TW201120027A - TGR5 agonists - Google Patents

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TW201120027A
TW201120027A TW099126800A TW99126800A TW201120027A TW 201120027 A TW201120027 A TW 201120027A TW 099126800 A TW099126800 A TW 099126800A TW 99126800 A TW99126800 A TW 99126800A TW 201120027 A TW201120027 A TW 201120027A
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alkyl
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phenyl
fluorophenyl
substituted
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TW099126800A
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Venkataiah Bollu
Brant Clayton Boren
Jackline Dalgard
Brenton T Flatt
Nadia Haq
Sarah Hudson
Raju Mohan
Michael Morrissey
Benjamin Pratt
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Exelixis Inc
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Description

201120027 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係相關於G蛋白質_耦合受體TGR5之促效劑、包 含它們的組成物、製造該化合物與組成物的方法以及使用它們 用於治療以TGR5為媒介或相關聯的疾病。 【先前技術】 膽酸在吸收腾食脂肪的吸收以及調節膽酸生合成上扮演 重要角色。而膽酸早已知道對於膳食脂肪吸收與翻醇代謝為 重要的，近年來針對膽酸作為訊息分子的重要角色開始興起。攀 膽酸活化致裂物質活化蛋白質激酶路徑，為G蛋白質耦合受 體jGPCR) TGR5之配基，並且活化铺_蒙受體，例如膽 酸受體（famesoid X recept〇r a，FXR_a)。經由活化這些不同的 訊息路徑，膽酸可調節它們自身的腸肝循環，但亦調節三酸甘 油脂、膽固醇、能量和葡萄糖之動態平衡。於是，由膽酸（BA) 控制之§fl息路徑有希望為新的藥物標的以治療常見的代謝性 疾病，例如肥胖、第二型糖尿病、高血脂症以及動脈粥狀硬化。
Houten et al., The EMBO Journal (2006) 25, 1419-1425) ° ^atanabe e 丨，2006, 439(7075) 484-489 顯示將膽籲 酸給藥予小鼠會增加標色麟組朗能量雜，防止肥胖與^ ，島素的抗性。膽酸此勒新的代謝效用嚴重依靠誘導依賴環腺 ，酸的甲狀腺激素活化酵素第三型社甲狀腺素脫硬酶 (D2)，因其在D2_/_小鼠中為缺失的。以膽酸治療褐色脂肪 細胞與人類骨絡肌原細胞會增加D2活性以及氧氣消耗。這些 效用與FXR-a係獨立的，反而經由增加的cAMp產出為媒 其起因於膽酸與TGR5的結合。在鼠類和人類兩者中，產熱上 最重要的組織經由此機制而被專一地針對，因為它們共同&現 150094.doc 201120027 D2以及TGR5。因此，該BA-TGR5-CAMP-D2訊息路徑對於 微調能量動態平衡為關鍵的機制，其可作為目標以改善代謝控 制。 類升糖素肽-1 (GLP-1)係由在遠端消化道的L·細胞製造 並且影響多種代謝參數，包括提升的胰島素分泌、升糖素抑制 以及降低血糖。TGR5在L-細胞的表現和GLP-1分泌的增加 有關。Katsuma，et αί” Biochem. Biophys. Res, Commun. 2005, 329(1)，386-390)顯示膽酸在小鼠腸内分泌細胞株STC-1中經 由TGR5促進類升糖素肽-1 (GLP-1)的分泌。RNA干擾實驗 顯示降低TGR5表現造成GLP-1分泌的降低。此外，STC-1 細胞以包含TGR5的表現質體暫時轉染顯著地提升GUM的 分泌。 【發明内容】 本發明係包含具有結構式Vm(Q)之TGR5促效劑，以及 其藥學上可接受之鹽類，
其^ X'R1、R2#R5如下文所定義。本發明進一步包括 了 L含該化合物及/或錢學上可接受之鹽綱喊物。本發 ^亦包含該化合物與組成物用於治療疾病賴途。本發明亦包 3該，合物用於藥劑的製造，輯別地用於治療疾病的用途。 u甘人^明亦包含使用該化合物以及組成物用於治療以TGR5 為媒物或相關聯的_。本發明亦包含使麗化合物用於藥 150094.doc 201120027 劑的製造，特別地用於治療以TGR5為媒介物或相關聯的疾 病。 【實施方式】 本文中所揭露之所有具有結構式VI(Q)、VH(Q)、 VIII(Q)、VIII(Q2)、IX、X、χΐ、χπ、χιπ、XIV 與 XV 之 化合物’帶有第四銨離子基元’並且對於本領域之技術人員已 了解這些化合物皆存在藥學上可接受之相反離子。本發明之化 合物所存在的母一第四銨離子基元之藥學上可接受的相反離 子可為任何本領域之技術人員所知的藥學上可接受之相反離 子。可使用的藥學上可接受之相反離子的非限制性範例包括 氯、溴、硫酸、曱苯續酸鹽、鱗酸、酒石酸、順丁烯二酸、乙 酸、2,2,2-二氟乙酸、曱礦酸、曱酸、延胡索酸鹽、曱石黃酸 (mesylate)、硝酸鹽、草酸鹽、抗壞血酸鹽、檸檬酸鹽:銨 鹽、精胺酸、二乙胺、乙二胺、鎂、鈉、鈣以及_。亦已了解 相反離子的來源可為來自分子間的來源，或當可能時，為分子 内的來源。 本發明的一方面係相關於具有結構式VHI(Q)之化合物：
VIH(Q) 或其藥學上可接受的鹽類，其中： X 為=N-或; R]為 Rc ; 或僅當R為隨選地被一、二或三個Rcio基團所取代之苯 150094.doc 201120027 基時，x可為=(:(1^)-;
Rc係選自苯基、-(Q-C6)-環烷基、_ch2-苯基、雜芳基以 及隨選地以-ORCU、-N(RC13)2 4_S(RC13)所取代之_(CrC4)烷 基’其中Rc之環基團可隨選地以卜2、3、4或5個Rc】o基 團所取代’其中該卜2、3、4或5個Rcl〇基團係獨立地選: #似與Ra〇B，規定Rc不可被多於2個Ra〇B基團所取代， 其中 每一 RaGA係獨立地選自鹵素、氰基以及隨選地以1-3個 選自-OH與_素之基團所取代的_(crC4)燒基； • 每一 RC1°B係獨立地選自-C(0)NH2、〇6元)雜環烷基、 -0-(C「C4)烧基-Rcn、-C(0)〇ncl2、-〇C(0)ORC12 以及隨選地 以-OH或-C(0)0H所取代之-0-(C「C4)烷基； RCU 為氰基 、硝 基、-N(RC12)2、-〇Rcl2、-SRCI2、-C(0)RC12、-C(0)0Rcl2、-C (0)N(RC12)2 > -S(0)N(RC12)2 ' -S(0)2N(RC12)2 ^ -S(0)2Rc,2 ^ -0C(0)Rcl2 、 -0C(0)0RC12、-0C(0)N(Rcl2)2、-N(Rcl2)C(0)Rcl2、 -N(Rcl2)C(0)0Rcl2 、 -N(Rc12)C(0)N(Rc,2)2 或-N(Ra2)C(=NRa2)N(Ra2)2 ; ® 每一 RC12係獨立地選自氫、-(CrC4)烷基以及-(Q-CO鹵烷 基； 每一 RC13係獨立地選自氫、-(C】-C4)烷基以及-(CrC4)鹵烷 基； R2 為-LD-RD1 ; LD 為-[(：(ίΙ)2]ρ·Υ-[(：(Ι〇2ν ; ρ為0或1 ; q為0或1 ; 每一 R係獨立地選自Η、-(Ci-C3)院基、鹵素、-OH與 -CH2OH i 150094.doc 201120027 Y 為一鍵、-S-、-s(0)2-、-CH(OH)_、-〇-、_C(H)=C(H)-、 -C(0)-(^VC4)烷基-、_(crc4)烷基-SJCVQ)烷基-、-(CrC4)烷 基-Ν(Κγ)-(〇ν(：4)烷基-、_c(H)(鹵素)-、-(q-Q)烷基-S(0)2-、 -S(0)2-N(RY)-、-(C】-C4)烷基-〇-或-C(0)-N(RY)-，其中 RY 為 Η、 -(CrCj烷基、羥基(q-cy烷基或一csc—(crC3)烷基-; RD1係選自-(CVC1())芳基、-N(H)-苯基、環烷基、雜環烷基 以及雜ϋ，其中RD1係被1_5個rD10基團所取代，其中該 1-5個RD1C)基團係獨立地選自A基團和B基團，規定rdi被 1-2個B基團所取代； 每一 A基團，當它們存在時，係獨立地選自鹵素、_Cf3、 -CN、-N〇2、-OH、於烷基基團隨選地以1_3個取代基所取代 之-0«4)烧基’該取代基係獨立地選自_〇h與鹵素，以及 隨選地以1-3個取代基所取代之-(crc4)烷基，該取代基係獨 立地選自-OH與鹵素； 每一 B基團係選自-(c丨-C4)烷基-N(RDn)RDnB、 -c(o)-n(rd11d)rd1]、-c(o)-(crc4)烷基-qa、-〔(ορ-Α-αο 烧基-QA、-C(O)-雜環烷基-RD11、_s(0)2_(Ci_c4)烷基 -N(RD11B)RD11 、 s(o)2-rd” 、 _S(0)2-N(RD11D)QR 、 -S(0)2-N(H)C(0)-(CrC4) 烧 基 _qA 、 -S(0)2-N(RD11D)C(0)0-(CrC4)烷基 _Qa 、 _S(0)rN(H)C(0)-N(H)RD11、-S(0)r(4-6 元)雜環烧基_(C(rC4) 烧基-Q (-S(0)2_(4-6元)雜環烧基-(Cg-Q)烧基-QA之雜環烧基 基團的一個碳可被RD11D所取代）、-S(0)r(CrC4)烷基-QA、於 烧基基團隨選地被1或2個RDnBm取代之_〇_(c】_c4)烧美 -QA、於烷基基團被1或2個RD11所取代之 -C(0)-N(RDI1D)-(CrC6)炫基、隨選地被氧基或rd1id取代之雜 環烷基-Qa、-S(0)rN(RD11D)RDn、於烷基基團被1或2個rdu 所取代之-N(RDnD)-C(〇HC「C4)烷基、於-((VC：3)院基基團被 RD11所取代之烧基、被i或2個 150094.doc 201120027
Rmi取代之-(CrC6)烧基以及被RDU取代之一csc-CQrCy烷 基； 每一 R011係獨立地選自-(C3-C6)環烧基-QA、隨選地被鹵素 或-COOH取代之-(QrC6)烷基-QA、-(CVC6)烷基-(5-6元）雜環 烷基-QA以及被QA取代之PEG聚合物； RD11B 係選自 QA、Η、-OH、-CF3、-N(RD11E)2、-C(0)0H、 -0-(CrC4)烷基、-S(0)20H、-C(=NH)-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、 -C(H)=NC(=NH)NH2 ' -C(H)=NN(H)C(=NH)NH2、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、 -N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2、-c(0)-(crc3)烷基、-O-COQ) 烷基-C(0)0H、（5-6元)雜芳基、隨選地被1-3個獨立選自鹵素 的基團所取代之-(CrC4)烷基、-OH、-S(0)2OH、C(0)0H、 -NH2、-N[(C「C3)烷基]3+、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷基以及 -N(H)C(=NH)NH2、 於雜環烷基基團隨選地被1-3個Rmi取代之_(C〇-C3)烷基 -(5-8元)雜環烷基、隨選地被rD11取代之-(C(rC3)烷基_(Crc6) 環烧基以及隨選地被1-5個鹵素所取代之芳基； RDUD係選自Η、-(C3-C6)環烷基、隨選地被1或2個取代 基所取代之-(CVQ)烷基，該取代基係選自-NKQ-Q)烷基]3+、 偕-環丙基、-0H、
-C(0)0H、-c(o)o-(crc3)烷基與-C(0)NH2 以及於苯基基 團隨選地被-(CrC3)烧氧基取代之-(Ci-C6)烷基-苯基、-C(0)0H 或-c(o)a(crc3)烧基； 每一 RD11E係獨立地選自h、_(Ci_c3)烷基以及-(Ci_c3)鹵 烷基； R4為H、-(crc3)烷基或鹵素； R5 為-[C(R8)2]·苯基、-[C(R8)2]-萘基或—[C(R8)2]-(5-10 元) 雜芳基’其中雜芳基係選自（苯并[d][l，3]二噁茂基、苯并[d]異 喔唾、喹喏啉基、喹啉基以及2,3,4a，8a_四氫苯并问二氧 150094.doc -9- 201120027 雜環己烯基，其中R5之環基團係隨選地被1_5個RA〗0基團取 代’其中該1-5個Rai()基團係獨立地選自ra1()A基團與rAiob 基團，規定R5不可被多於2個Ra10B基團取代； 每一 RAH)A，當它們存在時，係獨立地選自鹵素、烷氧基、 經基、-CN、-OCF3、-(C]-C4)燒基與_nh2， 每一 RA1GB ’當它們存在時，係選自_0_(Cl_C4)烧基-RA11、 -s(o)2-nh2、-S(0)2CH3、-n(h)-s(o)2ch3、-S(0)2N(H)-CH3、 -C(0)0H、-(C1-C4)烧基-OH、-C(0)NH2 與被 1-3 個選自-〇H 和鹵素之基團所取代的-(crc4)烧基； RA11係選自-C(0)0H、（5·6元)雜環烷基、函素、氰基、硝 φ 基、·((：「〇0烧基、-N(RA12)2、-〇RA12、-SRA丨2、-N(0RA12)RA12、 ，c(o)rA12、_c(o)orA12、-C(0)N(RA12)2、-N(RA12)s(o)RA12、 -N(RA12)S(0)2RA12、-s(o)n(ra12)2、-s(o)2N(RA12)2、-s(o)2ra 12、-oc(o)rA12、-oc(o)orA12、-0C(0)N(Ra12)2、 -N(RA12)C(0)RA12 ^ -N(RA12)S(〇)2RA12 ^ -N(RA12)C(0)0RA12 ^ -N(RA12)C(0)N(RA12)2、-N(RA12)C(=NRA12)N(RA12)2 以及雜芳 基’其中每一 RA12獨立地為氫、-(crc4)烷基或-(crc4)鹵烷 基；以及 母一 R獨立地為氫、鹵素或曱基，或兩個R8皆一起連結 至碳上而生成(CrC6)環烷基或(3_6元)雜環烷基之任一者； · R9 為-(Ci_C3)烧基； QA為0或(/; QL為-NKCrCy烷基]3+其中-N[(CrC3)烷基]3+之烷基基 團隨選地被-(C〇-C6)烷基-S(0)20H取代； QR係選自 150094.doc -10- 201120027
〇n-rQA rN\
'qb 以及；
X rQA 為-(crc6)烷基； RQB為隨選地被-C(0)0H取代之-(CrQ)烷基；以及 R 為 Η、-OH、-(C0-C4)烧基-C(0)0H 或-(CrC6)烧基。 在具有結構式VIII(Q)之化合物的具體實施例（2)、具體實 施例/(A)中’其中Rc為芳基、雜芳基或芳基(CrC2)烷基，每 者係隨選地被一、二或三個RC10基團所取代。 在具有結構式VIII(Q)之化合物的具體實施例(3)中，Rc為 被一、二或三個Rci〇基團取代之苯基。 具有結構式VIII(Q)之化合物的具體實施例(4)為具體實施 例（3) ’其中RC為被一或二個鹵素基團取代之苯基。 在具有結構式VIII(Q)之化合物的具體實施例(5)中，Rc為 隨選地以一、二或三個RC1G基團所取代之雜芳基。 在具有結構式VIII(Q)之化合物的具體實施例(6)中，Rc為 0"RC2〇 RC21 其中RC2〗為鹵素，且RC20為-ORC12或-OCrC4燒基_RC11。 在具有結構式VIII(Q)之化合物的具體實施例⑺中，Rc為 C1-C4 烧基、C3-C8 環炫•基、-C1-C4 烧基-N(R )2、-CrC4 烧 150094.doc -11 - 201120027 基-ORa3或-CrC4烷基-SRC13，其中每一 RC13獨立地為氫、 C1-C4烧基或crc4 _院基。 具有結構式VIII(Q)之化合物的具體實施例(9)為且髀音她 例⑻，其中 LD 為-[CH2]p-Y-[CH2]q-。 具有結構式VIII(Q)之化合物的具體實施例(1〇)為具體實 施例（9)，其中 γ 為-n(Ry)-、-0-或—S-。 、 具有結構式VIII(Q)之化合物的具體實施例(11)為具體實 施例（10)，其中 LD 為-S-(CH2)q-或-(CH2)p-S-。 ” 具有結構式VIII(Q)之化合物的具體實施例(12)為具體實 施例（9)，其中 γ 為_s(0)2-或-C(O)-。 ’、 具有結構式VIII(Q)之化合物的具體實施例(13)為具體實 * 施 例 （9) ， 其中 Y-C(0)N(RY)-、_N(RY)C(0)_、-S(0)2N(RY)-或-N(RY)s(0)2_。 具有結構式VIII(Q)之化合物的具體實施例(14)為具體實 施例（8)，其中 ld 為-S(0)2N(H)-[C(R)2]q-，其中 q 為 f或 2。 在具有結構式VIII(Q)之化合物的具體實施例(15)中，Rc 為芳基、雜芳基或芳基(CrC2)烷基，每一者隨選地以一、二或 二個RC1()基團所取代。 在具有結構式VIII(Q)之化合物的具體實施例(16)中，Rc 為芳基、雜芳基或芳基(CrC2)烷基，每一者隨選地以一、二或 魯 三個RC10基團所取代。 一 在具有結構式VIII(Q)之化合物的具體實施例(π)中，Rc 為芳基、雜芳基或芳基(CrC2)烷基，每一者隨選地以_、二或 二個R 0基團所取代。 具有結構式VIII(Q)之化合物的具體實施例(18)為具體實 施例（15)，其中rc為以一、二或三個RC10基團所取代之苯 基。 具有結構式VIII(Q)之化合物的具體實施例(19)為具體實 施例（18) ’其中Rc為以一或二個函素基團所取代之苯基。 150094.doc -12- 201120027 具有結構式VIII(Q)之化合物的具體實施例(20)為具體實 施例（17) ’其中Rc為以一、二或三個RC丨0基團所取代之雜 芳基。 具有結構式VIII(Q)之化合物的具體實施例(21)為具體實 施例（15) ’其中Rc為
其中RC21為鹵素，並且RC20為_〇Rcl2或-〇Crc4烷 基-RCI1。 具有結構式VIII(Q)之化合物的具體實施例(22)為具體實 施例(1)-(21)之任一者，其中Ra為-[c(r8)2]•苯基，其中該苯基 被兩個RA1Q基團取代。 具有結構式VIII(Q)之化合物的具體實施例(23)為具體實 施例（22)，其中ra為
具有結構式VIII(Q)之化合物的具體實施例(24)為具體實 施例（23)，其中每一 RA10獨立地為鹵素、-〇RA12、-C(0)0RA12、 •C(0)N(RA12)2、-S(0)2N(RA12)2、-S(0)2RA12、氰基、硝基、。比 咯基、四唑基、-Crc4烷基-RA11或-OCrC4烷基-RA11。 具有結構式VIII(Q)之化合物的具體實施例(25)為具體實 施例 （23)，其中一個 Ra10為鹵素並且一個RA1〇 為-orA12、-C(0)0Ra12、-c(o)n(ra12)2、-s(o)2n(ra12)2、 -S(0)2RA12、氰基、硝基、吡咯基、四唑基、-CrC4烷基 或·〇〇Γ(：4 烷基-rA11。 具有結構式VIII(Q)之化合物的具體實施例(26)為具體實 施例1-25之任一者，其中二個R8基團皆為曱基。 150094.doc -13- 201120027
施例 具有結構式VIII(Q)之化合實°施例(28)為具體實 施例1-26之任一者，其中RA為 ^^RA1〇。 具有結構式VIII(Q)之化合物的具證實施例(29)為具體實 施例(27)或(28)，其中至少一個RA為鹵素。 八 具有結構式VIII(Q)之化合物的具體實施例(3〇)為具體實 施例 （27)或（28)， 其中一個''' rA10 為-ORa12、_C(〇)〇Ra12、-C(0)N(Ra12)2、-S(0)2N(RAi2)2、_s( 〇)2RA12、氰基、硝基、吡咯基、四唑基、_CrC4烷基_raii (例 如 ’ -C1-C4 烧基-OH)或-OCi_C4 烧基-RAn (例如，-OC1-C4 烧 基-OH、-OC1-C4 烧基-COOH、-OC1-C4 烧基-味琳基或_〇c】_c4 烧基-咪唾基）。 具有結構式VIII(Q)之化合物的具體實施例(31)為具體實 施例（27)或（28)，其中一個RAH)為鹵素並且一 ^固、rai〇 為-ORAI2、-C(〇)〇Ra12、-C(0)N(Ra12)2、-S(〇)2n(Ra12)2、 -S(0)2RA12、氰基、硝基、《比咯基、四唑基、_CrC4烷基_raii (例如，-CVC4烷基-OH)或-OOQ 烷基-Ra11 (例如，-〇crc4 烷基-OH、-OCVQ烷基-COOH、-OCrC4烷基-味啉基 或-OCrC4烧基-咪嗤基）。 在具有結構式VIII(Q)之化合物的另一具體實施例中，Rc 係被卜2、3、4或5個RC1()A基團取代。 在具有結構式VIII(Q)之化合物的另一具體實施例中，Rc 係被0、1、2、3或4個RC10A基團以及1個RC10B基團取代。 在具有結構式VIII(Q)之化合物的另一具體實施例中，Rc 係被0、卜2或3個RC1()A*團以及1或2個RC10B基團取代。 在具有結構式VIII(Q)之化合物的另一具體實施例中，rd1 係被0-4個A基團以及1個B基團取代。 在具有結構式VIII(Q)之化合物的另一真體實施例中，rd1 150094.doc -14- 201120027 係被0-3個A基團以及ι·2個B基團取代。 在具有結構式viii(q)之化合物的另一具體實施例中，r5 係隨選地被1-5個ra基團取代。 在具有結構式viii(q)之化合物的另一具體實施例中’r5 係隨選地被〇_4個ra10a基團以及1個RA10B基團取代。 在具有結構式VIII(Q)之化合物的另一具體實施例中，r5 係隨選地被〇·3個ra10a基團以及1_2個RA10B基團取代。 本發明的另一方面係相關於具有結構式VIII(Q2)之化合 物：
或其藥學上可接受之鹽類，其中： X 為=N-或=C(R4)-; R1 為 Rc ; 或僅當R1為隨選地以一、二或三個R010基團所取代之苯 基時，X可為=C(Rc)-;
Re係選自苯基-(CrC6)-環烷基、-CHr苯基、雜芳基以及 隨選地以-〇RC13、-N(RC13)2或_S(RC13)取代之_(crC4)烷基，其 中之環基團可隨選地以1、2、3、4或5個RC10基團所取 代，其中該1、2、3、4或5個RC10基團係獨立地選自RC10A 與RC1()B，規定Rc不可被多於2個rc10B基團所取代，其中 每一 rciqa係獨立地選自齒素、氰基和隨選地以1-3個選 自-OH和鹵素的基團所取代之_(crC4)烧基； 150094.doc -15. 201120027 每一 RC1GB係獨立地選自-C(0)NH2、（5-6元)雜環烷基、 -0-(CrC4)烷基-Rc丨1、-C(0)〇Rcl2、-0C(0)0Rcl2 以及隨選地 被·ΟΗ或-C(0)0H取代之-〇(CrC4)烷基； RC11 為氰基 、硝 基、-N(RC12)2、-ORC12、-SRC12、-C(0)RC12、-C(0)0Rcl2、-C (0)N(RC12)2、-S(0)N(RC12)2、-S(〇)2N(Rcl2)2、-S(0)2RC12、 -0C(0)Rcl2 、 -0C(0)0RC12、-0C(0)N(Rcl2)2、-N(Rcl2)C(0)Rcl2、 -N(Rcl2)C(0)ORcl2 、 -N(Rcl2)C(0)N(Rcl2)2 或-N(Rc12)C(=NRc12)N(Rc12)2 ; 每一 RC12係獨立地選自氫、-(CrC4)烷基以及-(Ci-C4)鹵烷 基； 每一 RC13係獨立地選自氫、-(CrC4)烷基以及-(CVC4)鹵烷 基； R2 為-LD-RD1 ; LD 為-[C⑻2]P-Y-[C⑻2]q_ ; p為0或1 ; q為0或1 ; 每一 R係獨立地選自Η、_(C丨-C3)烷基、鹵素、-OH以 及-CH2OH ; Y 為一鍵、-S-、-S(0)r、-CH(OH)-、-Ο-、-C(H)=C(H)-、 -c(〇MCrc4)烷基-、 -(CrC4)烷基-S-(CrC4)烷基-、-(CrC4)烷基-N(RY)-(CrC4)烷基-、 -c(h)(鹵素)-、-(crc4)烷基-s(o)2-、-s(o)2_n(ry)-、-(c】-c4)烷基 _〇_ 或-C(0)-N(RY)- ’其中1^為Η、-(C]-C4)烧基、羥基(CVQ)烷基或 一C=C—(C1-C3)烧基-; RD1係選自-(C6-C1())芳基、-N(H)-苯基、環烷基、雜環烷基 以及雜芳基，其中RD1被1-5個1^1()基團取代，其中該1-5RD10 基團係獨立地選自A基團與B基團，規定RD1被1-2個B基 150094.doc -16- 201120027 團取代； 每一 A基團，當它們存在時，係獨立地選自鹵素、_CF3、 -CN、-N〇2、-OH、於烷基基團隨選地被ι_3個取代基所取代 之-0-(CrC4)烧基’該取代基係獨立地選自-oh與鹵素、以及 隨選地被1-3個取代基所取代之_(crC4)烧基，該取彳戈基係獨 立地選自-OH與鹵素-(CrC4)烷基； 每一 B基團係選自_(CrC4)烷基_n(Rdu)Rd丨丨B、 -C(0)-N(RD11D)RD11、-c(0)-(crc4)烷基_qa、_c⑼a(Ci_C4)
烷基-QA、-C(o)-雜環烷基-RD11、_s(〇)2_(crc4)烷基 • -N(RD11B)RD11、-S(0)2-RD11、-S(〇)2-N(Rd1id)qR T -S(0)2-N(H)C(0)-(CrC4) 烷 基 -QA 、 -S(0)2-N(RD11D)C(0)0-(CrC4) 烷基 -Qa 、 -S(0)2_N(H)C(0)-N(H)RD11、_S(0)2-(4-6 元)雜環院基_(〇^4) 烧基-QA(-S(0)2_(4-6元)雜環烧基-(Co-C4)院基-QA之雜環院基 基團的碳可被#11]"取代）、-S(0)r(CrC4)烷基-QA、於烧基基 團隨選地被1或2個RD11B所取代之烷基-QA、於院 基基團被1或2個RD11所取代之-C(0)-N(RD11D)-(CrC6)烧基、 隨選地被氧基或RDUD取代之雜環烷基、 -S(0)rN(RD1〗D)RD11、於烷基基團被1或2個RD11所取代之 -N(RD11D)-C(〇MCrC4)烷基、於-(CrC3)烧基基團被 RDii 所取 代之-N(H)-C(0)-N(RD11DMCrC3)烧基、被 1 或 2 個 RD]1 所取 代之-(CVC6)烷基以及被RD11所取代之一c^c—(C0-C3)烷基； 每一 RD11係獨立地選自-(CrC6)環烷基-QA、隨選地被鹵素 或-COOH 取代之-(C〇-C6)烷基-QA、-(C0-C6)烷基-(5-6 元）雜 環烷基-QA以及被QA取代的PEG聚合物； RD11B 係選自 QA、Η、-OH、-CF3、-N(RDnE)2、-C(0)0H、 -o-(crc4)烷基、_s(o)2oh、-C(=NH)-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、 -C(H)=NC(=NH)NH2、-C(H)=NN(H)C(=NH)NH2、1，4-二氮雜 雙環[2.2.2]辛烷基、-N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2、 150094.doc •17- 201120027 -CXOHCVQ)烷基、-0-(CrC4)烷基-C(0)0H、（5-6 元)雜芳基、 隨選地被 1-3 個選自鹵素、_〇H、-S(0)20H、C(0)0H、-NH2、 -NIXCVC3)烧基]3+、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛燒基以及 -N(H)C(=NH)NH2的基團所取代之_(crC4)烷基、於雜環烷基 基團隨選地被1-3個RD11所取代之烷基-(5-8元)雜環烷 基、隨選地被RD11所取代之-(CVC3)烷基-(CrC6)環烷基以及隨 選地被1-5個齒素所取代之芳基； RD11D係選自Η、-(C3-C6)環烷基、隨選地被1或2個選自 N[(CrC3)烧基]3+、偕-環丙基、_〇h、-C(0)0H、 烷基與-C(0)NH2之取代基所取代的_(crC6)烷基以及於苯基 基團隨選地被-(CrC3)烷氧基、-C(〇)〇H或-C(0)0-(CrC3)烷基 所取代之_(Ci_C6)烧基-苯基； 每一 RD11E係獨立地選自H、-(CrC3)烷基以及-(CrC3)鹵 烷基； R為Η、-(C1-C3)烧基或鹵素； R5 為-[C(R8)2]-苯基、_[c(R8)2]-萘基或一[C(R8)2]-(5-10 元) 雜芳基，其中該雜芳基係選自（苯并[d][l，3]二噁茂基、苯并[d] 異噁唑、喹喏啉基、喹啉基以及2,3,4a，8a-四氫苯并[b][l，4]二 氧雜環己烯基，其中R5之環基團係隨選地被1_5個RA10基團 取代，其中該1-5個Ra]C)基團係獨立地選自Rai〇a基團與raiob 基團’規定R5不可被多於2個Ra10b基團取代； 每一 raioa，當它們存在時，係獨立地選自鹵素、烷氧基、 羥基、-CN、-OCF3、-((VC4)烷基與-NH2， 每一 RA1QB，當它們存在時，係選自_〇_(CrC4)烷基-Raii、 -S(0)rNH2、-s(o)2ch3、-N(H)-S(0)2CH3、-S(0)2N(H)-CH3、 •C(0)0H、-(CrC4)烷基-OH、-C(0)NH2 以及被 1-3 個選自-OH 與鹵素之基團所取代之-(CrC4)烷基； RA11為被選之-C(0)OH、（5·6元)雜環烷基、鹵素、氰基、 硝 基 、 -(Q-Q) 烷 150094.doc -18- 201120027 基、-N(RA12)2、-orA12、-srA12、-N(ORA12)RA】2、_c(o)rA12 、-c(o)orA12、-C(0)N(Ra12)2、，n(ra12)s(o)ra12、-n(ra12)s( o)2rA12、-s(o)n(ra12)2、-S(0)2N(RA12)2、-S(0)2rA12、-0C(0 )RA12、-oc(o)orA12、-oc(o)N(RA12)2、-N(RA12)c(o)RA12、 -N(RA12)S(0)2RA12 ^ -N(RA12)C(0)0RA12 > -N(RA12)C(0)N(RA12) 2、-N(RA12)C(=NRA12)N(RA12)2 以及雜芳基，其中每一 rA12 獨 立地為氣、-(C1-C4)烧基或-(C1-C4)齒院基；以及 每一 R8獨立地為氫、鹵素或曱基，或兩個R8皆一起連結 至奴上而生成(C3-C6)環烧基或(3-6元)雜環烧基之任一者； • qa 為 ql 或 qr; 為-N[(CrC3)烷基]3+其中-N[(CrC3)烷基]3+之烷基基 團係隨選地被-(C〇-C6)烷基-S(0)20H取代； QR係選自
RQA 為-(CrC6)烧基； RQB為隨選地被-C(0)0H取代之-(CVQ)烷基；以及 RQe 為 Η、-OH、-(〇rC4)烷基-C(0)0H 或-(CVC6)烷基。 具結構式VIII(Q2)之其他具體實施例為上述具結構式 VIII(Q)之具體實施例2-31，其中具結構式viII(Q)之化合物為 具結構式VIII(Q2)之化合物。 150094.doc -19- 201120027 化合物VIII的另一具體實施例係相關於結構式 ）戍 (VIIQ) ： ^
Rl〇 N-N
Vi RA乂 n^RD ra^nXR° 工 (viQ)，或（viiQ) 或其藥學上可接受之鹽類，其中： RA 為-[C(CH3)2]-苯基、-[C(CH3)2]-萘基 或-[C(CH3)2]-(5-10元)雜芳基，其中該雜芳基係選自（苯并 [d][l，3]二噁茂基、苯并μ]異噁唑、喹喏啉基、喹啉基以及 # 2,3,4a，8a-四氫苯并[b][l，4]二氧雜環己烯基，其中Ra之環基團 係隨選地被1、2或3個RA1Q所取代； 每一 RA1G係獨立地選自鹵素、烷氧基、羥基、_^2、 -S(0)2-NH2、-S(0)2CH3、-N(H)-S(0)2CH3、_so2n(h)-ch3、 -CN、-C(0)0H、，(CrC4)烷基-OH、-OCF3、-C(0)NH2 以及隨 選地被1-3個獨立地選自-OH和鹵素的基團所取代i_(CrC4) 烧基； R為本基、-CH〗-本基、-(^5_〇6)_极烧基、-CH2-苯基或0比 啶基，其中RG之環基團係隨選地被1、2或3個Rc】0取代，鲁 其中該1、2或3個ReiQ基團係獨立地選自RC〗QA與RC1GB， 規定Rc不可被多於1個RaGB基團取代； 每一 RGH)A係獨立地選自鹵素與隨選地被1-3個選自 -OH、曱氧基、-CF3以及函素之基團所取代之-(CrC3)烷基； RC1()B 係選自-C(0)NH2、（5-6 元)雜環烷基、-C(0)0H 或 -N[-(CrC4)烷基]2、隨選地被·ΟΗ取代之-0-(CrC4)烷基以及被 -N[-(CrC4)烷基]2取代之-(CrC4)烷基； RD 為-LD-RD1 ; LD 為-Y-[C(R)2]q-; 150094.doc -20- 201120027 q為0或1 ;
每一 R係獨立地選自Η、-(CrC3)烷基(-CH3)、鹵素、-OH 以及-ch2oh ; Y 為鍵、-S-、-S(0)2-、-CH(OH)-、-Ο-、-C(H)=C(H)·、 -C(0)-(Ci_C4)燒基-、-(C1-C4)烧基-S-(Ci_C4)烧基-、-(C1-C4)烧 基-N(RYHCrC4)烷基-、-C(H)(鹵素)_、-(Q-Q)烷基-S(0)2-、 -S(0)2-N(Ry)-、-(CrQ)烷基-〇_或-C(0)-N(RY)-，其中 RY 為 Η、 -(C1-C4)烧基、經基(C1-C4)烧基或一C=C—(C1-C3)烧基-;
RD1係選自-(C6-C1G)芳基、-N(H)-苯基、環烷基、雜環烷基 以及雜芳基，其中RD1係被1-5個RD1Q基團所取代，其中該 1-4個RD1G基團係獨立地選自A基團與B基團，規定RD1被 1-2個B基團取代； 每一 A基團，當它們存在時，係獨立地選自鹵素、_CF3、 -CN、-N〇2、-OH、於烧基基團隨選地被1-3個取代基所取代 之-O-CCrC：4)烷基，該取代基係獨立地選自-OH與鹵素以及於 烷基基團隨選地被1-3個取代基所取代之-(CrC4)烷基，該取 代基係獨立地選自·ΟΗ與鹵素； 每一 Β基團係獨立地選自_(crC4)烷基N(RD11)RD11B、 •C(0)-N(RDnD)RD11、-C(0)-(CrC4)烷基-Qa、-C(〇)〇_(CrC4) 烷基-qa、-c(o)-雜環烷基-rdh、_s(0)r(CrC4)烷基 •N(RD11B)RD11 、-S(0)2-Rdu 、_S(〇)2-N(RDiid)qR 、 -S(0)2-N((RD11D)C(0)0-(CrC4)烷基分 、 -S(0)2-N(H)C(0)-N(H)RD11、4(0)2-((^-(:4)烷基-QA、於烷基基 團隨選地被1或2個RD11BK取代之_〇_(CrC4)烷基_qA、於烧 基基團被1或2個Rmi所取代之·qoyN^DiiD)·%-烧基、 隨選地被氧基或RD11D所取代之雜環烷 A、 -S(a〇)2-N(Rd11d)Rd11、-S(〇)2-(4-6 元）雜環烷基_(c〇_C4)烷基 -Q (，S(0)2_(4-6元)雜環烧基-(ο：。·。4)烧基_qa之雜環院基基團 150094.doc •21 - 201120027 的碳可被RD11D取代）、於烷基基團被1或2個RDn所取代之 •N(RDnD)_C(0)-(CrC4)烷基、於-(CrC3)烷基基團被 RD11 所取 代之-nct-qco-ncrdudhcvq)烧基、被1或2個RDU取代 之-(Ci_C6)烧基以及被R011取代之一c^c—(C0-C3)烧基； 每一 RD11係獨立地選自-(C3-C6)環烷基-QA、-(C(rC6)烷基 -(5-6元)雜環烷基-QA、隨選地被鹵素或-COOH取代之-(CrC6) 烷基-QA以及被QA取代之PEG聚合物； RD11B 係選自 QA、Η、-OH、-CF3、-N(RD11E)2、-C(0)0H、 -o-(crc4)烷基、-S(0)20H、-C(=NH)-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、 -C(H)=NC(=NH)NH2、-C(H)=NN(H)C(=NH)NH2、1，4-二氮雜· 雙環[2.2.2]辛烷基、-CKQ-Q)烷基-C(0)0H、 -N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2、(5-6 元)雜芳基、-CCOHCrQ) 烷基、隨選地被1-3個基團所取代之-(CrC4)烷基，該基團係 獨立地選自鹵素、-OH、-S(0)20H、C(0)0H、-NH2、-N[(CrC3) 烷基]3+、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷基以及 -N(H)C(=NH)NH2、於雜環烷基基團隨選地被1-3個RD11所取 代之-(〇rC3)烷基-(5-8元)雜環烷基、隨選地被Rmi所取代之 -(C〇-C3)烷基-(CrC6)環烷基以及隨選地被1-3個鹵素所取代之 芳基； RDUD係選自Η、-(C3-C6)環烷基、隨選地被1或2個取代擊 基所取代之-(CrC6)烷基，該取代基係獨立地選自-N[(CrC3) 烷基]3+、·ΟΗ、偕-環丙基、-C(0)0H、-CXOXMQ-Q)烷基與 -C(0)NH2，以及於苯基基團隨選地被-(CrC3)烷氧基、-C(0)0H 或-C(0)0-(C「C3)烷基所取代之-(C「C6)烷基-苯基； QA 為 QL 或 QR ; QL為-N[(CrC3)烧基]3+，其中-N[(CrC3)烷基]3+之烷基基 團係隨選地被-(C0-C6)烷基-S(〇)2〇H取代； QR係選自 150094.doc -22- 201120027
RQA 為-(crc6)烷基； RQB為隨選地被-C(0)0H取代之-(CrC6)烷基；以及 RQe 為 Η、-OH、-(C〇-C4)烷基—C(0)0H 或-(CrC6)烷基。 在具有結構式VIII(Q)之化合物的另一具體實施例中，Re 係被卜2、3、4或5個Rcl〇A基團取代。 在具有結構式VI(Q)之化合物的另一具體實施例中，係 被卜2、3或4個1^1(^基團與1個1^1(^基團取代。 在具有結構式VI(Q)之化合物的另一具體實施例中’Rc係 被〇、1、2或3個RC〗0A基團與1或2個RC10B基團取代。 在具有結構式VI(Q)之化合物的另一具體實施例中，rD1 係被0-4個a基團與1個B基團取代。 在具有結構式VI(Q)之化合物的另一具體實施例中，rD1 係被0-3個a基團與1 _2個B基團取代。 在具有結構式VI(q)之化合物的另一具體實施例中，r5係 隨選地被1-5個raioa基團取代。 5 在具有結構式VI(Q)之化合物的另一具體實施例中，r5係 隨選地被0-4個RA10A基團與i個rAIOB基團取代。 在具有結構式VI(Q)之化合物的另一具體實施例中，R5係 隨選地被0-3個rai〇a基團與卜2個rai〇b基團取代。 150094.doc -23- 201120027 在具有結構式VII(Q)之化合物的另一具體實施例中 係被0、1、2、3、4或5個RC10A基團取代。 由，Rc 在具有結構式VII(Q)之化合物的另一具體實施例 係被0、1、2、3或4個R·基團與1個rC1〇B基團取 在具有結構式VII(Q)之化合物的另一具體實施例中从。 係被0、卜2或3個RC1°A基團與1或2個RC1°B基團取^ 在具有結構式VII(Q)之化合物的另一具體實施例中’ 係被0-4個A基團與1個B基團取代。 D1 在具有結構式VII(Q)之化合物的另一具體實施例中’ R _ 係被0-3個A基團與1-2個B基團取代。 5 在具有結構式VII(Q)之化合物的另一具體實施例中’R 係隨選地被1·5個RA1QA基團取代。 5 在具有結構式VII(Q)之化合物的另一具體實施例中’R 係隨選地被0-4個RA1GA基團與1個RA1GB基團取代。 在具有結構式VII(Q)之化合物的另一具體實施例中’r5 係隨選地被0-3個RA1QA基團與1-2個RA1GB基團取代。 在具有結構式VIII(Q)之化合物的另一具體實施例中’ X 為=C(R4)-; 每一 R係獨立地選自H、-(CrC3)烷基、-OH以及-CH2OH; Y 為-S-、-S(0)r、-C(H)=C(H)-、-C(O)-、-(CrC4)烷基-S-、 # -(CVC4)烷基_N(RY)_、-C(H)⑽素)-、-(CrC4)烷基-S(0)2-、 -S(0)2-N(H)-、-S(0)2-N(Ry)-、-(CrC4)烷基·〇·、 •CH(OH)-或-C^-IvKRY)-，其中 RY 為 H、-(CrC4)烷基或羥 基(C1-C4)烧基， RD1係選自苯基-(Q-Qo)芳基、-N(H)-苯基、_(C5_C6)環烷 基、雜環烷基或雜芳基，其中RD1係被1、2、3或4個Rmo 取代，其中該1-4個Rd1()基團為0_3個A基團與！個b基 團； ' 每一 A基團，當它們存在時，係獨立地選自函素、_Cf3、 150094.doc -24- 201120027 -CN、-N〇2、-OH、於烷基基團隨選地被i_3個取代基所取代 之-0(CrC4)烷基’該取代基係獨立地選自_0H與鹵素，以及 隨選地被1-3個取代基所取代之_(CrC4)烷基，該取代基係獨 立地選自-OH與鹵素； 每一 B基團係選自-(CrC4)烷基N(RD11)RD11B、 -C(0)-N(RD11D)RD11、-C(0)-(CrC4)烧基-QA、-C(〇)CKCrC4) 烷基-QA、-SiCOHA-Q)烷基-N(RD11B)RDU、-s(o)2-rD11、 -S(0)2-N(Rd1,d)Qr 、 -C(O)-雜環烷基 _Rd” 、 -S(0)2-N(H)C(0)-(C i -C4) 烧 基 _qa 、 -S(0)2-N((RD11D)C(0)0-(CrC4) 烷基-Qa 、 •S(0)2-N(H)C(0)-N(H)Rdu、AOMCrQ)烷基-QA、於烷基基 團隨選地被1或2個RD11B所取代之烷基-QA、於烷 基基團被1或2個RD11所取代之-C(0)-N(RD11D)-(C「C6)烧基、 隨選地被氧基或RD11D所取代之雜環烷基_qa、 -S(0)2-N(Rd11d)Rdu、-S(0)2-(4-6 元）雜環烷基-(C0-C4)烷基 -QA(-S(0)2-(4-6元)雜環烧基-(Q-C4)烧基-QA之雜環烧基基團 的碳可被RDUF取代）、於烷基基團被1或2個RD11所取代之 -N(RD11D)-C(0)-(CrG：4)院基、於-(CrC3)烧基基團被 RDn 所取 代之-ΝίΗΚΧΟΗ^ΙΙ131113)-%-^)烧基、被 1 或 2 個 RDn 所取 代之_(CrC6)烷基以及被RD11所取代之一 c=c—(C〇-C3)烷基； 每一 RD]1係獨立地選MCrC6)環烷基-QA、-(C〇-C6)烷基 -(5-6元）雜環烷基-QA、隨選地被鹵素或-COOH取代之-(C〇-C6) 烷基-QA以及被QA取代之PEG聚合物； RD11B 係選自 QA、Η、-OH、-CF3、-N(RD11E)2、-C(0)0H、 -0-(C〗-C4)烷基、-SCOhOH、-C(=NH)-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、 -C(H)=NC(=NH)NH2、-C(H)=NN(H)C(=NH)NH2、1,4-二氮雜 雙環[2.2.2]辛烷基、-0-(CrC4)烷基-C(0)0H、 -N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2、-C(0)-(CrC3)烷基、（5-6 元） 雜芳基、隨選地被1-3個基團所取代之-(CrC4)烷基，該基團 150094.doc -25- 201120027 係獨立地選自鹵素、-0H、-S(0)20H、C(0)0H、-NH2、-N[(CrC3) 烧基]3+、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷基以及 -N(H)C(=NH)NH2、於雜環烷基基團被1至3個RDn所取代之 _(OrC：3)烷基-(5-8元)雜環烷基、隨選地被RDn所取代之<C(rCy 烧基-(CrC6)環烷基以及隨選地被1-5個齒素所取代之芳基； R 係選自Η、-(C3_C6)環烧基、隨選地被1或2個取代 基所取代之-(CrC6)烷基，該取代基係選自-OH、偕-環丙基、 -C(0)0H、-C(0)0-(CrC3)烷基與-C(0)NH2以及於苯基基團隨 選地被-((Vcy烷氧基、-C(0)0H或-C(0)0-(CrC3)烧基取代之 -(CrQ)烷基-苯基； RD1IE為Η或·(CrC3)烧基；以及 ® RD11I^H 或-C(0)0H〇 在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VII(Q)之化合物或其藥學 上可接受之鹽類的其他具體實施例中， X 為=C(R4)-; Y 為鍵、-S-、_S(0)2-、-CH(CH3)-S(0)2·、-CH(CH3)-S-、 -CH(OH)-、-CH(CH3)-0_、-C(O)·、-(CH2)-S-、-CHrN(RY)-、 -CH(齒素）-、_CH2-S(0)2-、-S(0)2-N(RY)_、-(CH2)-〇-或 •C(0)-N(RY)- ’ 其中 RY 為 H、-(C1-C3)烧基或經基(Q-C3)烧基， 每一 R係獨立地選自Η、-CH3、-OH、F以及-CH2OH ; _ RD1係選自苯基、-N(H)-苯基、-(CrC6)環烷基、-(5-6元） 雜環烷基以及-(5-6元)雜芳基-(5-6元)雜環烷基、-(5-6元)雜芳 基，其中RD1係被卜2或3個RD]G取代，其中該i-3RD10基 團為0-2個A基團和1個B基團； 每一 A基團，當它們存在時，係獨立地選自鹵素、-CF3、 -CN、-N02、-OH、隨選地被1-3個獨立地選自-OH和鹵素的 取代基所取代之-〇-(C!-C4)烷基以及隨選地被1-3個獨立地選 自-OH和i素的取代基所取代之-(cvq)烷基； 每一 B基團係選自-(CrC4)烷基N(RD11)RD11B、 150094.doc •26. 201120027 -c(o)-n(rd1]d)rdu、-c(o)-(crc4)烷基-qa、-c(o)o-(crc4) 烷基-qa、-c(o)-雜環烷基-rdu、-s(o)2-(crc4)烷基 -N(RD11B)RD11 、 -S(0)2-RD11、-S(0)2-N(RD11D)QR、 -S(〇)2-N(H)C(0)-(CrC4) 烷基 -Qa 、 -S(〇)2-N((RD11D)C(0)0-(CrC4) 烷基 -Qa 、 -s(o)2-n(h)cx〇)-n(h)rD11、-S(0)2-(CrC4)烧基-QA、於烷基基 團被1或2個Rmi所取代之-C(0)-N(RD11DHCrC6)烷基、隨 選地被氧基或RD11D取代之雜環烷基-QA、於烷基基團隨選地 被1或2個RD11B所取代之-CHQ-CO烷基-QA、 -S(0)2-N(RD11D)RD11、-S(0)r(4-6 元）雜環烷基-(CcrC4)烷基 -QA(-S(0)2-(4-6元)雜環烷基-(C〇-C4)烷基-QA之雜環烷基基團 的碳可被RD11F取代）、於烷基基團被1或2個RD1]所取代之 -MRDUDKXOHCrCO烷基、於-(Ci-cy烧基基團被Rmi所取 代之-NW-CXCO-NCRDUDMCrQ)烧基、被1或2個RDU所取 代之-(Ci-Cg)院基以及被R 取代之一CEc_(C0-C3)炫•基； 每一 RD11獨立地為-(CrC6)環烷基-QA、-(QrC6)烧基-(5-6 元）雜環烷基-QA、隨選地被il素或-COOH取代之-(QrC6)烷 基-QA以及被QA取代之PEG聚合物； RD11B 係選自 Η、-OH、_CF3、-N(RD11E)2、_C(0)0H、 -〇(crc4)烧基、-s(o)2oh ' 烧基、-ckq-q)烧 基-C(0)0H、（5-6元)雜芳基、隨選地被1-3個基團所取代之 -(CrC4)烷基’該取代基係獨立地選自鹵素、-OH、-S(0)20H、 C(0)0H、·ΝΗ2、-NIXCrCy烷基]3+、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛 烷基與-N(H)C(=NH)NH2、於雜環烷基基團隨選地被1至3個 Rd11所取代之-(C〇-C3)烷基-(5-8元)雜環烷基、隨選地被Rd〗1 所取代之-(QrC3)烷基-(CrC6)環烷基以及隨選地被1_3個鹵素 取代之芳基； RDUD係選自Η、-(C3_C6)環垸基、隨選地被1或2個選自 •OH、偕-環丙基、-C(0)0H、-CCCOCKQ-Q)烷基與-c(o)nh2 150094.doc •27- 201120027 之取代基所取代的-(Q-Q)烷基以及於苯基基團隨選地被 -(Q-C3)烷氧基、-C(0)0H或-CCCOCKCrCy烷基所取代之 -(CrC6)烷基-苯基； R 為Η或-(C1-C3)烧基；以及 RDUF 為 Η 或-C(0)0H。 在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VII(Q)之化合物的其他具 體實施例，或本文中所描述為可採用之具有結構式VI(Q)、 VII(Q)與VII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 受之鹽類的任一具體實施例中， p 為 0 ; · Y 為鍵、-S-、-S(0)2-、-CH(CH3)-S(0)2-、-CH(CH3)-S-、 -CH(OH)·、，CH(CH3)-0_、-C(H)=C(H)-、-C(O)-、-(CH2)-S-、 -CHrN(RY)-、-CH(鹵素)-、_CH2-S(0)2、-S(0)rN(RY)-、-(CH2)-0-或-C(0)-N(RY)-，其中 RY 為 h、-(CrC4)烧基或羥基(CrC4) 烧基； 每一 R係獨立地選自Η、-(CrC2)烷基、氟、·〇Η以及 -ch2oh ； RD1係選自苯基、-N(H)-苯基、環己基、環戊基、派啶基、 哌嗪基、吡咯啶基、味啉基、1，2,3,6-四氫吡啶、雜芳基雜環 烷基、吡啶基、噁唑基、吡嗪基、喹啉基、丨，2,4_嚼二唑基、籲 1，2,3,4-四氫啥淋基以及η比口坐基，其中rDi係被j、2或3個rD1〇 取代，其中該1-3個!^10基團係獨立地選自a基團與B基團， 規定RD1被1個B基團取代； 每一 A基團，當它們存在時，係獨立地選自齒素、_Cf3、 -CN、-N〇2、-OH、隨選地被1-3個取代基所取代之-〇_(c「C4) 烷基，該取代基係獨立地選自-OH與齒素以及隨選地被^個 取代基所取代之-(CrC4)烧基，該取代基係獨立地選自與 鹵素； 每一 B基團係選自-〇_(C「C4)烷基_ql、 150094.doc •28- 201120027 -S(0)2-N(RD11D)QR、-C(0)-N(RD11D)QR、-C(〇HC]-C4)院基-QA、 -C(O)-雜環烷基-Ql 、 -S(0)2-Rd11 、 -S(0)2_N(RD11D)-C(RD11F)-(C「C5)烷基-qa、於烷基基團被 QA 取 代之-CXOVN^D^HCrQ)烷基、-S(0)2-N(RD11D)RD11、 _S(0)r(4-6 元)雜環烷基_((：0_。4)烷基-QL(-S(〇)2-(4-6 元)雜環烷 基-(C〇-C4)烷基-QL之雜環烷基基團的碳可被RD11F取代）、於 -(CrC3)烷基基團被 QL 取代之-N(H)-C(0)-N(RD11D)-(Ci-C3)烷 基、被QA取代之-(crc6)烷基以及被QA取代之一CSC—(C〇-C3) 烧基； • 係選自Η、-(C3-C6)環烷基、隨選地被1或2個取代 基所取代之-(CrC6)烷基，該取代基係選自_〇H、偕-環丙基、 _C(0)0H、-CCOKKCrQ)烷基與-C(0)NH2以及於苯基基團隨 選地被-(crc3)烷氧基、-c(o)oh或-ccoxHQ-cy烷基所取代 之-(Ci-C6)烧基-苯基； 尺^為Η或-(Ci-C3)烷基；以及 1^111?為 Η 或-C(0)0H。 在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 體實施例’或本文中所描述為可採用之具有結構式VI(Q)、 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物的任一者之藥學上可 _ 接受之鹽類的任一具體實施例中， X 為=C(H)-; p為0 ; Y 為鍵、_S_、-S(0)2-、-CH(CH3)-S(0)2-、-CH(CH3)-S-、 -CH(OH)_、-CH(CH3)-0-、-C(H)=C(H)-、-QO)-、-(CH2)-S·、 -CH2-N(Ry>、-CH(鹵素)-、_CH2-S(0)2、·8(0)2·Ν(ΙΙυ)-、-(CH2)-0-或-C(0)-N(RY)-，其中 RY 為 h、-(CrC4)烷基或羥基(CVQ) 炫基； 每一 R係獨立地選自Η、-(CrC2)烧基、氟、-〇H以及 -ch2oh ; 150094.doc •29- 201120027 RD1係選自苯基、_N(H)-苯基、環己基、環戊基、旅咬基、 旅嗪基、σ比洛**定基、味琳基、1，2,3,6-四氫比咬、雜芳基雜環 炫基、D比啶基、噁唑基、π比嗪基、喹琳基、1,2,4-噪二唑基、 1，2,3,4-四氫喹啉基以及吡唑基，其中RD1係被卜2或3個Rdi〇 取代’其中該1 個R 基團為〇-2個A基團與1個b基團； 每一 A基團，當它們存在時，係獨立地選自鹵素、_C]p3、 -CN、-N〇2、-OH、隨選地被1-3個獨立地選自·〇η與鹵素之 取代基所取代的_〇_(CrC4)烧基以及隨選地被1_3個獨立地選 自-OH與||素之取代基所取代的-(CrC4)烷基； 該 B 基團係選自-〇-(CrC4)烷基-QL、-C(0)-N(Rd11d；)(3r、 -C(〇MCrC4)烷基-QA、-C(O)-雜環烷基 _qL、 S(0)2-N(RD11D)QR、-S(0)2-RD11、-S(0)2-N(RD11DHCl_c6)烷基 -QA、-SiOVNiRD’-CXRDUFMCVCy烷基-QA、於烷基基團被 QA 取代之-C(0)-N(RD11E)-(CrC6)烧基、-S(0)2-(4·6 元)雜環燒 基-(C0-C4)烧基_Ql(-S(0)2-(4-6元)雜環烧基(〇)〇烧基-QL之 雜環烷基基團的碳可被RD11F取代）、於-(CrC3)烷基基團被Ql 取代之-N(H)-C(0)-N(RD11D)-(CrC3)烧基、被 Qa 取代之 _(CrC6) 烷基以及被QA取代之_c=c—(Q)-C3)烷基； RD11D係選自Η、隨選地被1或2個取代基所取代之_(crC6) 烷基，該取代基係選自-OH、偕-環丙基、_c(0)0H、 · -C(0)0-(C】-(¾烧基與-C(0)NH2以及於苯基基團隨選地被 -(CrC3)烧氧基或-C(0)0H取代之-(crc6)烧基-苯基； RD11E為Η或-(C「C3)烷基；以及 1^111?為11 或-C(0)0H。 在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 體實施例’或本文中所描述為可採用之具有結構式VI(Q)、 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物的任一者之藥學上可 接受之鹽類的任一具體實施例中， X 為=C(R4)-; 150094.doc -30- 201120027 p為0 ; Υ 為鍵、-S-、-S(0)2-、-CH(CH3)-S(0)2-、-ch(ch3)-s-、 -CH(OH)-、-CH(CH3)-0-、-C(H)=C(H)-、-c(0)-、-(CH2)-S-、 -CHrN(RY)-、-CH(鹵素)-、-CHrSCOV、-S(0)rN(RY)-、 -(CH2)-0-或-C(0)-N(RY)_，其中 RY 為 H、-(CrC4)烷基或羥 基(C1-C4)烧基； 每一 R係獨立地選自Η、-(CrC2)烷基、氟、-OH以及 -CH2OH ; RD1係選自苯基、-N(H)·苯基、環己基、環戊基、哌啶基、 哌嗪基、吡咯啶基、味啉基、1,2,3,6-四氫吡啶、雜芳基雜環 烧基、D比咬基、。惡嗤基、β比嗓基、喧淋基、ι,2,4_。惡二哇基、 1，2,3,4-四氫喹啉基以及。比唑基，其中rd1係被丨、2或3個Rd10 取代’其中該1-3個RD1G基團為0-2個A基團與1個B基團； 每一 A基團，當它們存在時，係獨立地選自齒素、-CF3、 -CN、-N02、-OH、隨選地被1-3個獨立地選自-OH與鹵素之 取代基所取代的-CKCrQ)烷基以及隨選地被1-3個獨立地選 自-OH與鹵素之取代基所取代的-(CrC4)烷基； 該 B 基團係選自-0-(CrC4)烧基-QL、-C(0)-N(RD11D)QR、 -QOHCVQ)烧基-Qa、-C(O)-雜環烷基、於烷基基圑被Qa 取代之-C(0)_N(RD11EHCrC6)烷基、-S(0)2-N(Rd1]d)Qr、 -S(0)2-RD11 、 -S(0)2-N(RD11DHCrC6)烷基-QA 、 -SCOVISKRD’-CXRDUFMQ-Q)烷基-QA、-s(0)r(4_6 元)雜環 烧基-(C0-C4)烧基-Ql(-S(0)2-(4-6 元)雜環烧基-(C0_C4)烧基-Ql 之雜環烷基基團的碳可被Rd11f取代）、K_(CrC3)烷基基團被 QL 取代之-N(H)-C(0)-N(RD11DMCrC3)烧基、被 QA 取代之 (CrC6)烧基以及被QA取代之一cec—(C(rC3)烧基； RD11D係選自H、隨選地被1或2個取代基所取代之_(crC6) 烷基，該取代基係選自-OH、偕-環丙基、_C(0)0H、 -C(0)0-(CrC3)烷基與-C(0)NH2以及於苯基基團隨選地被 150094.doc •31 - 201120027 -(CrCjf氧基或_C(〇)〇H取代之_(Ci_Q)烷基_苯基； R 為η或-(Q-cy烷基；以及 在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 體實施例，或本文中所描述為可採用之具有結構式VI(Q)、 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 受之鹽類的任一具體實施例中，LD係選自_(crc3)烷基-〇-、 -(C〇-C3)烷基-NRY-(C(rC3)烷基-、-(CVQ)烷基-S-(〇rC3)烷基 -' -(^0^3)^1.-8(0)2-(^-03)^,1:-; -C(0)N(RY)-(C〇-C3)^. A-' _8(0)2-Κ(Κγ)·<〇Γ(：3)烷基· ' -C(O)-(C0-C3)烷基-、隨選地被鹵· 素或-OH取代之-(C1-C4)烧基-、一esc—(C0-C3)烧基-以及 -(c〇-c3)烷基 _。 在具有結構式VI(Q)' VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 體實施例’或本文中所描述為可採用之具有結構式VI(Q)、 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 受之鹽類的任一具體實施例中，LD係選自-(CHA-rO-、 -(CH2)i-3-NRY-、-(CQ-C3)烧基-S-(C〇-C3)烧基-;_(CH2)i-3-S-、 -S^CHz)!^ ' -S(0)2-(CH2)i-3- > -S(0)2- ' -C(0)N(H)-(CH2)i-3- ' -S(0)2_N(H)-(CH2)i-3-、-C(0)-(CH2)1.2_、—c=c_(CVC3)烧基-、 一鍵以及隨選地被鹵素或-OH取代之-(C「c4)烷基-。 · 在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 體實施例，或本文中所描述為可採用之具有結構式VI(Q)、 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 受之鹽類的任一具體實施例中，LD係選自-(CH2)-0-、 -(CH2)-NRY·、-(ch2)-s-、-S-(CH2)-、-S(0)2-、-s(o)2-(ch2)-、 -C(0)N(RY)-(C〇-C3)烷基-;、
-C(0)-(CH2)i-2---—(C2-C3)烷基-以及隨選地被鹵素或-OH 取代之-(crc4)烷基-。 在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 150094.doc •32- 201120027 體實施例’或本文中所描述為可採用之具有結構式VI(Q)、 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 受之鹽類的任一具體實施例中，ld係選自-(CH2)-0-、 •(CH2)-NRY-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、_s(0)r、-S(0)2-(CH2)-、 -C(0)N(RY)-(C〇_C3)烷基-、、 -QPMCHJu、一CSC—(C2-C3)烧基-以及隨選地被齒素或_〇H 取代之_(Ci-C4)烧基-。
在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 體實施例，或本文中所描述為可採用之具有結構式VI(Q)、 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 受之鹽類的任一具體實施例中，ld係選自-(ch2)-o-、 -(CH2)-NH---(CH2)-S---S-(CH2)-、-S(0)2-、S(0)r(CH2)-、 -C(0)N(HHCH2)i.3-、-S(0)2-N(H)-(CH2)i.3- ' -C(0)-(CH2)i.2- ' —CEC—(Q-C：3)烧基-以及隨選地被_素或_〇H取代之-(Q-Q) 烷基-。 在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VII(Q)之化合物的其他具 體實施例，或本文中所描述為可採用之具有結構式VI(Q)、 VII(Q)與VII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 受之鹽類的任一具體實施例中，RD1之B基團係選自： 0 C—N-R°^ \~〇— (CH2)2.4—QA l-S —rD!1
^—NH-C-(CH2y 广 lo-5以及
xRc )0110 o 在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 體實施例’或本文中所描述為可採用之具有結構式VI((^、 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 受之鹽類的任一具體實施例中，Rc為苯基、-CHr笨基、 -(CrC6)-環烧基或<»比咬基’其中rC可隨選地被1、2或3個 RC1Q取代，其中該卜2或3個RC10基團係獨立地選自rci〇a 150094.doc -33· 201120027 對ReiQB ’規定Re不可被多於1個RG1QB基團取代； 每一 rCiga，當它們存在時，係獨立地選自鹵素、隨選地 被1-3個選自鹵素和_〇H之基團取代之-(CH：3)烷基、甲氧基、 -CF3以及i素；並且
RaGB係選自-C(0)NH2、（5-6元)雜環烷基、隨選地被 -0H、-C(0)0H 或-N[-(CrC4)烷基]2 取代之-CKQ-Q)烷基以 及被-N[-(CrC4)烧基]2取代之-(CrC4)烧基。 在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 體實施例，或本文中所描述為可採用之具有結構式VI(Q)、 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接鲁 受之鹽類的任一具體實施例中，
Re為苯基、-CH2-苯基、-(C5_C6)-環烷基或吼啶基，其中 RC之環基團可隨選地被一、二或三個RC10基團所取代，且其 中該一、二或三個Rcl〇基團係獨立地選自Rci〇a與rci〇b，規 定RC不可被多於1個RC1()B基團取代； 每一 ReiGA，當它們存在時，係獨立地選自甲氧基、_CF3、 鹵素以及隨選地被1-3個選自函素和-OH之基團取代之-(CrC3) 烧基；並且
RaGB係選自（5·6元)雜環烷基、被-N[-(CrC4)烷基]2取代 之_(CrC4)烷基、-C(0)NH2以及隨選地被-OH、-C(0)0H或籲 -N[-(CrC4)烧基]2取代之-CKCVQ)烧基。 在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 體實施例，或本文中所描述為可採用之具有結構式VI(Q)、 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 受之鹽類的任一具體實施例中，Rc為苯基、_CHr苯基或吡 啶基’其中Rc之環基團可隨選地被一、二或三個rc〗0所取 代’其中該一、二或三個Rao基團係獨立地選自rci〇a與
ReiQB ’規定Rc不可被多於1個RC1()B基團取代； 每一 rciga，當它們存在時，係獨立地選自隨選地被丨_3個 150094.doc •34- 201120027 選自OH、-CF3與ii素之基團取代之_(crc3)烷基； RC10B 係選自-C(0)NH2、（5-6 元)雜環烷基、被_N[-(CrC4) 烷基]2取代之-(CrC4)烧基以及隨選地被_〇h、-C(0)0H或 -NRCVCO烷基]2取代之-0-(CrC4)院基。 在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 體實施例’或本文中所描述為可採用之具有結構式VI(Q)、 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 受之鹽類的任一具體實施例中，Rc為苯基或吡啶基，其中 RC之環基團可隨選地被卜2或3個Rcl〇所取代，其中該！、 2或3個RC1C)基團係獨立地選自Rc〗〇A與rC1〇B，規定Rc不可 被多於1個RC1GB基團取代； 每一 ReiGA，當它們存在時’係獨立地選自曱氧基和鹵素； 並且 RC1GB 係選自-C(0)NH2、（5-6 元)雜環烷基、被_N[-(CrC4) 烧基]2取代之-(CVC4)烷基以及隨選地被_〇h、-C(0)0H或 -N[-(CrC4)烷基]2取代之-CKQ-q)院基。 在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 體實施例，或本文中所描述為可採用之具有結構式vi(q)、 vn(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 1之鹽類的任一具體實施例令，RC為苯基或吡啶基，其中 RC之環基團可隨選地被1或2個選自甲氧基、曱基和鹵素的 基團所取代。 A在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 體實施例，或本文中所描述為可採用之具有結構式VI(Q)、 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 ^之鹽類的任一具體實施例中，rc為苯基或吡啶基，·其中 之環基團可隨選地被1或2個選自曱氧基、曱基、氟和氣 的基團所取代。 在具有結構式VI(Q)、VII(Q^ VIII(q)之化合物的其他具 150094.doc -35· 201120027 體實把例’或本文巾所贿為可制 vn(Q)與vm(Q)之化合物或這些化☆物任—者:“可接 Ϊ之？ 任—具體實施例t ’ RC為被i或2個選自甲氧 基、氟或氣的基團所取代之苯基。 μ 具有結财VI(Q)、VII(Q)與vm(Q)德合物的其他具 體實施例，或本文巾所描述為可採用 颂Q)與聰(Q)之化合物或這些化合物卜者 受之鹽類的任-具體實闕巾，該化合物係具有結構式IX、 X、XI、XII、XIII、XIV 或 XV 之一：
XII
遍及此綱書可以了解’本· t之任—纽實施例如 未定義的可變物’該可_之定義可如同在本靖揭露之任 具體實施例其中所討論的此可變物被定義。舉例來說，上述; 構式 IX、X、XI、ΧΠ、XIII、XIV 或 χν 中，rA10°、r2、Rc 與R8中每一個可如同於本文所揭露且於其中這些可變物被 義之任何其他具體實施例中所定義者可變物。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、ΙΧ、χ、χι、沿】 150094.doc -36- 201120027 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物或 這些化合物任一者之藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實 施例中， 每一 RA1G係選自氟、氣以及甲氧基； 每一 ReiG係選自氟、氣以及曱氧基； R2為-ΙΛΗ01，其中： LD 係選自-(CH2)-0-、-(CH2)-NH-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、 -S(0)2· 、 -S(0)2-(CH2)- 、 -CXOMHHCHdH-、 -S(0)2_N(H)-(CH2)i-3-、-C(0)-(CH2)i-2-、隨意地被鹵素或-OH 取代之-(CrC3)烷基-以及一c=c一(C2-C3)烷基；並且 RD1 為：
中每一 A為氯或氟，以及B係選自··
^-0— (CH2)2.4—Qa 、
D11 以及 ΗΙ- ο
B 中之一，其 -Ν、
D11D 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 ΧΠΙ'XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物或 150094.doc -37- 201120027 這些化合物任一者之藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實 施例中，ld 係選自-(ch2)-o·、-(CH2)-NH-、-(CH2)-S-、 -S-(CH2). ^ -s(0)2- ' -S(0)2-(CH2)- ^ -0(Ο)Ν(Η)-(0Η2)μ3- ^ 、-CXOHCHdw、隨意地被鹵素或_〇H 取代之-(C1-C4)院基-以及一csc—(C2-C3)烧基-。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、ΧΠ、 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物或 這些化合物任一者之藥學上可接受之鹽類的任一上述的具體 實施例中 LD係選自-S-(CrC3)烷基·、-(CH2)2-與-(crc3) · 烷基-ο-。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII、XIV與χν之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物或 這些化合物任一者之藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實 施例中， R5 為-[C(CH3)2]-苯基、-[C(CH3)2]-萘基 或-[C(CH3)2]-(5-10元）雜芳基，其中該雜芳基係選自（苯并 间[1，3]二°惡茂基、苯并[d]異。惡唾、噎嘆淋基、喧琳基以及 ”^-四氫苯并出犯⑷二氧雜環己烯基^中以之環基團 · 可隨選地被一、二或三個RA10基團所取代，其中該一、二或 三個RA10基團係獨立地選自rai〇a與raiob，規定R5不可被多 於1個RA1QB基團取代； 每一 ra1qa ’當它們存在時，係獨立地選自鹵素、_(Ci_c3) 烷氧基和羥基；並且 RA1GB為隨選地被1_3個選自-OH和鹵素之基團所取代之 -(crc4)烧基、-0_(Cl_C4)烷基_C(0)0H、〇_(CrC4)烷基 -N[(CrC3)烷基]2、-NH2、_S(〇)rNH2、_S〇2CH3、 -N(H)-S02CH3、-S02N(H)-CH3、-CN、-C(0)0H、-(CrC4)烷 150094.doc •38- 201120027 基-OH、-〇CF3 或-C(0)NH2。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物或 這些化合物任一者之藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實 施例中， R5為-[C(CH3)2]-苯基，並且R5之苯基基團可隨選地被一、 二或三個RA10基團所取代，其中該一、二或三個RA10基團係 獨立地選自ra1ga與ra1gb，規定R5不可被多於1個ra】⑽基 團取代； 每一 RAH)A，當它們存在時，係獨立地選自鹵素、甲氧基 和羥基；並且 RA1()B 為-〇-(C「C4)烷基-C(0)0H、0-(CrC4)烷基-N[(CrC3) 烷基]2、-NH2、-S(0)2-NH2、-S02CH3、-N(H)-S02CH3、 -S02N(H)-CH3、-CN、-C(0)0H、_(CrC4)烷基-OH、-OCF3、 •C(0)NH2或隨選地被u個選自_0H和鹵素之基團所取代之 -(CrC4)烧基。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物或 這些化合物任一者之藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實 施例中’ R5為-[C(CH3)2]-苯基，其中該苯基基團係隨選地被一 或二個選自i素、曱氧基和羥基之基團取代。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物或 這些化合物任一者之藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實 施例中’ R5為-[C(CH3)2]-苯基，其中該苯基基團係隨選地被一 或二個選自鹵素和曱氧基之基團取代。 150094.doc -39- 201120027 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、χΠ、 ΧΠΙ、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物或 這些化合物任一者之藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實 施例中，R5為：
在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII'XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描鲁 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 X!、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，該B基團為 -〇-(CrC4)烷基-QL。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII > XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 XI、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，該B基團為 _C(0)-N(RDllD)QR。 · 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 X!、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，該B基團為 七⑼·%々)烧基_qa。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 ΧΙΠ、XIV與XV之化合物的其他具體實施例’或本文中所描 150094.doc -40- 201120027 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、χ、 XI、XII、xm、χιν與χν之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，該B基團為 •C(0>雜環烷基_qL。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、χη、 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 XI、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，該B基團為 烷基基團被QR取代之-C(0)-N(RD11E)-(CrC6)烷基。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、χπ、 XIII' XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX > X、 XI、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，該B基團為 烧基基團被QL取代之-C(0)-N(RD11E)-(Ci-C6)烷基。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 XI、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，該B基團為 •S(0)rN(RD11D)QR 〇 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、χ、 XI、XII、XIII、XIV與xv之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，該B基團為 烷基_QR。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI' ΧΠ、 150094.doc 41 · 201120027 XIII、XIV與χν之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 XI、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，該B基團為 -S(0)2-N(RD11D)-(crC6)烷基-QL。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 XI、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，該B基團為 · -S(0)2-N(RD11E)-C(RD1 WHCVQ)烧基-QR。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII'XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 XI、XII、XIII、XIV與χν之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，該B基團為 -S(0)2-N(RDllE)_c(RD]IF)_(crC5)烷基-QL。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII'XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 · f、XII、ΧΙΠ、XIV與χν之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，該Β基團為 -S⑼2-(4-6元)雜環烷基_(C〇_C4)烷基-qL。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式v^q)、v^q)、vm(Q)、IX、X、 f、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，該B基團為 •S(0)2-(4-6 元)雜環烷基-(OrQ)烷基-QL，其中-S(0)r(4-6 元） 150094.doc •42- 201120027 雜環烧基-(C(rC4)烷基-QL之雜環烷基基團的碳係被COOH取 代。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII'XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 XI、XII、XIII、χΙν與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，該Β基團為 _(CrC3)烷基基團被 qL 取代之-N(h)_c(0)-N(Rdiid)_(Ci_C3)烷 基。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、ΧΠ、 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 XI、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，該B基團為 被(^取代之_(crc6)烷基。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 XI、XII、XIII、XIV與χν之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，該B基團為 被Q取代之一—(C〇-C3)烧基。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、ΧΠ、 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 XI、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中’RD11為_(C3_C6) 環烷基-qr。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XH、 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 150094.doc -43 · 201120027 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，RD11為-(crc6) 環烷基。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 XI、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，RDn為隨選地 被鹵素或COOH取代之-(CVC6)烷基-QA。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 XI、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，RD11為_(C(rC6) 烷基-(5-6元）雜環烷基_QA。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII、xrv與χν之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 XI、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，RD11為被QA 取代之PEG聚合物。 在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 體實施例’或本文中所描述為可採用之具有結構式vi(q)、 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 受之鹽類的任一上述具體實施例中，rd〗1b為 在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 體實施例，或本文中所描述為可採用之具有結構式VI(Q)、 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 150094.doc •44· 201120027 受之鹽類的任一上述具體實施例中，RD11B為一〇H。 _在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 體貫施例’或本文中所描述為可採用之具有結構式vi(q)、 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 受之鹽類的任一上述具體實施例中，rdiib為_Cf3 :、 在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 體貫施例，或本文中所描述為可採用之具有結構式VI(Q)、 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 受之鹽類的任一上述具體實施例中，rdiib為_n(rD11e)2。 在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 體實施例，或本文中所描述為可採用之具有結構式vi(q)、 vii(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 受之鹽類的任一上述具體實施例中，RD11B為_c((^〇H。 +在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 體貫施例’或本文中所描述為可採用之具有結構式vi(q)、 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任―者之藥學上可接 受之鹽類的任一上述具體實施例中，RmiB為烷基。 在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 體貫施例，或本文中所描述為可採用之具有結構式vi(q)、 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 受之鹽類的任一上述具體實施例中，rdub為-s(〇)'2〇h。 _在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 體實施例，或本文中所描述為可採用之具有結構式VI(Q)、 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 受之鹽類的任一上述具體實施例中，Rmm為_(：(〇>((：1七3)烷 基。 +在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 體貫施例，或本文中所描述為可採用之具有結構式％(〇)、 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 150094.doc •45· 201120027
>D11B 為-〇-(CrC4)烷基 受之鹽類的任一上述具體實施例中 -C(0)0H 〇 VI(Q) ' VII(Q)# 體貫施例’或本文情描述為可採狀具有結構式 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 受之鹽類的任一上述具體實施例中，rd〗ib為(5 6元')雜芳基。
在具有結構式VI(Q)、¥11((3)與Vm(Q)之化合物的其他具 體實施例，或本文中所描述為可採用之具有結構式VI(Q)、 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 受之鹽類的任一上述具體實施例中，RDim為隨選^被丨_3個 獨立地選自齒素和_〇Η之基團所取代2_(CrC4)烷基。 在具有結構式VI(Q)、¥11((3)與VIII(Q)之化合物的其他具 體實施例，或本文中所描述為可採用之具有結構式VI(Q)、 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 受之鹽類的任一上述具體實施例中，RD11B為隨選^被^個 獨立地選自 _ 素、-OH、-S(0)20H、C(0)0H、_νη2、以阶^) 烧基]3+、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷基以及-之基團所取代之-(CrC4)烷基。
在具有結構式VI(Q)、乂11((3)與vm(Q)之化合物的其他具 體實施例’或本文中所描述為可採用之具有結構式VI'(Q)/、' vn(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 爻之鹽類的任一上述具體實施例中，RD11B為雜環烷基基團隨 選地被1至3個R取代之-(0)-(¾烧基-(5_8元)雜環烧基。 在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 體實施例，或本文中所描述為可採用之具有結構式VI'(Q/、' VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 受之鹽類的任一上述具體實施例中，RDHB為隨選地'被rD„取 代之-(Q)-C3)烷基-(CrC6)環烷基。 在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 150094.doc • 46- 201120027 體實施例，或本文中所描述為可採用之具有結構式VI(Q)、 vn(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 受之鹽類的任一上述具體實施例中，RD11B為隨選地被1-3個 鹵素取代之芳基。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 XI、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，1^1|0為Η。 • 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 xi、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，RD11D為 •(C3-C6)環烷基。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 φ ΧΙ、ΧΠ、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，RD11D為隨選 地被1或2個選自_〇H、偕-環丙基之取代基所取代之-(CVC6) 烧基。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、χπ、 XIII' XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 XI、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，RD11D為 -C(〇)〇H 〇 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XU、 150094.doc -47- 201120027 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 XI、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，rdud為 •c(o)o_(crc3)烧基。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 XI、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，RD1ID為 ，c(o)nh2 〇 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 XI、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，RD11D為苯基 基團隨選地被-(CrC3)烷氧基、-C(0)0H或-c(o)o-(crc3)烷基 取代之，(CrC6)烷基-苯基。 在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 體實施例，或本文中所描述為可採用之具有結構式VI(Q)、 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 受之鹽類的任一上述具體實施例中，1^11£為H。 在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 體實施例，或本文中所描述為可採用之具有結構式VI(Q)、 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 受之鹽類的任一上述具體實施例中， 在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 體實施例’或本文中所描述為可採用之具有結構式VI(q)、 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 150094.doc -48- 201120027 受之鹽類的任一上述具體實施例中，鹵烷基。 _在具有結構式VI(Q) ' VII(Q)與Vm(Q)之化合物的其他具 體實施例’或本文中所描述為可採用之具有結構式VI(Q)、 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 受之鹽類的任一上述具體實施例中，rD】〗f為Η。 在具有結構式VI(Q)、VII(Q)與VIII(Q)之化合物的其他具 體實施例，或本文中所描述為可採用之具有結構式vi(q)、 VII(Q)與VIII(Q)之化合物或這些化合物任一者之藥學上可接 受之鹽類的任一上述具體實施例中，RD11F為<(〇)〇11。 • 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 XI、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，QL為 N[(crc3)烧基]3+。 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII、XIV與χν之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 XI、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之
RQB 。 • 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，QR為 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII、XIV與χν之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 XI、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，QR為
150094.doc -49· 201120027 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、x、XI、χπ、 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 XI、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之
藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，QR為 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，QR為
在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 XI、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，（/為
在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 XI、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中’（^為
在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII、XIV與XV之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 150094.doc • 50- 201120027
述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、χ、 =、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，QR為
在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、XI、XII、 XIII、XIV與xv之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、X、 =、XII、XIII、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 藥學上可接受之鹽類的任一上述具體實施例中，QR為
-rqa Λ rob 在具有結構式 VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、IX、χ、Χϊ、XII、 jllj、XIV與χν之化合物的其他具體實施例，或本文中所描 述為可採用之具有結構式VI(Q)、VII(Q)、VIII(Q)、DC、X、 ί1皿M、ΧΠΙ、XIV與XV之化合物或這些化合物任一者之 樂子上Ί接受之鹽類的任一上述具體實施例中，QR為 • P 〇 如同另一具體實施例’本發明亦包含根據任一前述具體 施例之TGR促效劑化合物之組成物與藥學上可接受的 劑丄賦形劑及/或載體。此類組成物大體上不具有非藥學上可 之組成物’彳物’包含低於在提丨本ΐ職日畅US管制 學上可接受的_物之量。在此方面的-些 一步隨選地包含額外的藥學上可接受之紐、稀釋劑== 150094.doc •51 - 201120027 劑。 如同另一具體實施例，本發明亦包含用於治療或預防 此類治療之個體中之代謝疾病的方法，該方法係包含將有效 的根據任一前述具體實施例中之TGR促效劑化合物給藥予個 體。可治療或預防的代謝疾病包括但不限於，代謝症候群、 島素抗性以及第一型與第二型糖尿病。 、 如同另一具體實施例’本發明亦包含用於治療需要此類治 療之個體中的肥胖或第二型糖尿病的方法，該方法係包含將有 效量的根據任一前述具體實施例中之TGR促效劑化合物戍醫 藥組成物給藥予個體。 口 / 如同另一具體貫施例’本發明亦包含用於治療需要此類治 療之個體中的尚脂血症的方法’該方法係包含將有效量的根據 任一前述具體實施例中之TGR促效劑化合物或醫藥組成物給 藥予個體。 如同另一具體實施例’本發明亦包含用於治療需要此類治 療之個體中的動脈粥狀硬化的方法，該方法係包含將有效量的 根據任一前述具體實施例中之TGR促效劑化合物或醫藥組成 物給藥予個體。 如同另一具體實施例，本發明亦包含用於降低需要此類治 療之個體中的血糖的方法，該方法係包含將有效量的根據任一 前述具體實施例中之TGR促效劑化合物或醫藥組成物給藥予 個體。 y 如同另一具體實施例，本發明亦包含用於提高需要此類治 療之個體中的胰島素分泌的方法’該方法係包含將有效量的根 據任一前述具體實施例中之TGR促效劑化合物或醫藥組成物 給藥予個體。 如同另一具體實施例，本發明亦包含用於治療需要此類治 療之個體中與擾動膽酸代謝相關聯的疾病的方法，該方法係包 含將有效量的根據任一前述具體實施例中之TGR促效劑化合 150094.doc -52· 201120027 藥ίίί給以f體。此類疾病，其包括但不限於，膽 囊、，，口石_囊尺、膽管炎、輸膽管結石 _及與其相_的發瘩。 、-及屋科的膽汁
括 *體實施例，本發明亦包含用於治療需要此類治 t個體巾之肥胖或第二雜尿觸方法，該方法係包含將有 效量之根據任-前述具體實_中之TGR促賴化合物血第 二抗糖尿鋪物，或包含有效量的根據任—誠具體實施^列中 之TGR促效紙合物之醫齡成触帛二錄尿病藥物，同 時或依序地共同給藥予個體。抗糖尿病藥物之非限制性範例包 增醯尿素（例如.甲苯續丁尿素（t〇lbutamide) (3_丁基 甲基苯基）磺醯尿素）、乙醯苯磺醯環己尿素（4-乙醯基 -N-(環已基甲醯基)苯石黃醯胺）、杜拉唑胺（她2細他）（3_氮 雜環庚小基-1-(4-甲基苯基）磺醯尿素）、磺丙脲 (chlorpropamide) (N-(4-氣苯基）磺醯基甲醯胺）、克吡噻 (glipizide)( Ν-[2·[4-(環己基胺甲醯基胺磺醯基)苯基]乙基]_5_ 曱基-π比嗪-2-曱醢胺）、甘布若（giyburi(je) (5-氯_Ν-[2-[4-(環 己基胺曱醯基胺磺醯基)笨基]乙基]冬曱氧基·苯曱醯胺）、瑪爾 胰（glimepiride ) ( 3-乙基-Ν，Ν·雙(3-乙基斗甲基-2-氧基-5从 π比略-2-基)-4-曱基-2-氧基曱酿胺）、岱蜜克龍 (gliclazide ) ( 3-(7-氮雙環[3.3.0]辛-7-基)· 1 -(4-甲基苯基)續醯 尿素）以及糖瑞平（gliquidone) (3-環己基-1-[4-[2·(7-曱氧基 _4,4-一曱基_1，3-· —氧·異喧琳-2-基)乙基]苯基]石黃醯尿素)） 美格替奈類（meglitinides)(例如：諾和隆(repaglinide) U(+)2-乙氧基-4(2((3-甲基-1 -(2-( 1 -哌啶基）苯基)-丁基）胺 基)-2-氧基乙基)苯曱酸）、替格利尼得(nateglinide) (3_苯基 -2-(4-丙-2-基環己基）羰基胺基丙酸）以及米格列奈鈣 (mitiglinide) ((25>2- ¥ 基-4-[(3a^,7aS> 八氫-2//-異吲哚-2- 基]-4-氧基丁酸)） 150094.doc -53· 201120027 雙胍類（例如：得利糖（metformin，N，N-二甲基亞胺二碳 酿亞胺二胺）、苯乙雙胍（phenformin，2-(N-苯乙基胺甲醯亞胺 基)脈）以及丁雙胍（buformin，2-丁基-1-(二胺基亞甲基)胍)） α-葡萄糖苷酶抑制劑（例如：米格列醇（miglit〇1) 鍵 ((2R，3R，4R，5S，6R)-5-{[(2R，3R，4R，5S，6R)-5-{[(2R，3R，4S，5S，6R) -3,4-二羥基-6-曱基 _5-{[(18,411，58,68)-4,5,6-三氫-3-(羥曱基)環 己-2-烯-1-基]胺基}四氫-2H-哌喃-2-基]氧基卜3,4-二羥基-6-(羥 甲基）四氫-2H-哌喃-2·基]氧基} -6-(羥曱基）四氫-2H-哌喃鲁 -2,3,4-二醇）以及伏格列波糖 (voglibose ) ((18,28,311，48,58)-5-(1，3-二羥基丙-2-基胺基)-1-(羥曱基)環己 烧-1，2,3,4-四醇)） 類升糖素肽（GLP)類似物及促效劑（例如：艾塞那肽 (exenatide)以及利拉鲁肽(liraglutide)) 澱粉素類似物（例如：醋酸普蘭林肽(Symlin)) 二肽基肽酶-4 ( DPP-4 )抑制劑（例如：維格列汀 (vildagliptin)、（2S)-l-{2-[(3-羥基-1-金剛烷基)胺基]乙醯基}吡 咯啶-2-曱腈以及佳糖維（sitagliptin) ((3R)-3-胺基-1-[9-(三氟 曱基)-1，4,7,8-四氮雙環[4.3.0]壬·6,8-二烯-4-基]-4-(2,4,5-三氟鲁 苯基）丁 -1-酮））以及噻唑烷二酮（例如：羅格列酮 (rosiglitazone )、5-((4_(2_(曱基·2_η比啶基胺基)乙氧基)苯基)曱 基)-2,4-°塞嗤烧二酮、皮利酮（pioglitazone) (5-((4-(2-(5-乙基 -2-°比咬基）乙氧基)苯基)曱基)_，(+-)- 2,4·嗟β坐炫>二_)以及曲 格列酮（troglitazone) (5-(4-((6-經基-2,5,7,8-四甲基苯并二氫 哌喃-2-基-曱氧基)节基)-2,4-噻唑烷二酮)）。 如同另一具體實施例，本發明亦包含用以誘發細胞内（體 外）的GLP-1分泌增加的方法，該方法係包含將根據任一前 述具體實施例之誘發有效量的TGR促效劑化合物與細胞接 150094.doc •54· 201120027 觸 施例，實_ ’本㈣亦包含根據任1述且體會 病“该樂劑係用以治療在需要此類治療之個體中 施例施/列’本發明亦包含根據任—前述具體實 第以治療在需要此類治療之個體中的=
3備’該藥劑係'用以練在需要此類治^之^ 施例= 文量據任—前述具體實 狀硬化。Ί 療在為要此類治療之個體中的動脈^ Π另一具體實施例，本發明亦包令根撼杯_ ϊίί有3的皿促效劑化合物的用途，其ϋϊί，實 '如同2 H需^類治療之個體中降低血糖㈣1 :製備’該藥劑係用以在需要此類治療之個體中提 施；;==¾據:=具體實 _備’ _劑係用以治療在需要療 =3藥劑 膽酸代謝相關的疾病。 1療之個體中的與擾動 如同另-具體實施例，本發明亦包含根據任—前述具 150094.doc -55· 201120027 施例之有效量的TGR促效劑化合物以及第二抗糖尿病藥物的 用途，其用以作為藥劑的製備，該藥劑係用以治療在需要此類 治療之個體中的肥胖或第二型糖尿病。 藥學鹌#劑詈形忒 .本揭路内容之化合物或其藥學上可接受之鹽類以單純形 式或以合適的藥學組成物之給藥，可藉由任何可接受的給藥模 式或用以作為相似用途之劑來進行。因此，舉例來說，給藥可 為口服地、鼻腔地、腸外地（靜脈内、肌肉内或皮下）、外用 地二經皮地、陰道内、膀胱内、腦池内或直腸地，以固態、半 固態、凍乾粉末或液體劑量形式，舉例而言，像是錠劑、栓劑、 丸劑、軟彈性及硬膠囊、粉末、溶液、懸浮液或氣溶膠，或諸 如此類，較佳地以適合作為簡單給藥精確劑量之單位劑量形 式。 、該組成物將包括傳統藥學上的載體、賦形劑及/或稀釋劑 以及作為該/一活性劑的本揭露内容之化合物，並且額外地， 可包括載體和佐劑等。 佐劑包括防腐、加座、懸浮、甜味、調味、香料、乳化以 及分散劑。可經由各種抗菌及抗真菌劑來確保防止微生物的活 動:舉例來說’笨曱酸醋、氣丁醇、苯盼、山梨酸，以及諸如 此類其亦可合忍地包括等渗劑，例如糖、氣化鈉，以及諸如鲁 此類。可錄的鮮形紅長效吸收可經由使祕遲吸收劑達 成’舉例來說，單硬脂酸銘以及明膠。 如有需要’本揭露内容中的化合物的藥學組成物亦可包含 少量，輔助物質，例如溼潤或乳化劑、pH緩衝劑、抗氧化劑， j及諸如此類，舉例來說，像是檸檬酸、山梨醇單月桂酸酯、 三乙醇胺油酸酯、二丁基羥基曱苯等。 配方的選擇依據許多因素，例如給藥模式（例如，針對口 服給藥，以錠劑、丸劑或膠囊形式配製為佳）以及藥物物質的 生物利用率。現今，基於生物率可經由增大表面積而增加 150094.doc -56- 201120027 即減小?粒尺寸），藥學配方已特別針對那些表現不 二+、曰二用率的藥物而發展。舉例來說，美®專利號4,107,288
ΐίίϊί粒尺寸範圍從1〇至⑽恤的藥學配方，其中該 付薙2 !分t的交聯矩陣所支稽。美國專利號5，145,684 ΐΐίΐ方的製造’其#的藥物物質係於表面改良劑存在下 奈=子（平均顆粒尺寸·啦），然後被散布於液 ，咕種展現非常高的生物利用率之藥學配方。 菌水卜注射的組成物可包含生理上可接受的無 Μ ϊί或非水 分散液、懸浮液或乳化液，以及用於還 之可注射的溶液或分散㈣無騎末。合適的水溶液 紐、稀槪、溶劑或載具的範例包^ t i醇、聚乙二醇、甘油，以及諸如此類）、盆合適 it 純欖油）以及可注射的有機_如油 脂之^性，舉例來說，經由使關如㈣ 由使用i情持㈣的縣尺寸以及經 較佳的給藥途徑為口服，使肢_每日劑量療法， 其可根據所欲治療病情的嚴重程度而調整。 療法 太亂ί藥的固體劑量形式包括膠囊、錠劑、丸劑、於 S °在此類固體劑量形式中，將活性化合物盘i少ΐ 2 ϊΐ:用賦形劑（或载體）混合，該賦形劑例如為；f宜;^ 以：、甘_及魏二4舉糖如 糖以及阿拉伯膠，_劑，舉:以=料酮、嚴 舉例來說’如壤脂、碳酸舞、馬铃著或木箸‘ 3崩解 J聯J曱基纖維素鈉、複合矽酸鹽以 广:二桌酸、 叙化合物，⑻潤關，舉例來說，如錄獅、 150094.doc •57· 201120027 酯、硬脂酸鎂以及諸如此類，⑻吸附劑，舉例來說，如 土和息土 ’以及®潤滑劑，舉例來說，如滑石、硬脂酸:4 2脂，鎂、固態聚乙二醇、十二基硫酸鈉，或其混合物:在脒 囊、錠劑與丸劑的例子中，劑量形式亦可包含緩衝劑。在膠 如同上述的固體劑量形式可伴隨塗層與殼層而製 =的=相及其他本領域所熟知者。它們可包n 巧以為此敝成物，它情放滩化合物或在腸道的; 方式釋放化合物。可使用的内嵌式組成物之範例i
果合適的話，伴隨一或更多種上述提及之賦形劑裳弋如 =為口服給藥的液體劑量形式包括藥學上可接 以:: ί 卜此類劑量形式例如經由溶 ❹L 士專）本揭路内谷之化合物或其藥學上可接受之趟類 中之隨選地藥學佐劑來製備，舉例來說，如水、‘、 油理乙醇以及諸如此類；溶解劑和乳化劑^列 ϋ如乙醇、異丙醇、碳酸乙醋、醋酸乙醋、苯 ，、花生油、玉米胚芽油、橄禮;=油;=別二
質之，以及諸如此類，從而形成溶液或懸浮液。 ，除了活性化合物外，可包含懸浮劑，舉例而古， 音硬脂醇、聚氧乙婦山梨醇和山梨醇®旨、微晶纖:维 =偏虱氧脑、4 土、€脂和膠黃¥娜 ^昆 合物’以及諸如此類。 一奶負之/晃 腸給藥的組成物為，舉例來說為栓劑，其可經由將 =路^谷之化合物與例如合適的無刺激性 體 融化並釋放其中的活性組成物。 的體腔内時 150094.doc -58· 201120027 ^露内容之化合物的外用給藥的劑量形式包 上可該活性組成物於無菌的情況下^生^ 哭2 同可能需要的防腐劑、緩衝液或推進 内容中的化合物，转量眼科配方、眼膏、 散布；==;氮容=^
將，含J量約 亡可接代鹽^，以及4量99%至1%的合適的鮮賦形劑。 在-例子中，雜成物將為重量介於約5%以及約75%的 =内容之化合物或其藥學上可接受之_，其餘伴隨合適的藥 學賦形劑。 /製備此類劑量形式的實際方法對本領域之技術人員來說 係為已知的，或為明顯的；舉例來說，見Remingt〇^s Pharmaceutical Sdences，18thEd”（恤淡触触—以叫卿， Easton，Pa.，1990)。在任何情況下，給藥之組成物將包含本揭 露内容之化合物的治療上有效量，或其藥學上可接受之鹽類， 按照本揭露内容的教示用於疾病狀態的治療。 將本揭露内+容之化合物或其藥學上可接受之鹽類以治療 上的有效量給藥，其將依許多因素而變化，包括所所應用之特 定化合物的活性、代謝穩定性以及化合物活性長度、年齡、體 重，一般健康、性別、飲食、給藥模式與時間、排泄率、藥物 組合、特定病情的嚴重程度以及經歷治療的宿主。本揭露内容 之化合物可以劑量程度範圍每日約〇.丨至約丨，〇〇〇 mg給藥予病 患。對體重約70公斤正常成人而言，以劑量範圍為每日每公 斤體重約0.01至約1〇〇 mg為範例。然而，所使用的特定劑 量可變化。舉例而言，該劑量可依據數個因素，包括病患的需 要、所治療病情的嚴重程度以及所使用化合物的藥理活性。針 150094.doc -59- 201120027 對特定病患的理想劑量之測定為本領域具一般技藝之技術人 員所熟知。 ^ 該組成物將包括傳統的藥學上的載體或賦形劑以及作為 =/一活性劑之本揭露内容之化合物，且除此之外可包括其他 藥劑和藥學之劑。本揭露内容中的化合物的組成物可使用於與 抗癌及/或其他劑之結合，其通常給藥予治療癌症之病患，例 如=術、放射及/或化療劑。與具有結構式〗之化合物結合而 給藥作為治療癌症之有效的化療劑包括烷基化劑、含鉑之劑。 若配製為固定的劑量，此類組合產物採用在上述劑量範圍 =之本揭露内容之化合物以及其他在其許可之劑量範圍的藥 學/舌性劑。當組成配方不適當時，本揭露内容之化合物可替代 地伴隨已知的藥學上可接受之劑而依序使用。
本文中所描述之化合物及其樂學上可接受之趟類或 ，物，可以同位素標記的形式存在，其中該化合』ϋ 夕個原子被具有相同原子序但與經常發現於自然中的原子i 巧的原子量之原子所取代。可被併人本發日月之化合物的同七 二η包括〒、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氣的同位素 ，Η (氣)、3Η (氣)、、MC、15ν、18〇、Ι7〇、3ΐρ
以及尸。本發明之同位素標記的化合物以及其藥, Ϊ 之鹽類、_、前驅藥物、溶劑、水合物或其他衍4 皮可㈣進彳了揭露於下述的方案及/或範例和製備中^ 得的同位素標記試劑取代非同位素標記的ί齊 在本發明之化合物中，除非另外說明 於其天然含量之同位素組成物具有氣、λ ，理解為 合物中’依合成時所使用的化學材料來源，合 位素含量的變化。當特定的位置被指定為或^同 150094.doc •60- 201120027 =解在那個位置的氖之含量為實質上高於氖之天然含量 (_5%) ’並t型地於那個位置具有至少50%的氘結合。 人友本文所揭硌的方法亦包括經由以單獨或藥學組成物給藥 έ爪之本發明的化合物或其他同位素標記之本發明的化合物 以治療疾病的方法。於某些這類的情況中，將氫原子以較重的 ，位素像是〒取代’因較佳的代謝敎性（舉例來說，增加 在活體内的半衰期餅·彳量需求）*可提·❹療上的優 點0
_此外，某些同位素標記化合物，舉例來說，將那些輕射性 ，素例如3Η和〜併人的化合物，在藥物及/或^組織分 布试，像是正子斷層顯影術（PET) S有用處的。因其可積測 （Η)與碳-14 (14c)的同位素對於這些具體實施例為 有用的。 定義 「使用^用語可能會於之前及/或之後以一個破折號 ^或又破折號=」表不在所命名之取代基與其母基元之間 鍵結順序；-個破折號意指單_雙破折號意指雙鍵。 '又ί T破折舰雙破折號時’應了解單聽形成於取代基與其 1的’除非有另外表示之破折號，取代基係 思圖以「左到右」來理解。舉例來說，c 以及-OCXCOOCrQ烧基意指相同的官能性 土，
f Vni(Q)^^^X 表了，、、.σ點且β纖並非意指加上額外之鍵至母結構。因此，舉 例來說，當結構式VIII(Q)之可變的χ被定義鼻 指等同於X被定義為N。 叙義為-N· ’此將思 1 可變物表示為二價連結基元，舉例來 =L ，結R至母結構之二價基^，針對此類二價可變 物’疋義L的具體之元可被寫下，舉例來說，以_xwx_ 的形式。當某些基團’例如燒基基團，為連接子的分時， 150094.doc • 61 - 201120027 這些基團亦為二價基元。 「給藥（administration )」以及其變體（例如：「給藥 (administering)」一化合物）在提及本發明之化合物時意^ ^ 入該化合物或該化合物的前驅藥物進入需要治療的g物系 統。當本發明的化合物或其前驅藥物以結合一或更多其他活性 劑（例如，手術、放射、化療，以及諸如此類）而提供時，每 一「給藥」及其變體被理解為包括同時及依序引入該化合物或 其前驅藥物及其他劑。 σ〆
烧氧基（alkoxy)」意指-OR基團，其中r為如同本文 中所定義的烷基。代表性的範例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、 丁氧基、戊氧基、己氧基、4-甲基己氧基、4-甲基庚氧基、4,7_二 甲基辛氧基，以及諸如此類。 ’ 「院氧基羰基（alkoxycarbonyl)」意指如同本文中所定義 之烧氧基基團’藉由幾基基團附加至母基元（即，該形式的基 團，-CXCOOR0,其中R0為如同本文中所定義的烷基烷氧基 羰基基團的範例包括但不限於，甲氧基羰基、乙氧基羰基、異 丙氧基羰基、叔丁氧基羰基以及η-己氧基羰基。 ' 除非另外定義，「烧基（alkyl)」意指具有1至1〇個碳
原子之線性或分枝的碳氫基團。烷基基團的代表性範例包括 曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、4-曱基己基、4_甲基 庚基、4,7-二甲基辛烷，以及諸如此類。烷基，其意指 與(Cm)烷^完全相同，包括選自曱基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、二級丁基、
異丁基以及叔丁基之基團。 「烷基胺基（alkylamino)」意指如同本文中所定義之烷基 基團，藉由-NH-基團附加至母基元（即，該形式的取代 基-N(H)RG，其中RG為烷基基團）。烷基胺基基團的範例包括 150094.doc •62· 201120027 但不限於，曱基胺基、乙基胺基、異丙基胺基、己基胺某， 及諸如此類。 Α 「烷基胺基羰基（alkylaminocarbonyl)」意指如同本文中 所定義之烷基胺基基團，藉由羰基基團附加至母基元（ 形式的基團-C(O)N(H)R0，其中r〇為如同本文中所定義之^ 基）。烧基胺基羰基之範例包括但不限於，甲基胺基羰基、= 基胺基羰基、異丙基胺基羰基、叔丁基胺基羰基1^及二 胺基羰基。 & 「胺基（amino)」意指_丽2基團。
「芳基（aryl)」意指具有6到14個環碳原子之單價、單 環或多環自由基。單環芳基自由基為芳香族而多環芳基自由義 可，：分飽和的，至少其中一環包含多環自由基而為芳香族土。 多環芳基自由基包括稠環、橋接和螺環系統。任何包含多環芳 基自由基之非芳香族之環的任何丨或2個環碳原子<可 被-C(O)-、-C(S)-或-C(=NH)-基團替換。除非另外說明， 可位於價性規則容許之芳基基團之任一環的任一原子上 性的範例包括苯基、萘基、二氫茚基，以及諸如此類。 「羰基（carbonyl)」意指—C(〇)_基團。 一 「環烷基（cycbalkyl)」意指具有3至13個碳環原子之 環或多環的碳氫自由基。觀基自由基可為飽和或部分未飽和 的L但不可包含㈣環。觀基自由基包括觸、橋接的以及 螺環系統。此類自由基的範例包括環丙基、環丁基、環戊基 環己基。 1 「二烷基胺基（dialkylamino)」意指二個烷基基團，每一 者獨立地為如同本文所定義的，藉由氮原子附加至母 該形式的取代基—N(R〇)2 ’其中每—R〇為烧基基團）。 一烷基胺基基團之範例包括但不限於，N，N_: =基胺基、Ν·異丙祕甲基胺基、N•乙基况己基胺基，，以 及邊如此類。 150094.doc • 63 - 201120027 二（Q-C4烷基)胺基羰基」意指如同本文中所定義之二 烷基胺基基團’藉由絲基團附加至母基元（ _)雕。)2,其中每一 R。為如同本文中戶； 烷基胺基羰基基團之範例包括但不限於，N，N_: ί 气胺基幾基、N_異丙基_N•甲基胺基幾i二乙 基-N-己基胺基裁基，以及諸如此類。 「偕環丙基」意指任何具有以此類方式取代的碳之烧基 基團’以生成下列結構： 、又/。 ΜI稠ΐ系f」以及「稠環」意指包含橋接或祠環之多環的 衣糸、，先，也就是說’其兩個環在它們的環結構中且 一 5ίίί子。在本㈣案中，合的多環和稠·統不必皆為 系統。典型但非必要地，齡多環的共享鄰組的原子， j不，1’2,3,4_四氫·萘。經由此定義，螺環系統不是祠合多 但t發明之稠合多環環系統本身可能具有《，藉由稠合 =之早核原子附於其上。在—些範例中，如同本領域具-般 2二之技術人員所領會的’芳香族系統上兩個鄰近的基團可融 起而生親結構。該鋪結構可能包含雜原子並且可能 也被-或更多個基團取代。另外應注意的是此類稍合基團 的飽，碳（即飽和環結構）可包含兩個取代基基團。 硬基團时（hal〇)」與「齒素（haI〇gen)」意指說、氣、漠或 如同本文中所定義的，「函烧基（祕獅丨）」意指絲自 基’被-或更多個函素原子取代。舉例來說，被鹵素取代之 基包括三氣甲基、2,2·二氯乙基、2,2,2_三氟乙基、過 乳暴、2-漠丙基，以及諸如此類。 14标雜芳基（heter〇aiyl)」意指具有一或更多環原子的5至 個％原子之單價的單環或多環自由基，舉例來說，一、二、 150094.doc -64· 201120027 二或四個環原子為獨立地選自、 2)、I、-N叫之雜原子，以及繼之f ^或 中Rx為氫、燒基、經基、炫狀、·二=子。為石讀子’其 2烧基。該單環雜芳基自由基為芳香族 環自由基之環為芳香i。該 ^-C(0> ^ -c(s).^c(^t：^
=可:於該雜芳基基團中配價規則許可之任=二 ^當配價點為位於氮原子上，rx為不存在時。 更/、巧也m雜芳基其包括但不限於，m ▲，5了。坐基、酞酿亞胺基、„比咬基、咖各基、味唾基、^ 2基3、一t't、。㈣基、2,3n㈣基（舉例來說，包括 2,3· -風将吲嗓-2-基、2m斗朵_5•基，以及 類）、異η弓卜朵基、，朵啉基、異朵啉基、苯并_唑美· 3^4_基、苯并°夫喃基、倾基（—yi)、氮ί基、萘 ΐ若太嗪·Γί、七秦=_基、嗓絲、°票吟基、0^坐琳基: 2右=、四嗤基“比峻基“比嗪基”密咬基、健嗓基、。亞口坐 基基、°惡二嗤基、苯聽销、料基、異喧琳i、 噎琳基（舉例來說’包括四氫異料_4_基、四氣心 土’以及諸如此類）、2,3»四氫_1从異°弓丨°朵基、0比口各 -C]吡啶基（舉例來說，包括吡咯并[3 2 c]吡啶_2基吡 p ，2-c]吡啶-7-基，以及諸如此類）、苯并哌喃基、噻唑美、 °塞二铺、苯并射基、笨并嗟吩基及其 「 雜環基（heterocyclyl)」意指具有一或更多環原子 至個環原子、單價之單環或多環碳氫自由基，舉例來說，j、 2、3或4個環原子係為獨立地選自_〇_、_s(〇)n_ (n為〇、1 2)、-Ν=和_N(Ry)_之雜原子（其中Ry為氫、烷基、羥基、浐 150094.doc -65· 201120027 氧基、-C(O)R0 或-S(0)2Rq，^ 基），以及剩餘之環原子為碳。 其中RG為如同本文峡義之烧 ° 5亥雜環燒基自由甚可盔為》aa
=、轉基、2-氧派嗪基、四氫旅喃基、2•氧錢基、硫味 琳基、嗟味碱、過統呼基、対絲、，姆基、σ純咬 基、二氳貧基、四氫吼咬基、喔嗤琳基"惡顧基、里述唑 咬基、嗟嗤琳基、四氫嗟哇基、【口 +昆】絲、異四氮^唑 基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、十氫異喹啉基、四氫呋喃基、 1，4-二噁-8-氮螺環[4.5]癸-8-基以及四氫哌喃基，以及盆#氳 化物衍生物。 ' :雜環烧基（heterocyclylalkyl)」意指藉由如同本文所定 義之絲基團附加至母基元之雜環基團。雜環烧基基團的範例 包括但不限於，味啉_4_基曱基、2_(味啉_4_基）乙基、味啉_2_ 基甲基、2_(味琳_2·基)乙基、味琳各基曱基、以味琳_3_基）乙φ 基、0底嗪-1-基甲基、2·(派嘻-1-基）乙基、π底咬基曱基、2_(哌 啶小基）乙基、哌啶-2·基甲基、2-(哌啶-2-基）乙基、哌啶斗 基甲基、2-(派啶-4-基）乙基、吡咯咬基曱基、2十比咯咬小 基）乙基、吡咯啶-2-基曱基、2十比咯啶·2_基）乙基。 如同本文中所定義的，「經烧基（hydroxyalkyl)」意指烧 $基團被至少一個，例如一、二或三個羥基基團所取代，假定 若兩巧羥基基團存在時’它們兩者不在相同的碳原子上。代表 性的範例包括但不限於，羥曱基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥 丙基、1-(經甲基)_2_甲基丁基、2·經丁基、3_經丁基、4_經丁 150094.doc •66- 201120027 基、2,3_二羥基丙基、1-(經曱基)-2-羥乙基、2,3-二羥基丁基、 3,4-二經基丁基、2_(經曱基)_3_經丙基、2-經基亞乙基、2,3-二 經基丙基、1-(經曱基)_2-經乙基，以及諸如此類。 該用語「隨選地被取代（optionally substituted )」意指該取 代可能會或可能不會發生，並且包括當所述取代發生時的例子 以及其中不會發生的例子。本領域具一般技藝之技術人員將了 解關於描述為包含一或更多取代基之任何分子，僅意圖包括空 間位阻可行的及/或合成可行的化合物。除雜本說明書中另 ，說明，當可變物被說是以隨選地被取代或以取代基取代時， 了了解此取代係經由以這些取代基其中之一替換與該 ，f鍵結之氫原子而發生。此意指應咖於所有本說明書中描 代或隨選地被取代之可變物。舉例來說，當其表示可 ϊ 遺^被RC10取代時，此意味著當這個取代發生 例係描述於本說明書的某些例子，作為== 種取代基取代，其_不限於，rD,、a基團、 聚乙二醇（PEG)為環氧乙烧的 =ϊ°〇二合物。經由以重覆的模== 製造聚合物。聚乙二醇具有下列結構式： 「，和的橋接環系統」意指非芳香 統。此類錢於其核心結構可包含 ^八之化系 非芳香族或雜芳香族之環（作^^^共^不飽和，但 舉例而言，六氫㈣概2姬^^^7香族取代基）。 7_氮雜-雙環[2.2.·炕以及 被包的橋接環系統」分類中 萘全部皆 如同下者 」··意指源於另—環之特定環形碳的環。舉例來說， I50094.doc -67- 201120027
飽和的橋接環系、统（環c及c，）之環原子，但不是橋 子’可為該飽和橋接環系統和與其相接之螺環（環之^ iii原子。螺環系賊表性的範例為2,3·〕惡·8·氮螺環[《ί] 「異構物」意指具有相同分子結構式 子在空間中的排= • (dmStereomers)」，而為不重疊鏡 j 綱「光===
1SCH^S)」。一個結合至四個不同的 P
旱性相反之兩個鏡像異構形式，稱為「消旋混合物（職I mt」盆t有多rr個掌性中心的化合物具有广】個鏡像 ，、構雄’，、巾η為旱性中心的數目。帶有多於-個掌性中 合物可則_的非聽異構物如絲像異構的混合 物而存在，稱為「非鏡像異構物混合物（diastere〇meric 。當存在—财財心時，立顧騎可經由該 旱性中Ά絕對獅而描麟徵。騎構形意指連結於該掌 性中心之取代基的空間㈣。鏡像異構物經由其掌性中心之 絕對構形而描述特徵，並由Cahn，ing〇id和prei〇g之尺_與s_ 序規則敘述。立體化學命名的慣例、測定立體化學和分離立 體異構物❸法Y絲本領域所熟知的（例如，見“Advanced Organic Chemistiy,» 3rd edition, March, Jerry, John Wiley & Sons，New York，1985) ^本申請案所用來描述本發明化合物 150094.doc -68- 201120027 示，除非另外表示，為意指涵蓋所有可能的立體 異構物和其任一混合物、消旋物或其他方面者。 本發明亦包括本發明之化合物的；V-氧化物衍生物。#_ 化物衍生物意指本發明之化合物的衍生物，其氮 化狀態（即心0)，例如，錢純化物，且盆 的藥理活性。 ㈣而 代謝物 • 忍指一化合物或其鹽類經由在動物或人
體内的代謝或生物轉化之之分解或最終產物；舉例來說，生 物轉化成一更具極性的分子例如藉氧化、還原或水解°，或成 共軛（見 Goodman and Gilman, "The Pharmacological Basis 〇f
Therapeutics" 8.sup.th Ed.，Pergamon Press, Gilman 等人（eds ) 1990之生物轉化的討論）。如同本文中所使用的，本發明化 合物或其，類之代謝物在體内可為該化合物的生物活性形 式。在一範例中’前驅藥物可被使用以使生物上具活性之形 式、代謝物在體内被釋放。在另一範例中，生物上具活性 ，代謝物被無意間發現，意指本身沒有進行前驅藥物的設 計。本發明化合物之代謝物活性之試驗鑑於本揭露内容而為 本領域之技術人員所了解。 ’ 針對本發明目的之「病患（patient)」與「個體（s刪⑽）」 包括^類和其他動物，具體地為哺乳動物，以及其他生物。 該方法為適用於人類治療和獸醫應用兩者。在另一具體 實施例中，該病患為哺乳動物，且於另一具體實施例中，該 病患為人類。 。合物之「藥學上可接受之鹽類」意指一鹽類為藥學上 了接叉的’並且擁有所需之該母化合物的藥理活性。已了解 某干上可接党之鹽類為無毒性的。對於合適的藥學上可接受 之鹽類的額Λ外資訊可發現於办―济⑽、
Sciences^ 17 ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985 或 S. M. Berge，et al” “Pharmaceutical Salts，，，J. Pharm. 150094.doc 69· 201120027
Sei·’ 1977;66:1-19。亦可了解該化合物可具有一或更多種與之 相關的藥學上可接受之鹽類。 藥學上可接受之酸添加鹽的範例包括那些伴隨無機酸形 成者’例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，以及諸如此 類；也包括有機酸像是醋酸、三氟醋酸、丙酸、己酸、環戊 烧丙酸、甘醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、順丁烯二酸、丙二 酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂 酸、3-(4-經基苯甲醯基)苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、 1，2-乙二磺酸、2-羥乙基磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺 酸、4-對曱苯磺酸、樟腦磺酸、葡庚糖酸、4,4，_亞甲雙_(3_羥 基稀小缓酸）、3-苯丙酸、三曱基乙酸、叔丁基乙酸、十 二烷基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水揚酸、硬 脂酸、己二烯二酸、對甲苯磺酸、水楊酸，以及諸如此類。 藥學上可接受之鹼添加鹽的範例，包括那些當存在於母 化合物中的酸性質子被一金屬離子所取代時而生成者，該金 屬離子例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁 鹽以及諸如此類。較佳的鹽類為銨、卸、納、約及鎮鹽。衍 生自藥學上可接受之有機無毒鹼之鹽類包括但不限於，一 級、二級與三級之胺鹽、被取代之胺類（包括自然發生之被 取代之胺類）、環胺及驗性離子交換樹脂。有機驗的範例包鲁 括異丙胺、三曱胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2_二 甲基胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、 組胺酸、咖啡因、普羅卡因、海巴明青黴素（hydrabamine)、 膽鹼、甜菜鹼、1,2-乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可 豆驗、β票吟、α底嗪、派°定、N-乙基派唆、胺基丁三醇、尽葡 甲胺、聚胺樹脂，以及諸如此類。示範的有機驗為異丙胺、 二乙胺、乙醇胺、三曱胺、二環己胺、膽驗以及咖啡因。 「前驅藥物」意指在體内被轉變（典型地快速地）以生 成該具上述結構式之母化合物的化合物，舉例來說，藉由在 150094.doc •70· 201120027 血液中的水解作用。普遍的範例包括但不限於，化合物之酯 類以及酿胺形式’其具有帶著羰酸基元的活性形式。本發明 ^之化合物的藥學上可接受之酯類之範例包括但不限於烷基 醋（例如：在介於約一與約六個碳之間），該烷基為直鏈或 分枝鏈。可接受之酯類也包括環烷基酯以及芳烷基酯，例如 但=限於¥基。本發明中之化合物的藥學上可接受之醯胺類 之範例包括但不限於一級醯胺以及二級與三級烧基醯胺（例 =:在介於約一和約六個碳之間）。本發明中之化合物的醯 胺與酯類可根據傳統的方法製備。前驅藥物的徹底討論被提 供於 T. Higuchi 與 V. Stella 的 “Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series，以及於 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987，為所有目的兩者皆以引用的方式併入本文。 _ 「治療上的有效量」為本發明中化合物之量，該量當給 藥至一病患時，可有效地治療該疾病。本發明中該化合物構 成一「治療上的有效量」之量將會依各種因素變化，包括化 合物的活性、代謝穩定性、分泌速率以及作用的持續期間、 年齡、體重、一般健康、性別、飲食以及病患種族、給藥該 化合，的模式和時間、與佐劑或額外的治療法同時給藥以及 對於尋求治療效果的疾病之嚴重性。針對所給定的情況可不 需過度實驗而測定治療上的有效量。 /台療（treating)」或「治療（treatment)」疾病、失 調，症候群，如同本文中所使用的，包括〇)預防該疾病、 失=或症候群發生於人類，即，致使該疾病、失調或症候群 ，臨床症狀不發生在動物上，該動物係可能暴露於或為易患 該疾病、失調或症候群，但尚未經歷或表現出該疾病、失調 或症候群之症狀；（H)抑制該疾病、失調或症候群，即，阻 止其發展；以及（iii)緩解該疾病、失調或症候群，即，致使 150094.doc • 71 · 201120027 該疾病、失調或症候群的復原。如同本領域所知的，入 的調整對應局部輸送、年齡、體重、一般健康、性別，飲食 以及病患種族、給藥該化合物的模式和時間、與佐劑或^夕'4 的具治療活性成分同時給藥以及對於尋求治療效果的疾病之 嚴重性可能為需要的，並且將可以慣例的實給被切 ^ 揭露於本文之化合物及其藥學上可接受之鹽可以 立體異構物、消旋物，以及為鏡像異構物與非鏡像異構物的 混合物存在。本文所揭露之化合物亦可以幾彳里 所有此類的單一立體異構物、消旋物及其混構 物皆預期在本文所揭露之化合物的範圍内。 … 假設當考量财於本文之化合__敘料為化· 合物之目的時，此類建構造成穩定結構的創立。意即，本領 域具一般技藝之技術人員將認知理論上某些建構^常不會^皮 視土穩定的化合物（意即，空間位阻可實行及/或合成可行的， 如前述）。 用以製備及/或從立體異構物之消旋物混合物或非消 物之混合物分離與隔離出單一立體異構物的方法為本領域孰 知的。舉例來說，光學上具活性的(11>與(8)·異構物可使用g 性合成組元或掌性試劑製備，或使用傳統技術來解析。鏡 ，構物（R-與S_異構物）可經由本領域具—般技藝之技術人· 員所知的方法解析，例如軸：可被分離之非鏡像異構物鹽 類或複合物的生成，例如經由結晶作用；藉由可被分離之^ 鏡像異構物衍生物的生成，例如經由結晶作用，以鏡像異構 物專一的試劑進行鏡像異構物的選擇性反應，例如酵素£化 ϊΐ原二f著分離經修飾與未修飾之鏡像異構物；或於掌性 裱境中行氣相-液相或液相層析，例如於掌性的支撐上， 石夕膠伴隨結合的掌性輯或於掌性溶_存在下。將可理二 §所尚的鏡像異構物經由上述分離程序之一而被轉變為另一 化學實體時’需要進—步的步驟轉放所㈣鏡像異構物形 1S〇〇94.d〇c •72- 201120027 式、。替代地，特定的鏡像異構物可經由非對稱性的合成、使 用，學具活性之試劑、受質、催化劑或溶劑而合成，或以非 對稱性轉化經由在鏡像異構物的轉變成為另一個。針對鏡像 異構物的混合物，增量特定的鏡像異構物，該主要成分之鏡 像異構物可進一步經由再結晶作用而被增量（伴隨 染的損失）。 丁 此外，本揭露内容之化合物可以非溶劑以及溶劑形式存 在，伴^藥學上可接受之溶劑例如水、乙醇，以及諸如此類。
二，而T ’針對本揭露内容之化合物的目的，溶娜式 4同於非溶劑形式。 、“ ίίϊ本揭露内容麵涵蓋使用鮮有機合成技術所製 =之物，包括組合化學，或經由生物方法，例如細菌消 化、代謝、酶轉化，以及諸如此類。 如人2之_與方案描述了針對本文所揭露之化合物的-i又&二文所揭露之具有結構式vm(Q)之化合物的合 貫施例’並不被這些範例和方案所限制。本領 解其他步射用以合縣文所揭露之具有 ϋ 合物’並且在範顺方案巾職述的步驟 類的步驟。在下面的敘述中，本領域具一般技藝 岸、、的反應條件、所加試劑、溶劑以及： 物化合物’除非另外指明，在以 取得的可σ成此類中間產物的描述時，為商業上可 除非另外表示， 合成 X、Td、Da R1 w在4下列8概括的方法及其具體實施例中， X'L/Q、R、R2、R4、R8、RAI〇 Rm、RDi〇 RDn 與R ’壯同先前針對具有結構 者。下列為使胁本文中_寫和簡寫。（Q) J所疋義 150094.doc •73· 201120027
AcOH 或 HOAc 醋酸 Et3N AIBN 偶氮二異丁腈 GLP-1 cAMP 環磷酸腺苷 Hex CD-FBS 炭-聚葡萄糖處理之脸 牛i清 HATU C2MC 羧甲基纖維素 HMTA cone. 濃縮 IBMX DCM 二氯甲烷 KOtBu DIBAH 二異丁基氫化鋁 mCPBA DIPEA 二異丙基乙胺 MeCN DMEM Dulbecco’s改良培養 基 MeMgBr DMF N，N-二甲基甲酿胺 MeOH DMSO 二甲基亞楓 NBS DPBS Dulbecco’s磷酸緩衝 液 OAc DPP IV 二肽基肽酶IV PCC EDTA 乙二胺四醋酸 PEG Et2〇 二乙醚 PG EtOAc 醋酸乙酯 Λ. VJ satH EtOH 乙醇 t-U STC-1 FAF-BSA 無脂肪酸牛金清蛋白 TFA FBS 胎牛血清 THF 三乙胺 當L代表-SCHr且X代表：=C(H)_， 之化合物可如同方案1所述而製備。 類升糖素肽-1 己烧 〇·(7-氮雜苯并三嗤 -1-基)-Ν,Ν,Ννψ-四甲 基脲六氟磷酸 六亞曱基四胺 異丁基甲基黃嘌呤 叔丁醇鉀 間氣過氧苯甲酸 乙腈 溴化甲鎂 甲醇 Ν-溴琥珀醯亞胺 醋酸鹽 吡啶氣鉻酸鹽 聚乙二醇 保護基 飽和的 司坦尼氏降_素1 (stanniocalcin 1) 三氟乙酸 四氫呋喃 那麼具結構式（IA) 150094.doc •74- 201120027
方案 結構式（ιι)之化合物為轉 :同下述的製備例舉之標準方法學而由已二 備 :具結構如π)之盤可經由腈(ιι)與二異丁基氫化 鋁在a適的溶劑（例如THF)中反應而製備。 步驟(b):具結構式(IV)之甲醇可經由在適合的溶劑（例 如一乙驗或THF)中處理醛_與演化甲鎂而達成。
步驟(c):甲醇（IV)至酮類(v)之轉變可於標準情況下發 生，例如Swern氧化作用一為化學領域受過訓練的人員所知 步驟(d).溴化酮(VI)可於典型的情況下經由酮類(v)的溴 化反應而製備，例如以四丁基三溴化銨於i : 2 Me〇H_DCM 之混合物中。 步驟(e):溴化酮（VI)與疊氮化鈉於合適的溶劑（例如 DMF)中反應，接著於標準的情況下經由生成的疊氮酮之還 原作用，例如以鋅粉與在THF中之鹽酸，可提供胺基酮之趟 酸鹽（VII)。 | 步驟(f):異硫氰酸酯r】NCS可與胺基酮之鹽酸鹽（vii) 於合適的溶劑（例如DCM或曱苯）中以及在鹼類（例如三乙 150094.doc •75- 201120027 胺），存在下，於南溫下反應以產生相對應的硫代尿素，其 可在高溫下經由以HOAc處理而濃縮，以提供具結構式(vm) 之化合物。 步驟(g):將咪唾-2-硫酮（νίπ)伴隨親電子之RDiCH2Br 於合適的溶劑（例如丙酮或MeCN)中以及於驗類（例如碳 酸钟）的存在下$行烷基化，可提供具結構式(ia)之化合物。 具^^式（IB)之化合物可如同方案2所示而製備 广rd1 rA1° r8 r8 dA)
(iB) 方案2 步驟(h):將硫醚（IA)伴隨合適的氧化劑，例如mCpBA (2.5-3.0當量），於合適的溶劑（例如DCM)中反應，可產 生具結構式(IB)之化合物。 具，構式(Ic)之化合物可如同方案3所示而合成7 RPvC\ hn(ry)rdi
'S02CI (IX) (VIII)
方案3 步驟(i):硫酮(IA)可於標準的情況下被轉變成對應的磺 醯氯（IX) ’例如於低溫下（較佳地為低於〇。〇)加入NaOCl (3當量）至1 : 1的DCM與in HC1混合物中之硫酮(IA)，。 步驟①：具結構式(IC)之化合物可經由胺類HN(rY)rd1 與磺醯氯（IX)於合適的溶劑（例如DCM)中以及在鹼類（例 如三乙胺）的存在下反應而製備。 150094.doc •76· 201120027 具結構式(ID)之化合物可如同方案4所述而合成
(丨。） 方案4
步驟(k):可將硫酮（VIII)於標準的情況下經歷脫硫作 用，例如使用在HOAc-DCM混合物中之H2〇2，以提供咪唑 (X)。 步驟(1) 將味唾（X)伴隨丁基經於合適的溶劑中（例如 THF)在低溫的情況下反應（較佳地於_78 反應30-40分 鐘），可產生相對應的有機鋰，其可於相同溫度與合適的親 電子劑（例如：異氰酸鹽或胺曱醯氣）反應，以提供具結構 式(iD)之化合物。 μ
R $結構式(ΙΕ)與(IF)之合物可如同方案5所示而製備。 ,Α10
+ R3P=/RD1 - (X) (XI)
方案5 步驟(m):咪唑（x)可轉變為相對應 述，然後以DMF處理，較佳地於_78 機鐘’如同前 產生醛(XI) ·*· ·· —“’π、 反應 30-40 分鐘，以 150094.doc 201120027 步驟⑻：具結構式(IE)之化合物可經由將醛(XI)伴隨碟葉 立德（phosphorus ylide)，於 Wittig 或 Homer-Emmons 條件 下反應而製備一兩者皆為化學領域之技術人員所知。 步驟(〇):具結構式(IF)之化合物可於標準條件下，例如於
MeOH中、50-60 psi之氫氣以及經由Pt〇2 ( 10-20莫耳％)， 由烯烴(IE)之催化氫解作用而製備。 具結構式(IG)之化合物可如同方案6所述而製備，其中Y 係選自NRY、0或S。 ^
dG) 方案6 步驟(p):使用標準條件’例如於室溫下以在Et〇H中: NaBHU還原酸(XI)，可提供相對應之甲醇（χΗ)。
步驟(q) ·具結構式(IG)之化合物可由曱醇（ΧΙΙ)以及合3 的親核劑HYRm (例如酚或硫酚）而製備，苴中 表0或S，並且π為絲，此反應係於膽_+〇bu條件^ 為本領域技術人員所知。替代地’甲醇（XII)可被轉變為相i 應的氯化物，舉例來說，經由在氯仿中以亞硫醯氯（2當量 處理，接著經由與在MeCN(或丙酮）中之合適的親核劑HYRI 以及在鹼類（例如KfO3)的存在下反應，以生成具結構式( 之化合物。 具結構式(IH)之化合物可如同方案7所示而製 R4係選自Br、CI或F。 表街具气 150094.doc -78· 201120027
方案7
步驟(r):具結構式(ιΗ)之化合物可由咪唑（jA)經由以合適 的鹵素來源（例如像是在DCM中之N-溴琥珀醯亞胺）處理 而製備。於合適的溶劑（例如DCM或MeCN)中之Ν·琥珀 醯亞胺氯與Selectfluor™，可被用以各別地生成相對應的氯_ 以及氟-取代之化合物(IH)。 當LD代表一SCIV並且X為N時，那麼具結構式的之 化合物可如同方案8所述而合成。 RA10
(XIII)
RA1° Re R8 Η (XIV) (S) (u)
(t)
(lJ) rA10
方案8 具結構式(XIII)之化合物為商業上可取得的，或可使許 準方法學而由已知的化合物來製備。 吏用k 步驟(s):醋類(XIII)，其中尺表示烷基（例如曱基 可與聯胺於合適·劑（例如MeQH)中、於高溫並在 的管中反應，以生成醯肼(XIV)。替代地，酸類（ΧΙΙΙ)，其 R為Η’可於標準情況下被轉變^(χιν)—該 為本領域技術人員所知。 150094.doc •79- 201120027 步驟(t):醯肼（XIV)可伴隨異硫氰酸酯RiNCS於合適 的溶劑（例如EtOH)中、於高溫下、較佳地於回流中反應， 以生成硫脲(XV)。 步驟(u):將硫脲（XV)於鹼性條件下，例如在5-10% NaOH水溶液中、高溫、較佳地於回流下反應，可濃縮而生成 硫醇(XVI)。 下一個具結構式(Λ之化合物可由硫醇(XVI)於先前步驟 (g)所述的條件下製備。 具結構式(Ικ)之化合物可如同方案9所述而製備。 rA10
广Rd1 rA10
广RD1
(v) 方案9 步驟(v):將硫醚(Γ1)伴隨合適的氧化劑，例如在dcm中 之mCPBA( 1-1 ^當量），反應可生成具結構式(Ικ)之化合物。 具結構式(IL)之化合物可如同方案1〇所述而製備，豆中 R8 為 H。 ’、
dL)
方案10 於先前步驟(k)所述的條件下，硫醇(χνι)可經歷脫硫作用 以提供三唑(XVII) 〇 步驟(w).二。坐(XVII)可於標準的條件下進行羥曱基 化，例如伴隨在？苯中之聚曱搭加熱至回流，以提供相對應 150094.doc -80- 201120027 ίΪϋίΓ其可在中於以合適的氧化劑（例如制2) 处寺、·二歷氧化作用，以生成相對應之醛(χνιπ)。 適的溶劑中伴隨胺
NflRrOA Λττ /、生的還原胺化之條件，例如伴隨 (C)3H之反應，可提供具結構式之化合物。
(|AC) RD10
XXIX R010
方案11 .胺轉AC〕可於典型的條件下經歷重氛化反 mi4亞硝酸鈉溶液，並於與氣化銅⑼、二氧化硫、 石黃醯氯合物之反應中’可接著被轉變成相對應之
步驟(ax):磺醯氣（ΧΧΙΧ)可伴隨胺類D 例如K2CC>3)的存在下反應，以提供具結構式(lAG)之 隨獅氯（XXIX)反應以生成續化酿胺 (I )，其中兩個RDU皆為H。 具結構式(IP)之化合物可如同方帛所示而製備。 150094.doc -81 · 201120027
(XXV)
方案12 步驟(af):咪唾（X)可被轉變為相對應的有機鋰，如 述地’並且接著於合適的溶劑中（例如：丁HP)以甲笨於， 氮處理’較佳地於-78 〇C反應30分鐘，以生成疊氮 步驟(ag):疊氮（XXV)可於標準的情況下經歷催化)紐 作用，例如伴隨適合_催_，較佳地為林德拉催^ (Lmdlar catalyst)，於周圍壓力之氫氣下，以 = (XXVI；)。 扒妝頬 步驟(ah):將胺類(XXVI)伴隨醯氣於合適的溶 伴隨驗類（例如：°比咬）反應，可提供具結構式 所示而製備，舉例 具結構式(IQ)之化合物可如同方案13 來說，其中R4係選自芳基或雜芳基。
(XXVII)
R2 方案13 (ai) RA10
步驟W :於先前步驟(r)所述之條件下 被溴化以提供溴化咪唑（XXVIII)。 τ £、 ; J #用;式(lQ)之化合物可自演化♦坐（xxvm) 使用才示準父叉耗合條件而製備，例如伴隨合適的喊並於化 150094.doc •82· 201120027 =域之浦人貞所知之鈴核件（Suzuki eGndkiQns)下製 具g式(iR)之化合物可如同方案M所述而製備。 (Χ·) 方案14
步驟(aj):酸(XI)和合適之胺類D1 =条:下反應，例如於室溫下伴隨甲苯侧 EtOH中之硼氫化鈉，可提供具結構式(lR)之化合物。由於 ϋ吉構式(Is)之化合物可如@方案15所述而製備。 RA10
(VIII) (ak) rA1〇
R8 R8 (Is) R1 ooio7 NH2 方案15 步驟(ak):咪唑-2-硫酮（VIII)於合適的溶劑中 丙酮）伴隨親電子劑RD1CH2Bi·以及伴隨關（例如： ）
之烷基化作用可提供具結構式(1^之化合物，其中rDi 醯胺。 句 、 具結構式(Ιτ)之化合物可如同方案16所述而製備。
方案16 150094.doc •83· 201120027 步驟(al).磺醯胺(Is)伴隨合適的異氰酸以及路易斯酸（例 如：二氯化鋁）於例如甲苯之溶劑，較佳地於8〇。匚超過12 小時之反應，可生成具結構式之化合物。 具結構式(Ιϋ - Iw)之化合物可如同方案17所述而製備
>D10 jA10 (am) 〇A1〇 A n R8 R8 '1 dU) I^TC02R (an)
(VIII) 方案17 步驟(am):。米嗤-2_硫酮（vm)於合適的溶劑中（例如： 丙嗣）伴隨親電子劑RD]CH2Br以及伴隨鹼類（例如：碳酸鉀） 之烧基化作用可提供具結構式(p)之化合物，其中rdi為苯甲 酸酉旨。 步f (an) : g旨類(Iu)之水解作用可於標準條件下進行，例 如於甲醇溶液中之Na〇H，以提供具結構式(lv)之化合物。 步驟(ao):酸類(ιν)轉變為具結構式(lW)之化合物可於標 準肽耦合條件下發生，例如：加入胺類^(^〇11)^〇110與耦合 劑HATU於合適的溶劑中，例如dCM或DMF。 .具結構式(Ιχ-Ιγ)之化合物可如同方案18所述而製備。 150094.doc •84· 201120027 dv)
rD10 卿㈣旳。
R8 R8 dD10 / 、广
rD1° rd/i C02R (ap) (^) rA1° r8 r8 dY)
方案18
護之’ _lV)可較到合宜保 水解作用可於標準條件下進行，例 提供具結構式(IY)之化合物。 —構式(I -I )之化合物可如同方案丨 RA1° RB'Re dv) R8 R8 (aq) CV^ uo Λ N ' 〇2)
-rd” RD10 ro2c- rA1° R8 R8 (n
0>: RD10 P
NH-PG .RD11
h〇2c- NH- 方案19 =巧倾(ac树叙條件下，酸 護之胺醋，例如衍生自鳥胺酸（复 用又到口且保 中之，處理，以f共具結構式的之二?及在觀 :酿類()之水解作用與胺基元之去保蠖作用可 件下進行’例如於二嘴燒中之 以作^; 基且PG = B〇C)，以提供具結構式〇之化合物中R -叔丁 具結構式(IAB)之化合物可如同方案Μ所柄合成。 150094.doc •85· 201120027 ⑻ rA1。 rA1° R8 R8 0V) RD10 %、 (|AB)
y~〇RDl1 NH RD10 Q, 方案20 步驟(ar) ·於典型的Curtius重組條 二苯基鱗酸化疊氮、合適的醇類（例如’ )可伴隨 (例如：Et3N)以及甲苯，於高溫下佳ϋ、有機鹼 反應，以生成具結構式(〇之化合物。^佳地於8G至⑽°c 气具結構式之化合物可㈣方㈣所示而合 ipA10 · R Re (|AB)
RD10 RA1° dAC) R8 Re R1
RD10 (at) Q,
RA1° R8 R8 ' l^r-NH (|A〇) R〇1〇 方案21 步驟(as):胺曱酸酯(IAB)之去保護作用可 =:例如伴™觀，以提供具結⑶= f驟㈣：胺類(1，可在驗類（例如段州的存在下與酿 氯反應，以提供具結構式(IAD)之化合物。 〆、 具結構式(1从-IAF)之化合物可如同方* 22所示 成0 150094.doc -86- 201120027 {A1° I、
(lAE (lAC) | ^L_Nu (au.) LA^ NH2 RAi〇 〇8 〇8 1D10 Re R8 rD10 (丨 AC) (av) RA10
R8 R8 dAF) RD11 I〇10 方案22 ：_(I^可在驗類（例如_ 石頁醯虱反應，以提供具結構式(lAE)之化合物。 子在下，、 S:胺輒1AC)可在驗類（例* E㈣的存在下盘 2 t t或異硫_SI反應’以提供具結構式(門之化合物，其 中Y分別地為〇或s。 具f構式(IAG)之化合物可如同方案23所示而合成。 (丨 AC) RD10 R8 R8
RD10 R1 y^rS〇2C,
XXIX (ax) ?A10
R8 R8 'i
Rl 7'si^ m—〇D11 <，AG) R°10 RD11D 方案23 ♦硫_ (VIII)可於標準的情況下經歷脫硫作用， 例如^隨在HOAC-DCM混合物中之H2〇2,以提供♦坐（χ)。 ^驟①.♦坐(X)於合適的溶劑中（例如：THF)伴隨丁 絲於低溫下，雛地於_78 %、3_分鐘之反應，可生成 150094.doc -87- 201120027 >A10 相對應的有機鋰，其可於相同溫度下與合適的親電子劑反應 (例如：異氰酸或胺甲醯氣），以提供具結構式的之化合物。 具結構式(ιΑΗ)之化合物可如同方案24所示而合成。
R8 R8 (lAG) RD10 h' N-RD11 (ay) (丨 AH) RD10 < D11 n = 0-4 方案24 步驟(ay):磺醯胺(IAG)，其中一至二個RDn為h，可於 合適的條件下’例如伴隨在MeCN中之K2C03與親電子劑（例 如以取代基Q官能化之溴化烷基）反應，以提供具結構式(iah) 之化合物’其中Q例如可選自第四烷基銨鹽或雜環鹽類。 具結構式(IAI)之化合物可如同方案28所示而合成。 RA10 R8 R8 dAH) R dAI) RD10 〈、rd11d
Qa qa n ’、 n = 0-4 具結構式(IAI)之化合物可如同方案25所示而合成 、 （az) rA1〇 。N S R1 NH R8 R8 (lAH) RD1° ( (|Ai)
Re R8 R〇10 〈 、rD11Di>)n Qa n = 0-4 方案25 150094.doc -88- 201120027 ίΓί:醯ι(ιΑΗ)可於合麵條件下，例如伴隨在具，構式(IAH · ιΑί)之化合物可如同方# 26所示而合成。 〇/'/T^^s/X]f^i_?^〇 O^T>^s RA1° RB (XXIX) RD10 >、CI (a〇) RA1° dAJ) RD10
IU〇 „ -1 S： R°11D (ao) HN—^ * C02R
R〇11D (a〇) (|AK) >D10 co2r (lAL) RD10
|i-d〇 Sv Rd"D \ . C〇,H
QA 其中R為烷基並且n為〇 4 方案26 於先前步驟㈣所述之條件下，俩氯阳叫可與胺酿 列如丙^酸甲醋）反應’以生成具結構式們之化合物。 於先前步，$所述之條件下，續醯胺(lAJ)可被烧基化， 以1^供具結構式(ιΑΚ)之化合物。 於先气步觀aP)所述之條件下AK 具結構式(IAL)之化合物。 、具結構式(I _ I )之化合物可如同方案27所示而合 成’其中R代表烧基基團。 150094.doc -89. 201120027
η 為 0-4 方案27 於描述於步驟(ax)之條件下，磺醯氯（χχιχ)可與二胺 (=如Ν，Ν，N’-王曱基-1，3-丙二胺）反應，以提供具結構式 (I )之化合物，其中R例如選自CrC3烷基。 步驟(ba):磺醯胺(IAM)可與溴醋酸烷酯於合適的條件， 例如於50 〇C之THF中反應，以生成具結構式(iaN)之化合物。 於描述於步驟(ap)之條件下，酯(ian)可被水解，以提供 結構式(IAG)之化合物。 ^、 具、$構式(lAQ)之化合物可如同方案28所述而製備 ?D11 ^c〇2r raiP^^c (XXXIII) (丨 AQ) 方案28 於先前步驟(q)所述之條件下，苯酚(χχχιιι)可盥 (XII)反應’以提供具結構式(IAQ)之化合物。 ’、 具結構式(IAR)之化合物可如同方案29所述而製備。 150094.doc -卯· 201120027
OH fl (be)
10-COaR i^c〇2R R〇11 (XXXIII)
R〇11 (XXXVI)
(丨 AR) RD11 • 方案29 步驟(be):苯酚（XXXIII)可於標準條件下反應，舉例來 說，於50。<：、伴隨在NMP中之二甲基硫曱醯氯（丨當量） 以及DABCO ( 1.25當1) ’以生成各別之芳基_硫胺甲酸 (XXXIV)。 步驟(bd):經加熱’例如於240 °C在微波裝置20分鐘， 硫胺甲酸(XXXIV)可經歷Newmann-Kwart重組，以提供孓芳 基-硫胺曱酸（XXXV)。 < ^ · *步驟fe):硫胺曱酸(χχχν)之水解，舉例來說，伴隨在 # 曱醇中之^氧化鈉，可提供相對應之硫苯紛阳。 ,νττ於先前步驟所述之條件下，硫苯酚（xxxvi)可盥甲醇 )反應’以提供具結構式(jAR)之化合物。 - 具結構式(ιΑ8·ιΑΤ)之化合物可如同方案3G所述而製備。 150094.doc 201120027
(lAT) R011 方案30 於先前步驟(an)所述之條件下，酯(1^或1^)可被水解， 以生成具結構式(IAS)之化合物，其中Y分別為〇或S。 於先前步驟(ao)所述之條件下，酸(IAS)可與胺類反應， 以提供具結構式(IAT)之化合物，其中Y為〇或S。
方案31 於先前步驟(ar)至(as)所述之條件下，酸(Ias)可被轉 具結構式(IAU)之化合物，其中Y為Ο或S。 冷 於先前步驟(aw)至(ax)所述之條件下，胺(γυ)可被 為具結構式(IAV)之化合物，其中Y為0或S。 具結構式(lAY-lM)之化合物可如同方案32所述而製備。 150094.doc •92- 201120027
方案32
於描述於步驟(bf)之條件下，芳基溴(XXXVII)與炔胺(XL) 可反應以提供具結構式(IAY)之化合物。 步驟(bh):胺(IAY)可與親電子劑rdiix (例如碘曱烷或甲 苯磺酸曱酯）於合適的溶劑（例如MeCN)中反應，以提供 具結構式(IAZ)之化合物’其中X分別為碘或甲苯績酸鹽。 具結構式(IBA-IBB)之化合物可如同方案34所述而製備。
方案34 (ιΒΒ)ί?ίΓ步驟(bh)之條件下，胺(lBA)可被轉變為具結構式 具結構式(IBE-1，之化合物可如財案麻述而製備。 150094.doc -93- 201120027
方案35 步驟(bm):醇(IBe)可於標準的條件下被轉變為其甲磺酸 (XLV)，例如伴隨曱烧續醯氯與在DCM中之Et3N。 步驟(bn):以胺HN(alk)2於高溫處理甲磺酸(XLV)，可提 供具結構式(IBE)之化合物，其中alk例如為CrC3烷基或二個 alk共同形成〇4-〇6壞烧基胺。 於描述於步驟(bh)之條件下，胺(iBE)可被轉變為具結構式 (IBF)之化合物 具結構式(IAH - IA>I)之化合物可如同方案37所示而合成。
NH： (bb)
(ba) (aq)
R02C * NH2 HCI (XXXII) alk y- N\alkX alk
H〇2C * NH PG (XXX) R02C * NH (XXXI) PG
方案36 步驟(bb):被合宜保護的二胺基酸，例如b〇c_離胺酸甲 酯(XXX)可於標準的條件下經歷還原胺化作用，舉例來說，伴 150094.doc •94· 201120027 隨在水中之37%甲醛與三乙醯氧硼氫化鈉，以生成各別的胺 (XXXI) 〇 於描述於步驟(ba)與(aq)之條件下，胺(χχχ幻可被烷基 化，舉例來說，伴隨溴化CrC3烷基然後可去保護，以提供相 對應之二胺鹽(ΧΧΧΙΙ>。 於先前步驟(ax)所述之條件下，二胺(χχχπ)可與磺醯氣 (XXIX)反應，以提供具結構式(ιαρ)之化合物。 範例 範例1 2-(3-氣-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2-基)-1-(4- 氟苯基)-1Η-咪唾基硫代）节基)_5_氟节醯胺基)-N，N，N_三甲 基乙銨氣化物
將草酿氣（0.26mL，3.0mmol)加入在DCM (5mL)中 之3_氣-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2-基)-1-(4-氟苯 基HH-咪唑-2-基硫代)甲基)-5-氟苯甲酸（0.56 g，1.0 mm〇l) 的溶液。將反應於室溫擾拌3小時並濃縮。將生成的醯氣溶 澥於DCM (5 mL)中’然後以(2-胺基-乙基)三曱基氯化銨鹽 酸鹽（0.25 g, 1.43 mmol)接著以 DIPEA (0.50 mL，2.9 mmol) 處理。將懸浮液以超音波震盪5分鐘並於室溫下攪拌2小時。 濃縮反應混合物，溶解於DMSO並經由HPLC純化 〇\^01/112〇，10-99%,〇.〇5%丁?入修飾劑）。於真空的條件下 濃縮產物之餾分，然後在2NHC1 (2x5 mL)中從溶液濃縮， 以提供標題化合物（432 mg)。^-NMR (DMSO-i/6> 400 MHz) δ 9.82 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 2H), 7.27 (d, 8.2
Hz, 1H), 7.0 - 6.96 (m, 2H), 6.49 - 6.41 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 150094.doc -95· 201120027 3.75 - 3.71 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.61 - 3.58 (m, 2H), 3.18 (s 9H), 1.49 (s, 6H); MS (El) m/z 647 [M]+ 〇 ’ ’ 下列化合物[化合物l(a)-l(e)]係經由使用上述範例的步 驟而製造，該步驟係經由已知材料作出任何需要的取代，其 如何進行通常為本領域技術人員所了解。下列化合物表示^ 陽離子’其中如同在上面範例中使用氣化物作為相反離子Γ 該相反離子亦可為任何本領域之技術人員所知的藥學上可接 受之相反離子。也了解相反離子的來源可來自分子間來源， 或當可能時’來自分子内來源兩者之一。 化合物1(a) 2-β-氣-4·((5-(2_(3-氯-4~胺石黃醯苯基)丙_2_基)_1_(4_ 氣 曱氧基苯基)-1Η-咪嗤_2·基硫代)甲基)-5-氟苄醯胺基yN，NN_ 三曱基乙4安氣化物 MS (El) m/z 726 [Μ]+ 〇
化合物1(b) 2_(4·((5-(2·(3-胺基苯并[d]異噁唾基)丙j基务氣 φ 甲氧基苯基)-1Η-咪唑-2-基硫代）甲基)_3_氣氟苄醯胺 基)-Ν,Ν,Ν-三甲基乙銨氯化物 MS(EI)m/z669 [M]+。
化合物1(c) 150094.doc •96· 201120027 2-(4-((5_(2-β-胺基苯并[d]異觉嗤s基)丙2基)_ι_(4氣 苯基)-1Η-咪唾_2·基硫代）甲基)_3·氯·5_氟苄醯胺基)果耶_三 甲基乙錄氣化物 MS(EI)m/z639 [Μ]+。
化合物1(d)
2-(3-氣-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙·2_基 氟苯基)-1Η-ρ米哇·2_基硫代）甲基）节醯胺基)長凡队三曱基乙 銨溴化物 ,,一土 MS (El) m/z 726 [Μ]+。
化合物1(e)
2,2,2-三氟醋酸鹽 2-β-氯-4_((5-(2-(4_氯-3- f氧基苯基)丙冬基^普氣笨 基)-1Η-:米:坐-2-基)甲氧基)-5-氟节醯胺基)·Ν則-三甲基乙錄
W NMR _ 馳，MeOD) δ 7.87 (s，1% 7 片 U，2Λ Hz，1Η)，7.25 - 7.20 (m，1H)，7 〇6 _ 6 ( d， 6.90 - 6.86 (m, 2H)，6.61 - 6.59 (m，2H)，5 ( : 150094.doc •97· 201120027 =6.6 Hz, 2H), 3.74 (s，3H), 3.57 (t，6.7 Hz, 2H)，3.23 (s 9Hj 1.66 (s，6H); MS (ESI) m/z 631.5 [M]+。 ’ ’ 少 化合物1(f)
NMR (400 MHz，MeOD) δ 8.82 (d，J = 5.6 Hz，1H) 7 77 1H)，7.72 (s，1H)，7.54 (dd，J = 9.9, 1·5 Hz，1H)，7.23 (d，J = 8(S; Hz，1H)，7.01 (t，J = 8.6 Hz，2H)，6.73 - 6.39 (m，4H)，3 88 (t j = 6.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 27.1, 20.4 Hz, 2H) 3 26 (s, 9H), 3.19 - 3.03 (m，2H)，3.03 - 2.77 (m，2H), 1.62 (s ’6H). MS(EI)m/z629.5 [M]+。 ’ λ 範例 2 1-(2-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3- F 氧基笨基 2· 基)-1-(4-氟苯基)-1Η-咪嗤-2-基硫代）甲基)_5•氟苄醯胺乙 基)斗氮雜-1-氮雙環-[2.2.2]辛烷氯化物鹽酸鹽 土
將2 -溴乙基胺甲酸叔丁酯（0.80 g，3.57 mmol)加入在鍵 (5 mL)中之 1，4-一氮雜一環[2.2.2]辛院（0.40 g，3.57 mmol^ 的溶液。將該反應攪拌隔夜並於真空中移除溶劑 加入Et〇Ac (10 mL)並將反應激烈擾拌隔夜。經由過遽收集沉殿物，以 提供為白色固體之1-(2·(叔丁氧艘基胺基）乙基)_4·氮雜-1-氮 鑌-雙環[2.2.2]辛烷溴化物（0.84g>將固體溶於Me〇H(3mL) 150094.doc •98· 201120027 與在二σ惡烷< (3.5 mL，14 mmol)中之4MHC1。將反應於室溫 攪拌直到經由LCMS測定為完成。過濾混合物，以提供為白 色固體之1-(2-胺基乙基)-4-氮雜-1-氮雙環[2.2.2]辛烷氣化物 鹽酸鹽（0.74 g> ^-NMR (D20, 400 ΜΗζ) δ 3.98 - 3.72 (m，8H)， 3.79 - 3.69 (m, 6H), 3.66 - 3.61 (m，2H)。 將 DIPEA (0.2 mL，1.16 mmol)加入在 DMF (0.7 mL) 中之3-氯-4-((5-(2-(4-氣-3-曱氧基苯基）丙-2-基)-1-(4-氣苯 基)-1Η_咪唑-2-基硫代）曱基)·5-氟苯甲酸（0.11 g，0.19 mmol)、1-(2-胺基乙基)-4-氮雜-1-氮雙環[2.2.2]辛烧氣化物鹽 酸鹽（0.066 g，2.5 mmol)以及 HATU (0.088 g，0.23 mmol) 的懸浮液。將反應擾拌2小時並經由HPLC純化（MeCN/H2〇, 10-99%，0.05% TFA修飾劑）。濃縮產物顧分並接著溶於thf (2 mL )以及在( 2 mL )中的2N HC1溶液中。過遽混合物， 以提供為白色固體之標題化合物（59 mg )。 (DMS0-4, 400 ΜΗζ) δ 9.67 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.27 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 6.50 - 6.43 (m, 4H), 4.22 (s, 2H), 3.86 - 3.71 (m, 10H), 3.67 (s, 3H), 3.53 - 3.49 (m，6H), 1.49 (s，6H); MS (ES) : 700 [M]+。 下列化合物[2(a)-2(b)]係經由使用於以上範例所描述的 步驟而製造，該步驟係經由已知材料作出任何需要的取代， 其如何進行係為本領域之技術人員通常所了解的。下列化合 物表示為陽離子，其中如同在上面範例中使用氣化物作為相 反離子。該相反離子亦可為任何本領域之技術人員所知的藥 學上可接受之相反離子。也了解相反離子的來源可來自分子 間來源，或當可能時，來自分子内來源兩者之一。 150094.doc •99· 201120027 化合物 2(a) ;X)x^r Φ -e F H2_({[3-氯-5-氟 -4-({[5-{l-[4-氟 -3-(曱氧基)苯基]-1-甲基乙基]·-1-(4-氟苯 基)-1Η-咪唑-2-基]硫 代}曱基)苯基]羰基} 胺基)乙基]_4_氮雜 -1-氮鏽雙環[2.2.2]辛 烧 化合物 2(b) 、。々一eN F 1-{2_[({3-氯 -4-[({5·[1-(3,4-二氯 苯基)-1-曱基乙 基]-H4-氟-3-(甲氧 基)苯基]-1Η-咪唑-2-基}硫)甲基]-5-氟苯 基}幾基)胺基]乙 基}-4-氮雜-1-氮鏽雙 環Ρ.2.2]辛烷
八b合物 2{c) 4-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-f 氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唾-2-基硫代)甲基)-5-氟f醯胺基)-1,1-二甲基哌啶2,2,2-三氟醋酸鹽
δ 8.63 - 8.53 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.52 -7.35 (m, 1H), 7.22 (d, J= 12 Hz, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.52 - 6.47 150094.doc -100- 201120027 (m, 4H), 4.13 - 4.05 (m, 4H), 3.67 (m, 3H), 3.52 - 3.45 (m, 4H), 3.12 - 3.09 (m, 2H), 2.08 - 1.92 (m, 3H) 1.78 (s, 6H); MS (El) m/z 673 [M]+ ° 化合物 2(d) (5)-3-(3-戒農-3- f 義差哀基)汚-2-基)小(4·氟苯基)-1Η-咪嗤_2·基硫代)甲基)-5-氟f醯胺基)-1,1-二曱基哌啶2,2,2-三氟醋酸鹽
!H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.72 (d, 7 = 7.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.63 (dd,J= 10.0, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.23 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.08 - 6.90 (m, 2H), 6.64 - 6.43 (m, 4H), 5.77 (s, 1H), 4.54 - 4.30 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 1H), 3.39 - 3.24 (m, 1H), 3.19 (s, 6H), 3.03 (t,J= 11.8 Hz, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.49 (s，6H)。MS (El) m/z 673.3 (M+)。 八匕合物 (3S)-3-(3-氯-4-((5-(2-(4-乳-3-ψ氧基苯基）丙-2_ 基)-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基硫代）甲基)-5-氟苄醯胺 基)-1-(4_氟f基)-1-甲基吡咯啶2,2,2-三氟醋酸鹽
NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 — 7.44 (m, 3H), 7.37 — 7.20 (m, 3H), 7.21 — 7.06 (m, 150094.doc -101- 201120027 1H), 6.96 - 6.79 (m, 2H), 6.58 - 6.25 (m, 4H), 4.67 (s, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.84 - 3.62 (m, 2H), 3.62 -3.55 (m, 3H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 3.00 - 2.84 (m, 3H), 2.69 -2.46 (m, 1H), 2.19 (s, 1H), 1.49 - 1.29 (m, 6H); MS (El) m/z 753.3 (M+)。 下列化合物[2(f)-2(r)]係經由使用描述於以上範例的步 驟而製造，該步驟係經由已知材料作出任何需要的取代，其 如何進行係為本領域之技術人員所通常了解的。下列化合物 表示為陽離子，其中如同在上面範例中使用2,2,2-三氟醋酸作 為相反離子。該相反離子亦可為任何本領域之技術人員所知 的藥學上可接受之相反離子。也了解相反離子的來源可來自 分子間來源，或當可能時，來自分子内來源兩者之一。 化合物 2(f) 9 c, ΗΝηι (3S)-3-({[3-氣 -4-({[5-{l-[4-氯 -3-(曱氧基)苯 基]-1·甲基乙 基氟苯 基HH-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-5·氟苯 基]幾基}胺 基M，i-二曱基〇比 咯啶鏽 化合物 2(g) 9 (3R)-3-({[3-氣 -4-({[5-{1-[4·氣 _3-(曱氧基)笨 基]小甲基乙 基}-1，(4-氟策 150094.doc •102- 201120027
基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-5-氟苯 基]幾基}胺 基)-1，1_二曱基旅 啶鑌 化合物 2(h) Q F (3R)-3-({[3-氣 _4-({[5-{1-[4-氣 -3-(曱氧基)苯 基]-1-曱基乙 基}-1-(4-氟苯 基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-5-氟苯 基]幾基}胺 基)-1,1-二曱基吼 咯啶鏽 化合物 2⑴ F ' H2-({[3-氯 -4-({[5-{l-[4-氣 -3-(甲氧基)苯 基]-1-曱基乙 基}-1-(4-氟苯 基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-5-氟苯 基]幾基}胺基)乙 基]-1，4,4-三曱基口底 。秦鑌 150094.doc 103- 201120027 化合物 2G) F 4-[2-({[3-氣 _4-({[5-{l-[4-氯 -3-(甲氧基)苯 基]-1-曱基乙 基}-1-(4-氟苯 基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}甲基)-5-氟苯 基]幾基}胺基)乙 基]-4-甲基味啉-4-鐵 化合物 2(k) 、。々 ηΐ (3S)-3-[({4-[({5-[l -(3-胺基-1,2-苯弁 異噁唑-5-基)-1-曱 基乙基]-1·[4-氣 -3-(曱氧基)苯 基]-1H-咪唑-2-基} 硫)曱基]-3,5-二氟 苯基}羰基)胺 基]-1，1-二曱基〇比 咯啶鏽 化合物 2(1) φ Cl ψ F 个 H[3-氯 _4-({[5-{1-[4-氯 -3-(曱氧基)苯 基]-1-曱基乙 基}-1-(4-氣苯 基)·1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基>5-氟苯 基]羰基}-Ν，Ν,Ν- 150094.doc •104- 201120027
三甲基旅咬-4-鍵 化合物 2(m) φ…巧 Λ 4-[({[3-氣 -4-({[5-{1-[4-氣 -3-(曱氧基)苯 基]-1-曱基乙 基}-1-(4-氟苯 基)-1H-咪唑-2-基] 硫代}甲基)-5-氣苯 基]羰基}胺基)曱 基]-4-經基-1,1-二 曱基哌啶鑌 化合物 2⑻ ::)0^成。 F 2-[({3-氯 _4-[({5-[1-(3,4·二 氯苯基)-1-曱基乙 基]-l-[4-氟-3-(曱 氧基)苯基HH-咪 唑-2-基}硫)曱 基]-5-氟苯基}羰 基)胺基]-N，N，N-三 曱基乙銨 化合物 2(〇) ：：0X^^ 、々7 (3S)-3-[({3-氣 -4·[({5-[1-(3,4-二 氣苯基)-1 -曱基乙 基]-1-[4-氟-3-(甲 氧基)苯基]-1H-咪 150094.doc -105- 201120027 °坐-2-基]硫)曱 基]-5-氟苯基}羰 基)胺基]-1，1-二曱 基派11 定鏽 化合物 2(P) 9 HNp (3S)-3-({[3·氣-5-氟_4-({[5-{1-[4-氟 -3-(曱氧基)苯 基]-1-曱基乙 基}-1-(4-氟苯 基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}甲基)苯基] 幾基}胺基二 曱基哌啶鏽 化合物 2(q) 9 ^ (3S)-3-({[3·氯-5-氟 _4-({[5-{1-[4-氟 -3-(曱氧基)苯 基]-1-甲基乙 基}-1-(4-氟苯 基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}甲基)苯基] 幾基}胺基)-1,1-二 曱基吡咯啶鏽 化合物 2(r) :：〇^成。 (3S)-3-[({3-氣 ，4-[({5-[1，(3,4-二 氣苯基)-1-曱基乙 基]-1-[4_ 氟-3-(甲 氧基)苯基]-1Η-咪 σ坐-2-基}硫)曱 150094.doc -106- 201120027 基]-5-氣苯基}毅 基)胺基]-l，l-二甲 基吡咯啶鏽
範例3 1-(羧甲基)-4-(3-氯-4-((5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基)丙 -2-基)-1-(4·氟苯基yiH-咪峻-2-基硫代)甲基)-5-氟苄醯胺 基)小甲基-哌啶2,2,2-三氟醋酸鹽
CF3CO2 C〇2H ^-NMR (DMSO-4, 400 MHz) δ 8.70-8.50 (m, 1H), 7.79 - 7.78 (m, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 1H), 7.22 (d, 8.4
Hz, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 2H), 6.52 - 6.47 (m, 4H), 4.39 (s' 2H), 4.14 - 4.03 (m，3H), 3.88 - 3.83 (m，1H)，3.78 - 3.72 (m，1H)，’
3.67 (m, 3H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.28 - 3.26 (m, 3H), 2.11 -2.02 (m, 4H), 1.48 (m, 6H); MS (ES) ： 717 [M]+ ° 範例4 3-((2-β-氯-4-((5-(2_(4·氣_3_甲氧基苯基)丙-2_ 基)小(4_氟苯基)-1Η-味唾基硫代)甲基)·5·氟节醯胺基)乙 一曱基録)-丙炫確酸鹽
將在甲苯中之叔丁基2仁甲基胺基)胺甲酸乙酷（18 Λ数T101)與α續内醋（L〇7g，8,77mm〇1)的溶液於60。< 加.、、、4小時’以生成白色固體。在冷卻至室溫後，經由過逆 150094.doc -J07- 201120027 收集固體’並以己烧（2x30mL)淋洗。將固體溶解於DCM (5 mL)中，並逐滴加入TFA (5 mL)。在30分鐘後，將反 應混合物於減壓下濃縮，以生成為白色固體之3_((2_胺基乙 基)-二曱基錢)丙炫>-1-續酸鹽（2.15 g)。將此四級敍（82 mg, 0.266 mmol)加至在 DMF ( 1 mL)中之 3-氣-4-((5-(2-(4-氣-3-曱氧基本基)-丙-2-基)-1 -(4-說苯基)-1 Η-p米唾-2-基硫代）曱 基)-5-氟苯曱酸（1〇〇 mg，0.1776 mmol)的溶液中，接著加入 DIPEA (137 mg，1.06 mmol)以及 HATU (74.2 mg，0.195 mmol)。在20分鐘後’經由LC-MS測定反應為完成。濃縮 產物混合物並經由HPLC (MeCN/H2〇, 10一"〇/〇)純化，以生 鲁 成為白色固體之標題化合物（85mg)。NMR(400MHz， MeOD) δ 8.96 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (dd, 10.0, 1.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 6.98 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, 8.6 Hz, 1H) 6.57 ~ 6.52 (m, 2H), 6.51 - 6.45 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.89 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 - 3.56 (m, 4H), 3.23 (s, 6H), 2.87 (t, 6.7 Hz, 2H), 2.25 (dt, /= 14.2, 7.1 Hz, 2H)，1.60 (s，6H)。LC-MS: 655.3 [M]+。 範例 5 2-(3-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3- f 氧基苯基）丙-2- 基)-1-(4-氟苯基)·1Η-咪唑-2-基硫代）甲基)-5-氟苯基）脲 基)-N，N，N-三甲基乙銨2,2,2-三氟醋酸 ·
將三光氣（30.5 mg，0.103 mmol)接著以 Et3N (79.3 mg， 0.78 mmol)於〇。(：加至在CHC13(0.5 mL)中之3-氯-4-((5-(2-(4-風r3·甲氧基本基)丙-2-基)-1-(4·氟苯基米*坐-2-基硫代)曱 基)-5-氟苯胺（50 mg，0.0936 mmol)的溶液中。在授拌反應混 150094.doc -108 - 201120027 合物20分鐘後，加入在NMP ( 1 mL)中之2-胺基-N，N，N-三 曱基乙銨的溶液。在攪拌1小時後，經由HPLC (MeCN/H20 伴隨0.05% TFA, 10-99%)純化反應混合物，以生成標題化合 物。WNMRGOOMHz’MeODMT.Pqs，lH)，7.42-7.20(m， 3H), 6.92 (d, J= 8.4 Hz, H), 6.89 (d, 8.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 7.8 Hz, H), 6.50 (s, 1H), 6.25-6.20 (m, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.74 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.54 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.24 (s, 9H)，1.60 (s，6H); MS (El) m/z 662 [M]+。 範例6 3-(4-((5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基）丙-2-基)-1-(4-氟苯 基)-1Η-咪唑基硫代）甲基)-3,5-二氟苯基磺醯胺基)-N，N，N-三甲基丙-1-銨2,2,2-三氟醋酸
將K2C03 (464 mg，3·36 mmol)與3-漠丙基三甲基漠化 錢（364 mg，1 ·39 mmol)於 25 0C 加入在 DMF ( 6 mL )中之 4-((5-(2-(4-氯-3-曱氧基苯基)丙-2-基)-1 -(4-氟笨基)-1Η-咪唆-2-基硫代)甲基)-3,5-二氣苯確酸胺（650 mg, 1.12 mmol)的溶液 中，並將所生成的懸浮液攪拌2小時。將反應混合物過濾以 移除固體，並經由製備型HPLC (MeCN/H20伴隨0.1 %TFA， 10-99 %)純化，以提供為白色泡沫之標題產物（482 mg， 54%)。NMR (400 MHz，MeOD) δ 7.81 (s，1H)，7_46 (d，·/ = 6.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.59 - 6.49 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.14 (s, 9H), 3.00 (t, y = 6.3 Hz, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.59 (s，6H); MS (El) m/z 681 (M+)。 於如同上面範例描述之步驟的相似條件下，由合適的試 劑製備下列化合物[化合物6(a)-6(d)]: 150094.doc -109- 201120027 化合物6⑻ 3-(3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基硫代）甲基)苯基磺醯胺基)-N,N,N-三甲 基丙-1-銨2,2,2-三氟醋酸
]H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.67 (s, 1Η), 7.49 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.86 (t, 2H), 6.62 (d, 2H), 6.54 - 6.50 (m, 1H), 6.37 - 6.34 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3.19 (s, 9H), 3.03 (t, 2H), 2.05 (p, 2H), 1.52 (s, 6H); MS (EI)m/z681 (M+)。 化合物6(b) 3-(4-((5-(2-(3-氯-4-胺石黃酿苯基）丙-2-基)-1-(4- 甲氧 基苯基)-1Η-咪唑-2-基硫代）曱基)-3,5-二氟苯基磺醯胺 基)-Ν,Ν,Ν-三甲基丙-1-氣化銨
]H NMR (400 MHz, CDC13 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 1.29 Hz, 2H), 7.04-6.92 (m, 1H), 6.51-6.40 (m, 1H), 6.22-6.08 (m, 1H), 4.18 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 6H), 3.12 (d, J = 9.8 Hz, 9H), 3.01 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 2.01 (dd, 150094.doc -110- 201120027 J = 8.6, 7.82 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 2.2 Hz, 6H); MS (El) m/z 760 (M+) 〇 化合物6(c) 3-β-氯-4-((5_(2-(4_氣-3- f 氧基苯基）丙-2-基)-l-(4_ 氟苯 基)-1Η-咪唾-2-基硫代）甲基)-5-氟苯基磺醯胺基)-Ν,Ν,Ν-三乙 基丙焼rl-銨2,2,2-三氟醋酸
!H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.03 (s, 1 Η), 7.78 (s, 1Η), 7.60 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d,J=8.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.90 (d, 7 = 8.6 Hz, 1H), 6.59 - 6.51 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (t, 7 = 6.0 Hz, 2H), 3.35 (q, J- 7.3 Hz, 6H), 3.03 (t,y= 6.0 Hz, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.33 (t, «/= 7.2 Hz, 9H); MS (El) m/z 639.4 [M]+。 化合物6(d) 3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2_基)-4-(4-氟苯 基)-4Η-1,2,4-三唑-3-基硫代）曱基)-3,5-二氟苯基磺醯胺 基)-Ν,Ν,Ν-三甲基丙-1-銨2,2,2-三氟醋酸
CF 3CO2 將4-((5-(2-(4-氣-3-曱氧基苯基）丙-2-基)-4-(4-氟苯 基)·4Η-1，2,4-三唑-3-基硫代)曱基)-3,5-二氟苯磺醯胺（109 mg, 0.19 mmol)、K2C03 (100 mg，0.72 mmol)、3-溴丙基-三曱基 150094.doc -111· 201120027 溴化銨（70 mg，0.27 mmol)與DMF ( 2 mL )的混合物攪拌2 小時。過濾反應混合物，濃縮並經由製備型HPLC(MeCN/H20 伴隨0.1 % TFA，10-99 %)純化，以提供為白色泡沫之標題產 物（79 mg，53%)。NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.10 (t，J = 5.9 Hz, 1H), 7.49 (d, 6.5 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 6.73 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J =1.7 Hz, 1H), 6.48 (dd, J= 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.42 - 3.22 (m, 2H), 3.05 (s, 9H), 2.88 (q,J= 6.2 Hz, 2H), 2.08 - 1.66 (m，2H), 1.57 (s，6H); MS (El) w/z 682 (M+)。 下列化合物[化合物6(e)-6(r)]係經由使用以上範例所述 的步驟而製造，該步驟係經由已知材料作出任何需要的取 代，其如何進行係為本領域之技術人員所通常了解的。下列 化合物表示為陽離子，其中如同在上面範例中使用2,2,2-三氟 醋酸作為相反離子。該相反離子亦可為任何本領域之技術人 員所知的藥學上可接受之相反離子。也了解相反離子的來源 可來自分子間來源，或當可能時，來自分子内來源兩者之一。 化合物 3-[({4-[({5-[l-(3,4- 6(e) 二氯苯基)-1-曱基 F ( 乙基]氟 -3-(曱氧基)苯 F A 基]-1Η-σ米嗤-2-基} 硫)甲基]-3,5-二氟 苯基}磺醯基)胺 基]-Ν，Ν，Ν-三曱基 丙·1_錢 150094.doc 112- 201120027
化合物 6(f) 1 /V 3-({[3,5-二氟 ·4-({[5-{1-[4-氟 -3-(曱氧基)苯 基]-1-曱基乙 基}-1-(4-氣苯 基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}甲基)苯基] 石黃酿基}胺 基)-Ν,Ν,Ν-三曱基 丙-1-敍 化合物 6(g) ^ F 7 0 F ，、、 3-{[(4-{[(5-{1-[4-氯-3-(曱氧基)苯 基]-1-曱基乙 基}-1-{4-氟-3-[(曱 氧基)魏基]苯 基}-1Η-咪唑-2-基） 硫代]甲基}-3,5-二 氟苯基)續醯基]胺 S}-N,N，N-三甲基 丙-1 -錢 化合物 6⑻ h A 1 ^ Λ、 3-[({4-[({5-[1-(3-氯-4-氟苯基)-1 -曱 基乙基]-l-[4-氟 -3-(曱氧基)苯 基]-1H-咪唑-2·基} 硫)曱基]-3,5-二氟 苯基}磺醯基)胺 基]-N,N，N-三曱基 150094.doc • 113 - 201120027 丙-1-鍵 化合物 6⑴ O〇x^s ^ 0 ( 飞 八、 3,3'-({[4-({[5-{l-[4 -氯-3-(甲氧基)苯 基]-1-曱基乙 基}-1-(4-氟苯 基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}甲基)-3,5-二 氟苯基]磺酿基}亞 胺基)雙(N，N，N-三 曱基丙-1-敍） 化合物 6① Q (+ 1 Λ、 3-({[3-氯 -4·({[5-{1-[4-氯 -3-(曱氧基)苯 基]-1-曱基乙 基}-1-(4-氟苯 基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}甲基)-5-氟苯 基]磺醯基}胺 基)-N,N，N-三曱基 丙_ 1 _名安 化合物 6(k) F 2-({[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯 基]-1-曱基乙 基}-1-(4-氟苯 基)-1Η-咪唑-2-基] 150094.doc -114- 201120027
硫代}曱基)-3,5-二 氟苯基]磺醋基}胺 基)-Ν,Ν,Ν-三曱基 乙名安 化合物 6(1) φ °；sc^nC F 3-({[2-氣 -5-({[5-{1-[4-氯 -3-(曱氧基)苯 基]-1-曱基乙 基)-1-(4-1 苯 基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)苯基] 磺醯基}胺 基)-N，N，N-三曱基 丙-1-銨 化合物 6(m) 々丄 3-({[4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯 基]-1-甲基乙 基}-1-(4-氟苯 基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-3,5-二 氟苯基]磺醯基}胺 基)-N，N，N-三乙基 丙-1 _錢 化合物 6⑻ Q \ Λ Λ、 3-({[4-({[5-{1-[3-氣-4-(曱氧基)苯 基]-1-曱基乙 基}-1-(4-氟苯 基)-1H-咪唑-2-基] 150094.doc -115- 201120027 硫代}曱基)-3,5_二 氟苯基]磺醯基}胺 基)-N,N，N-三曱基 丙 1 -敍 化合物 6(0) 3-({[3-氯-5-氟 _4-({[5-{1-[4-氟 -3-(甲氧基)苯 基]-1-曱基乙 基]·_1-(4-氣苯 基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}甲基)苯基] 磺醯基}胺 基)-Ν,Ν，Ν-三乙基 丙焼<_1_鍵 化合物 6(P) ό °y、 f -yJ 3,3’-({[4-氣 -5-({[5-{1-[4-氯 -3-(曱氧基)苯 基]-1-曱基乙 基}-1-(4-氟苯 基)-1H-咪唑-2-基] 硫代}甲基)_2_氟苯 基]磺醯基}亞胺 基)雙(N,N，N-三曱 基丙-1-敍） 化合物 6(q) C〇x^s 七， φ。，:V^、nC F 3-({[2-氯 -5-({[5-{l-[4-氯 -3-(甲氧基)苯 基]-1-甲基乙 基}-1-(4-氟苯 基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-4-氟苯 基]磺醯基}胺 150094.doc -116· 201120027
基)-Ν，Ν，Ν-三曱基 丙-1-錢
4-({[4-({[5-{ι_[4-氣-3-(甲氧基^苯 基]-1-甲基乙 基卜氟苯 基)-1Η-咪唑_2_基] 甲基)-3,5-二 氟苯基]磺醯基}胺 基)-N，N，N-三甲基 丁 _1·銨 範例 7 3-(4- M-5-((5-(2-(4- ^S). 1-(4- 氟苯基)-1Η-咪嗤-2-基硫代）甲基)_2_氟苯基磺醯胺基)_N則-三Ψ基丙-1-按2,292-三氟t醋酸
cf3co2* 將3-漠·Ν，Ν，Ν·三甲基丙漠化録（〇15 g, 〇 56 mm〇1) 加入在1 mL CHfN中之4_氣_5_((5_(2_(4_氣_3_曱氧基苯基)丙 -2-基)-1-(4-氟苯基)·1Η_味唑-2-基硫代）甲基)-2-氟苯磺醯胺 (0.305 g，0.51 mmol)與 K2C03 (0.084 g，0.612 mmol)的懸 浮液中。將反應於室溫攪拌12小時。以DMSO稀釋反應混合 物，以2N HC1中和，並且再經由製備型HPLC純化(MeCN/H20 伴隨0.1 %TFA，10-99%)’以提供白色固體之標題產物（115 mg) 。iH-NMR (DMSO-木，400 ΜΗζ) δ 8.21 (t，*/ = 5.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.23 - 7.21 (m, 1H), 7.02 - 150094.doc •117- 201120027 6.98 (m, 2H), 6.55 - 6.47 (m, 4H), 4.25 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.33 -3.29 (m, 2H), 3.04 (s, 9H), 2.93 - 2.89 (m, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 2H)，1.47(s，6H); MS (El) w/z 697 [M]+。 化合物7⑻ 3-(3-((5-(2-(4-氯-3-曱氧基苯基)丙-2-基)-1 -(4-氟苯基)-1H-咪唑 -2-基硫代）曱基)-2,4-二氟苯基磺醯胺基)-N，N，N-三甲基丙-1-銨2,2,2-三氟醋酸
JH NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 - 8.07 (m, 1Η), 7.78 (dd, J = 14.8, 8.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.20 (m, 2H), 7.05 -6.95 (m, 2H), 6.59 - 6.46 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.37 -3.24 (m, 2H), 3.04 (s, 9H), 2.94 - 2.84 (m, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.48 (s, 6H); MS (El) ： 681 [M]+。 範例8 3-(3-(4-((5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基）丙-2-基)-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基硫代）甲基)-3,5-二氟苯基磺醯基）脲 基)小凡队三乙基丙烧-1-銨2,2,2-三氟醋酸 150094.doc -118- 201120027
將 EtgN (0.05 mL，0.34 mmol，2.0 當量）加入在 DCJV[中 之4-((5_(2-(4·氣甲氧基笨基)丙冬基)小(4_氟笨基卜呢咪唑 -2-基硫代)甲基)-3,5-一亂笨石黃醯胺（1〇〇 mg，0.17 mmol)與氯 曱,酸乙醋（0.022 mL，0.21 mm〇i，1.2當量）的混合物中。在攪 拌3小時後，將反應混合物以Et〇Ac稀釋，以水和鹽水清洗， 並經由層析純化（〇至80% EtOAc/Hex，接著10%
MeOH/DCM)，以提供 76 mg (68%)之乙基 4-((5-(2-(4-氣 -3-曱氧基苯基）丙-2-基)-ΐ·(4_氣苯基)·1Η-咪唑_2_基硫代）甲 基)-3,5-二氟苯基磺醯胺甲酸酯。MS (m) : 655 (MH+)。 將3-胺基·Ν，Ν，Ν-三乙基丙烧小氯化銨鹽酸鹽（36〇 mg， h54 mmo1，5.〇 當量)接著 DIPEA(0.54 mL, 3.1 mmol, 10 當量） 加入在無水曱苯（1.3 mL)及乙腈（0.2 mL)中之乙基 4-((5-(2-(4-氯-3-曱氧基苯基)丙_2·基)-1 -(4·氟苯基)_ i η -味唾-2- 基硫代)曱基)-3,5-二氟苯基磺醯胺甲酸酯（2〇3 mg，0.31 _〇1， 1.0當量）’並將混合物於120加熱3小時。將粗產物凝固 並將上清液傾析。經由製備型HPLC純化殘餘物（30至1〇〇〇/0 feCN/水;〇.1%TFA修飾劑），以提供M〇mg (sl%)之標
題產物。1HNMR(400 MHz，DMSO) δ 11.36 (s，1Η), 7·56 (d，J =6.6 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.24 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.99 (t, 8.7 Hz, 2H), 6.60 - 6.52 (m, 3H), 6.48 150094.doc •119· 201120027 (dd, y = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.19 (q, 7 = 7.2 Hz, 6H), 3.09 - 2.99 (m, 4H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.47 (s, 6H)，U2 (t，7.1 Hz，9H); MS (El) 766.6 (M+)。 黎M 9 氣_5·亂_4_((5_(2爷氟·3甲氧基苯基）丙-2_ 基)-1并氟苯基)_1H-咪嗤_2·基硫代)甲基)苯基磺醯胺基)丙基) °比唆甲績酸鹽
將在 CH3CN 中之K2C〇3(296 mg, 2.14mmol)、3-氣-5· 氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙_2_基η#·氟苯基>1H•味 唾_2_基硫代)曱基)笨確醯胺（l.〇4 g，1 35 m_)與（3_漠丙氧 基)(叔丁基)二甲基石夕烧⑷7 mg，I.% mmol)的混合物加熱至 回流隔夜。將生成的混合物過濾並於真空中幕發由營 析純化殘餘物（Hex/EtQAe = 2 ·_ !)以提^(3$=
曱基石夕氧基)丙基)-3-氣-5-氟-4-((5-(2-(4-氟_3-甲氧基菜美)而 基Η-(4_氟苯基)-1H-咪唑基硫代)甲基)笨磺醯 I 80% )。NMR (400 MHz，CDCb δ 7.56 (s, iH) 7 32 d g: 8.29, 1.62 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.83 (dd, ji ^ 150094.doc •120· 201120027 8.48 Hz, 1H), 6.78-6.72 (m, 3H), 6.50 (dd, J = 8.06, 2.21 Hz 1H) 6.44 (ddd, J = 8.41, 4.09, 2.27 Hz, 1H), 6.36-6.30 (m, 3H) ?5 55^ (t J = 5.42 Hz, 1H), 4.18 (d, J = U4 Hz, 3H), 3.71 (s^ 4H), 」-3.64 (m，3H)，3.08 (dd，/= 11.71，5.69 Hz，3H), 1.67 (td =10.98, 5.68 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.83 (td, J = 5.41, 4.73 Hz, 13H) 〇 ， 將 TBAF (於 Thf _ l_〇M，0.7 mL，1.39 mm〇l)加入在 ，（10 mL) kN_(3_(叔丁基二甲基石夕祕)丙基>3•氣_5_ K((5-(2-(4-氟甲氧基苯基)丙·2·基H-(4-氟苯基HH-咪 坐2基硫代)甲基)笨續醯胺（j 〇8呂，j 44 mm〇i)的溶液中。 在授拌2小時後’以Ac〇H ( ! mL)平息反應並再於真空中茱 發。經由管柱層析純化殘餘物（Hex : Et〇Ac = 1 : 2)，以& 供3·氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-曱氧基苯基)丙_2_基)氟苯 基HH-咪唑-2-基硫代）曱基)_Ν_(3·經丙基)苯磺醯胺（〇91 g, 99% )。]H NMR (400 MHz, CDCb δ 7.69 (d，= 1.11 Hz，1H): 7.43 (dcU= 8·41，1.71 Hz，1H)，7.15 (s，1H)，6.56 (dd，J=’8.17: 2.21 Hz, 1H), 6.48 (ddd, J = 4.63, 3.53, 1.95 Hz, 3H), 3.93 (d, J =1.24 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.64 (t, J = 5.63 Hz, 2H), 3.29-3.19 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.51 (s, 7H), 1.30-1.23 (m, 1H), 5.41-5.23 (m，1H)，6.87 (ddd, J= 10.85, 9.87, 5.32 Hz, 3H)。 將曱烧石黃醯氯（0.13 mL，1.706 mmol)於-l〇 0c加入在 DCM (6 mL)中之3-氣-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-曱氧基苯基)丙 -2-基)-1-(4-氣苯基)-1ΗΚ2-基硫代）甲基)-N-(3-經丙基)苯 磺醯胺（910 mg，1.42 mmol)和二異丙基乙基胺（0.74 mL，0.74 mmol)的溶液中。在於30分鐘内將反應緩慢加溫至室溫後， 將其以DCM (10mL)萃取。以水（l〇mL)清洗合併的萃取 物，經由MgS〇4乾燥並於真空中蒸發。經由管柱層析純化殘 餘物（Hex : EA = 1 : 2) ’以提供白色固體之3-(3-氣-5·氟 -4-((5-(2-(4-氟-3-曱氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)_1H-咪唑 150094.doc • 121 - 201120027 -2-基硫代)曱基)笨基磺醯胺基)甲磺酸丙酯（〇 8〇 g，78〇/〇產率）。 lH NMR (400 MHz, CDC13 ° δ 7.63 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.27, I. 73 Hz, 1H), 121 (d, J = 2.32 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 10.97, 8.54 Hz, 1H), 6.84-6.74 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 8.09, 2.16 Hz, 1H), 6.53-6.45 (m, 1H), 6.41-6.33 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 4.42-4.29 (m, 2H), 4.23-4.08 (m, 3H), 3.78 (d, J = 2.18 Hz, 4H), 3.21-3.10 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 4H), 2.00 (dd, J = 11.78, 6.04 Hz, 2H), 1.65 (s, 7H)。 將在CHfN中之3-(3-氣-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-曱氧基苯 基)丙-2-基)-1-(4·氟笨基)_ih-咪唑-2-基硫代)曱基)苯基磺醯胺籲 基）甲％酸丙g旨（50 mg，0.064 mmol)以及0比唆（0.1 mL，12.8 mmol)的混合物於密封管中回流3小時。在冷卻以及揮發物 蒸發後，經由管柱層析純化殘餘物（DCM/MeOH = 5 : 1)， 以提供標題化合物（36 mg，80%產率）。NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.21 (d, J = 5.71 Hz, 2H), 8.40 (t, J = 7.79 Hz, 1H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.90, 1.32 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 11.02, 8.48 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = II. 65, 5.39 Hz, 2H), 6.55 (dd, J = 8.10, 2.16 Hz, 1H), 6.47 (ddd, J = 8.34, 4.11, 2.22 Hz, 1H), 6.44-6.38 (m, 2H), 4.99 (t, J = 6.27
Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.25-2.12 秦 (m，2H)，3.75 (s，3H), l.49 (s，7H); MS (El) w/z 7〇l (M+)。 範例10 氣氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙基)小(4_氟 苯基)-1Η-咪唾基硫代）曱基)苯基磺醯胺基）丙基)小曱基 -1H-。米-3-哇曱石黃酸之製備 150094.doc -122- 201120027
將在CHsCN中之3-(3-氣-5-氟-4-((5-(2-(4-氣-3-曱氧基笨 基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)_1H-咪唑-2-基硫代)曱基)苯基磺醯胺 基）甲續酸丙醋（50 mg，0.064 mmol)以及1-曱基0米唾（〇.1扯） 的混合物於密封管中回流3小時。在冷卻以及揮發物蒸發 後，經由管柱層析純化殘餘物（DCM/MeOH = 5 : 1)，以提 供標題化合物（8 mg，16%產率）。NMR (400 MHz, CD3〇D.) δ 8.98-8.94 (m, 1H)，7.66 (d，J = 1.95 Hz，1H), 7.61 (t，J = 1.73
Hz, 2H), 7.47-7.39 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.99-6.89 (m, 1H), 6.83 (t, J = 8.63 Hz, 2H), 6.65-6.56 (m, 1H), 6.56-6.48 (m, 1H), 6.32 (dd, J = 8.88, 4.80 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 6.77 Hz, 3H), 4.02 (d, J =1.33 Hz, 3H), 3.95 (s, 4H), 3.73 (d, J = 3.60 Hz, 4H), 2.99-2.88 (m, 3H), 2.69 (d, J = 3.79 Hz, 14H), 2.15-2.05 (m, 3H), 1.51 (s, 9H); MS (El) m/z 704 (M+)。 範例11 产真差n)汚冬 基)小(4_氟苯基)-1Η-咪唑_2_基硫代）曱基)苯基磺醯胺基）乙 基)小氣甲基0比咬
150094.doc -123- 201120027
rUf液中。將反應混合物於5G°c加熱2小時，濃縮、 T A 釋，並濃縮至乾燥。將磺醯氣中間產物#DCM (3 t 並緩慢加至·充分的CH3CN ( 10 mL)中之3_(2_ 乙基M-氯曱基卩比咬鹽酸鹽（1〇〇 mg，〇 %麵⑷和Lea ^01)的混合物中。在攪拌2小時後，將反應 混&物過濾並濃縮。經由層析純化殘餘物⑼_ 2〇%他⑽ DCM)，以&供為固體之標題化合物（18mg，6〇/。）。 (400 MHz, CDCla) δ 9.13 (s, 1Η), 8.77 (s, 1H), 8.40-8.32 (m, 1H), 8.03 (s，1H)，7.71 (s，1H)，7.51 (d，J= 8.29 Hz，1H)，7.15 (s，1H)， 6.96-6.78 (m, 3H), 6.62-6.38 (m, 5H), 4.54 (s, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.77 (s, 4H), 3.52-3.41 (m, 4H), 3.22-3.12 (m, 2H), 1.82-1.58 (m, 6H), 1.50 (s, 7H), 1.21 (t, J = 7.02 Hz, 4H); MS (El) m/z 701 [M+]。 下列化合物[化合物ll(a)_11(w)]係經由使用上述的流程 而製造，該步驟係經由對已知材料作出任何需要的取代，其本 領域之技術人員將了解如何進行。下列化合物表示為陽離子，鲁 其中如上面範例中使用氯化物作為相反離子。相反離子亦可為 任何本領域之技術人員所知的藥學上可接受之相反離子^也了 解相反離子的來源可來自分子間來源，或當可能時，來自分子 内來源。 化合物 11
氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯 3-(2-(3-氯-5-氟 -4-((5-(2-(4-氟-3-甲 基)-1Η-咪唑-2_某益 150094.doc •124- 201120027
代)曱基)苯基磺醯胺 基)乙基)-1-曱基。比 啶鏽 化合物 11(a) F (3S)-3-({[3-氯 -4-({[5-{l-[4-氯 -3-(甲氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}甲基)-5-氟苯 基]續酿基}胺 基>1，1-二曱基哌啶 鎮 化合物 11(b) c〇x5^p-Φ f。 F 4-({[4-({[5-{1-[4-氯 -3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-3,5-二氟 苯基]磺醯基}胺 基)-1，1-二曱基哌啶 m 化合物 11(c) V 八、 F 1-{[4-({[5-{1-[4-氣 •3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-3,5-二氟 苯基]磺酸 *}-N,N,N-三曱基 哌啶-4-銨 150094.doc -125 201120027 化合物 11⑷ ◊ F (3R)-3-({[4-({[5-{l-[ 4-氯-3-(曱氧基)苯 基]-1-曱基乙 基}-1-(4-氣苯 基)-1Η-咪唑-2-基]硫 代}曱基)-3,5-二氟苯 基]磺醯基}胺 基)-1,1-二曱基哌啶 鐵 化合物 11(e) Q F (3S)-3-({[4-({[5-{l-[ 4-氯-3-(甲氧基)苯 基]-1-曱基乙 < 基}-1-(4-敗苯 基)-1Η-咪唑-2-基]硫 代}曱基)-3,5_二氟苯 基]續酿基}胺 基)-1，1-二曱基哌啶 力公 化合物 11(f) V 八、 F l-{[3-氯 _4-({[5-{1_[4·氯 -3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氣 苯基)-1Η-咪唑-2-基]丨 硫代}曱基)-5-氣苯 基]磺醯基}-N,N，N-三曱基哌啶-4-銨 化合物 n(g) C1 Of F (3R)-l-{[3-氯 -4-({[5-{l-[4-氯 -3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-5-氟苯 基]磺醯基}-N，N，N- 150094.doc •126- 201120027
三曱基旅〇定-3-錢 化合物 11⑻ Q F (3S)-l-{[3-氯 -4-({[5-{l-[4-氯 -3-(甲氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-5-氟苯 基]磺醯基}-N，N，N-三曱基哌啶-3-銨 化合物 11⑴ F (3R)-l-{[3-氣 -4-({[5-{l-[4-氣 _3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基卜1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}甲基>5-氟苯 基]磺醯基}-N，N,N-三曱基吡咯啶-3-銨 化合物 11〇) 1_{[3_氯 -4-({[5-{l-[4-氣 -3-(曱氧基)苯基H-曱基乙基}-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-5-氟苯 基]石黃酿基}-N-乙基 -凡]^-二甲基旅咬-4-銨 150094.doc •127- 201120027 化合物 ll(k) 1却- F 4-{[3-氯 _4_({[5-{1-[4-氯 -3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-^ 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-5-氟苯 基]磺醯基}-1，1-二曱 基派。秦-1-鑛 化合物 11(1) -ci)Clxn^s/^^s"0 cm， F (3S)-l-{[3-氯 _4-({[5-{1-[4-氯 -3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟< 苯基)·1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-5-氟苯 基]磺醯基}-N,N，N-三曱基吡咯啶-3-銨 化合物 11㈣ \ /〉、 3-[{[3-氯 -4-({[5-{l-[4-氣 -3-(曱氧基)苯基]-1-甲基乙基}小(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-5-氟苯 基]磺醯基}(曱基)胺1 基]-N-乙基-N，N-二 曱基丙-1-錢 化合物 11⑻ F 1-{[3'氣 -4-({[5-{l-[4-氣 -3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-5-氟苯 基]磺醯基}-N,N,N-三曱基吖丁啶-3-銨 150094.doc -128- 201120027
化合物 11⑹ F l-{[3-氯-5-氟 -4-({[5-{l-[4-氟 -3-(曱氧基)苯基H-曱基乙基}-l-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}甲基)苯基]磺 醯基}-N,N,N-三曱 基痕啶-4-銨 化合物 H(P) ^FXXxVs^^~V〇 C1 F (3R)-l-{[3-氯-5-氟 -4-({[5-{l-[4-氟 -3-(曱氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟 笨基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}甲基)苯基]磺 醯基}-N,N，N-三曱 基。底咬-3-銨 化合物 11⑹ 々A 1-{[3-氯-5-氟 -4-({[5-{l-[4-氟 _3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-敗 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)苯基]磺 醯基}-N-乙基-N，N-二曱基旅咬-4-銨 化合物 ll(r) φ F (1-{[3-氯 -4-({[5-{l-[4-氯 -3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-5-氟苯 基]磺醯基}吖丁啶 -3-基)-Ν,Ν,Ν-三曱 基曱銨 150094.doc •129- 201120027 化合物 11⑻ Φ F 00 F 4-[({[3-氯-5-氟 4-({[5-{l_[4-氟 -3-(曱氧基)苯基H-甲基乙基}-1·(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}甲基)苯基]磺 醯基}胺基)曱 基]-1，1-二曱基哌啶 化合物 ll(t) Φ f F 2-({[3-氯-5-氟 _4-({[5-{1·[4-氟 -3-(曱氧基)苯基]-1-( 甲基乙基}-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}甲基)苯基]磺 酿基}胺基)-1-曱基 吡啶鏽 化合物 11⑻ 、:赞W F [(3S)-l-{[3-氯-5-氟 -4-({[5-{l-[4-氟 -3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)苯基]磺（ 醯基}旅咬-3-基]-N，N，N-三曱基曱 銨 化合物 ll(v) F [(3S)-l-{[3-氯-5-氟 _4_({[5-{1-[4-氟 -3-(曱氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}甲基)苯基]磺 醯基}吡咯啶-3- 150094.doc -130- 201120027 iJ-N，N，N-三曱 ϋΊ 錢 化合物 ll(w) ------- c\_ rV/c [(3R)-l-{[3-氣-5-¾^ _4·({[5-{1-[4-氟 -3-(曱氧基)苯基]-Κ 甲基乙基}-1-(4-氟 笨基)·1Η-°米唾-2·基] F 硫代}甲基)苯基]磺 醯基}哌啶_3_ 基]-Ν，Ν，Ν·三曱基曱 銨 下列化合物[化合物丨1(x)]係經由使用上述範例的步驟 而製造’該步驟係對已知材料作出任何需要的取代，其本領域 之技術人員通常了解如何進行。下列化合物表示為陽離子，其 中如同在上面範例巾朗氯化物作為相反離子。相反離子亦可 為本領域之驗人貞所知的任何鮮上可料之相反離子。也
了解相反離子的转'可來自分子間來源，或當可能時，來自分 子内來源。 化合物ll(x) (=-竣基-1-{[4-({[5-{1-[4_氣_3_(曱氧基）苯基]小曱基乙 =}-1-(4·氟苯基)-1Η“米唾1基]硫代}甲基)_3,5_二氟苯基]石黃 I基}°底°定·4_基)-Ν，Ν，Ν·三甲基甲銨
ΟΗ Ν+_ I50094.doc -13Ν 201120027 氣m 11 3-(N-(M f 基)-4-((5-(2-(4-氯-3- ψ氧基苯基）丙-2· 基)冬(4_氟苯基)-1Η-咪。坐-2·基硫代)甲基)4,5_二氟苯基確醯 胺基)-Ν，Ν,Ν-三甲基丙小銨12,2-三氟醋酸 、
將碳酸鉀（290 mg，2.1匪〇1)接著溴醋酸叔丁酯加入 _ DMF (2.5 mL)中之 3-(4-((5_(2-(4_氯·3_曱氧基苯基）丙_2_ 基)-1-(4-氟苯基)-1乐咪唑-2-基硫代）曱基)-3,5-二氟苯基績醯 胺基)-N，N，N-三曱基丙-1-氣化敍（5〇〇 mg，〇.7 mm〇i)的溶液。 將混合物於80 °C加熱2小時。在冷卻後’將反應混合物於 DCM (50mL)和50%飽和鹽水（50mL)間分層。將有機層 乾燥（NajO4)、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物經由快速 層析純化（矽膠，0-20% MeOH/DCM)。將合併的純餾分於 真空下濃縮並溶解於DCM ( 5 mL )。加入TFA ( 5 mL)且在 室溫下攪拌1小時後’移除揮發物質。經由製備型HPLC純鲁 化殘餘物（MeCN/H20伴隨0.1 % TFA, 10-99 %)，以提供 白色泡沫之標題化合物（160 mg，27%)。bNMR (400 MHz， DMSO-i/6) δ 7.58 (d, 6.7 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 6.69 - 6.59 (m, 2H), 6.55 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.39 - 3.23 (m, 4H), 3.06 (s, 9H), 2.06 -1 -88 (m，2H)，1.49 (s，6H)。MS (El) 739.5 (M+)。 150094.doc -132· 201120027 甲氣基苯基）丙-2-基)小(4-氟苯 基)-1Η-咪硫代）Ψ基)）5_二氟_队甲基苯基石黃酿胺 基)-Ν,Ν,Ν-二曱基丙小銨2,2,2-三氟醋酸 下列化合物[12(a)-12(g)]係經由使用上述範例的流程而製 造’該流程配知材料作出任何需要的取代，其本躺之技術 人員通常了解如何進行。下列化合物表示為陽離子，其中如同 在上面範财侧2,2,2_三_辨料相反軒。相反離子亦 可為本領域之技術人員所知的任何藥學上可接受之相反離
子。也了解相反離子的來源可來自分子間來源，或當可能時， 來自分子内來源。 化合物12(a)
在如同描述於上列範例流程中之相似條件下，上面的標 題化合物係使用峨曱烧以及經由製備型HPLCCMeCN/^O伴 隨 0.1 % TFA，10-99 % )純化而製備。Ms (EI) w/z 695 4 (M+)。 化合物12(b) 3普((5-(2-(4-氯_3·曱氧基苯基)丙氣苯基)1H咪嗤 _2·基硫代）甲基)養乙基-π二氟苯基磺醯胺基)·ΝΝΝ•三甲 基丙-1-錢2,2,2-三I醋酸
MS (El) 709 (Μ+)。 150094.doc -133- 201120027 化合物12(c) 3-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2-基)-1-(4- 01 苯 基)-1Η-咪唑-2-基硫代）曱基)-5-氟-N-曱基苯基磺醢胺 基)-凡凡队三甲基丙-1-銨2,2,2-三氟醋酸
MS^w/Wll (M+)。 化合物12(d) 3-(3-氯-5-氣-4-((5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基）丙-2-基)-1-(4-氣苯 基)-1Η-咪嗤-2-基硫代）曱基)-N-甲基苯基磺醯胺基)-N，N,N-三 甲基丙-1-銨2,2,2-三氟醋酸
MS (El) m/z 695 (M+)。 化合物12⑹ 3-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3- f 氧基苯基）丙-2-基)-1-(4-氟苯 基)-1Η-咪唑-2-基）甲氧基)-5-氟-N-甲基苯基磺醯胺基)-N,N，N-三甲基丙-1-銨2,2,2-三氟醋酸
150094.doc -134- 201120027 ]H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.70 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.90 - 6.84 (m, 2H), 6.62 - 6.55 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.23 - 3.15 ( t, J = 6.8, 2H), 3.16 (s, 9H), 2.81 (s, 3H), 2.16 - 2.01 (m, 2H), 1.64 (s, 6H); MS (ESI2) m/z 695.4 [M]+ ° 化合物12(f) 3-(4-((5-(2-(4-氯各甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-旧-0米〇坐 _2·基硫代)甲基)-3,5_二氟-N-(2-羥乙基)苯基磺醯胺基)·Ν，Ν，Ν-三甲基丙-1-敍2,2,2-三氟醋酸
'H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 7.56 (d,J= 6.6 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 6.72 -6.58 (m, 2H), 6.55 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.39 -3.28 (m, 2H), 3.24 (m, 4H), 3.07 (s, 9H), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.48 (s，6H)。MS (El) 725.5 (M+)。 化合物12(g) 氯-3-甲氧基苯基)丙_2·基)小(4_氟苯基)-1Η-咪嗤 _2_基硫代)甲基)-3,5_二氟善(3-羥丙基)苯基磺醢胺基)-N，N，N-三甲基丙-1-銨2,2,2-三氟醋酸
15 ⑻94.doc -135- 201120027 MS (EI)所/z 739.5 (M+)。 化合物12(h) 3-(N-(2_胺基_2_氧基乙基)-4-((5_(2-(4a ψ氧基苯基)丙_2_ 基)-1争氟苯基)-1Η-咪唑-2-基硫代）甲基)s，5·二氟苯基磺醢 胺基)-N,N,N-三甲基丙-1-銨2,2,2-三氟醋酸
]H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ 7.58 - 7.52 (m, 2Η), 7.49 (s,鲁 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05 -6.97 (m, 2H), 6.61 (dd, 8.9, 4.9 Hz, 2H), 6.55 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.28 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.06 (s,9H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.48 (s, 6H); MS (El) m/z 738 (M+) 〇 黎M U 3-(N-(4-羧苄基)-4-((5-(2-(4-氯-3- f 氧基苯基)丙-2-基)-1-(4_氟苯基)-1Η-咪嗤基硫代）f基)_3,5·二氟苯基磺醯 胺基)-Ν，Ν}Ν-三甲基丙-1-氣化銨 蠱
於 25°C 將 K2C03 ( 80 mg，0.58 mmol)和甲基-(4-溴甲基)-苯甲酸（40 mg，0.18 mmol)於加入在DMF (2 mL)中之 3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1 -(4-氟苯基)-1乐咪嗤 •2-基硫代）甲基)-3,5-二氟苯基磺醯胺基)·ν，Ν，Ν-三甲基丙-1-氣化銨（96 mg，0.13 mmol)的溶液中，並將生成的懸浮液攪 150094.doc -136- 201120027 拌24小時。將反應混合物於水（20 mL)中平息並以EtOAc 萃取（3x20 mL)。以鹽水（20 mL)清洗合併的有機層，經 由MgS04乾燥並濃縮成無色油狀物。將油狀物於THF ( 6 mL ) 中重組，並於25 °C加入在水（10 mL)中之Li0H*H20溶液 (420 mg)。在30分鐘後，濃縮反應並以濃HC1調整至pH 1。 以DCM萃取水層並將合併的萃取物乾燥（MgS04)，並且濃 縮，以提供白色固體之標題產物（104 mg，95%)。]Η NMR (400 MHz, DMS0-4) δ 7.94 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.48 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 6.61 (dd, 8.8, 4.9 Hz, 2H), 6.55 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.50 (dd, /= 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.28 - 3.14 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 2H), 2.92 (s, 9H), 1.67 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H); MS (El) m/z 815 (MH+) 〇 下列化合物[化合物13⑻]係經由使用上述範例的流程而 製造，該流程係經由對已知材料作出任何需要的取代，其本領 域之技術人員通常了解如何進行，且其中如同在上面範例中使 用2,2,2-三氟醋酸作為相反離子。相反離子亦可為任何本領域 之技術人員所知的藥學上可接受之相反離子。也了解相反離子 的來源可來自分子間來源，或當可能時，來自分子内來源。 化合物13(a) 3-(4_((Η2·(4-氯-3-羥苯基)丙I基)小(4_氟苯基)_1H_咪唑_2_ 基硫代）甲基)·3,5-二氟苯基續醯胺基)·Ν，Ν，Ν-三甲基丙-1-銨 2,2,2-三氟醋酸
150094.doc •137- 201120027 標題化合物係經由將3-(4-((5-(2-(4-氯-3- T氧基苯基)丙 -2-基)-1-(4-氟苯基)_ιΗ_咪唑_2_基硫代）甲基)_3,5_二氟苯基續 醯胺基)-Ν，Ν，Ν-三甲基丙小銨2,2,2-三氟醋酸以DCM中之三 溴化硼處理，再經由標準檢查並接著以製備型HPLC純化而 製備。MS (El) m/z 667.4 (Μ4)。 範例14 (R)_3-(4-((5-(2_(4U_甲氧基苯基)丙·2_基)小(斗氟苯基)_1H_ 味嗤基硫代）甲基)_3,5_二氟善(1_甲氧基+氧基丙·2_勒苯 基磺醯胺基)-Ν，Ν，Ν-三甲基丙-1-銨2,2,2-三氟醋酸
將碳酸鉀（0.6 g，4.6 mmol)以及(3-溴丙基)三曱基溴化 銨（0.6 g，2.3 mmol)加入在 MeCN (6 mL)中之（及)_ 2-(4-((5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基)丙_2_基)-1 -(4-氟笨基)_! Η_σ米嗤 -2-基硫代)曱基)-3,5-二氟苯基磺醯胺基)丙酸甲酯（1〇 g，15 mmol)的溶液。將混合物於65 〇C在密封管中伴隨攪拌加熱 30分鐘。在冷卻後，將混合物於DCM( 100 mL)和水（1〇〇 j 間分層。經由NajO4乾燥有機層，過濾並於真空下濃縮。經 由製備型 HPLC (MeCN/H20 with 0.1 % TFA，1〇__99 %)純化
樣品（100 mg) ’以提供白色泡沫之W_3_(4_((5_(2_(4氣-3_ 曱氧基苯基）丙-2-基)-ΐ·(4_氟苯基)-iH-咪唑-2-基疏代）甲 基)-3,5-二，-N-(l-曱氧基小氧基丙_2_基）笨基磺醯胺 基)-N，N,N-三曱基丙-1-銨2,2,2-三氟醋酸（31mg)。】HNMR (400 MHz，DMSO-《）δ 7.60 (d，J = 6.7 Hz，2H)，7.42 (s，1H)
7.26 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.09 - 6.94 (m, 2H), 6.71 - 6.5g (m? 2H) 6.55 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.73 (q, J 150094.doc •138- 201120027
.39 (d，J= 7.3 Hz，3H)。MS (EI) m/z 767.5 (M+)。 來自分子内來源。 化合物14(a) 下列化合物[14(a)-14(d)]係經由使用上述範例的流程而製造， 該流程係經由對已知材_出任何需要的取代，其本領域之技 術人貝通常了解如何進行。下列化合物表示為陽離子，其中如 同在上面範例巾使用2,2,2-三氟§缺作為相反離子。相反離子 亦可為任何本領域之技術人員所知的藥學上可接受之相反離 子。也了解相反離子的來源可來自分子間來源，或當可能時， (R)-3-(N-(l-羧乙基)-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙 _2_ 基氟苯基)-1Η-咪唾-2-基硫代）甲基)七，5_二氟苯基磺醯 胺基)-N，N，N-三甲基丙-1-銨2,2,2-三氟醋酸 、
H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 7.58 (d, J = 6.7 Hz 2H) 7 35 (s, 1H), 7.26 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 2H), 6.70 - 6.59 (m, 2H), 6.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.61 (q, J= 7.3 Hz, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.34 (m，3H)，3.28 - 3.12 (m, 1H)，3.06 (s，9H)，2.10 - 1.93 (m，2H)， 1.54 - 1.42 (s, 6H), 1.37 (d, J= 7.3 Hz, 3H); MS (El) m/z 753.4 (mV · 化合物14(b) 150094.doc -139· 201120027 (S)-3-(N-(l-幾乙基)-4_((5-(2-(4-氣-3· f 氧基苯基)丙 j基)_1(4_ 氣笨基)-1Η-咪唑-2-基硫代）曱基)_〗，5_二氟苯基磺醮胺 基)-N，N，N-三甲基丙-1-銨2,2,2-三氟醋酸
MS (El) m/z 7》3 (M+)。 化合物14(c) (1()-3普(1-幾乙基)-3-氯-4-((5-(2-(3,4-二氟_5_$氧基苯基)丙 _2·基氟苯基)-Πί-咪嗤基硫代)曱基)_5_氟苯基磺醯胺 基)-Ν,Ν,Ν-三甲基丙-1-錢2,2,2-三氟醋酸
MS (El) w/z 771 (Μ+)。 化合物14⑼ ⑻-4·(Ν-(1-羧乙基)-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2-基)小(4-獻苯基)-lHH2·基硫代）甲基)-3 5-二氟苯基續醯 胺基)-N,N,N-三甲基丁-1-銨2,2,2-三氟醋酸
]Η NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 7.63 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 7.41 -7.28 (m, 2H), 7.15-7.01 (m, 2H), 6.75 - 6.64 (m, 2H), 6.64 -6.60 (m, 1H), 6.56 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.66 (q, J= 7.3 Hz, 150094.doc -140- 201120027 1H)，4.09 (s，2H)，3.75 (s，3H)，3.41 - 3.13 (m，4H)，3.09 (s 9H) 1.80 - 1.57 (m，4H)，1.53 (s，6H)，1.41 (d，7.3 Hz, 3H)。MS’ (El) m/z 767.6 (M+)。 化合物14⑹ (S)-4-M 基-4-(3,5-二氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基）丙 _2_ 基)-1-(4_氟苯基)-1Η-咪嗤_2_基硫代）甲基)_N•甲基苯基石黃醯胺 基)-N，N，N-三甲基丁-1-氯化錢 '
NMR (CD3OD；400 MHz) δ 7.44 (d, 2Η), 7.32 (s, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.85(t, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.94 (q, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.00 (m，4H)，1.53 (d，6H); MS (El) m/z 737.2 (M+)。 化合物14(f) (S)_4_繞基-4_(4-((5·(2-β，4-二氟_5_ 甲氧基苯基）丙_2·基)小(4· 氟苯基)-1Η-咪唾-2·基硫代)甲基)-3,5_二敦4甲基苯基磺醯胺 基)-Ν，Ν，Ν-三甲基丁小氯化敍
】H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.98 (s，1Η), 7.48 (d，2Η), 6.96-7.04 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.44-6.48 (m, 3H), 4.74 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.43-3.50 (m, 2H) 3.17 (s, 9H), 2.83 (s, 3H) 1.93-1.99 (m，4H)，1.54-1.57 (d，6H)。 150094.doc -141 - 201120027 化合物14(g) (S)-4-叛基-4-(4-((5-(2-(3-氣-4-甲氧基苯基)丙々 基㈣-2乃硫代)甲基)_3,5•二氟_N• 丄黃= 基)-Ν,Ν,Ν-三甲基丁-1-氣化錢
]H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.91 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.78 Hz 2H), 7.03-6.84 (m, 5H), 6.52-6.40 (m, 2H), 4.78(m 1H) 4 15 rj 2H), 3.91 (s, 3H), 3.52 (m, 2H), 3.19 (s, 9H), 2 87 Vs' 3H； 2.10-1.86 (m, 4H)，1.55 (d，J= 2.13 Hz，6H)。 ’ 化合物14(h) (S)·4·羧基-4_(4-((5-(2-β-氯·4-氟苯基）丙 j·基)]_(4 氟苯 基)-1Η-咪唑-2-基硫代）甲基)-3,5-二氟甲基苯基磺醯胺 基)-Ν,Ν,Ν-三甲基丁-1-氣化錄
!H NMR (400MHz, CDC13) δ 7.84 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.08-6.92 (m, 4H), 6.64-6.63 (m, 1H), 6.55-6.54 (m, 1H), 4.55-4.53 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.39-3.32 (m, 2H), 3.05 (s, 9H), 2.79 (s, 3H), 1.75-1.68 (m, 4H), 1.48 (d, 6H) ° 化合物14(i) (S)-4-叛基-4-(4-(2-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2-基)-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)-3,5-二氟县甲基苯基磺醯胺 基)-N，N，N-三甲基丁-1-氣化錢 150094.doc -142- 201120027
JH NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.80 (brs, 1H), 7.51 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.25 (d, J— 8.3 Hz, 1H), 7.18 — 7.07 (m, 2H), 6.98 — 6.75 (m, 2H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, lH),' 4.54-4.48 (m,lH), 3.71 (s, 3H), 3.41 -3.21 (m, 2H), 3.10 (s, 9H), 2.89 (t, J - 7.6 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 1.87 -1.61 (m，4H)，1.51 (s, 6H)。 下列化合物[化合物丨4⑴_丨4(af)]係經由使用上述範例的 流程而製造’财程係經由對已知_作出任何f要的取代， 其本領=技術人員通常了解如何進行。下列化合物表示為陽 Ϊ子如同在上面範例中使用2,2,2·三氟醋酸作為相反離 ^。= e 2亦可為任何本領域之技術人員所知的藥學上可接
ίϊΐΐΐ。也了解相反離子的來源可來自分子間來源，或 虽可月b時’垄子内來源
3-[{[3-氣-5-敗 斗({[5-{1-[4_ 氟 -3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟 苯基>1H-咪唑-2-基: 硫代}甲基)苯基]磺 醯基}(乙基)胺 基]-N，N，N-三曱基丙 -1-敍 、从 ---- 150094.doc -143- 201120027 化合物 14(k) F 3-[{[3-氯-5-氟 -4-({[5-{l-[4-氟 -3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基]-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)苯基]磺 醯基}(環丙基)胺 基]-N，N，N-三曱基丙 -1-敍 化合物 14⑴ F 八、 3-[{[3-氯-5-氟 -4-({[5-{1-[4-|l _3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基)-1-(4-^ 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}甲基)苯基]磺 醯基}(1_曱基乙基） 胺基]-N，N,N-三甲基 丙-1-敍 化合物 14⑽ Q \ \ 3-[{[3-氯-5-氟 -4-({[5-{l-[4-氟 -3-(曱氧基)苯基]_1_ 甲基乙基}-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基]1 硫代}甲基)苯基]磺 醯基}(甲基)胺 基]-N-乙基-N，N-二 曱基丙-1-按 化合物 14⑻ Ύ 八、 3-[(叛甲基){[3-氯-5-氟_4-({[5-{1-[4-氟 -3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基} 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}甲基)苯基]磺 150094.doc -144- 201120027
醯基}胺基]-Ν,Ν,Ν-三曱基丙-1-1 安 化合物 14⑻ 、;〇^ 令 r ¢) p。 F 4-[(羧曱 基){[4-({[5-{1-[4-氯 _3-(曱乳基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-3,5-二氟 苯基]磺醯基}胺 基]-Ν，Ν，Ν-三甲基丁 1-錢 化合物 14(p) 〇 R°h t· 八、 3-([(lS)-l-羧基-2-甲 基丙 基]{[4-({[5-{1-[4-氣 -3-(曱氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟 苯基>1H-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-3,5-二氟 苯基]磺醯基}胺 基)-N，N,N-三曱基丙 -1-按 化合物 14(q) CO/卜令士 6 R°h t Λ、 3-([(lR)-l-羧基-2-甲 基丙 基]{[4-({[5-{1-[4-氣 _3-(曱氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-3,5-二氟 苯基]磺醯基}胺 基)-N，N，N-三曱基丙 150094.doc •145- 201120027 -1-敍 化合物 14« 〇 ,ΟΗ Φ F。 F 3-[(2-羧乙 基){[4-({[5-{l-[4-氯 -3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-^ 苯基)-1Η-咪唑_2-基] 硫代}曱基)-3,5-二氟 苯基]磺醯基}胺 < 基]-N，N，N-三曱基丙 -1-名安 化合物 14(s) Φ F ° F 3-[(羧曱基){[3-氣 _4-({[5-{1-[4-氯 -3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}小(4-氣 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-5-氟苯 基]續酿基}胺 基]-N，N，N-三曱基丙 -1 -敍 丨 化合物 14⑴ 6 ^ 0H t 斤 3-([(lS)-l-羧基-2-羥 乙基]{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(曱氧基)苯 基]-1-曱基乙 基}-1-(4-氟苯 基)-1Η-咪唑-2-基]硫 代}曱基)-3,5-二氟苯 基]項酿基}胺 基)-N，N,N-三曱基丙 -1-敍 150094.doc -146· 201120027
化合物 14⑻ 〇 .OH φ F。 F 3-[(2-羧乙基){[3-氯 •4-({[5-{l-[4-氯 -3-(甲氧基)苯基]-1-曱基乙基}-l-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-5-氟苯 基]磺醯基}胺 基]-N,N，N-三曱基丙 -1-按 化合物 14(v) s Φ f。 F 3-([(3-羧基苯基)曱 基]{[4-({[5-{1-[4-氯 -3-(甲氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-3,5-二氟 苯基]磺醯基}胺 基)-Ν,Ν,Ν-三曱基丙 -1-按 化合物 3-([(lS)-l-羧丙 14(w) c 丨 A 9 ^ XXx 基]{[3-氣 6 ?^0H i /V -4-({[5-{l-[4-氯 -3-(甲氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-5-氟苯 基]續酿基)胺 基)-Ν,Ν,Ν-三曱基丙 -1-按 150094.doc •147- 201120027 化合物 14(x) φ c, V'〇 〇X„ F 3-([(lS)-l-叛乙 基]{[3-氯 -4·({[5-{1-[4-氯 -3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-5-氟苯 基]磺醯基}胺 基)-N，N，N-三甲基丙 -1-敍 化合物 14(y) φ ciM<νΛη F 3-([(lR)-l-羧乙 基]{[3-氯 （ -4-({[5-{l-[4-氣 -3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-5-氟苯 基]磺醯基}胺 基)-N，N，N-三曱基丙 -1-敍 化合物 14⑵ Φ Cl F 3-[(1-羧基環丙 基){丨> 氯 _4-({[5-{1_[4-氯 < _3-(甲氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氣 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-5-氟苯 基]磺醯基}胺 基]-N，N,N-三曱基丙 -1-敍 150094.doc -148· 201120027
化合物 14(aa) F 4-([(lR)-l-羧乙 基]{[3-氣 -4-({[5-{l-[4-氯 -3-(曱氧基)苯基]-1-甲基乙基氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-5-氟苯 基]續酿基}胺 基)-N，N，N-三曱基丁 -1-錢 化合物 14(ab) 〇 R°h 1 /V 3-([(lR)-l-羧丙 基]{[3-氯 -4-({[5-{l-[4-氯 -3-(甲氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-5-氟苯 基]續酿基]胺 基)-N，N，N-三曱基丙 -1-錢 化合物 14(ac) 处。H Q ?^0H t /V 3-([(lS，2R)-l-羧基 -2-羥丙基]{[3-氣 -4-({[5-{l-[4-氯 _3-(曱乳基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-5-氟苯 基]磺醯基}胺 基)-N，N，N-三曱基丙 -1-敍 150094.doc •149· 201120027 化合物 14(ad) Cl , F 5-([(lR)-l-羧乙 基]{[3-氯 -4-({[5-{l-[4-氯 -3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟 苯基>1H-咪唑-2-基] 硫代}甲基)-5-氟苯 基]續酿基}胺 基)-N，N，N-三曱基戊 -1-敍 化合物 14(ae) 、: \ 八、 3-({[4-({[5-{1-[4_ 氯 -3-(曱氧基)苯基]-1-( 甲基乙基}-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-3,5-二氟 苯基]磺醯 基}{[4-(曱氧基)苯 基]曱基}胺 基)-N，N,N-三曱基丙 -1-鐘 MS (El) m/z 801 (M+) 〇 化合物 14(af) Ύ /r 3-({[4_({[5-{l-[4-氯1 -3-(曱氧基)苯基]-1-甲基乙基}-l-(4-氟 苯基>1H-咪唑-2-基] 硫代}曱基)-3,5-二氟 苯基]磺醯基}[1，1-二 曱基-2-(甲氧基)-2-氧基乙基]胺 基)-N,N，N-三曱基丙 -1-敍 150094.doc -150· 201120027 化合物 14(ag)
(S)-3-(4-((5-(2^lT •3_甲氧基笨基)丙-2-基)-1-(4-氟笨 基)-1Η-咪β坐-2-基硫 代)曱基)-Ν-(1，3-二 綾丙基)-3,5·二氟苯 基石黃醯胺基)-Ν，Ν，Ν-'甲基丙-1-1 安
下列化合物[化合物14(ah)-14(aj)]係經由使用上述範例 的流程而製造，該流程係經由對已知材料作出任何需要的取 代，其本領域之技術人員通常了解如何進行。在這些範例中使 用的相反離子為2,2,2-三氟醋酸，但其亦可為任何為本領域之 技術人員所知的藥學上可接受之相反離子。也了解相反離子的 來源可來自分子間來源，或當可能時，來自分子内來源。 化合物14(ah)
3-(N-(2-缓丙-2-基)-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基硫代）甲基)s，5-二氟苯基磺醯胺 基)-N，N，N-二曱基丙-1-敍2,2,2-三氣醋酸
NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 7.62 (d, ./= 6.9 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 6.70 -6.59 (m, 2H), 6.55 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.37 - 3.20 (m, 4H), 3.05 (s, 9H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.49 (s, 6H); MS (El) m/z 767.6 (M+) 〇 化合物14(ai) 150094.doc -151- 201120027 4-(N-(2·羧丙-2-基)-4_((5_(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙_2_基)小(‘ 氟苯基)-1Η-咪嗤-2-基硫代）曱基)'5-二氟笨基磺醯胺 基)-Ν，Ν，Ν-三曱基丁-1-銨2,2,2-三氟醋酸
F MS (El) m/z 781 (Μ+)。 化合物14(aj) (R)-3-(N-(l-羧丙_2·基)·3_氯冰((5_(2_(4_氯_3_甲氧基苯基)·丙 -2-基)小(4-說苯基咪唾-2-基硫代)曱基^苯基 基)果凡队三甲基丙-1-銨2,2,2-三氟醋酸 翁
]H NMR (400 MHz, DMSO-^6) δ 7.71 (s, 1Η), 7.66 (dd, 8 7 1.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 7.〇6 _ 6 96 ( ^ 6.68 - 6.60 (m, 2H), 6.56 - 6.47 (m, 2H), 4.18 (dd J = 14 〇 , ^ Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.37 - 3.22 (m 4H) 3*〇；； 9H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.〇4，(dd 〇 L48(S，6H)，U1 (d>y=6-7H〇H^MS®i)^ 韻 15 (R)-4-((4-((5-(2-(4-氯-3岬氧基苯基)丙_ 苯基)-ih-口米嗤-2-基硫代）甲基)_3,5_二氣·Ν_( 氟 丙_2·基}苯基-磺醯胺基}甲基Hi二曱基哌 \ I氧基 < ^，2_二鼠醋酸 150094.doc •152- 201120027
，偶氮二羧酸二異丙酯（〇 185 mL，〇94 mm〇1)加入在 中之（及>2-(4_((5-(2-(4-氣士曱氧基苯基)丙_2_ 二H鼠苯基)-1如米唾_2_基硫代)_甲基)_3,5_二氣笨基確醢 土）酉文甲醋（〇.314g，〇.47mmol)、4-(經曱基)-ΐ，ι_二曱基 娘咬換化物（G_24 g，g.89 mm〇i)以及三苯基膦（〇 25 g，〇 94 的溶液中。將反應於65。(：攪拌1小時並再於真’空下 濃縮。將 LiOH . H2〇 (50 mg)加入溶解於 h20 (0.5 mL) 以及THF (G.5 mL)之材料。在餅2小時後，财反應混合 物巧經由 HPLC 純化(CHsCN，H20 伴隨 0.1% TFA，10_"%〕， 以提供白色固體之標題化合物（63 mg)。 NMR (400 MHz, DMSO-為)δ 7.62 - 7.51 (m，2H)，7.37 (s, 1H)，7.26 (d，8 2.1’
Hz, 1H), 4.56 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.50 -3.38 (m, 2H), 3.35 - 3.17 (m, 3H), 3.18 - 2.93 (m, 7H), 1.87 (d, J =10.4 Hz，3H), 1.70 - 1.52 (m，2H)，1.48 (s，6H)，1·33 (d J = 7 3
Hz, 3H); MS (ES) m/z 779 [M]+ = ’ · 化合物15(a) (R)-l-(3-(N-(l邊乙基)-3-氯·4_((5-(2-(4~ 氯各▼氧基苯基)丙-2_ 基)+(4-氟苯基)-1Η-咪唾、2·基硫代)甲基)·5·氟苯基續醯胺 丙基)吡啶乳化物
150094.doc 201120027 ]H NMR (400 MHz, CDC13 9.06 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 8.66-8.51 (m, 1H), 8.17-8.03 (m, 2H), 7.69-7.57 (m, 1H), 7.51-7.40 (m, 1H), 7.21 (s, 2H), 6.80 (s, 2H), 6.53 (s, 2H), 6.45-6.26 (m, 2H), 4.85 (s, 3H), 4.48-4.30 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.69 (s, 4H), 3.61-3.45 (m^ 1H), 2.45-2.23 (m, 2H), 1.33-1.19 (m, 5H), 1.50 (s, 6H); MS (El) m/z 789 (M+) 0 下列化合物係經由使用上述範例的流程而製造，該流程 係經由對已知材料作出任何需要的取代，其本領域之技術人員 通常了解如何進行。下列化合物表示為陽離子，並且這些陽離 子為那些本領域之技術人員所知的，係以相反離子而存在。這 些相反離子可為任何本領域之技術人員所知的藥學上可接受 之相反離子，其包括但不限於，描述於本文所述之範例的相反 離子。也了解相反離子的來源可來自分子間來源，或當可能 時，來自分子内來源。 (R)-3-(3-(N-(l-幾乙基)冰氯·4_((5_(2♦氣冬f氧基苯基)丙j
基)-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唾j基硫代)甲基)_5_氟苯基磺醯胺基) 丙基)-1-甲基-1H-咪唾氯化鹽 化合物15⑼ I
MS (EI) — 792 (M+)。 (ϋ)-3·(2-(Ν-(1-幾乙基)_3•氯·4_((5-(2·(4^ 乙m-氯f基啊 基硫代蘭·5爾基確醯胺基) 化合物15(c) 150094.doc -154· 201120027
MS (EI) m/z 789 (M+)。 氣例16 (S)-4-叛基-4-(4-((5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基）丙·2· 基)-1-(4-氟苯基)-1Η-咪哇-2-基硫代）甲基)-3,5-二氟-Ν-甲基苯 基磺醯胺基)-Ν,Ν,Ν-三甲基丁-1-銨2,2,2-三氟醋酸
將亞硫醯氯（3 mL)接著催化的DMF (30滴）加入在 DCM (6mL)中之 4-((5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基)丙·2-基)-1-(4· 氟苯基)-1Η-咪唑-2-基硫代)曱基)-3,5-二氟苯磺酸（1.2 g，2.1 mmol，U當量）中。在於40 °C加熱1小時後，將反應混合 物於減壓下濃縮’並將生成的磺醯氣進一步於高度真空泵乾 燥數小時。加入在MeCN (12 mL)中之此磺醯氯的溶液至另 一包含〇S)-4-胺基-5-甲氧基-Ν,Ν,Ν-三曱基-5-側氧戊小氯化銨 鹽酸鹽(2.0 g, 7.5 mmol, 4.0當量）之燒瓶以及Na2C03溶液(2.0 g，18.7 mmol, 10當量，在12 mL水中）。將反應混合物激烈 攪拌10分鐘。經由移液管移除有機層並濃縮，以生成 ⑹-4-(4-((5-(2-(4-氣-3-曱氧基苯基)丙_2·基)-1-(4-氟苯基)-1//- 150094.doc 155· 201120027 咪唑-2-基硫代）曱基)-3,5-二氟苯基磺醯胺基)-5-曱氧基 -N，N，N-三甲基-5-侧氧戊-1-氯化錄（1.56 g，高於理論值），其 可使用於下一步驟而不需純化。MS(EI)w/z601 。 將碳酸鉋（1.8 g，5.6 mmol，3.0當量）接著碘曱烷(0.18 mL, 2.8 mmol，1.5 當量）力ο入在 MeCN( 2 mL )中之(6)-4-(4-((5-(2-(4-氯-3-曱氧基苯基)丙·2-基)-1-(4_氟苯基)-1//-咪唾·2_基硫代)曱 基)-3,5-二氟苯基績醯胺基)-5-甲氧基-Ν，Ν，Ν-三甲基·5_側氧戊 -1-氯化銨（1.87mmol，1.0當量）的溶液。在室溫下1小時後， 以MeCN (2 mL)稀釋混合物並加入2N LiOH (4 mL)。在 25分鐘後，當經由LCMS所觀察水解作用完成，並且將反應 混合物以6N HC1接著以IN HC1酸化至PH 6。將混合物直& 經由製備型 HPLC 純化（20-100% MeCN/水，0.1% TFA，17 分在里）’以^^供標題化合物（l.〇g，63%於3步驟内）。】hnMR (400 MHz, DMSO-^) δ 7.56 (d, 6.7 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.26 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 6.69 - 6.54 (m,3H)! 6.50 (dd，/= 8.3, 2.0 Hz，1H)，4.58 - 4.48 (m，1H)，4.06 (s，2H), 3.69 (s, 3H), 3.38 - 3.30 (m, 2H), 3.04 (s, 9H), 2.80 (s, 3H), 1.90 - 1.63 (m, 4H), L49 (s, 3H), 1.48 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -74.53 (s, 3F), -111.48 - -111.56 (m, 2F), -111.73 (s，IF); MS (El) w/z 753 (M+)。 ’ ’ 範例17 (S)-2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)_ih_ 0米°坐_2·基硫代）甲基)·3,5·二甲基苯基續酿胺基)_5_(三甲 基錢)戊酸鹽 一
-156- 150094.doc 201120027 標題化合物可以不需修飾劑、經由HPLC純化前述產物 而獲得（例如：〇 至 1 〇〇% MeCN/水，無 TFA )。NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 7.81 (d, 7.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 2H), 6.62 - 6.52 (m, 2H), 6.51 - 6.44 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 3.05 (s, 9H), 2.70 (s, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 1.46 (s, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -111.95 —112.03 (m, 2F), -112.35--112.45 (m, IF); MS (El) m/z 753 (M+)。 (S)-4-羧基-4-(4-((5-(2-(4-氯-3- ψ氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯 基)-1Η-咪唑-2-基硫代）甲基)-3,5-二氟善曱基苯基石黃醢胺 基)-N，N，N-三甲基丁-1 -氯化錢 將在水中之（分2-(4-((5_(2-(4-氣-3-曱氧基苯基）丙-2-基)小(4-氟苯基)-1尺-咪唑-2-基硫代)曱基)-3,5-二氟-N·曱基苯 基磺醯胺基)-5-(三曱基銨)-戊酸鹽以1NHC1處理（1.0當量） 並凍乾，以生成定量產率之標題化合物。〗HNMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ 13.14 (s, 1Η), 7.55 (d, J= 6.7 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.26 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.68 - 6.60 (m, 1H), 6.60 - 6.53 (m, 2H), 6.50 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.39 - 3.27 (m, 2H), 3.04 (s, 9H), 2.80 (s, 3H), 1.91 - 1.60 (m, 4H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -111.37 - -111.46 (m,2F), -112.02 - -112.11 (m, IF); MS (El) m/z 753 (M+)。 下列化合物[化合物17(a)-17(o)]係經由使用上述範例的步驟 而製造，該步驟係經由已知材料作出任何需要的取代，其本領 域之技術人員通常了解如何進行。在這些範例中使用的相反離 子為2,2,2-三氟醋酸，但其亦可為任何為本領域之技術人員所 知的藥學上可接受之相反離子。也了解相反離子的來源可來自 分子間來源，或當可能時，來自分子内來源之任一者。 150094.doc -157- 201120027 化合物17⑻ (S)_4·羧基-4_(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙基)4 基)抓咪嗤-2-基硫代）甲基)-N-乙基_3,5_二氟苯 = 基)-N，N，N-三甲基丁-1-銨2,2,2-三氟醋酸 、敗
MS (El) m/z 767 (M+)。 化合物17(b) (s)_4_羧基-4_β-氯_4-((5-(2-(4_氯各甲氧基苯基)丙·2_Λ) 氟苯基)-1Η-咪唑-2-基硫代）曱基)-5_氟甲基苯^磺醯胺 基)-Ν，Ν，Ν-三甲基丁-1-敍2,2,2-三氟醋酸
!H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.88 (s, 1Η), 7.80 (s, 1H), 7.63 (dd, J- 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 6.62 - 6.50 (m，3H)，6.46 - 6.38 (m，1H)，4.79 (dd, «7 = 10.3, 4.1’ Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.60 - 3.39 (m, 2H), 3.21 (s, 9H), 2.88 (s, 3H), 2.10 — 1.90 (m, 4H), 1.62 (s, 3H), 1.61 (s, 3H); MS (El) ： 769.4 (M+)。 ’ 化合物17(c) ⑻冰羧基-4_(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯 基)-1Η-咪唑-2-基硫代）甲基)_3,5_二氟-N-甲基苯基磺醯胺 基)-Ν,Ν,Ν-三甲基丁-1-銨2,2,2-三氟醋酸 150094.doc -158· 201120027
!H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.55 (d，J= 6.7 Hz，2H)，7.32 (s, 1H), 7.26 (d, J — 8.3 Hz, 1H), 7.06 — 6.93 (m, 2H), 6.68 — 6.52 (m, 3H), 6.50 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.52 (dd, J= 9.5, 4.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.41 - 3.24 (m, 2H), 3.03 (s, 9H), 2.79 (s, 3H), 1.88 - 1.58 (m, 4H), 1.4g (s, 3H), 1.47 (s, 3H); MS (El) : 753_5 (M+)。 化合物17(d) (R)_4_羧基-‘β-氯-4-((5-(2_(4_氯j曱氧基苯基)丙_2_基 氟苯基)-1Η-咪唑-2-基硫代）甲基)_5_氟_N_甲基苯基旙醯胺 基)-Ν，Ν，Ν-三甲基丁-1-銨2,2,2-三氟醋酸 /
化合物17(e)
150094.doc -159- 201120027
]H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.72 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53 (dd, J= 8.8, 1.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 2H), 6.59 - 6.51 (m, 3H), 6.46 - 6.38 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 4.01 (dd, J= 9.4, 4.7 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.15 (s, 9H), 2.03 - 1.72 (m, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.58 (s, 3H); MS (ESI) w/z 769.5 [M]+。 化合物17(f) (S)_5_羧基-5-(3-氯-4-((5-(2-(4_氯各甲氧基苯基)丙_2_基)-l-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基硫代）甲基)-5-氟-N-甲基苯基磺醯胺 基)~^凡队三甲基戊-1-銨2,2,2-三氟醋酸
]H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.72 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (dd, J= 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 6.59 - 6.48 (m, 3H), 6.41 - 6.33 (m, 1H), 4.72 (dd, J= 11.2, 4.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 3.16 (s, 9H), 2.85 (s, 3H), 2.13 - 1.76 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.50 (dd, J= 10.1, 5.4 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 783.5 [M]+。 化合物17(g) 150094.doc -160- 201120027 (S)-5-羧基-5-(4-((5-(2_(4-氯各甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯 基)-1Η-咪唑-2-基硫代）甲基)-3,5-二氟-N-甲基苯基磺醯胺 基)-Ν,Ν,Ν-三甲基戊-1-銨2,2,2-三氟醋酸
NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.79 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.27 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 6.62 - 6.52 (m, 3H), 6.47 - 6.39 (m，1H)，4.73 (dd, «/= 11.2, 4.5 Hz, 1H), 4.14 — 4 〇5 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 3.16 (s, 9H), 2.85 (s 3H), 2.13 - 1.77 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.56 - i 43 (m, 2H); MS (ESI) m/z 767.5 [M]+ 〇 ’ * 化合物17(h) (S)-5-M基-5-β-氯-4-((5·(2-β，4-二氯苯基）丙_2 基)-1Η-咪哇_2_基硫代）曱基)·％氟養甲基 基)-Ν，Ν，Ν-三曱基戊--銨2,2,2-三氟醋酸 土―胺
MS (ESI) w/z 787 [M]+。 化合物17(i) (R)-5-羧基-5-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3- ψ 氧其 ^ 基W4·氟苯基)]Η-咪唑冬基硫代> Ψ基）广本，）丙_2-基)-Ν，Ν，Ν-三甲基戊-i-銨2,2,2_三氟醋酸 氣本基續醯胺 150094.doc -161 - 201120027
JH NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 8.53 (d, 9.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (dd, J= 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H), 6.60 - 6.53 (m, 2H), 6.50 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.36 - 3.10 (m, 2H), 3.02 (s, 9H), 1.83 - 1.54 (m, 4H), 1.53 - 1.39 (m, 6H), 1.37 - 1.18 (m, 2H); MS (El) : 769 [M]+。 化合物17(j) (R)_5_幾基-5-(3-氯-4-((5_(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基硫代）甲基)-5-氟-N-甲基苯基磺醯胺 基^Ν,Ν,Ν-三甲基戊-1-銨2,2,2-三氟醋酸
它 NMR (400 ΜΗζ，DMSO-為）δ 7.69 (s，1Η), 7.64 (dd，8.7, 1.5 Hz，1H)，7.42 (s，1H)，7.28 - 7.22 (m，1H)，7·04 - 6.93 (m，2H), 6.67 - 6.59 (m, 1H), 6.58 - 6.47 (m, 3H), 4.52 (dd, J= 10.8, 4.7 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.38 - 3.16 (m, 2H), 3.04 (s, 9H), 2.77 (s, 3H), 1.96 - 1.58 (m, 4H), 1.57 - 1.39 (m, 6H), 1.39 -1.17 (m, 2H); MS (El) m/z 783 [M]+ 〇 150094.doc -162- 201120027 化合物17(k) (=-5-絲:5-(4-((5·(2♦氯-3·甲氣基苯基)丙_2_基)小(4·氟-苯 基)-1Η-17米唾-2-基硫代j甲其、q κ ^
CF3co2- 'n<；
H NMR (400 MHz, DMSO-O δ 7.58 - 7·48 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.26 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.〇7.6.93 (m, 2H), 6.69 - 6.60 (m, 1H), 6.59 - 6.52 (m, 2H), 6.52 - 6.46 (m, 1H), 4.51 (dd, 10.8, 4.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.29 (pd, J= 12.4, 5.3 Hz, 2H), 3.04 (s，9H)，2.77 (s，3H)，1·95 - ι·6ΐ (m，4H), 1.57 _ i_34 (m, 6H), 1.35 - 1.20 (m, 2H)j MS (El) m/z 767 [M]+ ° 化合物17⑴ (S)-6-羧基-6-(3-氣-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1Η-味唑-2-基硫代）甲基)-5_氟善甲基苯基磺醯胺
F 基)-N，N，N-三甲基己-1-按2,2,2-三敦醋酉曼
CI MS (ESI) m/z 797 [M]+ 〇 化合物17(m) 150094.doc -163· 201120027 (R)-3-(N-(l-羧乙基)_3_氯_4_(2_(5_(2_(4-氯 甲氧基苯基)丙·2_ 基)-1-(4·氟苯基)-1Η-味唑_2_基）乙基)_5_氟苯基磺醯胺 基)-N，N，N-三甲基丙小銨2,2,2-三氟醋酸
]H-NMR (MeOH-i/4, 400 MHz) δ 7.79 (s, 1Η), 7.72 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 1.6, 1H), 7.25 (d, /= 8.1, 1H), 7.10-6.90 (m, 2H), 6.75-6.59 (m, 2H), 6.59 (d, 7= 1.6, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.67 (q, J= · 7.4, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.61-3.33 (m, 4H), 3.18 (s, 9H), 3.13 (t, J= 7.6, 2H), 2.92 (t, 7.2, 2H), 2.24-2.09 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.45 (d, J= 7.4, 3H); MS (ESI) m/z 751.5 [M]+ 〇 化合物17(n) (S)-5- M S -5-(3- M -4-(2-(5-(2-(4- M-3- f AS^S) p^-2-基)-1-(4-氟苯基)-lH-咪唑-2-基）乙基)-5-氟苯基磺醯胺 基)-Ν,Ν,Ν-三曱基戊-1-銨2,2,2-三氟醋酸
^-NMR (MeOH-i/4, 400 MHz) δ 7.78 (s, 1Η), 7.68 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 8.8, 1.6, 1H), 7.25 (d,J= 8.2, 1H), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.78-6.66 (m, 1H), 6.65-6.50 (m, 3H), 4.00 (dd, J = 9.4, 4.5, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.42-3.30 (m, 2H), 3.14 (s, 9H), 3.09 (t, J= 7.8, 2H), 2.92 (t, J= 7.8, 2H), 2.03-1.67 (m, 4H), 1.61 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.60-1.45 (m，2H); MS (ESI) m/z 751.5 [M]+。 150094.doc -164- 201120027
化合物17(〇) (S)-5-羧基-5-(3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基）丙·2 基)-1-(4·氟苯基)-1Η-咪嗤-2-基)乙基)_5_氟-Ν-甲基苯基磺醯取 基)-Ν,Ν,Ν-三甲基戊-1-錄2,2,2-三氟醋酸 CI
】H-NMR (MeOH-A，400 ΜΗζ) δ 7.77 (s，1Η), 7.69 (s，1Η)，7.54 (dd,J= 8.8, 1.6, 1Η), 7.25 (d, J = 8.1, 1H), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.75-6.63 (m, 1H), 6.62-6.52 (m, 3H), 4.72 (dd, J = 11.2, 4.4, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.51-3.30 (m, 2H), 3.16 (s, 9H), 3.13 (t, J= 7.8, 2H), 2.92 (t, J= 7.8, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.98-1.80 (m, 4H), 1.62 (s, 3H)，1.61 (s，3H)，1.61-1.50 (m, 2H); MS (ESI) m/z 765.5 [M]+。
氣例^ 3-(4-((5·(2-(4-氯-3- f氧基苯基）丙-2-基)-l-(4-氟苯 基)-1Η-咪唑-2-基硫代）甲基)-3,5·二氟苯基)-N，N，N-三甲基丙 -2-快~1-銨4-苯磺酸甲醋
150094.doc -165- 201120027 步驟1 ·將在丙酮（20 mL)中之5-(2-(4-氯-3-曱氧基苯 基)丙-2-基)小(4-氟苯基)-1Η·咪唾-2-硫醇（L5 g，4·〇 mm〇l，lo j i )、5-/臭-2-〇臭甲基)-1,3-一氟苯（1 37 g，4.8 mmol, 1.2 當 罝）以及碳酸鉀（830 mg，6.0 mm〇i，！ 5當量）的混合物於室 溫下攪拌隔夜。過濾混合物並濃縮過濾物，且經由層析純化(矽 膠’ 〇至60% EtOAc/Hex) ’以提供米白色固體之2_(4_溴_2,6_ 一氟苄硫代)-5-(2-(4-氯-3-曱氧基笨基）丙_2_基)4 _(4_氟苯 基)-1Η·咪》坐（1.96 g, 85% ):NMR (4〇〇 mhz，CDC13) δ 7.56 (s, 1Η), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.93 -6.82 (m, 2H), 6.51 - 6.44 (m, 2H), 6.42 - 6.32 (m, 2H), 4.59 (s 參 2H), 3.81 - 3.76 (m, 3H)，1.55 (d，10.3 Hz, 6H)。 ’ 步驟 2 :將 PdCl2(dppf)2 ( 16 mg，0.022 mmol, 5 mol 〇/〇) 和 Cul ( 8 mg，0.043 mmol，10 mol %)加入在無水脫氣之 DMF (2 mL)中之2-(4-溴-2,6_二氟苄硫基)-5-(2-(4-氯-3-曱氧基苯 ，)丙_2·基)小(4-氟苯基)-1H-咪唑（25〇 mg, 〇.43 mm〇i，1.〇 當 量）、N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺（〇.〇7mL，0.64mmol，1.5 當量）
以及^比略啶（〇.〇5 mL, 0.64 mmol，1.5當量）的溶液。在LCMS 顯示起始材料完全消耗的時候，將反應混合物於8〇c>c加熱16 小時。以EtOAc稀釋混合物’以鹽水清洗，乾燥並濃縮。經 由管柱層析純化(〇至Me0H/DCM)以提供238 mg(95% · 產率）、棕色油狀之3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基）丙_2_ 基)_ 1 _(4·氟苯基)-1H-。米唑_2·基硫基)甲基)_3,5_二氟苯基)_N，N_ 二甲基丙-2-炔·1-胺：MS (EI) : 584 (ΜΗ"")。 步驟3 :將對甲苯磺酸曱酯加入在Et2〇 (〇] mL)中之 3-(4-((5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基)丙_2-基)-1-(4-氟苯基)]H_咪唑 基硫基)甲基)-3,5_二氟苯基)_N，N二甲基丙_2_炔小胺（5〇 mg，0.09 mmol, 1.0當量）的溶液。在1小時後，加入額外的 1.0當量之對甲苯磺酸甲酯，並且將反應混合物攪拌3〇分 鐘。過濾混合物以提供白色結晶固體之3-(4-((5-(2-(4-氯-3-曱 150094.doc -166- 201120027 氧基笨基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟笨基)-N，N，N-三曱基丙-2-炔-1-銨4-苯磺酸曱酯（20 mg) ： !HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.52-7.44 (m,2H), 7.40 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.03 - 6.92 (m, 2H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 - 6.40 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.20 (d, /= 13.8 Hz, 9H), 2.29 (s, 3H), 1.46 (s, 6H); MS (El) m/z 598.3 (M+)。 化合物18(a) L(4-((5-(2-(4·氯各甲氧基苯基)丙冬基)小&氣苯基)1H_味 唾基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基)長扉_三乙基丙_2_炔小氯
MS (El) w/z 640 (Μ+)。 19 1-β-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙_2·基)小(4_ 氟苯基)-1Η-咪嗤_2_基硫基)甲基)_3 5_二氟苯基)丙基Η•氣雜 小氮鏽雙環[212]辛烷2X2-三氤醋酿
150094.doc 167- 201120027 苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基>3,5-二氟苯基)丙-1 -醇（530 mg， 0.94 mmol)與 DIPEA (740 μί，4.25 mmol)，且將生成的溶 液攪拌1小時。以飽*NaHC03平息反應混合物並以DCM(3 X 10mL)萃取。經由Na2S04乾燥合併的萃取物並濃縮成黑色 油狀物。將該油狀物伴隨甲苯共沸乾燥（2 X 20 mL)，以提 供黑色泡沫物（600 mg, 99%)，其直接用於下一步驟不需進 一步純化。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.30 - 7.08 (m，2H)， 6.75 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.64 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 6.57 - 6.46 (m, 2H), 6.38 - 6.29 (m, 2H), 4.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.09 - 1.93 (m, φ 2H)，1.49 (s，6H)。MS (El) w/z 639 (MH+)。 將在MeCN ( 4 mL )中之3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基） 丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基） 曱確酸丙酯（200 mg，0.45 mmol)以及1，4-二α丫雙環[2.2.2]辛 烷（DABCO) (137 mg，1.22 mmol)的溶液於密封的微波管 中於100 °C加熱30分鐘。將反應混合物濃縮成油狀物，於 DMF中還原並經由HPLC純化（MeCN/H2〇伴隨0.1 % TFA， 10-99%)，以提供白色泡沫之標題產物（330 mg，95%)。】H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.89 (s, 1H), 7.25 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.92 (m, 4H), 6.55 (dd, J= 8.0, 5.1 Hz, 2H), 6.36 (dd, J= 8.9, 4.7 鲁 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.44 - 3.35 (m, 6H), 3.30 (m, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 6H), 2.72 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 2H), 1.58 (s，6H)。MS (El) m/z 655 (MH+)。 下列化合物[化合物19(a)-19(f)]係經由使用上述範例的步 驟而製造’該步驟係經由已知材料作出任何需要的取代，其 本領域之技術人員通常了解如何進行。在這些範例中使用的 相離子為2,2,2-三氟醋酸，但其亦可為任何為本領域之技術 人員所知的藥學上可接受之相反離子。也了解相反離子的來 源可來自分子間來源，或當可能時，來自分子内來源之任一者。 150094.doc -168 - 201120027 化合物19〇) 3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙_2_基)小(4_氟苯基)·1Η_0米 ♦2·基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基)_Ν，ΝΝ_三甲基丙小銨 2,2,2-三氟醋酸
]H NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 7.56 - 7.42 (m, 1Η), 7.28 (d, J =8.3 Hz, 1H), 7.08 - 6.93 (m, 4H), 6.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J - 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.46 - 6.37 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.34 - 3.23 (m, 2H), 3.07 (s, 9H), 2.62 (t, ./= 7.7
Hz，2H)，2.10 - 1.92 (m, 2H)，1.48 (s，6H)。MS (El) m/z 602 4 (M+) 〇 化合物19(b) 小銨2,2,2-三氟醋酸
MS (El) m/z 620 (M+) 〇 化合物19⑻ 3-(4-((5_(2-β-氣_4·甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4_氟苯基)·1Η味 哇基硫基)甲基)-3，5-二氟苯基)·Ν>Ν，Ν_三ψ基丙_}•録' 2,2,2-三氟醋酸 ❻-氯_4_氟苯基)丙基)小(4_氟甲氧基苯 基)-1Η-味。坐-2-基硫基)甲基)-3,5_二氟苯基)_n，nn_三甲基丙 150094.doc -169· 201120027
F MS (EI)所/z 602 (]Vf)。 化合物19(d) 3-β-氯-4-((5-(2_(4-氯_3- f氧基苯基)丙_2_基)小(4·氟苯 基)-1Η-味嗤_2_基硫基)甲基)_5·氟苯基)_NN)N_三甲基丙小錢 12,2-三氟醋酸
F MS (EI) w/z 618 (mV 化合物19⑻ 4-(4_((5-(2-(4_氯_3_甲氧基苯基)丙；基)小(4氣苯基)1H嗦 嗤·2·基硫基)甲基)-3,5-二氟苯基)_ΝΝ，Ν_三曱基丁小錢 】，2,2-三氟醋酸
F MS (ΕΙ) — 616 (Μ+)。 化合物19(f) 3-(4_((5-(2-(3-氯胺磺醯苯基)丙_2_基)小(4氣·甲氧基苯 基)-ih-咪唾_2·基硫基)r基)办二氟苯基)_N，NN三甲基丙 -1-知 2,2,2-三氟醋酸 150094.doc •170- 201120027
MS (EI) m/z 681 (M+)。 氣例⑽2-(4-((5-(2_(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯 基)-1Η-咪唾_2_基硫基)甲基)-3,5·二氟苯氧基)-N，N，N-三甲基 乙銨2,2,2-三氟醋酸
150094.doc • 171 - 201120027
步驟1 :將偶氮二羧酸二異丙酯（αι mL)加入在無水 THF (2 mL)中之5·(2_(4·氣_3-甲氧基苯基)丙_2_基)小(4_氟苯 基)-1Η-咪唑-2-硫醇（136 mg，0.36 mmol，1.〇 當量）、（4-(2-(叔 丁基二曱基矽氧基)乙氧基)_2,6-二氟苯基)曱醇（115 mg，〇·36 mmol，1.0當量）以及三苯基膦（140 mg，0.54 mmol，1.5當量） 的混合物。在攪拌16小時後，濃縮反應混合物並經由層析純 化（矽膠，0-50%EtOAc/Hex)，以提供 2-(4-(2-(叔丁基二甲 基矽氧基)乙氧基)-2,6-二氟节硫基)-5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基) 丙-2-基)-1-(4-|^苯基)-111-〇米〇坐（161111笆，66%)。111>}^^_(400 MHz, CDC13) δ 7.56 (s, 1H), 7.11 (d, 7.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J =8.9, 7.8 Hz，2H)，6.39 - 6.23 (m，6H)，4.61 (s，2H)，3.94 - 3.80 (m，4H)，3.69 (s，3H)，1.45 (s，6H), 1.26 - 1.15 (m，3H)，0.81 (s， 9H)，0.00 (s，6H)。 步驟2:將四丁基氟化錄（2.9 mL, 2.9 mmol，4·4當量，於 THF中1.0 Μ)加入在無水DCM中之2-(4-(2-(叔丁基二曱基 150094.doc -172- 201120027 石夕氧基)乙氧基)-2,6-二氟苄硫基)-5-(2-(4·氯_3_甲氧基苯基)丙 基)-1-(4_氟苯基)-1Η·味唑（44〇mg，0.65 mm〇i，當量）的 溶液。在攪拌16小時後，以飽和NaHC03平息反應並且以dCM 萃取。將合併的萃取物以水和鹽水清洗，乾燥、濃縮並純化（石夕 膠 ’ 0 至 80%EtOAc/Hex)，以生成白色泡沫之 2_(4_((5_(2·(4_ 氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-ΐΗ-咪β坐·;2_基硫基）曱 基)_3,5-·— 氟本氧基)乙醇( 290 mg，79% ):NVLR (400 MHz CDC13) δ 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H)] 6.74 - 6.63 (m, 2H), 6.46 - 6.33 (m, 2H), 6.33 - 6.20 (m, 4H), • 4.03 (s, H), 3.90 (dt, 7 = 8.7, 4.1 Hz, 4H), 3.68 (s, 3H), 1 39 (s 0H)。 ， ， 步驟3 :將曱烧續g蓝氯（〇·ΐ mL，1·44 mm〇i, 3.0當量）接 著二異丙基胺（0.25 mL，1.44 mmol, 3.0當量）加入在dcm(2.5 mL)中之2-(4-((5-(2-(4-氯_3-甲氧基苯基)丙_2_基)苯 基)-1Η-咪嗤-；2-基硫基)曱基)_3,5_二氟苯氧基)乙醇（27〇呢， 0.48mmol，1.0當量）。當LCMS顯示起始材料完全消耗時，’ 將反應混合物於室溫下攪拌45分鐘。以溶液操作（段“^與 水）接著經由純化（管柱層析，〇至80% EtOAc/Hex )，以提 _ 供白色泡沫之2-(4-((5-(2-(4-氣-3-曱氧基苯基)丙基)_ 1 _(4_氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基硫基）曱基)_3,5-二氟苯氧基）曱磺酸乙酯 (230mg,75%)。MS(EI)w/z462(MH+)。 步驟4 :將在無水DMF (3.5 mL)中之2_(4_((5_(2·(4·氯 -3-甲氧基笨基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)_1Η-咪唑_2_基硫基）曱 基)-3,5-二氟苯氧基）甲磺酸乙酯（23〇 mg，〇 36 mm〇1, 1 〇當 量）、二曱基胺（7.2 mL，14.4 mmol，40.0 當量，於 THF 中 2.0 M)以及二異丙基胺（〇.2虹，ι·ι mm〇i，3.〇當量）的混合物 於110°C加熱16小時。以EtOAc稀釋混合物，依序以鹽水、 餘和NaHCCh和鹽水清洗’經由MgS〇4乾燥並濃縮，以提供 2-(4-((5·(2-(4-氣-3 ·曱氧基苯基)丙·2·基)小(4_氟笨基H H_咪唑 150094.doc -173- 201120027 -2-基硫基)曱基)·3,5_二氟苯氧基)-N，N-二曱基乙胺（187 mg)。 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.13 (s, 1Η), 7.07 (d, J= 8.2 Hz, 1H)，6.72 - 6.65 (m，2H)，6.48 - 6.40 (m，2H), 6.34 - 6.25 (m， 4H), 3.98 - 3.92 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 2.68 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.41 (s, 6H); MS ⑽ w/z 590 (MH+)。 步驟5 :將曱苯磺酸曱酯（0.053 mL，0.35 mmol, 1.1當 量）加入在乙腈中之2-(4-((5-(2-(4-氯-3-曱氧基笨基）丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基硫基）曱基)-3,5-二氟苯氧 基)-N，N-二甲基乙胺（187 mg，0.32 mmol, 1.0當量）。在授拌 1小時後，經由LCMS觀察完全之轉變。將反應濃縮並且再經鲁 由製備型HPLC純化（30至70%乙腈/水，0.1% TFA)，以 提供2-(4-((5-(2-(4-氣-3-曱氧基苯基)丙-2-基)-1 -(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基）曱基)_3,5_二氟笨氧基)_n，N，N-三曱基乙銨
2,2,2-三氟醋酸（30mg)。hNMRGOOMHz’MeODMTW (s, 1H), 7.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.81 - 6.70 (m, 2H), 6.62 - 6.47 (m, 4H), 4.60 - 4.52 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.30 (s, 9H), 1.63 (s, 6H); MS (El) : 604_4 (M+)。 化合物20(a) 2-(4_((5-(2-(4Hf氧基苯基)丙-2_基)小(4_氟苯基)1H嗦 φ 冬2-基硫基)甲基)_3,5_二氟苯氧基)_凡扉_三乙基乙錄氣化
MS (El) m/z 646 (M+)。 範例21 150094.doc -174· 201120027 伴隨合適的相反離子之(4-羧基-1-{[4-({[5-{ΐ-[4-氣-3-(甲 氧基)苯基]-1-甲基乙基卜1_(4_氟苯基)-1Η-咪唾-2-基]硫基}甲 基)-3,5-二氟苯基]磺醯基}哌啶_4-基)-N,N，N-三甲基甲銨可經 由上述的範例製作，經由將材料取代，其為本領域之技術人員 所了解如何進行。
CI 範例22
V F
CI
F
Cl
1. SOCI2( DCM 2. Na2C03l MeCN S03h MeOzCx^NHj Ξ HCI
F
Ό〇2Μβ
Br ^ Br^ K2C03, MeCN
rBr ^,AX r MeCN 一"广C02Me
Cl
Br
Cl· ^Vc〇zHW-l-(3_(N-(i_羧乙基)冰((5·(2_(4·氣净甲氧基苯基）丙·2_ 基)-1-(4-氟笨基从咪唑_2_基硫基)申基)_3，孓二氟苯基磺醯 胺基)丙基)·4-氮雜-1-氮鑌雙環[2·2·2]辛烷氣化物 ^--C02Me
1NUOH MeCN, 1N HCI
Ν
150094.doc -175- 201120027 將亞硫醯氯（1.32 g，11.1 mol，10當量）加入在DCM (7 mL)以及DMF (催化）中之4·((5_(2_(4_氯-3-曱氧基苯基)丙 -2-基)-1-(4-氟苯基咪唑-2-基硫基)甲基)-3,5-二氟苯磺酸 (650 mg，1.11 mol)的溶液，並伴隨攪拌加熱至回流15 h。 將反應混合物濃縮至乾燥，並以1，2_二氣乙烷稀釋殘餘物，共 同蒸發（3x2 mL)並於高度真空下乾燥。同時將〇_丙胺酸曱
酯（622 mg，4.44 mol，4.0 當量）、MeCN ( 1.2 mL)以及 2M
Na2C03 (6 mL)的混合物授拌30分鐘並再以冰水浴冷卻至〇 °C。接著於15分鐘内伴隨激烈地攪拌逐滴加入在MeCN (6 mL)中上述之磺醯氯至該冷凍的水溶液中。在加入完成後，肇 移去冰水浴並再一次激烈攪拌反應泥狀物15分鐘。將反應混 合物伴隨MeCN轉移至分液漏斗並收集有機層。以dcm (2x 10mL)萃取水層。以水/鹽水（1 : 1)清洗合併的有機層，經 由MgS〇4乾燥、過濾並於減壓下濃縮。將生成的產物經由層 析純化（石夕膠’ Hex/EtOAc，1 : 1)，以提供白色泡珠之 (及)-2-(4-((5-(2-(4氯-3-曱氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基 米嗤_2-基硫基)甲基)_3,5_ 一說苯基續酿胺基)丙酸曱醋（709 mg， 95% )。它 NMR (400MHz，CDC13) δ 7.28 (d，2H)，7.18 (s，1H)， 7.13-7.15 (d, 1H), 6.76-6.80 (t, 2H), 6.46-6.48 (m, 2H), 6.36-6.39 (m, 2H), 5.37 (d, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.93-4.03 (m, 1H), 3.73 (s,癱 3H)，3.60 (s，3H), 1.46 (s, 6H)，1.39-1.41 (d，3H)。 將 K2C03 ( 124 mg，0.90 mol)與 1，3-二溴丙烷（121 mg， 0.60 mol)加入在 MeCN (4mL)中之(及)-2-(4-((5-(2-(4-氯_3_ 曱氧基苯基）丙-2-基)-1-(4-氟苯基〇米。坐_2-基硫基）曱 基)-3,5-二氟苯基績醯胺基)丙酸曱酯（2〇〇 mg，〇3〇 m〇i)。 將反應燒瓶於60 °C加熱4小時。將反應物冷卻至室溫並於減 壓下濃縮。生成的產物經由管柱層析純化（矽膠，Hex/EtOAc， 1 : 1)以提供白色泡沫之（及)-2-(N-(3-溴丙基)-4-((5-(2-(4-氯-3-曱氧基本基）丙-2-基)-1-(4-氣苯基米唾_2_基硫基）曱 150094.doc 176- 201120027 基)-3,5-二氟苯基磺醯胺基)丙酸甲酯（113 mg，47%)。^NMR (400MHz, CDC13) δ 7.28 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.16-7.18 (d, 1H), 6.80-6.84 (t, 2H), 6.50-6.53 (m, 2H), 6.43-6.46 (m, 2H), 4.63-4.65 (q, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.27-3.45 (m, 4H), 2.10-2.31 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.45 (s, 3H)。 將 DABCO ( 20 mg, 0.18 mol)加入在 MeCN ( 3 mL)中 之⑻-2-(N-(3-溴丙基)-4-((5-(2-(4-氣-3-曱氧基笨基）丙_2-基)-1-(4-氟苯基)-1//-咪唑-2·基硫基)曱基>3,5-二氟苯基磺醯胺 基)丙酸曱酯（110mg，0.14mol)的溶液。將反應燒瓶於6〇oc 加熱3小時。將反應混合物冷卻至室溫，並且於減壓下濃縮。 將殘餘物自DCM/Et20 (1 : 5)中再結晶，以提供白色固體之 (i?)-1-(3-(4-((5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基）丙-2-基)小(4-氟笨 基)-17/-咪唑-2-基硫基）曱基)-3,5-二氟-N-(l-甲氧基小氧基丙 -2-基)苯基績醯胺基)丙基)_4_氮雜小氮鏽雙環[2.2.2]辛烧溴化 物（118 mg, 99% )。NMR (400MHz，CDC13) δ 7.33 (d，2H)， 7.17-7.18 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H), 6.48-6.55 (m, 4H), 4.51-4.55 (q, 1H), 3.86-3.92 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.70 (s> 3H), 3.63-3.66 (t, 8H), 3.38-3.43 (m, 2H), 3.22-3.24 (t, 6¾ 2.15-2.34 (m，2H)，1.52 (s，6H)，1.50 (s，3H)。 ’ 將 IN LiOH (0.3 mL)加人在 MeCN (2 mL)中之 0)-1-(3-(4-((5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基）丙 _2-基)-1-(4-氟笨 基咪嗤基硫基)甲基)_3,5_二氟4(1_曱氧基氧基丙 -2-基)苯基磺醯胺基)丙基)_4_氮雜_丨_氮鑌雙環[222]辛烷溴 化物（118 mg，0.14 mol)的溶液。在攪拌15小時後，於減壓 下移除揮發物。將生成的水層以1Ν Ηα酸化至pH 〇並以 EtOAc清洗（2x 10 mL)。在萃取之後，將水層以1N Na〇H 以及飽和^NaHC〇3中和至pH7，並以DCM/IpA (2 : ι v/v，扣 10mL)萃取。將合併的萃取物乾燥（MgS〇4)，過遽並於減 150094.doc -177- 201120027 壓下濃縮。將殘餘物於DCM中研碎，以矽藻土打漿並經由矽 藻土墊過濾，以移除任何無機鹽類。濃縮DCM層並將殘餘物 自DCM/EbO (1 : 3)再結晶，以提供白色固體之標題化合 (83mg，71%)。 ]H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.41 (d, 2Η), 7.22 (s, 1H) 7.19-7.20 (d, 1H), 6.82-6.86 (t, 2H), 6.51-6.55 (m, 2H), 6.38-6 42 (m, 2H), 4.39-4.40 (q, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.71 (Sj 3H), 3.42-3.59 (m, 2H), 3.32-3.37 (m, 7H), 3.16-3.20 (t, 7H), 2.10-2.14 (m, 2H), 1.52 (s，6H)，1.25 (d, 3H); MS (El) m/z 806.3 (M+)。 ’ ’ 下列化合物（化合物22⑻）可經由使用上述範例的步驟鲁 而製造’該步驟係經由已知材料作出任何需要的取代，其本 領域之技術人員通常了解如何進行。下列化合物表示為陽離 子，並且這些陽離子為那些本領域之技術人員所知的，係以相 反離子而存在。這些相反離子可為任何本領域之技術人員所知 的藥學上可接受之相反離子，其包括但不限於，描述於本文所 述之範例的相反離子。也了解相反離子的來源可來自分子間來 源’或當可能時，來自分子内來源之任一者。 化合物22(a) N-[4-(4-氮雜-1-氮鑌雙環[2.2.2]辛-1-基)丁基]-Ν-{[4_({[5-{1-[ 4·-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-曱基乙基]•-lJ4-氟苯基)_出-〇米。坐-2- 鲁 基]硫基}曱基)-3,5-二敦苯基]績醯基}-D-丙胺酸
150094.doc 178 201120027 中間產物 ：；IXCN -S I^N :¾ ^：；X^
(COCI)2 DMSO
1. HMTA
Br
Et3N / DCM nh2 HBr
scNaF
Et3N / PhH
MeOH
2. HCI/EtOH Cl HOAc 回流
將在 THF ( 800 mL )中之 KC/Bu ( 95 g，0.806 mol)的懸 浮液於0 °C、氬氣情況下逐滴加入在THF(200 mL)中之CH3I (50 mL，0.806 mol)以及 3,4-二氯苯基乙腈（50 g，0.268 mol) 的溶液。在攪拌1.5小時之後，以飽和NH4C1溶液（250mL) 平息反應混合物，以H20 ( 300 mL )稀釋，並以EtOAc ( 3 X 200 mL)萃取。以鹽水清洗有機層’經由Na2s〇4乾燥，過濾並濃 縮’以提供殘餘物，將其經由管柱層析純化，以提供2-(3,4-二氣苯基)_2·甲基丙腈（56 g，97%)。NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.55 (d，1H)，7.48 (d，1H)，7.32 (dd，1H)，1.72 (s，6H)。 將在曱苯中之DIBAH (340 mL，0.340 mol)的l.〇M溶液 於-78°C逐滴加入在曱苯（65〇mL)中之2_(3,4_二氣苯基)_2_ 曱基丙腈（56 g，0.261 mol)的溶液中。在攪拌2小時之後， 以6NHCH容液（5〇〇 mL)於_78 〇c平息混合物。將混合物回 ?至室溫’進—步授拌1小時，並且以EtOAc (2x250 mL) 3將鹽之飽和溶液（遍乱）加人合併的萃取 ΐ Ϊί:气 有機層為澄清。分離有機層，以鹽水清 /左 ％ 〇4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物經由管柱層析 150094.doc -179- 201120027 純化’以生成2-(3,4-二氯笨基)_2_曱基丙醛（47.1 g，83% )。】Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.47 (s, 1Η), 7.44 (d, 1H), 7.36 (m, 1H)，7.10 (d，1H)，1.46 (s，6H)。 將在Et20 中之MeMgBr 的 3.0M溶液(217mL，0.651 mol) 於 0 °C 加入 2·(3,4-二氣苯基)-2-甲基丙醛（47.13 g，0.217 mol) 的溶液。在於0。(：攪拌2小時後，將反應混合物於1小時内 回溫至室溫。再將反應混合物冷卻至〇。€，以H2〇 (1〇〇mL) 與3NHC1 (200 mL)平息，以EtOAc萃取，並以鹽水清洗。 將有機層經由Na2S04乾燥並濃縮，以提供粗產物，將其經由 管柱層析純化，以生成3-(3,4-二氣苯基)-3_曱基丁-2-醇(45.9g, φ 90% ) 〇 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.46 (d, 1H), 7.37 (d, 1H)! 7.21 (dd, 1H), 3.83 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.05 (d, 3H)。 將 DMSO (14.7 mL, 205 mmol)於-78 °C 逐滴加入在 CH2C12 (200mL)中之草醯氯（9.〇mL，l〇3mm〇i)的溶液。 將反應混合物撥摔30分鐘’並於15分鐘内將在ch2C12 (50 mL)中之 3-(3,4-二氣苯基)-3-曱基丁-2-醇（l2g，51.4mmol) 溶液經由導管加入。在攪拌30分鐘之後，加入Et3N (43此， 308 mmol)，並讓反應混合物於！小時内回溫至室溫。加义 水（2〇OmL) ’並分離有機層。以(3x5〇mL)進一 φ 步萃取水層。將合併的有機層以鹽水清洗，經由Na2S〇4乾燥， 過濾並濃縮。將粗產物經由管柱層析純化，以提供3_(3,4-二氣 苯基)-3-甲基丁-2-酮（10.7 g，89%)。iH nmr (4〇〇 ΜΗ* CDC13) δ 7.41 (d, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.〇8 (d, 1H), 1.95 (s, 3H) 1.59 (s，6H)。 ’ 將四丁基三溴化銨（20.4 g，41.5 mmol)加至在 MeOH-DCM ( 160 mL，1 : 2, v/v)中之 3_(3,4_二氣苯基)_3_甲 基丁-2-酮（9.60 g，41.5 mmol)的溶液。在授拌24小時後， 將反應混合物於減壓下濃縮並再與Et0Ac (8〇mL)合併。將 150094.doc -180- 201120027 有機層以 HW (50mL)、1NHC1 (50mL)與 h20 (20mL) ^續地清洗。將有機層以鹽水清洗，經由乾燥，並濃 縮。經由管柱層析純化，以提供1-溴各(3,4-二氣苯基)_3_曱基 丁-2·酮（11.8 g，91 %)。iNMR (400 MHz，CDCy δ 7.45 & 1Η)，7.38 (d，1Η)，7.08 (d，1Η)，3.86 (s，2Η)，1.56 (s，6Η)。 ’ 將在DCM(25mL)中之1-漠-3·(3,4-二氣笨基)_3_曱基丁 -2-酮（4.0 g，13 mmol)與 HMTA (六亞曱基四胺，2.0 g，η mmol)的混合物於室溫攪拌48小時。將揮發物於真空^蒸 發。將粗材料溶解於Et0H (80mL)並以濃HC1 (4〇mL) ^ 併。將生成的混合物於回流加熱2小時，冷卻至室溫，並於真 空下濃縮’以提供1-胺基_3-(3,4-二氯苯基)-3-曱基丁-2-酮氫溴 酸（6·75§)，將其用於下一反應而不需純化。1HNMR(400 MHz, DMSO-^6) δ 8.00 (bs, 3Η), 7.61 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.29 (dd，1H)，3.94 (m，2H)，1.47 (s, 6H)。 將在無水苯（20 mL)中之1-胺基-3-(3,4-二氣苯基)·3-甲 基丁-2-酮氫溴酸（9〇〇 mg，2_75 mmol)、4-氟苯基異硫氰酸酯 (464mg，3.029mmol)與 Et3N (570 uL，4.13mmol)的混合 物於回流加熱6小時。將反應混合物於減壓下濃縮，以醋酸(9 mL)稀釋，並再於回流加熱5小時。在冷卻至室溫與濃縮後’ 將粗產物經由快速管柱層析純化以提供5-(2-(3,4-二氯苯基) 丙_2-基H-(4-氟苯基)-lH-咪唑-2-硫醇（370 mg)。1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.15 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.80 (m, 2H), 6.62 (m，2H), 1.61 (s, 6H)。 150094.doc -181 - 201120027
將 Me2S04( 184 mL，1.93 mol)和 K2C03( 314 g，2.28 mol) 加入在 CHsN ( 2.5 L )中之 2-氯-5-曱盼(10) ( 250 g，1.75 mol) 的溶液中。將反應混合物伴隨機械性攪拌加熱至回流6小 時。將反應混合物冷卻至室溫並經由矽藻土過濾。將過濾物 蒸發。以EtOAc ( 1.5 L)稀釋殘餘物，以水（15 l * 2)和 鹽水（1.5 L)連續地清洗，經由MgS〇4乾燥，過濾並於減壓 下濃縮’以提供淺黃色油狀之2-氯-5-甲基笨曱醚（11) (274 g，定量的）。bNMR (400MHz，CDCW: δ 7.20125¾ 1¾ 6.73 (s，1H)，6.68-6.71 (d，1H)，3.86 (s，3H)，2.31 (s，3H)。， ’ 將過氧化本曱醯（4.23 g，0.02 mol)和 NBS ( 321 g，1 80 mol)加入在CCU (2.5L)中之2-氯-5-甲基苯曱鱗(11)’(274 g，1.75 mol)的溶液中。將反應混合物伴隨機械性攪拌加熱至 150094.doc -182· 201120027 回流1小時。將反應混合物冷卻’以IN HCl (2 L)、飽和 NaHC03 (2L)以及鹽水（2L)清洗，經由MgS04乾燥，過 濾並於減壓下濃縮’以提供淺黃色固體之5-(溴曱基)_3-氣笨甲 醚（12) (412g’ 定量的）。】HNMR(400MHZ，CDC13): δ 7.30-7.34 (d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.91-6.93 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.92 (s，3H)。 ， ， 將 NaCN ( 129 g，2.63 mol)加入在 EtOH (2 L)和 h2〇 (0.5L)中之 5_(溴曱基)_3_氣苯甲醚（l2) 的溶液，並將反應混合物伴隨機械性攪拌加熱至回流2小 時。將反應混合物冷卻並以水（3.5 L )稀釋。以二乙醚（2L X 2)萃取混合物並以5% HC1溶液（2.5 L)、飽和NaHC03 (2.5 L)和鹽水（2.5 L)清洗合併的有機層，經由無水MgS〇4 乾燥，過濾並於減壓下濃縮。將生成的殘餘物經由管柱層析 純化（Hex/EtOAc = 5 : 1)，以提供黃色固體之2_(4_氯_3_曱 氧基苯基）乙腈（13) (240 g, 75%)。b NMR (400MHZ, CDC13) ： δ 7.35-7.36 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.84-6.86 (d, 1H), 3.92 (s，3H)，3.74 (s, 2H)。 ’ ’
將 KotBu ( 370 g，3·3 mol)溶解於 THF ( 1.7 L )並於-20 °C 攪拌。在30分鐘後，將在THF (0.5 L)中之2-(4-氣·3_曱氧 基苯基)乙腈（13) (240 g，1.32 mol)加至反應混合物中，並再 將生成的混合物於相同溫度擾掉另一次30分鐘。加入CH3I (563 g，3.96 mol)並將混合物在2小時内伴隨機械性攪拌緩 慢加溫至室溫。以水於冰浴中將反應混合物平息並以Et〇A (1.5Lx2)萃取。以鹽水（3L)清洗合併的有機層，經由無 水MgS〇4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，以提供琥珀色液狀之 2-(4-氣-3-曱氧基苯基)-2-曱基丙腈（14)(269 g，97%pH NMR (400MHz，CDC13) : δ 7.35-7.37 (d，1H)，7.05 (s，1H)，6.95-6.97 (d，1H)，3.94 (s，3H)，1.72 (s，6H)。 ’ 150094.doc -183· 201120027 將2_(4·氣·3_曱氧基笨基)-:2-曱基丙腈（l4) (269 g 128 mol)溶解於50%H2S〇4 (2.7L)並伴隨機械性攪拌加熱至回 流20小時。將反應混合物冷卻至室溫，以水（5 L)稀釋，並 以CH2C12 (l.5Lx3)萃取。將合併的有機層以鹽水（5L) 清洗’經由無水MgS〇4乾燥’過濾並於減壓下濃縮，以提供 棕色固體之2-(4-氯-3-曱氧基苯基)-2-丙酸甲醋（μ) f 268 %%)。h 歷驗，CDCW: 6.92- 6.96 (m，3H)，3.89 (s，3H)，1.59 (s，6H)。 ’ ’ 將氣_3_曱氧基苯基)_2-曱基丙腈（14) (269 g 1 28 mol)溶解於50%1^〇4 (2.7L)並伴隨機械性攪拌加熱至回 流20小時。將反應混合物冷卻至室溫，以水（5 L)稀釋，並 以CH2C12 (1.5Lx3)萃取。將合併的有機層以鹽水（5L) 清洗’經由無水MgS〇4乾燥，過濾並於減壓下濃縮，以提供 棕色固體之2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-丙酸甲酯（15) (268 g'， 92%)。NMR (400MHz，CDC13) : δ 7.30-7.32 (d，1¾ 6.92- 6.96 (m，3H), 3.89 (s，3H)，1.59 (s, 6H)。 ’ ’ 將 MeLi (於 THF 中 3M，462 mL，1.38 mol)於-78 °C 加 入在THF ( 1.5 L )中之2-(4-氣-3-甲氧基苯基)-N-甲氧基-N，2-二甲基丙醯胺(16) (290 g，1.06 mmol)的溶液中，並將反應混 合物於2小時内升溫到室溫^將反應混合物在冰浴中以2n HQ # (1 L)平息，以EtOAc (2 L)萃取。以鹽水（2 L)清洗分 離的有機層，經由無水MgS04乾燥，過濾並於減壓下濃縮， 以提供棕色固體之3-(4•氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-甲基丁冬 酮(17) (241 g，定量的）。NMR (400MHz，CDC13) : δ 7.32-7.34 (d, 1H), 6.82-6.84 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.94 (s，3H)，1.47 (s，6H)。 將 Bu4NBr3 ( 514 g，1.06 mol)於 0 0C 加入在 CH2C12 (2.2 L)和MeOH (1.1 L)中之3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-甲基丁-2-酮(17) (241 g，1.06 mmol)的溶液中，並於3小時 150094.doc -184- 201120027 内將反應混合物升溫至室溫。將反應混合物以INHC1( 1 L) 平息並蒸發。將殘餘物以EA( 1.5 L)稀釋，並以水（1.5 L)、 IN HC1 (1.5 L)和鹽水（ι·5 L)連續地清洗EtOAc層。經 由MgS〇4乾燥有機層，過遽並於減壓下濃縮，以提供棕色固 體之1-溴-3-(4-氯士甲氧基苯基)_3_甲基_2_曱基丁_2_酮(18) (326 g，定量的）。]S[MR (400MHz，CDC13) : δ 7.35-7.37 (d, 1Η), 6.81-6.84 (d, 1H), 6.72 (s5 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 1.53 (s，6H)。
將 NaN3 ( 90 g，1.39 m〇i，1.3 當量）於 〇 〇c 加入在 dmF (1 L)中之1-溴·3_(4_氯-3_曱氧基苯基)_3•甲基_2•甲基丁_2_ 酮(18) (326 g，1.06 mmol)的溶液中，並將反應混合物升溫至 室溫並授拌2小時。將反應混合物以水（4 L)稀釋並以二乙 基醚（2 Lx 2)萃取。將合併的有機層以鹽水（4 Lx 3)清洗， 經由無水MgS〇4乾燥，過濾並於減壓下濃縮。殘餘物自乙醇 再結晶，以提供1-疊氮-3-(4-氯-3-甲氧基笨基)_3_曱基-2-甲基 丁-2-酮(19) ( 146 g，0.54 mol, 51%,白色固體）伴隨不純之產物 (120 g)。NMR (400MHz，CD3OD) : δ 7.35-7.36 (d，1H), 6.90 (s, 1H), 6.86-6.88 (d, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.52 (s, 6H) 〇 在一壓力瓶裝入在MeOH (1.4L)中之疊氮_3_(4_氯-3-曱氧基笨基)-3-曱基-2-曱基丁-2-酮(19) ( 146 g, 0.54 mol)的溶 液、Pt02 (2.5 g，0.01 m〇l.)和濃HC1 (1〇 祉，U m〇l)。將 瓶子以氫氣沖淨（40psix2)，以氫氣加壓（65psi)並攪拌 5小時。將反應混合物經由Celite™過濾並蒸發過濾物，以提 供殘餘物，將其以EbO研碎，以提供白色固體之ι_疊氮_3_(4-氣-3-曱氧基苯基)-3-曱基-2-甲基丁-2,鹽酸鹽(2〇) (131 g, 0.47 mol)。4NMR (400MHz，CD3OD) : δ 7.37-7.39 (d，1H)， 6.96 (s, 1H), 6.91-6.93 (d, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 1.59 (s, 6H)。 150094.doc •185· 201120027 將 ΤΕΑ( 179 mL，1.29 mol)於 〇 °C 加入在 CH2C12( 1.5 L) 中之1-疊氮-3-(4-氣-3-甲氧基苯基)-3-甲基_2_甲基丁_2_g同HC1 (20) ( 179 g，0.643 mmol)和 4_氟苯基異硫氰酸酯（93.6 g, 0.61 mol)的溶液中，並將混合物升溫至室溫並攪拌丨小時。將 反應混合物以10%檸檬酸（1 5L)、飽和NaHC03 (1.5L) 和鹽^ (1.5L)連續清洗，經由MgS〇4乾燥，過濾並於減壓 下濃縮，以提供殘餘物，將其以Et2〇/Hex處理，以提供^(3^4-氣-3-曱氧基苯基)-3-甲基-2-氧基丁基)-3-(4-氟苯基)硫脲（21) (23〇 g，90〇/〇，白色固體）。NMR (400MHZ，CDC13) : δ 7.98 (s, 1H), 7.30-7.32 (d, 1H), 7.21-7.25 (m, 3H), 7.11-7.15 (t,鲁 2H), 6.78-6.80 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.38 (d, 2H) 3.86(s，3H)，1.53(s，6H)。 ’ 將在HOAc ( 1 L)中之1-(3·(4-氯_3_甲氧基苯基)_3_甲基 2氧基丁基)_3-(4_氟本基)_硫脈（2!)(23〇g，〇58mm〇i)的溶 液伴隨機械性攪拌加熱至回流4小時。將反應混合物冷卻並 蒸發，以提供殘餘物，將其以二乙基醚處理，以提供白色固 體之5-(2-(4-氯-3-曱氧基苯基)丙-2-基)小(4_說苯基)_ι丑_σ米哇 -2-硫醇(22) (207 g，95%)。NMR (400MHz，CDC13) δ 6.91-7.19 (d, 1Η), 6.86-6.88 (t, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.86-6.91 (t, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.59-6.63 (m, 2H), 6.50-6.53 (d, 2H), 6.45 (s5 · 1H)，3.74 (s, 3H)，1.46 (s，6H)。
0.125 mol% [(tBu3P)PdBr]2 toluene, LiNCy2, 2-4 h, rt 2-(4-氣-3-甲氧基苯基)-2-丙酸甲酯（替代之合成) 將在800mL甲苯中之二環己胺（2m〇i)於n2下冷卻至 0-5 C (炎套溫度於-10。〇)。將 BuLi (2 mol，800 mL，於己 烧中2.5 Μ)以不使溫度超過15 °C之速率加入。在BuLi加入 150094.doc -186- 201120027
以恰好使内部溫度不超 ;mol)。再將反應混合 於燒瓶中’將S漠-2-氣苯曱醚（1.54 mol)溶解於340 此甲笨中。加入[(tBi^PdBr]2 (0.125 mol%, 2·5 mol% Pd, 0·193 m^nol，丨.5 g)並攪拌5分鐘，並且快速加入一批上述之 稀醇醋溶液。將燒瓶以100 mL曱苯淋洗並加至反應中。 > *將溫度升至25。(：並將反應混合物於n2下攪拌，直到溴 氣笨曱㈣耗完全，如同LC所測定的，典型地為2·4小時。、 加入1.7 L之氏〇。將反應混合物激烈攪拌5分鐘，並使有機 層和水，分離。移除下層的水層。將有機層以1.7 L、25%之 Ac0H溶液清洗兩次，以1.7 L、10%之NaHC03清洗一次， 且以h7 L之H2〇清洗一次。將清洗過之有機層以連續式過濾 微米）並濃縮，以提供約370 g (丨45 m〇1, 94%)油狀之 2-芳基-2-甲基丙酸曱酯，其溶劑與thf交換。
將2-¾•基-2-曱基丙酸曱酯（〜370 g，1.45 mol)溶解於3 L 之THF。將750 mL之MTBE加入，接著加入粉末的KOTMS (300 g，90 wt%，2.1 mol)並於N2、50 °C下混合，直到起始 材料完全地消耗’如同LC所測定的，典型地為2小時。將反 應混合物冷卻至1〇 cC並加入2 L H20並激烈混合5分鐘。將 有機層和水層分離，並將下層的水層以1L庚烷清洗兩次。將 2L之IPAc加入水層，並以濃HC1酸化至pHl (〜150mL)。 將IPAc層以1 L H20清洗，以連續過濾（1微米）並濃縮， 以^供320 g之2-(4-氣-3-曱氧基苯基)-2-丙酸曱g旨。
氯-3-甲氧基笨基)-3·甲基-1-硝基丁_2-酮（替代之合成) 150094.doc •187- 201120027
在 500 mL 之 4 頸燒瓶裝入CDI(35.6 g; 0.22 mol)與 90 mL 之THF。將懸浮液加熱至35—40 〇C，並且在約3〇分鐘内逐滴 加入在THF ( 90 mL )中之2-(4-氣-3-甲氧基苯基)·2·丙酸甲酯 (45.7 g; 0.2 mol)的溶液。在力口入結束時，溫度升至6〇 〇c並 額外攪拌1小時。 w
在另一個1000 mL之4頸燒瓶裝入在THF中之異丁基氧 化鉀（1 Μ ; 250 mL ; 0.25 mol)的溶液，並在氮氣下冷卻至 低於5 °C。逐滴加入硝基甲烷（15.2 g ; 〇 25 m〇1)而維持溫 度低於10 °C (約10分鐘）❶再將泥狀物於室溫熟成丨小時。 將活化的酸性溶液由導管加入並於60 T加熱4小時。將反應 混合物冷卻至室溫，並再以200 mL之2MHC1處理。將有;^ 層以水、5%碳酸鋼溶液清洗，並濃縮至其體積的一半。加入 醋酸異丙酯（200 mL)以完成3-(4-氯-3-甲氧基苯基)_3_曱基·^
硝基丁-2-酮之沉澱，將其過濾，以醋酸異丙酯清洗，並於真 空下乾燥’以生成47.5 g (87%)。 /
Zn, AcOH.TFA 或 Cl
N〇2 HCI, ROH (R = Me, Et, iPr)
3-(4-氣-3-甲氧基苯基)-3-甲基_丨_硝基丁_2酮（替代之合成 將3-(4·氣-3-曱氧基苯基)·3·甲基硝基丁_2_酉同（3 7 mmj)l)溶解於5 mL異丙醇並加入Ae〇H( 2丨· 37 iq 當量）’並且冷卻至0X。在30分鐘内伴隨放出氣體，以小 批緩慢加入Zn (8當量）。將反應混合物獅額外的1〇分鐘 並過遽以移除殘餘的Zn，以l5mLIPAc (異丙醇）清洗。加 入10 mL飽和碳酸氫納溶液，並加以分層，並且以5此飽和 石洗兩次，並以水清洗—次，並且丨農縮，以提供 赤育色泡沫狀物。 下列中間產物係由合適的起始獅，於她的條件下而製 150094.doc -188- 201120027
5-(2_β-氯冬甲氧基苯基)丙-2-基)-l-(4_氟苯基)-1Η-咪嗤-2-硫 醇 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 11.71 (s, 1Η), 6.93 (t, J = 3.10 Hz, 1H), 6.92-6.86 (m, 3H), 6.82-6.77 (m, 3H), 6.76-6.71 (m, 1H), 6.61 (ddd, J = 6.83, 5.15, 2.70 Hz, 2H), 3.89 (s, 4H), 1.43 (s, 8H)。
~2-硫醇 5-(2-(3,4-二乳苯基)丙-2-基)-1-(4-氣-3-甲氧基苯基)-1}{-1/米{1坐 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 11.80 (dd, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.83-6.76 (m, 1H), 6.46 (ddd, 1H), 6.03 (dd, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 1.48 (d, 7H)。
風冰乱苯基)丙基)小(4-氟各甲氧基苯基)-1Η-_σ坐 ~2_硫醉 ]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.99 (br s，1Η)，7.03-6.96 (m， 3H), 6.86-6.82 (m,2H), 6.41-6.37 (m, 1H), 6.10 (d, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.48 (d, 6H)。 150094.doc •189· 201120027
將三曱基矽曱基烯酮縮醛（121 g，0.7 mol)加入在DMF (11〇中之5-溴-2-氟苯甲醚（109艮0.54111〇1)、211?2(2.52 g，24.39 mmol)、Pd(dba)2 (3.08 g，5.35 mmol)以及 P’Bu3 ( 5.2 mL之50%曱苯溶液’ 11 mmol)的溶液。將反應混合物在氮 氣下於80-90 °C攪拌5小時’並再使其冷卻至室溫並以EtOAc 稀釋。將反應混合物經由CeliteTM過濾。以H20 (2L)清洗 過濾物並以EtOAc (2.5 L)萃取水層。以鹽水（2 Lx2)清洗 合併的萃取物’經由MgS04乾燥，並於減壓下濃縮，以提供 2-(4-氟-3-曱氧基苯基)-2-曱基丙酸曱醋（151 g)，將其用於下 一步驟而不需進一步純化。咕NMR (400MHz，CDCy : δ 7.04-6.98 (m, 1H), 6.95-6.92 (dd, 1H), 6.88-6.85 (m, 1H), 3.89 (s, 3H)，3.67 (s，3H)，1.57 (s，6H)。 ’ ’ 將MeOH (2 L)中之2-(4-氟-3-曱氧基苯基)_2-甲基丙酸 曱酯（146g)以及在HA (590mL)中之25%NaOH的溶液 於回流加熱5小時。再使反應混合物冷卻至室溫並於減壓下 濃縮。將殘餘物溶解於氏0 (2L)並以醚類清洗（5〇〇mL)。 將水層以濃HC1小心酸化至PH 2。將生成的混合物以dcm(3 150094.doc •190- 201120027 L)萃取’並經由MgS〇4乾燥合併的萃取物，並於減壓下濃縮， 以提供2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-丙酸甲酯（95 g，於2步驟内 84% ) 〇 'H NMR (400MHz, CDC13) ： δ 7.06-7.00 (m, 2H), 6.93 (m，1H)，3.90 (s，3H)，3·86 (s，2H)，1.60 (s，6H)。 將N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（79g，〇 8i m〇i)、EDCI( 145 g，0.72 mol)、DMAP (33 g，0.27 mol)以及 DIPEA (471 mL， 2.7 mol)加入在DCM (2L)中之2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-丙 酸甲酯（114.75 g，4.71 mmol)的溶液中。將生成的混合物攪 拌5小時並以H20(1 L)平息。將有機層以1NHC1(1 Lx2)、 飽和NaHC〇3 ( 1 L)以及鹽水（1 L)連續清洗。經由MgS04 乾燥有機相並於減壓下濃縮’以提供黃色油狀之2-(4-氟-3-曱 氧基苯基)-N·曱氧基-N，2-二曱基丙醯胺（lBg, 89%)。巾 NMR (400MHz, CDC13) ： δ 7.03 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.80 (m, 1H)，3.89 (s，3H)，3.12 (s，3H)，2.77 (s, 3H), 1·53 (s，6H)。 將 3MMeLi 之醚溶液（210 mL，0.627 mol)溶液於-78 0C 加入在THF(IL)中之2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-甲氧基-N，2-二曱基丙醯胺（123 g，0.48 mol)的溶液中。將生成的溶液升 溫至室溫並攪拌16小時。將反應混合物以3NHC1 (400mL) 平息並以EtOAc (600mLx2)萃取。將合併的萃取物以飽和 NaHC〇3 (1.0 L)和鹽水（1.0 L)清洗，再經由MgS04乾燥 並於減壓下濃縮，以提供黃色油狀之3·(4_氟-3-曱氧基苯基)-3-曱基丁·2_酮（92.5 g，91%)。4 NMR (400MHZ, CDC13) : δ 7.05 (m, 1H), 6.83-6.78 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.47 (s，6H) 〇 將 Bu4NBr3 ( 222.8 g, 0.462 mol)於 〇 °c 加入在 DCM-MeOH(2 : 1, 1.2L)中之3-(4_氟-3_甲氧基苯基)_3-甲基 丁-2-酮（92.52 g，0.44 mmol)的溶液。將混合物緩慢升溫至 室溫並攪拌16小時。將反應混合物以0.5NNa2S2O3 5H20溶 液（2 L)平息並以EtOAc (3L)萃取。將合併的萃取物以 150094.doc -191 - 201120027 1NHC1 (2L)、飽和 NaHC03 (1.0L)和鹽水（l.〇L)連續 清洗’再經由MgS〇4乾燥’過濾並於減壓下濃縮，以提供棕 色固體之1-溴-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮（125.4 g， 98%)。4 NMR (400MHZ，CDCl3) : δ 7.10 (m，1H)，6·82 (m， 1Η), 6.76 (dd，1Η)，3.88 (s，3Η)，3.86 (s，2Η)，1.53 (s，6Η)。 將 NaN3( 37.2 g，0.572 mol)於 0 0C 加入在 DMF( 500 mL ) 中之卜溴-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3_甲基丁_2-酮（125.4 g，0.44 mol)的溶液中’並將混合物伴隨授拌於3小時内升溫至室溫。 將反應混合物以水（2 L)稀釋，並以EtOAc ( 1 L X 2)萃取。 將合併的萃取物以鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥並濃縮，以提蠢 供1-疊氮-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)_3·甲基丁-2-酮（99.5 g)，將 其用於下一步驟而不需進一步純化。iH (4〇〇MHz， CDC13) : δ 7.07 (m，1H)，6.79 (m，2H)，3.92 (s, 3H)，3.78 (s， 2H)，1.53 (s，6H)。 在壓力瓶裝入在MeOH (1.0 L)中之1-疊氮-3-(4-氟-3· 曱氧基苯基)-3-曱基丁-2·酮（99.5 g，0.396 mol)的溶液、50〇/〇 溼潤的 10% Pd/C (25 g, 25% w/w.)以及濃 HC1 (105 mL，1.19 mol)。將瓶子以氫氣（4〇psiX2)沖淨，並以氫氣（45psi) 加壓並振動隔仪。將反應混合物經由Ceiite™墊過滤。將過濾 物蒸發，以提供殘餘物’將其以Et2〇研碎，以提供白色固體 · 之1-胺基-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)_3_甲基丁-2·_鹽酸鹽（57.4g， 55%)。]HNMR (400MHz，DMSO-怂)：δ 8.26 (b，2H)，7.22 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.89 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 將 Et3N(37.6 ml, 0.27 mol)於 〇 °c 加入在 DCM(500 mL) 中之1·胺基-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)_3_曱基丁_2-酮鹽酸鹽(35.4 g，0.135 mol)以及4-氟苯基異硫氰酸酯（21.75 g，0.142 mol) 之混合物，並於1小時内將反應混合物升溫至室溫。將反應 混合物以 1NHC1 (500mL)、飽和 NaHC03 (500mL)以及 150094.doc -192- 201120027 連續清洗，經由MgS〇4乾燥，_、並於減壓 下，辰縮，以犍供殘餘物，將其以Hex-EtOAc研碎，以槎供白 ，固J之1-(3-(4|3_曱氧基苯基)·3_曱基_2_氧基丁基>3:(4_ 鼠本基)硫脲（45 g，88% )。NMR (400MHZ，CDClx) δ 7 85 (b，1Η)，7.25 (m，2Η)，7.15 (m，2Η)，7.05 (m，1Η), 6.79 (m，2Η)， 6.67 (b，1H)，3.88 (s，3H)，1.54 (s，6H)。 ’ 將，AcOH (500 mL)中之1-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基氧基丁基)-3-(4-氟苯基)-硫脲（45 g，0.119 mol)的溶液 於=流加熱隔夜。將冷卻的反應混合物濃縮並以Et20研碎， j提供白色固體之5-(2-(4-氟-3-曱氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟 苯基>1H_咪唑-2(3H)-硫酮（40.5 g，94%)。iHNMRGOOMHz， CDC13) δ 6.90 (t, 3H), 6.81 (s, 1H), 6.61 (m, 2H), 6.50 (m, 2H), 3.76 (s，3H)，1.46 (s，6H); MS (ESI) m/z 361 (MH+)。 2-氣~4-(2-(u(4_氟-3_甲氧基苯基)_2_氳硫基_1H_咪唑·5_基)丙 基)笨磺醯胺之製備 150094.doc •193- 201120027
MeMgBr
將在THF(60mL)中之3-氣苯乙腈（5g，33mmol)於0 °C 逐滴加入在 THF ( 100 mL)中之NaH (3.96 g，99 mmol，3 當量）的懸浮液中。在攪拌1小時後，將碘甲烷（10.3 mL，165 mmol，5當量）加至反應混合物中。在〇 °C攪拌2小時後，使 反應混合物升溫至室溫，小心加入水以平息，並再以EtOAc 萃取。將合併的萃取物以鹽水清洗，經由MgS04乾燥，並於 真空中祭發’以提供2-(3-氯苯基)-2-甲基丙腈，將其使用於下 一步驟而不需進一步純化（5.5 g，92%)。bNMR (400 MHz， CDC13) δ 7.44 (m，1H)，7.37 (m，2H)，7.29 (m，1H)，1 72 (s’ 6H) » * 將 DIBAL-H (於曱苯中 im，87 mL，87 mmol，3 當量）於 -78 °C、2小時内逐滴加入在THF (80 mL，無水）f之2·(3_ 氯苯基)-2-曱基丙腈（5.3 g, 29.2 mmol)的溶液中。在_78 〇c 150094.doc •194· 201120027 攪拌30分鐘後，使反應混合物升溫至室溫，以2N HC1平息 並以EtOAc萃取。將合併的萃取物經由MgS〇4乾燥並於真空 中蒸發，以提供2_(3-氯苯基)-2-曱基丙醛（4.6g，880/〇)。]h NMR (400 MHz，CDC13) δ 9·48 (s，1H)，7.32 (m，3H)，7.14 (m， 1H)，1.51(s, 6Η)。 ’ 將 MeMgBr (於醚中 3M, 17.1 mL，51.3 mmol，2 當量）於 0°C、2小時内逐滴加入在THF(l5〇mL)中之2·(3·氣苯基)_2· 曱基丙醒^ (4.6 g，25.7 mmol)的擾拌溶液中。在〇 授拌1 小時後，使反應升溫至室溫，以IN HC1平息並以EtOAc萃取。 將萃取物經由MgS〇4乾燥，並於真空中蒸發。將殘餘物經由 層析法純化（矽膠，Hex/EtOAc = 20 : 1至1〇 : 1)，以提供 3-(3-氣苯基)-3-甲基丁-2_醇（3.9 g, 780/〇)。iHNMR (400 MHz, CDC13) δ 7.36 (s，1H)，7.28 (m，2H), 7.18 (m，1H)，3.85 (q, 1H)，’ 1.32 (d，《7=6.4 Hz，6H)，1.05 (d，J=6.8 Hz，3H)。 將 DMSO (4.9 mL，70 mmol，3.5 當量）於-78 0C 逐滴加入 在CH2CI2 ( 100 mL)中之草酿氯（3_4虹，4〇 mm〇i，2當量） 的授拌溶液。在擾拌1小時後，將反應混合物逐滴以在ch2ci2 (100 mL)中之 3-(3-氣苯基)-3-曱基丁-2-醇（3.98 g，20 mmol) 的溶液處理。在攪拌1小時後，將Et3N ( 13.9 mL，100 mm〇i，5 當量）加入反應混合物並將生成的混合物緩慢升溫至室溫。將 反應混合物於CHfl2和水中分層。將有機層分離，以in HC1 和水清洗’經由MgS〇4乾燥’並於真空中蒸發，以提供3_(3_ 氯苯基)-3-甲基丁-2-酮（3.9 g，99%)。‘ NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.29 (m，3H), 7.13 (m, 1H)，1·97 (s，3H), 1.47 (s，6H)。 將氯硫酸（101 mL ’ 20當量）於〇°c、2小時内加入在 CHC13 (100 mL)中之 3-(3-氣苯基)-3-曱基丁_2_g同（15 g，76 mmol)的溶液中。接著於30分鐘内、氮氣下逐滴加入s〇cl2 (20 mL)至反應混合物中。將反應混合物緩慢升溫至室溫並 150094.doc 195· 201120027 擾拌隔夜。將混合物緩慢加入冰水中並再以EtOAc萃取。將 合併的萃取物以鹽水清洗，經由MgS04乾燥並蒸發。將殘餘 物經由層析純化（石夕膠，Hex/EtOAc = 9 : 1至4 : 1)，以提 供黃色固體之2_氯-4-(2-甲基-3-氧基丁-2-基)苯-1-續酿氯（9.8 g，43% )。W NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.12 (d，J=8.4 Hz, 1H)， 7.54 (s，1H)，7.37 (d，/=2.2 Hz，1H)，2.03 (s，3H)，1.56 (s, 6H)。 將在THF (l5〇mL)中之2-氣-4-〇曱基-3-氧基丁-2-基）
苯-1-續醯氯（9_8 g，33.2 mmol)的溶液於〇 °C加至ΝΉ40Η(30 mL)之攪拌溶液中。在攪拌2小時後，將揮發物於減壓下移 除。將殘餘物以水稀釋並以EtOAc ( 100 mLx2)萃取。將合 鲁 併的萃取物經由MgS04乾燥，濃縮並經由管柱層析純化 (Hex/EtOAc = 4 : 1至2 : 1)，以提供黃色油狀之2-氯-4·(2-甲基-3·氧基丁冬基)苯石黃醯胺（8_9g，96%產率）。WNMR (400 MHz，CDC13) δ 8.09 (d，*7=8.4 Hz，1H)，7.43 (s，1H)，7.27 (d， /=2.2 Hz，1H), 5.09 (s，2H)，2.04 (s，3H)，1.52 (s，6H)。 將 Bu4NBr3 ( 16·3 g，33.7 mmol，1.05 當量）以一批加入在 CH2Cl2/MeOH ( 150 mL, 2:1, v/v)中之 2-氣-4-(2-曱基-3-氧基 丁·2-基)苯續醯胺（8.9 g，32.1 mmol)的溶液中。在20小時 後’移除揮發物再將殘餘物於EtOAc和水中分層。將有機層 以1M HC1溶液和水依序清洗，經由MgS04乾燥，過濾並蒸 · 發’以提供黃色油狀之4-(4-溴-2-甲基-3-氧基丁-2-基)-2-氯苯 磺醯胺（11.4g，定量），將其使用於下一反應而不需進一步 純化。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.11 (d，J=8.4 Hz，1H)，7.44 (s, 1H), 7.30 (d, J=22 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 1.61 (s, 6H)。 將 NaN3 (3.1 g，47.8 mmol，1.5 當量）於 0 °C 加入在 DMF (50 mL)中之4_(4_溴_2-曱基-3-氧基丁-2-基)-2-氯苯磺醯胺 (11.3 g，31.8 mmol)的溶液中。在攪拌2小時後，將殘餘物 以水稀釋並以EtOAc萃取。將合併的萃取物以1M HC1和水 150094.doc •196- 201120027 連續清洗，經由MgS〇4乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物經由層 析純化（Hex/EtOAc = 4 : 1至2 : 1) ’以提供黃色黏祠油^ 之4-(4-疊氮-2-甲基·3-氧基丁-2-基)-2-氣苯續醯胺（8 〇 g，79〇/〇 產率）。]H NMR (400 MHz，CDC13) δ 8·11 (d，J=8.4 Hz’，1H)0 7_43 (s，1H)，7.29 (d，J=2.2 Hz, 1H)，5.12 (s，2H)，4.11 (s’ 2H)’ 1.58 (s，6H)。 ， ， 在壓力瓶裝入在EtOH( 100 mL)中之4-(4-疊氮_2-甲基·3_ 氧基丁·2_基)_2-亂本石頁酿胺（8 g, 25.2 mmol)的溶液、濃hci (20 mL)以及 Pt02 ( 114 mg，0.5 mmol, 〇·〇2 當量），再以气 氣（2 X 45 psi)沖淨。將瓶子以氫氣加壓（45 psi)並振動2 小時。將反應混合物經由CeliteTM過濾並將過濾物蒸發。將碚 餘物以Et2〇研碎並乾燥，以提供黃色固體之基 基-3-氧基丁-2-基)-2-氣苯確酿胺鹽酸鹽（7.8 g，94%產率）。 NMR (400 MHz，DMSO) δ 8.22 (br s，3H)，7.91 (d，《7=8.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.92 (m, 2H)，1.49(s，6H)。 ， ’ 將EtsN (9.9mL，71.1 mm〇l，3當量）和i_氟斗異硫氰基 -2·曱氧苯（4.35 g，23.7 mmol)加入在 DCM (150 mL)中之 4-(4-胺基-2-曱基-3-氧基丁-2·基)-2-氯苯磺醯胺鹽酸鹽（7.8 g， 23.7 mmol)的攪拌溶液中。在搜拌2小時後，將DCM和水 加入至反應混合物中。將有機層分離，經由MgS〇4乾燥並於 真空中蒸發。將殘餘物經由快速管柱層析純化（Hex/Et〇Ac = 1 : 1 至 EtOAc/DCM = 1 : 1) ’ 以提供 2·氣_4_(4_(3_(4_氟_3_ 曱氧基苯基)硫脲基)-2-甲基-3-氧基丁_2_基)苯磺醯胺（8.6 g, 76%)。NMR (400 MHz，CDC13) δ 8.08 (d，J=8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.89 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.77 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.43 (d, J= 4·4 Hz, 2H)，3.91 (s，3H)，1.59 (s, 6H)。 150094.doc •197- 201120027
將在AcOH ( 100 mL)中之2-氣-4-(4-(3-(4-氟-3-曱氧基苯 基)硫腺基)-2-甲基-3-氧基丁-2-基)苯續酿胺（8.6 g，18.1 mmol) 的溶液回流3小時。在反應完成後，將溶液冷卻至室溫並與曱 苯共沸。將殘餘物以Et20研碎，過濾並乾燥，以提供淺黃色 固體之標題化合物（6.8 g，82%產率）。NMR (400 MHz， CDC13+ MeOD) δ 7.92 (d, J=SA Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.06 (d, >8.4 Hz, 1H), 6.97 (t, /=8.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.38 (m, 1H), 6.13 (d, /=7.2 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.54 (s, 6H); MS (El) m/z 456 (MH+) ° 鼠_5_(2-(1-(4-氟S-甲氧基苯基)_2-硫醇-1Η~σ米0坐_5_基)丙-2- NaCN DMF
CHO MeOH Br
NaBHd
基)苯曱腈之製備 MsCI/TEA F· 0H CH2CI2 i
Br
CH3I, NaH THF
MeMgBr THF
PCC ch2ci2
DIBAL THF
Bu4NBr3 CH2C|2 MeOH
將 NaBH4 (9.3 g，0.246 mol)於 〇 °c 分批加入在 MeOH (500 mL )中之3-溴-4-氟苯曱酿（50 g, 0.246 mol)的溶液中。 在1小時後’將反應於真空中濃縮，以水稀釋並以DCM萃取。 將合併的萃取物經由MgS〇4乾燥並於真空下濃縮，以提供(3_ 溴-4-氟笨基)甲醇（53 g)。b NMR (4〇〇 MHz，CDC13) δ 150094.doc -198· 201120027 7.58- 7.56 (m，1H)，7.28-7.25 (m，1H)，7.09 (t，/=4.4 Hz，1H)， 4.65 (d，J=5.2 Hz，2H)，1.82 (t，J=5_6 Hz，1H)。
將 NaBH4 (9.3 g，0.246 mol)於 〇 分批加入在 MeOH (500 mL )中之3-溴-4_氟苯曱酸（5〇 g，0 246 m〇1)的溶液中。 在l小時後’將反應於真空中濃縮，以水稀釋並以dcm萃取。 將合巧的萃取物經由MgS〇4乾燥並於真空下濃縮，以提供(3_ 、/臭-4-氟苯基)甲醇（53 g)。]H (4〇〇 腿2, CDCy § 7.58- 7.56 (m，1Η)，7.28-7.25 (m，1Η)，7.09 (t，J=4.4 Ηζ，1Η)， 4.65 (d，J=5.2 Hz，2H)，1.82 (t，J=5.6 Hz，1H)。 φ 將NaCN (31.1 g，0.635 mol，3當量）於〇 〇c分批加入在 DMF (300mL)中之 3-溴-4·氟苄基甲磺酸（60g，0.2l2mol) 的擾拌溶液中。在室溫攪拌4小時後，將反應混合物於Et〇Ac 和水中分層。將有機層經由MgS04乾燥並於真空中蒸發。將 殘餘物經由管柱層析純化（Hex/EtOAc = 4 : 1)，.以提供2-(3-溴-4-氟苯基)乙腈（30 g，3步驟總產率：55%)。b NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.56-7.54 (m, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.14 (t, «7=4.4 Hz，1H)，3.73 (s, 2H)。 將在無水THF (200 mL)中之2-(3-溴-4-氟苯基)乙腈（29 g，135 mmol)的溶液於〇 °C逐滴加入在無水THF ( 100 mL) 中之NaH (16.3 g，406 mmol，3當量）的攪拌懸浮液中。在攪 拌1小時後，加入Mel (42.1 mL，675 mmol，5當量）至反應 混合物中。在0 °C授拌2小時後，使反應升溫至室溫，小心 以H2◦平息並以EtOAc萃取。將合併的萃取物以鹽水清洗， 經由MgS〇4乾燥並於真空中蒸發’以提供2-(3_溴-4_ I苯基)-2- 曱基丙腈（29 g，88%)。hNMR (400 MHz, CDC13) δ 7.66-7.64 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.15 (t, 7=8.4 Hz, 1H), 1.72 (s, 6H) 〇 ’ ’ 將DIBALH(於曱苯中1M，360 mL, 3當量)在2小時内、 於-78 °C逐滴加入在THF (5〇〇 mL)中之2-(3-漠-4-氟苯基)-2- 150094.doc 199- 201120027 曱基丙腈（29 g，120 mmol)的攪拌溶液中。在將反應混合物 於相同溫度下攪拌30分鐘後’使其升溫至室溫。在反應完成 之後，將混合物以IN HC1平息並以EA萃取。將分離的有機 層經由MgS04乾燥並於真空中蒸發，以提供2-(3-溴-4-氟苯 基)-2-曱基丙醛（27 g，92% )。NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.46 (s, 1Η), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.12 (t, 7=8.4 Hz, 1H)，1.45 (s，6H)。 將 MeMgBr (於醚類中 3M，73 mL，220 mmol，2 當量）於 2小時内、0 °C下逐滴加入在無水THF (300 mL)中之2-(3-漠-4-氟苯基)-2-甲基丙路（27 g，110 mmol)的攪拌溶液中。在 春 攪拌1小時後，使反應升溫至室溫，小心以1NHC1平息並以 EtOAc萃取。將合併的萃取物以鹽水清洗，經由MgS04乾燥， 並於真空中蒸發。將殘餘物經由管柱層析純化（Hex/EA= 10 : 1)，以提供3-(3-溴-4-氟苯基)-3-甲基丁-2-醇（19g，66%)。 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.56-7.54 (m, 1Η), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.07 (t, J=SA Hz, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 1.31 (d, /=6.4 Hz, 6H), 。 將PCC ( 29.7 g，2當量）於〇 °C分批加入在DCM ( 300 mL)中之 3-(3-漠-4·-氟苯基)-3-甲基丁-2-醇（18 g，69 mmol) 的攪拌溶液中。在室溫攪拌24小時後，將反應混合物與水合 鲁 併並以DCM萃取。將合併的萃取物經由MgS04乾燥並於真 空中蒸發。將殘餘物經由快速管柱層析純化（Hex/EtOAc = 10 : 1) ’以提供3-(3-漠-4-氟苯基)-3-甲基丁_2_酮（13 g， 73%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.47-7.45 (m，1H)， 7.17-7.14 (m，1Η)，7.09 (t，J=8.8 Hz, 1Η), 1.98 (s，3Η), 1.45 (s， 6H)。 將 CuCN( 17.9 g，200 mmol，4 當量)加入在 NMP( 100 mL) 中之3-(3-溴-4-氟苯基)-3-曱基丁-2-酮（13 g，50 mmol)的溶液 中。將混合物於160 °C加熱24小時。在冷卻後，將反應以 150094.doc -200- 201120027
EtOAc 稀釋’以 2N HCl ( 200 mL )、飽和 NaHC03 ( 200 mL ) ，鹽水（200mL)連續清洗，經由MgS〇4乾燥，並於真空中 蒸發。將殘餘物經由管柱層析純化（Hex/Et〇Ac = 4 :丨），以 提供2-氟-5-(2-甲基-3-氧基丁—2-基)苯曱腈（7.1 g, 69%)。】H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.56-7.54 (m, 1Η), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.20 (t，J=8.4 Hz，1H)，1.96 (s, 3H)，1.50 (s，6H)。 將 Bu4NBr3 (17.5 g，36.5 mmol, 1·〇5 當量）分批加入在 0¾¾和 MeOH (2 : 1，l〇〇mL)中之 2-氟-5-(2-甲基-3-氧基 丁-2-基)苯曱腈（7.1 g，34.5 mmol)的攪拌溶液中。將反應混 合物攪拌48小時並於真空中蒸發。將殘餘物以1N HC1 (300 mL)稀釋，並以EtOAc ( 150 mL)萃取。將合併的萃取物以 飽和NaHC〇3溶液（200mL)清洗，經由MgS04乾燥，並於 真空中蒸發，以提供5-(4-溴-2-曱基-3-氧基丁-2-基)-2-氟苯曱 腈（l〇g)，將其用於下一步驟而不需進一步純化。 將NaN3 (2.52 g，38.7 mmol, 1.1當量）於〇 °C分批加入在 DMF (l〇〇mL)中之5-(4-溴-2-曱基-3·氧基丁-2-基)-2-氟苯曱 腈（10 g，35.2 mmol)的攪拌溶液中。在攪拌2小時後，將殘 餘物以水稀釋並以EtOAc萃取。將合併的萃取物以鹽水（100 mL)清洗，經由MgS04乾燥，並於真空中蒸發。將殘餘物經 由快速管柱層析純化（矽膠，Hex/EtOAc = 4 : 1)，以提供 5-(4-疊氮-2-曱基-3-氧基丁-2-基)-2-氟苯曱腈（6.6 g，2步驟總 產率 78%)。W NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.57-7.55 (m，1H)， 7.50-7.46 (m, 1H), 7.25 (t, /=7.2 Hz, 1H), 3.8 (s, 2H), 1.55 (s, 6H)。 將濃 HC1 (20 mL)和 Pt02 (112 mg, 0.49 mmol, 0.02 當 量）加入在a〇H (100 mL)中之5-(4-疊氮-2-甲基-3-氧基丁 -2-基)-2-氟笨曱腈（6.1 g，24.7 mmol)的擾拌溶液中。將混合 物於1 atm氫氣下攪拌12小時，經由CeliteTM過濾並於真空 下蒸發。將殘餘物在DCM和水中分層，並將水層於真空下蒸 150094.doc •201 · 201120027 =(4胺,-2.甲基-3-氧基丁-2-基)-2-氟苯甲腈鹽酸鹽（2 8 浮财。在獅2小時後，將反應混合物於 DCM和水中分層。將有機層分離，經由MgS〇4乾燥，並於真 二中蒸發。將殘餘物經由快速管柱層析純化（石夕膠，只饮： =1 : 1) ’以提供叩分氰基斗氟苯基)3甲基冬氧基丁 土）3 (4-氟-3-曱氧基苯基)硫脲（3 7 g，84%)。NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.59 (bs, 1Η), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.89-6.79 (m, 2H), 6.70 (bs, 1H), 4.44 (d, J-4A Hz, 2H), 3.90(s，3H)，1.58(s，6H)。 ’ ’ #將在AcOH (50mL)中之1-(3-(3-氰基-4-氟苯基)_3-甲基 -2·氧基丁基)-3-(4_氟·3_曱氧基苯基)硫脲（3 7 g，9 17 mm〇1) 的溶液於110 °C回流2小時。在反應完成之後，將其冷卻至 室溫並與甲苯於真空下共同蒸發。將殘餘物經由快速管柱層析 純化（Hex : EA= 1 : 3)，以提供黃色固體之2-氟-5-(2-(1-(4-氟-3-曱氧基笨基)-2-氫硫基-1H-咪唑-5-基)丙-2-基)苯曱腈（2.3 g，65%)。】HNMR (400 MHz，CDC13) δ 10.6 (bs, 1H)，7.26-7.23 (m, 1H), 7.08 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.96 (t, /=8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, /=2.0 Hz, 1H), 6.25-6.25 (m, 1H), 6.17-6.15 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 1.51 (s，6H)。 二氟-4-((甲基石黃醯氧)甲基)苯甲酸叔丁醋之製備 150094.doc -202· 201120027
將濃 H2S04 (1.74mL，31_6mmol)加入在甲苯（i〇〇mL) 中之MgS〇4 (15.2 g，126.4 mmol, 4當量）的激烈攪拌懸浮液 中。在連續加入3,5-二氟苯甲酸（5呂，31_6 111111〇1)和印11〇{^ (14.9 mL，158 mmol，5當量）之後，將混合物攪拌15分鐘。 將混合物塞緊並於室溫下攪拌直到反應由TLC分析為完成。 • 再將反應混合物以飽和NaHC〇3平息’並攪拌直到所有MgS〇4 溶解。將有機層以鹽水清洗，經由MgS〇4乾燥並濃縮，以提 供粗產物。將殘餘物經由層析而純化（矽膠、Hex)，以提供 無色油狀之3,5-二氟苯曱酸叔丁酯（5.3 g，78%)。 將 BuLi (於己烧中 1.6M，20 mL，32.3 mmol，1 · 1 當量）於 低於0。<：緩慢加入在THF (lOOmL，無水的）中之二異丙基 胺（5 mL，35·5 mmol，1·2當量）的攪拌溶液中。在加入完成時"； 將溶液冷卻至-78°C並於1小時内逐滴加入在THF (5〇mL， 無水的）中之3,5-一氟本甲酸叔丁自旨（6.3 g，29 mmol)的溶液。 φ 將生成的洛液於°C再搜拌2小時。接著逐滴加入無水dmp (2·5 mL，32.3 mmol，1.1當量），並且在3〇分鐘後二連續加 入AcOH (4 mL)和水以平息反應。將反應混合物升溫至室溫 並以EtOAc( 100 mL )稀釋。將有機層以鹽水清洗由 乾燥並於真空下濃縮。將殘餘物經由快^柱1= 了 (Hex/EtOAm)，以提供自色固體之3,5_二氟醒苯 曱酸叔丁酯（5.8 g，83%)。 將 NaBH4 (3.28 g，86.7 mmol)於 〇 qC 逐滴加入在 Me〇H =之3,5-二氟-4-曱醯苯甲酸叔丁酉旨（21g，86 7mm〇1)的餅 /谷液中在为名里之後，將反應混合物於真空中蒸發，並將 150094.doc •203- 201120027 產物以乙酸乙酯萃取。將有機層以鹽水清洗，經由MgS〇4乾 燥，並於真空中蒸發。將殘餘物經由快速管柱層析純化 (Hex/EtOAc = 4 : 1),以提供白色固體之3,5-二氟_4_(經曱 基)苯曱酸叔丁酯（20.7 g，97%)。 率）〇 將 Et3N( 3.27 mL，23.4 mmol，3 當量）和曱烧續醯氯（0.72 mL，9.3 mmol，1.2當量）於0。(：連續加入在DCM中之3,5-二 氟_4_(羥曱基)苯甲酸叔丁酯（1.9 g，7J8 mmol)的攪拌溶液 中。在將反應攪拌30分鐘後，將其以CH2ci2C和水萃取。將 有機層經由MgS〇4乾燥，並於真空中蒸發。將殘餘物經由管 柱層析純化（Hex/EtOAc = 4 : 1) ’以提供象牙色固體之3,5_ 二氟冬((曱磺酿基氧基)曱基)苯甲酸叔丁酯（225 g，89〇/〇產
δ 7.87-7.85 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 5.42 (d, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.60 (s，9H)。
將3 mL )於〇 〇C逐滴加入在EtOH ( 200 mL )中 氣·4_甲基苯甲酉曼（13.23 g，85.85 mmol)的溶液中。將反 應混合物於60 °(：加_液，再冷卻至室溫，於賴下濃縮， 並以DCM稀釋。將有機層以INNaOH (100mLx2)清洗、 於相似條件下，3-氣-5-氟-4-((曱磺醯基氧基)甲基)苯甲酸 叔丁酯係由3·氯氟苯曱酸製備。iHNMR(4〇〇MHz,CDCl3) 150094.doc •204- 201120027 乾^ (MgS〇4)並濃縮’以提供3_氟_4_曱基苯曱酸乙醋（i5 〇2 g，96〇/〇)。 ，S〇Cl2 (3 mL)於 0 °C 逐滴加入在 Et0H (200 mL)令 之3-1-4-曱基苯曱酸（i3 23g 85 85 mm〇1)的溶液中。將反 應混合物於60 °C加熱舰，再冷卻至室溫，㈣壓下濃縮， 並以DCM稀釋。將有機層以1NNa〇H (1〇〇mLx2)清洗、 乾燥（MgSCU)並濃縮，以提供3_氟_4_曱基苯曱酸乙酯 g，96〇/〇)。 ’ 將在 H20 (10 mL)中之 CuCl2 ( u 34 g，84 35 麵〇1)加 入在 MeOH( 50 mL )中之 3|4_ 曱基_5_(4,4,5,5_四甲基_u，2· 二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯（8.664 g，28 12 mm〇1)的溶 液中。將反應混合物於90 °C加熱隔夜。以gc-MS確認完全 轉變為產物。於真空下移除揮發物。將生成的材料以額外的 10mLH2〇稀釋，並以DCM (50mLx2)萃取。將合併的萃 取物乾燥（NajO4)、濃縮並經由快速層析純化，以生成無 色澄清油狀之3-氣-5-氟-4-甲基苯曱酸乙酯（5 3 g，87 % )。 NMR (400 MHz, DMSO-^) δ 7.74 (s, 1Η), 7.61 (dd, J= 9.5, 1.5
Hz, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 2H), 2.29 (t, J= 12 Hz, 3H), 137 - 1.25 (m，3H)。 將 NBS( 4.79 g，26.91 mmol)接著 AIBN( 0.4 g，2.45 mmol) 加入在CCU (lOOmL)中之3_氯_5_氟_4_曱基苯曱酸乙酯（5 3 g，24.46 mmol)的溶液中。將反應混合物於8〇T加熱隔夜。 在冷卻後，將反應混合物以ΗζΟ稀釋並以DCM (2x)萃取。 將合併的萃取物乾燥（NajO4 )、濃縮並以快速層析純化（丨2% EtOAc/Hex ) ’以生成淺黃色固體之4-(溴曱基)_3_氯_5_氟苯曱 酸乙酯（3.53仏49%)。1^1>^11(400臟2,〇1^0-4)3 7.96-7.85 (m, 1H), 7.83 (dd, 9.6, 1.5 Hz, 1H), 4.80 (t, 5.7 Hz, 2H), 4.41 (q，7.1 Hz, 2H)，3.47 (s，1H), 1.47 - 1.30 (m，3H)。 4-((5_(2-(4_氯甲氧基苯基)丙_2_基)-l-(4_氟苯基)-1Η-味。坐 150094.doc •205 - 201120027 基硫基)甲基)s，5_二說苯甲酸之製備 + Ms〇.
C〇2tBu K2C03 丙酮 TFA ---1 dcm
F^^^CC^tBu
將在MeCN (_ mL)中之5_(2_(4_氣_3_甲氧基笨基^ -2-基)小(4-氟苯基)-1㈣唾_2_硫醇⑽g，〇 16醜⑷、3 5 -氟·4_((甲續酿基氧基)甲基)笨甲酸叔丁醋（S1 g，〇10㈣ l.o當量)和Cs2C03 (62g，0.19m〇1，i 2當量）的混合物制 2小時並4發’以提供殘餘物。將殘餘物以水（15 L)翻 並？ CH2C12 ( 1 L) #取。將有機層以鹽水清洗，經由娜〇 ，燥，過濾並於真空下濃縮，以提供4_((5_(2_(4_氣_3_甲氧著 f基)丙-2-基) 1 _(4_氟苯基)视咪嗤_2_基硫基)曱基)_3,5_二棄 苯曱酸叔丁酯（95g，定量）。iHNMR(4〇〇MHz，CDCl3);
7.40-7.42 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.14-7.16 (d, 1H), 6.76-6.80 (t 2H), 6.51 (S, 1H), 6.41-6.49 (m, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.75 (s, 3H) 1.58 (s，9H), 1.47 (s，6H)。 將 TFA ( 500 mL )於 〇 °c 加入在 CH2C12 ( 500 mL)中 之4-((5-(2-(4-氯-3-曱氧基苯基)丙_2_基)_i_(4_氟苯基)_⑹咪唑 _2_基硫基)甲基)_3,5_二氟苯甲酸叔丁酯（95 g，0_16mmol)的 /谷液中，再於至溫授拌。在3小時後，將反應混合物蒸發並 將殘餘物以(¾¾ (1.5 L)稀釋，以水（600 mLx2)清洗。 ^更多水（600mL)加入有機層，將其以NaHC03水溶液緩 忮加入而中和，並且分離有機層。將水（600mL)加至有機 層並以IN HC1調整水層至PH 3-4。將有機層分離，經由 150094.doc •206· 201120027
MgS04乾燥’過遽並於減壓下濃縮 苯⑽，至殘餘物並將溶液蒸發並驟=甲 以提供白色㈣之標職合物（88 g，定量）。lH腿(獅廳， CDC13) δ 7.55 (S, 1H), 7.46-7.49 (d, 2H), 7.16-7.19 (m, 1H), 6.92-6.97 (t, 2H), 6.69-6.71 (t, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.49-6.51 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 1.58 (s, 6H) ; MS (El) m/z 547 (MH+) 〇 4-((5-(2-(3-氯-(胺磺醯苯基)丙_2_基)小(4_氣·3_甲氧基苯 基)-1H-咪唾-2-基硫基)甲基5•二氟苯曱酸
]H NMR (400 MHz, CDC13 + MeOD) δ 7.95 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.12 (d, 7=2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1H)，6.81 (m, 1H)，5.89 (m, 1H)，5.81 (dd，J=7.2
Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.51 (d, J=13.6 Hz, 6H); MS (El) m/z 626 (MH+) 〇 3-氯-4-((5_(2-(4-氣-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-l-(4·氟苯基)-lH-喃嗤-2-基硫基)甲基)-5-氟苯曱酸
]H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.63 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (dd, J= 9.6, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (d, 8.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.54 (d5 J= 2.0 Hz, 1H), 6.51 - 6.45 (m, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.46 (s, 6H); MS El) m/z 563.3 (MH+) « 150094.doc -207- 201120027 4-((5-(2-(3-氰基-4-氟苯基)丙_2_基)小(4·氟_3_尹氧 基)-1Η-咪嗤基硫基)甲。基)_3 5二氟苯甲酸
j 〇 f.DZ ^ J = 7.6 HZj 2H) J = 2.0 Hz, 1H), 6.05-5.98 (m, 2¾ 2H), 3.61 (s, 3H), 1.59 (s, 6H); MS (El) ]Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.52 (d, 7.31-7.12 (m, 4H), 6.87 (t, J = 2.0 Hz, 1H^ 4.01 (dd, J = 7.8, 4.4 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), m/z 556 (MHV ’ 4_((Η2-β-胺基苯并[d]異噁唾基)丙_2_基氣3·子 基苯基)-1Η-咪唾_2_基硫基基)_3 5_二氟苯罗酸
]H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.52 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.05 (bs, 1H), 5.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.25 (s, 3H)，1.52 (d，J = 24 Hz, 6H); MS (El) m/z 569 (MH+)。 氯-4_((5-(2_(4-氯-3- ψ氧基苯基)丙_2_基)-l-(4_氟苯基)-1Η-咖坐-2-基硫基)甲基)-5-氟苯胺
150094.doc •208- 201120027 將二苯基磷疊氮（DPPA)(302mg，1.1當量）接著DIPEA (1.3當量’ 0.23 mL)加入冷卻至0 0C之曱笨（5 mL)和 t-BuOH (1.5 mL)的混合物中之3-氣-4-((5-(2-(4-氣-3-曱氧基 苯基)丙-2_基) 1 -(4-氟苯基)-1H-咪唑基硫基)曱基)-5_氟苯甲 酸（540 mg)的懸浮液中。在加入鹼的期間，白色泥漿變為澄 清溶液。將反應混合物於80。(：加熱隔夜。由LC-MS顯示完 全轉變。在冷卻至室溫後，將反應混合物以Et0Ac稀釋並以 飽和NaHC〇3清洗。將有機層乾燥，濃縮並經由層析純化（石夕 膠，：EtOAc/Hex，10-60 %)，以生成 3-氣-4-((5-(2-(4-氣-3- 甲氧基苯基)丙基)-1 -(4_氟苯基)-1H-咪唑基硫基)甲基)_5_ 氟苯基胺基甲酸叔丁酯（230 mg)。MS (El) m/z 634 (MH+)。 將在DCM( 1 mL)中之3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基) 丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1Η-味唑-2-基硫基)曱基)-5-氟苯基胺基 甲酸叔丁酯（200 mg)的溶液伴隨攪拌以TFA ( 1 mL)處理。 在1小時後’將溶液於減壓下濃縮，以DCE (5 mL)稀釋。 將有機層以水、飽和NaHC03和鹽水清洗，接著乾燥（MgS04) 並濃縮，以提供標題化合物（152 mg，90%)。4 NMR (400 MHz，MeOD) δ 7.40 (s, 1H)，7.36 (d，*/= 9.1 Hz，1H)，6.93 (d，/ =8.4, 1H), 6.87 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.68-6.61 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.40 - 6.27 (m, 3H), 4.01 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.58 (s, 6H); MS (El) m/z 534 (MH+) ° 4-(溴曱基)-3,5-二氟苯磺醯胺之製備
將在1,2-二曱氧基乙烷（16mL)中之4·溴-3,5-二氟苯磺 醯胺（1.09g，4mmol)、CsF(l·34g，3當量）、甲基棚酸（494 mg，2當量）以及Pd(PPh3)4 ( 140 mg，0.3當量）的混合物於 150094.doc •209- 201120027 微波輻射下加熱至120°C、4小時。在冷卻後，經由過濾移除 固體並以EtOAc清洗。將過濾物濃縮並再經由管柱層析純化 (矽膠，EtOAc-Hex，1 : 4 至 4 : 1)，以提供 3,5-二氟-4-曱 基苯磺醯胺（776 mg)。NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.65 (d， 2Η)，2,46 (s, 3H); GC-MS (ES) w/z 207 (Μ)。 將在四氣化碳（24 mL)中之3,5-二氟-4-曱基苯磺醯胺 (1.237 g，6 mmol)、N-溴琥珀醯亞胺（1.4 g, 1.3當量）和過 氧化苯曱醯（87mg，0.1當量）的混合物於齒素光下加熱至回 流6小時。在經由GC-MS判定反應完成後，將混合物濃縮並 且經由管柱層析純化（矽膠，EtOAc-己烷，1 : 4至4 : 1)， 以提供標題化合物（524 mg)。NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.75 (d, 2Η), 4.83 (s, 3H); GC-MS (ES) m/z 285 (M), 287 (M+2) ° 4-((5-(2_(4·氯甲氧基苯基)丙基)小氟苯基)-1H_咪嗤 •2_基硫基)甲基)-3,5-二氟笨磺醯胺之製備
將在丙酮（2·3 mL)中之5-(2-(4-氯-3-曱氧基苯基)丙-2- · 基氟苯基)-1Η-咪唑硫醇（π〇 mg，ο·# mm〇1，丨〇當 ，）、4-(溴曱基)-3,5-一氟苯確酿胺（155 mg，0.54 mmol，1.2 當量）和KfO3 (94 mg，0.68 mmol，1.5當量）的混合物攪拌 30分鐘。將反應混合物過濾，並濃縮過濾物且純化（矽膠， 0-75% EtOAc/Hex )，以提供白色固體之標題化合物（252 mg， 96%)。MS (EI)所/z 584 (MH+)。 4-(N-((二甲基胺基)亞曱基)胺磺醯基y2,6_二氟苄基曱磺酸之 製備 150094.doc •210- 201120027
將35%NH4〇H水溶液（120mL)在冰浴中於1小時内加 入在 THF (150mL)中之 3,5-二氟笨磺醯氣（25g，〇.117m〇1) 的溶液中。在反應完成之後，將其於真空中蒸發。在水中（15〇 mL)將2RHC1 ( 1 mL)加入此殘餘物的溶液。在搜拌}小時 後，將反應混合物過濾並於高度真空下乾燥，以提供淺掠色固 體之 3,5-二氟苯續醯胺（19.9 g，88%)。]H NMR (400MHz， CDC13) δ 7.49-7.44 (m，2H)，7.04-6.99 (m, 2H)。 ’ 將二曱基甲醯胺二甲縮醛（224 mL，i 67 mm冰2丨 當量）加入在01301(11〇中之3,5-二氟苯續醯胺（154§,〇.797 mol)。在搜拌1小時後，將反應混合物於減壓下濃縮。將此 材料以EkO研碎並於真空中乾燥，以提供淺棕色固體之 N'-(3,5-二氟苯基磺醯基)-Ν,Ν-二甲基甲亞胺醯胺（19〇 g， 96%)。bNMR (400MHz，CDC13) δ 8.12 (s，1H)，7.44-7 38 (m’ 2H)，6.98-6.91 (m, 1H)，3.17 (s，3H)，3.05 (s，3H)。 ’ 將 BuLi (於 Hex 中 2.5M，653 mL，1.63 mmol，2.1 當量） 於0°C緩慢加入在THF(IL)中之二異丙基胺（231mL，！ 63 mmol，2.1當量）的溶液中。將溶液冷卻至_78〇c，並接著在i 小時内將在THF (1L)中之N'-(3,5-二氟苯基磺醯基)_N，N-二 甲基甲亞胺酿胺（193 g, 777 mmol)於-78 °C逐滴加至擾拌的 LDA溶液中’並且使其於相同溫度下再攪拌2小時。將無水 DMF (72 mL，932 mmol，1·2當量）加入反應混合物中，並且 於30分鐘後，加入AcOH (50 mL)和水。將反應混合物以 150094.doc -211 - 201120027
EtOAc ( 500 mL x3 )萃取。以鹽水（丨L)清洗合併的萃取物， 經由MgS〇4乾燥，並於真空下濃縮，以提供N，_(3,5-二氟_4_ 曱醯苯基磺醯基)·Ν，Ν·二曱基曱亞胺醯胺（171 g)，將其用於 下一步驟而不需進一步純化。 將 NaBH4 (23.4 g，619 mmol)於 〇。(：加入在 MeOH ( 1 L) 中之N'-(3,5-二氟-4-曱醯苯基磺醯基)_n，N-二甲基甲亞胺醯胺 (171 g，619 mmol)的溶液中。在1小時之後，將反應混合物 濃縮，以IN HC1中和至pH 6，並以EtOAc萃取。將合併的 萃取物以水和鹽水清洗，經由MgS04乾燥，並於真空中蒸發。 將二曱基甲醯胺二曱縮醛（脱邮，i 24mmol，2當量）鲁 加入在CHfN ( 1 L)中之殘餘物的溶液中。將溶液於真空中 蒸發，並再經由層析純化（矽膠，DCM/EtOAc，1 : 1)，以 提供N’-(3,5-二氟冰(羥曱基)苯基磺醯基)_N，N_二甲基甲亞胺 醯胺（80 g)。NMR (400MHZ，CDC13) δ 8.10 (s，1H)， 7.45-7.40 (m，2Η)，4.8 (d，J=3.6 Ηζ)，3.17 (s，3Η)，3.05 (s，3Η)。 將EtsNC 121 mL，862 mmol，3當量)和曱烷磺醯氯(27 mL， 245mmol，1·2當量）於〇°c連續加入在DCM(500mL)中之 N'-(3,5_二H-4·(經曱基)苯基磺醯基)_N，N_二曱基_曱亞胺醯胺 (80 g，287mmol)的溶液中。在3〇分鐘後，將反應混合物以 DCM (300mLx3)萃取。將合併的萃取物以水（丨L)清洗，鲁 經由MgSCU乾燥，濃縮並再經由層析純化(矽膠，DCM/£t〇Ac， 1 : 1)，以提供象牙色固體之4-(N-((二甲基胺基)亞甲基)胺磺 醯基)-2,6-二氟苄基曱磺酸（77.5g，28〇/〇於4步驟）。〗ΗΝΜΚ (400MHz, CDC13) δ 8.11 (s, 1H), 7.59-7.39 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.18 (s，3H)，3.09 (s，3H)，3.08 (s，3H)。
Nf-(4_(溴甲基)-3-氯_5_氟苯基磺醯基)_N，N•二甲基甲亞胺醯 胺之製備 150094.doc •212· 201120027
將碘化三曱矽（4.12 mL，28 mmol)於0 °C、N2下加入在 CHfN (300 mL)中之4-(叔丁氧羰基胺基>2·氣_6·氟苄基醋 酸鹽（8.5 g，24 mmol)。在攪拌15分鐘後，將反應混合物以 5% NajA (10 mL)於冰浴中平息，於真空下濃縮，並以 EtOAc萃取。將合併的萃取物以h2〇和鹽水連續清洗，經由 無水MgS〇4乾燥’濃縮並經由管柱層析純化（Hex/DcM = 1:1) ’以提供黃色固體之4-胺基-2-氯-6-氟苄基醋酸鹽。1Η NMR (400MHz, CDC13) δ 6.55-6.49 (m, 1Η), 6.33-6.27 (m, 1H), 5.15 (d，2H)，3.97 (d, 2H)，2.07 (s，3H)。 將 3M HC1 ( 100 mL )接著 NaN〇2 ( 2 g，〇 〇29 m〇1)於 〇 °C緩慢加入在DMF (10 mL)中之4_胺基_2_氣_6_氟苄基醋 酸鹽（5.2 g，0.024 mol)的溶液中。在於相同溫度授拌2〇分 鐘後’將混合物逐滴加入在3N HC1 ( 1〇〇 mL)中之Na2s〇3 (12 g, 0.096 mol)以及CuS〇45H2〇的溶液中。在授拌3〇分 鐘後’將反應混合物接者倒入冰水中並以Et〇Ac萃取。將 合併的萃取物濃縮’經由無水MgS〇4乾燥，過濾、並於真空下 漠縮。將材料溶解於THF中，並於代逐滴加^THF〇7mL) 中之NH禪（17 mL)的攪拌溶液中。在縣％分鐘後， 將混合物於減壓下漠縮並以Et〇Ae萃取嘯合併的萃取物以 氏0清洗，經由無水MgS〇4乾燥’濃縮並經由管柱層析純化 150094.doc -213· 201120027 (Hex/EtOAc = 5 : 1)，以提供橘色固體之2_氯·6_氟冬胺磺 醢基苄基醋酸鹽（1.02 g，15%，3步驟）。(4〇〇MHz CDC13) δ 7.80 (t，1H)，7.59 (dd，1H), 5.28 (d 2H) 5 16 k 2m 2.10(d，3H);MS(EI)m/z303 (M+Na+)。 ’ ’ . ’ 將1，1-二曱氧基-N，N-三曱基胺（ο.? ml，5 4 mm〇1)於〇 °C、&下加入在CHfNUOmL)中之2_氯_6•氟_4_胺磺醯基 节基醋酸鹽（lg，3.6 mmol)的溶液中。將生成的溶液於室溫 攪拌1小時，於減壓下濃縮，並經由管柱層析純化 (DCM/EtOAc = 9 : 1)，以提供象牙色固體之2·氣冰〇((二 曱基胺基）亞甲基）胺續酿基)-6-氟苄基醋酸鹽（850 mg 76%)。4NMR (400MHz，CDC13) δ 8.12 (s，1H)，7.76 (s，1H< 攀 7.55 (d, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.08 (s 3H)° ? 將1，1-二曱氧基-N，N-三曱基胺（0.7 mi，mm〇1)於〇 °C、N2下加入在CHsCNUOmL)中之2-氣-6·氟-4-胺磺醯基 苄基醋酸鹽（1 g，3.6 mmol)的溶液中。將生成的溶液於室溫 攪拌1小時’於減壓下濃縮，並經由管柱層析純= (DCM/EtOAc = 9 : 1)，以提供象牙色固體之2-氣-‘(Η-((二 曱基胺基）亞曱基）胺續醯基)-6-氟苄基醋酸鹽（85〇 mg， 76%)。NMR (400MHz, CDC13) δ 8.12 (s，1H)，7.76 (s，1H): · 7.55 (d, 1Η), 5.26 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.08 (s 3H)。 ， 將 PPh3 ( 1.06 g，4.06 mmol)和 CBr4 ( 1.3 g，4.06mm〇l) 於0oC加入在DCM (lOmL)中之N，-(3_氯-5-氟-4-(羥甲基） 苯基石黃酿基)-N，Nc曱基曱亞胺醯胺（600 mg，2 mmol)的溶 液中。將產生的溶液於室溫攪拌30分鐘、濃縮並經由管柱 層析（矽膠，DCM/EtOAc = 20 : 1)純化，以提供象牙色固體 之N’-(4-(溴曱基)·3-氯-5-氟苯基磺醯基)-N,N-二甲基曱亞胺 醯胺（673 mg，92% )。NMR (400MHz，CDC13) δ 8.18-8.11 150094.doc • 214· 201120027 (m> 1H), 7.78 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 4.64 (d, 2H), 3.22 (d 3H) 3.1 〇 (t，3H); MS (El) m/z 379 (M.Na+) 〇 ’ 3-氣、4_((5_(2_(4-氯_3·甲氧基苯基)丙基)小(4·氟苯基). 口米唾-2-基硫代)曱基)·5_氟苯確酸之製備
將TFA (30 mL)於5。(：緩慢加入在DCM (無水的，30 乱）中之3_氯_4-((5-(2-(4-氣曱氧基苯基)丙冬基)氣苯 基)-1Η-咪嗅-2-基硫代)曱基)-5·氟苯基胺基曱酸叔丁酯（12 〇 g， 19 mm〇l)的溶液_。從冰浴移出燒瓶並於室溫攪拌。6〇分鐘 $ ’以LCMS和TLC完成去保護作用。將混合物濃縮至最小 里體積並接著以HOAc(64mL)稀釋。缓慢加入濃HC1(21 mL) 和。水（12mL)之混合物，接著將燒瓶浸入冰浴中以達到溫度 5 C。維持4-6 °C溫度，逐滴加入在水此）中之亞硝酸 鈉溶液（3.1 g，1.24 當量，44.9 mmol)。 將〇1〇2 (0.509 8,0.2當量，3.8111111〇1)、醋酸（611111〇 ^及水（1.0 mL)加入1000 mL的3頸燒瓶中。將二氧化硫氣 :包以緩慢速度舰混純1。綠，接練5。。紐瓶浸入冰 f中。伴隨攪拌繼續將二氧化硫氣泡通入混合物。溫度保持穩 定在5。(：，以20分鐘的時間加入重氮化鹽。於5 〇c攪拌3〇_4〇 分鐘的重氮化反應之後，於5 ^將混合物經㈣管以小批轉 移？另外的燒瓶中。半6〇分鐘後，經由LCMA顯示混合物 之等分存在90-95%磺醯氣。以水（400也）稀釋的磺醯氣 萃取入DCM (2x4G()inL) ’並於賴下濃_移除DCM。 將此材料溶解於THF (200 mL)，伴隨冷浴冷凍至5，並 150094.doc •215- 201120027 接著以2NNaOH逐滴處理直到微鹼（pH8)。攪拌10分鐘 後，於減壓下濃縮混合物，以水（lOOmL)稀釋並以inHCI 酸化。以DCM (4 X 150 mL)萃取水層。將合併的萃取物以 鹽水清洗、乾燥（NaJCX»)並濃縮。將殘餘物經由管柱層析 (矽膠’ DCM/MeOH，0-20%)純化，以提供標題化合物（8.05 g，70.9 %)。】HNMR (400 MHz，MeOD) δ 7.63 (s，1H)，7.48 (s， 1Η), 7.40 (dd, J= 9.1, 1.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.90 (d, J= 8.7, 1H), 6.88 (d, 8.7, 1H), 6.56 - 6.50 (m, 2H), 6.44 - 6.36 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.57 (s, 6H); MS (El) m/z 599 (MH+)。 4-((^-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-l-(4·氟苯基)_ih_咪嗤 _2·基硫代)曱基)·3,5·二氟苯續酸之製備
於 〇 0C’ 將 DPPA(49 g，0.178 mol)和 DIPEA(272 g, 0.21 mol)加入在曱苯（590 mL )和叔丁醇（200 mL )中之 4-((5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1//_味嗤_2_基硫代)曱 基)-3,5-一氣本曱酸（88 g，0.16 mmol)的溶液中。將反應混 合物升溫至室溫，攪拌30分鐘並於80 °C加熱隔夜。在冷卻 後，將反應混合物以EtOAc (800mL)稀釋並以1〇%捧檬酸 (1.5L)、飽和 NaHC03 (1.5L)和鹽水（1.5L)清洗，經 由MgSCXt乾燥，過濾並於減壓下濃縮，以提供殘餘物。將產 生的殘餘物經由管柱層析純化（Hex/EtOAc = 3 : 1至2 : 1， v/v)，以提供淺粉色泡沫之4-((5-(2-(4-氯-3-曱氧基苯基)丙-2: 150094.doc •216· 201120027 基)-1-(4-氟苯基)-17/-咪唑-2-基硫代）甲基)-3,5-二氟苯基胺基 曱酸叔丁酯（75 g，74% )。NMR (400MHz, CDC13) : δ 7.22 (s, 1H), 7.14-7.16 (d, 1H), 6.88-6.92 (d, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.75-6.80 (t, 2H), 6.48-6.53 (m, 2H), 6.33-6.37 (m, 2H), 3.99 (s, 2H)，3.76 (s，3H)，1.52 (s, 9H)，1.49 (s, 6H)。 於 〇 〇C ’ 將 TFA (300 mL)加入在 DCM (300 mL)中 之4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-l//·咪唾 -2-基硫代）曱基)_3,5_二氟苯基胺基甲酸叔丁酯（75 g, 〇12 mmol)的溶液中。將反應混合物升溫至室溫，授掉2小時並 蒸發’以提供淺粉色泡沫之4-((5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1//-咪唑_2·基硫代）曱基)_3,5-二氟苯胺（62 g，定量的）。4 NMR (400MHz，CDC13) : δ 7.65 (s, 1H)， 7.20-7.23 (d, 1H), 6.92-6.96 (t, 2H), 6.41-6.50 (m, 6H), 3.91 (s, 2H)，3.79 (s，3H), 1.58 (s, 6H)。 將濃HC1 (104 mL)和水（40 mL)緩慢加入在AcOH (330 mL )中之4_((5_(2_(4_氯_3_曱氧基苯基)丙-2·基)小(4_氟 苯基米唾基硫代)曱基)_3,5_二氟苯胺（ag，012mol) 的溶液中，接著將燒瓶浸入冰浴中，以達到恆溫5 〇c。將在 水（20mL)中之NaN02 (9.52g，0.14mol)的溶液逐滴加入 反應混合物’同時維持溫度於4-6 °C。將包含CuCl2 (3.22 g， 0.02 mol)、AcOH (288 mL)和水（12 mL)之燒瓶以二氧化 硫氣泡慢速通入10分鐘，接著將混合物浸入5 冰浴中。於 5 °C下’伴隨攪拌繼續將二氧化硫氣泡通入混合物3〇分鐘。 於5 °C ’將製備之重氮化鹽藉由導管以小批轉移至混合物中。 將重氮化鹽加入用了 20分鐘，且溫度穩定維持於5 〇c。於相 同溫度下30分鐘後，將反應混合物倒入冰水中並攪拌％分 鐘。在過濾後，將產生的固體溶解於丁册（250 mL)並接著 將〉谷液以冰浴冷珠至5。〇逐滴加入2NNaOH溶液直到混合 物為驗性。將溶液攪拌1〇分鐘並蒸發，以提供殘餘物。以水 150094.doc -217· 201120027 稀釋殘餘物，以IN HC1酸化，攪拌30分鐘並過濾，以提供 殘餘物’經由管柱層析（MC/MeOH= 20 : 1，10 : 1至5 : 1，vaT) 純化殘餘物，以提供淺米色固體之標題化合物（23g，33^)。 ]H NMR (400MHz, DMSO-c/6) : δ 7.55 (s, 1H), 7.16-7.24 (d, 1H), 7.14-7.16 (d, 2H), 7.00-7.04 (t, 2H), 6.63-6.66 (t, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.46-6.48 (d, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.48 (s, 6H); MS (El) 581.0 (M+)。 4_氯_5_((5_G-(4U-曱氧基苯基)丙基)-l-(4_氟苯基)-iH-咪嗤-2-基硫代)甲基)-2-氟苯磺醢胺
將 1M BH3 THF ( 38 mL，38.0 mmol)加入在 THF ( 10 mL ) 中之2-氯-4-氟-5-胺確醯基苯曱酸（3.2 g，12.65 mmol)的溶液 中。搜摔12小時後，以MeOH平息反應混合物並於真空下濃 縮。經由層析（矽膠，EtOAc-Hex)純化殘餘物，以提供4_ 氯-2-氟-5-(羥曱基)苯磺醯胺（1.9 g)。將PBr3 (2.21g，8.17 mmol)加入在DCM (10mL)中之4_氣冬氟·5·(羥曱基)苯石黃 φ 醯胺（1.78 g，7.43 mmol)的懸浮液。當經由GCMS判定反應 完成時，將反應攪拌24小時。將反應小心以H20平息並接著 於THF和鹽水之間分層。將有機層經由Na2S04乾燥並於真空 下濃縮’以提供灰白色固體之5·(漠曱基)-4-氣-2-氟苯石黃醯胺 (1.98 g) ° ]H-NMR (DMSO-c?6, 400 MHz) δ 8.08 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.84 (s，2H)，7.80 (d，9.9 Hz，1H)，4.83 (s，2H)。 將5-(漠曱基)-4-氟_2-氟苯續酿胺（0.83 g，2.73 mmol)加 入在丙酮（5 mL)中之K2C03和5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙 -2-基)-1-(4-氟苯基)-1Η-ρ米°坐_2_硫醇（0.94g，2.49mmol)的混 150094.doc -218- 201120027 合物中。攪拌3小時後，將反應混合物過濾。濃縮過濾物並經 由層析純化（矽膠，EtOAc-Hex)，以提供標題化合物（g)。 ^-NMR (DMS0-4, 400 MHz) δ 7.81 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.70 (d, J= 9.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 2H), 6.56 - 6.49 (m, 4H), 4.26 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 1.46 (s，6H); MS (El) w/z 598 [M]+。 3-((5-(2-(4_氣甲氧基苯基)丙基氟苯基)-1Η-咪唾 -2-基硫代)甲基)-2,4-二氟苯磺酿胺
】H NMR (400 MHz，DMS0, δ 7.80 - 7.68 (m，3H)，7.27 - 7.12 (m, 3H), 7.03 - 6.92 (m, 2H), 6.61 - 6.46 (m, 4H), 4.06 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.46 (s, 6H); MS (El) m/z 582 [M]+ ° (R)-2_(4_((5-(2_(4·氯甲氧基苯基)丙_2·基)小(4·氣苯基)·iH_ 味吐-2-基硫代)甲基)_3,5_二氟苯基磺醯胺基)丙酸曱西旨
將亞硫醯氯（7.5 mL )和OMF ( 0.1 mL )加入在DCM ( 15 中之4-((5-(2-(4-氯-31氧基苯基）丙-2-基)-1-(4-說苯 土HH-味唾_2_基硫代)甲基)_3,5·二氟茉墙酸（3 〇 5」匪〇1)
150094.doc -219- 201120027 祉）並伴隨激烈搜拌逐滴加人在2M Na2C03 C2.9g5 20.6mm〇1) :你二夺1 7刀離液層’並將有機層經由Na2S〇4乾燥，過濾 ^於真工下祕。將殘餘物經由快速層析純化以Q_7〇%醋 1乙=旨提，以提供白色泡床狀物（2.4 g，77%)。ms (m) 3-(4-((5_(2-(4·氣-3-甲氧基苯基)丙_2_基)_1(4氟苯基)_1H__ 嗤-2-基硫代)甲基)_3,5_二氟苯基)丙」醇之製備
將 5->臭-2-(>臭曱基)-1，3-二氟苯（0.91 g，3.18 mmol)加入 在丙酮（13mL)中之5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基)丙-2-基)小(4_ 氟苯基咪唑-2-硫醇（1 .〇〇 g，2.65 mmol)和 K2C03 ( 0.51 g， 3.70 mmol)的混合物中。將反應混合物攪拌1小時，接著過 濾。將過濾物於減壓下濃縮並經由層析純化（10% MeOH/DCM)，以生成為黃褐色固體之2_(4_溴-2,6-二氟苄硫 代)-5-(2-(4-氣-3-曱氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1私咪唑 (l_34g，87%)。MS(EI)m/z581(MH+)。 150094.doc -220- 201120027 將在DMF ( 6.80 mL )中之2-(4-溴-2,6-二氟苄硫 代)-5-(2-(4-氯-3-曱氧基苯基）丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1//-咪唑 (0.79 g, 1.35 mmol)、快丙醇（122 μι，2.03 mmol)、。比口各 咬（169 μΐ^，2.03 mmol)、Cul (26 mg，0.13 mmol)以及 PdCl2(dppf)2 ( 50 mg，0.07 mmol)的混合物以氬氣沖淨並接著 加熱至80 °C、3小時。將反應混合物過濾通過，以移除固體。 將過濾劑以EtOAc淋洗並以EtOAc(3 X 75 mL)萃取過濾物。 將合併的萃取物以水和鹽水清洗，經由無水Na2S04乾燥，濃 縮並經由快速層析純化（80% EtOAc/己烷），以獲得黃色固 體之3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氣苯基 咪唑-2-基硫代）曱基)-3,5-二氟苯基）丙-2-炔-1-醇（714 mg， 94% )。MS (El) m/z 557 (MH+)。 將氬氣引入在 MeOH (75 mL)中之 3-(4-((5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基）丙-2-基)-1-(4-氟苯基)-1从咪唑-2-基硫代）曱 基)_3,5_二氟苯基)丙-2_炔小醇（714mg，l.28mmol)的溶液， 裝入Pt02 (30 wt%，214 mg)，接著，於氫氣環境下，在Parr 震盪器中加壓至65 psi、36小時。以LCMS監控反應，並於 完成時將混合物經由Celite™過滤，以移除催化劑。將過遽物 濃縮並經由快速層析純化（80% EtOAc/己烷），以生成標題 化合物（560 mg，0.99 mmol)。MS (El) m/z 561 (MH+)。 3-氣-4_((5·(2-(3,4-二氣苯基)丙-2-基)小(4_氟苯基)-1Η-咪唾-2-基)甲氧基)-5-氟苯甲酸之製備 ° 150094.doc -221 · 201120027
於 0°C’ 將在 HOAc(2mL)中之 〇.6mLH202(35%wt.) 加入在DCM (4 mL)中之5-(2-(3,4-二氣苯基)丙-2-基)· 1-(4-氟苯基咪唑-2-硫醇（737 mg，1.9 mmol)的懸浮液中。攪 拌40分鐘後’使混合物升溫至室溫。攪拌6小時後，使用2N NaOH中和反應混合物至pH 9，並以DCM萃取。將合併的萃 取物以鹽水清洗，經由NaJO4乾燥，並於真空下濃縮。以層 析（石夕膠’ 0 - 95% EtOAc/Hex)純化粗材料，以提供白色固 體之5-〇(3,4-二氣苯基)丙基)-1_(4_氟苯基)_1/f•咪唑（455 mg, 69%產率）。 於-78 °C，將 n-BuLi ( 1.4 mL，2.0M 於己烷中，2.8 逐滴加入在無水THF (10 mL)中之5-(2-(3, 4-二氣苯基)丙_2 基)-1-(4-氟苯基米。坐（77〇 mg，2.2 mmol)的溶液中。於 -78 °C擾拌1小時後’加入一批無水DMF (0.85 mL)。於 °C攪拌另一個3小時後，以水平息反應。升至室溫後，以Et〇Ae 萃取混合物。合併的萃取物以鹽水清洗、經由NaJCXj乾燥、 150094.doc -222- 201120027 並於真空下濃縮。以管柱層析（辦，G_9G%Et〇)Ae/Hex)純 化粗材料二以提供白色固體之5-(2-(3,4-二氯笨基）丙_2_ 基)-1-(4-氟苯基)-1从咪唑_2_甲醛（74〇mg，89%產率）。 將 NaBH4 (91mg，2.4mmol)加入在無水乙醇（15mL) 之5 (2 (3,4 一乳本基)丙-2_基)_ι_(4_氟苯基)_i^p米0坐_2_甲 醛（740 mg，1.96 mmol)的溶液中。攪拌3小時後，將混合物 倒入水中，並以Et0Ac萃取。將合併的萃取物以鹽水清洗， 經由NajO^乾燥，並於真空下濃縮，以提供白色固體之 (5 (2·(3,4-一氯本基)丙基)小(4_氟苯基)_1//_咪。坐_2_基)甲醇 (670 mg，88%產率）。 产於0 〇C ’將亞硫醯氣加入在CH3CN( 6 mL )中之(5-(2-(3,4-二氯苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯基咪唑劣基)甲醇（4〇2 mg， 1.06 mmol)的溶液中。授拌3小時後，於減壓下濃縮溶液， 並且與DCM (3x)共沸，以提供黃色固體之2_(氣甲 基）5 (2_(3,4·一乳本基）丙·2·基)小(4·氟苯基)_;[私咪嗤（420 mg)，將其直接用於下一步驟而不需純化。 將在CI^CN ( 4 mL )中之2-(氯甲基)-：5-(2-(3,4_二氯苯基) 基)-1-(4-氟苯基)-1//-咪唑（154 mg，〇 39 mm〇1)、3_氣_5_ 氟-4-羥苯甲酸曱酯（118 mg 〇.57 mm〇1)、碳酸卸（79 mg，〇 57 mmol)以及 18-crown-6 (11 mg，0.04 mmol)於 60 0C 加熱 8 小時。冷卻後，將反應混合物過濾，與水和DCM合併，接著 進一步以DCM萃取。合併的萃取物以鹽水清洗、經由Na2S〇4 乾燥、並於真空下濃縮。以層析（石夕膠，0_70%Et〇Ac/Hex) 純化材料’以提供白色固體之3_氯_4_((5_(2_(3,4_二氣苯基)丙 -2-基)-1 -(4-氟苯基)-1 咪唑_2-基）曱氧基)_5_氟苯曱酸曱酯 (150 mg，68%產率）。MS (El) m/z 567.3 [M+H]+。 將在 MeOH (3 mL)中之 3-氯-4-((5-(2-(3,4-二氣苯基)丙 -2-基)-1-(4-氟苯基)-1Η·咪唑-2-基）曱氧基)·5·氟苯曱酸曱酯 (120 mg，0.21 mmol)和 2NNaOH (0.31 mL，0.63 mmol)於 150094.doc -223 - 201120027 65 °C加熱3小時。冷卻後，以3NHC1中和反應至pH 3，於 減壓下濃縮，以水稀釋，並接著以EtOAc萃取。合併的萃取 物以鹽水清洗、經由Na2S04乾燥、並於真空下濃縮。將粗材 料經由HPLC純化（MeCN/H20, 10-99%)，以提供灰白色固 體之標題化合物（45 mg，39%)。MS (El) : 553.5 [M+H]+. H4-((5_(2_(4-氯甲氧基苯基)丙基)小(4-氟苯基)-iH-命坐-2-基)曱氧基)-5-氟苯曱酸
一於相似條件下，由5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基)丙基)-1-(4-氟苯基)-1//-咪唑-2-硫醇製備標題化合物。]HNMR DMSO) δ 7.72 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, 11.0, 1.9 Hz, 1H), 7 8.3 HZ，1H)，711 (S，1H)，7·05 (d，/= 8.1 Hz，1H)， im 二=8.7 HZ，1H)，6.82 — 6.76 (m，2H)，6.57 (d，J = 2.0 Hz，
^en)^J= 83>Z〇Hz，1H)，4*77 (s,2HX 3·68 (s> 3HX 3-氯-4-((5-(2m甲氧基苯基)丙·2鲁1(4氟苯基) ih_ °米°坐-2-基)甲氧基)_5_氟苯石黃酸
，前述的條件下’由3·氣_4_((5识4_氯_3_ …-氟笨基HH-咪唾_2·基)甲氧基卜氟笨甲；^)標 150094.doc -224· 201120027 題化合物。1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 7.87 (s，1H)，7.42 (t，·/ =1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, 10.1, 1.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.97 -6.92 (m, 2H), 6.58 (d, /= 2.0 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.56 (s, 6H); MS (El) m/z 583.2 [M+l]+ 〇 h氯-4-(2-(5-(2_(4-氯冬甲氧基苯基)丙-2-基)-1-(4-氟苯 基)-1Η-咪嗤_2·基)乙基)-5-氟苯甲酸
將 PPh3 (471 mg, 1.797 mmol)加入在曱苯（1〇 mL)中 之4-(>臭曱基)-3-氯-5-氟苯曱酸乙酯（531 mg, 1.797 mmol)的 溶液中。將溶液於9〇 〇c回流隔夜。冷卻時形成白色沉澱物。 將混合物以己烧稀釋’過濾並於真空下乾燥，以生成白色固體 之(2-氣-4-(乙氧艘基)-6-氟苄基)三苯基鱗漠（0.874 g，86%)。 lE NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 8.05 - 7.87 (m, 3Η), 7.85 -7.58 (m, 13H), 7.20 (tt, J = 15.1, 7.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 15.0 Hz 2H), 4.34 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 2H), 1.33 (dt, J = 14.2, 7.1 Hz, 3H) ° ’ ’ 150094.doc -225 - 201120027 將 DBU (136 mg，0.896 mmol)逐滴加入在 MeCN ( 5 mL ) 中之5-〇(4·氣-3_甲氧基苯基)丙-2-基)-1 _(4_氟苯基)_ 1H咪唑 •2-甲醛（304 mg, 0.815 mmol)和(2-氣-4-(乙氧羰基)-6-氟节基） 二苯基鐫溴（454 mg，0.815 mmol)的混合物中。於50 °C授 拌隔夜後’將混合物以H2〇稀釋並以DCM萃取。將合併的 萃取物乾燥（MgS〇4)、過濾、濃縮並經由快速層析純化 (20-90% EtOAc/己烷），以生成黃色油狀之3_氣_4-(2-(5-(2-(4_ 氯甲氧基苯基）丙-2-基)-1-(4_氟苯基基）乙 烯)-5-氟苯曱酸乙酯（0.241 g，51 %)。NMR (400 MHz， DMSO-式）δ 8.05 - 7.87 (m，3H)，7.85 - 7.58 (m，13H)，7.20 (tt，J _ =15.1, 7.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 15.0 Hz, 2H), 4.34 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz，2H)，1·33 (dt，J = 14.2, 7.1 Hz，3H)。 在加入Pt〇2 (42 mg，〇·184 mmol)之前，使用]ST2，對在 EtOH (lOmL)中之3-氣-4-(2_(5_(2·(4·氯-3·甲氧基苯基)丙冬 基)-Η4-氟苯基)-ιη-咪唑基)乙烯)_5_氟苯曱酸乙醋（224 mg， 0.392 mmol)的溶液進行脫氣5_1〇分鐘。將產生的懸浮液以 70 psi H2加壓並攪拌隔夜。通過Celite™過濾並以更多Et〇H 沖提以移除催化劑。於真空下濃縮過濾物，以提供灰色油狀之 3-氯-4·(2·(5-(2-(4-氣_3·甲氧基苯基)丙么基H_(4_氟苯基)_1H_ °米°坐-2-基)乙基)-5-氟苯甲酸乙酯（153 mg，68 %)。 ^HNIVCR鲁 (400 MHz, CDC13) δ 7.87 - 7.61 (m, 1H), 7.50 (td, J = 9.4, 1.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 - 6.98 (m, 1H), 6.98 - 6.65 (m, 2H), 6.65 - 6.32 (m, 4H), 4.38 (dq, J = 21.4, 7.1 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 3.25 - 2.83 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 16.6, 8.9 Hz, 2H)，1.50 (s，6H)，1.39 (dt, J = 14.3, 7.2 Hz，3H)。 將在ΗΛΟ.5 mL)中之2NNa0H溶液逐滴加入在Me〇H (1.0 mL)中之3-氣·4_(2《5·(2_(4_氣_3_甲氧基苯基）丙_2_ 基)-H4-敗，基HH-味。坐_2_基)乙基)_5_氟苯甲酸乙g旨（15lmg， 0.263 mmd)的溶液中。娜i小時後，將反應混合物於減壓 150094.doc •226- 201120027 下漠縮’以HsO (l.5mL)稀釋，以1NHCi中和，並接著以 DCM、（ = mL X 2 )萃取。將合併的萃取物乾燥（MgS〇4 )、 過濾並濃縮，以提供灰色固體之標題化合物（116mg，81 %)。 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.69 (s, 1Η), 7.57 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.69 (dd, 8.6, 4.8 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.53 - 6.48 (m，1H)，3.69 (s, 3H)，2.94 (t，7.2 Hz, 2H)，2.57 (t，《7 = 7.2Hz，2H)，1.48(s，6H)。 3-氯-4-(2-(5-(2-(4·氯·3_甲氧基苯基)丙_2_基)小(4_氣苯 基)-1Η-咪哇-2_基)乙基)_5_氟苯項酸之製備
將二苯基鱗疊氮（DPPA)( 1.1當量，302 mg)接著DIPEA (1.3當量，226 μί)加入冷卻至0oC之甲苯（5 mL)與叔丁 醇（1.5 mL )的混合物中之3_氣_4_(2·(5_(2·(4-氣-3-曱氧基苯基) 丙-2-基)-1-(4-氟苯基)_ΐΗ-咪唑-2-基）乙基)-5-氟苯曱酸（540 mg)的溶液中。在加入鹼的期間，於8〇 加熱之白色泥狀 物變為澄清溶液。在16小時後’經由LC-MS觀察到完全轉 變。將反應以EtOAc稀釋，以飽和NaHC03清洗、乾燥 (Na2s〇4 )、濃縮並經由層析（矽膠，EtOAc/Hex，10-60% ) 純化’以生成3-氣-4-(2-(5-(2-(4-氯-3-曱氧基苯基）丙-2- 150094.doc -227- 201120027 基)-1 -(4-氟苯基)-1从咪唑-2-基）乙基)-5-氟苯基胺基甲酸叔丁 酯（230 mg )。MS (El) w/z 616 (MIT)。 於5 °C，將TFA (3 mL)緩慢加入在DCM (無水，3 mL) 中之3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基）丙·2_基·氟苯 基)-1//-°米唾-2-基）乙基)-5-氟苯基胺基甲酸叔丁 g旨（230 mg， 0.373 mmol)的溶液中。自冰浴中移出燒瓶並於室溫下授摔。 30分鐘後，經由LCMS和TLC測得去保護作用完成。濃縮混 合物以將體積最小化，並且以HOAc (1.34 mL)稀釋。緩慢 加入濃縮HC1 (387μΙ〇和水（231此）至燒瓶中。接著將燒 瓶浸入冰浴中，以達到5 0C之恆溫。將在最小量的水中之亞鲁 硝酸鈉（31.7 mg，0.458 mmol)溶液逐滴加入至此酸性混合 物，同時維持溫度於4-0 °C。將另一燒瓶中之cuCl2 ( 10 mg， 0^)7461^01)、H〇Ac (lmL)以及 H20 (4 滴）的混合物以 緩慢速率引入二氧化硫10分鐘，接著將燒瓶浸入5 〇c冰浴 中。於5。(：攪拌30-40分鐘之重氮化反應後，將此混合物以 小批轉移至第二個燒瓶中。擾拌1小時後，經由LCMS顯示 混合物之等分存在90-95%磺醯氣。將混合物以H2〇(5m£) 稀釋並以DCM (2 X 5 mL)萃取。將合併的萃取物於減壓下 濃縮:接著溶解於THF (3 mL)。將2NNaOH逐滴加入冰凍 至5 °C之溶液中直到混合物達到pH 8。在攪拌1〇分鐘後，φ 將反應混合物於減壓下濃縮，以H2〇( 3也）稀釋並以1N HCi 酸化。將混合物溶液以DCM (4 x 5 mL)萃取。將合併的萃 取物以鹽水清洗，乾燥（Na2S04)並濃縮。將殘餘物經由層 析（石夕膠，MeOH/DCM, 0-20% )純化，以提供3-氯 -4·(2·(5-(2-(4-氯曱氧基苯基)丙_2_基斤⑷氟苯基咪唑 -2-基)乙基)-5-氟苯磺酸（2〇1 mg)。iHnmr (4〇〇 mjjz，DMS〇) δ 7.68 (s，1H)，7.37 (s，1H)，7,26 - 7.19 (m，2H)，7.11 (d，8.4
Hz, 1H), 7.09 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.87 - 6.81 (m, 2H), 6.55 (d, J =2.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J= 8.3, 2.1 Hz, 1H), 3.70 (d, J= 8.1 Hz, 150094.doc •228· 201120027 3H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.51 (s 6H) 〇 (S)-4-胺基-5-甲氧基-Ν,Ν,Ν-三甲基-5-侧氧戊-l-氯化錢鹽酸 鹽之製備 ^ _ UM 八八 HCHO / H20
BocMNv^^^^NH2 Η2 (50 psi), Pd/C BocHN丫TMSCHN2 C〇2H MeOH C02H I ~Me〇lT~*"
BocHN
Mel THF C02Me 4N HCI 二噁烷
HCI H2N
Cl·
將37% wt.曱醛溶液（28 mL，387 mmol，6.0當量）加入 在MeOH (200 mL)中之(5)-5-胺基-2-(叔丁氧幾基胺基)戊酸 (15.0 g，64.6 mmol, 1.0 當量）的溶液。在加入 pd/g i 8 g，5% wt，Degussa，溼的）之前’使用N2 (g)將溶液先脫氣5_1〇分鐘， 接著脫氣額外的5分鐘。將產生的混合物加壓至5〇 psi 並攪拌隔夜。經由將反應混合物通過Celite™並以額外的 MeOH沖提來移除鈀催化劑。將溶劑經由旋轉蒸發移除，並將
產物與MeOH (3x)共同蒸發，以生成17.5g (超過理論值） 的灰白色固體之⑸-2-(叔丁氧羰基胺基)_5_(二曱基胺基)戊 Sic.° H NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.72 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.06 (m，1H)，3.03 - 2.75 (m，2H)，2.70 (s, 6H)，1.91 - 1.55 (m， 4H)，1.44 (s，9H); MS (El) m/z 261 (MH+)。 在A (g)下，經由添加漏斗將TMSCHN2 (84恤168 mmd，U當量，於二乙基峻中a M)於〇 〇c、4〇分鐘内加 j MeOH ( 130 mL )中之⑻_2_(叔丁氧羰基胺基)_5·(二曱基 酸（129 _丨，1Ό當量）。將冰水浴移除並將反應混 溫至室溫，並攪拌16小時。於真空中移除揮發物並將 、於 EtOAc (250 mL)和飽和 NaHC〇3 (2〇〇 mL)間分 150094.doc •229- 201120027 層。加入額外的H20以形成澄清的水層，將其以EtOAc (2 χ 175 mL)萃取。將合併的萃取物接著以額外的飽和NaHC03 (100mL)和鹽水清洗，經由MgS04乾燥、過濾並濃縮，以 提供黃色油狀之(5)-2-(叔丁氧羰基胺基)-5-(二曱基胺基)戊酸 曱酯（16.8 g，47 % )。NMR (400 MHz, CDC13) δ 5.85 (d，/= 6.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.12 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.73-1.51 (m, 4H), 1.29 (s, 9H); MS (El) m/z 275 (MH+)。
將蛾曱烧（1.4 mL，22.5 mmol，1.1當量）加入在THF (4C
mL )中之〇S>2·(叔丁氧羰基胺基)_5_(二甲基胺基)戊酸曱醋 (5.62 g，20.5 mmol，1.0當量）的溶液。將混合物於室溫下損 拌1小時，直到經由LCMS分析起始材料耗盡。將反應混合 物濃縮且接著於咼度真空下乾燥，以提供白色固體之(习_4_(叔 丁氧羰基胺基)-5-甲氧基-N，N，N-三曱基-5-側氧戊_；[_碘化銨， 其使用於下一步驟而不需純化。MS (El) m/z 289 (Μ+；)。 將HC1 (51 mL，205mmol，1〇當量，於二噁烷中4M)加 C 1〇 mL) +之⑺_4_(叔丁氧絲胺基)_
基-N，N，N-二甲基-5-側氧戊-1·峨化銨（2〇 5晒〇1，1〇當 溶液。將此橘色泥狀物於室溫下攪拌丨小時，將固體分 著激烈獅另-個1小時。使财液澄清之前，轉 。惡烧層。將繼的黃色泥狀物以邮淋洗 ^ ^ 去_⑻。制體於高度真空下錢，以提供淺黃 ( 5.68 g ) 〇 ]H NMR (4〇〇 mhz, DMSO) δ 8.75 (s 3H)，4.03 - 3.93 (m，1H)，3.68 (s，3H)，3.30 - 3.20 (m，2H) 2.98’ (s，9H)，1.89 - 1.69 (m, 4H); MS (El) w/z 189 (JVf*·)。 ’ 150094.doc -230- 201120027
HCI NHNH2
OH
φ 將〇〇)£八（381111^0.22111〇1，5.0當量）、叔丁基11坐鹽（6.94 g，0.05 mol，1.2 當量）、HOBt ( 0.3 g，0.002 mol，0.05 當量） 以及 EDCI (25.15 g, 0.13 mol，3.0 當量）加入在 CH2C12 ( 100 mL)中之羧酸1 (10 g，0.04 mol)的溶液。將反應混合物攪 拌15小時’並將混合物以10%檸檬酸、飽和NaHC03和鹽 水連續清洗，經由MgS04乾燥，過濾並於減壓下濃縮，以提 供棕色固體之2-(2-(4-氯-3-曱氧基苯基)-2-曱基丙醯基）肼羧 酸叔丁酯（12.63 g，84%)。NMR (400MHz，CDC13) δ 7.35-7.34 (d, 1Η), 6.99 (s, 1H), 6.96-6.93 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.28 (s，1H)，3.94 (s, 3H)，1.60 (s，6H)，1.45 (s，9H)。 於〇 °C，將在Et20 ( 92 mL )中之2M HCI加入在EtOAc (lOOmL)中之2-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙醯基）肼 叛酸叔丁醋（12.63 g，0.04 mol)的溶液。將形生的溶液於室 溫攪拌18小時’並於真空下濃縮。將殘餘物以Et2〇研碎， 經由過濾收集並乾燥’以提供白色固體之2·(4-氯_3_曱氧基苯 基)-2-甲基丙烷肼鹽酸鹽（6.88g,67%) JHNMR(400MHZ， DMSO) δ 11.64 (s，1H)，7.41-7.39 (d，1H), 7.01 (s，1Η): 6.92-6.89 (d，1H)，3.91 (s, 3H)，1.53 (s，6H)。 於 〇 °C，將 Et3N( 7 mL，1.29 mol, 2.0 當量）加入在 DCM (500 mL)中之2-(4-氣-3-曱氧基苯基)_2-甲基丙烷肼鹽酸鹽 150094.doc -231 · 201120027 (6.88 g，0.02 mol)以及 4-氟苯基異硫氰酸酯（3.96 g，0.03 mol， 1.05當量）的溶液，並將產生的溶液於室溫擾拌〗5小時。 將反應混合物以1M HC1、飽和NaHC03和鹽水清洗，經由 MgSCU乾燥、過濾並於真空下濃縮。將殘餘物以DCM/Et20 研碎’經由過濾收集並乾燥，以提供白色固體之2-(2-(4-氣-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙醯基)_N-(4-氟苯基)-胺硫脲（8.13 g， 83%) 〇 ]Η NMR (400MHz, CDC13) δ 7.32-7.30 (d, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.01-7.05 (t, 2H), 6.95-6.94 (d, 1H), 6.93-6.90 (dd, 1H), 3.88 (s，3H)，1.64 (s，6H)。 將在3N NaOH (27〇 mL)中之2_(2-(4-氯-3-曱氧基苯 # 基)-2-曱基丙醯基)_n-(4-氟苯基)-胺硫脲（8.13 g，0.02 mol)的 溶液伴隨機械性攪拌於回流加熱4小時。將反應混合物冷卻 至5 °C並以5N HC1酸化至pH == 4。將產生的白色固體經由 過，收集，以二乙基醚清洗並乾燥，以提供5·(2_(4_氯-3-甲氧 基本基）丙_2·基)_4·(4_氟苯基)·4Η-1，2,4-三〇坐·3_硫醇（7.5 g， 96%)。】H NMR (400MHz，DMSO·; δ 7.23-7.21 (d，1H)， 6.95-6.91 (t，2Η)，6·54 (d，1Η)，6.52-6.49 (dd，1Η)，6.45-6.41 (m， 2H)，3.67 (s，3H)，1.45 (s，6H)。 5~(2-(L氣氟苯基)丙-2-基)-l-(4-氟苯基硫醇之 φ 製備
F 'Η NMR (400MHz, CDC13) δ 7.03-6.91 (m, 4H), 6.85 (ddd, J = 9.26, 4.74, 2.44 Hz, 2H), 6.67-6.61 (m, 2H), 1.47 (d, J = 8.61 Hz，6H)。 ’ 150094.doc 232· 201120027 5 (2-β，4·—氟s甲氧基苯基)丙基)](4敦苯基)·ιη咪唾 -2-硫醇之製備
F H NMR (400MHz, CDC13) δ 11.20 (s, 1Η), 6.92-6.96 (t, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.64-6.68 (m, 2H), 6.36-6.40 (dd, 1H), 6.28-6.30 (d, 1H)，3.77 (s, 3H)，1.45 (s，6H)。 ’ 使用 CisbioTM cAMP dynamic2 htrf 試驗套組之 TGR5 CAMP 試驗 將化合物在96孔盤中於帶有5〇/〇dmSO之DPBS中稀釋 (經由半對數倍數作8點連續稀釋），並以四重覆將1μΙ^轉 移至384孔試驗盤。如同cisbi〇TM (Bedford, MA)套組中的 說明製備d2-cAMP以及抗-CAMP Ab-穴狀化合物備用溶液。 使用細胞分離緩衝液以收穫細胞（hTGR5 CRE-luc HEK 293 以及mTGR5 CRE-luc HEK 293)並重新懸浮於DPBS中。將 細胞調整至〇·44 X 1〇6細胞/ml，接著加aIBMX至最終濃度 0_5 mM。接著’將細胞與d2-cAMP溶液混合（7.1 mL細胞+ 100ul d2-cAMP)以及將4〇〇〇個細胞（9 pL)轉移至384孔試 驗盤的每一個孔中。將不帶d2-cAMP的細胞加入八個孔中作 為陰性對照。將盤覆蓋並於室溫下培養3〇分鐘。接著加入1〇 pLAb-穴狀化合物溶液至試驗盤的每一孔中並培養！小時。於
EnVision™ 盤讀取儀（perkin-Elmer，Waltham, MA)中讀取盤， 並如同Cisbio™套組中的說明計算DeltaF數值。 150094.doc •233- 201120027 類升糖素肽-1 (GLP-l)分泌試驗 培養鼠類腸内分泌STC-1細胞並維持於添加了 2 ^ L-GlutaMAX-I (35050-079; Invitrogen)、15% 馬血清、5% 胎 牛血清（FBS)以及1%青黴素/鏈黴素之高葡萄糖 (31053-036; Invitrogen，Carlsbad, CA)中。在分析 glp-1 分 泌的前兩天，將2·5χ105個細胞種植於包含2 mM GlutaMAX-I、10%炭-聚葡萄糖再生月台牛血清（cd-FBS ) (100-119; GEMINI, West Sacramento, CA)以及 5〇 μβ/ mL 建 它黴素的500 pL高葡萄糖DMEM的24孔培養盤中。在實驗 的那一天，將細胞以Hanks平衡鹽溶液(HBSS)(H8264; Sigma， Φ
St· Louis，MO)清洗兩次並在500 pL之HBSS中預培養1小 時。在移除HBSS後，將細胞以包含蛋白酶抑制劑混合物 ( 11836153001; Roche，Indianapolis，IN)、DPP-IV 抑制劑 (DPP4-010;St_ Charles，MO)、抑肽酶以及〇·ΐ%無脂肪酸之 牛血清白蛋白（FAF-BSA) (A-0281，Sigma)的HBSS中之 測試化合物處理。接著收集上清液並以25 pL用於使用 Mouse/Rat 全活性 GLP-l MSD 試驗套組（K150HZC; Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD)測量 GLP-l。 培養鼠類腸内分泌GLUTag細胞並維持於添加了 2 mM _ L-GlutaMAX-I、10% FBS以及1%青黴素/鏈黴素之低葡萄糖響 DMEM (10567-014 ; Invitrogen)中。在分析 GLP-1 分泌的前 一天，將2,5xl05個細胞種植於包含3 mM葡萄糖、10% CD-FBS以及50 μβ/ mL建它黴素的500 μΕ DMEM的24孔基 質膠塗層盤中。在實驗的那一天，將細胞以PBS清洗並以測 試化合物於包含15 mM葡萄糖、蛋白酶抑制劑雞尾酒、DPP_IV 抑制劑、抑肽酶以及0.1% FAF-BSA的200 μί DMEM處理1 小時。接著收集上清液並以25 μι用於使用Mouse/Rat全活 性GLP-l MSD試驗套組測量GLP-1。數據展示於圖2。 150094.doc -234- 201120027 TGR5/CRE-螢光酵素試驗 穩定表現人類TGR5 (h-TGR5)或小鼠TGR5 (m-TGR5) 之HEK293細胞由HEK293CRE-螢光酵素細胞株培養而來。 試驗的前一天，將HEK 293 hTGR5/CRE_Luc細胞株種植在 384孔§式驗盤的DMEM中’以每孔25k細胞/45 μί的密度並 生長18-20小時。化合物以包含5% DMSO的DMEM中連續 稀釋，並將5 pL化合物或單獨的培養基轉移至每一孔中，並 將盤培養6小時。在培養之後，加入3〇 μΐ^溶解/螢光酵素緩 衝液至每一孔中。接著於EnVision™盤讀取儀測量螢光酵素 活性並使用ActivityBase分析劑量反應數據。 TGR5試驗結果 在下列表格中，根據TGR5 Camp試驗提及的（CAMP) 測定ECsq數值；根據TGR5/CRE_螢光酵素試驗提及的 (CRE-Luc)測定 EC5G 數值。表格 1 所顯示 h-TGR5 CRE-Luc EC5〇 (nM)以及h-TGR5 CAMP EC5。（nM)之數據編碼如下： A < 100 nM ; B = 100 - ι000 nM ; C > 1000 nM 以及小於 10,000nM。 在表格1中之所有化合物具有四級銨離子基元，並為 本領域中具有通常知識者所了解，這些化合物皆存在藥學上可 接受之相反離子。本發明之化合物存在的每一個四級銨離子基 元的藥學上可接受相反離子可為本領域中具有通常知識者所 知的任何藥學上可接受之相反離子。可被使用的藥學上可接受 之相反離子的非限制性範例包括氣、溴、2,2,2-三氟醋酸、曱 磺酸、硫酸鹽、曱苯磺酸鹽、填酸鹽、酒石酸鹽、縮水蘋果酸 (maleate)、醋酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、甲續酸（哪別咖）、 硝酸鹽、草酸鹽、抗壞血酸鹽、檸檬酸鹽、銨、精胺酸、二乙 胺、1，2-乙二胺、鎂、鈉、鈣以及鉀。也了解相反離子的來源 可來自分子間來源，或可能時，來自分子内來源之任一者。其 150094.doc -235 - 201120027 中上述之範例號碼與化合物號碼與表1的號碼相對應。上述所 有包含括號的化合物號碼與範例號碼對應於表1中不具有括 號之範例/化合物號碼（舉例來說，範例6對應於表中之6，以 及上述之化合物6(d)對應於表中的6d)。 表1 名稱 cAMP (EC50) (nM) CRE-Luc 促效劑 (EC50) (nM) 範 例 編 號 2-({[3-氣-4-({[5-{1-[4-氣甲氧基— 基}-1-(4_氟苯基)-1Η-咪唑_2·基]硫代}甲基)_5_氟苯基] 羰基}胺基)-N，N，N-三曱基乙銨 A A 1 2-{[(4-{[OU-[4-(胺基項醢基)_3_氣苯基]·1_曱基乙 基氟_3·(甲氧基)苯基]-1Η-咪》坐基)硫代]曱 基}-3·氣-5·氟苯基)敷基]胺基}-Ν，Ν，Ν-三甲基乙錢 A A la 胺基-1，2-苯并異°惡哇-5-基甲基乙 基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1Η-咪。坐-之-基}硫代)甲 基]-3·氯_5· 11苯基}綠基)胺基1 -Ν,Ν,Ν-三曱基乙錄 A A lb 2-[({4-[({5-[1-〇胺丞-I，2·笨并異噁唑^基)·!·甲基乙 基]-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基}硫代)曱基]_3_氣_5_氟 苯基}羰基)胺基]-Ν，Ν，Ν-三曱基乙銨 ' A A lc 2-({[3-氣-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3·(曱氧基)苯基;μ，甲基 乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)苯基]羰 基}胺基)-Ν，Ν，Ν-三曱基乙銨 A A Id 2-({[3-氯-4-({[5_{ 1-[4-氯_3-(甲氧基)苯基]-1-曱基乙 基}-1-(4·氟苯基)-1Η-咪。坐·2_基]甲基}氧基)_5_氟苯基] 羰基}胺基)-Ν，Ν，Ν-三曱基乙銨 A A le 2-{[(3-氣-4-{2-[5-{ 1-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]-μ曱基乙 基} -1 _(4·氟苯基)-1H-咪《坐_2_基]乙基} _5 ·氟苯基)羰基] 胺基}-N，N，N-三甲基乙銨 A A If 1-[2-({[3·氣-4·({[5·{1-[4-氣 _3_(曱氧基)苯基]-1-曱基乙 基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)-5•氟苯基] 羰基}胺基)乙基]-4-氮雜-1-氮鏽雙環[2.2.2]辛烷 A A 2 150094.doc -236- 201120027 名稱 cAMP (EC50) (nM) CRE-Luc 促效劑 (EC50) (nM) 範 例 編 號 1 -[2·( {〇 氯-5 二氟 _4_({ [5_{ 1 _[4_ 氟·3·(曱氧基)苯基]_ i -曱 基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑_2·基]硫代}曱基)苯基] 羰基}胺基)乙基]-4-氮雜-1-氮鏽雙環[2.2.2]辛烷 A A 2a 1-{24({3-氯-4-[({5-[l-(3,4-二氣苯基)-1_ 甲基乙 基]-1·[4-氟-3-(曱氧基)苯基]_iH-咪嗤_2_基}硫代)甲 基]-5-氟苯基}幾基)胺基]乙基}冬氮雜_ι_氮鏽雙環 [2_2.2]辛烷 A A 2b 4-({[3-氯-4-({15·{1·[4-氣-3-(甲氧基)苯基]_ι_曱基乙 基氟苯基)-1Η·咪唑_2_基]硫代}甲基笨基] 羰基}胺基)-U-二甲基哌啶鏽 A A 2c (3S)-3_({[3-氣 _4-({|>{ 1-[4·氯 _3_(曱氧基)苯基]甲基 乙基}-1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)_5_氟苯 基]羰基}胺基)-1，1-二甲基哌啶鎞 A A 2d (3 S)·3 -( {[3 _ 氣_4_( {[5 - {1 - [4_ 氣 _3 _(甲氧基)苯基]_ i _ 甲基 乙基卜1-(4_氟苯基HH-咪唑·2_基]硫代}甲基)_5·氟苯 基]魏基}胺基)-1 -[(4_氟苯基)甲基]-1 -曱基σ比η各咬鑌 A A 2e (3 〇氣-4-( {|> {1 - [4-氣-3 -(曱氧基)苯基]小曱基 乙基} -1 -(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫代}甲基)-5-氟苯 基]幾基}胺基)-1，1·二甲基d比略π定鏽 A A 2f (3R)_3_( U3·氯 {1> {1-[4_ 氯 _3·(甲氧基)苯基]_ 1 _ 曱基 乙基}-1-(4_戴苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)·5_氟苯 基]叛基}胺基)-1，1·二甲基0辰。定鑌 A A 2g (3R)-3-( {[3 -氯-4-( U5 - {1 - [4-氯·3 -(曱氧基)苯基]_ 1 _ 甲基 乙基} -1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑_2-基]硫代}甲基)·5_敗苯 基]幾基}胺基二甲基吼洛咬鑌 A A 2h 1-[2-({[3_氯氣-3-(曱氧基)苯基]-1-甲基乙 基} -1 _(4·氟苯基)-1H-咪唑_2_基]硫代}曱基)_5_氟苯基] 羰基}胺基)乙基Η，4,4-三曱基氫乙基哌唪鏽 B B 2i 4-[2-({[3_氯冬(似-{ 1-[4_氯-；3-(甲氧基)苯基]_ι_曱基乙 基} -1 _(4_氣苯基)-1 Η_咪唑_2·基]硫代}曱基)_5_敦笨基] 羰基}胺基)己基]-4-曱基味啉-4-鏽 C c 2j 150094.doc •237- 201120027 名稱 cAMP (EC50) (nM) CRE-Luc 促效劑 (EC50) (nM) 範 例 編 號 (3s)-3-L({4-i(p-|>(3-胺基-i，2_苯并異。惡。坐士基)小甲 基乙基]-1-[4_敦_3_(甲氧基)苯基]-1H·咪吐_2_基}硫代） 甲基]-3,5-二氟苯基}艘基)胺基]·ι，ΐ-二甲基〇比0各吩输 A A 2k 1-{[3-氯-4_({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基)苯基]-1-曱基乙 基}-1-(4·氟苯基HH-咪唑_2_基]硫代}曱基)_5_氟苯基] 羰基}-N,N，N-三曱基哌啶-4-銨 A A 21 4-1XU3·氣-4-Ul>U-[4-氣-3-(甲氧基)苯基]·ι_曱基乙 基}-1-(4·敦苯基)-1Η-咪唑·2_基]硫代}甲基)氟苯基】 幾基}胺基)甲基]-4-經基-1，1-二曱基派〇定鑌 A A 2m 氯-4-L(P41-(3,4-一 氣本基)-1-曱基乙基] 氟-M甲氧基)苯基]-1Η-咪唑-；2-基}硫代)甲基]j•氟笨 基}羰基)胺基]-n，n，n-三甲基乙銨 A A 2n 氯-4-[({5-11-(3,4· 一氣苯基)小甲基乙 基]-1 - [4-氟-3 -(甲氧基)苯基]-1Η-咖坐-2-基}硫代)曱 基]-5-氟苯基}幾基)胺基]-1，1-二曱基旅咬鍇 A A 2o ⑽-3-(φ-氣氟-4-( {【5- {1 -[4-氟-3-(曱氧基)苯基]_! _ 甲基乙基}-1-(4_氣苯基)-1Η-咪。坐-2·基]硫代}甲基)苯 基]幾基}胺基)-1,1-二甲基哌啶鏽 A A 2p (3 S)-3 -({[3-氣-5-氟-4-( U5- {1 -[4-氟-3-(甲氧基)苯基]q _ 曱基乙基}-1-(4-乳苯基)-1Η-ϋ米。坐·2_基]硫代}甲基)苯 基]幾基}胺基)-1，1·二曱基°比11 各咬錯 A A 2q (3S)-3-[({3-氯-4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)_ι·曱基乙 基]-1-[4_氟·3·(甲氧基)苯基]坐_2-基}硫代)甲 基]-5-氟苯基}叛基)胺基]-1，1-二甲基<i比洛咬鏽 A A 2r 1 -(叛曱基)-4-( {[3-氣-4-( {[5- {1 -[4-氯-3-(甲氧基)苯 基]-1-甲基乙基}-1-(4·氟苯基)-1Η-_^·2-基]硫代}曱 基)-5-氟苯基]羰基}胺基)-1-甲基哌啶鏽 A A 3 N-[2-({[3-氯-4-({[5_{卜[4-氣-3-(曱氧基)苯基]_ι_ 甲基 乙基}-1-(4·氟苯基)-1Η-咪唑_2·基]硫代}甲基)_5_敗苯 基]幾基}胺基)乙基]-N，N-二甲基-3-確酸丙-1-赫 A A 4 2-[({[3-氯-4-({[5-{ 1-[4-氣-3-(曱氧基)笨基]_ι_ 甲基乙 基}-1-(4-氟苯基)-1Η』米唑_2_基]硫代}甲基)_5_氟苯基] 胺基}羰基)胺基]-N，N，N-三曱基乙銨 A A 5 150094.doc -238 - 201120027 名稱 cAMP (EC50) (nM) CRE-Luc 促效劑 (EC50) (nM) 範 例 編 號 3-({[4-({[5_{1-[4·氣·3·(曱氧基)苯基]•甲基乙 基}-1-(4·氟苯基)-1Η-咪基]硫代}曱基)_3,5_二氟 苯基]績酿基}胺基)~N，N，N-三曱基丙-1-鍵 A A 6 3-({ [3-氯-5-氟-4-({ [5- {1 -[4-氟-3-(甲氧基)苯基]_ 1-甲基 乙基}-1 -(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫代}甲基)苯基;]確 醯基}胺基)-N，N,N-三甲基丙-1-銨 A A 6a 3-{[(4_{[(5-{1-[4-(胺基石黃醯基)-3-氣苯基]-1·甲基乙 基}-1-[4·氟_3_(曱氧基)苯基]-1Η-°米嗤·2_基)硫代]曱 基}-3,5-二氟苯基>6黃醯基]胺基卜ν，Ν,Ν·三甲某兩-l-雜 A A 6b 3-({[3-氣-4-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基)笨基]-1-曱基乙 基}-1-(4_氟苯基)-1Η-咪唑_2_基]硫代}甲基)_5·氟苯基] 磺醯基}胺基)-N，N，N-三乙基丙-1-銨 A A 6c Η{[4-({[5_{1-[4-氣-H曱氧基)苯基]-1-甲基乙 基}-4-(4_乳苯基)_4H-1，2,4·三《•坐_3·基]硫代}甲基)_3,5-二既苯基]續酿基}胺基)-N,N,N-三甲基丙-1-錄 A A 6d 3-[({4-[({5-[1-(3,4-二氯苯基)-1-甲基乙基]_ι·[4_ 氣 •3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-：2-基}硫代)甲基]_3,5_二氟 苯基}磺醯基)胺基]-N，N,N-三曱基丙-1-銨 A A 6e 3-({[3,5-二氟-4-({[5·{1-[4-氟-3-(曱氧基)苯基]-1-甲基 乙基}-1-(4_氟苯基)-1Η·咪唑基]硫代}曱基)苯基]磺 醯基}胺基)-Ν，Ν，Ν-三曱基丙-1·銨 A A 6f 3-{[(4-{[(5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙 基} -1 - {4-氟-3-[(甲氧基)幾基]苯基} -1H-咪唾-2-基)硫 代]曱基}-3,5-二氟苯基)磺醯基]胺基}-N，N,N-三曱基 丙_ 1 ·敍 B B 6g 3_[({4-[({5-[1-(3_氯斗氟苯基)-1-曱基乙基]-l-[4-氟 -M曱氧基)苯基]-1H-咪唑-2_基}硫代)甲基]-3,5-二氟 本基}續酿基)胺基]-N，N，N-三曱基丙-1-按 A A 6h 3,3’-({[4-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙 基}-1-(4_氟苯基)-1Η-咪唑·2_基]硫代}甲基)-3,5-二氟 苯基]磺醯基}亞胺基)雙(Ν,Ν,Ν-三甲基丙-1-链） A B 6i 150094.doc -239- 201120027 名稱 cAMP (EC50) (nM) CRE-Luc 促效劑 (EC50) (nM) 範 例 编 TTmJ 號 3-({ [3-政-4-({ [5- {1 -[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1 _曱基乙 基}-1-(4·氣苯基)-1Η-咪。坐_2_基]硫代}曱基)_5_氟笨基] 續酿基}胺基)-N，N，N-三甲基丙-1-敍 A A 6j 氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙 基}-1-(4·敗苯基)-1Η-咪唑_2_基]硫代}甲基)_3,5_二氣 苯基]磺醯基}胺基)-N,N，N_三曱基乙銨 A A 6k 3·({[2·氣H4-氯-3·(甲氧基)苯基]-1-甲基乙 基}-1-(4_氣苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)苯基;|續醯 基}胺基)-Ν，Ν,Ν-三甲基丙-1-銨 A A 61 3-({[4·({[5-{1-[4-氣_3-(甲氧基)苯基]-1-曱基乙 基Η-(4-說苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)-3,5-二氟 苯基]磺醯基}胺基)-Ν，Ν，Ν-三乙基丙-1-銨 A A 6m —3-({[4-({[5-{1-[3-氣-4-(甲氧基)苯基]-ΐ_ 甲基乙- 基}-1-(4-乳苯基)-1Η-咪唑-2_基]硫代}甲基)·3,5_二敗 苯基]磺醯基}胺基)-Ν，Ν，Ν-三曱基丙-1-銨 A A 6n 3_({[3-氣-s-氟·4-({15·{Η4-氟-3_(甲氧基)苯基]-1-曱基 乙基} -1-(4_氣苯基)-1 H-w米。坐_2·基]硫代}甲基)苯基]續 醯基}胺基)-N，N，N-三乙基丙-1-鐘 A A 6o 3,3·-({[4-氯 _5·({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基)苯基 j-i-甲基乙 基}-1-(4_氣苯基)-1Η-咪唑_2_基]硫代}甲基)·2_氣笨基] 磺醯基}亞胺基)雙(Ν，Ν，Ν·三曱基丙-1 -銨） B B 6p 3-({[2-氣-5-({[3-{1-[4-乳-3-(甲氧基)笨基]-1-甲基乙 基} -1 -(4_氟苯基)-1H-咪唑_2-基]硫代}甲基)冰氟苯基] 磺醯基}胺基)-N，N，N-三甲基丙-1-銨 A A 6q 1-({[4-({[5-{ 1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]小甲基乙 基敦苯基)-1Η-咪唑-：2-基]硫代}曱基)_3,5_二1 苯基]磺醯基}胺基)-N，N，N-三甲基丁-1-錢 A A 6r 3-({[4-氣-5-({[5-{l-[4-氣-3-(甲氧基)苯基甲基乙 基}-1-(4·氣苯基)-1Η-咪唑：基]硫代}甲基)_2·氟苯基] 磺醯基}胺基)-N，N，N-三甲基丙-1-銨 A A 7 H4-氣-H曱氧基)苯基]-1_甲基乙 基} -1 _(4·氟苯基)-1H-咪唑·2·基]硫代}甲基)_2,4·二氟 苯基]磺醯基}胺基)-Ν，Ν，Ν-三甲基丙-1·銨 A A 7a 150094.doc -240- 201120027 名稱 ^基]小曱 ^米•基]硫代}甲基)笨基] 氣·3_(甲氧基)苯基]小甲 i醯基)-111-_°坐-2-基]硫代}甲基)苯基] 5·ι上^-((5识4备3·甲氧基苯基)丙-2- 爱ε^τ2)·ΐΗ-°米唾_2_基硫代)曱基)苯基雜胺 拳)乙社1 鑌 _精规)ϋ纟ϋ代}甲基)_5· 幻1 (4氟Li4、·氧-3·(甲氧基)苯基]_ι_曱基乙 甲基>3,5-二氣^ ^)-3,tklie^frf °坐-=]硫代}曱基>3,5-二氣 )=°米哇-2f ]硫代}叫3,5-二氣 Tr「，备二曱基哌啶鑌 ⑸:4氟(IJp^^TOOTTTOr甲基)领苯基] SW-SSf^4侧曱猛)苯基]小甲^ 甲基)·5-氣苯 I50094.doc cAMP (EC50) (nM) CRE-Luc 促效劑 (EC50) (nM) 範例編號
A
A 8
A
A 9
A
A
ο 1A
A
A 1X 11
A
A
A
A
A
A
A
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A
g lx 1A •241 - 201120027 名稱 cAMP (EC50) (nM) CRE-Luc 促效劑 (EC50) (nM) 範 例 編 號 (3S)-1-U3_ 氣-4-({[5-{l-[4-氣-3-(甲氧基)苯基]_ι·甲基 乙基氟苯基)-1Η-咪唑_2-基]硫代}甲基)_5•氟苯 基]續醯基}-Ν，Ν，Ν-三曱基哌啶_3_銨 A A llh (m)-i-{[3-氣·4-({[5·{ΐ·[4_ 氣 _3_(甲氧基)苯基 Η曱基 乙基}小(4-氟苯基)-iH-咪唑-2-基]硫代}甲基)_5-氟苯 基]續酿基}-N，N，N-三甲基〇比略哈_3-德 A A lli 1-{|>氣-士({[5-{1-[4·氣_3_(曱氧基)苯基]甲基乙 基}-1-(4_氟苯基HH-咪唑-2-基]硫代}甲基)_5_乳苯基] 磺醯基}-Ν-乙基-Ν，Ν-二甲基哌啶-4-銨 A A llj 氣-4-({[5-{ 1-[4-氣-3-(甲氧基)苯基]_ι_甲基乙 基} -1-(4_乳苯基)-1 H-咪唑_2_基]硫代}甲基)·5_敗苯基] 磺醯基}-1，1-二曱基哌嗪小鑌 A A Ilk (3S)-1-U3-氣-4-({[5_{ι_[4_ 氣 _3_(曱氧基)苯基]甲基 乙基} -1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)_5_氟苯 基]項醯基}-N，N，N-三甲基吡咯啶-3-錄 A A 111 3-1{|>氯-4-({[5-{ 1-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]_1_甲基乙 基}-1-(4_氟苯基)-1Η-咪唑：基]硫代}甲基)_5氟苯基] 磺醯基}(曱基)胺基]-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-敍 A A 11m 1-{[3-氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]_ι·曱基乙 基} -1 _(4_ 11苯基)-1H-咪唑-2-基]硫代}曱基)·5·氟苯基] 續醯基}-Ν，Ν，Ν-三甲基吖丁啶-3-錢 A A lln 卜氟_5·氟·4_({[5-{ 1-[4·氟_3-(曱氧基)苯基]-1-甲基 乙基Η-(4-氟苯基)-lH-咪唑-2-基]硫代}曱基)苯基]磺 醯基}-Ν,Ν,Ν-三甲基哌啶-4-銨 A A llo (3R)-l-{[3-氣 _5·氟甲氧基)苯基 甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑_2·基]硫代}曱基)苯 基]項醯基}-Ν，Ν，Ν-三曱基〇底啶-3·銨 A A Up 1-{[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-μ 甲基 乙基}-1 -(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫代}甲基)苯基]磺 酿基}-N-乙基-Ν,Ν-二曱基〇底咬-4-敍 A A llq (1-{[3_氣-4-({[5_{1-[4-氣·3_(甲氧基)苯基]小甲基乙 基} -1 _(4·氟苯基) 1Η-咪唑_2_基]硫代}甲基)_5_氟苯基] 磺醯基}吖丁啶-3-基)-Ν，Ν,Ν-三曱基甲銨 A A llr 150094.doc -242- 201120027 名稱 /ΙΓ/ΓΓΟ 总 re 〜 .~--------- cAMP (EC50) (nM) CRE-Luc 促效劑 (EC50) (nM) 範 例 編 號 {[5-{1·[4_ 氟·3_(甲氧基)苯基]-1·曱 SL4:氣苯基)-1H♦坐-2-基]硫代}甲基)苯基] 石S醯基}胺辱)甲基]-1,1-二曱基哌啶鐳 A A 11s t ϋ·5ΐ^({[5-{ ^[4^(甲氧基)苯基]+曱基 if 氣本基)-1Η·°米唾_2_基]硫代 > 曱基)苯基]磺 醯基}胺基)-1-甲基吡咜鎗 A A lit 氣-4_(U5-{H4-氟-3-(曱氧基)笨基]-1· L气t气\小(4-氣笨基)_1H_w米。坐_2_基]硫代}甲基)苯 基]碩酿基}哌啶-3-基]-N，N.N-=甲某甲銨 A A llu [5-{1 _[4_ 氣-3-(曱氧基)苯基]·1-L气;1 · 4_氣笨基)1 H_咪嗤-2-基]硫代）甲基)苯 基]石黃醢基}°比咯咬_3_基1_Ν，Ν，Ν_ =曱基曱銨 A A llv 严氣_4_({ [5]1 m(曱氧基)苯基Η-;1_(4-氣苯基)-1Η_β米嗤-2-基]硫代}曱基)苯 基]項醢基}哌啶·3_基甲某甲铭 A A llw (=5ϋ·({[5_{ 1-[4_氣_3·(曱氧基)苯基]-1-曱基乙 么基)-1Η_味。坐-2·基]硫代}甲基)-3,5_二氟 本基]石頁酿基}〇底咬_4·基χΝ，Ν_ :甲某甲錄 A A llx Η(緩甲基){j4-({[5-{l-[4-氯_3-(甲氧基)苯基]曱基 $手}-1-(4_氟苯基咪唑_2_基]硫代丨甲基戌^二 氟苯基]續酿基}胺基]-N，N，N-=甲基丙-1-敍 A A 12 3-[{[4_({[5-{1-[4-氯_3_(甲氧基)苯基]-μ曱基乙 基}-1-(4_敗苯基)-1Η-咪唑_2·基]硫代}曱基)_3,5_二氟 苯基]磺醯基}(曱基)胺基1_Ν，Ν，Ν-三甲基丙-1-錄 A A 12a j-ULHUM Η4-氯-Η曱氧基)苯基]-1-甲基乙 基}·1-(4-敗苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)-3,5-二氟 苯基]績醯基}(乙基)胺基]-N,N，N-三甲基丙-1-銨 A A 12b 3_[{[3_氯-4-({[HH4-氯-H甲氧基)苯基H-曱基乙 基卜1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑_2·基]硫代}甲基)_5_氟苯基] 磺醯基}(曱基)胺基]-Ν,Ν,Ν-三甲基丙-1-銨 A A 12c 3-[{[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基)苯基]-ΐ_ 曱基 乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)苯基]磺 醯基}(曱基)胺基]-Ν,Ν,Ν-三曱基丙-1-銨 A A 12d 150094.doc -243- 201120027 名稱 cAMP (EC50) (nM) CRE-Luc 促效劑 (EC50) (nM) 範 例 編 號 ΗΦ-氯-4·({[5-{1-[4-氯·3_(甲氧基)苯基]_ι_曱基乙 基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唾基]甲基}氧基)_5_氟苯基] 磺醯基}(甲基)胺基1-Ν,Ν,Ν-三甲基丙-1·銨 A A 12e 3-[{[4-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙 基}-1-(4_氟苯基)-1Η-咪唑-；2-基]硫代}曱基)_3,5_二氟 苯基]續醯基}(2_羥乙基)胺基]_N，N，N-三曱基丙-1-銨 A A 12f 3-[{[4·({[5-{Η4-氣_3_(甲氧基)苯基]-1-甲基乙 基}-1-(4·氟苯基)-1Η-咪唑_2_基]硫代}曱基)_3,5_二氟 苯基]磺醯基}(3-羥丙基)胺基]-Ν，Ν，Ν-三甲基丙-1·銨 A A 12g 3-[(2-胺基-2-氧基乙基){[4-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基)笨 基]-1 -曱基乙基} -1 -(4-氟苯基)-1H-咪《坐-2-基]硫代}曱 基)_3,5·二氟苯基]磺醯基}胺基]_N，N，N_三曱基丙4铵 A A 12h 3-([(4-叛基苯基)甲基]{[4-({[5-{1·[4-氯-3-(甲氧基)苯 基]-1-甲基乙基}-1-(4-敦笨基)-11^米《坐_2·基]硫代}甲 基)_3,5·二氟苯基]續醯基}胺基)-N，N，N-三甲基丙-1·鍵 A A 12 3-[({4-[({5-[1-(4-氣-3-經苯基)-1-甲基乙基]_ι_(4·敦苯 基)-1Η-咪唑-2-基}硫)甲基]_3,5-二氟苯基}磺醯基)胺 基]-N，N，N-三曱基丙-1-銨 B B 13a 3-({[4·({[5-{ 1·[4_氣-M甲氧基)苯基]-1-甲基乙 基}-1-(4_氟苯基)-111-°米°坐-2-基]硫代}甲基)_3,5_二氟 苯基]磺醯基} [(1R)-1 -曱基·2·(曱氧基)-2-氧基乙基]胺 基)-Ν，Ν，Ν-三曱基丙-1-銨 A A 14 3-([(lR)-l-羧乙基]{[4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱£1^ 基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基基]硫代}甲 基)·3,5·二it苯基]確酿基}胺基)-N，N，N-三甲基丙-1-敍 A A 14a 3-([(lS)-l-羧乙基]{[4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯 基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱 基)-3,5·二氟苯基]磺醯基}胺基)-N，N，N-三甲基丙·^銨 A A 14b 3-([(lR)-l-羧乙基]{[3-氣-4-({[5-{l-[3,4-二氟-5-(曱氧_ 基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4_氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫 代}曱基)_5·氟苯基]磺醯基}胺基)-N，N，N-三曱基丙-μ 銨 A A 14c 150094.doc 244· 201120027 名稱 cAMP (EC50) (nM) CRE-Luc 促效劑 (EC50) (nM) 範 例 編 號 4-([(lR)-l-叛乙基]{[4-({[5·{1-[4·氣-3-(甲氧基)苯 基]-1_甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱 基)-3,5-二1苯基]績醯基}胺基)-N，N，N-三甲基丁-1-銨 A A 14d N-{(4S)-4-羧基-4-[{[3,5-二氟-4-({[5-{1-[4·氟-3-(甲氧 基)苯基]-1 -曱基乙基} -1 -(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫 代}甲基)苯基]續醯基}(甲基)胺基]丁基}_Ν，Ν·二甲基 甲銨 A A 14e N-{(4S)-4-羧基-4-[{[4-({[5-{1-[3,4-二敦_5-(甲氧墓)苯 基]-1 -甲基乙基} -1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲 基)-3,5-二氟苯基]磺醯基}(曱基)胺基]丁基}-Ν，Ν_二甲 基甲銨 A A 14f N-{(4S)-4-羧基-4-[{[4-({[5-{1-[3-氣-4-(曱氧基)笨 基]-1·甲基乙基}-1-(4·氟苯基)-1Η-咪。坐-2-基]硫代}曱 基)-3,5-二氟苯基]磺醯基}(曱基)胺基]丁基}_N，N_二曱 基甲銨 A A 14g N-{(4S)-4-羧基-4-[({4-[({5_[ι_(3_ 氣斗氟苯基)]_ 甲基 乙基H-(4·氟苯基)-1Η-咪唑_2_基}硫代)曱基]_3,5_二氟 苯基}磺醯基)(甲基)胺基]丁基}-N，N-二甲基曱銨 A A 14h (6S)-6-羧基-6-[{[3-氯-4-({[5-{l-[4-氣-3-(曱氧基)苯 基H-甲基乙基}-1-(4_氣苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱 基)-5-氟苯基]磺醯基}(曱基)胺基]_N，N,N_三曱基己· 铵 A A 14i 3·[{[3-氣-5-銳-4-({[5-{1-[4-銳-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基 乙基Η-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)苯基]磺 醯基}(乙基)胺基]-Ν,Ν,Ν-三曱基丙-1 -銨 A A 14j Η{[3_氯-5·氟-4-({[5-{1-[4-1-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基 乙基氟苯基) 1H-咪唑-；2-基]硫代}甲基)苯基]磺 醯基}(環丙基)胺基]-Ν,Ν,Ν-三甲基丙_ 1 -銨 A A 14k 3-[{[3-氣-5-氟-_4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-μ 曱基 乙基}-1-(4·氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)苯基]磺 酿基}(1-曱基乙基)胺基]-Ν,Ν,Ν-三曱基丙-1-銨 A A 141 150094.doc 245 · 201120027 名稱 cAMP (EC50) (nM) CRE-Luc 促效劑 (EC50) (nM) 範 例 斑 號 3-[{[3-氯 _5_ 氟-4-({[5-{l-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1·曱基 乙基} -1 -(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)苯基]確 醯基}(曱基)胺基]-Ν-乙基-Ν，Ν-二曱基丙-1-銨 A A 14m 3_[(叛甲基){[3-氯 _5_ 氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲氧基)苯 基]-1-曱基乙基}-1-(4-氣苯基)-111-0米°坐-2-基]硫代}曱 基)苯基]磺醯基}胺基]-Ν，Ν，Ν·三曱基丙-1-敍 A A 14η 4-[(羧曱基){[4-({[5-{ 1-[4-氣-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基 乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)-3,5-二 氟苯基]磺醯基}胺基]-N，N，N-三甲基丁 ·1-敍 A A 14ο 3-([(lS)-l-缓基-2-甲基丙基]{[4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧 基)苯基H-甲基乙基}-1-(4-|1苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫 代}甲基)-3,5-二氣苯基]罐醢基}胺基)-N，N,N-三甲基 丙-1-敍 A A 14ρ 3-([(lR)-l-緩基-2-甲基丙基]{[4·({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧 基)苯基]-1 -甲基乙基} -1 -(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫 代}曱基)-3,5-二氟笨基]磺醯基}胺基)-N，N，N-三甲基 丙-1-錄 A A 14q 3-[(2-叛乙基){[4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]-i_曱基 乙基}-1-(4-乳苯基)-111-0米°坐-2-基]硫代}甲基)-3,5-二 氟苯基]磺醯基}胺基]-N，N，N-三甲基丙-1-銨 A A 14r 3_[(叛甲基){[3·氣-4-({[5·{1-[4-氣 _3_(曱氧基)苯基]-1-甲基乙基Η·(4·氟苯基)-1Η-咪唑冬基]硫代}曱基)-5-氟苯基]磺醯基}胺基]-N，N，N-三甲基丙-1-銨 A A 14s 3-([(lS)-l-羧基-2-經乙基]{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基） 苯基H-曱基乙基}-1-(4-乳苯基)-1Η-咪唑_2_基]硫代} 曱基)-3,5-二氟苯基]磺醯基}胺基)-N，N，N-三甲基丙-1-敍 A A 14t 3-[(2-缓乙基){[3-氣·4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯 基]-1 -曱基乙基} -1 -(4-氟苯基)-1H-咪唑_2·基]硫代}甲 基)-5-氟苯基1磺醯基}胺基]-N，N，N-三甲基丙-1·錄 A A 14u 3_([(3·叛基笨基)曱基]{[4_({[5-{1-[4·氣_3_(曱氧基)笨 基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑基]硫代}曱 基)-3,5-二氟苯基]磺醯基}胺基)-N，N，N-三曱基丙小敍 A A 14v 150094.doc -246· 201120027 名稱 cAMP (EC50) (nM) CRE-Luc 促效劑 (EC50) (nM) 範 例 编 號 3-([(18)-1-叛丙基]{[3-氣-4-({[5-{1-[4-氣_3-(甲氧基)苯 基]-1-甲基乙基}-1-(4-氣苯基)-111-0米°坐-2-基]硫代}甲 基)_5_氟苯基]磺醯基}胺基)-N，N，N-三甲某丙小键 A A 14w 3_([(1S)小羧乙基]{[3_ 氣-4·({[5-{1-[4-氣·3_(_ 氧基)苯 基]-1-甲基乙基}小(4-氟苯基)-1Η-β米唾-2-基]硫代}曱 基)-5-氟苯基]績酿基}胺基)-Ν，Ν，Ν-三甲基丙小铵 A A 14x 3-([(lR)-l-羧乙基]{[ί 氯-4-({[Hl-[4-l3^ 氧基)苯 基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-lHH2-基]硫代}曱 基)-5-氟苯基]磺醯基}胺基)-N，N,N-三甲某丙小键 A A 14y 3-[(1-叛基環丙基){[3-氯·4_({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯 基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)·ΐΗ-σ米唾-2-基]硫代}曱 基)-5-氟苯基]續醯基}胺基]-Ν，Ν，Ν-三甲基丙-1-錢 A A 14z 4-([(lR)-l-羧乙基]{[3·氣 _4_({[5-{1-[4-氣 _3_(曱氧基)苯 基]-1-甲基乙基}-1-(4_氟苯基)-111-0米°坐-2-基]硫代}曱 基)-5-氟苯基]續醯基}胺基)-N，N，N-三甲基丁-1-敍 A A 14aa 3-([(lR)-l-叛丙基]{[3_ 氣-4_({[5-{1-[4_ 氣 _3_(甲氧基)苯 基]-1-甲基乙基卜H4-氟苯基)-111-0米°坐-：2-基]硫代}甲 基)_5-氟苯基]石黃酿基}胺基)-N，N，N-三甲某丙-1-你 A A 14ab _3-([( 1 S，2R)-1 羧基-2-羥丙—基]{[3-氣-4-(Τϊ5· {1 -[4-氣~~ -3-(曱氧基)笨基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基)-ΐΗ-咪唑 _2_基]硫代}曱基)·5·氟苯基]石黃酸基}胺基)-Ν,Ν,Ν-三甲 基丙-1-·^^ A A 14ac 5-([(lR)-l-羧乙基]{[3-氣-4-({[5_{1-[4·氣 _3_(甲氧基)苯 基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基)-iH-咪唾-2-基]硫代}曱 基)·5·氟苯基]續醯基}胺基)-N,N,N-三甲某戊-1-餘 A A Mad 1-({[4·({[5_{1-[4-氣-3-(令氧基)苯基]小甲基$ 基H-(4-氟苯基)-1Η-咪唑_2_基]硫代}曱基)_3 5_二氟 苯基]確醯基} {[4-(曱氧基)笨基]曱基)胺基)_N，N，N_ = 曱基丙-1-銨 B A 14ae Μ{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(曱氧基)苯基]-1·甲基乙 基}-1 -(4-氟苯基)-1H-咪。坐-:2-基]硫代}曱基)_3，5_二氟 苯基]確醯基} [1,1 -二曱基_2_(甲氧基)·2_氧基乙基]胺 基)-Ν，Ν,Ν-三甲基丙-1-銨 A A 14af 150094.doc -247· 201120027 名稱 cAMP (EC50) (nM) CRE-Luc 促效劑 (EC50) (nM) 範 例 號 (s)_3-(4-((5-(2-(4•氣 _3_ 甲氧基苯基)丙 _2_ 基)-1-(4_ 氟苯 基)-1Η-咪唑基硫代)甲基)_Ν_(1，3_二羧丙基)·3 5_二 敗苯基續酿胺基)-Ν，Ν，Ν-三甲基而-1 -铃 ’ B A Hag 3-ΙΥ1 游 A-1 ^\fr>i /in- €λ 7-—----- 項丄硬承i甲丞乙基){[4-({[5·{ΐ-[4-氣-3-(曱氧基)笨 基]-1-曱基乙基}-1-(4_氟苯基)_1H_咪唑_2_基]硫代}甲 基)_3,5_—氟苯基]績醯基}胺基]_N,N，N-=曱基丙小銘 A A Hah 4-[(1-叛基-1-T& 乙基){[4-({[5-{1-[4·氣-3-(甲氧基)苯 基]-1-甲基乙基}-1-(4_敦笨基米唾：基]硫代）曱 基)-3,5-二氟苯基]磺醯基}胺基[N，N，N_:甲基丁丄始 A A 14ai 硬基-i-T 基乙基]{[3-氣-4_({[5-{l-[4-氣 -H曱氧基)苯基]-1_甲基乙基}_1_(4_氟苯基)_1H_咪唑 -2-基]硫代}甲基)-5-氟苯基]續醯基)胺基)_N N N_ =甲 基丙-1—敍 A A 14aj N-{[4_({[5-{ 1-[4-氣甲氧基)苯基]小甲基乙 基}-1-(4·氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)·3,5·二氟 苯基]磺醯基}-N-[(l，lc甲基哌啶鏽_4_基)曱基]_D•丙 胺酸 A A 15 N-{[3·氣1-[4_氣_3_(甲氧基)苯基]_卜甲基乙 基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)_5_氟苯基] 磺醯基}-N-(3·吡啶鏽-1·基丙基)_D丙胺酸 A A 15a N-{b-虱-4-(U：h 1-14-氣-3-(甲氧基)苯基]_ι·甲基乙 基)-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)·5·氟苯基] 磺醯基}-Ν-[3_(1-曱基-1H-咪_3·唾_3_基)丙基]_D_丙胺 酸 A A 15b N-{[3-氯-4_(似-{ 1-[4-氣_3_(甲氧基)苯基]*甲基乙 基}-1-(4-氣苯基)-1Η-咪唑_2_基]硫代}甲基•氟苯基] 磺酿基}-Ν-[2-(1-甲基吡啶鏽_3_基)乙基]_D_丙胺酸 A A 16 N-{(4S)·4邊基-‘[{[‘({叫叩-氣(甲氧基)苯 基]-1-曱基乙基}-1-(4·氟苯基米β坐_2_基]硫代）曱 基)-3,5-二氟苯基]磺醯基曱基)胺基]丁基卜Ν，Ν_二甲 基甲録 A A 17 150094.doc -248- 201120027 名稱 cAMP (EC50) (nM) CRE-Luc 促效劑 (EC50) (nM) 範 例 編 號 N-{(4S)-4-缓基-4-[{[4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲氧基)苯 基H-甲基乙基苯基)-1Η-咪唑_2_基]硫代}甲 基)-3,5-二苯基]石黃醯基}(乙基)胺基]丁基卜n，N-二甲 基甲銨 A A 17a N-{(4S)-4-叛基-4-[{[3-氣-4-({[5-{l-[4-氣-3-(曱氧基)苯 基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱 基)-5-氟苯基]磺醢基}(曱基)胺基]丁基卜ν,Ν-二甲基 甲銨 A A 17b N-{(4R)-4-缓基-4-[{[4-({[5-{1-[4-氯 _3-(甲氧基)苯 基]-1-甲基乙基}-1-(4_氟笨基)-1Η-σ米唾-2-基]硫代}曱 基)-3,5-二氟苯基]磺醯基}(甲基)胺基]丁基}·Ν，Ν_二曱 基甲銨 A A 17c Ν- {(4R)-4-敌基-4-[ {[3·氣-4-( {[5- {1 -[4-氣-3·(甲氧基） 苯基]-1-甲基乙基}-1 -(4-氟苯基)-1 H-_嗤-2-基]硫代} 曱基)-5-氟苯基]磺醯基}(曱基)胺基]丁基卜N，N_二曱 基甲銨 A A 17d N-[(5S)-5·羧基-5-({[3-氣-4-({[5-{l-[4-氯-3-(曱氧基)苯 基]-1 -曱基乙基}-1 -(4_氟苯基)-1H·咪唾_2·基]硫代}甲 基)-5-氟苯基]績醯基丨胺基)戊基]-Ν,Ν-二甲基甲敍 A A 17e N-{(5S)-5-羧基-5-[{[3-氣-4-({[5-{1-[4-氯-3-(曱氧基)苯 基]-1 -甲基乙基} -1-(4-氟苯基)-1 H-°米《•坐-：2-基]硫代}甲 基)-5-氟苯基]磺醯基}(甲基)胺基]戊基}_N,N_二曱基 曱敍 A A 17f N-{(5S)-5·叛基-、[{[(({叫冲·氣_3_(甲氧基)苯 基]-1·甲基乙基}-1-(4-氧苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱 基)-3,5·二氟苯基]磺醯基}(曱基)胺基]戊基}_N，N_二甲 基曱銨 A A 17g N-{(5S)_5-鼓基-5-[({3-氣-4-[({5-[l-(3,4-二氣苯基)-1-甲基乙基]-1 -(4_氟苯基)-1H-咪唑-2_基}硫代)甲基]-5-氟苯基}磺醯基)(甲基)胺基]戊基}-N,N-二甲基甲銨 A A 17h N-[(5R)_5-叛基-5-({[3·氯 _4-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基)苯 基]-1 -甲基乙基}-1 -(4_氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫代}甲 基)·5·氟苯基]磺醯某}胺基)戊基]-N，N-二甲基甲銨 A A 17i 150094.doc -249- 201120027 名稱 cAMP (EC50) (nM) CRE-Luc 促效劑 (EC50) (nM) 範 例 斑 v9W| 號 N-{(5R)-5-羧基-5-[{[3-氣-4-({[5-{l-[4-氣-3-(甲氧基） 苯基]-1-曱基乙基}-1 -(4-氟苯基)-1 Η-咪唾-2-基]硫代} 甲基)_5·氟苯基]磺醯基}(甲基)胺基]戊基卜Ν，Ν-二曱 基曱銨 A A 17j N-{(5R)-5-羧基-5-[{[4-({[5-{1-[4-氣-3-(甲孰 _基)苯 基H-甲基乙基}_1-(4_敗苯基)-1Η-咪唾_2·基]硫代}甲 基)-3,5-二氟苯基]磺醯基}(曱基)胺基]戍基}_N，N•二甲 基曱銨 A A 17k (6S)·6-羧基 _6·[{[3-氯 _4-({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基)笨 基Η-甲基乙基}-1-(4·氟苯基)-1Η-咪唾_2_基]硫代}甲 基)-5-說苯基]磺醢基}(甲基)胺基]_Ν，Ν,Ν·三甲基己]· 敍 A A 171 3-{[(lR)-l-羧乙基][(3-氣-4-{2-[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基） 苯基]-1-曱基乙基}-1 -(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]乙 基}_5_氣苯基)項醢基]胺基}-N,N,N-三甲基丙-1·敍 A A 17m N-[(5S)-5-叛基-5·{[(3-氣-4-{2-[5-{l-[4-氣-3·(曱氧基） 苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基)-lH-w米《•坐-2-基]乙 基}-5-敗苯基)磺醯基]胺基}戊基]-N，N-二曱基甲銨 A A 17n N-L(5S)-5-缓基-5-{[(3-氣-4-{2-[5-{l-[4-氯-3-(曱氧基） 苯基]-1 -甲基乙基} -1 -(4-氟苯基)-1H-1»米》坐-2-基]乙 基}·5·氣苯基)續醯基](甲基)胺基}戊基]-N，N-二曱基 甲銨 A A 17o 3-[4-({[5_{1-[4-氣 _3_(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}_1_(4_ 氟苯基)-1Η-咪唑-：2-基]硫代}曱基)·3,5-二氟苯 基]-Ν，Ν，Ν-三曱基丙-2-炔-1-敍 A A 18 3-[4-({[5-{ 1-[4-氣-3-(甲氧基)苯基]_1_甲基乙基}^^-氟笨基)-1Η-咪唑_2_基]硫代}曱基;)_3,5_二氟苯 基]-N，N，N-三乙基丙炔小銨 A A 18a 1-(3_(4_((5·(2·(4_氣各甲氧基苯基)丙_2·基)小0氟苯 基)-1Η-咪唑-2-基硫代)甲基)-3,5_二氟苯基)丙基)_4_氮 雜-1-氮鏽雙環[2.2.2]辛烷 A A 19 150094.doc •250- 201120027 名稱 ^4-“Γ5-(1-ΰΤ5· u 田 ---- cAMP (EC50) (nM) CRE-Luc 促效劑 (EC50) (nM) 範 例 編 號 f 苯基)·1Η^^Μ^^ΐΖ^ίΗ_(4· i]-N，N，N-三甲基丙小敍 氣丰 A A 19a Μ44((Ηΐ-(3-氣_4·氟苯基)小f基乙基 甲抓2-基}硫代)曱基]·3,5_二敗 j^-N，N，N-二曱基丙]•錄 A A 19b 丄H .亂_4_(曱氣基〉笨基]_1_曱基乙基H-(4-氟本基)-1Η-咪唑_2_基]硫代）甲基)_3,5_二氟笨 j]-N,N,N-三甲基丙小銨 A A 19c 3-[3-氣-4·({^-{ 1*氣_3_(令氧基)苯基]小甲基乙 基}-1-(4_氟苯基)-1Η-咪唑_2_基]硫代}曱基)_5_氟笨 、基]-Ν，Ν，Ν-三甲基丙小銨 + A A 19d 4-[4-({[5-{1-[4-氣_3_(曱氧基)苯基基乙基}小(4_ 氟苯基)-1Η-咪唑_2_基]硫代}甲基)_3,5_二氟苯 j]-N，N，N-三甲基丁小銨 A A 19e 3'(4_U(H H4-(胺基磺醯基)_3_氣苯基]-1-曱基乙 基}-1-[4_氣-H甲氧基)苯基]-1H-咪唑_2·基)硫代]曱 ^}-3,5·二氟苯基)-Ν,Ν,Ν-三曱某兩-i-你 A A 19f 2-{[4-({[5-{1-【4-氯-3-(甲氧基)苯基]_ι_甲基乙基卜!_(4-氟苯基)-1Η·咪唑-2-基]硫代}甲基)_3,5_二氟苯基]氧 ;}-Ν，Ν,Ν-三甲基乙銨 A A 20 2j{[4-({[5_{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基 H_(4_ 氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)-3,5-二氟笨基]氧 j}-N，N，N-三乙基乙銨 A A 20a (4-叛基-1-{[4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙 基}-1-(4·氟苯基)-1Η-咪唑_2_基]硫代}曱基)-3,5-二氟 _笨基]磺醯基}哌啶-4-基)-N，N，N-三甲基甲銨 A A 21 N-[3-(4-氮雜-1-氮鏽雙環[2.2.2]辛·1·基)丙 基]-Ν-{[4-({[5-{ 1-[4-氣-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙 基}-1-(4_氣笨基HH-咪唑_2_基]硫代}曱基)-3,5-二氟 基]續酿基}-D-丙胺酸 A A 22 150094.doc -251 · 201120027 cAMP (EC50) (nM) A CRE-Luc 範 促效劑 例 (EC50) 编 (nM) 號 A 22a 名稱 N-[4_(4·氮雜-1-氮鏽雙環[2 2 2]辛小基)丁 基]-Ν-{[4-({[5-{ 1-[4·氯_3_(甲氧基)苯基]小甲基乙 基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪嗤_2_基;]硫代}甲基)_3 5·二氣 苯基]磺醯基}-D-丙胺酴 軋 離子基元之相同化合物具有更多^ = 4比起不帶四級錢鹽 從上述將可理解，雖然為了說 例已描述於本文，在不偏縣發明之^ 之特定 因此’除了如同所附加的申請專利範圍=
150094.doc -252·

Claims (1)

  1. 201120027 七、申請專利範圍： 1. 一種結構式VIII(Q)的化合物： X-N
    VIII(Q) # 或其藥學上可接受之鹽類，其中： X 為=N-或=C(R4)-; R1 為 Rc ; 或只有當R〗為隨選地以一、二或三個Rcio基團取代的苯基 時，X 可為; Rc選自苯基、-(CrC6)-環烷基、_CHr苯基、雜芳基以及隨選 地以-ORC13、-N(RC13)2或召叱13)取代之-(Q-Q)烧基，其中Rc之 #環基團可隨選地以1、2、3、4或5個RC10基團取代，其中該1、 2、3、4或5個Rao基團獨立地選自Rc以及Ra〇B，規定#不 可以多於2個ReiGB基團取代，其中 母一 R 獨立地選自鹵素、氰基以及隨選地以1_3個選自 -OH和鹵素之基團取代之-(CrC4)烷基； 每一 RC1GB獨立地選自七⑼腿2、（5_6元）雜環烷基、 -0-(CrC4)烷基-RC11、-C(0)0RC12、_〇c(〇)〇RC12 以及隨選地以 _〇H 或-C(0)0H取代之-〇-(CrC4)烷基； 150094.doc 201120027 Ren 為氰基、硝基、-N(Rei2)2、-〇Ra2、-SRei2' ΑΟ)!^12' -C(0)0Rcl2、-c(o)n(rCI2)2、-S(0)N(RCI2)2、-S(0)2N(RC12)2、 -S(0)2Rc〗2、-0C(0)RC12、-0C(0)0Rc】2、-0C(0)N(RC12)2、 -N(Rcl2)C(0)Rcl2、-n(rc12)c(o)orC12、-n(rc12)c(o)n(rc、 -N(Rc12)C(=NRc12)N(Rc12)2 ； 每一 Rei2獨立地選自氫、-(CrC4)烷基，以及-(crc4)i烷基； 每一 RC13獨立地選自氫、-(CrQ)烷基，以及-(CrC4)鹵烷基； R2 為-LD-RD1 ; • LD 為-[C(R)2]p-Y-[C(R)2]q_ ; p為0或1 : q為0或1 ; 每一 R獨立地選自H、-(C〗-C3)燒基、鹵素、-OH以及-CH2OH; Y 為一鍵、-S-、-S(0)r、-CH(OH)-、-〇-、-C(H)=C(H)-、 -CXOHCVCO烧基-、-(CrC4)：^基-S-(CrC4)烧基-、-(crc4)烷基 -N(RY)-(CrC4)烷基-、-C(H)(函素)-、·(CrQ)烷基-s(0)2-、 -S(0)2_N(R )-、-(Q-C4)烧基-〇-或_c(0)-N(RY)-，其中 RY 為 η、 -(crc4)烷基、羥基(cvc4)烷基或一c^c—(CrC3)烧基_ ; R選自-(Q-Qo)芳基、娜i)·苯基、環炫基、雜環烧基以及 雜芳基，其中Rm以1-5個RD10基團取代，其中該1-5個rD】〇基 團獨立地選自A基團和B基團，規定rD]以μ2個B基團取代； 每一 A基團，當它們發生時，為獨立地選自鹵素、π、_cn、 -N〇2、-OH、於該絲基團隨選地以獨立地選自_〇h㈣素的w 150094.doc -2- 201120027 個取代基取代之-0-(CrC4)烧基，以及隨選地以獨立地選自·〇Η和 鹵素的1-3個取代基取代之-(CVC4)烷基； 每一 Β 基團選自-(Q-Q)烷基-N(RD11)RD11B、 -C(0)-N(RD11D)RD11、-C(0)-(CrC4)烷基-QA、-C(0)0-(CrC4)烷基 -QA、-C(O)·雜環烷基-RDn、-S(0)2-(CrC4)烷基-N(RDUB)RD11、 -S(0)2_RD11、-S(0)2-N(RD11D)QR、-S(0)2-N(H)C(〇HCrC4)院基-QA、 -S(0)2-N(RD,1D)C(0)0-(CrC4) 烷基 -QA 、 • -S(0)2-N(H)C(0)-N(H)RD11、-S(0)2-(4-6 元)雜環烷基_(C(rC4)烧基 -QA，其中-S(0)r(4-6元)雜環烷基-(C〇-C4)烧基-QA之雜環烷基基 團的碳可以RD11D取代、-S(0)r(CrC4)烷基-QA、於烷基基團隨選 地以1或2個RD11B取代之-0-(CrC4)烷基-QA、於烷基基團以1或 2個Rdu取代之-C(0)-N(RD11D)-(C丨-C6)烷基、隨選地以氧代或rd】id 取代之雜環烷基-QA、-S(0)2_N(RD11D)Rmi、於烷基基團被丨或2 個RDn取代之烷基、於-(CrC3)燒基基團以 • RDU 取代之-N(H)-C(0)-N(RD1]DMCi-C3)烷基、以 1 或 2 個 RD1i 取 代之-(Ci-C6)烧基以及以R 取代之一c=c—(Οτ〇3)院基； 每一 RD11獨立地選自-(CrC6)環烷基-QA、隨選地以鹵素或 COOH取代之-(Cq-Q)烧基-Qa、-(C()-C6)烧基-(5-6元）雜環烷基-qA 以及以qa取代之peg聚合物’ rd”b 選自 QA、Η、-OH、-CF3、-N(RD11E)2、-C(0)0H、-〇-(CrC4) 烧基、-S(〇)2〇H、-C(=NH)-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、 •C(H)=NC(=NH)NH2、-C(H)=NN(H)C(=NH)NH2、1，4-二氮雜二環 150094.doc 201120027 p.2.2]辛烧基、-N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2、-C(0)-(CrC3)烷 基、-0-(CrC4)烧基-C(0)0H、（5-6元)雜芳基、隨選地以1_3個基 團取代之-(CrC4)烧基’該基團獨立地選自鹵素、_〇h、-S(0)2〇H、 C(0)0H、-NH2、-N[(CrC3)烷基]3+、1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷基 以及-N(H)C(=NH)NH2、於雜環烷基基團隨選地以丨_3個rdii取代 之-(C〇-C3)烧基-(5-8元)雜環烧基、隨選地以rD11取代之_(c〇_C3)院 基-(CrQ)環烧基以及隨選地以1_5個函素取代之芳基； RD11D選自Η、_(CrC6)環烷基、隨選地以選自_N[(CrC3)烧 基]3+、偕-環丙基、-OH、-C(0)0H、-C(0)0-(CrC3)烷基以及 -C(0)NH2的1或2個取代基取代之_(crQ)烷基以及於苯基基團隨 選地以-(Ci-Q)烷氧基、_c(0)0H或-C(0)0-(CrC3)烷基取代之 -(Ci_C6)烧基-苯基； 每一 RD11E獨立地選自H、_(CrC3)烷基以及_(Ci_C3)i烷基； R為Η、-(C1-C3)燒基或_素； R5 為-[C(R8)2]-苯基、_[c(R8)2]·萘基或 _[C(R8)2k5_10 元)雜芳 基’其中該雜芳基選自（苯并则切工噁茂基、苯并[d]異噁唑、啥 嗜琳基、喹啉基以及2,3,4a，8a-四氫苯并[b][l，4]二氧雜環己烯基， 其中R5之環基團隨選地以1-5個raio基團取代，其中該丨_5 raio基 團獨立地選自RA】0A基團與raiob基團，規定R5不可以多於2個 ra1()b基團取代； 母R ’ ^匕們發生時，為獨立地選自鹵素、烧氧基、經 基、-CN、-〇CF3、-(CrC4)烷基以及_NH2， 150094.doc -4- 201120027 每一 RA1GB，當它們發生時，為選自-〇-(crc4)烷基-ra11， -S(0)2-NH2, -S(0)2CH3, -N(H)-S(0)2CH3, -S(0)2N(H)-CH3, •C(0)0H, -(CVC4)烷基-OH, -C(0)NH2 以及以 1-3 個選自-OH 以及 函素的基團取代之_(Ci_C4)貌基； RAU選自-C(0)0H，（5-6元)雜環烷基、鹵素、氰基、硝基、-(Crc4) 烷基、-N(RA12)2、-ORA12、-SRAI2、-N(ORA12)RA】2、-C(0)RAI2、 -C(0)0Ra12 ' -C(0)N(Ra12)2 > -N(Ra12)S(0)RA12 ' -N(RA12)S(0)2RA12 ^ • -S(0)N(RA12)2、-S(0)2N(RA12)2、-S(0)2RA12、-0C(0)RA12、 -0C(0)0Ra,2 、 -0C(0)N(RA12)2 、 -N(RA12)C(0)RA12 、 -N(RA12)S(0)2RA12、-N(RA12)C(0)ORA12、-N(RA12)C(0)N(RA12)2、 -N(RA12)C(=NRA12)N(RA12)2以及雜芳基，其中每一 RA12獨立地為 氫、-(Ci_C4)烧基或-(crc4)_烧基；以及 每一 R8獨立地為氫、鹵素或甲基，或兩個R8與其連結的碳一 起形成(C3-C6)環烷基或(3-6元)雜環烷基； ® QA 為 QL 或 QR ; QL為-NKCrCy烧基]3+，其中-N[(crc3)烧基]3+之烧基基團隨 選地以-(C(rC6)烧基-S(0)20H取代； QR選自： 150094.doc 201120027
    rQA 為-(CrC6)院基； oQB ^ 2. 馬隨選地以-C(0)0H取代之-(CrQ)烷基；以及 rQ 為 Η、·〇Η、-(Cq-Q)烧基-C(0)0H *_(CrC6)烷基。 如凊求項1之化合物，具有結構式（VIQ)或(VIIQ):
    N-N rA^n^rD Rc
    (VIQ)或（VIIQ) 或其藥學上可接受之鹽類，其中： RA 為-[(：((：113)2]-苯基、_[C(CH3)2]-萘基或—[c(CH3)2]-(5-10 元) 雜芳基’其中該雜芳基選自苯并[d] [i，3]二噁茂基、苯并[(i]異噁唑、 啥°若琳基、喧琳基以及2,3»四氩苯并[15][1,4]二氧雜環己烯 基’其中RA之環基團隨選地以1、2或3個RA10取代； 每一rA1()獨立地選自鹵素、烷氧基、羥基、-NH2、-S(0)2-NH2、 150094.doc -6- 201120027 -S(0)2CH3' -N(H)-S(0)2CH3' -S02N(H)-CH3' -CN' -C(0)0H' -(CrC4) 烷基-OH、-OCF3、-C(0)NH2以及隨選地被1-3個獨立地選自-OH 和鹵素之基團所取代的-(CVC4)烷基； Re為苯基、-CH2-苯基、-(C5-C6)-環烷基、-CHr苯基或吼啶基， 其中Re之環基團隨選地以1、2或3個Reii)取代，其中該1、2或 3個#1()基團獨立地選自Rcl()AU&Ra()B，規定Rc不可以多於1 個Rei()B基團所取代； 每一 rci〇A獨立地選自_素以及隨選地以選自_〇H、甲氧基、 -CF3以及齒素之1-3個基圑取代的-(CrC3)烷基； RC1GB 選自-C(0)NH2、(5-6 元)雜環烷基、-C(0)0H 或-N[-(CrC4) 烷基]2、隨選地以-OH取代之-0-(CrC4)烷基、以及以-N[-(CrC4) 烷基]2取代之_(CrC4)烷基； RD 為-LD-RD1 ; LD 為-Y-[C(R)2]q_ ; q為0或1 ; 每一 R獨立地選自Η、-(CrQ)烷基(-CH3)、鹵素、-OH以及 -ch2〇h ； Y 為一鍵、-s---S(0)2-、-CH(OH)---ο---C(H)=C(H)- ' -C(0)-(CrC4)坑基-、_(Crc4)烷基_s_(Ci_c4)烷基_、_(Ci-c4)烷基 -N(Ry)_(Ci-C4)烧基·、-c(H)(鹵素）-、-(CrC4)烧基-S(0)2-、 -S(0)rN(RY)-、-(c广c4)烷基-0·或-C(0)-N(RY)-，其中 RY 為 Η、 -(crc4)烷基、經基(Cl_C4)烧基或—csc_(Ci_C3)烧基_ ; 150094.doc 201120027 rd1選自-(c6-c10)芳基、-n(h)-苯基、環烧基、雜環烧基以及 雜芳基，其中RD1以1-5個Rmo基團取代，其中該M個rDI0基 團獨立地選自A基團與B基團’規定rdi以μ2個b基團取代； 母一 Α基團，當它們發生時，為獨立地選自鹵素、-CF3、-CN、 -N〇2、-OH、於烧基基團隨選地以獨立地選自_〇h和齒素之ι_3 個取代基取代的-Ο·%;)烧基以及隨選地以獨立地選自_0H和齒 素之1-3個取代基取代的-(CrC4)烷基； 每一 B基團獨立地選自-(CrC4)烷基N(RD11)RD丨1B、 -C(0)-N(RDnD)RD11、-C(0)-(CrC4)烷基-QA、-C(〇)〇-(CrC4)烷基 -QA、-C(O)-雜環烷基-RDn、-s(o)2-(crc4)烷基-N(RD11B)RD11、 -S(0)2-RDn、-S(0)2-N(RD11D)QR、-S(0)2-N(H)C(0)-(CrC4)燒基-QA、 -S(0)rN((RD11D)C(0)0-(CrC4) 烷基 -Qa 、 -s(o)2-n(h)c(o)-n(h)rD11、-s(o)2-(crc4)烷基-QA、於烷基基團隨 選地以1或2個RD11B取代的-CKCrQ)烷基-QA、於烷基基團以i 或2個RD11取代的-C(0)-N(RD11D)-(CVC6)烧基、隨選地以氧代或 以叩取代之雜環烷基-QA、-S(0)2-N(RD11D)RD11、-S(0)2-(4-6 元)雜 環烷基-(QtC4)烷基-QA，其中-S(0)2-(4-6元)雜環烷基-(C〇-C4)烷基 -QA之雜環烷基基團之碳可以RD11D取代、於烷基基團以1或2個 Rmi 取代之-N(RD11D)-C(0)-(CrC4)烷基、於-(C1-C3)烷基基團以 Rmi 取代之-N(H)-C(0)-N(RD11DHC〗-C3)烷基、以1或2個RDn取代之 -(CrC6)烷基以及以RD〗1取代之一cSC一(Cq_C3)烷基； 每一 rdii係獨立地選自_(crc6)環炫基-QA，_(CG-C6)烧基-(5-6 150094.doc 201120027 元）雜環烷基-Qa ’隨選地以鹵素或_C〇〇h取代之-(C0-C6)烷基-Qa 以及以Qa取代之PEG聚合物； RD11B 選自 QA、Η、-OH、-CF3、·Ν(Ι^11Ε)2、-C(0)0H、-〇-(CrC4) 炫基、-S(0)20H、-C(=NH)_NH2、_n(H)C(=NH)NH2、 _C(H>=NC(=]SiH)NH2、<(Η)=ΝΝ(Η)(：(=ΝΗ)ΝΗ2、1，4-二氮雜二環 [2.2.2]辛烧基、-0-(CrC4)烷基-C(0)〇H 、 -N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2、（5·6 元)雜芳基、-c(0)-(crc3)烷 鲁基、隨選地以獨立地選自鹵素、-OH、-S(0)2OH、C(0)0H、-NH2、 -N[(CrC3)烷基]3+、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷基以及 -N(H)C(=NH)NH2的1-3個基團取代之-(q-q)烷基、於雜環烷基 基團隨選地以1-3個RD11取代之-(Q-Cy烷基-(5-8元)雜環烷基、 隨選地以RD11取代之-(Q-Q)烷基-(C3-C6)環烷基以及隨選地以 1-3個齒素取代之芳基； RD11D選自Η、-(C3_C6)環烷基、隨選地以獨立地選自-N[(CrC3) 鲁烷基]3+、-OH、偕-環丙基、-C(0)0H、-C^CKQ-q)烷基以及 -C(0)NH2的1或2個取代基取代的-(CVC6)烷基、以及於苯基基團 隨選地以-(CrCs)烷氧基、-C(0)0H或-C(0)0-(CrC3)烷基取代之 _(CrC6)烷基-苯基； QA為β或QR ; QL為-N[(CrC3)烷基]3+，其中-N[(CrC3)烷基]3+之烷基基團隨 選地以-(QrC6)烷基-S(0)2〇H取代； QR選自： 150094.doc 201120027
    為· (CrQ)烷基； RQB為隨選地以—C(〇)〇H取代之-(CrQ)烧基；以及 RQC 為 H，-OH，-(C〇-C4)烷基-C(0)0H 或-(CrC6)烷基。 3.如請求項1之化合物，或其藥學上可接受之鹽類，其中： X 為=C(R4)_ ; 每一 R獨立地選自Η、-(CrC3)烷基、-OH以及-CH2OH ; Y 為-S-、-S(〇)2-、_c(H)=C(H)-、-C(O)-、-( C「C4)烷基-S-、 •(CrC4)院基-N(RY)-、_c(H)(鹵素)-、-(CrC4)烧基-S(0)2-、 -S(0)rN(RY)-、烷基或_c(〇)-N(RY)-，其中 RY 為 H、 -(C1-C4)烧基或經基(crc4)烧基； rd1選自苯基、-(c6-c10)芳基、-n(h)·笨基、-(C5-C6)環烷基、 雜環燒基或雜务基’其中RD1以1、2、3或4個RD〗0取代，其中 該1-4個R基團為0-3個A基團以及1個b基團； 每一 A基團’當它們發生時，為獨立地選自齒素、_CF3、_cn、 150094.doc •10- 201120027 -N〇2、-OH、於烧基基團隨選地以獨立地選自·〇η和齒素的ι·3 個取代基取代之-〇-(Ci_C4)烧基以及隨選地以獨立地選自_〇η和南 素的1-3個取代基取代之-(CrC4)烷基； 每一 B基團選自-(CrC4)院基N(RD11)RDUB、 -C(0)-N(RD11D)RD11、-CXOMCrQ)烧基-QA、-C(0)0_(Crc4)烷基 -QA 、-S(0)2-(CrC4)烷基-N(RD11B)RD11 、-S(0)2-Rd11 -S(0)2-N(Rdud)Qr、-C(O)-雜環院基-Rdu、 烷基-qa、4(ο)2-ν((κ011Ι))(：(ο)〇κ4)烷基-qa、 -s(o)2-n(h)c(o)-n(h)rD11、-s(0)2-(c「c4)烷基-QA、於烷基基團隨 選地以1或2個RD11B取代之-CHCrCO烧基-QA、於烷基基團以1 或2個RDn取代之烷基、隨選地以氧代或 RD11E^代之雜環烷基-QA、-S(0)2-N(RD11D)RDI1、-S(0)2-(4-6 元)雜 環烷基-(QrC4)烷基-QA，其中-S(0)2_(4-6元)雜環烷基-(QrQ)烷基 -QA之雜環烷基基團之碳可以RD1]F取代、於烷基基團以1或2個 Rmi取代之-N(RD11D)-C(〇HCrC4)烷基、於-(CrCy烧基基團以RD11 取代之·^(ΗΚΧΟΗ^0110)-^%)烷基、以1或2個Rdu取代之 _(CrC6)烷基以及以RDU取代之一c^c—(C(rC3)烷基； 每一 RDn獨立地選自-(C3-C6)環烷基-QA、-(QrC6)烷基-(5-6 元）雜環烷基-QA、隨選地以鹵素或-COOH取代之-(〇rC6)烷基-Qa 以及以Qa取代之PEG聚合物； RD11B 選自 QA、Η、-OH、-CF3、-N(RD11E)2、-C(0)0H、-CKQ-Q) 烷基、-S(0)20H、-C(=NH)_NH2、-N(H)C(=NH)NH2、 150094.doc -11- 201120027 -C(H)=NC(=NH)NH2、-C(H)=NN(H)C(=NH)NH2、1，4-二氮雜二環 [2.2.2]辛烷基、-〇_(CrC4)烷基-C(0)〇H 、 -N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2、-CXOMCrCy烷基、（5-6 元)雜芳 基、隨選地以獨立地選自鹵素、-OH、-S(0)20H、C(0)0H、-NH2、 -N[(Ci-Q)烷基]3+、1，4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷基以及 -N(H)C(=NH)NH2的1-3個基團取代之-(C丨-C4)烧基、隨選地於雜 環烷基基團以1至3個Rmi取代之-(QrC3)烷基-(5-8元)雜環烷基、 隨選地以RD11取代之-(C〇-C3)烧基-(CrC6)環烷基以及隨選地以i_5 個鹵素取代之芳基； R 選自Η、-(〇3-〇6)環烧基、隨選地以選自-OH、偕-環丙基、 -C(0)0H、-C(0)0-(CrC3)烷基與-C(0)NH2的1或2個取代基取代 的-(CrCy烷基、以及於苯基基團隨選地以_(CrC3)烷氧基、 -C(0)0H或-C(0)0-(CrC3)烷基取代之-(CVQ)烷基-苯基； 1^庇為Η或-(CrC3)烷基；以及 RDnF 為 Η 或-C(0)0H。 4.如請求項1或3之化合物，或其藥學上可接受之鹽類，其中： X 為=C(R4)-; Y 為一鍵、-S-、-S(0)2-、·0Ή((：Η3)-8(Ο)2-、-CH(CH3)_S-、 -CH(OH)_、-CH(CH3)-0-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、-CH(鹵 素)-、-CHrS(0)2-、-S(0)2-N(Ry)-、_(CH2)_0-或-C(0)-N(RY)·，其 中1^為H、-(Q-Q)烧基或羥基(CrC3)烧基； 每一 R獨立地選自Η、-CH3、-OH、F以及CH2OH ; 150094.doc -12- 201120027 R選自本基、-N(H)-笨基、瓜句環烧基，-(5_6元)雜環院 基、_(5_6元)雜芳基·(5_6元)雜環烧基K元雕芳基其中俨 以1、2或3個R所取代，其中該13個rD10基團為〇_2個a 基團以及1個B基團； 每一 A基團，當它們發生時，為獨立地選自鹵素、_Cf3、_cn、 -N〇2、-OH、隨選地以獨立地選自_〇H與_素的μ3個取代基取 代之-CKCH：4)烷基以及隨選地以獨立地選自_〇Η與鹵素的丨_3個 •取代基取代之-(CVC4)烷基； 每一 Β基團選自_(CrC4)烷基N(RDi〗)RDnB、 -c(o)-n(rd11d)rd11、-qpxcvq)烧基-qa、_c(o)o-(crc4)烧基 -QA、-C(O)-雜環烷基-RDn、_s(0)2-(CrC4)烷基-N(RD11B)RD11、 -S(0)2-RD11、-SiPVNCRD^QR、-SCOL-N^CXOHCrCO烧基-QA、 -S(0)2-N((RDllD)C(0)0-(CrC4) 烷基 -Qa 、 -s(o)2-n(h)c(o)-n(h)rD11、-s(0)2-(crc4)烷基-QA、於烷基基團隨 _選地以1或2個Rmi取代之_C(0)-N(RD11D)-(CrC6)烧基、隨選地 以氧代或…仙取代之雜環烷基-QA、於烷基基團隨選地以1或2 個 RDnB 取代之-CHQ-CO烧基-QA、-S(0)2-N(RD11D)RD11、-S(〇)r(4-6 元)雜環烧基-(C〇-C4)烧基-QA，其中-S(0)2_(4-6元)雜環烧基_(c0-C4) 烷基-QA之雜環烷基基團之碳可以RDI1F取代、於烷基基團以1或 2個RDU取代之-N(Rdud)-C(〇MCi-C4)烷基、於-(CrC3)烧基基團 以 Rdh 取代之-N(H)-C(0)-N(RD11D)-(CrC3)烷基、以 1 或 2 個 RD11 取代之-(CrC6)烷基以及以Rdu取代之一c=c—(QrC3)烷基； 150094.doc -13- 201120027 每一 Rmi獨立地選自-(c3-c6)環烷基-QA、-(Co-Q)烷基-(5-6 元）雜環烷基-QA、隨選地以鹵素或-COOH取代之-(CQ-C6)烷基-Qa 以及以Qa取代之PEG聚合物； RD11B 選自 Η、-OH、-CF3、-N(RD11E)2、-C(0)0H、-〇-(Ci-C4) 烧基、 -S(0)20H、-C(〇MCrC3)烷基、-〇-(CrC4)烷基-C(0)0H、（5-6 元) 雜芳基、隨選地以獨立地選自鹵素、_〇H、-S(0)20H、C(C〇〇H、 -NH2、-N[(CrC3)烧基]3+、1，4_二氮雜二環[2.2.2]辛烷基以及 -N(H)C(=NH)NH2的1-3個基團取代之_((：「(!〇烷基、於雜環烷基 基團隨選地以1至3個Rmi取代之-(CrC3)烷基_(5_8元)雜環烷基、 隨選地以R取代之-(0)-(¾烧基-(C3-C6)環烧基以及隨選地以ι_3 個鹵素取代之芳基； R 1D選自Η、-(CrC6)環烧基、隨選地以選自-oh、偕-環丙基、 -C(0)0H, -C(0)0-(Ci-C3)烧基與-C(0)NH2的1或2個取代基取代 的_(CrC6)烷基、以及於苯基基團隨選地以_(CrQ)烷氧基、 _C(0)0H或烷基取代之-(CrC6)烷基-苯基； 尺_為Η或-(CrQ)烷基；以及 RDnF 為 Η 或-C⑼ΟΗ。 5.如凊求項1、3或4的化合物，或其藥學上可接受之鹽類，其 中： ρ為0 ; Υ 為一鍵、-S-、-S(0)2-、-CH(CH3)-S(C〇2-、-CHi〇i3>S.、 150094-doc •14- 201120027 -CH(OH)-、-CH(CH3)-0-、-C(H)=C(H)-、-C(O)-、-(CH2)-S-、 -CH2-N(Ry)-、-CH(鹵素)-、-CH2-S(0)2-、-S(0)2-N(Ry)-、_(CH2)-0-或-C(0)-N(RY)-，其中 Rl h、烷基或羥基(CrC4)烷基； 每一 R獨立地選自Η、-(Q-CJ烷基、氟、-OH以及·〇ί2ΟΗ ; RD1選自苯基、-Ν(Η>苯基、環己基、環戊基、哌啶基、哌嗪 基、°比咯啶基、味啉基、1,2,3,6-四氫吼啶、雜芳基雜環烷基、吼 啶基、°惡唾基、吼嗪基、噎琳基、丨又^惡二嗤基、四氫喹 啉基與η比唑基，其中rd〗以1、2或3個rd1〇取代，其中該13個 RD1()基團獨立地選自A基團與B基團，規定rd1以1個b基團取 代； 每一 A基團’當它們發生時’為獨立地選自鹵素、-CF3、-CN、 •N〇2、-OH、隨選地以獨立地選自_〇H和鹵素的u個取代基取代 之烧基以及隨選地以獨立地選自_〇H和鹵素的〗·3個取 代基取代之-(CrC4)烷基； 每一 B 基團選自-CKCVCO烧基-QL、-S(0)2-N(RD11D)QR、 -C(0)-N(RD11D)QR、_S(0)rRDu、{⑼乂⑹烧基_qA、_c⑼·雜 > -S(0)2-N(RD11D)-C(RD11F)-(CrC5)^^.QA ^ 以 QA 取代之-C(〇)-N(RD1】E)-(crC6)烷基、-S(0)2-N(RD11D)RDn、 -S(〇)r(4_6元)雜環烷基-(QrQ)烷基-QL，其中_S(0)r(4-6元)雜環 烷基-(Co-CO烷基_ qL之雜環烷基基團之碳可以rD1]f取代、於 •(CrC3)烷基基團以 qL 取代之_N(H)_c(〇)_N(RD11DHCrC^烷基、 以QA取代之-(CVC6)烷基以及以QA取代之一csc—(C(rC3)烷基； 150094.doc •15· 201120027 RD11D選自Η、-(CrC6)環院基、隨選地以選自·〇Η、偕-環丙某、 -C(0)0H、-C(0)0-(CrC3)炫基與-C(0)NH2的1或2個取代基取代 之-(crC6)烷基以及於笨基基團隨選地以_(crc3)烷氧基、_C(0)0H 或-CXOXHCrQ)烧基取代之-(Q-Q)烷基-笨基； RDUE為Η或-(C〗-C3)燒基；以及 RD1IF 為 H 4_C(0)0H。 6.如請求項1、3、4或5的化合物，或其藥學上可接受之鹽類， 其中： X 為=C(H)-; p為0 ; Y 為一鍵、-S-、-S(0)2-、·〇Η(〇Ϊ3)-8(0)2-、-CH(CH3)-S-、 -CH(OH)·、-CH(CH3)-0·、-C(H)=C(H)·、-C(O)-、-(CH2)-S-、 -CH2-N(Ry)-、_CH(南素)-、-CH2-S(0)2·、-S(0)rN(RY)-、_(CH2)-0-或-C(0)-N(RY)-，其中1^為h、-(C〗-C4)烷基或羥基(CrC4)烷基； 每一 R獨立地選自Η、-(CrC2)烧基、氟、-OH以及-CH2OH ; RD1選自苯基、-N(H)-苯基、環已基、環戊基、π底。定基、B底嗪 基、吡咯啶基、味啉基、1，2,3,6-四氫吡啶、雜芳基雜環烷基、吡 啶基、噁唑基、吡嗪基、喹琳基、1，2,4-噁二唑基、1，2,3,4-四氫喹 啉基以及吡唑基’其中RD1以1、2或3個RD1〇取代，其中該1-3 個RD1Q基團為0-2個A基團和1個B基團； 每一 A基團，當它們發生時，為獨立地選自鹵素、_CF3、-CN、 -N〇2、-OH、隨選地以獨立地選自_〇h與鹵素的1-3個取代基取 150094.doc •16- 201120027 代的-〇-(crC4)烧基、以及隨選地以μ3個取代基取代之呢_C4) 烧基，該取代基獨立地選自與鹵素； 該 B 基團選自-CKCrCO烷基-QL、_c(〇)_n(rdiid)qR、 -C(〇HCrC4)烷基-QA、·(：(〇)_雜環烷基夺、_s(〇)2_n(rD11d)qR、 -S(0)2-N(RD11D)-(CrC6)烷基 _qA 、 _S(〇)2_rdii -S(0)rN(R )-C(R UF)_(crc5)烷基_Qa、於烷基基團以qA取代之 -C(0)-N(R )-(ci-C6)燒基、-S(0)2-(4-6 元)雜環烷基_(C()_C4)烧基 籲-QL，其中-S(0)2-(4,6元)雜環絲-(QrC挑基_ ql之雜環烧基基團 之碳可以RD11F取代、於_(CrC3)烷基基團以qL取代之 -N(H)-C(0)-N(RD11D)-(CrC3)烧基、以 QA 取代之-(Q-Q)烧基以及 以QA取代之一cec〜(C(rC3)烷基； RD11D選自Η、隨選地以1或2個選自-OH、偕-環丙基、 -C(0)0H、-C(0)O(CrC3)烧基與-C(0)NH2 的取代基取代之-(Q-C6) 烷基以及於苯基基團隨選地以_(CrC3)烷氧基或-C(0)0H取代之 ♦ -(CrQ)烧基-苯基； RD11E為Η或-(CrC3)烧基；以及 RDnF 為 Η 或-C(〇)〇H。 7.如請求項1、3、4、5或6的化合物，或其藥學上可接受之鹽 類，其中： X 為=C(R4)-; p為0 ; Y 為一鍵、-S·、-s(0)2-、-CH(CH3)_S(0)2-、-ch(ch3)-s-、 150094.doc •17- 201120027 -CH(OH)-、-CH(CH3)-0-、-C(H)=C(H)-、-C(0)_、_(ch2)-S-、 -CH2-N(Ry)-、-CH⑽素)-、-CH2-S(0)2_、-S(0)rN(RY)·、_(ch2)-0_ 或-C(0)-N(RY)- ’其中RY為η、-(CrQ)烧基或羥基(crc4)烧基； 每一 R獨立地選自Η、-(C〗-C2)烧基、氟、-OH以及-CH2OH ; RD1選自苯基、-N(H>苯基、環己基、環戊基、π底咬基、π辰嗪 基、吼咯啶基、味啉基、1，2,3,6-四氫吡啶、雜芳基雜環烷基、吡 啶基、。惡哇基、吼唤基、喧琳基、丨，2,4-嗯二唾基、ι，2,3,4-四氫喹 啉基以及吡唑基’其中rd〗以1、2或3個Rmo取代，其中該i-3 個RD10基團為0-2個A基團和1個B基團； 每一 A基團，當它們發生時，為獨立地選自鹵素、_CF3、_cn、 -N〇2、-OH、隨選地以獨立地選自_〇H與鹵素的μ3個取代基取 代的-0-(CrC4)烧基、以及隨選地以1_3個取代基取代i_(Ci_c4) 烧基，該取代基獨立地選自與鹵素； B 基團選自 _〇-(C]-C4)烷基-QL、-C(0)_N(RD11D)QR、 -C(0)-(CrC4)烷基_qA、（(⑺-雜環烷基_qL、_s(〇)2_rD„、於烷基 基團以QA取代之_c(〇)_n(rD11e)_(c广⑸统基、_s㈣_N〇R、 -S(0)2-N(R 11D)-(CrC6)^^-QA . -S(0)2-N(RD11E)-C(RD11FHCrC5) 炫1 基、_S(〇)r(4·6 元)雜環烷基-(QrC4)烷基-QL，其中-S(0)r(4-6 兀)雜王衣烧基-(C0-C4成基_ qL之雜賴基基團之碳可以rdiif取 代、於-(CrC3)燒基基團以 ql 取代之_n(h)-C(〇)_n(rdiid)_(c]_C3) 一土以Q取代之-(C]-C6)院基以及以QA取代之一cec—(C〇-C3) 150094.doc 201120027 RD11D選自Η、隨選地以1或2個選自-〇H、偕-環丙基、 -ccopH'-cxoxncvq)烷基與-C(0)NH2 的取代基取代之-(CVC6) 烷基以及於苯基基團隨選地以-(CrC3)烷氧基或-C(0)OH取代之 -(CrC6)烷基-苯基； R 為Η或-(Ci-C〗)烧基；以及 RD11F 為-C(0)0H。 8. 如請求項1或2之化合物，或藥學上可接受之鹽類，其中Ld • 選自： -(CH2)i_3-〇-、_(CH2)i-3-NRY-、-(C〇-C;j)烧基-S-(C〇-C3)院基_ ; -(Cl^h.rS-、-S_(CH2V3、4(0)2-(0^.3-、-S(0)2-、 QOMHHCHJw-、、-qOHCHJn-、 —esc—(C〇-C3)烷基-、一鍵以及隨選地以鹵素或-〇H取代之-(CrC4) 烧基-。 9. 如請求項1或2之化合物，或藥學上可接受之鹽類，其中： • LD 選自-(CH2)-0-、-(CH2)-NRY-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)·、-S(0)2-、 -S(0)2-(CH2)-、-(：(0)Ν(Κυ)·((：(γ(：3)烷基-、·8(0)2-Ν(Η)-((：Η2)μ-、 -C(0)-(CH2)i-2-、一c=c—(C2-C3)烧基-以及隨選地以鹵素或-〇H取 代之-(Ci-CJ烧基-。 10. 如請求項1或2之化合物，或藥學上可接受之鹽類，其中： LD 選自-(CH2)-0-、-(CH2)_NH-、-(CH2)-S_、-S-(CH2)-、4(0)2-、 -S(0)2-(CH2)-、-C(0)N(H)-(CH2V3-、·SWh-N^MCHA-r、 C(0)-(CH2)1_2-、一C=C—(〇2·〇3)院基-以及隨選地以鹵素或-OH取 150094.doc -19- 201120027 代之-(C1-C4)炫*基-。 11.如請求項1或2之化合物，或其藥學上可接受之鹽類，其中 RD1之B基團選自：
    \-0— (CH2)2.4~Qa J I ^ /011 卜NH_C~<C<以及
    12.如上述明求項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽類， 其中： Rc為苯基、-CH2_H _(c5·。·棘基或《基，其中Rc 之環基團可隨選地以1、2或3個Rci〇基團取代，以及其中該！、 2或3個RC1G基團獨立地選自rcioa以及&(：〗(®，規定Rc不可以 多於1個RC1QB基團取代；
    每一 ReK)A ’當它們發生時’為獨立地選自曱氧基、-CF3、鹵 素以及隨選地以1-3個選自鹵素和_〇H的基團取代之_(Ci_C3)烷 基；以及 R·選自（5-6元）雜環烷基、以·N[_(CrC4)烷基]2取代之 -(C〗_C4)烷基、-C(0)NH2 以及隨選地以-〇h、-C(0)OH 或-N[-(CrC4) 炫基]2取代之-〇_(Ci-C4)炫基。 13.如上述請求項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽類’ 其中Rc為苯基或吡啶基，其中Rc之環基團可隨選地以1、2 或3個Rcl〇基團取代，其中該卜2或3個Ra0基團獨立地選 自RCH)A以及RC10B，規定Rc不可以多於1個RC丨0B基團取代； 150094.doc -20· 201120027 每一 R 10A，當它們發生時，為獨立地選自曱氧基以及鹵素； 以及 R選自、（5_6元)雜環烷基、以-N[-(CrC4)烷基]2 取代之-(CrC4)燒基以及隨選地以·〇Η、-C(〇)〇H或哪(C1_⑸烷 基]2取代之-〇-(CrC4)烷基。 14. 如請求項丨或2之化合物，或其藥學上可接受之麵，其中 rC為笨基或°比啶基，其中Rc之環基團可隨選地以選自曱氧 基、曱基、氟和氣的1或2個基團取代。 15. 如請求項丨或2之化合物’或其藥學上可接受之賴，其中 rC為以選自甲氧基、氟或氯的1或2個基團取代之苯美。 16. 如請求項丨之化合物，或其藥學上可接受之鹽類，具有結構 式 IX、X、XI、XII、XIII、XIV 或 XV :
    150094.doc •21 · 201120027 17.如請求項16之化合物， 或其藥學上可接受之鹽類 ’其中 每一 RA1G選自氟、氯和f氧基； 、 每一 ReiG選自氟、氣和甲氧基； R2 為-LD-RD1，其中： LD 選自-(CH2)-0-、-(CH2)-NH-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、 -S(0)r、-S(0)2-(CH2)-、（(OMHMCHA-r、 -S(0)2-N(H)-(CH2)1.3-、-C(0)-(CH2)〗-2-、隨選地以鹵素或-OH 取代 之-(CrC3)烷基-以及一C三C—(CrC3)烷基；以及 RD1 為：
    中之一者，其 中每一 A為氯或氟，以及B選自
    150094.doc •22- 201120027 18. 如上述請求項中任一項之化合物’或其藥學上可接受之鹽類’ 其中 LD 選自-S-(Ci-C3)烷基-、-(CH2)2-以及-(CrC3)烷基-0-。 19. 如上述請求項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽類’ 其中R5為-[C(CH3)2]-苯基，以及R5之苯基基團隨選地以1、2 或3個RA1G基團取代，其中該卜2或3個RA1G基團獨立地選 自RA10A以及RA1()B，規定R5不可以多於1個RA10B基團取代； 每一 ra·，當它們發生時，為獨立地選自鹵素、甲氧基和羥 _基；以及 RA10B 為办❿-仏)烷基-C(0)〇H、CKCVCO烧基-N[(CrC3)烷 基]2、-NH2、-S(〇)2-NH2、-S02CH3、-N(H)-S02CH3、_S02N(H)_CH3、 -CN、-C(0)0H、-(CrC4)烧基-OH、-OCF3、-C(0)NH2 或隨選地以 選自-OH和鹵素的1-3個基團取代之-(C!-C4)烧基。 20. 如上述請求項中任一項之化合物’或其藥學上可接受之鹽類， 其中R5為-[C(CH3)2]_苯基，其中苯基基團隨選地以選自_素和 ® f氧基的1或2個基團取代。 21. 如上述請求項中任一項之化合物，或其藥學上可接受之鹽類， 其中R5為：
    22. —種選自下列化合物其中之一的化合物，或其藥學上可接受之 鹽類： 150094.doc •23· 201120027 2-({[3_氯·4-({[5·{1-[4-氯氧基)苯基]甲基乙基卜κ4_ 氟苯基)·1Η+坐-2-基]硫代}甲基)_5氟苯基]羰基}胺基>Ν，Ν，Ν-三 甲基乙銨； 2-{[(4_{[(5-{1-[4-(胺基磺醯基)-3-氯笨基]]_甲基乙基 氟-3-(甲氧基)苯基]·1Η-咪哇-2-基)硫代]甲基}_3_氯_5·氟苯基)羰基] 胺基}-Ν，Ν，Ν-三甲基乙銨； 2-[({4-[({5-[1-(3-胺基-1，2-苯并異鳴、0坐_5_基)]_甲基乙 基]-1·[4-氟-3-(曱氧基)苯基]-1Η-咪吐_2_基}硫代）甲基]_3_氣_5_氟 苯基}幾基)胺基]-Ν,Ν，Ν·三曱基乙銨； 2-[({4-[({5_[1-(3-胺基-1,2-苯并異鳴、β坐_5_基）小甲基乙 基]-1-(4-氟苯基)-1凡咪嗤-2-基}硫代)曱基]_3_氣_5_氟苯基}羰基)胺 基]·Ν，Ν，Ν-三曱基乙銨； 2-({[3-氣-5·氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲氧基）苯基]+曱基乙 基卜1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）苯基]羰基}胺 基)-Ν，Ν,Ν-三曱基乙銨； 2-({[3_氣·4-({[5-{1-[4-氣_3_(甲氧基)苯基]小曱基乙基}1(4_ 氟苯基)-1Η-咪唾-2·基]甲基}氧基)_5·氟苯基]数基}胺基)_n，n，n_s 曱基乙銨； 2-{[(3-氯 _4-{2-|>{1-[4_ 氯·3_(曱氧基)苯基 Η_ 甲基乙基}1_(4_ 氟苯基)-1Η-♦坐_2·基]乙基卜5_氟苯基)羰基]胺基}_N，N，Nj甲基 乙銨； l-P-({[3-氯-4-({[5-{l-[4-氣_3_(曱氧基）苯基]+甲基乙 150094.doc -24· 201120027 基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑基]硫代}曱基)_5_1苯基]羰基}胺基) 乙基]-4-氮雜-1-氮鏽雙環[2.2.2]辛烷； H2-({[3-氣_5_氟_4-({[5_{1-[4-氟_3·(曱氧基）苯基]]曱基乙 基Η·(4·1苯基)-lH-咪唑-2-基]硫代}曱基)苯基]羰基}胺基）乙 基]-4-氮雜-1-氮鑌雙環[2.2.2]辛烷； Μ2-[({3-氯-4-[({5·[1-(3,4-二氯苯基)-1·甲基乙基]-ΐ·[4-氟 -3-(曱氧基)笨基]-1Η-咪唑-2-基}硫代）曱基]-5·|ι苯基}羰基)胺基] • 乙基}-4-氣雜-1-氮鑌雙環[2.2.2]辛烷； 4-«[3-氣-4-({[5-{1-[4-氯-3-(曱氧基)苯基]-1-甲基乙基}_1_(4· 氟苯基)-1Η-咪唑_2·基]硫代}曱基)-:5-氟苯基]羰基}胺基)_u•二甲 基旅咬鏽； (3S)-3_({[3-氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]-i_ 甲基乙 基}-1-(4-氟苯基)·ιη-咪唑-2-基]硫代}曱基)-5-氟苯基]羰基}胺 基)-1，1-二曱基派咬鏽； _ (3S)-3-({[3-氣-4-({[5-{l-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]小甲基乙 基H-(4-氟苯基)-1Η·咪唑-2-基]硫代}曱基)-5-氟苯基]羰基}胺 基)-H(4_氟苯基)曱基]-1·甲基吡咯啶鑌； (3S)-3-({[3-氯-4·({[5·{1-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]小甲基乙 基}小(4-氟笨基)-1Η·咪唑基]硫代}曱基)-5-氟苯基]羰基}胺 基)-1,1-一曱基吼0各咬鏽； (3Γ^3-({[3-氯 _4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基）苯基]_ι·甲基乙 基}小(4_氟苯基)_1H•咪唑冬基]硫代}曱基)_5_氟苯基]羰基}胺 150094.doc -25· 201120027 基一甲基派β定鏽； (31^3._氯_4_({[5_{1[4_氯_3_(甲氧基）苯基]小甲基乙 基}小(4_氟苯基)_1Η-味哇·2·基]硫代}甲基苯基]羰基}胺 基)-1，1-二甲基吡咯啶鏽； 1 [2 ({[3-氯-4-({[5-{1_[4_氯-3-(甲氧基）苯基]小甲基乙 基}·1·(4-氟苯基)_1H•味唾_2_基]硫代}甲基)_5_說苯基]幾基}胺基） 乙基]-1，4,4-三甲基氫乙基哌嗪鐳； 4-[2-({[3-氯冰⑽-…⑷氯·3·(甲氧基）苯基]甲基乙鲁 基氟苯基ΗΗ·咪唾·2•基]硫代}甲基)_5_氟苯基]錄}胺基） 乙基]-4-甲基味琳-4-錯； (3S)-3-[({4-[({5-[l-(3_胺基_12_苯并異鳴唾甲基乙 基]-1-[4_氟_3-(曱氧基)笨基邮味唾絲如幻甲基砂二氟苯 基}爹厌基)胺基]一甲基σ比洛咬鏽； Η[3-氣-4-«[5-{Η4|3_(曱氧基)苯基]+甲基乙基}小(4_氟 苯基)-1Η♦坐_2_基]硫代}甲基)j氟苯基]幾基卜ν，ν，ν_三甲基哌鲁 啶-4-敍； Η({[3·氣-4-({[5_{1-[4_氣_3_(曱氧基)苯基Ρ•曱基乙基卜♦ 氟苯基)_1Η·祕2.基]硫代}甲基)_5_氟糊細胺基)曱基]_4_ 羥基-1，1-二曱基哌啶鑌； 2-[({3-氯4·[({5·[ι_(3,4_:氣笨基)_ι•曱基乙基]冲氣_3_(甲 氧基）苯基ΗΗ南_2_㈣代）鳴&氟苯請基）胺 基]-Ν，Ν，Ν-三曱基乙銨； 150094.doc •26 · 201120027 (3S)-3-[({3-氣-4-[({5-[l-(3,4-二氣苯基)-1-曱基乙基]-l-[4-氟 -3-(曱氧基）苯基]-lH-咪唑-2-基}硫代）曱基]-5-氟苯基}羰基)胺 基]-_1，1-二曱基Π底β定鑌； (3S)-3-({[3-氣-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(曱氧基)苯基]-1-甲基乙 基}-1-(4-氟笨基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)苯基]羰基}胺基)-1，1_ 二甲基哌啶鏽； (3S)-3-({[3-氯-5-氟-4-({[5-{l-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙 籲基}·1#·氧苯基)-1Η·咪唑基]硫代}甲基)苯基]羰基}胺基)_ι，ι_ 二曱基吡咯啶鑌； (3S)-3-[({3-氣-4-[({5-[1-(3,4-二氣苯基)小曱基乙基^-卜氟 _3_(曱氧基)笨基]-1Η-β米唾-；2-基}硫代）甲基]_5_氟苯基）幾基)胺 基]-1，1-二曱基0比洛。定鑌； 1-(羧甲基)-4_({[3_氯_4_({[5_{1_[4_氣_3_(曱氧基)苯基]小曱基 乙基氟苯基)_出_味冬2_基]硫代}甲基W氟苯基]幾基)胺 籲基)-1-曱基旅咬鐵； N-[2-({[3-氣-4-({[HH4•氣_3_(甲氧基）苯基甲基乙 基Η·(4·氟苯基)伽米―基]硫代}甲基)领苯基]賴胺基) 乙基]-N，N-二甲基_3_石黃酸丙銨； :[({!>氯·4-({[5·{ΐ_[φ^_3·(甲氧基)苯基甲基乙基}小(4· 氣苯基ΗΗ-咪嗤_2_基]硫代}甲基氟苯基]胺基）幾基）胺 基]·Ν，Ν,Ν·三甲基乙銨； 3-({[4·({[5-{1·[4-氣_3_(甲氧基)苯基]].甲基乙基}小(4·氣苯 150094.doc •27- 201120027 基)-1Η-咪嗤_2·基]硫代}甲基)_3,5_二氟苯基]續醯基丨胺基)·Ν，Ν，Ν_ 三曱基丙-1-銨； 3-({[3-氣-5·氟·4-({[5·{1·[4-氟·3-(曱氧基）苯基]_1_曱基乙 基}-1-(4-氟苯基)-1Η-α米唑_2·基]硫代丨曱基）苯基]磺醯基}胺 基)-Ν，Ν，Ν-三曱基丙-1·録； 3-{[(4-{[(5-{1-[4-(胺基磺醯基)_3•氯苯基]曱基乙基卜ι_[4-氟-3-(曱氧基)苯基]·1Η-咪唑-2-基)硫代]甲基}_3,5-二氟苯基)磺醯 基]胺基}-Ν，Ν，Ν-三曱基丙·ΐ_錄； 3_({[3_氣_4_({[5-{1-[4-氣_3_(甲氧基)苯基]小曱基乙基}-1-(4_ 氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)·5_氟苯基]續醯基}胺基)-Ν，Ν，Ν-二乙基丙-1-敍； 3-({[4-({[5-{1-[4_氣-3·(甲氧基)苯基]_；!•曱基乙基}-4-(4-氟苯 基)-4Η-1，2,4-三唑-3-基]硫代}曱基)_3,5_二氟苯基]磺醯基}胺 基)-Ν，Ν，Ν-三甲基丙-1-錄； 3-[({4-[({5_[1-(3,4-二氣苯基)小甲基乙基]小μ-氟-3-(甲氧基) 苯基]-1H-咪唑-2-基}硫代）曱基]_3,5_二氟苯基}續醯基）胺 基]-N，N，N-三甲基丙-1-錄； 3-({[3,5-二氟-4-({[5-{l-[4-氟-3-(曱氧基）苯基]-1-甲基乙 基}小(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基）苯基]續醯基}胺 基)-N，N，N-三曱基丙-1 錄； 3·{[(4-{[(5-{1-[4-氯-3-(甲氧基）笨基]曱基乙基}-1-{4-氟 -3-[(曱氧基)羰基]苯基}-1Η-咪唑-2-基)硫代]曱基卜3,5-二氟苯基) 150094.doc -28- 201120027 磺醯基]胺基}-N,N，N-三曱基丙_丨·錢； 3-[({4-[({5-[1-(3-氯-4-氟苯基y •曱基乙基]·1[4|3_(曱氧基) 苯基ΗΗ-㈣_2_基}硫代）曱基]_3，ϋ苯基}確酿基）胺 基]-Ν，Ν，Ν-三曱基丙-1-銨； 3,3’-({[4-({[5-{1-[4_氣-3-(曱氧基)苯基]小曱基乙基}小(4_氣苯 基)-1Η+全-2-基]硫代}曱基阳二統苯基]續醯基}亞胺基)雙 (N，N，N-三曱基丙小銨）； 3-({[3-氣-4·({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]_ι_曱基乙基卜卜(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)_5_氟苯基]磺醯基丨胺基)_N，N，N_ 三曱基丙-1-銨； 2- ({[4-({[5-{1-[4_氯-3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基卜丨普氟笨 基)-1Η·咪唑-2-基]硫代}曱基)-3,5-二氟苯基]磺醯基}胺基)-N，N，N-三曱基乙銨； 3- ({[2-氣-5-({[5-{l-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)苯基]磺醯基}胺基)-N，N，N-三甲 基* 丙-1·^^， 3-({[4-({[5_{1-[4·氣-3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯 基)-1Η-咪唑·2_基]硫代}曱基)_3,5_二I苯基]磺醯基}胺基)_n，N，N-三乙基丙-1-敍； 3-({[4-({[5-{1-[3-氣-4-(曱氧基)笨基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯 基)-1Η-咮唑-2-基]硫代}曱基)-3,5-二氟苯基]磺醯基}胺基)-N，N，N-三曱基丙-1-銨； 150094.doc -29- 201120027 3_({[3_氯氟-4_({[5-{l-[4·氟_3_(甲氧基）苯基]小曱基乙 基}-1-(4_氟苯基)-1Η-味唑-2-基]硫代}曱基）苯基]磺醯基}胺 基)-N，N，N-二乙基丙-1 -按； 3,3'-({[4-氯-5-({[5-{1-[4-氯-3-(曱氧基）笨基]小曱基乙 基}_ 1 -(4-氟苯基)_ 1H-咪唑-2-基]硫代}甲基氟苯基]磺醯基}亞胺 基)雙(N，N，N-三曱基丙小敍）； 3- ({[2_氯_5-({[5-{1-[4_氣·3·(甲氧基)苯基]+曱基乙基卜卜(4_ 氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)-4-氟苯基]磺醯基}胺基)_Ν，Ν，Ν_鲁 三曱基丙-1-錄； 4- ({[4-({[5-{1-[4_氯_3_(曱氧基)苯基]-1-甲基乙基}小(4_氟苯 基)-1Η_味唾-2-基]硫代}曱基)-3,5-二氟苯基]磺醯基}胺基)_Ν，Ν，Ν_ 三曱基丁-1-銨； 3_({[4-氯-5-({[5-{1-[4_氣·Η甲氧基)苯基]_ι_曱基乙基 氟苯基>1H-咪唑-2-基]硫代}甲基)_2_氟苯基]磺醯基丨胺基)_N，N，N_ 三曱基丙-1-銨； 鲁 3-({[3_({|>{1-[4-氣·3·(曱氧基)笨基]-1-曱基乙基卜i_(4_氟苯 基)_1H-咪唑-2-基]硫代}曱基>2,4-二氟苯基]磺醯基}胺基)_N，N，N_ 三曱基丙-1-錄； 3-{[({[4_({[5-{1-[4-氣·3-(曱氧基)苯基曱基乙基}_1(4氟苯 基)·1Η·咪唾_2·基]硫代}甲基)-3,5_二氟苯基]磺醯基丨胺基)羰基]胺 *}-Ν，Ν，Ν-三乙基丙-1-銨； 1-[3_({[3-氣_5_ 氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(曱氧基)苯基H•曱基乙 150094.doc •30- 201120027 基}-1-(4-氟苯基)-1Η-_η坐-2-基]硫代}甲基)苯基]績醯基}胺基)丙 基]11比咬鑌； 3-[3-({[3-氣-5-氟·4-({[5·{1-[4-氟-3-(曱氧基)苯基]_ι·甲基乙 基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪峻-2-基]硫代}甲基)苯基]續醯基}胺基)丙 基]-1-曱基錯； 3- (2-(3-氣-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-曱氧基苯基)丙 基)_ι_(4·氟 苯基)-1Η-ρ米唾-2-基硫代)甲基)苯基續醯胺基)乙基)曱基β比咬錯； 鲁 （3S)-3_({[3-氣-4-({[5-{1_[4_氣·3_(甲氧基）苯基]+甲基乙 基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)_5_氟苯基]磺醯基}胺 基)-1，1-二曱基旅°定鐵； 4- ({[4-({[5-{1-[4·氣-Η曱氧基)苯基]-1-曱基乙基^作氟笨 基)-1Η-味唾_2_基]硫代}曱基)-3,5_二氟苯基]續醯基丨胺基-二 曱基痕咬鐵， H[4-({[HH4-氣-H曱氧基)苯基]_1_曱基乙基}小(4氟笨 •基)-1Η+坐·2-基]硫代}甲基阳-:氟苯基]續醯基}_N，耶·三甲 基派咬-4-^， 氣各(甲氧基)苯基甲基乙基}七(4· 氟苯基)_1H-味嗤-2-基]硫代}曱基>3,5_二氣笨基]績酿基}胺 基)-1，1-二曱基派σ定鑛， (38)_3_({[4_({[5_{1_[4_氯_3•(甲氧基)苯基]小甲基乙基}七⑷ 氣苯基)-1Η+坐-2-基]硫代}曱基>3,5_二氟笨基]績酿基}胺 基)-1，1-二曱基旅0定錯， 150094.doc -31 - 201120027 l-{[3-氯-4·({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)-5-氟苯基]磺醯基}-Ν，Ν，Ν-三甲基 娘啶-4-銨； (3R)-l-{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]-1-甲基乙 基}-1 -(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫代}曱基)-5-氟苯基]磺醯 S}-N，N，N-二甲基派。定-3-敍， (3S)-l-{[3-氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]-1-曱基乙 基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)-5-氟苯基]磺醯 *}_N，N,N-三甲基哌啶-3-銨； (3R)-l-{[3-氣-4-({[5-{l-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]-1-曱基乙 基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫代}甲基)-5-氟苯基]磺醯 S}-N，N，N-二曱基。比洛0定-3-錢， 1-{[3-氣-4-({[5_{l-[4-氯-3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}小(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)-5-氟苯基]磺醯基}-N-乙基-N，N-二 曱基哌啶-4-銨； 4-{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-曱基乙基}小(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)-5·氟苯基]磺醯基}-1，1-二曱基哌 α秦-1 -錢， (3S)-l-{[3-氯-4-({[5_{1-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]-1-曱基乙 基氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)-5-氟苯基]磺醯 基}-Ν，Ν，Ν~二曱基^比洛咬-]-按， 3-[{[3-氣-4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4- 150094.doc -32- 201120027 氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)-5-氟苯基]磺醯基}(曱基)胺 基]-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-銨； H[3-氣-4·({[5·{1-[4-氯-3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟 苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)-5-氟苯基]磺醯基}-N，N,N-三曱基 吖丁啶-3-銨； 1-{[3-氯-5-氟-4-({[5-{l-[4-氟-3-(曱氧基）苯基]-1-曱基乙 基氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)苯基]磺醯基}-N，N,N-籲三曱基哌啶-4-銨； (3R)-l-{[3-氯氟氣-3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙 基氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)苯基]磺醯基卜Ν,Ν,Ν-三曱基哌啶-3-銨； 1- {[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(曱氧基）苯基]小曱基乙 基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)苯基]磺醯基}-N-乙基 -N，N-二甲基ϋ底咬-4-敍， * (1-{[3-氯-4-({[5_{1-[4-氣_3_(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4- 氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)-5-氟苯基]磺醯基}吖丁啶-3-基)-N，N,N-三曱基曱銨； 4-[({[3-氣-5-氟-4-({[5-{l-[4-氟-3-(曱氧基）苯基]-1-曱基乙 基}_1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2_基]硫代}曱基)苯基]磺醯基}胺基）曱 基]-1，1-二甲基痕σ定鐵， 2- ({[3_氯·5_氟_4-({[5_{1_[4-氟-3-(甲氧基）苯基]-1_曱基乙 基}小(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2_基]硫代}曱基)苯基]磺醯基}胺基)-1- 150094.doc -33- 201120027 甲基°比0定錯； [(3S)-l-{[3-氣-5-氟·4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]!_ 甲基乙 基}小(4_氣苯基)-1Η-味唑_2_基]硫代}甲基)苯基㈣醯基丨哌啶_3· 基]-N，N，N-三甲基甲銨； [(3S)-l-{[3-氣-5-氟-4-({[5-{l-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]·ι_ 曱基乙 基Η-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)苯基]續醯基}«比咯啶-3-基]-Ν，Ν，Ν-三曱基甲銨； [(3R)-l-{[3-氯净氟_4_({[5·{ΐ-[4-氣_3_(甲氧基)苯基;μ_甲基乙 基}-1-(4_氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)苯基]磺醯基}哌啶-3-基]-N，N，N-三甲基甲銨； 3-[(羧曱基）{[4-({[5-{1-[4_氯-3-(曱氧基）苯基]小曱基乙 基}-1-(4-氟苯基基]硫代}甲基)-3,5_二氟苯基]續醯基} 胺基]-N，N，N-三甲基丙小銨； 3-[{[4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯 基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)-3,5-二氟苯基]磺醯基}(甲基)胺 基]-N，N，N-三甲基丙-1·敍； 3-[{[4-({[5-{1·[4-氯-3-(曱氧基)苯基]-1_甲基乙基H-(4-氟笨 基)-1Η-^β坐-2·基]硫代}曱基)·3,5-二氟苯基]續醯基}(乙基）胺 基]-Ν，Ν，Ν-三甲基丙-1-鞍； 3-[{[3-氣·4-({[5·{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1_ 曱基乙基 氟苯基)-lH』米唑_2_基]硫代}甲基)-5-氟苯基]磺醯基}(甲基)胺 基]-N，N，N-三曱基丙-1-敍； 150094.doc • 34- 201120027 3-[{[3-氣-5-氟·4-({[5_{1_[4_氟_3_(甲氧基）苯基]+甲基乙 基}-1-(4_氟苯基)·1Η_咪唑_2_基]硫代}甲基)苯基]磺醯基}(曱基)胺 基]-Ν，Ν，Ν-三甲基丙_丨_錢； 氣-3-(曱氧基)苯基]-1·曱基乙基}小(4_ 氟苯基)-1Η-咪唑_2-基]甲基丨氧基)_5_氟苯基]磺醯基}(曱基)胺 基]-Ν，Ν，Ν·三曱基丙小銨； 3-[{[4-({[5-{Η4-氯_3_(曱氧基)苯基]小曱基乙基}]普氟笨 •基）1Η米坐2基]硫代}甲基)_3 5_二氟苯基]確醯基}(2_經乙基)胺 基]-Ν，Ν，Ν-三甲基丙小錄； 3-[{[4-({[5-{1-[4-氣各(曱氧基)苯基Η•曱基乙基}+(4·氟苯 基)·1Η♦坐-2-基]硫代}甲基)_3,5_二敦苯基]確醯基}(3_羥丙基)胺 基]-Ν，Ν，Ν-三曱基丙-ΐ_銨； 3-[(2-胺基-2-氧基乙基){[4-({[5_{1_[4_氣_3_(甲氧基)笨基]•卜甲 基乙基}-1-(4-氟苯基)_1Η-咪唑_2_基]硫代}曱基)_3 5_二氟苯基掩 籲醯基}胺基]-Ν，Ν，Ν-三曱基丙小敍； 3-([(4-羧基苯基)曱基]{[4·({[5-{1-[4-氯·3-(甲氧基)笨基]_丨_甲 基乙基}-1-(4-氟苯基)-lH-咪唑冬基]硫代}甲基)_3,5_二氟笨基]續 醯基}胺基)-Ν,Ν，Ν-三曱基丙小銨； 3-[({4_[({5·[1-(4-氯-3-羥苯基Η-甲基乙基]_ΐ-(4_ 氟笨基)·1Η_ 咪唑_2_基}硫代）曱基]·3,5_二氟苯基}續醯基你基州凡队三甲基 丙 1 -名安， 3-({[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基)_丨_(4_氟苯 150094.doc -35- 201120027 基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)-3,5_二氟苯基；I磺醯基爪⑻小曱基 -2-(甲氧基)-2-氧基乙基]胺基)-N，N，N-三曱基丙_ι·錢； 3-([(lR)-l-羧乙基]{[4·({[5-{1·[4·氣曱氧基)苯基]小曱基乙 基}-1-(4_氟苯基)-1Η_咪嗤-2-基]硫代}曱基)_3,5_二氟苯基]磺醯基） 胺基)-Ν，Ν,Ν-三曱基丙-1-銨； 3-([(lS)小缓乙基]{[4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]小甲基乙 基H-(4-氟苯基MH-咪唑-2-基]硫代}曱基)_3,5_二氟苯基]磺醯基} 胺基)-N，N，N-三曱基丙-1-録； $ 3- ([(lR)-l-羧乙基]{[3_氣-4_({[5_{1_[3,4_二氣_5_(甲氧基）笨 基]-1-曱基乙基H-(4-氟苯基)-lH-咪唑基]硫代}曱基)_5_氟苯基] 續酿基}胺基)-N，N，N-三曱基丙-1-錢； 4- ([(lR)-l-羧乙基]{[4_({[5·{1_[4·氣_3_(甲氧基)苯基]小曱基乙 基H-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)_3,5-二氟苯基]續醯基} 胺基)-N,N，N-三甲基丁 ·1·銨； 3-[{[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲氧基）苯基]_1_ 曱基乙 φ 基Η·(4·氟苯基ΗΗ-η米唑基]硫代}甲基)苯基]磺醯基}(乙基)胺 基]-Ν，Ν，Ν·三曱基丙小銨； 3-[{〇氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(曱氧基）苯基]-1·曱基乙 基H-(4-氟苯基HH-咪唑_2·基]硫代}甲基)苯基;|磺醯基環丙基） 胺基]-N，N，N-三曱基丙-i_録； 3-[{[3-氣-5-氟-4-({[5-{l-[4-氟-3-(曱氧基）苯基]_1_曱基乙 基}-1-(4-氟苯基)-1Η·咪唑-2-基]硫代}曱基)苯基]磺醯基}(i-甲基乙 150094.doc -36 - 201120027 基)胺基]-N，N，N-三曱基丙小銨； 3-[{[3_氯-5-氟-4-({[5-{l-[4-氟-3-(甲氧基）苯基]小曱基乙 基}-1-(4-氟苯基)·1Η-咪唑基；I硫代}甲基)苯基]磺醯基}(曱基)胺 基]-Ν-乙基-Ν，Ν-二曱基丙_ι·銨； 3- [(羧曱基){[3-氣-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(曱氧基)苯基]-1-曱 基乙基}-1-(4-敗苯基)_1H-咪唑_2_基]硫代}曱基)苯基]磺醯基}胺 基]-N，N，N-三曱基丙-1 -銨； 4- [(叛曱基）{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(曱氧基）苯基]-1-曱基乙 基氣笨基)-1Η-咪唑_2_基]硫代}曱基)-3,5_二氟苯基]磺醯基} 胺基]-N，N，N-三曱基丁_1_錢； 3_([(1SH-敌基-2-甲基丙基]{[4_({[5_{1_[4_氯·3·(曱氧基）笨 基Η-曱基乙基Η-(4_氟苯基)_1Η_咪嗤_2_基]硫代}曱基)_3,5_二氟 笨基]確醯基}胺基)·Ν，Ν，Ν-三甲基丙-1-錢；
    3-([(lR)-l-叛基_2-曱基丙基]{[4_({[5_{1_[4_氣_3_(甲氧基）苯 基]小曱基乙基}小(4_氟笨基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基>3,5_二氟 笨基]續醯基}胺基)-N，N,N-三甲基丙-1-銨； 3-[(2-竣乙基){[4_({[5_{1_[4氣_3·(甲氧基）笨基]小甲基乙 基}·Η4·氟苯基HH魅2_基]硫·基>3,5_:氟苯基]姐 胺基]-Ν，Ν，Ν-三甲基丙銨； 土 } 3_[(羧甲基){[3-氣斗({[5_{1_[4_氣_3_(曱氧基)笨基甲 基]-Ν，Ν，Ν-三甲基丙小録； 』基}胺 150094.doc -37- 201120027 3-([(lS)-l-叛基 _2_ 羥乙基]{[4-({〇{1-[4-氣_3-(甲氧基)苯基]·ΐ_ 曱基乙基氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)_3,5_二氟苯基] 磺醯基}胺基)-Ν，Ν，Ν-三曱基丙-1-銨； 3_[(2·敌乙基){[3·氣-4_({[5-{1-[4·氣-3-(甲氧基)苯基]小甲基乙 基}-1-(4_氟苯基)-1Η·咪峻_2·基]硫代}甲基)-5·氟苯基]績醯基}胺 基]-Ν，Ν，Ν-三曱基丙-1-銨； 3-([(3-羧基苯基)曱基]{[4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]_ι_甲 基乙基}-1-(4·氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)_3,5-二氟苯基]磺 醯基}胺基)-N，N,N-三曱基丙·ΐ·錢； 3-([(lS)小缓丙基]{Ρ-氯_4_({[5_{1_[4_氣_3·(曱氧基)苯基]小甲 基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η+坐冬基]硫代}曱基)·域苯基]磺醯基} 胺基)-Ν,Ν,Ν-三甲基丙-1-銨； 3-([(lS)-l·叛乙基]{[3·氣_4_({[5_{1-[4_氯_3_(甲氧基)苯基]小甲 基乙基H-(4-氟苯基HH-咪唾_2_基]硫代}甲基)_5_氟苯基]確酿基} 胺基)-N，N,N-三甲基丙_1_錢； 3-([(lR)-l-叛乙基]{[3H叫氣3·(曱氧基)苯基]小 曱基乙基}-1-(4-氟苯基)_1H_咪唾_2_基]硫代}甲基)_5_氟苯基]確醯 基}胺基)-N，N，N-三曱基丙+敍； 3- [(1-羧基％丙基){[3-氣_4_({[5_{1_[4_氣_3_(曱氧基)苯基Η.曱 基乙基}-1·(4-氟苯基HH，哇_2_基]硫代}曱基)领苯基]顧基} 胺基]-Ν，Ν，Ν-三曱基丙小銨； 4- ([(lR)-l-竣乙基]{[3_氣_4_({[5_{1[4氯Μ甲氧基)苯基]小 150094.doc • 38 · 201120027 甲基乙基}掃氟苯基ΗΗ-咪唾j基]硫代}甲基卜氣笨基]綠酿 基}胺基)·Ν，Ν，Ν-三曱基丁小銨； 丙基]{[3·氯_4.{1_[4_氯_3_(曱氧基)笨基]小 甲基乙基}小(4·氟笨基ΗΗ•咪—基]硫代}甲基)5_氟笨基触 基}胺基)-Ν，Ν，Ν-二曱基丙_ι_錢； 3綱，即_絲_2姻基]{[3_氯_4佛_{1[4务Μ曱氧基) 苯基Η-曱基乙基}傅氟笨基>1Η-味唾絲]硫代}甲基)5_氣苯 春基]磺醯基}胺基)_ν，ν，ν-三甲基丙小銨； 5-(_小缓乙基]{[3-氯,5_{叫氣_3 (曱氧基)笨基]小 甲基乙基}掃氟笨基ΗΗ-咪唾_2_基]硫代}曱基>s-氟笨基]石黃醜 基}胺基)-Ν，Ν，Ν-三曱基戊_1_録； 3_({_HHm(曱氧基)笨基]小曱基乙基}傳氣笨 基HH-料_2-基]硫代}甲基似：氣苯基]績酿基}{[4_(甲氧基） 苯基]曱基}胺基)-N，N，N-三甲基丙小銨； # 3_({[4_({[HH4·氯_3·(曱氧基)笨基Hi基乙基}小(4·氣笨 基>㈣唆-2-基]硫代}甲基)·3 5_二氣苯基麻基}[11_二甲基 冬(曱氧基)-2-氧基乙基]胺基沖期_三甲基丙心-敍； (S) 3 (4-((5_(2_(4_氣_3_甲氧基苯基)丙_2_基)小(4_氣苯基)_1Η_ 咪衫基硫代）甲基)-靴3_二㈣基)_3,5•二氟笨基績酿胺 基)·Ν，Ν，Ν-三甲基丙小録； Η(ι·絲-1·甲基乙基勝(㈣叩氯〜甲氧基)苯基]甲 基乙基Η-(4·氟苯基)·1Η_咪嗤_2_基]硫代}甲基阳二氣苯基]石黃 膽 4.doc ,39, 201120027 酿基}胺基]-N，N，N-三甲基丙_ι·錢； 4-[(1-叛基小甲基乙基){[4_({[5_{1_[4_氣冬(甲氧基)苯基]小甲 基乙基氟苯基)-1Η-味唾-2-基]硫代}甲基)_3,5_二氟笨基]續 酿基}胺基]-Ν，Ν，Ν-三曱基丁小錄； 3-([(lR)-2-缓基-1-甲基乙基]{[3_氯，[5{Η4氯_3(甲氧基) 苯基]小甲基乙基}-1-(4-1苯基)_1Η_σ米嗤_2_基]硫代}甲基A氣苯 基]績醯基}胺基)-Ν，Ν，Ν-三甲基丙_ι_敍； Ν-{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基Η_甲基乙基}-1 (4•氣苯 基)-1Η-咪唾冬基]硫代}曱基阳二氟苯基博醯基卜队叫二甲 基略σ定錯-4-基)甲基]-D-丙胺酸； Ν-{[3·氯-4·({[5·{1-[4-氣_3·(甲氧基)苯基]_丨_甲基乙基}小⑷ 氟苯基)-1Η-咪唾_2·基]硫代}曱基)_5_氟苯基]磺醯基}_Ν_(3_η比咬錯 -1-基丙基)-D-丙胺酸； N-{[3_氯-4·({[5·{1-[4_氣甲氧基)苯基]甲基乙基卜叫 氟苯基)-1Η-咪峻-2-基]硫代}曱基)_5_氟苯基]磺醯基}_ν_[3仆甲基 -1Η-咪唑-3-鑌_3·基)丙基]_1)_丙胺酸； Ν-Φ-氯·4-({[5·{1-[4-氯_3_(甲氧基)苯基]]曱基乙基卜[卜 氟苯基)-1Η+坐-2-基]硫代}甲基)-5-氟苯基]磺醯基甲基 °比°定錯-3-基)乙基]-D-丙胺酸； 叫⑽冬叛基冬⑽-⑴冲作氯-^曱氧幻苯基^甲基 乙基}-1-(4·氟苯基ΗΗ·。米唾基]硫代}曱基)_3,5_二1苯基]續醯 基}(曱基)胺基]丁基}-Ν，Ν-二曱基甲銨； 150094.doc -40· 201120027 N-{(4S)_4-羧基-4·[{[4-({[5·{1-[4-氯-3-(曱氧基)苯基]甲基 乙基苯基)-1Η-ρ米0坐-2-基]硫代}甲基)_3,5-二氟苯基]石黃醯 基}(乙基)胺基]丁基}-Ν，Ν-二曱基曱銨； N-{(4S)-4_lt基_4-[{[3·氯·4·({[5-{1-[4-氣-3-(甲氧基)苯基]-1-曱基乙基} -1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)_5-氟苯基]磺醯 基}(曱基)胺基]丁基}-N，N-二甲基曱銨； N-{(4R)-4-羧基-4_[{[4-({[5·{1·[4-氣-3-(曱氧基)苯基]-1-甲基 鲁乙基)小(4-氟苯基)-1H_咪唑基]硫代}甲基)_3,5-二氟苯基]磺醯 基}(甲基)胺基]丁基}-N，N-二曱基曱銨； N-{(4R)-4_羰基_4-[{[3-氯-4_({[5-{i_[4·氯士(曱氧基)苯基 曱基乙基}小(4·氟苯基)-1H-咪唑冬基]硫代}甲基)_5_氣苯基]績酿 基}(曱基)胺基]丁基}-N,N-二曱基曱銨； N-[(5S)_5-敌基_5_({[3_氯冰⑽-叫4-氣j(甲氧基)苯基]小 甲基乙基}小(4-氟苯基)-1Η-味唾_2_基]硫代}甲基)士氟苯基]續醯 *基}胺基)戊基]-Ν，Ν·二曱基甲銨； N-{(5S)-5-羧基-5-[{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯_3_(曱氧基)苯基 甲基乙基}小(4-氟苯基)-lHm基]硫代}甲基)_5_氣苯基]顧 基}(曱基)胺基]戊基}-N，N-二甲基曱銨； N-«5S>5-縣-5_[{[4_({[5·{1_[4·氯 &(甲氧基)苯基]小甲基 乙基W_(4_氟苯基)警米嗤4基]硫代}甲基)办二氣糊俩 基}(曱基)胺基]戊基}-N，N-二曱基曱铵； N-胸-5-絲_H({3_氯_4_[((5_⑽，4_二氯苯基外甲基乙 150094.doc •41 · 201120027 基]小(4-氟苯基)-1Η_咪唑-2-基}硫代）曱基]-5-氟苯基}磺醯基)(曱 基)胺基]戊基}-N,N-二曱基甲銨 N-[(5R)-5-羧基-5-({[3-氯_4·({[5-{1·[4-氯-3·(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑基]硫代}甲基)-5-氟苯基]磺醯 基}胺基)戊基]-Ν,Ν-二曱基曱銨； N-{(5R)-5-羧基-5-[{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)-5-氟苯基]磺醯 基}(曱基)胺基]戊基}-N,N-二曱基曱銨； N-{(5R)-5-羧基-5-[{[4-({[5-{1-[4-氣 _3-(曱氧基)苯基]-1-甲基 乙基}小(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)-3,5-二氟苯基]磺醯 基}(曱基)胺基]戊基}_N，N-二曱基曱銨； (6S)-6-羧基-6-[{[3-氯-4-({[5-{l-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]小曱基 乙基}小(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)-5-氟苯基]磺醯 基}(曱基)胺基]-N，N，N-三曱基己-1-銨； 3-{[(lR)-l-羧乙基][(3-氯-4_{2-[5-{l-[4-氣-3-(曱氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]乙基}-5-氟苯基)磺醯基]胺 *}-N,N,N-三曱基丙-1-銨； N-[(5S)-5-羧基-5-{[(3·氣-4-{2·[5-{1-[4-氯 _3_(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]乙基}-5-氟苯基)磺醯基]胺 基}戊基]-Ν，Ν-二甲基曱銨； N-[(5S)-5-羧基-5-{[(3-氣-4-{2-[5-{1-[4-氯-3-(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]乙基}-5-氟苯基)磺醯基](曱 150094.doc -42- 201120027 基)胺基}戊基]-Ν,Ν-二甲基甲銨； 3_[4-({[5-{1-[4·氯-3·(甲氧基）苯基Η甲基乙基}小(4_氟苯 基ΗΗπ米嗤_2_基做代}甲基)_3,5_二氟苯基]_Ν，Ν，Ν_三甲基丙_2_炔 -1·錄； 3-[4-({[5-{1-[4-氣-3·(甲氧基）苯基]小甲基乙基}小(4_氟苯 基ΜΗ-味嗤基]硫代）甲基)_3,5_二氟苯基]_N，N，Nj乙基丙_2_块 •1-銨； 1-(3-(4_((5-(2-(4-氯各甲氧基苯基)丙_2_基)小(4_氣苯基)-1Η- °米哇-2-基硫代)甲基)_3,5_二氟苯基)丙基)_4_氮雜小氮鑌雙環p.2.2] 辛烷； 3-[4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基）苯基]•卜曱基乙基}-1-(4氟苯 基)-1Η·咪唑-2-基]硫代}曱基)_3,5_二氟苯s]_N，N，N三曱基丙-1-銨； 3-{4-[({5_[1_(3·氯_4_氟苯基)小甲基乙基]_ι_[4-氟-3-(曱氧基) 笨基HH-咪唑-2-基}硫代）曱基]·3,5-二氟苯S}-N，N，N-三曱基丙 -1-録； 3-[4-({[5-{1-[3-氣_4-(曱氧基）苯基]_1_曱基乙基}-1-(4-氟苯 基MH-咪唑-2-基]硫代}曱基)-3,5-二氟笨基]-N，N，N-三曱基丙-1-錢； 3- [3-氣-4-({[5-{l-[4·氣_3_(曱氧基)苯基]小甲基乙基}小(4·氟 笨基HH-咪唑-2-基]硫代}曱基)-5·氟苯基]-Ν，Ν，Ν-三曱基丙-1-銨； 4- [4-({[5·{1-[4-氣-3-(甲氧基）苯基]-1-曱基乙基}小(4-氟苯 150094.doc -43- 201120027 基)-1Η-咪唑基]硫代}甲基)_3,5_二氟苯基]_n，n，N-三曱基丁小 録； 3-(4-{[(5_{1-[4-(胺基續醯基)·3·氣苯基]_ι_甲基乙基卜1_[4遗 -3-(曱氧基)苯基]-1Η-咪唑-2·基)硫代]曱基}_3,5_二氟苯基)_N，N，N_ 三曱基丙-1-敍， 2-{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(曱氧基）苯基;μ_曱基乙基卜1-(4_氟笨 基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}曱基)_3,5_二氟笨基]氧基卜ν，ν，Ν-三曱基 乙銨； 2-{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(申氧基)苯基]_ι_曱基乙基卜卜(4_氟笨 基)-1Η·咪唑-2-基]硫代}曱基)-3,5-二氟苯基]氧基}_N，N，N_三乙基 乙， (4-羧基-1-{[4-({[5-{1-[4·氯-3-(曱氧基）苯基]小曱基乙 基}-1-(4-氟苯基>1H-咪唑-2-基]硫代}甲基)·3,5-二氟苯基]確醯基} 娘咬-4-基)-Ν，Ν，Ν-三曱基甲鞍； N_{(4S)-4-羧基-4-[{[3,5-二氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(曱氧基）笨 基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1Η-σ米0坐-2-基]硫代}曱基)苯基]礦酿 基}(甲基)胺基]丁基}-Ν，Ν-二甲基曱銨； N-{(4S)-4-羧基-4-[{[4-({[5-{1-[3,4·二氟-5-(曱氧基)苯基]_ι_ 曱 基乙基氟苯基)-1Η-σ米唾-2-基]硫代}甲基)-3,5·二氟苯基]確 醯基}(甲基)胺基]丁基}-Ν，Ν-二甲基甲銨； N-{(4S)-4-羧基-4-[{[4-({[5-{1-[3-氯·4_(曱氧基)苯基]小曱基 乙基}-1-(4-敗苯基)-ΐΗ-咪α坐-2-基]硫代}曱基)-3,5-二氟苯基]續醯 150094.doc -44- 201120027 基}(曱基)胺基]丁基}-N，N-二曱基曱銨； N-{(4S)-4-羧基-4-[({4-[({5-[l-(3-氣-4-氟苯基）巧·甲基乙 基]-1-(4-氟苯基)-1Η-味唾-2-基}硫代）曱基]-3,5-二氟苯基}續酿 基)(曱基)胺基]丁基}-N，N-二曱基曱銨； (6S)-6-羧基-6-[{[3-氯冰({[5-{1-[4-氯-3-(曱氧基)笨基]+甲基 乙基H-(4-氟苯基)-1Η-咪唑-2-基]硫代}甲基)_5_氟苯基]磺醯 基}(曱基)胺基]·Ν，Ν，Ν-三甲基己小銨； Ν-[3-(4-氮雜-1-氮銪雙環[2.2·2]辛 + 基）丙基]_ν_{[4_({[5_ {1-[4-氣各(曱氧基)苯基]-1-曱基乙基}-1-(4-氟苯基)_ιη_咪唾_2-基] 硫代}曱基)_3,5_—鼠本基]續酿基}-D-丙胺酸； N-[4-(4-氮雜-1-氮鏽雙環[2.2.2]辛小基）丁 基]·ν·{[4_({[5_ {1-[4-氣·3_(甲氧基)本基]-1_甲基乙基}小(4_氟苯基)]Η_σ米嗤_2_基] 硫代}曱基)_3,5_二氟苯基]磺醯基卜D-丙胺酸；以及 (4_緩基-1-{[4-({[5-{1-[4-氣-3-(曱氧基）苯基;]+甲基乙 基}小(4·氟苯基HH-咪哇1基]硫代}曱基>3,5_二氟苯基]磺醯基} 旅咬冬基沖則_三甲基甲録，其中任-上述化合物存在藥學上可 接受之相反離子。 23. —種組合物，其包含如請求項丨至22中任一項之化合物以及 其藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑或载體。 24. -種如請求項！至22中任一項之化合物之用途，其係用以製 造用於治療肥胖或第n型糖尿病的藥劑。 I50094.doc -45· 201120027 25. —種如請求項1至22中任一項之化合物之用途，其係用以製 造用於肥胖或第II型糖尿病的藥劑，其中該藥劑與第二抗糖 尿病藥物同時或依序給藥。 26·如請求項25之用途，其中該抗糖尿病藥物為磺醯尿素、美格 替奈類、雙胍類、α·葡萄糖苷酶抑制劑、類升糖素肽(GLP)類 似物或促效劑、澱粉素類似物、二肽基肽酶_4(Dpp_4)抑制劑 或°塞β坐院二酮。 27. 如請求項25之用途，其中該抗糖尿病藥物為⑽小{2_[(3_趣義 小金剛燒基)胺基]乙酿基}D比嘻咬曱腈或5-((4-(2_(甲基 比 咬基胺基)乙氧基)苯基)甲基)-2,4·嗟唑烷二酮。 28. —種如請求項丨至22中任一項之化合物之用途，其係用以掣 造用於治療高脂血症、動脈粥狀硬化或與擾動膽酸代謝相關聯 疾病的藥劑。 29. —種如請求項丨至22中任一項之化合物之用途，其係用以製 造用於降低血糖的藥劑。 30. 一種如請求項丨至22中任一項之化合物之用途，其係用以製 造用於提升騰島素分泌的藥劑。 31. —種結構式仰收幻的化合物： 150094.doc -46- 201120027 R9 X-N + R5
    R2 r1 VIII(Q2) 或其藥學上可接受之鹽類，其中： X 為=N_ or =C(R4)_ ; R1 為 Rc ; 或只有畲R1為隨選地以丨、2或3個Rcio基團取代的苯基時， X 可為=C(Re)-; Rc選自笨基、-(Crc6>•環烷基、-CHr苯基、雜芳基以及隨選 地以-ORC13、-N(RC13)漆s(Rci3)取代之烷基，其中Rc之 環基團可隨選地以1、2、3、4或5個Rc]0基團取代，其中該1、 2、3、4或5個RC10基團獨立地選自rck)A以及rCi〇B，規定Rc不 可以多於2個#聰基團取代，其中 每一 R 獨立地選自齒素、氰基以及隨選地以ι_3個選自-OH 和鹵素之基團取代之-(C】-C4)烷基； 每- R⑽獨立地選自_C(q)NH2、(5_6元)雜環絲、_〇_(c】_c4) 烧基-RC]1、-C(〇)〇Rc12、祝⑼⑽⑶以切選地以_〇h或 -C(0)0H 取代之-〇-(CrC4)烷基； Rcl1 為氰基、硝基、-N(RC12)2、-〇RC12、、SrC12、_c(〇)rC12、 -C(0)0Rcl2 ' -C(0)N(RC12)2 , -S(0)N(RC12)2 , .S(〇)2N(Rci2)2 , 150094.doc •47· 201120027 -s(o)2rC12、-OC(〇)Rc丨2、-〇c(o)orc丨2、-〇c(o)n(rc12)2、 -N(Rcl2)C(0)Rcl2 ^ -N(Rcl2)C(0)0Rcl2 ' -N(Rcl2)C(0)N(Rcl2)2 或-N(Rcl2)C(=NRcl2)N(Rcl2)2 ; 每一 Rei2獨立地選自氫、-(CrC4)烷基以及-(CrC4)鹵烷基； 每一 Rc]3獨立地選自氫、-(CVQ)烷基以及-(CrC4)鹵烷基； R2 為-LD-RD1 ; LD 為-[C(R)2]p-Y-[C(R)2]q-; p為0或1 : q為0或1 ; 每一 R獨立地選自Η、-(CrC3)烷基、i素、-OH以及-CH2OH; Y 為一鍵、-S-、-S(0)2-、-CH(OH)_、-0-、、 -C(〇HCrC4)烧基·、-(CVC4)烧基-s-A-cy烧基-、-(CrCO烷基 -N(RY)-(CrC4)烷基-、-C(H)(鹵素）-、-(CrC4)烷基-S(0)2-、 -S(0)rN(RY)·、-(crc4)烷基-Ο·或-C(0)-N(RY)-，其中 RY 為 H、 -(CrC4)烷基、羥基(CrC4)烷基或一csc—A-Cy烷基-; R選自-(Q-Cw)芳基、·Ν(Η)_苯基、環烧基、雜環烧基以及 雜务基’其中RD1以1-5個RD】0基團取代，其中該υ個rDio基 團獨立地選自A基團和B基團，規定Rdi以1_2個^基團取代； 每一 A基團，當它們發生時，為獨立地選自鹵素、_Cf3、_cn、 -N〇2、-OH、於烧基基團隨選地以1-3個獨立地選自_〇H和齒素的 取代基取代之烷基，以及隨選地以丨_3個獨立地選自_〇H 和鹵素的取代基取代之-(CrC4)烷基； 150094.doc -48- 201120027 每一 B 基團選自-(CrC4)烷基-N(Rd11)rd11b、 _C(0)-N(RD11D)RD11、-c(〇hc「c4)烷基-QA、-c(o)o-(Cl-c4)烷基 -QA、-C(O)-雜環烷基-RD]1、-SWVCQ-Q)烷基-N(RDllB)RDn、 -s(o)2-rD11、-S(0)2-N(RD11D)QR、-s(o)2-n(h)c(〇hcvc4)烷基 -Qa 、 -S(0)2-N(RD1,D)C(0)0-(CrC4)烷基 _qa 、 -S(0)2-N(H)C(0)-N(H)RDU、-S(0)r(4-6 元)雜環烷基-(CVQ)烷基 •QA，其中-S(〇M4-6元)雜環烷基-(QrC4)烷基-QA之雜環烷基基 • 團的碳可以RDnD取代、-SCOMQ-C4)烷基-QA、於烷基基團隨選 地以1或2個RD11B取代之-0-(CrC4)烷基-QA、於烷基基團以1或 2個Rmi取代之-C(0)-N(RD11D)-(CrC6)烷基、隨選地以氧代或rdi丨〇 取代之雜環烷基-QA、-S(0)rN(RD11D)RD11、於烷基基團以i或2 個RD11取代之-ncrd^-cxohq-C4)炫基、於-(CrC3)燒基基團以 RDU 取代之-N(H)-C(0)-N(RD11D)-(CrC3)烷基、以 1 或 2 個 rDh 取 代之-(CrC6)烷基以及以RD11取代之一c^c—(QtC3)烷基； ® 每一 RDU獨立地選自-(CrC6)環烷基-QA,隨選地以齒素或 -C00H取代之-(C〇-C6)烧基-QA、-(C0-C6)烧基-(5-6元）雜環烧基 -QA以及以QA取代之PEG聚合物， RD1]B 選自 QA、Η、-0H、-CF3、-N(RD1】E)2、-c(o)〇H、-a(Cl-C4) 烷基、-s(o)2oh、-C(=NH)-NH2、-N(H)C(=NH)NH2、 -C(H)=NC(=NH)NH2、-C(H)=NN(H)C(=NH)NH2、1，4·二氮雜二環 ρ.2.2]辛烷基、-N(H)C(=NH)-N(H)C(=NH)NH2、-C(0)-(CrC3)烷 基、-0-(CrC4)烧基-C(〇)〇H、（5-6元)雜芳基、隨選地以1-3個基 150094.doc • 49· 201120027 團取代之-(Q-C4)院基’該基團獨立地選自鹵素、、_s(〇)2〇H、 C(0)0H、-NH2、-N[(CrC3)烷基]3+、1，4-二氮雜二環p.2.2]辛烷基 以及-N(H)C(=NH)NH2、於雜環烷基基團隨選地以i_3個rdii取代 之-(C〇-C3)炫:基-(5-8元)雜環烧基、隨選地以取代之—(Qj-q)烧 基-(Q-Cy環烧基以及隨選地以1-5個鹵素取代之芳基； RD11D選自H、-(CrC6)環烧基、隨選地以1或2個選自_N[(CrC3) 烷基]3+、偕-環丙基、-OH、-C(0)0H、-C(0)0-(CrC3)烷基以及 -C(0)NH2的取代基取代之-(CrC6)烷基以及於苯基基團隨選地以 -(CrC3)烧氧基、-C(0)0H 或-C(0)0-(CrC3)烷基取代之-(CrC6)烧 基-苯基； 每一 RD1】E獨立地選自Η、-(CrC3)烷基以及-(CrC3)_烷基； R為Η、-(C1-C3)烧基或鹵素； R5 為-[C(R8)2]-苯基、-[C(R8)2]-萘基或 _[C(R8)2]-(5-10 元)雜芳 基’其中該雜芳基選自（苯并[d][l，3]二噁茂基、苯并[d]異噁唑、喹 喏啉基、喹啉基以及2,3,4a,8a-四氫苯并[b][l，4]二氧雜環己烯基， 其中r5之環基團隨選地以1-5個RA10基團取代，其中該1-5 RA1〇 基團獨立地選自Ra10a基團與ra〗ob基團，規定r5不可以多於2 個RA1GB基團取代； 每一 RAH)A，當它們發生時，為獨立地選自鹵素、烷氧基、羥 基、-CN、-〇CF3、-(CVC4)烷基以及-NH2， 每一 RA1QB，當它們發生時，選自_〇_(CrC4)烷基-RA11、 -S(0)2-NH2、_S(0)2CH3、-N(H)-S(0)2CH3、-S(0)2N(H)-CH3、 150094.doc -50- 201120027 -C(0)0H、-(CrC4)烷基-OH、-C(〇)NH2 以及以 1-3 個選自-OH 以 及鹵素的基團取代之-(CrCJ：)完基； RA11選自-C(0)0H、（5·6元)雜環烷基、鹵素、氰基、硝基、 •(C「C4)烷基、-N(RA12)2、-〇Rai2、_srai2、_n(〇rA12)rA12、 -C(0)RA12、-C(0)0RA12、-C(〇)N(RA12)2、-N(RA 丨2)S(0)RA12、 -N(RA12)S(0)2RA12 ' -S(0)N(RA12)2 ^ -S(0)2N(RA12)2 ' -S(0)2RA12 > _0C(0)RA12、-0C(0)0RA12、-〇C(〇)N(RA12)2、_N(RA12)c(〇)RA12、 • -N(RA12)S(〇)2RAI2 ^ -N(RA12)C(0)〇RA12 . -N(RA12)C(0)N(RA12)2 > -N(RA12)C(=NRA12)N(RA12)2以及雜芳基，其中每一 獨立地為 氫、-(Ci-C4)烧基或-(CrC4)鹵烧基；以及 母一 R獨立地為氣、鹵素或甲基，或兩個R8 一起與它們連結 的碳形成(CrCy環烧基或(3-6元)雜環烧基； QA 為 或 QR ; (^為以[((31-(：3)烷基]3+，其中-N[(CrC3)烷基]3+之烷基基團隨 _ 選地以-(QrC6)烷基-S(0)20H取代； QR選自 150094.doc -51 - 201120027
    RQA 為-(crc6)烷基； RQB為隨選地以-C(0)0H取代之-(CVC6)烷基；以及 RQC 為 Η、-OH、-(C(rC4)烷基-C(0)0H 或-(CrC6)烷基。 150094.doc -52- 201120027 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    • 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： VIII(Q)
    150094.doc
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