CN102781922A - Tgr5激动剂 - Google Patents

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Abstract

具有结构式VIII(Q)的TGR5激动剂、其药用盐、其组合物以及所述化合物和组合物用于治疗疾病的用途，其中X、R1、R2和R5如说明书中定义。本发明还包括所述化合物在制备特别是用于治疗疾病的药物中的用途。

Description

TGR5激动剂
技术领域
本发明涉及G蛋白偶联受体TGR5的激动剂、含有所述激动剂的组合物、制备所述化合物和组合物以及使用它们治疗由TGR5介导或与其相关的疾病的方法。
背景技术
胆汁酸在饮食脂质的吸收和胆汁酸生物合成的调节中起到重要作用。尽管长久以来就已知胆汁酸在饮食脂质的吸收和胆固醇的代谢中发挥关键作用，但也是最近几年才发现胆汁酸作为信号转导分子的重要作用。胆汁酸激活促分裂原活化蛋白酶途径，是G-蛋白偶联受体(GPCR)TGR5的配体，且激活细胞核激素受体诸如farnesoid X受体α(FXR-α)。通过激活这些不同的信号转导途径，胆汁酸不仅可以调节它们自身的肠肝循环，还可以调节甘油三酯、胆固醇、能量和葡萄糖的体内平衡。因此，控制信号转导途径的胆汁酸(BA)有希望成为新的治疗常见新陈代谢疾病的药物靶标，所述疾病诸如肥胖、II型糖尿病、高脂血症和动脉粥样硬化。Houten等人,The EMBO Journal(2006)25,1419-1425)。
Watanabe等人,Nature 2006,439(7075)484-489发现向老鼠给予胆汁酸增加了褐脂组织中的能量消耗，可以预防肥胖和耐受胰岛素。胆汁酸的这种新代谢作用高度依赖于环AMP依赖性甲状腺激素活化酶II型碘化甲腺氨酸脱碘酶(D2)的诱导，这是因为后者不存在于D2-/-小鼠中。使用胆汁酸治疗褐脂细胞和人类骨骼肌细胞增强了D2活性和氧消耗。上述效应并不依赖于FXR-a，而是通过增加cAMP的生成来介导，所述增加cAMP的生成源自胆汁酸与TGR5的结合。在啮齿动物和人类中，产热最重要的组织借助上述机理而具有特异的靶向性，这是因为它们共同表达D2和TGR5。因此，BA-TGR5-cAMP-D2信号转导途径是用于可靶向改善代谢控制的细调能量体内平衡的重要机理。
高血糖素样肽-1(GLP-1)经L-细胞生成于末梢消化道中，它同时可以影响多个代谢参数，包括增加胰岛素分泌、抑制高血糖素以及降低血糖。TGR5在L-细胞中的表达与GLP-1分泌增加有关。Katsuma等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.2005,329(1),386-390)发现，胆汁酸通过鼠肠内分泌细胞系STC-1中的TGR5促进了高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌。RNA干扰实验显示TGR5的低表达引起GLP-1分泌减少。此外，使用具有TGR5的表达质粒来瞬时转染STC-1细胞显著提高了GLP-1的分泌水平。
发明内容
本发明包括结构式VIII(Q)的TGR5激动剂及其药用盐，
Figure BDA00002002215000021
其中X、R1、R2和R5如下文中定义。本发明进一步包括含有所述化合物和/或其药用盐的组合物。本发明还包括所述化合物和组合物治疗疾病的用途。本发明还包括所述化合物在制备特别是用于治疗疾病的药物中的用途。
本发明还包括所述化合物和组合物治疗其中TGR5作为调节剂或者涉及TGR5的疾病的用途。本发明还包括所述化合物在制备特别是用于治疗其中TGR5作为调节剂或者涉及TGR5的疾病的药物中的用途。
具体实施方式
本申请公开的所有式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、VIII(Q2)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物均具有季铵离子部分，因此本领域技术人员应该理解这些化合物都存在药用抗衡离子。针对存在于本发明化合物中的每个季铵离子部分的药用抗衡离子是本领域技术人员已知的。可利用的药用抗衡离子的非限制性实例包括氯化物、溴化物、硫酸盐、甲苯磺酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、乙酸盐、2,2,2-三氟乙酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、铵盐、精氨酸盐、二乙胺盐、乙二胺盐、镁盐、钠盐、钙盐和钾盐。还应该理解该抗衡离子的来源既可以是分子间来源，在可能的时候也可以是分子内来源。
本发明一方面涉及式VIII(Q)化合物或其药用盐：
Figure BDA00002002215000031
其中：
X是=N-或=C(R4)-；
R1是RC；
或者仅当R1是任选被一个、两个或三个RC10基团取代的苯基时，X可以是=C(RC)-；
RC选自苯基、-(C5-C6)-环烷基、-CH2-苯基、杂芳基以及任选被-ORC13、-N(RC13)2或-S(RC13)取代的-(C1-C4)烷基，其中RC中的环状基团可以任选被1、2、3、4或5个RC10基团取代，其中所述1、2、3、4或5个RC10基团独立地选自RC10A和RC10B，条件是RC不能被多于2个RC10B基团取代，其中
每个RC10A独立地选自卤素、氰基以及任选被1-3个选自-OH和卤素中的基团取代的-(C1-C4)烷基；
每个RC10B独立地选自-C(O)NH2、(5-6元)杂环烷基、-O-(C1-C4)烷基-RC11、-C(O)ORC12、-OC(O)ORC12以及任选被-OH或-C(O)OH取代的-O-(C1-C4)烷基；
RC11是氰基、硝基、-N(RC12)2、-ORC12、-SRC12、-C(O)RC12、-C(O)ORC12、
-C(O)N(RC12)2、-S(O)N(RC12)2、-S(O)2N(RC12)2、-S(O)2RC12、-OC(O)RC12、-OC(O)ORC12、-OC(O)N(RC12)2、-N(RC12)C(O)RC12、-N(RC12)C(O)ORC12、-N(RC12)C(O)N(RC12)2或者-N(RC12)C(=NRC12)N(RC12)2；
每个RC12独立地选自氢、-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)卤代烷基；
每个RC13独立地选自氢、-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)卤代烷基；
R2是-LD-RD1；
LD是-[C(R)2]p-Y-[C(R)2]q-；
p是0或1；
q是0或1；
每个R独立地选自H、-(C1-C3)烷基、卤素、-OH和-CH2OH；
Y是键、-S-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-O-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(RY)-(C1-C4)烷基-、-C(H)(卤素)-、-(C1-C4)烷基-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(C1-C4)烷基-O-或者-C(O)-N(RY)-，其中RY是H、-(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基或者-c≡c-(C1-C3)烷基-；
RD1选自-(C6-C10)芳基、-N(H)-苯基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，其中RD1被1-5个RD10基团取代，其中所述1-5个RD10基团独立地选自A基团和B基团，条件是RD1被1-2个B基团取代；
每个A基团当出现时，独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、任选在烷基上被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-O-(C1-C4)烷基以及任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-(C1-C4)烷基；
每个B基团选自-(C1-C4)烷基-N(RD11)RD11B、-C(O)-N(RD11D)RD11、-C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-C(O)O-(C1-C4)烷基-QA、-C(O)-杂环烷基-RD11、-S(O)2-(C1-C4)烷基-N(RD11B)RD11、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)QR、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-S(O)2-N(RD11D)C(O)O-(C1-C4)烷基-QA、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)RD11、-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QA、-S(O)2-(C1-C4)烷基-QA、在烷基上任选被1或2个RD11B取代的-O-(C1-C4)烷基-QA、任选在烷基上被1或2个RD11取代的-C(O)-N(RD11D)-(C1-C6)烷基、任选被氧代或RD11D取代的杂环烷基-QA、-S(O)2-N(RD11D)RD11、在烷基上被1或2个RD11取代的-N(RD11D)-C(O)-(C1-C4)烷基、在-(C1-C3)烷基上被RD11取代的-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1-C3)烷基、被1或2个RD11取代的-(C1-C6)烷基以及被RD11取代的-c≡c-(C0-C3)烷基，其中所述-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QA的杂环烷基上的碳可以被RD11D取代；
每个RD11独立地选自-(C3-C6)环烷基-QA、任选被卤素或-COOH取代的-(C0-C6)烷基-QA、-(C0-C6)烷基-(5-6元)杂环烷基-QA以及被QA取代的PEG聚合物；
RD11B选自QA、H、-OH、-CF3、-N(RD11E)2、-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-S(O)2OH、-C(=NH)-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、-C(H)=NC(=NH)NH2、-C(H)=NN(H)C(=NH)NH2、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛基、-N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2、-C(O)-(C1-C3)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、(5-6元)杂芳基、任选被1-3个独立地选自卤素、-OH、-S(O)2OH、C(O)OH、-NH2、-N[(C1-C3)烷基]3 +、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛基和-N(H)C(=NH)NH2中的基团取代的-(C1-C4)烷基、在杂环烷基上任选被1-3个RD11取代的-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基、任选被RD11取代的-(C0-C3)烷基-(C3-C6)环烷基以及任选被1-5个卤素取代的芳基；
RDllD选自H、-(C3-C6)环烷基、任选被1或2个选自-N[(C1-C3)烷基]3 +、偕-环丙基、-OH、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C3)烷基和-C(O)NH2中的取代基取代的-(C1-C6)烷基以及任选在苯基上被-(C1-C3)烷氧基、-C(O)OH或-C(O)O-(C1-C3)烷基取代的-(C1-C6)烷基-苯基；
每个RD11E独立地选自H、-(C1-C3)烷基和-(C1-C3)卤代烷基；
R4是H、-(C1-C3)烷基或者卤素；
R5是–[C(R8)2]-苯基、-[C(R8)2]-萘基或–[C(R8)2]-(5-10元)杂芳基，其中所述杂芳基选自苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹喔啉基、喹啉基和2,3,4a,8a-四氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基，其中R5中的环状基团任选被1-5个RA10基团取代，其中所述1-5个RA10基团独立地选自RA10A基团和RA10B基团，条件是R5不能被多于2个的RA10B基团取代；
每个RA10A当出现时，独立地选自卤素、烷氧基、羟基、-CN、-OCF3、-(C1-C4)烷基和-NH2；
每个RA10B当出现时选自-O-(C1-C4)烷基-RA11、-S(O)2-NH2、-S(O)2CH3、-N(H)-S(O)2CH3、-S(O)2N(H)-CH3、-C(O)OH、-(C1-C4)烷基-OH、-C(O)NH2以及被1-3个选自-OH和卤素中的基团取代的-(C1-C4)烷基；
RA11选自-C(O)OH、(5-6元)杂环烷基、卤素、氰基、硝基、-(C1-C4)烷基、-N(RA12)2、-ORA12、-SRA12、-N(ORA12)RA12、-C(O)RA12、-C(O)ORA12、
-C(O)N(RA12)2、-N(RA12)S(O)RA12、-N(RA12)S(O)2RA12、-S(O)N(RA12)2、-S(O)2N(RA12)2、-S(O)2RA12、-OC(O)RA12、-OC(O)ORA12、-OC(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(O)RA12、-N(RA12)S(O)2RA12、-N(RA12)C(O)ORA12、-N(RA12)C(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(=NRA12)N(RA12)2和杂芳基，其中每个RA12独立地是氢、-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)卤代烷基；以及
每个R8独立地是氢、卤素或甲基，或者两个R8与它们共同连接的碳一起形成(C3-C6)环烷基或(3-6元)杂环烷基；
R9是-(C1-C3)烷基；
QA是QL或QR；
QL是-N[(C1-C3)烷基]3 +，其中-N[(C1-C3)烷基]3 +中的烷基任选被-(C0-C6)烷基-S(O)2OH取代；
QR选自
RQA是-(C1-C6)烷基；
RQB是任选被–C(O)OH取代的-(C1-C6)烷基；以及
RQC是H、-OH、-(C0-C4)烷基–C(O)OH或-(C1-C6)烷基。
在式VIII(Q)化合物的实施方案(2)即实施方案(A)中，其中RC是芳基、杂芳基或芳基(C1-C2)烷基，各自任选被1、2或3个RC10基团取代。
在式VIII(Q)化合物的实施方案(3)中，RC是被1、2或3个RC10基团取代苯基。
式VIII(Q)化合物的实施方案(4)为实施方案(3)，其中RC是被1或2个卤素基团取代的苯基。
在式VIII(Q)化合物的实施方案(5)中，RC是任选被1、2或3个RC10基团取代的杂芳基。
在式VIII(Q)化合物的实施方案(6)中，RC是
Figure BDA00002002215000062
其中RC21是卤素，以及RC20是-ORC12或-OC1-C4烷基-RC11。
在式VIII(Q)化合物的实施方案(7)中，RC是C1-C4烷基、C3-C8环烷基、-C1-C4烷基-N(RC13)2、-C1-C4烷基-ORC13或-C1-C4烷基-SRC13，其中每个RC13独立地是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
式VIII(Q)化合物的实施方案(9)为实施方案(8)，其中LD是-[CH2]p-Y-[CH2]q-。
式VIII(Q)化合物的实施方案(10)为实施方案(9)，其中Y是-N(RY)-、-O-或–S-。
式VIII(Q)化合物的实施方案(11)为实施方案(10)，其中LD是-S-(CH2)q-或–(CH2)p-S-。
式VIII(Q)化合物的实施方案(12)为实施方案(9)，其中Y是-S(O)2-或-C(O)-。
式VIII(Q)化合物的实施方案(13)为实施方案(9)，其中Y是-C(O)N(RY)-、-N(RY)C(O)-、-S(O)2N(RY)-或-N(RY)S(O)2-。
式VIII(Q)化合物的实施方案(14)为实施方案(8)，其中LD是-S(O)2N(H)-[C(R)2]q-，其中q是1或2。
在式VIII(Q)化合物的实施方案(15)中，RC是芳基、杂芳基或芳基(C1-C2)烷基，各自任选被1、2或3个RC10基团取代。
在式VIII(Q)化合物的实施方案(16)中，RC是芳基、杂芳基或芳基(C1-C2)烷基，各自任选被1、2或3个RC10基团取代。
在式VIII(Q)化合物的实施方案(17)中，RC是芳基、杂芳基或芳基(C1-C2)烷基，各自任选被1、2或3个RC10基团取代。
式VIII(Q)化合物的实施方案(18)为实施方案(15)，其中RC是被1、2或3个RC10基团取代的苯基。
式VIII(Q)化合物的实施方案(19)为实施方案(18)，其中RC是被1或2个卤素基团取代的苯基。
式VIII(Q)化合物的实施方案(20)为实施方案(17)，其中RC是任选被1、2或3个RC10基团取代的杂芳基。
式VIII(Q)化合物的实施方案(21)为实施方案(15)，其中RC是
Figure BDA00002002215000071
其中RC21是卤素以及RC20是-ORC12或-OC1-C4烷基-RC11。
式VIII(Q)化合物的实施方案(22)为实施方案(1)-(21)中的任意一个，其中RA是-[C(R8)2]-苯基，其中苯基被2个RA10基团取代。
式VIII(Q)化合物的实施方案(23)为实施方案(22)，其中RA是
式VIII(Q)化合物的实施方案(24)为实施方案(23)，其中每个RA10独立地是卤素、-ORA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-S(O)2N(RA12)2、-S(O)2RA12、氰基、硝基、吡咯基、四唑基、-C1-C4烷基-RA11或-OC1-C4烷基-RA11。
式VIII(Q)化合物的实施方案(25)为实施方案(23)，其中一个RA10是卤素以及一个RA10是-ORA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-S(O)2N(RA12)2、-S(O)2RA12、氰基、硝基、吡咯基、四唑基、-C1-C4烷基-RA11或-OC1-C4烷基-RA11。
式VIII(Q)化合物的实施方案(26)是实施方案1-25中的任意一个，其中两个R8均是甲基。
式VIII(Q)化合物的实施方案(27)是实施方案1-26中的任意一个，其中RA是
Figure BDA00002002215000082
式VIII(Q)化合物的实施方案(28)是实施方案(1)–(26)中的任意一个，其中RA是
Figure BDA00002002215000083
式VIII(Q)化合物的实施方案(29)为实施方案(27)或(28)，其中至少一个RA10是卤素。
式VIII(Q)化合物的实施方案(30)为实施方案(27)或(28)，其中一个RA10是-ORA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-S(O)2N(RA12)2、-S(O)2RA12、氰基、硝基、吡咯基、四唑基、-C1-C4烷基-RA11(例如-C1-C4烷基-OH)或-OC1-C4烷基-RA11(例如-OC1-C4烷基-OH、-OC1-C4烷基-COOH、-OC1-C4烷基-吗啉基或-OC1-C4烷基-咪唑基)。
式VIII(Q)化合物的实施方案(31)为实施方案(27)或(28)，其中一个RA10是卤素以及一个RA10是-ORA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-S(O)2N(RA12)2、-S(O)2RA12、氰基、硝基、吡咯基、四唑基、-C1-C4烷基-RA11(例如-C1-C4烷基-OH)或-OC1-C4烷基-RA11(例如-OC1-C4烷基-OH、-OC1-C4烷基-COOH、-OC1-C4烷基-吗啉基或-OC1-C4烷基-咪唑基)。
在式VIII(Q)化合物的另一实施方案中，RC被1、2、3、4或5个RC10A基团取代。
在式VIII(Q)化合物的另一实施方案中，RC被0、1、2、3或4个RC10A基团和1个RC10B基团取代。
在式VIII(Q)化合物的另一实施方案中，RC被0、1、2或3个RC10A基团和1或2个RC10B基团取代。
在式VIII(Q)化合物的另一实施方案中，RD1被0-4个A基团和1个B基团取代。
在式VIII(Q)化合物的另一实施方案中，RD1被0-3个A基团和1-2个B基团取代。
在式VIII(Q)化合物的另一实施方案中，R5任选被1-5个RA10A基团取代。
在式VIII(Q)化合物的另一实施方案中，R5任选被0-4个RA10A基团和1个RA10B基团取代。
在式VIII(Q)化合物的另一实施方案中，R5任选被0-3个RA10A基团和1-2个RA10B基团取代。
本发明另一方面涉及式VIII(Q2)化合物或其药用盐：
Figure BDA00002002215000091
其中：
X是=N-或=C(R4)-；
R1是RC；
或者仅当R1是任选被一个、两个或三个RC10基团取代的苯基时，X可以是=C(RC)-；
RC选自苯基、-(C5-C6)-环烷基、-CH2-苯基、杂芳基以及任选被-ORC13、-N(RC13)2或-S(RC13)取代的-(C1-C4)烷基，其中RC中的环状基团可以任选被1、2、3、4或5个RC10基团取代，其中所述1、2、3、4或5个RC10基团独立地选自RC10A和RC10B，条件是RC不能被多于2个RC10B基团取代，其中
每个RC10A独立地选自卤素、氰基以及任选被1-3个选自-OH和卤素中的基团取代的-(C1-C4)烷基；
每个RC10B独立地选自-C(O)NH2、(5-6元)杂环烷基、-O-(C1-C4)烷基-RC11、-C(O)ORC12、-OC(O)ORC12以及任选被-OH或-C(O)OH取代的-O-(C1-C4)烷基；
RC11是氰基、硝基、-N(RC12)2、-ORC12、-SRC12、-C(O)RC12、-C(O)ORC12、
-C(O)N(RC12)2、-S(O)N(RC12)2、-S(O)2N(RC12)2、-S(O)2RC12、-OC(O)RC12、-OC(O)ORC12、-OC(O)N(RC12)2、-N(RC12)C(O)RC12、-N(RC12)C(O)ORC12、-N(RC12)C(O)N(RC12)2或-N(RC12)C(＝NRC12)N(RC12)2；
每个RC12独立地选自氢、-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)卤代烷基；
每个RC13独立地选自氢、-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)卤代烷基；
R2是–LD-RD1；
LD是-[C(R)2]p-Y-[C(R)2]q-；
p是0或1；
q是0或1；
每个R独立地选自H、-(C1-C3)烷基、卤素、-OH和-CH2OH；
Y是键、-S-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-O-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(RY)-(C1-C4)烷基-、-C(H)(卤素)-、-(C1-C4)烷基-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(C1-C4)烷基-O-或-C(O)-N(RY)-，其中RY是H、-(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基或者-c≡c-(C1-C3)烷基-；
RD1选自-(C6-C10)芳基、-N(H)-苯基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，其中RD1被1-5个RD10基团取代，其中所述1-5个RD10基团独立地选自A基团和B基团，条件是RD1被1-2个B基团取代；
每个A基团当出现时，独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、在所述烷基上任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-O-(C1-C4)烷基以及任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-(C1-C4)烷基；
每个B基团选自-(C1-C4)烷基-N(RD11)RD11B、-C(O)-N(RD11D)RD11、-C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-C(O)O-(C1-C4)烷基-QA、-C(O)-杂环烷基-RD11、-S(O)2-(C1-C4)烷基-N(RD11B)RD11、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)QR、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-S(O)2-N(RD11D)C(O)O-(C1-C4)烷基-QA、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)RD11、-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QA、-S(O)2-(C1-C4)烷基-QA、任选在所述烷基上被1或2个RD11B取代的-O-(C1-C4)烷基-QA、在所述烷基上被1或2个RD11取代的-C(O)-N(RD11D)-(C1-C6)烷基、任选被氧代或RD11D取代的杂环烷基-QA、-S(O)2-N(RD11D)RD11、在所述烷基上被1或2个RD11取代的-N(RD11D)-C(O)-(C1-C4)烷基、在所述-(C1-C3)烷基上被RD11取代的-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1-C3)烷基、被1或2个RD11取代的-(C1-C6)烷基以及被RD11取代的-c≡c-(C0-C3)烷基，其中所述-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QA的杂环烷基上的碳可以被RD11D取代；
每个RD11独立地选自-(C3-C6)环烷基-QA、任选被卤素或–COOH取代的-(C0-C6)烷基-QA、-(C0-C6)烷基-(5-6元)杂环烷基-QA以及被QA取代的PEG聚合物；
RD11B选自QA、H、-OH、-CF3、-N(RD11E)2、-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-S(O)2OH、-C(=NH)-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、-C(H)=NC(=NH)NH2、-C(H)=NN(H)C(=NH)NH2、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛基、-N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2、-C(O)-(C1-C3)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、(5-6元)杂芳基、任选被1-3个独立地选自卤素、-OH、-S(O)2OH、C(O)OH、-NH2、-N[(C1-C3)烷基]3 +、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛基和-N(H)C(=NH)NH2中的基团取代的-(C1-C4)烷基、任选在所述杂环烷基上被1-3个RD11取代的-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基、任选被RD11取代的-(C0-C3)烷基-(C3-C6)环烷基以及任选被1-5个卤素取代的芳基；
RDllD选自H、-(C3-C6)环烷基、任选被1或2个选自-N[(C1-C3)烷基]3 +、偕-环丙基、-OH、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C3)烷基和-C(O)NH2中的取代基取代的-(C1-C6)烷基以及任选在苯基上被-(C1-C3)烷氧基、-C(O)OH或-C(O)O-(C1-C3)烷基取代的-(C1-C6)烷基-苯基；
每个RD11E独立地选自H、-(C1-C3)烷基和-(C1-C3)卤代烷基；
R4是H、-(C1-C3)烷基或卤素；
R5是-[C(R8)2]-苯基、-[C(R8)2]-萘基或–[C(R8)2]-(5-10元)杂芳基，其中所述杂芳基选自苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹喔啉基、喹啉基和2,3,4a,8a-四氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基，其中R5中的环状基团任选被1-5个RA10基团取代，其中所述1-5个RA10基团独立地选自RA10A基团和RA10B基团，条件是R5不能被多于2个RA10B基团取代；
每个RA10A当出现时，独立地选自卤素、烷氧基、羟基、-CN、-OCF3、-(C1-C4)烷基和-NH2；
每个RA10B当出现时选自-O-(C1-C4)烷基-RA11、-S(O)2-NH2、-S(O)2CH3、-N(H)-S(O)2CH3、-S(O)2N(H)-CH3、-C(O)OH、-(C1-C4)烷基-OH、-C(O)NH2以及被1-3个选自-OH和卤素中的基团取代的-(C1-C4)烷基；
RA11选自-C(O)OH、(5-6元)杂环烷基、卤素、氰基、硝基、-(C1-C4)烷基、-N(RA12)2、-ORA12、-SRA12、-N(ORA12)RA12、-C(O)RA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-N(RA12)S(O)RA12、-N(RA12)S(O)2RA12、-S(O)N(RA12)2、-S(O)2N(RA12)2、-S(O)2RA12、-OC(O)RA12、-OC(O)ORA12、-OC(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(O)RA12、-N(RA12)S(O)2RA12、-N(RA12)C(O)ORA12、-N(RA12)C(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(=NRA12)N(RA12)2以及杂芳基，其中每个RA12独立地是氢、-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)卤代烷基；以及
每个R8独立地是氢、卤素或甲基，或者两个R8与它们共同连接的碳一起形成(C3-C6)环烷基或(3-6元)杂环烷基；
QA是QL或QR；
QL是-N[(C1-C3)烷基]3 +，其中-N[(C1-C3)烷基]3 +中的烷基任选被-(C0-C6)烷基-S(O)2OH取代；
QR选自
Figure BDA00002002215000121
RQA是-(C1-C6)烷基；
RQB是任选被-C(O)OH取代的-(C1-C6)烷基；以及
RQC是H、-OH、-(C0-C4)烷基-C(O)OH或-(C1-C6)烷基。
式VIII(Q2)的其它实施方案为上述式VIII(Q)的实施方案2-31，其中所述式VIII(Q)化合物为式VIII(Q2)化合物。
式VIII化合物的另一实施方案涉及结构式(VIQ)或(VIIQ)化合物或其药用盐：
Figure BDA00002002215000131
其中：
RA是-[C(CH3)2]-苯基、-[C(CH3)2]-萘基或–[C(CH3)2]-(5-10元)杂芳基，其中所述杂芳基选自苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹喔啉基、喹啉基和2,3,4a,8a-四氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基，其中RA中的环状基团任选被1、2或3个RA10取代；
每个RA10独立地选自卤素、烷氧基、羟基、-NH2、-S(O)2-NH2、-S(O)2CH3、-N(H)-S(O)2CH3、-SO2N(H)-CH3、-CN、-C(O)OH、-(C1-C4)烷基-OH、-OCF3、-C(O)NH2以及任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的基团取代的-(C1-C4)烷基；
RC是苯基、-CH2-苯基、-(C5-C6)-环烷基、-CH2-苯基或吡啶基，其中RC中的环状基团可以任选被1、2或3个RC10取代，其中所述1、2或3个RC10基团独立地选自RC10A和RC10B，条件是RC不能被多于1个RC10B基团取代；
每个RC10A独立地选自卤素以及任选被1-3个选自-OH、甲氧基、-CF3和卤素中的基团取代的-(C1-C3)烷基；
RC10B选自-C(O)NH2、(5-6元)杂环烷基、-C(O)OH或-N[-(C1-C4)烷基]2、任选被-OH取代的-O-(C1-C4)烷基以及被-N[-(C1-C4)烷基]2取代的-(C1-C4)烷基；
RD是-LD-RD1；
LD是-Y-[C(R)2]q-；
q是0或1；
每个R独立地选自H、-(C1-C3)烷基(-CH3)、卤素、-OH和-CH2OH；
Y是键、-S-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-O-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(RY)-(C1-C4)烷基-、-C(H)(卤素)-、-(C1-C4)烷基-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(C1-C4)烷基-O-或者-C(O)-N(RY)-，其中RY是H、-(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基或者-c≡c-(C1-C3)烷基-；
RD1选自-(C6-C10)芳基、-N(H)-苯基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，其中RD1被1-5个RD10基团取代，其中所述1-4个RD10基团独立地选自A基团和B基团，条件是RD1被1-2个B基团取代；
每个A基团当出现时，独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、在所述烷基上任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-O-(C1-C4)烷基以及任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-(C1-C4)烷基；
每个B基团独立地选自任选-(C1-C4)烷基N(RD11)RD11B、-C(O)-N(RD11D)RD11、-C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-C(O)O-(C1-C4)烷基-QA、-C(O)-杂环烷基-RD11、-S(O)2-(C1-C4)烷基-N(RD11B)RD11、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)QR、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-S(O)2-N((RD11D)C(O)O-(C1-C4)烷基-QA、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)RD11、-S(O)2-(C1-C4)烷基-QA、在所述烷基上被1或2个RD11B取代的-O-(C1-C4)烷基-QA、在所述烷基上被1或2个RD11取代的-C(O)-N(RD11D)-(C1-C6)烷基、任选被氧代或RD11D取代的杂环烷基-QA、-S(O)2-N(RD11D)RD11、-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QA、在所述烷基上被1或2个RD11取代的-N(RD11D)-C(O)-(C1-C4)烷基、在所述-(C1-C3)烷基上被RD11取代的-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1-C3)烷基、被1或2个RD11取代的-(C1-C6)烷基以及被RD11取代的-c≡c-(C0-C3)烷基，其中所述-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QA的杂环烷基中的碳可以被RD11D取代；
每个RD11独立地选自-(C3-C6)环烷基-QA、-(C0-C6)烷基-(5-6元)杂环烷基-QA、任选被卤素或-COOH取代的-(C0-C6)烷基-QA以及被QA取代的PEG聚合物；
RD11B选自QA、H、-OH、-CF3、-N(RD11E)2、-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-S(O)2OH、-C(=NH)-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、-C(H)=NC(=NH)NH2、-C(H)=NN(H)C(=NH)NH2、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2、(5-6元)杂芳基、-C(O)-(C1-C3)烷基、任选被1-3个独立地选自卤素、-OH、-S(O)2OH、C(O)OH、-NH2、-N[(C1-C3)烷基]3 +、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛基和-N(H)C(=NH)NH2中的基团取代的-(C1-C4)烷基、任选在所述杂环烷基上被1-3个RD11取代的-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基、任选被RD11取代的-(C0-C3)烷基-(C3-C6)环烷基以及任选被1-3个卤素取代的芳基；
RD11D选自H、-(C3-C6)环烷基、任选被1或2个独立地选自-N[(C1-C3)烷基]3 +、-OH、偕-环丙基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C3)烷基和-C(O)NH2中的取代基取代的-(C1-C6)烷基以及在所述苯基上任选被-(C1-C3)烷氧基、-C(O)OH或-C(O)O-(C1-C3)烷基取代的-(C1-C6)烷基-苯基；
QA是QL或QR；
QL是-N[(C1-C3)烷基]3 +，其中-N[(C1-C3)烷基]3 +中的烷基任选被-(C0-C6)烷基-S(O)2OH取代；
QR选自
Figure BDA00002002215000151
RQA是-(C1-C6)烷基；
RQB是任选被-C(O)OH取代的-(C1-C6)烷基；以及
RQC是H、-OH、-(C0-C4)烷基-C(O)OH或-(C1-C6)烷基。
在式VIII(Q)化合物的另一实施方案中，RC被1、2、3、4或5个RC10A基团取代。
在式VI(Q)化合物的另一实施方案中，RC被0、1、2、3或4个RC10A基团和1个RC10B基团取代。
在式VI(Q)化合物的另一实施方案中，RC被0、1、2或3个RC10A基团和1或2个RC10B基团取代。
在式VI(Q)化合物的另一实施方案中，RD1被0-4个A基团和1个B基团取代。
在式VI(Q)化合物的另一实施方案中，RD1被0-3个A基团和1-2个B基团取代。
在式VI(Q)化合物的另一实施方案中，R5任选被1-5个RA10A基团取代。
在式VI(Q)化合物的另一实施方案中，R5任选被0-4个RA10A基团和1个RA10B基团取代。
在式VI(Q)化合物的另一实施方案中，R5任选被0-3个RA10A基团和1-2个RA10B基团取代。
在式VII(Q)化合物的另一实施方案中，RC被1、2、3、4或5个RC10A基团取代。
在式VII(Q)化合物的另一实施方案中，RC被0、1、2、3或4个RC10A基团和1个RC10B基团取代。
在式VII(Q)化合物的另一实施方案中，RC被0、1、2或3个RC10A基团和1或2个RC10B基团取代。
在式VII(Q)化合物的另一实施方案中，RD1被0-4个A基团和1个B基团取代。
在式VII(Q)化合物的另一实施方案中，RD1被0-3个A基团和1-2个B基团取代。
在式VII(Q)化合物的另一实施方案中，R5任选被1-5个RA10A基团取代。
在式VII(Q)化合物的另一实施方案中，R5任选被0-4个RA10A基团和1个RA10B基团取代。
在式VII(Q)化合物的另一实施方案中，R5任选被0-3个RA10A基团和1-2个RA10B基团取代。
在式VIII(Q)化合物的另一实施方案中，
X是=C(R4)-；
每个R独立地选自H、-(C1-C3)烷基、-OH和-CH2OH；
Y是-S-、-S(O)2-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-、-(C1-C4)烷基-S-、-(C1-C4)烷基-N(RY)-、-C(H)(卤素)-、-(C1-C4)烷基-S(O)2-、-S(O)2-N(H)-、-S(O)2-N(RY)-、-(C1-C4)烷基-O-、-CH(OH)-或者-C(O)-N(RY)-，其中RY是H、-(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基；
RD1选自苯基-(C6-C10)芳基、-N(H)-苯基、-(C5-C6)环烷基、杂环烷基或杂芳基，其中RD1被1、2、3或4个RD10取代，其中所述1-4个RD10基团是0-3个A基团和1个B基团；
每个A基团当出现时，独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、在所述烷基上任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-O-(C1-C4)烷基以及任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-(C1-C4)烷基；
每个B基团选自-(C1-C4)烷基N(RD11)RD11B、-C(O)-N(RD11D)RD11、-C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-C(O)O-(C1-C4)烷基-QA、-S(O)2-(C1-C4)烷基-N(RD11B)RD11、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)QR、-C(O)-杂环烷基-RD11、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-S(O)2-N((RD11D)C(O)O-(C1-C4)烷基-QA、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)RD11、-S(O)2-(C1-C4)烷基-QA、任选在所述烷基上被1或2个RD11B取代的-O-(C1-C4)烷基-QA、在所述烷基上被1或2个RD11取代的-C(O)-N(RD11D)-(C1-C6)烷基、任选被氧代或RD11D取代的杂环烷基-QA、-S(O)2-N(RD11D)RD11、-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QA、在所述烷基上被1或2个RD11取代的-N(RD11D)-C(O)-(C1-C4)烷基、在所述-(C1-C3)烷基上被RD11取代的-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1-C3)烷基、被1或2个RD11取代的-(C1-C6)烷基以及被RD11取代的-c≡c-(C0-C3)烷基，其中所述-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QA的杂环烷基中的碳上可以被RD11F取代；
每个RD11独立地选自-(C3-C6)环烷基-QA、-(C0-C6)烷基-(5-6元)杂环烷基-QA、任选被卤素或-COOH取代的-(C0-C6)烷基-QA以及被QA取代的PEG聚合物；
RD11B选自QA、H、-OH、-CF3、-N(RD11E)2、-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-S(O)2OH、-C(＝NH)-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、-C(H)=NC(＝NH)NH2、-C(H)=NN(H)C(=NH)NH2、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2、-C(O)-(C1-C3)烷基、(5-6元)杂芳基、任选被1-3个独立地选自卤素、-OH、-S(O)2OH、C(O)OH、-NH2、-N[(C1-C3)烷基]3 +、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛基和-N(H)C(=NH)NH2中的基团取代的-(C1-C4)烷基、任选在所述杂环烷基上被1-3个RD11取代的-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基、任选被RD11取代的-(C0-C3)烷基-(C3-C6)环烷基以及任选被1-5个卤素取代的芳基；
RDllD选自H、-(C3-C6)环烷基、任选被1或2个选自-OH、偕-环丙基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C3)烷基和-C(O)NH2中的取代基取代的-(C1-C6)烷基以及在所述苯基上任选被-(C1-C3)烷氧基、-C(O)OH或-C(O)O-(C1-C3)烷基取代的-(C1-C6)烷基-苯基；
RD11E是H或-(C1-C3)烷基；以及
RD11F是H或-C(O)OH。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者其药用盐的其它实施方案中，
X是=C(R4)-；
Y是键、-S-、-S(O)2-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(CH3)-S-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-O-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、-CH(卤素)-、-CH2-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(CH2)-O-或者-C(O)-N(RY)-，其中RY是H、-(C1-C3)烷基或羟基(C1-C3)烷基；
每个R独立地选自H、-CH3、-OH、F和-CH2OH；
RD1选自苯基、-N(H)-苯基、-(C3-C6)环烷基、-(5-6元)杂环烷基、-(5-6元)杂芳基-(5-6元)杂环烷基、-(5-6元)杂芳基，其中RD1被1、2或3个RD10取代，其中所述1-3个RD10基团是0-2个A基团和1个B基团；
每个A基团当出现时，独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-O-(C1-C4)烷基以及任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-(C1-C4)烷基；
每个B基团选自-(C1-C4)烷基N(RD11)RD11B、-C(O)-N(RD11D)RD11、-C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-C(O)O-(C1-C4)烷基-QA、-C(O)-杂环烷基-RD11、-S(O)2-(C1-C4)烷基-N(RD11B)RD11、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)QR、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-S(O)2-N((RD11D)C(O)O-(C1-C4)烷基-QA、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)RD11、-S(O)2-(C1-C4)烷基-QA、在所述烷基上被1或2个RD11取代的-C(O)-N(RD11D)-(C1-C6)烷基、任选被氧代或RD11D取代的杂环烷基-QA、任选在所述烷基上被1或2个RD11B取代的-O-(C1-C4)烷基-QA、-S(O)2-N(RD11D)RD11、-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QA、在所述烷基上被1或2个RD11取代的-N(RD11D)-C(O)-(C1-C4)烷基、在所述-(C1-C3)烷基上被RD11取代的-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1-C3)烷基、被1或2个RD11取代的-(C1-C6)烷基以及被RD11取代的-c≡c-(C0-C3)烷基，其中所述-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QA的杂环烷基上的碳可以被RD11F取代；
每个RD11独立地是-(C3-C6)环烷基-QA、-(C0-C6)烷基-(5-6元)杂环烷基-QA、任选被卤素或-COOH取代的-(C0-C6)烷基-QA以及被QA取代的PEG聚合物；
RD11B选自H、-OH、-CF3、-N(RD11E)2、-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-S(O)2OH、-C(O)-(C1-C3)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、(5-6元)杂芳基、任选被1-3个独立地选自卤素、-OH、-S(O)2OH、C(O)OH、-NH2、-N[(C1-C3)烷基]3 +、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛基和-N(H)C(=NH)NH2中的基团取代的-(C1-C4)烷基、任选在所述杂环烷基上被1-3个RD11取代的-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基、任选被RD11取代的-(C0-C3)烷基-(C3-C6)环烷基以及任选被1-3个卤素取代的芳基；
RDllD选自H、-(C3-C6)环烷基、任选被1或2个选自-OH、偕-环丙基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C3)烷基和-C(O)NH2中的取代基取代的-(C1-C6)烷基以及在所述苯基上任选被-(C1-C3)烷氧基、-C(O)OH或-C(O)O-(C1-C3)烷基取代的-(C1-C6)烷基-；
RDllE是H或-(C1-C3)烷基；以及
RD11F是H或-C(O)OH。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或其药用盐的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或任意这些化合物的药用盐的任意实施方案中，
p是0；
Y是键、-S-、-S(O)2-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(CH3)-S-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-O-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、-CH(卤素)-、-CH2-S(O)2、-S(O)2-N(RY)-、-(CH2)-O-或者-C(O)-N(RY)-，其中RY是H、-(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基；
每个R独立地选自H、-(C1-C2)烷基、氟、-OH和-CH2OH；
RD1选自苯基、-N(H)-苯基、环己基、环戊基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、杂芳基杂环烷基、吡啶基、噁唑基、吡嗪基、喹啉基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基和吡唑基，其中RD1被1、2或3个RD10取代，其中所述1-3个RD10基团独立地选自A基团和B基团，条件是RD1被1个B基团取代；
每个A基团当出现时，独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-O-(C1-C4)烷基以及任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-(C1-C4)烷基；
每个B基团选自-O-(C1-C4)烷基-QL、-S(O)2-N(RD11D)QR、-C(O)-N(RD11D)QR、-C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-C(O)-杂环烷基-QL、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)-C(RD11F)-(C1-C5)烷基-QA、在所述烷基上被QA取代的-C(O)-N(RD11E)-(C1-C6)烷基、-S(O)2-N(RD11D)RD11、-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QL、在所述-(C1-C3)烷基上被QL取代的-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1-C3)烷基、被QA取代的-(C1-C6)烷基以及被QA取代的-c≡c-(C0-C3)烷基，其中所述-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QL的杂环烷基中的碳可以被RD11F取代；
RDllD选自H、-(C3-C6)环烷基、任选被1或2个选自-OH、偕-环丙基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C3)烷基和-C(O)NH2中的取代基取代的-(C1-C6)烷基以及在所述苯基上任选被-(C1-C3)烷氧基、-C(O)OH或-C(O)O-(C1-C3)烷基取代的-(C1-C6)烷基-；
RDllE是H或-(C1-C3)烷基；以及
RD11F是H或-C(O)OH。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，
X是=C(H)-；
p是0；
Y是键、-S-、-S(O)2-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(CH3)-S-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-O-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、-CH(卤素)-、-CH2-S(O)2、-S(O)2-N(RY)-、-(CH2)-O-或者-C(O)-N(RY)-，其中RY是H、-(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基；
每个R独立地选自H、-(C1-C2)烷基、氟、-OH和-CH2OH；
RD1选自苯基、-N(H)-苯基、环己基、环戊基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、杂芳基杂环烷基、吡啶基、噁唑基、吡嗪基、喹啉基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基和吡唑基，其中RD1被1、2或3个RD10取代，其中所述1-3个RD10基团是0-2个A基团和1个B基团；
每个A基团当出现时，独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-O-(C1-C4)烷基以及任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-(C1-C4)烷基；
所述B基团选自-O-(C1-C4)烷基-QL、-C(O)-N(RD11D)QR、-C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-C(O)-杂环烷基-QL、-S(O)2-N(RD11D)QR、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)-(C1-C6)烷基-QA、-S(O)2-N(RD11D)-C(RD11F)-(C1-C5)烷基-QA、在所述烷基上被QA取代的-C(O)-N(RD11E)-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QL、在所述-(C1-C3)烷基上被QL取代的-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1-C3)烷基、被QA取代的-(C1-C6)烷基以及被QA取代的-c≡c-(C0-C3)烷基，其中所述-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QL的杂环烷基中的碳可以被RD11F取代；
RDllD选自H、任选被1或2个选自-OH、偕-环丙基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C3)烷基和-C(O)NH2中的取代基取代的-(C1-C6)烷基以及在所述苯基上任选被-(C1-C3)烷氧基或-C(O)OH取代的-(C1-C6)烷基-苯基；
RDllE是H或-(C1-C3)烷基；以及
RD11F是H或-C(O)OH。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，
X是=C(R4)-；
p是0；
Y是键、-S-、-S(O)2-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(CH3)-S-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-O-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、-CH(卤素)-、-CH2-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(CH2)-O-或者-C(O)-N(RY)-，其中RY是H、-(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基；
每个R独立地选自H、-(C1-C2)烷基、氟、-OH和-CH2OH；
RD1选自苯基、-N(H)-苯基、环己基、环戊基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、杂芳基杂环烷基、吡啶基、噁唑基、吡嗪基、喹啉基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基和吡唑基，其中RD1被1、2或3个RD10取代，其中所述1-3个RD10基团是0-2个A基团和1个B基团；
每个A基团当出现时，独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-O-(C1-C4)烷基以及任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-(C1-C4)烷基；
所述B基团选自-O-(C1-C4)烷基-QL、-C(O)-N(RD11D)QR、-C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-C(O)-杂环烷基-QL、在所述烷基上被QA取代的-C(O)-N(RD11E)-(C1-C6)烷基、-S(O)2-N(RD11D)QR、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)-(C1-C6)烷基-QA、-S(O)2-N(RD11E)-C(RD11F)-(C1-C5)烷基-QA、-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QL、在所述-(C1-C3)烷基上被QL取代的-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1-C3)烷基、被QA取代的-(C1-C6)烷基以及被QA取代的-c≡c-(C0-C3)烷基，其中所述-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QL的杂环烷基中的碳可以被RD11F取代；
RDllD选自H、任选被1或2个选自-OH、偕-环丙基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C3)烷基和-C(O)NH2中的取代基取代的-(C1-C6)烷基以及在所述苯基上任选被-(C1-C3)烷氧基或-C(O)OH取代的-(C1-C6)烷基-苯基；
RDllE是H或-(C1-C2)烷基；以及
RD11F是-C(O)OH。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，
LD选自-(C1-C3)烷基-O-、-(C0-C3)烷基-NRY-(C0-C3)烷基-、-(C0-C3)烷基-S-(C0-C3)烷基-、-(C0-C3)烷基-S(O)2-(C0-C3)烷基-；-C(O)N(RY)-(C0-C3)烷基-、-S(O)2-N(RY)-(C0-C3)烷基-、-C(O)-(C0-C3)烷基-、任选被卤素或–OH取代的-(C1-C4)烷基-、-c≡c-(C0-C3)烷基-以及-(C0-C3)烷基-。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，
LD选自-(CH2)1-3-O-、-(CH2)1-3-NRY-、-(C0-C3)烷基-S-(C0-C3)烷基-；-(CH2)1-3-S-、-S-(CH2)1-3、-S(O)2-(CH2)1-3-、-S(O)2-、-C(O)N(H)-(CH2)1-3-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1-3-、-C(O)-(CH2)1-2-、-c≡c-(C0-C3)烷基-、键以及任选被卤素或-OH取代的-(C1-C4)烷基-。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，
LD选自-(CH2)-O-、-(CH2)-NRY-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)-、-C(O)N(RY)-(C0-C3)烷基-；-S(O)2-N(H)-(CH2)1-3-、-C(O)-(CH2)1-2-、-c≡c-(C2-C3)烷基-以及任选被卤素或–OH取代的-(C1-C4)烷基-。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，
LD选自-(CH2)-O-、-(CH2)-NRY-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)-、-C(O)N(RY)-(C0-C3)烷基-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1-3-、-C(O)-(CH2)1-2-、-c≡c-(C2-C3)烷基-以及任选被卤素或–OH取代的-(C1-C4)烷基-。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，
LD选自-(CH2)-O-、-(CH2)-NH-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)-、-C(O)N(H)-(CH2)1-3-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1-3-、-C(O)-(CH2)1-2-、-c≡c-(C2-C3)烷基-以及任选被卤素或–OH取代的-(C1-C4)烷基-。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RD1中的B基团选自：
Figure BDA00002002215000231
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RC是苯基、-CH2-苯基、-(C5-C6)-环烷基或吡啶基，其中RC可以任选被1、2或3个RC10取代，其中所述1、2或3个RC10基团独立地选自RC10A和RC10B，条件是RC不能被多于1个RC10B基团取代；
每个RC10A当出现时，独立地选自卤素、任选被1-3个选自卤素和-OH中的基团取代的-(C1-C3)烷基、甲氧基、-CF3和卤素；以及
RC10B选自-C(O)NH2、(5-6元)杂环烷基、任选被-OH、-C(O)OH或-N[-(C1-C4)烷基]2取代的-O-(C1-C4)烷基以及被-N[-(C1-C4)烷基]2取代的-(C1-C4)烷基。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，
RC是苯基、-CH2-苯基、-(C5-C6)-环烷基或吡啶基，其中RC中的所述环状基团可以任选被1、2或3个RC10基团取代，其中所述1、2或3个RC10基团独立地选自RC10A和RC10B，条件是RC不能被多于1个RC10B基团取代；
每个RC10A当出现时，独立地选自甲氧基、-CF3、卤素以及任选被1-3个选自卤素和-OH中的基团取代的-(C1-C3)烷基；以及
RC10B选自(5-6元)杂环烷基、被-N[-(C1-C4)烷基]2取代的-(C1-C4)烷基、-C(O)NH2以及任选被-OH、-C(O)OH或-N[-(C1-C4)烷基]2取代的-O-(C1-C4)烷基。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RC是苯基、-CH2-苯基或吡啶基，其中RC中的所述环状基团可以任选被1、2或3个RC10取代，其中所述1、2或3个RC10基团独立地选自RC10A和RC10B，条件是RC不能被多于1个RC10B基团取代；
每个RC10A当出现时，独立地选自任选被1-3个选自-OH、甲氧基、-CF3和卤素中的基团取代的-(C1-C3)烷基；
RC10B选自-C(O)NH2、(5-6元)杂环烷基、被-N[-(C1-C4)烷基]2取代的-(C1-C4)烷基以及任选被-OH、-C(O)OH或-N[-(C1-C4)烷基]2取代的-O-(C1-C4)烷基。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RC是苯基或吡啶基，其中RC中的所述环状基团可以任选被1、2或3个RC10取代，其中所述1、2或3个RC10基团独立地选自RC10A和RC10B，条件是RC不能被多于1个RC10B基团取代；
每个RC10A当出现时，独立地选自甲氧基和卤素；以及
RC10B选自-C(O)NH2、(5-6元)杂环烷基、被-N[-(C1-C4)烷基]2取代的-(C1-C4)烷基以及任选被-OH、-C(O)OH或-N[-(C1-C4)烷基]2取代的-O-(C1-C4)烷基。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RC是苯基或吡啶基，其中RC中的所述环状基团可以任选被1或2个选自甲氧基、甲基和卤素中的基团取代。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RC是苯基或吡啶基，其中RC中的所述环状基团可以任选被1或2个选自甲氧基、甲基、氟和氯中的基团取代。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RC是被1或2个选自甲氧基、氟或氯中的基团取代的苯基。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，所述化合物为下式IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV之一的化合物：
Figure BDA00002002215000251
贯穿本说明书来说应该理解，在本说明书含有未定义变量的任意一个实施方案中，该变量可以按照所讨论变量在本申请所公开的任意实施方案中给出的定义进行定义。例如，上述式IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV中的每个RA10、R2、RC10和R8可以按照这些变量在本申请所公开的任何其它实施方案中给出的定义进行定义。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，
每个RA10选自氟、氯和甲氧基；
每个RC10选自氟、氯和甲氧基；
R2是-LD-RD1，其中：
LD选自-(CH2)-O-、-(CH2)-NH-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)-、-C(O)N(H)-(CH2)1-3-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1-3-、-C(O)-(CH2)1-2-、任选被卤素或–OH取代的-(C1-C3)烷基-以及-c≡c-(C2-C3)烷基；以及
RD1是以下之一：
Figure BDA00002002215000261
其中每个A是氯或氟，以及B选自：
Figure BDA00002002215000262
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，
LD选自-(CH2)-O-、-(CH2)-NH-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)-、-C(O)N(H)-(CH2)1-3-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1-3-、-C(O)-(CH2)1-2-、任选被卤素或-OH取代的-(C1-C4)烷基-以及-c≡c-(C2-C3)烷基-。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，LD选自-S-(C1-C3)烷基-、-(CH2)2-和-(C1-C3)烷基-O-。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，
R5是–[C(CH3)2]-苯基、-[C(CH3)2]-萘基或–[C(CH3)2]-(5-10元)杂芳基，其中所述杂芳基选自苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹喔啉基、喹啉基和2,3,4a,8a-四氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基，其中R5中的所述环状基团任选被1、2或3个RA10基团取代，其中所述1、2或3个RA10基团独立地选自RA10A和RA10B，条件是R5不能被多于1个RA10B基团取代；
每个RA10A当出现时，独立地选自卤素、-(C1-C3)烷氧基和羟基；以及
RA10B是任选被1-3个选自-OH和卤素中的基团取代的-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、O-(C1-C4)烷基-N[(C1-C3)烷基]2、-NH2、-S(O)2-NH2、-SO2CH3、-N(H)-SO2CH3、-SO2N(H)-CH3、-CN、-C(O)OH、-(C1-C4)烷基-OH、-OCF3或者-C(O)NH2。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，
R5是-[C(CH3)2]-苯基，且R5中的所述苯基任选被1、2或3个RA10基团取代，其中所述1、2或3个RA10基团独立地选自RA10A和RA10B，条件是R5不能被多于1个RA10B基团取代；
每个RA10A当出现时，独立地选自卤素、甲氧基和羟基；以及
RA10B是-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、O-(C1-C4)烷基-N[(C1-C3)烷基]2、-NH2、-S(O)2-NH2、-SO2CH3、-N(H)-SO2CH3、-SO2N(H)-CH3、-CN、-C(O)OH、-(C1-C4)烷基-OH、-OCF3、-C(O)NH2或者任选被1-3个选自-OH和卤素中的基团取代的-(C1-C4)烷基。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，R5是-[C(CH3)2]-苯基，其中所述苯基任选被1或2个选自卤素、甲氧基和羟基中的基团取代。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，R5是-[C(CH3)2]-苯基，其中所述苯基任选被1或2个选自卤素和甲氧基中的基团取代。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，R5是：
Figure BDA00002002215000281
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，所述B基团是-O-(C1-C4)烷基-QL。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，所述B基团是-C(O)-N(RD11D)QR。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，所述B基团是-C(O)-(C1-C4)烷基-QA。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，所述B基团是-C(O)-杂环烷基-QL。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，所述B基团是在所述烷基上被QR取代的-C(O)-N(RD11E)-(C1-C6)烷基。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，所述B基团是在所述烷基上被QL取代的-C(O)-N(RD11E)-(C1-C6)烷基。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，所述B基团是-S(O)2-N(RD11D)QR。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，所述B基团是-S(O)2-N(RD11D)-(C1-C6)烷基-QR。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，所述B基团是-S(O)2-N(RD11D)-(C1-C6)烷基-QL。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，所述B基团是-S(O)2-N(RD11E)-C(RD11F)-(C1-C5)烷基-QR。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，所述B基团是-S(O)2-N(RD11E)-C(RD11F)-(C1-C5)烷基-QL。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，所述B基团是-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QL。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，所述B基团是其中所述杂环烷基中的碳被COOH取代的-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QL。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，所述B基团是在所述-(C1-C3)烷基上被QL取代的-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1-C3)烷基。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，所述B基团是被QA取代的-(C1-C6)烷基。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，所述B基团是被QA取代的-c≡c-(C0-C3)烷基。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RD11是-(C3-C6)环烷基-QR。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RD11是-(C3-C6)环烷基-QL。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RD11是任选被卤素或COOH取代的-(C0-C6)烷基-QA。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RD11是-(C0-C6)烷基-(5-6元)杂环烷基-QA。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RD11是被QA取代的PEG聚合物。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RD11B是H。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RD11B是–OH。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RD11B是-CF3。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RD11B是-N(RD11E)2。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RD11B是-C(O)OH。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RD11B是-O-(C1-C4)烷基。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RD11B是-S(O)2OH。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RD11B是-C(O)-(C1-C3)烷基。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RD11B是-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RD11B是(5-6元)杂芳基。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RD11B是任选被1-3个独立地选自卤素和–OH中的基团取代的-(C1-C4)烷基。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RD11B是任选被1-3个独立地选自卤素、-OH、-S(O)2OH、C(O)OH、-NH2、-N[(C1-C3)烷基]3 +、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛基和-N(H)C(=NH)NH2中的基团取代的-(C1-C4)烷基。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RD11B是在所述杂环烷基上任选被1-3个RD11取代的-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RD11B是任选被RD11取代的-(C0-C3)烷基-(C3-C6)环烷基。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RD11B是任选被1-3个卤素取代的芳基。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RDllD是H。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RDllD是-(C3-C6)环烷基。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RDllD是任选被1或2个选自-OH、偕-环丙基中的基团取代的-(C1-C6)烷基。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RDllD是-C(O)OH。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RDllD是-C(O)O-(C1-C3)烷基。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RDllD是-C(O)NH2。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RDllD是在所述苯基上任选被-(C1-C3)烷氧基、-C(O)OH或-C(O)O-(C1-C3)烷基取代的-(C1-C6)烷基-苯基。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RD11E是H。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RD11E是-CH3。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RD11E是-(C1-C3)卤代烷基。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RD11F是H。
在式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)和VIII(Q)化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，RD11F是-C(O)OH。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，QL是-N[(C1-C3)烷基]3 +。
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，QR是
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，QR是
Figure BDA00002002215000342
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，QR是
Figure BDA00002002215000343
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，QR是
Figure BDA00002002215000351
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，QR是
Figure BDA00002002215000352
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，QR是
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，QR是
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，QR是
Figure BDA00002002215000355
在式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物的其它实施方案或者本申请所述可适用的式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、XIII、XIV和XV化合物或者任意一个上述化合物的药用盐的任意实施方案中，QR是
Figure BDA00002002215000356
作为另一实施方案，本发明还包括组合物，其中含有前述任意实施方案的TGR激动剂化合物和药用稀释剂、赋形剂和/或载体。这类组合物基本上不含非药用的组分，也就是说含有低于在本申请提交时美国调控要求所允许用量的非药用组分。在本方面的某些实施方案中，如果将化合物溶解或悬浮于水中，该组合物进一步任选含有其它的药用载体、稀释剂或赋形剂。
作为另一实施方案，本发明还包括治疗或预防有该治疗需要的受试者中代谢性疾病的方法，所述方法包括向该受试者给予有效量的前述任意实施方案的TGR激动剂化合物。可以治疗或预防的代谢性疾病非限制性地包括代谢性综合症、胰岛素耐受以及I型和II型糖尿病。
作为另一实施方案，本发明还包括治疗有该治疗需要的受试者中肥胖或II型糖尿病的方法，所述方法包括向该受试者给予有效量的前述任意实施方案的TGR激动剂化合物或其药物组合物。
作为另一实施方案，本发明还包括治疗有该治疗需要的受试者中高脂血症的方法，所述方法包括向该受试者给予有效量的前述任意实施方案的TGR激动剂化合物或其药物组合物。
作为另一实施方案，本发明还包括治疗有该治疗需要的受试者中动脉粥样硬化的方法，所述方法包括向该受试者给予有效量的前述任意实施方案的TGR激动剂化合物或其药物组合物。
作为另一实施方案，本发明还包括降低有该治疗需要的受试者中血糖的方法，所述方法包括向该受试者给予有效量的前述任意实施方案的TGR激动剂化合物或其药物组合物。
作为另一实施方案，本发明还包括增强有该治疗需要的受试者中胰岛素分泌的方法，所述方法包括向该受试者给予有效量的前述任意实施方案的TGR激动剂化合物或其药物组合物。
作为另一实施方案，本发明还包括治疗有该治疗需要的受试者中与胆汁酸代谢紊乱相关的疾病的方法，所述方法包括向该受试者给予有效量的前述任意实施方案的TGR激动剂化合物或其药物组合物。这类疾病包括但不限于胆结石、胆囊炎、胆管炎、胆总管结石病、黄疸和产科胆汁郁积以及与其相关的疥疮。
作为另一实施方案，本发明还包括治疗有该治疗需要的受试者中肥胖或II型糖尿病的方法，所述方法包括向该受试者同时或先后共同给予有效量的前述任意实施方案的TGR激动剂化合物和第二抗糖尿病药物或者含有有效量的前述任意实施方案的TGR激动剂化合物和第二抗糖尿病药物的药物组合物。抗糖尿病药物的非限制性实例包括：
磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲(3-丁基-1-(4-甲基苯基)磺酰脲)、醋酸己脲(4-乙酰基-N-(环己基氨甲酰基)苯磺酰胺)、妥拉磺脲(3-氮杂环庚烷-1-基-1-(4-甲基苯基)磺酰脲)、氯磺丙脲(N-(4-氯苯基)磺酰基甲酰胺)、格列吡嗪(N-[2-[4-(环己基氨甲酰基氨磺酰基)苯基]乙基]-5-甲基-吡嗪-2-甲酰胺)、格列本脲(5-氯-N-[2-[4-(环己基氨甲酰基氨磺酰基)苯基]乙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺)、格列美脲(3-乙基-N，N-二(3-乙基-4-甲基-2-氧代-5H-吡咯-2-基)-4-甲基-2-氧代-5H-吡咯-1-甲酰胺)、格列齐特(3-(7-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-1-(4-甲基苯基)磺酰脲)和格列喹酮(3-环己基-1-[4-[2-(7-甲氧基-4,4-二甲基-1,3-二氧代-异喹啉-2-基)乙基]苯基]磺酰脲))；
氯茴苯酸类(例如瑞格列奈(S(+)2-乙氧基-4(2((3-甲基-1-(2-(1-哌啶基)苯基)-丁基)氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸)、那格列奈(3-苯基-2-(4-丙-2-基环己基)羰基氨基-丙酸)和米格列奈((2S)-2-苄基-4-[(3aR,7aS)-八氢-2H-异吲哚-2-基]-4-氧代丁酸))；
双胍类(例如二甲双胍(N，N-二甲基亚氨基二碳亚胺二酰胺)、苯乙双胍(2-(N-苯乙基脒基)胍)和丁双胍(2-丁基-1-(二氨基亚甲基)胍))；
α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如米格列醇((2R,3R,4R,5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)哌啶-3,4,5-三醇)、阿卡波糖((2R,3R,4R,5S,6R)-5-{[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-{[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-二羟基-6-甲基-5-{[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-三羟基-3-(羟基甲基)环己-2-烯-1-基]氨基}四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3,4-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2,3,4-三醇)和伏格列波糖((1S,2S,3R,4S，5S)-5-(1,3-二羟基丙-2-基氨基)-1-(羟基甲基)环己烷-1,2,3,4-四醇))；
胰升糖素样肽(GLP)类似物和激动剂(例如艾塞那肽和利拉鲁肽)；
糊精类似物(例如普兰林肽乙酸盐(Symlin))；
二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂(例如维格列汀(2S)-1-{2-[(3-羟基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-腈和西格列汀((3R)-3-氨基-1-[9-(三氟甲基)-1,4,7,8-四氮杂二环[4.3.0]壬-6,8-二烯-4-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮))；以及
噻唑烷二酮类(例如罗格列酮5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-2,4-噻唑烷二酮、吡格列酮(5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-(+-)-2,4-噻唑烷二酮)和曲格列酮(5-(4-((6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-基-甲氧基)苄基)-2,4-噻唑烷二酮))。
作为另一实施方案，本发明还包括在体外诱导细胞中GLP-1分泌增加的方法，所述方法包括将所述细胞与诱导有效量的前述任意实施方案的TGR激动剂化合物接触。
作为另一实施方案，本发明还包括有效量的前述任意实施方案的TGR激动剂化合物在制备用于治疗需要该治疗的受试者中代谢性疾病的药物中的用途。
作为另一实施方案，本发明还包括有效量的前述任意实施方案的TGR激动剂化合物在制备用于治疗需要该治疗的受试者中肥胖或II型糖尿病的药物中的用途。
作为另一实施方案，本发明还包括有效量的前述任意实施方案的TGR激动剂化合物在制备用于治疗需要该治疗的受试者中高脂血症的药物中的用途。
作为另一实施方案，本发明还包括有效量的前述任意实施方案的TGR激动剂化合物在制备用于治疗需要该治疗的受试者中动脉粥样硬化的药物中的用途。
作为另一实施方案，本发明还包括有效量的前述任意实施方案的TGR激动剂化合物在制备用于降低需要该治疗的受试者中血糖的药物中的用途。
作为另一实施方案，本发明还包括有效量的前述任意实施方案的TGR激动剂化合物在制备用于增强需要该治疗的受试者中胰岛素分泌的药物中的用途。
作为另一实施方案，本发明还包括有效量的前述任意实施方案的TGR激动剂化合物在制备用于治疗需要该治疗的受试者中与胆汁酸代谢紊乱相关的疾病的药物中的用途。
作为另一实施方案，本发明还包括有效量的前述任意实施方案的TGR激动剂化合物和第二抗糖尿病药物在制备用于治疗需要该治疗的受试者中肥胖或II型糖尿病的药物中的用途。
药物制剂和剂型
纯净形式或者适宜药物组合物形式的本发明化合物或其药用盐的给药可以通过任意一种可接受的给药方式或者发挥类似作用的药物完成。因此，可以通过例如口服、鼻内、肠胃外(静脉内、肌内或皮下)、局部、经皮、阴道内、膀胱内、脑池内或直肠以固体、半固体、冻干粉末或液体剂型的形式例如片剂、栓剂、丸剂、软弹性和硬明胶胶囊剂、粉末剂、溶液剂、混悬剂或气雾剂等形式给药，优选为适合简单地给予精确剂量的单位剂型。
所述组合物可以含有常规的药物载体、赋形剂和/或稀释剂以及作为活性物质的本发明化合物，此外还可以含有载体和辅料等。
辅料包括防腐剂、湿润剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、乳化剂和分散剂。对微生物作用的预防可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂实现，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸等。理想的情形还可以包括等渗剂例如糖类、氯化钠等。通过使用吸收延迟剂例如单硬脂酸铝和明胶可以延迟注射药物剂型的吸收。
如果希望的话，本发明化合物的药物组合物还可以含有少量辅助物质，诸如湿润剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等例如柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化苯甲醇等。
制剂的选择取决于各种因素，诸如药物给药方式(例如对于口服给药，优选片剂、丸剂或胶囊剂形式的制剂)和药物的生物利用度。根据通过增加表面积即减小粒度可以提高生物利用度的原理，最近已经针对特别是显示出低生物利用度的药物研发出相应药物制剂。例如，美国专利4,107,288描述了具有大小为10-1,000nm的颗粒的药物制剂，其中活性物质被支持在大分子的交联基质上。美国专利5,145,684描述了一种药物制剂的制备，其中将药物在表面改性剂存在下粉末化为纳米粒子(平均粒度为400nm)，然后分散在液体基质中，得到明显具有高生物利用度的药物制剂。
适合肠胃外注射的组合物可以包括生理学上可接受的无菌水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂以及用于重新配制成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌粉末剂。适宜的水和非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等)、它们的适宜混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射有机酯诸如油酸乙酯。可以通过例如采用如卵磷脂包衣、在分散剂情形中保持所需粒度以及采用表面活性剂来保持适当的流动性。
给药的一种优选途经是采用常规的日剂量方案进行口服给药，所述方案可以根据被治疗疾病状态的严重程度进行调节。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性常用赋形剂(或载体)混合，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙或者(a)填充剂或膨胀剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂例如纤维素衍生物、淀粉、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)湿润剂例如甘油，(d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶液缓凝剂例如石蜡，(f)吸收加速剂例如季铵化合物，(g)润湿剂例如十六醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁等，(h)吸附剂例如高岭土和膨润土，以及(i)润滑剂例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，或者它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情形中，所述剂型还可以含有缓冲剂。
上述固体剂型可以采用诸如肠溶衣或者本领域熟知的包衣和包壳制备。它们可以含有安慰剂，也可以是在肠道的某些部分以延迟方式释放出活性化合物的组合物。可利用的植入式组合物的实例是聚合物和蜡类。如果适宜的话，活性化合物还可以是具有一种或多种上面提及的赋形剂的微胶囊化形式。
用于口服给药的液体剂型包括可药用乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这类剂型的制备可以通过例如将本发明化合物或其药用盐以及任选的药物辅料溶解或分散等在载体中形成溶液剂或混悬剂，所述载体例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等；增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油类特别是棉花籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油、2-四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和山梨糖醇的脂肪酸酯；或者这些物质的混合物。
除了活性化合物以外，混悬剂还可以含有助悬剂例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和西黄蓍胶或者这些物质的混合物等。
用于直肠给药的组合物例如为栓剂，其制备可以通过将本发明化合物与例如适宜的无刺激性赋形剂或载体诸如可可豆脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合，所述赋形剂或载体在常温为固体，但在体温为液体，从而当在适宜的体腔中时其发生熔化而释放出其中的活性组分。
适合局部给予本发明化合物的剂型包括软膏剂、粉末剂、喷雾剂和吸入剂。将活性组分在无菌条件下与生理学上可接受的载体以及可能需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼科制剂、眼膏、粉末剂和溶液剂也预期可用于本发明化合物。
可以使用压缩气体将本发明化合物分散在气雾剂形式中。适合上述目的的惰性气体是氮气、二氧化碳等。
通常情况下，取决于希望的给药方式，该药用组合物可以含有约1%至约99%重量的本发明化合物或其药用盐以及99%-1%重量的适宜药物赋形剂。在一实例中，该组合物含有约5%至约75%重量的本发明化合物或其药用盐，其余为适宜的药物赋形剂。
制备这类剂型的实际方法是已知的，或者是本领域技术人员显而易见的；例如参见Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,(Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,1990)。根据本发明的教导，所给予的组合物在任何情形下含有用于治疗疾病状态的治疗有效量的本发明化合物或其药用盐。
本发明化合物或其药用盐以治疗有效量给药，该用量取决于各种因素，包括所使用特定化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康水平、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速度、药物组合、特定疾病状态的严重程度以及接受治疗的宿主。本发明化合物可以以每天约0.1至约1,000mg的剂量水平向患者给药。对于体重为约70千克的正常成年患者，举例来说其剂量为每千克体重每天约0.01至约100mg。当然，使用的具体剂量可以不同。例如，剂量可能取决于各种因素，包括患者要求、被治疗病症的严重程度以及所使用化合物的药理学活性。针对特定患者其最佳剂量的确定是本领域普通技术人员熟知的。
组合物可以包括常规的药物载体或赋形剂以及作为活性剂的本发明化合物，此外还可以包括其它的药剂和药物。本发明化合物的组合物可用于与抗癌药物和/或通常向治疗癌症患者给药的其它药物组合，例如手术、放射和/或化学治疗剂。可用于与式I化合物联合给药以治疗癌症的化学治疗剂包括烷化剂、含铂药物。
如果配制成固定剂量的话，这类组合产品可以使用上述剂量范围的本发明化合物以及允许剂量范围的其它药物活性剂。当组合制剂不适宜的时候，本发明化合物也可以与已知的可药用药物先后使用。
本申请所述化合物及其药用盐或者其它衍生物可能存在同位素标记形式，其中该化合物中的一个或多个原子被具有相同原子数但原子量不同于自然界通常发现的原子量的原子所替代。可用于本发明化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别诸如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。同位素标记的本发明化合物及其药用盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或者其它衍生物通常可以按照下面方案和/或实施例和制备例中公开的步骤，通过使用可方便获得的同位素标记试剂替代非同位素标记试剂而制备得到。
在本发明化合物中，除非另有说明，未具体指定特定同位素的任意原子意味着代表该原子在其天然丰度下所有稳定的同位素。当某位置被指定为“H”或“氢”时，则该位置可以被理解为具有天然丰度同位素组成的氢，同时应该理解出现在合成化合物中的天然同位素丰度的某些变量取决于该合成所用化学原料的来源。当特定位置被指定为“D”或“氘”时，可以理解为该位置上氘的丰度大体上高于氘的天然丰度即0.015%，通常在该位置上具有至少50%的氘掺合。
本申请所公开的方法还包括通过单独或以药物组合物形式给予氘代的本发明化合物或者其它同位素标记的本发明化合物来治疗疾病的方法。在部分这类情形中，氢原子被更重的同位素诸如氘取代可以获得某些因代谢稳定性更高而产生的治疗优势(例如体内半衰期增加或剂量要求降低)。
此外，某些同位素标记的化合物例如其中被掺入放射性同位素诸如3H和14C的化合物可用于药物和/或底物组织分布测定，诸如正电子发射断层成像术(PET)。氚代(3H)和碳-14(14C)同位素因具有可检测性可用于上述实施方案。
定义
为了表示指定取代基与其母体结构之间键的成键规则，本申请中使用的术语可以以单破折号“-”或双破折号“=“打头和/或者结尾；单破折号表示单键，双破折号表示双键。如果不存在单或双破折号，则可以理解为在该取代基及其母体结构之间形成单键；此外取代基按照“从左到右”读取，除非该破折号另有限定。例如，C1-C6烷氧基羰基氧基和-OC(O)OC1-C6烷基具有相同的定义。另外，例如当式VIII(Q)中的变量X被定义为=N-或=C(R4)-时，该键仅仅表示连接点，该键并不意味着在母体结构上增加另外的键。所以例如当式VIII(Q)中的变量X被定义为=N-时，其含义与X被定义为N相同。
本申请中使用的某些变量被表示为二价连接部分，例如LD是连接RD1和母体结构的二价连接部分。对于这类二价变量，定义LD的具体成员可以写成例如–X-Y-或–Y-X-的形式。当某些基团诸如烷基作为连接基团的一部分时，这些基团也是二价部分。
针对本发明化合物而言，“给药”及其变化形式(例如“给予”化合物)是指将该化合物或者该化合物的前药引入需要治疗的动物系统内。当本发明化合物或其前药与一种或多种其它活性剂(例如手术、放射、化学治疗剂等)组合使用时，“给药”及其变化形式应该被理解为包括同时及先后引入该化合物或其前药以及其它的药物。
“烷氧基”是指基团-OR，其中R是如本申请中定义的烷基。代表性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊基氧基、己基氧基、4-甲基己基氧基、4-甲基庚基氧基、4,7-二甲基辛基氧基等。
“烷氧基羰基”是指如本申请中定义的与母体结构通过羰基相连的烷氧基(也就是-C(O)OR0形式的基团，其中R0是如本申请中定义的烷基)。烷氧基羰基的实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基和正己基羰基。
除非另有定义，“烷基”是指具有1-10个碳原子的直链或支链烃基。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、4-甲基己基、4-甲基庚基、4,7-二甲基辛基等。-(C1-C4)烷基具有与(C1-4)烷基完全相同的含义，包括选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基中的基团。
“烷基氨基”是指如本申请中定义的与其母体结构通过-NH-基团连接的烷基(也就是-N(H)R0形式的取代基，其中R0是烷基)。烷基氨基的实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、己基氨基等。
“烷基氨基羰基”是指如本申请中定义的与母体结构通过羰基相连的烷基氨基(也就是-C(O)N(H)R0形式的基团，其中R0是本申请中定义的烷基)。烷基氨基羰基的实例包括但不限于甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基和正己基氨基羰基。
“氨基”是指-NH2基团。
“芳基”是指具有6-14个环碳原子的一价、一元环或多元环基团。一元环芳基具有芳香性，而多元环芳基可以是部分饱和的，且含有多元环基的至少一个环具有芳香性。多元环芳基包括稠合、桥接和螺杂环系。含有多元芳基的任意非芳香性环上的任意1或2个环碳原子可以被-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-基团替代。除非另有限定，化合价可以位于芳基中任意环的任意原子上，只要化合价规则允许。代表性实例包括苯基、萘基、茚基等。
“羰基”是指–C(O)-基团。
“环烷基”是指具有3-13个碳环原子的一元环或多元环烃基。环烷基可以是饱和或部分不饱和的，但是可不含有芳香环。环烷基包括稠合、桥接和螺杂环系。这类基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“二烷基氨基”是指与母体结构通过氮原子相连的两个彼此独立地如本申请中定义的烷基(也就是-N(R0)2形式的取代基，其中每个R0是烷基)。二烷基氨基的实例包括但不限于N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-乙基-N-己基氨基等。
“二(C1-C4烷基)氨基羰基”是指与母体结构通过羰基相连的如本申请中定义的二烷基氨基(也就是-C(O)N(R0)2形式的取代基，其中每个R0是如本申请中定义的烷基)。二烷基氨基羰基的实例包括但不限于N,N-二甲基氨基羰基、N,N-二乙基氨基羰基、N-异丙基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-己基氨基羰基等。
“偕-环丙基”是指具有以形成下述结构的方式的碳取代的任意烷基：
Figure BDA00002002215000441
“稠合环系”和“稠合环”是指含有桥接或稠合环的多元环系；在其环结构中两个环具有多于一个共享原子。在本申请中，稠合-多元和稠合环系不需要都是芳香环系。通常但不是必需的情形是，稠合多元环共享相邻的一组原子，例如萘或1,2,3,4-四氢-萘。上述定义的螺杂环系不是稠合的多元环，只是本发明中的稠合多元环系自身可以具有与其通过该稠合多元环的单个环原子连接的螺杂环。在某些实施例中，如本领域普通技术人员理解的那样，芳香体系上的两个相邻基团可以稠合在一起形成环结构。稠合环结构可以含有杂原子，且可以任选被一个或多个基团取代。此外还需要注意这类稠合基团(即饱和环结构)中的饱和碳可以含有两个取代基。
“卤代”和“卤素”是指氟、氯、溴或碘基团。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤素原子取代的如本申请中定义的烷基。例如卤取代的(C1-4)烷基包括三氟甲基、2,2-二氯乙基、2,2,2-三氟乙基、全氯代乙基、2-溴丙基等。
“杂芳基”是指具有5-14个环原子的一价一元环或多元环基团，其中一个或多个环原子例如1、2、3或4个环原子是独立地选自-O-、-S(O)n-(n是0、1或2)、-N-、-N(RX)-中的杂原子，其余环原子是碳原子，其中RX是氢、烷基、羟基、烷氧基、-C(O)R0或–S(O)2R0，其中R0是烷基。一元环杂芳基具有芳香性，而多元环杂芳基可以是部分饱和的，且包含多元环基的至少一个环具有芳香性。多元环杂芳基包括稠合、桥接和螺杂环系。含有多元杂芳基的任意非芳香性环上的任意1或2个环碳原子可以被-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-基团替代。除非另有限定，化合价可以位于芳基中任意环的任意原子上，只要化合价规则允许。特别地，当化合价连接点位于氮上时，RX不存在。更具体地说，术语杂芳基包括但不限于1,2,4-三唑基、1,3,5-三唑基、邻苯二甲酰亚氨基(phthalimidyl)、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、2,3-二氢-1H-吲哚基(包括例如2,3-二氢-1H-吲哚-2-基、2,3-二氢-1H-吲哚-5-基等)、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、苯并二氧杂环戊烯-4-基、苯并呋喃基、噌啉基、吲嗪基、萘啶-3-基、酞嗪-3-基、酞嗪-4-基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、四唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基(包括例如四氢异喹啉-4-基、四氢异喹啉-6-基等)、2,3,3a,7a-四氢-1H-异吲哚基、吡咯并[3,2-c]吡啶基(包括例如吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基、吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基等)、苯并吡喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基及其N-氧化物衍生物。
“杂环基”是指具有3-13个环原子的一价一元或多元环状烃基，其中一个或多个环原子例如1、2、3或4个环原子是独立地选自-O-、-S(O)n-(n是0、1或2)、-N-、-N(RX)-中的杂原子(其中RX是氢、烷基、羟基、烷氧基、-C(O)R0或–S(O)2R0，其中R0是本申请定义的烷基)，其余环原子是碳原子。杂环烷基可以是饱和或部分不饱和的，但可不含芳香性环。杂环烷基包括稠合、桥接和螺杂环系。任意1或2个环碳原子可以独立地被-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-基团替代。除非另有限定，化合价可以位于基团中任意环的任意原子上，只要化合价规则允许。特别地，当化合价连接点位于氮上时，RX不存在。更具体地说，术语杂环烷基包括但不限于蝶啶基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2,5-二氢-1H-吡咯基、哌啶基、4-哌啶酮基、吗啉基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、四氢吡喃基、2-氧代哌啶基、硫吗啉基、硫吗啉基、全氢氮杂
Figure BDA00002002215000461
基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、奎宁环基、异噻唑烷基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、十氢异喹啉基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基和四氢吡喃基及其N-氧化物。
“杂环基烷基”是指与其母体结构通过如本申请中定义的烷基相连的杂环基。杂环基烷基的实例包括但不限于吗啉-4-基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基、吗啉-2-基甲基、2-(吗啉-2-基)乙基、吗啉-3-基甲基、2-(吗啉-3-基)乙基、哌嗪-1-基甲基、2-(哌嗪-1-基)乙基、哌啶-1-基甲基、2-(哌啶-1-基)乙基、哌啶-2-基甲基、2-(哌啶-2-基)乙基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-4-基)乙基、吡咯烷-1-基甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、吡咯烷-2-基甲基、2-(吡咯烷-2-基)乙基。
“羟基烷基”是指被至少一个例如1、2或3个羟基取代的如本申请中定义的烷基，条件是如果存在两个羟基，则它们不在同一碳原子上。代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-羟基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基、2-(羟基甲基)-3-羟基丙基、2-羟基乙烯基、2,3-二羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-羟基乙基等。
术语“任选被取代的”是指可以出现或不出现取代，包括所述取代出现的实例以及所述取代不出现的实例。本领域普通技术人员应该理解对于本申请所述的含有一个或多个取代基的任意分子而言，仅仅意在包括在立体化学上实际存在和/或可合成得到的化合物。除非本说明书中另外限定，当某变量被描述为任选被取代或者被一个或多个取代基取代时，应该理解为这种取代是通过将与该变量共价连接的氢使用一个上述取代基取代的。上述定义适用于本说明书中被描述为被取代或者任选被取代的所有变量。例如，当变量RC被指出可以任选被RC10取代时，这表明当取代出现时，是通过将与RC共价结合的氢使用RC10取代。在本说明书某些实例中被描述为任选被取代或者被各种取代基取代的其它非限制性实例包括但不限于RD1、A基团、B基团和R5。
聚乙二醇(PEG)为环氧乙烷的聚合物。聚乙二醇是指分子量低于50,000的聚合物。聚合物通过将环氧乙烷和水以重复模式连接得到。聚乙二醇具有下述结构：-(CH2-CH2-O)n-。
“饱和桥接环系”是指非芳香二元或多元环系。这类环系在其核心结构中可以含有单独或共轭的不饱和性但非芳香性或杂芳香性环(但是其中可以具有芳香性取代)。例如六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚、7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷和1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢-萘均包括在“饱和桥接环系”范畴中。
“螺杂环”是指由其它环的特定环形碳衍生得到的环。例如如下所示：
Figure BDA00002002215000471
饱和桥接环系(环C和C’)的环原子而非桥头原子可以是饱和桥接环系和与其连接的螺杂环(环D)之间的共享原子。螺杂环系的代表性实例是2,3-二氧代-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基。
“异构体”是指具有相同分子式但区别在于其原子连接的性质或顺序或者原子空间排布不同的化合物。原子空间排布不同的异构体称作“立体异构体”。彼此呈非镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，具有不可重叠镜像的立体异构体称作“对映异构体”或者有时叫做“旋光异构体”。与四个不同取代基相连的碳原子称作“手性中心”。具有一个手性中心且具有具有相反手性的两个对映异构形式的化合物称作“外消旋混合物”。具有不止一个手性中心的化合物具有2n-1个对映异构体对，其中n是手性中心的数目。具有不止一个手性中心的化合物可以以单独的非对映异构体或者非对映异构体的混合物形式存在，称作“非对映异构混合物”。当存在1个手性中心时，立体异构体的特征在于该手性中心的绝对构型。绝对构型是指与手性中心相连的取代基的空间排布。对映异构体的特征在于其手性中心的绝对构型，按照Cahn,Ingold and Prelog的R-和S-排序规则进行描述。立体化学的命名规定、立体化学的确定方法以及立体异构体的分离是本领域熟知的(例如参见“Advanced Organic Chemistry,”第3版,March,Jerry,John Wiley & Sons,NewYork,1985)。除非另有限定，本申请中描述本发明化合物所使用的名称和解释意在涵盖所有可能的立体异构体及其混合物、外消旋或者其它混合物。
本发明还包括本发明化合物的N-氧化物衍生物。N-氧化物衍生物是指具有所需药理学活性的其中氮呈现氧化状态(即N→O)的本发明化合物的衍生物，例如吡啶N-氧化物。
“代谢物”是指化合物及其盐通过在动物或人体内代谢或生物转化后得到的分解或终产物，例如通过氧化、还原或水解或者共轭而生物转化为更具极性的分子(参见Goodman and Gilman,"The Pharmacological Basis ofTherapeutics"8.sup.th Ed.,Pergamon Press,gilman等人(eds),1990有关生物转化讨论的部分)。本申请中使用的本发明化合物或其盐的代谢物可以是该化合物在体内的生物活性形式。在一实例中，可以使用这样的前药，其生物活性形式即代谢物在体内释出。在另一实例中，生物活性的代谢物是偶然发现的，而实际上并没有进行前药的设计。本发明化合物代谢物的活性测定是本领域技术人员根据现有文献已知的。
满足本发明目的的“患者”和“受试者”包括人和其它动物，特别是哺乳动物和其它有机体。因此，本发明的方法适用于人类治疗和兽医用途。在另一实施方案中，患者是哺乳动物，在另一实施方案中，患者是人。
化合物的“药用盐”是指具有母体化合物希望的药理学活性且可药用的盐。应该理解，这些药用盐没有毒性。有关适宜的药用盐的形成可以参见Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,PA,1985或者S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.,1977;66:1-19。还应该理解，这些化合物可以具有一种或多种与其相关的药用盐。
药用酸加成盐的实例包括与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的盐；以及与有机酸诸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基二-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、己二烯二酸、对甲苯磺酸、水杨酸等形成的盐。
药用碱加成盐的实例包括当母体化合物存在酸性质子时被金属离子替代形成的盐，例如钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的盐是铵盐、钾盐、钙盐和镁盐。由药用有机无毒性碱得到的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、取代胺包括天然存在的取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂的盐。有机碱的实例包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、葡甲胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、聚胺树脂等。示例性的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
“前药”是指体内转化(通常情况下迅速转化)得到上述结构式的母体化合物的化合物，例如通过在血液中水解。常见实例包括但不限于具有带有羧酸基团的活性形式的化合物的酯和酰胺形式。本发明化合物的药用酯包括但不限于烷基酯(例如含有约1至约6个碳)且该烷基是直链或支链。可接受的酯还包括环烷基酯和芳基烷基酯例如但不限于苄基酯。本发明化合物的药用酰胺包括但不限于伯酰胺以及仲烷基酰胺和叔烷基酰胺(例如含有约1至约6个碳)。本发明化合物的酰胺和酯可以按照常规方法制备。有关前药的讨论参见T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”Vol 14 ofthe A.C.S.Symposium Series以及Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，在此将其引入作为参考。
“治疗有效量”是指在向患者给药时有效治疗疾病的本发明化合物的用量。本发明化合物满足“治疗有效量”的用量取决于各种因素，包括化合物的活性、代谢稳定性、排泄速率和作用持续时间，患者的年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食和种类，化合物给药的方式和时间，辅料或者其它治疗剂的共同给药情况以及治疗效果所针对疾病的严重程度。针对特定环境的治疗有效量不经过度实验就可以加以确定。
本申请中使用的疾病、病症或综合征的“治疗”包括：(i)预防所述疾病、病症或综合征在人体中出现，即使得所述疾病、病症或综合征的临床症状在暴露于或倾向罹患所述疾病、病症或综合征但是尚未经历或显示出该疾病、病症或综合征症状的动物中不出现；(ii)抑制所述疾病、病症或综合征，即阻止其发展；以及(iii)缓解所述病症或综合征，即使所述疾病、病症或综合征恢复健康。正如本领域已知的那样，在对系统与局部递送进行考量时，患者的年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食和种类，化合物给药的方式和时间，辅料或者其它治疗剂的共同给药情况以及治疗效果所针对疾病的严重程度都是必须考虑的，并且也是通过常规实验可以加以确定的。
本申请所述化合物及其药用盐可以存在单个立体异构体、外消旋化合物及其对映异构体和非对映异构体的混合物形式。本申请所述化合物还可以存在几何异构体形式。所有的这类单个立体异构体、外消旋化合物及其混合物以及几何异构体均预期落入本申请所述化合物的范围内。
据信在考虑本申请所述化合物的类属描述时，为了实现构造化合物的目的，这种构造导致形成了一种稳定结构。也就是说，本领域普通技术人员应该理解在理论上某些结构通常也可能并不被认为是稳定的化合物(即空间排列上存在和/或可合成得到的，同上)。
由立体异构体的外消旋混合物或非外消旋混合物制备和/或分开和分离得到单个立体异构体的方法是本领域熟知的。例如旋光活性(R)-和(S)-异构体可以采用手性合成或手性试剂制备，或者采用常规技术拆分。对映异构体(R-和S-异构体)可以通过本领域普通技术人员已知的方法拆分，例如：形成可通过例如结晶分离的非对映异构体盐或络合物；形成可通过例如结晶分离的非对映异构体衍生物，将一种对映异构体和对映异构体特异性试剂进行选择性反应例如酶促氧化或还原反应，然后对该改性和未改性对映异构体进行分离；或者在手性环境下进行气-液或液相色谱处理，例如在手性载体诸如具有结合手性配体的硅胶上或者在手性试剂的存在下。应该理解一旦所希望的对映异构体通过上述分离步骤中的一种被转化为另一种化学实体，则下一步需要将所希望的对映异构形式释放出来。可选择地，特定对映异构体可以通过不对称合成、采用旋光活性试剂、底物、催化剂或溶剂合成得到，或者通过将一种对映异构体经不对称转化而转化成另一种对映异构体。对于某特定对映异构体富集的对映异构体混合物而言，该主要组分对映异构体可以通过重结晶进一步富集(同时收率降低)。
此外，本发明化合物还可以存在非溶剂化物形式，以及与药用溶剂诸如水、乙醇等的溶剂化物形式。相对于本发明化合物的目的而言，通常这些溶剂化物形式被认为与非溶剂化物等同。
此外，预期本发明既涵盖了采用标准有机合成技术包括组合化学得到的化合物，还包括通过生物学方法诸如细菌消化、代谢、酶促转化等得到的化合物。
下面的实施例和方案显示了本申请所述化合物的一般合成步骤。本申请所述式VIII(Q)化合物的合成及其实施方案不受这些实施例和方案的限制。本领域技术人员应该知道也可以使用其它的步骤来合成本申请所述式VIII(Q)化合物，且实施例和方案中描述的步骤仅仅是这类步骤中的一种。在下面的描述中，本领域普通技术人员应该理解可以对特定的反应条件、加入试剂、溶剂和反应温度进行适当改变，以合成得到落入本发明范围内的特定化合物。除非另有说明，下述的所有中间体化合物都是可商购得到的化合物，对此在下面的实施例中未再描述如何合成得到这类中间体。
合成
在下面的一般方法中，除非另外指出，X、LD、QA、R1、R2、R4、R8、RA10、RD1、RD10、RD11、RD11D和RY如前面对式VIII(Q)化合物及其实施方案中所定义。本申请中使用了下面的缩写和首字母缩略语。
Figure BDA00002002215000521
当LD表示–SCH2-且X表示=C(H)-时，式(IA)化合物可以如方案1所示制备。
Figure BDA00002002215000522
方案1
式(II)化合物商购得到或者由已知化合物采用如下面制备例中示例的标准方法制备得到。
步骤(a):式(III)的醛可以通过将腈(II)与二异丁基氢化铝在适宜溶剂诸如THF中反应制备得到。
步骤(b):甲醇(IV)的形成可以通过将醛(III)使用甲基溴化镁在适宜溶剂诸如乙醚或THF中处理实现。
步骤(c):甲醇(IV)到酮(V)的转化可以在化学领域技术人员已知的标准条件诸如Swern氧化下实现。
步骤(d):溴酮(VI)可以通过将酮(V)在典型条件诸如使用四丁基三溴化铵在MeOH-DCM的1:2混合物中处理得到。
步骤(e):将溴酮(VI)与叠氮化钠在适宜溶剂诸如DMF中反应，然后所得到的叠氮基-酮在标准条件下诸如使用锌屑和盐酸在THF中的溶液还原，可以得到氨基-酮盐酸盐(VII)。
步骤(f):异硫氰酸酯R1NCS可以与氨基-酮盐酸盐(VII)在适宜溶剂诸如DCM或甲苯中、在碱诸如三乙胺存在下、在高温反应，得到相应的硫脲，将其使用HOAc在高温处理缩合得到式(VIII)化合物。
步骤(g):将咪唑-2-硫酮(VIII)使用亲电子试剂RD1CH2Br在适宜溶剂诸如丙酮或MeCN中以及碱诸如碳酸钾存在下烷基化，可以得到式(IA)化合物。
式(IB)化合物可以如方案2所示制备。
Figure BDA00002002215000531
方案2
步骤(h):将硫醚(IA)与适宜的氧化剂诸如mCPBA(2.5-3.0当量)在适宜溶剂诸如DCM中反应，可以得到式(IB)化合物。
式(IC)化合物可以如方案3所示合成。
Figure BDA00002002215000532
方案3
步骤(i):硫酮(IA)可以在标准条件下转化为相应的磺酰氯(IX)，诸如在低温优选低于0°C将NaOCl(3当量)加入至硫酮(IA)在DCM和1N HCl的1:1混合物中的溶液中。
步骤(j):式(IC)化合物可以通过将胺HN(RY)RD1与磺酰氯(IX)在适宜溶剂诸如DCM中、在碱诸如三乙胺存在下反应制备得到。
式(ID)化合物可以如方案4所示合成。
Figure BDA00002002215000541
方案4
步骤(k):硫酮(VIII)可以在标准条件诸如使用H2O2在HOAc-DCM混合物中脱硫化，得到咪唑(X)。
步骤(l):将咪唑(X)与丁基锂在适宜溶剂(例如THF)中、在低温优选-78°C反应30-40分钟，可以得到相应的有机锂，后者可以与适宜的亲电子试剂(例如异氰酸酯或氨甲酰氯)在相同温度反应，得到式(ID)化合物。
式(IE)和(IF)化合物可以如方案5所示制备。
Figure BDA00002002215000542
方案5
步骤(m):咪唑(X)可以如上述那样转化为相应的有机锂，然后使用DMF在优选-78°C处理30-40分钟，得到醛(XI)。
步骤(n):式(IE)化合物可以通过将醛(XI)与磷叶立德在Wittig或Horner-Emmons条件(均为化学领域技术人员已知的)下反应制备得到。
步骤(o):式(IF)化合物可以通过将烯烃(IE)在标准条件诸如MeOH中、50-60psi氢气、使用PtO2(10-20摩尔%)催化氢解制备得到。
式(IG)化合物(其中Y选自NRY、O或S)可以如方案6所示制备。
方案6
步骤(p):将醛(XI)使用标准条件诸如NaBH4在EtOH中的溶液在环境温度还原可以得到相应的甲醇(XII)。
步骤(q):式(IG)化合物可以由甲醇(XII)和适宜的亲核试剂HYRD1诸如苯酚或苯硫酚在本领域技术人员已知的Mitsunobu条件下制备得到，其中Y分别表示O或S，以及RD1是芳基。可选择地，也可以将甲醇(XII)转化为相应的氯化物，例如通过使用亚硫酰氯(2当量)在氯仿中的溶液处理，然后与适宜的亲核试剂HYRD1在MeCN(或丙酮)中的溶液在碱(例如K2CO3)存在下反应，得到式(IG)化合物。
式(IH)化合物(其中R4选自Br、Cl或F)可以如方案7所示制备。
Figure BDA00002002215000552
方案7
步骤(r):式(IH)化合物可以由咪唑(IA)通过使用适宜的卤素源诸如N-溴代琥珀酰亚胺在DCM中的溶液处理制备得到。N-氯代琥珀酰亚胺和SelectfluorTM在适宜溶剂诸如DCM或MeCN中的溶液可用于分别生成相应的氯-和氟-取代化合物(IH)。
当LD表示-SCH2-且X是N时，式(IJ)化合物可以如方案8所示制备。
Figure BDA00002002215000553
方案8
式(XIII)化合物商购得到，或者由已知化合物采用标准方法制备得到。
步骤(s):可以将酯(XIII)(其中R表示烷基(例如甲基))与肼在适宜溶剂诸如MeOH中、在高温以及密闭容器中反应得到肼(XIV)。可选择地，酸(XIII)(其中R是H)可以在本领域技术人员已知的标准条件下转化为肼(XIV)。
步骤(t):可以将肼(XIV)与异硫氰酸酯R1NCS在适宜溶剂诸如EtOH中、在高温优选回流温度反应，生成硫脲(XV)。
步骤(u):将硫脲(XV)在碱性条件诸如在5-10% NaOH水溶液中、在高温优选回流温度反应，可以浓缩得到硫醇(XVI)。
式(IJ)化合物可以由硫醇(XVI)在前面步骤(g)中描述的条件下制备得到。
式(IK)化合物可以如方案9所示制备。
Figure BDA00002002215000561
方案9
步骤(v):将硫醚(IJ)与适宜的氧化剂诸如mCPBA(1-1.1当量)在DCM中反应，可以得到式(IK)化合物。
式(IL)化合物(其中R8是H)可以如方案10所示制备。
Figure BDA00002002215000562
方案10
在前面步骤(k)中描述的条件下，硫醇(XVI)可以经脱硫化得到三唑(XVII)。
步骤(w):三唑(XVII)的羟基甲基化可以在标准条件下进行，诸如使用多聚甲醛在甲苯中回流加热，得到相应的羟基甲基三唑，后者使用适宜的氧化剂诸如MnO2在THF中氧化得到相应的醛(XVIII)。
步骤(x):将醛(XVIII)与胺HN(RY)RD1在典型还原氨化条件诸如使用NaB(OAc)3H在适宜溶剂中反应，可以得到式(IL)化合物。
方案11
步骤(aw):胺(IAC)可以在典型条件下诸如使用氰化钠水溶液进行重氮化，然后在与氯化铜(II)、二氧化硫、HCl和HOAc的混合物反应后，转化为相应的磺酰氯(XXIX)。
步骤(ax):可以将磺酰氯(XXIX)与胺HN(RD11)RD11D在碱诸如K2CO3存在下反应，得到式(IAG)化合物。此外，还可以将氨水与磺酰氯(XXIX)反应得到磺酰胺(IAG)，其中RD11均为H。
式(IP)化合物可以如方案12所示制备。
Figure BDA00002002215000572
方案12
步骤(af):可以如前所述将咪唑(X)转化为相应的有机锂，然后使用甲苯磺酰基叠氮化物在适宜溶剂(例如THF)中、优选-78°C处理30分钟，得到叠氮化物(XXV)。
步骤(ag):叠氮化物(XXV)可以在标准条件下诸如使用适宜的钯催化剂、优选Lindlar催化剂、在氢气和环境温度氢化，得到胺(XXVI)。
步骤(ah):将胺(XXVI)与酰氯在适宜溶剂(例如DCM)中与碱(例如吡啶)反应，可以得到式(IP)化合物。
例如式(IQ)化合物(其中R4选自芳基或杂芳基)可以如方案13所示制备。
Figure BDA00002002215000581
方案13
步骤(r):在前面步骤(r)中描述的条件下，咪唑(XXVII)溴化得到溴代咪唑(XXVIII)。
步骤(ai):式(IQ)化合物可以由溴代咪唑(XXVIII)使用标准交叉偶联条件诸如使用适宜的硼酸在化学领域技术人员已知的Suzuki条件下制备得到。
式(IR)化合物可以如方案14所示制备。
Figure BDA00002002215000582
方案14
步骤(aj):将醛(XI)与适宜的胺HN(RY)RD1在标准还原氨化条件诸如使用甲苯磺酸再用硼氢化钠在EtOH中的溶液、在环境温度反应，可以得到式(IR)化合物。
式(IS)化合物可以如方案15所示制备。
方案15
步骤(ak):将咪唑-2-硫酮(VIII)使用亲电子试剂RD1CH2Br(其中RD1是苯磺酰胺)在适宜溶剂(例如丙酮)中以及碱(例如碳酸钾)烷基化，可以得到式(IS)化合物。
式(IT)化合物可以如方案16所示制备。
Figure BDA00002002215000584
方案16
步骤(al):将磺酰胺(IS)与适宜的异氰酸酯和路易斯酸(例如三氯化铝)在溶剂诸如甲苯中、优选80°C反应12小时，可以得到式(IT)化合物。
式(IU-IW)化合物可以如方案17所示制备。
Figure BDA00002002215000591
方案17
步骤(am):将咪唑-2-硫酮(VIII)使用亲电子试剂RD1CH2Br(其中RD1是苯甲酸酯)在适宜溶剂(例如丙酮)中以及碱(例如碳酸钾)烷基化，可以得到式(IU)化合物。
步骤(an):酯(IU)的水解可以在标准条件例如NaOH的甲醇水溶液中进行，得到式(IV)化合物。
步骤(ao):酸(IV)到式(IW)化合物的转化可以在标准肽偶联条件下实现，例如加入胺HN(RD11)RD11D和偶联试剂HATU、在适宜的溶剂诸如DCM或DMF中的溶液。
式(IX-IY)化合物可以如方案18所示制备。
Figure BDA00002002215000592
方案18
在前面步骤(ao)中描述的条件下，可以将酸(IV)使用适宜的被保护的氨基酯(例如丙氨酸甲酯)和HATU在DCM中的溶液处理，得到式(IY)化合物。
步骤(ap):酯(IX)的水解可以在标准条件下例如LiOH在THF-水混合物中进行，得到式(IY)化合物。
式(IZ–IAA)化合物可以如方案19所示合成。
方案19
在前面步骤(ao)中描述的条件下，可以将酸(IV)使用适宜的被保护的氨基酯诸如由鸟氨酸衍生得到的氨基酯(其中n=2)和HATU在DCM中的溶液处理，得到式(IZ)化合物。
步骤(aq):酯(IX)的水解以及胺基团的脱保护可以在标准条件下例如HCl在二噁烷中的溶液中进行(其中R=叔丁基以及PG=BOC)，得到式(IAA)化合物。
式(IAB)化合物可以如方案20所示制备。
Figure BDA00002002215000602
方案20
步骤(ar):在典型Curtius重排条件下，可以将酸(IV)与叠氮基磷酸二苯酯、适宜醇(例如叔丁醇)、有机碱(例如Et3N)和甲醇在高温优选80-100°C反应，得到式(IAB)化合物。
式(IAC–IAD)化合物可以如方案21所示制备。
Figure BDA00002002215000603
方案21
步骤(as):氨甲酸酯(IAB)的脱保护可以在标准条件下诸如使用1:1TFA-DCM实现，得到式(IAC)化合物。
步骤(at):可以将胺(IAC)与酰氯在碱诸如Et3N存在下反应，得到式(IAD)化合物。
式(IAE–IAF)化合物可以如方案22所示合成。
Figure BDA00002002215000611
方案22
步骤(au):可以将胺(IAC)与磺酰氯在碱诸如Et3N存在下反应，得到式(IAE)化合物。
步骤(au):可以将胺(IAC)与异氰酸酯或异硫氰酸酯在碱诸如Et3N存在下反应，得到式(IAF)化合物，其中Y分别是O或S。
式(IAG)化合物可以如方案23所示合成。
Figure BDA00002002215000612
方案23
步骤(k):硫酮(VIII)可以在标准条件下诸如使用H2O2在HOAc-DCM混合物中脱硫化，得到咪唑(X)。
步骤(l):将咪唑(X)与丁基锂在适宜溶剂(例如THF)中、在低温优选-78°C反应30-40分钟，可以得到相应的有机锂，后者与适宜的亲电子试剂(例如异氰酸酯或氨甲酰氯)在相同温度反应，得到式(ID)化合物。
式(IAH)化合物可以如方案24所示合成。
Figure BDA00002002215000621
n=0-4
方案24
步骤(ay):可以将磺酰胺(IAG)(其中1-2个RD11是H)与亲电子试剂诸如使用取代基Q官能化后的烷基溴在适宜条件下诸如使用K2CO3在MeCN中的溶液反应，得到式(IAH)化合物，其中Q可以选自例如烷基季铵盐或杂环盐。
式(IAI)化合物可以如方案28所示制备。
Figure BDA00002002215000622
n=0-4
式(IAI)化合物可以如方案25所示合成。
Figure BDA00002002215000623
n=0-4
方案25
步骤(az):可以将磺酰胺(IAH)与亲电子试剂诸如烷基溴BrCH2RD12在适宜条件下诸如使用Cs2CO3在DMF中的溶液反应，得到式(IAI)化合物。RD11D表示H或烷基。
式(IAH-IAJ)化合物可以如方案26所示合成。
Figure BDA00002002215000631
其中R是烷基以及n是0-4
方案26
在前面步骤(ax)中描述的条件下，可以将磺酰氯(XXIX)与氨基酯诸如丙氨酸甲酯反应，得到式(IAJ)化合物。
在前面步骤(ay)中描述的条件下，可以将磺酰胺(IAJ)烷基化得到式(IAK)化合物。
在前面步骤(ap)中描述的条件下，可以将酯(IAK)水解得到式(IAL)化合物。
式(IAM-IAO)化合物可以如方案27所示合成，其中R表示烷基。
Figure BDA00002002215000632
n是0-4
方案27
在步骤(ax)中描述的条件下，可以将磺酰氯(XXIX)与二胺诸如N,N,N’-三甲基-1,3-丙二胺反应，得到式(IAM)化合物，其中R选自例如C1-C3烷基。
步骤(ba):可以将磺酰胺(IAM)与溴代乙酸烷基酯在适宜条件下诸如在THF中、在50°C反应，得到式(IAN)化合物。
在步骤(ap)中描述的条件下，可以将酯(IAN)水解得到式(IAO)化合物。
式(IAQ)化合物可以如方案28所示合成。
Figure BDA00002002215000641
方案28
在前面步骤(q)酯描述的条件下，可以将苯酚(XXXIII)与甲醇(XII)反应，得到式(IAQ)化合物。
式(IAR)化合物可以如方案29所示制备。
Figure BDA00002002215000642
方案29
步骤(bc):可以将苯酚(XXXIII)在标准条件下例如使用二甲基硫代氨甲酰氯(1当量)和DABCO(1.25当量)在NMP中的溶液在50°C反应，得到相应的O-芳基-硫代氨甲酸酯(XXXIV)。
步骤(bd):在诸如240°C的微波装置中加热20分钟后，硫代氨甲酸酯(XXXIV)经过Newmann-Kwart重排得到S-芳基-硫代氨甲酸酯(XXXV)。
步骤(be):将硫代氨甲酸酯(XXXV)使用例如氢氧化钠在甲醇中水解，可以得到相应的硫苯酚(XXXVI)。
在前面步骤(q)中描述的条件下，可以将硫苯酚(XXXVI)与甲醇(XII)反应得到式(IAR)化合物。
式(IAS-IAT)化合物可以如方案30所示制备。
Figure BDA00002002215000651
方案30
在前面步骤(an)中描述的条件下，可以将酯(IAQ或IAR)水解得到式(IAS)化合物，其中Y分别是O或S。
在前面步骤(ao)中描述的条件下，可以将酸(IAS)与胺反应得到式(IAT)化合物，其中Y是O或S。
式(IAU-IAV)化合物可以如方案31所示制备。
Figure BDA00002002215000652
方案31
在前面步骤(ar)-(as)中描述的条件下，可以将酸(IAS)转化为式(IAU)化合物，其中Y是O或S。
在前面步骤(aw)-(ax)中描述的条件下，可以将胺(IAU)转化为式(IAV)化合物，其中Y是O或S。
式(IAY-IAZ)化合物可以如方案32所示制备。
Figure BDA00002002215000653
方案32
在步骤(bf)中描述的条件下，将芳基溴(XXXVII)与炔基-胺(XL)反应得到式(IAY)化合物。
步骤(bh):可以将胺(IAY)与亲电子试剂RD11X诸如碘甲烷或甲苯磺酸甲酯在适宜溶剂诸如MeCN中反应，得到式(IAZ)化合物，其中X分别是碘或甲苯磺酸酯。
式(IBA–IBB)化合物可以如方案34所示制备。
Figure BDA00002002215000661
方案34
在前面步骤(o)中描述的条件下，可以将炔(IAY)氢化得到式(IBA)化合物。
在步骤(bh)中描述的条件下，可以将胺(IBA)转化为式(IBB)化合物。
式(IBE–IBF)化合物可以如方案36所示制备。
Figure BDA00002002215000662
方案35
步骤(bm):可以将醇(IBC)在标准条件下诸如使用甲磺酰氯和Et3N在DCM中转化为其甲磺酸酯(XLV)。
步骤(bn):将甲磺酸酯(XLV)使用胺HN(alk)2在高温处理，可以得到式(IBE)化合物，其中烷基是例如C1-C3烷基或者两个烷基一起形成C4-C6环烷基胺。
在步骤(bh)中描述的条件下，可以将胺(IBE)转化为式(IBF)化合物。
式(IAH-IAJ)化合物可以如方案37所示制备。
Figure BDA00002002215000671
方案36
步骤(bb):可以将被适当保护的二氨基酸诸如BOC-赖氨酸甲酯(XXX)在标准条件下例如使用37%甲醛水溶液和三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化得到相应的胺(XXXI)。
在步骤(ba)和(aq)中描述的条件下，可以将胺(XXXI)例如使用C1-C3烷基溴进行烷基化，然后脱保护得到相应的二胺盐(XXXII)。
在前面步骤(ax)描述的条件下，可以将二胺(XXXII)与磺酰氯(XXIX)反应得到式(IAP)化合物。
实施例
实施例1
2-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)-N，N，N-三甲基乙铵氯化物
Figure BDA00002002215000672
向3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯甲酸(0.56g,1.0mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入草酰氯(0.26mL,3.0mmol)。反应混合物在室温搅拌3小时并浓缩。所得到的酰氯溶解于DCM(5mL)中，然后先后使用(2-氨基-乙基)三甲基铵氯化物盐酸盐(0.25g,1.43mmol)和DIPEA(0.50mL,2.9mmol)处理。混悬液超声处理5分钟，在室温搅拌2小时。反应混合物浓缩，溶解于DMSO中，通过HPLC纯化(MeCN/H2O,10-99%,0.05% TFA改性剂)。产物馏分真空浓缩，然后由2N HCl(2x5mL)溶液浓缩得到标题化合物(432mg)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.82(s,1H),7.96(s,1H),7.89-7.84(m,2H),7.27(d,J=8.2Hz,1H),7.0-6.96(m,2H),6.49-6.41(m,4H),4.26(s,2H),3.75-3.71(m,2H),3.67(s,3H),3.61-3.58(m,2H),3.18(s,9H),1.49(s,6H);MS(EI)m/z647[M]+。
下述化合物[1(a)-1(e)]采用上述实施例中描述的步骤制备，如何对已知原料进行任何必要的替代对于本领域技术人员而言通常情况下都是应该知晓的。下述化合物作为阳离子表示，其中氯化物被用作与上述实施例中相同的抗衡离子。所述抗衡离子还可以是本领域技术人员已知的任意药用抗衡离子。还应该理解抗衡离子的来源可以是分子间来源，或者可能时也可以是分子内来源。
化合物1(a)
2-(3-氯-4-((5-(2-(3-氯-4-氨磺酰基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)-N，N，N-三甲基乙铵氯化物MS(EI) m/z 726[M]+。
Figure BDA00002002215000681
化合物1(b)
2-(4-((5-(2-(3-氨基苯并[d]异噁唑-5-基)丙-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3-氯-5-氟苯甲酰氨基)-N，N，N-三甲基乙铵氯化物
MS(EI)m/z 669[M]+。
Figure BDA00002002215000682
化合物1(c)
2-(4-((5-(2-(3-氨基苯并[d]异噁唑-5-基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3-氯-5-氟苯甲酰氨基)-N，N，N-三甲基乙铵氯化物
MS(EI)m/z 639[M]+。
Figure BDA00002002215000691
化合物1(d)
2-(3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯甲酰氨基)-N，N，N-三甲基乙铵溴化物
MS(EI)m/z 726[M]+。
Figure BDA00002002215000692
化合物1(e)
2-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-5-氟苯甲酰氨基)-N，N，N-三甲基乙铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215000693
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.87(s,1H),7.79(s,1H),7.63(dd,J=11.1,2.1Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),7.06-6.99(m,2H),6.90-6.86(m,2H),6.61-6.59(m,2H),5.04(s,2H),3.84(t,J=6.6Hz,2H),3.74(s,3H),3.57(t,J=6.7Hz,2H),3.23(s,9H),1.66(s,6H);MS(ESI)m/z 631.5[M]+。
化合物1(f)
Figure BDA00002002215000694
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.82(d,J=5.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.72(s,1H),7.54(dd,J=9.9,1.5Hz,1H),7.23(d,J=8.1Hz,1H),7.01(t,J=8.6Hz,2H),6.73–6.39(m,4H),3.88(t,J=6.1Hz,2H),3.76(s,3H),3.58(dd,J=27.1,20.4Hz,2H),3.26(s,9H),3.19–3.03(m,2H),3.03–2.77(m,2H),1.62(s,6H);MS(EI)m/z 629.5[M]+。
实施例2
1-(2-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)乙基)-4-氮杂-1-氮鎓二环-[2.2.2]辛烷氯化物盐酸盐
Figure BDA00002002215000701
向1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(0.40g,3.57mmol)在乙醚(5mL)中的溶液中加入2-溴乙基氨甲酸叔丁酯(0.80g,3.57mmol)。反应混合物搅拌过夜，真空除去溶剂。加入EtOAc(10mL)，反应混合物剧烈搅拌过夜。沉淀物通过过滤收集得到1-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)-4-氮杂-1-氮鎓-二环[2.2.2]辛烷溴化物(0.84g)，为白色固体。固体溶解于MeOH(3mL)和4M HCl在二噁烷中的溶液(3.5mL,14mmol)中。反应混合物在室温搅拌，直到通过LCMS确定反应完成。混合物过滤得到1-(2-氨基乙基)-4-氮杂-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物盐酸盐(0.74g)，为白色固体。1H-NMR(D2O,400MHz)δ3.98-3.72(m,8H),3.79-3.69(m,6H),3.66-3.61(m,2H)。
向3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯甲酸(0.11g,0.19mmol)、1-(2-氨基乙基)-4-氮杂-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物盐酸盐(0.066g,2.5mmol)和HATU(0.088g,0.23mmol)在DMF(0.7mL)中的混悬液中加入DIPEA(0.2mL,1.16mmol)。反应混合物搅拌2小时，通过HPLC纯化(MeCN/H2O,10-99%,0.05% TFA改性剂)。产物馏分浓缩，然后溶解于THF(2mL)和2N HCl的乙醚溶液(2mL)中。混合物过滤得到标题化合物(59mg)，为白色固体。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.67(s,1H),7.84(s,1H),7.84-7.76(m,2H),7.27(d,J=8.2Hz,1H),7.01-6.97(m,2H),6.50-6.43(m,4H),4.22(s,2H),3.86-3.71(m,10H),3.67(s,3H),3.53-3.49(m,6H),1.49(s,6H);MS(ES):700[M]+。
下述化合物[2(a)–2(b)]采用上述实施例中描述的步骤制备，对已知原料进行任何必要的替代对于本领域技术人员而言通常情况下都是应该知晓的。下述化合物作为阳离子表示，其中氯化物被用作与上述实施例中相同的抗衡离子。所述抗衡离子还可以是本领域技术人员已知的任意药用抗衡离子。还应该理解抗衡离子的来源可以是分子间来源，或者可能时也可以是分子内来源。
Figure BDA00002002215000711
化合物2(c)4-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)-1,1-二甲基哌啶鎓2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215000712
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.63-8.53(m,1H),7.77(s,1H),7.64-7.60(m,1H),7.52-7.35(m,1H),7.22(d,J=7.2Hz,1H),6.96(m,2H),6.52-6.47(m,4H),4.13-4.05(m,4H),3.67(m,3H),3.52-3.45(m,4H),3.12-3.09(m,2H),2.08-1.92(m,3H)1.78(s,6H);MS(EI)m/z 673[M]+。
化合物2(d)(S)-3-(3-氯-4-((5-(2-(4-氧-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)-1,1-二甲基哌啶鎓2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215000721
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72(d,J=7.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.63(dd,J=10.0,1.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),7.08–6.90(m,2H),6.64–6.43(m,4H),5.77(s,1H),4.54–4.30(m,1H),4.13(s,2H),3.69(s,3H),3.66–3.57(m,1H),3.54–3.41(m,1H),3.39–3.24(m,1H),3.19(s,6H),3.03(t,J=11.8Hz,1H),2.07–1.88(m,2H),1.64–1.52(m,1H),1.49(s,6H)。MS(EI)m/z 673.3(M+)。
化合物2(e)(3S)-3-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)-1-(4-氟苄基)-1-甲基吡咯烷鎓2,2,2-三氟乙酸盐
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.81(d,J=6.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.62-7.44(m,3H),7.37-7.20(m,3H),7.21-7.06(m,1H),6.96-6.79(m,2H),6.58-6.25(m,4H),4.67(s,1H),4.60-4.47(m,2H),4.01(s,2H),3.84-3.62(m,2H),3.62–3.55(m,3H),3.55–3.38(m,2H),3.00–2.84(m,3H),2.69–2.46(m,1H),2.19(s,1H),1.49–1.29(m,6H);MS(EI)m/z 753.3(M+)。
下述化合物[2(f)-2(r)]采用上述实施例中描述的步骤制备，对已知原料进行任何必要的替代对于本领域技术人员而言通常情况下都是应该知晓的。下述化合物作为阳离子表示，其中2,2,2-三氟乙酸盐被用作与上述实施例中相同的抗衡离子。所述抗衡离子还可以是本领域技术人员已知的任意药用抗衡离子。还应该理解抗衡离子的来源可以是分子间来源，或者可能时也可以是分子内来源。
Figure BDA00002002215000731
Figure BDA00002002215000741
Figure BDA00002002215000751
实施例3
1-(羧基甲基)-4-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)-1-甲基-哌啶鎓2,2,2-三氟乙酸盐
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.70-8.50(m,1H),7.79-7.78(m,1H),7.65-7.62(m,1H),7.51-7.38(m,1H),7.22(d,J=8.4Hz,1H),6.99-6.95(m,2H),6.52-6.47(m,4H),4.39(s,2H),4.14-4.03(m,3H),3.88-3.83(m,1H),3.78-3.72(m,1H),3.67(m,3H),3.65-3.54(m,2H),3.28-3.26(m,3H),2.11-2.02(m,4H),1.48(m,6H);MS(ES):717[M]+。
实施例4
3-((2-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)乙基)二甲基铵)-丙烷-1-磺酸盐
Figure BDA00002002215000753
将2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.8g,7.98mmol)和1,3-磺内酯(1.07g,8.77mmol)在甲苯中的溶液在60°C加热4小时，形成白色固体。冷却至室温后，固体通过过滤收集，用己烷(2x30mL)淋洗。固体溶解于DCM(5mL)中，使用TFA(5mL)逐滴加入。30分钟后，反应混合物减压浓缩得到3-((2-氨基乙基)-二甲基铵)丙烷-1-磺酸盐，为白色固体(2.15g)。将上述季胺(82mg,0.266mmol)加入至3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯甲酸(100mg,0.1776mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，再加入DIPEA(137mg,1.06mmol)和HATU(74.2mg,0.195mmol)。20分钟后，通过LC-MS确定反应完全。产物混合物浓缩，通过HPLC纯化(MeCN/H2O,10–99%)得到标题化合物，为白色固体(85mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.96(t,J=5.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.79(s,1H),7.60(dd,J=10.0,1.6Hz,1H),7.28–7.18(m,1H),6.98(d,J=8.6Hz,1H),6.95(d,J=8.6Hz,1H)6.57–6.52(m,2H),6.51–6.45(m,2H),4.18(s,2H),3.89(t,J=5.5Hz,2H),3.75(s,3H),3.68–3.56(m,4H),3.23(s,6H),2.87(t,J=6.7Hz,2H),2.25(dt,J=14.2,7.1Hz,2H),1.60(s,6H)。LC-MS:655.3[M]+。
实施例5
2-(3-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯基)脲基)-N，N，N-三甲基乙铵2,2,2-三氟乙酸盐
向3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯胺(50mg,0.0936mmol)在CHCl3(0.5mL)中的溶液中在0°C先后加入三光气(30.5mg,0.103mmol)和Et3N(79.3mg,0.78mmol)。反应混合物搅拌20分钟后，加入2-氨基-N,N,N-三甲基乙铵在NMP(1mL)中的溶液。搅拌1小时后，反应混合物通过HPLC纯化(含有0.05% TFA溶液的MeCN/H2O,10-99%)得到标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.94(s,1H),7.42-7.20(m,3H),6.92(d,J=8.4Hz,H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),6.53(d,J=7.8Hz,H),6.50(s,1H),6.25-6.20(m,2H),4.20(s,2H),3.74(t,J=6.3Hz,2H),3.69(s,3H),3.54(t,J=6.6Hz,2H),3.24(s,9H),1.60(s,6H);MS(EI)m/z 662[M]+。
实施例6
3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215000771
在25°C，向4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯磺酰胺(650mg,1.12mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入K2CO3(464mg,3.36mmol)和3-溴丙基三甲基溴化铵(364mg,1.39mmol)，所得到的混悬液搅拌2小时。反应混合物过滤除去固体，通过制备性HPLC纯化(含有0.1% TFA的MeCN/H2O,10–99%)得到标题产物(482mg,54%)，为白色泡沫。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.81(s,1H),7.46(d,J=6.7Hz,2H),7.25(d,J=8.9Hz,1H),6.94(t,J=8.6Hz,2H),6.59–6.49(m,4H),4.09(s,2H),3.72(s,3H),3.48–3.40(m,2H),3.14(s,9H),3.00(t,J=6.3Hz,2H),2.07–1.97(m,2H),1.59(s,6H);MS(EI)m/z 681(M+)。
在上述实施例中描述的类似条件下，下述化合物[化合物6(a)-6(d)]由适宜的试剂制备：
化合物6(a)
3-(3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215000772
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67(s,1H),7.49(d,1H),7.25(s,1H),6.95(dd,1H),6.86(t,2H),6.62(d,2H),6.54-6.50(m,1H),6.37-6.34(m,2H),4.02(s,2H),3.73(s,3H),3.51-3.46(m,2H),3.19(s,9H),3.03(t,2H),2.05(p,2H),1.52(s,6H);MS(EI)m/z 681(M+)。
化合物6(b)
3-(4-((5-(2-(3-氯-4-氨磺酰基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丙-1-铵氯化物
Figure BDA00002002215000781
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.95(d,J=8.2Hz,1H),7.50(d,J=6.6Hz,2H),7.19(d,J=1.29Hz,2H),7.04-6.92(m,1H),6.51-6.40(m,1H),6.22-6.08(m,1H),4.18(d,J=4.8Hz,2H),3.56(s,3H),3.49-3.38(m,2H),3.30-3.25(m,6H),3.12(d,J=9.8Hz,9H),3.01(t,J=5.6Hz,3H),2.01(dd,J=8.6,7.82Hz,2H),1.62(d,J=2.2Hz,6H);MS(EI)m/z 760(M+)。
化合物6(c)
3-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯基磺酰氨基)-N，N，N-三乙基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.03(s,1H),7.78(s,1H),7.60(dd,J=8.7,1.6Hz,1H),7.28(d,J=8.1Hz,1H),6.94(d,J=8.6Hz,1H),6.90(d,J=8.6Hz,1H),6.59-6.51(m,4H),4.26(s,2H),3.74(s,3H),3.67(t,J=6.0Hz,2H),3.35(q,J=7.3Hz,6H),3.03(t,J=6.0Hz,2H),2.01–1.88(m,2H),1.63(s,6H),1.33(t,J=7.2Hz,9H);MS(EI)m/z 639.4[M]+。
化合物6(d)
3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基磺酰氨基)-N N，N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
将4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯磺酰胺(109mg,0.19mmol)、K2CO3(100mg,0.72mmol)、3-溴丙基-三甲基溴化铵(70mg,0.27mmol)和DMF(2mL)的混合物搅拌2小时。反应混合物过滤、浓缩，并通过制备性HPLC纯化(含有0.1% TFA的MeCN/H2O,10–99%)得到标题产物(79mg,53%)，为白色泡沫状物。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.10(t,J=5.9Hz,1H),7.49(d,J=6.5Hz,2H),7.27(d,J=8.3Hz,1H),7.09(t,J=8.7Hz,2H),6.73(dd,J=8.8,4.8Hz,2H),6.57(d,J=1.7Hz,1H),6.48(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),4.11(s,2H),3.71(s,3H),3.42–3.22(m,2H),3.05(s,9H),2.88(q,J=6.2Hz,2H),2.08–1.66(m,2H),1.57(s,6H);MS(EI)m/z 682(M+)。
下述化合物[化合物6(e)-6(r)]采用上述实施例中描述的步骤制备，对已知原料进行任何必要的替代对于本领域技术人员而言通常情况下都是应该知晓的。下述化合物作为阳离子表示，其中2,2,2-三氟乙酸盐被用作与上述实施例中相同的抗衡离子。所述抗衡离子还可以是本领域技术人员已知的任意药用抗衡离子。还应该理解抗衡离子的来源可以是分子间来源，或者可能时也可以是分子内来源。
Figure BDA00002002215000801
实施例7
3-(4-氯-5-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-2-氟苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215000821
向4-氯-5-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-2-氟苯磺酰胺(0.305g,0.51mmol)和K2CO3(0.084g,0.612mmol)在1mL CH3CN中的混悬液中加入3-溴-N,N,N-三甲基丙-1-铵溴化物(0.15g,0.56mmol)。反应混合物在室温搅拌12小时。反应混合物用DMSO稀释，用2N HCl中和，然后通过制备性HPLC纯化(含有0.1% TFA的MeCN/H2O,10–99%)得到标题产物(115mg)，为白色固体。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.21(t,J=5.9Hz,1H),7.78-7.75(m,2H),7.36(s,1H),7.23-7.21(m,1H),7.02-6.98(m,2H),6.55-6.47(m,4H),4.25(s,2H),3.65(s,3H),3.33-3.29(m,2H),3.04(s,9H),2.93-2.89(m,2H),1.90-1.84(m,2H),1.47(s,6H);MS(EI)m/z 697[M]+。
化合物7(a)
3-(3-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-2,4-二氟苯基磺酰氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215000822
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21-8.07(m,1H),7.78(dd,J=14.8,8.4Hz,1H),7.46-7.35(m,1H),7.32-7.20(m,2H),7.05-6.95(m,2H),6.59-6.46(m,4H),4.09(s,2H),3.67(s,3H),3.37-3.24(m,2H),3.04(s,9H),2.94-2.84(m,2H),1.94-1.77(m,2H),1.48(s,6H);MS(EI):681[M]+。
实施例8
3-(3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基磺酰基)脲基)-N，N，N-三乙基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
向4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯磺酰胺(100mg,0.17mmol)和氯甲酸乙酯(0.022mL,0.21mmol,1.2当量)在DCM中的混合物中加入Et3N(0.05mL,0.34mmol,2.0当量)。搅拌3小时后，反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，通过色谱法纯化(0-80% EtOAc/己烷,然后10% MeOH/DCM)得到76mg(68%)4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基磺酰基氨基甲酸乙酯。MS(EI):655(MH+)。
向4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基磺酰基氨基甲酸乙酯(203mg,0.31mmol,1.0当量)在无水甲苯(1.3mL)和乙腈(0.2mL)中的溶液中先后加入3-氨基-N,N,N-三乙基丙-1-铵氯化物盐酸盐(360mg,1.54mmol,5.0当量)和DIPEA(0.54mL,3.1mmol,10当量)，混合物在120°C加热3小时。粗产物固化，并弃去上清液。残留物通过制备性HPLC纯化(30-100% MeCN/水,0.1% TFA改性剂)得到140mg(51%)标题产物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.36(s,1H),7.56(d,J=6.6Hz,2H),7.40(s,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),7.15(t,J=5.7Hz,1H),6.99(t,J=8.7Hz,2H),6.60-6.52(m,3H),6.48(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.05(s,2H),3.69(s,3H),3.19(q,J=7.2Hz,6H),3.09-2.99(m,4H),1.78-1.66(m,2H),1.47(s,6H),1.12(t,J=7.1Hz,9H);MS(EI)m/z 766.6(M+)。
实施例9 1-(3-(3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯基磺酰氨基)丙基)吡啶鎓甲磺酸盐
Figure BDA00002002215000841
将K2CO3(296mg,2.14mmol)、3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯磺酰胺(1.04g,1.35mmol)和(3-溴丙基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(497mg,1.96mmol)在CH3CN中的混合物回流加热过夜。所得到的混合物过滤并真空蒸发。残留物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc=2:1)得到N-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基)-3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯磺酰胺(1.08g,80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.32(dd,J=8.29,1.62Hz,1H),7.21(s,1H),7.15(s,1H),6.83(dd,J=10.95,8.48Hz,1H),6.78-6.72(m,3H),6.50(dd,J=8.06,2.21Hz,1H),6.44(ddd,J=8.41,4.09,2.27Hz,1H),6.36-6.30(m,3H),5.55(t,J=5.42Hz,1H),4.18(d,J=1.14Hz,3H),3.71(s,4H),3.68-3.64(m,3H),3.08(dd,J=11.71,5.69Hz,3H),1.67(td,J=10.98,5.68Hz,3H),1.44(s,9H),0.83(td,J=5.41,4.73Hz,13H)。
向N-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙基)-3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯磺酰胺(1.08g,1.44mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入TBAF(1.0M THF溶液,0.7mL,1.39mmol)。搅拌2小时后，反应混合物用AcOH(1mL)淬灭，然后真空蒸发。残留物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc=1:2)得到3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-N-(3-羟基丙基)苯磺酰胺(0.91g,99%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J=1.11Hz,1H),7.43(dd,J=8.41,1.71Hz,1H),7.15(s,1H),6.56(dd,J=8.17,2.21Hz,1H),6.48(ddd,J=4.63,3.53,1.95Hz,3H),3.93(d,J=1.24Hz,2H),3.78(s,3H),3.64(t,J=5.63Hz,2H),3.29-3.19(m,2H),1.77-1.69(m,2H),1.51(s,7H),1.30-1.23(m,1H),5.41-5.23(m,1H),6.87(ddd,J=10.85,9.87,5.32Hz,3H)。
在-10°C，向3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-N-(3-羟基丙基)苯磺酰胺(910mg,1.42mmol)和二异丙基乙基胺(0.74mL,0.74mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.13mL，1.706mmol)。历时30分钟反应混合物缓慢温热至环境温度，用DCM(10mL)萃取。合并后的萃取液用水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空蒸发。残留物通过柱色谱法纯化(己烷:EA=1:2)得到甲磺酸3-(3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯基磺酰氨基)丙酯(0.80g,78%收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.39(dd,J=8.27,1.73Hz,1H),7.27(d,J=2.32Hz,2H),6.89(dd,J=10.97,8.54Hz,1H),6.84-6.74(m,2H),6.58(dd,J=8.09,2.16Hz,1H),6.53-6.45(m,1H),6.41-6.33(m,2H),5.26(s,1H),4.42-4.29(m,2H),4.23-4.08(m,3H),3.78(d,J=2.18Hz,4H),3.21-3.10(m,2H),3.10-2.99(m,4H),2.00(dd,J=11.78,6.04Hz,2H),1.65(s,7H)。
将甲磺酸3-(3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯磺酰氨基)丙酯(50mg,0.064mmol)和吡啶(0.1mL,12.8mmol)在CH3CN中的混合物在密闭管中回流3小时。冷却并蒸发挥发物后，残留物通过柱色谱法纯化(DCM/MeOH=5:1)得到标题化合物(36mg,80%收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.21(d,J=5.71Hz,2H),8.40(t,J=7.79Hz,1H),8.07-7.98(m,2H),7.49(s,1H),7.29(dd,J=8.90,1.32Hz,1H),7.17(s,1H),6.86(dd,J=11.02,8.48Hz,1H),6.80(dd,J=11.65,5.39Hz,2H),6.55(dd,J=8.10,2.16Hz,1H),6.47(ddd,J=8.34,4.11,2.22Hz,1H),6.44-6.38(m,2H),4.99(t,J=6.27Hz,2H),4.07(s,2H),2.92-2.82(m,2H),2.63(s,3H),2.25-2.12(m,2H),3.75(s,3H),1.49(s,7H);MS(EI)m/z 701(M+)。
实施例10
3-(3-(3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯基磺酰氨基)丙基)-1-甲基-1H-咪唑-3-鎓甲磺酸盐的制备
将甲磺酸3-(3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯基磺酰氨基)丙酯(50mg,0.064mmol)和1-甲基咪唑(0.1mL)在CH3CN中的混合物在密闭管中回流3小时。冷却并蒸发挥发物后，残留物通过柱色谱法纯化(DCM/MeOH=5:1)得到标题化合物(8mg,16%收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.98-8.94(m,1H),7.66(d,J=1.95Hz,1H),7.61(t,J=1.73Hz,2H),7.47-7.39(m,1H),7.24(s,1H),6.99-6.89(m,1H),6.83(t,J=8.63Hz,2H),6.65-6.56(m,1H),6.56-6.48(m,1H),6.32(dd,J=8.88,4.80Hz,2H),4.37(t,J=6.77Hz,3H),4.02(d,J=1.33Hz,3H),3.95(s,4H),3.73(d,J=3.60Hz,4H),2.99-2.88(m,3H),2.69(d,J=3.79Hz,14H),2.15-2.05(m,3H),1.51(s,9H);MS(EI)m/z 704(M+)。
实施例11 3-(2-(3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯基磺酰氨基)乙基)-1-甲基吡啶鎓氯化物
Figure BDA00002002215000862
向3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯磺酸(250mg,0.43mmol)在DCM(5mL)中的混悬液中加入亚硫酰氯(1mL)和DMF(10uL,无水)。反应混合物在50°C加热2小时，浓缩并用DCM稀释，浓缩干燥。该磺酰氯中间体用DCM(3mL)稀释，然后缓慢加入至充分搅拌后的3-(2-氨基乙基)-1-甲基吡啶鎓氯化物盐酸盐(100mg,0.58mmol)和K2CO3(178mg,1.29mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物中。搅拌2小时后，反应混合物过滤并浓缩。残留物通过色谱法纯化(10-20%MeOH/DCM)得到标题化合物，为固体(18mg,6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3.)δ9.13(s,1H),8.77(s,1H),8.40-8.32(m,1H),8.03(s,1H),7.71(s,1H),7.51(d,J=8.29Hz,1H),7.15(s,1H),6.96-6.78(m,3H),6.62-6.38(m,5H),4.54(s,3H),4.03(s,2H),3.77(s,4H),3.52-3.41(m,4H),3.22-3.12(m,2H),1.82-1.58(m,6H),1.50(s,7H),1.21(t,J=7.02Hz,4H);MS(EI)m/z 701[M+]。
下述化合物[化合物11(a)-11(w)]采用上述实施例中描述的步骤制备，对已知原料进行任何必要的替代对于本领域技术人员而言通常情况下都是应该知晓的。下述化合物作为阳离子表示，其中氯化物被用作与上述实施例中相同的抗衡离子。所述抗衡离子还可以是本领域技术人员已知的任意药用抗衡离子。还应该理解抗衡离子的来源可以是分子间来源，或者可能时也可以是分子内来源。
Figure BDA00002002215000871
Figure BDA00002002215000881
Figure BDA00002002215000891
Figure BDA00002002215000901
Figure BDA00002002215000911
下述化合物[化合物11(x)]采用上述实施例中描述的步骤制备，对已知原料进行任何必要的替代对于本领域技术人员而言通常情况下都是应该知晓的。下述化合物作为阳离子表示，其中氯化物被用作与上述实施例中相同的抗衡离子。所述抗衡离子还可以是本领域技术人员已知的任意药用抗衡离子。还应该理解抗衡离子的来源可以是分子间来源，或者可能时也可以是分子内来源。
化合物11(x)
(4-羧基-1-{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}哌啶-4-基)-N,N,N-三甲基甲铵
Figure BDA00002002215000912
实施例12
3-(N-(羧基甲基)-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氯乙酸盐
Figure BDA00002002215000921
向3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基磺酰氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵氯化物(500mg,0.7mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中先后加入碳酸钾(290mg,2.1mmol)和溴乙酸叔丁酯。混合物在80°C加热2小时。冷却后，反应混合物在DCM(50mL)和50%饱和盐水(50mL)之间分配。有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。残留物通过快速色谱法纯化(硅胶,0–20% MeOH/DCM)。合并后的纯馏分真空浓缩，溶解于DCM(5mL)中。加入TFA(5mL)，在室温搅拌1小时后，除去挥发物。残留物通过制备性HPLC纯化(含有0.1%TFA的MeCN/H2O,10–99%)得到标题化合物，为白色泡沫状物(160mg,27%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(d,J=6.7Hz,2H),7.40(s,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),7.02(t,J=8.7Hz,2H),6.69–6.59(m,2H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),6.50(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.12(s,2H),4.06(s,2H),3.69(s,3H),3.39–3.23(m,4H),3.06(s,9H),2.06-1.88(m,2H),1.49(s,6H)。MS(EI)m/z 739.5(M+)。
3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟-N-甲基苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
下述化合物[12(a)-12(g)]采用上述实施例中描述的步骤制备，对已知原料进行任何必要的替代对于本领域技术人员而言通常情况下都是应该知晓的。下述化合物作为阳离子表示，其中2,2,2-三氟乙酸盐被用作与上述实施例中相同的抗衡离子。所述抗衡离子还可以是本领域技术人员已知的任意药用抗衡离子。还应该理解抗衡离子的来源可以是分子间来源，或者可能时也可以是分子内来源。
化合物12(a)
Figure BDA00002002215000922
在上述实施例中描述的类似条件下，上述标题化合物使用碘甲烷制备，通过制备性HPLC纯化(含有0.1% TFA的MeCN/H2O,10–99%)。MS(EI)m/z695.4(M+)。
化合物12(b)
3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-N-乙基-3,5-二氟苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215000931
MS(EI)m/z 709(M+)。
化合物12(c)
3-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟-N-甲基苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215000932
MS(EI)m/z 711(M+)。
化合物12(d)
3-(3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-N-甲基苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215000933
MS(EI)m/z 695(M+)。
化合物12(e)
3-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-5-氟-N-甲基苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215000941
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.70(s,1H),7.66–7.57(m,2H),7.25–7.19(m,1H),7.04–6.97(m,2H),6.90–6.84(m,2H),6.62–6.55(m,2H),4.98(s,2H),3.73(s,3H),3.50–3.41(m,2H),3.23–3.15(t,J=6.8,2H),3.16(s,9H),2.81(s,3H),2.16–2.01(m,2H),1.64(s,6H);MS(ESI2)m/z 695.4[M]+。
化合物12(f)
3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟-N-(2-羟基乙基)苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215000942
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(d,J=6.6Hz,2H),7.36(s,1H),7.25(d,J=10.0Hz,1H),7.01(t,J=8.7Hz,2H),6.72-6.58(m,2H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),6.50(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.06(s,2H),3.69(s,3H),3.55(t,J=5.7Hz,2H),3.39-3.28(m,2H),3.24(m,4H),3.07(s,9H),2.08-1.92(m,2H),1.48(s,6H)。MS(EI)m/z 725.5(M+)。
化合物12(g)
3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟-N-(3-羟基丙基)苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215000951
MS(EI)m/z 739.5(M+)。
化合物12(h)
3-(N-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215000952
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58–7.52(m,2H),7.49(s,1H),7.35(s,1H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),7.18(s,1H),7.05–6.97(m,2H),6.61(dd,J=8.9,4.9Hz,2H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),6.50(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.07(s,2H),3.89(s,2H),3.69(s,3H),3.43–3.33(m,2H),3.28(t,J=6.3Hz,2H),3.06(s,9H),2.00–1.89(m,2H),1.48(s,6H);MS(EI)m/z 738(M+)。
实施例13
3-(N-(4-羧基苄基)-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丙-1-铵氯化物
Figure BDA00002002215000953
在25°C，向3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基磺酰氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵氯化物(96mg,0.13mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入K2CO3(80mg,0.58mmol)和(4-溴甲基)-苯甲酸甲酯(40mg,0.18mmol)，所得到的混悬液搅拌24小时。反应混合物用水(20mL)淬灭，用EtOAc(3x20mL)萃取。合并后的有机层用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥后浓缩得到无色油状物。将该油状物重新溶解于THF(6mL)中，在25°C加入至LiOH·H2O(420mg)在水(10mL)中的溶液中。30分钟后，反应混合物浓缩，用浓HCl调节pH至1。水层用DCM萃取，合并后的萃取物干燥(MgSO4)并浓缩得到标题产物(104mg,95%)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J=8.2Hz,2H),7.62(d,J=6.4Hz,2H),7.48(d,J=8.2Hz,2H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),7.18(s,1H),7.01(t,J=8.7Hz,2H),6.61(dd,J=8.8,4.9Hz,2H),6.55(d,J=1.8Hz,1H),6.50(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),4.51(s,2H),4.02(s,2H),3.68(s,3H),3.28–3.14(m,2H),3.14–3.04(m,2H),2.92(s,9H),1.67(d,J=8.3Hz,2H),1.47(s,6H);MS(EI)m/z 815(MH+)。
下述化合物[化合物13(a)]采用上述实施例中描述的步骤制备，对已知原料进行任何必要的替代对于本领域技术人员而言通常情况下都是应该知晓的。下述化合物作为阳离子表示，其中2,2,2-三氟乙酸盐被用作与上述实施例中相同的抗衡离子。所述抗衡离子还可以是本领域技术人员已知的任意药用抗衡离子。还应该理解抗衡离子的来源可以是分子间来源，或者可能时也可以是分子内来源。
化合物13(a)
3-(4-((5-(2-(4-氯-3-羟基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215000961
标题化合物通过将3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基磺酰氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐使用三溴化硼在DCM中处理，然后经标准后处理并通过制备性HPLC纯化制备得到。MS(EI)m/z 667.4(M+)。
实施例14
(R)-3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟-N-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215000971
向(R)-2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基磺酰氨基)丙酸甲酯(1.0g,1.5mmol)在MeCN(6mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.6g,4.6mmol)和(3-溴丙基)三甲基溴化铵(0.6g,2.3mmol)。混合物在65°C在密闭管中在搅拌的同时加热30分钟。冷却后，混合物在DCM(100mL)和水(100mL)之间分配。有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。样品(100mg)通过制备性HPLC纯化(含有0.1% TFA的MeCN/H2O,10–99%)得到(R)-3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟-N-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)苯基磺酰氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐，为白色泡沫状物(31mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,J=6.7Hz,2H),7.42(s,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),7.09–6.94(m,2H),6.71–6.58(m,2H),6.55(d,J=1.9Hz,1H),6.50(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.73(q,J=7.2Hz,1H),4.07(s,2H),3.69(s,3H),3.52(s,3H),3.39–3.26(m,3H),3.25–3.10(m,1H),3.07(s,9H),2.12–1.91(m,2H),1.45(s,6H),1.39(d,J=7.3Hz,3H)。MS(EI)m/z 767.5(M+)。
下述化合物[14(a)-14(d)]采用上述实施例中描述的步骤制备，对已知原料进行任何必要的替代对于本领域技术人员而言通常情况下都是应该知晓的。下述化合物作为阳离子表示，其中2,2,2-三氟乙酸盐被用作与上述实施例中相同的抗衡离子。所述抗衡离子还可以是本领域技术人员已知的任意药用抗衡离子。还应该理解抗衡离子的来源可以是分子间来源，或者可能时也可以是分子内来源。
化合物14(a)
(R)-3-(N-(1-羧基乙基)-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(d,J=6.7Hz,2H),7.35(s,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),7.08–6.95(m,2H),6.70–6.59(m,2H),6.56(d,J=2.0Hz,1H),6.50(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.61(q,J=7.3Hz,1H),4.15–3.99(m,2H),3.69(s,3H),3.34(m,3H),3.28–3.12(m,1H),3.06(s,9H),2.10–1.93(m,2H),1.54–1.42(s,6H),1.37(d,J=7.3Hz,3H);MS(EI)m/z 753.4(M+)。
化合物14(b)
(S)-3-(N-(1-羧基乙基)-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215000982
MS(EI)m/z 753(M+)。
化合物14(c)
(R)-3-(N-(1-羧基乙基)-3-氯-4-((5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215000983
MS(EI)m/z 771(M+)。
化合物14(d)
(R)-4-(N-(1-羧基乙基)-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丁-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215000991
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(d,J=6.7Hz,2H),7.41–7.28(m,2H),7.15–7.01(m,2H),6.75–6.64(m,2H),6.64–6.60(m,1H),6.56(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.66(q,J=7.3Hz,1H),4.09(s,2H),3.75(s,3H),3.41–3.13(m,4H),3.09(s,9H),1.80–1.57(m,4H),1.53(s,6H),1.41(d,J=7.3Hz,3H)。MS(EI)m/z 767.6(M+)。
化合物14(e)
(S)-4-羧基-4-(3,5-二氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-N-甲基苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丁-1-铵氯化物
Figure BDA00002002215000992
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ7.44(d,2H),7.32(s,1H),6.99(dd,1H),6.89(t,1H),6.85(t,1H),6.64(d,1H),6.52(m,1H),6.43(m,1H),6.25(m,1H),4.69(m,1H),3.94(q,2H),3.76(s,3H),3.55(m,1H),3.45(m,1H),3.35(s,3H),2.88(s,3H),2.00(m,4H),1.53(d,6H);MS(EI)m/z 737.2(M+)。
化合物14(f)
(S)-4-羧基-4-(4-((5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟-N-甲基苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丁-1-铵氯化物
Figure BDA00002002215000993
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98(s,1H),7.48(d,2H),6.96-7.04(m,2H),6.68(s,1H),6.44-6.48(m,3H),4.74(m,1H),4.15(s,2H),3.78(s,3H),3.43-3.50(m,2H)3.17(s,9H),2.83(s,3H)1.93-1.99(m,4H),1.54-1.57(d,6H)。
化合物14(g)
(S)-4-羧基-4-(4-((5-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟-N-甲基苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丁-1-铵氯化物
Figure BDA00002002215001001
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.91(s,1H),7.55(d,J=6.78Hz,2H),7.03-6.84(m,5H),6.52-6.40(m,2H),4.78(m,1H),4.15(s,2H),3.91(s,3H),3.52(m,2H),3.19(s,9H),2.87(s,3H),2.10-1.86(m,4H),1.55(d,J=2.13Hz,6H)。
化合物14(h)
(S)-4-羧基-4-(4-((5-(2-(3-氯-4-氟苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟-N-甲基苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丁-1-铵氯化物
Figure BDA00002002215001002
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.59(d,2H),7.30(t,1H),7.08-6.92(m,4H),6.64-6.63(m,1H),6.55-6.54(m,1H),4.55-4.53(m,1H),4.14(s,2H),3.39-3.32(m,2H),3.05(s,9H),2.79(s,3H),1.75-1.68(m,4H),1.48(d,6H)。
化合物14(i)
(S)-4-羧基-4-(4-(2-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-3,5-二氟-N-甲基苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丁-1-铵氯化物
Figure BDA00002002215001011
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.80(brs,1H),7.51(d,J=6.6Hz,2H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),7.18–7.07(m,2H),6.98–6.75(m,2H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),6.51(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),4.54-4.48(m,1H),3.71(s,3H),3.41–3.21(m,2H),3.10(s,9H),2.89(t,J=7.6Hz,2H),2.76(s,3H),2.74–2.65(m,2H),1.87–1.61(m,4H),1.51(s,6H)。
下述化合物[化合物14(i)-14(af)]采用上述实施例中描述的步骤制备，对已知原料进行任何必要的替代对于本领域技术人员而言通常情况下都是应该知晓的。下述化合物作为阳离子表示，其中2,2,2-三氟乙酸盐被用作与上述实施例中相同的抗衡离子。所述抗衡离子还可以是本领域技术人员已知的任意药用抗衡离子。还应该理解抗衡离子的来源可以是分子间来源，或者可能时也可以是分子内来源。
Figure BDA00002002215001012
Figure BDA00002002215001021
Figure BDA00002002215001041
下述化合物[化合物14(ah)-14(aj)]采用上述实施例中描述的步骤制备，对已知原料进行任何必要的替代对于本领域技术人员而言通常情况下都是应该知晓的。在这些实施例中使用的抗衡离子为2,2,2-三氟乙酸盐，但所述抗衡离子还可以是本领域技术人员已知的任意药用抗衡离子。还应该理解抗衡离子的来源可以是分子间来源，或者可能时也可以是分子内来源。
化合物14(ah)
3-(N-(2-羧基丙-2-基)-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(d,J=6.9Hz,2H),7.36(s,1H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),7.02(t,J=8.7Hz,2H),6.70–6.59(m,2H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),6.50(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.05(s,2H),3.70(s,3H),3.37–3.20(m,4H),3.05(s,9H),2.10–1.95(m,2H),1.55(s,6H),1.49(s,6H);MS(EI)m/z 767.6(M+)。
化合物14(ai)
4-(N-(2-羧基丙-2-基)-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丁-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215001062
化合物14(aj)
(R)-3-(N-(1-羧基丙-2-基)-3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯基-磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215001063
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.71(s,1H),7.66(dd,J=8.7,1.6Hz,1H),7.36(s,1H),7.28-7.22(m,1H),7.06-6.96(m,2H),6.68-6.60(m,2H),6.56-6.47(m,2H),4.18(dd,J=14.0,6.9Hz,1H),4.04(s,2H),3.69(s,3H),3.37-3.22(m,4H),3.08(s,9H),2.56-2.52(m,1H),2.47-2.37(m,1H),2.04(dd,J=18.9,10.6Hz,2H),1.48(s,6H),1.11(d,J=6.7Hz,3H);MS(EI)m/z783[M]+。
实施例15
(R)-4-((4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟-N-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)苯基-磺酰氨基)甲基)-1,1-二甲基哌啶鎓2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215001071
将偶氮二羧酸二异丙酯(0.185mL,0.94mmol)加入至(R)-2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)-甲基)-3,5-二氟苯基磺酰氨基)丙酸甲酯(0.314g,0.47mmol)、4-(羟基甲基)-1,1-二甲基哌啶鎓碘化物(0.24g,0.89mmol)和三苯基膦(0.25g,0.94mmol)在THF(1.5mL)中的溶液中。反应混合物在65°C搅拌1小时，然后真空浓缩。向上述产物在H2O(0.5mL)和THF(0.5mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(50mg)。搅拌2小时后，反应混合物过滤并通过HPLC纯化(CH3CN,含有0.1%TFA的H2O,10-99%)，得到标题化合物(63mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62-7.51(m,2H),7.37(s,1H),7.26(d,J=82.1Hz,1H),4.56(q,J=7.2Hz,1H),4.04(s,2H),3.68(s,3H),3.50-3.38(m,2H),3.35-3.17(m,3H),3.18-2.93(m,7H),1.87(d,J=10.4Hz,3H),1.70-1.52(m,2H),1.48(s,6H),1.33(d,J=7.3Hz,3H);MS(ES)m/z 779[M]+。
化合物15(a)
(R)-1-(3-(N-(1-羧基乙基)-3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯基磺酰氨基)丙基)吡啶鎓氯化物
Figure BDA00002002215001081
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(d,J=5.4Hz,2H),8.66-8.51(m,1H),8.17-8.03(m,2H),7.69-7.57(m,1H),7.51-7.40(m,1H),7.21(s,2H),6.80(s,2H),6.53(s,2H),6.45-6.26(m,2H),4.85(s,3H),4.48-4.30(m,1H),4.01(s,2H),3.69(s,4H),3.61-3.45(m,1H),2.45-2.23(m,2H),1.33-1.19(m,5H),1.50(s,6H);MS(EI)m/z 789(M+)。
下述化合物可以采用上述实施例中描述的步骤制备，对已知原料进行任何必要的替代对于本领域技术人员而言通常情况下都是应该知晓的。下述化合物作为阳离子表示，并且本领域技术人员应该理解抗衡离子存在下的这些阳离子。这些抗衡离子可以是本领域技术人员已知的任意药用抗衡离子，包括但不限于本申请所述实施例中描述的抗衡离子。还应该理解抗衡离子的来源可以是分子间来源，或者可能时也可以是分子内来源。
(R)-3-(3-(N-(1-羧基乙基)-3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯基磺酰氨基)丙基)-1-甲基-1H-咪唑-3-鎓氯化物
化合物15(b)
Figure BDA00002002215001082
MS(EI)m/z 792(M+)。
(R)-3-(2-(N-(1-羧基乙基)-3-氯4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯基磺酰氨基)乙基)-1-甲基吡啶氯化物
化合物15(c)
Figure BDA00002002215001091
MS(EI)m/z 789(M+)。
实施例16
(S)-4-羧基-4-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟-N-甲基苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丁-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215001092
向4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯磺酸(1.2g,2.1mmol,1.1当量)在DCM(6mL)中的溶液中先后加入亚硫酰氯(3mL)和催化剂DMF(30滴)。在40°C加热1小时后，反应混合物减压浓缩，所得到的磺酰氯进一步在高真空泵上干燥数小时。将上述磺酰氯在MeCN(12mL)中的溶液加入至含有(S)-4-氨基-5-甲氧基-N,N,N-三甲基-5-氧代戊-1-铵氯化物盐酸盐(2.0g,7.5mmol,4.0当量)和Na2CO3水溶液(2.0g,18.7mmol,10当量,12mL水)的另一烧瓶中。反应混合物剧烈搅拌10分钟。通过吸量管除去有机层，浓缩得到(S)-4-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基磺酰氨基)-5-甲氧基-N,N,N-三甲基-5-氧代戊-1-铵氯化物(1.56g,理论值)，其无需纯化直接用于接下来的步骤中。MS(EI)m/z 601(M+)。
向(S)-4-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基磺酰氨基)-5-甲氧基-N,N,N-三甲基-5-氧代戊-1-铵氯化物(1.87mmol,1.0当量)在MeCN(2mL)中的溶液中先后加入碳酸铯(1.8g,5.6mmol,3.0当量)、碘甲烷(0.18mL,2.8mmol,1.5当量)。在室温放置1小时后，混合物用MeCN(2mL)稀释，加入2N LiOH(4mL)。25分钟后，通过LCMS观察水解完全，反应混合物先后用6N HCl和1N HCl酸化至pH 6。混合物直接通过制备性HPLC纯化(20-100% MeCN/水,0.1% TFA,17min.)，得到标题化合物(1.0g,63% 3步)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(d,J=6.7Hz,2H),7.42(s,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),7.07–6.96(m,2H),6.69–6.54(m,3H),6.50(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.58–4.48(m,1H),4.06(s,2H),3.69(s,3H),3.38–3.30(m,2H),3.04(s,9H),2.80(s,3H),1.90–1.63(m,4H),1.49(s,3H),1.48(s,3H);19F NMR(376MHz,DMSO)δ-74.53(s,3F),-111.48–-111.56(m,2F),-111.73(s,1F);MS(EI)m/z 753(M+)。
实施例17
(S)-2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟-N-甲基苯基磺酰氨基)-5-(三甲基铵)戊酸盐
Figure BDA00002002215001101
标题化合物可以通过将上述产物经HPLC纯化后得到，不使用改性剂(例如0-100% MeCN/水,不含TFA)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(d,J=7.1Hz,2H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),7.20(s,1H),7.05–6.92(m,2H),6.62-6.52(m,2H),6.51-6.44(m,2H),4.02(s,2H),4.02-3.96(m,1H),3.68(s,3H),3.37-3.30(m,2H),3.05(s,9H),2.70(s,3H),1.96-1.83(m,1H),1.79-1.62(m,2H),1.57-1.49(m,1H),1.46(s,6H);19F NMR(376MHz,DMSO)δ-111.95--112.03(m,2F),-112.35--112.45(m,1F);MS(EI)m/z 753(M+)。
(S)-4-羧基-4-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟-N-甲基苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丁-1-铵氯化物
将(S)-2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟-N-甲基苯基磺酰氨基)-5-(三甲基铵)-戊酸盐的水溶液使用1N HCl(1.0当量)处理，冻干得到标题化合物，定量收率。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.14(s,1H),7.55(d,J=6.7Hz,2H),7.29(s,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),7.05–6.96(m,2H),6.68–6.60(m,1H),6.60–6.53(m,2H),6.50(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.53(dd,J=9.5,4.7Hz,1H),4.05(s,2H),3.69(s,3H),3.39–3.27(m,2H),3.04(s,9H),2.80(s,3H),1.91–1.60(m,4H),1.48(s,3H),1.47(s,3H);19F NMR(376MHz,DMSO)δ-111.37–-111.46(m,2F),-112.02–-112.11(m,1F);MS(EI)m/z 753(M+)。
下述化合物[化合物17(a)-17(o)]采用上述实施例中描述的步骤制备，对已知原料进行任何必要的替代对于本领域技术人员而言通常情况下都是应该知晓的。这些实施例中使用的抗衡离子为2,2,2-三氟乙酸盐，但是也可以是本领域技术人员已知的任意药用抗衡离子。还应该理解抗衡离子的来源可以是分子间来源，或者可能时也可以是分子内来源。
化合物17(a)
(S)-4-羧基-4-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-N-乙基-3,5-二氟苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丁-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
MS(EI)m/z 767(M+)。
化合物17(b)
(S)-4-羧基-4-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟-N-甲基苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丁-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215001112
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.88(s,1H),7.80(s,1H),7.63(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.29(d,J=8.2Hz,1H),7.00-6.89(m,2H),6.62-6.50(m,3H),6.46-6.38(m,1H),4.79(dd,J=10.3,4.1Hz,1H),4.29-4.19(m,2H),3.75(s,3H),3.60-3.39(m,2H),3.21(s,9H),2.88(s,3H),2.10-1.90(m,4H),1.62(s,3H),1.61(s,3H);MS(EI):769.4(M+)。
化合物17(c)
(R)-4-羧基-4-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟-N-甲基苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丁-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215001121
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.55(d,J=6.7Hz,2H),7.32(s,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),7.06–6.93(m,2H),6.68–6.52(m,3H),6.50(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.52(dd,J=9.5,4.7Hz,1H),4.03(s,2H),3.68(s,3H),3.41–3.24(m,2H),3.03(s,9H),2.79(s,3H),1.88–1.58(m,4H),1.48(s,3H),1.47(s,3H);MS(EI):753.5(M+)。
化合物17(d)
(R)-4-羧基-4-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟-N-甲基苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丁-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215001122
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.87(s,1H),7.79(s,1H),7.62(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.28(d,J=8.1Hz,1H),6.98-6.88(m,2H),6.59-6.49(m,3H),6.44-6.37(m,1H),4.78(dd,J=10.4,4.2Hz,1H),4.27-4.17(m,2H),3.73(s,3H),3.60-3.37(m,2H),3.19(s,9H),2.86(s,3H),2.08-1.89(m,4H),1.61(s,3H),1.59(s,3H);MS(EI):769.5(M+)。
化合物17(e)
(S)-5-羧基-5-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基戊-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215001131
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.72(s,1H),7.69(s,1H),7.53(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),7.27–7.21(m,1H),6.95-6.91(m,2H),6.59–6.51(m,3H),6.46–6.38(m,1H),4.17–4.06(m,2H),4.01(dd,J=9.4,4.7Hz,1H),3.73(s,3H),3.44–3.33(m,2H),3.15(s,9H),2.03-1.72(m,4H),1.59(s,3H),1.58(s,3H);MS(ESI)m/z 769.5[M]+。
化合物17(f)
(S)-5-羧基-5-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟-N-甲基苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基戊-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215001132
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.72(s,1H),7.62(s,1H),7.54(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),6.95-6.84(m,2H),6.59-6.48(m,3H),6.41-6.33(m,1H),4.72(dd,J=11.2,4.5Hz,1H),4.17-4.07(m,2H),3.73(s,3H),3.47-3.33(m,2H),3.16(s,9H),2.85(s,3H),2.13-1.76(m,4H),1.58(s,3H),1.56(s,3H),1.50(dd,J=10.1,5.4Hz,2H);MS(ESI)m/z 783.5[M]+。
化合物17(g)
(S)-5-羧基-5-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟-N-甲基苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基戊-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215001133
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.79(s,1H),7.53-7.45(m,2H),7.27(d,J=8.5Hz,1H),6.99–6.88(m,2H),6.62–6.52(m,3H),6.47–6.39(m,1H),4.73(dd,J=11.2,4.5Hz,1H),4.14–4.05(m,2H),3.74(s,3H),3.47–3.33(m,2H),3.16(s,9H),2.85(s,3H),2.13–1.77(m,4H),1.60(s,3H),1.58(s,3H),1.56–1.43(m,2H);MS(ESI)m/z 767.5[M]+。
化合物17(h)
(S)-5-羧基-5-(3-氯-4-((5-(2-(3,4-二氯苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟-N-甲基苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基戊-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215001141
MS(ESI)m/z 787[M]+。
化合物17(i)
(R)-5-羧基-5-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基戊-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215001142
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J=9.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.54(dd,J=8.7,1.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),7.05-6.94(m,2H),6.63(dd,J=8.6,4.8Hz,1H),6.60-6.53(m,2H),6.50(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.08(s,2H),3.92-3.80(m,1H),3.69(s,3H),3.36-3.10(m,2H),3.02(s,9H),1.83-1.54(m,4H),1.53-1.39(m,6H),1.37-1.18(m,2H);MS(EI):769[M]+。
化合物17(j)
(R)-5-羧基-5-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟-N-甲基苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基戊-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215001151
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(s,1H),7.64(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),7.42(s,1H),7.28-7.22(m,1H),7.04-6.93(m,2H),6.67-6.59(m,1H),6.58-6.47(m,3H),4.52(dd,J=10.8,4.7Hz,1H),4.12(s,2H),3.69(s,3H),3.38-3.16(m,2H),3.04(s,9H),2.77(s,3H),1.96-1.58(m,4H),1.57-1.39(m,6H),1.39-1.17(m,2H);MS(EI)m/z 783[M]+。
化合物17(k)
(R)-5-羧基-5-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟-N-甲基苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基戊-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215001152
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58-7.48(m,2H),7.41(s,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),7.07-6.93(m,2H),6.69-6.60(m,1H),6.59-6.52(m,2H),6.52-6.46(m,1H),4.51(dd,J=10.8,4.7Hz,1H),4.05(s,2H),3.69(s,3H),3.29(pd,J=12.4,5.3Hz,2H),3.04(s,9H),2.77(s,3H),1.95-1.61(m,4H),1.57-1.34(m,6H),1.35-1.20(m,2H);MS(EI)m/z 767[M]+。
化合物17(l)
(S)-6-羧基-6-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟-N-甲基苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基己-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215001161
MS(ESI)m/z 797[M]+。
化合物17(m)
(R)-3-(N-(1-羧基乙基)-3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-5-氟苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215001162
1H-NMR(MeOH-d4,400MHz)δ7.79(s,1H),7.72(s,1H),7.58(dd,J=8.8,1.6,1H),7.25(d,J=8.1,1H),7.10-6.90(m,2H),6.75-6.59(m,2H),6.59(d,J=1.6,1H),6.56(s,1H),4.67(q,J=7.4,1H),3.73(s,3H),3.61-3.33(m,4H),3.18(s,9H),3.13(t,J=7.6,2H),2.92(t,J=7.2,2H),2.24-2.09(m,2H),1.61(s,6H),1.45(d,J=7.4,3H);MS(ESI)m/z 751.5[M]+。
化合物17(n)
(S)-5-羧基-5-(3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-5-氟苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基戊-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215001163
1H-NMR(MeOH-d4,400MHz)δ7.78(s,1H),7.68(s,1H),7.51(dd,J=8.8,1.6,1H),7.25(d,J=8.2,1H),7.10-6.95(m,2H),6.78-6.66(m,1H),6.65-6.50(m,3H),4.00(dd,J=9.4,4.5,1H),3.73(s,3H),3.42-3.30(m,2H),3.14(s,9H),3.09(t,J=7.8,2H),2.92(t,J=7.8,2H),2.03-1.67(m,4H),1.61(s,3H),1.59(s,3H),1.60-1.45(m,2H);MS(ESI)m/z 751.5[M]+。
化合物17(o)
(S)-5-羧基-5-(3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-5-氟-N-甲基苯基磺酰氨基)-N，N，N-三甲基戊-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
1H-NMR(MeOH-d4,400MHz)δ7.77(s,1H),7.69(s,1H),7.54(dd,J=8.8,1.6,1H),7.25(d,J=8.1,1H),7.10-6.95(m,2H),6.75-6.63(m,1H),6.62-6.52(m,3H),4.72(dd,J=11.2,4.4,1H),3.73(s,3H),3.51-3.30(m,2H),3.16(s,9H),3.13(t,J=7.8,2H),2.92(t,J=7.8,2H),2.84(s,3H),1.98-1.80(m,4H),1.62(s,3H),1.61(s,3H),1.61-1.50(m,2H);MS(ESI)m/z 765.5[M]+。
实施例18
3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基)-N，N，N-三甲基丙-2-炔-1-铵4-甲基苯磺酸盐
Figure BDA00002002215001172
步骤1:将5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-硫醇(1.5g,4.0mmol,1.0当量)、5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟苯(1.37g,4.8mmol,1.2当量)和碳酸钾(830mg,6.0mmol,1.5当量)在丙酮(20mL)中的混合物在室温搅拌过夜。混合物过滤，滤液浓缩，并通过色谱法纯化(硅胶,0-60%EtOAc/己烷)得到2-(4-溴-2,6-二氟苄基硫基)-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(1.96g(85%))，为米色固体:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.27–7.20(m,1H),7.10–7.00(m,2H),6.93–6.82(m,2H),6.51–6.44(m,2H),6.42–6.32(m,2H),4.59(s,2H),3.81–3.76(m,3H),1.55(d,J=10.3Hz,6H)。
步骤2:向2-(4-溴-2,6-二氟苄基硫基)-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(250mg,0.43mmol,1.0当量)、N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(0.07mL,0.64mmol,1.5当量)和吡咯烷(0.05mL,0.64mmol,1.5当量)在无水、脱气的DMF(2mL)中的溶液中加入PdCl2(dppf)2(16mg,0.022mmol,5mol%)和CuI(8mg,0.043mmol,10mol%)。反应混合物在80°C加热16小时，此时LCMS显示起始原料消耗完全。混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化(0-15% MeOH/DCM)，得到238mg(95%收率)3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基)-N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺，为棕色油状物:MS(EI):584(MH+)。
步骤3:向3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基)-N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(50mg,0.09mmol,1.0当量)在Et2O(0.1mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸甲酯。1小时后，加入另外的1.0当量对甲苯磺酸甲酯，反应混合物搅拌30分钟。混合物过滤得到3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基)-N,N,N-三甲基丙-2-炔-1-铵4-甲基苯磺酸盐(20mg)，为白色结晶固体：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.52-7.44(m,2H),7.40(d,J=7.6Hz,2H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),7.19(s,1H),7.12(d,J=7.8Hz,2H),7.03–6.92(m,2H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),6.51–6.40(m,3H),4.64(s,2H),3.98(s,2H),3.69(s,3H),3.20(d,J=13.8Hz,9H),2.29(s,3H),1.46(s,6H);MS(EI)m/z 598.3(M+)。
化合物18(a)
3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基)-N，N，N-三乙基丙-2-炔-1-铵氯化物
Figure BDA00002002215001181
MS(EI)m/z 640(M+)。
实施例19
1-(3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基)丙基)-4-氮杂-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215001191
在25°C，向3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基)丙-1-醇(530mg,0.94mmol)和DIPEA(740μL,4.25mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(220μL,2.83mmol)，所得到的溶液搅拌1小时。反应混合物用饱和NaHCO3淬灭，用DCM(3x10mL)萃取。合并后的萃取物用Na2SO4干燥，浓缩得到黑色油状物。将该油状物与甲苯(2x20mL)共沸干燥得到黑色泡沫状物(600mg,99%)，其无需纯化直接用于接下来的步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.30–7.08(m,2H),6.75(t,J=8.5Hz,2H),6.64(d,J=7.9Hz,2H),6.57–6.46(m,2H),6.38-6.29(m,2H),4.23(t,J=6.2Hz,2H),4.07(s,2H),3.78(s,3H),3.02(s,3H),2.75-2.64(m,2H),2.09-1.93(m,2H),1.49(s,6H)。MS(EI)m/z639(MH+)。
将甲磺酸3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基)丙酯(200mg,0.45mmol)和1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)(137mg,1.22mmol)在MeCN(4mL)中的溶液在密闭的微波管中、100°C加热30分钟。反应混合物浓缩得到油状物，重新溶解于DMF中，通过HPLC纯化(含有0.1% TFA的MeCN/H2O,10-99%)得到标题产物(330mg,95%)，为白色泡沫状物。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.89(s,1H),7.25(d,J=8.2Hz,1H),6.92(m,4H),6.55(dd,J=8.0,5.1Hz,2H),6.36(dd,J=8.9,4.7Hz,2H),4.10(s,2H),3.74(s,3H),3.44-3.35(m,6H),3.30(m,2H),3.27–3.18(m,6H),2.72(t,J=7.8Hz,2H),2.17–2.03(m,2H),1.58(s,6H)。MS(EI)m/z655(MH+)。
下述化合物[化合物19(a)-19(f)]采用上述实施例中描述的步骤制备，对已知原料进行任何必要的替代对于本领域技术人员而言通常情况下都是应该知晓的。这些实施例中使用的抗衡离子为2,2,2-三氟乙酸盐，但是也可以是本领域技术人员已知的任意药用抗衡离子。还应该理解抗衡离子的来源可以是分子间来源，或者可能时也可以是分子内来源。
化合物19(a)
3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基)-N，N，N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215001201
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56–7.42(m,1H),7.28(d,J=8.3Hz,1H),7.08–6.93(m,4H),6.53(d,J=2.0Hz,1H),6.49(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.46–6.37(m,2H),4.05(s,2H),3.70(s,3H),3.34–3.23(m,2H),3.07(s,9H),2.62(t,J=7.7Hz,2H),2.10–1.92(m,2H),1.48(s,6H)。MS(EI)m/z 602.4(M+)。
化合物19(b)
3-(4-((5-(2-(3-氯-4-氟苯基)丙-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基)-N，N，N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215001202
MS(EI)m/z 620(M+)。
化合物19(c)
3-(4-((5-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基)-N，N，N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215001211
MS(EI)m/z 602(M+)。
化合物19(d)
3-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯基)-N，N，N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
MS(EI)m/z 618(M+)。
化合物19(e)
4-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基)-N，N，N-三甲基丁-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215001213
MS(EI)m/z 616(M+)。
化合物19(f)
3-(4-((5-(2-(3-氯-4-氨磺酰基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基)-N，N，N-三甲基丙-1-铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215001214
MS(EI)m/z 681(M+)。
实施例20
2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪坐-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯氧基)-N，N，N-三甲基乙铵2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA00002002215001221
步骤1:向5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-硫醇(136mg,0.36mmol,1.0当量)、(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)-2,6-二氟苯基)甲醇(115mg,0.36mmol,1.0当量)和三苯基膦(140mg,0.54mmol,1.5当量)在无水THF(2mL)中的溶液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.1mL)。搅拌16小时后，反应混合物浓缩，通过色谱法纯化(硅胶,0-50% EtOAc/己烷)得到2-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)-2,6-二氟苄基硫基)-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(161mg,66%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.11(d,J=7.9Hz,1H),6.76(dd,J=8.9,7.8Hz,2H),6.39-6.23(m,6H),4.61(s,2H),3.94-3.80(m,4H),3.69(s,3H),1.45(s,6H),1.26-1.15(m,3H),0.81(s,9H),0.00(s,6H)。
步骤2:向2-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)-2,6-二氟苄基硫基)-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(440mg,0.65mmol,1.0当量)在无水DCM中的溶液中加入四丁基氟化铵(2.9mL,2.9mmol,4.4当量,1.0M THF溶液)。搅拌16小时后，反应用饱和NaHCO3淬灭，用DCM萃取。合并后的萃取物用水和盐水洗涤，干燥，浓缩并纯化(硅胶,0-80%EtOAc/己烷)，得到2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯氧基)乙醇(290mg,79%)，为白色泡沫:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(d,J=7.8Hz,1H),7.06(d,J=8.2Hz,1H),6.74–6.63(m,2H),6.46–6.33(m,2H),6.33–6.20(m,4H),4.03(s,H),3.90(dt,J=8.7,4.1Hz,4H),3.68(s,3H),1.39(s,6H)。
步骤3:向2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯氧基)乙醇(270mg,0.48mmol,1.0当量)在DCM(2.5mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.1mL,1.44mmol,3.0当量)，再加入二异丙基胺(0.25mL,1.44mmol,3.0当量)。反应混合物在室温搅拌45分钟，此时LCMS显示起始原料消耗完全。水后处理(EtOAc和水)，接着纯化(柱色谱法,0-80% EtOAc/己烷)得到甲磺酸2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯氧基)乙酯(230mg,75%)，为白色泡沫状物。MS(EI)m/z 462(MH+)。
步骤4:将甲磺酸2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯氧基)乙酯(230mg,0.36mmol,1.0当量)、二甲胺(7.2mL,14.4mmol,40.0当量,2.0M THF溶液)和二异丙基胺(0.2mL,1.1mmol,3.0当量)在无水DMF(3.5mL)中的混合物在110°C加热16小时。混合物用EtOAc稀释，先后用盐水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩得到2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯氧基)-N,N-二甲基乙胺(187mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H),7.07(d,J=8.2Hz,1H),6.72-6.65(m,2H),6.48-6.40(m,2H),6.34-6.25(m,4H),3.98-3.92(m,4H),3.68(s,3H),2.68(t,J=5.5Hz,2H),2.28(s,3H),1.41(s,6H);MS(EI)m/z 590(MH+)。
步骤5:向2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯氧基)-N,N-二甲基乙胺(187mg,0.32mmol,1.0当量)在乙腈中的溶液中加入甲苯磺酸甲酯(0.053mL,0.35mmol,1.1当量)。搅拌1小时后，通过LCMS观察反应完全。反应混合物浓缩，然后通过制备性HPLC纯化(30-70%乙腈/水,0.1% TFA)，得到2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯氧基)-N,N,N-三甲基乙铵2,2,2-三氟乙酸盐(30mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.94(s,1H),7.27(d,J=8.4Hz,1H),7.01-6.93(m,2H),6.81-6.70(m,2H),6.62-6.47(m,4H),4.60-4.52(m,2H),4.08(s,2H),3.96-3.86(m,2H),3.77(s,3H),3.30(s,9H),1.63(s,6H);MS(EI):604.4(M+)。
化合物20(a)
2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯氧基)-N，N，N-三乙基乙铵氧化物
Figure BDA00002002215001241
MS(EI)m/z 646(M+)。
实施例21
(4-羧基-1-{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}哌啶-4-基)-N,N,N-三甲基甲铵可以利用适宜的抗衡离子通过上述实施例制备得到，对原料进行替代是本领域技术人员应该知晓的。
实施例22
Figure BDA00002002215001242
(R)-1-(3-(N-(1-羧基乙基)-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基磺酰氨基)丙基)-4-氮杂-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷氯化物
Figure BDA00002002215001251
向4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯磺酸(650mg,1.11mol)在DCM(7mL)和DMF(催化量)中的溶液中加入亚硫酰氯(1.32g,11.1mol,10当量)，搅拌的同时加热至回流且保持1.5小时。反应混合物浓缩干燥，残留物用1,2-二氯乙烷稀释，共蒸发(3x2mL)并高真空干燥。同时将D-丙氨酸甲酯(622mg,4.44mol,4.0当量)、MeCN(1.2mL)和2M Na2CO3(6mL)的混合物搅拌30分钟，然后用冰水浴冷却至0°C。然后将上述磺酰氯在MeCN(6mL)中的溶液逐滴加入至冷却后的含水混合物中，持续15分钟，同时剧烈搅拌。加入完成后，移去冰水浴，反应淤浆继续剧烈搅拌15分钟。反应混合物转移至含有MeCN的分液漏斗中，收集有机层。水层用DCM(2x10mL)萃取。合并的有机层用水/盐水(1:1)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。所得到的产物通过色谱法纯化(硅胶,己烷/EtOAc,1:1)，得到(R)-2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基磺酰氨基)丙酸甲酯(709mg,95%)，为白色泡沫状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,2H),7.18(s,1H),7.13-7.15(d,1H),6.76-6.80(t,2H),6.46-6.48(m,2H),6.36-6.39(m,2H),5.37(d,1H),4.06(s,2H),3.93-4.03(m,1H),3.73(s,3H),3.60(s,3H),1.46(s,6H),1.39-1.41(d,3H)。
向(R)-2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基磺酰氨基)丙酸甲酯(200mg,0.30mol)在MeCN(4mL)中的溶液中加入K2CO3(124mg,0.90mol)和1,3-二溴丙烷(121mg,0.60mol)。反应烧瓶在60°C加热4小时。反应混合物冷却至室温并减压浓缩。所得到的产物通过柱色谱法纯化(硅胶,己烷/EtOAc,1:1)，得到(R)-2-(N-(3-溴丙基)-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基磺酰氨基)丙酸甲酯(113mg,47%)，为白色泡沫状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,2H),7.19(s,1H),7.16-7.18(d,1H),6.80-6.84(t,2H),6.50-6.53(m,2H),6.43-6.46(m,2H),4.63-4.65(q,1H),4.13(s,2H),3.72(s,3H),3.55(s,3H),3.27-3.45(m,4H),2.10-2.31(m,2H),1.47(s,6H),1.45(s,3H)。
向(R)-2-(N-(3-溴丙基)-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基磺酰氨基)丙酸甲酯(110mg,0.14mol)在MeCN(3mL)中的溶液中加入DABCO(20mg,0.18mol)。反应烧瓶在60°C加热3小时。反应混合物冷却至室温并减压浓缩。残留物由DCM/Et2O(1:5)重结晶得到(R)-1-(3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟-N-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)苯基磺酰氨基)丙基)-4-氮杂-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(118mg,99%)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,2H),7.17-7.18(d,1H),7.11(s,1H),6.82-6.87(m,2H),6.48-6.55(m,4H),4.51-4.55(q,1H),3.86-3.92(q,2H),3.75(s,3H),3.70(s,3H),3.63-3.66(t,8H),3.38-3.43(m,2H),3.22-3.24(t,6H),2.15-2.34(m,2H),1.52(s,6H),1.50(s,3H)。
向(R)-1-(3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟-N-(1-甲氧基-1-氧代丙-2-基)苯基磺酰氨基)丙基)-4-氮杂-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷溴化物(118mg,0.14mol)在MeCN(2mL)中的溶液中加入1N LiOH(0.3mL)。搅拌1.5小时后，减压除去挥发物。所得到的水层使用1N HCl酸化至pH 0，用EtOAc(2x10mL)洗涤。萃取后，水层使用1N NaOH和饱和NaHCO3中和至pH 7，用DCM/IPA(2:1,v/v,3x10mL)萃取。合并后的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。残留物用DCM研磨，用Celite浆化并通过Celite垫过滤除去无机盐。DCM层浓缩，残留物由DCM/Et2O(1:3)重结晶得到标题化合物(83mg,71%)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.41(d,2H),7.22(s,1H),7.19-7.20(d,1H),6.82-6.86(t,2H),6.51-6.55(m,2H),6.38-6.42(m,2H),4.39-4.40(q,1H),3.91(s,2H),3.71(s,3H),3.42-3.59(m,2H),3.32-3.37(m,7H),3.16-3.20(t,7H),2.10-2.14(m,2H),1.52(s,6H),1.25(d,3H);MS(EI)m/z 806.3(M+)。
下述化合物(化合物22(a))可以采用上述实施例中描述的步骤制备，对已知原料进行任何必要的替代对于本领域技术人员而言通常情况下都是应该知晓的。下述化合物作为阳离子表示，并且本领域技术人员应该理解抗衡离子存在下的这些阳离子。这些抗衡离子可以是本领域技术人员已知的任意药用抗衡离子，包括但不限于本申请所述实施例中描述的抗衡离子。还应该理解抗衡离子的来源可以是分子间来源，或者可能时也可以是分子内来源。
化合物22(a)
N-[4-(4-氮杂-1-氮鎓二环[2.2.2]辛-1-基)丁基]-N-{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}-D-丙氨酸
Figure BDA00002002215001271
中间体
Figure BDA00002002215001272
在0°C在氩气下，将CH3I(50mL,0.806mol)和3,4-二氯苯基乙腈(50g,0.268mol)在THF(200mL)中的溶液逐滴加入至KOtBu(95g,0.806mol)在THF(800mL)中的混悬液中。搅拌1.5小时后，反应混合物用饱和NH4Cl溶液(250mL)淬灭，用H2O(300mL)稀释，用EtOAc(3x200mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到残留物，将其通过柱色谱法纯化得到2-(3,4-二氯苯基)-2-甲基丙腈(56g,97%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,1H),7.48(d,1H),7.32(dd,1H),1.72(s,6H)。
在78°C，将1.0M DIBAH(340mL,0.340mol)在甲苯中的溶液逐滴加入至2-(3,4-二氯苯基)-2-甲基丙腈(56g,0.261mol)在甲苯(650mL)中的溶液中。搅拌2小时后，混合物在-78°C用6N HCl溶液(500mL)淬灭。混合物温热至室温，继续搅拌1小时，用EtOAc(2x250mL)萃取。向合并后的萃取物中加入饱和Rochelle’s盐溶液(300mL)，混合物搅拌直到有机层澄清。有机层分离并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，粗产物通过柱色谱法纯化得到2-(3,4-二氯苯基)-2-甲基丙烷(47.1g,83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.47(s,1H),7.44(d,1H),7.36(m,1H),7.10(d,1H),1.46(s,6H)。
向2-(3,4-二氯苯基)-2-甲基丙烷(47.13g,0.217mol)在Et2O(223mL)中的溶液中在0°C加入3.0M MeMgBr(217mL,0.651mol)在Et2O中的溶液。在0°C搅拌2小时后，历时1小时反应混合物温热至室温。然后反应混合物冷却至0°C，用H2O(100mL)和3N HCl(200mL)淬灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥并浓缩得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化得到3-(3,4-二氯苯基)-3-甲基丁-2-醇(45.9g,90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,1H),7.37(d,1H),7.21(dd,1H),3.83(m,1H),1.31(s,3H),1.29(s,3H),1.05(d,3H)。
在-78°C，将DMSO(14.7mL,205mmol)逐滴加入至草酰氯(9.0mL,103mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中。反应混合物搅拌30分钟，历时15分钟通过插管加入3-(3,4-二氯苯基)-3-甲基丁-2-醇(12g,51.4mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液。搅拌30分钟后，加入Et3N(43mL,308mmol)，历时1小时反应混合物温热至室温。加入水(200mL)，有机层分离。水层继续用CH2Cl2(3×50mL)萃取。合并后的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并后浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化得到3-(3,4-二氯苯基)-3-甲基丁-2-酮(10.7g,89%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,1H),7.37(m,1H),7.08(d,1H),1.95(s,3H),1.59(s,6H)。
将四丁基三溴化铵(20.4g,41.5mmol)加入至3-(3,4-二氯苯基)-3-甲基丁-2-酮(9.60g,41.5mmol)在MeOH-DCM(160mL,1:2,v/v)中的溶液中。搅拌24小时后，反应混合物减压浓缩，然后与EtOAc(80mL)合并。有机层先后用H2O(50mL)、1N HCl(50mL)和H2O(20mL)洗涤。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化得到1-溴-3-(3,4-二氯苯基)-3-甲基丁-2-酮(11.8g,91%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,1H),7.38(d,1H),7.08(d,1H),3.86(s,2H),1.56(s,6H)。
将1-溴-3-(3,4-二氯苯基)-3-甲基丁-2-酮(4.0g,13mmol)和HMTA(六亚甲基四胺,2.0g,14mmol)在DCM(25mL)中的混合物在室温搅拌48小时。真空蒸发除去挥发物。粗产物溶解于EtOH(80mL)中，与浓HCl(40mL)合并。所得到的混合物回流加热2小时，冷却至室温，真空浓缩得到1-氨基-3-(3,4-二氯苯基)-3-甲基丁-2-酮氢溴化物(6.75g)，其无需纯化直接用于接下来的反应中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(bs,3H),7.61(d,1H),7.52(d,1H),7.29(dd,1H),3.94(m,2H),1.47(s,6H)。
将1-氨基-3-(3,4-二氯苯基)-3-甲基丁-2-酮氢溴化物(900mg,2.75mmol)、异硫氰酸4-氟苯酯(464mg,3.029mmol)和Et3N(570uL,4.13mmol)在无水苯(20mL)中的混合物加热回流6小时。反应混合物减压浓缩，用乙酸(9mL)稀释并回流加热5小时。冷却至室温并浓缩，粗产物通过快速色谱法纯化得到5-(2-(3,4-二氯苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-硫醇(370mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(m,2H),6.91(m,2H),6.80(m,2H),6.62(m,2H),1.61(s,6H)。
Figure BDA00002002215001291
向2-氯-5-甲基苯酚(10)(250g,1.75mol)在CH3N(2.5L)中的溶液中加入Me2SO4(184mL,1.93mol)和K2CO3(314g,2.28mol)。反应混合物加热至回流且保持6小时，同时机械搅拌。反应混合物冷却至环境温度并通过Celite过滤。滤液蒸发。残留物用EtOAc(1.5L)稀释，先后用水(1.5L*2)和盐水(1.5L)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到2-氯-5-甲基苯甲醚(11)，为浅黄色油状物(274g,定量)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.20-7.25(d,1H),6.73(s,1H),6.68-6.71(d,1H),3.86(s,3H),2.31(s,3H)。
向2-氯-5-甲基苯甲醚(11)(274g,1.75mol)在CCl4(2.5L)中的溶液中加入过氧化苯甲酰(4.23g,0.02mol)和NBS(321g,1.80mol)。反应混合物加热至回流且保持1小时，同时机械搅拌。反应混合物冷却，用1N HCl(2L)、饱和NaHCO3(2L)和盐水(2L)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到5-(溴甲基)-3-氯苯甲醚(12)，为浅黄色固体(412g,定量)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30-7.34(d,1H),6.95(s,1H),6.91-6.93(d,1H),4.45(s,2H),3.92(s,3H)。
向5-(溴甲基)-3-氯苯甲醚(12)(412g,1.75mol)在EtOH(2L)和H2O(0.5L)中的溶液中加入NaCN(129g,2.63mol)，反应混合物加热至回流且保持2小时，同时机械搅拌。反应混合物冷却并用水(3.5L)洗涤。混合物用乙醚(2Lx2)萃取，合并后的有机层用5% HCl水溶液(2.5L)、饱和NaHCO3(2.5L)和盐水(2.5L)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。所得到的残留物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc=5:1)得到2-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙腈(13)(240g,75%)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.36(d,1H),6.86(s,1H),6.84-6.86(d,1H),3.92(s,3H),3.74(s,2H)。
将KOtBu(370g,3.3mol)溶解于THF(1.7L)中，并在-20°C搅拌。30分钟后，向反应混合物中加入2-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙腈(13)(240g,1.32mol)在THF(0.5L)中的溶液，然后所得到的混合物继续在相同温度搅拌30分钟。加入CH3I(563g,3.96mol)，历时2小时混合物缓慢温热至室温，同时机械搅拌。反应混合物用水在冰浴中淬灭，用EtOAc(1.5Lx2)萃取。合并后的有机层用盐水(3L)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(14)，为琥珀色液体(269g,97%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.37(d,1H),7.05(s,1H),6.95-6.97(d,1H),3.94(s,3H),1.72(s,6H)。
将2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(14)(269g,1.28mol)溶解于50%H2SO4(2.7L)中，加热至回流且保持20小时，同时机械搅拌。反应混合物冷却至室温，用水(5L)稀释，用CH2Cl2(1.5Lx3)萃取。合并后的有机层用盐水(5L)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(15)，为棕色固体(268g,92%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30-7.32(d,1H),6.92-6.96(m,3H),3.89(s,3H),1.59(s,6H)。
向2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(15)(268g,1.17mol)在CH2Cl2(1.7L)中的溶液中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(137g,1.4mol)、EDCI(270g,1.4mol)和DMAP(172g,1.4mol)。所得到的混合物搅拌3小时，先后用10%柠檬酸溶液(1.5L)、饱和NaHCO3(1.5L)和盐水(1.5L)洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩得到2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N-甲氧基-N,2-二甲基丙酰胺(16)，为棕色固体(276g,96%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30-7.32(d,1H),6.81-6.84(m,3H),3.89(s,3H),3.12(s,3H),2.78(s,3H),1.53(s,6H)。
在-78°C，向2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N-甲氧基-N,2-二甲基丙酰胺(16)(290g,1.06mmol)在THF(1.5L)中的溶液中加入MeLi(3M THF溶液,462mL,1.38mol)，历时2小时反应混合物温热至室温。反应混合物用2N HCl(1L)在冰浴中淬灭，用EtOAc(2L)萃取。分离后的有机层用盐水(2L)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-甲基丁-2-酮(17)，为棕色固体(241g,定量)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32-7.34(d,1H),6.82-6.84(d,1H),6.75(s,1H),3.88(s,3H),1.94(s,3H),1.47(s,6H)。
在0°C，向3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-甲基丁-2-酮(17)(241g,1.06mmol)在CH2Cl2(2.2L)和MeOH(1.1L)中的溶液中加入Bu4NBr3(514g,1.06mol)，历时3小时反应混合物温热至室温。反应混合物用1N HCl(1L)淬灭并蒸发。残留物用EA(1.5L)稀释，EtOAc层先后用水(1.5L)、1N HCl(1.5L)和盐水(1.5L)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到1-溴-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-甲基丁-2-酮(18)，为棕色固体(326g,定量)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.37(d,1H),6.81-6.84(d,1H),6.72(s,1H),3.89(s,3H),3.86(s,2H),1.53(s,6H)。
在0°C，向1-溴-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-甲基丁-2-酮(18)(326g,1.06mmol)在DMF(1L)中的溶液中加入NaN3(90g,1.39mol,1.3当量)，反应混合物温热至室温，搅拌2小时。反应混合物用水(4L)稀释，用乙醚(2Lx2)萃取。合并后的有机层用盐水(4Lx3)洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残留物由乙醇重结晶得到1-叠氮基-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-甲基丁-2-酮(19)(146g,0.54mol,51%,白色固体)和不纯产物(120g)。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.35-7.36(d,1H),6.90(s,1H),6.86-6.88(d,1H),3.92(s,2H),3.88(s,3H),1.52(s,6H)。
在耐压瓶中加入1-叠氮基-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-甲基丁-2-酮(19)(146g,0.54mol)在MeOH(1.4L)中的溶液、PtO2(2.5g,0.01mol)和浓HCl(10mL,1.1mol)。耐压瓶用氢气(40psix2)净化，氢气(65psi)加压并振摇5小时。反应混合物通过CeliteTM过滤，滤液蒸发得到残留物，用Et2O研磨得到1-氨基-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-甲基丁-2-酮盐酸盐(20)(131g,0.47mol)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.37-7.39(d,1H),6.96(s,1H),6.91-6.93(d,1H),3.91(s,3H),3.84(s,2H),1.59(s,6H)。
在0°C，向1-氨基-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-甲基丁-2-酮HCl(20)(179g,0.643mmol)和异硫氰酸4-氟苯酯(93.6g,0.61mol)在CH2Cl2(1.5L)中的溶液中加入TEA(179mL,1.29mol)，混合物温热至室温，搅拌1小时。反应混合物先后用10%柠檬酸(1.5L)、饱和NaHCO3(1.5L)和盐水(1.5L)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到残留物，将其用Et2O/己烷处理得到1-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氟苯基)硫脲(21)(230g,90%,白色固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(s,1H),7.30-7.32(d,1H),7.21-7.25(m,3H),7.11-7.15(t,2H),6.78-6.80(d,1H),6.76(s,1H),6.64(s,1H),3.38(d,2H),3.86(s,3H),1.53(s,6H)。
将1-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氟苯基)-硫脲(21)(230g,0.58mmol)在HOAc(1L)中的溶液加热至回流且保持4小时，同时机械搅拌。反应混合物冷却并蒸发得到残留物，用乙醚处理得到5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-硫醇(22)(207g,95%)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91-7.19(d,1H),6.86-6.88(t,2H),6.81(s,1H),6.86-6.91(t,2H),6.81(s,1H),6.59-6.63(m,2H),6.50-6.53(d,2H),6.45(s,1H),3.74(s,3H),1.46(s,6H)。
Figure BDA00002002215001321
2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(替代合成)
将二环己胺(2mol)在800mL甲苯中的溶液在N2下冷却至0-5°C(套层温度为-10°C)。以温度不超过15°C的速度加入BuLi(2mol,800mL,2.5M己烷溶液)。在BuLi加入结束后，反应混合物冷却至0-5°C。以内部温度不超过10°C的速度加入纯的异丁酸甲酯(1.85mol)。随后反应混合物在10°C搅拌20分钟。
在1L烧瓶中，将5-溴-2-氯苯甲醚(1.54mol)溶解于340mL甲苯中。加入[(tBu3P)PdBr]2(0.125mol%,2.5mol% Pd,0.193mmol,1.5g)，搅拌5分钟后整份迅速加入至上述酯-烯醇溶液中。烧瓶用100mL甲苯淋洗后加入至反应混合物中。
将温度温热至25°C，反应混合物在N2下搅拌直到溴氯苯甲醚通过LC检测消耗完全，通常是2-4小时。加入1.7L H2O。反应混合物剧烈搅拌5分钟，有机层和水层分离。除去下面的水层。有机层用1.7L25%AcOH水溶液洗涤2次，1.7L 10% NaHCO3洗涤1次，1.7L H2O洗涤1次。洗涤后的有机层在线过滤(1微米)并浓缩得到约370g(1.45mol,94%)2-芳基-2-甲基丙酸甲酯，为油状物，将其用THF交换溶剂。
将2-芳基-2-甲基丙酸甲酯(~370g,1.45mol)溶解于3L THF中。先后加入750mL MTBE和粉状KOTMS(300g,90wt%,2.1mol)，在N2、50°C混合直到起始原料通过LC检测消耗完全，通常是2小时。反应混合物冷却至10°C，加入2L H2O，剧烈混合5分钟。有机层和水层分离后，下面的水层用1L庚烷洗涤2次。向水层中加入2L IPAc，用浓HCl(~150mL)酸化至pH 1。IPAc层用1L H2O洗涤，在线过滤(1微米)并浓缩得到320g 2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸。
Figure BDA00002002215001331
3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-1-硝基丁-2-酮(替代合成)
在500mL 4-颈烧瓶中加入CDI(35.6g；0.22mol)和90mL THF。混悬液加热至35-40°C，历时约30分钟逐滴加入2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(45.7g;0.2mol)在THF(90mL)中的溶液。加入结束后，温度升至60°C，继续搅拌1小时。
在另一1000mL 4-颈烧瓶中加入叔丁醇钾在THF(1M;250mL;0.25mol)中的溶液，在氮气下冷却至低于5°C。逐滴加入硝基甲烷(15.2g；0.25mol)，同时保持温度低于10°C(约10分钟)。随后该淤浆在室温老化1小时。通过插管加入活化酸溶液，在60°C加热4小时。反应混合物冷却至室温，然后用200mL 2M HCl处理。有机层用水、5%碳酸钠洗涤，浓缩至一半体积。加入乙酸异丙酯(200mL)使3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-1-硝基丁-2-酮沉淀完全，过滤并用乙酸异丙酯洗涤，真空干燥得到47.5g(87%)。
3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-1-硝基丁-2-酮(替代合成)
将3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-1-硝基丁-2-酮(1g,3.7mmol)溶解于5mL异丙醇中，加入AcOH(2.1mL,37mmol,10当量)，冷却至0°C。历时30分钟分成小份缓慢加入Zn (8当量)，同时逸出气体。反应混合物继续搅拌10分钟，过滤除去残余的Zn，用15mL IPAc(异丙醇)洗涤。加入10mL饱和碳酸氢钠，分离各层，有机层用5mL饱和碳酸氢钠洗涤2次，用水洗涤1次，浓缩得到米色泡沫状物。
在类似条件下，下述中间体由适宜的起始原料制备：
5-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-硫醇
1H NMR(400MHz,CDCl3δ11.71(s,1H),6.93(t,J=3.10Hz,1H),6.92-6.86(m,3H),6.82-6.77(m,3H),6.76-6.71(m,1H),6.61(ddd,J=6.83,5.15,2.70Hz,2H),3.89(s,4H),1.43(s,8H)。
Figure BDA00002002215001343
5-(2-(3,4-二氯苯基)丙-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-硫醇
1H NMR(400MHz,CDCl3δ11.80(dd,1H),7.31-7.24(m,2H),7.07(d,1H),7.00(dd,1H),6.83(s,1H),6.83-6.76(m,1H),6.46(ddd,1H),6.03(dd,1H),3.55(s,3H),2.11(s,1H),1.48(d,7H)。
Figure BDA00002002215001351
5-(2-(3-氧-4-氟苯基)丙-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-硫醇
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.99(br s,1H),7.03-6.96(m,3H),6.86-6.82(m,2H),6.41-6.37(m,1H),6.10(d,1H),3.58(s,3H),1.48(d,6H)。
Figure BDA00002002215001352
向5-溴-2-氟苯甲醚(109g,0.54mol)、ZnF2(2.52g,24.39mmol)、Pd(dba)2(3.08g,5.35mmol)和PtBu3(5.2mL 50%甲苯溶液,11mmol)在DMF(1L)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基甲基乙烯酮乙缩醛(121g,0.7mol)。反应混合物在80-90°C在氮气氛下搅拌5小时，然后冷却至室温，用EtOAc稀释。反应混合物通过CeliteTM过滤。滤液用H2O(2L)洗涤，水层用EtOAc(2.5L)萃取。合并后的萃取物用盐水(2Lx2)洗涤，经MgSO4干燥，减压浓缩得到2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(151g)，其无需纯化用于接下来的步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.04-6.98(m,1H),6.95-6.92(dd,1H),6.88-6.85(m,1H),3.89(s,3H),3.67(s,3H),1.57(s,6H)。
将2-(4-氟-3-甲氧基苯基)2-甲基丙酸甲酯(146g)在MeOH(2L)中的溶液和25%NaOH在H2O(590mL)中的溶液回流加热5小时。随后反应混合物冷却至室温，减压浓缩。残留物溶解于H2O(2L)中，用乙醚(500mL)洗涤。水层用浓HCl小心酸化至pH 2。所得到的混合物用DCM(3L)萃取，合并后的萃取物用MgSO4干燥，减压浓缩得到2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(95g,84%2步)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.06-7.00(m,2H),6.93(m,1H),3.90(s,3H),3.86(s,2H),1.60(s,6H)。
向2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(114.75g,4.71mmol)在DCM(2L)中的溶液中加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(79g,0.81mol)、EDCI(145g,0.72mol)、DMAP(33g,0.27mol)和DIPEA(471mL,2.7mol)。所得到的混合物搅拌5小时后，用H2O(1L)淬灭。有机层先后用1N HCl(1Lx2)、饱和NaHCO3(1L)和盐水(1L)洗涤。有机相用MgSO4干燥，减压浓缩得到2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-甲氧基-N,2-二甲基丙酰胺，为黄色油状物(123g,89%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.03(t,1H),6.83(d,1H),6.80(m,1H),3.89(s,3H),3.12(s,3H),2.77(s,3H),1.53(s,6H)。
在-78°C，向2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-甲氧基-N,2-二甲基丙酰胺(123g,0.48mol)在THF(1L)中的溶液中加入3M MeLi在乙醚(210mL,0.627mol)中的溶液。所得到的溶液温热至环境温度，搅拌16小时。反应混合物用3NHCl(400mL)淬灭，用EtOAc(600mLx2)萃取。合并后的萃取物用饱和NaHCO3(1.0L)和盐水(1.0L)洗涤，然后经MgSO4干燥，减压浓缩得到3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮，为黄色油状物(92.5g,91%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.05(m,1H),6.83-6.78(m,2H),3.88(s,3H),1.95(s,3H),1.47(s,6H)。
在0°C，向3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮(92.52g,0.44mmol)在DCM-MeOH(2:1,1.2L)中的溶液中加入Bu4NBr3(222.8g,0.462mol)。混合物缓慢温热至室温，搅拌16小时。反应混合物用0.5N Na2S2O3 5H2O溶液(2L)淬灭，用EtOAc(3L)萃取。合并后的萃取物先后用1N HCl(2L)、饱和NaHCO3(1.0L)和盐水(1.0L)洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到1-溴-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮，为棕色固体(125.4g,98%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.10(m,1H),6.82(m,1H),6.76(dd,1H),3.88(s,3H),3.86(s,2H),1.53(s,6H)。
在0°C，向1-溴-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮(125.4g,0.44mol)在DMF(500mL)中的溶液中加入NaN3(37.2g,0.572mol)，历时3小时混合物温热至室温，同时搅拌。反应混合物用水(2L)稀释，用EtOAc(1Lx2)萃取。合并后的萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩得到1-叠氮基-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮(99.5g)，其无需纯化用于接下来的步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.07(m,1H),6.79(m,2H),3.92(s,3H),3.78(s,2H),1.53(s,6H)。
在耐压瓶中加入1-叠氮基-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮(99.5g,0.396mol)在MeOH(1.0L)中的溶液、50%湿的10%Pd/C(25g,25% w/w.)和浓HCl(105mL,1.19mol)。耐压瓶用氢气(40psix2)净化，用氢气(45psi)加压后振摇过夜。反应混合物通过CeliteTM垫过滤。滤液蒸发得到残留物，用Et2O研磨得到1-氨基-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮盐酸盐(57.4g,55%)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.26(b,2H),7.22(m,1H),6.99(dd,1H),6.89(m,1H),3.87(s,3H),3.81(s,2H),1.50(s,6H)。
在0°C，向1-氨基-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮盐酸盐(35.4g,0.135mol)和异硫氰酸4-氟苯酯(21.75g,0.142mol)在DCM(500mL)中的混合物中加入Et3N(37.6ml,0.27mol)，历时1小时反应混合物温热至室温。反应混合物先后用1N HCl(500mL)、饱和NaHCO3(500mL)和盐水(500mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到残留物，用Hex-EtOAc研磨得到1-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氟苯基)硫脲(45g,88%)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(b,1H),7.25(m,2H),7.15(m,2H),7.05(m,1H),6.79(m,2H),6.67(b,1H),3.88(s,3H),1.54(s,6H)。
将1-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氟苯基)-硫脲(45g,0.119mol)在AcOH(500mL)中的溶液回流加热过夜。冷却后的反应混合物浓缩，用Et2O研磨得到5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(40.5g,94%)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(t,3H),6.81(s,1H),6.61(m,2H),6.50(m,2H),3.76(s,3H),1.46(s,6H);MS(ESI)m/z 361(MH+)。
2-氯-4-(2-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-巯基-1H-咪唑-5-基)丙-2-基)苯磺酰胺的制备
Figure BDA00002002215001381
在0°C，向NaH(3.96g,99mmol,3当量)在THF(100mL)中的混悬液中逐滴加入3-氯苄基氰化物(5g,33mmol)在THF(60mL)中的溶液。搅拌1小时后，向反应混合物中加入碘甲烷(10.3mL,165mmol,5当量)。在0°C搅拌2小时后，反应混合物温热至室温，加入水小心淬灭，然后用EtOAc萃取。合并后的萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空蒸发得到2-(3-氯苯基)-2-甲基丙腈，其无需纯化用于接下来的步骤中(5.5g,92%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(m,1H),7.37(m,2H),7.29(m,1H),1.72(s,6H)。
在-78°C，历时2小时向2-(3-氯苯基)-2-甲基丙腈(5.3g,29.2mmol)在THF(80mL,无水)中的溶液中逐滴加入DIBAL-H(1M甲苯溶液,87mL,87mmol,3当量)。在-78°C搅拌30分钟后，反应混合物温热至室温，用2N HCl淬灭，EtOAc萃取。合并后的萃取物用MgSO4干燥，真空蒸发得到2-(3-氯苯基)-2-甲基丙醛(4.6g,88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.48(s,1H),7.32(m,3H),7.14(m,1H),1.51(s,6H)。
在0°C，历时2小时向搅拌后的2-(3-氯苯基)-2-甲基丙醛(4.6g,25.7mmol)在THF(150mL)中的溶液中逐滴加入MeMgBr(3M乙醚溶液,17.1mL,51.3mmol,2当量)。在0°C搅拌1小时后，反应温热至室温，用1N HCl淬灭，然后用EtOAc萃取。萃取物用MgSO4干燥，真空蒸发。残留物通过色谱法纯化(硅胶,己烷/EtOAc=20:1至10:1)得到3-(3-氯苯基)-3-甲基丁-2-醇(3.9g,78%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(s,1H),7.28(m,2H),7.18(m,1H),3.85(q,1H),1.32(d,J=6.4Hz,6H),1.05(d,J=6.8Hz,3H)。
在-78°C，向搅拌后的草酰氯(3.4mL,40mmol,2当量)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中逐滴加入DMSO(4.9mL,70mmol,3.5当量)。搅拌1小时后，反应混合物用3-(3-氯苯基)-3-甲基丁-2-醇(3.98g,20mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液逐滴处理。搅拌1小时后，向反应混合物中加入Et3N(13.9mL,100mmol,5当量)，所得到的混合物缓慢温热至室温。反应混合物在CH2Cl2和水之间分配。有机层分离后，用1N HCl和水洗涤，经MgSO4干燥，真空蒸发得到3-(3-氯苯基)-3-甲基丁-2-酮(3.9g,99%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(m,3H),7.13(m,1H),1.97(s,3H),1.47(s,6H)。
在0°C，历时2小时向3-(3-氯苯基)-3-甲基丁-2-酮(15g,76mmol)在CHCl3(100mL)中的溶液中加入氯代硫酸(101mL,20当量)，。接下来在氮气下历时30分钟向反应混合物中逐滴加入SOCl2(20mL)。反应混合物缓慢温热至室温，搅拌过夜。将混合物缓慢加入至冰水中，然后用EtOAc萃取。合并后的萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥并蒸发。残留物通过色谱法纯化(硅胶,己烷/EtOAc=9:1至4:1)得到2-氯-4-(2-甲基-3-氧代丁-2-基)苯-1-磺酰氯，为黄色固体(9.8g,43%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J=8.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.37(d,J=2.2Hz,1H),2.03(s,3H),1.56(s,6H)。
在0°C，向搅拌后的NH4OH(30mL)溶液中加入2-氯-4-(2-甲基-3-氧代丁-2-基)苯-1-磺酰氯(9.8g,33.2mmol)在THF(150mL)中的溶液。搅拌2小时后，减压除去挥发物。残留物用水稀释，用EtOAc(100mLx2)萃取。合并后的萃取物用MgSO4干燥，浓缩后通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc=4:1至2:1)，得到2-氯-4-(2-甲基-3-氧代丁-2-基)苯磺酰胺(8.9g,96%收率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.27(d,J=2.2Hz,1H),5.09(s,2H),2.04(s,3H),1.52(s,6H)。
向2-氯-4-(2-甲基-3-氧代丁-2-基)苯磺酰胺(8.9g,32.1mmol)在CH2Cl2/MeOH(150mL,2:1,v/v)中的溶液中整份加入Bu4NBr3(16.3g,33.7mmol,1.05当量)。20小时后，除去挥发物，残留物在EtOAc和水之间分配。有机层先后用1M HCl溶液和水洗涤，MgSO4干燥，过滤并蒸发得到4-(4-溴-2-甲基-3-氧代丁-2-基)-2-氯苯磺酰胺(11.4g,定量)，为黄色油状物，其无需纯化用于接下来的反应中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d，J=8.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.30(d,J=2.2Hz,1H),5.16(s,2H),3.88(s,2H),1.61(s,6H)。
在0°C，向4-(4-溴-2-甲基-3-氧代丁-2-基)-2-氯苯磺酰胺(11.3g,31.8mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入NaN3(3.1g,47.8mmol,1.5当量)。搅拌2小时后，残留物用水稀释，用EtOAc萃取。合并后的萃取物先后用1MHCl和水洗涤，MgSO4干燥，过滤并蒸发。残留物通过色谱法纯化(己烷/EtOAc=4:1至2:1)得到4-(4-叠氮基-2-甲基-3-氧代丁-2-基)-2-氯苯磺酰胺(8.0g,79%收率)，为黄色粘性油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J=8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.29(d,J=2.2Hz,1H),5.12(s,2H),4.11(s,2H),1.58(s,6H)。
在耐压瓶中加入4-(4-叠氮基-2-甲基-3-氧代丁-2-基)-2-氯苯磺酰胺(8g,25.2mmol)在EtOH(100mL)中的溶液、浓HCl(20mL)和PtO2(114mg,0.5mmol,0.02当量)，然后用氢气(2x45psi)净化。耐压瓶用氢气(45psi)加压并振摇2小时。反应混合物通过CeliteTM过滤，滤液蒸发。残留物用Et2O研磨，过滤后干燥得到4-(4-氨基-2-甲基-3-氧代丁-2-基)-2-氯苯磺酰胺盐酸盐(7.8g,94%收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(br s,3H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.60(s,2H),7.50(s,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),3.92(m,2H),1.49(s,6H)。
向搅拌后的4-(4-氨基-2-甲基-3-氧代丁-2-基)-2-氯苯磺酰胺盐酸盐(7.8g,23.7mmol)在DCM(150mL)中的混合物中加入Et3N(9.9mL,71.1mmol,3当量)和1-氟-4-异硫氰酰-2-甲氧基苯(4.35g,23.7mmol)。搅拌2小时后，向反应混合物中加入DCM和水。有机层分离，用MgSO4干燥并真空蒸发。残留物通过快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc=1:1至EtOAc/DCM=1:1)，得到2-氯-4-(4-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)硫脲基)-2-甲基-3-氧代丁-2-基)苯磺酰胺(8.6g,76%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.43(d,J=2.0Hz,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.15(m,1H),6.89(d,J=7.6Hz,1H),6.77(m,2H),5.30(s,2H),4.43(d,J=4.4Hz,2H),3.91(s,3H),1.59(s,6H)。
将2-氯-4-(4-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)硫脲基)-2-甲基-3-氧代丁-2-基)苯磺酰胺(8.6g,18.1mmol)在AcOH(100mL)中的溶液回流3小时。反应完全后，溶液冷却至室温，与甲苯共沸。残留物用Et2O研磨，过滤并干燥得到标题化合物(6.8g,82%收率)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3+MeOD)δ7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.09(s,1H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),6.97(t,J=8.4Hz,1H),6.89(s,1H),6.38(m,1H),6.13(d,J=7.2Hz,1H),3.58(s,3H),1.54(s,6H);MS(EI)m/z 456(MH+)。
2-氟-5-(2-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-巯基-1H-咪唑-5-基)丙-2-基)苯甲腈的制备
Figure BDA00002002215001411
在0°C，向3-溴-4-氟苯甲醛(50g,0.246mol)在MeOH(500mL)中的溶液中分批加入NaBH4(9.3g,0.246mol)。1小时后，反应真空浓缩，用水稀释，用DCM萃取。合并后的萃取物用MgSO4干燥后真空浓缩，得到(3-溴-4-氟苯基)甲醇(53g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58-7.56(m,1H),7.28-7.25(m,1H),7.09(t,J＝4.4Hz,1H),4.65(d,J＝5.2Hz,2H),1.82(t,J＝5.6Hz,1H)。
在0°C，向(3-溴-4-氟苯基)甲醇(53g,0.258mol)在DCM(500mL)中的溶液中先后加入Et3N(108mL,775mmol,3当量)和甲磺酰氯(24mL,310mmol,1.2当量)。搅拌30分钟后，反应混合物在DCM和水之间分配。有机层用MgSO4干燥，真空蒸发得到甲磺酸3-溴-4-氟苄酯(60g)，其无需纯化用于接下来的步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65-7.62(m,1H),7.37-7.33(m,1H),7.16(t,J＝4.4Hz,1H),5.17(s,2H),2.99(s,3H)。
在0°C，向搅拌后的甲磺酸3-溴-4-氟苄酯(60g,0.212mol)在DMF(300mL)中的溶液中分批加入NaCN(31.1g,0.635mol,3当量)。在室温搅拌4小时后，反应混合物在EtOAc和水之间分配。有机层用MgSO4干燥，真空蒸发。残留物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc=4:1)，得到2-(3-溴-4-氟苯基)乙腈(30g,3步总收率:55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.54(m,1H),7.28-7.24(m,1H),7.14(t,J＝4.4Hz,1H),3.73(s,2H)。
在0°C，向搅拌后的NaH(16.3g,406mmol,3当量)在无水THF(100mL)中的混悬液中逐滴加入2-(3-溴-4-氟苯基)乙腈(29g,135mmol)在无水THF(200mL)中的溶液。搅拌1小时后，向反应混合物中加入MeI(42.1mL,675mmol,5当量)。在0°C搅拌2小时后，反应温热至室温，用H2O小心淬灭，用EtOAc萃取。合并后的萃取物用盐水洗涤，MgSO4干燥，真空蒸发得到2-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基丙腈(29g,88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66-7.64(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.15(t,J＝8.4Hz,1H),1.72(s,6H)。
在-78°C，向搅拌后的2-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基丙腈(29g,120mmol)在THF(500mL)中的溶液中逐滴加入DIBALH(1M甲苯溶液,360mL,3当量)，持续2小时。反应混合物在相同温度搅拌30分钟后，温热至室温。反应完全后，混合物用1N HCl淬灭，用EA萃取。分离后的有机层用MgSO4干燥，真空蒸发得到2-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基丙醛(27g,92%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.46(s,1H),7.47-7.44(m,1H),7.19-7.15(m,1H),7.12(t,J＝8.4Hz,1H),1.45(s,6H)。
在0°C，历时2小时向搅拌后的2-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基丙醛(27g,110mmol)在无水THF(300mL)中的溶液中逐滴加入MeMgBr(3M乙醚溶液,73mL,220mmol,2当量)。搅拌1小时后，反应混合物温热至室温，用1N HCl小心淬灭，用EtOAc萃取。合并后的萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空蒸发。残留物通过柱色谱法纯化(己烷/EA=10:1)，得到3-(3-溴-4-氟苯基)-3-甲基丁-2-醇(19g,66%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.54(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.07(t,J＝8.4Hz,1H),3.84-3.79(m,1H),1.31(d,J＝6.4Hz,6H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H)。
在0°C，向搅拌后的3-(3-溴-4-氟苯基)-3-甲基丁-2-醇(18g,69mmol)在DCM(300mL)中的溶液中分批加入PCC(29.7g,2当量)。在室温搅拌24小时后，反应混合物与水合并，用DCM萃取。合并后的萃取物用MgSO4干燥，真空蒸发。残留物通过快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc=10:1)，得到3-(3-溴-4-氟苯基)-3-甲基丁-2-酮(13g,73%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.45(m,1H),7.17-7.14(m,1H),7.09(t,J＝8.8Hz,1H),1.98(s,3H),1.45(s,6H)。
向3-(3-溴-4-氟苯基)-3-甲基丁-2-酮(13g,50mmol)在NMP(100mL)中的溶液中加入CuCN(17.9g,200mmol,4当量)。混合物在160°C24小时。冷却后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用2N HCl(200mL)、饱和NaHCO3(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空蒸发。残留物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc=4:1)，得到2-氟-5-(2-甲基-3-氧代丁-2-基)苯甲腈(7.1g,69%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.54(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.20(t,J＝8.4Hz,1H),1.96(s,3H),1.50(s,6H)。
向搅拌后的2-氟-5-(2-甲基-3-氧代丁-2-基)苯甲腈(7.1g,34.5mmol)在CH2Cl2和MeOH(2:1,100mL)中的溶液中分批加入Bu4NBr3(17.5g,36.5mmol,1.05当量)。反应混合物搅拌48小时并真空蒸发。残留物用1N HCl(300mL)稀释，用EtOAc(150mL)萃取。合并后的萃取物用饱和NaHCO3溶液(200mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空蒸发，得到5-(4-溴-2-甲基-3-氧代丁-2-基)-2-氟苯甲腈(10g)，将其用于接下来的步骤中不再纯化。
在0°C，向搅拌后的5-(4-溴-2-甲基-3-氧代丁-2-基)-2-氟苯甲腈(10g,35.2mmol)在DMF(100mL)中的溶液中分批加入NaN3(2.52g,38.7mmol,1.1当量)。搅拌2小时后，残留物用水稀释，用EtOAc萃取。合并后的萃取物用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥并真空蒸发。残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,己烷/EtOAc=4:1)，得到5-(4-叠氮基-2-甲基-3-氧代丁-2-基)-2-氟苯甲腈(6.6g,2步总收率78%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.55(m,1H),7.50-7.46(m,1H),7.25(t,J＝7.2Hz,1H),3.8(s,2H),1.55(s,6H)。
向搅拌后的5-(4-叠氮基-2-甲基-3-氧代丁-2-基)-2-氟苯甲腈(6.1g,24.7mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中加入浓HCl(20mL)和PtO2(112mg,0.49mmol,0.02当量)。混合物在1atm H2氢气搅拌12小时，通过CeliteTM过滤并真空蒸发。残留物在DCM和水之间分配，水层真空蒸发。所得到的残留物用Et2O-己烷研磨，得到5-(4-氨基-2-甲基-3-氧代丁-2-基)-2-氟苯甲腈盐酸盐，为黄色固体(6g,65%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.74-7.68(m,2H),7.37(t,J＝8.8Hz,1H),3.89(s,2H),1.58(s,6H)。
向5-(4-氨基-2-甲基-3-氧代丁-2-基)-2-氟苯甲腈盐酸盐(2.8g,10.9mmol)在DCM(50mL)中的混悬液中加入Et3N(4.6mL,32.7mmol,3当量)和1-氟-4-异硫氰酰-2-甲氧基苯(2.2g,12mmol,1.1当量)。搅拌2小时后，反应混合物在DCM和水之间分配。有机层分离后，用MgSO4干燥，真空蒸发。残留物通过快速柱色谱法纯化(硅胶,己烷:EA=1:1)，得到1-(3-(3-氰基-4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)硫脲(3.7g,84%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(bs,1H),7.53-7.49(m,2H),7.26-7.18(m,2H),6.89-6.79(m,2H),6.70(bs,1H),4.44(d,J＝4.4Hz,2H),3.90(s,3H),1.58(s,6H)。
将1-(3-(3-氰基-4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)硫脲(3.7g,9.17mmol)在AcOH(50mL)中的溶液在110°C回流2小时。反应完全后，冷却至室温，与甲苯一起真空蒸发。残留物通过快速柱色谱法纯化(己烷:EA=1:3)，得到2-氟-5-(2-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-巯基-1H-咪唑-5-基)丙-2-基)苯甲腈(2.3g,65%)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.6(bs,1H),7.26-7.23(m,1H),7.08(t,J＝9.2Hz,1H),6.96(t,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.25-6.25(m,1H),6.17-6.15(m,1H),3.59(s,3H),1.51(s,6H)。
3,5-二氟-4-((甲基磺酰基氧基)甲基)苯甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA00002002215001441
将浓H2SO4(1.74mL,31.6mmol)加入至剧烈搅拌后的MgSO4(15.2g,126.4mmol,4当量)在甲苯(100mL)中的混悬液中。混合物搅拌15分钟，然后先后加入3,5-二氟苯甲酸(5g,31.6mmol)和t-BuOH(14.9mL,158mmol,5当量)。混合物紧紧塞住，在室温搅拌，直到通过TLC分析反应完全。反应混合物随后用饱和NaHCO3溶液淬灭，搅拌直到MgSO4全部溶解。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩得到粗产物。残留物通过色谱法纯化(硅胶,己烷)得到3,5-二氟苯甲酸叔丁酯(5.3g,78%)，为无色油状物。
在低于0°C，向搅拌后的二异丙胺(5mL,35.5mmol,1.2当量)在THF(100mL,无水)中的溶液中加入BuLi(1.6M己烷溶液,20mL,32.3mmol,1.1当量)。加入完成后，溶液冷却至-78°C，然后历时1小时逐滴加入3,5-二氟苯甲酸叔丁酯(6.3g,29mmol)在THF(50mL,无水)中的溶液。所得到的溶液在-78°C继续搅拌2小时。接下来逐滴加入无水DMF(2.5mL,32.3mmol,1.1当量)，30分钟后，先后加入AcOH(4mL)和水淬灭反应混合物。反应混合物温热至室温，用EtOAc(100mL)稀释。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩。残留物通过快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc=4:1)得到3,5-二氟-4-甲酰基苯甲酸叔丁酯(5.8g,83%)，为白色固体。
在0°C，向搅拌后的3,5-二氟-4-甲酰基苯甲酸叔丁酯(21g,86.7mmol)在MeOH中的溶液中分批加入NaBH4(3.28g,86.7mmol)。20分钟后，反应混合物真空蒸发，产物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空蒸发。残留物通过快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc=4:1)，得到3,5-二氟-4-(羟基甲基)苯甲酸叔丁酯(20.7g,97%)，为白色固体。
在0°C，向搅拌后的3,5-二氟-4-(羟基甲基)苯甲酸叔丁酯(1.9g,7.78mmol)在DCM中的溶液中先后加入Et3N(3.27mL,23.4mmol,3当量)和甲磺酰氯(0.72mL,9.3mmol,1.2当量)。反应混合物搅拌30分钟后，用CH2Cl2和水萃取。有机层用MgSO4干燥，真空蒸发。残留物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc=4:1)得到3,5-二氟-4-((甲基磺酰基氧基)甲基)苯甲酸叔丁酯(2.25g,89%收率)，为乳白色固体。
Figure BDA00002002215001451
在类似条件下，3-氯-5-氟-4-((甲基磺酰基氧基)甲基)苯甲酸叔丁酯由3-氯-5-氟苯甲酸制备。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87-7.85(m,1H),7.67-7.62(m,1H),5.42(d,2H),3.07(s,3H),1.60(s,9H)。
在0°C，向3-氟-4-甲基苯甲酸(13.23g,85.85mmol)在EtOH(200mL)中的溶液中逐滴加入SOCl2(3mL)。反应混合物在60°C加热过夜，然后冷却至室温，减压浓缩并用DCM稀释。有机层用1N NaOH(100mLx2)洗涤，干燥(MgSO4)后浓缩得到3-氟-4-甲基苯甲酸乙酯(15.02g,96%)。
在氮气气氛下，向3-氟-4-甲基苯甲酸乙酯(15.02g,82.42mmol)和联硼酸二频哪醇酯(20.93g,82.42mmol)在THF(200mL,无水)中的溶液中先后加入4,4’-二-叔丁基吡啶(930mg,3.46mmol)和1-5-环辛二烯(甲氧基)铱(I)二聚物(710mg,1.07mmol)。反应混合物在80°C加热过夜。GC-MS显示起始原料转化(>74%)为两种异构体的混合物(55:45)。向反应混合物中缓慢加入冰，然后减压浓缩，用DCM稀释，用H2O(150mLx2)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，浓缩并通过快速色谱法纯化(20-80%EtOAc/己烷)，得到3-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸乙酯(8.664g,34%)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J=1.7Hz,1H),7.71(dt,J=14.2,7.1Hz,1H),4.33(q,J=7.1Hz,2H),2.47(d,J=2.5Hz,3H),1.37–1.29(m,15H)。
向3-氟-4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酸乙酯(8.664g,28.12mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入CuCl2(11.34g,84.35mmol)在H2O(10mL)中的溶液。反应混合物在90°C加热过夜。GC-MS证实完全转化为产物。真空除去挥发物。所得到的产物用另外的10mL H2O稀释，用DCM(50mLx2)萃取。合并后的萃取物干燥(Na2SO4)，浓缩并通过快速色谱法纯化得到3-氯-5-氟-4-甲基苯甲酸乙酯(5.3g,87%)，为澄清和无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(s,1H),7.61(dd,J=9.5,1.5Hz,1H),4.37–4.24(m,2H),2.29(t,J=7.2Hz,3H),1.37–1.25(m,3H)。
向3-氯-5-氟-4-甲基苯甲酸乙酯(5.3g,24.46mmol)在CCl4(100mL)中的溶液中先后加入NBS(4.79g,26.91mmol)和AIBN(0.4g,2.45mmol)。反应混合物在80°C加热过夜。冷却后，反应混合物用H2O稀释，用DCM(2x)洗涤。合并后的萃取物干燥(Na2SO4)，浓缩并通过快速色谱法纯化(12%EtOAc/己烷)，得到4-(溴甲基)-3-氯-5-氟苯甲酸乙酯(3.53g,49%)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96-7.85(m,1H),7.83(dd,J=9.6,1.5Hz,1H),4.80(t,J=5.7Hz,2H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),3.47(s,1H),1.47-1.30(m,3H)。
4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯甲酸的制备
Figure BDA00002002215001471
将5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-硫醇(60g,0.16mmol)、3,5-二氟-4-((甲基磺酰基氧基)甲基)苯甲酸叔丁酯(51g,0.16mol,1.0当量)和Cs2CO3(62g,0.19mol,1.2当量)在MeCN(680mL)中的混合物搅拌2小时，蒸发得到残留物。残留物用水(1.5L)稀释，用CH2Cl2(1L)萃取。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯甲酸叔丁酯(95g,定量)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.42(d,2H),7.19(s,1H),7.14-7.16(d,1H),6.76-6.80(t,2H),6.51(s,1H),6.41-6.49(m,3H),4.07(s,2H),3.75(s,3H),1.58(s,9H),1.47(s,6H)。
在0°C，向4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯甲酸叔丁酯(95g,0.16mmol)在CH2Cl2(500mL)中的溶液中加入TFA(500mL)，然后在室温搅拌。3小时后，反应混合物蒸发，残留物用CH2Cl2(1.5L)稀释，用水(600mLx2)洗涤。向有机层中加入更多的水(600mL)，通过缓慢加入NaHCO3水溶液中和，分离有机层。向有机层中加入水(600mL)，用1N HCl调节有机层为pH 3-4。有机层分离，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到残留物。向残留物中加入甲苯(600mL)，溶液蒸发，重复上述步骤至少1次，得到标题化合物，为白色固体(88g,定量)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(s,1H),7.46-7.49(d,2H),7.16-7.19(m,1H),6.92-6.97(t,2H),6.69-6.71(t,2H),6.62(s,1H),6.49-6.51(d,1H),3.84(s,3H),3.53(s,2H),1.58(s,6H);MS(EI)m/z 547(MH+)。
4-((5-(2-(3-氯-4-氨磺酰基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯甲酸
Figure BDA00002002215001481
1H NMR(400MHz,CDCl3+MeOD)δ7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.46(d,J=7.6Hz,2H),7.33(s,1H),7.12(d,J=2.0Hz,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),6.81(m,1H),5.89(m,1H),5.81(dd,J=7.2Hz,1H),4.04(s,2H),3.40(s,3H),1.51(d,J=13.6Hz,6H);MS(EI)m/z 626(MH+)。
3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯甲酸
1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.63(s,1H),7.72(s,1H),7.59(dd,J=9.6,1.5Hz,1H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),7.19(s,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=8.2Hz,1H),6.54(d,J=2.0Hz,1H),6.51–6.45(m,3H),4.08(s,2H),3.67(s,3H),1.46(s,6H);MS EI)m/z 563.3(MH+)。
4-((5-(2-(3-氰基-4-氟苯基)丙-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯甲酸
Figure BDA00002002215001483
1H NMR(400MHz,CDCl3δ7.52(d,J=7.6Hz,2H),7.31-7.12(m,4H),6.87(t,J=2.0Hz,1H),6.05-5.98(m,2H),4.01(dd,J=7.8,4.4Hz,2H),3.61(s,3H),1.59(s,6H);MS(EI)m/z 556(MH+)。
4-((5-(2-(3-氨基苯并[d]异噁唑-5-基)丙-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯甲酸
Figure BDA00002002215001491
1H NMR(400MHz,CDCl3δ7.52(d,J=7.2Hz,2H),7.32-7.26(m,2H),7.15(d,J=8.0Hz,1H),6.83(t,J=9.6Hz,1H),6.05(bs,1H),5.74(d,J=5.6Hz,1H),4.16(s,2H),3.25(s,3H),1.52(d,J=24Hz,6H);MS(EI)m/z 569(MH+)。
3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯胺
Figure BDA00002002215001492
向冷却至0°C的3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯甲酸(540mg)在甲苯(5mL)和t-BuOH(1.5mL)混合物中的混悬液中先后加入二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)(302mg,1.1当量)和DIPEA(1.3当量,0.23mL)。在加入碱的过程中，白色淤浆转化澄清溶液。反应混合物在80°C加热过夜。LC-MS显示转化完全。冷却至环境温度后，反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤。有机层干燥，浓缩并通过色谱法纯化(硅胶,EtOAc/己烷,10-60%)，得到3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(230mg)。MS(EI)m/z 634(MH+)。
将3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(200mg)在DCM(1mL)中的溶液使用TFA(1mL)处理，同时搅拌。1小时后，溶液减压浓缩，用DCE(5mL)稀释。有机层用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，浓缩得到标题化合物(152mg,90%)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.40(s,1H),7.36(d,J=9.1Hz,1H),6.93(d,J=8.4,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),6.68-6.61(m,2H),6.53(s,1H),6.40–6.27(m,3H),4.01(s,2H),3.76(s,3H),1.58(s,6H);MS(EI)m/z 534(MH+)。
4-(溴甲基)-3,5-二氟苯磺酰胺的制备
将4-溴-3,5-二氟苯磺酰胺(1.09g,4mmol)、CsF(1.34g,3当量)、甲基硼酸(494mg,2当量)和Pd(PPh3)4(140mg,0.3当量)在1,2-二甲氧乙烷(16mL)中的混合物在微波照射下加热至120°C且保持4小时。冷却后，固体通过过滤除去，用EtOAc洗涤。滤液浓缩并通过柱色谱法纯化(硅胶,EtOAc-己烷,1:4至4:1)，得到3,5-二氟-4-甲基苯磺酰胺(776mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.65(d,2H),2.46(s,3H);GC-MS(ES)m/z 207(M)。
将3,5-二氟-4-甲基苯磺酰胺(1.237g,6mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.4g,1.3当量)和过氧化苯甲酰(87mg,0.1当量)在四氯化碳(24mL)中的混合物在卤素灯下加热至回流且保持6小时。通过GC-MS检测反应完全后，混合物浓缩，通过柱色谱法纯化(硅胶,EtOAc-己烷,1:4至4:1)得到标题化合物(524mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.75(d,2H),4.83(s,3H);GC-MS(ES)m/z285(M),287(M+2)。
4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯磺酰胺的制备
Figure BDA00002002215001502
将5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-硫醇(170mg,0.45mmol,1.0当量)、4-(溴甲基)-3,5-二氟苯磺酰胺(155mg,0.54mmol,1.2当量)和K2CO3(94mg,0.68mmol,1.5当量)在丙酮(2.3mL)中的混合物搅拌30分钟。反应混合物过滤，滤液浓缩并纯化(硅胶,0-75%EtOAc/己烷)得到标题化合物(252mg,96%)，为白色固体。MS(EI)m/z 584(MH+)。
甲磺酸4-(N-((二甲基氨基)亚甲基)氨磺酰基)-2,6-二氟苄酯的制备
Figure BDA00002002215001511
在冰浴中，历时1小时向3,5-二氟苯磺酰氯(25g,0.117mol)在THF(150mL)中的溶液中加入35%NH4OH水溶液(120mL)。反应完全后，真空蒸发。向上述残留物在水(150mL)中的溶液中加入2N HCl(1mL)。搅拌1小时后，反应混合物过滤并高真空干燥得到3,5-二氟苯磺酰胺，为浅棕色固体(19.9g,88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.44(m,2H),7.04-6.99(m,2H)。
向3,5-二氟苯磺酰胺(154g,0.797mol)在CH3CN(1L)中的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(224mL,1.67mmol,2.1当量)。搅拌1小时后，反应混合物减压浓缩。将上述产物用Et2O研磨，真空干燥得到N'-(3,5-二氟苯基磺酰基)-N,N-二甲基甲脒(190g,96%)，为浅棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.44-7.38(m,2H),6.98-6.91(m,1H),3.17(s,3H),3.05(s,3H)。
在0°C，向二异丙基胺(231mL,1.63mmol,2.1当量)在THF(1L)中的溶液中缓慢加入BuLi(2.5M己烷溶液,653mL,1.63mmol,2.1当量)。溶液冷却至-78°C，然后历时1小时将N'-(3,5-二氟苯基磺酰基)-N,N-二甲基甲脒(193g,777mmol)在THF(1L)中的溶液在-78°C逐滴加入至搅拌后的LDA溶液中，在相同温度继续搅拌2小时。向反应混合物中加入无水DMF (72mL,932mmol,1.2当量)，30分钟后加入AcOH(50mL)和水。反应混合物用EtOAc(500mLx3)萃取。合并后的萃取物用盐水(1L)洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到N'-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基磺酰基)-N,N-二甲基甲脒(171g)，其无需纯化用于接下来的步骤中。
在0°C，向N'-(3,5-二氟-4-甲酰基苯基磺酰基)-N,N-二甲基甲脒(171g,619mmol)在MeOH(1L)中的溶液中加入NaBH4(23.4g,619mmol)。1小时后，反应混合物浓缩，用1N HCl中和至pH 6，用EtOAc萃取。合并后的萃取物用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空蒸发。向上述残留物在CH3CN(1L)中的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(166mL,1.24mmol,2当量)。溶液真空蒸发并通过色谱法纯化(硅胶,DCM/EtOAc,1∶1)，得到N'-(3,5-二氟-4-(羟基甲基)苯基磺酰基)-N,N-二甲基甲脒(80g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.45-7.40(m,2H),4.8(d,J＝3.6Hz),3.17(s,3H),3.05(s,3H)。
在0°C，向N'-(3,5-二氟-4-(羟基甲基)苯基磺酰基)-N,N-二甲基-甲脒(80g,287mmol)在DCM(500mL)中的溶液中先后加入Et3N(121mL,862mmol,3当量)和甲磺酰氯(27mL,245mmol,1.2当量)。30分钟后，反应混合物用DCM(300mL x3)萃取。合并后的萃取物用水(1L)洗涤，经MgSO4干燥，浓缩并通过色谱法纯化(硅胶,DCM/EtOAc,1∶1)，得到甲磺酸4-(N-((二甲基氨基)亚甲基)氨磺酰基)-2,6-二氟苄酯(77.5g,28% 4步)，为乳白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.59-7.39(m,2H),5.32(s,2H),3.18(s,3H),3.09(s,3H),3.08(s,3H)。
N′-(4-溴甲基)-3-氯-5-氟苯基磺酰基)-N，N-二甲基甲脒的制备
Figure BDA00002002215001521
在0°C在N2下，向乙酸4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氯-6-氟苄酯(8.5g,24mmol)在CH3CN(300mL)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基碘(4.12mL,28mmol)。搅拌15分钟后，反应混合物用5%Na2S2O3(10mL)在冰浴中淬灭，真空浓缩，用EtOAc萃取。合并后的萃取物先后用H2O和盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，浓缩并通过柱色谱法纯化(己烷/DCM=1:1)得到乙酸4-氨基-2-氯-6-氟苄酯，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.55-6.49(m,1H),6.33-6.27(m,1H),5.15(d,2H),3.97(d,2H),2.07(s,3H)。
在0°C，向乙酸4-氨基-2-氯-6-氟苄酯(5.2g,0.024mol)在DMF(10mL)中的溶液中先后缓慢加入3M HCl(100mL)和NaNO2(2g,0.029mol)。在该温度搅拌20分钟后，将混合物逐滴加入至Na2SO3(12g,0.096mol)和CuSO45H2O在3N HCl(100mL)中的溶液中。搅拌30分钟后，反应混合物随后倾入冰水中，用EtOAc萃取。合并后的萃取物浓缩，用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。该物质溶解于THF中，在0°C逐滴加入至搅拌后的NH4OH(17mL)在THF(17mL)中的溶液中。搅拌30分钟后，混合物减压浓缩，用EtOAc萃取。合并后的萃取物用H2O洗涤，经无水MgSO4干燥，浓缩并通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc=5:1)，得到乙酸2-氯-6-氟-4-氨磺酰基苄酯(1.02g,15%,3步)，为橙色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(t,1H),7.59(dd,1H),5.28(d,2H),5.16(s,2H),2.10(d,3H);MS(EI)m/z 303(M+Na+)。
在0°C在N2下，向乙酸2-氯-6-氟-4-氨磺酰基苄酯(1g,3.6mmol)在CH3CN(20mL2)中的溶液中加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(0.7ml,5.4mmol)。所得到的溶液在室温搅拌1小时，减压浓缩并通过柱色谱法纯化(DCM/EtOAc=9:1)，得到乙酸2-氯-4-(N-((二甲基氨基)亚甲基)氨磺酰基)-6-氟苄酯(850mg,76%)，为乳白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.76(s,1H),7.55(d,1H),5.26(s,2H),3.18(s,3H),3.05(s,3H),2.08(s,3H)。
在0°C，向KCN(82mg,1.26mmol)在MeOH(80mL)中的溶液中加入乙酸2-氯-4-(N-((二甲基氨基)亚甲基)氨磺酰基)-6-氟苄酯(850mg,2.52mmol)。混合物放至室温并回流1小时。冷却后，反应混合物用H2O淬灭，浓缩并用EtOAc萃取。合并后的萃取物用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到N'-(3-氯-5-氟-4-(羟基甲基)苯基磺酰基)-N,N-二甲基甲脒(600mg,80%)，为乳白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.74(s,1H),7.55(d,1H),4.86(d,2H),3.17(s,3H),3.05(s,3H),2.07(s,1H)。
在0°C，向N'-(3-氯-5-氟-4-(羟基甲基)苯基磺酰基)-N,N-二甲基甲脒(600mg,2mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入PPh3(1.06g,4.06mmol)和CBr4(1.3g,4.06mmol)。所得到的溶液在室温搅拌30分钟，浓缩并通过柱色谱法纯化(硅胶,DCM/EtOAc=20:1)得到N'-(4-(溴甲基)-3-氯-5-氟苯基磺酰基)-N,N-二甲基甲脒(673mg,92%)，为乳白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-8.11(m,1H),7.78(d,1H),7.57(dd,1H),4.64(d,2H),3.22(d,3H),3.10(t,3H);MS(EI)m/z 379(M+Na+)。
3-氧-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯磺酸的制备
在5°C，向3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(12.0g,19mmol)在DCM(无水,30mL)中的溶液中缓慢加入TFA(30mL)。烧瓶从冰浴中移去，在环境温度搅拌。60分钟后，通过LCMS和TLC显示脱保护完全。混合物浓缩至最小体积，然后用HOAc(64mL)稀释。缓慢加入浓HCl(21mL)和水(12mL)的混合物，使浸没在冰浴中的烧瓶达到5°C的温度。同时保持温度为4-6°C，逐滴加入亚硝酸钠(3.1g,1.24eq,44.9mmol)在水(4mL)中的溶液。
在1000mL 3-颈烧瓶中加入CuCl2(0.509g,0.2当量,3.8mmol)、乙酸(61mL)和水(1.0mL)。使二氧化硫慢速鼓泡经过混合物，持续10分钟，然后将烧瓶浸没在5°C的冰浴中。继续使二氧化硫慢速鼓泡经过混合物，同时搅拌。重氮化反应混合物在5°C搅拌30-40分钟后，混合物通过插管分成小份转移至5°C的其它烧瓶中。在20分钟内加入重氮盐，温度保持恒定在5°C。搅拌60分钟后，混合物中的一部分经LCMS显示存在90-95%磺酰氯。用水(400mL)稀释，磺酰氯用DCM(2x400mL)萃取，减压浓缩除去DCM。将上述物质溶解于THF(200mL)中，用冰浴冷却至5°C，然后用2N NaOH逐滴处理直到显轻微碱性(pH 8)。搅拌10分钟后，混合物减压浓缩，用水(100mL)稀释，用1N HCl酸化。水层用DCM(4x150mL)萃取。合并后的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物通过柱色谱法纯化(硅胶,DCM/MeOH,0-20%)，得到标题化合物(8.05g,70.9%)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.63(s,1H),7.48(s,1H),7.40(dd,J=9.1,1.4Hz,1H),7.22-7.16(m,1H),6.90(d,J=8.7,1H),6.88(d,J=8.7,1H),6.56-6.50(m,2H),6.44-6.36(m,2H),4.10(s,2H),3.71(s,3H),1.57(s,6H);MS(EI)m/z 599(MH+)。
4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯磺酸的制备
Figure BDA00002002215001551
在0°C，向4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯甲酸(88g,0.16mmol)在甲苯(590mL)和叔丁醇(200mL)中的溶液中加入DPPA(49g,0.178mol)和DIPEA(272g,0.21mol)。反应混合物温热至室温，搅拌30分钟并在80°C加热过夜。冷却后，反应混合物用EtOAc(800mL)稀释，用10%柠檬酸(1.5L)、饱和NaHCO3(1.5L)和盐水(1.5L)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到残留物。所得到的残留物通过柱色谱法纯化(己烷/EtOAc=3:1至2:1,v/v)得到4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯(75g,74%)，为浅粉红色泡沫状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.22(s,1H),7.14-7.16(d,1H),6.88-6.92(d,2H),6.85(s,1H),6.75-6.80(t,2H),6.48-6.53(m,2H),6.33-6.37(m,2H),3.99(s,2H),3.76(s,3H),1.52(s,9H),1.49(s,6H)。
在0°C，向4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯(75g,0.12mmol)在DCM(300mL)中的溶液中加入TFA(300mL)。反应混合物温热至室温，搅拌2小时并蒸发得到4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯胺，为浅粉红色泡沫状物(62g,定量)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.65(s,1H),7.20-7.23(d,1H),6.92-6.96(t,2H),6.41-6.50(m,6H),3.91(s,2H),3.79(s,3H),1.58(s,6H)。
向4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯胺(62g,0.12mol)在AcOH(330mL)中的溶液中缓慢加入浓HCl(104mL)和水(40mL)，然后烧瓶浸没在冰浴中达到恒温5°C。向反应混合物中逐滴加入NaNO2(9.52g,0.14mol)在水(20mL)中的溶液，同时保持温度为4-6°C。使二氧化硫慢速鼓泡经过含有CuCl2(3.22g,0.02mol)、AcOH(288mL)和水(12mL)的烧瓶，持续10分钟，混合物随后浸没在5°C冰浴中。继续使二氧化硫慢速鼓泡经过混合物，同时在5°C搅拌30分钟。制得的重氮盐分成小份通过插管在5°C转移至混合物中。在20分钟内加入重氮盐，温度恒定保持在5°C。在该温度保持30分钟后，然后将反应混合物倾入冰水中，搅拌30分钟。过滤后，所得到的固体溶解于THF(250mL)中，溶液随后用冰浴冷却至5°C。逐滴加入2N NaOH溶液，直到混合物显碱性。溶液搅拌10分钟并蒸发得到残留物。残留物用水稀释，用1N HCl酸化，搅拌30分钟并过滤得到残留物，通过柱色谱法纯化(MC/MeOH=20:1,10:1至5:1,v/v)得到标题化合物(23g,33%)，为浅米色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.55(s,1H),7.16-7.24(d,1H),7.14-7.16(d,2H),7.00-7.04(t,2H),6.63-6.66(t,2H),6.55(s,1H),6.46-6.48(d,1H),3.96(s,2H),3.70(s,3H),1.48(s,6H);MS(EI)m/z 581.0(M+)。
4-氯-5-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-2-氟苯磺酰胺
Figure BDA00002002215001561
向2-氯-4-氟-5-氨磺酰基苯甲酸(3.2g,12.65mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入1M BH3THF(38mL,38.0mmol)。搅拌12小时后，反应混合物用MeOH淬灭，真空浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,EtOAc-己烷)得到4-氯-2-氟-5-(羟基甲基)苯磺酰胺(1.9g)。向4-氯-2-氟-5-(羟基甲基)苯磺酰胺(1.78g,7.43mmol)在DCM(10mL)中的混悬液中加入PBr3(2.21g,8.17mmol)。反应混合物搅拌24小时，此时通过GCMS确定反应完全。反应混合物用H2O小心淬灭，然后在THF和盐水之间分配。有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到5-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯磺酰胺(1.98g)，为灰白色固体。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.08(d,J=7.8Hz,1H),7.84(s,2H),7.80(d,J=9.9Hz,1H),4.83(s,2H)。
向5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-硫醇(0.94g,2.49mmol)和K2CO3在丙酮(5mL)中的混合物中加入5-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯磺酰胺(0.83g,2.73mmol)。搅拌3小时后，反应混合物过滤。滤液浓缩，通过色谱法纯化(硅胶,EtOAc-己烷)得到标题化合物(1.21g)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ7.81(d,J=7.8Hz,1H),7.77(s,2H),7.70(d,J=9.7Hz,1H),7.22-7.19(m,1H),7.16(s,1H),7.01-6.97(m,2H),6.56-6.49(m,4H),4.26(s,2H),3.64(s,3H),1.46(s,6H);MS(EI)m/z 598[M]+。
3-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-2,4-二氟苯磺酰胺
Figure BDA00002002215001571
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80-7.68(m,3H),7.27-7.12(m,3H),7.03-6.92(m,2H),6.61-6.46(m,4H),4.06(s,2H),3.67(s,3H),1.46(s,6H);MS(EI)m/z 582[M]+。
(R)-2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基磺酰氨基)丙酸甲酯
Figure BDA00002002215001572
向4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯磺酸(3.0g,5.1mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(7.5mL)和DMF(0.1mL)。混合物在65°C加热，然后真空浓缩，与甲苯(10mL)和DCM(10mL)共沸。将该淡黄色泡沫状物溶解于DCM(15mL)中，逐滴加入至D-丙氨酸甲酯(2.9g,20.6mmol)在2M Na2CO3(30mL)中的溶液中，同时剧烈搅拌。加入完成后，分离各层，有机层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过快色色谱法纯化(用0-70%乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到白色泡沫状物(2.4g,77%)。MS(EI)m/z 601.3(M+)。
3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基)丙-1-醇的制备
Figure BDA00002002215001581
向5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-硫醇(1.00g,2.65mmol)和K2CO3(0.51g,3.70mmol)在丙酮(13mL)中的混合物中加入5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二氟苯(0.91g,3.18mmol)。反应混合物搅拌1小时，然后过滤。滤液减压浓缩，通过色谱法纯化(10% MeOH/DCM)得到2-(4-溴-2,6-二氟苄基硫基)-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑，为浅褐色固体(1.34g,87%)。MS(EI)m/z 581(MH+)。
将2-(4-溴-2,6-二氟苄基硫基)-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(0.79g,1.35mmol)、炔丙醇(122μL,2.03mmol)、吡咯烷(169μL,2.03mmol)、CuI(26mg,0.13mmol)和PdCl2(dppf)2(50mg,0.07mmol)在DMF(6.80mL)中的混合物用氩气净化，然后加热至80°C且保持3小时。反应混合物过滤除去固体。过滤剂用EtOAc淋洗，滤液用EtOAc(3×75mL)萃取。合并后的萃取物用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并通过快速色谱法纯化(80% EtOAc/己烷)，得到3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基)丙-2-炔-1-醇(714mg,94%)，为黄色固体。MS(EI)m/z 557(MH+)。
将3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基)丙-2-炔-1-醇(714mg,1.28mmol)在MeOH(75mL)中的溶液用氩气喷洒，加入PtO2(30wt%,214mg)，然后在帕尔振动器中在氢气气氛下加压至65psi，持续36小时。反应通过LCMS监测直到反应完全。混合物通过CeliteTM过滤除去催化剂。滤液浓缩并通过快速色谱法纯化(80% EtOAc/己烷)，得到标题化合物(560mg,0.99mmol)。MS(EI)m/z 561(MH+)。
3-氯-4-((5-(2-(3,4-二氯苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-5-氟苯甲酸的制备
Figure BDA00002002215001591
在0°C，向5-(2-(3,4-二氯苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-硫醇(737mg,1.9mmol)在DCM(4mL)中的混悬液中加入0.6mL H2O2(35%wt.)在HOAc(2mL)中的溶液。搅拌40分钟后，混合物温热至室温。搅拌6小时后，反应混合物使用2N NaOH中和至pH 9，用DCM萃取。合并后的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。粗产物通过色谱法纯化(硅胶,0-95%EtOAc/己烷)得到5-(2-(3,4-二氯苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑，为白色固体(455mg,69%收率)。
在-78°C，向5-(2-(3,4-二氯苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(770mg,2.2mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(1.4mL,2.0M己烷溶液,2.8mmol)。在-78°C搅拌1小时后，加入整份无水DMF(0.85mL)。在-78°C继续搅拌3小时后，反应混合物用水淬灭。温热至环境温度后，混合物用EtOAc萃取。合并后的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。粗物质通过柱色谱法纯化(硅胶,0-90%EtOAc/己烷)得到5-(2-(3,4-二氯苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-醛，为白色固体(740mg,89%收率)。
向5-(2-(3,4-二氯苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-醛(740mg,1.96mmol)在无水乙醇(15mL)中的溶液中加入NaBH4(91mg,2.4mmmol)。搅拌3小时后，混合物倾入水中，用EtOAc萃取。合并后的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，得到(5-(2-(3,4-二氯苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲醇，为白色固体(670mg,88%收率)。
在0°C，向(5-(2-(3,4-二氯苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲醇(402mg,1.06mmol)在CH3CN(6mL)中的溶液中加入亚硫酰氯。搅拌3小时后，溶液减压浓缩，与DCM(3x)共沸得到2-(氯甲基)-5-(2-(3,4-二氯苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑，为黄色固体(420mg)，其无需纯化用于接下来的步骤中。
将2-(氯甲基)-5-(2-(3,4-二氯苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(154mg,0.39mmol)、3-氯-5-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(118mg 0.57mmol)、碳酸钾(79mg,0.57mmol)和18-冠-6(11mg,0.04mmol)在CH3CN(4mL)中的混合物在60°C下加热80小时。冷却后，反应混合物过滤，与水和DCM合并，然后再用DCM萃取。合并后的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。产物通过色谱法纯化(硅胶,0-70%EtOAc/己烷)，得到3-氯-4-((5-(2-(3,4-二氯苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-5-氟苯甲酸甲酯，为白色固体(150mg,68%收率)。MS(EI)m/z 567.3[M+H]+。
将3-氯-4-((5-(2-(3,4-二氯苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(120mg,0.21mmol)和2N NaOH(0.31mL,0.63mmol)在MeOH(3mL)中的混合物在65°C加热3小时。冷却后，反应混合物用3NHCl中和至pH 3，减压浓缩，用水稀释，然后用EtOAc萃取。合并后的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。粗物质通过HPLC纯化(MeCN/H2O,10-99%)得到标题化合物，为灰白色固体(45mg,39%)。MS(EI):553.5[M+H]+。
3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-5-氟苯甲酸
Figure BDA00002002215001601
标题化合物由5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-硫醇在类似条件下制备。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.72(t,J=1.6Hz,1H),7.64(dd,J=11.0,1.9Hz,1H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),7.11(s,1H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),7.03(d,J=8.7Hz,1H),6.82–6.76(m,2H),6.57(d,J=2.0Hz,1H),6.51(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),4.77(s,2H),3.68(s,3H),1.49(s,6H)。
3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-5-氟苯磺酸
标题化合物由3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-5-氟苯甲酸在前面描述的条件下制备。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.87(s,1H),7.42(t,J=1.6Hz,1H),7.34(dd,J=10.1,1.8Hz,1H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),7.14(d,J=8.7Hz,1H),6.97–6.92(m,2H),6.58(d,J=2.0Hz,1H),6.52(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),4.84(s,2H),3.71(s,3H),1.56(s,6H);MS(EI)m/z 583.2[M+1]+。
3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氧-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-5-氟苯甲酸
Figure BDA00002002215001612
向4-(溴甲基)-3-氯-5-氟苯甲酸乙酯(531mg,1.797mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中加入PPh3(471mg,1.797mmol)。溶液在90°C回流过夜。冷却后形成白色沉淀。混合物用己烷稀释，过滤并真空干燥得到(2-氯-4-(乙氧基羰基)-6-氟苄基)三苯基鏻溴化物(0.874g,86%)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05–7.87(m,3H),7.85–7.58(m,13H),7.20(tt,J=15.1,7.1Hz,1H),5.21(d,J=15.0Hz,2H),4.34(dq,J=14.2,7.1Hz,2H),1.33(dt,J=14.2,7.1Hz,3H)。
向5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-醛(304mg,0.815mmol)和(2-氯-4-(乙氧羰基)-6-氟苄基)三苯基鏻溴化物(454mg,0.815mmol)在MeCN(5mL)中的混合物中逐滴加入DBU(136mg,0.896mmol)。在50°C搅拌过夜后，混合物用H2O稀释，用DCM萃取。合并后的萃取物干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并通过快速色谱法纯化(20-90%EtOAc/己烷)，得到3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙烯基)-5-氟苯甲酸乙酯(0.241g,51%)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05–7.87(m,3H),7.85–7.58(m,13H),7.20(tt,J=15.1,7.1Hz,1H),5.21(d,J=15.0Hz,2H),4.34(dq,J=14.2,7.1Hz,2H),1.33(dt,J=14.2,7.1Hz,3H)。
将3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙烯基)-5-氟苯甲酸乙酯(224mg,0.392mmol)在EtOH(10mL)中的溶液使用N2脱气5-10分钟，然后加入PtO2(42mg,0.184mmol)。所得到的混悬液用70psi H2加压，振摇过夜。通过CeliteTM过滤除去催化剂，用更多的EtOH洗脱。滤液真空浓缩，得到3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-5-氟苯甲酸乙酯(153mg,68%)，为灰色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87-7.61(m,1H),7.50(td,J=9.4,1.4Hz,1H),7.15(d,J=8.4Hz,1H),7.11–6.98(m,1H),6.98–6.65(m,2H),6.65–6.32(m,4H),4.38(dq,J=21.4,7.1Hz,2H),3.74(d,J=3.3Hz,3H),3.25-2.83(m,2H),2.52(dd,J=16.6,8.9Hz,2H),1.50(s,6H),1.39(dt,J=14.3,7.2Hz,3H)。
向3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-5-氟苯甲酸乙酯(151mg,0.263mmol)在MeOH(1.0mL)中的溶液中逐滴加入2N NaOH在H2O(0.5mL)中的溶液。搅拌1小时后，反应混合物减压浓缩，用H2O(1.5mL)稀释，用1N HCl中和并用DCM(10mLx2)萃取。合并后的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并后浓缩得到标题化合物(116mg,81%)，为灰色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.69(s,1H),7.57(d,J=9.6Hz,1H),7.27-7.17(m,2H),7.05(d,J=8.6Hz,1H),7.03(d,J=8.6Hz,1H),6.69(dd,J=8.6,4.8Hz,2H),6.54(s,1H),6.53–6.48(m,1H),3.69(s,3H),2.94(t,J=7.2Hz,2H),2.57(t,J=7.2Hz,2H),1.48(s,6H)。
3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氧-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-5-氟苯磺酸的制备
Figure BDA00002002215001631
向冷却至0°C的3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-5-氟苯甲酸(540mg)在甲苯(5mL)和叔丁醇(1.5mL)混合物中的溶液中先后加入二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)(1.1当量,302mg)和DIPEA(1.3当量,226μL)。在加碱过程中，白色淤浆变为澄清溶液，将其在80°C加热。16小时后，通过LC-MS观察转化完全。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过色谱法纯化(硅胶,EtOAc/己烷,10-60%)，得到3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-5-氟苯基氨甲酸叔丁酯(230mg)。MS(EI)m/z616(MH+)。
在5°C，向3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-5-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(230mg,0.373mmol)在DCM(无水,3mL)中的溶液中缓慢加入TFA(3mL)。烧瓶由冰浴中移去，在环境温度搅拌。30分钟后，通过LCMS和TLC检测脱保护完全。混合物浓缩至最低体积，用HOAc(1.34mL)稀释。向上述烧瓶中缓慢加入浓HCl(387μL)和水(231μL)。然后将烧瓶浸没在冰浴中达到5°C的恒定温度。向上述酸性混合物中逐滴加入亚硝酸钠(31.7mg,0.458mmol)在少量水中的溶液，同时保持温度为4-6°C。在另一烧瓶中，将CuCl2(10mg,0.0746mmol)、HOAc(1mL)和H2O(4滴)的混合物用二氧化硫以慢速喷洒10分钟，然后烧瓶浸没在5°C冰浴中。重氮化反应混合物在5°C搅拌30-40分钟后，上述混合物分成小份转移至第二烧瓶中。搅拌1小时后，取自混合物中的等分试样通过LCMS显示存在90-95%磺酰氯。混合物用H2O(5mL)稀释，用DCM(2x5mL)萃取。合并后的萃取物减压浓缩，然后溶解于THF(3mL)中。向上述冷却至5°C的溶液中逐滴加入2N NaOH，直到混合物达到pH 8。搅拌10分钟后，反应混合物减压浓缩，用H2O(3mL)稀释，用1N HCl酸化。含水混合物用DCM(4x 5mL)萃取。合并后的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物通过色谱法纯化(硅胶,MeOH/DCM,0-20%)，得到3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-5-氟苯磺酸(201mg)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.68(s,1H),7.37(s,1H),7.26–7.19(m,2H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),7.09(d,J=8.7Hz,1H),6.87–6.81(m,2H),6.55(d,J=2.0Hz,1H),6.50(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),3.70(d,J=8.1Hz,3H),2.84(t,J=7.2Hz,2H),2.68(t,J=7.3Hz,2H),1.51(s,6H)。
(S)-4-氨基-5-甲氧基-N，N，N-三甲基-5-氧代戊-1-铵氯化物盐酸盐的制备
Figure BDA00002002215001641
向(S)-5-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸(15.0g,64.6mmol,1.0当量)在MeOH(200mL)中的溶液中加入37%重量的甲醛水溶液(28mL,387mmol,6.0当量)。溶液用N2(g)脱气5-10分钟，然后加入Pd/C(1.8g,5%wt,Degussa,湿的)，继续脱气5分钟。所得到的混合物加压至50psi H2(g)，振摇过夜。通过将反应混合物通过CeliteTM除去钯催化剂，再用MeOH洗脱。通过旋转蒸发除去溶剂，产物与MeOH(3x)共沸，得到17.5g(总的理论值)(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(二甲基氨基)戊酸，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.72(d,J=5.0Hz,1H),4.13-4.06(m,1H),3.03-2.75(m,2H),2.70(s,6H),1.91-1.55(m,4H),1.44(s,9H);MS(EI)m/z 261(MH+)。
在N2(g)下在0°C，历时40分钟向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(二甲基氨基)戊酸(129mmol,1.0当量)在MeOH(130mL)中的溶液中通过加料漏斗缓慢加入TMSCHN2(84mL,168mmol,1.3当量,2.0M乙醚溶液)。移去冰浴，反应混合物温热至室温，搅拌16小时。真空除去挥发物，残留物在EtOAc(250mL)和饱和NaHCO3(200mL)之间分配。加入另外的H2O，形成澄清水层，将其用EtOAc(2×175mL)萃取。合并后的萃取物随后再用饱和NaHCO3(100mL)和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并后浓缩得到(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(二甲基氨基)戊酸甲酯(16.8g,47%)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.85(d,J=6.8Hz,1H),4.15–4.04(m,1H),3.58(s,3H),2.12(t,J=6.9Hz,2H),2.06(s,6H),1.73–1.51(m,4H),1.29(s,9H);MS(EI)m/z275(MH+)。
向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(二甲基氨基)戊酸甲酯(5.62g,20.5mmol,1.0当量)在THF(40mL)中的溶液中加入碘甲烷(1.4mL,22.5mmol,1.1当量)。混合物在室温搅拌1小时，直到起始原料通过LCMS分析检测消耗完全。反应混合物浓缩并高真空干燥，得到(S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲氧基-N,N,N-三甲基-5-氧代戊-1-铵碘化物，为白色固体，其无需纯化用于接下来的步骤中。MS(EI)m/z 289(M+)。
向(S)-4-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲氧基-N,N,N-三甲基-5-氧代戊-1-铵碘化物(20.5mmol,1.0当量)在无水二噁烷(10mL)中的溶液中加入HCl(51mL,205mmol,10当量,4M二噁烷溶液)。橙色淤浆在室温搅拌1小时，固体粉碎，然后继续剧烈搅拌1小时。混悬液静置后通过插管除去二噁烷层。残余的黄色淤浆用Et2O淋洗，搅拌并通过插管除去乙醚层(4x)。固体高真空干燥得到标题化合物(5.68g)，为浅黄色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(s,3H),4.03–3.93(m,1H),3.68(s,3H),3.30–3.20(m,2H),2.98(s,9H),1.89–1.69(m,4H);MS(EI)m/z 189(M+)。
Figure BDA00002002215001651
向羧酸1(10g,0.04mol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入DIPEA(38mL,0.22mol,5.0当量)、肼基甲酸叔丁酯(6.94g,0.05mol,1.2当量)、HOBt(0.3g,0.002mol,0.05当量)和EDCI(25.15g,0.13mol,3.0当量)。反应混合物搅拌15小时，混合物先后用10%柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并减压浓缩得到2-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰基)肼羧酸叔丁酯，为棕色固体(12.63g,84%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.34(d,1H),6.99(s,1H),6.96-6.93(dd,1H),6.86(s,1H),6.28(s,1H),3.94(s,3H),1.60(s,6H),1.45(s,9H)。
在0°C，向2-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰基)肼羧酸叔丁酯(12.63g,0.04mol)在EtOAc(100mL)中的溶液中加入2M HCl在Et2O中的溶液(92mL)。所得到的溶液在室温搅拌18小时并真空浓缩。残留物用Et2O研磨，通过过滤收集，干燥得到2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰肼盐酸盐(6.88g,67%)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.64(s,1H),7.41-7.39(d,1H),7.01(s,1H),6.92-6.89(d,1H),3.91(s,3H),1.53(s,6H)。
在0°C，向2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰肼盐酸盐(6.88g,0.02mol)和异硫氰酸4-氟苯酯(3.96g,0.03mol,1.05当量))在DCM(500mL)中的溶液中加入Et3N(7mL,1.29mol,2.0当量)，所得到的溶液在室温搅拌1.5小时。反应混合物用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残留物用DCM/Et2O研磨，通过过滤收集，干燥得到2-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰基)-N-(4-氟苯基)肼硫代碳酰胺(8.13g,83%)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.30(d,1H),7.25-7.22(m,2H),7.01-7.05(t,2H),6.95-6.94(d,1H),6.93-6.90(dd,1H),3.88(s,3H),1.64(s,6H)。
将2-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰基)-N-(4-氟苯基)-肼硫代碳酰胺(8.13g,0.02mol)在3N NaOH(270mL)中的溶液回流加热4小时，同时机械搅拌。反应混合物冷却至5°C，用5N HCl酸化至pH=4。所得到的白色固体通过过滤收集，用乙醚洗涤，干燥得到5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-4-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(7.5g,96%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23-7.21(d,1H),6.95-6.91(t,2H),6.54(d,1H),6.52-6.49(dd,1H),6.45-6.41(m,2H),3.67(s,3H),1.45(s,6H)。
5-(2-(3-氯-4-氟苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-硫醇的制备
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03-6.91(m,4H),6.85(ddd,J=9.26,4.74,2.44Hz,2H),6.67-6.61(m,2H),1.47(d,J=8.61Hz,6H)。
5-(2-(3,4-二氟-5-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-硫醇的制备
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.20(s,1H),6.92-6.96(t,2H),6.80(s,1H),6.64-6.68(m,2H),6.36-6.40(dd,1H),6.28-6.30(d,1H),3.77(s,3H),1.45(s,6H)。
使用CisbioTM cAMP动力学2htrf测定试剂盒的TGR5 cAMP测定
在96孔板中，将化合物稀释于含有5% DMSO的DPBS中(半对数8-点连续稀释)，向384孔测定板中转移1μL，一式四份。d2-cAMP和抗-cAMPAb-穴状化合物储备溶液根据CisbioTM(Bedford,MA)试剂盒中的说明制备。细胞(hTGR5 CRE-luc HEK 293和mTGR5 CRE-luc HEK 293)使用细胞离散缓冲液捕获，再次悬浮于DPBS中。调节细胞至0.44X106个细胞/ml，然后加入IBMX至最终浓度为0.5mM。随后将细胞与d2-cAMP溶液(7.1mL细胞+100ul d2-cAMP)混合，向384孔测定板的每个孔中转移4000细胞(9μL)。添加不含d2-cAMP的细胞至8个孔中作为阴性对照。该板包覆并在室温孵育30分钟。然后向测定板的每个孔中加入10μL Ab-穴状化合物溶液，孵育1小时。该板在VisionTM读板器(Perkin-Elmer,Waltham,MA)上读数，根据CisbioTM试剂盒中的说明计算DeltaF值。
胰升糖素样肽-1(GLP-1)分泌测定
小鼠肠内分泌STC-1细胞培养并保持在高葡萄糖DMEM中(31053-036;Invitrogen,Carlsbad,CA)，后者补充有2mM L-GlutaMAX-I(35050-079;Invitrogen)、15%马血清、5%胎牛血清(FBS)和1%青霉素/链霉素。在GLP-1分泌分析之前两天，将2x105个细胞使用500μL高葡萄糖DMEM介质接种在24-孔培养板上，所述介质中含有2mM GlutaMAX-I、10%炭-右旋糖苷剥离后的胎牛血清(CD-FBS)(100-119;GEMINI,West Sacramento,CA)和50μg/mL庆大霉素。在试验当天，细胞使用Hanks’平衡盐溶液(HBSS)(H8264;Sigma,St.Louis,MO)洗涤2次，在500μL HBSS中预先孵育1小时。除去HBSS后，细胞用测试化合物在HBSS中处理，后者含有蛋白酶抑制剂混合物(11836153001;Roche,Indianapolis,IN)、DPP-IV抑制剂(DPP4-010;St.Charles,MO)、抑肽酶和0.1%不含脂肪酸的胎牛血清白蛋白(FAF-BSA)(A-0281,Sigma)。随后收集上清液，采用小鼠/大鼠总活性GLP-1 MSD测定试剂盒(K150HZC;Meso Scale Discovery,Gaithersburg,MD)，取出25μL用于测量GLP-1。
鼠科肠内分泌GLUTag细胞培养并保持在低葡萄糖DMEM中(10567-014;Invitrogen)，后者补充有2mM L-GlutaMAX-I、10%FBS和1%青霉素/链霉素，GLP-1分泌分析之前一天，将2.5x105个细胞使用500μLDMEM接种在基质胶包衣后的24-孔板中，所述DMEM中含有3mM葡萄糖、10%CD-FBS和50μg/mL庆大霉素。在试验当天，细胞用PBS洗涤并在含有15mM葡萄糖、蛋白酶抑制剂混合物、DPP-IV抑制剂、抑肽酶和0.1%FAF-BSA的200μL DMEM中，使用测试化合物处理1小时。随后收集上清液，采用小鼠/大鼠总活性GLP-1 MSD测定试剂盒，取出25μL用于测量GLP-1。数据示于图2中。
TGR5/CRE-荧光素酶测定
稳定表达人类TGR5(h-TGR5)或小鼠TGR5(m-TGR5)的HEK 293细胞由HEK 293 CRE-荧光素酶细胞生成。在测定之前一天，将HEK 293hTGR5/CRE-Luc细胞在DMEM中接种在384孔测定板中，密度为25k个细胞/45μL/孔，生长18-20小时。化合物在含有5%DMSO的DMEM中连续稀释，将5μL化合物或者单独的培养基转移至各孔，测定板孵育6小时。孵育后，向各孔加入30μL细胞裂解/荧光素酶缓冲液。随后在EnVisionTM读板器上测量荧光素酶活性，使用ActivityBase分析剂量响应数据。
TGR5测定结果
在下表中，给出了按照TGR5 cAMP测定确定的EC50值(cAMP)；给出了按照TGR5/CRE-荧光素酶测定确定的EC50值(CRE-Luc)。表1显示了h-TGR5CRE-Luc EC50(nM)和h-TGR5 cAMP EC50(nM)数据，标记如下：A<100nM;B=100-1000nM;C>1000nM以及小于10,000nM。
表1中的所有化合物都具有季铵离子基团，本领域技术人员应该理解这些化合物都存在药用抗衡离子。适合存在于本发明化合物中的每个季铵离子基团的药用抗衡离子可以是本领域技术人员已知的任何药用抗衡离子。可使用的药用抗衡离子的非限制性实例包括氯化物、溴化物、2,2,2-三氟乙酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、甲苯磺酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、乙酸盐、甲酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、铵盐、精氨酸盐、二乙胺盐、乙二胺盐、镁盐、钠盐、钙盐和钾盐。还应该理解该抗衡离子的来源既可以是分子间来源，在可能的时候也可以是分子内来源。实施例编号和化合物编号与表1中的编号相对应。前面含有后缀的所有化合物编号和实施例编号对应于表1中不含后缀的实施例/化合物编号(例如实施例6对应于表中的6，前面的化合物6(d)对应于表中的6d)。
表1
Figure BDA00002002215001691
Figure BDA00002002215001721
Figure BDA00002002215001731
Figure BDA00002002215001741
Figure BDA00002002215001761
Figure BDA00002002215001771
Figure BDA00002002215001781
Figure BDA00002002215001791
Figure BDA00002002215001801
Figure BDA00002002215001821
含有季铵离子基团的所有上述化合物比不含季铵离子基团的相同化合物具有更高的非系统性。
根据上文可以预期，尽管本说明书的具体实施方案在申请中已经针对示例说明的目的进行了描述，但是只要不偏离本发明的主旨和范围，可以进行各种改变。因此，本发明并不受随附权利要求书的排除性限制。

Claims (31)

1.式VIII(Q)化合物或其药用盐：
Figure FDA00002002214900011
其中：
X是=N-或=C(R4)-；
R1是RC；
或者仅当R1是任选被一个、两个或三个RC10基团取代的苯基时，X可以是=C(RC)-；
RC选自苯基、-(C5-C6)-环烷基、-CH2-苯基、杂芳基以及任选被-ORC13、-N(RC13)2或-S(RC13)取代的-(C1-C4)烷基，其中RC中的环状基团可以任选被1、2、3、4或5个RC10基团取代，其中所述1、2、3、4或5个RC10基团独立地选自RC10A和RC10B，条件是RC不能被多于2个RC10B基团取代，其中
每个RC10A独立地选自卤素、氰基以及任选被1-3个选自-OH和卤素中的基团取代的-(C1-C4)烷基；
每个RC10B独立地选自-C(O)NH2、(5-6元)杂环烷基、-O-(C1-C4)烷基-RC11、-C(O)ORC12、-OC(O)ORC12以及任选被-OH或-C(O)OH取代的-O-(C1-C4)烷基；
RC11是氰基、硝基、-N(RC12)2、-ORC12、-SRC12、-C(O)RC12、-C(O)ORC12、-C(O)N(RC12)2、-S(O)N(RC12)2、-S(O)2N(RC12)2、-S(O)2RC12、-OC(O)RC12、-OC(O)ORC12、-OC(O)N(RC12)2、-N(RC12)C(O)RC12、-N(RC12)C(O)ORC12、-N(RC12)C(O)N(RC12)2或者-N(RC12)C(=NRC12)N(RC12)2；
每个RC12独立地选自氢、-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)卤代烷基；
每个RC13独立地选自氢、-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)卤代烷基；
R2是-LD-RD1；
LD是-[C(R)2]p-Y-[C(R)2]q-；
p是0或1；
q是0或1；
每个R独立地选自H、-(C1-C3)烷基、卤素、-OH和-CH2OH；
Y是键、-S-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-O-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(RY)-(C1-C4)烷基-、-C(H)(卤素)-、-(C1-C4)烷基-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(C1-C4)烷基-O-或者-C(O)-N(RY)-，其中RY是H、-(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基或者-c≡c-(C1-C3)烷基-；
RD1选自-(C6-C10)芳基、-N(H)-苯基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，其中RD1被1-5个RD10基团取代，其中所述1-5个RD10基团独立地选自A基团和B基团，条件是RD1被1-2个B基团取代；
每个A基团当出现时，独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、任选在烷基上被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-O-(C1-C4)烷基以及任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-(C1-C4)烷基；
每个B基团选自-(C1-C4)烷基-N(RD11)RD11B、-C(O)-N(RD11D)RD11、-C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-C(O)O-(C1-C4)烷基-QA、-C(O)-杂环烷基-RD11、-S(O)2-(C1-C4)烷基-N(RD11B)RD11、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)QR、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-S(O)2-N(RD11D)C(O)O-(C1-C4)烷基-QA、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)RD11、-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QA、-S(O)2-(C1-C4)烷基-QA、在烷基上任选被1或2个RD11B取代的-O-(C1-C4)烷基-QA、任选在烷基上被1或2个RD11取代的-C(O)-N(RD11D)-(C1-C6)烷基、任选被氧代或RD11D取代的杂环烷基-QA、-S(O)2-N(RD11D)RD11、在烷基上被1或2个RD11取代的-N(RD11D)-C(O)-(C1-C4)烷基、在-(C1-C3)烷基上被RD11取代的-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1-C3)烷基、被1或2个RD11取代的-(C1-C6)烷基以及被RD11取代的-c≡c-(C0-C3)烷基，其中所述-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QA的杂环烷基上的碳可以被RD11D取代；
每个RD11独立地选自-(C3-C6)环烷基-QA、任选被卤素或-COOH取代的-(C0-C6)烷基-QA、-(C0-C6)烷基-(5-6元)杂环烷基-QA以及被QA取代的PEG聚合物；
RD11B选自QA、H、-OH、-CF3、-N(RD11E)2、-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-S(O)2OH、-C(=NH)-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、-C(H)=NC(=NH)NH2、-C(H)=NN(H)C(=NH)NH2、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛基、-N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2、-C(O)-(C1-C3)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、(5-6元)杂芳基、任选被1-3个独立地选自卤素、-OH、-S(O)2OH、C(O)OH、-NH2、-N[(C1-C3)烷基]3 +、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛基和-N(H)C(=NH)NH2中的基团取代的-(C1-C4)烷基、在杂环烷基上任选被1-3个RD11取代的-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基、任选被RD11取代的-(C0-C3)烷基-(C3-C6)环烷基以及任选被1-5个卤素取代的芳基；
RDllD选自H、-(C3-C6)环烷基、任选被1或2个选自-N[(C1-C3)烷基]3 +、偕-环丙基、-OH、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C3)烷基和-C(O)NH2中的取代基取代的-(C1-C6)烷基以及任选在苯基上被-(C1-C3)烷氧基、-C(O)OH或-C(O)O-(C1-C3)烷基取代的-(C1-C6)烷基-苯基；
每个RD11E独立地选自H、-(C1-C3)烷基和-(C1-C3)卤代烷基；
R4是H、-(C1-C3)烷基或者卤素；
R5是–[C(R8)2]-苯基、-[C(R8)2]-萘基或–[C(R8)2]-(5-10元)杂芳基，其中所述杂芳基选自苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹喔啉基、喹啉基和2,3,4a,8a-四氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基，其中R5中的环状基团任选被1-5个RA10基团取代，其中所述1-5个RA10基团独立地选自RA10A基团和RA10B基团，条件是R5不能被多于2个的RA10B基团取代；
每个RA10A当出现时，独立地选自卤素、烷氧基、羟基、-CN、-OCF3、-(C1-C4)烷基和-NH2；
每个RA10B当出现时选自-O-(C1-C4)烷基-RA11、-S(O)2-NH2、-S(O)2CH3、-N(H)-S(O)2CH3、-S(O)2N(H)-CH3、-C(O)OH、-(C1-C4)烷基-OH、-C(O)NH2以及被1-3个选自-OH和卤素中的基团取代的-(C1-C4)烷基；
RA11选自-C(O)OH、(5-6元)杂环烷基、卤素、氰基、硝基、-(C1-C4)烷基、-N(RA12)2、-ORA12、-SRA12、-N(ORA12)RA12、-C(O)RA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-N(RA12)S(O)RA12、-N(RA12)S(O)2RA12、-S(O)N(RA12)2、-S(O)2N(RA12)2、-S(O)2RA12、-OC(O)RA12、-OC(O)ORA12、-OC(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(O)RA12、-N(RA12)S(O)2RA12、-N(RA12)C(O)ORA12、-N(RA12)C(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(=NRA12)N(RA12)2和杂芳基，其中每个RA12独立地是氢、-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)卤代烷基；以及
每个R8独立地是氢、卤素或甲基，或者两个R8与它们共同连接的碳一起形成(C3-C6)环烷基或(3-6元)杂环烷基；
QA是QL或QR；
QL是-N[(C1-C3)烷基]3 +，其中-N[(C1-C3)烷基]3 +中的烷基任选被-(C0-C6)烷基-S(O)2OH取代；
QR选自
Figure FDA00002002214900041
RQA是-(C1-C6)烷基；
RQB是任选被–C(O)OH取代的-(C1-C6)烷基；以及
RQC是H、-OH、-(C0-C4)烷基–C(O)OH或-(C1-C6)烷基。
2.权利要求1的具有结构式(VIQ)或(VIIQ)的化合物或其药用盐：
Figure FDA00002002214900042
其中：
RA是-[C(CH3)2]-苯基、-[C(CH3)2]-萘基或–[C(CH3)2]-(5-10元)杂芳基，其中所述杂芳基选自苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹喔啉基、喹啉基和2,3,4a,8a-四氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基，其中RA中的环状基团任选被1、2或3个RA10取代；
每个RA10独立地选自卤素、烷氧基、羟基、-NH2、-S(O)2-NH2、-S(O)2CH3、-N(H)-S(O)2CH3、-SO2N(H)-CH3、-CN、-C(O)OH、-(C1-C4)烷基-OH、-OCF3、-C(O)NH2以及任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的基团取代的-(C1-C4)烷基；
RC是苯基、-CH2-苯基、-(C5-C6)-环烷基、-CH2-苯基或吡啶基，其中RC中的环状基团可以任选被1、2或3个RC10取代，其中所述1、2或3个RC10基团独立地选自RC10A和RC10B，条件是RC不能被多于1个RC10B基团取代；
每个RC10A独立地选自卤素以及任选被1-3个选自-OH、甲氧基、-CF3和卤素中的基团取代的-(C1-C3)烷基；
RC10B选自-C(O)NH2、(5-6元)杂环烷基、-C(O)OH或-N[-(C1-C4)烷基]2、任选被-OH取代的-O-(C1-C4)烷基以及被-N[-(C1-C4)烷基]2取代的-(C1-C4)烷基；
RD是–LD-RD1；
LD是-Y-[C(R)2]q-；
q是0或1；
每个R独立地选自H、-(C1-C3)烷基(-CH3)、卤素、-OH和-CH2OH；
Y是键、-S-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-O-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(RY)-(C1-C4)烷基-、-C(H)(卤素)-、-(C1-C4)烷基-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(C1-C4)烷基-O-或者-C(O)-N(RY)-，其中RY是H、-(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基或者-c≡c-(C1-C3)烷基-；
RD1选自-(C6-C10)芳基、-N(H)-苯基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，其中RD1被1-5个RD10基团取代，其中所述1-4个RD10基团独立地选自A基团和B基团，条件是RD1被1-2个B基团取代；
每个A基团当出现时，独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、在所述烷基上任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-O-(C1-C4)烷基以及任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-(C1-C4)烷基；
每个B基团独立地选自-(C1-C4)烷基N(RD11)RD11B、-C(O)-N(RD11D)RD11、-C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-C(O)O-(C1-C4)烷基-QA、-C(O)-杂环烷基-RD11、-S(O)2-(C1-C4)烷基-N(RD11B)RD11、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)QR、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-S(O)2-N((RD11D)C(O)O-(C1-C4)烷基-QA、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)RD11、-S(O)2-(C1-C4)烷基-QA、任选在所述烷基上被1或2个RD11B取代的-O-(C1-C4)烷基-QA、在所述烷基上被1或2个RD11取代的-C(O)-N(RD11D)-(C1-C6)烷基、任选被氧代或RD11D取代的杂环烷基-QA、-S(O)2-N(RD11D)RD11、-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QA、在所述烷基上被1或2个RD11取代的-N(RD11D)-C(O)-(C1-C4)烷基、在所述-(C1-C3)烷基上被RD11取代的-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1-C3)烷基、被1或2个RD11取代的-(C1-C6)烷基以及被RD11取代的-c≡c-(C0-C3)烷基，其中所述-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QA的杂环烷基中的碳可以被RD11D取代；
每个RD11独立地选自-(C3-C6)环烷基-QA、-(C0-C6)烷基-(5-6元)杂环烷基-QA、任选被卤素或-COOH取代的-(C0-C6)烷基-QA以及被QA取代的PEG聚合物；
RD11B选自QA、H、-OH、-CF3、-N(RD11E)2、-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-S(O)2OH、-C(=NH)-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、-C(H)=NC(=NH)NH2、-C(H)=NN(H)C(=NH)NH2、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2、(5-6元)杂芳基、-C(O)-(C1-C3)烷基、任选被1-3个独立地选自卤素、-OH、-S(O)2OH、C(O)OH、-NH2、-N[(C1-C3)烷基]3 +、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛基和-N(H)C(=NH)NH2中的基团取代的-(C1-C4)烷基、任选在所述杂环烷基上被1-3个RD11取代的-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基、任选被RD11取代的-(C0-C3)烷基-(C3-C6)环烷基以及任选被1-3个卤素取代的芳基；
RDllD选自H、-(C3-C6)环烷基、任选被1或2个独立地选自-N[(C1-C3)烷基]3 +、-OH、偕-环丙基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C3)烷基和-C(O)NH2中的取代基取代的-(C1-C6)烷基以及在所述苯基上任选被-(C1-C3)烷氧基、-C(O)OH或-C(O)O-(C1-C3)烷基取代的-(C1-C6)烷基-苯基；
QA是QL或QR；
QL是-N[(C1-C3)烷基]3 +，其中-N[(C1-C3)烷基]3 +中的烷基任选被-(C0-C6)烷基-S(O)2OH取代；
QR选自
Figure FDA00002002214900071
RQA是-(C1-C6)烷基；
RQB是任选被–C(O)OH取代的-(C1-C6)烷基；以及
RQC是H、-OH、-(C0-C4)烷基–C(O)OH或-(C1-C6)烷基。
3.权利要求1的化合物或者其药用盐，其中：
X是=C(R4)-；
每个R独立地选自H、-(C1-C3)烷基、-OH和-CH2OH；
Y是-S-、-S(O)2-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-、-(C1-C4)烷基-S-、-(C1-C4)烷基-N(RY)-、-C(H)(卤素)-、-(C1-C4)烷基-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(C1-C4)烷基-O-或者-C(O)-N(RY)-，其中RY是H、-(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基；
RD1选自苯基、-(C6-C10)芳基、-N(H)-苯基、-(C5-C6)环烷基、杂环烷基或杂芳基，其中RD1被1、2、3或4个RD10取代，其中所述1-4个RD10基团是0-3个A基团和1个B基团；
每个A基团当出现时，独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、在所述烷基上任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-O-(C1-C4)烷基以及任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-(C1-C4)烷基；
每个B基团选自-(C1-C4)烷基N(RD11)RD11B、-C(O)-N(RD11D)RD11、-C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-C(O)O-(C1-C4)烷基-QA、-S(O)2-(C1-C4)烷基-N(RD11B)RD11、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)QR、-C(O)-杂环烷基-RD11、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-S(O)2-N((RD11D)C(O)O-(C1-C4)烷基-QA、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)RD11、-S(O)2-(C1-C4)烷基-QA、任选在所述烷基上被1或2个RD11B取代的-O-(C1-C4)烷基-QA、在所述烷基上被1或2个RD11取代的-C(O)-N(RD11D)-(C1-C6)烷基、任选被氧代或RD11D取代的杂环烷基-QA、-S(O)2-N(RD11D)RD11、-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QA、在所述烷基上被1或2个RD11取代的-N(RD11D)-C(O)-(C1-C4)烷基、在所述-(C1-C3)烷基上被RD11取代的-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1-C3)烷基、被1或2个RD11取代的-(C1-C6)烷基以及被RD11取代的-c≡c-(C0-C3)烷基，其中所述-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QA的杂环烷基中的碳上可以被RD11F取代；
每个RD11独立地选自-(C3-C6)环烷基-QA、-(C0-C6)烷基-(5-6元)杂环烷基-QA、任选被卤素或-COOH取代的-(C0-C6)烷基-QA以及被QA取代的PEG聚合物；
RD11B选自QA、H、-OH、-CF3、-N(RD11E)2、-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-S(O)2OH、-C(=NH)-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、-C(H)＝NC(=NH)NH2、-C(H)=NN(H)C(=NH)NH2、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2、-C(O)-(C1-C3)烷基、(5-6元)杂芳基、任选被1-3个独立地选自卤素、-OH、-S(O)2OH、C(O)OH、-NH2、-N[(C1-C3)烷基]3 +、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛基和-N(H)C(=NH)NH2中的基团取代的-(C1-C4)烷基、任选在所述杂环烷基上被1-3个RD11取代的-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基、任选被RD11取代的-(C0-C3)烷基-(C3-C6)环烷基以及任选被1-5个卤素取代的芳基；
RDllD选自H、-(C3-C6)环烷基、任选被1或2个选自-OH、偕-环丙基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C3)烷基和-C(O)NH2中的取代基取代的-(C1-C6)烷基以及在所述苯基上任选被-(C1-C3)烷氧基、-C(O)OH或-C(O)O-(C1-C3)烷基取代的-(C1-C6)烷基-苯基；
RDllE是H或-(C1-C3)烷基；以及
RD11F是H或-C(O)OH。
4.权利要求1或3的化合物或者其药用盐，其中：
X是=C(R4)-；
Y是键、-S-、-S(O)2-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(CH3)-S-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-O-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、-CH(卤素)-、-CH2-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(CH2)-O-或者-C(O)-N(RY)-，其中RY是H、-(C1-C3)烷基或羟基(C1-C3)烷基；
每个R独立地选自H、-CH3、-OH、F和-CH2OH；
RD1选自苯基、-N(H)-苯基、-(C3-C6)环烷基、-(5-6元)杂环烷基、-(5-6元)杂芳基-(5-6元)杂环烷基、-(5-6元)杂芳基，其中RD1被1、2或3个RD10取代，其中所述1-3个RD10基团是0-2个A基团和1个B基团；
每个A基团当出现时，独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-O-(C1-C4)烷基以及任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-(C1-C4)烷基；
每个B基团选自-(C1-C4)烷基N(RD11)RD11B、-C(O)-N(RD11D)RD11、-C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-C(O)O-(C1-C4)烷基-QA、-C(O)-杂环烷基-RD11、-S(O)2-(C1-C4)烷基-N(RD11B)RD11、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)QR、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-S(O)2-N((RD11D)C(O)O-(C1-C4)烷基-QA、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)RD11、-S(O)2-(C1-C4)烷基-QA、在所述烷基上被1或2个RD11取代的-C(O)-N(RD11D)-(C1-C6)烷基、任选被氧代或RD11D取代的杂环烷基-QA、任选在所述烷基上被1或2个RD11B取代的-O-(C1-C4)烷基-QA、-S(O)2-N(RD11D)RD11、-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QA、在所述烷基上被1或2个RD11取代的-N(RD11D)-C(O)-(C1-C4)烷基、在所述-(C1-C3)烷基上被RD11取代的-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1-C3)烷基、被1或2个RD11取代的-(C1-C6)烷基以及被RD11取代的-c≡c-(C0-C3)烷基，其中所述-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QA的杂环烷基上的碳可以被RD11F取代；
每个RD11独立地是-(C3-C6)环烷基-QA、-(C0-C6)烷基-(5-6元)杂环烷基-QA、任选被卤素或-COOH取代的-(C0-C6)烷基-QA以及被QA取代的PEG聚合物；
RD11B选自H、-OH、-CF3、-N(RD11E)2、-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-S(O)2OH、-C(O)-(C1-C3)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、(5-6元)杂芳基、任选被1-3个独立地选自卤素、-OH、-S(O)2OH、C(O)OH、-NH2、-N[(C1-C3)烷基]3 +、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛基和-N(H)C(=NH)NH2中的基团取代的-(C1-C4)烷基、任选在所述杂环烷基上被1-3个RD11取代的-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基、任选被RD11取代的-(C0-C3)烷基-(C3-C6)环烷基以及任选被1-3个卤素取代的芳基；
RDllD选自H、-(C3-C6)环烷基、任选被1或2个选自-OH、偕-环丙基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C3)烷基和-C(O)NH2中的取代基取代的-(C1-C6)烷基以及在所述苯基上任选被-(C1-C3)烷氧基、-C(O)OH或-C(O)O-(C1-C3)烷基取代的-(C1-C6)烷基-苯基；
RDllE是H或-(C1-C3)烷基；以及
RD11F是H或-C(O)OH。
5.权利要求1、3或4中任意一项的化合物或者其药用盐，其中：
p是0；
Y是键、-S-、-S(O)2-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(CH3)-S-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-O-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、-CH(卤素)-、-CH2-S(O)2、-S(O)2-N(RY)-、-(CH2)-O-或者-C(O)-N(RY)-，其中RY是H、-(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基；
每个R独立地选自H、-(C1-C2)烷基、氟、-OH和-CH2OH；
RD1选自苯基、-N(H)-苯基、环己基、环戊基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、杂芳基杂环烷基、吡啶基、噁唑基、吡嗪基、喹啉基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基和吡唑基，其中RD1被1、2或3个RD10取代，其中所述1-3个RD10基团独立地选自A基团和B基团，条件是RD1被1个B基团取代；
每个A基团当出现时，独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-O-(C1-C4)烷基以及任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-(C1-C4)烷基；
每个B基团选自-O-(C1-C4)烷基-QL、-S(O)2-N(RD11D)QR、-C(O)-N(RD11D)QR、-S(O)2-RD11、-C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-C(O)-杂环烷基-QL、-S(O)2-N(RD11D)-C(RD11F)-(C1-C5)烷基-QA、在所述烷基上被QA取代的-C(O)-N(RD11E)-(C1-C6)烷基、-S(O)2-N(RD11D)RD11、-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QL、在所述-(C1-C3)烷基上被QL取代的-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1-C3)烷基、被QA取代的-(C1-C6)烷基以及被QA取代的-c≡c-(C0-C3)烷基，其中所述-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QL的杂环烷基中的碳可以被RD11F取代；
RDllD选自H、-(C3-C6)环烷基、任选被1或2个选自-OH、偕-环丙基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C3)烷基和-C(O)NH2中的取代基取代的-(C1-C6)烷基以及在所述苯基上任选被-(C1-C3)烷氧基、-C(O)OH或-C(O)O-(C1-C3)烷基取代的-(C1-C6)烷基-；
RDllE是H或-(C1-C3)烷基；以及
RD11F是H或-C(O)OH。
6.权利要求1、3、4或5中任意一项的化合物或者其药用盐，其中：
X是=C(H)-；
p是0；
Y是键、-S-、-S(O)2-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(CH3)-S-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-O-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、-CH(卤素)-、-CH2-S(O)2、-S(O)2-N(RY)-、-(CH2)-O-或者-C(O)-N(RY)-，其中RY是H、-(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基；
每个R独立地选自H、-(C1-C2)烷基、氟、-OH和-CH2OH；
RD1选自苯基、-N(H)-苯基、环己基、环戊基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、杂芳基杂环烷基、吡啶基、噁唑基、吡嗪基、喹啉基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基和吡唑基，其中RD1被1、2或3个RD10取代，其中所述1-3个RD10基团是0-2个A基团和1个B基团；
每个A基团当出现时，独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-O-(C1-C4)烷基以及任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-(C1-C4)烷基；
所述B基团选自-O-(C1-C4)烷基-QL、-C(O)-N(RD11D)QR、-C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-C(O)-杂环烷基-QL、-S(O)2-N(RD11D)QR、-S(O)2-N(RD11D)-(C1-C6)烷基-QA、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)-C(RD11F)-(C1-C5)烷基-QA、在所述烷基上被QA取代的-C(O)-N(RD11E)-(C1-C6)烷基、-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QL、在所述-(C1-C3)烷基上被QL取代的-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1-C3)烷基、被QA取代的-(C1-C6)烷基以及被QA取代的-c≡c-(C0-C3)烷基，其中所述-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QL的杂环烷基中的碳可以被RD11F取代；
RDllD选自H、任选被1或2个选自-OH、偕-环丙基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C3)烷基和-C(O)NH2中的取代基取代的-(C1-C6)烷基以及在所述苯基上任选被-(C1-C3)烷氧基或-C(O)OH取代的-(C1-C6)烷基-苯基；
RDllE是H或-(C1-C3)烷基；以及
RD11F是H或-C(O)OH。
7.权利要求1、3、4、5或6中任意一项的化合物或者其药用盐，其中：
X是=C(R4)-；
p是0；
Y是键、-S-、-S(O)2-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(CH3)-S-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-O-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、-CH(卤素)-、-CH2-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(CH2)-O-或者-C(O)-N(RY)-，其中RY是H、-(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基；
每个R独立地选自H、-(C1-C2)烷基、氟、-OH和-CH2OH；
RD1选自苯基、-N(H)-苯基、环己基、环戊基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1,2,3,6-四氢吡啶基、杂芳基杂环烷基、吡啶基、噁唑基、吡嗪基、喹啉基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基和吡唑基，其中RD1被1、2或3个RD10取代，其中所述1-3个RD10基团是0-2个A基团和1个B基团；
每个A基团当出现时，独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-O-(C1-C4)烷基以及任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-(C1-C4)烷基；
所述B基团选自-O-(C1-C4)烷基-QL、-C(O)-N(RD11D)QR、-C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-C(O)-杂环烷基-QL、-S(O)2-RD11、在所述烷基上被QA取代的-C(O)-N(RD11E)-(C1-C6)烷基、-S(O)2-N(RD11D)QR、-S(O)2-N(RD11D)-(C1-C6)烷基-QA、-S(O)2-N(RD11E)-C(RD11F)-(C1-C5)烷基-QA、-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QL、在所述-(C1-C3)烷基上被QL取代的-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1-C3)烷基、被QA取代的-(C1-C6)烷基以及被QA取代的-c≡c-(C0-C3)烷基，其中所述-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QL的杂环烷基中的碳可以被RD11F取代；
RDllD选自H、任选被1或2个选自-OH、偕-环丙基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C3)烷基和-C(O)NH2中的取代基取代的-(C1-C6)烷基以及在所述苯基上任选被-(C1-C3)烷氧基或-C(O)OH取代的-(C1-C6)烷基-苯基；
RDllE是H或-(C1-C2)烷基；以及
RD11F是-C(O)OH。
8.权利要求1或2的化合物或者其药用盐，其中：
LD选自-(CH2)1-3-O-、-(CH2)1-3-NRY-、-(C0-C3)烷基-S-(C0-C3)烷基-；-(CH2)1-3-S-、-S-(CH2)1-3、-S(O)2-(CH2)1-3-、-S(O)2-、-C(O)N(H)-(CH2)1-3-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1-3-、-C(O)-(CH2)1-2-、-c≡c-(C0-C3)烷基-、键以及任选被卤素或–OH取代的-(C1-C4)烷基-。
9.权利要求1或2的化合物或者其药用盐，其中：
LD选自-(CH2)-O-、-(CH2)-NRY-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)-、-C(O)N(RY)-(C0-C3)烷基-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1-3-、-C(O)-(CH2)1-2-、-c≡c-(C2-C3)烷基-以及任选被卤素或–OH取代的-(C1-C4)烷基-。
10.权利要求1或2的化合物或者其药用盐，其中：
LD选自-(CH2)-O-、-(CH2)-NH-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)-、-C(O)N(H)-(CH2)1-3-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1-3-、-C(O)-(CH2)1-2-、-c≡c-(C2-C3)烷基-以及任选被卤素或–OH取代的-(C1-C4)烷基-。
11.权利要求1或2的化合物或者其药用盐，其中RD1中的B基团选自：
12.前述权利要求中任意一项的化合物或者其药用盐，其中：
RC是苯基、-CH2-苯基、-(C5-C6)-环烷基或吡啶基，其中RC中的所述环状基团可以任选被1、2或3个RC10基团取代，其中所述1、2或3个RC10基团独立地选自RC10A和RC10B，条件是RC不能被多于1个RC10B基团取代；
每个RC10A当出现时，独立地选自甲氧基、-CF3、卤素以及任选被1-3个选自卤素和-OH中的基团取代的-(C1-C3)烷基；以及
RC10B选自(5-6元)杂环烷基、被-N[-(C1-C4)烷基]2取代的-(C1-C4)烷基、-C(O)NH2以及任选被-OH、-C(O)OH或-N[-(C1-C4)烷基]2取代的-O-(C1-C4)烷基。
13.前述权利要求中任意一项的化合物或者其药用盐，其中RC是苯基或吡啶基，其中RC中的所述环状基团可以任选被1、2或3个RC10取代，其中所述1、2或3个RC10基团独立地选自RC10A和RC10B，条件是RC不能被多于1个RC10B基团取代；
每个RC10A当出现时，独立地选自甲氧基和卤素；以及
RC10B选自-C(O)NH2、(5-6元)杂环烷基、被-N[-(C1-C4)烷基]2取代的-(C1-C4)烷基以及任选被-OH、-C(O)OH或-N[-(C1-C4)烷基]2取代的-O-(C1-C4)烷基。
14.权利要求1或2的化合物或者其药用盐，其中RC是苯基或吡啶基，其中RC中的所述环状基团可以任选被1或2个选自甲氧基、甲基、氟和氯中的基团取代。
15.权利要求1或2的化合物或者其药用盐，其中RC是被1或2个选自甲氧基、氟或氯中的基团取代的苯基。
16.具有式IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的权利要求1的化合物或者其药用盐：
Figure FDA00002002214900141
17.权利要求16的化合物或者其药用盐，其中
每个RA10选自氟、氯和甲氧基；
每个RC10选自氟、氯和甲氧基；
R2是-LD-RD1，其中：
LD选自-(CH2)-O-、-(CH2)-NH-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)-、-C(O)N(H)-(CH2)1-3-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1-3-、-C(O)-(CH2)1-2-、任选被卤素或-OH取代的-(C1-C3)烷基-以及-c≡c-(C2-C3)烷基；以及
RD1是以下之一：
Figure FDA00002002214900151
其中每个A是氯或氟，以及B选自：
18.前述权利要求中任意一项的化合物或者其药用盐，其中LD选自–S-(C1-C3)烷基-、-(CH2)2-和-(C1-C3)烷基-O-。
19.前述权利要求中任意一项的化合物或者其药用盐，其中
R5是-[C(CH3)2]-苯基，以及R5中的苯基任选被1、2或3个RA10基团取代，其中所述1、2或3个RA10基团独立地选自RA10A和RA10B，条件是R5不能被多于1个RA10B基团取代；
每个RA10A当出现时，独立地选自卤素、甲氧基和羟基；以及
RA10B是-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、O-(C1-C4)烷基-N[(C1-C3)烷基]2、-NH2、-S(O)2-NH2、-SO2CH3、-N(H)-SO2CH3、-SO2N(H)-CH3、-CN、-C(O)OH、-(C1-C4)烷基-OH、-OCF3、-C(O)NH2或者任选被1-3个选自-OH和卤素中的基团取代的-(C1-C4)烷基。
20.前述权利要求中任意一项的化合物或者其药用盐，其中R5是-[C(CH3)2]-苯基，其中所述苯基任选被1或2个选自卤素和甲氧基中的基团取代。
21.前述权利要求中任意一项的化合物或者其药用盐，其中R5是：
Figure FDA00002002214900153
22.选自下述的化合物或者其药用盐：
2-({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}氨基)-N,N,N-三甲基乙铵；
2-{[(4-{[(5-{1-[4-(氨基磺酰基)-3-氯苯基]-1-甲基乙基}-1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基)硫基]甲基}-3-氯-5-氟苯基)羰基]氨基}-N,N,N-三甲基乙铵；
2-[({4-[({5-[1-(3-氨基-1,2-苯并异噁唑-5-基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3-氯-5-氟苯基}羰基)氨基]-N,N,N-三甲基乙铵；
2-[({4-[({5-[1-(3-氨基-1,2-苯并异噁唑-5-基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3-氯-5-氟苯基}羰基)氨基]-N,N,N-三甲基乙铵；
2-({[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]羰基}氨基)-N,N,N-三甲基乙铵；
2-({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}氧基)-5-氟苯基]羰基}氨基)-N,N,N-三甲基乙铵；
2-{[(3-氯-4-{2-[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基}-5-氟苯基)羰基]氨基}-N,N,N-三甲基乙铵；
1-[2-({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}氨基)乙基]-4-氮杂-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷；
1-[2-({[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]羰基}氨基)乙基]-4-氮杂-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷；
1-{2-[({3-氯-4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-5-氟苯基}羰基)氨基]乙基}-4-氮杂-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷；
4-({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}氨基)-1,1-二甲基哌啶鎓；
(3S)-3-({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}氨基)-1,1-二甲基哌啶鎓；
(3S)-3-({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}氨基)-1-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基吡咯烷鎓；
(3S)-3-({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}氨基)-1,1-二甲基吡咯烷鎓；
(3R)-3-({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}氨基)-1,1-二甲基哌啶鎓；
(3R)-3-({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}氨基)-1,1-二甲基吡咯烷鎓；
1-[2-({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}氨基)乙基]-1,4,4-三甲基哌嗪二鎓；
4-[2-({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}氨基)乙基]-4-甲基吗啉-4-鎓；
(3S)-3-[({4-[({5-[1-(3-氨基-1,2-苯并异噁唑-5-基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3,5-二氟苯基}羰基)氨基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓；
1-{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}-N,N,N-三甲基哌啶-4-铵；
4-[({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}氨基)甲基]-4-羟基-1,1-二甲基哌啶鎓；
2-[({3-氯-4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-5-氟苯基}羰基)氨基]-N,N,N-三甲基乙铵；
(3S)-3-[({3-氯-4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-5-氟苯基}羰基)氨基]-1,1-二甲基哌啶鎓；
(3S)-3-({[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]羰基}氨基)-1,1-二甲基哌啶鎓；
(3S)-3-({[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]羰基}氨基)-1,1-二甲基吡咯烷鎓；
(3S)-3-[({3-氯-4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-5-氟苯基}羰基)氨基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓；
1-(羧基甲基)-4-({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}氨基)-1-甲基哌啶鎓；
N-[2-({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}氨基)乙基]-N,N-二甲基-3-磺基丙-1-铵；
2-[({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]氨基}羰基)氨基]-N,N,N-三甲基乙铵；
3-({[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-({[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-{[(4-{[(5-{1-[4-(氨基磺酰基)-3-氯苯基]-1-甲基乙基}-1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基)硫基]甲基}-3,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三乙基丙-1-铵；
3-({[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-4-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-[({4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3,5-二氟苯基}磺酰基)氨基]-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-({[3,5-二氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-{[(4-{[(5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-{4-氟-3-[(甲基氧基)羰基]苯基}-1H-咪唑-2-基)硫基]甲基}-3,5-二氟苯基)磺酰基]氨基}-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-[({4-[({5-[1-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3,5-二氟苯基}磺酰基)氨基]-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3,3'-({[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}亚氨基)二(N,N,N-三甲基丙-1-铵)；
3-({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
2-({[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基乙铵；
3-({[2-氯-5-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-({[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三乙基丙-1-铵；
3-({[4-({[5-{1-[3-氯-4-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-({[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三乙基丙-1-铵；
3,3'-({[4-氯-5-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-2-氟苯基]磺酰基}亚氨基)二(N,N,N-三甲基丙-1-铵)；
3-({[2-氯-5-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-4-氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
4-({[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基丁-1-铵；
3-({[4-氯-5-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-2-氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-({[3-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-2,4-二氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-{[({[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}氨基)羰基]氨基}-N,N,N-三乙基丙-1-铵；
1-[3-({[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}氨基)丙基]吡啶鎓；
3-[3-({[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}氨基)丙基]-1-甲基-1H-咪唑-3-鎓；
3-(2-(3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯基磺酰氨基)乙基)-1-甲基吡啶鎓；
(3S)-3-({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}氨基)-1,1-二甲基哌啶鎓；
4-({[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}氨基)-1,1-二甲基哌啶鎓；
1-{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}-N,N,N-三甲基哌啶-4-铵；
(3R)-3-({[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}氨基)-1,1-二甲基哌啶鎓；
(3S)-3-({[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}氨基)-1,1-二甲基哌啶鎓；
1-{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}-N,N,N-三甲基哌啶-4-铵；
(3R)-1-{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}-N,N,N-三甲基哌啶-3-铵；
(3S)-1-{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}-N,N,N-三甲基哌啶-3-铵；
(3R)-1-{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}-N,N,N-三甲基吡咯烷-3-铵；
1-{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}-N-乙基-N,N-二甲基哌啶-4-铵；
4-{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}-1,1-二甲基哌嗪-1-鎓；
(3S)-1-{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}-N,N,N-三甲基吡咯烷-3-铵；
3-[{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵；
1-{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}-N,N,N-三甲基氮杂环丁烷-3-铵；
1-{[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}-N,N,N-三甲基哌啶-4-铵；
(3R)-1-{[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}-N,N,N-三甲基哌啶-3-铵；
1-{[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}-N-乙基-N,N-二甲基哌啶-4-铵；
(1-{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}氮杂环丁烷-3-基)-N,N,N-三甲基甲铵；
4-[({[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}氨基)甲基]-1,1-二甲基哌啶鎓；
2-({[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}氨基)-1-甲基吡啶鎓；
[(3S)-1-{[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}哌啶-3-基]-N,N,N-三甲基甲铵；
[(3S)-1-{[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}吡咯烷-3-基]-N,N,N-三甲基甲铵；
[(3R)-1-{[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}哌啶-3-基]-N,N,N-三甲基甲铵；
3-[(羧基甲基){[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}氨基]-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-[{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-[{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}(乙基)氨基]-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-[{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-[{[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-[{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}氧基)-5-氟苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-[{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}(2-羟基乙基)氨基]-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-[{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}(3-羟基丙基)氨基]-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-[(2-氨基-2-氧代乙基){[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}氨基]-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-([(4-羧基苯基)甲基]{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-[({4-[({5-[1-(4-氯-3-羟基苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3,5-二氟苯基}磺酰基)氨基]-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-({[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}[(1R)-1-甲基-2-(甲基氧基)-2-氧代乙基]氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-([(1R)-1-羧基乙基]{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-([(1S)-1-羧基乙基]{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-([(1R)-1-羧基乙基]{[3-氯-4-({[5-{1-[3,4-二氟-5-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
4-([(1R)-1-羧基乙基]{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基丁-1-铵；
3-[{[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}(乙基)氨基]-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-[{[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}(环丙基)氨基]-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-[{[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}(1-甲基乙基)氨基]-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-[{[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-铵；
3-[(羧基甲基){[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}氨基]-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
4-[(羧基甲基){[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}氨基]-N,N,N-三甲基丁-1-铵；
3-([(1S)-1-羧基-2-甲基丙基]{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-([(1R)-1-羧基-2-甲基丙基]{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-[(2-羧基乙基){[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}氨基]-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-[(羧基甲基){[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}氨基]-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-([(1S)-1-羧基-2-羟基乙基]{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-[(2-羧基乙基){[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}氨基]-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-([(3-羧基苯基)甲基]{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-([(1S)-1-羧基丙基]{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-([(1S)-1-羧基乙基]{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-([(1R)-1-羧基乙基]{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-[(1-羧基环丙基){[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}氨基]-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
4-([(1R)-1-羧基乙基]{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基丁-1-铵；
3-([(1R)-1-羧基丙基]{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-([(1S,2R)-1-羧基-2-羟基丙基]{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
5-([(1R)-1-羧基乙基]{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基戊-1-铵；
3-({[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}{[4-(甲基氧基)苯基]甲基}氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-({[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}[1,1-二甲基-2-(甲基氧基)-2-氧代乙基]氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
(S)-3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-N-(1,3-二羧基丙基)-3,5-二氟苯基磺酰氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-[(1-羧基-1-甲基乙基){[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}氨基]-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
4-[(1-羧基-1-甲基乙基){[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}氨基]-N,N,N-三甲基丁-1-铵；
3-([(1R)-2-羧基-1-甲基乙基]{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}氨基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
N-{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}-N-[(1,1-二甲基哌啶鎓-4-基)甲基]-D-丙氨酸；
N-{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}-N-(3-(吡啶鎓-1-基)丙基)-D-丙氨酸；
N-{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}-N-[3-(1-甲基-1H-咪唑-3-鎓-3-基)丙基]-D-丙氨酸；
N-{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}-N-[2-(1-甲基吡啶鎓-3-基)乙基]-D-丙氨酸；
N-{(4S)-4-羧基-4-[{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}(甲基)氨基]丁基}-N,N-二甲基甲铵；
N-{(4S)-4-羧基-4-[{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}(乙基)氨基]丁基}-N,N-二甲基甲铵；
N-{(4S)-4-羧基-4-[{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}(甲基)氨基]丁基}-N,N-二甲基甲铵；
N-{(4R)-4-羧基-4-[{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}(甲基)氨基]丁基}-N,N-二甲基甲铵；
N-{(4R)-4-羧基-4-[{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}(甲基)氨基]丁基}-N,N-二甲基甲铵；
N-[(5S)-5-羧基-5-({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}氨基)戊基]-N,N-二甲基甲铵；
N-{(5S)-5-羧基-5-[{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}(甲基)氨基]戊基}-N,N-二甲基甲铵；
N-{(5S)-5-羧基-5-[{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}(甲基)氨基]戊基}-N,N-二甲基甲铵；
N-{(5S)-5-羧基-5-[({3-氯-4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-5-氟苯基}磺酰基)(甲基)氨基]戊基}-N,N-二甲基甲铵；
N-[(5R)-5-羧基-5-({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}氨基)戊基]-N,N-二甲基甲铵；
N-{(5R)-5-羧基-5-[{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}(甲基)氨基]戊基}-N,N-二甲基甲铵；
N-{(5R)-5-羧基-5-[{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}(甲基)氨基]戊基}-N,N-二甲基甲铵；
(6S)-6-羧基-6-[{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N,N,N-三甲基己-1-铵；
3-{[(1R)-1-羧基乙基][(3-氯-4-{2-[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基}-5-氟苯基)磺酰基]氨基}-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
N-[(5S)-5-羧基-5-{[(3-氯-4-{2-[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基}-5-氟苯基)磺酰基]氨基}戊基]-N,N-二甲基甲铵；
N-[(5S)-5-羧基-5-{[(3-氯-4-{2-[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]乙基}-5-氟苯基)磺酰基](甲基)氨基}戊基]-N,N-二甲基甲铵；
3-[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]-N,N,N-三甲基丙-2-炔-1-铵；
3-[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]-N,N,N-三乙基丙-2-炔-1-铵；
1-(3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基)丙基)-4-氮杂-1-氮鎓二环[2.2.2]辛烷；
3-[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-{4-[({5-[1-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3,5-二氟苯基}-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-[4-({[5-{1-[3-氯-4-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
3-[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
4-[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]-N,N,N-三甲基丁-1-铵；
3-(4-{[(5-{1-[4-(氨基磺酰基)-3-氯苯基]-1-甲基乙基}-1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基)硫基]甲基}-3,5-二氟苯基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵；
2-{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]氧基}-N,N,N-三甲基乙铵；
2-{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]氧基}-N,N,N-三乙基乙铵；
(4-羧基-1-{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}哌啶-4-基)-N,N,N-三甲基甲铵；
N-{(4S)-4-羧基-4-[{[3,5-二氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]丁基}-N,N-二甲基甲铵；
N-{(4S)-4-羧基-4-[{[4-({[5-{1-[3,4-二氟-5-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}(甲基)氨基]丁基}-N,N-二甲基甲铵；
N-{(4S)-4-羧基-4-[{[4-({[5-{1-[3-氯-4-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}(甲基)氨基]丁基}-N,N-二甲基甲铵；
N-{(4S)-4-羧基-4-[({4-[({5-[1-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3,5-二氟苯基}磺酰基)(甲基)氨基]丁基}-N,N-二甲基甲铵；
(6S)-6-羧基-6-[{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}(甲基)氨基]-N,N,N-三甲基己-1-铵；
N-[3-(4-氮杂-1-氮鎓二环[2.2.2]辛-1-基)丙基]-N-{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}-D-丙氨酸；
N-[4-(4-氮杂-1-氮鎓二环[2.2.2]辛-1-基)丁基]-N-{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}-D-丙氨酸；以及
(4-羧基-1-{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲基氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3,5-二氟苯基]磺酰基}哌啶-4-基)-N,N,N-三甲基甲铵；
其中在上述化合物中存在药用抗衡离子。
23.组合物，含有权利要求1-22中任意一项的化合物和药用稀释剂、赋形剂或载体。
24.治疗有该治疗需要的受试者中肥胖或II型糖尿病的方法，所述方法包括向该受试者给予有效量的权利要求1-22中任意一项的化合物。
25.治疗有该治疗需要的受试者中肥胖或II型糖尿病的方法，所述方法包括向该受试者同时或先后共同给予有效量的权利要求1-22中任意一项的化合物和第二抗-糖尿病药物。
26.权利要求25的方法，其中所述抗糖尿病药物是磺酰脲、氯茴苯酸、双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰升糖素样肽(GLP)类似物或激动剂、糊精类似物、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂或者噻唑烷二酮。
27.权利要求25的方法，其中所述抗糖尿病药物是(2S)-1-{2-[(3-羟基-金刚烷-1-基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈或5-((4-(2-(甲基-吡啶-2-基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-噻唑烷-2,4-二酮。
28.治疗有该治疗需要的受试者中高脂血症、动脉粥样硬化或与胆汁酸代谢紊乱相关的疾病的方法，所述方法包括向该受试者给予有效量的权利要求1-22中任意一项的化合物。
29.降低有该治疗需要的受试者中血糖的方法，所述方法包括向该受试者给予有效量的权利要求1-22中任意一项的化合物。
30.增强有该治疗需要的受试者中胰岛素分泌的方法，所述方法包括向该受试者给予有效量的权利要求1-22中任意一项的化合物。
31.式VIII(Q2)化合物或其药用盐：
Figure FDA00002002214900301
其中：
X是=N-或=C(R4)-；
R1是RC；
或者仅当R1是任选被一个、两个或三个RC10基团取代的苯基时，X可以是=C(RC)-；
RC选自苯基、-(C5-C6)-环烷基、-CH2-苯基、杂芳基以及任选被-ORC13、-N(RC13)2或-S(RC13)取代的-(C1-C4)烷基，其中RC中的环状基团可以任选被1、2、3、4或5个RC10基团取代，其中所述1、2、3、4或5个RC10基团独立地选自RC10A和RC10B，条件是RC不能被多于2个RC10B基团取代，其中
每个RC10A独立地选自卤素、氰基以及任选被1-3个选自-OH和卤素中的基团取代的-(C1-C4)烷基；
每个RC10B独立地选自-C(O)NH2、(5-6元)杂环烷基、-O-(C1-C4)烷基-RC11、-C(O)ORC12、-OC(O)ORC12以及任选被-OH或-C(O)OH取代的-O-(C1-C4)烷基；
RC11是氰基、硝基、-N(RC12)2、-ORC12、-SRC12、-C(O)RC12、-C(O)ORC12、-C(O)N(RC12)2、-S(O)N(RC12)2、-S(O)2N(RC12)2、-S(O)2RC12、-OC(O)RC12、-OC(O)ORC12、-OC(O)N(RC12)2、-N(RC12)C(O)RC12、-N(RC12)C(O)ORC12、-N(RC12)C(O)N(RC12)2或者-N(RC12)C(=NRC12)N(RC12)2；
每个RC12独立地选自氢、-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)卤代烷基；
每个RC13独立地选自氢、-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)卤代烷基；
R2是–LD-RD1；
LD是-[C(R)2]p-Y-[C(R)2]q-；
p是0或1；
q是0或1；
每个R独立地选自H、-(C1-C3)烷基、卤素、-OH和-CH2OH；
Y是键、-S-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-O-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(RY)-(C1-C4)烷基-、-C(H)(卤素)-、-(C1-C4)烷基-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(C1-C4)烷基-O-或者-C(O)-N(RY)-，其中RY是H、-(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基或者-c≡c-(C1-C3)烷基-；
RD1选自-(C6-C10)芳基、-N(H)-苯基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，其中RD1被1-5个RD10基团取代，其中所述1-5个RD10基团独立地选自A基团和B基团，条件是RD1被1-2个B基团取代；
每个A基团当出现时，独立地选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、任选在烷基上被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-O-(C1-C4)烷基以及任选被1-3个独立地选自-OH和卤素中的取代基取代的-(C1-C4)烷基；
每个B基团选自-(C1-C4)烷基-N(RD11)RD11B、-C(O)-N(RD11D)RD11、-C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-C(O)O-(C1-C4)烷基-QA、-C(O)-杂环烷基-RD11、-S(O)2-(C1-C4)烷基-N(RD11B)RD11、-S(O)2-RD11、-S(O)2-N(RD11D)QR、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1-C4)烷基-QA、-S(O)2-N(RD11D)C(O)O-(C1-C4)烷基-QA、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)RD11、-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QA、-S(O)2-(C1-C4)烷基-QA、在烷基上任选被1或2个RD11B取代的-O-(C1-C4)烷基-QA、任选在烷基上被1或2个RD11取代的-C(O)-N(RD11D)-(C1-C6)烷基、任选被氧代或RD11D取代的杂环烷基-QA、-S(O)2-N(RD11D)RD11、在烷基上被1或2个RD11取代的-N(RD11D)-C(O)-(C1-C4)烷基、在-(C1-C3)烷基上被RD11取代的-N(H)-C(O)-N(RD11D)-(C1-C3)烷基、被1或2个RD11取代的-(C1-C6)烷基以及被RD11取代的-c≡c-(C0-C3)烷基，其中所述-S(O)2-(4-6元)杂环烷基-(C0-C4)烷基-QA的杂环烷基上的碳可以被RD11D取代；
每个RD11独立地选自-(C3-C6)环烷基-QA、任选被卤素或–COOH取代的-(C0-C6)烷基-QA、-(C0-C6)烷基-(5-6元)杂环烷基-QA以及被QA取代的PEG聚合物；
RD11B选自QA、H、-OH、-CF3、-N(RD11E)2、-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-S(O)2OH、-C(=NH)-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、-C(H)=NC(=NH)NH2、-C(H)=NN(H)C(=NH)NH2、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛基、-N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2、-C(O)-(C1-C3)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、(5-6元)杂芳基、任选被1-3个独立地选自卤素、-OH、-S(O)2OH、C(O)OH、-NH2、-N[(C1-C3)烷基]3 +、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛基和-N(H)C(=NH)NH2中的基团取代的-(C1-C4)烷基、在杂环烷基上任选被1-3个RD11取代的-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基、任选被RD11取代的-(C0-C3)烷基-(C3-C6)环烷基以及任选被1-5个卤素取代的芳基；
RDllD选自H、-(C3-C6)环烷基、任选被1或2个选自-N[(C1-C3)烷基]3 +、偕-环丙基、-OH、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C3)烷基和-C(O)NH2中的取代基取代的-(C1-C6)烷基以及任选在苯基上被-(C1-C3)烷氧基、-C(O)OH或-C(O)O-(C1-C3)烷基取代的-(C1-C6)烷基-苯基；
每个RD11E独立地选自H、-(C1-C3)烷基和-(C1-C3)卤代烷基；
R4是H、-(C1-C3)烷基或者卤素；
R5是-[C(R8)2]-苯基、-[C(R8)2]-萘基或–[C(R8)2]-(5-10元)杂芳基，其中所述杂芳基选自苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹喔啉基、喹啉基和2,3,4a,8a-四氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基，其中R5中的环状基团任选被1-5个RA10基团取代，其中所述1-5个RA10基团独立地选自RA10A基团和RA10B基团，条件是R5不能被多于2个的RA10B基团取代；
每个RA10A当出现时，独立地选自卤素、烷氧基、羟基、-CN、-OCF3、-(C1-C4)烷基和-NH2；
每个RA10B当出现时选自-O-(C1-C4)烷基-RA11、-S(O)2-NH2、-S(O)2CH3、-N(H)-S(O)2CH3、-S(O)2N(H)-CH3、-C(O)OH、-(C1-C4)烷基-OH、-C(O)NH2以及被1-3个选自-OH和卤素中的基团取代的-(C1-C4)烷基；
RA11选自-C(O)OH、(5-6元)杂环烷基、卤素、氰基、硝基、-(C1-C4)烷基、-N(RA12)2、-ORA12、-SRA12、-N(ORA12)RA12、-C(O)RA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-N(RA12)S(O)RA12、-N(RA12)S(O)2RA12、-S(O)N(RA12)2、-S(O)2N(RA12)2、-S(O)2RA12、-OC(O)RA12、-OC(O)ORA12、-OC(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(O)RA12、-N(RA12)S(O)2RA12、-N(RA12)C(O)ORA12、-N(RA12)C(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(=NRA12)N(RA12)2和杂芳基，其中每个RA12独立地是氢、-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)卤代烷基；以及
每个R8独立地是氢、卤素或甲基，或者两个R8与它们共同连接的碳一起形成(C3-C6)环烷基或(3-6元)杂环烷基；
QA是QL或QR；
QL是-N[(C1-C3)烷基]3 +，其中-N[(C1-C3)烷基]3 +中的烷基任选被-(C0-C6)烷基-S(O)2OH取代；
QR选自
Figure FDA00002002214900331
RQA是-(C1-C6)烷基；
RQB是任选被-C(O)OH取代的-(C1-C6)烷基；以及
RQC是H、-OH、-(C0-C4)烷基-C(O)OH或-(C1-C6)烷基。
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