KR20050113198A - 디하이드로프테리디논, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의용도 - Google Patents

디하이드로프테리디논, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의용도 Download PDF

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KR20050113198A
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Abstract

본 발명은 신규한 화학식 I의 디하이드로프테리디논 및 이의 이성체, 이들 디하이드로프테리디논의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
그룹 L, R1 내지 R5는 청구항 및 명세서에 기재된 바와 같다.

Description

디하이드로프테리디논, 이의 제조 방법 및 약제로서의 이의 용도{Dihydropteridinones, method for the production and use thereof in the form of drugs}
본 발명은 신규한 화학식 I의 디하이드로프테리디논 및 이의 이성체, 이들 디하이드로프테리디논의 제조 방법 및 약제로서 이의 용도에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
그룹 L, R1, R2, R3, R4 및 R5는 청구항 및 명세서에 기재된 바와 같다.
발명의 배경
선행 기술에서, 프테리디논 유도체는 활성 성분으로서 항증식성 작용을 하는 것으로 알려져있다. WO 제01/019825호에는, 종양 및 바이러스 질환 치료를 위한 프테리디논 유도체의 사용이 기재되어 있다. 많은 타입의 종양에 대한 내성은 종양과 싸우기 위한 신규한 약제학적 조성물의 발전을 요구한다.
본 발명의 목적은 항염증성 및 항증식성 작용을 하는 신규한 화합물을 제조하는 것이다.
발명의 상세한 설명
놀랍게도, 화학식 I의 화합물(그룹 L 및 R1 내지 R5가 하기에 기재된 바와 같다)이 특정한 세포 사이클 키나아제의 억제제(세린/트레오닌-키나아제-인히비토렌)로서 작용함이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어, 특정한 세포 사이클 키나아제의 작용과 연결되고, 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물(A1), 이의 호변이성체, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 혼합물, 및 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1과 R2는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6-알킬이거나,
R1과 R2는 함께 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 2 내지 5원의 알킬 브릿지이고,
R3은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C12-알킬, C2-C12-알케닐, C2-C12-알키닐 및 C6-C14-아릴 중에서 선택된 그룹이거나, 임의로 치환 및/또는 브릿지된 C3-C12-사이클로알킬, C3-C12-사이클로알케닐, C7-C12-폴리사이클로알킬, C7-C12-폴리사이클로알케닐, C5-C12-스피로사이클로알킬, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 C3-C12-헤테로사이클로알킬, 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 C3-C12-헤테로사이클로알케닐 중에서 선택된 그룹이거나,
R1과 R3; 또는 R2와 R3은 함께 1개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화 또는 불포화 C3-C4-알킬 브릿지이고,
R4는 수소, -CN, 하이드록시, -NR6R7 및 할로겐 중에서 선택된 그룹이거나,
임의로 치환된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C5-알킬옥시, C2-C5-알케닐옥시, C2-C5-알키닐옥시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설폭소 및 C1-C6-알킬설포닐 중에서 선택된 그룹이고,
L은 임의로 치환된 C2-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C6-C14-아릴, -C2-C4-알킬-C6-C14-아릴, -C6-C14-아릴-C1-C4-알킬, 임의로 브릿지된 C3-C12-사이클로알킬, 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴 중에서 선택된 링커이고,
n은 0 또는 1이고,
m은 1 또는 2이고,
R5은 임의로 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페라지닐카보닐, 피롤리디닐, 트로페닐, R8-디케토메틸피페라지닐, 설폭소모르폴리닐, 설포닐모르폴리닐, 티오모르폴리닐, -NR8R9 및 아자사이클로헵틸 중에서 선택된 그룹이거나,
R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있고, R5에서 치환되지 않은 질소 치환체를 나타내며 수소; 또는 C1-C6-알킬, -C1-C4-알킬-C3-C10-사이클로알킬, C3-C10-사이클로알킬, C6-C14-아릴, -C1-C4-알킬-C6-C14-아릴, 피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, C1-C4-알킬옥시카보닐, C6-C14-아릴카보닐, C1-C4-알킬카보닐, C6-C14-아릴메틸옥시카보닐, C6-C14-아릴설포닐, C1-C4-알킬설포닐 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬설포닐 중에서 선택된 그룹이다.
R1 내지 R4, R6 및 R7은 상기에서 정의한 바와 같고,
L은 임의로 치환된 C2-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C6-C14-아릴, -C2-C4-알킬-C6-C14-아릴, -C6-C14-아릴-C1-C4-알킬, 임의로 브릿지된 C3-C12-사이클로알킬, 및 1 또는 2개의 질소 원자헤테로아릴 중에서 선택된 링커이고,
n은 1이고,
m은 1 또는 2이고,
R5는 질소 원자를 경유하여 L과 결합된 그룹이고, 임의로 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, R8-피페라지닐, 피롤리디닐, 트로페닐, R8-디케토메틸피페라지닐, 설폭소모르폴리닐, 설포닐모르폴리닐, 티오모르폴리닐, -NR8R9 및 아자사이클로헵틸 중에서 선택된 그룹이고,
R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있고, R5에서 치환되지 않은 질소 치환체를 나타내며 수소; 또는 C1-C6-알킬, -C1-C4-알킬-C3-C10-사이클로알킬, C3-C10-사이클로알킬, C6-C14-아릴, -C1-C4-알킬-C6-C14-아릴, 피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, C1-C4-알킬옥시카보닐, C6-C14-아릴카보닐, C1-C4-알킬카보닐, C6-C14-아릴메틸옥시카보닐, C6-C14-아릴설포닐, C1-C4-알킬설포닐 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬설포닐 중에서 선택된 그룹인 화학식 I의 화합물(A2), 이의 호변이성체, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 혼합물, 및 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염이 바람직하다.
또한,
R1 내지 R4, R6 및 R7이 상기에서 정의한 바와 같고,
L이 임의로 치환된 C2-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C6-C14-아릴, -C2-C4-알킬-C6-C14-아릴, -C6-C14-아릴-C1-C4-알킬, 임의로 브릿지된 C3-C12-사이클로알킬, 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴 중에서 선택된 링커이고,
n이 0 또는 1이고,
m이 1 또는 2이고,
R5가 탄소 원자를 경유하여 L과 결합된 그룹이고, R8-피페리디닐, R8R9-피페라지닐, R8-피롤리디닐, R8-피페라지닐카보닐, R8-트로페닐, R8-모르폴리닐 및 R8-아자사이클로헵틸 중에서 선택된 그룹이고,
R8 및 R9가 동일하거나 상이할 수 있고, R5에서 치환되지 않은 질소 치환체를 나타내며 수소; 또는 C1-C6-알킬, -C1-C4-알킬-C3-C10-사이클로알킬, C3-C10-사이클로알킬, C6-C14-아릴, -C1-C4-알킬-C6-C14-아릴, 피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, C1-C4-알킬옥시카보닐, C6-C14-아릴카보닐, C1-C4-알킬카보닐, C6-C14-아릴메틸옥시카보닐, C6-C14-아릴설포닐, C1-C4-알킬설포닐 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬설포닐 중에서 선택된 그룹인 화학식 I의 화합물(A3), 이의 호변이성체, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 혼합물, 및 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염이 바람직하다.
또한,
L, m, n 및 R3 내지 R9가 상기에서 정의한 바와 같고,
R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있고 수소, Me, Et 및 Pr 중에서 선택된 그룹이거나,
R1과 R2가 함께 C2-C4-알킬 브릿지를 형성하는 화학식 I의 화합물(A4), 이의 호변이성체, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 혼합물, 및 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염이 바람직하다.
또한,
R1, R2, m, n 및 R5 내지 R8이 상기에서 정의한 바와 같고,
R3이 임의로 치환된 C1-C10-알킬, C3-C7-사이클로알킬, C3-C6-헤테로사이클로알킬 및 C6-C14-아릴 중에서 선택된 그룹이거나,
R1과 R3; 또는 R2와 R3이 함께 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화 또는 불포화 C3-C4-알킬 브릿지이고,
R4가 수소, OMe, OH, Me, Et, Pr, OEt, NHMe, NH2, F, CL, Br, O-프로파길, O-부티닐, CN, SMe, NMe2, CONH2, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 알릴 중에서 선택된 그룹이고,
L이 임의로 치환된 페닐, 페닐메틸, 사이클로헥실 및 측쇄 C1-C6-알킬 중에서 선택된 링커인 화학식 I의 화합물(A5), 이의 호변이성체, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 혼합물, 및 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염이 바람직하다.
또한 본 발명은 약제학적 조성물로 사용되는 화학식 I의 화합물(A5)에 관한 것이다.
특히 본 발명에 따라 중요한 것은 항증식성 작용을 갖는 약제학적 조성물로 사용되는 화학식 I의 화합물(A6)이다.
(A7) 본 발명은 또한 암, 감염, 염증 및 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
(A8) 본 발명은 또한 환자에게 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여함을 특징으로 하는, 암, 감염, 염증 및 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
(A9) 본 발명은 또한 활성 성분으로서, 통상적인 부형제 및/또는 담체와 배합될 수 있는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다.
(A10) 본 발명은 또한 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 임의로 치환된 화합물과 반응시킨 후, 임의로 화학식 IV의 생성물을, 에스테르 그룹 -COR10의 임의의 예비 가수분해 후, 화학식 V의 아민과 반응시킴을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1 내지 R5, m ,n 및 L은 상기에서 정의한 바와 같다.
위의 화학식 II에서,
R1 내지 R3은 상기에서 정의한 바와 같고, A는 이탈 그룹이다.
위의 화학식 III에서,
R4는 상기에서 정의한 바와 같고,
R10은 OH, NH-L-R5, -O-메틸 또는 -O-에틸이다.
위의 화학식 IV에서,
R1 내지 R4는 상기에서 정의한 바와 같고,
R10은 OH, NH-L-R5, -O-메틸 또는 -O-에틸이다.
NH2-L-R5 m
위의 화학식 V에서,
R5는 상기에서 정의한 바와 같다.
(A12) 본 발명은, 추가로, 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
화학식 II
위의 화학식 II에서,
R1 내지 R3은 제1항 내지 제5항에서 정의한 바와 같고,
A는 이탈 그룹이다.
다른 그룹의 일부로서의 알킬 그룹을 포함하는 용어 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 12, 바람직하게는 1 내지 6, 가장 바람직하게는 1 내지 4의 측쇄 및 비측쇄 알킬 그룹, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 도데실이다. 달리 기재된 바가 없는 경우, 상기 언급된 용어 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 도데실은 가능한 이성체 형태를 포함한다. 예를 들어, 용어 프로필은 두 이성체 그룹 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고, 용어 부틸은 n-부틸, 이소-부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸을 포함하고, 용어 펜틸은 이소-펜틸, 네오펜틸 등을 포함한다.
상기 언급된 알킬 그룹에서 하나 이상의 수소 원자는 임의로 다른 그룹에 의해 대체될 수 있다. 예를 들어, 이들 알킬 그룹은 불소에 의해 치환될 수 있다. 또한, 알킬 그룹의 모든 수소 원자는 임의로 대체될 수 있다.
용어 알킬 브릿지는, 달리 기재된 바가 없는 경우, 탄소수 1 내지 5의 측쇄 및 비측쇄 알킬 그룹, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, n-부틸렌, 이소-부틸, 2급 부틸 및 3급 부틸 등의 브릿지이다. 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 부틸렌 브릿지가 특히 바람직하다. 상기 언급된 알킬 브릿지에서 1 또는 2개의 탄소 원자는 산소, 질소 또는 황 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자에 의해 대체될 수 있다.
용어 알케닐 그룹(다른 그룹의 일부인 것들도 포함)은 탄소수 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 6, 가장 바람직하게는 2 또는 3의 측쇄 및 비측쇄 알킬렌 그룹이고 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. 예로서, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 등을 포함한다. 달리 기재된 바가 없는 경우, 상기 언급된 용어 프로페닐, 부테닐 등은 또한 모든 가능한 이성체 형태를 포함한다. 예를 들어, 용어 부테닐은 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 1-에틸-1-에테닐을 포함한다.
상기 언급된 알케닐 그룹에서, 달리 기재된 바가 없는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 임의로 다른 그룹에 의해 대체될 수 있다. 예를 들어, 이들 알킬 그룹은 할로겐 원자 불소에 의해 치환될 수 있다. 알케닐 그룹의 모든 수소 원자는 또한 임의로 대체될 수 있다.
용어 알키닐 그룹(다른 그룹의 일부인 것들도 포함)은 탄소수 2 내지 10의 측쇄 및 비측쇄 알키닐 그룹이고, 하나 이상의 삼중 결합을 갖고, 예를 들어, 에티닐, 프로파길, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등, 바람직하게는 에티닐 또는 프로피닐이다.
상기 언급된 알키닐 그룹에서, 달리 기재된 바가 없는 경우, 하나 이상의 수소 원자는 임의로 다른 그룹에 의해 대체될 수 있다. 예를 들어, 이들 알킬 그룹은 불소에 의해 치환될 수 있다. 알키닐 그룹의 모든 수소 원자는 또한 임의로 대체될 수 있다.
용어 아릴은 탄소수 6 내지 14, 바람직하게는 6 내지 10의 방향족 환 시스템, 바람직하게는 페닐이고, 달리 기재된 바가 없는 경우, 하나 이상의 다음 치환체, 예를 들어, H, NO2, CN, OMe, -OCHF2, -OCF3, -NH2, 할로겐(예를 들어,불소 또는 염소), C1-C10-알킬, 바람직하게는 C1-C5-알킬, 바람직하게는 C1-C3-알킬, 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸, -O-C1-C3-알킬, 바람직하게는 -O-메틸 또는 -O-에틸, -COOH, -COO-C1-C4-알킬, 바람직하게는 -O-메틸 또는 -O-에틸, -CONH2를 포함할 수 있다.
2개 이하의 탄소 원자를 1 또는 2개의 질소 원자로 교체할 수 있는 헤테로아릴 그룹의 예는 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 피리딘, 피리미딘을 포함하고, 상기 언급된 헤테로아릴 환은 또한 벤젠 환, 바람직하게는 벤즈이미다졸에 연결될 수 있고, 달리 기재된 바가 없는 경우, 이들 헤테로사이클은 하나 이상의 다음 치환체, 예를 들어, F, Cl, Br, OH, OMe, 메틸, 에틸, CN, CONH2, NH2, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 피리딜을 포함할 수 있다.
사이클로알킬 그룹의 예는 탄소수 3 내지 12의 사이클로알킬 그룹, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸, 바람직하게는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 상기 언급된 사이클로알킬 그룹 각각은 또한 임의로 하나 이상의 치환체, 예를 들어, OH, NO2, CN, OMe, -OCHF2, -OCF3, -NH2 또는 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소, C1-C10-알킬, 바람직하게는 C1-C5-알킬, 바람직하게는 C1-C3-알킬, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸, -O-C1-C3-알킬, 바람직하게는 -O-메틸 또는 -O-에틸, -COOH, -COO-C1-C4-알킬, 바람직하게는 -COO-메틸 또는 -COO-에틸 또는 -CONH2를 포함할 수 있다. 특히 사이클로알킬 그룹의 바람직한 치환체는 =O, OH, NH2, 메틸 또는 F이다.
사이클로알케닐 그룹의 예는 하나 이상의 이중 결합을 갖는, 탄소수 3 내지 12의 사이클로알킬 그룹, 예를 들어, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헵테닐, 바람직하게는 사이클로프로페닐, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐이고, 상기 언급된 사이클로알케닐 그룹 각각은 또한 임의로 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있다.
"=O"는 이중 결합을 경유하여 연결된 산소 원자이다.
헤테로사이클로알킬 그룹의 예는, 달리 기재되지 않는 경우, 헤테로원자로서 질소, 산소 또는 황을 포함하는, 3 내지 12원, 바람직하게는 5, 6 또는 7원의 포화 또는 불포화 헤테로사이클, 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸라논, γ-부티로락톤, α-피란, γ-피란, 디옥살란, 테트라하이드로피란, 디옥산, 디하이드로티오펜, 티올란, 디티올란, 피롤린, 피롤리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 테트라졸, 피페리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진, 테트라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 디아제판, 옥사진, 테트라하이드로옥사지닐, 이소티아졸, 피라졸리딘, 바람직하게는 모르폴린, 피롤리딘, 피페리딘 또는 피페라진을 포함하고, 여기서, 헤테로사이클 그룹은 임의로 치환체, 예를 들어, C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필을 포함할 수 있다.
폴리사이클로알킬 그룹의 예는 임의로 치환된, 바이-, 트리-, 테트라- 또는 펜타사이클릭 사이클로알킬 그룹, 예를 들어, 피난, 2,2,2-옥탄, 2,2,1-헵탄 또는 아다만탄이다. 폴리사이클로알케닐 그룹의 예는 임의로 브릿지된 및/또는 치환된 8원의 바이-, 트리-, 테트라- 또는 펜타사이클릭 사이클로알케닐 그룹, 바람직하게는 바이사이클로알케닐 또는 트리사이클로알케닐 그룹이고, 이들이 하나 이상의 이중 결합을 갖는 경우, 예를 들어, 노르보넨이다.
스피로알킬 그룹의 예는 임의로 치환된 스피로사이클릭 C5-C12 알킬 그룹이다.
일반적으로, 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 가장 바람직하게는 염소이다.
이탈 그룹 A는 동일하거나 상이한 이탈 그룹, 예를 들어, -o-메틸, -SCN, 염소, 브롬, 요오드, 메탄설포닐, 트리플루오로메탄설포닐 또는 p-톨루엔설포닐, 바람직하게는 염소이다.
본 발명에 따른 화합물은 개개의 광학 이성체, 개개의 에난티오머, 디아스테레오머 또는 라세미체의 혼합물의 형태, 호변 이성체의 형태 및 또한 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 산과 상응하는 산 부가 염, 예를 들어, 활로겐화수소산, 염산 또는 브롬화수소산; 또는 유기 산, 예를 들어, 옥살산, 푸마르산, 디클리콜산 또는 메탄설폰산과의 산 부가 염의 형태로 존재할 수 있다.
치환체 R1은 수소 또는 임의로 치환된 및/또는 측쇄 C1-C6-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸 중에서 선택된 그룹이다.
치환체 R2는 수소 또는 임의로 치환된 및/또는 측쇄 C1-C6-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸 중에서 선택된 그룹이다.
R1과 R2는 함께 1 또는 2개의 헤테로원자, 바람직하게는 산소 또는 질소, 보다 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌을 포함하는, 2 내지 5원의 알킬 브릿지, 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌 브릿지이다.
치환체 R3은 수소 또는 임의로 치환된 및/또는 측쇄 C1-C12-알킬, 바람직하게는 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실, 보다 바람직하게는 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실; C2-C12-알케닐, 바람직하게는 C5-C7-알케닐; C2-C12-알키닐, 바람직하게는 C5-C7-알키닐; 및 C6-C14-아릴, 바람직하게는 페닐 중에서 선택된 그룹; 임의로 치환 및/또는 브릿지된 C3-C12-사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실; C3-C12-사이클로알케닐, 바람직하게는 C5-C7-사이클로알케닐, C7-C12-폴리사이클로알킬, C7-C12-폴리사이클로알케닐, C5-C12-스피로사이클로알킬; 1 또는 2개의 헤테로원자, 바람직하게는 산소 또는 질소를 포함하는 C3-C12-헤테로사이클로알킬, 바람직하게는 피라닐 또는 피페리닐, 피롤리디닐, 피라지닐 또는 모르폴리닐; 및 1 또는 2개의 헤테로원자, 바람직하게는 산소 또는 질소를 포함하는 C3-C12-헤테로사이클로알케닐 중에서 선택된 그룹이다.
가장 바람직하게는, 치환체 R3은 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 사이클로펜틸, 페닐 또는 사이클로헥실이다.
R1과 R3; 또는 R2와 R3은 함께 1개의 헤테로원자, 바람직하게는 산소 또는 질소를 포함하는 포화 또는 불포화 C3-C4-알킬 브릿지이다.
치환체 R4는 수소, -CN, 하이드록시, -NR6R7 및 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 불소, 보다 바람직하게는 염소 중에서 선택된 그룹; 또는 임의로 치환된 C1-C6-알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필, C2-C6-알케닐, 바람직하게는 에테닐 또는 프로페닐, C2-C6-알키닐, 바람직하게는 에티닐, 프로피닐 또는 부티닐, C1-C5-알킬옥시, 바람직하게는 메톡시, 에톡시 또는 프로파길옥시, C2-C5-알케닐옥시, C2-C5-알키닐옥시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설폭소 및 C1-C6-알킬설포닐 중에서 선택된 그룹이다. 가장 바람직하게는, 치환체 R4는 메톡시, 메틸, 에톡시, 에틸, 프로파길옥시 또는 염소이다.
L은 임의로 치환된 C2-C10-알킬, 바람직하게는 에틸, 프로필, 부틸 또는 펜틸; C2-C10-알케닐, C6-C14-아릴, 바람직하게는 페닐, -C2-C4-알킬-C6-C14-아릴, -C6-C14-아릴-C1-C4-알킬, 바람직하게는 -페닐메틸; 임의로 브릿지된 C3-C12-사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로헥실; 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴 중에서 선택된 링커일 수 있다. n은 0 또는 1이다. m은 1 또는 2이고, 바람직하게는 1이다. R5는 임의로 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페라지닐카보닐, 피롤리디닐, 트로페닐, R8-디케토메틸피페라지닐, 설폭소모르폴리닐, 설포닐모르폴리닐, 티오모르폴리닐, -NR8R9 및 아자사이클로헵틸, 바람직하게는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 설폭소모르폴리니, 피페라지닐, 티오모르폴리닐 또는 트로페닐 중에서 선택된 그룹이다.
그룹 R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 또는 C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸일 수 있다.
R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있고, R5에서 치환되지 않은 질소 치환체를 나타내며 수소; 또는 C1-C6-알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필, -C1-C4-알킬-C3-C10-사이클로알킬, 바람직하게는 -CH2-사이클로프로필, C3-C10-사이클로알킬, C6-C14-아릴, 바람직하게는 페닐, -C1-C4-알킬-C6-C14-아릴, 바람직하게는 벤질, 피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라닐, C1-C4-알킬옥시카보닐, C6-C14-아릴카보닐, C1-C4-알킬카보닐, C6-C14-아릴메틸옥시카보닐, C6-C14-아릴설포닐, C1-C4-알킬설포닐 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬설포닐 중에서 선택된 그룹일 수 있다.
가장 바람직하게는, 치환체 R8은 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 가장 바람직하게는, 치환체 R9는 메틸, 에틸 또는 프로필이다. R10은 OH, NH2-LR5, -O-메틸 및 -O-에틸, 바람직하게는 OH, LR5, -O-메틸 또는 -O-에틸 중에서 선택된 치환체이다.
R1 내지 R10의 정의에서 언급된 모든 그룹은 임의로 측쇄일 수 있고/거나 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 기재된 합성 방법 A에 의해 제조될 수 있고, 화학식(A1) 내지 (A9)의 치환체는 상기 기재된 바와 같다. 이 방법은 이의 주제와 관련하여 제한없이 단지 본 발명의 예시로서 이해된다.
방법 A
단계 1A
화합물(A1)을 화합물(A2)과 반응시켜 화합물(A3)을 수득한다(반응식 1A). 이 반응은 WO 제0043369호 또는 WO 제0043372호에 따라 수행될 수 있다. 화합물(A1)은 시중에서 구입할 수 있다(예를 들어, City Chemical LLC, 139 Allings Crossing Road, West Haven, CT, 06516, USA). 화합물(A2)은 문헌[참조: (a) F. Effenberger, U. Burkhart, J. Willfahrt Liebigs(Ann. Chem. 1986, 314-333; b) T. Fukuyama, C.-K. Jow, M. Cheung, Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6373-6374; c) R. K. Olsen, J. Org. Chem. 1970, 35, 1912-1915; d) F.E. Dutton, B.H. Byung Tetrahedron Lett. 1998, 30, 5313-5316; e) J. M. Ranajuhi, M. M. Joullie Synth. Commun. 1996, 26, 1379-1384.]에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
단계 1A에서, 화합물(A1) 1 당량 및 염기, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 가장 바람직하게는 탄산칼륨 1 내지 1.5 당량, 바람직하게는 1.1 당량을 임의로 물과 혼합한 희석제, 예를 들어, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 사이클로헥산, 페트롤리움 에테르 또는 디옥산, 바람직하게는 사이클로헥산 또는 디에틸에테르에서 교반한다. 0 내지 15℃, 바람직하게는 5 내지 10℃의 온도에서, 유기 용매, 예를 들어, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 사이클로헥산 또는 디옥산에 용해시킨 화학식(A2)의 아미노산 1 당량을 적가한다. 반응 혼합물을 교반하면서 18 내지 30℃, 바람직하게는 약 22℃의 온도로 가열한 후, 10 내지 24시간, 바람직하게는 12시간 동안 추가 교반한다. 그 후, 희석제를 증발시키고, 잔여물을 물과 혼합하고, 혼합물을 유기 용매, 예를 들어, 디에틸에테르 또는 에틸 아세테이트, 바람직하게는 에틸 아세테이트로 2 또는 3회 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 건조시키고 용매를 증발시킨다. 잔여물(화합물 A3)을 예비 정제 없이 단계 2에서 사용할 수 있다.
단계 2A
단계 1A에서 수득된 화합물(A3)의 니트로 그룹에서 환원시키고 환형화하여 화학식(A4)의 화합물을 형성한다(반응식 2A).
단계 2A에서, 니트로 화합물(A3) 1 당량을 산, 바람직하게는 빙아세트산, 포름산 또는 염산, 바람직하게는 빙아세트산에 용해시키고, 50 내지 70℃, 바람직하게는 약 60℃로 가열한다. 그 후, 환원제, 예를 들어, 아연, 주석 또는 철, 바람직하게는 철 파일링을 가하여 발열반응을 완성시키고, 혼합물을 0.2 내지 2시간, 바람직하게는 0.5시간 동안, 100 내지 125℃, 바람직하게는 약 117℃에서 교반한다. 상온으로 냉각 후, 철 염을 여과하고, 용매를 증발시킨다. 잔여물을 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄/메탄올 9/1 및 반포화 NaCl 용액에 흡입시키고, 예를 들어, 규조토를 통해 여과시킨다. 유기 상을 건조시키고 증발시킨다. 잔여물(화합물 A4)를 크로마토그래피 또는 결정화로 정제시키거나 단계 3A에서의 합성에 조악한 생성물로서 사용할 수 있다.
단계 3A
단계 2A에서 수득된 화합물(A4)을 반응식 3A에 도시된 바와 같이 친전자성 치환에 의해 반응시켜 화학식(A5)의 화합물을 수득한다.
단계 3A에서, 화학식(A4)의 아미드 1 당량을 유기 용매, 예를 들어, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드, 바람직하게는 디메틸아세트아미드에 용해시키고, 약 -5 내지 5℃, 바람직하게는 0℃로 냉각시킨다. 그 후, 수소화나트륨 0.9 내지 1.3 당량 및 메틸화제, 예를 들어, 메틸 요오다이드 0.9 내지 1.3 당량을 가한다. 반응 혼합물을 약 0 내지 10℃, 바람직하게는 약 5℃에서, 0.1 내지 3시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 교반하고, 임의로 이 온도에서 추가로 12시간 동안 둔다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 침전물을 분리한다. 잔여물(화합물 A5)을 바람직하게는 실리카겔 상의 크로마토그래피 또는 결정화를 통해 정제하거나 단계 4A에서의 합성에 조악한 생성물로서 사용할 수 있다.
단계 4A
화학식(A9)의 화합물을 수득하기 위한, 단계 3A에서 수득된 화합물(A5)의 아미노화(반응식 4A)는 변형 4.1A의 문헌[참조: (a) M.P.V. Boarland, J.F.W. McOmie J. Chem. Soc. 1951, 1218-1221; b) F. H. S. Curd, F. C. Rose J. Chem. Soc. 1946, 343-348., 4.2 A (a) Banks J. Am. Chem. Soc. 1944, 66, 1131 b) Ghosh and Dolly J. Indian Chem. Soc. 1981, 58, 512-513; c) N. P. Reddy and M. Tanaka Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4807-4810]에 공지된 방법으로 수행될 수 있다.
예를 들어, 변형 4.1 A에서, 화합물(A5) 1 당량, 화합물(A6) 1 내지 3 당량, 바람직하게는 약 2 당량을 용매 없이, 또는 유기 용매, 예를 들어, 설폴란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 톨루엔, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드 또는 디옥산, 바람직하게는 설폴란에서 0.1 내지 4시간, 바람직하게는 1시간 동안 100 내지 220℃, 바람직하게는 약 160℃로 가열한다. 냉각 후, 생성물(A9)을 유기 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어, 디에틸에테르/메탄올, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 또는 디에틸에테르, 바람직하게는 디에틸에테르/메탄올 9/1의 첨가로 결정화하거나 크로마토그래피로 정제한다.
예를 들어, 변형 4.2 A에서, 화합물(A5) 1 당량 및 화합물(A6) 1 내지 3 당량을 산, 예를 들어, 10 내지 38% 염산 및/또는 알코올, 예를 들어, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 바람직하게는 에탄올 1 내지 10 당량을 환류 온도에서 1 내지 48시간, 바람직하게는 약 5시간 동안 교반한다. 침전된 생성물(A9)을 여과하고 임의로 물로 세척하고, 건조시키고, 적합한 유기 용매로부터 결정화한다.
예를 들어, 변형 4.3 A에서, 화합물(A5) 1 당량 및 화합물(A7) 1 내지 3 당량을 용매, 예를 들어, 톨루엔 또는 디옥산 및 포스핀 리간드, 예를 들어, 2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 및 팔라듐 촉매, 예를 들어, 트리스(디벤질리덴-아세톤)-디팔라듐(0) 및 염기, 예를 들어, 탄산세슘에 용해시키고, 1 내지 24시간, 바람직하게는 17시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을, 예를 들어, 실리카겔 상에 건조시키고 생성물(A8)을 용액으로부터 분리시키거나, 적합한 결정화를 통해 수득한다.
생성물(A8)을 적합한 용매, 예를 들어, 디옥산에 용해시키고 산, 예를 들어, 3:1의 산과 용매 비율의 반농축 염산과 혼합한다. 그 후, 혼합물을 1 내지 48시간, 예를 들어, 12시간 동안 환류시키고 형성된 침전물을 분해한다. 경우에 따라, 생성물(A9)을 결정화로 정제한다.
단계 5A
변형 5.1 A:
예를 들어, 화합물(A9) 1 당량을 유기 희석제, 예를 들어, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸아세트아미드, 바람직하게는 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 중의 활성 시약, 예를 들어, O-벤조트리아졸릴-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 1당량 및 염기, 예를 들어, 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 1.5 당량에 용해시킨다. 아민(A10) 1 당량을 첨가한 후, 반응 혼합물을 0.1 내지 24시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 20℃ 내지 100℃에서 교반한다. 화학식(A11)의 생성물을, 예를 들어, 결정화 또는 크로마토그래피 정제를 통해 수득한다.
신규한 화학식 I의 화합물을 하기 합성의 실시예와 동일하게 합성할 수 있다. 이들 실시예는, 그러나, 오직 본 발명을 추가로 예시하기 위한 공정의 예로서 의도되고, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예를 합성하는데 사용된 일부 중간체 화합물의 제조 또한 하기에 기재된다.
산의 제조
실시예 94 및 95를 합성하기 위하여, 먼저 중간체 화합물 Z1을 하기와 같이 제조한다.
D-알라닌 메틸 에스테르 x HCl 50.0g(0.48mol) 및 사이클로헥사논 49.1g(0.50mol)을 디클로로메탄 300㎖에 넣은 후, 나트륨 아세테이트 41.0g(0.50mol) 및 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드 159.0g(0.75mol)과 혼합하고, 혼합물을 밤새 교반한 후, 10% 탄산수소나트륨 용액 300㎖를 가하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기 상을 10% 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에 건조시키고 증발시켰다.
수율: 화합물 Z1a 72.5g (투명 액체)
화합물 Z1a 72.5g을 물 500㎖에 놓고 디에틸 에테르 500㎖ 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 76.6g(0.39mol)을 가하였다. -5℃에서, 10% 탄산수소칼륨 용액 100㎖를 적가하였다. 혼합물을 -5℃에서 3시간 동안 교반하고 추가 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 유기 상을 분리하고 Na2SO4 상에 건조시켰다. 증발시켜 생성물을 결정화하였다.
수율: 화합물 Z1b 48.0g (황색 결정)
화합물 Z1b 48.0g을 빙아세트산 350㎖에 용해시키고 60℃로 가열하였다. 온도를 105℃로 올리면서 철 분말 47.5g을 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한 후, 셀룰로오스를 통해 열 여과시키고 증발시켰다. 잔여물을 물 및 에틸 아세테이트에서 교반하고, 흡입 여과하고 담회색 침전물을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 희석된 암모니아와 물로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고 활성된 차콜을 통해 여과하고 증발시켰다. 더 많은 담회색 결정이 수득되었다.
수율: 화합물 Z1c 29.5g (담회색 결정)
화합물 Z1c 32.1g을 디메틸아세트아미드 300㎖에 용해시키고 메틸 요오다이드 13㎖(0.2mol)와 혼합하였다. -5℃에서 미네랄 오일 중의 60% 분산된 수소화나트륨 6.4g(0.16mol)을 배취방식으로 가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 빙수 800㎖에 부었다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고 페트롤리움 에테르로 세척하였다.
수율: 화합물 Z1d 33.0g (베이지색 결정)
화합물 Z1d 4.0g 및 4-아미노-3-메틸벤조산 2.3g(15mmol)을 에탄올 50㎖ 및 물 120㎖에 현탁시키고, 농축 염산 2㎖와 혼합하고, 48시간 동안 환류시켰다. 냉각하면서, 형성된 침전물을 흡입 여과하고, 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하였다.
수율: 화합물 Z1 2.9g (무색 결정)
실시예 188 및 실시예 203의 화합물을 합성하기 위하여, 중간체 화합물 Z2를 하기와 같이 제조한다.
디클로로메탄 1500㎖ 중의 D-알라닌 에틸 에스테르 x HCl 128.2g(0.83mol) 및 사이클로펜탄온 71.5g(0.85mol) 용액을 나트륨 아세테이트 70.1(0.85mol) 및 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드 265.6g(1.25mol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반한 후, 10% 탄산수소나트륨 용액 1.5L에 부었다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 증발시켰다.
수율: 화합물 Z2a 143.4g (무색 오일)
화합물 Z2a 66.0g을 물 500㎖에 넣고, 디에틸 에테르 500㎖ 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 85.0g(0.44mol)과 혼합하였다. -5℃에서 10% 탄산수소칼륨 용액 100㎖를 적가하고 반응 혼합물을 상온에서 48시간 동안 교반하였다. 수성 상은 디에틸 에테르로 추출하고, 혼합된 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 증발시켰다. 흑적색 고체를 페트롤리움 에테르과 교반하고 흡입 여과시켰다.
수율: 화합물 Z2b 88.0g (황색 결정)
화합물 Z2b 88.0g을 빙아세트산 1000㎖에 용해시키고, 60℃에서 철 분말 85g을 배취방식으로 혼합하면서 온도를 110℃로 상승시켰다. 60℃에서 1시간 동안 교반한 후, 셀룰로오스를 뜨겁게 통과시켜 흡입 여과시키고, 증발시켰다. 갈색 고체를 물 700㎖와 교반하고, 흡입 여과시켰다.
수율: 화합물 Z2c 53.3g (담갈색 결정)
화합물 Z2c 53.3g을 디메틸아세트아미드 300㎖에 용해시키고 메틸 요오다이드 13㎖(0.21mol)와 혼합하였다. -5℃에서 미네랄 오일 중에 60% 분산된 수소화나트륨 5.0g(0.21mol)을 배취방식으로 가하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 빙수 1000㎖에 붓고, 형성된 침전물을 흡입 여과하였다.
수율: 화합물 Z2d 40.0g (무색 결정)
화합물 Z2d 4.0g 및 4-아미노-3-클로르벤조산 2.8g(16mmol)을 에탄올 25㎖ 및 물 60㎖에 현탁시키고, 농축 염산 3㎖와 혼합하고 743시간 동안 환류시켰다. 형성된 침전물을 냉각하면서 흡입 여과하고, 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하였다.
수율: 화합물 Z2 0.9g (무색 결정)
실시예 19, 21, 22, 23, 45, 55, 58, 116, 128, 131, 133, 134, 136, 138, 177, 217, 231, 239, 46, 184, 166 및 187의 화합물을 합성하기 위하여, 중간체 화합물 Z3을 하기와 같이 제조한다.
D-2-아미노부티르산 54.0g(0.52mol)을 메탄올 540㎖에 현탁시키고, 얼음으로 냉각하면서, 티오닐 클로라이드 132g(1.1mol)과 천천히 혼합하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨 후, 증발시켰다. 잔여 오일을 3급-부틸메틸에테르 540㎖와 혼합하고 형성된 무색 결정을 흡입 여과시켰다.
수율: 화합물 Z3a 78.8g (무색 결정)
화합물 Z3a 74.2g 및 사이클로펜탄온 43.5㎖(0.49mol)를 디클로로메탄 800㎖에 용해시켰다. 0℃에서 나트륨 아세테이트 40.0g(0.49mol) 및 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드 150.0g(0.71mol)을 가한 후, 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반한 후, 20% 탄산수소나트륨 용액 500㎖를 가하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 증발시켰다.
수율: 화합물 Z3b 85.8g (담황색 오일)
화합물 Z3b 40.0g 및 탄산칼륨 30.0g(0.22mol)을 아세톤 600㎖에 현탁시키고, 얼음으로 냉각하면서, 아세톤 200㎖ 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 45.0g(0.23mol)과 혼합하였다. 12시간 후, 추가의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 5.0g을 가하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트 800㎖ 및 물 600㎖에 흡입시키고 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기 상을 물로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 증발시켰다.
수율: 화합물 Z3c 75.0g (갈색 오일)
70℃에서 화합물 Z3c 100g을 빙아세트산 650㎖에 용해시키고 철 분말 20g을 배취방식으로 가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 100℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 규조토를 뜨겁게 통과하여 여과하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 메탄올/디클로로메탄에 흡입시키고, 속시렛 추출법(Soxhlet extraction)을 사용하여 실리카 겔에 적용하고 에틸 아세테이트로 정제하였다. 용매를 제거하고 잔여물을 메탄올과 교반하였다.
수율: 화합물 Z3d 30.0g (담갈색 결정)
화합물 Z3d 25.0g 및 메틸 요오다이드 6.5㎖(0.1mol)를 디메틸아세트아미드 250㎖에 놓고 -10℃에서 미네랄 오일에 60%로 분산된 수소화나트륨 3.8g(0.95mol)을 가하였다. 이를 20분 동안 0℃에서 교반한 후, 30분 동안 상온에서 교반하고 미세하게 얼음을 가하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 물 300㎖와 혼합하였다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고 페트롤리움 에테르로 세척하였다.
수율: 화합물 Z3e 23.0g (무색 고체)
화합물 Z3e 6.0g 및 4-아미노-3-메톡시벤조산 5.1g(31mmol)을 에탄올 90㎖ 및 물 350㎖에 현탁하고, 농축 염산 3.5㎖와 혼합하고, 48시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔여물을 메탄올/디에틸 에테르와 교반하고 형성된 침전물을 흡입 여과하였다.
수율: 화합물 Z3 6.3g (담베이지색 결정)
실시예 81, 82, 93, 137의 화합물을 합성하기 위하여, 중간체 화합물 Z4를 하기와 같이 제조한다.
에틸 1-아미노사이클로프로판-1-카복실레이트 x HCl 25.0g(0.19mol) 및 사이클로펜탄온 16.8g(0.20mol)을 디클로로메탄 300㎖에 용해시키고 나트륨 아세테이트 16.4g(0.20mol) 및 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드 61.7g(0.29mol)과 혼합하였다. 이를 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 10% 탄산수소나트륨 용액 400㎖에 부었다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 증발시켰다.
수율: 화합물 Z4a 34.5g (무색 오일)
2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 42.5g(0.22mol) 및 디에틸 에테르 350㎖를 물 350㎖ 중의 화합물 Z4a 34.5g 혼합물에 가하였다. -5℃에서 혼합물을 10% 탄산수소칼륨 용액 80㎖에 혼합하고 상온에서 밤새 교반하였다. 수성 상은 디에틸 에테르로 추출하고. 혼합된 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 증발시켰다.
수율: 화합물 Z4b 53.8g (갈색 오일)
화합물 Z4b 20.1g을 빙아세트산 200㎖에 용해시키고 60℃에서 철 분말 19.1g과 배취방식으로 혼합하면서 온도를 100℃로 상승시켰다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 후, 셀룰로오스를 통해 흡입 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을 물 및 에틸 아세테이트 중에서 교반하고 황색 침전물을 흡입 여과하였다. 여과물을 희석된 암모니아 및 물로 세척하고, 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 증발시켰다. 디에틸 에테르를 가한 후, 추가 생성물을 결정화하였다.
수율: 화합물 Z4c 4.0g (황색 결정)
-5℃에서 화합물 Z4c 7.8g 및 메틸 요오다이드 2.6㎖(0.04mol)를 디메틸아세트아미드 100㎖에 용해시키고, 미네랄 오일에 60%로 분산된 수소화나트륨 1.5g(0.04mol)을 배취 방식으로 가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 형성된 침전물을 흡입 여과하였다.
수율: 화합물 Z4d 7.5g (담갈색 결정)
화합물 Z4d 3.0g 및 4-아미노-3-메톡시벤조산 1.9g(11mmol)을 에탄올 40㎖ 및 물 80㎖에 현탁시키고, 농축 염산 2㎖와 혼합하고 20시간 동안 환류시켰다. 추가의 4-아미노-3-메톡시벤조산 0.5g을 가하고, 48시간 동안 환류시켰다. 형성된 침전물을 냉각하면서 흡입 여과하고 물, 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척하였다.
수율: 화합물 Z4 2.1g (무색 결정) m.p.: 222 내지 223℃
실시예 162, 43, 53, 161, 202, 211, 215 및 212의 화합물을 합성하기 위하여, 중간체 화합물 Z5를 하기와 같이 제조한다.
에틸 아세테이트 1000㎖ 중의 에틸 2-브로모이소부티레이트 73.4㎖(0.5mol), 3-메틸-1-부틸아민 87.1㎖(0.75mol), 나트륨 요오다이드 82.5g(0.6mol) 및 탄산칼륨 76.0g(0.6mol) 혼합물을 3일 동안 환류시켰다. 존재하는 염을 여과하고, 침전물을 증발시켰다.
수율: 화합물 Z5a 97.0g (적색 오일)
2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 49.0g(0.25mol) 및 탄산칼륨 38.3g(0.28mol)을 아세톤 500㎖에 현탁시키고 0℃에서 아세톤 375㎖ 중의 화합물 Z5a 93.0g과 혼합하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 유기 상을 MgSO4 상에 건조시키고, 증발시켰다.
수율: 화합물 Z5b 102.7g (갈색 오일)
화합물 Z5b 22.7g을 빙아세트산 350㎖에 용해시키고, 60℃에서 철 분말 17.4g과 배취방식으로 혼합하였다. 첨가가 끝난 후, 혼합물을 0.5시간 동안 환류시키고, 뜨겁게 여과하고, 증발시켰다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올(9:1) 200㎖에 흡입시키고 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하였다. 유기 상을 규조토를 통해 흡입 여과하고, MgSO4 상에 건조시키고, 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 에틸 아세테이트/사이클로헥산 1:1).
수율: 화합물 Z5c 1.9g (무색 결정)
화합물 Z5c 1.9g을 디메틸아세트아미드 32㎖에 용해시키고, 얼음으로 냉각하면서 미네랄 오일에 60%로 분산된 수소화나트륨 0.3g(7mmol)과 혼합하였다. 10분 후, 메틸 요오다이드 0.5㎖(7mmol)를 가하고, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 물과 혼합하였다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고 페트롤리움 에테르로 세척하였다.
수율: 화합물 Z5d 1.6g (무색 결정)
화합물 Z5d 14.0g 및 4-아미노-3-메톡시벤조산 10.0g(0.06mol)을 디옥산 200㎖ 및 물 80㎖에 현탁하고, 농축 염산 10㎖와 혼합하고 40시간 동안 환류시켰다. 형성된 침전물을 냉각하면서 흡입 여과하고, 물, 디옥산 및 디에틸 에테르로 세척하였다.
수율: 화합물 Z5 13.9g (무색 결정)
실시예 88, 194, 229 및 89의 화합물을 합성하기 위하여, 중간체 화합물 Z6을 하기와 같이 제조한다.
L-2-아미노부티르산 6.0g(0.06mol)을 0.5 M 황산 80㎖에 놓고, 0℃에서 물 15㎖ 중의 질산나트륨 5.5g(0.08mol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 22시간 동안 교반하고, 암모늄 설페이트와 혼합하고, 여과하였다. 여과물을 디에틸 에테르로 추출하고 혼합된 유기 상을 MgSO4 상에 건조시키고, 증발시켰다.
수율: 화합물 Z6a 6.0g (황색 오일)
메탄올 200㎖를 얼음으로 냉각시키면서 성공적으로 메탄올 50㎖ 중의 티오닐 클로라이드 65.0㎖(0.89mol) 및 화합물 Z6a 76.0g과 혼합하였다. 수득된 혼합물을 0℃에서 1시간, 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 메탄올 및 잔여 티오닐 클로라이드를 0℃에서 진공하에 제거하였다.
수율: 화합물 Z6b 40.0g (황색 오일)
트리플루오로메탄설폰산 안하이드라이드 30.0㎖(0.17mol)를 디클로로메탄 150㎖에 놓고 얼음으로 냉각시키면서 디클로로메탄 50㎖ 중의 화합물 Z6b 20.0g 및 피리딘 14.0㎖(0.17mol) 용액을 1시간 동안 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하고, 형성된 염을 흡입 여과한 후, 물 100㎖로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에 건조시키고, 증발시켰다.
수율: 화합물 Z6c 42.0g (담황색 오일)
디클로로메탄 200㎖ 중의 화합물 Z6c 42.0g을 1시간 동안 디클로로메탄 400㎖ 중의 아닐린 15.5㎖(0.17mol) 및 트리에틸아민 24.0㎖(0.17mol) 용액에 적가하고 얼음으로 냉각시켰다. 혼합물을 상온에서 1시간, 추가로 35℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, MgSO4 상에 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 증류(95-100℃, 1*10-3mbar)로 정제하였다.
수율: 화합물 Z6d 14.0 (무색 오일)
화합물 Z6d 14.0g 및 탄산칼륨 16.0g(0.1mol)을 아세톤 100㎖에 현탁하고 10℃에서 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 16.0g(0.08mol)과 혼합하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하고, 형성된 염을 여과하고 여과물을 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 300㎖에 흡입시키고 물로 세척하였다. 유기 상을 MgSO4 상에 건조시키고, 증발시켰다.
수율: 화합물 Z6e 31.0g (갈색 오일)
화합물 Z6e 31.0g을 빙아세트산 200㎖에 용해시키고, 60℃에서 철 분말 10g과 배취방식으로 혼합하면서 온도를 85℃로 상승시켰다. 혼합물을 추가 1시간 동안 60℃에서 교반하고, 규조토를 통해 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 메탄올과 교반하였다.
수율: 화합물 Z6f 4.5g (갈색 결정)
-20℃에서 미네랄 오일에 60%로 분산된 수소화나트륨 0.6g(16mmol)을 디메틸아세트아미드 100㎖ 중의 화합물 Z6f 4.5g 및 메틸 요오다이드 1.0㎖(16mmol) 혼합물에 배취방식으로 가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물 50㎖와 혼합하고, 증발시켰다. 잔여물을 물 200㎖와 교반하고, 침전물을 흡입 여과하고 페트롤리움 에테르로 세척하였다.
수율: 화합물 Z6g 4.5g (무색 결정)
톨루엔 30㎖ 중의 화합물 Z6g 1.5g 및 메틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트 1.4g(8mmol) 현탁액을 2,2'-비스-(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 0.4g(0.6mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) 0.23g(0.3mmol) 및 탄산세슘 7.0g(21mmol)과 혼합하고 17시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔에 적용시키고 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 9:1)를 사용하여 적용하였다.
수율: 화합물 Z6h 1.7g (황색 결정)
화합물 Z6h 1.7g을 디옥산 50㎖에 용해시키고 반농축 염산 15㎖와 혼합하고 12시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 형성된 침전물을 흡입 여과하였다.
수율: 화합물 Z6 1.1g (무색 고체)
실시예 26, 20,32, 56, 101, 112, 209의 화합물을 합성하기 위하여, 중간체 화합물 Z7을 하기와 같이 제조한다.
D-알라닌 메틸 에스테르 x HCl 50.0g(0.36mol)을 디클로로메탄 500㎖ 및 아세톤 35㎖에 현탁하고 나트륨 아세테이트 30.0g(0.37mol) 및 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드 80.0g(0.38mol)과 혼합하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반한 후, 10% 탄산수소나트륨 용액 400㎖에 부었다. 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 증발시켰다.
수율: 화합물 Z7a 51.0g (황색 오일)
물 450㎖ 중의 화합물 Z7a 51.0g 현탁액을 디에틸 에테르 450㎖ 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리딘 80.0g(0.41mol)과 혼합하였다. -5℃에서 10% 탄산수소칼륨 용액 100㎖를 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 증발시켰다.
수율: 화합물 Z7b 74g (황색 오일)
화합물 Z7b 18.6g을 빙아세트산 200㎖에 용해시키고, 60℃에서 철 분말 20.0g과 배취방식으로 혼합하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 셀룰로오스를 통해 흡입 여과시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 농축 암모니아로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 디에틸 에테르로부터 결정화하였다.
수율: 화합물 Z7c 9.8g (무색 결정)
화합물 Z7c 17.0g 및 메틸 요오다이드 7㎖(0.1mol)를 디메틸아세트아미드 200㎖에 용해시키고, -5℃에서 미네랄 오일에 60%로 분산된 수소화나트륨 4.0g(0.1mol)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 빙수 300㎖에 부었다. 형성된 침전물을 흡입 여과하고 페트롤리움 에테르과 교반하였다.
수율: 화합물 Z7d 14.8g (베이지색 결정)
화합물 Z7d 0.9g 및 4-아미노-3-메톡시벤조산 1.5g(9mmol)을 210℃로 30분 동안 가열하였다. 냉각 후, 잔여물을 에틸 아세테이트와 교반하고 수득된 침전물을 흡입 여과하였다.
수율: 화합물 Z7 1.2g (회색 결정)
하기 산을, 예를 들어, 기재된 합성 방법과 동일하게 제조하였다:
아미노 성분 L-R5의 합성
하기 아민을 다음과 같이 수득하였다:
1,1-디메틸-2-디메틸아미노-1-일-에틸아민 및 1,1-디메틸-2-피페리딘-1-일-에틸아민
화합물은 문헌[참조: (a) S. Schuetz et al. Arzneimittel-Fororschung 1971, 21, 739-763 b) V. M. Belikov et al.Tetrahedron 1970, 26, 1199-1216. c) E.B. Butler and McMillan J. Amer. Chem. Soc. 1950, 72, 2978]에 따라 제조되었다.
다른 아민을 상기 기재된 문헌과 비교하여 변형된 방법으로, 하기와 같이 제조되었다.
1,1-디메틸-2-모르폴린-1-일-에틸아민
얼음으로 냉각시키면서 8.7㎖ 모르폴린 및 2-니트로프로판 9.3㎖를 제조하고 포름알데히드(37%) 7.5㎖ 및 0.5mol/L NaOH 용액 4㎖를 천천히 적가하였다(<10℃). 그 후, 혼합물을 25℃에서 1시간, 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 물 및 에테르로 처리하고 수성 상을 에테르로 3회 추출하였다. 혼합된 유기 상을 NaSO4 상에서 건조시키고 디옥산(4mol/l) 중의 HCl과 혼합하고, 형성된 침전물을 흡입 여과하였다. 수율: 백색 분말 21.7
백색 분말 5g을 메탄올 80㎖에 용해시키고, RaNi 2g을 첨가하면서 35℃ 및 50psi에서 40분 동안 수소로 처리하였다. 수율: 1,1-디메틸-2-모르폴린-1-일-에틸아민 3.6g
하기 아민을 이 방법으로 제조하였다:
1,1-디메틸-N-메틸피페라진-1-일-에틸아민
1,1-디메틸-2-피롤리딘-1-일-에틸아민
1,3 -디모르폴린-2-아미노-프로판의 합성
메스르스 알드리히(Messrs. Aldrich)에서 구입한 1,3 디모르폴린-2-니트로프로판 5g을 메탄올 80㎖에 용해시키고 RaNi 2g을 첨가하면서 5.5시간 동안 30℃ 및 50psi에서 수소로 처리하였다. 수율: 1,3 디모르폴린-2-아미노-프로판 4.2g
4-아미노벤질모르폴린
이 아민의 제조는 문헌[참조: S. Mitsuru et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 2049-2063]에 기재되어 있다.
4-아미노-1-테트라하이드로-4H-피란-4-일-피페리딘
4-3급-부틸옥시카보니-아미노피페리딘 20g(100mmol)을 CH2Cl2 250㎖에 용해시키고 실온에서 테트라하이드로-4H-피란-4-온 10g(100mmol) 및 NaBH(OAc)3 42g(200mmol)과 교반하였다. 그 후, 물 및 탄산칼륨을 가하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 CH2Cl2 200㎖에 용해시키고 실온에서 트리플루오로아세트산 100㎖와 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 CHCl3에 흡입시키고 다시 증발시킨 후, 아세톤에 흡입시키고 하이드로클로라이드를 에테르계 HCl과 침전시켰다. 수율: 14.3g (56%)
시스- 및 트랜스-4-모르폴리노-사이클로헥실아민
디벤질-4-모르폴리노-사이클로헥실아민
4-디벤질사이클로헥사논 3.9g(30mmol)을 CH2Cl2 100㎖에 용해시키고 실온에서 12시간 동안 모르폴린 3.9g(45mmol) 및 NaBH(OAc)3 9.5g(45mmol)과 교반하였다. 그 후, 물 및 탄산칼륨을 가하고, 유기 상을 분리하고 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼(약 실리카겔 20㎖ : 에틸 아세테이트90/메탄올10 + 농축 암모니아 500㎖)을 통해 정제하였다. 적절한 분획을 진공하에 증발시켰다. 수율: 시스-이성체 6.6g(60%) 및 트랜스-이성체 2g(18%)
대안적으로 트랜스-디벤질-4-모르폴리노-사이클헥실아민은 하기 방법으로 제조될 수 있다:
4-디벤질사이클로헥사논 33g(112mmol)을 MeOH 300㎖에 용해시키고 하이드록실아민 하이드로클로라이드 17.4g(250mmol)과 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하게 증발시키고 물 500㎖ 탄산칼륨 50g과 혼합하고 디클로로메탄 300㎖로 2회 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 잔여물을 페트롤리움 에테르로부터 결정화하고, EtOH 1.5L에 용해시키고 70℃로 가열하고 나트륨 166g을 배취방식으로 가하고 혼합물을 나트륨이 용해될 때까지 환류시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔여물을 물 100㎖와 혼합시키고 에테르 400㎖로 2회 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고 진공하게 증발시키고 트랜스 이성체를 컬럼(실리카 겔 1.5L; 에틸 아세테이트80/메탄올20 + 2 % 농축 암모니아 2L)을 사용하여 분리시켰다. 수율: 12.6g(41.2%).
트랜스-4-모르폴리노-사이클로헥실아민
트랜스-디벤질-4-모르폴리노-사이클로헥실아민 7.2g(16.4mmol)을 MeOH 100㎖에 용해시키고 30 내지 50℃에서 Pd/C(10%) 1.4g 상에서 수소화시켰다. 용매를 진공하에 제거하고 잔여물을 에탄올 및 농축 HCl로부터 결정화하였다. 수율: 3.9g (93%); m.p. 312℃
시스 이성체를 동일하게 제조할 수 있다.
시스- 및 트랜스-4-피페리디노-사이클로헥실아민
트랜스-디벤질-4-피페리디노-사이클로헥실아민
트랜스-1아미노-4-디벤질아미노사이클로헥산(실시예 2 참조) 2.0g(6.8mmol)을 DMF 50㎖에 용해시키고 실온에서 48시간 동안 1,5-디브로모펜탄 1.6g(7mmol) 및 탄산칼륨 2g과 교반하였다. 혼합물을 냉각하고 물과 혼합하고, 디클로로메탄 100㎖로 2회 추출하고 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 컬럼(실리카 겔 약 100㎖, 에틸 아세테이트80/메탄올20 + 1% 농축 암모니아 약 500㎖)을 사용하여 정제하였다. 목적하는 분획을 진공하에 증발시키고 페트롤리움 에테르로부터 결정화하였다. 수율: 1.2g(49%).
트랜스-4-피페리디노-사이클로헥실아민
트랜스-디벤질-4-피페리디노-사이클로헥실아민 1.7g(4.8mmol)을 MeOH 35㎖에 용해시키고 20℃에서 Pd/C(10%) 350mg 상에서 수소화시켰다. 용매를 진공하게 제거시키고 잔여물을 에탄올 및 농축 HCl로부터 결정화하였다. 수율: 1.1g(78%).
시스 이성체를 동일하게 제조할 수 있다.
시스- 및 트랜스-4-(4-페닐-피페라진-1-일)-사이클로헥실아민
4-디벤질사이클로헥사논 4.1g(25.3mmol)을 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고 실온에서 12시간 동안 N-페닐피페라진 7.4g(25.3mmol) 및 NaBH(OAc)3 7.4g(35mmol)과 교반하였다. 그 후, 물과 탄산칼슘을 가하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼(에틸 아세테이트80/ 메탄올20 + 0.5% 농축 암모니아)를 통해 정제하였다. 수율: 시스-이성체 1.7g(15.8%) 및 트랜스-이성체 0.27 (2.5%)
트랜스-4-(4-페닐-피페라진-1-일)-사이클로헥실아민
트랜스-디벤질-[4-(4-페닐-피페라진-1-일)-사이클로헥실]-아민 270mg(0,61mmol)을 MeOH 5㎖에 용해시키고 23 내지 30℃의 Pd/C(10%) 40mg 상에서 수소화시켰다. 용매를 진공하게 제거시키고 잔여물을 에탄올 및 농축 HCl로부터 결정화하였다. 수율: 110mg (69%).
시스 이성체를 동일하게 제조할 수 있다.
시스- 및 트랜스-4-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-사이클로헥실아민
4-디벤질사이클로헥사논 9.8g(33.4mmol)을 디클로로메탄 100㎖에 용해시키고 실온에서 12시간 동안 N-사이클로프로필메틸피페라진 5.6g(40mmol) 및 NaBH(OAc)3 8.5g(40mmol)과 교반하였다. 그 후, 물 및 탄산칼륨을 가하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼(실리카 겔 약 50㎖, 에틸 아세테이트95/메탄올5 + 0.25% 농축 암모니아 약 3L)을 사용하여 정제하였다. 적절한 분획을 진공하에 증발시켰다. 더 빠르게 용리되는 시스 화합물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 트랜스 화합물은 에탄올 + 농축 HCl로부터 사용하여 결정화하였다. 수율: 8.5g(61%) 시스-이성체 및 2.2(13%) 트랜스-이성체.
시스-4-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-사이클로헥실아민
시스-디벤질-[4-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-사이클로헥실]-아민 8.5g(20mmol)을 MeOH 170㎖에 용해시키고 30 내지 50℃의 Pd/C(10%) 1.7g에서 수소화시켰다. 용매를 진공하게 제거시키고 잔여물을 에탄올 및 농축 HCl로부터 결정화하였다. 수율: 4.4g(91%).
트랜스-이성체를 동일하게 제조할 수 있다.
실시예의 합성
실시예 152
화합물 Z10 0.15g, TBTU 0.14g, DIPEA 0.13㎖를 디클로로메탄에 용해시키고, 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 그 후, 1-(3-아미노프로필)-4-메틸피페라진 90㎕를 가하고, 25℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 물로 추출하였다. 유기 상에 페트롤리움 에테르, 에테르 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 수율: 베이지색 고체 0.16g
실시예 164
화합물 Z10 0.10g, TBTU 0.1g, DIPEA 0.08㎖를 디클로로메탄 4㎖에 용해시키고, 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 그 후, 디메틸아미노프로필아민 44㎕를 가하고, 25℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 물로 추출하였다. 유기 상에 페트롤리움 에테르, 에테르 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 수율: 황색 고체 0.08g
실시예 242
화합물 Z10 0.15g, TBTU 0.14g, DIPEA 0.13㎖를 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 그 후,1-(2-아미노에틸)피페리딘 75㎕를 가하고, 25℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 물로 추출하였다. 유기 상에 페트롤리움 에테르, 에테르 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 수율: 황색 고체 0.14g
실시예 188
화합물 Z2 0.1g, TBTU 0.09g, DIPEA 0.05㎖를 디클로로메탄 15㎖에 용해시키고, 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 그 후, 1-메틸-4-아미노피페리딘 33mg을 가하고, 혼합물을 25℃에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 물 20㎖로 추출한 후, 진공하에 증발시켰다. 에테르를 사용하여 생성물을 결정화하였다. 수율: 백색 결정 0.047g
실시예 203
화합물 Z2 0.1g, TBTU 0.09g, DIPEA 0.05㎖를 디클로로메탄 15㎖에 용해시키고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 1-메틸-4-아미노피페리딘 50mg을 가하고, 혼합물을 25℃에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 물 20㎖로 추출한 후, 진공하에 증발시켰다. 그 후, 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 사용하고, 에테르를 사용하여 분리된 생성물을 결정화하였다. 수율: 백색 결정 0.015g
실시예 94
화합물 Z1 0.17g, TBTU 0.19g, DIPEA 0.11㎖를 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 1-메틸-4-아미노피페리딘 63mg을 가하고, 혼합물을 25℃에서 추가 17시간 동안 교반하였다. 물 50㎖ 및 탄산칼륨 1g을 용액에 가하고, 상 분리 카트리지를 사용하여 유기 상을 분리한 후, 진공하에 증발시켰다. 그 후, 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 사용하고, 에테르를 사용하여 분리된 생성물을 결정화하였다. 수율: 백색 결정 0.01g
실시예 95
화합물 Z1 0.17g, TBTU 0.19g, DIPEA 0.11㎖를 디클로로메탄 50㎖에 용해시키고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 엑소-3-b-아미노트로판 77mg을 가하고, 혼합물을 25℃에서 추가 17시간 동안 교반하였다. 물 50㎖ 및 탄산칼륨 1g을 용액에 가하고, 상 분리 카트리지를 사용하여 유기 상을 분리한 후, 진공하에 증발시켰다. 그 후, 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 사용하고, 에테르를 사용하여 분리된 생성물을 결정화하였다. 수율: 백색 결정 0.03g
실시예 46
화합물 Z3 0.17g, TBTU 0.12g, DIPEA 0.12㎖를 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 1-메틸-4-아미노피페리딘 50mg을 가하고, 혼합물을 25℃에서 추가 2.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 물로 추출한 후, 진공하에 증발시켰다. 그 후, 잔여물을 따뜻한 에틸 아세케이트에 용해시키고 에테르 및 페트롤리움으로부터 결정화하였다. 수율: 백색 결정 0.025g. M.p.: 염기로서 203℃
실시예 80
화합물 Z8 0.2g, TBTU 0.02g, DIPEA 0.1㎖를 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 1-메틸-4-아미노피페리딘 100mg을 가하고, 혼합물을 25℃에서 추가 17시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 희석된 탄산칼륨 용액으로 추출하고 증발시켰다. 잔여물을 에테르를 사용하여 결정화하였다. 수율: 백색 결정 0.12g
실시예 190
화합물 Z8 0.2g, TBTU 0.02g, DIPEA 0.3㎖를 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 4-아미노-1-벤질피페리딘 0.13g을 가하고, 혼합물을 25℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 메틸렌 클로라이드 용액으로 희석하고 물 20㎖로 추출하였다. 그 후, 생성물을 실리카 겔 상에서 정제하고 에틸 아세테이트 및 에테르를 사용하여 결정화하였다. 수율: 화학물 Z8 0.23g
벤질아민 Z8 0.23g을 메탄올 10㎖에 용해시키고 Pd/C 50mg과 혼합하고 25℃ 및 3bar에서 3시간 동안 수소화시켰다. 페트롤리움 에테르 및 에틸 아세테이트를 첨가함으로써 백색 결정을 제조하였다. 이들을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 에틸 아세테이트 및 에테르로부터 결정화하였다. 수율: 백색 결정 0.075g
실시예 196
화합물 Z10 0.1g, TBTU 0.09g, DIPEA 0.3㎖를 디클로로메탄 4㎖에 용해시키고, 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 그 후, xx 아민 67mg을 가하고, 25℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 디클로로메탄으로 희석시키고 물로 추출하였다. 그 후, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 잔여물을 아세톤에 용해시키고, 에테르계 HCl과 혼합하고, 형성된 침전물을 분리하였다. 수율: 담황색 고체 0.09g
실시예 166
화합물 Z10 0.1g, TBTU 0.11g, DIPEA 0.14㎖를 디메틸포르마이드 2㎖에 용해시키고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 4-모르폴리노메틸페닐아민 55mg을 가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 17시간 내에 상온으로 냉각시켰다. 그 후, 디메틸포르마이드를 진공하에 제거시켰다. 잔여물을 디클로로메탄으로 흡입시키고 물로 추출시켰다. 그 후, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고 생성물을 에틸 아세테이트 및 에테르로부터 결정화하였다. 수율: 담황색 고체 0.09g
실시예 81
화합물 Z4 0.2g, TBTU 0.2g, DIPEA 0.1㎖를 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 1-메틸-4-아미노피페리딘 0.1g을 가하고, 25℃에서 추가 17시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 수성 탄산칼륨 용액으로 추출한 후, 증발시켰다. 생성물을 에테르를 사용하여 결정화하였다.
실시예 162
화합물 Z5 0.1g, TBTU 0.07g, DIPEA 0.15㎖를 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 그 후, 1-메틸-4-아미노피페리딘 0.04g을 가하고, 혼합물을 25℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 디클로로메탄 15㎖로 희석시키고 물 20㎖로 추출하였다. 잔여물을 MeOH 및 아세톤에 용해시키고 에테르계 HCl 1㎖와 혼합하고 증발시켰다. 결정 생성물을 에테르, 에틸 아세테이트 및 소량의 MeOH를 사용하여 수득하였다. 수율: 백색 결정 0.1g
실시예 88
화합물 Z6 0.1g, TBTU 0.12g, DIPEA 0.12㎖를 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 1-메틸-4-아미노피페리딘 0.04g을 가하고, 혼합물을 25℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 디클로로메탄 10㎖로 희석시키고 물 10㎖로 추출하였다. 결정 생성물을 에테르, 에틸 아세테이트 및 페트롤리움 에테르를 사용하여 수득하였다. 수율: 백색 결정 0.6g
실시예 89
화합물 Z6 0.1g, TBTU 0.08g, DIPEA 0.08㎖를 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, N,N-디메틸네오펜탄디아민 37㎕를 가하고, 혼합물을 25℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 디클로로메탄 10㎖로 희석시키고 물 10㎖로 추출하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 에테르, 에틸 아세테이트 및 페트롤리움 에테르를 사용하여 결정화하였다. 수율: 백색 결정 0.005g
실시예 26
화합물 Z7 0.15g, TBTU 0.16g, DIPEA 1㎖를 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 4-모르폴리노사이클로헥실아민 0.01g을 가하고, 혼합물을 25℃에서 추가 17시간 동안 교반하였다. 그 후, 잔여물을 10% 탄산칼륨 용액과 혼합하고, 침전물을 분리시키고 물로 세척하였다. 그 후, 이를 디클로로메탄에 용해시키고 다시 증발시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 수율: 백색 결정 0.01g
실시예 9
화합물 Z9 150mg 및 아민 93mg을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고 실온에서 12시간 동안 TBTU 160mg 및 DIPEA 1㎖와 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 10% 탄산칼륨 용액 10㎖와 혼합하였다. 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄에 흡입시키고, 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 수율: 82.0mg; m.p. 253℃ (염기로서)
실시예 16
화합물 Z8 150mg 및 트랜스-4-피페리디노-사이클로헥실아민 73mg을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고 실온에서 12시간 동안 TBTU 160mg(0.50mmol) 및 DIPEA 1㎖와 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 10% 탄산칼륨 용액 10㎖와 혼합하였다. 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄에 흡입시키고, 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 수율: 87.0mg; m.p. 237℃ (염기로서)
실시예 37
화합물 Z9 100mg 및 3-아미노-1-에틸-피롤리딘 42mg을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고 실온에서 12시간 동안 TBTU 90mg 및 DIPEA 0.5㎖와 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 10% 탄산칼륨 용액 10㎖와 혼합하였다. 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄에 흡입시키고, 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트/페트롤리움 에테르으로부터 결정화하였다. 수율: 24.0mg
실시예 120
화합물 Z11 100mg 및 4-아미노-1테트라하이드로-4H-피란-4-일-피페리딘 73mg을 디클로로메탄 10㎖에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 TBTU 90mg 및 DIPEA 0.5㎖와 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 10% 탄산칼륨 용액 10㎖와 혼합하였다. 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄에 흡입시키고, 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트/페트롤리움 에테르으로부터 결정화하였다. 수율: 89mg.
실시예 212
화합물 Z5 150mg 및 트랜스-4-(4-사이클로프로필메틸-피페라진-1-일)-사이클로헥실아민(하이드로클로라이드로서) 150mg을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 TBTU 160mg 및 DIPEA 2㎖와 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 10% 탄산칼륨 용액 10㎖와 혼합하였다. 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 디클로로메탄에 흡입시키고, 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 컬럼(실리카 겔 20㎖, 에틸 아세테이트90/메탄올10 + 2% 농축 암모니아 300㎖) 상에서 정제하였다. 적절한 분획을 진공하에 증발시키고 에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. 수율: 140mg; m.p. 187℃ (염기로서)
실시예 232
화합물 Z11 390mg 및 트랜스-4-(4-t부틸옥시카보닐-피페라진-1-일)-사이클로헥실아민 240mg을 NMP 2.5㎖에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 TBTU 482mg 및 트리에틸아민 1㎖와 교반하였다. 그 후, 물 100㎖ 및 탄산칼륨 200mg을 가하고, 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하였다. 적절한 분획을 진공하에 증발시키고, 디클로로메탄 2㎖에 용해시키고 트리플루오로아세트산 2㎖와 혼합하고 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물 100㎖ 및 탄산칼륨 200mg을 가하고, 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하였다. 그 후, 침전물을 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하였따. 적절한 분획을 진공하에 증발시키고, 잔여물을 에탄올 및 농축 염산으로부터 결정화하였다. 수율: 95mg; m.p. 291℃.
실시예 213
실시예 232의 화합물 60mg을 에틸 아세테이트 10㎖에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 아세틱 안하이드라이드 1㎖ 및 트리에틸 아민 1㎖와 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 물 및 암모니아와 혼합하였다. 침전된 결정을 흡입 여과하고 물 및 소량의 차가운 아세톤으로 세척하였다. 수율: 40mg; m.p.248℃.
실시예 218
화합물 Z9 1.2g 및 1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일아민 0.5g을 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고, 실온에서 12시간 동안 TBTU 1.28g 및 트리에틸아민 4㎖와 교반하였다. 그 후, 물 50㎖ 및 탄산칼륨 0.5g을 가하고, 유기 상을 분리하고, 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하고, 1N 염산 25㎖ 및 메탄올 20㎖와 혼합하고 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 메탄올을 진공하에 제거하고, 침전물을 흡입 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 잔여물을 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고, 실온에서 12시간 동안 티로모르폴린 0.5g 및 NaBH(OAc)3 0.5g과 교반하였다. 그 후, 물 및 탄산칼륨을 가하고, 유기 상을 분리시키고, 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 컬럼 상에 정제하였다. 적절한 분획을 진공하에 증발시키고 에테르계 HCl로 하이드로클로라이드를 침전시켰다. 수율: 트랜스-이성체 86mg ; 무정형 분말.
실시예 187
화합물 Z3 200mg을 디클로로메탄 5㎖에 용해시키고 디이소프로필에틸아민 0.1㎖ 및 TBTU 180mg과 혼합하고, 30분 동안 교반하였다. 그 후, 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아민 191mg을 가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 증발시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 100:7)로 정제하였다. 수율: 128mg(담황색 결정)
표 1에 열거된 화학식 I의 화합물은, 원 위치에서, 상기 기재된 방법과 동일하게 수득된다. 표 1에서 사용된 약어 X1, X2, X3, X4 및 X5는 각각의 경우 상응하는 그룹 R1, R2, R3, R4 및 L-R5 대신에 표 1에서 보여지는 화학식에서의 위치의 링크를 나타낸다.
알 수 있는 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 치료 분야에서의 광범위한 응용을 특징으로 한다. 특정 세포 주기 키나아제의 억제, 특히 배양된 사람 종양 세포의 증식 뿐만 아니라 기타 세포, 예를 들면, 내피 세포의 증식에 대한 억제 효과가 역할을 하는 응용 분야를 특히 언급할 수 있다.
FACS 분석에 의해 입증되는 바와 같이, 본 발명에 따르는 화합물에 의해 야기되는 증식 억제는 세포, 특히 세포 주기의 G2/M기에서의 세포의 정지(arrest)에 의해 매개된다. 세포는, 예정세포사가 개시되기 전, 세포 주기의 이러한 단계에서 특정 시간 길이 동안, 사용되는 세포와는 무관하게, 정지한다. 세포 주기의 G2/M기에서의 정지는, 예를 들면, 특정 세포 주기 키나아제의 억제에 의해 일어난다. 쉬조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe) 또는 제노푸스(Xenopus)와 같은 유기체 모델에 대한 연구 또는 사람 세포에 대한 조사에서, G2기에서 유사분열로의 전이는 CDK1/사이클린 B 키나아제에 의해 조절되는 것으로 나타났다(문헌 참조 ; Nurse, 1990). "유사분열 촉진 인자(MPF)"라고도 공지되어 있는 이러한 키나아제가 포스포릴화하여, 다수의 단백질, 예를 들면, 핵 외피의 분해, 중심체 분리, 유사분열성 방추체 기관의 형성, 염색체 축합 및 골지체 기관의 분해에 중요한 역할을 하는 핵막, 키네신형 모터 단백질, 콘덴신 및 골지 매트릭스 단백질을 제어한다(문헌 참조; Nigg. E., 2001). 온도-민감성 CDK1 키나아제 변이종을 갖는 생쥐 세포주는 온도 증가 후에 CDK1 키나아제의 신속한 분해에 이어 G2/M기에서의 정지를 나타낸다(문헌 참조; Th'ng et al., 1990). 사람 종양 세포를 CDK1/사이클릭 B에 대한 억제제, 예를 들면, 부티로락톤으로 치료하는 것도 G2/M기에서의 정지 및 이에 이은 아포프토시스를 야기한다(문헌 참조; Nishio et al., 1996). G2기 및 유사분열기에 관여하는 다른 키나아제는 폴로형 키나아제 1(Plk1)이며, 이는 중심체의 성숙, 포스파타아제 Cdc25c의 활성화 뿐만 아니라 아나페이즈(anaphase) 촉진 복합체의 활성화에 책임이 있다(문헌 참조; Glover et al., 1998, Qian, et al., 2001). Plk1 항체를 주사하면 비형질변환 세포에서는 G2 정지가 야기되는 반면에 종양 세포는 유사분열기에 정지한다(문헌 참조; Lane and Nigg, 1996). 또한, 단백질 키나아제 아우로라 B는 유사분열에 들어가는 동안 필수적인 작용을 갖는 것으로 기재되어 있다. 아우로라 B는 Ser11에서 히스톤 H3을 포스포릴화하여 염색체 축합을 개시한다(문헌 참조; Hsu, J.Y. et al., 2000). 그러나, G2/M기에서의 특정 세포 주기 정지는, 예를 들면, Cdc25c와 같은 특정 포스파타아제의 억제에 의해 개시될 수도 있다(문헌 참조; Russell and Nurse, 1986). 불완전한 cdc25 유전자를 갖는 효모는 G2기에서 정지하는 반면에, cdc25의 과발현은 유사분열기로의 조기 도입을 야기한다(문헌 참조; Russell and Nurse, 1987). 그러나, G2/M기에서의 정지는 특정 모터 단백질, 소위 캡핑된 키네신, 예를 들면, Eg5의 억제에 의해 개시되거나(문헌 참조; Mayer et al., 1999) microtuble을 안정화시키거나 불안정화시키는 제제(예를 들면, 콜키신, 탁솔, 에토포사이드, 빈블라스틴, 빈크리틴)에 의해 개시될 수도 있다(문헌 참조; Schiff and Horwitz, 1980).
생물학적 특성 측면에서, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물, 이의 이성체 및 이의 생리학적으로 허용되는 염은 과도하거나 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 질환을 치료하는 데 적합하다.
이러한 질병으로는, 예를 들면, 바이러스 감염(예를 들면, HIV 및 카포시 육종); 염증성 및 자가면역 질환(예를 들면, 결장염, 관절염, 알츠하이머 질환, 사구체신염 및 상처 치유); 박테리아, 진균 및/또는 기생층 감염; 백혈병, 림프종 및 고형 종양; 피부 질환(예를 들면, 건선); 골 질환; 심혈관 질환(예를 들면, 재협착증 및 비대증)이 포함된다. 이들은 또한 증식하는 세포(예를 들면, 모발, 장관, 혈액 및 선조 세포)를 방사선, UV 처리 및/또는 세포증식억제 처리(cytostatic treatment)에 의해 야기되는 DNA 손상으로부터 보호하는 데에도 적합하다(문헌 참조; Davis et al., 2001).
신규한 화합물은 또한 동일한 증상에 사용되는 기타의 활성 성분(예를 들면, 세포증식억제제)과 함께 상기한 질환을 예방하거나 단기 또는 장기 치료하는 데에 사용할 수 있다.
본 발명에 따르는 화합물의 활성은 배양된 사람 종양 세포를 대상으로 한 세포독성 시험 및/또는, 예를 들면, HeLaS3 세포를 대상으로 한 FACS 분석으로 측정한다. 두 가지 시험방법 모두에서, 화합물은 우수한 내지는 매우 우수한 활성을 나타내는데, 즉, 예를 들면, HeLaS3 세포독성 시험에서의 EC50값이 5μmol 미만, 일반적으로 1μmol 미만이다.
배양된 사람 종양 세포에서의 세포독성 측정
배양된 사람 종양 세포에서의 세포독성을 측정하기 위해, 자궁경부암 종양 세포주 HeLaS3(ATCC로부터 입수)의 세포를 함스 F12 배지(구입원; Life Technologies) 및 10% 송아지 태아 혈청(구입원; Life Technologies) 속에서 배양하여 대수 성장기에 수거한다. 그후, HeLaS3 세포를 96웰 플레이트(Costar)에 1웰당 세포 1000개의 밀도로 넣어, 배양기(37℃, 5% CO2)에서 밤새 배양하며, 반면 각 플레이트에서 6개의 웰은 단지 배지로만 채운다[3개의 웰은 배지의 대조군이고 3개의 웰은 환원시킨 알라마블루(AlamarBlue)를 사용한 배양을 위한 것이다]. 세포에 활성 성분을 다양한 농도로 가한다(DMSO에 용해시킴, 최종 농도 1%)(각각의 경우 삼중 측정함). 72시간 동안 배양한 후, 알라마블루(구입원; AccMed International) 20㎕를 각 웰에 가하여 세포를 7시간 동안 배양한다. 대조군으로서, 환원시킨 알라마블루(30분 동안 오토클레이브 처리한 알라마블루 시약)를 3개의 웰에 가한다. 7시간 동안 배양한 후, 각 웰에서의 알라마블루 시약의 색변화를 퍼킨 엘머 형광 분광광도계(여기 530nm, 방출 590nm, 슬릿 15, 통합 시간 0.1)에서 측정한다. 반응한 알라마블루 시약의 양은 세포의 대사 활성을 나타낸다. 상대적 세포 활성을 대조군(억제제가 없는 HeLaS3 세포)의 %로서 계산하여, 세포 활성을 50%까지 억제하는 활성 성분 농도(IC50)를 입수한다. 3가지 개별적인 측정치의 평균으로부터 대조값(평균 대조값)을 보정하여 값을 계산한다.
FACS 분석
프로피디움 요오드화물(Propidium iodide, PI)은 이중-스트랜드 DNA에 화학양론적으로 결합하므로, 세포 DNA 함량을 기준으로 하여, 세포 주기의 G1, S 및 G2/M기에서의 세포 %를 측정하는 데 적합하다. G0기 및 G1기의 세포는 2배성 DNA 함량(2N)을 갖는 반면에, G2기 또는 유사분열기의 세포는 4N DNA 함량을 갖는다. PI 염색을 위해, HeLaS3 세포 0.4million을, 예를 들면, 75㎠ 세포 배양 플라스크에 접종하고, 24시간 후, 1% DMSO를 대조군으로서 가하거나 성분을 각종 농도(1% DMSO 중의 농도)로 가한다. 세포를 성분 또는 DMSO와 함께 24시간 동안 배양한 후, 세포를 2 ×PBS로 세척하여 트립신/EDTA로 분리한다. 세포를 원심분리(1000rpm, 5분, 4℃)하여, 세포 펠릿을 PBS로 2회 세척한 다음, 세포를 PBS 0.1㎖에 재현탁시킨다. 이어서, 세포를 4℃에서 16시간 동안 또는 -20℃에서 2시간 동안 80% 에탄올로 고정시킨다. 고정시킨 세포(106 세포)를 원심분리(1000rpm, 5분, 4℃)하여 PBS로 세척한 후 다시 원심분리한다. 세포 펠릿을 0.25% PBS 중의 트리톤 X-100 2㎖에 재현탁시켜 얼음 상에서 5분 동안 배양한 후, PBS 5㎖를 가하여 혼합물을 다시 원심분리한다. 세포 펠렛을 PI 염색 용액(1 ×PBS 중의 0.1mg/㎖ Raze A, 10㎍/㎖ 프레시듐 요오드화물)에 재현탁시킨다. 세포를 염색 완충액과 함께 암흑 속에서 20분 동안 배양한 후, FACS 스캔을 위한 샘플 측정 용기로 옮긴다. DNA 측정은 아르곤 레이저(500mW, 방출 488nm) 및 DNA 셀 퀘스트 프로그램(Cell Quest Program; BD)를 사용한 벡턴 딕킨슨 FACS 분석기(Becton Dickinson FACS Analyzer)에서 수행한다. 대수 PI 형광은 밴드-패스 필터(b및-pass filter; BP 585/42)로 측정한다. 세포 주기의 각 단계에서의 세포군을 벡턴 딕킨슨사의 ModFit LT 프로그램으로 정량한다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 사용하거나, 임의로 기타의 약리학적 활성 성분과 함께 본 발명에 따르는 기타의 활성 성분과 배합할 수 있다. 적합한 제제에는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 좌제, 액제, 특히 주사(피하, 정맥내, 근육내) 또는 주입용 액제, 시럽제, 에멀젼제 또는 분산 가능한 산제가 포함된다. 각각의 경우, 약제학적 활성 화합물의 양은 전체 조성물의 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 0.5 내지 50중량%, 즉 후술하는 투여량 범위를 충족시키기에 충분한 양이어야 한다. 명시한 용량은, 필요에 따라, 하루에 수회 제공될 수 있다.
적당한 정제는, 예를 들면, 활성 성분(들)을 공지된 부형제, 예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 락토즈와 같은 불활성 희석제, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제, 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제, 마그네슘 스테아레이트 또는 활석과 같은 윤활제 및/또는 카복시메틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐 아세테이트와 같은 지연방출용 제제와 혼합하여 수득할 수 있다. 정제는 또한 몇개의 층을 포함할 수 있다.
따라서, 제피정은 정제를 피복시키는 데 통상적으로 사용되는 물질, 예를 들면, 콜리돈 또는 쉘락, 아라비아 검, 활석, 이산화티탄 또는 당으로 정제와 유사하게 제조한 코어를 피복시켜 제조할 수 있다. 지연 방출을 성취하거나 비상용성을 방지하기 위해서는, 코어가 다수의 층으로 이루어질 수도 있다. 유사하게도, 제피정은 가능하게는 정제와 관련하여 앞서 명시한 부형제를 사용하여 지연방출을 성취하기 위한 다수의 층으로 이루어질 수 있다.
본 발명에 따르는 활성 성분 또는 이의 배합물을 함유하는 시럽제 또는 일릭서제는 사카린, 시클라메이트, 글리세롤 또는 당과 같은 감미제 및 방향 증진제, 바닐린 또는 오렌지 추출물과 같은 방향제를 추가로 함유할 수 있다. 이들은 또한 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 같은 현탁 보조제 또는 증점제, 지방산 알콜과 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물과 같은 습윤제 또는 p-하이드록시벤조에이트와 같은 방부제를 함유할 수도 있다.
주사 및 주입용 액제는 통상의 방법으로 제조하는데, 예를 들면, p-하이드록시벤조에이트와 같은 방부제 또는 에틸렌디아민 테트라아세트산의 알칼리 금속염과 같은 안정화제를 첨가하고, 임의로 유화제 및/또는 분산제를 사용하며, 물을 희석제로서 사용하는 경우에는 유기 용매를 임의로 가용화제 또는 보조 용매로서 사용하여 제조하여 주사 바이알 또는 앰플 또는 주입병에 옮긴다.
하나 이상의 활성 성분 또는 활성 성분의 배합물을 함유하는 캡슐제는, 예를 들면, 활성 성분을 불활성 담체, 예를 들면, 락토즈 또는 소르비톨과 혼합하여 이를 젤라틴 캡슐에 포장함으로써 제조할 수 있다.
적당한 좌제는, 예를 들면, 이러한 목적으로 제공된 담체, 예를 들면, 중성 지방 또는 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체와 혼합함으로써 제조할 수 있다.
적당한 부형제는, 예를 들면, 물, 약제학적으로 허용되는 유기 용매, 예를 들면, 파라핀(예를 들면, 석유 분획), 식물유(예를 들면, 낙화생유 또는 호마유), 일관능성 알콜 또는 다관능성 알콜(예를 들면, 에탄올 또는 글리세롤), 담체, 예를 들면, 천연 미네랄 분말(예를 들면, 카올린, 점토, 활석, 백악), 합성 미네랄 분말(예를 들면, 고도로 분산된 실리카 및 실리케이트), 당(예를 들면, 글리코즈, 락토즈 및 덱스트로즈), 유화제(예를 들면, 리그닌, 스펜트 설파이트 액, 메틸셀룰로즈, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 스테아르산 및 나트륨 라우릴 설페이트)일 수 있다.
제제는 통상의 방법으로, 바람직하게는 경구 또는 경피 경로로, 특히 바람직하게는 경구 경로로 투여한다. 경구 투여할 경우, 정제는, 물론, 상기한 담체 이외에도 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 각종 첨가제와 함께 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 첨가제를 함유할 수 있다. 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴설페이트 및 활석과 같은 윤활제도 정제를 형성하는 데 사용할 수 있다. 수성 현탁액의 경우, 활성 성분을 상기한 부형제 이외에 각종 방향 증진제 또는 착색제와 배합할 수 있다.
비경구 용도를 위해서는, 활성 성분의 용액을 적당한 액체 담체 물질을 사용하여 제조할 수 있다.
정맥내 사용을 위한 투여량은 시간당 1 내지 1000mg, 바람직하게는 시간당 5 내지 500mg이다.
그러나, 임의로, 체중 또는 투여방법, 약물에 대한 개별적인 반응, 사용되는 제형의 성질 및 투여되는 시간 또는 간격에 따라, 명시한 양을 벗어나는 것이 필요할 수도 있다. 따라서, 몇몇 경우에는 앞서 명시한 최소량보다 적은 양을 사용하는 것으로 충분할 수 있으며, 반면에 다른 경우에는 명시한 상한치를 초과할 수도 있다. 다량을 투여하는 경우, 이들을 다수의 단일 용량으로 하루에 걸쳐 분산하는 것이 바람직할 수 있다.
하기의 제형 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 이를 예시한다.
약제학적 제형의 예
A) 정제 정제 1개당
활성 성분 100mg
락토즈 140mg
옥수수 전분 240mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
마그네슘 스테아레이트 5mg
500mg
미세하게 분쇄한 활성 성분, 락토즈 및 옥수수 전분의 일부를 함께 혼합한다. 혼합물을 선별한 다음 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 습윤화시켜 혼련시키고 습식-과립화하여 건조시킨다. 과립, 나머지 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 선별하여 함께 혼합한다. 혼합물을 압축하여 적당한 형태와 크기의 정제를 제조한다.
B) 정제 정제 1개당
활성 성분 80mg
락토즈 55mg
옥수수 전분 190mg
미세결정성 셀룰로즈 35mg
폴리비닐피롤리돈 15mg
나트륨-카복시메틸 전분 23mg
마그네슘 스테아레이트 2mg
400mg
미세하게 분쇄한 활성 성분, 옥수수 전분의 일부, 락토즈, 미세결정성 셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈을 함께 혼합하여, 이들 혼합물을 선별하고 나머지 옥수수 전분 및 물과 함께 가공하여 과립을 형성한 다음 이를 건조하여 선별한다. 나트륨 카복시메틸 전분과 마그네슘 스테아레이트를 가하여 혼합하고 이들 혼합물을 압축하여 적당한 크기의 정제를 형성한다.
C) 앰풀 용액
활성 성분 50mg
염화나트륨 50mg
주입용수 5mg
활성 성분을 자체 pH에서 또는 임의로 pH 5.5 내지 6.5에서 물에 용해시키고, 염화나트륨을 가하여 등장성 용액으로 만든다. 수득한 용액을 피로겐을 함유하지 않도록 여과하고 여액을 무균 조건하에 앰풀로 옮긴 다음 살균하고 융해에 의해 밀봉한다. 앰풀은 활성 성분을 5mg, 25mg 및 50mg 함유한다.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 혼합물, 및 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1과 R2는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6-알킬이거나,
    R1과 R2는 함께 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 2 내지 5원의 알킬 브릿지이고,
    R3은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C12-알킬, C2-C12-알케닐, C2-C12-알키닐 및 C6-C14-아릴 중에서 선택된 그룹이거나,
    임의로 치환 및/또는 브릿지된 C3-C12-사이클로알킬, C3-C12-사이클로알케닐, C7-C12-폴리사이클로알킬, C7-C12-폴리사이클로알케닐, C5-C12-스피로사이클로알킬, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 C3-C12-헤테로사이클로알킬, 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 C3-C12-헤테로사이클로알케닐 중에서 선택된 그룹이거나,
    R1과 R3; 또는 R2와 R3은 함께 1개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화 또는 불포화 C3-C4-알킬 브릿지이고,
    R4는 수소, -CN, 하이드록시, -NR6R7 및 할로겐 중에서 선택된 그룹이거나,
    임의로 치환된 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C5-알킬옥시, C2-C5-알케닐옥시, C2-C5-알키닐옥시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬설폭소 및 C1-C6-알킬설포닐 중에서 선택된 그룹이고,
    L은 임의로 치환된 C2-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C6-C14-아릴, -C2-C4-알킬-C6-C14-아릴, -C6-C14-아릴-C1-C4-알킬, 임의로 브릿지된 C3-C12-사이클로알킬, 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴 중에서 선택된 링커이고,
    n은 0 또는 1이고,
    m은 1 또는 2이고,
    R5은 임의로 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피페라지닐카보닐, 피롤리디닐, 트로페닐, R8-디케토메틸피페라지닐, 설폭소모르폴리닐, 설포닐모르폴리닐, 티오모르폴리닐, -NR8R9 및 아자사이클로헵틸 중에서 선택된 그룹이거나,
    R6 및 R7은 동일하거나 상이할 수 있고 수소 또는 C1-C4-알킬이고,
    R8 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있고, R5에서 치환되지 않은 질소 치환체를 나타내며 수소; 또는 C1-C6-알킬, -C1-C4-알킬-C3-C10-사이클로알킬, C3-C10-사이클로알킬, C6-C14-아릴, -C1-C4-알킬-C6-C14-아릴, 피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, C1-C4-알킬옥시카보닐, C6-C14-아릴카보닐, C1-C4-알킬카보닐, C6-C14-아릴메틸옥시카보닐, C6-C14-아릴설포닐, C1-C4-알킬설포닐 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬설포닐 중에서 선택된 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 내지 R4, R6 및 R7이 제1항에서 정의한 바와 같고,
    L이 임의로 치환된 C2-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C6-C14-아릴, -C2-C4-알킬-C6-C14-아릴, -C6-C14-아릴-C1-C4-알킬, 임의로 브릿지된 C3-C12-사이클로알킬, 및 1 또는 2개의 질소 원자헤테로아릴 중에서 선택된 링커이고,
    n이 1이고,
    m이 1 또는 2이고,
    R5가 질소 원자를 경유하여 L과 결합된 그룹이고, 임의로 치환된 모르폴리닐, 피페리디닐, R8-피페라지닐, 피롤리디닐, 트로페닐, R8-디케토메틸피페라지닐, 설폭소모르폴리닐, 설포닐모르폴리닐, 티오모르폴리닐, -NR8R9 및 아자사이클로헵틸 중에서 선택된 그룹이고,
    R8 및 R9가 동일하거나 상이할 수 있고, R5에서 치환되지 않은 질소 치환체를 나타내며 수소; 또는 C1-C6-알킬, -C1-C4-알킬-C3-C10-사이클로알킬, C3-C10-사이클로알킬, C6-C14-아릴, -C1-C4-알킬-C6-C14-아릴, 피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, C1-C4-알킬옥시카보닐, C6-C14-아릴카보닐, C1-C4-알킬카보닐, C6-C14-아릴메틸옥시카보닐, C6-C14-아릴설포닐, C1-C4-알킬설포닐 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬설포닐 중에서 선택된 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 혼합물, 및 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1 내지 R4, R6 및 R7이 제1항에서 정의한 바와 같고,
    L이 임의로 치환된 C2-C10-알킬, C2-C10-알케닐, C6-C14-아릴, -C2-C4-알킬-C6-C14-아릴, -C6-C14-아릴-C1-C4-알킬, 임의로 브릿지된 C3-C12-사이클로알킬, 및 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴 중에서 선택된 링커이고,
    n이 0 또는 1이고,
    m이 1 또는 2이고,
    R5가 탄소 원자를 경유하여 L과 결합된 그룹이고, R8-피페리디닐, R8R9-피페라지닐, R8-피롤리디닐, R8-피페라지닐카보닐, R8-트로페닐, R8-모르폴리닐 및 R8-아자사이클로헵틸 중에서 선택된 그룹이고,
    R8 및 R9가 동일하거나 상이할 수 있고, R5에서 치환되지 않은 질소 치환체를 나타내며 수소; 또는 C1-C6-알킬, -C1-C4-알킬-C3-C10-사이클로알킬, C3-C10-사이클로알킬, C6-C14-아릴, -C1-C4-알킬-C6-C14-아릴, 피라닐, 피리디닐, 피리미디닐, C1-C4-알킬옥시카보닐, C6-C14-아릴카보닐, C1-C4-알킬카보닐, C6-C14-아릴메틸옥시카보닐, C6-C14-아릴설포닐, C1-C4-알킬설포닐 및 C6-C14-아릴-C1-C4-알킬설포닐 중에서 선택된 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 혼합물, 및 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    L, m, n 및 R3 내지 R9이 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R1 및 R2가 동일하거나 상이할 수 있고 수소, Me, Et 및 Pr 중에서 선택된 그룹이거나,
    R1과 R2가 함께 C2-C4-알킬 브릿지를 형성하는 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 혼합물, 및 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, m, n 및 R5 내지 R8이 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R3이 임의로 치환된 C1-C10-알킬, C3-C7-사이클로알킬, C3-C6-헤테로사이클로알킬 및 C6-C14-아릴 중에서 선택된 그룹이거나,
    R1과 R3; 또는 R2와 R3이 함께 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 포화 또는 불포화 C3-C4-알킬 브릿지이고,
    R4가 수소, OMe, OH, Me, Et, Pr, OEt, NHMe, NH2, F, CL, Br, O-프로파길, O-부티닐, CN, SMe, NMe2, CONH2, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 알릴 중에서 선택된 그룹이고,
    L이 임의로 치환된 페닐, 페닐메틸, 사이클로헥실 및 측쇄 C1-C6-알킬 중에서 선택된 링커인 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성체, 라세미체, 에난티오머, 디아스테레오머 및 혼합물, 및 이의 약리학적으로 허용되는 산 부가 염.
  6. 약제학적 조성물로 사용되는, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  7. 항증식성 작용을 갖는 약제학적 조성물로 사용되는, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물.
  8. 암, 감염, 염증 및 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  9. 환자에게 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여함을 특징으로 하는, 암, 감염, 염증 및 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  10. 활성 성분으로서, 통상적인 부형제 및/또는 담체와 배합될 수 있는, 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 하나 이상 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 제형.
  11. 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 임의로 치환된 화합물과 반응시킨 후, 임의로 화학식 IV의 생성물을, 에스테르 그룹 -COR10의 임의의 예비 가수분해 후, 화학식 V의 아민과 반응시킴을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1 내지 R5, m ,n 및 L은 제1항 내지 제5항에서 정의한 바와 같다.
    화학식 II
    위의 화학식 II에서,
    R1 내지 R3은 제1항 내지 제4항에서 정의한 바와 같고,
    A는 이탈 그룹이다.
    화학식 III
    위의 화학식 III에서,
    R4는 제1항 내지 제5항에서 정의한 바와 같고,
    R10은 OH, NH-L-R5, -O-메틸 또는 -O-에틸이다.
    화학식 IV
    위의 화학식 IV에서,
    R1 내지 R4는 제1항 내지 제5항에서 정의한 바와 같고,
    R10은 OH, NH-L-R5, -O-메틸 또는 -O-에틸이다.
    화학식 V
    NH2-L-R5 m
    위의 화학식 V에서,
    R5는 제1항 내지 제5항에서 정의한 바와 같다.
  12. 화학식 II
    위의 화학식 II에서,
    R1 내지 R3은 제1항 내지 제5항에서 정의한 바와 같고,
    A는 이탈 그룹이다.
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