JP2015536318A5 - - Google Patents
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本発明は、それを必要としている対象に核酸構築物、ベクター、アデノウイルス、または組成物を投与する工程を含む、該対象の組織における血管新生または新血管形成を阻害する、減少させる、または低減させる方法も含む。一態様において、組織は腫瘍を含む。別の態様において、腫瘍のサイズは、前記投与後に低減するもしくは減少する、または腫瘍の増殖は、前記投与後に減速する。他の態様において、腫瘍は、甲状腺癌、神経内分泌癌、膠芽腫、女性婦人科癌、それらの任意の組み合わせ、またはそれらの転移に由来するかまたは関連している。
[本発明1001]
内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含む核酸構築物の有効量を患者に投与する工程を含む、患者における腫瘍のサイズを低減させるもしくは減少させる、または腫瘍を消滅させる方法であって、該核酸構築物によってコードされるFasキメラ遺伝子産物が、患者における腫瘍のサイズを低減させもしくは減少させ、または腫瘍を消滅させ、かつ該腫瘍が、女性婦人科癌またはその転移と関連している、方法。
[本発明1002]
内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含む核酸構築物の有効量を、腫瘍を有する患者に投与する工程を含む、腫瘍における新血管形成または血管新生を阻害する、減少させる、または低減させる方法であって、該核酸構築物によってコードされるFasキメラ遺伝子産物が、腫瘍における新血管形成または血管新生を阻害し、低減させ、または減少させ、かつ該腫瘍が、女性婦人科癌またはその転移と関連している、方法。
[本発明1003]
内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含む核酸構築物の有効量を投与する工程を含む、患者におけるミュラー管癌、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、または子宮体部漿液性癌に関連しているかまたは由来する腫瘍を治療または予防する方法であって、該核酸構築物によってコードされるFasキメラ遺伝子産物が、女性婦人科癌またはその転移を治療または予防する、方法。
[本発明1004]
腫瘍またはその転移が、前記投与後にサイズが減少するかまたは消滅する、本発明1002または1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
腫瘍またはその転移が、腫瘍の最長径(LD)が、投与前のLDと比較して、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または100%減少するように減少する、本発明1004の方法。
[本発明1006]
女性婦人科癌が、ミュラー管癌、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮体部漿液性癌、またはそれらの任意の組み合わせに関連しているかまたは由来する、本発明1002〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
腫瘍がミュラー管癌に関連しているかまたは由来する、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
ミュラー管癌が、婦人科悪性ミュラー管混合癌または生殖器外悪性ミュラー管混合癌である、本発明1007の方法。
[本発明1009]
卵巣癌が、上皮性卵巣癌、卵巣性胚細胞癌、または卵巣低悪性度癌である、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1010]
腹膜癌が、腹膜癌腫または腹膜中皮腫である、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1011]
腫瘍が卵管癌に関連しているかまたは由来する、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1012]
腫瘍が、子宮体部漿液性癌または子宮漿液性腺癌に関連しているかまたは由来する、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1013]
患者がプラチナベースの先行療法を受けたことがある、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
プラチナが、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1015]
患者がタキサンベースの先行療法を受けたことがある、本発明1001〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1014の方法。
[本発明1017]
患者が再発性プラチナ耐性癌を有する、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
患者が再発性タキサン耐性癌を有する、本発明1001〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
再発性プラチナ耐性癌または再発性タキサン耐性癌を有する患者が、プラチナベース療法またはタキサンベース療法を完了してからまたは受けてから6ヶ月以内に進行性腫瘍を有している、本発明1017または1018の方法。
[本発明1020]
再発性プラチナ耐性癌または再発性タキサン耐性癌が、画像化によってまたは血漿中の癌抗原125(CA-125)のレベルによって判定される、本発明1017または1018の方法。
[本発明1021]
患者が、プラチナベースの先行療法またはタキサンベースの先行療法に由来する急性毒性から回復している、本発明1013〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
患者が、前記癌を有しない対象と同程度の骨髄機能を有する、本発明1001〜1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
患者が、前記癌を有しない対象と同程度の血液機能を有し、血液機能の指標が、
a.好中球絶対数(ANC)が1,000/mm3と等しいかそれを上回ること;
b.血小板(PLT)数が100,000/mm3と等しいかそれを上回ること;
c.プロトロンビン時間(PT)が1.2×正常上限(ULN)秒未満であること;
d.トロンボプラスチン時間(PTT)が1.2×ULN秒未満であり、PTTがULNよりも高い場合には患者のループスアンチコアグラント(LAC)が陰性であること;および
e.それらの任意の組み合わせ
からなる群より選択される、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
患者が、前記癌を有しない対象と同程度の臓器機能を有し、該臓器機能が、
a.グレード1未満またはそれと等しい共通毒性基準の神経障害;
b.30%以下の、先行放射線を受けた主要な骨髄含有部位;
c.2.5×正常上限(ULN)未満または5×ULN未満の血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ、またはアルカリホスファターゼ;
d.1.5×ULN未満またはそれと等しいレベルのビリルビン;
e.1.5×ULN未満またはそれと等しいレベルのクレアチニン;
f.スクリーニング時の尿試験紙による2+未満のタンパク尿、または1.0未満の比率の尿タンパク質クレアチニン;および
g.それらの任意の組み合わせ
からなる群より選択される共通毒性基準を用いて分析される、本発明1001〜1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
患者が、抗血管新生療法に対する血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーを呈する、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
血漿バイオマーカーが、血管内皮増殖因子(VEGF)、ホスファチジルイノシトールグリカン生合成クラスFタンパク質(PIGF)、可溶性血管内皮増殖因子受容体-1(sVEGFR-1)、sVEGFR-2、sVEGFR-3、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)、インターロイキン-1β(IL-1β)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-8(IL-8)、腫瘍壊死因子-α(TNF-α)、フォン・ヴィルブランド因子(vWF)、可溶性c-kit(c-kit)、間質細胞由来因子1α(SDF1α)、およびαフェトプロテイン(AFP)からなる群より選択される、本発明1025の方法。
[本発明1027]
細胞表面バイオマーカーが、CD31、CD34、CD45、CD133、血管内皮増殖因子受容体-1(VEGFR-1)、およびVEGFR-2からなる群より選択される、本発明1024の方法。
[本発明1028]
患者が腫瘍マーカーを呈する、本発明1001〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
腫瘍マーカーがCA-125である、本発明1028の方法。
[本発明1030]
患者におけるCA-125発現レベルが、≧2×正常上限のCA-125を発現する治療前サンプルと比較して、前記投与後に少なくとも50%低減する、本発明1029の方法。
[本発明1031]
患者におけるCA-125発現レベルが、≧2×正常上限のCA-125を発現する治療前サンプルと比較して、前記投与後に少なくとも75%低減する、本発明1029の方法。
[本発明1032]
患者が、アデノウイルスに対する既存の抗体を有しない、本発明1001〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
患者が、アデノウイルスに対する抗体を生じない、本発明1001〜1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
有効量の1種または複数種の化学療法剤を投与する工程をさらに含む、本発明1001〜1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
1種または複数種の化学療法剤が、核酸構築物の投与前に、投与と並行して、または投与後に投与される、本発明1034の方法。
[本発明1036]
1種または複数種の化学療法剤が、1種以下、2種以下、または3種以下の化学療法剤である、本発明1034または1035の方法。
[本発明1037]
1種または複数種の化学療法剤が、アルトレタミン、ラルチトレキセド(raltritrexed)、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、シクロホスファミド、ビノレルビン、イホスファミド、エトポシド、アルトレタミン、カペシタビン、イリノテカン、メルファラン、ペメトレキセド、ベバシズマブ、およびアルブミン結合パクリタキセルからなる群より選択される、本発明1034〜1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
化学療法剤がパクリタキセルである、本発明1034〜1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
パクリタキセルの有効量が、少なくとも約10mg/m 2 、少なくとも約20mg/m 2 、少なくとも約30mg/m 2 、少なくとも約40mg/m 2 、少なくとも約50mg/m 2 、少なくとも約60mg/m 2 、少なくとも約70mg/m 2 、少なくとも約80mg/m 2 、少なくとも約90mg/m 2 、または少なくとも約100mg/m 2 である、本発明1037または1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
パクリタキセルの有効量が、約10mg/m 2 〜約100mg/m 2 、約20mg/m 2 〜約90mg/m 2 、約30mg/m 2 〜約80mg/m 2 ;約30mg/m 2 〜約70mg/m 2 ;または約40mg/m 2 〜約60mg/m 2 である、本発明1037〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
パクリタキセルが、毎日、2日毎に、3日毎に、4日毎に、5日毎に、6日毎に、7日毎に、8日毎に、9日毎に、または10日毎に投与される、本発明1037〜1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
パクリタキセルが、静脈内注入によって約30分間、約40分間、約50分間、約60分間、約70分間、約80分間、約90分間、約100分間、約110分間、または約120分間投与される、本発明1037〜1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
パクリタキセルが週1回投与される、本発明1037〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
パクリタキセルが、好中球絶対数が≧1000/mm 3 でありかつ血小板数が≧100,000/mm 3 であるかまたは血小板数75,000/mm 3 〜100,000/mm 3 が初めて出現した患者において、総用量で投与される、本発明1037〜1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
パクリタキセル用量が、好中球絶対数<1000/mm 3 がさらに出現した後に低減される、本発明1044の方法。
[本発明1046]
パクリタキセル用量が、血小板数75,000/mm 3 〜100,000/mm 3 が再度出現した後に低減される、本発明1044の方法。
[本発明1047]
パクリタキセルの総用量が80mg/m 2 である、本発明1044の方法。
[本発明1048]
低減された用量が60mg/ml 2 である、本発明1045または1046の方法。
[本発明1049]
パクリタキセルが、グレード<2の神経障害を有する患者において総用量で投与される、本発明1037〜1044または1047のいずれかの方法。
[本発明1050]
パクリタキセルの総用量が80mg/m 2 である、本発明1049の方法。
[本発明1051]
パクリタキセル用量が、グレード>2の神経障害の最初の出現後に低減される、本発明1037〜1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
パクリタキセルの低減された用量が60mg/m 2 である、本発明1051の方法。
[本発明1053]
パクリタキセル用量が、グレード>2の神経障害の2回目の出現後にさらに低減される、本発明1051または1052の方法。
[本発明1054]
パクリタキセルのさらに低減された用量が40mg/m 2 である、本発明1053の方法。
[本発明1055]
パクリタキセル用量が増大される、本発明1044〜1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
患者が、パクリタキセルの投与前にまたは投与と同時に免疫抑制剤を投与される、本発明1001〜1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
免疫抑制剤が、H 2 受容体拮抗薬、シメチジン、ラニチジン、コルチコステロイド、デキサメタゾン、シクロスポリン、およびジフェンヒドラミンからなる群より選択される、本発明1056の方法。
[本発明1058]
化学療法剤が放射線療法である、本発明1034〜1038のいずれかの方法。
[本発明1059]
核酸構築物がアデノウイルスである、本発明1001〜1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
アデノウイルスがアデノウイルス血清型5である、本発明1059の方法。
[本発明1061]
アデノウイルスが非増殖型または制限増殖型アデノウイルスである、本発明1059または1060の方法。
[本発明1062]
アデノウイルスの有効量が、1人の患者あたり少なくとも約10 9 VP、少なくとも約10 10 VP、少なくとも約10 11 VP、少なくとも約10 12 VP、または少なくとも約10 13 VPである、本発明1059〜1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
アデノウイルスの有効量が、1人の患者あたり少なくとも約1×10 12 VP、少なくとも約2×10 12 VP、少なくとも約3×10 12 VP、少なくとも約4×10 12 VP、少なくとも約5×10 12 VP、少なくとも約6×10 12 VP、少なくとも約7×10 12 VP、少なくとも約8×10 12 VP、少なくとも約9×10 12 VP、または少なくとも約1×10 13 VPである、本発明1059〜1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
アデノウイルスの有効量が、1人の患者あたり約10 9 〜約10 15 VP、約10 10 〜約10 14 VP、約10 11 〜約10 13 VP、もしくは約10 12 〜約10 13 VP、または約3×10 12 〜約10 13 VPである、本発明1059〜1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
核酸構築物が、少なくとも約7日毎に、少なくとも約2週間毎に、少なくとも約15日毎に、少なくとも約3週間毎に、少なくとも約4週間毎に、少なくとも約1ヶ月毎に、少なくとも約5週間毎に、少なくとも約6週間毎に、少なくとも約7週間毎に、少なくとも約8週間毎に、少なくとも約9週間毎に、少なくとも約10週間毎に、少なくとも約11週間毎に、または少なくとも約12週間毎に投与される、本発明1001〜1064のいずれかの方法。
[本発明1066]
核酸構築物が8週間毎に投与される、本発明1001〜1065のいずれかの方法。
[本発明1067]
核酸構築物が、非経口的に、経口的に、局所的に、または経皮的に投与される、本発明1001〜1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
核酸構築物が、皮下に、静脈内に、鼻腔内に、皮内に、筋肉内に、髄腔内に、腹腔内に、膀胱内に、膣内に、子宮内に、または直腸内に投与される、本発明1001〜1067のいずれかの方法。
[本発明1069]
Fasキメラ遺伝子産物が、Fasポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインに融合したTNF受容体1(TNFR1)ポリペプチドの細胞外ドメインを含むポリペプチドを含む、本発明1001〜1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
TNFR1の細胞外ドメインが、SEQ ID NO: 4と少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含み、該TNFR1の細胞外ドメインが、TNF-αに結合し得る、本発明1069の方法。
[本発明1071]
Fasポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインが、SEQ ID NO: 8と少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含み、該Fasポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインが、Fas介在性アポトーシスを誘導し得る、本発明1069の方法。
[本発明1072]
Fasキメラ遺伝子が、SEQ ID NO: 3と少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である第1のヌクレオチド配列、およびSEQ ID NO: 7と少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である第2のヌクレオチド配列を含む、本発明1001〜1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
内皮細胞特異的プロモーターがPPE-1プロモーターを含む、本発明1001〜1072のいずれかの方法。
[本発明1074]
内皮細胞特異的プロモーターがエンハンサーをさらに含む、本発明1001〜1073のいずれかの方法。
[本発明1075]
エンハンサーが、SEQ ID NO: 15またはSEQ ID NO: 16と少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるヌクレオチド配列を含み、該エンハンサーが、該エンハンサーなしの内皮細胞特異的プロモーターと比較して、向上した内皮細胞特異性を誘導する、本発明1074の方法。
[本発明1076]
エンハンサーがSEQ ID NO: 11またはSEQ ID NO: 12を含む、本発明1074の方法。
[本発明1077]
エンハンサーがSEQ ID NO: 13またはSEQ ID NO: 14をさらに含む、本発明1074の方法。
[本発明1078]
内皮細胞特異的プロモーターがPPE-1-3Xプロモーターである、本発明1001〜1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
PPE-1-3Xプロモーターが、SEQ ID NO: 18と少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるヌクレオチド配列を含み、該PPE-1-3Xプロモーターが、内皮細胞においてFasキメラ遺伝子発現を誘導し得る、本発明1078の方法。
[本発明1080]
核酸構築物がアデノウイルスのE1領域を含有しない、本発明1001〜1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
核酸構築物が、SEQ ID NO: 19と少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるヌクレオチド配列を含む、本発明1001〜1080のいずれかの方法。
[本発明1082]
患者が、ループスアンチコアグラント(LAC)もしくは抗リン脂質抗体(APLA)、またはその両方について陰性である、本発明1001〜1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
アデノウイルスが、生理食塩水を添加することによって製剤化される、本発明1059〜1082のいずれかの方法。
[本発明1084]
アデノウイルスが1ml/分の速度で投与される、本発明1059〜1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
アデノウイルスの有効量が、1人の患者あたり3×10 12 VPである、本発明1084の方法。
[本発明1086]
アデノウイルスが、最初の10分間は1ml/分の速度で、かつ投与の残りは3ml/分の速度で投与される、本発明1059〜1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
アデノウイルスの有効量が、1人の患者あたり1×10 13 VPである、本発明1086の方法。
[本発明1088]
患者が、パクリタキセルの投与前にまたは投与と同時に制吐剤を投与される、本発明1001〜1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
制吐剤が、シメチジン、ラニチジン、ロラゼパム、プロクロルペラジン、メトクロプラミド、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、ミルタザピン、ドンペリドン、オランザピン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、アリザプリド、アプレピタント、カソピタント、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジン、ミダゾラム、ヒヨスチン、スコポラミン、デキサメタゾン、プロポフォール、トリメトベンズアミド、エメトロール、およびムシモールからなる群より選択される、本発明1088の方法。
[本発明1090]
SEQ ID NO: 18を含む核酸構築物。
[本発明1091]
Fasキメラタンパク質をコードするヌクレオチド配列をさらに含む、本発明1090の核酸構築物。
[本発明1092]
Fasキメラタンパク質が、SEQ ID NO: 10と少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも100%同一であるアミノ酸配列を含む、本発明1091の核酸構築物。
[本発明1093]
ヌクレオチド配列がSEQ ID NO: 9を含む、本発明1091または1092の核酸構築物。
[本発明1094]
本発明1090〜1093のいずれかの核酸構築物を含むベクター。
[本発明1095]
アデノウイルスである、本発明1094のベクター。
[本発明1096]
アデノウイルス血清型5である、本発明1094または1095のベクター。
[本発明1097]
アデノウイルスが、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%純度である、本発明1094〜1096のいずれかのベクター。
[本発明1098]
SEQ ID NO: 19を含む、本発明1094〜1097のいずれかのベクター。
[本発明1099]
欧州細胞カルチャーコレクション(ECACC)の寄託指定番号13021201を有するアデノウイルス。
[本発明1100]
少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%純度である、本発明1099のアデノウイルス。
[本発明1101]
本発明1094〜1098のいずれかのベクターまたは本発明1099もしくは1100のアデノウイルス、および薬学的に許容される担体を含み、別のタイプのアデノウイルスを含有しない、薬学的組成物。
[本発明1102]
別のタイプのアデノウイルスがSEQ ID NO: 20 またはSEQ ID NO: 21を含む、本発明1101の組成物。
[本発明1103]
それを必要としている対象に本発明1090〜1093のいずれかの核酸構築物、本発明1094〜1098のいずれかのベクター、本発明1099もしくは1100のアデノウイルス、または本発明1101もしくは1102のいずれかの組成物を投与する工程を含む、該対象の組織における血管新生または新血管形成を阻害する、減少させる、または低減させる方法。
[本発明1104]
組織が腫瘍を含む、本発明1103の方法。
[本発明1105]
腫瘍のサイズが、前記投与後に低減するまたは減少する、本発明1104の方法。
[本発明1106]
腫瘍が、甲状腺癌、神経内分泌癌、膠芽腫、女性婦人科癌、それらの任意の組み合わせ、またはそれらの転移に由来するかまたは関連している、本発明1104または1105の方法。
[本発明1107]
腫瘍が、ミュラー管癌、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮体部漿液性癌、それらの任意の組み合わせ、またはそれらの転移に由来するかまたは関連している、本発明1106の方法。
[本発明1001]
内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含む核酸構築物の有効量を患者に投与する工程を含む、患者における腫瘍のサイズを低減させるもしくは減少させる、または腫瘍を消滅させる方法であって、該核酸構築物によってコードされるFasキメラ遺伝子産物が、患者における腫瘍のサイズを低減させもしくは減少させ、または腫瘍を消滅させ、かつ該腫瘍が、女性婦人科癌またはその転移と関連している、方法。
[本発明1002]
内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含む核酸構築物の有効量を、腫瘍を有する患者に投与する工程を含む、腫瘍における新血管形成または血管新生を阻害する、減少させる、または低減させる方法であって、該核酸構築物によってコードされるFasキメラ遺伝子産物が、腫瘍における新血管形成または血管新生を阻害し、低減させ、または減少させ、かつ該腫瘍が、女性婦人科癌またはその転移と関連している、方法。
[本発明1003]
内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含む核酸構築物の有効量を投与する工程を含む、患者におけるミュラー管癌、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、または子宮体部漿液性癌に関連しているかまたは由来する腫瘍を治療または予防する方法であって、該核酸構築物によってコードされるFasキメラ遺伝子産物が、女性婦人科癌またはその転移を治療または予防する、方法。
[本発明1004]
腫瘍またはその転移が、前記投与後にサイズが減少するかまたは消滅する、本発明1002または1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
腫瘍またはその転移が、腫瘍の最長径(LD)が、投与前のLDと比較して、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または100%減少するように減少する、本発明1004の方法。
[本発明1006]
女性婦人科癌が、ミュラー管癌、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮体部漿液性癌、またはそれらの任意の組み合わせに関連しているかまたは由来する、本発明1002〜1005のいずれかの方法。
[本発明1007]
腫瘍がミュラー管癌に関連しているかまたは由来する、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
ミュラー管癌が、婦人科悪性ミュラー管混合癌または生殖器外悪性ミュラー管混合癌である、本発明1007の方法。
[本発明1009]
卵巣癌が、上皮性卵巣癌、卵巣性胚細胞癌、または卵巣低悪性度癌である、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1010]
腹膜癌が、腹膜癌腫または腹膜中皮腫である、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1011]
腫瘍が卵管癌に関連しているかまたは由来する、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1012]
腫瘍が、子宮体部漿液性癌または子宮漿液性腺癌に関連しているかまたは由来する、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1013]
患者がプラチナベースの先行療法を受けたことがある、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
プラチナが、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1013の方法。
[本発明1015]
患者がタキサンベースの先行療法を受けたことがある、本発明1001〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、本発明1014の方法。
[本発明1017]
患者が再発性プラチナ耐性癌を有する、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
患者が再発性タキサン耐性癌を有する、本発明1001〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
再発性プラチナ耐性癌または再発性タキサン耐性癌を有する患者が、プラチナベース療法またはタキサンベース療法を完了してからまたは受けてから6ヶ月以内に進行性腫瘍を有している、本発明1017または1018の方法。
[本発明1020]
再発性プラチナ耐性癌または再発性タキサン耐性癌が、画像化によってまたは血漿中の癌抗原125(CA-125)のレベルによって判定される、本発明1017または1018の方法。
[本発明1021]
患者が、プラチナベースの先行療法またはタキサンベースの先行療法に由来する急性毒性から回復している、本発明1013〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
患者が、前記癌を有しない対象と同程度の骨髄機能を有する、本発明1001〜1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
患者が、前記癌を有しない対象と同程度の血液機能を有し、血液機能の指標が、
a.好中球絶対数(ANC)が1,000/mm3と等しいかそれを上回ること;
b.血小板(PLT)数が100,000/mm3と等しいかそれを上回ること;
c.プロトロンビン時間(PT)が1.2×正常上限(ULN)秒未満であること;
d.トロンボプラスチン時間(PTT)が1.2×ULN秒未満であり、PTTがULNよりも高い場合には患者のループスアンチコアグラント(LAC)が陰性であること;および
e.それらの任意の組み合わせ
からなる群より選択される、本発明1001〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
患者が、前記癌を有しない対象と同程度の臓器機能を有し、該臓器機能が、
a.グレード1未満またはそれと等しい共通毒性基準の神経障害;
b.30%以下の、先行放射線を受けた主要な骨髄含有部位;
c.2.5×正常上限(ULN)未満または5×ULN未満の血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ、またはアルカリホスファターゼ;
d.1.5×ULN未満またはそれと等しいレベルのビリルビン;
e.1.5×ULN未満またはそれと等しいレベルのクレアチニン;
f.スクリーニング時の尿試験紙による2+未満のタンパク尿、または1.0未満の比率の尿タンパク質クレアチニン;および
g.それらの任意の組み合わせ
からなる群より選択される共通毒性基準を用いて分析される、本発明1001〜1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
患者が、抗血管新生療法に対する血漿バイオマーカーまたは細胞表面バイオマーカーを呈する、本発明1001〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
血漿バイオマーカーが、血管内皮増殖因子(VEGF)、ホスファチジルイノシトールグリカン生合成クラスFタンパク質(PIGF)、可溶性血管内皮増殖因子受容体-1(sVEGFR-1)、sVEGFR-2、sVEGFR-3、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)、インターロイキン-1β(IL-1β)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-8(IL-8)、腫瘍壊死因子-α(TNF-α)、フォン・ヴィルブランド因子(vWF)、可溶性c-kit(c-kit)、間質細胞由来因子1α(SDF1α)、およびαフェトプロテイン(AFP)からなる群より選択される、本発明1025の方法。
[本発明1027]
細胞表面バイオマーカーが、CD31、CD34、CD45、CD133、血管内皮増殖因子受容体-1(VEGFR-1)、およびVEGFR-2からなる群より選択される、本発明1024の方法。
[本発明1028]
患者が腫瘍マーカーを呈する、本発明1001〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
腫瘍マーカーがCA-125である、本発明1028の方法。
[本発明1030]
患者におけるCA-125発現レベルが、≧2×正常上限のCA-125を発現する治療前サンプルと比較して、前記投与後に少なくとも50%低減する、本発明1029の方法。
[本発明1031]
患者におけるCA-125発現レベルが、≧2×正常上限のCA-125を発現する治療前サンプルと比較して、前記投与後に少なくとも75%低減する、本発明1029の方法。
[本発明1032]
患者が、アデノウイルスに対する既存の抗体を有しない、本発明1001〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
患者が、アデノウイルスに対する抗体を生じない、本発明1001〜1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
有効量の1種または複数種の化学療法剤を投与する工程をさらに含む、本発明1001〜1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
1種または複数種の化学療法剤が、核酸構築物の投与前に、投与と並行して、または投与後に投与される、本発明1034の方法。
[本発明1036]
1種または複数種の化学療法剤が、1種以下、2種以下、または3種以下の化学療法剤である、本発明1034または1035の方法。
[本発明1037]
1種または複数種の化学療法剤が、アルトレタミン、ラルチトレキセド(raltritrexed)、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、リポソームドキソルビシン、ゲムシタビン、シクロホスファミド、ビノレルビン、イホスファミド、エトポシド、アルトレタミン、カペシタビン、イリノテカン、メルファラン、ペメトレキセド、ベバシズマブ、およびアルブミン結合パクリタキセルからなる群より選択される、本発明1034〜1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
化学療法剤がパクリタキセルである、本発明1034〜1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
パクリタキセルの有効量が、少なくとも約10mg/m 2 、少なくとも約20mg/m 2 、少なくとも約30mg/m 2 、少なくとも約40mg/m 2 、少なくとも約50mg/m 2 、少なくとも約60mg/m 2 、少なくとも約70mg/m 2 、少なくとも約80mg/m 2 、少なくとも約90mg/m 2 、または少なくとも約100mg/m 2 である、本発明1037または1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
パクリタキセルの有効量が、約10mg/m 2 〜約100mg/m 2 、約20mg/m 2 〜約90mg/m 2 、約30mg/m 2 〜約80mg/m 2 ;約30mg/m 2 〜約70mg/m 2 ;または約40mg/m 2 〜約60mg/m 2 である、本発明1037〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
パクリタキセルが、毎日、2日毎に、3日毎に、4日毎に、5日毎に、6日毎に、7日毎に、8日毎に、9日毎に、または10日毎に投与される、本発明1037〜1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
パクリタキセルが、静脈内注入によって約30分間、約40分間、約50分間、約60分間、約70分間、約80分間、約90分間、約100分間、約110分間、または約120分間投与される、本発明1037〜1041のいずれかの方法。
[本発明1043]
パクリタキセルが週1回投与される、本発明1037〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
パクリタキセルが、好中球絶対数が≧1000/mm 3 でありかつ血小板数が≧100,000/mm 3 であるかまたは血小板数75,000/mm 3 〜100,000/mm 3 が初めて出現した患者において、総用量で投与される、本発明1037〜1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
パクリタキセル用量が、好中球絶対数<1000/mm 3 がさらに出現した後に低減される、本発明1044の方法。
[本発明1046]
パクリタキセル用量が、血小板数75,000/mm 3 〜100,000/mm 3 が再度出現した後に低減される、本発明1044の方法。
[本発明1047]
パクリタキセルの総用量が80mg/m 2 である、本発明1044の方法。
[本発明1048]
低減された用量が60mg/ml 2 である、本発明1045または1046の方法。
[本発明1049]
パクリタキセルが、グレード<2の神経障害を有する患者において総用量で投与される、本発明1037〜1044または1047のいずれかの方法。
[本発明1050]
パクリタキセルの総用量が80mg/m 2 である、本発明1049の方法。
[本発明1051]
パクリタキセル用量が、グレード>2の神経障害の最初の出現後に低減される、本発明1037〜1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
パクリタキセルの低減された用量が60mg/m 2 である、本発明1051の方法。
[本発明1053]
パクリタキセル用量が、グレード>2の神経障害の2回目の出現後にさらに低減される、本発明1051または1052の方法。
[本発明1054]
パクリタキセルのさらに低減された用量が40mg/m 2 である、本発明1053の方法。
[本発明1055]
パクリタキセル用量が増大される、本発明1044〜1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
患者が、パクリタキセルの投与前にまたは投与と同時に免疫抑制剤を投与される、本発明1001〜1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
免疫抑制剤が、H 2 受容体拮抗薬、シメチジン、ラニチジン、コルチコステロイド、デキサメタゾン、シクロスポリン、およびジフェンヒドラミンからなる群より選択される、本発明1056の方法。
[本発明1058]
化学療法剤が放射線療法である、本発明1034〜1038のいずれかの方法。
[本発明1059]
核酸構築物がアデノウイルスである、本発明1001〜1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
アデノウイルスがアデノウイルス血清型5である、本発明1059の方法。
[本発明1061]
アデノウイルスが非増殖型または制限増殖型アデノウイルスである、本発明1059または1060の方法。
[本発明1062]
アデノウイルスの有効量が、1人の患者あたり少なくとも約10 9 VP、少なくとも約10 10 VP、少なくとも約10 11 VP、少なくとも約10 12 VP、または少なくとも約10 13 VPである、本発明1059〜1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
アデノウイルスの有効量が、1人の患者あたり少なくとも約1×10 12 VP、少なくとも約2×10 12 VP、少なくとも約3×10 12 VP、少なくとも約4×10 12 VP、少なくとも約5×10 12 VP、少なくとも約6×10 12 VP、少なくとも約7×10 12 VP、少なくとも約8×10 12 VP、少なくとも約9×10 12 VP、または少なくとも約1×10 13 VPである、本発明1059〜1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
アデノウイルスの有効量が、1人の患者あたり約10 9 〜約10 15 VP、約10 10 〜約10 14 VP、約10 11 〜約10 13 VP、もしくは約10 12 〜約10 13 VP、または約3×10 12 〜約10 13 VPである、本発明1059〜1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
核酸構築物が、少なくとも約7日毎に、少なくとも約2週間毎に、少なくとも約15日毎に、少なくとも約3週間毎に、少なくとも約4週間毎に、少なくとも約1ヶ月毎に、少なくとも約5週間毎に、少なくとも約6週間毎に、少なくとも約7週間毎に、少なくとも約8週間毎に、少なくとも約9週間毎に、少なくとも約10週間毎に、少なくとも約11週間毎に、または少なくとも約12週間毎に投与される、本発明1001〜1064のいずれかの方法。
[本発明1066]
核酸構築物が8週間毎に投与される、本発明1001〜1065のいずれかの方法。
[本発明1067]
核酸構築物が、非経口的に、経口的に、局所的に、または経皮的に投与される、本発明1001〜1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
核酸構築物が、皮下に、静脈内に、鼻腔内に、皮内に、筋肉内に、髄腔内に、腹腔内に、膀胱内に、膣内に、子宮内に、または直腸内に投与される、本発明1001〜1067のいずれかの方法。
[本発明1069]
Fasキメラ遺伝子産物が、Fasポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインに融合したTNF受容体1(TNFR1)ポリペプチドの細胞外ドメインを含むポリペプチドを含む、本発明1001〜1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
TNFR1の細胞外ドメインが、SEQ ID NO: 4と少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含み、該TNFR1の細胞外ドメインが、TNF-αに結合し得る、本発明1069の方法。
[本発明1071]
Fasポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインが、SEQ ID NO: 8と少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるアミノ酸配列を含み、該Fasポリペプチドの膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインが、Fas介在性アポトーシスを誘導し得る、本発明1069の方法。
[本発明1072]
Fasキメラ遺伝子が、SEQ ID NO: 3と少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である第1のヌクレオチド配列、およびSEQ ID NO: 7と少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一である第2のヌクレオチド配列を含む、本発明1001〜1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
内皮細胞特異的プロモーターがPPE-1プロモーターを含む、本発明1001〜1072のいずれかの方法。
[本発明1074]
内皮細胞特異的プロモーターがエンハンサーをさらに含む、本発明1001〜1073のいずれかの方法。
[本発明1075]
エンハンサーが、SEQ ID NO: 15またはSEQ ID NO: 16と少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるヌクレオチド配列を含み、該エンハンサーが、該エンハンサーなしの内皮細胞特異的プロモーターと比較して、向上した内皮細胞特異性を誘導する、本発明1074の方法。
[本発明1076]
エンハンサーがSEQ ID NO: 11またはSEQ ID NO: 12を含む、本発明1074の方法。
[本発明1077]
エンハンサーがSEQ ID NO: 13またはSEQ ID NO: 14をさらに含む、本発明1074の方法。
[本発明1078]
内皮細胞特異的プロモーターがPPE-1-3Xプロモーターである、本発明1001〜1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
PPE-1-3Xプロモーターが、SEQ ID NO: 18と少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるヌクレオチド配列を含み、該PPE-1-3Xプロモーターが、内皮細胞においてFasキメラ遺伝子発現を誘導し得る、本発明1078の方法。
[本発明1080]
核酸構築物がアデノウイルスのE1領域を含有しない、本発明1001〜1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
核酸構築物が、SEQ ID NO: 19と少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるヌクレオチド配列を含む、本発明1001〜1080のいずれかの方法。
[本発明1082]
患者が、ループスアンチコアグラント(LAC)もしくは抗リン脂質抗体(APLA)、またはその両方について陰性である、本発明1001〜1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
アデノウイルスが、生理食塩水を添加することによって製剤化される、本発明1059〜1082のいずれかの方法。
[本発明1084]
アデノウイルスが1ml/分の速度で投与される、本発明1059〜1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
アデノウイルスの有効量が、1人の患者あたり3×10 12 VPである、本発明1084の方法。
[本発明1086]
アデノウイルスが、最初の10分間は1ml/分の速度で、かつ投与の残りは3ml/分の速度で投与される、本発明1059〜1085のいずれかの方法。
[本発明1087]
アデノウイルスの有効量が、1人の患者あたり1×10 13 VPである、本発明1086の方法。
[本発明1088]
患者が、パクリタキセルの投与前にまたは投与と同時に制吐剤を投与される、本発明1001〜1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
制吐剤が、シメチジン、ラニチジン、ロラゼパム、プロクロルペラジン、メトクロプラミド、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、ミルタザピン、ドンペリドン、オランザピン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、アリザプリド、アプレピタント、カソピタント、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジン、ミダゾラム、ヒヨスチン、スコポラミン、デキサメタゾン、プロポフォール、トリメトベンズアミド、エメトロール、およびムシモールからなる群より選択される、本発明1088の方法。
[本発明1090]
SEQ ID NO: 18を含む核酸構築物。
[本発明1091]
Fasキメラタンパク質をコードするヌクレオチド配列をさらに含む、本発明1090の核酸構築物。
[本発明1092]
Fasキメラタンパク質が、SEQ ID NO: 10と少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも100%同一であるアミノ酸配列を含む、本発明1091の核酸構築物。
[本発明1093]
ヌクレオチド配列がSEQ ID NO: 9を含む、本発明1091または1092の核酸構築物。
[本発明1094]
本発明1090〜1093のいずれかの核酸構築物を含むベクター。
[本発明1095]
アデノウイルスである、本発明1094のベクター。
[本発明1096]
アデノウイルス血清型5である、本発明1094または1095のベクター。
[本発明1097]
アデノウイルスが、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%純度である、本発明1094〜1096のいずれかのベクター。
[本発明1098]
SEQ ID NO: 19を含む、本発明1094〜1097のいずれかのベクター。
[本発明1099]
欧州細胞カルチャーコレクション(ECACC)の寄託指定番号13021201を有するアデノウイルス。
[本発明1100]
少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または100%純度である、本発明1099のアデノウイルス。
[本発明1101]
本発明1094〜1098のいずれかのベクターまたは本発明1099もしくは1100のアデノウイルス、および薬学的に許容される担体を含み、別のタイプのアデノウイルスを含有しない、薬学的組成物。
[本発明1102]
別のタイプのアデノウイルスがSEQ ID NO: 20 またはSEQ ID NO: 21を含む、本発明1101の組成物。
[本発明1103]
それを必要としている対象に本発明1090〜1093のいずれかの核酸構築物、本発明1094〜1098のいずれかのベクター、本発明1099もしくは1100のアデノウイルス、または本発明1101もしくは1102のいずれかの組成物を投与する工程を含む、該対象の組織における血管新生または新血管形成を阻害する、減少させる、または低減させる方法。
[本発明1104]
組織が腫瘍を含む、本発明1103の方法。
[本発明1105]
腫瘍のサイズが、前記投与後に低減するまたは減少する、本発明1104の方法。
[本発明1106]
腫瘍が、甲状腺癌、神経内分泌癌、膠芽腫、女性婦人科癌、それらの任意の組み合わせ、またはそれらの転移に由来するかまたは関連している、本発明1104または1105の方法。
[本発明1107]
腫瘍が、ミュラー管癌、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮体部漿液性癌、それらの任意の組み合わせ、またはそれらの転移に由来するかまたは関連している、本発明1106の方法。
Claims (51)
- SEQ ID NO: 18のヌクレオチド1〜987に示される配列を含むプロモーター。
- SEQ ID NO:19のヌクレオチド1〜35207に示される配列を含む、請求項1記載のプロモーターを含むベクター。
- 欧州細胞カルチャーコレクション(ECACC)の寄託指定番号13021201を有する単離されたアデノウイルス。
- 請求項2記載のベクターおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 請求項3記載のアデノウイルスおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 薬学的に許容される担体が、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン-ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂からなる群より選択される、請求項4または5記載の薬学的組成物。
- リン酸緩衝生理食塩水(PBS)および10%グリセロール中に製剤化されている、請求項4または5記載の薬学的組成物。
- 無菌の注射可能な形態に製剤化されている、請求項4〜7のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記ベクターまたはアデノウイルスの均質集団を含み、SEQ ID NO: 20 に示される配列を含む異種ベクターまたは異種アデノウイルスを含まず、かつSEQ ID NO: 21に示される配列を含む異種ベクターまたは異種アデノウイルスを含まない、請求項4〜8のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 以下の工程を含む、請求項2記載のベクターを生産する方法:
宿主細胞に該ベクターを形質導入する工程、および
該ベクターを宿主細胞で発現させる工程。 - 以下の工程を含む、請求項3記載のアデノウイルスを生産する方法:
宿主細胞に該アデノウイルスを形質導入する工程、および
該アデノウイルスを宿主細胞で発現させる工程。 - 宿主細胞がアデノウイルスのE1領域を含む、請求項10または11記載の方法。
- 宿主細胞が哺乳動物細胞である、請求項12記載の方法。
- 宿主細胞がヒト初代胎児由来網膜芽細胞腫細胞(PER.C6)である、請求項13記載の方法。
- 請求項2記載のベクターを形質導入した、単離された哺乳動物細胞。
- 請求項3記載のアデノウイルスを形質導入した、単離された哺乳動物細胞。
- 請求項2記載のベクターの有効量を含む、それを必要とする対象における腫瘍のサイズを抑制する、低減させるもしくは減少させる、または腫瘍の増殖を減速させるための薬学的組成物であって、該ベクターの発現により、腫瘍のサイズが抑制され、低減しもしくは減少し、または腫瘍の増殖が減速する、薬学的組成物。
- 請求項3記載のアデノウイルスの有効量を含む、それを必要とする対象における腫瘍のサイズを抑制する、低減させるもしくは減少させる、または腫瘍の増殖を減速させるための薬学的組成物であって、該アデノウイルスの発現により、腫瘍のサイズが抑制され、低減しもしくは減少し、または腫瘍の増殖が減速する、薬学的組成物。
- ベクターの有効量が、約109〜約1015 ウイルス粒子である、請求項17記載の薬学的組成物。
- ベクターの有効量が、約10 12 〜約10 14 ウイルス粒子である、請求項19記載の薬学的組成物。
- アデノウイルスの有効量が、約10 9 〜約10 15 ウイルス粒子である、請求項18記載の薬学的組成物。
- アデノウイルスの有効量が、約10 12 〜約10 14 ウイルス粒子である、請求項21記載の薬学的組成物。
- 有効量の1種または複数種の化学療法剤と併用される、請求項17〜22のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 1種または複数種の化学療法剤が、ベクターまたはアデノウイルスの投与前に、投与と並行して、または投与後に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項23記載の薬学的組成物。
- 1種または複数種の化学療法剤が、1種以下、2種以下、または3種以下の化学療法剤である、請求項23または24記載の薬学的組成物。
- 1種または複数種の化学療法剤が、アシビシン;アクラルビシン;アコダゾール塩酸塩;アクロニン;アドリアマイシン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アリムタ;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;ビサントレン塩酸塩;メシル酸ビスナフィド;ベバシズマブ;ビゼレシン;ブレオマイシン硫酸塩;ブレキナルナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;カルビシン塩酸塩;カルゼレシン;セデフィンゴール;クロラムブシル;シロレマイシン;シスプラチン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;ダウノルビシン塩酸塩;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジコン;ドセタキセル;ドキソルビシン;ドキソルビシン塩酸塩;ドロロキシフェン;ドロロキシフェンクエン酸塩;ドロモスタノロンプロピオナート;デュアゾマイシン;エダトレキサート;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロマート;エピプロピジン;エピルビシン塩酸塩;エルブロゾール;エソルビシン塩酸塩;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;フルダラビンホスフェート;フルオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;ヒドロキシウレア;イダルビシン塩酸塩;イホスファミド;イルモホシン;インターフェロンα-2a;インターフェロンα-2b;インターフェロンα-n1;インターフェロンα-n3;インターフェロンβ-Ia;インターフェロンγ-Ib;イプロプラチン;塩酸イリノテカン;ランレオチド酢酸塩;レトロゾール;ロイプロリド酢酸塩;リアロゾール塩酸塩;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;ロソキサントロン塩酸塩;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスペル;ミトタン;ミトキサントロン塩酸塩;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パゾチニブ(pazotinib);パクリタキセル;ペグアスパラガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;ペプロマイシン硫酸塩;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;ピロキサントロン塩酸塩;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;プロカルバジン塩酸塩;ピューロマイシン;ピューロマイシン塩酸塩;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;サフィンゴール塩酸塩;セムスチン;シムトラゼン;ソラフィニブ(Sorafinib);スパルフォセートナトリウム;スパルソマイシン;スピロゲルマニウム塩酸塩;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;スニチニブ;タリソマイシン;タキソール;テコガランナトリウム;テガフール;テロキサントロン塩酸塩;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン(Tiazofuirin);チラパザミン;トポテカン塩酸塩;トレミフェンクエン酸塩;トレストロンアセタート;リン酸トリシリビン;トリメトレキサート;グルコン酸トリメトレキサート;トリプトレリン;ツブロゾール塩酸塩;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;ビンブラスチン硫酸塩;ビンクリスチン硫酸塩;ビンデシン;ビンデシン硫酸塩;ビネピジンスルファート;ビングリシナートスルファート;硫酸ビンロイロシン;ビノレルビン酒石酸塩;ビンロシジンスルファート;ビンゾリジンスルファート;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;またはゾルビシン塩酸塩からなる群より選択される、請求項23〜25のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 化学療法剤がアルブミン結合パクリタキセルである、請求項26記載の薬学的組成物。
- パクリタキセルの有効量が、少なくとも約10mg/m2 〜少なくとも約110mg/m2である、請求項26または27のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 化学療法剤がベバシズマブである、請求項26記載の薬学的組成物。
- ベクターまたはアデノウイルスが、全身にまたは局部的に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項17〜29のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- ベクターまたはアデノウイルスの全身投与が、皮下、静脈内、鼻腔内、皮内、筋肉内、髄腔内、腹腔内、膀胱内、膣内、子宮内、または直腸内投与である、請求項30記載の薬学的組成物。
- ベクターまたはアデノウイルスが対象に静脈内投与されるように用いられることを特徴とする、請求項31記載の薬学的組成物。
- ベクターまたはアデノウイルスが、少なくとも約7日毎〜少なくとも約12週間毎に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項17〜32のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- ベクターまたはアデノウイルスが少なくとも約8週間毎に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項33記載の薬学的組成物。
- 内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターの有効量を含む、患者における腫瘍のサイズを低減させるもしくは減少させる、または腫瘍の増殖を消滅させるもしくは減速させるための薬学的組成物であって、
(a)該薬学的組成物が、該ベクターの有効量が患者に投与されるように用いられることを特徴とし、
(b)該ベクターによってコードされるFasキメラ遺伝子産物が、患者における腫瘍のサイズを低減させもしくは減少させ、または腫瘍の増殖を消滅させもしくは減速させ、かつ
(c)該腫瘍が、女性婦人科癌またはその転移と関連している、
薬学的組成物。 - 女性婦人科癌が、ミュラー管癌、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮体部漿液性癌、またはそれらの任意の組み合わせに関連しているかまたは由来する、請求項35記載の薬学的組成物。
- ベクターが、SEQ ID NO: 18と少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるヌクレオチド配列を含むPPE-1-3Xプロモーターを含み、該PPE-1-3Xプロモーターが、内皮細胞においてFasキメラ遺伝子発現を誘導し得る、請求項35または36記載の薬学的組成物。
- 有効量の1種または複数種の化学療法剤と併用される、請求項35〜37のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 1種または複数種の化学療法剤が、アシビシン;アクラルビシン;アコダゾール塩酸塩;アクロニン;アドリアマイシン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アリムタ;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;ビサントレン塩酸塩;メシル酸ビスナフィド;ベバシズマブ;ビゼレシン;ブレオマイシン硫酸塩;ブレキナルナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;カルビシン塩酸塩;カルゼレシン;セデフィンゴール;クロラムブシル;シロレマイシン;シスプラチン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;ダウノルビシン塩酸塩;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジコン;ドセタキセル;ドキソルビシン;ドキソルビシン塩酸塩;ドロロキシフェン;ドロロキシフェンクエン酸塩;ドロモスタノロンプロピオナート;デュアゾマイシン;エダトレキサート;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロマート;エピプロピジン;エピルビシン塩酸塩;エルブロゾール;エソルビシン塩酸塩;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;フルダラビンホスフェート;フルオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;ヒドロキシウレア;イダルビシン塩酸塩;イホスファミド;イルモホシン;インターフェロンα-2a;インターフェロンα-2b;インターフェロンα-n1;インターフェロンα-n3;インターフェロンβ-Ia;インターフェロンγ-Ib;イプロプラチン;塩酸イリノテカン;ランレオチド酢酸塩;レトロゾール;ロイプロリド酢酸塩;リアロゾール塩酸塩;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;ロソキサントロン塩酸塩;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスペル;ミトタン;ミトキサントロン塩酸塩;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パゾチニブ(pazotinib);パクリタキセル;ペグアスパラガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;ペプロマイシン硫酸塩;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;ピロキサントロン塩酸塩;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;プロカルバジン塩酸塩;ピューロマイシン;ピューロマイシン塩酸塩;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;サフィンゴール塩酸塩;セムスチン;シムトラゼン;ソラフィニブ(Sorafinib);スパルフォセートナトリウム;スパルソマイシン;スピロゲルマニウム塩酸塩;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;スニチニブ;タリソマイシン;タキソール;テコガランナトリウム;テガフール;テロキサントロン塩酸塩;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン(Tiazofuirin);チラパザミン;トポテカン塩酸塩;トレミフェンクエン酸塩;トレストロンアセタート;リン酸トリシリビン;トリメトレキサート;グルコン酸トリメトレキサート;トリプトレリン;ツブロゾール塩酸塩;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;ビンブラスチン硫酸塩;ビンクリスチン硫酸塩;ビンデシン;ビンデシン硫酸塩;ビネピジンスルファート;ビングリシナートスルファート;硫酸ビンロイロシン;ビノレルビン酒石酸塩;ビンロシジンスルファート;ビンゾリジンスルファート;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;またはゾルビシン塩酸塩からなる群より選択される、請求項38記載の薬学的組成物。
- 化学療法剤がベバシズマブである、請求項39記載の薬学的組成物。
- 化学療法剤がアルブミン結合パクリタキセルである、請求項39記載の薬学的組成物。
- ベクターが、全身にまたは局部的に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項35〜41のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 内皮細胞特異的プロモーターに機能的に連結されたFasキメラ遺伝子を含むベクターの有効量を含む、腫瘍における新血管形成または血管新生を阻害する、減少させる、または低減させるための薬学的組成物であって、
(a)該プロモーターがSEQ ID NO:18のヌクレオチド1〜987に示される配列を含み、
(b)該薬学的組成物が該ベクターの有効量がそれを必要とする対象に投与されるように用いられることを特徴とし、
(c)該ベクターによってコードされるFasキメラ遺伝子産物が、腫瘍における新血管形成または血管新生を阻害し、低減させ、または減少させ、かつ
(d)該腫瘍が、女性婦人科癌またはその転移と関連している、
薬学的組成物。 - 女性婦人科癌が、ミュラー管癌、卵巣癌、腹膜癌、卵管癌、子宮体部漿液性癌、またはそれらの任意の組み合わせに関連しているかまたは由来する、請求項43記載の薬学的組成物。
- ベクターが、SEQ ID NO: 18と少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%同一であるヌクレオチド配列を含むPPE-1-3Xプロモーターを含み、該PPE-1-3Xプロモーターが、内皮細胞においてFasキメラ遺伝子発現を誘導し得る、請求項43または44記載の薬学的組成物。
- 有効量の1種または複数種の化学療法剤と併用される、請求項43〜45のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 1種または複数種の化学療法剤が、アシビシン;アクラルビシン;アコダゾール塩酸塩;アクロニン;アドリアマイシン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アリムタ;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;ビサントレン塩酸塩;メシル酸ビスナフィド;ベバシズマブ;ビゼレシン;ブレオマイシン硫酸塩;ブレキナルナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;カルビシン塩酸塩;カルゼレシン;セデフィンゴール;クロラムブシル;シロレマイシン;シスプラチン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;ダクチノマイシン;ダウノルビシン塩酸塩;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジコン;ドセタキセル;ドキソルビシン;ドキソルビシン塩酸塩;ドロロキシフェン;ドロロキシフェンクエン酸塩;ドロモスタノロンプロピオナート;デュアゾマイシン;エダトレキサート;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロマート;エピプロピジン;エピルビシン塩酸塩;エルブロゾール;エソルビシン塩酸塩;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;フルダラビンホスフェート;フルオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;ゲムシタビン塩酸塩;ヒドロキシウレア;イダルビシン塩酸塩;イホスファミド;イルモホシン;インターフェロンα-2a;インターフェロンα-2b;インターフェロンα-n1;インターフェロンα-n3;インターフェロンβ-Ia;インターフェロンγ-Ib;イプロプラチン;塩酸イリノテカン;ランレオチド酢酸塩;レトロゾール;ロイプロリド酢酸塩;リアロゾール塩酸塩;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;ロソキサントロン塩酸塩;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスペル;ミトタン;ミトキサントロン塩酸塩;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パゾチニブ(pazotinib);パクリタキセル;ペグアスパラガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;ペプロマイシン硫酸塩;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;ピロキサントロン塩酸塩;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;プロカルバジン塩酸塩;ピューロマイシン;ピューロマイシン塩酸塩;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;サフィンゴール塩酸塩;セムスチン;シムトラゼン;ソラフィニブ(Sorafinib);スパルフォセートナトリウム;スパルソマイシン;スピロゲルマニウム塩酸塩;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;スニチニブ;タリソマイシン;タキソール;テコガランナトリウム;テガフール;テロキサントロン塩酸塩;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン(Tiazofuirin);チラパザミン;トポテカン塩酸塩;トレミフェンクエン酸塩;トレストロンアセタート;リン酸トリシリビン;トリメトレキサート;グルコン酸トリメトレキサート;トリプトレリン;ツブロゾール塩酸塩;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;ビンブラスチン硫酸塩;ビンクリスチン硫酸塩;ビンデシン;ビンデシン硫酸塩;ビネピジンスルファート;ビングリシナートスルファート;硫酸ビンロイロシン;ビノレルビン酒石酸塩;ビンロシジンスルファート;ビンゾリジンスルファート;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;またはゾルビシン塩酸塩から選択される、請求項46記載の薬学的組成物。
- 化学療法剤がベバシズマブである、請求項47記載の薬学的組成物。
- 化学療法剤がアルブミン結合パクリタキセルである、請求項47記載の薬学的組成物。
- ベクターが、全身にまたは局部的に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項43〜49のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 腫瘍が女性婦人科癌またはその転移と関連している、請求項17〜34のいずれか一項記載の薬学的組成物。
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