30%減少。
進行(PD)−治療が開始されて以来または1つもしくは複数の新病変の出現以来記録された最小LD和を参照として捉えて、標的病変のLDの和の少なくとも20%増加。
安定疾患(SD)−治療が開始されて以来の最小LD和を参照として捉えて、PRの資格を得るには不十分な縮小、またはPDの資格を得るには不十分な増加。
完全奏効(CR)−すべての非標的病変の消失、かつ腫瘍マーカーレベルの正常化。
非完全奏効(非CR)/非進行(非PD)−1つもしくは複数の非標的病変の残留、または/および正常上限を上回る腫瘍マーカーレベルの維持。
進行性疾患(PD)−1つまたは複数の新病変の出現。既存の非標的病変の明らかな進行。非標的病変のみの明瞭な進行は例外的であるが、そのような事態では、治療を行っている医師の意見が優先するべきであり、進行のステータスは、審査委員会(または調査長/主たる治験責任医師)によって後に確認されるべきである。
最良総合奏効とは、治療の開始から疾患の進行/再発までに記録された最良の奏効である(治療が開始されて以来記録された最小測定結果を、進行性疾患に対する参照として捉えて)。一般的に、患者の最良奏効の割り当ては、表18に示されるように、測定および確定基準の両方の達成に依存する。
VB-111は、マウスにおける前臨床毒物学調査において最小限の毒性を引き起こした。軽度の貧血、軽度の血小板減少、軽度の白血球増加、脾腫、および骨髄過形成が観察された。臨床病理との相関を有しない一過性の肝臓酵素の上昇も観察された。アデノウイルスベクターの全身投与は、良好に忍容性を示されている。インフルエンザ様症状(発熱、疲労感、硬直、吐き気、および/または嘔吐)は、最もよく見られる有害事象である。aPTTの無症候性延長および陽性LACが、第I/II相臨床試験に参加している何人かの患者において観察された。加えて、重度の下痢の1つの症例が、第II相の患者において報告された。静脈内注射されたアデノVPの大部分は肝臓によって隔離され、それが今度は、急性高トランスアミナーゼ血症および血管損傷を特徴とする炎症応答を引き起こす。抗血管新生剤の主な有害な影響は、創傷治癒障害、出血、血栓塞栓事象および心血管事象、高血圧、ならびにタンパク尿である。
分布
分布査定のために、別表Iに従ったすべての患者から血液サンプルを回収する。アデノウイルスおよびVB-111導入遺伝子レベルの決定のためのこれらのサンプルの試験を、最大耐用量群または最高用量コホートにおいて行う。分布は、投薬後の所定の時点において、血中のウイルスDNAおよび導入遺伝子のレベルについての、それぞれQ-PCRおよびQ-RT-PCRによる決定によって査定される。サンプルは、すべての所定の時点において、すべての患者に対して回収される。試験は、最高用量(does)から開始する患者からのサンプルにおいて行われ、より低用量まで継続する。投薬後に検出不能なレベルのウイルスDNAを有することが見出されたサンプルは、導入遺伝子のレベルについて試験されず、かつより後の時点に対して評価されない。
アデノウイルスに対する抗体(全IgGおよび中和抗体)のレベルの分析のために、血清サンプルを回収する。
抗血管新生療法に対するバイオマーカーはこれまでに存在しないが、いくつかのバイオマーカー候補が同定されている(Jain 2009)。これらを、本調査に登録されたすべての患者から得られた末梢血サンプルにおいて試験する。循環抗血管新生および炎症バイオマーカーのVEGF、PlGF、sVEGFR1、bFGF、IL-1β、IL-6、IL-8、およびTNF-α(Meso-Scale Discovery製の多重ELISAプレートを用いて)、ならびにsVEGFR2およびSDF1α(R&D Systemsのキットを用いて)について、確立されたプロトコール(Horowitz Clinical Ovarian Cancer 2011、印刷中)を用いて、二つ組で操作されるサンプルに関して血漿分析を行う。標準的フローサイトメトリープロトコールを用いて、新鮮なサンプル中の血液循環細胞を数える。以前に記載されているように(Horowitz Clinical Ovarian Cancer 2011、印刷中)、定量的分析評価項目は、治療後の血中単核細胞中での循環CD34明CD45暗CPCまたはVEGFR2+CD45+単球細胞の画分の変化であった。アーカイブ組織を、CD31、CD34、VEGFR2、およびvWFについて評価する。
組織取得は、調査の義務付けされた部分ではないが、サンプルを獲得する非臨床的に示唆される生検または穿刺を賄う予算により任意的である。これが行われることに対して特定された時間はない。最適な時間は、VB-111の最初の投薬の1〜2ヶ月後であると見なされる。参加者の20〜50%は、安全な生検に適したまたは穿刺を行いやすい腹水に適したエリアを有し得ると見込まれる。
VB-111のMTDを、標準的「3+3」デザインを用いて判定する。つまり、3人の患者が、特定の用量レベルで初めに治療される。1人を上回る患者がDLTを経験した場合、加増は停止され、次のより低い用量レベルがMTDとして認められる。DLTが生じなかった場合、次のより高い用量への加増が始まる。1人のDLTが生じた場合、3人のさらなる患者がその用量レベルで参入される。これらの3人の患者の誰もDLTを経験しなかった場合、VB-111は次のより高いレベルに増大されるが、しかしながら、1人または複数人の患者がそのような事象を経験した場合には、加増は停止され、MTDは次のより低い用量レベルであると定義される。この増大スキームを用いて、表19は、様々な仮定される内在的毒性の割合に対する、次のより高い用量レベルへの増大の確率を与えている。
CECに対するVB-111の影響、および相関/予測測定を査定するために、主としてノンパラメトリック法(例えば、Wilcoxonの符号順位検定または順位和検定)が用いられ、統計的有意性についてのすべての検定は両側であり、かつ多重比較に対して調整は行われない。
信頼区間は、信頼の(両側)95%レベルで算出される。
血管新生バイオマーカー分析(地域)
循環抗血管新生および炎症バイオマーカーのVEGF、PlGF、sVEGFR1、bFGF、IL-1β、IL-6、IL-8、およびTNF-α(Meso-Scale Discovery製の多重ELISAプレートを用いて)、ならびにsVEGFR2およびSDF1α(R&D Systemsのキットを用いて)について、血漿分析を行う。標準的フローサイトメトリープロトコールを用いて、新鮮なサンプル中の血液循環細胞を数える。アーカイブ組織を、CD31、CD34、VEGFR2、およびvWFについて評価する。腫瘍マーカー:CA-125。各時点に対して10ccの全血漿を、室温にてEDTAチューブ内でアッセイする。
1.ベースライン時
2.サイクル1において:1日目の調査薬物投薬前、ならびに8、15、および22日目
3.サイクル2において1日目の調査薬物投薬前
4.その後サイクル3から始まる2サイクル毎に、調査薬物投薬前、疾患進行まで
IgGおよび中和抗体を含めた、Ad-5ウイルスに対する抗体の力価を、分析のために回収するものとする。サンプルを、以下の時点で回収するものとする。
1.各サイクルにおいて:1、8、15、および22日目の調査薬物投薬前;
2.調査完了来院時
1.6mlの血液を、抗凝固因子を含まないチューブ内に回収するものとする。
2.サンプルを室温で1時間放置し、次いで2〜8℃で一晩保存して、血餅収縮を可能にする。
3.血液を、翌日遠心分離するものとする。
4.およそ2mlの血清を抽出し、4本のアリコートチューブ(Nalgene 100 1.5ml中に、それぞれ0.5ml、それぞれ合計2ml)に分割し、かつ分析のための運搬まで−20℃で保存する。
以下の試験を実施する。
1.血中生体内分布:ウイルスDNAおよび導入遺伝子発現
2.尿中生体内分布:ウイルスDNA
1.各奇数サイクルの1日目&8日目、調査薬物投薬前
2.VB-111投薬日:
a.注入前(1日目のサンプルと同じ)
b.注入の終了時
c.3±0.5時間
d.6±0.5時間
e.調査完了来院時
1.各時点からの血液を、EDTAを含有する4本のチューブ(0.75ml/チューブ)内に回収する。
a.ウイルスDNAの分析用に2本のチューブ
b.導入遺伝子発現の分析用に2本のチューブ
2.チューブは、対象番号、頭文字、サンプル回収の日付および時間をラベル付けされ、かつ冷凍庫または−70℃より下で保存されるべきである。
1.1〜2mlの2本の尿サンプルを、貯蔵された全回収体積から回収する。
2.尿サンプルおよび全回収体積は、さらなる分析まで凍結して保存される。
それぞれが調査参入前に少なくとも1年間の持続期間の卵管癌または上皮性卵巣癌を有する6人の患者に、図3に示されるように、1人の対象あたりパクリタキセル(40mgまたは80mg)と併用して3×1012VPの用量で、VB-111を投与した。患者は、VB-111に関係するいかなる深刻な有害事象も呈しなかった。観察された用量制限毒性はなかった。
Claims (36)
- SEQ ID NO: 18のヌクレオチド1〜987に示される配列を含むプロモーター。
- SEQ ID NO:19のヌクレオチド1〜35207に示される配列を含む、請求項1記載のプロモーターを含むベクター。
- 請求項2記載のベクターおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 薬学的に許容される担体が、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂からなる群より選択される、請求項3記載の薬学的組成物。
- リン酸緩衝生理食塩水(PBS)および10%グリセロール中に製剤化されている、請求項3記載の薬学的組成物。
- 無菌の注射可能な形態に製剤化されている、請求項3〜5のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記ベクターまたはアデノウイルスの均質集団を含み、SEQ ID NO: 20 に示される配列を含む異種ベクターまたは異種アデノウイルスを含まず、かつSEQ ID NO: 21に示される配列を含む異種ベクターまたは異種アデノウイルスを含まない、請求項3〜6のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 以下の工程を含む、請求項2記載のベクターを生産する方法:
宿主細胞に該ベクターを形質導入する工程、および
該ベクターを宿主細胞で発現させる工程。 - 宿主細胞がアデノウイルスのE1領域を含む、請求項8記載の方法。
- 宿主細胞が哺乳動物細胞である、請求項9記載の方法。
- 宿主細胞がヒト初代胎児由来網膜芽細胞腫細胞(PER.C6)である、請求項10記載の方法。
- 請求項2記載のベクターを形質導入した、単離された哺乳動物細胞。
- 請求項2記載のベクターの有効量を含む、それを必要とする対象における腫瘍のサイズを抑制する、低減させるもしくは減少させる、または腫瘍の増殖を減速させるための薬学的組成物であって、該ベクターの発現により、腫瘍のサイズが抑制され、低減しもしくは減少し、または腫瘍の増殖が減速する、薬学的組成物。
- ベクターの有効量が、約109〜約1015ウイルス粒子である、請求項13記載の薬学的組成物。
- ベクターの有効量が、約1012〜約1014ウイルス粒子である、請求項14記載の薬学的組成物。
- 有効量の1種または複数種の化学療法剤と併用される、請求項13〜15のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 1種または複数種の化学療法剤が、ベクターまたはアデノウイルスの投与前に、投与と並行して、または投与後に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項16記載の薬学的組成物。
- 1種または複数種の化学療法剤が、1種以下、2種以下、または3種以下の化学療法剤である、請求項16または17記載の薬学的組成物。
- 1種または複数種の化学療法剤が、アシビシン;アクラルビシン;アコダゾール塩酸塩;アクロニン;アドリアマイシン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アリムタ;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;ビサントレン塩酸塩;メシル酸ビスナフィド;ベバシズマブ;ビゼレシン;ブレオマイシン硫酸塩;ブレキナルナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;カルビシン塩酸塩;カルゼレシン;セデフィンゴール;クロラムブシル;シロレマイシン;シスプラチン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;ダウノルビシン塩酸塩;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジコン;ドセタキセル;ドキソルビシン;ドキソルビシン塩酸塩;ドロロキシフェン;ドロロキシフェンクエン酸塩;ドロモスタノロンプロピオナート;デュアゾマイシン;エダトレキサート;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロマート;エピプロピジン;エピルビシン塩酸塩;エルブロゾール;エソルビシン塩酸塩;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;フルダラビンホスフェート;フルオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;ヒドロキシウレア;イダルビシン塩酸塩;イホスファミド;イルモホシン;インターフェロンα-2a;インターフェロンα-2b;インターフェロンα-n1;インターフェロンα-n3;インターフェロンβ-Ia;インターフェロンγ-Ib;イプロプラチン;塩酸イリノテカン;ランレオチド酢酸塩;レトロゾール;ロイプロリド酢酸塩;リアロゾール塩酸塩;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;ロソキサントロン塩酸塩;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスペル;ミトタン;ミトキサントロン塩酸塩;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パゾチニブ(pazotinib);パクリタキセル;ペグアスパラガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;ペプロマイシン硫酸塩;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;ピロキサントロン塩酸塩;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;プロカルバジン塩酸塩;ピューロマイシン;ピューロマイシン塩酸塩;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;サフィンゴール塩酸塩;セムスチン;シムトラゼン;ソラフィニブ(Sorafinib);スパルフォセートナトリウム;スパルソマイシン;スピロゲルマニウム塩酸塩;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;スニチニブ;タリソマイシン;タキソール;テコガランナトリウム;テガフール;テロキサントロン塩酸塩;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン(Tiazofuirin);チラパザミン;トポテカン塩酸塩;トレミフェンクエン酸塩;トレストロンアセタート;リン酸トリシリビン;トリメトレキサート;グルコン酸トリメトレキサート;トリプトレリン;ツブロゾール塩酸塩;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;ビンブラスチン硫酸塩;ビンクリスチン硫酸塩;ビンデシン;ビンデシン硫酸塩;ビネピジンスルファート;ビングリシナートスルファート;硫酸ビンロイロシン;ビノレルビン酒石酸塩;ビンロシジンスルファート;ビンゾリジンスルファート;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;またはゾルビシン塩酸塩からなる群より選択される、請求項16〜18のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 化学療法剤がアルブミン結合パクリタキセルである、請求項19記載の薬学的組成物。
- パクリタキセルの有効量が、少なくとも約10mg/m2〜少なくとも約110mg/m2である、請求項19または20のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 化学療法剤がベバシズマブである、請求項19記載の薬学的組成物。
- ベクターまたはアデノウイルスが、全身にまたは局部的に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項13〜22のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- ベクターまたはアデノウイルスの全身投与が、皮下、静脈内、鼻腔内、皮内、筋肉内、髄腔内、腹腔内、膀胱内、膣内、子宮内、または直腸内投与である、請求項23記載の薬学的組成物。
- ベクターまたはアデノウイルスが対象に静脈内投与されるように用いられることを特徴とする、請求項24記載の薬学的組成物。
- ベクターまたはアデノウイルスが、少なくとも約7日毎〜少なくとも約12週間毎に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項13〜25のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- ベクターまたはアデノウイルスが少なくとも約8週間毎に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項26記載の薬学的組成物。
- 腫瘍が、白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、小細胞肺腫瘍、原発性脳腫瘍、胃癌、結腸癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱癌、前悪性皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、神経芽細胞腫、神経内分泌癌、食道癌、尿生殖器管癌、悪性高カルシウム血症、子宮頸癌、子宮内膜癌、副腎皮質癌、前立腺癌、または女性婦人科癌に関連しているかまたは由来する、
請求項13〜27のいずれか一項記載の薬学的組成物。 - 女性婦人科癌に関連しているかまたは由来する腫瘍が、ミュラー管癌、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮体部漿液性癌、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項28記載の薬学的組成物。
- 請求項1記載のプロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターの有効量を含む、腫瘍における新血管形成または血管新生を阻害する、減少させる、または低減させるための薬学的組成物であって、
(a)該薬学的組成物が該ベクターの有効量がそれを必要とする対象に投与されるように用いられることを特徴とし、
(b)該ベクターによってコードされるFasキメラ遺伝子産物が、腫瘍における新血管形成または血管新生を阻害し、低減させ、または減少させ、かつ
(c)該腫瘍が、女性婦人科癌またはその転移と関連している、
薬学的組成物。 - 女性婦人科癌が、ミュラー管癌、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮体部漿液性癌、またはそれらの任意の組み合わせに関連しているかまたは由来する、請求項30記載の薬学的組成物。
- 有効量の1種または複数種の化学療法剤と併用される、請求項30または31記載の薬学的組成物。
- 1種または複数種の化学療法剤が、アシビシン;アクラルビシン;アコダゾール塩酸塩;アクロニン;アドリアマイシン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アリムタ;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;ビサントレン塩酸塩;メシル酸ビスナフィド;ベバシズマブ;ビゼレシン;ブレオマイシン硫酸塩;ブレキナルナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;カルビシン塩酸塩;カルゼレシン;セデフィンゴール;クロラムブシル;シロレマイシン;シスプラチン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;ダウノルビシン塩酸塩;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジコン;ドセタキセル;ドキソルビシン;ドキソルビシン塩酸塩;ドロロキシフェン;ドロロキシフェンクエン酸塩;ドロモスタノロンプロピオナート;デュアゾマイシン;エダトレキサート;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロマート;エピプロピジン;エピルビシン塩酸塩;エルブロゾール;エソルビシン塩酸塩;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;フルダラビンホスフェート;フルオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;ヒドロキシウレア;イダルビシン塩酸塩;イホスファミド;イルモホシン;インターフェロンα-2a;インターフェロンα-2b;インターフェロンα-n1;インターフェロンα-n3;インターフェロンβ-Ia;インターフェロンγ-Ib;イプロプラチン;塩酸イリノテカン;ランレオチド酢酸塩;レトロゾール;ロイプロリド酢酸塩;リアロゾール塩酸塩;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;ロソキサントロン塩酸塩;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスペル;ミトタン;ミトキサントロン塩酸塩;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パゾチニブ(pazotinib);パクリタキセル;ペグアスパラガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;ペプロマイシン硫酸塩;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;ピロキサントロン塩酸塩;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;プロカルバジン塩酸塩;ピューロマイシン;ピューロマイシン塩酸塩;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;サフィンゴール塩酸塩;セムスチン;シムトラゼン;ソラフィニブ(Sorafinib);スパルフォセートナトリウム;スパルソマイシン;スピロゲルマニウム塩酸塩;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;スニチニブ;タリソマイシン;タキソール;テコガランナトリウム;テガフール;テロキサントロン塩酸塩;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン(Tiazofuirin);チラパザミン;トポテカン塩酸塩;トレミフェンクエン酸塩;トレストロンアセタート;リン酸トリシリビン;トリメトレキサート;グルコン酸トリメトレキサート;トリプトレリン;ツブロゾール塩酸塩;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;ビンブラスチン硫酸塩;ビンクリスチン硫酸塩;ビンデシン;ビンデシン硫酸塩;ビネピジンスルファート;ビングリシナートスルファート;硫酸ビンロイロシン;ビノレルビン酒石酸塩;ビンロシジンスルファート;ビンゾリジンスルファート;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;またはゾルビシン塩酸塩から選択される、請求項32記載の薬学的組成物。
- 化学療法剤がベバシズマブである、請求項33記載の薬学的組成物。
- 化学療法剤がアルブミン結合パクリタキセルである、請求項33記載の薬学的組成物。
- ベクターが、全身にまたは局部的に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項30〜35のいずれか一項記載の薬学的組成物。
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