TWI313600B - New dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions - Google Patents

Description

0) 1313600 政、發明說明 (發明說明應敍明：料所屬之技術領域、絲技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 枯街領域 本發明係關於通式（I)之新穎二氫蝶咬酮

(其中L及R1、R2、R3、R4及R5基團具有在申請專利範圍及 說明書中提供之意義）、其異構物、這些二氫蝶咬酮之製 法及作為醫藥組合物之用途。 先前技術 自先前技藝已知作為具有抗增殖活性之活性物質的蝶 啶酮衍生物。WO 01/019825係說明以蝶啶酮衍生物治療腫 瘤病及病毒病之用途。因許多腫瘤型式的抵抗性而要求發 展用於攻擊腫瘤之新穎醫藥組合物。 本發明的目標係製備具有抗發炎及抗增殖活性之新穎 化合物。 實施方式 已意外發現以通式（I)化合物（其中L及R1至R5基團具有

1313600 以下提供之意義）當作特殊的細胞週期激酶之抑制劑。因 此，可以使用根據本發明的化合物例如治療與特殊的細胞 週期激酶之活性有關連及以過量或不正常的細胞增殖為 特徵之疾病。 本發明因此係關於通式（I)化合物

視需要之其互變體、外消旋物、對映異構物、非對映異構 物及混合物形式，及視需要之其在藥理上可接受之酸加成 鹽類， 其中 R1，R2可以相同或不相同，代表氫或視需要取代之Ci-CV 燒基， 或 R1與R2 —起代表可以包括1至2個雜原子之2-至5-員烷基 橋， R代表氣、或選自視需要取代之Ci_Ci2-坑基、C2-Ci2_錦'基、

i313_(6) 特別較佳的化合物係其中 L、m η及R至R9係如以上之定義及

Rl ’ R可以相同或不相肖，代表選自氫、Me、Et、Pr之基 團，或

Rl與r2一起形成烷基橋， 的式I化合物，视需要之其互變體、夕卜消旋物、對映異構 物、非對映異構物及混合物形式，及視需要之其在藥理上 可接受之酸加成鹽類。 尤其較佳的化合物係其中 R R 111、n及R至R8係如以上之定義，及 R3代表選自視需要取代之Cl_Cl()燒基、C3_C7_環烷基、 (VC6·雜環烷基及c6-c14-芳基之基團，或 R1與R3或R2與R3 —起代表可以包括1或2個雜原子之飽和或 不飽和C3-C4-燒基橋， R4代表選自氫、〇Me、 OH、Me、Et、Pr ' OEt、NHMe、NH2 ' F、CL、Br、〇-炔丙基、〇-丁 炔基、CN、SMe、NMe2、CONH2、 乙炔基、丙块基、丁炔基及烯丙基之基團’ 及 L代表選自視需取代之苯基、苯基甲基、環己基及支鏈 Ci-Cg-奴基之鍵合基， 的式I化合物，視需要之其互變體、外消旋物、對映異構 物、非對映異構物及混合物形式，及視需要之其在藥理上 可接受之酸加成鹽類。 本發明進一步係關於式I化合物作為醫藥組合物之用

1313600 ⑺ 途。 根據本發明特別重要的係用作具有抗增殖活性之醫藥 組合物的式I化合物。 本發明也關於式I化合物用於製備供治療及/或預防癌 症、感染、發炎及自體免疫疾病之醫藥組合物的用途。 本發明也關於治療及/或預防癌症、感染、發炎及自體 免疫疾病之方法，其特徵係以有效劑量之式I化合物給予

病患。 本發明也關於醫藥製劑，其包括作為活性物質的一或多 種視需要與慣用的賦形劑及/或載體結合之通式（I)化合物 或其在生理上可接受之鹽類。 本發明也關於製備通式（I)化合物之方法

其中 R^-R5、m、η及L係如以上之定義， 其特徵係將通式（II)化合物 -13- 1313600 (8)

其中

Ri-R3係如以上之定義及A係離棄基， 與視需要取代之通式（III)化合物 NH2 O^^R1。 (Ml)

其中 R4係如以上之定_義及 R10代表 OH、NH-L-R5、-0-甲基、-〇-乙基， 反應及接著視需要將通式（IV)產物

-14- 1313600 (9) 其中 R1至R4係如以上之定義及 R10代表 OH、-NH-L-R5、-Ο-甲基或-Ο-乙基， 視需要在先前之酯基-COR1()水解作用之後與通式（V)胺反應 NH2-L-R5m (V) 其中 R5係如以上之定義。 本發明進一步係關於式（II)化合物

其中

Ri-R3係如以上之定義及A係離棄基。 烷基（包括其它基團一部份的烷基）術語代表具有1至12 個碳原子之支鏈及非支鏈烷基，以1-6個碳原子較佳，以 1-4個碳原子最佳，如例如：甲基、乙基、丙基、丁基、 戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基及十二烷基。除非 有其它另外的說明，上述的丙基、丁基、戊基、己基、庚 基、辛基、壬基、癸基及十二烷基術語包括所有可能的異 構物形式。例如，丙基術語包括正丙基及異丙基兩種異構 物基團。丁基術語包括正丁基、異丁基、第二丁基及特丁 基，戊基術語包括異戊基、新戊基等。 -15- (10) 1313600 團逑的烷基中，可將一或多個氣原子視需要以其它基 換燒基例如，可將這些统基以氟取代。也可以視需要置 狭庑基所有的氫原子。 除能女 子有其它另外的說明，燒基橋術語代表具有…個碳 <支鏈及非支鏈烷基，例如，亞甲基、 基、異伸丙基、正伸丁基1 丁基、第二丁基及特;= :1亞甲基、伸乙基、伸丙基及伸丁基橋特別佳。在上 Κ故基橋中，可將1至2個C_原子 M r 丁祝而茺以或多個選自 乳 氮或硫之雜原子置換。 埽基（包括其它基團一部份的那些烯基）術語代表具有2 至10個碳原子之支鏈及非支鏈烯基，以2_6個碳原；較 佳，以2-3個碳原子最佳，其先決條件係彼等具有至少— 個雙鍵。實例包括：乙缔基、丙烯基、丁烯基、戊烯基^等。 除非有其它另外的說明’上述的丙烯基、丁缔基術語等包 括所有可能的異構物形式。例如，丁烯基術語包括丨丁缔 基、2-丁烯基、3_ 丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、“ 丫暴-2·丙 稀基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基及卜乙| U丞· 1·乙婦 基0 在上述的稀基中’除非有其它另外的說明，可將—戈多 個氫原子視需要以其它基團置換。例如，可將這些缔基以 鹵原子（氟）取代。也可以視需要置換烯基所有的氫原子。 炔基（包括其它基團一部份的那些炔基）術語代表具有2 至10個破原子之支鏈及非支鏈块基，其先決條件係彼等具 有至少個畚键，實例係乙块基、炔丙基、丁块基、戊炔 1313600 Οι) 基、己块基等，以乙炔基及丙炔基較佳。 在上述的块基中，除非有其它另外的說明，可將一或多 個氫原子视需要以其它基團置換。例如，可將這些炔基以 說取代。也可以視需要置換炔基所有的氫原子。 芳基術語代表具有6至14個碳原子之芳族環系統，以6或 10個碳原子較佳，以苯基較佳，㈣有其它另外的說明， 了 乂搞帶或多個以下的取代基，例如：〇H、n〇2 ' CN、 〇Me、-〇CHF2、_0CF3、媽、由素（例如，敷或氯）、Ci Ci〇_ 燒基（以基較佳’以Ci_C3_燒基較佳以甲基或乙 基取佳）、-0_Cl_C3烷基（以_〇·甲基或乙基較佳）、 COOH -COO-q-CV烷基（以·〇_甲基或_〇乙基較佳）或 -CONH2。 雜芳基（其中將多達2個碳原子以丨或2個氮原子置換）實 例包括晚H吐、咪吨、三嗅、ρ比喊κ，同時也可 將每一個上述之雜芳基環視需要稠合成苯環，以苯并咪唑 較佳’除非有其它另外的說明’這些雜環可以攜帶一或多 個以下的取代基’例如：F、C1、Br、〇H、〇Me、甲基、 乙基、CN、C0NH2、NH2、視需要取代之苯基、視需要取 代之雜芳基，以視需要取代之吡啶基較佳。 %烷基實例係具有3_12個碳原子之環烷基，例如，環丙 基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛纟，以環丙 基、環戊基或環己基較佳，同時每一個上述之環烷基也可 以視需要攜帶一或多個以下的取代基，例如：〇H、n〇2， CN、0Me、·0(：ΗΡ2、_〇CF3、_而2、自素（例如，氟或氯）、 -17- 1313600

CrCnr烷基（以CVC5-烷基較佳，以CVC3-烷基較佳，以甲基 或乙基最佳）、-O-Ci-CV烷基（以-0-甲基或-0-乙基較佳）、 -COOH ' -COO-CVC4-烷基（以-COO-甲基或-COO-乙基較佳） 或-CONH2。特別佳的環烷基取代基係=0、OH、NH2、甲基 或F。 環烯基實例係具有3-12個碳原子之環烯基，其具有至少 一個雙鍵，例如，環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己 烯基或環庚婦基，以環丙烯基、環戊烯基或環己烯基較 佳，同時每一個上述之環晞基也可以視需要攜帶一或多個 取代基。 "=0”代表經由雙鍵鍵合之氧原子。 除非在定義中有其它另外的說明，雜環烷基實例包括3-至12-員（以5-、6-或7-員較佳）飽和或不飽和雜環，其可以 包括氮、氧或硫雜原子，例如，四氛吱喃、T - 丁内醋、 α -吡喃、r 比喃、二w号茂燒、四氫吡喃、二号燒、二氳 p塞吩、破咮、二硫咮、p比洛11 林、'»比洛燒、I»比峻p林、p比峻燒、 咪吨淋、咪吐娱/、四也、》底攻、噠嗪、卷咬、p比啡、味畊、 三畊、四畊、嗎琳、硫代嗎淋、二氮畔、崎畊、四氫》号畊 基、異達峻、峨也燒，以嗎淋、吡洛燒、喊咬或旅畊較佳， 同時雜環系基可視需要攜帶取代基，例如，Ci-Cr烷基， 以甲基、乙基或丙基較佳。 聚環：fe基實例係視需要取代之二-、三-、四-或五環系環 烷基，例如，蒎烷、2,2,2-辛烷、2,2,1-庚烷或金鋼烷。聚 環婦基實例係視需要架橋及/或取代之8 -員二-、三-、四- -18- 1313600 (13) 或五環系環烯基，如果彼具有至少一個雙鍵時，則以雙環 烯基或三環烯基較佳，例如，降冰片烯。 螺旋烷基實例係視需要取代之螺旋環系c5-c12烷基。 通常以鹵素術語代表氟、氣、溴或破，以氟、氯或溴較 佳，以氯最佳。 離棄基A代表或相同或不相同的離棄基，如例如-0-甲 基、-SCN、氯、溴、碘、甲烷磺醯基、三氟甲烷磺醯基或 對-甲苯續si基，以氯較佳。 根據本發明的化合物可以各個旋光異構物形式、各個對 映異構物、非對映異構物或外消旋物之混合物形式、互變 體形式及也可以自由驗或具有藥理上可接受之對應酸加 成鹽類形式存在，如例如，具有氫鹵酸（例如，氫氯酸或 氫溴酸）或有機酸（如例如，草酸、富馬酸、二乙醇酸或甲 燒續酸）之酸加成鹽類。 取代基R1可以代表氫或選自視需要取代及/或支化 CL-C6-烷基之基團，以甲基或乙基較佳，以甲基或乙基更 佳。 取代基R2可以代表氫或選自視需要取代及/或支化之 q-Cr烷基之基團，以甲基或乙基較佳。 R1與R2 —起可以代表可以包括1至2個雜原子（以氧或氮 較佳）之2 -至5 -員燒基橋，以伸乙基、伸丙基或伸丁基橋較 佳，以伸乙基、伸丙基更佳。 取代基R3可以代表氫或選自視需要取代及/或支化之 -抗基（以乙基、丙基、丁基、戊基或己基較佳，以 -19- 1313600 發明說明續莨: (14)

丙基、丁基、戍基或己基更佳）、c2-c12-烯基（以c5-c7-烯基 較佳）、c2-c12-炔基（以c5-c7-炔基較佳）及c6-c14-芳基（以苯 基較佳）之基團、選自視需要取代及/或架橋之c3-c12-環烷 基（以環戊基或環己基較佳）、c3-c12-環烯基（以c5-c7-環烯 基較佳）、c7-c12-聚環烷基、c7-c12-聚環烯基、c5-c12-螺旋 環烷基、包括1至2個雜原子（以氧或氮較佳）之C3-C12-雜環 燒基（以11比喃基或胡椒基、吨洛挽基、吡畊基或嗎琳基較 佳）之基團、及包括1至2個雜原子（以氧或氮較佳）之C3-C12-雜環烯基。取代基R3以代表異丙基、異丁基、異戊基、環 戊基、苯基或環己基最佳。 R1與R3或R2與R3 —起可以代表可以包括1個雜原子（以氧 或氮較佳）之飽和或不飽和C3-C4-燒基橋。 取代基R4可以代表選自氫、-CN、羥基、-NR6R7、南素（以

氯或氟較佳，以氯更佳）或選自視需要取代之烷基 (以甲基、乙基或丙基較佳）、C2-C6-烯基（以乙烯基或丙烯 基）、CVC6-炔基（以乙块基、丙炔基或丁炔基）、Ci-CV烷氧 基（以甲氧基、乙氧基或炔丙氧基）、C2-C5-烯氧基、C2-C5-炔氧基、Q-CV烷硫基、Ci-C6-烷硫氧基及Ci-CV烷磺醯基 之基團。取代基R4以代表甲氧基、甲基、乙氧基、乙基、 炔：丙氧基或氣最佳。 L可以代表選自視需取代之C2-C1()-烷基（以乙基、丙基、 丁基或戍基較佳）、C2-C1Q-烯基、C6-CI4-芳基（以苯基較佳）、 -C2-C4-坑基-C6-Ci4_芳基、-C6-C14-芳基-Ci-C4-：fe 基（以-苯基-甲基較佳）、視需要架橋之c3-c12-環烷基（以環己基較佳） -20-

1313600 (16) 可以下述之合成法A製備根據本發明的化合物，同時通 式（A1)至（A9)取代基具有以上提供之意義。當然該方法係 作為例證本發明而已，不是限制本發明的主題。

步騾1A

將式（A1)化合物與式（A2)化合物反應，以獲得式（A3)化 合物（流程1A)。可以根據WO 0043369或WO 0043372進行該 反應。化合物（A1)係市售商品，例如，獲自City Chemical LLC， 139 Allings Crossing Road，West Haven, CT，065 16美國。可自文 獻已知的_步驟製備化合物（A2) : (a)F.艾芬博格（Effenberger)， U.伯哈特（Burkhart)，J.維佛爾特（Willfahrt) iLiebigsAnn. Chem. 1986，314-333 ; b)T.福山（Fukuyama)，C.-Κ.备（Jow)，Μ· 鄭（Cheung)之 Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374 ; c)R.K.歐森 (Olsen)之 J. Org. Chem. 1970, 35, 1912-1915; d)F.E.杜頓（Dutton), B.H.拜戊格（Byung)之 Tetrahedron Lett. 1998，30，5313-5316; e)J.M.拉那居希（Ranajuhi)，M.M.朱利（Joullie) iSynth. Commun. 1996, 26, 1379-1384) °

流程1A

(A1) (A2) 0

-22- 1313600

(17) 在步驟1A中’將1當量化合物（A1)及i至1.5當量（以1.1當 量較佳）鹼（以碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳 酸#5較佳，以碳酸鉀最佳）在視需要與水混合之稀釋劑中 (例如’丙酮、四氫呋喃、二乙醚、環己烷、石油醚或二 亏燒，以環己烷或二乙醚較佳）攪拌。在〇至15乞之溫度下 (以5至1 〇。〇較佳）逐滴加入溶解在有機溶劑中（例如，丙 嗣、四氫呋喃、二乙醚、環己烷或二哼烷）的1當量式（A2) 胺基酸。將反應混合物以攪拌加熱至18它至3〇 °C之溫度 (以約22°C較佳）及接著再攪拌1〇至24小時（以約12小時較 佳）。接著將稀釋劑蒸餾’將殘餘物與水組合及將混合物 以有機溶劑（如二乙醚或醋酸乙酯，以醋酸乙酯較佳）萃取 2至3次》將組合之有機萃取液乾燥及將溶劑蒸餾。可在步 驟2中使用未任何先純化之殘餘物（化合物A3)。

步騾2A 將步驟1A獲得的化合物（A3)在硝基上還原及環化，以形 成式（A4)化合物（流程2A)。

流程2A

方程式2A

Η

(Α4) [Reduktion =還原作用] -23- (18) !313600 酙今步驟2Α中，將1當量硝基化合物溶解在酸中（以冰 二:甲酸或氫氯酸較佳，以冰醋酸較佳）及加熱至50至 、C (以約60 C較佳）。接著加入還原劑（例如，鋅、錫或鐵， 。、鐵畚較佳），以完成放熱反應，並將混合物在100至125 下（以约117 C較佳）攪拌〇 2至2小時（以〇.5小時較佳）。在 V 至室溫之後，將鐵鹽過濾及將溶劑蒸餾。將殘餘物溶 解在溶劑或溶劑混合物中（例如，醋酸乙酯或9/1之二氣甲 ^ /甲醇及半飽和NaCl溶液），並經由例如矽藻土過濾。將 有機相乾燥及蒸發。可將殘餘物（化合物（A4·))以色層分離 法或以結晶作用純化，或作為合成步驟3A中的粗產物使 用。 將步驟2A獲得的化合物（A4)以流程3A展示之親電子取 代作用反應，以獲得式（A5)化合物。

流程3 A

在步騾3A中，將1當量式（A4)醯胺溶解在有機溶劑酸中 (例如，二甲基甲醯胺或二甲基乙醯胺，以二肀基乙醯胺 較佳）及冷卻至約-5至5°C (以〇°C較佳）。接著加入〇·9至1 ·3 當量氫化鈉及0.9至1.3當量甲基化試劑（例如，甲基碘）。將 -24 - 1313600 (19)

反應混合物在約0至10 °C下（以約5 °c較佳）攪拌〇· 1-3小時 (以約1小時較佳），並可以視需要在該溫度下再放置12小 時。將反應混合物倒在冰水上及分離出沉澱物。可將殘餘 物（化合物（A5))以色層分離法（以經矽膠較佳）或以結晶作 用純化，或作為合成步驟4A中的粗產物使用。

步騾4A 可以使用自變化4.1A(a)M.P.V.波蘭德（Boarland)，J.F.W.麥 克歐米爾（McOmie)2J.Chem.Soc.l951，1218-1221;b)F.H.S· 庫德（Curd), F.C_ 羅斯（Rose)之 J. Chem. Soc. 1946，343-348)及 4.2A(a)班克斯（Banks)之 J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 1131 ; b) 高斯（Ghosh)及竇林（Dolly)之 J. Indian Chem. Soc. 1981, 58, 512-513 ; c)N_P.瑞迪（Reddy)及塔納卡（Tanaka)之 Tetrahedron Lett. 1997，38, 4807-4810)之文獻已知的方法進行在步驟3A 獲得的化合物（A5)之胺基化作用，以產生式（A9)化合物（流 程 4A)。 -25- 1313600 _ (20) I __瓣

流程4A <A5) NH.

(A7) O-^OR1 NH.

(A6) -

OH

(A9) CT ΌΗ

HN

n

HN

(A8) 例如，在變化4· 1A中，將1當量化合物（A5)及1至3當量（以 約2當量較佳）化合物（A6)不在溶劑中或在有機溶劑中（如 例如，四亞甲基戚、二甲基甲酸胺、二甲基乙酸胺、甲苯、 -26- 1313600

(21) N-甲基環吡啶酮、二甲基亞颯或二号烷，以四亞甲基颯較 佳）在100至22CTC下（以約16〇°C較佳）加熱0.1至4小時（以約1 小時較佳）。在冷卻之後’以加入有機溶劑或溶劑之混合 物（例如，二乙醚/甲醇、醋酸乙酯、二氯甲烷或二乙醚， 以9/1之二乙醚/甲醇較佳）使產物（A9)結晶或以色層分離 法純化。

例如，在變化4.2A中，將1當量化合物（A5)及1至3當量化 合物（A6)在回流溫度下與酸（例如，1-10當量之10-38%氳氯 酸）及/或醇（例如，乙醇、丙醇、丁醇，以乙醇較佳）檀拌1 至48小時（以約5小時較佳）。將沉澱之產物（A9)過濾，並視 需要以水清洗，乾燥及自適合的有機溶劑結晶。 例如，在變化4.3A中，將1當量化合物（A5)及1至3當量化 合物（A7)溶解在溶劑中（例如，甲苯或二噚烷），與膦配體 (例如，2,2，-雙（二苯膦基）-1，Γ-聯莕基）、鈀觸媒（例如表（二 芊又丙酮）-二紅（0)及驗（例如，碳酸铯）組合，並回流i

小時（以17小時較佳）。將反應混合物例如經矽膠純化，並 自溶液分離或以適合的結晶作用獲得產物（A8)。 將產物（A8)溶解在適合的溶劑中（例如，二噚境）及與酸 (例如’半濃縮氫氯酸）混合（例如，以3 :1之溶劑對酸之比 例）。接著將混合物回流1_48小時（例如，12小時、，u 了），並將形 成的沉澱物分離。若必要，將產物（A9)以結晶作m ^ 广純化。 -27- 1313600 §m§Mc (22)

步驟5A 流程5A

變化5.ΙΑ : 例如，將1當量化合物（Α9)與1當量活化劑（例如，Ο-笨并 三唑基·Ν,Ν，Ν、Ν-四甲基脲四氟硼酸鹽（TBTU))及鹼（例 如，1.5當量二異丙基乙胺（DIPEA))溶解在有機稀釋劑中 (例如，二氯甲烷、四氫吱喃、二甲基甲醯胺、Ν-甲基環 吡啶酮、二甲基乙醯胺，以二氣甲烷或二甲基甲醯胺較 佳）。在加入1當量胺（Α10)之後，將反應混合物在20°C至100 °C下攪拌〇. 1至24小時（以約2小時較佳）。以例如結晶作用 或色層分離純化作用獲得式（All)產物。 可以類似於以下的合成實例合成通式（I)之新穎化合 物。但是，只計劃以這些實例作為進一步例證本發明的步 驟實例而已，不是限制本發明的主題。 也在以下說明用於合成實例的部份中間化合物的製備 -28- 1313600 (23)

作用。 莖^的製備作用 為了合成實例94及95之化合物，故先如以下的說明製備 中間化合物Z1。

將50.0公克（0.48莫耳）D-丙胺酸甲酯xHCl及49.1公克（〇.5〇 莫耳）環己酮放入300毫升二氯甲烷中，並接著與4 1.0公克 (〇,5〇莫耳）醋酸納及i59.0公克（0.75莫耳）三乙酿氧基硼氫 化納組合。將混合物機摔隔夜及接著加入3〇〇毫升之 碳酸氫鈉溶液。將水相以二氯甲烷萃取。將組合之有機相 以10%碳酸氫鈉溶液清洗，經Na2S〇4乾燥及蒸發。 產量：72.5公克化合物zia (澄清液體） 將72.5公克化合物zia放入500毫升水中，並加入在毫 升二乙醚中的76.6公克（0.39莫耳）2,4-二氯基-5-硝基嘧啶。 在-5 C下之溫度下逐滴加入ι〇〇毫升之1〇%碳酸氫鉀溶 液。將混合物在-5 X：下攪拌3小時及在室溫下再攪拌12小 時。將有機相分開及經NaJO4乾燥。在蒸發時結晶出產物。 產量：48.0公克化合物zib (黃色晶體） •29- 1313600 (24)

將48.0公克化合物Zlb溶解在350毫升冰醋酸中及加熱至 60°〇。加入47.5公克鐵粉，同時將溫度上升至105°(：。將反 應混合物在80°C下攪拌3小時，接著經由纖維素以熱過濾 及蒸發。將殘餘物在水及醋酸乙酯中授拌，以抽氣過滤及 將淺灰色沉澱物以醋酸乙酯清洗。將過濾物以稀釋氨及水 清洗，將有機相經Na2S04乾燥，經活性木炭過濾及蒸發。 獲得一些更淺灰色的固體。

產量：29.5公克化合物Zlc (淺灰色晶體） 將32.1公克化合物Zlc放入300毫升二甲基乙醯胺中及與 13毫升（0.2莫耳）甲基碘组合，在-5°C下分批加入在礦物油 中成為60%分散液之6.4公克（0.16莫耳）氫化鈉。在2小時之 後，將反應混合物倒在800毫升冰水上。將形成的沉澱物 以抽氣過濾及以石油醚清洗。 產量：33.0公克化合物Zld (米黃色晶體）

將4.0公克化合物Zld及2.3公克（15毫莫耳）4-胺基-3-甲基 苯甲酸懸浮在50毫升乙醇及120毫升水中，與2毫升濃縮氫 氯酸組合及回流48小時。將在冷卻時形成的沉澱物以抽氣 過濾，並以水、乙醇及二乙醚清洗。 產量：2.9公克化合物Z1 (無色晶體） 為了合成實例I88及實例203之化合物，故先如以下的說 明製備中間化合物Z2 •30- (25) 1313600

O^^OH 將在1500毫升二氣甲烷中的128 2公克（〇 83莫耳）d丙胺 酸乙醋xHCi及71.5公克（0.85莫耳）環己酮之溶液與7〇」公克 (0.85莫耳）醋酸鋼及265.6公克（1·25莫耳）三乙醯氧基硼氫 化鈉组合.。將反應混合物攪拌12小時及接著倒入ι 5公升之 碳酸氫鈉溶液中。將水相以二氯甲烷萃取。將組合之 有機相經Na2S04乾燥及蒸發。 產量：I43.4公克化合物Zh (無色油） 將66_0公克化合物Z2a放入500毫升水中及與在5〇〇毫升二 乙酸中的85.0公克（0,44莫耳）2 4_二氯基_5_硝基嘧啶組 合。在-5°C下逐滴加入100毫升之1〇%碳酸氫鉀溶液，並將 反應混合物在室溫下攪拌48小時。將水相以二乙醚萃取， 將組合之有機相經Na2S04乾燥及蒸發。將深紅色固體與石 油醚攪拌及以抽氣過遽。 產量：88.0公克化合物Z2b (黃色晶體） 將88.0公克化合物Z2b溶解在1〇〇〇毫升冰醋酸中及在60°C 下與85公克鐵粉分批組合，同時將溫度上升至u〇°c。將 其在60 C下攪拌1小時，接著經由纖維素以抽氣熱過濾及 蒸發。將棕色固體與700毫升水攪拌及以抽氣過濾》 •31- (26) 1313600

產量：53_3公克化合物Z2c (淺棕色晶體） 將53.3公克化合物Z2c溶解在3〇〇毫升二甲基乙醯胺中及 與丨3毫升（0_21莫耳）甲基碘組合。在-下分批加入在礦物 油中成為60%分散液之5.0公克（0.21莫耳）氫化鈉。在12小時 之後’將反應混合物倒在1000毫升冰水上，並將形成的沉 澱物以抽氣過濾。 產量：40.0公克化合物Z2d (無色晶體） 將4.0公克化合物Z2d及2·8公克（16毫莫耳）4-胺基_3-氯基 私甲酸懸洋在25¾升乙醇及6〇毫升水中’與3毫升濃縮氫 氣酸組合及回流43小時。將在冷卻時形成的沉澱物以抽氣 過濾’並以水、乙醇及二乙醚清洗。 產量：0.9公克化合物Z2 (無色晶體） 為了合成實例 19、21' 22、23、45、55、58、116、128、 131、133、134、136、138、177、217、231、239、46、184、 166及187之化合物，故先如以下的說明製備中間化合物Z3

將54.0公克（0.52莫耳）D_2_胺基丁酸懸浮在54〇毫升甲醇 中及與132公克（μ莫耳）亞硫醯氣緩慢組合，同時以冰冷 -32-

1313600 (27) 卻。將混合物回流1.5小時及接著蒸發。將剩餘油與540毫 升特丁基甲醚組合及將形成的無色晶體以抽氣過濾。 產量：78_8公克化合物Z3a (無色晶體） 將74.2公克化合物Z3a及43.5毫升（0.49莫耳）環己酮溶解 在800Φ升一氯甲中。在0°C下加完40.0公克（0.49莫耳）醋 酸鈉及150.0公克（0.71莫耳）三乙酿氧基棚氫化鈉之後，將 混合物在主溫下攪拌12小時及接著加入5〇〇毫升之20%碳 酸氫納溶液。將水相以二氣甲烷萃取。將組合之有機相以 水清洗，經MgS〇4乾燥及蒸發。 產量：85,8公克化合物Z3b (淺黃色油） 將40.0公克化合物Z3b及30.0公克（0·22莫耳）碳酸鉀懸浮 在600毫升丙酮中，並與在200毫升丙酮中的45 〇公克（〇 23 莫耳）2,4-二氯基-5-硝基嘧啶组合，同時以冰冷卻。在12 小時之後，再加入5.0公克2,4_二氯基_5_硝基嘧啶及攪拌3 小時。將反應混合物蒸發，溶解在8〇〇毫升醋酸乙酯及6〇〇 毫升水中，並將水相以醋酸乙酯萃取。將组合之有機相以 水清洗，經MgSCU乾燥及蒸發。 產量：75.0公克化合物Z3c (棕色油） 將100公克化合物Z3c溶解在650毫升冰醋酸中及在7〇。〇 下分批加入20公克鐵粉。將混合物在7(rc下攪拌i小時及 接著在iOCTC下攪拌L5小時，並接著經由矽藥土以熱過 濾。將反應混合物蒸發，溶解在甲醇/二氯甲烷中，加在 矽膠上及以醋酸乙酯的Soxhlet萃取作用純化。除去溶劑及 將殘餘物與甲醇攪拌。 •33- 1313600

(28) 產量：30.0公克化合物Z3d (淺棕色晶體） 將25.0公克化合物Z3d及6.5毫升（0.1莫耳）甲基碘放入250 毫升二甲基乙醯胺中，並在-10°C下加入在礦物油中成為 60%分散液之3.8公克（0.95莫耳）氫化鈉。將其在0°C下攪拌 20分鐘，接著在室溫下攪拌30分鐘，最後加入冰。將反應 混合物蒸發及與300毫升水组合。將形成的沉澱物以抽氣 過滤及以石油酸·清洗。 產量：23.0公克化合物Z3e (無色晶體） 將6.0公克化合物Z3e及5.1公克（31毫莫耳）4-胺基-3-甲氧 基苯甲酸懸浮在90毫升乙醇及350毫升水中，與3.5毫升濃 縮氫氯酸組合及回流48小時。將反應混合物蒸發，將殘餘 物與甲醇/二乙醚攪拌，並將形成的沉澱物以抽氣過濾。 產量：6.3公克化合物Z3 (淺米黃色晶體） 為了合成實例81、82、93、137之化合物，故先如以下的 說明製備中間化合物Z4

將25.0公克（0.19莫耳）1-胺基環丙烷-1-羧酸乙酯xHCl及 -34- (29) 1313600

16.8公克（0,20莫耳）環己酮溶解在则毫升二氯甲文克中並 ，16 4么克（〇_20莫耳）醋酸鈉及61·7公克（0.29莫耳）三乙醯 ^ 氳化鈉組合。將其攪拌隔夜及接著將反應混合物倒 毫升之10/。碳酸氫鈉溶液上。將水相以二氯甲烷萃 取。將組合之有機相經Na2S〇4乾燥及蒸發。 產量：34.5公克化合物Z4a (無色油） 將在350毫升二乙醚中的42 5公克（〇 22莫耳）2,4_二氯基 -5-硝基嘧哫加入在35〇毫升水中的34 5公克化合物z“之混 «物中。在_5C下將混合物與8〇毫升之1〇%碳酸氫鉀溶液 、'且〇及在皇溫下攪拌隔夜。將水相以二乙醚萃取。將組合 之有機相經Na2S04乾燥及蒸發。 產量：53.8公克化合物Z4b(棕色油）- 將20.1公克化合物Z4b溶解在200毫升冰醋酸中，並在6〇 C下與19.1公克鐵粉分批組合，在此期間將溫度上升至1〇〇 C。將混合物在60X：下攪拌3小時，接著經由纖維素以抽 氣過濾及蒸發。將殘餘物在水及醋酸乙酯中攪拌，並將黃 色沉澱物以抽氣過濾。將過濾物以稀釋氨及水清洗，將有 機相經NaJO4乾燥及蒸發。在加完二乙醚之後結晶出另外 的產物。 產量·· 4.0公克化合物Z4c (黃色晶體） 將7.8公克化合物Z4c及2.6毫升（0.04莫耳）甲基破溶解在 100毫升二甲基乙醯胺中’並在-5°C下分批加入在礦物油 中成為60%分散液之1.5公克（〇·〇4莫耳）氫化鈉。在2小時之 後，將反應混合物倒在冰水上及將形成的沉澱物以抽氣過 •35. 1313600

(30) 濾。 產量：7·5公克化合物Z4d (淺棕色晶體） 將3.0公克化合物Z4d及1.9公克（11毫莫耳）4-胺基-3-甲氧 基苯甲酸懸浮在40毫升乙醇及8〇毫升水中，與2毫升濃縮 氫氯酸組合及回流20小時。再加入〇.5公克4-胺基-3-甲氧基 苯甲酸及回流48小時。將在冷卻時形成的沉澱物以抽氣過 濾’並以水、乙醇及二乙醚清洗。 產量：2.1公克化合物Z4 (無色晶體），熔點：222-223°C 為了合成實例 162、43、53、161、202、211、215及 212之 化合物’故先如以下的說明製備中間化合物Z5

將在iOOO毫升醋酸乙酿中的73 4毫升（〇 5莫耳）2_漠基異 丁酸乙醋、87」毫升(0.75莫耳）3-甲基小丁胺、82 5公克(〇 6 莫耳）碘化納及76.0公克（0.6莫耳）碳酸鉀之混合物回流3 天。將任何存在的鹽類過濾及將過濾物蒸發。 產量：97.0公克化合物Z5a (紅色油） 將49.0公克（0.25莫耳）2,4.二氣基士硝基嘧唉及38.3公克 -36 - 1313600 (31) (〇·28莫耳）碳酸鉀懸浮在500毫升丙酮中，並在〇°c下與在 375毫升中的93.0公克化合物Z5a組合。將反應混合物在室 /显下檀拌隔夜，過濾及蒸發。將溶解在醋酸乙酯中的殘餘 物以水清洗，並將有機相經MgS04乾燥及蒸發。 產量：102.7公克化合物Z5b (棕色油） 將22.7公克化合物z5b溶解在350毫升冰醋酸中及在60°C 下與17.4公克鐵粉分批組合。在加完之後，將混合物回流 0 5小時’以熱過濾及蒸發《將殘餘物溶解在2〇0毫升二氣 甲燒/甲醇（9:1)中及以氯化鈉溶液清洗。將有機相經由矽 '藻土以抽氣過濾，經MgS〇4乾燥，蒸發及以管柱色層分離 法（溶離劑：1 ·· 1之醋酸乙酯/環己烷）純化。 產量：I·9公克化合物Z5c (無色晶體） 將1.9公克化合物z5c溶解在32毫升二甲基乙醯胺中，同 時在以冰冷卻時，與在礦物油中成為6〇%分散液之0.3公克 (7毫莫耳）氫化鈉組合。在1〇分鐘之後加入〇 5毫升（7毫莫 耳）甲基硤及在室溫下攪拌3小時。將反應混合物蒸發及與 水組合。將形成的沉澱物以抽氣過滤及以石油醚清洗。 產量：1.6公克化合物Z5d (無色晶體） 將14。0公克化合物Z5d及10.0公克（〇.〇6莫耳）4-胺基_3·甲 氧基苯甲酸懸浮在200毫升二崎烷及80毫升水中，與1〇毫 升濃縮氫氣酸組合及回流4〇小時。將在冷卻時形成的沉殿 物以抽氣過濾’並以水、二嘮烷及二乙醚清洗。 產量：13_9公克化合物Z5 (無色晶體） 為了合成實例88、194 ' 229及89之化合物，故先如以下 -37- 1313600

(32) 的說明製備中間化合物Z6

將6.0公克（0.06莫耳）l-2-胺基丁酸放入在80毫升之〇·5克 分子量硫酸中及在〇°C下與在15毫升水中的55公克（0_08莫 耳）亞硝酸鈉組合，將反應混合物在〇°C下攪拌22小時，與 碳酸銨組合及過濾。將過濾物以二乙醚萃取，並將組合之 有機物經MgS〇4乾燥及蒸發。 產量：6.0公克化合物Z6a (黃色油） 將2〇〇毫升甲醇連續與65·〇毫升（0.89莫耳）亞硫醯氣及在 5〇毫升甲醇中的％ 〇公克化合物Z6a組合，同時以冰冷卻。 將所得混合物在〇°C下攪拌丨小時及在室溫下攪摔2小時， 並接著在0C下的真空中除去甲醇及剩餘的亞硫醯氯。 產量：40.0公克化合物Z6b (黃色油） 將30.0¾升（〇·17莫耳）三氟甲烷磺酸酐放入15〇毫升二氣 甲烷中’同時以冰冷卻，在1小時之内加入在50毫升二氯 甲境中的2〇·0公克化合物Z6b及14.0毫升（0·17莫耳）17比峻之 -38- 1313600

(33) 溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時，將任何形成的鹽類 以抽氣過濾及接著以100毫升水清洗。將有機相經MgS〇4 乾燥及蒸發。 產量：42·〇公克化合物Z6c (淺黃色油） 將在200毫升二氯甲烷中的42.0公克化合物Z6c在1小時 之内逐滴加入在400毫升二氯甲烷中的15 5毫升（〇17莫耳） 苯胺及24.0毫升（0.17莫耳）三乙胺之溶液中，同時以冰冷 卻。將混合物在室溫下攪拌1小時及在35«c下再檀掉2小 時。將反應混合物以水清洗’經MgS〇4乾燥及蒸發。將剩 餘殘餘物以蒸餾（95-100°C，lxl〇-3毫巴）純化。 產量：14.0公克化合物Z6d (無色油） 將14_0公克化合物Z6d及16.0公克（0.1莫耳）碳酸鉀懸浮在 1〇〇毫升丙酮中，並在10°C下與16.0公克（〇·〇8莫耳）2 4·二氯 基-5-硝基嘧啶組合。將混合物在40°C下攪拌4小時，將任 何形成的鹽類以抽氣過濾及將過濾物蒸發。將殘餘物溶解 在300毫升醋酸乙酯中及以水清洗。將有機相經MgS〇4乾燥 及蒸發。 產量：31.0公克化合物Z6e (粽色油） 將3 1.0公克化合物Z6e溶解在200毫升冰醋酸中及在6(rc 下分批加入10公克鐵粉，在此期間將溫度上升至85 "C。將 混合物在60°C下再攪拌1小時，經由矽藻土過濾及蒸發。 將殘餘物與甲醇攪拌。 產量：4.5公克化合物Z6f (棕色晶體） 在_20。(：下，將在礦物油中成為60%分散液之0.6公克（16 -39· 1313600 (34)

毫 公 ΙΊ 餘 清 產 耳 莫 奏 及 離 產 半 沉 產 故 莫耳）氫化鈉分批加入在1〇〇毫升二甲基乙醯胺中的以 克化合物Z6f及1.0毫升（16毫莫耳）甲基碘之混合物中。在 、時之後，將反應混合物與50毫升水組合及蒸發。將殘 物與200毫升水攪拌’將沉澱物以抽氣過濾及以石油趟 洗。 量：4·5公克化合物Z6g (無色晶體） 將在3〇亳升甲苯中的1.5公克化合物Z6g及1.4公克（8毫莫 )4_胺基_3_甲氧基苯甲酸甲酯之懸浮液與〇 4公克（〇 A毫 耳）2,2’-雙（二苯膦基）-ΐ，ι’_聯荅基、〇 23公克（〇 3毫莫耳） (二苄又丙酮）-二鈀（〇)及7.0公克（21毫莫耳）碳酸鉋组合 回洗17小時。將反應混合物加在矽膠上及以管柱色層分 法（溶離劑：9:1之二氯甲烷/甲醇）純化。 量：17公克化合物Z6h (黃色晶體） 將1,7公克化合物Z6h溶解在50毫升二吟烷中，與15毫升 濃綰氣氣酸組合及回流I2小時。在冷卻之後，將形成的 澱物以抽氣過濾。 量：hi公克化合物Z6 (無色固體） 為了合成實例26、20、32、56、101、112、209之化合物， 先如以下的說明製備中間化合物Z7

/〇

〇 OH -40- (35) 1313600

將5〇.0公克（〇.36莫耳）D-丙胺酸甲酯xHCl懸浮在5〇〇毫升 一虱甲烷及35¾升丙酮中，並與3〇 〇公克（〇37莫耳）醋酸鈉 及80.0公克（〇.38莫耳）三乙醯氧基硼氫化鈉組合。將混合物 攪拌12小時及倒在4〇〇毫升之1〇%碳酸氫鈉溶液上。將有機 相經NaAC»4乾燥及蒸發。 產量：51.0公克化合物Z7a(黃色油）。

將在45〇耄升水中的51.0公克化合物Z7a之懸浮液與在45〇 毫升二乙醚中的80·〇公克（〇 41莫耳）2,4_二氯基硝基嘧 哫組合。在-5°C下逐滴加入100毫升之1〇%碳酸氫鉀溶液。 將反應混合物攪拌3小時，將有機相經Na2S〇4乾燥及蒸發。 產量：74公克化合物Z7b (黃色油）

將18.6公克化合物Z7b溶解在2〇〇毫升冰醋酸中及在6〇<>c 下與20.0公克鐵粉組合。將混合物在6〇艽下攪拌2小時及接 著經由纖維素以抽氣過濾。將殘餘物溶解在醋酸乙酯中， 並以水及濃縮氨清洗。將有機相經Na2S〇4乾燥及蒸發。將 殘餘物自二乙醚結晶。 產量：9.8公克化合物Z7c (無色晶體） 將17.0公克化合物Z7c及7耄升（〇·ι莫耳）甲基埃溶解在2〇〇 毫升二甲基乙酿胺中，並在-5°C下與在礦物油中成為60% 分散液之4.0公克（0· 1莫耳）氫化鈉組合。將反應混合物攪拌 30分鐘及接著倒在300毫升冰水上。將形成的沉澱物以抽 氣過濾及與石油醚攪拌。 產量：14.8公克化合物Z7d (米黃色晶體） 將0.9公克化合物Z7d及1.5公克（9毫莫耳）4-胺基-3-甲氧 41 - 1313600

(36) 基苯甲酸加熱至210°C經30分鐘。在冷卻之後，將殘餘物 與醋酸乙酯攪拌，並將獲得的沉澱物以抽氣過濾。 產量：1.2公克化合物Z7 (灰色晶體） 以例如類似於所述之合成法製備以下的酸：

胺基组份L-R5之合成作用 如以下的方式獲得以下的胺： 1，1-二甲基-2-二甲基胺-1-基乙胺及1，1-二甲基-2 -喊淀-1-基 乙胺

H2N

N—

-42- 1313600

(37) 根據以下的文獻製備化合物：a)S.蘇依茲（Schuetz)等人 之 Arzneimittel-Forschung 1971，21，739-763 ; b)V.M.貝利寇夫 (Belikov)等人之 Tetrahedron 1970，26，1199-1216 ; c)E.B.布特勒 (Butler)及麥克米蘭（McMillan)之 J. Amer. Chem. Soc. 1950，72 2978 - 如以下與上述文獻比較的修改方式製備其它的胺。 ί，1 - 一甲某-2 -嗎琳-1 -基乙胺

準備8.7毫升嗎啉及9.3毫升2-硝基丙烷，同時與冰冷卻， 緩慢地逐滴加入7.5毫升甲醛（37%)及4毫升之0 5莫耳/公升 之NaOH溶液（clot：)。接著允許混合物在25t下攪拌丄小時 及在50°C下攪拌1小時。將溶液以水及醚處理並將水相 以醚萃取3次。將組合之有機相經Na2S〇4乾燥及與在二吟 烷中的HC1 (4莫耳/公升）組合，將形成的沉澱物以抽氣過 >慮。 。 產量：21.7公克白色粉末 將5公克白色粉末溶解在8〇毫升甲醇中，並在35。〇及j。 碎砰方英叶下經40分鐘加入以氫處理的2公克“沁。產生〇 3.6公克1,1-二甲基·2_嗎琳小基乙胺。 由以下的方法製備以下的胺： ί? 1-一甲某-N-甲基喊畔-i_基乙盼 -43- 1313600 (38)

ί嗎斌明續頁 激你傲袖战淋-:招他抑.:.：·： 1，1_二甲基_2-口比洛燒-1-基乙胺

1,3-二嗎啉-2-胺墓丙烷之合成作用

將自Messrs. Aldrich獲得的5公克1,3-二嗎啉-2-硝基丙烷 溶解在80毫升甲醇中，並在30°C及50磅/平方英吋下以加入 2公克RaNi的氫處理5.5小時。產生4.2公克1,3-二嗎啉-2-胺基 丙燒。 4-胺爷基嗎淋

在以下的文獻中說明該胺的製備作用： -44 - 1313600

(39) S.米蘇茹（Mitsuru)等人之 j. Med. Chem. 2000, 43, 2049·2063 4-胺基-1-四氫-4H_p比嗔_4_某峡峻 Η2ΝΌΌ 將20公克（100毫莫耳）4-特丁氧基羰基胺基哌啶溶解在 250毫升CHijCh中，並在室溫下與1〇公克（1〇〇毫莫耳）四氫 -4H-吡喃-4-酮及42公克（2〇0毫莫耳）NaBH(OAc)3攪拌12小 時。接著加入水及碳酸鉀’將有機相分開，乾燥及在真空 中除去溶劑。將殘餘物溶解在200毫升CH2C12中’並在室溫 下與100毫升三氟醋酸攪拌12小時。在真空中除去溶劑， 將殘餘物以CHCh溶解及再蒸發，接著溶解在丙酮中，並 以醚類HC1沉澱氫氯酸鹽。產量：14 3公克（56%)。 邇式-及反式-4-嗎啉代璜p,脎 ¥ ".0^0 H2n{^N〇3 S芊基-4-嗎啉夜瑾氏脸 將3.9公克（30毫莫耳）4-二苄基環己酮溶解在100毫升 CH/l2中，並在室溫下與3_9公克（45毫莫耳）嗎啉及9 5公克 (45毫莫耳）NaBH(〇AC)3攪拌12小時。接著加入水及碳酸 神’將有機相分開，乾燥及在真空中除去溶劑。將殘餘物 經石夕膠管柱（約20毫升矽膠；約500毫升醋酸乙酯90/甲醇 10+1%濃縮氨）純化。將適當的餾份在真空中蒸發。產量. 45- 1313600

(40) 6.6公克（60%)順式-異構物及2公克（18%)反式-異構物。 或者可由以下的方法製備反式-二苄基-4-嗎，林代環己 胺： 將33公克（112毫莫耳）4-二芊基環己酮溶解在300毫升 MeOH中’與17.4公克（250毫莫耳）羥基胺鹽酸組合及在60 。(：下攪拌4小時。將溶劑在真空下蒸發，與500毫升水及50 公克碳酸鉀組合，並以300毫升二氯甲烷萃取2次。將有機 相乾燥’在真空中蒸發，自石油醚結晶殘餘物，溶解在1.5 公升EtOH中及加熱至70°C。分批加入166公克鈉及將混合 物回流，直到鈉溶解為止。在真空中除去溶劑，將殘餘物 與100毫升水及以400毫升醚萃取2次。將有機相以水清 洗，乾燥’在真空中蒸發及使用管柱（約1.5公升矽膠；約2 公升醋酸乙酯80/甲醇20+2%濃縮氨）分離出反式異構物。 產量：12_6公克（41.2%)。將6.8公克（23毫莫耳）順式-1-胺基 -4-二芊基胺基環己燒溶解在90毫升DMF中，並在l〇〇eC下與 5毫升（42毫莫耳）2,2匕二氯乙醚及5公克碳酸鉀攪拌8小 時。在冷卻之後，加入30毫升水，將沉澱之晶體以抽氣過 濾及經短管柱（約20毫升矽膠；約1〇〇毫升醋酸乙酯）純化。 自甲醇及濃縮HC1結晶成為二氫氯酸鹽之殘餘物。產量： 7.3公克（72.4%)。 反式-4-嗎啉代環己胺 將7.2公克（16_4毫莫耳）反式-二芊基_4_嗎啉代環己胺溶 解在100毫升MeOH中及在30_50°c下在1 4公克pd/c(1〇%)上 氫化。在真空中除去溶劑，並自乙醇及濃縮HC1結晶殘餘 •46- 1313600

(41) 物。產量：3.9公克（93%);熔點312°(：。 可以類似的方式製備順式異構物。 順式-及反式-4-哌啶基環己胺

反式-二羊基-4-饮底咬基壞己胺

將2.0公克（6_8毫莫耳）反式-1·胺基·4·二苄基胺基環己 (參閱實例2)溶解在50毫升DMF中’並與ι·6公克（7毫莫耳） 1，5 -—溴基戊娱•及2公克碳奴奸在室溫下檀摔48小時^將·，％ 合物冷卻’與水組合，以1〇〇毫升二氣甲烷萃取2次，乾燥 及在真空中除去溶劑。將殘餘物經管柱（約100毫升碎膠； 約500毫升醋酸乙酯80/甲醇20+1〇/〇濃縮氨）純化。將預期的 餾份在真空中蒸發及自石油醚結晶。產量：1.2公克（49%)。 反式-4-旅凌基環己胺

將1.7公克（4·8毫莫耳）反式·二苄基-4-旅啶基環己胺溶解 在35毫升MeOH中及在20°C下在350毫克Pd/C(10%)上氫化。 在真空中除去溶劑，並自乙醇及濃縮HC1結晶殘餘物。產 量：1.1公克（78%)。 可以類似的方式製備順式異構物。 丨値式-及反式苯基哌畊卜基）環巳胺 η2ν·

-47- 1313600

(42) 將4.1公克（25.3毫莫耳）4-二芊基環己酮溶解在5〇毫升二 氯甲烷中’並與7.4公克（25.3毫莫耳）N-苯基哌π井及7 4公克 (35毫莫耳）NaBH(OAc)3在室溫下攪拌12小時。接著加入水 及碳酸鉀’將有機相分開，乾燥及在真空中除去溶劑。將 殘餘物經梦膠管柱（醋酸乙酯80/甲醇20+0.5%濃縮氣）純 化。產量：1.7公克（15.8%)順式-異構物及〇 27公克（2,5%)反 式-異構物。 反式-4-(4-苯基哌畊-1-基）環己胺 將270毫克（0.61毫莫耳）反式·二苄基·[4_(4_苯基哌呼基 基）環己基]胺溶解在5毫升MeOH中及在20-30Χ：下在40毫克 Pd/C (10%)上氫化。在真空中除去溶劑，並自乙醇及濃縮 HC1結晶殘餘物。產量：ho毫克（69〇4)。 可以類似的方式製備順式異構物。 順式-及反式-4-(4·環丙基甲基喊畊-1·某）環p脖

將9_8公克（33.4毫莫耳）4-二苄基環己酮溶解在1〇〇毫升二 氣甲烷中’並與5.6公克（40毫莫耳）N_環丙基甲基哌畊及8 5 公克（40毫莫耳）NaBH(OAc)3在室溫下攪拌12小時。接著加 入水及碳酸鉀，將有機相分開，乾燥及在真空中除去溶 劑。將殘餘物經矽膠管柱（約50毫升矽膠，約3公升醋酸乙 酯95/甲醇5+0.25%濃縮氨）純化。將適當的餾份在真空中蒸 -48 - 1313600

(43) 發。自醋酸乙酯結晶最快溶離之順式化合物。自乙醇+濃 縮HC1結晶反式•化合物。產量：8.5公克（61%)順式·異構物 及2.2公克（13%)反式-異構物。 版式-4-(4-環丙某甲基哌畊-l-某）環己胺 將8.5公克（20毫莫耳）順式-二苄基-[4-(4-環丙基甲基哌 畊基-1-基）環己基]胺溶解在170毫升MeOH中及在30-50°C下 在1.7公克Pd/C (10%)上氫化。在真空中除去溶劑，並自乙 醇及濃縮HC1結晶殘餘物。產量：4.4公克（91%)。 可以類似的方式製備反式-異構物。 列之合成作用 實例152 將0.15公克化合物Z10、0.14公克TBTU、0.13毫升DIPEA溶 解在二氯甲烷中及在25。(：下攪拌20分鐘。接著加入90微升 1-(3-胺丙基）·4-甲基哌畊及在25°C下再攪拌2小時。接著將 溶液以二氯甲烷稀釋及以水萃取。將石油醚、醚及醋酸乙 醋加入有機相中，以沉澱出產物。產量：〇 16公克米黃色 固體。 實例164 將0.10公克化合物Z10、0.1公克TBTU、0.08毫升DIPEA溶 解在4毫升二氯甲烷中及在25。(；下攪拌2〇分鐘。接著加入 44微升二甲基胺基丙胺及在25°c下再攪拌2小時。接著將 溶液以二氯甲烷稀釋及以水萃取。將石油醚、醚及醋酸乙 酿加入有機相中，以沉澱出產物。產量：0 〇8公克黃色固 體0 -49- 1313600 (44)

實例242 將〇 15公克化合物Z10、0.14公克TBTU、0.13毫升DIPEA溶 解在5毫升二氯甲烷中及在25°C下攪拌20分鐘。接著加入 75微升1-(2-胺乙基）哌啶及在25°C下再攪拌2小時。接著將 溶液以二氯甲烷稀釋及以水萃取。將石油醚、醚及醋酸乙 酯加入有機相中’以沉澱出產物。產量：〇·14公克黃色固 體。 實例188 將0.1公克化合物Z2、0.09公克TBTU、0.05毫升DIPEA溶解 在15毫升二氣甲烷中及在25°C下攪拌20分鐘。接著加入33 毫克卜甲基-4-胺基哌啶及將混合物在25 °C下再攪拌3小 時。將溶液以20毫升水萃取，接著在真空中蒸發。使用醚 結晶產物。產量：0.047公克白色晶體。 實例203 將0.1公克化合物Z2、0.09公克TBTU、0.5毫升DIPEA溶解 在I5毫升二氯甲烷中及在25〇C下攪拌30分鐘。接著加入5〇 毫克4-胺基-1 _苄基咪啶及將混合物在25它下再檀拌3小 時。將溶液以20毫升水萃取，接著在真空中蒸發。接著將 殘餘物經矽膠色層分離及以醚結晶分離之產物。產量： 〇·015公克白色晶體。 實例94 將017公克化合物Z1、0.19公克TBTU、0.11亳升DIPEA溶 解在50毫升二氯甲烷中及在25τ下攪拌3〇分鐘。接著加入 63愛克1-甲基-4·胺基哌啶及將混合物在25°C下再攪拌17小 -50- (45)1313600

時。將5〇毫升水 開匣分開有機相 色層分離法純化 白色晶體。 及1公克碳酸鉀加入溶液中，並使用相分 ，接著在真空中蒸發。接著將產物以矽膠 及以醚結晶純化之產物。產量：01公克 實例95 ^ 公克化合物Z1、〇 19公克TBTu、〇 ^毫升d麗溶 5〇毫升二氯甲烷中及在25t下攪拌3〇分鐘。 夕_3-召-胺基托烷及將混合物在25 °c下再攪拌17小 時。將5〇毫升水及i公克碳酸鉀加入溶液中並使用相分 開匣分開有機相，接著在真空中蒸發。接著將產物以矽膠 離法純化及以醚結晶純化之產物。產量：〇·〇3公克 白色晶體。 實例46 將0.15公克化合物Ζ3、〇 12公克tbtu、〇 12毫升DipEA溶 解在5薹4^ - # 开一氯甲烷中及在25°c下攪拌3〇分鐘。接著加入 50臺夯1 _ w甘 Λ 甲基_4-胺基哌啶及將混合物在25t下再攪拌2 5 小時。接著將溶液以水萃取及接著蒸發。將殘餘物溶解在 溫醋酸乙酿中，並自鲢及石油醚結晶。產量：0.025公克白 色晶體’成為鹼之熔點：2〇3°c。 實例80 將0.2公克化合物Z8、〇 2公克tbtU、0.1毫升DIPEA溶解在 1〇笔升二氣甲烷中及在25Ό下攪拌30分鐘。接著加入ι〇〇 笔克1-甲基_4-胺基哌啶及將混合物在25。(：下再攪拌17小 時接著將溶液以稀釋的碳酸鉀溶液萃取及蒸發。使用鍵 -51 - 1313600 (46) 結晶殘餘物。產量：0.12公克白色晶體。 實例190 將0.2公克化合物Z8、0.2公克TBTU、0.3毫升DIPEA溶解在 5毫升二氣甲烷中及在25°C下攪拌1小時。接著加入0.13公 克4-胺基-1-苄基哌啶及將混合物在25°C下再攪拌1小時。 接著將溶液以10毫升二氯甲烷稀釋及以20毫升水萃取。接 著將產物經矽膠純化，並自醋酸乙酯及醚結晶。產量：0.23 公克化合物Z8。 將0.23公克苄基胺Z8溶解在10毫升甲醇中，與50毫克Pd/C 組合及在3巴下以25°C氫化3小時。以加入石油醚及醋酸乙 酯產生白色晶體。將這些經矽膠色層分離，並自醋酸乙酯 及醚結晶。產量：0.075公克白色晶體。 實例196 將0.1公克化合物Z10、0.09公克TBTU、0.3毫升DIPEA溶解 在4毫升二氣甲烷中及在25°C下攪拌20分鐘。接著加入67 毫克XX胺及在25°C下再攪拌2小時。接著將溶液以二氯甲 烷稀釋及以水萃取。接著將其經矽膠色層分離及將殘餘物 溶解在丙酮中，與醚類HC1組合及將形成的沉澱物分離。 產量：0.09公克淺黃色固體。 實例166 將0.1公克化合物Z10、0.11公克TBTU、0.14毫升DIPEA溶 解在2毫升二甲基甲醯胺中及在50°C下攪拌3小時。接著加 入55毫克4-嗎啉代甲基苯基胺。接著將反應混合物在17小 時内冷卻至室溫。接著在真空中除去二甲基甲醯胺，將殘 -52- 1313600

(47) 餘物溶解在二氯甲烷中及以水萃取。接著將其經矽膠色層 分離，並自醋酸乙酯及醚結晶產物。產量：0.06公克黃色 晶體。 實例8 1 將0.2公克化合物Z4、0.2公克TBTU、0.1毫升DIPEA溶解在 10毫升二氯甲烷中及在25°C下攪拌30分鐘。接著加入0.1公 克1-甲基-4-胺基哌啶及將混合物在25 °C下再攪拌Π小 時。接著將溶液以碳酸鉀水溶液萃取及接著蒸發。使用醚 結晶產物。產量：0.16公克白色晶體。 實例162 將0.1公克化合物Z5、0.07公克TBTU、0.15毫升DIPEA溶解 在5毫升二氯甲烷中及在25°C下攪拌20分鐘。接著加入0.04 公克1-甲基-4-胺基哌啶及將混合物在25 °C下再攪拌2小 時。接著將溶液以15毫升二氣甲烷稀釋及以20毫升水萃 取。將殘餘物溶解在MeOH及丙酮中，與1毫升醚類HC1組 合及蒸發。使用醚、醋酸乙酯及少量MeOH產生結晶狀產 物。產量：0.1公克白色晶體。 實例88 將0.1公克化合物Z6、0.12公克TBTU、0.12毫升DIPEA溶解 在10毫升二氯甲烷中及在25 °c下攪拌30分鐘。接著加入 0.04公克1-甲基-4-胺基哌啶及將混合物在25°C下再攪拌2 小時。接著將溶液以10毫升二氯甲烷稀釋及以10毫升水萃 取。使用醚、醋酸乙酯及石油醚產生結晶狀產物。產量： 0.6公克白色晶體。 -53 - 1313600

(48) 實例89 將〇1公克化合物Z6、0.08公克TBTU、0.08毫升DIPEA溶解 在1〇毫升二氣甲烷中及在25°C下攪拌30分鐘。接著加入37 升Ν,Ν _甲基新戊燒二胺及將混合物在25 下再揽摔2 小時。接著將溶液以10毫升二氯甲烷稀釋及以1〇毫升水萃 取。接著將產物經矽膠色層分離，並自醋酸乙酯、醚及石 油鍵結晶。產量：0.005公克白色晶體。 實例26 在公克化合物Z7、〇10公克TBTU、1毫升〇ιρΕΑ溶解 5笔升二氯甲烷中及在251下攪拌30分鐘。接著加入〇 j 馬林代環己惡及將混合物在25 °C下再攪拌17小時。 接著將殘餘物與10毫升之10%碳酸鉀溶液組合，將沉澱物 分離及以水清洗。接著將其溶解在二氯甲燒中及再蒸發。 自醋酸乙酯結晶產物。產量：0·ρΑν克白色晶體。 實例9 將15〇毫克化合物Ζ9及93毫克胺溶解在5毫升二氯甲烷 中，並與160毫克TBTU& i毫升DIpEA在室溫下攪摔12小 時。在真空中除去溶劑，將殘餘物與1〇毫升之1〇%碳酸鉀 'Λ、、組β 將/儿殿物以抽氣過滤，以水清洗，溶解在二氯 甲災中，乾燥及在真空中除去溶劑。自醋酸乙酯結晶殘餘 物。產量：82.0毫克；熔點253。(：（成為鹼）。 實例16 將^50毫克化合物28及73毫克反式_4_哌啶基環己胺溶解 在5亳升二氯甲烷中，並與16〇毫克（〇 5〇毫莫耳）工 -54- 1313600

毫升DIPEA在室溫下攪拌12小時。在真空中除去溶劑’將 殘餘物與10毫升之10%碳酸鉀溶液組合。將沉殿物以抽氣 過滤，以水清洗，溶解在二氯f烷中，乾燥及在真空中除 去溶劑。自醋酸乙酯結晶殘餘物。產量：87.0毫克，熔點 237°C (成為鹼）。 實例37 將100毫克化合物Z9及42毫克3_胺基乙基"比洛燒溶解 在10毫升二氯甲垸中，並與90毫克TBTU及0.5毫升DIPEA在 室溫下授拌12小時。在真空中除去溶劑’將殘餘物與10毫 升之10%碳酸鉀溶液組合。將沉澱物以抽氣過滤’以水清 洗，溶解在二氣甲烷中，乾燥及在真空中除去溶劑。自醋 酸乙酯/石油醚結晶殘餘物。產量：24.0毫克。 實例120 將100毫克化合物Z11及73毫克4-胺基-1-四氫-4H-吡喃-4-基哌啶溶解在10毫升二氣甲烷中’並與90毫克TBTU及0.5 毫升DIPEA在室溫下攪拌1小時。在真空中除去溶劑，將殘 餘物與10毫升之10%碳酸鉀溶液組合。將沉澱物以抽氣過 滤，以水清洗，溶解在二氯甲燒中*乾燥及在真空中除去 溶劑。自醋酸乙酿/石油酸結晶殘餘物。產量：89毫克。 實例212 將15〇耄克化合物Z5及15〇毫克反式-4-(4-環丙基甲基喊 啡-1-基）環己胺（為氫氯酸鹽）溶解在5毫升二氣甲燒中，並 與160毫克TBTU及2毫升DIPEA在室溫下攪拌2小時。在真空 中除去溶劑’將殘餘物與1〇毫升之10%碳酸种溶液混合。 •55· 1313600

(50) 將沉澱物以抽氣過濾，以水清洗，溶解在二氣甲燒中，乾 燥及在真空中除去溶劑。將殘餘物經管柱（2〇毫升矽膠， 300毫升醋酸乙酯90/甲醇10+2%濃縮氨）純化。將適當的餾 份在真空中蒸發及自醋酸乙酯結晶。產量：14〇毫克；熔 點187C (成為驗）。 實例232 將390毫克化合物zii及240毫克反式·4_(4_特丁氧基裝基 喊°井·1_基）環己胺溶解在2.5毫升ΝΜΡ中，並與482毫克TBTU 及1毫升三乙胺在室溫下攪拌2小時。接著加入1〇〇毫升水 及200毫克碳酸鉀，將沉澱物以抽氣過濾，以水清洗及經 由碎膠管柱純化。將適當的餾份在真空中蒸發，溶解在2 毫升—氣甲烷中’與2毫升二氟醋酸組合及在室溫下檀掉2 小時’與另外100毫升水及200毫克碳酸鉀組合， 以抽氣過濾及以水清洗。接著將沉澱物經由碎膠管柱 化二將適當的館份在真空中蒸發，並自乙醇及濃縮二 結晶殘餘物。產量：95毫克；熔點29rc。 實例213 一將6〇毫克實例232之化合物漆解在10毫升醋酸乙醋，並與 1毫升醋酸酐及1毫升三乙胺在室溫下攪拌3〇分鐘。在真办 中除去溶劑，將殘餘物與水及氨組合，將 、二 ^ ^ ϋ /取又阳體以抽 軋、濾，並以水及少量冷丙酮清洗。產量： * 248。(：。 氅，熔點 實例218 -56- (51) 1313600 &解在20毫升二氯甲' 胺在室溫下槐:12<1 2中，並與L28公克TBTU&4毫升三乙 鉀，將有機4 乂 、時。接著加入50毫升水及0.5公克碳酸 鉀，將有機相分開， 深及在真空中蒸發。自醋酸乙酯結 晶殘餘物，與25毫升夕，& 1 <丄*量氫氯酸及20毫升甲醇組合， 並在5(TC下攪拌3〇分鐘。 在真空中除去甲醇，將沉澱物以 抽氣過濾，以水清洗及乾燥。 將殘餘物/谷解在2〇毫升二氣甲烷中，與〇 5公克硫代嗎啉 及0.5公克NaBH(〇Ac)3在室溫下攪拌12小時接著加入水及 碳酸鉀，將有機相分開，乾燥及在真空中除去溶劑。將殘 餘物經妙膠管柱純化。將適當的餾份在真空中蒸發，並以 醚類HC1沉澱氫氯酸鹽。產量：86毫克反式-異構物·非晶 形粉末。 實例187 將在5毫升二氣甲燒中的200毫克化合物Z3與〇·ι毫升二 異丙基乙胺及180毫克TBTU组合’並攪拌30分鐘.接著加 入191毫克Μ4-甲基娘啡-卜基）苯基胺及將混合物攪拌隔 夜。將反應混合物與水組合及將水相以二氣甲烷萃取。將 組合之有機相經Na2S〇4乾燥及蒸發。將殘餘物以管柱色層 分離法純化（溶離劑：100:7之二氯甲燒/甲醇）。 產量：128毫克（淺黃色晶體） 例如，以類似於上述的梦騾獲得在表1中陳列的式（I)化 合物。在表1中使用的縮寫Xl、X2、X3、X4及X5在每一種情 況中代表至表1展示之通式位置之鍵合基’代替對應之 Ri、R2、r3、R4及 L-R5基。 .57- 1313600 5 σ> οι w ro S 1 Ί 2 ^=o 0.053 0.052 1 0.098 0.061 L I 0,056 0.046 HELA 0.822 j 0.863' 1 0.971 0.604 I _I H460VINC I I 工z 工 X、 工 工 X 工 工 X f τ ω f s CJ f X u f s CJ f 5 f X ω 73 ro M 7)—2 Z一一O 刀 刀 73 isv茚 吃谠 5〇 〇Υ^ U- w o CJ y/-， O yv- $ u: o 73 U3 尸 β 尸 X ω X 工 尸 o c? 〇 i 6 d gj d Ln"R5m 熔點

-58 - 1313600

-59- 1313600 (54)

ΓΟ ND M (O 00 σ> 5ΐ 0.008 0.0091 0.083 0.013 0.040 0.024 i 0.017 0.020 0.347 _i 0.488 3.000 0.747 1.764 0.730 0.483 1.000； I 工 工 X X 工 X 工 工 X?^CH3 j j< >^/CH3 JX / S- ί f X ω f PO 刀 刀 73 :〇 刀 c? o o «工 Ο-， o—o 尸-5 J u 0—0 尸二X I CO X o—o "工 o—X / ί 尸二X ο c? Cz,"0^ 0.0^ 254 237 ivj 03 1313600 (55)

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-66- 1313600 (61)

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-71 · 1313600 (66)

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-74- 1313600 (69) 142 _i. _^ 140 CO CO 138 137 136 _ί 135 0.030 0.057 0.029 0.097 0.043 0.039 0.041 0.012 1.970 3.000 I 1.137 0.148! I _ί 0.821 0.699 工 =卜 工 工 X X 工 r X CO r ω: r oS r s (*) f X u Xr^/CH3 ^^/CH3 73 刀 刀 73 73 73 o _ cS «工 °x 〇 工 ω Ο ο °χ 尸 c? Ο K 、。 O o oF °x 尸 0~， eg O 〇F 尸一;x 尸一， 尸-^ S CO 尸一， o o ο rzC^ rzd^ 〇-〇-' QrQ}^ Ο"·〇^ 192 198 [ 215 I 112 I 217 223 201 289

-75 - 1313600 150 149 14ot 147 146 14°1

It 143 0.043 0.085 P087 0.055 P066 0.043 0.044 0b86 1760 0.966 3.000

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H Η Η Η /\ox- H30/ / CH. H30, ,CH。 .0X0

-76- 1313600

(71) 158 157 —λ οι 155 154 153 _I 152 CJl •A 0.043 0.051 0.048 0.079 | 0.097 ! 0.0721 0.081 i 0.043 0.536 0.481, 2.6401 工 工 工 工 工 工 工 X 's^CH; >^^CH3 .. ..I 73 刀 73 7J 刀 刀 y^< Μ 、工 ο ： ο ο y/- β «工 cP= β o 0—0 厂工 ο—Ο Ο 一ο / X X 工 0—0 / J-JX o—o 0—0 o-V °ν^ ο Ο Ο β p 〇 230 173 134 128 _λ 155

-77- 1313600 72) 166

Is 12 163 162 161 160 159 P046 P030 0.071 0.071 0.081 Ρ037 0·029 0.668 0.975 1.000 Ρ903 0.728 1b§ Η Η Η Η _CH。 _CH。 Η Η Χ7\0χω Χ7\0χω 0X0 0X0

-78- 1313600 (73)

174 173 s _^ 169 168 167 0.000 0.070 I I ! 0.020 ! 0.031 I I 0.045 0.0441 i 0.042 0.034 J 0.155 0.871 I 0.772 I 0.790 ; 0.427 0.503 0.088 _i 0.817 工 工 工 X 工 工 X X J X2NS^CH3 x2^^ch3 X2^/CH3 x2n^CH3 ! x2^^ch3 i _____ _ i \、^ch3 ;〇 ; 7} ； 73 yo 刀 刀 73 O j ! j y^iyy^ j- \ $ O J3： \_T J- y/^ yy~^ % 0—0 / „工 〇一o丨 o—o / I / 0—0 0—0 0—0 0—0 0—0 Ο 名、„工 、z 一。 Hr 〇F y \ cP 166 j ! 196 I 170 I

-79- 1313600

182 —X. 00 180 179 178 177 _I 176 175 0.000 0.000 0.000 i 0.000 I 0.000 I ... 」 0.000 0.000 0.754 J 0.147 | 1.000 I 1.0001 1_ 0.082 0.301 0.296 工 X 工 工 X X 工 X f f I ω r X U) J c〇 J X CO X2^CH3 f 刀 刀 刀 7} 刀 °〇-^ yy， o o o~^ oF o 03 o~^ 0—0 厂工 0—0 °、 尸 〇—〇 ，工 0—0 0—0 厂工 0—0 0—0 Q 乂 〇 Ο J- °\名 /> -p: ru u β °\在 /> 136

-80- 1313600 發明說明嘈茛 190 189 00 00 00 _^ § _^ 00 Ol 2 183 工 工 X X 工 工 X X f I C*) Xa^/CH3 f J Ο—· 〇F f I c*} f ί x2^^ch3 73 刀 刀 刀 7} 刀 - Ο-， 〇， Ο 气合 o o cF 0—0 尸7 X ω ο Τ 0—0 / 〇F 0—0 / „工 0—0 0—0 "工 o—o 0'〇*" / \ J1 °W^ 〇·% / \ °W2^ 267 σ> 223 i- I 287 ! 217

-81 - 1313600 (76)

198 197 _^ CD O) CO cn S 193 _^ CD 工 工 工 工 工 工 X X 0 x5n^ch3 f X 03 I X2'^CH3 f I Ca> jx <J 7} 73 刀 -工 u工 y^l s s ί w 〇 Q- o c? o o o? Ω\ 尸 0—0 . 〇一〇 0—0 0—0 / JE 0—0 0—0 „工 。」° r〇^t r~\ J 〇wZ7^ /"\ J °W^ M 。。卞 ! 1313600(77)

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-84- 1313600 (79)

發明說明續頁 餘:命备欲说换说说你批·：· NJ N3 h〇 _x ο ro CD ro —X 00 ro vj ro —X σ> ro _k C7T 工 工 工 :r 工 X X o 。工 f Ο ωΙ f Ο c? )^sn^/CH3 f 〇 f 〇/ cF 73 7) 刀 .工 % \_Γ rC s s w <·> yy^ % w: yy-y X yy~， $ 尸一;χ ο ο—χ / Α ο 〇? ?-， S ω 尸7 O oF o—X J ^ o cF 尸一/ o 〇F 尸一JX O o-^x o c? rO'-O^ 疒〇...〇^ 〇·"〇^ o".o^ τ〇.·.0^ 矿 0...0^ ，o.“o^ Μ ω ro s NJ CD 00 OJ CD N) Nj hJ

-85- 1313600 (80) N5 w to hJ CD to to CO •^i 〇> cn 0J O CO ΟΊ CO o N> CD CJ1 _k _! 00 § a p CO CO 〇 *05 00 o CD 〇> _1. ^JL 工 工 X X X X 工 X f X CJ x2-^ch3 f 〇 c? f o cF f o 〇F f 3 f X ω f I CO 7} 73 刀 ;〇 ;〇 7) 刀 73 O w: °y_T^ % Q- 尸 o 〇c 尸 o 0—0 厂工 0—0 广工 o— o ωΙ o—o oF o \ 0 1 〆 工 0—0 友飞 / Ο-f-, Oy-, ；>0'0 o QJ7^ r〇n r〇^

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-87- 1313600 (82)

244 243 242丨 i _i 241 240 _i 239 0.0115 ! 0.018 0.019 0.044 0.0171 i _1 0.051 0.975 ! I 0.524 L —. 0.093 I 0.0541 1 _1 0.07 I 工 工 工 X 工 工 Xi'^CH3 X,^-CH3 f X CO Xi^,CH3 73 7) 7) 73 73 ο y_/"， % • Ο cF y_^ 0—0 0—0 乂-工 0—0 0—0 0—0 尸X Ο π 5、 〇, H o b> r~\ ^ 3- 00 CO 1313600 (83)

已發現通式（1)化合物係以彼在治療領域内寬廣的應用 範圍為特徵。應該特別說明其中抑制特殊的細胞週期激酶 的那些應用，特別對培養之人類腫瘤細胞增殖的抑制效 應，也對其它細胞的增殖作用（如内皮細胞）例如扮演抑制 的角色。 已可以FACS分析證明以細胞停頓（特別係在細胞週期的 G2/M階段）介入以根據本發明的化合物達成的增殖抑制作 用具有效應。在開始計畫性細胞死亡之前，先將細胞停 頓，無關乎特別長期在該細胞週期階段使用的細胞。以例 如抑制特殊的細胞週期激酶觸發在細胞週期的G2/M階段 的停頓作用。在有機體模式（如裂殖酵母菌或非洲从擔） 中的研究或在人類細胞中的調查顯示以CDK1/週期素 酶調節自G2階段轉變成有絲分裂抑制劑的作用（納斯 (Nurse)，1990)。將該激酶（也係已知的”有絲分裂促進因子 "(MPF))磷酸化及因此許多蛋白質，如例如核板層素、似 運動素之運動蛋白質、濃縮素及高爾基基質蛋白質，彼在 核膜破裂、中心體分離、有絲分裂紡錘體的形成、染色體 聚縮及高爾基體破裂中扮演重要的部份（尼格（Nigg) e 2〇〇1)。具有溫度感應（：1)尺1激酶突變體之大鼠細胞顯示在 溫度增加之後快速的CDK1激酶破裂及接著停頓G2/M階段 (Th’ng等人，199〇)。以抗CDK1/週期素B (如例如丁内酯）之 抑制劑治療人類腫瘤細胞也造成在⑺/河階段的停頓及接 著使細胞调零（西尾（Nishi〇)等人，1996)。另—種涉入⑺及 有絲分裂階段的激酶係似馬球激酶1 (Plkl)，其係使中心 -89- 1313600 (84) 體成熟、磷酸酶Cdc25C活化與後期啟動複合物活化的原因 (可樂弗（Gl〇ver)等人，1998，奎安（Qian)等人，2001)。Plkl ^體的注射造成未轉變細胞中的G2停頓，反而腫瘤細胞 在有絲分裂階段停頓（連（Lane)及尼格，1996)。此外，曾說 明在進入有絲分裂期間具有基本功能之蛋白質激酶極光 B。以極光B使Seri 1上的组蛋白H3磷酸化及因此啟動染色 體縮聚作用（許（Hsu)，J.Y.等人’ 2000^然而也可以特殊的 蹲酸酶（如例如Cdc25C)觸變在G2/M階段特殊的細胞週期 停頓（羅素（Russell)及納斯，1986)。具有缺陷的cdc25基因之 酵母在G2階段停頓，但是cdc25的過度表現造成早期進入 有絲分裂階段(羅素及納斯’ 1987)。然而以抑制特定的運 動蛋白質（運動素，如例如Eg5)之抑制作用（梅爾（May⑺等 人’⑽）或以使微管穩定或不穩定之試劑（例如，秋水仙 素、紫杉醇、依託泊芬（etoposide)、長春花鹼、長春新鹼徐 夫（Schiff)及厚維兹（Horwitz)，198〇)也可以觸變在階段 物 或 有鑑於彼等的生物特性 、彼之異構物及彼在理上 不正常的細胞增殖為特徵 ，故根據本發明的通式I化合 可接受之鹽類適合治療以過量 之疾病。 廷呰疾病包 、、 〜 、，一 m v夂卞波西 瘤）、發炎及自體免疫疾病（例如，大腸炎、關節炎、阿 海默氏病、腎絲球腎炎及創傷癒合）、細菌、真菌及/或 生蟲感染、白血病、淋巴瘤及固體腫瘤、皮膚疾病（例如 牛皮癬）、骨頭疾病、心血管疾病（例如，再狹窄症及肥 -90- 1313600 (85)

症）。彼等也適合保護增殖細胞（例如，頭髮、腸、血液及 母細胞）免於以照射、UV治療及/或細胞抑制劑治療引起彼 等的DNA損傷（戴維斯（Davis)等人，2001)。 新穎化合物可用於預防、短期或長期治療上述疾病，也 與其它用於相同徵候之活性物質（例如，細胞抑制劑）結 合。 以培養之人類腫瘤細胞的細胞毒性試驗及/或FACS分析 (例如，HeLaS3細胞）測定根據本發明的化合物活性。在兩 種試驗法中，化合物展現好至非常好的活性，即例如在 HeLaS3細胞毒性試驗中小於5微莫耳之EC5G值，通常小於1 微莫耳。 對培養之人類腫瘤細胞的細胞毒性測量 為了測量培養之人類腫瘤細胞的細胞毒性，故在漢姆氏 (Ham's) F12 介質（Life Technologies)及 10% 胎牛血清（Life Technologies)中培養及收成在對數生長階段的子宮頸癌腫 瘤細胞株HeLaS3 (獲自美國菌種保藏中心（American Type Culture Collection)(ATCC))細胞。接著將 HeLaS3細胞以每個 井1000個細胞之密度放入96-井平盤（Costar)中及在恒溫箱 中（37°C及5%C02)保溫隔夜，但是，在每一個平盤上以6個 井只填入基質（3個井作為基質控制品及3個井以還原的阿 拉瑪藍（AlamarBlue)保溫）。將活性物質（溶解在DMSO中， 最終濃度：1%)以不同的濃度加入井中（以每一種情況進行 3次測量）。在保溫72小時之後，將20微升阿拉瑪藍（AccuMed International)加入每一個井中，並將井再保溫7小時。將20 -91 - 發嗎珑明嗜I: 1313600 (86) 微升還原的阿拉瑪藍（已經3 ο分鐘滅菌之阿拉瑪監試劑） 加入3個井中，作為控制品。在保溫7小時之後，在波金艾 瑪（Perkin-Elmer)螢光光譜儀中（激發530毫微米’放射590毫 微米，缝隙15，積分時間0.1)測定在各個井中的阿拉瑪藍 試劑的色彩變化。以反應的阿拉瑪藍試劑量表示細胞的代 謝活性。將細胞的相對活性以控制品（沒有抑制劑的HeLa S3細胞）的百分比計算及獲得展現50%細胞活性（IC5Q)之活 性物質濃度。以控制值（基質控制品）校正的3次個別測量 的平均計算出數值。 FACS分析. 將碘化丙錠（PI)以化學計量與雙股DNA結合，並因此適 合測定以細胞DNA含量為基準在細胞週期的Gl、S及G2/M 階段之細胞百分比。在GO及G1階段的細胞具有雙套DNA含 量（2N)，但是，在G2或有絲分裂的細胞具有4N DNA含量。 至於PI染色，將40萬個HeLaS3細胞接種在例如75平方公 分井培養瓶上，並在24小時之後，或加入1%dMSO，作為 控制品’或加入不同濃度（在1%DMS0中）之物質。將細胞 以物質或以DMSO保溫24小時，然後將細胞以2XPBS清洗及 以姨蛋白酶/EDTA脫落。將細胞離心（1000轉/分鐘，5分鐘， 4 V、 ' )’並將細胞片以2xPBS清洗，然後將細胞再懸浮在〇. 1 毫升PBS中。接著將細胞在4°C下以80%乙醇固定16小時或 者^' 。 ~2〇°C下固定2小時。將固定的細胞（1〇6個細胞）離心 (1〇〇〇轉/分鐘，5分鐘，4〇C )，以PBS清洗及接著再離心。 將· 4 田胞片懸浮在2毫升在0.25%PBS中的Triton X-100及在冰 -92- 1313600 (87) 上培育5分鐘，然後加入5毫升pBs及將混合物再離心。將 細胞片再懸浮在350微升pi染色溶液中（〇1毫克/毫升之 Raze A ’在lxPBS中的1〇微克/毫升之破化丙錠）。將細胞在 暗處以染色缓衝液培育20分鐘，然後轉移至FACS掃描之樣 品測量容器中。在Becton Dickinson FACS分析儀中以氬雷射 (500毫瓦特，放射488毫微米）及DNA Cell Quest程式（BD)進 行DNA測量。以帶通濾波器（BP 585/42)測定對數PI螢光。 以Becton Dickinson之ModFit LT程式定量在各個細胞週期階 段中的細胞群數》 可以使用通式（I)化合物本身或可將其與根據本發明的 其它活性物質結合，也可視需要與其它在藥理上的活性物 質結合。適合的製劑包括例如藥片、膠囊、栓劑、溶液（特 別係注射溶液（s.e.，i.v.，i,m.)及灌注液）、糖漿、乳液或可 分散粉劑。在每一種情況中的醫藥活性化合物量應該在從 〇.1-90重量％之總組合物的範圍内，以〇 5·5〇重量％較佳， 即充份達到以下提供的劑量範圍之量。若必要，可以每天 提供數次指定的服藥量。 以例如活性物質（類）與已知的賦形劑混合可以獲得適 合的藥片’例如，與惰性稀釋劑（如碳酸鈣、磷酸鈣或乳 糖）、崩散劑（如玉米澱粉或藻酸）、結合劑（如澱粉或白明 膠）、潤滑劑（如硬脂酸鎂或滑石粉）及/或延緩釋放之試劑 (如羧甲基纖維素、纖維素醋酸酞酸酯或聚乙埽醋酸酯）。 藥片也可以包含許多層。 以通常用於藥片塗料之物質（例如，可立酮（£；〇1仙〇11〇或 -93- 1313600

(88) 蟲膠、阿拉伯膠、滑石#、二氧化鈦或糖)塗佈以類似的 万式生產藥片之核心，因此可以製備塗佈之藥片。為了達 成L凌釋放或避免不相容性，故核心也可由數個層組成 的藥片塗料同樣宵由數層組成的的，以達成延缓釋放， 有可能使用上述用於藥片之賦形劑。 包括根據本發明的活性物質或其結合物之糖漿或酏劑 可另外包括甜味劑（如糖精、甜精、甘油或糖）及氣味加強 劑（例如’調味劑，如香草或有機萃取液）。彼等也可以包 括$浮液祖劑或增辆劑（如羧甲基纖維素）、濕潤劑（如例 如知肪醇與環氧乙烷之濃縮產物）或保存劑（如對-羥基苯 甲酸酯）。 ' ¥見的方式製備用於注射或灌注之溶液，例如，加入 保存劑（如對_羥基苯甲酸酯）或安定劑（如乙撐二胺四醋酸 <鹼金屬鹽類），視需要使用乳化劑及/或分散劑，但是如 果使用水作為稀釋劑時，則可視需要使用有機溶劑作為溶 解劑或辅助溶劑’並轉移至注射小瓶或安瓶或灌入瓶中。 勺乂活性物質與惰性載體（如乳糖或山梨醇）混合及將彼 裴在膠囊中，可以例如製備包括一或多種活性物質或活 性物質之結合物的膠囊。 一 以例如與以栓劑為目的提供之載體（如中性脂或聚乙二 醇或其衍生物）混合可以製成適合的栓劑。 卞適合的賦形劑可以係例如水、在醫藥上可接受之有機溶 (戈石蠟’例如，石油餾份）、植物原油（例如，花生或 棘油）單-或多官能醇（例如，乙醇或甘油）、载體（如天 •94- 1313600

(89) 然確物粉（例如，高廢土、黏土、滑石粉、白堊粉）' 合成 續物粉（例如’高分散性二氧化矽及矽酸鹽））、糖（例如， 葡萄糖、乳糖及右旋糖）、乳化劑（例如，木質素、廢亞硫 酸鹽液、甲基纖維素、澱粉及聚乙烯環吡啶酮）及潤滑劑 (例如，硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸及月桂基硫酸鈉）。

可將製劑以常見的方式投藥，以經口或皮膚途徑較佳， 以經口途徑特別佳。在經口投藥時，則藥片當然可以包括 除了上述的載體之外的添加劑（如例如檸檬酸鈉、碳酸鈣 及蹲酸二鈣）與其它的添加劑（如澱粉，以馬铃薯澱粉、白 明膠及類似物）^也可以使用潤滑劑形成藥片，如硬脂酸 鎂、月桂基硫酸鈉及滑石粉）。在水性分散液的情況中， 可將活性物質與除了上述的賦形劑之外的各種氣味加強 劑或著色劑結合。使用適合的液態載體物質可以製備經非 腸使用的活性物質溶液。非經腸使用的劑量係以每小時計 1-1000毫克，以每小時介於5_500毫克較佳。

但是，可視需要以指定的量衍生的劑量，其係憑體重或 投藥方法、個體對藥物的反應、所使用的調配物本性及投 藥時間或間隔而定β因此，在一些情況下可以充份使用小 於以上指定的最少劑量，但是在其它的情況下必須超過指 定的上限。在以大的劑量投藥時，則建議將其分散成整天 的數次單一服藥量。 以下的調配物實例係例證本發明，而非限制其範圍。 -95- 1313600 (90) 醫藥調配物實例 A) 藥片 活性物質 每一個藥片 100毫克

乳糖 140毫克 玉米澱粉 240毫克 聚乙烯環吡啶酮 15毫克 硬脂酸鎂 5毫克 500毫克 將磨細的活性物質、乳糖與部份玉米澱粉混合在一起。 將混合物過篩，接著以在水中的聚乙烯環吡啶酮之溶液濕 化、捏和、濕式粒化及乾燥。將顆粒、剩餘的玉米澱粉及 硬脂酸鎂過篩及混合在一起。將混合物壓縮，以生產適合 的形狀及尺寸之藥片。 B) 藥片 每一個藥片 活性物質 80毫克 乳糖 55毫克 玉米澱粉 190毫克 微結晶纖維素 35毫克 聚乙烯環吡啶酮 15毫克 羧甲基鈉澱粉 23毫克 硬脂酸鎂 2毫克 400毫克 將磨細的活性物質、部份玉米澱粉、乳糖、微結晶纖維 素與聚乙烯環吡啶酮混合在一起，將混合物過篩，並以剩 -96- 1313600 (91)

餘的玉米澱粉及水整理，以形成顆粒，將其乾燥及過篩。 加入羧甲基鈉澱粉及硬脂酸鎂，並混合，將混合物壓縮， 以形成適合的尺寸之藥片。 C) 安瓶溶液 活性物質 50毫克 氯化鈉 50毫克 用於注射之水 5毫克 將活性物質以其本身的pH值或在5,5至6.5之pH下溶解在 水中，並加入氯化鈉，使其成為等滲液。將獲得的溶液濾 除致熱源，並將過濾物在殺菌條件下轉移至安瓶中，接著 消毒及以熔化方式密封。安瓶包括5毫克、25毫克及50毫 克活性物質。 •97-

Claims (1)

1313 賴 J04404號專利申請案 請專利範圍替換本(98年5月） -Γ ；!] >fe L„ 拾、申請專利範圍

其中 R1，R2可以相同或不相同，代表氫 或 R1與R2—起代表一 2-至5-員烷基橋： R3代表氫、或CVCu-烷基、視需要 取代之C6-C14-芳基、或C3-C12-環烧： 氮、氧或硫之雜原子之c3-c12-雜環 R1與R3或R2與R3—起代表一飽和或 橋， R4代表選自氫、鹵素或CVCV烷氧3 L 代表選自C2-C1()-烷基、C6-CI4-芳 之鍵合基， η 代表0或1 m 代表1或2 或Ci-CV烷基， 經- (D-C1-C3烧基基團 基、含有1至2個選自 烧基，或 不飽和之C3_C4_院基 k之基團， 基、或C3-C12 -環烧基 83911-980526.doc 1313600 丨申請專利範圍績頁.I R5代表選自R8-哌畊基、R8-吡咯烷基、R8-嗎啉基、R8-哌啶基、R8-氮雜環庚基、R8-托烷基、-NR8R9、硫氧基 嗎啉基或硫代嗎啉基之基團，及 R8，R9可以相同或不相同，代表氫或選自CVCV烷基、 -C1-C4 -烧基-匸3-〇1〇-壞烧基、C6-Ci4-芳基、-C1-C4-烧基 -C6-Ci4_芳基、17比喃基或C1-C4-烧幾基之基團， 或視需要之藥理上可接受之酸加成鹽類。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1至R4、R6至R9、L及m係如申請專利範圍第1項所定義 者，及 η 代表1 R5代表經由氮原子與L鍵結之基團，選自R8-哌畊基、R8-吡咯烷基、R8-嗎啉基、R8-哌啶基或R8-氮雜環庚基， 或視需要之藥理上可接受之酸加成鹽類。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 R1至R4、R6至R9、L、η及m係如申請專利範圍第1項所定 義者，及 R5代表經由碳原子與L鍵結之基團，選自R8-哌啶基、R8-哌畊基、R8-吡咯烷基、R8-托烷基、R8-嗎啉基及R8-氮雜 環庚基， 或視需要之藥理上可接受之酸加成鹽類。 4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中 L、m、η及R3至R9係如申請專利範圍第1至3項中任一項 所定義者，及 83911-980526.doc 申請專利範園續頁i 1313600 R1，R2可以相同或不相同，代表選自氫、Me、Et或Pr之 基團，或 R1與R2—起形成一 C2-C4-烷基橋， 或視需要之藥理上可接受之酸加成鹽類。 5. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中 R1至R3、m、η及R5至R9係如申請專利範圍第1至3項中任 一項所定義者，及 R4代表選自氫、OMe、OEt、F、C1或Br之基團， 及 L代表選自苯基、環己基或支化q-Cr烷基之鍵合基， 或視需要之藥理上可接受之酸加成鹽類。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列化 合物所組成之群組 83911-980526.doc 1313600 申請專利範圍續頁 0 ch3 叭'—丫' R4 R3 實例 R1 R2 組態 R1 或 R2 R3 R4 Ln-R5m 27 Η R 义 h3c^^ch3 〇、ch3 0 0 44 Η R ά H Φ ch3 46 Η >^/CH3 R ά 〆〇、 H〆、 ό CH3 55 Η ^•^CH3 R ό ch3 〇、

83911-980526.doc • 4 - 申請專利範圍續頁 1313600 58 Η R ά ?Η3 % ycH^ CH3 102 Η R 上 h3c 八 ch3 ch3 乂 103 Η Xjs 、ch3 R ά ch3 〇ν. 105 Η 、ch3 R ά 〇、ch3 1 110 Η R 上 h3c^sch3 0、ch3 115 Η 、CH3 R ό ch3 0、 133 Η R ά 〇、ch3 έ 134 Η R ά 〇、ch3 83911-980526.doc 申請專利範圍纗頁 1313600

其中在表中使用的縮寫X!、x2、x3、x4及x5在每一種情 況中代表至表中展示之通式位置之鍵合基，代替對應之 R1、R2、R3、114及 Ln-R5„^， 或視需要之藥理上可接受之酸加成鹽類。 7. 根據申請專利範圍第1至3及6項中任一項之化合物，其 係用於作為醫藥組合物。 8. 根據申請專利範圍第1至3及6項中任一項之化合物，其 係用於作為具有抗增殖活性之醫藥組合物。 9. 一種根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物之用 途，其係用於製備供治療及/或預防癌症之醫藥組合物。 10. —種用於治療及/或預防癌症之醫藥組合物，其包括作 為活性物質的一或多種根據申請專利範圍第1至6項中 任一項之通式I化合物或其在生理上可接受之鹽類，視 需要與慣用的賦形劑及/或載體結合。 11. 一種製備通式（I)化合物之方法 83911-980526.doc 申請專利範圍續頁 1313600

〇/、NH Ln R5m 其中 R^-R5、m、η及L如申請專利範圍第1至5項中任一項所定 義者， 其特徵在於將通式（II)化合物 A

其中 Ri-R3如申請專利範圍第1至4項中任一項所定義者及A 係選自-〇-曱基、-SCN、氣、溴、碘、甲烷磺醯基、三 氟曱烷磺醯基或對-甲苯磺醯基之離棄基與視需要取 代之通式（III)化合物 83911-980526.doc 申請專刹範園續頁 1313600 O^^R1。 (III) 其中 R4如申請專利範圍第1至5項中任一項所定義者及 R10代表OH、NH-L-R5、-0-甲基或-0-乙基，其中L及R5如 申請專利範圍第1至5項中任一項所定義者， 反應及接著視需要將通式（IV)產物

其中 R1至R4如申請專利範圍第1至5項中任一項所定義者及 R10代表OH、-NH-L-R5、-0-曱基或-0-乙基，其中L及R5 如申請專利範圍第1至5項中任一項所定義者， 視需要在先前的酯基-C0R1()水解作用之後與通式（V)胺 反應 83911-980526.doc 申請專利範圍績頁 1313600 NH2-L-R5m (V) 其中 L、R5及m如申請專利範圍第1至5項中任一項所定義者。 12. —種式（II)化合物，

其中 R^-R3如申請專利範圍第1至5項中任一項所定義者及A 係選自-〇-曱基、-SCN、氣、溴、碘、甲烷磺醯基、三 氟曱烧確醯基或對-甲苯續酿基之離棄基。 13. —種順式-或反式-4-(4-環丙基曱基哌畊-1-基）環己胺

83911-980526.doc