JP5624037B2 - 末梢神経障害の治療のための化合物 - Google Patents
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Description
の化合物
[式中、
Aは、COOR5、OPO(OR5)2、PO(OR5)2、SO2OR5、POR5OR5または1H−テトラゾール−5−イルであり、R5は、Hまたはエステル形成基、例えばC1〜6アルキルであり;
Wは、結合、C1〜3アルキレンまたはC2〜3アルケニレンであり;
Yは、C6〜10アリールまたはC2〜9ヘテロアリール例えばC3〜9ヘテロアリールであり、ハロゲン、OH、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ;ハロ置換C1〜6アルキルおよびハロ置換
C1〜6アルコキシから選択される1から3個までの基で場合によって置換されており;
Zは、
[式中、Zの左右の星印はそれぞれ、−C(R3)(R4)−と式Iaもしくは式IbのAとの間の結合点を示しており;R6は、水素およびC1〜6アルキルから選ばれ;J1およびJ2は、独立に、メチレンであるかもしくはS、OおよびNR5から選ばれるヘテロ原子であり;ここで、R5は、水素およびC1〜6アルキルから選ばれ;Zの任意のアルキレンは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキルから選ばれる1から3個までの基でさらに置換されていてよく;またはR6は、Yの炭素原子に結合されて5〜7員環を形成し得る]
から選ばれ;
R1は、C6〜10アリールまたはC2〜9ヘテロアリール例えばC3〜9ヘテロアリールであり、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C6〜10アリールC1〜4アルキル、C3〜9ヘテロアリール、C3〜9ヘテロアリールC1〜4アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜4アルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキルまたはC3〜8ヘテロシクロアルキルC1〜4アルキルで場合によって置換されており;ここで、R1の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハロ置換C1〜6アルキルまたはハロ置換C1〜6アルコキシから選択される1から5個までの基で置換されていてよく;
R2は、H、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニルであり;
R3またはR4のそれぞれは、独立に、H、ハロゲン、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはハロ置換C1〜6アルキルもしくはハロ置換C1〜6アルコキシである];
およびそのN−オキシド誘導体もしくはそのプロドラッグ、
またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物である。
本明細書において、他に特に定義しない限り以下の通り定義する。
基としてのおよび他の基の構成要素としての「アルキル」、例えばハロ置換されている、アルキル、アルコキシ、アシル、アルキルチオ、アルキルスルホニルおよびアルキルスルフィニルは、直鎖状または分枝状のどちらでもよく、他に特に指示がない限り、1から6個までの炭素原子を有し得る。C1〜C6アルキル部分は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し得る。基としてのおよび他の基の構成要素としての「アルケニル」は、1個または複数の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖状または分枝状のどちらでもよい。二重結合は、シス配置またはトランス配置であってよい。基としてのおよび他の基および化合物の構成要素としての「アルキニル」は、少なくとも1個のC≡C三重結合を含有し、1個または複数のC=C二重結合も含有することができ、可能な限り、直鎖状または分枝状のどちらでもよい。他に特に指示がない限り、アルケニルおよびアルキニル残基は、2、3、4、5または6個の炭素原子を有し得る。単独でのまたは他の基の構成要素としての任意のシクロアルキル基は、3、4、5、6、7または8個の炭素原子、好ましくは3、4、5または6個の炭素原子を含有することができる。「アルキレン」および「アルケニレン」は、それぞれ「アルキル」基および「アルケニル」基から誘導される2価の基である。本出願において、R1の任意のアルキル基は、場合によって、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−NR20−および−O−(ここで、R20は、水素またはC1〜6アルキルである)から選択される基の一員で置き換えられたメチレンを有する中断されたアルキル基である。これらの基には、例えば、−CH2−O−CH2−、−CH2−S(O)2−CH2−、−(CH2)2−NR20−CH2、−CH2−O−(CH2)2−が含まれる。一実施形態では、そのような中断されたアルキル基は存在せず、それに含まれるのは、すべてのアルキル基が中断されていない化合物の類である。
「アリール」は、6から10個までの環炭素原子を含有する単環式または縮合二環式の芳香族環アセンブリーを意味する。例えば、C6〜10アリールは、フェニル、ビフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルであり得る。縮合二環式環は、部分的に飽和していてよく、例えば、1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレンなどであり得る。「アリーレン」は、アリール基から誘導される2価の基を意味する。例えば、本出願において使用されるアリーレンは、フェニレン、ビフェニレン、ナフチレンなどであり得る。
「ハロ」または「ハロゲン」は、F、Cl、BrまたはI、好ましくはFまたはClを意味する。ハロ置換されているアルキル基および化合物は、部分的にハロゲン化または過ハロゲン化されていてよく、これによって、多ハロゲン化の場合には、ハロゲン置換基は、同一であるかまたは異なっていることがある。好ましい過ハロゲン化アルキル基は、例えばトリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである。
「ヘテロアリール」は、本出願において定義される場合、環構造に、N、OまたはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子部分を含むアリールを意味し、他に特に明記しない限り、各環は、5から6個までの環原子を含む。例えば、C2ヘテロアリールには、オキサジアゾール、トリアゾールなどが含まれる。C9ヘテロアリールには、キノリン、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリンなどが含まれる。本出願において使用されるC2〜9ヘテロアリールには、チエニル、ピリジニル、フラニル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリルまたはベンゾ[1,3]ジオキソリル、好ましくはチエニル、フラニルまたはピリジニルが含まれる。「ヘテロアリーレン」は、本出願において定義される場合、ヘテロアリールを意味し、ただし、環アセンブリーは2価の基を含む。縮合二環式ヘテロアリール環系は、部分的に飽和していてよく、例えば、2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリンなどであり得る。
他に特に指示がない限り、ある部分に関して本明細書において使用される「置換されている」という用語は、前記部分における、1個または複数の、特に5個までの、より特には1、2または3個の水素原子が、互いに独立に、相当する数の記載されている置換基で置き換えられていることを意味する。本明細書において使用される「場合によって置換されている」という用語は、置換されているかまたは置換されていないことを意味する。
本明細書において使用される「薬学的に許容される」という用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症なしにヒトまたは動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益/リスク比に見合うそれらの化合物、材料、組成物および/または剤形への言及を含む。この用語は、ヒトおよび動物用の両方の目的のための忍容性を含む。
原子または基のリストから選択される2個以上の部分が、「それぞれ独立に」存在すると記載されている場合、これは、その部分が同一であるかまたは異なっていてよいことを意味する。したがって、それぞれの部分が何であるかということは、1個または複数の他の部分が何であるかということと無関係である。
本出願は、WO2004/103306およびUS2005/0014728、WO05/000833、WO05/103309またはWO05/113330に開示されているような化合物、例えば式A1またはA2
の化合物
[式中、
Aは、COOR5、OPO(OR5)2、PO(OR5)2、SO2OR5、POR5OR5または1H−テトラゾール−5−イルであり、R5は、Hまたはエステル形成基、例えばC1〜6アルキルであり;
Wは、結合、C1〜3アルキレンまたはC2〜3アルケニレンであり;
Yは、C6〜10アリールまたはC2〜9ヘテロアリール例えばC3〜9ヘテロアリールであり、ハロゲン、OH、NO2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ;ハロ置換C1〜6アルキルおよびハロ置換
C1〜6アルコキシから選択される1から3個までの基で場合によって置換されており;
Zは、
[式中、Zの星印はそれぞれ、−C(R3)(R4)−と式Iaもしくは式IbのAとの間の結合点を示しており;R6は、水素およびC1〜6アルキルから選ばれ;J1およびJ2は、独立に、メチレンであるかもしくはS、OおよびNR5から選ばれるヘテロ原子であり;ここで、R5は、水素およびC1〜6アルキルから選ばれ;Zの任意のアルキレンは、ハロ、ヒドロキシ、C1〜6アルキルから選ばれる1から3個までの基でさらに置換されていてよく;またはR6は、Yの炭素原子に結合されて5〜7員環を形成し得る]
から選ばれ;
R1は、C6〜10アリールまたはC2〜9ヘテロアリール例えばC3〜9ヘテロアリールであり、C1〜6アルキル、C6〜10アリール、C6〜10アリールC1〜4アルキル、C3〜9ヘテロアリール、C3〜9ヘテロアリールC1〜4アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキルC1〜4アルキル、C3〜8ヘテロシクロアルキルまたはC3〜8ヘテロシクロアルキルC1〜4アルキルで場合によって置換されており;ここで、R1の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシおよびハロ置換C1〜6アルキルまたはハロ置換C1〜6アルコキシから選択される1から5個までの基で置換されていてよく;
R2は、H、C1〜6アルキル、ハロ置換C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルまたはC2〜6アルキニルであり;
R3またはR4のそれぞれは、独立に、H、ハロゲン、OH、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはハロ置換C1〜6アルキルもしくはハロ置換C1〜6アルコキシである];
およびそのN−オキシド誘導体もしくはそのプロドラッグ、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物に関する。
である。
が含まれる。
官能基 可逆な誘導体
カルボン酸 エステル、例えばアルキルエステルおよび
アシルオキシアルキルエステルなど;アミド
アルコール エステル、例えば硫酸エステルおよびリン酸エステル
ならびにカルボン酸(例えばアルカン酸)エステルなど
アミン アミド、カルバミン酸エステル、イミン、エナミン、
カルボニル(アルデヒド、 イミン、オキシム、アセタール/ケタール、
ケトン) エノールエステル、オキサゾリジンおよびチアゾキソリジン
酸化的活性化
・N−およびO−脱アルキル化
・酸化的脱アミノ化
・N−酸化
・エポキシ化
還元的活性化
・アゾ還元
・スルホキシド還元
・ジスルフィド還元
・生物還元的アルキル化
・ニトロ還元
化合物は、上記に参照文献として引用した特許明細書、例えばWO04/103306およびUS2005/0014728に記載されているように合成され得る。
本発明の化合物は、通常、経口、静脈内、皮下、舌下、経腸、経皮、経鼻、気管、気管支、他の任意の非経口経路によって、口腔内もしくは鼻内スプレーとしてまたは吸入によって投与される。化合物は、薬学的に許容される剤形中に、遊離化合物としてまたは例えば、薬学的に許容される、非毒性の有機もしくは無機の酸付加塩もしくは塩基付加塩として、プロドラッグまたは活性化合物を含む医薬製剤の形で投与され得る。治療される疾患および患者ならびに投与経路に応じて、組成物は、様々な用量で投与され得る。
本発明の化合物は、1種または複数種の追加の治療薬と組み合わせて投与され得る。よって、本発明は、追加の薬剤を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、治療における、同時使用、個別使用または逐次使用のための混合製剤として、本発明の化合物および薬剤を含む製品を提供する。
本発明の化合物は、種々の末梢神経障害、特に急性または慢性の脱髄性神経障害の治療に有用であり得る。したがって、本開示の化合物は、ギラン−バレー症候群(GBS)、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎(CIDP)、伝導ブロックを伴う多巣性運動神経障害(MMN)およびパラプロテイン血症性脱髄性末梢神経障害(PDN)のうちの1つまたは複数の治療に有用であり得る。特に、神経障害はCIDPである。化合物の有効性は、患者間で変化し得る。
(化合物Aの合成)
1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸(化合物A)
MnO2(10eq)のジオキサン中懸濁液に、1−(3−エチル−4−ヒドロキシメチル−フェニル)−エタノンO−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジル)−オキシム(1eq)を加える。得られた混合物を10分間還流させる。ろ過および濃縮後、残渣をMeOHに溶解し、アゼチジン−3−カルボン酸(2eq)およびEt3N(1.5eq)で処理する。得られた混合物を50℃で30分加熱する。室温に冷却後、NaBH3CN(3eq)を分けて加える。分取用LCMSによって精製することにより、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸を得る;1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.24 (t, 3H), 1.30-1. 60 (m, 5H), 1.74-1. 92 (m, 5H), 2.28 (s, 3H), 2.79 (q, 2H), 2.92 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 4.32 (m, 4H), 4.51 (s, 2H) 5.22 (s, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.50-7. 68 (m, 5H). MS: (ES+) : 517.3 (M+1)+。
(実験的自己免疫性神経炎(Experimental Autoimmune Neuritis)に及ぼす化合物Aの抑制作用)
雄Lewisラット(8〜10週齢、180〜200g、Elevage−Janvier、France)を、12時間明/12時間暗サイクル下で飼育し、飼料および水を自由に摂取させた。すべての動物手順は、地元のAdministration District Official Committeeによって認可されたプロトコルに従った。動物の数および動物の苦痛を最小限にするすべての努力を行った。
EAN誘発に関しては、神経突起生成性の合成P2 57〜81ペプチド100μg(GeneScript Corporation、Scotch Plains、NJ、USA)を含有する接種材料100μLを用い、両後肢足蹠への皮下注射によってラットを免疫した。ペプチドをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(2mg/mL)に溶解し、次いで、2mg/mLヒト型結核菌を含有する同量の完全フロイントアジュバント(CFA)を用いて乳化し、1mg/mLの最終濃度を得た。
化合物Aを、懸濁液の2つの濃度(3および10mg/kg、1%カルボキシメチルセルロース(CMC、Blanose、Hercules−Aqualon、Dusseldorf、Germany)に懸濁)で別々に試験した。化合物A懸濁液を、誘発直後におよびその後は22日目まで1日1回胃内投与した(1群当たりラット5匹)。対照EANラットに関しては、水中1%CMCの同量を投与した。
PNSの炎症性細胞浸潤および病理変化を評価するために、16日目から、化合物A処理ラット5例(両方の濃度について)および対照EANラット5例を屠殺した。ラットをエーテルで深く麻酔し、4℃、PBS中4%パラホルムアルデヒドで心臓内灌流した。左右の坐骨神経を直ちに除去し、4%ホルムアルデヒド中、一晩4℃で後固定した。坐骨神経を2本の等しい長さの断片に切り、パラフィンに包埋し、連続的に切片(3μm)を作製し、シランカバースライドガラス上に載せた。
対応のないt検定を行い、化合物AのEANラットと対照EANラットとの間の差を比較した(windowsのGraph Pad Prism 4.0)。すべての統計解析に関して、有意水準をp<0.05に設定した。
化合物AによるEANの抑制処理
EANの誘発は、神経突起生成性の合成P2ペプチドを皮下注射することによって行った。抑制処理に関しては、水中1%CMC(対照群)または化合物Aを、免疫化直後におよびその後は22日目まで1日1回経口投与した。対照EANラットの最初の神経学的徴候(尾の緊張の低減)が、9日目に観測された(平均臨床スコア:0.20±0.13)。EANの神経学的重症度は、対照群において急速に増加し、13日目に最大スコアとなった(平均神経学的スコア:4.80±0.51)。その後、EANの重症度は緩やかに減少し、ラットは22日目までに完全に回復した(平均臨床スコア:0±0)。化合物A処理EANラットにおいて、14日目に、非常に軽減された神経学的徴候が見られ、15日目に最大スコアとなり、ラットの完全な回復が19日目までに見られた。したがって、化合物A処理は、水/cmc媒体と比較して、非常に有効に、EANの臨床的徴候の発症をほとんど防止し、その発現を劇的に遅延し、神経学的重症度を減少し、EANの期間を短縮した(図1Aおよび図1B)。
16日目(n=5)の、対照EANラットまたは化合物A処理EANラットの坐骨神経における種々のタイプの炎症細胞の浸潤を、免疫組織化学法によって解析した。T細胞(W3/13+)、B細胞(OX22+)およびマクロファージ(ED1+)の浸潤が、対照EANラットの坐骨神経に見られた。主な浸潤細胞は、マクロファージであり、そのIRの領域は、断面上の坐骨神経の全領域の約2%を占めていた。これらの結果を下表1に示す。
本発明は以下の態様を包含し得る。
[1]
脱髄性末梢神経障害の治療に使用するための、式A1またはA2
の化合物
[式中、
Aは、COOR 5 、OPO(OR 5 ) 2 、PO(OR 5 ) 2 、SO 2 OR 5 、POR 5 OR 5 または1H−テトラゾール−5−イルであり、R 5 は、Hまたはエステル形成基、場合によってC 1〜6 アルキルであり;
Wは、結合、C 1〜3 アルキレンまたはC 2〜3 アルケニレンであり;
Yは、C 6〜10 アリールまたはC 2〜9 ヘテロアリール例えばC 3〜9 ヘテロアリールであり、ハロゲン、OH、NO 2 、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ;ハロ置換C 1〜6 アルキルおよびハロ置換C 1〜6 アルコキシから選択される1から3個までの基で場合によって置換されており;
Zは、
[式中、Zの左右の星印はそれぞれ、−C(R 3 )(R 4 )−と式Iaもしくは式IbのAとの間の結合点を示しており;R 6 は、水素およびC 1〜6 アルキルから選ばれ;J 1 およびJ 2 は、独立に、メチレンであるかもしくはS、OおよびNR 5 から選ばれるヘテロ原子であり;ここで、R 5 は、水素およびC 1〜6 アルキルから選ばれ;Zの任意のアルキレンは、ハロ、ヒドロキシ、C 1〜6 アルキルから選ばれる1から3個までの基でさらに置換されていてよく;またはR 6 は、Yの炭素原子に結合されて5〜7員環を形成し得る]から選ばれ;
R 1 は、C 6〜10 アリールまたはC 2〜9 ヘテロアリール例えばC 3〜9 ヘテロアリールであり、C 1〜6 アルキル、C 6〜10 アリール、C 6〜10 アリールC 1〜4 アルキル、C 3〜9 ヘテロアリール、C 3〜9 ヘテロアリールC 1〜4 アルキル、C 3〜8 シクロアルキル、C 3〜8 シクロアルキルC 1〜4 アルキル、C 3〜8 ヘテロシクロアルキルまたはC 3〜8 ヘテロシクロアルキルC 1〜4 アルキルで場合によって置換されており;ここで、R 1 の任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシおよびハロ置換C 1〜6 アルキルまたはハロ置換C 1〜6 アルコキシから選択される1から5個までの基で置換されていてよく;
R 2 は、H、C 1〜6 アルキル、ハロ置換C 1〜6 アルキル、C 2〜6 アルケニルまたはC 2〜6 アルキニルであり;
R 3 およびR 4 のそれぞれは、独立に、H、ハロゲン、OH、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシまたはハロ置換C 1〜6 アルキルもしくはハロ置換C 1〜6 アルコキシである];
およびそのN−オキシド誘導体もしくはそのプロドラッグ、
またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
[2]
神経障害が、ギラン−バレー症候群である、上記[1]に記載の化合物。
[3]
神経障害が、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎である、上記[1]に記載の化合物。
[4]
神経障害が、伝導ブロックを伴う多巣性運動神経障害である、上記[1]に記載の化合物。
[5]
神経障害が、パラプロテイン血症性脱髄性末梢神経障害である、上記[1]に記載の化合物。
[6]
AがCOOR 5 である、上記のいずれかに記載の化合物。
[7]
AがCOOHである、上記[6]に記載の化合物。
[8]
Wがエチレンである、上記のいずれかに記載の化合物。
[9]
Yが、場合によって置換されているフェニルまたはC 6 ヘテロアリールである、上記のいずれかに記載の化合物。
[10]
Yが、単一のC 1〜6 アルキル置換基で置換されているC 6〜10 アリールまたはC 3〜9 ヘテロアリールである、上記[1]から[8]のいずれかに記載の化合物。
[11]
Yが、エチルで場合によって置換されているフェニルである、上記[10]に記載の化合物。
[12]
Zが、分子の残部に1位および3位で結合されている、複素環アゼチジン、ピロリジンもしくはピペリジン;分子の残部に1位および4位で結合されているピペリジンから選択され;場合によって、複素環が、部分AによりN−置換(1−置換)されており、−C(R 3 )(R 4 )−により、3位でまたは場合によっては4位で置換されている、上記のいずれかに記載の化合物。
[13]
R 1 が、場合によって置換されているフェニルまたは場合によって置換されているC 6 ヘテロアリールである、上記のいずれかに記載の化合物。
[14]
R 1 が、場合によってハロ置換されている、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するアルキル、場合によってハロ置換されているフェニルおよび場合によってハロ置換されているC 3〜8 シクロアルキルから選択される2個の置換基を有する、上記のいずれかに記載の化合物。
[15]
R 1 が、フェニルまたはC 6 ヘテロアリールである、上記[14]に記載の化合物。
[16]
R 1 が、場合によってハロ置換されている1個のアルキル基、および場合によってハロ置換されているフェニル基およびC 3〜8 シクロアルキル基から選択される1個の環状部分を有する、上記[15]に記載の化合物。
[17]
R 2 がメチルである、上記のいずれかに記載の化合物。
[18]
R 3 およびR 4 が、それぞれ独立に、H、ハロゲン、メチルまたはハロ置換メチルである、上記のいずれかに記載の化合物。
[19]
R 3 およびR 4 が、両方ともHである、上記[18]に記載の化合物。
[20]
から選択される、上記[1]から[5]のいずれかに記載の化合物。
[21]
1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸:
である、上記[1]から[5]のいずれかに記載の化合物。
[22]
脱髄性末梢神経障害を有する対象を治療する方法であって、上記[1]および[6]から[21]のいずれかに記載の構造を有する化合物の有効量を対象に投与することを含む方法。
[23]
脱髄性末梢神経障害の、症状を緩和する、進行を遅延させるまたは再発するまでの時間を引き延ばす方法であって、上記[1]および[6]から[21]のいずれかに記載の構造を有する化合物の有効量を対象に投与することを含む方法。
[24]
脱髄性末梢神経障害を有する対象の状態を改善もしくは維持するまたはその悪化を遅延させる方法であって、上記[1]および[6]から[21]のいずれかに記載の構造を有する化合物の有効量を対象に投与することを含む方法。
[25]
神経障害が、ギラン−バレー症候群である、上記[22]、[23]または[24]に記載の方法。
[26]
神経障害が、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎である、上記[22]、[23]または[24]に記載の方法。
[27]
神経障害が、伝導ブロックを伴う多巣性運動神経障害である、上記[22]、[23]または[24]に記載の方法。
[28]
神経障害が、パラプロテイン血症性脱髄性末梢神経障害である、上記[22]、[23]または[24]に記載の方法。
[29]
上記[1]および[6]から[21]のいずれかに記載の構造を有する化合物を、脱髄性末梢神経障害を有する患者を治療するのに有用な少なくとも1種のさらなる治療薬と組み合わせて含む医薬製剤。
[30]
少なくとも1種のさらなる治療薬が、免疫抑制剤(例えば、シクロスポリンA、シクロスポリンG、FK−506、ABT−281、ASM981、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸モフェチルまたは15−デオキシスペルグアリン)、ステロイド(例えば、プレドニゾンまたはヒドロコルチゾン)、免疫グロブリン、または1型インターフェロンから選択される、上記[29]に記載の製剤。
[31]
上記[29]または[30]に記載の少なくとも1種のさらなる薬剤とともに、同時に、個別にまたは逐次的に併用投与するための、上記[1]および[6]から[21]のいずれかに記載の構造を有する化合物。
Claims (6)
- 慢性炎症性脱髄性多発根神経炎、伝導ブロックを伴う多巣性運動神経障害およびパラプロテイン血症性脱髄性末梢神経障害から選択される脱髄性末梢神経障害の治療に使用するための、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸:
またはその薬理学的に許容される塩を含む医薬製剤。 - 1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸:
またはその薬理学的に許容される塩を、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎、伝導ブロックを伴う多巣性運動神経障害およびパラプロテイン血症性脱髄性末梢神経障害から選択される脱髄性末梢神経障害を有する患者を治療するのに有用な少なくとも1種のさらなる治療薬と組み合わせて含む、請求項1記載の医薬製剤。 - 少なくとも1種のさらなる治療薬が、免疫抑制剤、ステロイド、免疫グロブリン、または1型インターフェロンから選択される、請求項2に記載の医薬製剤。
- 免疫抑制剤が、シクロスポリンA、シクロスポリンG、FK−506、ABT−281、ASM981、ラパマイシン、40−O−(2−ヒドロキシ)エチル−ラパマイシン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、レフルノミド、ミゾリビン、ミコフェノール酸モフェチルまたは15−デオキシスペルグアリンから選択される、請求項3に記載の医薬製剤。
- ステロイドが、プレドニゾンまたはヒドロコルチゾンから選択される、請求項3に記載の医薬製剤。
- 請求項2〜5のいずれか1項に記載の少なくとも1種のさらなる薬剤とともに、同時に、個別にまたは逐次的に併用投与するための、1−{4−[1−(4−シクロヘキシル−3−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ)−エチル]−2−エチル−ベンジル}−アゼチジン−3−カルボン酸:
またはその薬理学的に許容される塩を含む、請求項1記載の医薬製剤。
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