TWI748142B - 抗腫瘤劑 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種利用較強地抑制核糖核苷酸還原酶(RNR)之化合物或其鹽增強抗腫瘤效果之方法。 本發明之組合製劑係將式(I)[式中，X1 表示氧原子等；X2 表示氧原子；X3 表示-NH-；X4 表示氫原子等；R1 表示-C(R11 )(R12 )-等；R11 與R12 相同或不同，表示氫原子等；R2 表示可經取代之C6-C14芳香族烴基等；R3 表示可經取代之C6-C14芳香族烴基等；R4 表示氫原子等]所表示之具有RNR抑制活性之磺醯胺化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑併用投予。

Description

抗腫瘤劑
本發明係關於一種抗腫瘤劑，更詳細而言，本發明係關於一種將磺醯胺化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑組合而成之組合製劑、及其他抗腫瘤劑之抗腫瘤效果增強劑。
核糖核苷酸還原酶(以下亦稱為RNR)包含大次單元M1與小次單元M2之異源低聚物，兩者之表現對酶活性而言為必需。RNR對將5'-二磷酸核糖核苷(以下亦稱為NDP)作為受質加以識別並將其還原為5'-二磷酸2'-脫氧核糖核苷(以下亦稱為dNDP)之反應進行催化。RNR係de novo dNTP合成路徑中進行限速之酶，因此RNR發揮DNA合成及修復所必需之作用(非專利文獻1)。 報告有RNR之酶活性與細胞之增殖密切相關，尤其是於癌中，酶活性較高(非專利文獻2)。實際上於各種類型之實體癌或血液癌中大量報告有作為RNR之次單元之一的M2之過度表現或其與預後之相關(非專利文獻3、4)。又，於來自若干癌種類之細胞株或非臨床模型中報告有利用抑制RNR獲得之細胞增殖抑制、體內(in vivo)之抗腫瘤效果 (非專利文獻5、6)，強烈提示RNR係癌症治療之重要之靶分子之一。
先前，作為具有RNR抑制活性之化合物，已知有羥基脲(以下亦稱為HU)、及3-胺基吡啶-2-羧醛縮胺基硫脲(以下亦稱為3-AP)。該等化合物之結構與本發明之磺醯胺化合物不同。HU於臨床上已使用30年以上，但RNR抑制活性非常弱，其效果有限(非專利文獻7)。又，針對HU之使用之耐性亦被視為課題(非專利文獻8)。另一方面，業界認為3-AP具有可與金屬離子螯合之結構，主要藉由與鐵離子螯合而抑制RNR(非專利文獻9)。然而，已提示3-AP對其他各種鐵離子需求性蛋白質之脫靶作用，已知臨床上會引起缺氧症、呼吸困難、變性血紅素血症等副作用(非專利文獻10)。 因此，業界強烈期待開發一種具有更優異之RNR抑制活性及不與金屬離子螯合之結構、對與RNR相關之疾病、例如對腫瘤有用之RNR抑制劑。
業界報告有若干RNR抑制劑與其他抗腫瘤劑之組合之併用效果。例如，報告有利用作為RNR抑制劑之3-AP與作為代謝拮抗劑之阿糖胞苷或吉西他濱(gemcitabine)之組合增強對非小細胞肺癌細胞株之細胞增殖抑制效果(非專利文獻11)。又，報告有利用3-AP與作為拓樸異構酶抑制藥之依託泊苷(etoposide)或作為鉑系藥劑之順鉑等之組合增強使用小鼠白血病模型之體內之延命效果(非專利文獻12)。 先前技術文獻 非專利文獻
非專利文獻1：Annu. Rev. Biochem. 67, 71-98.(1998) 非專利文獻2：J. Biol. Chem. 245, 5228-5233.(1970) 非專利文獻3：Nat. Commun. 5, 3128 doi:10.1038/ncomms4128 (2014) 非專利文獻4：Clin. Sci. 124, 567-578.(2013) 非專利文獻5：Expert. Opin. Ther. Targets 17, 1423-1437(2013) 非專利文獻6：Biochem. Pharmacol. 59, 983-991(2000) 非專利文獻7：Biochem. Pharmacol. 78, 1178-1185(2009) 非專利文獻8：Cancer Res. 54, 3686-3691(1994) 非專利文獻9：Pharmacol. Rev. 57, 547-583(2005) 非專利文獻10：Future Oncol. 8, 145-150(2012) 非專利文獻11：Biochem. Pharmacol. 73, 1548-1557(2007) 非專利文獻12：Biochem. Pharmacol. 59, 983-991(2000)
[發明所欲解決之問題]
本發明之課題在於提供一種利用較強地抑制RNR之化合物增強抗腫瘤效果之方法。 [解決問題之技術手段]
本發明者等人為了解決上述課題而反覆進行銳意研究，結果發現，具有下述式(I)所表示之磺醯胺結構之化合物群與其他具有抗腫瘤效果之化合物(其他抗腫瘤劑)之併用具有優異之抗腫瘤效果之增強作用，從而完成本發明。 本發明提供以下之[1]至[15]。
[1] 一種用於腫瘤之治療及/或預防之組合製劑，其特徵在於含有下述式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑， [化1]
Figure 02_image001
[式中， X1 表示氧原子、或硫原子； X2 表示氧原子、或-NH-； X3 表示-NH-、或氧原子； X4 表示氫原子、或C1-C6烷基； R1 表示-C(R11 )(R12 )-、或-C(=CH2 )-； R11 與R12 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基， 或者可與該等所鍵結之碳原子一起形成碳數3～8之飽和烴環； R2 表示C6-C14芳香族烴基、或9～10員之完全不飽和雜環式基，此處，該R2 可具有取代基，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可具有取代基之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環； R3 表示C6-C14芳香族烴基、或5～10員之完全不飽和雜環式基，此處，該R3 可具有取代基，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可具有取代基之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環； R4 表示氫原子、或C1-C6烷基 (其中，於X2 為氧原子、X3 為-NH-、X4 為氫原子、R1 為-CH2 -、R2 為苯基、R3 為4-甲基苯基、R4 為氫原子時，X1 為氧原子)]。
[2] 如[1]所記載之組合製劑，其中於式(I)中， X1 為氧原子； X2 為氧原子； X3 為-NH-； X4 為氫原子； R1 為-C(R11 )(R12 )-； R11 與R12 相同或不同，為氫原子、或C1-C6烷基； R2 表示C6-C14芳香族烴基，此處，該R2 可具有R21 作為取代基； R21 為鹵素原子、或C1-C6烷基(於存在複數個R21 之情形時，R21 可相同亦可不同)； R3 為可具有R31 作為取代基或者可與4～8員飽和雜環進行縮合(此處飽和雜環可具有Rc作為取代基)之C6-C14芳香族烴基； R31 為鹵素原子、或胺基羰基(於存在複數個R31 之情形時，R31 可相同亦可不同)； Rc為鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基(於存在複數個Rc之情形時，Rc可相同亦可不同)； R4 為氫原子。
[3] 如[1]或[2]所記載之組合製劑，其中於式(I)中， X1 為氧原子； X2 為氧原子； X3 為-NH-； X4 為氫原子； R1 為-C(R11 )(R12 )-； R11 與R12 中一者為氫原子，另一者為C1-C6烷基； R2 表示苯基，此處，該R2 可具有R21 作為取代基； R21 為鹵素原子、或C1-C6烷基(於存在複數個R21 之情形時，R21 可相同亦可不同)； R3 為可具有R31 作為取代基或者可與具有1個氧原子之單環之6員飽和雜環進行縮合(此處飽和雜環可具有Rc作為取代基)之苯基； R31 為鹵素原子、或胺基羰基(於存在複數個R31 之情形時，R31 可相同亦可不同)； Rc為鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基(於存在複數個Rc之情形時，Rc可相同亦可不同)； R4 為氫原子。
[4] 如[1]至[3]中任一項所記載之組合製劑，其中於式(I)中， X1 為氧原子； X2 為氧原子； X3 為-NH-； X4 為氫原子； R1 為-C(R11 )(R12 )-； R11 與R12 中一者為氫原子，另一者為甲基； R2 表示具有R21 作為取代基之苯基； R21 為鹵素原子、或C1-C6烷基(於存在複數個R21 之情形時，R21 可相同亦可不同)； R3 為具有R31 作為取代基之苯基、或具有Rc作為取代基之𠳭基； R31 為鹵素原子、或胺基羰基(於存在複數個R31 之情形時，R31 可相同亦可不同)； Rc為鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基(於存在複數個Rc之情形時，Rc可相同亦可不同)； R4 為氫原子。
[5] 如[1]至[4]中任一項所記載之組合製劑，其中磺醯胺化合物為以下之(1)～(5)所表示之化合物之任一者： (1)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺 (2)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺 (3)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺 (4)5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺 (5)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-4-羥基𠳭唍-8-磺醯胺。
[6] 如[1]至[5]中任一項所記載之組合製劑，其特徵在於：其係將式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑同時、逐次、或隔開間隔投予。
[7] 如[1]至[6]中任一項所記載之組合製劑，其中其他抗腫瘤劑係選自代謝拮抗劑、鉑系藥劑、植物鹼系藥劑、及分子標靶藥之至少1種以上。
[8] 如[1]至[7]中任一項所記載之組合製劑，其中其他抗腫瘤劑係選自5-氟尿嘧啶(5-FU)、三氟尿苷、氟達拉濱(Fludarabine)(或作為活性代謝物之氟達拉濱核苷)、阿糖胞苷、吉西他濱、地西他濱(Decitabine)、鳥地西他濱(Guadecitabine)、阿紮胞苷(Azacitidine)、順鉑、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、卡鉑、依託泊苷、AZD6738、普瑞色替(Prexasertib)、SCH900776、Luminespib、奧拉帕尼(Olaparib)、他拉唑帕尼(Talazoparib)、拉帕替尼(Lapatinib)、舒尼替尼(Sunitinib)、卡博替尼(Cabozantinib)、或米哚妥林(Midostaurin)中之至少1種以上。
[9] 一種以磺醯胺化合物或其鹽作為有效成分之其他抗腫瘤劑之抗腫瘤效果增強劑，上述磺醯胺化合物以下述式(I)所表示： [化2]
Figure 02_image003
[式中， X1 表示氧原子、或硫原子； X2 表示氧原子、或-NH-； X3 表示-NH-、或氧原子； X4 表示氫原子、或C1-C6烷基； R1 表示-C(R11 )(R12 )-、或-C(=CH2 )-； R11 與R12 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基， 或者可與該等所鍵結之碳原子一起形成碳數3～8之飽和烴環； R2 表示C6-C14芳香族烴基、或9～10員之完全不飽和雜環式基，此處，該R2 可具有取代基，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可具有取代基之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環； R3 表示C6-C14芳香族烴基、或5～10員之完全不飽和雜環式基，此處，該R3 可具有取代基，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可具有取代基之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環； R4 表示氫原子、或C1-C6烷基 (其中，於X2 為氧原子、X3 為-NH-、X4 為氫原子、R1 為-CH2 -、R2 為苯基、R3 為4-甲基苯基、R4 為氫原子時，X1 為氧原子)]。
[10] 一種抗腫瘤劑，其含有磺醯胺化合物或其鹽，用於治療已投予其他抗腫瘤劑之癌症患者，且磺醯胺化合物係下述式(I)所表示之化合物： [化3]
Figure 02_image005
[式中， X1 表示氧原子、或硫原子； X2 表示氧原子、或-NH-； X3 表示-NH-、或氧原子； X4 表示氫原子、或C1-C6烷基； R1 表示-C(R11 )(R12 )-、或-C(=CH2 )-； R11 與R12 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基， 或者可與該等所鍵結之碳原子一起形成碳數3～8之飽和烴環； R2 表示C6-C14芳香族烴基、或9～10員之完全不飽和雜環式基，此處，該R2 可具有取代基，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可具有取代基之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環； R3 表示C6-C14芳香族烴基、或5～10員之完全不飽和雜環式基，此處，該R3 可具有取代基，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可具有取代基之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環； R4 表示氫原子、或C1-C6烷基 (其中，於X2 為氧原子、X3 為-NH-、X4 為氫原子、R1 為-CH2 -、R2 為苯基、R3 為4-甲基苯基、R4 為氫原子時，X1 為氧原子)]。
[11] 一種醫藥組合物，其係含有磺醯胺化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑者，且磺醯胺化合物係下述式(I)所表示之化合物： [化4]
Figure 02_image007
[式中， X1 表示氧原子、或硫原子； X2 表示氧原子、或-NH-； X3 表示-NH-、或氧原子； X4 表示氫原子、或C1-C6烷基； R1 表示-C(R11 )(R12 )-、或-C(=CH2 )-； R11 與R12 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基， 或者可與該等所鍵結之碳原子一起形成碳數3～8之飽和烴環； R2 表示C6-C14芳香族烴基、或9～10員之完全不飽和雜環式基，此處，該R2 可具有取代基，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可具有取代基之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環； R3 表示C6-C14芳香族烴基、或5～10員之完全不飽和雜環式基，此處，該R3 可具有取代基，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可具有取代基之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環； R4 表示氫原子、或C1-C6烷基 (其中，於X2 為氧原子、X3 為-NH-、X4 為氫原子、R1 為-CH2 -、R2 為苯基、R3 為4-甲基苯基、R4 為氫原子時，X1 為氧原子)]。
[12] 一種磺醯胺化合物或其鹽，其用以藉由與其他抗腫瘤劑同時、逐次、或隔開間隔投予而用於腫瘤之治療及/或預防，上述磺醯胺化合物係以下述式(I)表示： [化5]
Figure 02_image009
[式中， X1 表示氧原子、或硫原子； X2 表示氧原子、或-NH-； X3 表示-NH-、或氧原子； X4 表示氫原子、或C1-C6烷基； R1 表示-C(R11 )(R12 )-、或-C(=CH2 )-； R11 與R12 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基， 或者可與該等所鍵結之碳原子一起形成碳數3～8之飽和烴環； R2 表示C6-C14芳香族烴基、或9～10員之完全不飽和雜環式基，此處，該R2 可具有取代基，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可具有取代基之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環； R3 表示C6-C14芳香族烴基、或5～10員之完全不飽和雜環式基，此處，該R3 可具有取代基，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可具有取代基之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環； R4 表示氫原子、或C1-C6烷基 (其中，於X2 為氧原子、X3 為-NH-、X4 為氫原子、R1 為-CH2 -、R2 為苯基、R3 為4-甲基苯基、R4 為氫原子時，X1 為氧原子)]。
[13] 一種以組合製劑之形式含有下述式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑之製品，其用以藉由同時、逐次、或隔開間隔投予而用於腫瘤之治療及/或預防： [化6]
Figure 02_image011
[式中， X1 表示氧原子、或硫原子； X2 表示氧原子、或-NH-； X3 表示-NH-、或氧原子； X4 表示氫原子、或C1-C6烷基； R1 表示-C(R11 )(R12 )-、或-C(=CH2 )-； R11 與R12 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基， 或者可與該等所鍵結之碳原子一起形成碳數3～8之飽和烴環； R2 表示C6-C14芳香族烴基、或9～10員之完全不飽和雜環式基，此處，該R2 可具有取代基，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可具有取代基之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環； R3 表示C6-C14芳香族烴基、或5～10員之完全不飽和雜環式基，此處，該R3 可具有取代基，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可具有取代基之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環； R4 表示氫原子、或C1-C6烷基 (其中，於X2 為氧原子、X3 為-NH-、X4 為氫原子、R1 為-CH2 -、R2 為苯基、R3 為4-甲基苯基、R4 為氫原子時，X1 為氧原子)]。
[14] 一種腫瘤之治療及/或預防方法，其包括將下述式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑同時、逐次、或隔開間隔投予： [化7]
Figure 02_image013
[式中， X1 表示氧原子、或硫原子； X2 表示氧原子、或-NH-； X3 表示-NH-、或氧原子； X4 表示氫原子、或C1-C6烷基； R1 表示-C(R11 )(R12 )-、或-C(=CH2 )-； R11 與R12 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基， 或者可與該等所鍵結之碳原子一起形成碳數3～8之飽和烴環； R2 表示C6-C14芳香族烴基、或9～10員之完全不飽和雜環式基，此處，該R2 可具有取代基，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可具有取代基之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環； R3 表示C6-C14芳香族烴基、或5～10員之完全不飽和雜環式基，此處，該R3 可具有取代基，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可具有取代基之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環； R4 表示氫原子、或C1-C6烷基 (其中，於X2 為氧原子、X3 為-NH-、X4 為氫原子、R1 為-CH2 -、R2 為苯基、R3 為4-甲基苯基、R4 為氫原子時，X1 為氧原子)]。
[15] 一種腫瘤之治療及/或預防方法，其包括將下述式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽向已投予其他抗腫瘤劑之癌症患者進行投予： [化8]
Figure 02_image015
[式中， X1 表示氧原子、或硫原子； X2 表示氧原子、或-NH-； X3 表示-NH-、或氧原子； X4 表示氫原子、或C1-C6烷基； R1 表示-C(R11 )(R12 )-、或-C(=CH2 )-； R11 與R12 相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基， 或者可與該等所鍵結之碳原子一起形成碳數3～8之飽和烴環； R2 表示C6-C14芳香族烴基、或9～10員之完全不飽和雜環式基，此處，該R2 可具有取代基，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可具有取代基之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環； R3 表示C6-C14芳香族烴基、或5～10員之完全不飽和雜環式基，此處，該R3 可具有取代基，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可具有取代基之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環； R4 表示氫原子、或C1-C6烷基 (其中，於X2 為氧原子、X3 為-NH-、X4 為氫原子、R1 為-CH2 -、R2 為苯基、R3 為4-甲基苯基、R4 為氫原子時，X1 為氧原子)]。
本發明係亦關於以下之態樣。 ・一種醫藥組合物，其係用於腫瘤之預防及/或治療者，其含有上述式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑。 ・如上述式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽，其係用以增強其他抗腫瘤劑之抗腫瘤效果。 ・如上述式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽之使用，其係用以增強其他抗腫瘤劑之抗腫瘤效果。 ・如上述式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽之使用，其係用以製造其他抗腫瘤劑之抗腫瘤效果增強劑。 ・一種腫瘤之預防及/或治療方法，其包括將上述式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑組合並對患者投予對於預防及/或治療而言有效之量之步驟。 ・一種腫瘤之預防及/或治療方法，其包括將上述式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽以對於預防及/或治療而言有效之量向已投予其他抗腫瘤劑之癌症患者進行投予之步驟。 ・一種抗腫瘤效果增強方法，其包括將上述式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽以對於治療及/或預防而言有效之量向已投予其他抗腫瘤劑之癌症患者進行投予之步驟。 ・一種於預防及/或治療腫瘤時同時、逐次、或隔開間隔使用之組合製劑之形式之製品，其含有上述式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑。
本說明書包含成為本案之優先權之基礎的日本專利申請案編號2017-229681號之揭示內容。 [發明之效果]
根據本發明，可進行抑制副作用之發病並且發揮優異之抗腫瘤效果之癌症治療。
於本發明中，與其他抗腫瘤劑具有優異之協同效應之RNR抑制劑係上述式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽。
於本說明書中之基之記載中，所謂「CA-CB」表示碳數為A～B之基。例如，「C1-C6烷基」表示碳數1～6之烷基。又，所謂「A～B員」表示構成環之原子數(環員數)為A～B。例如，所謂「5～10員不飽和雜環式基」意指環員數為5～10之不飽和雜環式基。
於本案說明書中，所謂「取代基」，可列舉：鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、氰基、硝基、羧基、胺基羰基、硫代醯胺基、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基、C6-C14芳香族烴基、不飽和雜環式基、飽和雜環式基、含氮飽和雜環式基、含氮飽和雜環羰基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基、C2-C7烷氧基羰基、C1-C14醯氧基、C7-C13芳烷氧基等。
於本案說明書中，作為「鹵素原子」，可列舉：氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
於本案說明書中，「C1-C6烷基」係碳數1～6之直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基，例如可列舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、己基等。
於本案說明書中，「C2-C6炔基」係碳數2～6之直鏈狀或支鏈狀之具有至少1個三鍵之不飽和烴基，例如可列舉：乙炔基、1-或2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等。
於本案說明書中，「C3-C6環烷基」係碳數3～6之環狀之飽和烴基，例如可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
於本案說明書中，「C1-C6烷氧基」係鍵結有碳數1～6之直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基之氧基，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基等。
於本案說明書中，「C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基」係C1-C6烷氧基之氫原子被取代為C1-C6烷氧基之基，例如可列舉：甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、丙氧基甲氧基等。
於本案說明書中，「鹵代C1-C6烷基」係C1-C6烷基之1個或2個以上之氫原子被取代為鹵素原子之基，例如可列舉：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、氟乙基、1,1,1-三氟乙基、單氟正丙基、全氟正丙基、全氟異丙基等。
於本案說明書中，「C6-C14芳香族烴基」係碳數6～14之具有芳香族性之單環性或多環性之烴基，例如可列舉：苯基、萘基、蒽基、菲基、茀基等。
於本說明書中，「不飽和雜環式基」係具有1個以上(較佳為1～4個，更佳為1～3個)選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性或多環性之不飽和雜環式基。不飽和雜環式基中有完全不飽和之雜環式基(完全不飽和雜環式基)及一部分、局部不飽和之雜環式基(部分不飽和雜環式基)。
作為完全不飽和雜環式基，例如可列舉：吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基(furyl)、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻吩基(thienyl)、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡𠯤基(pyrazyl)、嗒𠯤基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基(苯并吡唑基)、苯并咪唑基、苯并三唑基、氮雜吲哚基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基(benzofuryl)、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹㗁啉基等。
作為部分不飽和雜環式基，例如可列舉：二氫吡喃基、二氫三唑基、二氫呋喃基、二氫㗁二唑基、二氫喹啉基、二氫喹唑啉基、吲哚啉基、四氫異喹啉基、亞甲基二氧基苯基、伸乙基二氧基苯基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并㗁唑基、二氫吡啶并㗁𠯤基等。
於本說明書中，「飽和雜環式基」係具有1個以上(較佳為1～4個，更佳為1～3個)選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性或多環性之完全飽和之雜環式基，具體而言，可列舉：氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、六亞甲基亞胺基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、高哌𠯤基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、噻唑啶基、㗁唑啶基等。
於本說明書中，「含氮飽和雜環式基」係具有1個以上之氮原子且任意具有氮原子以外之雜原子之飽和雜環式基，例如可列舉𠰌啉基。
於本案說明書中，「含氮飽和雜環羰基」係鍵結有含氮飽和雜環式基之羰基，例如可列舉𠰌啉基羰基。
於本說明書中，「C1-C14醯基」係鍵結有氫原子、C1-C6烷基、C6-C14芳香族烴基或不飽和雜環式基之羰基，例如可列舉：甲醯基；乙醯基、丙醯基、丁醯基等(C1-C6烷基)羰基；環丙醯基、環丁醯基等(C3-C6環烷基)羰基；苯甲醯基、萘基羰基、茀基羰基等(C6-C13)芳基羰基。
於本說明書中，「C1-C14醯基胺基」係1個或2個氫原子被取代為C1-C14醯基之胺基，例如可列舉：乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基、環丙醯基胺基等。
於本說明書中，「C2-C7烷氧基羰基」係鍵結有C1-C6烷氧基之羰基，例如可列舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、第三丁氧基羰基等。
於本說明書中，「C1-C14醯氧基」例如可列舉：甲醯氧基；甲基羰基氧基、乙基羰基氧基、正丙基羰基氧基、異丙基羰基氧基、正丁基羰基氧基、異丁基羰基氧基、第三丁基羰基氧基、正戊基羰基氧基、異戊基羰基氧基、己基羰基氧基等(C1-C6烷基)羰基氧基；環丙醯氧基、環丁醯氧基等(C3-C6環烷基)羰基氧基；苯基羰基氧基、萘基羰基氧基、茀基羰基氧基等(C6-C13芳基)羰基氧基。
於本說明書中，「C7-C13芳烷氧基」係1個氫原子被取代為芳基之烷氧基，例如可列舉：苄氧基、苯乙氧基、萘基甲氧基、茀基甲氧基等。
於本說明書中，「飽和或部分不飽和烴環」係單環性或多環性之飽和或部分不飽和烴環，例如可列舉：環丙烷環、環丁烷環、環戊烷環、環己烷環、環庚烷環、環辛烷環、環丁烯環、環戊烯環、環己烯環、環庚烯環、環辛二烯環等。
於本說明書中，「飽和或部分不飽和之雜環」係具有選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性或多環性之飽和或部分不飽和之雜環，例如可列舉：環氧乙烷環、吖丁啶環、吡咯啶環、咪唑啶環、哌啶環、哌𠯤環、𠰌啉環、四氫呋喃環、四氫吡喃環、二㗁烷環、四氫噻吩環、二氫吡喃環、二氫呋喃環等。
於本說明書中，「螺雜環式基」係具有選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子與螺碳原子之飽和或不飽和之螺雜環式基，例如可列舉：2-氧雜-6-氮螺[3.4]辛基、2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬基等。
於本說明書中，「橋接雜環式基」係具有選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子與2個橋頭碳之二環以上之橋接雜環式基，例如可列舉：3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基等。
於本說明書之式(I)所表示之化合物中，X1 為氧原子、或硫原子。X1 較佳為氧原子。
於本說明書之式(I)所表示之化合物中，X2 為氧原子、或-NH-。X2 較佳為氧原子。
於本說明書之式(I)所表示之化合物中，X3 為-NH-、或氧原子。X3 較佳為-NH-。
於式(I)所表示之化合物中，X4 為氫原子、或C1-C6烷基。 X4 所表示之「C1-C6烷基」較佳為C1-C3烷基，更佳為甲基。 X4 較佳為氫原子、或甲基，更佳為氫原子。
於式(I)所表示之化合物中，R1 為-C(R11 )(R12 )-、或-C(=CH2 )-。 -C(R11 )(R12 )-中之R11 與R12 相同或不同，為氫原子、鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基，或者與該等所鍵結之碳原子一起形成碳數3～8之飽和烴環。 R11 與R12 所表示之「鹵素原子」較佳為氟原子、氯原子、溴原子，更佳為氟原子。 R11 與R12 所表示之「C1-C6烷基」較佳為C1-C3烷基，更佳為甲基或乙基，更佳為甲基。
R11 及R12 與該等所鍵結之碳原子一起形成之「碳數3～8之飽和烴環」較佳為碳數3～6之單環性之飽和烴環，更佳為環丙烷環。 較佳為R11 為鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基，且R12 為氫原子、鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基，或者R11 及R12 與該等所鍵結之碳原子一起形成碳數3～8之飽和烴環。更佳為R11 為C1-C6烷基，且R12 為氫原子，尤佳為R11 為甲基，且R12 為氫原子。
R1 較佳為-C(R11 )(R12 )-，R11 為鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基，R12 為氫原子、鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基，或者R11 及R12 與該等所鍵結之碳原子一起形成碳數3～8之飽和烴環。更佳為-C(R11 )(R12 )-，且R11 為C1-C6烷基，R12 為氫原子。尤佳為-CH(CH3 )-。
於式(I)所表示之化合物中，R2 為C6-C14芳香族烴基、或9～10員之完全不飽和雜環式基。 R2 所表示之「C6-C14芳香族烴基」較佳為C6-C10芳香族烴基，更佳為苯基、或萘基，尤佳為苯基。 又，R2 所表示之「9～10員之完全不飽和雜環式基」較佳為具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子的二環性之9～10員完全不飽和雜環式基，更佳為具有1～2個選自氮原子及硫原子之雜原子的二環性之9～10員完全不飽和雜環式基，更佳為苯并噻吩基、苯并噻唑基、喹啉基。
於式(I)所表示之化合物中，R2 可未經取代，亦可具有取代基。又，R2 於在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可具有取代基之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環。 於R2 具有取代基之情形時，該取代基之取代位置並無特別限定，例如於R2 為苯基之情形時，較佳為2、3、5、或6位。又，取代基之個數並無特別限定，較佳為0個、即未經取代，或為1～4個，更佳為1～4個、或1～3個。於取代基之個數為2個以上之情形時，基之種類可相同亦可不同。
於式(I)所表示之化合物中，較佳為R2 可經上述「取代基」所取代，更佳為R2 可經R21 所取代。又，較佳為R2 於在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環之可經Rz取代之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環。
可取代於R2 上之基R21 為鹵素原子、胺基羰基、氰基、可經Rx取代之C1-C6烷基、可經Rx取代之C3-C6環烷基、可經Rx取代之C2-C6炔基、可經Ry取代之C6-C14芳香族烴基、或可經Rz取代之5～10員之不飽和雜環式基。 R21 之取代位置並無特別限定，例如於R2 為苯基之情形時，較佳為2、3、5、或6位。又，取代基R21 之個數並無特別限定，較佳為0個、即未經取代，或為1～4個，更佳為1～4個、或1～3個。於取代基R21 之個數為2個以上之情形時，基之種類可相同亦可不同。
R21 所表示之「鹵素原子」較佳為氟原子、氯原子、或溴原子。
R21 所表示之「可經Rx取代之C1-C6烷基」中之「C1-C6烷基」較佳為C1-C3烷基，更佳為甲基、或乙基。 R21 所表示之「可經Rx取代之C1-C6烷基」中之取代基Rx為鹵素原子、或C6-C14芳香族烴基。該取代基Rx較佳為鹵素原子，更佳為氟原子。取代於C1-C6烷基上之Rx之個數並無特別限定，較佳為0個、即未經取代，或為1～3個。於取代基Rx之個數為2個以上之情形時，基之種類可相同亦可不同。
R21 所表示之「可經Rx取代之C3-C6環烷基」中之「C3-C6環烷基」較佳為環丙基。 R21 所表示之「可經Rx取代之C3-C6環烷基」中之取代基Rx如上所述，為鹵素原子、或C6-C14芳香族烴基，較佳為鹵素原子，更佳為氟原子。取代於C3-C6環烷基上之Rx之個數並無特別限定，較佳為0個、即未經取代，或為1個，更佳為0個。於取代基Rx之個數為2個以上之情形時，基之種類可相同亦可不同。
R21 所表示之「可經Rx取代之C2-C6炔基」中之「C2-C6炔基」較佳為C2-C4炔基，更佳為乙炔基。 R21 所表示之「可經Rx取代之C2-C6炔基」中之取代基Rx如上所述，為鹵素原子、或C6-C14芳香族烴基，較佳為C6-C14芳香族烴基，更佳為C6-C10芳香族烴基，更佳為苯基。 取代於C2-C6炔基上之Rx之個數並無特別限定，較佳為0個、即未經取代，或為1個，更佳為1個。於取代基Rx之個數為2個以上之情形時，基之種類可相同亦可不同。
R21 所表示之「可經Ry取代之C6-C14芳香族烴基」中之「C6-C14芳香族烴基」較佳為C6-C10芳香族烴基，更佳為苯基。 R21 所表示之「可經Ry取代之C6-C14芳香族烴基」中之取代基Ry為鹵素原子、或C1-C6烷氧基。 Ry所表示之鹵素原子較佳為氟原子、或氯原子。又，Ry所表示之C1-C6烷氧基較佳為C1-C3烷氧基，更佳為甲氧基。R21 所表示之「可經Ry取代之C6-C14芳香族烴基」中之取代基Ry較佳為氟原子、氯原子、或C1-C3烷氧基，更佳為氟原子、氯原子、或甲氧基。取代於C6-C14芳香族烴基上之Ry之個數並無特別限定，較佳為0個、即未經取代，或為1個或2個。於取代基Ry之個數為2個以上之情形時，基之種類可相同亦可不同。
R21 所表示之「可經Rz取代之5～10員之不飽和雜環式基」中的「5～10員之不飽和雜環式基」較佳為具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性或二環性之5～10員完全或部分不飽和之雜環式基，更佳為具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性或二環性之5～10員不飽和雜環式基，進而較佳為具有1～3個氮原子或氧原子之單環性之5～6員不飽和雜環式基。較佳為吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、㗁唑基、二氫吡啶并㗁𠯤基，更佳為吡唑基、吡啶基、嘧啶基、㗁唑基、二氫吡啶并㗁𠯤基，更佳為吡唑基。
R21 所表示之「可經Rz取代之5～10員之不飽和雜環式基」中之取代基Rz為鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳香族烴基、含氮飽和雜環式基、或含氮飽和雜環羰基。 Rz所表示之「鹵素原子」較佳為氟原子、或氯原子。 Rz所表示之「C1-C6烷基」較佳為C1-C3烷基，更佳為甲基、或乙基。 Rz所表示之「鹵代C1-C6烷基」較佳為鹵代C1-C3烷基，更佳為二氟甲基、三氟甲基。 Rz所表示之「C3-C6環烷基」較佳為環丙基、或環丁基。 Rz所表示之「C1-C6烷氧基」較佳為C1-C3烷氧基，更佳為甲氧基。 Rz所表示之「C6-C14芳香族烴基」較佳為苯基。 Rz所表示之「含氮飽和雜環式基」較佳為𠰌啉基、或哌啶基。 Rz所表示之「含氮飽和雜環羰基」較佳為𠰌啉基羰基。
「可經Rz取代之5～10員之不飽和雜環式基」中之取代基Rz較佳為鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、苯基、𠰌啉基、哌啶基、或𠰌啉基羰基，更佳為C1-C6烷基，更佳為甲基。取代於5～10員之不飽和雜環式基上之Rz之個數並無特別限定，較佳為0個、即未經取代，或較佳為1或2個。於取代基Rz之個數為2個以上之情形時，基之種類可相同亦可不同。
可取代於R2 上之基R21 較佳為鹵素原子、胺基羰基、氰基、C1-C6烷基(可經鹵素原子取代)、C3-C6環烷基、C2-C6炔基(可經C6-C14芳香族烴基取代)、C6-C14芳香族烴基(可經選自由鹵素原子及C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、或具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性或二環性之5～10員不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳香族烴基、含氮飽和雜環式基及含氮飽和雜環羰基所組成之群中之基取代)。
更佳為鹵素原子、氰基、C1-C6烷基(可經鹵素原子取代)、C3-C6環烷基、苯基(可經選自由鹵素原子及C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、或具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性或二環性之5～10員不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、𠰌啉基、哌啶基及𠰌啉基羰基所組成之群中之基取代)。 更佳為鹵素原子、C1-C6烷基、或具有1～3個氮原子之單環性之5或6員不飽和雜環式基(可經C1-C6烷基取代)。 更佳為鹵素原子、C1-C6烷基。
於式(I)所表示之化合物中，於取代於R2 上之基為2個以上且於R2 之芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，與該等所鍵結之碳原子一起形成之「可具有取代基之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環」係縮合於該環、例如苯環之環。「可具有取代基之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環」中的「4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環」較佳為碳數4～8之單環性之飽和或部分不飽和烴環、或具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性之4～8員飽和或部分不飽和之雜環，更佳為碳數4～8之單環性之飽和或部分不飽和烴環，更佳為碳數4～6之單環性之飽和或部分不飽和烴環、或具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性之4～6員飽和或部分不飽和之雜環，進而較佳為碳數5或6之單環性之飽和或部分不飽和烴環，更佳為碳數5之單環性之飽和烴環。
「可經Rz取代之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環」中的取代基Rz如上所述，為鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳香族烴基、含氮飽和雜環式基、或含氮飽和雜環羰基，較佳為C1-C6烷基，更佳為C1-C3烷基，更佳為甲基。取代於飽和或部分不飽和烴環或雜環上之Rz之個數並無特別限定，較佳為0個、即未經取代，或為1個，更佳為0個、即未經取代。於取代基Rz之個數為2個以上之情形時，基之種類可相同亦可不同。
「可經Rz取代之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環」較佳為可經Rz取代之碳數4～8之單環性之飽和或部分不飽和烴環、或具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性之4～8員飽和或部分不飽和之雜環，更佳為碳數4～8之單環性之飽和或部分不飽和烴環(可經C1-C6烷基取代)、或具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性之4～8員飽和或部分不飽和之雜環(可經C1-C6烷基取代)，更佳為碳數4～8之單環性之飽和或部分不飽和烴環(可經C1-C6烷基取代)，更佳為碳數5或6之單環性之飽和或部分不飽和烴環(可經C1-C6烷基取代)。
於式(I)所表示之化合物中，於在R2 之芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時所形成之縮合環例如可列舉：二氫茚環、四氫萘環、二氫苯并呋喃環等。
於式(I)所表示之化合物中，R2 較佳為C6-C14芳香族烴基、或具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子的二環性之9～10員之完全不飽和雜環式基，此處，該R2 可經R21 所取代，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環之碳數4～8之單環性之飽和或部分不飽和烴環(可經C1-C6烷基取代)、或具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性之4～8員飽和或部分不飽和之雜環(可經C1-C6烷基取代)；
R21 為鹵素原子、胺基羰基、氰基、C1-C6烷基(可經鹵素原子取代)、C3-C6環烷基、C2-C6炔基(可經C6-C14芳香族烴基取代)、C6-C14芳香族烴基(可經選自由鹵素原子及C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、或具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性或二環性之5～10員不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳香族烴基、含氮飽和雜環式基及含氮飽和雜環羰基所組成之群中之基取代)。
於式(I)所表示之化合物中，R2 更佳為C6-C14芳香族烴基，此處，該R2 可經R21 所取代，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環之碳數4～8之單環性之飽和或部分不飽和烴環(可經C1-C6烷基取代)；
R21 為鹵素原子、氰基、C1-C6烷基(可經鹵素原子取代)、C3-C6環烷基、苯基(可經選自由鹵素原子及C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、或具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性或二環性之5～10員不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、𠰌啉基、哌啶基及𠰌啉基羰基所組成之群中之基取代)。
又，於式(I)所表示之化合物中，R2 進而較佳為C6-C10芳香族烴基，此處，該R2 可經R21 所取代，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環之碳數5或6之單環性之飽和或部分不飽和烴環(可經C1-C6烷基取代)； R21 為鹵素原子、C1-C6烷基、或具有1～3個氮原子之單環性之5或6員之不飽和雜環式基(可經C1-C6烷基取代)。
又，於式(I)所表示之化合物中，R2 尤佳為：苯基或萘基(可經選自由鹵素原子及C1-C6烷基所組成之群中之基取代)；二氫茚基(2,3-二氫-1H-茚基)；或四氫萘基。
於式(I)所表示之化合物中，R3 為C6-C14芳香族烴基、或5～10員之完全不飽和雜環式基。 R3 所表示之「C6-C14芳香族烴基」較佳為C6-C10芳香族烴基，更佳為苯基、或萘基，尤佳為苯基。
R3 所表示之「5～10員之完全不飽和雜環式基」較佳為具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性或二環性之5～10員完全不飽和雜環式基，更佳為具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性或二環性之5～7員之完全不飽和雜環式基，尤佳為具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性之5～6員完全不飽和雜環式基。較佳為咪唑基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并吡喃基、苯并三唑基、苯并噻二唑基、異㗁唑基、喹啉基，更佳為咪唑基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并吡喃基、苯并三唑基、苯并噻二唑基、喹啉基，更佳為吡啶基、噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并吡喃基、苯并三唑基、喹啉基，更佳為吡啶基。
於式(I)所表示之化合物中，R3 可未經取代，亦可具有取代基。又，R3 於在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可具有取代基之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環。 於R3 具有取代基之情形時，該取代基之取代位置並無特別限定。又，取代基之個數並無特別限定，較佳為0個、即未經取代，或為1～4個，進而較佳為1～4個，進而較佳為1～3個。於取代基之個數為2個以上之情形時，基之種類可相同亦可不同。 於式(I)所表示之化合物中，較佳為R3 可經上述「取代基」所取代，更佳為R3 可經R31 所取代。又，較佳為R3 於在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環之可經Rc取代之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環。
可取代於R3 上之基R31 為鹵素原子、氰基、硝基、羧基、硫代醯胺基、可經Ra取代之C1-C6烷基、可經Ra取代之胺基、可經Rb取代之C3-C6環烷基、可經Rb取代之C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、可經Rb取代之C1-C14醯基、可經Rb取代之C6-C14芳香族烴基、可經Rc取代之5～10員之不飽和雜環式基、可經Rd及Re取代之胺基羰基、或-S(=O)2 Rf。 取代基R31 之個數並無特別限定，較佳為0個、即未經取代，或為1～4個，進而較佳為1～4個，進而較佳為1～3個。於取代基R31 之個數為2個以上之情形時，基之種類可相同亦可不同。
R31 所表示之「鹵素原子」較佳為氟原子、氯原子、或溴原子，更佳為氯原子、或溴原子。
R31 所表示之「可經Ra取代之C1-C6烷基」中之「C1-C6烷基」較佳為C1-C3烷基，更佳為甲基。 R31 所表示之「可經Ra取代之C1-C6烷基」中之取代基Ra為鹵素原子、羥基、C1-C14醯基、C1-C14醯氧基、C2-C6炔基、或C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基。 Ra所表示之「鹵素原子」較佳為氟原子。 Ra所表示之「C1-C14醯基」較佳為乙醯基。 Ra所表示之「C1-C14醯氧基」較佳為乙醯氧基。 Ra所表示之「C2-C6炔基」較佳為乙炔基、1-丙炔基。 Ra所表示之「C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基」較佳為甲氧基甲氧基。
R31 所表示之「可經Ra取代之C1-C6烷基」中之取代基Ra較佳為鹵素原子、羥基、C1-C6醯氧基、C2-C6炔基、或C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基，更佳為鹵素原子、或羥基。取代於C1-C6烷基上之Ra之個數並無特別限定，較佳為0個、即未經取代，或為1個或2個以上。於取代基Ra之個數為2個以上之情形時，基之種類可相同亦可不同。
R31 所表示之「可經Ra取代之胺基」中之取代基Ra如上所述為鹵素原子、羥基、C1-C14醯基、C1-C14醯氧基、C2-C6炔基、或C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基，較佳為C1-C14醯基，更佳為乙醯基。 取代於胺基上之Ra之個數並無特別限定，較佳為0個、即未經取代，或為1個，更佳為0個。
R31 所表示之「可經Rb取代之C3-C6環烷基」中之「C3-C6環烷基」較佳為環丙基。 R31 所表示之「可經Rb取代之C3-C6環烷基」中之取代基Rb為鹵素原子、胺基、或C1-C6烷氧基。
該Rb所表示之「鹵素原子」較佳為氟原子。 該Rb所表示之「C1-C6烷氧基」較佳為C1-C3烷氧基，更佳為甲氧基。 R31 所表示之「可經Rb取代之C3-C6環烷基」中之取代基Rb較佳為胺基。取代於C3-C6環烷基上之Rb之個數並無特別限定，較佳為0個、即未經取代，或為1個。於取代基Rb之個數為2個以上之情形時，基之種類可相同亦可不同。
R31 所表示之「可經Rb取代之C1-C6烷氧基」中之「C1-C6烷氧基」較佳為C1-C3烷氧基，更佳為甲氧基。 R31 所表示之「可經Rb取代之C1-C6烷氧基」中之取代基Rb如上所述，為鹵素原子、胺基、或C1-C6烷氧基，較佳為鹵素原子，更佳為氟原子。取代於C1-C6烷氧基上之Rb之個數並無特別限定，為0個、即未經取代，或為1個或2個。於取代基Rb之個數為2個以上之情形時，基之種類可相同亦可不同。
R31 所表示之「C2-C7烷氧基羰基」較佳為C2-C4烷氧基羰基，更佳為甲氧基羰基。
R31 所表示之「可經Rb取代之C1-C14醯基」中之「C1-C14醯基」較佳為乙醯基。 R31 所表示之「可經Rb取代之C1-C14醯基」中之取代基Rb如上所述，為鹵素原子、胺基、或C1-C6烷氧基，較佳為鹵素原子，更佳為氟原子。取代於C1-C14醯基上之Rb之個數並無特別限定，為0個、即未經取代，或為1～3個。於取代基Rb之個數為2個以上之情形時，基之種類可相同亦可不同。
R31 所表示之「硫代醯胺基」較佳為-C(=S)-NH2 。
R31 所表示之「可經Rb取代之C6-C14芳香族烴基」中之「C6-C14芳香族烴基」較佳為C6-C10芳香族烴基，更佳為苯基。 R31 所表示之「可經Rb取代之C6-C14芳香族烴基」中之取代基Rb如上所述，為鹵素原子、胺基、或C1-C6烷氧基，較佳為鹵素原子、C1-C3烷氧基，更佳為鹵素原子，更佳為氟原子。取代於C6-C14芳香族烴基上之Rb之個數並無特別限定，較佳為0個、即未經取代，或為1個。於取代基Rb之個數為2個以上之情形時，基之種類可相同亦可不同。
R31 所表示之「可經Rc取代之5～10員之不飽和雜環式基」中之「5～10員之不飽和雜環式基」較佳為具有1～4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性或二環性之5～10員完全或部分不飽和之雜環式基，更佳為具有1～4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性之5～6員不飽和雜環式基。較佳可列舉：吡咯基、咪唑基、吡唑基、四唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、二氫㗁二唑基，較佳為吡唑基、1,3,4-㗁二唑基、2,3-二氫-1,3,4-㗁唑基。
R31 所表示之「可經1或2個以上之Rc取代之5～10員之不飽和雜環式基」中之取代基Rc為鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基、C1-C14醯氧基、或C7-C13芳烷氧基。 Rc所表示之「鹵素原子」較佳為氟原子。 Rc所表示之「可經羥基取代之C1-C6烷基」較佳為可經羥基取代之C1-C3烷基，更佳為甲基、羥基乙基。 Rc所表示之「鹵代C1-C6烷基」較佳為鹵代C1-C3烷基，更佳為三氟甲基、二氟乙基。 Rc所表示之「C1-C14醯基」較佳為乙醯基、環丙醯基。 Rc所表示之「C1-C14醯基胺基」較佳為乙醯基胺基。 Rc所表示之「C1-C14醯氧基」較佳為乙醯氧基。 Rc所表示之「C7-C13芳烷氧基」較佳為苄氧基。
R31 所表示之「可經Rc取代之5～10員之不飽和雜環式基」中之取代基Rc較佳為鹵素原子、C1-C6烷基、或側氧基，更佳為C1-C6烷基、或側氧基，更佳為C1-C6烷基。取代於5～10員之不飽和雜環式基上之Rc之個數並無特別限定，較佳為0個、即未經取代，或1或2個以上，更佳為0個。於取代基Rc之個數為2個以上之情形時，基之種類可相同亦可不同。
R31 所表示之「可經Rd及Re取代之胺基羰基」具體而言，以如下之基(II)表示。
[化9]
Figure 02_image017
基Rd與Re相同或不同，為氫原子、羥基、C7-C13芳烷氧基、或可經羥基取代之C1-C6烷基，或者與該等所鄰接之氮原子一起形成可經胺基取代之4～10員之飽和或不飽和之雜環式基、螺雜環式基或橋接雜環式基。 Rd或Re所表示之「C7-C13芳烷氧基」較佳為苄氧基。 Rd或Re所表示之「可經羥基取代之C1-C6烷基」較佳為可經羥基取代之C1-C3烷基，更佳為甲基、羥基乙基。
Rd或Re與該等所鄰接之氮原子一起形成之「可經胺基取代之4～10員之飽和之雜環式基」中的「飽和之雜環式基」較佳為具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性或二環性之4～10員飽和雜環式基，更佳為具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性之5～6員飽和雜環式基，尤佳為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、𠰌啉基。 Rd或Re與該等所鄰接之氮原子一起形成之「可經胺基取代之4～10員之飽和或不飽和之雜環式基」中的「不飽和之雜環式基」較佳為具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性或二環性之5～10員不飽和雜環式基，更佳為具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性之5～6員不飽和雜環式基，尤佳為吡咯基。
Rd或Re與該等所鄰接之氮原子一起形成之「螺雜環式基」較佳為單螺雜環式基，更佳為側氧基氮螺壬基胺甲醯基、氮螺辛基胺甲醯基。 Rd或Re與該等所鄰接之氮原子一起形成之「橋接雜環式基」較佳為二環系橋接雜環式基，更佳為側氧基氮雜雙環辛基胺甲醯基。
R31 所表示之「可經Rd及Re取代之胺基羰基」中之取代基Rd及Re較佳為相同或不同，為羥基、或C1-C6烷基， 或者與該等所鄰接之氮原子一起形成可經胺基取代之具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性之5～6員飽和雜環式基、單螺雜環式基或二環系橋接雜環式基。
R31 所表示之「可經Rd及Re取代之胺基羰基」較佳為-CONH2 基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、羥基胺基羰基、(C7-C13芳烷基)氧基胺基羰基、或環狀胺基羰基，更佳為-CONH2 基、(單或二C1-C3烷基)胺基羰基、羥基胺基羰基、苄氧基胺基羰基、吡咯啶-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、哌𠯤-1-基羰基、𠰌啉-4-基羰基、吖丁啶-1-基羰基、側氧基氮雜雙環辛基羰基、側氧基氮螺壬基羰基、氮螺辛基羰基，尤佳為-CONH2 基、二甲胺基羰基、或吡咯啶-1-基羰基。
R31 所表示之「-S(=O)2 Rf」中之Rf為胺基、C1-C6烷基、或4～10員之飽和雜環式基。 Rf所表示之C1-C6烷基較佳為C1-C3烷基，更佳為甲基。 Rf所表示之4～10員之飽和雜環式基較佳為具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性或二環性之4～10員飽和雜環式基，更佳為具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性之5～6員飽和雜環式基，尤佳為吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基。 R31 所表示之「-S(=O)2 Rf」較佳為胺基磺醯基、甲基磺醯基、或哌啶基磺醯基。
可取代於R3 上之基R31 較佳為鹵素原子、氰基、硝基、羧基、硫代醯胺基、C1-C6烷基(可經選自由鹵素原子、羥基、C1-C14醯基、C1-C14醯氧基、C2-C6炔基及C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、胺基(可經C1-C14醯基取代)、C3-C6環烷基(可經胺基取代)、C1-C6烷氧基(可經鹵素原子取代)、C2-C7烷氧基羰基、C1-C14醯基(可經鹵素原子取代)、C6-C14芳香族烴基(可經選自由鹵素原子、胺基及C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、具有1～4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性或二環性之5～10員不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、側氧基及C1-C6烷基所組成之群中之基取代)、可經Rd及Re取代之胺基羰基(此處，Rd及Re相同或不同，為氫原子、羥基、C7-C13芳烷氧基、或可經羥基取代之C1-C6烷基，或者與該等所鄰接之氮原子一起形成可經胺基取代之具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性或二環性之4～10員飽和或不飽和之雜環式基、螺雜環式基或橋接雜環式基)、或-S(=O)2 Rf(此處，該Rf為胺基、C1-C6烷基、或4～10員之飽和雜環式基)。
更佳為鹵素原子、氰基、硝基、羧基、硫代醯胺基、C1-C6烷基(可經選自由鹵素原子、羥基、C1-C14醯氧基、C2-C6炔基及C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、胺基、C3-C6環烷基(可經胺基取代)、C1-C6烷氧基(可經鹵素原子取代)、C2-C7烷氧基羰基、C1-C14醯基(可經鹵素原子取代)、C6-C10芳香族烴基(可經鹵素原子取代)、具有1～4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性或二環性之5～10員不飽和雜環式基(可經選自由C1-C6烷基及側氧基所組成之群中之基取代)、-CONH2 基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、羥基胺基羰基、(C7-C13芳烷基)氧基胺基羰基、環狀胺基羰基、胺基磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、或哌啶基磺醯基。
更佳為鹵素原子、胺基、C1-C6烷基(可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之基取代)、C1-C6烷氧基(可經鹵素原子取代)、具有1～4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性之5或6員不飽和雜環式基、-CONH2 基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、或羥基胺基羰基。 更佳為鹵素原子、胺基、C1-C6烷氧基、或-CONH2 基。
於式(I)所表示之化合物中，於取代於R3 上之基為2個以上且於R3 之芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，與該等所鍵結之碳原子一起形成之「可具有取代基之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環」係縮合於該環、例如苯環之環。「可具有取代基之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環」中的「4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環」較佳為碳數4～8之單環性之飽和或部分不飽和烴環、或具有1～4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性之4～8員飽和或部分不飽和之雜環，更佳為具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性之4～6員飽和或部分不飽和之雜環，進而較佳為具有1或2個氧原子之單環性之6員飽和或部分不飽和之雜環。
「可經Rc取代之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環」中的取代基Rc如上所述，為鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基、C1-C14醯氧基、或C7-C13芳烷氧基，較佳為羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯氧基，更佳為羥基、或C1-C6烷基。取代於飽和或部分不飽和烴環或雜環上之Rc之個數並無特別限定，較佳為1～3個。於取代基Rc之個數為2個以上之情形時，基之種類可相同亦可不同。
「可經Rc取代之4～8員之飽和或部分不飽和烴環或雜環」較佳為碳數4～8之單環性之飽和或部分不飽和烴環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基、C1-C14醯氧基及C7-C13芳烷氧基所組成之群中之基取代)、或具有1～4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性之4～8員飽和或部分不飽和之雜環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基、C1-C14醯氧基及C7-C13芳烷氧基所組成之群中之基取代)。
更佳為碳數4～8之單環性之飽和或部分不飽和烴環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基及C1-C14醯氧基所組成之群中之基取代)、或具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性之4～8員飽和或部分不飽和之雜環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基及C1-C14醯氧基所組成之群中之基取代)。
更佳為具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性之4～6員飽和或部分不飽和之雜環(可經選自由羥基、胺基、側氧基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基胺基及C1-C14醯氧基所組成之群中之基取代)。 更佳為具有1或2個氧原子之單環性之6員飽和或部分不飽和之雜環(可經選自由羥基及C1-C6烷基所組成之群中之基取代)。
於式(I)所表示之化合物中，於在R3 之芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時所形成之縮合環例如可列舉：𠳭唍環、二氫苯并㗁𠯤環、二氫茚環、吲哚啉環、四氫喹㗁啉環、二氫苯并二㗁𠯤環、四氫萘環、四氫喹啉環、四氫異喹啉環、二氫苯并噻吩環、異吲哚啉環、二氫異苯并呋喃環、二氫苯并咪唑環等。
於式(I)所表示之化合物中，R3 較佳為C6-C14芳香族烴基、或具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性或二環性之5～10員完全不飽和雜環式基，此處，該R3 可經R31 所取代，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環之碳數4～8之單環性之飽和或部分不飽和烴環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基、C1-C14醯氧基及C7-C13芳烷氧基所組成之群中之基取代)、或具有1～4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性之4～8員飽和或部分不飽和之雜環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基、C1-C14醯氧基及C7-C13芳烷氧基所組成之群中之基取代)；
R31 為鹵素原子、氰基、硝基、羧基、硫代醯胺基、C1-C6烷基(可經選自由鹵素原子、羥基、C1-C14醯基、C1-C14醯氧基、C2-C6炔基及C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、胺基(可經C1-C14醯基取代)、C3-C6環烷基(可經胺基取代)、C1-C6烷氧基(可經鹵素原子取代)、C2-C7烷氧基羰基、C1-C14醯基(可經鹵素原子取代)、C6-C14芳香族烴基(可經選自由鹵素原子、胺基及C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、具有1～4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性或二環性之5～10員不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、側氧基及C1-C6烷基所組成之群中之基取代)、可經Rd及Re取代之胺基羰基(此處，Rd及Re相同或不同，為氫原子、羥基、C7-C13芳烷氧基、或可經羥基取代之C1-C6烷基，或者與該等所鄰接之氮原子一起形成可經胺基取代之具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性或二環性之4～10員飽和或不飽和之雜環式基、螺雜環式基或橋接雜環式基)、或-S(=O)2 Rf(此處，該Rf為胺基、C1-C6烷基、或4～10員之飽和雜環式基)。
於式(I)所表示之化合物中，R3 更佳為C6-C10芳香族烴基、或具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性或二環性之5～10員完全不飽和雜環式基，此處，該R3 可經R31 所取代，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環之碳數4～8之單環性之飽和或部分不飽和烴環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基及C1-C14醯氧基所組成之群中之基取代)、或具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性之4～8員飽和或部分不飽和之雜環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基及C1-C14醯氧基所組成之群中之基取代)；
R31 為鹵素原子、氰基、硝基、羧基、硫代醯胺基、C1-C6烷基(可經選自由鹵素原子、羥基、C1-C14醯氧基、C2-C6炔基及C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、胺基、C3-C6環烷基(可經胺基取代)、C1-C6烷氧基(可經鹵素原子取代)、C2-C7烷氧基羰基、C1-C14醯基(可經鹵素原子取代)、C6-C10芳香族烴基(可經鹵素原子取代)、具有1～4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性或二環性之5～10員不飽和雜環式基(可經選自由C1-C6烷基及側氧基所組成之群中之基取代)、-CONH2 基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、羥基胺基羰基、(C7-C13芳烷基)氧基胺基羰基、環狀胺基羰基、胺基磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、或哌啶基磺醯基。
於式(I)所表示之化合物中，R3 進而較佳為C6-C10芳香族烴基(此處，該C6-C10芳香族烴基可經R31 所取代，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環之具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性之4～6員飽和或部分不飽和之雜環(可經選自由羥基、胺基、側氧基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基胺基及C1-C14醯氧基所組成之群中之基取代))、或具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性之5～6員完全不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、可經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、-CONH2 基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、吡咯啶-1-基羰基、𠰌啉-4-基羰基、2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基及8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基所組成之群中之基取代)；
R31 為鹵素原子、胺基、C1-C6烷基(可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之基取代)、C1-C6烷氧基(可經鹵素原子取代)、具有1～4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性之5或6員不飽和雜環式基、-CONH2 基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、或羥基胺基羰基。
又，於式(I)所表示之化合物中，R3 尤佳為苯基(此處，該苯基可經R31 所取代，又，於進而在苯環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環之具有1或2個氧原子之單環性之6員飽和或部分不飽和之雜環(可經選自由羥基及C1-C6烷基所組成之群中之基取代))、或吡啶基(可經-CONH2 基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、或吡咯啶-1-基羰基取代)； R31 為鹵素原子、胺基、C1-C6烷氧基、或-CONH2 基。
於式(I)所表示之化合物中，R4 為氫原子、或C1-C6烷基。 R4 所表示之「C1-C6烷基」較佳為C1-C3烷基，更佳為甲基。 R4 較佳為氫原子、或甲基，更佳為氫原子。
於式(I)所表示之磺醯胺化合物中，適宜之化合物可列舉以下者。 如下之化合物或其鹽： 式(I)中， X1 為氧原子、或硫原子， X2 為氧原子， X3 為-NH-， X4 為氫原子、或甲基， R1 為-C(R11 )(R12 )-(此處，該R11 與R12 相同或不同，為氫原子、或C1-C6烷基)， R2 為C6-C14芳香族烴基，此處，該R2 可經R21 所取代，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環之碳數4～8之單環性之飽和或部分不飽和烴環(可經C1-C6烷基取代)， R21 為鹵素原子、氰基、C1-C6烷基(可經鹵素原子取代)、C3-C6環烷基、苯基(可經選自由鹵素原子及C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、或具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性或二環性之5～10員不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、𠰌啉基、哌啶基及𠰌啉基羰基所組成之群中之基取代)， R3 為C6-C10芳香族烴基、或具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性或二環性之5～10員完全不飽和雜環式基，此處，該R3 可經R31 所取代，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環之碳數4～8之單環性之飽和或部分不飽和烴環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基及C1-C14醯氧基所組成之群中之基取代)、或具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性之4～8員飽和或部分不飽和之雜環(可經選自由鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基及C1-C14醯氧基所組成之群中之基取代)， R31 為鹵素原子、氰基、硝基、羧基、硫代醯胺基、C1-C6烷基(可經選自由鹵素原子、羥基、C1-C14醯氧基、C2-C6炔基及C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基所組成之群中之基取代)、胺基、C3-C6環烷基(可經胺基取代)、C1-C6烷氧基(可經鹵素原子取代)、C2-C7烷氧基羰基、C1-C14醯基(可經鹵素原子取代)、C6-C10芳香族烴基(可經鹵素原子取代)、具有1～4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性或二環性之5～10員不飽和雜環式基(可經選自由C1-C6烷基及側氧基所組成之群中之基取代)、-CONH2 基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、羥基胺基羰基、(C7-C13芳烷基)氧基胺基羰基、環狀胺基羰基、胺基磺醯基、C1-C6烷基磺醯基、或哌啶基磺醯基， R4 為氫原子 (其中，於X2 為氧原子、X3 為-NH-、X4 為氫原子、R1 為-CH2 -、R2 為苯基、R3 為4-甲基苯基、R4 為氫原子時，X1 為氧原子)。
又，於式(I)所表示之磺醯胺化合物中，更適宜之化合物可列舉以下者。 如下之化合物或其鹽： 式(I)中， X1 為氧原子， X2 為氧原子， X3 為-NH-， X4 為氫原子， R1 為-C(R11 )(R12 )-(此處，該R11 為C1-C6烷基，該R12 為氫原子)， R2 為C6-C10芳香族烴基，此處，該R2 可經R21 所取代，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環之碳數5或6之單環性之飽和或部分不飽和烴環(可經C1-C6烷基取代)， R21 為鹵素原子、C1-C6烷基、或具有1～3個氮原子之單環性之5或6員之不飽和雜環式基(可經C1-C6烷基取代)， R3 為C6-C10芳香族烴基(此處，該C6-C10芳香族烴基可經R31 所取代，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環之具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性之4～6員飽和或部分不飽和之雜環(可經選自由羥基、胺基、側氧基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基胺基及C1-C14醯氧基所組成之群中之基取代))、或具有1～3個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性之5～6員完全不飽和雜環式基(可經選自由鹵素原子、可經羥基取代之C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、-CONH2 基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、吡咯啶-1-基羰基、𠰌啉-4-基羰基、2-氧雜-7-氮螺[3.5]壬基、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛基及8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基所組成之群中之基取代)， R31 為鹵素原子、胺基、C1-C6烷基(可經選自由鹵素原子及羥基所組成之群中之基取代)、C1-C6烷氧基(可經鹵素原子取代)、具有1～4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之單環性之5～6員不飽和雜環式基、-CONH2 基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、或羥基胺基羰基， R4 為氫原子。
於式(I)所表示之磺醯胺化合物中，進而適宜之化合物可列舉以下者。 如下之化合物或其鹽： 式(I)中， X1 為氧原子， X2 為氧原子， X3 為-NH-， X4 為氫原子， R1 為-C(R11 )(R12 )-(此處，該R11 為甲基，該R12 為氫原子)， R2 為苯基、或萘基，此處，該R2 可經R21 所取代，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環之碳數5或6之單環性之飽和或部分不飽和烴環(可經C1-C6烷基取代)， R21 為鹵素原子、或C1-C6烷基， R3 為苯基(此處，該苯基可經R31 所取代，又，於進而在苯環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環之具有1或2個氧原子之單環性之6員飽和或部分不飽和之雜環(可經選自由羥基及C1-C6烷基所組成之群中之基取代))、或吡啶基(可經-CONH2 基、(單或二C1-C6烷基)胺基羰基、或吡咯啶-1-基羰基取代)， R31 為鹵素原子、胺基、C1-C6烷氧基、或-CONH2 基， R4 為氫原子。
作為尤其適宜之磺醯胺化合物，可列舉以下者。 (1)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺 (2)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺 (3)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺 (4)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺 (5)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(2-氟萘-1-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺 (6)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-乙基-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺 (7)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺 (8)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺 (9)2-(N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-5-氯苯甲醯胺 (10)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-6-(吡咯啶-1-羰基)吡啶-2-磺醯胺 (11)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-𠳭唍-8-磺醯胺 (12)5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺 (13)N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-5-氯-4-羥基-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺 (14)5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-𠳭唍-8-磺醯胺 (15)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-4-羥基𠳭唍-8-磺醯胺 (16)3-氯-6-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-N,N-二甲基吡啶甲醯胺 (17)4-胺基-2-甲氧基-N-((1S,2R)-2-(8-甲基萘-1-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺 (18)4-胺基-N-((1S,2R)-2-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基苯磺醯胺 (19)5-氯-2-[[(1S,2R)-3,3,3-三氘-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(2-側氧基-3H-1,3,4-㗁二唑-5-基)丙基]胺磺醯基]苯甲醯胺
繼而，舉例對本發明之磺醯胺化合物之製造方法進行說明。本發明之式(I)所表示之化合物例如可藉由下述之製造法製造。但並不限定於此。
[化10] [步驟A]
Figure 02_image019
[式中，L1 表示脫離基。其他符號與上述含義相同]
[A-1] 於本步驟中，藉由使通式(1)所表示之化合物與R11 MgHal所表示之格林納(Grignard)試劑等有機金屬試劑(3)進行反應，而可製造通式(4)所表示之化合物。 Hal表示鹵素原子。 格林納試劑(3)之使用量相對於化合物(1)為0.8～20當量，較佳為1.0～10當量。反應溫度為-80℃～100℃，較佳為-78℃～50℃。反應時間為0.1～24小時，較佳為0.1～3小時。
於本步驟中，藉由使通式(1)所表示之化合物與通常公知之還原劑進行反應代替與格林納試劑(3)進行反應，而亦可製造通式(4)R11 ＝H所表示之化合物。 作為所使用之還原劑，可例示：硼氫化鈉、硼氫化鋰、氫化鋰鋁、氫化二乙氧基鋁鋰、氫化三乙氧基鋁鋰、氫化三第三丁氧基鋁鋰、氫化鋁鎂、氫化鋁氯化鎂、氫化鋁鈉、氫化三乙氧基鋁鈉、氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉、氫化二異丁基鋁(以下DIBAL-H)等，較佳為硼氫化鈉。 作為所使用之反應溶劑，只要為不會對反應造成影響者，則無特別限制，可例示：醚類(二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、醇類(甲醇、乙醇等)、水等，較佳為甲醇。 還原劑之使用量相對於化合物(1)為0.8～10當量，較佳為1～5當量。 反應溫度為0℃～溶劑之沸點溫度，較佳為0～40℃。反應時間為0.05～24小時，較佳為0.2～2小時。由此獲得之通式(4)所表示之化合物可藉由下文所述之公知之分離精製方法進行單離精製或不進行單離精製而供於下一步驟。
[A-2] 於本步驟中，藉由使通式(2)所表示之化合物與通常公知之還原劑進行反應，而可製造通式(4)所表示之化合物。 作為所使用之還原劑，可列舉硼氫化鈉。 作為所使用之反應溶劑，只要為不會對反應造成影響者，則無特別限制，可例示：醚類(二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、醇類(甲醇、乙醇、2-丙醇、第三丁醇、乙二醇等)、水等，較佳為甲醇或乙醇。 還原劑之使用量相對於化合物(2)為0.8～10當量，較佳為1～5當量。 反應溫度為0℃～溶劑之沸點溫度，較佳為0～40℃。反應時間為0.05～24小時，較佳為0.2～2小時。由此獲得之通式(4)所表示之化合物可藉由下文所述之公知之分離精製方法進行單離精製或不進行單離精製而供於下一步驟。
[A-3] 於本步驟中，藉由使通式(4)所表示之化合物與鹵化劑或磺醯鹵烴類進行反應，而可製造通式(5)所表示之化合物。 L1 所表示之脫離基例如可列舉：氯原子、溴原子或碘原子等鹵素原子；甲基磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基、對甲苯基磺醯氧基等有機磺醯氧基。 作為所使用之反應溶劑，只要為不會對反應造成影響者，則無特別限制，可例示：醚類(二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、鹵代烴類(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯、吡啶等)，較佳為醚類。 作為所使用之鹵化劑，可列舉：亞硫醯氯、草醯氯、五氯化磷、三氯化磷、亞硫醯溴、三溴化磷等。較佳為亞硫醯氯、三溴化磷。作為磺醯鹵烴類，可列舉：甲磺醯氯、乙磺醯氯、對甲苯磺醯氯或苯基磺醯氯等。 作為所使用之反應溶劑，只要為不會對反應造成影響者，則無特別限制，可例示：醚類(二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、鹵代烴類(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯等)，較佳為二氯甲烷。 鹵化劑或磺醯鹵烴類之使用量相對於化合物(4)為0.3當量～20當量，較佳為0.3當量～4當量。 反應溫度為-20℃～100℃，較佳為0℃～100℃。反應時間通常為0.01小時～200小時，較佳為0.5小時～24小時。由此獲得之通式(5)所表示之化合物可藉由下文所述之公知之分離精製方法進行單離精製或不進行單離精製而供於下一步驟。
[化11] [步驟B]
Figure 02_image021
[式中之符號與上述含義相同]
[B-1] 於本步驟中，藉由使通式(1)或(5)所表示之化合物與可容易地獲得之化合物(6)所表示之化合物於鹼存在下進行反應，而可製造通式(7)所表示之鎳錯合物。 作為所使用之反應溶劑，只要為不會對反應造成影響者，則無特別限制，可例示：醚類(二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、鹵代烴類(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族烴類(己烷、戊烷、環己烷等)、腈類(乙腈、丙腈等)、醯胺類(N,N-二甲基甲醯胺(以下亦稱為DMF)、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等)之有機溶劑或該等之混合物，較佳為DMF。 作為所使用之鹼，例如可例示：三乙胺、三丙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有機胺類；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬鹽；甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等鹼金屬烷醇鹽；二異丙基醯胺鋰等醯胺鋰系之強鹼；六甲基二矽氮烷鋰、六甲基二矽氮烷鈉、六甲基二矽氮烷鉀等六甲基二矽氮烷系之強鹼等，較佳為氫氧化鈉、氫氧化鉀、第三丁醇鉀等。 鹼之使用量相對於化合物(6)通常為0.1～100當量，較佳為1～20當量。 化合物(1)或(5)之使用量相對於化合物(6)為0.5～10當量，較佳為1～5當量。 反應溫度為-80～50℃，較佳為-60～40℃。反應時間為0.2～24小時，較佳為0.5～6小時。於上述製造方法中進行反應之壓力並無特別限定，例如可設為約0.1～10個大氣壓。由此獲得之通式(7)所表示之鎳錯合物可藉由下文所述之公知之分離精製方法進行單離精製或不進行單離精製而供於下一步驟。
[B-2] 於本步驟中，藉由使通式(7)所表示之鎳錯合物或其鹽與酸進行反應，而可製造通式(8)所表示之胺基酸。 作為所使用之酸，並無特別限定，為公知之酸即可。作為酸，可為無機酸，亦可為有機酸。作為無機酸，例如可列舉：鹽酸、硝酸、硫酸、過氯酸等無機酸等。作為有機酸，例如可列舉：乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、草酸、丙酸、丁酸、戊酸等。較佳為鹽酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸，更佳為鹽酸、甲磺酸。 酸之使用量並無特別限定，相對於通式(7)所表示之鎳錯合物，通常可設為0.1～50當量，較佳為設為0.3～10當量。 所使用之溶劑較佳為醇，更佳為使用甲醇、乙醇。 作為反應溫度，通常為0℃～100℃即可，較佳為40～80℃。作為反應時間，通常為0.1～72小時即可，較佳為0.1～10小時。於上述製造方法中進行反應之壓力並無特別限定，例如可設為0.1～10個大氣壓。由此獲得之通式(8)所表示之胺基酸可藉由進行下文所述之公知之分離精製方法或保護與去保護之轉化而進行單離精製或不進行單離精製而供於下一步驟。
[化12] [步驟C]
Figure 02_image023
[式中之符號與上述含義相同]
[C-1] 於本步驟中，可使用通式(9)所表示之化合物與通常公知之還原劑而製造通式(10)所表示之化合物。 作為還原劑，可列舉：氫化三(乙氧基)鋁鋰、硼氫化三(第二丁基)鋰、DIBAL-H等，較佳為DIBAL-H。還原劑之使用量相對於通式(9)所表示之化合物，通常為1～10當量，較佳為2.0～10當量。 作為所使用之溶劑，可列舉：醚系溶劑(四氫呋喃、1,4-二㗁烷等)、非質子性極性溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈等)、鹵素系溶劑(二氯甲烷、氯仿等)、芳香族烴系溶劑(甲苯、二甲苯等)或該等之混合溶劑，較佳為二氯甲烷。 反應溫度為-100℃～50℃，較佳為-100～10℃。反應時間為0.1～24小時，較佳為0.2～5小時。 於上述製造方法中進行反應之壓力並無特別限定，例如可設為約0.1～10個大氣壓。 由此獲得之通式(10)所表示之化合物可藉由下文所述之公知之分離精製方法進行單離精製或不進行單離精製而供於下一步驟。 再者，通式(9)所表示之化合物可藉由視需要將依照文獻記載之方法(國際公開WO2011/071565號公報)所進行之方法、或參考例、實施例所記載之方法等適當組合而製造。
[C-2] 於本步驟中，藉由使上述通式(10)所表示之化合物與氰化劑及氨進行反應，而可製造上述通式(11)所表示之化合物。 作為所使用之氰化劑，例如可列舉：氰化氫、金屬氰化物、氰醇化合物、醯基氰、鹵化氰等。金屬氰化物包括例如：氰化鈉、氰化鉀等鹼金屬之氰化物；氰化鈣等鹼土金屬之氰化物；氰化銅等過渡金屬之氰化物等。較佳為氰化鉀。 作為本步驟所使用之氨，可使用氨氣、液體氨或氨水溶液之任一者，就無需複雜之反應裝置之方面而言，較理想為氨水溶液。 作為所使用之溶劑，只要為不會對反應造成影響者，則無特別限制，可列舉：醚系溶劑(四氫呋喃、1,4-二㗁烷等)、非質子性極性溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、乙腈等)、鹵素系溶劑(二氯甲烷、氯仿等)、甲苯等芳香族烴系溶劑、醇系溶劑(甲醇、乙醇等)、水或該等之混合溶劑，較佳為水與甲醇之混合溶劑。 所使用之氰化劑之使用量相對於化合物(10)通常為1～10當量，較佳為2.0～5.0當量。作為反應所使用之氨量，較佳為相對於化合物(10)設為1.5～10當量，更佳為設為1.8～2.5當量。又，視需要添加氯化銨。關於使用量，相對於化合物(10)，通常為0.2～2.0當量，較佳為0.1～0.5當量。 反應溫度為-100℃～100℃，較佳為0～60℃。反應時間為0.1～24小時，較佳為0.2～5小時。於上述製造方法中進行反應之壓力並無特別限定，例如可設為約0.1～10個大氣壓。由此獲得之通式(11)所表示之化合物可藉由下文所述之公知之分離精製方法進行單離精製或不進行單離精製而供於下一步驟。
[C-3] 於本步驟中，對於上述通式(11)所表示之化合物，可藉由與[B-2]同樣之方法製造上述通式(12)所表示之化合物。由此獲得之通式(12)所表示之化合物可藉由下文所述之公知之分離精製方法進行單離精製或不進行單離精製而供於下一步驟。以下，關於通式(8)與(12)所表示之化合物之後續步驟，列舉通式(12)為例進行說明。 又，於本步驟中，R1 及R2 可進行保護、去保護或轉化為符合本發明之結構。
[化13] [步驟D]
Figure 02_image025
[式中，L2 表示脫離基。其他符號與上述含義相同]
[D-1] 於本步驟中，藉由使通式(12)所表示之胺基酸與通式(13)所表示之磺醯鹵於鹼存在下進行反應，可製造通式(14)所表示之羧酸。 作為所使用之鹼，可例示：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬鹽或三甲基胺、三乙胺、三丙胺、二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶等有機胺類，較佳為三乙胺。 作為所使用之反應溶劑，只要為不會對反應造成影響者，則無特別限制，可列舉：醚類(二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、鹵代烴類(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族烴類(己烷、戊烷、環己烷等)、腈類(乙腈、丙腈等)、醯胺類(DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等)之有機溶劑、水等。該等之溶劑可以適當之比例混合使用。 鹼及胺之當量數分別為0.5～10當量，較佳為1.0～5.0當量。 作為磺醯鹵之使用量，可根據通式(12)所表示之化合物適當設定，並無特別限定，相對於通式(12)所表示之化合物，通常較佳為設為1.0～5.0當量左右，更佳為設為1.0～2.5當量左右。 作為反應溫度，可根據通式(12)所表示之化合物適當設定，並無特別限定，例如為-20～70℃，較佳為設為0～40℃。反應時間通常為0.1～24小時，較佳為0.2～6.0小時。由此獲得之通式(14)所表示之化合物可藉由下文所述之公知之分離精製方法進行單離精製或不進行單離精製而供於下一步驟。 再者，通式(13)所表示之化合物可藉由視需要將依照文獻記載之方法(Tetrahedoron Lett.51, 418-421(2010))所進行之方法、或參考例、實施例所記載之方法等適當組合而製造。
[D-2] 於本步驟中，藉由使通式(14)所表示之羧酸與縮合劑及肼進行反應，而可製造通式(15)所表示之化合物。或亦可藉由以同樣之方式使具有合適之保護基之肼衍生物與通式(14)所表示之羧酸進行反應後，進行使保護基脫離之反應而製造。 作為縮合劑，例如可列舉：1,1'-羰基二咪唑(以下為CDI)、二環己基碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽等，較佳為CDI。 作為所使用之溶劑，只要為不會對反應造成影響者，則無特別限制，例如可列舉：醚類(二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、鹵代烴類(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族烴類(己烷、戊烷、環己烷等)、腈類(乙腈、丙腈等)、醯胺類(DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等)之有機溶劑，該等可單獨使用，或可混合使用。 縮合劑之使用量相對於通式(14)所表示之化合物，通常為1～50當量，較佳為設為1～5當量左右。肼之使用量相對於通式(14)所表示之化合物，通常為1～100當量，較佳為設為1～5當量左右。作為鹼，例如可列舉：三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、二氮雜雙環十一烯等有機鹼類。 反應溫度為-20～80℃，較佳為設為0～40℃。反應時間通常為0.05～24小時，較佳為設為0.05～6小時。由此獲得之通式(15)所表示之化合物可藉由下文所述之公知之分離精製方法進行單離精製或不進行單離精製而供於下一步驟。
[D-3] 於本步驟中，藉由使通式所表示之化合物(15)與醯化劑作用而進行環化，可製造本發明之通式所表示之化合物(16)。 作為醯化劑，例如可列舉：氯甲酸異丁酯、CDI、光氣、三光氣等，較佳為CDI。作為鹼，例如可列舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、二氮雜雙環十一烯等有機鹼等。 醯化劑之使用量相對於通式(15)所表示之化合物，通常較佳為設為1～50當量左右，更佳為設為1～5當量左右。 作為所使用之溶劑，只要為不會對反應造成影響者，則無特別限制，例如可列舉：醚類(二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、鹵代烴類(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族烴類(己烷、戊烷、環己烷等)、腈類(乙腈、丙腈等)、醯胺類(DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等)之有機溶劑，該等可單獨使用，或可混合使用。 反應溫度為-20～80℃，較佳為設為0～50℃。反應時間通常為0.5～24小時，較佳為0.5～8小時。由此獲得之本發明之通式(16)所表示之化合物可藉由下文所述之公知之分離精製方法進行單離精製。 再者，本發明之通式(16)所表示之化合物亦可藉由首先對通式(12)所表示之胺基酸之胺基進行如下反應而合成：1)利用通常公知之合適之保護基加以保護；2)藉由與[D-2]同樣之方法將羧酸部位轉化為㗁二唑酮環；3)藉由通常公知之方法進行去保護；4)藉由與[D-1]同樣之方法進行磺醯胺化。
[化14] [步驟E]
Figure 02_image027
[式中，符號與上述含義相同]
[E-1] 於本步驟中，藉由使通式(15)所表示之化合物與二硫化碳進行反應，而可製造本發明之通式(17)所表示之化合物。 作為本反應所使用之鹼，例如可列舉：氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬鹽；三乙胺等有機胺類；甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等鹼金屬烷醇鹽；二異丙基醯胺鋰等金屬醯胺類等，較佳為氫氧化鉀。 鹼之使用量相對於通式(15)所表示之化合物，通常為1～20當量，較佳為1～5當量。二硫化碳之使用量相對於通式(15)所表示之化合物，通常為1～20當量，較佳為1～5當量。 作為所使用之溶劑，只要為不會對反應造成影響者，則無特別限制，例如可列舉：醇類(甲醇、乙醇、丙醇)、醚類(二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、鹵代烴類(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族烴類(己烷、戊烷、環己烷等)、醯胺類(DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等)之有機溶劑、水等，該等可單獨使用，或可混合使用。 反應溫度為0～150℃，較佳為設為20～100℃。反應時間通常為0.5～24小時，較佳為1.0～12小時。由此獲得之本發明之通式(17)所表示之化合物可藉由下文所述之公知之分離精製方法進行單離精製。
[化15] [步驟F]
Figure 02_image029
[式中，符號與上述含義相同]
[F-1] 於本步驟中，藉由使通式(14)所表示之化合物與胺基硫脲進行縮合反應，同時進行環化，而可製造本發明之通式(18)所表示之化合物。作為縮合劑，例如可列舉：CDI、二環己基碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽等，較佳為1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽。 作為所使用之溶劑，只要為不會對反應造成影響者，則無特別限制，例如可列舉：醚類(二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、鹵代烴類(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族烴類(己烷、戊烷、環己烷等)、腈類(乙腈、丙腈等)、醯胺類(DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等)之有機溶劑，該等可單獨使用，或可混合使用。 縮合劑之使用量相對於通式(14)所表示之化合物，通常為1.0～50當量，較佳為設為1～5當量左右。胺基硫脲之使用量相對於通式(14)所表示之化合物，通常為1～100當量，較佳為設為1.0～5.0當量左右。作為鹼，例如可列舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、二氮雜雙環十一烯等有機鹼類。 反應溫度為-20～180℃，較佳為設為0～100℃。反應時間通常為0.05～24小時，較佳為設為0.05～6小時。由此獲得之本發明之通式(18)所表示之化合物可藉由下文所述之公知之分離精製方法進行單離精製。
[化16] [步驟G]
Figure 02_image031
[式中，符號與上述含義相同]
[G-1] 於本步驟中，藉由使通式(14)所表示之羧酸與縮合劑及氨進行反應，而可製造通式(19)所表示之化合物。 作為縮合劑，例如可列舉：1,1'-羰基二咪唑(以下為CDI)、二環己基碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽等，較佳為CDI。 作為所使用之溶劑，只要為不會對反應造成影響者，則無特別限制，例如可列舉：醚類(二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、鹵代烴類(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族烴類(己烷、戊烷、環己烷等)、腈類(乙腈、丙腈等)、醯胺類(DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等)之有機溶劑，該等可單獨使用，或可混合使用。 縮合劑之使用量相對於通式(14)所表示之化合物，通常為1～50當量，較佳為設為1～5當量左右。氨係使用水溶液或鹽酸鹽，其使用量相對於通式(14)所表示之化合物，通常為1～100當量，較佳為設為1.0～5.0當量左右。作為鹼，例如可列舉：三乙胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、二氮雜雙環十一烯等有機鹼類。 反應溫度為-20～80℃，較佳為設為0～40℃。反應時間通常為0.05～24小時，較佳為設為0.05～6小時。由此獲得之通式(19)所表示之化合物可藉由下文所述之公知之分離精製方法進行單離精製或不進行單離精製而供於下一步驟。
[G-2] 於本步驟中，可由通式(19)所表示之醯胺化合物製造通式(20)所表示之腈化合物。 作為脫水劑，例如可列舉：草醯氯、亞硫醯氯、氰脲酸氯等，較佳為氰脲酸氯。 作為所使用之溶劑，只要為不會對反應造成影響者，則無特別限制，例如可列舉：醚類(二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、鹵代烴類(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族烴類(己烷、戊烷、環己烷等)、腈類(乙腈、丙腈等)、醯胺類(DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等)之有機溶劑，該等可單獨使用，或可混合使用。 脫水劑之使用量相對於通式(19)所表示之化合物，通常為1～50當量。 反應溫度為-20～80℃，較佳為設為0～40℃。反應時間通常為0.05～24小時，較佳為設為0.05～3小時。由此獲得之通式(20)所表示之化合物可藉由下文所述之公知之分離精製方法進行單離精製或不進行單離精製而供於下一步驟。
[G-3] 於本步驟中，使醯化劑作用於由通式(20)所表示之腈加成羥基胺所獲得之醯胺肟化合物後，進行利用加熱之環化反應，而可製造通式(21)所表示之化合物。 獲得醯胺肟體之反應所使用之羥基胺之使用量相對於通式(20)所表示之化合物，通常為1～50當量。 作為所使用之溶劑，只要為不會對反應造成影響者，則無特別限制，例如可列舉：醚類(二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、鹵代烴類(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族烴類(己烷、戊烷、環己烷等)、腈類(乙腈、丙腈等)、醯胺類(DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等)之有機溶劑，該等可單獨使用，或可混合使用。 反應溫度為-20～100℃，較佳為設為0～60℃。反應時間通常為0.05～3天，較佳為設為0.05～12小時。由此獲得之醯胺肟化合物可藉由下文所述之公知之分離精製方法進行單離精製或不進行單離精製而供於下一步驟。 作為針對醯胺肟體之醯化劑，例如可列舉：氯甲酸2-乙基己酯、CDI、光氣、三光氣等，較佳為氯甲酸2-乙基己酯。作為鹼，例如可列舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲胺基吡啶、二氮雜雙環十一烯等有機鹼等。 醯化劑之使用量相對於醯胺肟化合物，通常較佳為設為1～50當量左右，更佳為設為1～3當量左右。 作為所使用之溶劑，只要為不會對反應造成影響者，則無特別限制，例如可列舉：醚類(二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、鹵代烴類(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳香族烴類(苯、甲苯、二甲苯等)、脂肪族烴類(己烷、戊烷、環己烷等)、腈類(乙腈、丙腈等)、醯胺類(DMF、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等)之有機溶劑，該等可單獨使用，或可混合使用，亦可於反應途中進行置換。 與醯化劑之反應溫度為-20～80℃，較佳為設為0～40℃。反應時間通常為0.5～24小時，較佳為0.5～3小時。又，針對所獲得之醯基體之環化反應之反應溫度為0～150℃，較佳為設為0～120℃。反應時間通常為0.5～24小時，較佳為0.5～12小時。由此獲得之本發明之通式(21)所表示之化合物可藉由下文所述之公知之分離精製方法進行單離精製。
本發明之式(I)所表示之化合物及其中間物例如可藉由再結晶、晶化、蒸餾、管柱層析法等公知之分離精製方法進行單離精製。式(I)所表示之磺醯胺化合物及合成中間物通常可藉由公知之方法形成其藥理學上容許之鹽，又，可相互轉化。
式(I)所表示之磺醯胺化合物於存在光學異構物、立體異構物、互變異構物、旋轉異構物之情形時，任一異構物及混合物均包含於式(I)所表示之磺醯胺化合物中。例如，於式(I)所表示之磺醯胺化合物存在光學異構物之情形時，只要未特別明確記載，則外消旋體及由外消旋體拆分之光學異構物亦包含於式(I)所表示之磺醯胺化合物中。該等異構物可藉由本身公知之合成手法、分離手法(濃縮、溶劑萃取、管柱層析法、再結晶等)而以單一化合物之形式獲得各異構物。於式(I)所表示之磺醯胺化合物中，例如於X1 ＝氧原子、X2 ＝氧原子、X3 ＝NH之情形時，存在以下所示之互變異構物，但任一異構物均含有於本發明中。
[化17]
Figure 02_image033
式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽可為非晶形(amorphous)，亦可為結晶，結晶形無論單晶形抑或多晶形混合物均包含於式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽中。 結晶可藉由應用本身公知之結晶化法進行結晶化而製造。 又，式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽可為溶劑合物(例如，水合物等)，亦可為無溶劑合物，任一者均包含於式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽中。由同位素(例如氘、3 H、14 C、35 S、125 I等)等標記之化合物亦包含於式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽中。
式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽之前藥亦包含於本發明中，該前藥係指於活體內之生理條件下藉由利用酶或胃酸等之反應而轉化為式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽之化合物，即引起酶性氧化、還原、水解等而變化為式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽之化合物，藉由胃酸等引起水解等而變化為式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽之化合物。又，式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽之前藥亦可為於如廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷分子設計163頁至198頁所記載之生理條件下變化為式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽者。
式(I)所表示之所謂磺醯胺化合物之鹽意指藥學上容許之鹽。
式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽對RNR具有抑制活性。式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽藉由其優異之RNR抑制活性及不與金屬離子螯合之結構，不會引起基於對鐵離子需求性蛋白質之脫靶作用之副作用，作為用以預防或治療與RNR相關之疾病之醫藥有用。
藉由將式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑組合使用，抗腫瘤效果增強。式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑之組合製劑可為1種製劑形態(即複合劑)，亦可分開為2種以上之製劑形態之併用投予。
於本發明中，抗腫瘤效果例如可作為腫瘤體積之減少、腫瘤生長之停滯或生存時間之延長等進行評價。
於一實施形態中，提供將式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑組合而成之抗腫瘤劑。又，於其他實施形態中，提供以式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽作為有效成分之其他抗腫瘤劑之抗腫瘤效果增強劑。
作為其他抗腫瘤劑，並無特別限制，例如可列舉：代謝拮抗劑、鉑系藥劑、植物鹼系藥劑、分子標靶藥。
作為代謝拮抗劑，可列舉：5-氟尿嘧啶(5-FU)、5-氟-2'-脫氧尿苷(FdUrd)、喃氟啶(tegafur)、喃氟啶-尿嘧啶複合劑(例：UFT)、喃氟啶-吉莫斯特(Gimeracil)-奧替拉西(Oteracil)複合劑(例：TS-1)、愛甯達、三氟尿苷、三氟尿苷-替比拉西(tipiracil)鹽酸鹽複合劑(例：Lonsurf)、氟達拉濱(或作為活性代謝物之氟達拉濱核苷)、阿糖胞苷、吉西他濱、卡培他濱(capecitabine)、奈拉濱(nelarabine)、氯法拉濱(clofarabine)、DNA甲基化抑制劑(地西他濱、鳥地西他濱、阿紮胞苷等)等。較佳為5-氟尿嘧啶(5-FU)、三氟尿苷、氟達拉濱(或作為活性代謝物之氟達拉濱核苷)、阿糖胞苷、吉西他濱、DNA甲基化抑制劑(地西他濱、鳥地西他濱、阿紮胞苷等)，較佳為5-氟尿嘧啶(5-FU)、三氟尿苷、氟達拉濱(或作為活性代謝物之氟達拉濱核苷)、阿糖胞苷、吉西他濱、地西他濱、鳥地西他濱、或阿紮胞苷。
作為鉑系藥劑，可列舉：順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、柰達鉑(nedaplatin)等，較佳為順鉑、奧沙利鉑、或卡鉑。
作為植物鹼系藥劑，可列舉：紫杉醇、多西他賽(docetaxel)、長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)、埃立布林(eribulin)等微管抑制藥；或伊立替康(或作為活性代謝物之SN-38)、拓樸替康、依託泊苷等拓樸異構酶抑制藥。較佳為伊立替康(或作為活性代謝物之SN-38)、拓樸替康、依託泊苷等拓樸異構酶抑制藥，更佳為依託泊苷等拓樸異構酶II抑制藥，更佳為依託泊苷。
作為分子標靶藥，可列舉：ATR(Ataxia telangiectasia and Rad3 related protein，共濟失調毛細血管擴張和Rad3相關蛋白)抑制劑、Chk1(Checkpoint kinase 1，檢查點激酶1)抑制劑、HSP(Heat Shock Protein，熱休克蛋白)90抑制劑、PARP(poly ADP ribose polymerase，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶)抑制劑、EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor，表皮生長因子受體)抑制劑、Her2抑制劑、VEGFR(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor，血管內皮生長因子受體)抑制劑、PDGFR(Platelet-derived Growth Factor Receptor，血小板衍生生長因子受體)抑制劑、MET抑制劑、AXL抑制劑、RET抑制劑、FLT3(fms-related Tyrosine Kinase 3，fms相關酪胺酸激酶3)抑制劑、KIT抑制劑、CSF1R(Colony-Stimulating Factor 1 Receptor，群落刺激因子1受體)抑制劑、TIE2(Tunica interna Endothelial Cell Kinase 2，內膜內皮細胞激酶2)抑制劑、TRKB(Tyrosine Receptor Kinase B，酪胺酸受體激酶B)抑制劑等。
作為ATR抑制劑，可列舉：AZD6738、Berzosertib、BAY1895344、VX-803等。較佳為AZD6738。
作為Chk1抑制劑，可列舉：普瑞色替(Prexasertib)、SCH900776、GDC-0575、CCT245737等。較佳為普瑞色替(Prexasertib)、或SCH900776。
作為HSP90抑制劑，可列舉：Luminespib、Ganetespib、Onalespib、3-乙基-4-{3-異丙基-4-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基}苯甲醯胺等。較佳為Luminespib。
作為PARP抑制劑，可列舉；奧拉帕尼、雷卡帕尼(Rucaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)、維利帕尼(Veliparib)、他拉唑帕尼等。較佳為奧拉帕尼、或他拉唑帕尼。
作為EGFR抑制劑，可列舉：拉帕替尼、吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、阿法替尼(afatinib)或凡德他尼(vandetanib)等低分子抑制劑或西妥昔單抗(Cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)等抗EGFR抗體。較佳為拉帕替尼、或凡德他尼等低分子抑制劑，更佳為拉帕替尼。又，亦可為多激酶抑制劑。
作為Her2抑制劑，可列舉：拉帕替尼等低分子抑制劑或曲妥珠單抗(trastuzumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、曲妥珠單抗-美坦辛(trastuzumab emtansine)等抗Her2抗體。較佳為拉帕替尼等低分子抑制劑，更佳為拉帕替尼。又，亦可為多激酶抑制劑。
作為VEGFR抑制劑，為VEGFR1、VEGFR2、或VEGFR3之至少一者之抑制劑，可列舉：舒尼替尼、卡博替尼、米哚妥林、索拉非尼(sorafenib)、凡德他尼、帕唑帕尼(pazopanib)、侖伐替尼(lenvatinib)、或阿西替尼(axitinib)等低分子抑制劑或雷莫蘆單抗(ramucirumab)等抗VEGFR抗體。較佳為舒尼替尼、卡博替尼、或米哚妥林。又，亦可為多激酶抑制劑。
作為PDGFR抑制劑，為PDGFRα及/或PDGFRβ抑制劑，可列舉：舒尼替尼、米哚妥林、帕唑帕尼、侖伐替尼、或索拉非尼等。較佳為舒尼替尼、或米哚妥林。又，亦可為多激酶抑制劑。
作為MET抑制劑，可列舉：卡博替尼、克唑替尼(crizotinib)、Tepotinib等。較佳為卡博替尼。又，亦可為多激酶抑制劑。
作為AXL抑制劑，可列舉：卡博替尼、吉列替尼(gilteritinib)等。較佳為卡博替尼。又，亦可為多激酶抑制劑。
作為RET抑制劑，可列舉：舒尼替尼、卡博替尼、索拉非尼、侖伐替尼、或凡德他尼等。較佳為舒尼替尼、或卡博替尼。又，亦可為多激酶抑制劑。
作為FLT3抑制劑，可列舉：舒尼替尼、卡博替尼、米哚妥林、吉列替尼、或索拉非尼等。較佳為舒尼替尼、卡博替尼、或米哚妥林。又，亦可為多激酶抑制劑。
作為KIT抑制劑，可列舉：舒尼替尼、米哚妥林、帕唑帕尼、侖伐替尼、或索拉非尼等。較佳為舒尼替尼、或米哚妥林。又，亦可為多激酶抑制劑。
作為CSF1R抑制劑，可列舉：舒尼替尼、BLZ-945、ARRY-382等。較佳為舒尼替尼。又，亦可為多激酶抑制劑。
作為TIE2抑制劑，可列舉卡博替尼等。較佳為卡博替尼。又，亦可為多激酶抑制劑。
作為TRKB抑制劑，可列舉：卡博替尼、恩曲替尼(Entrectinib)等。較佳為卡博替尼。又，亦可為多激酶抑制劑。
於本說明書中，所謂「多激酶抑制劑」例如為如具有EGFR抑制活性及HER2抑制活性之拉帕替尼般對2種以上之激酶具有抑制活性之化合物。
作為其他抗腫瘤劑，較佳為代謝拮抗劑、鉑系藥劑、植物鹼系藥劑、或分子標靶藥，更佳為代謝拮抗劑、鉑系藥劑、拓樸異構酶II抑制藥、或分子標靶藥，更佳為代謝拮抗劑、鉑系藥劑、拓樸異構酶II抑制藥、ATR抑制劑、Chk1抑制劑、HSP90抑制劑、PARP抑制劑、EGFR抑制劑、Her2抑制劑、VEGFR抑制劑、PDGFR抑制劑、MET抑制劑、AXL抑制劑、RET抑制劑、FLT3抑制劑、或KIT抑制劑，更佳為代謝拮抗劑、鉑系藥劑、依託泊苷、ATR抑制劑、Chk1抑制劑、Luminespib、奧拉帕尼、他拉唑帕尼、拉帕替尼、舒尼替尼、卡博替尼、或米哚妥林，更佳為代謝拮抗劑、鉑系藥劑、依託泊苷、AZD6738、普瑞色替(Prexasertib)、SCH900776、Luminespib、奧拉帕尼、他拉唑帕尼、拉帕替尼、舒尼替尼、卡博替尼、或米哚妥林，更佳為代謝拮抗劑、順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、依託泊苷、AZD6738、普瑞色替(Prexasertib)、SCH900776、Luminespib、奧拉帕尼、他拉唑帕尼、拉帕替尼、舒尼替尼、卡博替尼、或米哚妥林，更佳為5-氟尿嘧啶(5-FU)、三氟尿苷、氟達拉濱、阿糖胞苷、吉西他濱、DNA甲基化抑制劑、順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、依託泊苷、AZD6738、普瑞色替(Prexasertib)、SCH900776、Luminespib、奧拉帕尼、他拉唑帕尼、拉帕替尼、舒尼替尼、卡博替尼、或米哚妥林，更佳為5-氟尿嘧啶(5-FU)、三氟尿苷、氟達拉濱、阿糖胞苷、吉西他濱、地西他濱、鳥地西他濱、阿紮胞苷、順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、依託泊苷、AZD6738、普瑞色替(Prexasertib)、SCH900776、Luminespib、奧拉帕尼、他拉唑帕尼、拉帕替尼、舒尼替尼、卡博替尼、或米哚妥林。
於本發明中，成為對象之腫瘤只要為發揮出抗腫瘤效果之增強效果之範圍，則無特別限制，較佳為式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽發揮抗腫瘤效果之腫瘤，更佳為與RNR相關之惡性腫瘤。
所謂「與RNR相關之惡性腫瘤」，可列舉藉由缺失、抑制及/或阻礙RNR之功能而發病率降低、症狀緩解、緩和、及/或治癒之惡性腫瘤。成為對象之惡性腫瘤並無特別限制，可列舉：頭頸部癌、消化系統癌(食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝癌、膽道癌(膽囊/膽管癌等)、胰腺癌、結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌等)等)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、間皮瘤等)、乳癌、生殖器癌(卵巢癌、子宮癌(子宮頸癌、子宮體癌等)等)、泌尿系統癌(腎癌、膀胱癌、攝護腺癌、睾丸腫瘤等)、造血器官腫瘤(白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤等)、骨/軟組織腫瘤、皮膚癌、腦腫瘤等。較佳為消化系統癌(食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝癌、膽道癌(膽囊/膽管癌等)、胰腺癌、結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌等)等)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、間皮瘤等)、或造血器官腫瘤(白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤等)，更佳為大腸癌、胰腺癌、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、間皮瘤等)、造血器官腫瘤(白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤等)，更佳為大腸癌、胰腺癌、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、間皮瘤等)、白血病。
於本說明書中，「RNR」包括人類或非人類之RNR，較佳為人類RNR。
於使用式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽及其他抗腫瘤劑作為醫藥時，可視需要而調配藥學上容許之載體，並且根據預防或治療目的而採用各種投予形態，作為該形態，例如可為經口劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼附劑等任一者。式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽具有優異之經口吸收性，因此較佳為經口劑。該等投予形態可分別由業者藉由公知慣用之製劑方法而製造。 作為藥學上容許之載體と，可使用作為製劑素材而慣用之各種有機或無機載體物質，以固體製劑中之賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、液狀製劑中之溶劑、助溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、鎮痛劑等形式而調配。又，亦可視需要使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、矯味/除臭劑、穩定劑等製劑添加物。
作為藥學上容許之載體及製劑添加物，通常，例如，作為賦形劑，可列舉：乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、微晶纖維素、矽酸等；作為結合劑，可列舉：水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠液、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基澱粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯基吡咯啶酮等；作為崩解劑，可列舉：乾燥澱粉、海藻酸鈉、瓊脂粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、乳糖等；作為潤滑劑，可列舉：精製滑石、硬脂酸鹽、硼砂、聚乙二醇等；作為著色劑，可列舉：氧化鈦、氧化鐵等；作為矯味/除臭劑，可列舉：白糖、橙皮、檸檬酸、酒石酸等。
於製備經口用固體製劑之情形時，可於式(I)所表示之磺醯胺化合物或其他抗腫瘤劑中添加賦形劑、視需要之結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味/除臭劑等後，藉由常規方法製造錠劑、包衣錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。 於製備注射劑之情形時，可於式(I)所表示之磺醯胺化合物或其他抗腫瘤劑中添加pH值調節劑、緩衝劑、穩定劑、等張劑、局部麻醉劑等，藉由常規方法而製造皮下、肌內及靜脈內用注射劑。
再者，其他抗腫瘤劑之製劑亦包括該等之DDS(Drug Delivery System，藥物遞送系統)製劑。例如，「紫杉醇」包括白蛋白懸浮型紫杉醇(例：凱素(Abraxane))及紫杉醇膠束(例：NK105)等，「順鉑」包括順鉑膠束(例：NC-6004)等。
應於上述各投予單位形態中調配之式(I)所表示之磺醯胺化合物之量根據應適用其之患者之症狀、或其劑形等而並不固定，通常每投予單位形態，較理想為經口劑設為0.05～1000 mg，注射劑設為約0.01～500 mg，栓劑設為1～1000 mg。
又，具有上述投予形態之藥劑每天之投予量根據患者之症狀、體重、年齡、性別等而有所不同，無法一概決定，以式(I)所表示之磺醯胺化合物計，通常成人(體重50 kg)每天設為0.05～5000 mg、較佳為0.1～2000 mg即可，較佳為將其每天1次或分為2～3次左右進行投予。
通式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽及其他抗腫瘤劑之投予排程可於各有效成分發揮抗腫瘤效果之範圍內適當選擇，可同時或隔開間隔而分別投予各有效成分。於分別投予之情形時，可先投予任一種。
通式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽及其他抗腫瘤劑可基於各有效成分之投予形態或投予排程，將各有效成分分為複數種劑形進行製劑化，亦可整合為一種劑形進行製劑化。又，可將各製劑整合於適於併用之1個包裝中製造出售，或亦可將各製劑分為分開之包裝而製造出售。 實施例
以下，例示實施例及試驗例，進一步詳細地說明本發明，但本發明並不受該等實施例所限制。 實施例所使用之各種試劑只要無特別記載，則使用市售品。矽膠管柱層析法使用Biotage製造之SNAP-ULTRA(註冊商標)二氧化矽(Silica)預填充柱，逆相矽膠管柱層析法使用Biotage製造之SNAP KP-C18-HS(註冊商標)二氧化矽(Silica)預填充柱。逆相分取HPLC(high performance liquid chromatography，高效液相層析)管柱層析法係於下述條件下實施。注入量與梯度係適當設定而實施。 管柱：YMC-Actus Triart C18，30×50 mm，5 μm UV檢測：254 nm 管柱流速：40 mL/min 流動相：水/乙腈(0.1%甲酸) 注入量：1.0 mL 梯度：水/乙腈(10～90%)
NMR(nuclear magnetic resonance，核磁共振)圖譜係使用AL400(400 MHz，日本電子(JEOL))、Mercury400(400 MHz，Agilent Technologies)，於氘化溶劑中含有四甲基矽烷之情形時，使用四甲基矽烷作為內部基準，除此以外之情形時使用NMR溶劑作為內部基準進行測定，以ppm表示總δ值。又，LCMS(Liquid Chromatograph-Mass Spectrometry，液相層析-質譜聯用)圖譜係使用Waters製造之ACQUITY SQD(四極型)，於下述條件下進行測定。 管柱：Waters製造之ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18，2.1×50 mm，1.7 μm MS檢測：ESI(Electron Spray Ionization，電灑離子化法)negative UV檢測：254及280 nm 管柱流速：0.5 mL/min 流動相：水/乙腈(0.1%甲酸) 注入量：1 μL 梯度(table 1) 時間(Time(min)) 水(Water) 乙腈(Acetonitrile) 0 95 5 0.1 95 5 2.1 5 95 3.0 停止(STOP)
將簡稱之含義示於以下。 s：單峰 d：二重峰 t：三重峰 q：四重峰 dd：雙二重峰 dt：雙三重峰 td：三二重峰 tt：三三重峰 ddd：雙雙二重峰 ddt：雙雙三重峰 dtd：雙三二重峰 tdd：三雙二重峰 m：多重峰 br：寬峰 brs：寬單峰 DMSO-d6 ：氘化二甲基亞碸 CDCl3 ：氘化氯仿 CD3 OD：氘化甲醇 CDI：1,1'-羰基二咪唑 DAST：三氟化N,N-二乙基胺基硫 DIBAL-H：氫化二異丁基鋁 DMF：二甲基甲醯胺 DMSO：二甲基亞碸 THF：四氫呋喃 WSC＝EDCI＝1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺 HOBt＝1-羥基苯并三唑
[參考例A1 2-(1-溴乙基)-1-氟-3,4-二甲基苯之合成]
[化18]
Figure 02_image035
(步驟1)1-(6-氟-2,3-二甲基苯基)乙醇 於0℃下向6-氟-2,3-二甲基苯甲醛(22.0 g)之THF溶液(300 mL)中滴加溴化甲基鎂之二乙醚溶液(3.0 M，70 mL)後，將反應液於室溫下攪拌1小時。於冰浴下滴加飽和氯化銨水溶液(150 mL)，添加乙酸乙酯(200 mL)進行分層。藉由鹽酸(1 M，200 mL)、水(200 mL)及飽和鹽水(200 mL)依序洗淨有機層後，藉由無水硫酸鎂加以乾燥，並於減壓下進行濃縮，藉此獲得1-(6-氟-2,3-二甲基苯基)乙醇(23.7 g)。
(步驟2) 於0℃下向上述步驟1中獲得之1-(6-氟-2,3-二甲基苯基)乙醇(23.7 g)之氯仿溶液(120 mL)中滴加三溴化磷(26.5 mL)，將反應液於0℃下攪拌30分鐘。將反應液添加至經冰浴冷卻之飽和碳酸氫鈉水溶液(1 L)中。於混合液中添加氯仿(500 mL)後進行分層，藉由水(200 mL)及飽和鹽水(200 mL)依序洗淨有機層。藉由無水硫酸鎂將有機層加以乾燥，並於減壓下進行濃縮，藉此獲得標題化合物(29.5 g)。
[參考例A2～A41] 以與參考例A1步驟1、2同樣之方式，使作為起始物質之醛與溴化甲基鎂進行反應後，與三溴化磷進行反應，藉此獲得以下所示之參考例A2～A41之化合物。但是，關於參考例A40及A41之化合物，分別使用溴化乙基鎂及碘化甲基-d3-鎂代替溴化甲基鎂，按照同樣之程序進行製造。
[表1]
Figure 02_image037
Figure 02_image039
Figure 02_image041
[參考例B1 2-(1-溴乙基)-4-乙基-1-氟-3-甲基苯之合成]
[化19]
Figure 02_image043
(步驟1)2-溴-3-乙基-6-氟苯甲醛 於-78℃下向2-溴-1-乙基-4-氟苯(14.4 g)之THF溶液(150 mL)中滴加二異丙基醯胺鋰之THF溶液(1.5 M，54 mL)。將反應液攪拌30分鐘後，添加DMF(6.5 mL)，進一步攪拌20分鐘。於反應液中依序滴加水(50 mL)、鹽酸(6 M，50 mL)，藉由己烷(100 mL)萃取2次。藉由飽和鹽水(50 mL)將合併之有機層洗淨2次，藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮，藉此獲得2-溴-3-乙基-6-氟苯甲醛(14.5 g)。
(步驟2)3-乙基-6-氟-2-甲基苯甲醛 於上述步驟1中獲得之2-溴-3-乙基-6-氟苯甲醛(14.5 g)之1,4-二㗁烷溶液(200 mL)中添加水(90 mL)、磷酸三鉀(32.0 g)、甲基硼酸(6.4 g)、[雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(1.75 g)，將反應液於110℃下加熱回流2小時。將反應液放置冷卻至室溫，添加己烷(90 mL)後，進一步攪拌2小時。將反應液進行矽藻土過濾，藉由己烷洗淨殘渣後，將濾液進行分層。藉由飽和鹽水(100 mL)將有機層洗淨2次，藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得3-乙基-6-氟-2-甲基苯甲醛(8.4 g)。
(步驟3) 依照參考例A1步驟1、2之方法，使用上述步驟2中獲得之3-乙基-6-氟-2-甲基苯甲醛(8.4 g)，進行同樣之操作，藉此獲得標題化合物。
[參考例B2～B6] 依照參考例B1步驟1、2及參考例A1步驟1、2之方法，合成以下所示之參考例B2～B5之化合物。又，依照參考例B1步驟1、參考例A1步驟1、2之方法，合成參考例B6之化合物。
[表2]
Figure 02_image045
[參考例C1 7-(1-氯乙基)-1-甲基-2,3-二氫-1H-茚之合成]
[化20]
Figure 02_image047
於1-(3-甲基-2,3-二氫-1H-茚-4-基)乙酮(1.0 g)之甲醇溶液(5.0 mL)中添加硼氫化鈉(261 mg)，將反應液於室溫下攪拌30分鐘。將反應液添加至水(10 mL)中後，藉由乙酸乙酯(20 mL)萃取2次。藉由飽和鹽水(20 mL)洗淨合併之有機層，藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(5.0 mL)中，於室溫下添加亞硫醯氯(2.0 mL)，將反應液於50℃下攪拌30分鐘。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯(20 mL)萃取2次。藉由飽和鹽水(20 mL)洗淨合併之有機層，藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮，藉此獲得標題化合物(1.1 g)。
[參考例C2～C4] 依照參考例C1之方法，合成以下所示之參考例C2～C4之化合物。
[表3]
Figure 02_image049
[參考例D1 (2S,3R)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸之合成]
[化21]
Figure 02_image051
於(S)-2-[o-[(N-苄基脯胺醯基)胺基]苯基]-亞苄基胺基-乙酸(2-)-N,N,N-鎳(II)(14.5 g)之DMF溶液(50 mL)中滴加參考例A1中獲得之2-(1-溴乙基)-1-氟-3,4-二甲基苯(14.0 g)之DMF溶液(50 mL)，於0℃下添加氫氧化鉀(16.3 g)，於相同溫度下攪拌1小時。於反應液中添加飽和氯化銨溶液(50 mL)及乙酸乙酯(50 mL)進行分層，藉由乙酸乙酯(50 mL)將水層萃取2次。藉由水(50 mL)、飽和鹽水(50 mL)依序洗淨合併之有機層，藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：乙酸乙酯/己烷)精製殘渣。將所獲得之化合物溶解於甲醇(120 mL)中，添加鹽酸(3 M，90 mL)，於80℃下攪拌45分鐘。於減壓下將甲醇蒸餾去除，於殘渣中添加氯仿(50 mL)及水(50 mL)。藉由氯仿(50 mL)洗淨水層後，於減壓下進行濃縮。利用逆相矽膠管柱層析法(甲醇/水)精製殘渣，藉此獲得標題化合物(2.0 g)。1 H NMR (CD3 OD) δ : 7.03 (dd, J = 8.2, 5.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 11.7, 8.4 Hz, 1H), 3.74-3.87 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.40 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 3H)
[參考例D2～D58] 使參考例A2～A41、參考例B1～B6、及參考例C1～C4中獲得之烷化劑與(S)-2-[o-[(N-苄基脯胺醯基)胺基]苯基]-亞苄基胺基-乙酸(2-)-N,N,N-鎳(II)進行反應後，藉由酸水解而製造以下所示之參考例D2～D58之化合物。但是，關於參考例D56之化合物，使用6-氟-2,3-二甲基苯甲醛作為起始物質，又，參考例D57、58之化合物係使用(R)-2-[o-[(N-苄基脯胺醯基)胺基]苯基]-亞苄基胺基-乙酸(2-)-N,N,N-鎳(II)代替(S)-2-[o-[(N-苄基脯胺醯基)胺基]苯基]-亞苄基胺基-乙酸(2-)-N,N,N-鎳(II)，按照同樣之程序進行製造。
[表4]
Figure 02_image053
Figure 02_image055
Figure 02_image057
Figure 02_image059
Figure 02_image061
[參考例D59 2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-3-甲基丁酸-一鹽酸鹽之合成]
[化22]
Figure 02_image063
(步驟1)2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-2-甲基丙醛 將2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-2-甲基丙腈(700 mg)溶解於二氯甲烷(35 mL)中，冷卻為-78℃。添加氫化二異丁基鋁之甲苯溶液(1.0 M，10 mL)，將反應液於相同溫度下攪拌1小時。於反應液中依序添加甲醇(5.0 mL)、矽藻土(20 g)，於室溫下攪拌1小時。將反應液進行矽藻土過濾，藉由己烷/乙酸乙酯＝1/1(30 mL)洗淨後，將濾液於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-2-甲基丙醛(400 mg)。
(步驟2)2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-3-甲基丁腈 將上述步驟1中獲得之2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-2-甲基丙醛(400 mg)溶解於甲醇(7.0 mL)、水(10 ml)中，添加28%氨水(280 μL)、氰化鉀(130 mg)、氯化銨(110 mg)，將反應液於70℃下攪拌12小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5.0 mL)，藉由乙酸乙酯(20 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(20 mL)洗淨有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-3-甲基丁腈(380 mg)。
(步驟3) 將上述步驟2中獲得之2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-3-甲基丁腈(380 mg)溶解於鹽酸(12 M，5.0 mL)中，將反應液於100℃下攪拌12小時。將反應液冷卻至室溫，於減壓下進行濃縮，藉此獲得標題化合物(300 mg)。
[參考例D60 2-胺基-2-(1-(6-氟-2,3-二甲基苯基)環丙基)乙酸-一鹽酸鹽之合成]
[化23]
Figure 02_image065
依照參考例D59之方法，使用1-(6-氟-2,3-二甲基苯基)環丙甲腈代替2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-2-甲基丙腈進行合成。
[參考例D61 2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-3-丁烯酸-一鹽酸鹽之合成]
[化24]
Figure 02_image067
(步驟1)2-(6-氟-2,3-二甲基)-2-羥基-丙腈 於1-(6-氟-2,3-二甲基苯基)乙酮(1.3 g)之二氯甲烷(20 mL)溶液中添加碘化鋅(480 mg)、氰化三甲基矽烷(2.0 mL)，將反應液於室溫下攪拌12小時。於反應液中添加氫氧化鈉水溶液(2 M，10 mL)，藉由乙酸乙酯/己烷＝1/1(20 mL)進行萃取。依序藉由鹽酸(2 M，20 mL)、飽和鹽水(20 mL)洗淨有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得2-(6-氟-2,3-二甲基)-2-羥基-丙腈(1.4 g)。
(步驟2)2-氟-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙腈 於上述步驟1中獲得之2-(6-氟-2,3-二甲基)-2-羥基-丙腈(170 mg)之二氯甲烷(5.0 mL)溶液中添加DAST(150 μL)，將反應液於室溫下攪拌12小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)，藉由乙酸乙酯/己烷＝1/1(20 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(10 mL)洗淨有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得2-氟-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙腈(100 mg)。
(步驟3)2-胺基-3-氟-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-丁腈 依照參考例D59步驟1～2之方法，由上述步驟2中獲得之2-氟-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙腈獲得2-胺基-3-氟-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-丁腈。
(步驟4)2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-3-丁烯酸-一鹽酸鹽 將上述步驟3中獲得之2-胺基-3-氟-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-丁腈(460 mg)溶解於鹽酸(12 M，3.0 mL)中，於100℃下攪拌12小時。冷卻至室溫，於減壓下進行濃縮，藉此獲得標題化合物。
[參考例E1 乙酸5-氯-8-(氯磺醯基)-4-甲基-d3-𠳭唍-4-基酯之合成]
[化25]
Figure 02_image069
(步驟1)8-溴-5-氯-4-甲基𠳭唍-4-醇 於碘化甲基-d3-鎂之二乙基乙基醚溶液(1.0 M，63 mL)中添加THF(50 mL)，於室溫下滴加8-溴-5-氯𠳭唍-4-酮(7.5 g)之THF(50 mL)溶液。將反應液於相同溫度下攪拌10分鐘後，於冰浴下緩慢滴加鹽酸(1 M，50 mL)，並添加乙酸乙酯(50 mL)進行分層。藉由乙酸乙酯(50 mL)萃取水層，藉由飽和鹽水(50 mL)洗淨合併之有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得8-溴-5-氯-4-甲基𠳭唍-4-醇(7.7 g)。
(步驟2)乙酸8-溴-5-氯-4-甲基-d3-𠳭唍-4-基酯 於-40℃下向上述步驟1中獲得之8-溴-5-氯-4-甲基𠳭唍-4-醇(7.7 g)之乙酸酐溶液(100 mL)中滴加三氟甲磺酸鈧(III)(340 mg)之乙腈(12 mL)溶液，將反應液於相同溫度下攪拌30分鐘。於反應液中依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)、乙酸乙酯(100 mL)進行分層。藉由乙酸乙酯(100 mL)萃取水層，藉由飽和碳酸氫鈉水溶液(100 mL)將合併之有機層洗淨2次，並藉由飽和鹽水(100 mL)洗淨1次。藉由無水硫酸鈉將有機層加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得乙酸8-溴-5-氯-4-甲基-d3-𠳭唍-4-基酯(8.9 g)。
(步驟3)乙酸8-(苄基硫基)-5-氯-4-甲基-d3-𠳭唍-4-基酯 於上述步驟2中獲得之乙酸8-溴-5-氯-4-甲基-d3-𠳭唍-4-基酯(6.7 g)之1,4-二㗁烷(70 mL)溶液中添加4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿
Figure 107142385-A0304-12-01
(600 mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(480 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(7.2 mL)、苄基硫醇(2.8 mL)，將反應液於90℃下攪拌2小時。將反應液放置冷卻至室溫，並進行矽藻土過濾。藉由己烷(50 mL)洗淨殘渣後，於濾液中添加水(50 mL)進行分層。藉由飽和鹽水(50 mL)洗淨有機層，藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。將反應液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得乙酸8-(苄基硫基)-5-氯-4-甲基-d3-𠳭唍-4-基酯(6.3 g)。
(步驟4) 於0℃下向上述步驟3中獲得之乙酸8-(苄基硫基)-5-氯-4-甲基-d3-𠳭唍-4-基酯(6.3 g)之乙腈(100 mL)溶液中分別添加水(3.0 mL)、乙酸(4.3 mL)、1,3-二氯-5,5-二甲基乙內醯脲(7.2 g)，將反應液於相同溫度下攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(70 mL)、乙酸乙酯(70 mL)進行分層。藉由乙酸乙酯(70 mL)萃取水層。藉由飽和鹽水(70 mL)洗淨合併之有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得標題化合物(5.3 g)。
[參考例E5 乙酸5-氯-8-(氯磺醯基)-4-(三氟甲基)𠳭唍-4-基酯之合成]
[化26]
Figure 02_image071
(步驟1)8-溴-5-氯-4-(三氟甲基)𠳭唍-4-醇 於室溫下向8-溴-5-氯-𠳭酮-4-酮(398.2 mg)之THF(4 mL)溶液中添加氟化銫(340.2 mg)及三氟甲基三甲基矽烷(0.68 mL)，將反應液攪拌4小時。於反應液中添加氯化銨水溶液(5 mL)，藉由乙酸乙酯/己烷＝1/1(15 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(10 mL)洗淨有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得8-溴-5-氯-4-(三氟甲基)𠳭酮-4-醇(139.2 mg)。 (步驟2) 依照參考例E1步驟2～4之方法，由上述步驟1中獲得之8-溴-5-氯-4-(三氟甲基)𠳭唍-4-醇獲得標題化合物。
[參考例E6 乙酸8-(氯磺醯基)-4-(三氟甲基)𠳭唍-4-基酯之合成] 以8-溴-𠳭酮-4-酮作為起始物質，依照參考例E5步驟1及2之方法，合成參考例E6之化合物。
[參考例E2～E4及E7～E34] 依照參考例E1步驟1～4之方法合成參考例E2～E4之化合物。依照參考例E1步驟3、4之方法合成參考例E7～32之化合物。依照參考例E1步驟2～4之方法合成參考例E33、E34之化合物。將參考例E2～E4及E7～34之化合物及起始物質記載於以下之表中。
[表5]
Figure 02_image073
Figure 02_image075
Figure 02_image077
[參考例E35 5-氯-6-(吡咯啶-1-羰基)吡啶-2-磺醯氯之合成]
[化27]
Figure 02_image079
(步驟1)6-(苄基硫基)-3-氯吡啶甲酸甲酯 依照參考例E1步驟3之方法，由6-溴-3-氯吡啶甲酸甲酯獲得6-(苄基硫基)-3-氯吡啶甲酸甲酯。
(步驟2)6-(苄基硫基)-3-氯吡啶甲酸 將上述步驟1中獲得之6-(苄基硫基)-3-氯吡啶甲酸甲酯(1.0 g)溶解於THF(5.0 mL)、水(1.0 ml)中，添加氫氧化鋰(165 mg)，將反應液於室溫下攪拌16小時。將反應液添加至鹽酸(1 M，10 mL)中，藉由乙酸乙酯(20 mL)萃取2次。藉由飽和鹽水(10 mL)洗淨有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮，藉此獲得6-(苄基硫基)-3-氯吡啶甲酸(920 mg)。
(步驟3)(6-(苄基硫基)-3-氯吡啶-2-基)(吡咯啶-1-基)甲酮 將上述步驟2中獲得之6-(苄基硫基)-3-氯吡啶甲酸(100 mg)溶解於DMF(2.5 mL)中，添加CDI(116 mg)，將反應液於室溫下攪拌10分鐘後，添加三乙胺(150 μL)、吡咯啶(60 μL)，將反應液於50℃下攪拌12小時。將反應液添加至水(20 mL)中，藉由乙酸乙酯(20 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(20 mL)洗淨有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得(6-(苄基硫基)-3-氯吡啶-2-基)(吡咯啶-1-基)甲酮(105 mg)。
(步驟4) 依照參考例E1步驟4之方法，由上述步驟3中獲得之(6-(苄基硫基)-3-氯吡啶-2-基)(吡咯啶-1-基)甲酮獲得標題化合物。
[參考例E36～E43] 依照參考例E35步驟3、E1步驟4之方法，由參考例E35步驟2中獲得之6-(苄基硫基)-3-氯吡啶甲酸合成以下所示之參考例E36～E43之化合物。
[表6]
Figure 02_image081
[參考例E44 乙酸1-(6-氯-3-(氯磺醯基)-2-甲氧基苯基)乙酯之合成]
[化28]
Figure 02_image083
(步驟1)3-溴-6-氯-2-甲氧基苯甲醛 依照參考例B1步驟1之方法，由1-溴-4-氯-2-甲氧基苯獲得3-溴-6-氯-2-甲氧基苯甲醛。
(步驟2)1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙醇 依照參考例A1步驟1之方法，由上述步驟1中獲得之3-溴-6-氯-2-甲氧基苯甲醛獲得1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙醇。
(步驟3)乙酸1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙酯 將上述步驟2中獲得之1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙醇(1.9 g)溶解於二氯甲烷(20 mL)中，依序添加三乙胺(2.0 mL)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(100 mg)、乙酸酐(1.2 mL)，將反應液於室溫下攪拌30分鐘。將反應液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得乙酸1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙酯(2.2 g)。
(步驟4) 依照參考例E1步驟3、4之方法，由上述步驟3中獲得之乙酸1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙酯獲得標題化合物。
[參考例E45 乙酸1-(5-氯-2-(氯磺醯基)-3-甲氧基吡啶-4-基)乙酯之合成]
[化29]
Figure 02_image085
分別依照參考例B1步驟1、參考例A1步驟1、參考例E44步驟3及參考例E1步驟3、4之方法，使用2-溴-5-氯-3-甲氧基吡啶代替1-溴-4-氯-2-甲氧基苯，藉此獲得標題化合物。
[參考例E46 乙酸2-(6-氯-3-(氯磺醯基)-2-甲氧基苯基)丙烷-2-基酯之合成]
[化30]
Figure 02_image087
(步驟1)1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙酮 於參考例E44步驟2中獲得之1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙醇(2.8 g)之二氯甲烷溶液(30 mL)中添加1,1,1-三乙醯氧基-1,1-二氫-1,2-苯并碘氧雜環戊烯-3-(1H)-酮(5.4 g)，將反應液於室溫下攪拌20分鐘。於冰浴下將反應液滴加至飽和碳酸氫鈉水溶液/亞硫酸氫鈉溶液＝1/1(50 mL)之混合液中進行分層。藉由飽和鹽水(20 mL)洗淨有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙酮(2.7 g)。
(步驟2)乙酸1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙酯 依照參考例E1步驟1、2之方法，由上述步驟1中獲得之1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙酮獲得乙酸1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙酯。
(步驟3) 依照參考例E1步驟3、4之方法，由上述步驟2中獲得之乙酸1-(3-溴-6-氯-2-甲氧基苯基)乙酯(500 mg)獲得標題化合物。
[參考例E47 4-氯-2-(2,2-二氟乙氧基)苯-1-磺醯氯之合成]
[化31]
Figure 02_image089
(步驟1)1-溴-4-氯-2-(2,2-二氟乙氧基)苯 於2-溴-5-氯酚(244 mg)之DMF(5 mL)溶液中添加碳酸鉀(325 mg)、4-甲基苯磺酸2,2-二氟乙酯(320 mg)，將反應液於95℃下攪拌3小時。將反應液添加至氫氧化鈉水溶液(1 M，20 mL)中，藉由甲苯/乙酸乙酯＝1/1(20 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(20 mL)洗淨有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得1-溴-4-氯-2-(2,2-二氟乙氧基)苯(315 mg)。
(步驟2) 依照參考例E1步驟3、4之方法，由上述步驟1中獲得之1-溴-4-氯-2-(2,2-二氟乙氧基)苯合成標題化合物。
[參考例E48及E49] 依照參考例E47步驟1、參考例E1步驟3、4之方法，合成以下所示之參考例E48、49之化合物。但是，於實施例48中，使用氯二氟乙酸鈉代替4-甲基苯磺酸2,2-二氟乙酯。
[表7]
Figure 02_image091
[參考例E50 4-氯-2-(異㗁唑-5-基)苯-1-磺醯氯之合成]
[化32]
Figure 02_image093
(步驟1)5-(2-溴-5-氯苯基)異㗁唑 將1-(2-溴-5-氯苯基)乙酮(400 mg)之N,N-二甲基甲醛二甲基縮醛(6.0 mL)溶液於140℃下攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫後，於減壓下進行濃縮，藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製所獲得之殘渣。將所獲得之化合物溶解於甲醇(4.0 mL)中，添加羥基胺鹽酸鹽(175 mg)，將反應液於室溫下攪拌16小時。將反應液添加至碳酸氫鈉水溶液(20 mL)中，藉由乙酸乙酯(20 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(20 mL)洗淨有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得5-(2-溴-5-氯苯基)異㗁唑(430 mg)。
(步驟2) 依照參考例E1步驟3、4之方法，由上述步驟1中獲得之5-(2-溴-5-氯苯基)異㗁唑獲得標題化合物。
[參考例E51 苄氧基(5-氯-2-(氯磺醯基)苯甲醯基)胺基甲酸第三丁酯之合成]
[化33]
Figure 02_image095
(步驟1)N-(苄氧基)-2-(苄基硫基)-5-氯苯甲醯胺 依照參考例E1步驟3之方法，由N-(苄氧基)-2-溴-5-氯苯甲醯胺合成N-(苄氧基)-2-(苄基硫基)-5-氯苯甲醯胺。
(步驟2)苄氧基(2-(苄基硫基)-5-氯苯甲醯基)胺基甲酸第三丁酯 於上述步驟1中獲得之N-(苄氧基)-2-(苄基硫基)-5-氯苯甲醯胺(433 mg)之二氯甲烷(10 mL)溶液中添加N,N-二甲基-4-胺基吡啶(280 mg)與二碳酸二第三丁酯(740 mg)，將反應液於55℃下攪拌16小時。將反應液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製所獲得之殘渣，藉此獲得苄氧基(2-(苄基硫基)-5-氯苯甲醯基)胺基甲酸第三丁酯(549 mg)。
(步驟3) 依照參考例E1步驟4之方法，由上述步驟2中獲得之苄氧基(2-(苄基硫基)-5-氯苯甲醯基)胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。
[參考例E52 (5-氯-2-(氯磺醯基)苯甲醯基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成]
[化34]
Figure 02_image097
(步驟1)2-溴-5-氯-N-甲基苯甲醯胺 依照參考例E35步驟3之方法，由2-溴-5-氯苯甲酸與甲基胺獲得2-溴-5-氯-N-甲基苯甲醯胺。
(步驟2)(2-溴-5-氯苯甲醯基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯 依照參考例E51步驟2之方法，由上述步驟1中獲得之2-溴-5-氯-N-甲基苯甲醯胺獲得(2-溴-5-氯苯甲醯基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。
(步驟3) 依照參考例E1步驟3、4之方法，由上述步驟2中獲得之(2-溴-5-氯苯甲醯基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。
[參考例E53 5-氯-2-(氯磺醯基)-4-硝基苯甲酸甲酯之合成]
[化35]
Figure 02_image099
(步驟1)2-溴-5-氯-4-硝基苯甲酸甲酯 於1-溴-4-氯-2-甲基-5-硝基苯(1.0 g)之2-甲基-2-丙醇(5 mL)溶液中添加水(5 mL)、苯甲醚(2.5 mL)、過錳酸鉀(1.6 g)，將反應液於100℃下攪拌20小時。將反應液冷卻至室溫後進行矽藻土過濾，藉由水(10 mL)、乙酸乙酯(10 mL)洗淨。將合併之濾液添加至鹽酸(1 M，20 mL)中進行分層。藉由乙酸乙酯(20 mL)將水層萃取3次。藉由飽和鹽水(20 mL)洗淨合併之有機層，藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣溶解於甲醇(5.0 mL)中，添加二氯甲烷(10 mL)、三甲基矽烷化重氮甲烷之己烷溶液(0.6 M，6.0 mL)，將反應液於室溫下攪拌20分鐘。將反應液於減壓下濃縮後，利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得2-溴-5-氯-4-硝基苯甲酸甲酯(529 mg)。
(步驟2) 依照參考例E1步驟3、4之方法，由上述步驟1中獲得之2-溴-5-氯-4-硝基苯甲酸甲酯獲得標題化合物。
[參考例E54 4-氯-2-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯-1-磺醯氯之合成]
[化36]
Figure 02_image101
(步驟1)5-(2-溴-5-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2(3H)-酮 於2-溴-5-氯苯甲酸(300 mg)之THF(6.0 mL)懸浮液中添加CDI(310 mg)，將反應液於室溫下攪拌20分鐘。將反應液進行冰浴冷卻，並添加肼-一水合物(160 μL)後，將反應液於相同溫度下攪拌20分鐘。將反應液添加至水(15 mL)中，藉由乙酸乙酯(15 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(20 mL)洗淨有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣溶解於1,4-二㗁烷(6.0 mL)中，添加CDI(310 mg)，並將反應液於45℃下攪拌2小時。將反應液添加至水(15 mL)中，藉由乙酸乙酯(15 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(20 mL)洗淨有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製所獲得之殘渣，藉此獲得5-(2-溴-5-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2(3H)-酮(300 mg)。
(步驟2) 依照參考例E1步驟3、4之方法，由上述步驟1中獲得之5-(2-溴-5-氯苯基)-1,3,4-㗁二唑-2(3H)-酮獲得標題化合物。
[參考例E55 N-第三丁氧基羰基-N-(1-(5-氯-2-氯磺醯基-苯基)環丙基]胺基甲酸第三丁酯之合成]
[化37]
Figure 02_image103
(步驟1)1-(2-苄基硫基-5-氯苯基)環丙胺 於-78℃下向2-(苄基硫基)-5-氯苯甲腈(1.0 g)與四異丙醇鈦(1.3 mL)之THF(10 mL)懸浮液中滴加溴化甲基鎂之二乙醚溶液(3.0 M，3.0 mL)後，將反應液於相同溫度下攪拌10分鐘。於反應液中添加三氟化硼二乙醚錯合物(1.1 mL)，於室溫下進一步攪拌1小時後，添加水(5 mL)、氫氧化鈉水溶液(1 M，5 mL)進行分層，藉由二乙醚(20 mL)萃取水層。藉由飽和鹽水(20 mL)洗淨合併之有機層，藉由無水硫酸鎂加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得1-(2-苄基硫基-5-氯-苯基)環丙胺(490 mg)。
(步驟2)N-[1-(2-苄基硫基-5-氯-苯基)環丙基]-N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯 於上述步驟1中獲得之1-(2-苄基硫基-5-氯-苯基)環丙胺(490 mg)之1,2-二氯乙烷(10 mL)溶液中添加N,N-二甲基-4-胺基吡啶(210 mg)、二碳酸二第三丁酯(1.8 g)，將反應液於50℃下攪拌16小時。將反應液添加至鹽酸(1 M，10 mL)中，藉由乙酸乙酯(15 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(20 mL)洗淨有機層，藉由無水硫酸鎂加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷)精製殘渣，藉此獲得N-[1-(2-苄基硫基-5-氯-苯基)環丙基]-N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯(502 mg)。
(步驟3) 依照參考例E1步驟4之方法，由上述步驟2中獲得之N-[1-(2-苄基硫基-5-氯-苯基)環丙基]-N-第三丁氧基羰基-胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。
[參考例E56 6-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-氯磺醯基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯之合成]
[化38]
Figure 02_image105
(步驟1)6-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯 依照參考例E55步驟2之方法，由6-胺基-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯獲得6-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯。
(步驟2) 依照參考例E1步驟3、4之方法，由上述步驟1中獲得之6-(雙(第三丁氧基羰基)胺基)-3-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯獲得標題化合物。
[參考例E57 5-氯-4,4-二氟𠳭唍-8-磺醯氯之合成]
[化39]
Figure 02_image107
(步驟1)8-(苄基硫基)-5-氯𠳭唍-4-酮 依照參考例E1步驟3之方法，由8-溴-5-氯𠳭唍-4-酮獲得8-(苄基硫基)-5-氯𠳭唍-4-酮。
(步驟2)8-(苄基硫基)-5-氯-4,4-二氟𠳭唍 依照參考例D61步驟2之方法，由上述步驟1中獲得之8-(苄基硫基)-5-氯𠳭唍-4-酮(125 mg)獲得8-(苄基硫基)-5-氯-4,4-二氟𠳭唍。
(步驟3) 依照參考例E1步驟4之方法，由上述步驟2中獲得之8-(苄基硫基)-5-氯-4,4-二氟𠳭唍獲得標題化合物。
[參考例E58 5-氯-8-(氯磺醯基)-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4(3H)-羧酸第三丁酯之合成]
[化40]
Figure 02_image109
(步驟1)8-溴-5-氯-3,4-二氫-2H-苯并㗁𠯤 於2-胺基-6-溴-3-氯酚(1.3 g)之DMF(6 mL)溶液中添加1,2-二溴乙烷(500 μL)、碳酸鉀(3.0 g)，將反應液於100℃下攪拌12小時。將反應液放置冷卻至室溫，於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)、乙酸乙酯(10 mL)進行分層，藉由乙酸乙酯(20 mL)萃取水層。藉由飽和鹽水(10 mL)洗淨合併之有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得8-溴-5-氯-3,4-二氫-2H-苯并㗁𠯤(400 mg)。
(步驟2)8-溴-5-氯-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4(3H)-羧酸第三丁酯 於室溫下向8-溴-5-氯-3,4-二氫-2H-1,4-苯并㗁𠯤(223 mg)之二㗁烷(5 mL)溶液中添加4-二甲胺基吡啶(44 mg)、三乙胺(0.25 mL)及二胺基甲酸二第三丁酯(458 mg)，將反應液攪拌2小時。於減壓下將反應液濃縮後，利用管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得8-溴-5-氯-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4(3H)-羧酸第三丁酯(140 mg)。
(步驟3) 依照參考例E1步驟3、4之方法，由上述步驟2中獲得之8-溴-5-氯-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4(3H)-羧酸第三丁酯獲得標題化合物。
[參考例E59 8-(氯磺醯基)-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4(3H)-羧酸第三丁酯之合成]
[化41]
Figure 02_image111
(步驟1)8-溴-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4(3H)-羧酸第三丁酯 依照參考例E58步驟2之方法，由8-溴-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤獲得8-溴-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4(3H)-羧酸第三丁酯。
(步驟2) 依照參考例E1步驟3、4之方法，由上述步驟1中獲得之8-溴-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4(3H)-羧酸第三丁酯獲得標題化合物。
[參考例E60 4-(氯磺醯基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯之合成]
[化42]
Figure 02_image113
依照參考例E1步驟3、4之方法，由市售之4-溴-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(Ark Pharm, Inc.)獲得標題化合物。
[參考例E61 5-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-8-磺醯氯之合成]
[化43]
Figure 02_image115
(步驟1)8-溴-5-氯-4-乙基-2,3-二氫-1,4-苯并㗁𠯤 於參考例E58步驟1中獲得之8-溴-5-氯-3,4-二氫-2H-苯并㗁𠯤(380 mg)之DMSO(2.0 mL)溶液中添加氫氧化鉀(120 mg)、碘乙烷(100 μL)，將反應液於100℃下攪拌2小時。將反應液放置冷卻至室溫，添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)、乙酸乙酯(10 mL)進行分層後，藉由乙酸乙酯(10 mL)萃取水層。藉由飽和鹽水(10 mL)洗淨合併之有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。將反應液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得8-溴-5-氯-4-乙基-2,3-二氫-1,4-苯并㗁𠯤(105 mg)。
(步驟2) 依照參考例E1步驟3、4之方法，由上述步驟1中獲得之8-溴-5-氯-4-乙基-2,3-二氫-1,4-苯并㗁𠯤獲得標題化合物。
[參考例E62 4-(環丙基羰基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-8-磺醯氯之合成]
[化44]
Figure 02_image117
(步驟1)(8-溴-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4(3H)-基)(環丙基)甲酮 於0℃下向8-溴-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤(62 mg)之THF(2.0 mL)溶液中添加氫化鈉(18 mg)，將反應液攪拌30分鐘。於反應液中添加環丙基甲醯氯(170 μL)，進一步於室溫下攪拌2小時。於反應液中依序添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)、乙酸乙酯(10 mL)進行分層，藉由乙酸乙酯(10 mL)萃取水層。藉由飽和鹽水(10 mL)洗淨合併之有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製所獲得之殘渣，藉此獲得(8-溴-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4(3H)-基)(環丙基)甲酮(87 mg)。
(步驟2) 依照參考例E1步驟3、4之方法，由上述步驟1中獲得之(8-溴-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-4(3H)-基)(環丙基)甲酮獲得標題化合物。
[參考例E63 5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-8-磺醯氯之合成]
[化45]
Figure 02_image119
(步驟1)8-溴-5-氯-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮 將2-胺基-6-溴-3-氯酚(140 mg)溶解於THF(2.0 mL)中，添加氯乙醯氯(100 μL)、碳酸氫鈉(240 mg)，將反應液於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加碳酸鉀(440 mg)，進一步於80℃下攪拌5小時。將反應液放置冷卻至室溫，添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)、乙酸乙酯(10 mL)進行分層後，藉由乙酸乙酯(20 mL)萃取水層。藉由飽和鹽水(10 mL)洗淨合併之有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮，藉此獲得8-溴-5-氯-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮(160 mg)。
(步驟2)8-溴-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮 於上述步驟1中獲得之8-溴-5-氯-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮(69 mg)之DMF(2.5 mL)溶液中依序添加碳酸鉀(420 mg)、2,2-二氟乙基對甲苯磺酸酯(500 mg)，將反應液於100℃下攪拌3小時。將反應液放置冷卻至室溫，添加飽和氯化銨水溶液(10 mL)、乙酸乙酯(10 mL)進行分層後，藉由乙酸乙酯(10 mL)萃取水層。藉由飽和鹽水(10 mL)洗淨合併之有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製所獲得之殘渣，藉此獲得8-溴-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮(85 mg)。
(步驟3)8-(苄基硫基)-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮 依照參考例E1步驟3之方法，由上述步驟2中獲得之8-溴-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮獲得8-(苄基硫基)-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮。
(步驟4) 依照參考例E1步驟4之方法，由上述步驟3中獲得之8-(苄基硫基)-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮獲得標題化合物。
[參考例E64及E65] 依照參考例E63步驟2、參考例E1步驟3、步驟4之方法，由參考例E63步驟1中獲得之8-溴-5-氯-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮合成以下所示之參考例E64及E65之化合物。
[表8]
Figure 02_image121
[參考例E66 5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-8-磺醯氯之合成]
[化46]
Figure 02_image123
(步驟1)8-(苄基硫基)-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤 於參考例63步驟3中獲得之8-(苄基硫基)-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-2H-苯并[b][1,4]㗁𠯤-3(4H)-酮(270 mg)之THF(5 mL)溶液中添加二甲基硫醚硼烷(1.0 mL)，將反應液於70℃下攪拌4小時。將反應液放置冷卻至室溫，依序添加甲醇(5 mL)與乙酸乙酯(10 mL)、水(10 mL)進行分層後，藉由乙酸乙酯(10 mL)萃取水層。藉由飽和鹽水(10 mL)洗淨合併之有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得8-(苄基硫基)-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁 𠯤(154 mg)。
(步驟2) 依照參考例E1步驟4之方法，由上述步驟1中獲得之8-(苄基硫基)-5-氯-4-(2,2-二氟乙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁 𠯤獲得標題化合物。
[參考例E67 2-氰基-5-(𠰌啉-4-羰基)苯-1-磺醯氯之合成]
[化47]
Figure 02_image125
(步驟1)3-(苄基硫基)-4-氰基苯甲酸乙酯 依照參考例E1步驟3之方法，由3-溴-4-氰基苯甲酸乙酯獲得3-(苄基硫基)-4-氰基苯甲酸乙酯。
(步驟2)6-(苄基硫基)-4-氰基苯甲酸 於上述步驟1中獲得之3-(苄基硫基)-4-氰基苯甲酸乙酯(344 mg)之THF(4.0 mL)溶液中添加氫氧化鈉水溶液(3 M，4.0 mL)，將反應液於室溫下攪拌16小時。將反應液添加至鹽酸(1 M，15 mL)中，藉由乙酸乙酯(20 mL)萃取2次。藉由飽和鹽水(10 mL)洗淨合併之有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥，於減壓下進行濃縮，藉此獲得6-(苄基硫基)-4-氰基苯甲酸(210 mg)。
(步驟3)2-(苄基硫基)-4-(𠰌啉-4-羰基)苯甲腈 使用上述步驟2中獲得之6-(苄基硫基)-4-氰基苯甲酸及𠰌啉，依照參考例E35步驟3之方法獲得2-(苄基硫基)-4-(𠰌啉-4-羰基)苯甲腈。 (步驟4) 依照參考例E1步驟4之方法，由上述步驟3中獲得之2-(苄基硫基)-4-(𠰌啉-4-羰基)苯甲腈獲得標題化合物。
[參考例E68 2-氰基-5-(二甲基胺甲醯基)苯-1-磺醯氯之合成]
[化48]
Figure 02_image127
(步驟1)2-(苄基硫基)-4-氰基-N,N-二甲基苯甲醯胺 依照參考例E35步驟3之方法，由參考例E67步驟2中獲得之6-(苄基硫基)-4-氰基苯甲酸及二甲基胺獲得2-(苄基硫基)-4-氰基-N,N-二甲基苯甲醯胺。
(步驟2) 依照參考例E1步驟4之方法，由上述步驟1中獲得之2-(苄基硫基)-4-氰基-N,N-二甲基苯甲醯胺獲得標題化合物。
[參考例E69 4-氯-2-氰基-5-(二甲基胺甲醯基)苯-1-磺醯氯之合成]
[化49]
Figure 02_image129
分別依照參考例E1步驟3、參考例E67步驟2、參考例E35步驟3及參考例E1步驟4之方法，由5-溴-2-氯-4-氰基苯甲酸甲酯合成標題化合物。
[參考例E70 (5-氯-8-(氯磺醯基)𠳭唍-4-基)胺基甲酸第三丁酯之合成]
[化50]
Figure 02_image131
(步驟1)8-苄基硫基-5-氯𠳭唍-4-酮 依照參考例E1步驟3之方法，由8-溴-5-氯𠳭唍-4-酮獲得8-苄基硫基-5-氯𠳭唍-4-酮。
(步驟2)8-苄基硫基-5-氯𠳭唍-4-胺 將上述步驟1中獲得之8-苄基硫基-5-氯𠳭唍-4-酮(460 mg)溶解於甲醇(3.0 mL)中，添加氯化銨(1.2 g)，將反應液於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加氰基硼氫化鈉(670 mg)，進一步於80℃下攪拌14小時。於反應液中依序添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)、氫氧化鈉水溶液(5 M，10 mL)及氯仿(20 mL)進行分層後，藉由氯仿(20 mL)將水層萃取2次。藉由飽和鹽水(10 mL)洗淨合併之有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得8-苄基硫基-5-氯𠳭唍-4-胺(216 mg)。
(步驟3)(8-(苄基硫基)-5-氯𠳭唍-4-基)胺基甲酸第三丁酯 依照參考例E58步驟2之方法，由上述步驟2中獲得之8-苄基硫基-5-氯-𠳭唍-4-胺(216 mg)獲得(8-(苄基硫基)-5-氯𠳭唍-4-基)胺基甲酸第三丁酯。
(步驟4) 依照參考例E1步驟4之方法，由上述步驟3中獲得之(8-(苄基硫基)-5-氯𠳭唍-4-基)胺基甲酸第三丁酯獲得標題化合物。
[參考例E71 4-乙醯胺-5-氯𠳭唍-8-磺醯氯之合成]
[化51]
Figure 02_image133
(步驟1)N-(8-溴-5-氯𠳭酮-4-基)乙醯胺 將8-溴-5-氯𠳭酮-4-胺(250 mg)溶解於DMF(2.0 mL)與THF(7.0 mL)中，並依序添加N,N-二甲基-4-胺基吡啶(45 mg)、三乙胺(400 μL)、乙酸酐(200 μL)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加水(10 mL)，藉由乙酸乙酯(10 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(20 mL)洗淨有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得N-(8-溴-5-氯𠳭酮-4-基)乙醯胺(260 mg)。
(步驟2) 依照參考例E1步驟3、4之方法，由上述步驟1中獲得之N-(8-溴-5-氯𠳭酮-4-基)乙醯胺獲得標題化合物。
[參考例E72 乙酸1-(3-氯-6-(氯磺醯基)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙酯之合成]
[化52]
Figure 02_image135
(步驟1)1-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙醇 於6-溴-3-氯吡啶甲醛(770 mg)之THF(10 mL)溶液中添加氟化銫(700 mg)、(三氟甲基)三甲基矽烷(700 μL)，將反應液於室溫下攪拌4小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)，藉由乙酸乙酯(20 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(10 mL)洗淨有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得1-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙醇(600 mg)。
(步驟2) 依照參考例E44步驟3及E1步驟3～4之方法，由上述步驟1中獲得之1-(6-溴-3-氯吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙醇獲得標題化合物。
[參考例E73 5-溴-2-(氯磺醯基)菸鹼酸甲酯之合成]
[化53]
Figure 02_image137
(步驟1)2-(苄基硫基)-5-溴菸鹼酸甲酯 於0℃下向苄基硫醇(700 μL)之THF(5.0 mL)溶液中添加氫化鈉(285 mg)，將反應液於室溫下攪拌15分鐘。於反應液中滴加2,5-二溴菸鹼酸甲酯(1.59 g)之THF(3.0 mL)溶液，於0℃下攪拌20分鐘。將反應液添加至水(10 mL)中，藉由乙酸乙酯(20 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(10 mL)洗淨有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得2-(苄基硫基)-5-溴菸鹼酸甲酯(1.5 g)。
(步驟2) 依照參考例E1步驟4之方法，由上述步驟1中獲得之2-(苄基硫基)-5-溴菸鹼酸甲酯獲得標題化合物。
[參考例F1 5-((1S,2R)-1-胺基-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙基)-1,3,4-㗁二唑-2(3H)-酮-一鹽酸鹽之合成]
[化54]
Figure 02_image139
(步驟1)(2S,3R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸 於由參考例D1獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(515 mg)中依序添加水(9 mL)、1,4-二㗁烷(9 mL)、三乙胺(955 μL)，冷卻為0℃。於相同溫度下向反應液中添加二碳酸二第三丁酯(650 mg)並攪拌45分鐘。將反應液添加至鹽酸(1 M，20 mL)中，藉由乙酸乙酯(20 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(20 mL)洗淨有機層，藉由無水硫酸鎂加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯/2%乙酸)精製殘渣，藉此獲得(2S,3R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(745 mg)。
(步驟2)((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯 於上述步驟1中獲得之(2S,3R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(440 mg)之THF(14.0 mL)溶液中添加CDI(302 mg)，將反應液於室溫下攪拌20分鐘。將反應液冷卻為0℃，添加肼-一水合物(200 μL)，於相同溫度下攪拌30分鐘。將反應液添加至水(20 mL)中，藉由乙酸乙酯(20 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(20 mL)洗淨有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。於所獲得之殘渣之1,4-二㗁烷(14 mL)溶液中添加CDI(560 mg)，將反應液於室溫下攪拌30分鐘。將反應液添加至水(20 mL)中，藉由乙酸乙酯(20 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(20 mL)洗淨有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製所獲得之殘渣，藉此獲得((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(356 mg)。
(步驟3) 將上述步驟2中獲得之((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺基甲酸第三丁酯(550 mg)溶解於鹽酸-1,4-二㗁烷(4 M，5.0 mL)中，將反應液於室溫下攪拌1.5小時。將反應液於減壓下進行濃縮，藉此獲得標題化合物。
[參考例F2～F10] 依照參考例F1步驟1～3之方法，合成以下所示之參考例F2～F10之化合物。
[表9]
Figure 02_image141
[實施例1] 5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺之合成
(步驟1) 於由參考例D1獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(300 mg)之水(5.0 mL)、1,4-二㗁烷(5.0 mL)溶液中添加三乙胺(570 μL)後，冷卻為0℃。於反應液中添加4-溴-2-氰基苯-1-磺醯氯(362 mg)，於相同溫度下攪拌45分鐘。將反應液添加至鹽酸(1 M，15 mL)中，藉由乙酸乙酯(15 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(20 mL)洗淨有機層，藉由無水硫酸鎂加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯/2%乙酸)精製殘渣，藉此獲得(2S,3R)-2-(4-溴-2-氰基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(465 mg)。
(步驟2) 於上述步驟1中獲得之(2S,3R)-2-(4-溴-2-氰基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(465 mg)之THF(5.0 mL)溶液中添加CDI(210 mg)，將反應液於室溫下攪拌20分鐘。將反應液冷卻為0℃，添加肼-一水合物(200 μL)，於相同溫度下攪拌20分鐘。將反應液添加至水(20 mL)中，藉由乙酸乙酯(20 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(20 mL)洗淨有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。 於所獲得之殘渣之1,4-二㗁烷(4.0 mL)溶液中添加CDI(211 mg)，將反應液於45℃下攪拌1小時。將反應液添加至水(20 mL)中，藉由乙酸乙酯(20 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(20 mL)洗淨有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製所獲得之殘渣，藉此獲得4-溴-2-氰基-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺(386 mg)。
(步驟3) 於冰浴下向上述步驟2中獲得之4-溴-2-氰基-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺(386 mg)之DMSO(5.0 mL)溶液中依序添加過氧化氫水(1.0 mL)、碳酸鉀(420 mg)，將反應液於60℃下攪拌2.5小時。將反應液緩慢添加至經冰浴之鹽酸(1 M，15 mL)中後，藉由乙酸乙酯(15 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(20 mL)洗淨有機層後，藉由無水硫酸鈉加以乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
[實施例2～128] 依照實施例1步驟1～3之方法合成實施例2～43之化合物。又，依照實施例1步驟1、2之方法合成實施例44～128之化合物。將必需之原料記載於以下之表中。再者，下文之表中之「ArSO2Cl」表示各實施例中與起始物質之反應所使用之芳基磺醯氯化合物。
[表10]
Figure 107142385-A0304-0001
Figure 107142385-A0304-0002
Figure 107142385-A0304-0003
Figure 107142385-A0304-0004
Figure 107142385-A0304-0005
Figure 107142385-A0304-0006
Figure 107142385-A0304-0007
Figure 107142385-A0304-0008
Figure 107142385-A0304-0009
Figure 107142385-A0304-0010
Figure 107142385-A0304-0011
Figure 107142385-A0304-0012
Figure 107142385-A0304-0013
Figure 107142385-A0304-0014
Figure 107142385-A0304-0015
Figure 107142385-A0304-0016
[實施例129] 乙酸5-氯-8-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-4-甲基-d3-𠳭唍-4-基酯之合成
於參考例F1中獲得之5-((1S,2R)-1-胺基-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙基)-1,3,4-㗁二唑-2(3H)-酮-一鹽酸鹽(45 mg)之吡啶(1.5 mL)溶液中添加參考例E1中獲得之乙酸5-氯-8-(氯磺醯基)-4-甲基-d3-𠳭唍-4-基酯(80 mg)，將反應液於室溫下攪拌12小時。將反應液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製所獲得之殘渣，藉此以1：1之非鏡像異構物混合物之形式獲得標題化合物(59 mg)。
[實施例130～185] 依照實施例129之方法，合成以下所示之實施例130～185及實施例338～343之化合物。將必需之原料記載於以下之表中。
[表11]
Figure 107142385-A0304-0017
Figure 107142385-A0304-0018
Figure 107142385-A0304-0019
Figure 107142385-A0304-0020
Figure 107142385-A0304-0021
Figure 107142385-A0304-0022
Figure 107142385-A0304-0023
Figure 107142385-A0304-0024
[實施例186] 2,4-二氟-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-3-(2-羥基丙烷-2-基)苯磺醯胺之合成
(步驟1) 於參考例F1中獲得之5-((1S,2R)-1-胺基-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙基)-1,3,4-㗁二唑-2(3H)-酮-一鹽酸鹽(20 mg)之吡啶(1.0 mL)溶液中添加3-(氯磺醯基)-2,6-二氟苯甲酸甲酯(33 mg)，將反應液於室溫下攪拌12小時。將反應液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製所獲得之殘渣，藉此獲得2,6-二氟-3-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲酸甲酯(12.5 mg)。
(步驟2) 於0℃下向上述步驟1中獲得之2,6-二氟-3-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲酸甲酯(12.5 mg)之THF(2.0 mL)溶液中滴加溴化甲基鎂之二乙醚溶液(3.0 M，84 μL)，將反應液於室溫下攪拌1小時。於冰浴下滴加飽和氯化銨水溶液(10 mL)，並添加乙酸乙酯(10 mL)進行分層。藉由鹽酸(1 M，10 mL)、水(10 mL)及飽和鹽水(10 mL)依序洗淨有機層後，藉由無水硫酸鎂加以乾燥，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
[實施例187～195] 依照實施例186之方法，合成以下所示之實施例187～195之化合物。將必需之原料記載於以下之表中。
[表12]
Figure 107142385-A0304-0025
Figure 107142385-A0304-0026
[實施例196] 5-氟-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-4-(2-羥基丙烷-2-基)苯甲醯胺之合成
(步驟1) 依照實施例129之方法，由參考例F1中獲得之5-((1S,2R)-1-胺基-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙基)-1,3,4-㗁二唑-2(3H)-酮-一鹽酸鹽(60 mg)與參考例E15中獲得之2-氟-5-(氯磺醯基)-4-氰基苯甲酸甲酯(94 mg)獲得4-氰基-2-氟-5-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲酸甲酯(49 mg)。
(步驟2) 依照實施例186步驟2之方法，由上述步驟1中獲得之4-氰基-2-氟-5-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲酸甲酯(49 mg)獲得2-氰基-4-氟-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)苯磺醯胺(27.5 mg)。
(步驟3) 依照實施例1步驟3之方法，由上述步驟2中獲得之2-氰基-4-氟-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-5-(2-羥基丙烷-2-基)苯磺醯胺(27.5 mg)獲得標題化合物。
[實施例197～199] 依照實施例129、實施例186步驟2、實施例1步驟3之方法，合成以下所示之實施例197～199之化合物。將必需之原料記載於以下之表中。但是，於實施例199中，使用1-丙炔基溴化鎂代替溴化甲基鎂進行合成。
[表13]
Figure 107142385-A0304-0027
[實施例200] 5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基-d3-𠳭唍-8-磺醯胺 異構物A及異構物B之合成
將實施例129中獲得之乙酸5-氯-8-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-4-甲基-d3-𠳭唍-4-基酯(59 mg)之1：1之非鏡像異構物混合物溶解於甲醇(2.0 mL)、水(1.0 mL)中，添加氫氧化鋰(5 mg)，將反應液於55℃下攪拌1小時。將反應液濃縮後，於殘渣中添加鹽酸(1 M，10 mL)、乙酸乙酯(10 mL)進行分層。藉由乙酸乙酯(10 mL)萃取水層，並藉由飽和鹽水(10 mL)洗淨合併之有機層。藉由無水硫酸鈉將有機層加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用逆相HPLC(水/乙腈)精製殘渣，並將餾分進行濃縮，藉此分別獲得2種非鏡像異構物產物。將先溶出之物質設為化合物A，將後溶出之物質設為化合物B。
[實施例201～229] 依照實施例200之方法，合成以下所示之實施例201～229之化合物。於分離非鏡像異構物之情形時，將先溶出之化合物設為A，將後溶出之化合物設為B。非鏡像異構物之比率只要無特別記載，則設為1：1之混合物。將必需之原料記載於以下之表中。
[表14]
Figure 107142385-A0304-0028
Figure 107142385-A0304-0029
Figure 107142385-A0304-0030
Figure 107142385-A0304-0031
[實施例230] 5-氟-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-4-羥基𠳭唍-8-磺醯胺 異構物A及異構物B之合成
(步驟1) 使用參考例F1中獲得之5-((1S,2R)-1-胺基-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙基)-1,3,4-㗁二唑-2(3H)-酮-一鹽酸鹽(40 mg)與參考例E8中獲得之5-氟-4-側氧基𠳭唍-8-磺醯氯(60 mg)，依照實施例129之方法，獲得5-氟-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-4-側氧基𠳭唍-8-磺醯胺(44 mg)。
(步驟2) 於上述步驟1中獲得之5-氟-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-4-側氧基𠳭唍-8-磺醯胺(44 mg)之乙醇(2.0 mL)溶液中添加硼氫化鈉(13.5 mg)，將反應液於室溫下攪拌30分鐘。將反應液於減壓下濃縮後，於殘渣中添加水(10 mL)、乙酸乙酯(10 mL)進行分層，並藉由乙酸乙酯(10 mL)萃取水層。藉由飽和鹽水(10 mL)洗淨合併之有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。藉由逆相HPLC(水/乙腈)精製殘渣，並將餾分進行濃縮，藉此分別獲得2種非鏡像異構物產物。將先溶出之物質設為化合物A，將後溶出之物質設為化合物B。
[實施例231～244] 依照實施例129及實施例230步驟2之方法，合成以下所示之實施例231～244之化合物。於分離非鏡像異構物之情形時，將先溶出之化合物設為A，將後溶出之化合物設為B。非鏡像異構物之比率只要無特別記載，則設為1：1之混合物。將必需之原料記載於以下之表中。
[表15]
Figure 107142385-A0304-0032
Figure 107142385-A0304-0033
[實施例245] 5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)菸鹼醯胺之合成
(步驟1) 使用參考例D1中獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(100 mg)與參考例E11中獲得之5-氯-2-(氯磺醯基)菸鹼酸甲酯(140 mg)，依照實施例1步驟1、2之方法，獲得5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)菸鹼酸甲酯(174 mg)。
(步驟2) 將上述步驟1中獲得之5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)菸鹼酸甲酯(174 mg)溶解於THF(2.5 mL)、水(2.5 mL)中，添加氫氧化鋰(30 mg)，將反應液於50℃下攪拌16小時。將反應液添加至鹽酸(1 M，15 mL)中，藉由乙酸乙酯(15 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(20 mL)洗淨有機層，藉由無水硫酸鎂加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯/2%乙酸)精製殘渣，藉此獲得5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)菸鹼酸(145 mg)。
(步驟3) 於上述步驟2中獲得之5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)菸鹼酸(10 mg)之甲苯(1.2 mL)溶液中依序添加DMF(30 μL)、亞硫醯氯(60 μL)，將反應液於95℃下攪拌40分鐘。將反應液放置冷卻至室溫後，於減壓下進行濃縮。於-10℃下將殘渣之THF(2.0 mL)溶液緩慢滴加至28%氨水溶液(1.0 mL)中，將反應液於室溫下攪拌30分鐘。將反應液添加至鹽酸(1 M，10 mL)中，藉由乙酸乙酯(10 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(10 mL)洗淨有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
[實施例246～264] 依照實施例1步驟1、2及實施例245步驟2、3之方法，合成以下所示之實施例246～264之化合物。將必需之原料記載於以下之表中。
[表16]
Figure 107142385-A0304-0034
Figure 107142385-A0304-0035
Figure 107142385-A0304-0036
[實施例265] 4-胺基-N-((1S,2R)-2-(2-氟萘-1-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基苯磺醯胺之合成
(步驟1) 使用參考例D3中獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(2-氟萘-1-基)丁酸(45 mg)與2-甲氧基-4-硝基苯-1-磺醯氯(60 mg)，依照實施例1步驟1、2之方法，獲得N-((1S,2R)-2-(2-氟萘-1-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基-4-硝基苯磺醯胺(32 mg)。
(步驟2) 將上述步驟1中獲得之N-((1S,2R)-2-(2-氟萘-1-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基-4-硝基苯磺醯胺(32 mg)溶解於乙醇(2.0 mL)、水(1.0 mL)中，依序添加鐵(30 mg)及氯化銨(20 mg)，將反應液於80℃下攪拌1小時。將反應液進行矽藻土過濾，藉由乙酸乙酯(10 mL)洗淨殘渣。將合併之濾液進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
[實施例266～272] 依照實施例1步驟1、2及實施例265步驟2之方法，合成以下所示之實施例266～272之化合物。將必需之原料記載於以下之表中。
[表17]
Figure 107142385-A0304-0037
[實施例273] 5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-4-(2-羥基乙基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁 𠯤-8-磺醯胺之合成
(步驟1) 使用參考例D1中獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(50 mg)與參考例E65中獲得之4-(2-(苄氧基)乙基)-5-氯-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁 𠯤-8-磺醯氯(142 mg)，依照實施例1步驟1、2之方法，獲得4-(2-(苄氧基)乙基)-5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁 𠯤-8-磺醯胺(22 mg)。
(步驟2) 於上述步驟1中獲得之4-(2-(苄氧基)乙基)-5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁 𠯤-8-磺醯胺(20 mg)之THF(1.5 mL)溶液中添加20 wt%氫氧化鈀(30 mg)，將反應液於氫氣環境、室溫下攪拌30分鐘。將反應液進行矽藻土過濾，藉由己烷/乙酸乙酯＝1/1(10 mL)洗淨殘渣後，將合併之濾液於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
[實施例274] N-(5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯基)乙醯胺之合成
於由實施例271獲得之2-胺基-4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺(5.0 mg)之二氯甲烷(1.0 mL)溶液中依序添加吡啶(5.0 μL)、乙酸酐(4.0 μL)，將反應液於室溫下攪拌3小時。將反應液添加至鹽酸(1 M，5.0 mL)中，藉由乙酸乙酯(10 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(10 mL)洗淨有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
[實施例275] 5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁 𠯤-8-磺醯胺之合成
(步驟1) 依照實施例129之方法，由參考例F1中獲得之5-((1S,2R)-1-胺基-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙基)-1,3,4-㗁二唑-2(3H)-酮-一鹽酸鹽(14.3 mg)與參考例E58中獲得之5-氯-8-(氯磺醯基)-2H-苯并[b][1,4]㗁 𠯤-4(3H)-羧酸第三丁酯(25.3 mg)獲得5-氯-8-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-2H-苯并[b][1,4]㗁 𠯤-4(3H)-羧酸第三丁酯(30.4 mg)。
(步驟2) 於上述步驟1中獲得之5-氯-8-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-2H-苯并[b][1,4]㗁 𠯤-4(3H)-羧酸第三丁酯(30.4 mg)中添加鹽酸-1,4-二㗁烷(4 M，5.0 mL)，將反應液於室溫下攪拌1小時。將反應液於減壓下進行濃縮，利用逆相HPLC(水/乙腈)精製所獲得之殘渣，藉此獲得標題化合物。
[實施例276～283] 依照實施例129及實施例275步驟2之方法，合成以下所示之實施例276～283之化合物。將必需之原料記載於以下之表中。
[表18]
Figure 107142385-A0304-0038
[實施例284] 4-乙醯基-5-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁 𠯤-8-磺醯胺之合成
於實施例275中獲得之5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁 𠯤-8-磺醯胺(31.5 mg)之二氯甲烷(1.0 mL)溶液中依序添加三乙胺(40 μL)、乙酸酐(20 μL)，將反應液於室溫下攪拌2小時。將反應液於減壓下進行濃縮，利用逆相HPLC(水/乙腈)精製所獲得之殘渣，藉此獲得標題化合物。
[實施例285] 2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-N-羥基苯甲醯胺之合成
(步驟1) 使用參考例D1中獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(125 mg)與參考例E51中獲得之苄氧基(5-氯-2-(氯磺醯基)苯甲醯基)胺基甲酸第三丁酯(280 mg)，依照實施例1步驟1之方法，合成(2S,3R)-2-(2-((苄氧基)(第三丁氧基羰基)胺甲醯基)-4-氯苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(250 mg)。
(步驟2) 將上述步驟1中獲得之(2S,3R)-2-(2-((苄氧基)(第三丁氧基羰基)胺甲醯基)-4-氯苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(250 mg)溶解於鹽酸-1,4-二㗁烷(4 M，4 mL)中，將反應液於45℃下攪拌2.5小時。將反應液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯/2%乙酸)精製殘渣，藉此獲得(2S,3R)-2-(2-((苄氧基)胺甲醯基)-4-氯苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(215 mg)。
(步驟3) 依照實施例1步驟2之方法，由上述步驟2中獲得之(2S,3R)-2-(2-((苄氧基)胺甲醯基)-4-氯苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(215 mg)獲得N-(苄氧基)-5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(75 mg)。
(步驟4) 於上述步驟3中獲得之N-(苄氧基)-5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(75 mg)之甲醇(4.0 mL)溶液中添加10%鈀-碳(55 mg)，將反應液於氫氣環境下攪拌1.5小時。藉由矽藻土過濾去除不溶物，藉由甲醇(10 mL)洗淨殘渣。將合併之濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
[實施例286] 5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-N-羥基苯甲醯胺之合成
於-60℃下向實施例285步驟3中獲得之N-(苄氧基)-5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(66 mg)之二氯甲烷(3.0 mL)溶液中添加三溴化硼(1.0 M，170 μL)，將反應液於0℃下攪拌1小時。於反應液中添加甲醇(1.0 mL)後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯/2%乙酸)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
[實施例287] 5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯并硫代醯胺之合成
於室溫下向實施例5中獲得之5-氯-2-(((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(2-側氧基-3H-1,3,4-㗁二唑-5-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(15 mg)之甲苯(500 μL)溶液中添加勞森(Lawesson)試劑(20 mg)，將反應液於100℃下攪拌12小時。放置冷卻至室溫，於減壓下濃縮後，利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製所獲得之殘渣，藉此獲得標題化合物。
[實施例288] 5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁 𠯤-8-磺醯胺之合成
於實施例275中獲得之5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁 𠯤-8-磺醯胺(48 mg)之甲醇(1.0 mL)溶液中依序添加乙酸(20 μL)、37%甲醛水溶液(30 μL)，將反應液於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加硼氫化鈉(12 mg)，進一步攪拌20分鐘。於反應液中添加水(15 mL)，藉由乙酸乙酯/己烷＝1/1(15 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(10 mL)洗淨有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用逆相HPLC(水/乙腈)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
[實施例289] 5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁 𠯤-8-磺醯胺之合成
(步驟1) 依照實施例129之方法，由參考例F7中獲得之5-((1S,2R)-1-胺基-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)丙基)-1,3,4-㗁二唑-2(3H)-酮-一鹽酸鹽(10.3 mg)與參考例E58中獲得之5-氯-8-(氯磺醯基)-2H-苯并[b][1,4]㗁 𠯤-4(3H)-羧酸第三丁酯(25.3 mg)獲得5-氯-8-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-2H-苯并[b][1,4]㗁 𠯤-4(3H)-羧酸第三丁酯(25.4 mg)。
(步驟2) 於上述步驟1中獲得之5-氯-8-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-2H-苯并[b][1,4]㗁 𠯤-4(3H)-羧酸第三丁酯(25.4 mg)中添加鹽酸-1,4-二㗁烷(4 M，5.0 mL)，將反應液於室溫下攪拌1小時。將反應液於減壓下進行濃縮，利用逆相HPLC(水/乙腈)精製所獲得之殘渣，藉此獲得5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁 𠯤-8-磺醯胺(15.2 mg)。
(步驟3) 依照實施例288之方法，由上述步驟2中獲得之5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]㗁 𠯤-8-磺醯胺(15.2 mg)合成標題化合物。
[實施例290] 4-氯-N-((1S)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-2-羥基-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙基)-2-甲氧基苯磺醯胺之合成
(步驟1) 使用參考例D56中獲得之(2S)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-3-羥基丙酸(139 mg)與4-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(175 mg)，依照實施例1步驟1之方法，合成(2S)-2-(4-氯-2-甲氧基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-3-羥基丙酸(163 mg)。
(步驟2) 於上述步1中獲得之(2S)-2-(4-氯-2-甲氧基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-3-羥基丙酸(163 mg)之DMF(10 mL)溶液中依序添加咪唑(753 mg)、第三丁基二甲基氯矽烷(563 mg)，將反應液於60℃下攪拌12小時。將反應液添加至水(20 mL)中，藉由乙酸乙酯/己烷＝1/1(30 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(20 mL)洗淨有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。將殘渣溶解於甲醇(10 mL)、THF(2.0 mL)中，並添加碳酸鉀(1.0 g)、水(2.0 mL)，將反應液於室溫下攪拌2小時。將反應液添加至鹽酸(1 M，20 mL)中，藉由乙酸乙酯/己烷＝1/1(30 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(20 mL)洗淨有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得(2S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(4-氯-2-甲氧基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙酸(175 mg)。
(步驟3) 依照實施例1步驟2之方法，由上述步驟2中獲得之(2S)-3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(4-氯-2-甲氧基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丙酸(175 mg)獲得N-((1S)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙基)-4-氯-2-甲氧基苯磺醯胺(126 mg)。
(步驟4) 於上述步驟3中獲得之N-((1S)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙基)-4-氯-2-甲氧基苯磺醯胺(126 mg)之THF(6.0 mL)溶液中依序添加乙酸(600 μL)、氟化四正丁基銨(6.0 mL)，於室溫下攪拌2小時。將反應液添加至水(20 mL)中，藉由乙酸乙酯/己烷＝1/1(30 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(20 mL)洗淨有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此以非鏡像異構物混合物之形式獲得標題化合物。
[實施例291] 4-氯-N-((1R)-2-氟-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙基)-2-甲氧基苯磺醯胺之合成
於實施例290中獲得之4-氯-N-((1S)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-2-羥基-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)乙基)-2-甲氧基苯磺醯胺(5.6 mg)之二氯甲烷(200 μL)溶液中添加DAST(10 μL)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5.0 mL)，藉由乙酸乙酯/己烷＝1/1(10 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(5.0 mL)洗淨有機層，藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用逆相HPLC(水/乙腈)精製殘渣，藉此以非鏡像異構物混合物之形式獲得標題化合物。
[實施例292] 5-氯-4-氟-N-((1S,2R)-2-(2-氟萘-1-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)𠳭唍-8-磺醯胺之合成
依照實施例291之方法，由實施例233中獲得之5-氯-N-((1S,2R)-2-(2-氟萘-1-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-4-羥基𠳭唍-8-磺醯胺(13 mg)以1：1之非鏡像異構物混合物之形式獲得標題化合物。
[實施例293] 5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-6-(2,2,2-三氟乙醯基)吡啶-2-磺醯胺之合成
依照參考例E46步驟1之方法，由實施例221中獲得之5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-6-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)吡啶-2-磺醯胺(15.6 mg)獲得標題化合物。
[實施例294] 3-乙醯基-4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基苯磺醯胺之合成
依照參考例E46步驟1之方法，由實施例204中獲得之4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-3-(1-羥基乙基)-2-甲氧基苯磺醯胺獲得標題化合物。
[實施例295] 5-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-2H-苯并吡喃-8-磺醯胺之合成
(步驟1) 依照實施例步驟1、2之方法，由參考例D6中獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(2,3-二甲基苯基)丁酸(58 mg)與參考例E7中獲得之5-氯-4-側氧基𠳭唍-8-磺醯氯(88 mg)獲得5-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-4-側氧基𠳭唍-8-磺醯胺(63.4 mg)。
(步驟2) 依照實施例230步驟2之方法，由上述步驟1中獲得之5-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-4-側氧基𠳭唍-8-磺醯胺(63.4 mg)以非鏡像異構物混合物之形式獲得5-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-4-羥基𠳭唍-8-磺醯胺(48 mg)。
(步驟3) 於上述步驟2中獲得之5-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-4-羥基𠳭唍-8-磺醯胺(10 mg)之甲苯(2.0 mL)溶液中添加對甲苯磺酸-一水合物(2.0 mg)，將反應液於110℃下攪拌30分鐘。將反應液添加至水(5 mL)中，藉由乙酸乙酯(10 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(10 mL)洗淨有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
[實施例296] 4-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-2-(羥基甲基)苯磺醯胺之合成
(步驟1) 使用參考例D10中獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)丁酸(50 mg)與5-氯-2-(氯磺醯基)苯甲酸甲酯(71 mg)，依照實施例1步驟1、2之方法，獲得5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲酸甲酯(43 mg)。
(步驟2) 於上述步驟1中獲得之5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲酸甲酯(15 mg)之THF(2.0 mL)溶液中添加硼氫化鋰之THF(2 M，100 μL)溶液，將反應液於60℃下攪拌1小時。將反應液添加至水(10 mL)中，藉由乙酸乙酯(15 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(10 mL)洗淨有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
[實施例297] 4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基-3-(1-(甲氧基甲氧基)乙基)苯磺醯胺之合成
於實施例204中獲得之4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-3-(1-羥基乙基)-2-甲氧基苯磺醯胺(10 mg)之甲苯(1.5 mL)溶液中依序添加N,N-二異丙基乙基胺(25 μL)、氯甲基甲基醚(10 μL)，將反應液於室溫下攪拌3小時。將反應液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
[實施例298] 4-氯-N-((1S,2R)-2-(4-氟-4'-甲氧基-2-甲基-[1,1'-聯苯]-3-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基苯磺醯胺之合成
(步驟1) 使用參考例D5中獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)丁酸(200 mg)與4-氯-2-甲氧基苯磺醯氯(280 mg)，依照實施例1步驟1、2之方法，合成N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-4-氯-2-甲氧基苯磺醯胺(262 mg)。
(步驟2) 於室溫下向上述步驟1中獲得之N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-4-氯-2-甲氧基苯磺醯胺(11 mg)之1,4-二㗁烷(1.0 mL)溶液中依序添加4-甲氧基苯基硼酸(5.0 mg)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(4.0 mg)、碳酸鈉水溶液(2 M，100 μL)，將反應液於100℃下攪拌1小時。將反應液放置冷卻至室溫，藉由矽藻土過濾去除不溶物，藉由己烷/乙酸乙酯＝1/1(10 mL)洗淨殘渣。將合併之濾液於減壓下進行濃縮，利用逆相HPLC(水/乙腈)精製所獲得之殘渣，藉此獲得標題化合物。
[實施例299～324] 使用實施例298步驟1中獲得之N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-4-氯-2-甲氧基苯磺醯胺，依照實施例298步驟2之方法，合成以下所示之實施例299～324之化合物。將所使用之硼酸或硼酸酯記載於以下之表中。
[表19]
Figure 107142385-A0304-0039
Figure 107142385-A0304-0040
Figure 107142385-A0304-0041
Figure 107142385-A0304-0042
[實施例325] 4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯磺醯胺之合成
(步驟1) 依照實施例1步驟1、2之方法，由參考例D1中獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(200 mg)與3-溴-4-氯苯磺醯氯(306 mg)合成3-溴-4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺(274 mg)。
(步驟2) 於室溫下向由上述步驟1獲得之3-溴-4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺(5.6 mg)之1,4-二㗁烷(0.7 ml)溶液中依序添加(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(6.2 mg)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(5.0 mg)、碳酸鈉水溶液(2 M，100 μL)，將反應液於100℃下攪拌4小時。將反應液放置冷卻至室溫，藉由矽藻土過濾去除不溶物，藉由己烷/乙酸乙酯＝1/1(10 mL)洗淨殘渣。將合併之濾液於減壓下進行濃縮，利用逆相HPLC(水/乙腈)精製所獲得之殘渣，藉此獲得標題化合物。
[實施例326] 6-氯-2'-氟-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-[1,1'-聯苯]-3-磺醯胺之合成
使用由實施例325步驟1獲得之3-溴-4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺及(2-氟苯基)硼酸，依照實施例325步驟2之方法，合成標題化合物。
[實施例327] 4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2-甲基-3-(苯基乙炔基)苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基苯磺醯胺之合成
於室溫下向實施例298步驟1中獲得之N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-4-氯-2-甲氧基苯磺醯胺(10.9 mg)之DMF(1.0 mL)溶液中依序添加二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(1.5 mg)、碘化銅(I)(1.5 mg)、三乙胺(30 μL)、乙炔基苯(20 μL)，將反應液於100℃下攪拌4小時。將反應液放置冷卻至室溫，藉由矽藻土過濾去除不溶物後，藉由己烷/乙酸乙酯＝1/1(10 mL)洗淨殘渣。將合併之濾液於減壓下進行濃縮，利用逆相HPLC(水/乙腈)精製所獲得之殘渣，藉此獲得標題化合物。
[實施例328] 4-胺基-5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺之合成
於實施例209A中獲得之5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺(17 mg)之苯(1.5 mL)溶液中依序添加疊氮三甲基矽烷(50 μL)、三氟化硼二甲基醚錯合物(100 μL)，將反應液於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)，藉由乙酸乙酯/己烷＝1/1(10 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(10 mL)洗淨有機層，並藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。將所獲得之殘渣溶解於THF(1.5 mL)、水(50 μL)中，添加三苯基膦(15 mg)，將反應液於室溫下攪拌2小時。藉由矽藻土濾去不溶物，藉由乙酸乙酯/己烷＝1/1(10 mL)洗淨殘渣。將合併之濾液於減壓下進行濃縮，利用逆相HPLC(水/乙腈)精製所獲得之殘渣，藉此以1：1之非鏡像異構物混合物之形式獲得標題化合物。
[實施例329] 4-胺基-N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-5-氯-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺之合成
使用實施例222A中獲得之N-((1S,2R)-2-(3-溴-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-5-氯-4-羥基-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺，依照實施例328之方法合成標題化合物。
[實施例330] 4-胺基-5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺 異構物A及異構物B之合成
於室溫下向實施例328中獲得之4-胺基-5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-4-甲基𠳭唍-8-磺醯胺之非鏡像異構物混合物(6.4 mg)之1,4-二㗁烷溶液(1.0 mL)中添加三乙胺(100 μL)與二碳酸二第三丁酯(54 mg)，將反應液攪拌4小時。將反應液於減壓下進行濃縮，利用逆相HPLC(水/乙腈)精製所獲得之殘渣，將餾分進行濃縮，藉此分別獲得2種非鏡像異構物產物。將先溶出之物質設為化合物A，將後溶出之物質設為化合物B。將所獲得之化合物A、B分別溶解於鹽酸-二㗁烷(4 M，2.0 mL)中，將反應液於70℃下攪拌4小時。將反應液放置冷卻至室溫，於減壓下進行濃縮。將由化合物A獲得之物質設為化合物330A，將由化合物B獲得之物質設為化合物330B。
[實施例331] 2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-4-(1,3,4-㗁二唑-2-基)苯甲醯胺之合成
(步驟1) 使用參考例D1中獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(80 mg)與參考例E13中獲得之3-(氯磺醯基)-4-氰基苯甲酸乙酯(146 mg)，依照實施例1步驟1、2之方法，獲得4-氰基-3-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲酸乙酯(40 mg)。
(步驟2) 於上述步驟1中獲得之4-氰基-3-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲酸乙酯(40 mg)之DMSO(1 mL)溶液中添加30%過氧化氫水(0.5 mL)及碳酸鉀(20 mg)，將反應液於70℃下攪拌1小時。於反應液中添加1 M鹽酸，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和鹽水洗淨有機層，藉由無水硫酸鎂加以乾燥後，於減壓下進行濃縮，利用逆相HPLC(水/乙腈)精製所獲得之殘渣，藉此獲得4-胺甲醯基-3-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲酸(8.9 mg)。
(步驟3) 於上述步驟2中獲得之4-胺甲醯基-3-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲酸(16 mg)之二氯甲烷(1.5 mL)溶液中添加(異氰基亞胺基)三苯基磷烷(36 mg)，將反應液於室溫下攪拌72小時。將反應液於減壓下進行濃縮，利用逆相HPLC(水/乙腈)精製所獲得之殘渣，藉此獲得標題化合物(1.1 mg)。
[實施例332] 5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側硫基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺之合成
(步驟1) 將由參考例D1獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(300 mg)溶解於水(5.0 mL)、1,4-二㗁烷(5.0 mL)中，並添加三乙胺(570 μL)後，冷卻為0℃。於反應液中添加4-溴-2-氰基苯-1-磺醯氯(362 mg)，於相同溫度下攪拌45分鐘。將反應液添加至鹽酸(1 M，15 mL)中，藉由乙酸乙酯(15 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(20 mL)洗淨有機層，藉由無水硫酸鎂加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯/2%乙酸)精製殘渣，藉此獲得(2S,3R)-2-(4-溴-2-氰基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(465 mg)。
(步驟2) 於上述步驟1中獲得之(2S,3R)-2-(4-溴-2-氰基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(22 mg)之THF(1.5 mL)溶液中添加CDI(13 mg)，將反應液於室溫下攪拌30分鐘後，添加肼-一水合物(12 μL)，進一步攪拌20分鐘。將反應液於減壓下進行濃縮，將所獲得之殘渣溶解於乙醇(1.2 mL)中，依序添加二硫化碳(10 μL)、氫氧化鉀(10 mg)，將反應液於90℃下攪拌12小時。將反應液添加至鹽酸(1 M，10 mL)中，藉由乙酸乙酯(10 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(10 mL)洗淨有機層，藉由無水硫酸鎂加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
[實施例333～335] 依照實施例332步驟1、2之方法，合成以下所示之實施例333～335之化合物。將原料記載於以下之表中。
[表20]
Figure 107142385-A0304-0043
[實施例336] 4-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-1-(5-側硫基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-3-(2-羥基丙烷-2-基)苯磺醯胺之合成
(步驟1) 使用參考例D10中獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)丁酸(20 mg)與3-乙醯基-4氯苯-1-磺醯氯(20 mg)，依照實施例332步驟1、2之方法，獲得3-乙醯基-4-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-1-(5-側硫基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺(12 mg)。
(步驟2) 依照實施例186步驟2之方法，由上述步驟1中獲得之3-乙醯基-4-氯-N-((1S,2R)-2-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-1-(5-側硫基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺(12 mg)獲得標題化合物。
[實施例337] 5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-N-甲基胺磺醯基)苯甲醯胺之合成
(步驟1) 使用由參考例D1獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(530 mg)與4-氯-2-氰基苯-1-磺醯氯(660 mg)，依照實施例1步驟1之方法，獲得(2S,3R)-2-(4-氯-2-氰基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(777 mg)。
(步驟2) 於由上述步驟1獲得之(2S,3R)-2-(4-氯-2-氰基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(11 mg)之THF(500 μL)溶液中添加CDI(15 mg)，將反應液於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加甲醇(1.0 mL)，進一步攪拌16小時。將反應液添加至水(10 mL)中，藉由二乙醚(15 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(10 mL)洗淨有機層，藉由無水硫酸鎂加以乾燥後，於減壓下進行濃縮，藉此獲得(2S,3R)-2-(4-氯-2-氰基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸甲酯(12 mg)。
(步驟3) 於上述步驟2中獲得之(2S,3R)-2-(4-氯-2-氰基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸甲酯(100 mg)中依序添加甲醇(2 mL)、二氯甲烷(2 mL)、三甲基矽烷化重氮甲烷之己烷溶液(0.6 M，800 μL)，將反應液於室溫下攪拌1小時。將反應液於減壓下進行濃縮，藉此獲得(2S,3R)-2-(4-氯-2-氰基-N-甲基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸甲酯(101 mg)。
(步驟4) 依照實施例245步驟2之方法，由上述步驟3中獲得之(2S,3R)-2-(4-氯-2-氰基-N-甲基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸甲酯(101 mg)獲得(2S,3R)-2-(4-氯-2-氰基-N-甲基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(8.5 mg)。
(步驟5) 依照實施例1步驟2之方法，由上述步驟4中獲得之(2S,3R)-2-(4-氯-2-氰基-N-甲基苯基磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(8.5 mg)獲得4-氯-2-氰基-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-N-甲基苯磺醯胺(6.0 mg)。
(步驟6) 依照實施例1步驟3之方法，由上述步驟5中獲得之4-氯-2-氰基-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-N-甲基苯磺醯胺(6.0 mg)獲得標題化合物。
[實施例344] 6-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-4'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-磺醯胺之合成 使用由實施例325步驟1獲得之3-溴-4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺及(4-甲氧基苯基)硼酸，依照實施例325步驟2之方法合成標題化合物。
[實施例345] 3-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-2'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-甲醯胺之合成 (步驟1) 依照實施例1步驟1、2之方法，由參考例D1中獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸與5-溴-2-氰基苯磺醯氯合成5-溴-2-氰基-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺。 (步驟2) 使用由上述步驟1獲得之5-溴-2-氰基-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺及2-甲氧基苯基硼酸，依照實施例325步驟2及實施例步驟3之方法，獲得標題化合物。
[實施例346] 4-(N-((1S,2R)-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)-3-甲氧基苯甲醯胺之合成 依照實施例1步驟3之方法，由實施例342中獲得之4-氰基-N-((1S,2R)-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)-2-甲氧基苯磺醯胺獲得標題化合物。
[實施例347] 4-(N-((1S,2R)-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺之合成 依照實施例1步驟3之方法，由實施例341中獲得之4-氰基-N-((1S,2R)-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-㗁二唑-2-基)丙基)苯磺醯胺獲得標題化合物。
[實施例348] 4-溴-N-((1S,2R)-2-(萘-1-基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)丙基)苯磺醯胺之合成 (步驟1) 使用參考例D11中獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(萘-1-基)丁酸與4-溴苯磺醯氯，依照實施例1步驟1之方法，獲得(2S,3R)-2-((4-溴苯基)磺醯胺)-3-(萘-1-基)丁酸。 (步驟2) 於由上述步驟1獲得之(2S,3R)-2-((4-溴苯基)磺醯胺)-3-(萘-1-基)丁酸(283 mg)之DMF(2.5 mL)溶液中添加氯化銨(41 mg)、HOBt(103 mg)、三乙胺(0.264 mL)、WSC(146 mg)，將反應液於室溫下攪拌3小時。將反應液添加至水中，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和鹽水洗淨有機層，藉由無水硫酸鎂加以乾燥後，於減壓下進行濃縮，藉此以粗產物之形式獲得(2S,3R)-2-((4-溴苯基)磺醯胺)-3-(萘-1-基)丁醯胺。 (步驟3) 於0℃下向由上述步驟2獲得之(2S,3R)-2-((4-溴苯基)磺醯胺)-3-(萘-1-基)丁醯胺之DMF(2 mL)溶液中添加氰脲酸氯(59 mg)，將反應液於室溫下攪拌1小時。將反應液添加至水中，藉由乙酸乙酯/甲苯之混合溶劑進行萃取。藉由飽和鹽水洗淨有機層，藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得4-溴-N-((1S,2R)-1-氰基-2-(萘-1-基)丙基)苯磺醯胺(137 mg)。 (步驟4) 於由上述步驟3獲得之4-溴-N-((1S,2R)-1-氰基-2-(萘-1-基)丙基)苯磺醯胺(137 mg)之乙醇(2 mL)溶液中添加水(0.66 mL)及50%羥基胺水溶液(0.060 mL)，將反應液於室溫下徹夜攪拌。將反應液於減壓下進行濃縮，於殘渣中添加水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和鹽水洗淨有機層，藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮，藉此以粗產物之形式獲得(2S,3R)-2-((4-溴苯基)磺醯胺)-N-羥基-3-(萘-1-基)丁醯胺(130 mg)。 (步驟5) 於上述步驟4中獲得之(2S,3R)-2-((4-溴苯基)磺醯胺)-N-羥基-3-(萘-1-基)丁醯胺(20 mg)之DMF(1.0 mL)溶液中添加吡啶(0.004 mL)及氯甲酸2-乙基己酯(0.009 mL)，將反應液於室溫下攪拌1小時。進一步添加二甲苯，將反應液於100℃下徹夜攪拌。於反應液中添加水，藉由乙酸乙酯/己烷混合溶劑進行萃取。藉由飽和鹽水洗淨有機層，藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製所獲得之殘渣，藉此獲得標題化合物(37 mg)。
[實施例349] 4-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-㗁二唑-3-基)丙基)-2-甲氧基苯磺醯胺之合成 (步驟1) 使用參考例D1中獲得之(2S,3R)-2-胺基-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸及4-氯-2-甲氧基苯磺醯氯，依照實施例1步驟1之方法，獲得(2S,3R)-2-((4-氯-2-甲氧基苯基)磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸。 (步驟2) 依照實施例348步驟2～步驟5之方法，由上述步驟1中獲得之(2S,3R)-2-((4-氯-2-甲氧基苯基)磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸獲得標題化合物。
[實施例350] 將實施例348步驟1中獲得之(2S,3R)-2-((4-氯-2-甲氧基苯基)磺醯胺)-3-(6-氟-2,3-二甲基苯基)丁酸(142 mg)溶解於DMF(3.3 mL)中，依序添加WSC(130 mg)、HOBt(100 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(200 μL)、胺基硫脲(70 mg)，將反應液於80℃下攪拌4小時。將反應液添加至飽和氯化銨水溶液(15 mL)中，藉由乙酸乙酯(20 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(15 mL)洗淨有機層，藉由無水硫酸鎂加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。藉由矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣。將所獲得之殘渣溶解於乙醇(1.5 mL)中，添加20%氫氧化鈉水溶液(2.0 mL)，將反應液於80℃下攪拌12小時。將反應液添加至鹽酸(1 M，5.0 mL)中，藉由乙酸乙酯(10 mL)進行萃取。藉由飽和鹽水(5.0 mL)洗淨有機層，藉由無水硫酸鈉加以乾燥後，於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(展開溶劑：己烷/乙酸乙酯)精製殘渣，藉此獲得標題化合物。
以下示出實施例化合物1～350之結構式及物性值。
[表21]
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試驗例 使用以下之試驗法評價本發明之化合物。
[試驗例1 人類RNR抑制作用] 藉由下述方法對由二磷酸胞苷(以下為CDP)生成二磷酸脫氧胞苷(以下為dCDP)進行測定，藉此求出實施例化合物對核糖核苷酸還原反應之抑制活性(RNR抑制活性)。 使於胺基末端融合有組胺酸標籤之人類M1次單元(同功異構物1，GenBank 登錄號：NM＿001033)及融合有組胺酸標籤之人類M2次單元(使同功異構物2之胺基末端59胺基酸缺損而成之變異體，GenBank 登錄號：NM＿001034)於大腸桿菌中高度表現，回收後進行可溶化，藉由鎳螯合管柱對組胺酸標籤加成人類M1及組胺酸標籤加成人類M2蛋白質進行精製。以組胺酸標籤加成人類M1及組胺酸標籤加成人類M2蛋白質之混合物作為RNR，用於核糖核苷酸還原反應。
實施例化合物之對核糖核苷酸還原反應之抑制活性測定法係以文獻[CANCER RESEARCH 64、1-6、2004]所記載之方法為參考。 首先，藉由DMSO對實施例化合物進行階段稀釋。繼而，於0.02%胎牛血清來源之白蛋白水溶液中添加人類M1蛋白質與人類M2蛋白質後，添加實施例化合物DMSO溶液或對照DMSO溶液(DMSO之最終濃度為1%)，於室溫下靜置20分鐘。其後，添加反應緩衝液[最終濃度為50 mM之HEPES緩衝液(pH值7.2)、最終濃度為4 mM之乙酸鎂、最終濃度為100 mM之氯化鉀、最終濃度為6 mM之二硫蘇糖醇、最終濃度為2 mM之三磷酸腺苷、最終濃度為0.24 mM之菸鹼醯胺腺嘌呤雙核苷酸磷酸]與最終濃度為10 μM之CDP，於37℃下培養30分鐘，進行核糖核苷酸還原反應。反應後立即於100℃下加熱15分鐘，使反應停止後，以10,000 rpm離心分離10分鐘。離心分離後，使用Shim-pack XR-ODS(島津GLC公司製造，3.0×100 mm)，藉由高效液相層析儀(島津製作所製造，Prominence)分析所獲得之上清液之一部分(5 μL)。於測定波長265 nm、流速0.5 mL/分鐘下藉由流動相A(10 mM磷酸二氫鉀(pH值6.7)、10 mM 四丁基銨、0.25%甲醇)與流動相B(50 mM磷酸二氫鉀(pH值6.7)、5.6 mM 四丁基銨、30%甲醇)之12：13混合液向相同流動相之2：3混合液之9分鐘濃度梯度進行溶離，對作為受質之CDP(RT 5.9分鐘)及作為反應產物之dCDP(RT 6.2分鐘)進行測定。
實施例化合物之抑制活性係藉由下式求出，將抑制50%核糖核苷酸還原反應之實施例化合物之濃度以IC50 (μM)計示於表22中。
[數1]
Figure 02_image677
其結果為，根據下述表可明確，式(I)所表示之磺醯胺化合物具有優異之RNR抑制作用。
[表22]
Figure 107142385-A0304-0044
Figure 107142385-A0304-0045
Figure 107142385-A0304-0046
[試驗例2 對人源乳癌細胞株之細胞增殖抑制效果] 將人源乳癌細胞株HCC1806細胞(American Type Culture Collection，ATCC)於含有10%胎牛血清(FBS)之ATCC推薦之羅斯韋爾帕克紀念研究所(Roswell Park Memorial Institute)培養基(RPMI-1640)中以不超過80%之細胞密度進行日常繼代培養。為了開始細胞增殖抑制活性之試驗，而將HCC1806細胞懸浮於上述培養基中，以每孔之細胞數分別成為2,000個之方式將180 μL接種於96孔平底盤之各孔中後，於含有5%二氧化碳之培養器中在37℃下培養1天。
第二天，藉由DMSO溶解實施例化合物，將藉由蒸餾水階段稀釋為最終濃度之10倍濃度之藥劑添加溶液於細胞之培養盤之各孔中添加20 μL，於含有5%二氧化碳之培養器中在37℃下培養72小時。培養72小時後，於各孔中添加戊二醛20 μL並靜置30分鐘後，藉由水將盤清洗10次並加以乾燥。於各孔中添加染色液(0.05%結晶紫(crystal violet)於20%甲醇溶液中)100 μL並靜置30分鐘後，藉由水將盤洗淨10次並加以乾燥。於各孔中添加萃取液(0.1 N之NaH2 PO4 ：100%乙醇＝1：1)100 μL並混合，使用讀盤儀(Corona Electric股份有限公司製造，MTP-450)於540 nm之波長下進行測定。
由以下之式算出增殖抑制率，求出阻礙50%之化合物之濃度(IC50 (μM))。將結果示於表23中。 增殖抑制率(%)＝{(C－B)－(T－B)}/(C－B)×100 T：添加有實施例化合物之孔之吸光度 C：未添加實施例化合物之孔之吸光度 B：未添加細胞之孔之吸光度 其結果為，根據下述表23可明確，式(I)所表示之磺醯胺化合物均對人源乳癌細胞具有增殖抑制活性。
[表23]
Figure 107142385-A0304-0047
[試驗例3 對人源各種癌細胞株之細胞增殖抑制效果] 依照試驗例2之方法，評價對表24所記載之各種癌細胞株之細胞增殖抑制效果。NCI-H460、CFPAC-1、MSTO-211H、DU145、ACHN、HCT116、NCI-H2228及NCI-H2170細胞係自ATCC購入，A2780及RPMI7932細胞係自歐洲細胞培養物保藏中心(European Collection of Cell Cultures)購入，GB-1及HLE細胞係自JCRB(Japanese Collection of Research Bioresources，日本研究生物資源集存庫)細胞庫購入，A673細胞係自DS Pharma Biomedical購入，NUGC-3細胞係自健康科學研究資源庫(Health Science Research Resources Bank)購入。 其結果為，根據下述表可明確，式(I)所表示之磺醯胺化合物對人源之各種癌細胞具有增殖抑制活性。
[表24]
Figure 107142385-A0304-0048
[試驗例4 使用人源血液癌細胞株(MV-4-11)皮下移植模型之抗腫瘤效果之評價(體內)] 將人源血液癌細胞株MV-4-11移植於裸小鼠(BALB/cA Jcl-nu/nu，CLEA Japan股份有限公司)之皮下，於腫瘤植活之裸小鼠之腫瘤體積成為100～300 mm3 之時點，以各群之腫瘤體積之平均值變得均勻之方式藉由隨機分組而分配為1群4隻(第0天)，1天1次、100 mg/kg/day連續14天經口投予實施例化合物。實施例化合物投予液係使用0.5%HPMC(hydroxypropyl methylcellulose，羥丙基甲基纖維素)製備。
體重之測定係使用動物用電子天平。藉由以下之式由第n天之體重(BWn)算出第n天體重變化率(BWCn)。 體重變化率BWCn(%)＝(BWn－BW0)/BW0×100
腫瘤體積(Tumor volume，TV)係藉由電子游標卡尺之測定面夾著長徑及短徑進行測定，依照以下之式而算出。 腫瘤體積(mm3 )＝長徑(mm)×短徑(mm)×短徑(mm)/2 為了比較各化合物投予中之腫瘤之經時增殖趨勢，以腫瘤之增殖比例計，將分群時之腫瘤體積設為1，依照以下之式算出相對腫瘤體積(Relative tumor volume，RTV)，將各個體之RTV之平均值之趨勢示於圖1～4。 RTV＝(腫瘤體積計測日之腫瘤體積)/(分群時之腫瘤體積)
於最終評價日之實施例化合物投予群之平均RTV值小於對照群之平均RTV值且表現出統計上之有意義差(Student-t檢定)之情形時，判定實施例化合物有意義地有效，圖中以*記號表示(*：p＜0.05)。 其結果為，明確：經試驗之式(I)所表示之磺醯胺化合物均表現出有意義之抗腫瘤效果。
[試驗例5 磺醯胺化合物與其他抗腫瘤劑之組合效果之實際驗證] 將本試驗例所使用之各試劑之獲取來源、腫瘤細胞株之獲取來源、使用培養基、細胞接種數示於以下之表25及26。
[表25]
Figure 107142385-A0304-0049
[表26]
Figure 107142385-A0304-0050
各細胞株係依照上述表，以90 μL/孔接種於96孔培養盤(Thermo Fisher Scientific, Inc.)中。將接種有細胞之盤於設定為37℃、5%CO2 之培養箱內進行培養。於接種第二天以各種濃度之組合於細胞中添加磺醯胺化合物與其他抗腫瘤劑。詳細而言，關於磺醯胺化合物(實施例化合物1、5、14、209A、235A)及其他抗腫瘤劑，使用大塚蒸餾水(大塚製藥工場股份有限公司，以下稱為DW)製備10階段之系列稀釋液(包括0 nM)。以成為各化合物與DW、或磺醯胺化合物與其他抗腫瘤劑之組合之方式將各化合物之系列稀釋液、或DW以5 μL/孔添加至盤中。任一藥劑之濃度之公比均為1.5，對各細胞株添加之各化合物之最高濃度(以最終濃度表示)係示於下述之表27～30。將添加後之盤於37℃、5%CO2 條件下培養3天。 3天後以100 μL/孔添加CellTiter-Glo(R) 2.0 Reagent(Promega Corporation)，使用讀盤儀EnSpire(R) Multimode Plate Reader(PerkinElmer Co., Ltd.)測定發光量。
[表27]
Figure 107142385-A0304-0051
 [表28]
Figure 107142385-A0304-0052
 [表29]
Figure 107142385-A0304-0053
 [表30]
Figure 107142385-A0304-0054
Figure 107142385-A0304-0055
關於藉由藥劑之併用獲得之效果增強，依照公知之文獻(Trends Pharmacol.Sci.4, 450-454, 1983、Pharmacol. Rev.58(3), 621-681, 2006)所記載之方法進行評價。 根據所獲得之資料算出各藥劑條件下3孔之平均值，計算相對於添加有Vehicle(DW)之對照孔而經標準化之細胞生存率。藉由1減去細胞生存率而算出Fa(Fractional inhibition，部分抑制)值。對基於中值效應(Median Effect)法之投藥效果解析軟體CalcuSyn Version 2.0(Biosoft)輸入0.01＜Fa＜0.999且中值效應圖(Median-effect plot)之直線相關係數r大於0.92之濃度之Fa值，算出聯合指數(Combination Index)(CI)值(Synergy 1,3-21，2014)。 併用效果係以如下之表31所示進行判定(Pharmacol. Rev.58(3), 621-681, 2006)。
[表31]
Figure 107142385-A0304-0056
將結果示於以下之表32～表51。
[表32]
Figure 107142385-A0304-0057
Figure 107142385-A0304-0058
[表33]
Figure 107142385-A0304-0059
[表34]
Figure 107142385-A0304-0060
[表35]
Figure 107142385-A0304-0061
[表36]
Figure 107142385-A0304-0062
Figure 107142385-A0304-0063
[表37]
Figure 107142385-A0304-0064
[表38]
Figure 107142385-A0304-0065
[表39]
Figure 107142385-A0304-0066
[表40]
Figure 107142385-A0304-0067
Figure 107142385-A0304-0068
[表41]
Figure 107142385-A0304-0069
[表42]
Figure 107142385-A0304-0070
[表43]
Figure 107142385-A0304-0071
[表44]
Figure 107142385-A0304-0072
Figure 107142385-A0304-0073
[表45]
Figure 107142385-A0304-0074
[表46]
Figure 107142385-A0304-0075
[表47]
Figure 107142385-A0304-0076
[表48]
Figure 107142385-A0304-0077
Figure 107142385-A0304-0078
[表49]
Figure 107142385-A0304-0079
[表50]
Figure 107142385-A0304-0080
[表51]
Figure 107142385-A0304-0081
根據該等結果可明確，式(I)所表示之磺醯胺化合物於與含有代謝拮抗劑、鉑系藥劑、植物鹼系藥劑、及分子標靶藥之各種抗腫瘤劑之任一者組合使用之情形時，均協同地抑制人類肺癌細胞株、人類血液癌細胞株、人類胰腺癌細胞株、及人類大腸癌細胞株之增殖。
又，於使用移植有人類腫瘤細胞之裸小鼠(BALB/cA Jcl-nu/nu)之體內試驗中，式(I)所表示之磺醯胺化合物與其他抗腫瘤劑之併用投予群於最終評價日表現出與分別單獨之藥劑投予群相比統計學上有意義之抗腫瘤效果。進而，併用投予群之平均體重變化率未達投予前(day0)之體重之20%，為可容許之範圍之變化。
本說明書所引用之全部刊物、專利及專利申請案係直接藉由引用而併入本說明書中。
圖1係藉由相對腫瘤體積(Relative tumor volume，以下亦稱為「RTV」)之經日變化表示實施例化合物5及11對人源血液癌細胞株皮下移植小鼠之經口投予所獲得之抗腫瘤效果的圖。 圖2係藉由RTV之經日變化表示實施例化合物1及14對人源血液癌細胞株皮下移植小鼠之經口投予所獲得之抗腫瘤效果的圖。 圖3係藉由RTV之經日變化表示實施例化合物209A、222A及235A對人源血液癌細胞株皮下移植小鼠之經口投予所獲得之抗腫瘤效果的圖。 圖4係藉由RTV之經日變化表示實施例化合物200A及228A對人源血液癌細胞株皮下移植小鼠之經口投予所獲得之抗腫瘤效果的圖。
Figure 107142385-A0101-11-0001-1

Claims (20)

  1. 一種下述式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽之用途，其係用以製造腫瘤之治療劑，該腫瘤之治療劑係與其他抗腫瘤劑組合投予：
    Figure 107142385-A0305-02-0312-1
     [式中，X1表示氧原子、或硫原子；X2表示氧原子、或-NH-；X3表示-NH-、或氧原子；X4表示氫原子、或C1-C6烷基；R1表示-C(R11)(R12)-、或-C(=CH2)-；R11與R12相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基，或者可與該等所鍵結之碳原子一起形成碳數3~8之飽和烴環；R2表示C6-C14芳香族烴基、或9~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之完全不飽和雜環式基，此處，該R2可經R21所取代，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可經Rz取代之4~8員之飽和或部分不飽和烴環或具有選自氮原子、硫原子及氧原子之雜 原子之雜環；R21為鹵素原子、胺基羰基、氰基、可經Rx取代之C1-C6烷基、可經Rx取代之C3-C6環烷基、可經Rx取代之C2-C6炔基、可經Ry取代之C6-C14芳香族烴基、或可經Rz取代之5~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之不飽和雜環式基；Rx為鹵素原子、或C6-C14芳香族烴基；Ry為鹵素原子、或C1-C6烷氧基；Rz為鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳香族烴基、含氮飽和雜環式基、或含氮飽和雜環羰基；R3表示C6-C14芳香族烴基、或5~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之完全不飽和雜環式基，此處，該R3可經R31所取代，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可經Rc取代之4~8員之飽和或部分不飽和烴環或具有選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之雜環；R31為鹵素原子、氰基、硝基、羧基、硫代醯胺基、可經Ra取代之C1-C6烷基、可經Ra取代之胺基、可經Rb取代之C3-C6環烷基、可經Rb取代之C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、可經Rb取代之C1-C14醯基、可經Rb取代之C6-C14芳香族烴基、可經Rc取代之5~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之不飽和雜環式基、可經Rd及Re取代之胺基羰基、或-S(=O)2Rf；Ra為鹵素原子、羥基、C1-C14醯基、C1-C14醯氧基、C2-C6炔基、或C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基； Rb為鹵素原子、胺基、或C1-C6烷氧基；Rc為鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基、C1-C14醯氧基、或C7-C13芳烷氧基；Rd與Re相同或不同，為氫原子、羥基、C7-C13芳烷氧基、或可經羥基取代之C1-C6烷基，或者與該等所鄰接之氮原子一起形成具有選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子的、可經胺基取代之4~10員之飽和或不飽和之雜環式基、螺雜環式基或橋接雜環式基；Rf為胺基、C1-C6烷基、或4~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之飽和雜環式基；R4表示氫原子、或C1-C6烷基(其中，於X2為氧原子、X3為-NH-、X4為氫原子、R1為-CH2-、R2為苯基、R3為4-甲基苯基、R4為氫原子時，X1為氧原子)]。
  2. 如請求項1之用途，其中於式(I)中，X1為氧原子；X2為氧原子；X3為-NH-；X4為氫原子；R1為-C(R11)(R12)-；R11與R12相同或不同，為氫原子、或C1-C6烷基；R2表示C6-C14芳香族烴基，此處，該R2可具有R21作為取代基；R21為鹵素原子、或C1-C6烷基(於存在複數個R21之情形時，R21可相 同亦可不同)；R3為可具有R31作為取代基或者可與4~8員飽和雜環進行縮合(此處飽和雜環可具有Rc作為取代基)之C6-C14芳香族烴基；R31為鹵素原子、或胺基羰基(於存在複數個R31之情形時，R31可相同亦可不同)；Rc為鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基(於存在複數個Rc之情形時，Rc可相同亦可不同)；R4為氫原子。
  3. 如請求項1或2之用途，其中於式(I)中，X1為氧原子；X2為氧原子；X3為-NH-；X4為氫原子；R1為-C(R11)(R12)-；R11與R12中一者為氫原子，另一者為C1-C6烷基；R2表示苯基，此處，該R2可具有R21作為取代基；R21為鹵素原子、或C1-C6烷基(於存在複數個R21之情形時，R21可相同亦可不同)；R3為可具有R31作為取代基或者可與具有1個氧原子之單環之6員飽和雜環縮合(此處飽和雜環可具有Rc作為取代基)之苯基；R31為鹵素原子、或胺基羰基(於存在複數個R31之情形時，R31可相同亦可不同)； Rc為鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基(於存在複數個Rc之情形時，Rc可相同亦可不同)；R4為氫原子。
  4. 如請求項1或2之用途，其中於式(I)中，X1為氧原子；X2為氧原子；X3為-NH-；X4為氫原子；R1為-C(R11)(R12)-；R11與R12中一者為氫原子，另一者為甲基；R2表示具有R21作為取代基之苯基；R21為鹵素原子、或C1-C6烷基(於存在複數個R21之情形時，R21可相同亦可不同)；R3為具有R31作為取代基之苯基、或具有Rc作為取代基之
    Figure 107142385-A0305-02-0316-8
    基；R31為鹵素原子、或胺基羰基(於存在複數個R31之情形時，R31可相同亦可不同)；Rc為鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基(於存在複數個Rc之情形時，Rc可相同亦可不同)；R4為氫原子。
  5. 如請求項1或2之用途，其中磺醯胺化合物為以下之(1)~(5)所表示之化合物之任一者： (1)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0317-9
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(2)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0317-10
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(3)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0317-11
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(4)5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0317-12
    二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基
    Figure 107142385-A0305-02-0317-13
    唍-8-磺醯胺(5)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0317-15
    二唑-2-基)丙基)-4-羥基
    Figure 107142385-A0305-02-0317-16
    唍-8-磺醯胺。
  6. 如請求項1或2之用途，其係將式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑同時、逐次、或隔開間隔投予。
  7. 如請求項1或2之用途，其中其他抗腫瘤劑係選自代謝拮抗劑、鉑系藥劑、植物鹼系藥劑、及分子標靶藥之至少1種以上。
  8. 如請求項1或2之用途，其中其他抗腫瘤劑係選自5-氟尿嘧啶(5-FU)、三氟尿苷、氟達拉濱(或作為活性代謝物之氟達拉濱核苷)、阿糖胞苷、吉西他濱、地西他濱、鳥地西他濱、阿紮胞苷、順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、依託泊苷、AZD6738、普瑞色替(Prexasertib)、SCH900776、Luminespib、奧拉帕尼、他拉唑帕尼、拉帕替尼、舒尼替尼、卡博替尼、或米哚妥林之至少1種以上。
  9. 一種用於腫瘤之治療之組合製劑，其特徵在於含有下述式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑：
    Figure 107142385-A0305-02-0318-3
     [式中，X1表示氧原子、或硫原子；X2表示氧原子、或-NH-；X3表示-NH-、或氧原子；X4表示氫原子、或C1-C6烷基；R1表示-C(R11)(R12)-、或-C(=CH2)-；R11與R12相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基，或者可與該等所鍵結之碳原子一起形成碳數3~8之飽和烴環；R2表示C6-C14芳香族烴基、或9~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之完全不飽和雜環式基，此處，該R2可經R21所取代，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可經Rz取代之4~8員之飽和或部分不飽和烴環或具有選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之雜環； R21為鹵素原子、胺基羰基、氰基、可經Rx取代之C1-C6烷基、可經Rx取代之C3-C6環烷基、可經Rx取代之C2-C6炔基、可經Ry取代之C6-C14芳香族烴基、或可經Rz取代之5~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之不飽和雜環式基；Rx為鹵素原子、或C6-C14芳香族烴基；Ry為鹵素原子、或C1-C6烷氧基；Rz為鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳香族烴基、含氮飽和雜環式基、或含氮飽和雜環羰基；R3表示C6-C14芳香族烴基、或5~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之完全不飽和雜環式基，此處，該R3可經R31所取代，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可經Rc取代之4~8員之飽和或部分不飽和烴環或具有選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之雜環；R31為鹵素原子、氰基、硝基、羧基、硫代醯胺基、可經Ra取代之C1-C6烷基、可經Ra取代之胺基、可經Rb取代之C3-C6環烷基、可經Rb取代之C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、可經Rb取代之C1-C14醯基、可經Rb取代之C6-C14芳香族烴基、可經Rc取代之5~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之不飽和雜環式基、可經Rd及Re取代之胺基羰基、或-S(=O)2Rf；Ra為鹵素原子、羥基、C1-C14醯基、C1-C14醯氧基、C2-C6炔基、或C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；Rb為鹵素原子、胺基、或C1-C6烷氧基； Rc為鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基、C1-C14醯氧基、或C7-C13芳烷氧基；Rd與Re相同或不同，為氫原子、羥基、C7-C13芳烷氧基、或可經羥基取代之C1-C6烷基，或者與該等所鄰接之氮原子一起形成具有選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子的、可經胺基取代之4~10員之飽和或不飽和之雜環式基、螺雜環式基或橋接雜環式基；Rf為胺基、C1-C6烷基、或4~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之飽和雜環式基；R4表示氫原子、或C1-C6烷基(其中，於X2為氧原子、X3為-NH-、X4為氫原子、R1為-CH2-、R2為苯基、R3為4-甲基苯基、R4為氫原子時，X1為氧原子)]。
  10. 如請求項9之組合製劑，其中磺醯胺化合物為以下之(1)~(5)所表示之化合物之任一者：(1)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0320-17
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(2)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0320-18
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(3)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0320-19
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(4)5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0320-20
    二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基
    Figure 107142385-A0305-02-0320-21
    唍-8-磺醯胺 (5)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0321-22
    二唑-2-基)丙基)-4-羥基
    Figure 107142385-A0305-02-0321-23
    唍-8-磺醯胺。
  11. 如請求項9或10之組合製劑，其係將式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑同時、逐次、或隔開間隔投予。
  12. 一種醫藥組合物，其係含有磺醯胺化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑者，且磺醯胺化合物係下述式(I)所表示之化合物：
    Figure 107142385-A0305-02-0321-4
     [式中，X1表示氧原子、或硫原子；X2表示氧原子、或-NH-；X3表示-NH-、或氧原子；X4表示氫原子、或C1-C6烷基；R1表示-C(R11)(R12)-、或-C(=CH2)-；R11與R12相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基，或者可與該等所鍵結之碳原子一起形成碳數3~8之飽和烴環；R2表示C6-C14芳香族烴基、或9~10員之具有1個以上選自氮原子、 硫原子及氧原子之雜原子之完全不飽和雜環式基，此處，該R2可經R21所取代，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可經Rz取代之4~8員之飽和或部分不飽和烴環或具有選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之雜環；R21為鹵素原子、胺基羰基、氰基、可經Rx取代之C1-C6烷基、可經Rx取代之C3-C6環烷基、可經Rx取代之C2-C6炔基、可經Ry取代之C6-C14芳香族烴基、或可經Rz取代之5~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之不飽和雜環式基；Rx為鹵素原子、或C6-C14芳香族烴基；Ry為鹵素原子、或C1-C6烷氧基；Rz為鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳香族烴基、含氮飽和雜環式基、或含氮飽和雜環羰基；R3表示C6-C14芳香族烴基、或5~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之完全不飽和雜環式基，此處，該R3可經R31所取代，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可經Rc取代之4~8員之飽和或部分不飽和烴環或具有選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之雜環；R31為鹵素原子、氰基、硝基、羧基、硫代醯胺基、可經Ra取代之C1-C6烷基、可經Ra取代之胺基、可經Rb取代之C3-C6環烷基、可經Rb取代之C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、可經Rb取代之C1-C14醯基、可經Rb取代之C6-C14芳香族烴基、可經Rc取代之5~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之不飽和雜環式基、可經Rd及Re取代 之胺基羰基、或-S(=O)2Rf；Ra為鹵素原子、羥基、C1-C14醯基、C1-C14醯氧基、C2-C6炔基、或C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；Rb為鹵素原子、胺基、或C1-C6烷氧基；Rc為鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基、C1-C14醯氧基、或C7-C13芳烷氧基；Rd與Re相同或不同，為氫原子、羥基、C7-C13芳烷氧基、或可經羥基取代之C1-C6烷基，或者與該等所鄰接之氮原子一起形成具有選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子的、可經胺基取代之4~10員之飽和或不飽和之雜環式基、螺雜環式基或橋接雜環式基；Rf為胺基、C1-C6烷基、或4~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之飽和雜環式基；R4表示氫原子、或C1-C6烷基(其中，於X2為氧原子、X3為-NH-、X4為氫原子、R1為-CH2-、R2為苯基、R3為4-甲基苯基、R4為氫原子時，X1為氧原子)]。
  13. 如請求項12之醫藥組合物，其中磺醯胺化合物為以下之(1)~(5)所表示之化合物之任一者：(1)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0323-24
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(2)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0323-25
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(3)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5- 二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0324-26
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(4)5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0324-27
    二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基
    Figure 107142385-A0305-02-0324-28
    唍-8-磺醯胺(5)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0324-29
    二唑-2-基)丙基)-4-羥基
    Figure 107142385-A0305-02-0324-30
    唍-8-磺醯胺。
  14. 如請求項12或13之醫藥組合物，其係將式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑同時、逐次、或隔開間隔投予。
  15. 一種以組合製劑之形式含有下述式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑之製品，其用以藉由同時、逐次、或隔開間隔投予而用於腫瘤之治療：
    Figure 107142385-A0305-02-0324-5
     [式中，X1表示氧原子、或硫原子；X2表示氧原子、或-NH-；X3表示-NH-、或氧原子；X4表示氫原子、或C1-C6烷基；R1表示-C(R11)(R12)-、或-C(=CH2)-； R11與R12相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基，或者可與該等所鍵結之碳原子一起形成碳數3~8之飽和烴環；R2表示C6-C14芳香族烴基、或9~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之完全不飽和雜環式基，此處，該R2可經R21所取代，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可經Rz取代之4~8員之飽和或部分不飽和烴環或具有選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之雜環；R21為鹵素原子、胺基羰基、氰基、可經Rx取代之C1-C6烷基、可經Rx取代之C3-C6環烷基、可經Rx取代之C2-C6炔基、可經Ry取代之C6-C14芳香族烴基、或可經Rz取代之5~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之不飽和雜環式基；Rx為鹵素原子、或C6-C14芳香族烴基；Ry為鹵素原子、或C1-C6烷氧基；Rz為鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳香族烴基、含氮飽和雜環式基、或含氮飽和雜環羰基；R3表示C6-C14芳香族烴基、或5~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之完全不飽和雜環式基，此處，該R3可經R31所取代，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可經Rc取代之4~8員之飽和或部分不飽和烴環或具有選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之雜環； R31為鹵素原子、氰基、硝基、羧基、硫代醯胺基、可經Ra取代之C1-C6烷基、可經Ra取代之胺基、可經Rb取代之C3-C6環烷基、可經Rb取代之C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、可經Rb取代之C1-C14醯基、可經Rb取代之C6-C14芳香族烴基、可經Rc取代之5~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之不飽和雜環式基、可經Rd及Re取代之胺基羰基、或-S(=O)2Rf；Ra為鹵素原子、羥基、C1-C14醯基、C1-C14醯氧基、C2-C6炔基、或C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；Rb為鹵素原子、胺基、或C1-C6烷氧基；Rc為鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基、C1-C14醯氧基、或C7-C13芳烷氧基；Rd與Re相同或不同，為氫原子、羥基、C7-C13芳烷氧基、或可經羥基取代之C1-C6烷基，或者與該等所鄰接之氮原子一起形成具有選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子的、可經胺基取代之4~10員之飽和或不飽和之雜環式基、螺雜環式基或橋接雜環式基；Rf為胺基、C1-C6烷基、或4~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之飽和雜環式基；R4表示氫原子、或C1-C6烷基(其中，於X2為氧原子、X3為-NH-、X4為氫原子、R1為-CH2-、R2為苯基、R3為4-甲基苯基、R4為氫原子時，X1為氧原子)]。
  16. 如請求項15之製品，其中磺醯胺化合物為以下之(1)~(5)所表示之化 合物之任一者：(1)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0327-31
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(2)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0327-32
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(3)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0327-33
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(4)5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0327-34
    二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基
    Figure 107142385-A0305-02-0327-35
    唍-8-磺醯胺(5)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0327-36
    二唑-2-基)丙基)-4-羥基
    Figure 107142385-A0305-02-0327-37
    唍-8-磺醯胺。
  17. 一種下述式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽之用途，其係用以製造腫瘤之治療劑，該腫瘤之治療劑係向已同時、逐次、或隔開間隔投予其他抗腫瘤劑之癌症患者進行投予：
    Figure 107142385-A0305-02-0327-6
     [式中，X1表示氧原子、或硫原子；X2表示氧原子、或-NH-； X3表示-NH-、或氧原子；X4表示氫原子、或C1-C6烷基；R1表示-C(R11)(R12)-、或-C(=CH2)-；R11與R12相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基，或者可與該等所鍵結之碳原子一起形成碳數3~8之飽和烴環；R2表示C6-C14芳香族烴基、或9~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之完全不飽和雜環式基，此處，該R2可經R21所取代，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可經Rz取代之4~8員之飽和或部分不飽和烴環或具有選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之雜環；R21為鹵素原子、胺基羰基、氰基、可經Rx取代之C1-C6烷基、可經Rx取代之C3-C6環烷基、可經Rx取代之C2-C6炔基、可經Ry取代之C6-C14芳香族烴基、或可經Rz取代之5~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之不飽和雜環式基；Rx為鹵素原子、或C6-C14芳香族烴基；Ry為鹵素原子、或C1-C6烷氧基；Rz為鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳香族烴基、含氮飽和雜環式基、或含氮飽和雜環羰基；R3表示C6-C14芳香族烴基、或5~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之完全不飽和雜環式基，此處，該R3可經R31所取代，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形 時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可經Rc取代之4~8員之飽和或部分不飽和烴環或具有選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之雜環；R31為鹵素原子、氰基、硝基、羧基、硫代醯胺基、可經Ra取代之C1-C6烷基、可經Ra取代之胺基、可經Rb取代之C3-C6環烷基、可經Rb取代之C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、可經Rb取代之C1-C14醯基、可經Rb取代之C6-C14芳香族烴基、可經Rc取代之5~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之不飽和雜環式基、可經Rd及Re取代之胺基羰基、或-S(=O)2Rf；Ra為鹵素原子、羥基、C1-C14醯基、C1-C14醯氧基、C2-C6炔基、或C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；Rb為鹵素原子、胺基、或C1-C6烷氧基；Rc為鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基、C1-C14醯氧基、或C7-C13芳烷氧基；Rd與Re相同或不同，為氫原子、羥基、C7-C13芳烷氧基、或可經羥基取代之C1-C6烷基，或者與該等所鄰接之氮原子一起形成具有選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子的、可經胺基取代之4~10員之飽和或不飽和之雜環式基、螺雜環式基或橋接雜環式基；Rf為胺基、C1-C6烷基、或4~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之飽和雜環式基；R4表示氫原子、或C1-C6烷基(其中，於X2為氧原子、X3為-NH-、X4為氫原子、R1為-CH2-、R2為 苯基、R3為4-甲基苯基、R4為氫原子時，X1為氧原子)]。
  18. 如請求項17之用途，其中磺醯胺化合物為以下之(1)~(5)所表示之化合物之任一者：(1)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0330-38
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(2)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0330-39
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(3)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0330-40
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(4)5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0330-41
    二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基
    Figure 107142385-A0305-02-0330-42
    唍-8-磺醯胺(5)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0330-43
    二唑-2-基)丙基)-4-羥基
    Figure 107142385-A0305-02-0330-44
    唍-8-磺醯胺。
  19. 一種下述式(I)所表示之磺醯胺化合物或其鹽之用途，其係用以製造其他抗腫瘤劑之抗腫瘤效果增強劑：
    Figure 107142385-A0305-02-0330-7
     [式中， X1表示氧原子、或硫原子；X2表示氧原子、或-NH-；X3表示-NH-、或氧原子；X4表示氫原子、或C1-C6烷基；R1表示-C(R11)(R12)-、或-C(=CH2)-；R11與R12相同或不同，表示氫原子、鹵素原子、羥基、或C1-C6烷基，或者可與該等所鍵結之碳原子一起形成碳數3~8之飽和烴環；R2表示C6-C14芳香族烴基、或9~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之完全不飽和雜環式基，此處，該R2可經R21所取代，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可經Rz取代之4~8員之飽和或部分不飽和烴環或具有選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之雜環；R21為鹵素原子、胺基羰基、氰基、可經Rx取代之C1-C6烷基、可經Rx取代之C3-C6環烷基、可經Rx取代之C2-C6炔基、可經Ry取代之C6-C14芳香族烴基、或可經Rz取代之5~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之不飽和雜環式基；Rx為鹵素原子、或C6-C14芳香族烴基；Ry為鹵素原子、或C1-C6烷氧基；Rz為鹵素原子、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基、C6-C14芳香族烴基、含氮飽和雜環式基、或含氮飽和雜環羰基；R3表示C6-C14芳香族烴基、或5~10員之具有1個以上選自氮原子、 硫原子及氧原子之雜原子之完全不飽和雜環式基，此處，該R3可經R31所取代，又，於進而在芳香族烴環之鄰接之碳原子上具有2個取代基之情形時，該等可與各自所鍵結之碳原子一起形成縮合於該環的可經Rc取代之4~8員之飽和或部分不飽和烴環或具有選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之雜環；R31為鹵素原子、氰基、硝基、羧基、硫代醯胺基、可經Ra取代之C1-C6烷基、可經Ra取代之胺基、可經Rb取代之C3-C6環烷基、可經Rb取代之C1-C6烷氧基、C2-C7烷氧基羰基、可經Rb取代之C1-C14醯基、可經Rb取代之C6-C14芳香族烴基、可經Rc取代之5~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之不飽和雜環式基、可經Rd及Re取代之胺基羰基、或-S(=O)2Rf；Ra為鹵素原子、羥基、C1-C14醯基、C1-C14醯氧基、C2-C6炔基、或C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；Rb為鹵素原子、胺基、或C1-C6烷氧基；Rc為鹵素原子、羥基、胺基、側氧基、可經羥基取代之C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C14醯基、C1-C14醯基胺基、C1-C14醯氧基、或C7-C13芳烷氧基；Rd與Re相同或不同，為氫原子、羥基、C7-C13芳烷氧基、或可經羥基取代之C1-C6烷基，或者與該等所鄰接之氮原子一起形成具有選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子的、可經胺基取代之4~10員之飽和或不飽和之雜環式基、螺雜環式基或橋接雜環式基；Rf為胺基、C1-C6烷基、或4~10員之具有1個以上選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子之飽和雜環式基； R4表示氫原子、或C1-C6烷基(其中，於X2為氧原子、X3為-NH-、X4為氫原子、R1為-CH2-、R2為苯基、R3為4-甲基苯基、R4為氫原子時，X1為氧原子)]。
  20. 如請求項19之用途，其中磺醯胺化合物為以下之(1)~(5)所表示之化合物之任一者：(1)5-溴-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0333-45
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(2)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0333-46
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(3)5-氯-2-(N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0333-47
    二唑-2-基)丙基)胺磺醯基)苯甲醯胺(4)5-氯-N-((1S,2R)-2-(3-氯-6-氟-2-甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0333-48
    二唑-2-基)丙基)-4-羥基-4-甲基
    Figure 107142385-A0305-02-0333-49
    唍-8-磺醯胺(5)5-氯-N-((1S,2R)-2-(6-氟-2,3-二甲基苯基)-1-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-
    Figure 107142385-A0305-02-0333-50
    二唑-2-基)丙基)-4-羥基
    Figure 107142385-A0305-02-0333-51
    唍-8-磺醯胺。
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