CN1968709A - 用于治疗恶性胸腔积液的vegf抑制剂 - Google Patents

用于治疗恶性胸腔积液的vegf抑制剂 Download PDF

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Abstract

通过对人类患者施用有效量的血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂来治疗患有恶性胸腔积液的人类患者的方法。该VEGF抑制剂是包含二聚体蛋白的VEGF捕获蛋白，所述二聚体蛋白具有两个融合多肽，所述融合多肽具有SEQ ID NO：2的序列。

Description

用于治疗恶性胸腔积液的VEGF抑制剂
发明领域
本发明涉及恶性胸腔积液(MPE)患者的治疗方法。更具体而言，本发明涉及由于晚期(advanced)非小细胞肺癌(NSCLC)、乳癌、淋巴瘤、白血病或间皮瘤而有MPE的患者的治疗方法。
相关领域描述
在人类癌症中血管内皮生长因子(VEGF)的表达几乎是普遍的，这与它作为肿瘤新血管生成的关键媒介物的作用相一致。在多个不同的异种移植模型中，通过结合该分子或其VEGFR-2受体以阻断VEGF的功能抑制了植入的肿瘤细胞的生长(参见，例如，Gerber等人(2000)Cancer Res.60：6253-6258)。被称为“VEGF捕获剂”或“VEGFR1R2捕获剂”的可溶性VEGF拮抗剂已经得到描述(Kim等人(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99：11399-404；Holash等人(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99：11393-8)。
                        发明概述
在第一个方面，本发明的特征在于患有恶性胸腔积液的人类患者的治疗方法，包括对所述人类患者施用治疗上有效量的血管内皮生长因子(VEGF)捕获拮抗剂(trap antagonist)。WO 00/75319中描述了VEGF捕获蛋白拮抗剂。
根据本发明，VEGF捕获蛋白拮抗剂是融合蛋白，包含与多聚化组分融合的来自两种不同VEGF受体蛋白的免疫球蛋白(Ig)样结构域组分。更具体而言，本发明的VEGF捕获蛋白拮抗剂包含两个融合多肽的二聚体，每个多肽包含Flt-1的免疫球蛋白(Ig)样结构域2和Fltk-1或Flt-4的Ig样结构域3以及多聚化组分。也可存在其他组分，或本发明的VEGF捕获蛋白拮抗剂可以基本上或仅由这些组分组成。本发明方法中使用的VEGF捕获拮抗剂包括优选的可溶性融合多肽，所述融合多肽选自乙酰化的Flt-1(1-3)-Fc、Flt-1(1-3R-＞N)-Fc、Flt-1(1-3ΔB)-Fc、Flt-1(2-3ΔB)-Fc、Flt-1(2-3)-Fc、Flt-1D2-VEGFR3D3-FcΔC1(a)、Flt-1D2-Flk-1D3-FcΔC1(a)和VEGFR1R2-FcΔC1(a)。在一个具体且优选的实施方案中，VEGF捕获拮抗剂是具有SEQ ID NO：1中所示核苷酸序列和SEQ ID NO：2中所示氨基酸序列的VEGFR1R2-FcΔC1(a)(也称为VEGF捕获剂R1R2)。本发明包括VEGF捕获剂(trap)的用途，所述VEGF捕获剂与SEQ ID NO：1中所示核苷酸序列和/或SEQ ID NO：2中所示氨基酸序列有至少90％、95％、98％或至少99％的同源性。
VEGF捕获剂可以通过本领域已知的任何方法施用，包括皮下、肌内、皮内、腹膜内、静脉内、鼻内或口服给药。在一个优选实施方案中，VEGF捕获剂通过皮下注射或静脉内注射施用。在一个更具体的实施方案中，VEGF捕获剂通过皮下注射施用。
如下所述，患有恶性胸腔积液的人类患者还可能经历其他医疗操作，例如为了引流治疗插入胸腔导管或标准胸管胸廓造口术。本发明方法可以组合
在一个实施方案中，所施用的VEGF捕获蛋白的量为0.3mg/kg-30mg/kg的剂量范围。在一个更具体的实施方案中，VEGF捕获剂以0.5mg/kg-10mg/kg的范围每天施用一次。在另一实施方案中，VEGF捕获剂以0.3mg/kg-30mg/kg的剂量范围每周施用至少一次。在另一实施方案中，VEGF捕获剂以0.3mg/kg-30mg/kg的剂量范围每月施用至少一次。
在第二个方面，本发明的特征在于患有与非小细胞肺癌相关的恶性胸腔积液的人类患者的治疗方法，包括对所述人类患者施用治疗上有效量的血管内皮生长因子(VEGF)捕获剂。在一个优选实施方案中，所施用的VEGF捕获剂是包含两个融合多肽的二聚体，所述融合多肽具有SEQ ID NO：2的序列。在进一步的实施方案中，本发明方法与获得胸膜腔引流的标准治疗处理相组合。
在第三个方面，本发明的特征在于血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂在制备用于通过下述方法治疗患有恶性胸腔积液的人类患者的药物中的用途，所述VEGF拮抗剂包含两个融合多肽的二聚体，每个多肽包含Flt-1的免疫球蛋白(Ig)样结构域2和Fltk-1或Flt-4的Ig样结构域3以及多聚化组分，所述方法包括对所述患者施用治疗上有效量的所述VEGF拮抗剂。VEGF拮抗剂优选选自乙酰化的Flt-1(1-3)-Fc、Flt-1(1-3R-＞N)-Fc、Flt-1(1-3ΔB)-Fc、Flt-1(2-3ΔB)-Fc、Flt-1(2-3)-Fc，Flt-1D2-VEGFR3D3-FcΔC1(a)、Flt-1D2-Flk-1D3-FcΔC1(a)和VEGFR1R2-FcΔC1(a)；更优选地，VEGF拮抗剂是包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的VEGFR1R2-FcΔC1(a)。
其他目的和优点经参阅随后的详细描述将是显而易见的。
                       发明详述
在描述本方法之前，应当理解本发明不限于所描述的具体方法和实验条件，因为此类方法和条件可以改变。还应当理解本文所使用的术语仅用于描述具体实施方案，并不希望用于限制，因为本发明的范围将仅由所附的权利要求来限定。
如本说明书和附加权利要求中所使用的，除非上下文明确说明否则单数形式的“a”、“an”和“the”包括复数。因此例如提及“一种方法”包括本文所描述的和/或阅读本公开内容等后对于本领域技术人员将是显而易见的类型的一种或多种方法和/或步骤。
除非另外定义，本文所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解相同的含义。尽管与本文所述那些类似或等同的任何方法和材料均可用于本发明的实践或测试中，现在还是描述优选的方法和材料。
一般描述
血管内皮生长因子/血管通透因子(VEGF)最初被鉴别为能够增加血管通透性的肿瘤来源因子。后来发现它是内皮细胞的增殖因子。在胚胎中，VEGF绝对是脉管系统发育所必需的。在成人中，VEGF在与血管通透性增加和血管发生相关的各种正常和病理过程中是上调的。
VEGF相关的血管发生生长因子家族包括VEGF本身(VEGF-A)及相关蛋白VEGF-B、-C、-D和E，以及胎盘生长因子(PLGF)。此外，至少存在4种不同的VEGF-A同种型。然而，由于某些家族成员仅在最近才被鉴别，它们的生物学重要性仍知之甚少。VEGF及其相关因子的作用由一组3个受体酪氨酸激酶即VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3介导。
与来自动物研究的预测一致，基于来自早期临床试验的初步报告，利用人源化单克隆抗体阻断VEGF已在癌症患者中显现出有希望的结果报告(Bergsland等人(2000)ASCO Abstract #939)。由于其对VEGF较大的亲和力及其结合VEGF家族其他成员例如PLGFs的能力，VEGF捕获蛋白是有效且有用的抗癌治疗剂。
每年，超过160,000美国人被诊断有肺癌，并且大约35,000美国人被诊断有由肺癌引起的恶性胸腔积液(Jemal等人(2002)CACancer J.Clin.52：23-47)。这些患者中的大多数有非小细胞肺癌(NSCLC)。恶性积液在小细胞肺癌患者中相对较不普遍，在某些系列中发生率小于所有SCLC患者的3％。对于NSCLC患者，恶性胸腔积液在TNM病期分类中被认为不是转移性疾病，而是T4疾病。然而，与没有恶性积液的IIIB期患者相比，有恶性积液的IIIB期疾病患者的生存更差(在一项回顾性研究中5年存活率为16％对45％)(Naruke等人(1997)Chest 112：1710-7)。有恶性胸腔积液的肺癌患者被认为是晚期疾病，并且不适合手术或放射治疗。
不是所有的恶性胸腔积液都含有恶性细胞。各种回顾性研究报告在10-50％的可疑恶性积液中检测到恶性细胞(Johnston(1985)Cancer 56：905-9)；因此，胸腔积液不是必须包含恶性细胞才被认为是恶性的。在一项回顾性研究中，有NSCLC和胸腔积液的患者中，无论流体细胞学测试的结果是阳性还是阴性，如果阴性的患者具有临床判断为由潜在的肺癌引起的带血的和/或渗出性液体，存活时间没有差别(Sugiura等人(1997)Clin.Cancer Res.3：47-50)。在没有可见癌细胞的情况下，临床判断是宣布积液“恶性”所必须的，因为带血的积液也可由创伤性胸腔穿刺术或肺梗塞引起。大约5-10％的肺癌患者有非恶性胸腔积液，这由肺膨胀不全、阻塞性肺炎、淋巴或静脉梗阻或肺栓子引起。
恶性胸腔积液的当前治疗
来自转移癌的症状性恶性胸腔积液(即呼吸短促)需要引流。这可以通过大容量胸腔穿刺术来实现。然而，恶性积液很快便再次积聚，因而常常利用更确定的引流操作来处理，所述引流操作包括胸管胸廓造口术并随后滴注硬化剂，例如滑石、博来霉素或四环素，以便使胸膜愈合结疤并消除腔壁与脏胸膜之间可能的间隙。需要这种操作的患者一般被医院接受并被插入胸管。一般地，用胸管胸廓造口术治疗的大多数MPE患者患有晚期非小细胞肺癌。
对于MPE的确定性治疗，胸管胸廓造口术和胸膜固定术的替代方法包括安置非固定式胸膜腔导管(Pleur-XTM Catheter，DenverBiomedical，Golden，CO)。这种技术允许用每天连续引流治疗MPE门诊病人直到生理性胸膜瘢痕出现，或者癌症由化学疗法充分治疗。
已经报告了在144名具有复发的症状性MPE患者中Pleur-XTM与标准胸管胸廓造口术和强力霉素胸膜固定术的随机比较(Putnam等人(1999)Cancer 86：1992-9)。两个治疗组中的积液复发率类似，与13％的用Pleur-XTM治疗的患者相比(n＝99)，21％的强力霉素治疗的患者经历了胸腔积液的复发(n＝45)。两个治疗组中症状改善的程度几乎相同。对于Pleur-XTM患者，每隔一天进行引流，并将导管原位保留直至达到胸膜联合。胸膜联合(pleural symphysis)被定义为3次连续引流尝试没有得到任何胸膜液。胸膜联合的标准是3次连续引流尝试得到≤50ml胸膜液。在已公开的研究中，用Pleur-XTM治疗的患者当时有46％达到胸膜联合，胸膜联合的时间中值为26天(范围8-223天)。Pleur-XTM导管的早期并发症包括发热(3％)、气胸(3％)、导管错位(2％)、肺复张后肺水肿(1％)以及在床边麻醉过程中的过度镇静(1％)。晚期并发症包括导管管道周围的蜂窝组织炎(6％)，所有人用抗生素治疗均有效，并且无一要求去除导管。当时有7％报告在液体引流过程中有疼痛。两个治疗组的生存中值相同，为大约3个月。
在一个机构对100名用Pleur-XTM导管治疗的患者的回顾性研究中证明没有与导管安置或使用相关的死亡率，并且81％的患者没有发病(Putnam等人(2000)Ann.Thorac.Surg.69：369-75)。并发症包括由小腔形成引起的液体复发(8％)、导管故障(8％)以及感染/脓胸(5％)。21％的患者达到胸膜联合，而大多数患者由于并发症要求去除导管或带着还在原位的胸膜腔导管死亡。用Pleur-XTM治疗的患者组与具有类似人口统计的用标准胸管胸廓造口术和胸膜固定术治疗的68名患者组进行回顾性比较。注意到，与用胸管和胸膜固定术治疗的患者相比较，Pleur-XTM组经历了较短的住院治疗时间以及较低的护理成本。两组间存活时间中值没有差别(3.4个月)。一项有28名患者的较小型回顾性研究报告了42％的胸膜联合率，发生在19天的时间中值处(范围7-96天)(Pollak等人(2001)J.Vasc.Interv.Radiol.12：201-8)。11名肺萎陷综合征患者的系列病例证明良好的症状改善，但没能达到胸膜联合(Pien等人(2001)Chest 119：1641-6)。
定义
术语“治疗上有效剂量”是指产生施用预期效应的剂量。确切的剂量将取决于治疗目的，并且将由本领域技术人员利用已知技术来确定(参见，例如Lloyd(1999)The Art，Science and Technology ofPharmaceutical Compounding)。取决于被治疗的病状，有效性可以用常规方法来测量。对于癌症治疗，有效性例如可以通过评估疾病进展时间或测定应答率来测量。治疗上有效量也指当维持一定时间时显示对抑制疾病症状有效的靶血清浓度，例如谷血清浓度。
术语“阻滞剂”、“抑制剂”或“拮抗剂”是指延缓或阻止化学或生理反应或应答的物质。通常的阻滞剂或抑制剂包括但不限于反义分子、抗体、拮抗剂及其衍生物。更具体地，VEGF阻滞剂或抑制剂的实例是基于VEGF受体的拮抗剂，包括，例如，抗VEGF抗体或VEGF捕获剂例如VEGFR1R2-FcΔC1(a)(SEQ ID NO：1-2)。关于基于VEGF受体的拮抗剂(包括VEGFR1R2-FcΔC1(a))的完整描述参见PCT公开WO 00/75319。
术语“药品说明书(package insert)”用于指通常包括在治疗产品商品包装中的用法说明书，它包含关于此类治疗产品使用的适应症、用途、用量、用法、禁忌症和/或警告的信息。
术语“静脉内输注”指经过一段时间将药物导入动物或人类患者静脉内，所述时间大于约5分钟，优选大约30-90分钟，尽管根据本发明，可替代地实施静脉内输注10小时或更短时间。
术语“皮下给药”指从药物容器中通过相对缓慢、持续的输送将药物导入动物或人类患者的皮肤下，优选在皮肤和下层组织之间的袋(pocket)内。该袋可以通过将皮肤向上挤或拉离下层组织产生。
VEGF和恶性胸腔积液(MPE)的关联
癌细胞通过下列方式导致胸腔积液，即侵袭胸膜、阻断胸膜间隙的淋巴引流和/或表达增加血管渗透性的生长因子和炎性细胞因子，血管渗透性增加促进毛细血管渗漏和进一步的癌细胞侵袭，(Yano等人(2000)Am J.Pathol.157：1893-903)。各种信号传导分子和酶可以促进这个过程，包括VEGF、IL-6、IL-8、TGF、金属蛋白酶以及纤维蛋白溶酶原。VEGF在这个过程中的重要性由在恶性积液和腹水中发现的高浓度VEGF支持，其水平常常比非恶性积液高10倍(Kraft等人(1999)Cancer 85：178-87)。VEGF已经涉及来自各种形式癌症的MPE的发病机理，所述癌症包括肺癌、间皮瘤、乳癌和淋巴瘤(参见，例如Thickett等人(1999)Thorax 54：707-10)。
一项有127名具有各种良性和恶性积液的患者的研究发现胸膜液中的VEGF水平是恶性的可靠标记(100％敏感，84％对恶性特异，截断值为2000pg/ml)(Momi等人(2002)Respir.med.96：817-22)。在另一项研究中，发现出血性恶性胸腔积液在胸膜液中含有的VEGF水平明显高于非出血性MPE，并且在胸膜活组织检查样本中的恶性细胞通过利用抗VEGF抗体的免疫组织化学(IHC)就VEGF进行了可靠染色(Ishimoto等人(2002)Oncology 63：70-5)。在另一系列病例中，与良性肺病患者相比较，肺癌和胸腔积液患者中VEGF的血液和胸膜液水平明显较高(Kishiro等人(2002)Respirology 7：93-8)。
VEGF抑制剂在动物模型中已经显示出可防止胸腔积液(Yano等人(2000)Clin.Cancer Res.6：957-65)。有一项研究用取自癌症患者的胸膜液处理培养的内皮细胞，并证明增强了内皮细胞增殖，所述内皮细胞增殖的增强在体外可以通过用VEGF抑制剂处理而被阻断(多克隆抗VEGF抗体以及SU5416)(Verheul等人(2000)Oncologist5：Suppl.1：45-50)。另一项研究将恶性胸腔积液样品注入小鼠体内，并证明血管渗透性增强，所述血管渗透性增强在体内可以通过用VEGF抑制剂处理而被阻断(抗Flk-1抗体)(Zebrowski等人(1999)Clin.Cancer Res.5：3364-8)。
VEGF捕获拮抗剂
在一个优选实施方案中，VEGF捕获拮抗剂是受体-Fc融合蛋白，它由人VEGFR1和VEGFR2受体胞外域的主要配体结合部分融合人IgG1的Fc部分而组成。具体地，该VEGF捕获剂由来自VEGFR1的Ig结构域2组成，所述VEGFR1的Ig结构域2与来自VEGFR2的Ig结构域3融合，所述VEGFR2的Ig结构域3又与IgG1的Fc结构域融合(SEQ IDNO：2)。
在一个优选实施方案中，将编码VEGF捕获剂的表达质粒转染到CHO细胞内，所述CHO细胞将VEGF捕获剂分泌到培养基中。所产生的VEGF捕获剂是蛋白分子量为97kDa的二聚糖蛋白，并包含～15％的糖基化从而产生115kDa的总分子量。
因为VEGF捕获剂利用高亲和力受体的结合结构域来结合其配体，所以其对VEGF的亲和力大于单克隆抗体。VEGF捕获剂结合VEGF-A(KD＝0.5pM)、PLGF1(KD＝1.3nM)以及PLGF2(KD＝50pM)；与VEGF家族其他成员的结合还未被完全表征。
组合治疗
在众多实施方案中，VEGF捕获剂可以与一种或多种另外的化合物或疗法组合施用，包括第二种VEGF捕获分子、化学治疗剂、外科手术、用于完成胸膜腔引流的导管装置以及放射。组合治疗包括施用包含VEGF捕获剂和一种或多种另外的试剂的单一药物剂量制剂；以及施用其自身分开的药物剂量制剂形式的VEGF捕获剂和一种或多种另外的试剂。例如，VEGF捕获剂与细胞毒性试剂、化学治疗剂或生长抑制剂可以以单一剂量组合物例如组合制剂的形式一起给患者施用，或每种试剂可以以分开的剂量制剂形式施用。使用分开的剂量制剂时，本发明的VEGF特异性融合蛋白以及一种或多种另外的试剂可以同时施用，或在分别错开的时间即顺次地施用。
如本文所使用的，术语“细胞毒性试剂”指抑制或阻止细胞功能和/或导致细胞破坏的物质。该术语希望包括放射性同位素(例如，I131、I125、Y90和Re186)，化学治疗剂，以及毒素，例如细菌、真菌、植物或动物来源的酶活性毒素或其片段。
“化学治疗剂”是在癌症治疗中有用的化学化合物。化学治疗剂的实例包括烷化剂例如三胺硫磷和环磷酰胺(Cytoxan)；烷基磺酸盐类例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶类例如苯佐替哌(benzodopa)、卡波醌、美妥替哌(meturedopa)和乌瑞替哌(uredopa)；乙撑亚胺类和甲基蜜胺类(methylamelamines)，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺(trimethylolomelamine)；氮芥类例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、cholophosphamide、磷雌氮芥、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氧氮芥、苯丙氨酸氮芥、新氮芥、苯芥胆甾醇、松龙苯芥、氯乙环磷酰胺、尿嘧啶氮芥；硝基脲类(nitrosureas)例如双氯乙基亚硝脲、氯脲菌素、福莫司汀、环己亚硝脲、嘧啶亚硝脲、雷莫司汀；抗生素例如阿克拉霉素(aclacinomysins)、放射菌素、authramycin、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、刺孢霉素、carabicin、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、阿霉素、表柔比星、依索比星、去甲氧基柔红霉素、麻西罗霉素、丝裂霉素、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、派来霉素、potfiromycin、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链唑霉素、杀结核菌素、乌苯美司、新制癌菌素、佐柔比星；抗代谢物例如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物例如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶酰三谷氨酸、三甲曲沙；嘌呤类似物例如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫唑鸟嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物例如环胞苷、氮杂胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他宾、氟尿嘧啶脱氧核苷；雄激素类例如卡鲁睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺药(anti-adrenals)例如氨苯哌酮、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂例如frolinic acid；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸；安吖啶；bestrabucil；比山群；依达曲沙；磷胺氮芥(defofamine)；秋水仙胺；地吖醌；elfornithine；依利醋铵；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；氯尼达明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基肼；甲基苄肼；PSK；丙亚胺；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2，2′，2″-三氯三乙胺；乌拉坦；长春酰胺；氮烯咪胺；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；gacytosine；阿糖胞嘧啶(“Ara-C”)；环磷酰胺；三胺硫磷；紫杉烷类，例如紫杉醇(Taxol，Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，N.J.)和多西他赛(Taxotere；Aventis Antony，France)；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物例如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维本；诺消灵；替尼泊苷；道诺霉素；氨喋呤；希罗达；伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；视黄酸；esperamicins；卡培他滨；以及上述任何一种的药物学上可接受的盐、酸或衍生物。这个定义中还包括抗激素剂，所述抗激素剂产生调节或抑制激素对肿瘤的作用的效果，例如抗雌激素剂包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、抑制芳香酶(aromatase)的4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、那洛昔芬(keoxifene)、LY 117018、奥那司酮和托瑞米芬(Fareston)；以及抗雄激素剂例如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、醋酸亮丙瑞林和戈舍瑞林；以及上述任何一种的药物学上可接受的盐、酸或衍生物。
“生长抑制剂”用于本文时指在体外或体内抑制细胞特别是癌细胞生长的化合物或组合物。生长抑制剂的实例包括阻断细胞周期进程(在除S期以外的阶段)的试剂，例如诱导G1停止和M期停止的试剂。典型的M期阻滞剂包括长春花(长春新碱和长春碱)，Taxol，以及拓扑异构酶II抑制剂例如阿霉素、表柔比星、柔红霉素、依托泊苷和博来霉素。那些阻止G1的试剂也可以造成S期停止，例如，DNA烷化剂例如他莫昔芬、泼尼松、氮烯咪胺、氮芥、顺铂、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和ara-C。
药物组合物
在本发明方法实践中有用的药物组合物包括治疗上有效量的活性剂以及药物学上可接受的载体。术语“药物学上可接受的”指经联邦或州政府管理机构批准的或在美国药典或其他普遍公认的药典中列出的用于动物并且更具体而言用于人的。术语“载体(carrier)”指稀释剂、佐剂、赋形剂或用于施用治疗剂的媒介物。此类药物载体可以是无菌的液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。适当的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙稀、甘醇、水、乙醇等。需要时，该组合物还可包含少量湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。这些组合物可采取的形式有溶液、悬浮液、乳状液、片剂、丸剂、胶囊、粉剂、持续释放制剂等。该组合物可以被配制为含常规粘合剂和载体例如甘油三酯的栓剂。口服制剂可以包括标准载体例如药物级别的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。E.W.Martin在″Remington′s PharmaceuticalSciences″中描述了适当的药物载体的实例。
在一个优选实施方案中，该组合物依照常规操作配制为适合于人类静脉内、皮下或肌内给药的药物组合物。必要时，该组合物还可包括增溶剂和局部麻醉剂例如利多卡因以减轻注射位置处的疼痛。该组合物通过输注施用时，它可以在包含药物级别的无菌水或盐水的输注瓶中分散。该组合物通过注射施用时，可以提供1安瓿的无菌注射用水或盐水，从而使得成分可以在施用前被混合。
本发明的活性剂可以被配制为中性或盐形式。药物学上可接受的盐包括由游离的氨基基团形成的盐，例如由盐酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等衍生的盐，以及由游离的羧基基团形成的盐，例如由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化铁、异丙胺、三乙胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等衍生的盐。
将在糖尿病治疗中有效的本发明活性剂的量可以基于本说明书通过标准临床技术来确定。此外，体外测定法可任选用于帮助鉴定最佳剂量范围。用于制剂中的精确剂量还将取决于给药途径以及病状的严重度，并且应该根据从业医生的判断以及每个受试者的情况来决定。从由体外或动物模型测试系统得到的剂量-响应曲线可以外推出有效剂量。
对于全身给药，最初可以由体外测定法估计治疗上有效的剂量。例如，可以在动物模型中配制剂量以达到循环浓度范围，所述循环浓度范围包括如细胞培养中所测定的IC50。此类信息可用于更精确地测定在人中的有用剂量。也可利用本领域众所周知的技术由体内数据例如动物模型估计最初剂量。本领域普通的技术人员基于动物数据可以很容易地优化对人的给药。
可以单独调整剂量和间隔以提供足够维持疗效的化合物的血浆水平。无需过度实验，本领域技术人员将能够优化治疗上有效的局部剂量。
当然，所施用的化合物的量将取决于被治疗的受试者，取决于该受试者的体重、痛苦的严重度、给药方式以及开处方的医师的判断。当症状可检测时或甚至当它们不可检测时，可以间歇地重复该疗法。该疗法可以被单独提供或与其他药物组合提供。
给药方法
本发明提供了包括对受试者施用有效量的本发明试剂的治疗方法。在一个优选方面，该试剂是基本上纯化的(例如，基本上不含限制其效果或产生所不希望的副作用的物质)。受试者优选为动物，例如牛、猪、马、鸡、猫、狗等，优选为哺乳动物，最优选为人。
各种递药系统是已知的并且可以用于施用本发明试剂，例如封装在脂质体中、微粒、微囊、能够表达该化合物的重组细胞、受体介导的细胞内吞作用(参见，例如Wu和Wu，1987，J.Biol.Chem.262：4429-4432)、构建核酸作为逆转录病毒或其他载体的一部分，等等。导入方法可以是经肠的或肠胃外的，包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内以及口服。所述化合物可以通过任何方便的途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮的或粘膜与皮肤的衬层(例如口腔粘膜，直肠和肠粘膜等)的吸收，并且可以与其他生物学活性试剂一起施用。施用可以是全身的或局部的。施用可以是急性的或长期的(例如每日、每周、每月等等)，或者可以与其他试剂组合。
在另一实施方案中，可以在囊泡特别是脂质体中输送活性剂(参见Langer(1990)Science 249：1527-1533)。在另一实施方案中，以控释系统输送活性剂。在一个实施方案中，可以利用泵(参见Langer(1990)，同上)。在另一实施方案中，可以使用聚合物材料(参见Howard等人，(1989)J.Neurosurg.71：105)。在其中本发明的活性剂是编码蛋白质的核酸的另一实施方案中，通过将其构建为合适的核酸表达载体的一部分并施用之从而使得它变成细胞内的，该核酸可施用于体内以促进其编码的蛋白质的表达，例如通过利用逆转录病毒载体(参见，例如美国专利号4,980,286)，或通过直接注射，或通过利用微粒轰击(例如，基因枪；Biolistic，Dupont)，或用脂质或细胞表面受体或转染剂包裹，或通过将其与已知进入核的同源异型框样肽连接施用(参见例如Joliot等人，1991，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88：1864-1868)等。可替代地，通过同源重组，核酸可以被导入细胞内并整合到宿主细胞DNA内以便表达。
具体实施方案
恶性胸腔积液(MPE)是晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的常见并发症。症状性MPE一般通过引流来治疗，并且非固定式胸膜腔导管(Pleur-XTM)已经显示为用于此用途的标准胸管胸廓造口术的可行替代疗法。虽然MPE的引流可以提供症状改善，但化学疗法是显示改善晚期NSCLC患者总体存活率的唯一疗法。带有原位Pleur-XTM导管的患者还可以用化学疗法进行治疗，然而由于据报告导管相关感染的发生率为3-5％，在这种情况下非骨髓抑制性化学疗法将是优选的。考虑到体内数据提示VEGF在MPE产生中有突出作用，上述VEGF捕获拮抗剂在MPE的治疗中可能具有特别的功效。
本发明的其他特征在下列示例性实施例的描述过程中将是显而易见的，所述实施例为了举例说明本发明而给出并不是希望限制本发明。
                        实施例
提出下列实施例是为了给本领域普通技术人员提供如何制造并使用本发明方法和组合物的完整公开内容和描述，而不是希望限制本发明人视为其发明的范围。已付出努力确保关于所使用的数字(例如量、温度等)的精确性，但某些试验误差和偏差应当被说明。除非另有说明，份是重量份，分子量是平均分子量，温度是摄氏度数，和压力为大气压或接近大气压。
实施例1：患者选择和治疗
包含标准：(1)病理诊断为IIIB-IV期的NSCLC成人患者，所述患者适合于全身化疗并且具有需要引流治疗的MPE；(2)至少70％的Karnofsky体力状况；(3)足够的血细胞计数、肾和肝功能；(4)维持非固定式Pleur-XTM引流导管的能力。
排除标准：(1)正在用另一种试剂进行化学治疗；(2)以前用VEGF抑制剂进行过化学治疗；(3)活性的或未治疗的脑转移。
首要终点：(1)安全性和耐受性；(2)化学治疗前后VEGF-A的血清和胸腔积液水平的改变；(3)化学治疗前后从MPE分离的脱落细胞的系列基因表达分析。
其他待测的结果变量：(1)随着时间过去收集的胸膜液的体积和比率；(2)胸膜联合/Pleur-XTM导管去除的时间。胸膜联合被定义为，在至少一周内每隔一天进行的3次连续引流得到≤50ml胸膜液，这提示可以去除导管；(3)放射学的应答率；(4)疾病进展的时间；(5)胸腔积液的复发率；(6)存活率。
方案概要：VEGF捕获剂的最佳剂量和时间表仍未确定。基于目前的I期试验的设计，建议VEGF捕获剂的II期剂量为0.3-5mg/kg，IV q2w。合格的患者在登记前必须提供试服志愿书。患者被医院接受以安置Pleur-XTM非固定式引流导管(第0天)。为了预防肺复张后肺水肿，初始引流体积被限制为1500cc胸膜液。在第0-1天的过程中每隔8小时可以引流一次另外的液体(最高达1000cc)。从第3天开始，胸膜液引流每隔一天进行一次(qod)。为了确保液体足够分析，在任何后续计划的液体收集的前一天不引流胸膜液。
如下所述将胸膜液初始样本进行处理以用于细胞病理学、提取肿瘤特异性RNA和VEGF-A水平。在第0-1天获得胸部CT扫描，随后开始化学治疗。从第1天开始每2周输送一次VEGF捕获剂。每周收集一次胸膜液(第1天、第8天等)。第8天从MPE分离脱落细胞用于基因微阵列分析。确定Pleur-XTM导管正确运行并施行了第1天的化学治疗后，患者出院。在第1天以及此后每周的化学治疗后24-72小时获得另外的胸膜液样本和VEGF水平。
由于下述原因中的任何一个，患者离开本研究：(1)无法忍受化学治疗的副作用；(2)由病史、体格检查和/或CT扫描确定的疾病进展；(3)达到胸膜联合并去除Pleur-XTM导管；(4)任何与Pleur-XTM导管相关的并发症并且不能恢复Pleur-XTM导管运行。一旦离开本研究，患者将由治疗医生自行处理治疗，但将被长期随访胸腔积液的复发、治疗进展的时间和存活。
实施例2.胸膜液的标准分析
在胸廓造口术或大容量胸腔穿刺术中收集的胸腔积液样本被用于分析恶性细胞的存在。在分析前样本在冰上最多保存3天。将大约50ml的液体置于锥形管内并离心10分钟。沉淀的碎片在2ml缓冲的防腐液中重悬浮，随后利用自动化Thin-prep Processor或手动式双漏斗Cytospin装置固定在载玻片上。所得到的载玻片用标准PAP染色法或Diff-Quik染色法进行染色，随后在显微镜下检查。还可以对制备的、固定的载玻片实施免疫细胞化学染色以帮助诊断。因此，为了完整的病理分析，需要的胸膜液最大量为50ml。剩余样本保存在冰箱中，并且一般在几天后丢弃。
胸腔积液中发现的细胞类型包括血细胞(白细胞和红细胞)、反应性间皮细胞和恶性细胞。样本之间恶性细胞的浓度变化很大。免疫细胞化学常规用于细胞学分析以区别增生性间皮细胞与恶性细胞，并帮助鉴定恶性细胞的来源部位(Fetsch等人(2001)Cancer93：293-308)。肺癌中常见的诊断困境是区别腺癌(NCSLC)与间皮瘤。为了进行这种区分，病理学家利用几种重要的抗原，包括钙视网膜蛋白，它几乎只在间皮瘤中表达，以及BerEP4、B72.3和CA19-9，它们只在腺癌中表达。BerEP4是通过用来自MCF7乳癌细胞株的细胞免疫小鼠而制备的抗体。BerEP4与存在于上皮细胞的表面上和细胞质中的两种糖蛋白(包括人上皮细胞抗原，HEA)反应(药品说明书，Carrpenteria(1998)Dako Corp.)。该抗体不与间皮细胞、神经、神经胶质、肌肉或间充质组织(包括淋巴组织)反应。在各种系列中，BerEP4已经显示与所有被测腺癌的32-96％反应，在肺癌中比率较高(＞80％)，而与间皮细胞反应性低(0-8％)。
本发明可以其他具体形式体现，而不离开其精神或基本属性。
                               序列表
<110>Regeneron Pharmaceuticals，Inc.
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
<120>用于治疗恶性胸腔积液的VEGF抑制剂
<130)>718A-WO
<140>To be Assigned
<141>2005-06-17
<150>60/580,893
<151>2004-06-18
<160>2
<170>FastSEQ for Windows Version 4.0
<210>1
<211>1377
<212>DNA
<213>智人
<400>1
atggtcagct actgggacac cggggtcctg ctgtgcgcgc tgctcagctg tctgcttctc   60
acaggatcta gttccggaag tgataccggt agacctttcg tagagatgta cagtgaaatc   120
cccgaaatta tacacatgac tgaaggaagg gagctcgtca ttccctgccg ggttacgtca   180
cctaacatca ctgttacttt aaaaaagttt ccacttgaca ctttgatccc tgatggaaaa   240
cgcataatct gggacagtag aaagggcttc atcatatcaa atgcaacgta caaagaaata   300
gggcttctga cctgtgaagc aacagtcaat gggcatttgt ataagacaaa ctatctcaca   360
catcgacaaa ccaatacaat catagatgtg gttctgagtc cgtctcatgg aattgaacta   420
tctgttggag aaaagcttgt cttaaattgt acagcaagaa ctgaactaaa tgtggggatt   480
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gtaacccgga gtgaccaagg attgtacacc tgtgcagcat ccagtgggct gatgaccaag   660
aagaacagca catttgtcag ggtccatgaa aaggacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc   720
ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac   780
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gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca   900
aagccgcggg aggagcagta caacagcacg taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg   960
caccaggact ggctgaatgg caaggagtac aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca   1020
gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac  1080
accctgcccc catcccggga tgagctgacc aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc  1140
aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac  1200
aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag  1260
ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat  1320
gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag agcctctccc tgtctccggg taaatga     1377
<210>2
<211>458
<212>PRT
<213>智人
<400>2
Met Val Ser Tyr Trp Asp Thr Gly Val Leu Leu Cys Ala Leu Leu Ser
 1               5                  10                  15
Cys Leu Leu Leu Thr Gly Ser Ser Ser Gly Ser Asp Thr Gly Arg Pro
            20                  25                  30
Phe Val Glu Met Tyr Ser Glu Ile Pro Glu Ile Ile His Met Thr Glu
        35                  40                  45
Gly Arg Glu Leu Val Ile Pro Cys Arg Val Thr Ser Pro Asn Ile Thr
    50                  55                  60
Val Thr Leu Lys Lys Phe Pro Leu Asp Thr Leu Ile Pro Asp Gly Lys
65                  70                  75                  80
Arg Ile Ile Trp Asp Ser Arg Lys Gly Phe Ile Ile Ser Asn Ala Thr
                85                  90                  95
Tyr Lys Glu Ile Gly Leu Leu Thr Cys Glu Ala Thr Val Asn Gly His
            100                 105                 110
Leu Tyr Lys Thr Asn Tyr Leu Thr His Arg Gln Thr Asn Thr Ile Ile
        115                 120                 125
Asp Val Val Leu Ser Pro Ser His Gly Ile Glu Leu Ser Val Gly Glu
    130                 135                 140
Lys Leu Val Leu Asn Cys Thr Ala Arg Thr Glu Leu Asn Val Gly Ile
145                 150                 155                 160
Asp Phe Asn Trp Glu Tyr Pro Ser Ser Lys His Gln His Lys Lys Leu
                165                 170                 175
Val Asn Arg Asp Leu Lys Thr Gln Ser Gly Ser Glu Met Lys Lys Phe
            180                 185                 190
Leu Ser Thr Leu Thr Ile Asp Gly Val Thr Arg Ser Asp Gln Gly Leu
        195                 200                 205
Tyr Thr Cys Ala Ala Ser Ser Gly Leu Met Thr Lys Lys Asn Ser Thr
    210                 215                 220
Phe Val Arg Val His Glu Lys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
225                 230                 235                 240
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
                245                 250                 255
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
            260                 265                 270
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
        275                 280                 285
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
    290                 295                 300
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
305                 310                 315                 320
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
                325                 330                 335
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
            340                 345                 350
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
        355                 360                 365
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
    370                 375                 380
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
385                 390                 395                 400
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
                405                 410                 415
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
            420                 425                 430
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
        435                 440                 445
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
    450                 455

Claims (15)

1.血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂在制备用于通过下述方法治疗患有恶性胸腔积液的人类患者的药物中的用途，所述VEGF拮抗剂包含两个融合多肽的二聚体，每个多肽包含Flt-1的免疫球蛋白(Ig)样结构域2和Fltk-1或Flt-4的Ig样结构域3以及多聚化组分，所述方法包括对所述患者施用治疗上有效量的所述VEGF拮抗剂。
2.根据权利要求1的用途，其中所述VEGF拮抗剂选自乙酰化的Flt-1(1-3)-Fc、Flt-1(1-3R-＞N)-Fc、Flt-1(1-3ΔB)-Fc、Flt-1(2-3ΔB)-Fc、Flt-1(2-3)-Fc，Flt-1D2-VEGFR3D3-FcΔC1(a)、Flt-1D2-Flk-1D3-FcΔC1(a)和VEGFR1R2-FcΔC1(a)。
3.根据权利要求2的用途，其中所述VEGF拮抗剂是包含SEQ ID NO：2的氨基酸序列的VEGFR1R2-FcΔC1(a)。
4.根据前述权利要求中任何一项的用途，其中所述药物被配制成用于皮下、肌内、皮内、腹膜内、静脉内、鼻内或口服给药。
5.根据前述权利要求中任何一项的用途，其中所述恶性胸腔积液与非小细胞肺癌相关。
6.根据前述权利要求中任何一项的用途，其中所述方法进一步包括以胸膜腔引流治疗患者。
7.根据权利要求6的用途，其中所述引流是经由胸腔导管或胸管胸廓造口术进行的。
8.根据前述权利要求中任何一项的用途，其中所述方法进一步包括用化学治疗剂治疗所述患者。
9.根据前述权利要求中任何一项的用途，其中所述方法包括以约0.3mg/kg-约30mg/kg，优选0.5-10mg/kg，更优选1-6mg/kg的剂量施用所述VEGF拮抗剂。
10.根据前述权利要求中任何一项的用途，其中所述方法包括每1-3天、每1-2周或每月施用一次所述VEGF拮抗剂。
11.根据前述权利要求中任何一项的用途，其中所述方法包括每周一次或更频繁地通过皮下注射施用所述VEGF拮抗剂。
12.一种治疗患有恶性胸腔积液的人类患者的方法，其包括对所述人类患者施用有效量的如权利要求1、2或3中所定义的VEGF拮抗剂。
13.根据权利要求12的方法，其中所述施用如权利要求4、9、10或11中任何一项所定义。
14.根据权利要求12-13中任何一项的方法，其中所述患者如权利要求6或7中所定义进一步以胸膜腔引流进行治疗。
15.根据权利要求12-14中任何一项的方法，其进一步包括用化学治疗剂治疗所述患者。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2471483C2 (ru) * 2007-07-05 2013-01-10 Авентис Фарма С.А. Противоопухолевые комбинации, содержащие ингибитор vegf и иринотекан
WO2015000181A1 (zh) * 2013-07-05 2015-01-08 华博生物医药技术（上海）有限公司 新型重组融合蛋白及其制法和用途
CN109475517A (zh) * 2016-06-10 2019-03-15 吴崇汉 用于治疗恶性胸腔积液的新颖苯磺酰胺组合物
US10501523B2 (en) 2014-07-18 2019-12-10 Sanofi IL-8 level based method of predicting the outcome of colon cancer treatment
US11033606B2 (en) 2011-04-26 2021-06-15 Sanofi Composition comprising aflibercept, folinic acid, 5-fluorouracil (5-FU) and irinotecan (FOLFIRI)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7070959B1 (en) * 1999-06-08 2006-07-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modified chimeric polypeptides with improved pharmacokinetic properties
US8636721B2 (en) 2003-11-20 2014-01-28 Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Portable hand pump for evacuation of fluids
US8337475B2 (en) 2004-10-12 2012-12-25 C. R. Bard, Inc. Corporeal drainage system
DK1861116T3 (en) 2005-03-25 2015-11-09 Regeneron Pharma VEGF antagonist formulations
WO2007038643A1 (en) 2005-09-26 2007-04-05 C.R. Bard, Inc. Catheter connection systems
JP2008033209A (ja) * 2005-09-28 2008-02-14 Toshiba Matsushita Display Technology Co Ltd 液晶表示装置
EP2029103A2 (en) 2006-06-16 2009-03-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Vegf antagonist formulations suitable for intravitreal administration
SI2066694T1 (sl) 2006-09-29 2016-02-29 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Sestavki in postopki za diagnosticiranje in zdravljenje raka
US20090043270A1 (en) * 2007-08-10 2009-02-12 C.R. Bard, Inc. Effusion drainage kits and methods for packaging the same
CA2703849C (en) 2007-10-30 2016-09-06 Uti Limited Partnership Method and system for sustained-release of sclerosing agent
EP2184070A1 (en) * 2008-11-07 2010-05-12 Hla-G Technologies HLA-G proteins and pharmaceutical uses thereof
US8883145B2 (en) 2009-10-16 2014-11-11 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment with DLL4 antagonists and an anti-hypertensive agent
US8551479B2 (en) 2010-09-10 2013-10-08 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating melanoma
KR20210030510A (ko) 2011-01-13 2021-03-17 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 혈관신생 눈 장애를 치료하기 위한 vegf 길항제의 용도
HUE042192T2 (hu) 2011-09-23 2019-06-28 Oncomed Pharm Inc VEGF/DLL4-kötõ ágensek és alkalmazásaik
JP6371294B2 (ja) 2012-10-31 2018-08-08 オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｄｌｌ４アンタゴニストによる処置の方法およびモニタリング
US9914769B2 (en) 2014-07-15 2018-03-13 Kymab Limited Precision medicine for cholesterol treatment
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
US9840553B2 (en) 2014-06-28 2017-12-12 Kodiak Sciences Inc. Dual PDGF/VEGF antagonists
WO2016070051A2 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treatment of disease
JP6967003B2 (ja) 2015-09-23 2021-11-17 メレオ バイオファーマ ５ インコーポレイテッド がんの処置のための方法および組成物
KR20180104635A (ko) 2015-12-30 2018-09-21 코디악 사이언시스 인코포레이티드 항체 및 이의 접합체
KR101685532B1 (ko) * 2016-04-26 2016-12-13 한국프라임제약주식회사 혈관내피성장인자 수용체 융합단백질
US10182998B2 (en) * 2016-06-10 2019-01-22 Gongwin Biopharm Holdings Co., Ltd. Benzenesulfonamide compositions for treatment of malignant pleural effusions
AU2017299466B2 (en) 2016-07-18 2022-07-14 Merit Medical Systems, Inc. Inflatable radial artery compression device
WO2018083248A1 (en) 2016-11-03 2018-05-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
CN114786731A (zh) 2019-10-10 2022-07-22 科达制药股份有限公司 治疗眼部病症的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA74146C2 (uk) * 1999-06-08 2005-11-15 Редженерон Фармасьютікалс, Інк. Модифікований хімеричний поліпептид з покращеними фармакокінетичними властивостями
US6833349B2 (en) * 1999-06-08 2004-12-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating inflammatory skin diseases
US7070959B1 (en) * 1999-06-08 2006-07-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modified chimeric polypeptides with improved pharmacokinetic properties
CN101102786A (zh) * 2004-06-10 2008-01-09 瑞泽恩制药公司 施用并利用vegf抑制剂治疗人类癌症的方法
RU2414924C2 (ru) * 2005-08-12 2011-03-27 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Способы лечения заболеваний антагонистами vegf

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2471483C2 (ru) * 2007-07-05 2013-01-10 Авентис Фарма С.А. Противоопухолевые комбинации, содержащие ингибитор vegf и иринотекан
US11033606B2 (en) 2011-04-26 2021-06-15 Sanofi Composition comprising aflibercept, folinic acid, 5-fluorouracil (5-FU) and irinotecan (FOLFIRI)
WO2015000181A1 (zh) * 2013-07-05 2015-01-08 华博生物医药技术（上海）有限公司 新型重组融合蛋白及其制法和用途
US10501523B2 (en) 2014-07-18 2019-12-10 Sanofi IL-8 level based method of predicting the outcome of colon cancer treatment
US11208461B2 (en) 2014-07-18 2021-12-28 Sanofi Method for predicting the outcome of a treatment with aflibercept of a patient suspected to suffer from a cancer
CN109475517A (zh) * 2016-06-10 2019-03-15 吴崇汉 用于治疗恶性胸腔积液的新颖苯磺酰胺组合物
CN109475517B (zh) * 2016-06-10 2021-06-29 共信医药科技股份有限公司 用于治疗恶性胸腔积液的新颖苯磺酰胺组合物

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Publication number Publication date
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MXPA06014689A (es) 2008-03-11
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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