UA80743C2 - Dihydropteridinones, method for the production and use thereof in the form of drugs - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується нових дигідроптеридинонів загальної формули (І) () мито

Ж | в нм тм і во т

ФО,

Ге) їн |й - т у якій залишки І, В", 2, 23, 27 та ВЕ? мають зазначені у формулі винаходу та в описі значення, їх ізомерів, способу одержання цих дигідроптеридинонів, а також їх застосування як лікарські засоби.

Похідні птеридинонів відомі з рівня техніки як діючі речовини, що мають антипроліферативну дію. Так, зокрема, (У заявці МО 01/019825) описується застосування похідних птеридинонів для лікування онкологічних та вірусних захворювань. Стійкість багатьох видів пухлин обумовлює необхідність розробки та створення нових високоефективних протипухлинних лікарських засобів. сч в Виходячи з вищевикладеного, в основу даного винаходу було покладено завдання одержати нові сполуки, що мають протизапальну та антипроліферативну дію. Го)

При створенні винаходу було встановлено, що сполуки загальної формули (І), у якій залишки І та В 7-69 мають зазначені нижче значення, несподівано проявляють ефективність як інгібітори особливих кіназ, що беруть участь у регуляції клітинного циклу. Завдяки цьому пропоновані у винаході сполуки можуть застосовуватися, с зр наприклад, для лікування захворювань, які так чи інакше пов'язані з активністю специфічних кіназ, що беруть участь у регуляції клітинного циклу, і при яких характерна надлишкова або аномальна проліферація клітин. «І

Відповідно до цього даний винахід стосується сполук загальної формули (І) їм () | «в) м М. ів) (ее)

Ді в нм М М Б в В «

Ф, - с о їн . » п Г 5 я т" (ее) у якій («в) 1 2 . . НО - ' Я - .

КЕ" та К- мають ідентичні або різні значення й означають водень або необов'язково заміщений С.--Свалкіл або -і В" та В2 спільно утворюють 2-5-ч-ленний алкільний місток, що може містити 1-2 гетероатоми, їх 20 ВЗ являє собою водень або залишок, що вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений св С.-С.оалкіл, Со-Сі2алкеніл, Со-Сгалкініл та Се-Сідарил, або залишок, що вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений і/або з'єднаний містковим зв'язком

С3-С.оциклоалкіл, С3-С4оциклоалкеніл, С-С4ополіциклоалкіл, С-С/ополіциклоалкеніл, Св-С.оспіроциклоалкіл,

С3-С.огетероциклоалкіл, що містить 1-2 гетероатоми, та С3-С4огетероциклоалкеніл, що містить 1-2 гетероатоми, б або

ГФ) В' та З або В? та КЗ спільно утворюють насичений або ненасичений Са-Слалкільний місток, що може 7 містити 1 гетероатом,

ВЕ" являє собою залишок, що вибраний із групи, яка включає водень, -СМ, гідроксигрупу, -МК 6К;, та галоген, во або залишок, що вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений Со 4-Свалкіл, Со-Свалкеніл,

Со-Свалкініл, С.-Свалкілоксигрупу, Со-Свалкенілоксигрупу, Со-Свалкінілоксигрупу, С.-Свалкілтіогрупу,

С.4-Свалкілсульфоксогрупу та С.-Свалкілсульфоніл,

Ї являє собою лінкер, що вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений Со 5-Сіралкіл, ве Со-Сіралкеніл, Се-Сі4арил, -Со-С;алкіл-Се-Сдарил, -Сб-Сіларил-С.1-Суалкіл, необов'язково з'єднаний містковим зв'язком Сз-С12циклоалкіл та гетероарил, що містить 1 або 2 атоми азоту,

п означає 0 або 1, т означає 1 або 2,

ВО являє собою залишок, що вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, піперазинілкарбоніл, піролідиніл, тропеніл, КЗ. дикетометилпіперазиніл, сульфоксоморфолініл, сульфонілморфолініл, тіоморфолініл, -МЕ 82 та азациклогептил, 2? та В" мають ідентичні або різні значення й означають водень або С.-Суалкіл, та

ВЗ та Б? являють собою незаміщені азотні замісники при БК 9, мають ідентичні або різні значення й означають або водень, або залишок, що вибраний із групи, яка включає (С .-Свалкіл, -С1-Салкіл-С3-С.оциклоалкіл, Сз-Социклоалкіл, Се-Сіарил, -Сі4-С,алкіл-Се-Сідарил, піраніл, піридиніл, піримідиніл, Сі-С;алкілоксикарбоніл, Се-С-4арилкарбоніл-, С.-С.алкілкарбоніл-, Се-Сі4арилметилоксикарбоніл-,

Се-Сі4арилсульфоніл-, Сі-С;,алкілсульфоніл- та Со-Сіларил-С-С;алкілсульфоніл-, необов'язково у вигляді їх таутомерів, їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей. Кращими є ті сполуки 19 формули (І), де

В!-К7, В5 та КЕ" мають зазначені вище значення, а

Ї являє собою лінкер, що вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений Со 5-Сіралкіл,

Со-Сіралкеніл, Се-Сі4арил, -Со-С;алкіл-Се-Сдарил, -Сб-Сіларил-С.1-Суалкіл, необов'язково з'єднаний містковим зв'язком Сз-С42циклоалкіл та гетероарил, що містить 1 або 2 атоми азоту, п означає 1, т означає 1 або 2,

ВЕ? являє собою пов'язаний з І. через атом азоту залишок, що вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений морфолініл, піперидиніл, Е8-піперазиніл, піролідиніл, тропеніл, КЗ. дикетометилпіперазиніл, сч сульфоксоморфолініл, сульфонілморфолініл, тіоморфолініл, -МЕЗЕЗ та азациклогептил,

ВЗ та КО являють собою незаміщені азотні замісники при К 9, мають ідентичні або різні значення й о означають водень або залишок, що вибраний із групи, яка включає С .-Свалкіл, -С4-С;алкіл-Сз-Сіоциклоалкіл,

С3-Социклоалкіл, Св-Сі4арил, - С.-С;алкіл-Се-Сі4арил, піраніл, піридиніл, піримідиніл, С4і-С,алкілоксикарбоніл,

Се-Сі4арилкарбоніл-, С.-С.алкілкарбоніл-, Се-Сі4арилметилоксикарбоніл-, Се-Сілдарилсульфоніл-, «У С41-Слалкілсульфоніл- та Со-Сіларил-С4-С;алкілсульфоніл-, необов'язково у вигляді їх таутомерів, їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, а З також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей. Кращі далі ті сполуки - формули (І), де о

В!-К7, В5 та КЕ" мають зазначені вище значення, а

Ї являє собою лінкер, що вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений Со 5-Сіралкіл, г)

Со-Сіралкеніл, Се-Сі4арил, -Со-С;алкіл-Се-Сдарил, -Сб-Сіларил-С.1-Суалкіл, необов'язково з'єднаний містковим зв'язком Сз-С42циклоалкіл та гетероарил, що містить 1 або 2 атоми азоту, п означає 0 або 1, « т означає 1 або 2,

ВО являє собою пов'язаний з | через атом вуглецю залишок, що вибраний із групи, яка включає З с ВЕ8-піперидиніл-, КЗВЗ-піперазиніл-, КЗ-піролідиніл, КЗ- піперазинілкарбоніл -, КЗ-тропеніл, КЗ-морфолініл та :з» В8-азабіциклогептил, а

ВЗ та Б? являють собою незаміщені азотні замісники при Б 9, мають ідентичні або різні значення та означають водень або залишок, що вибраний із групи, яка включає С .4-Свалкіл, -С4-С;алкіл-Сз3-Сіоциклоалкіл, о С3-Социклоалкіл, Се-Сі4арил, -Сб.-С/алкіл-Св-Сіларил, піраніл, піридиніл, піримідиніл,

С.-С.алкілоксикарбоніл, Се-Сі,арилкарбоніл-, С.-С.алкілкарбоніл-, Се-Сі4арилметилоксикарбоніл-, о Св-Сі4арилсульфоніл-, Сі-Слалкілсульфоніл- та Се-Сі4арил-Сі-Слалкілсульфоніл-, - необов'язково у вигляді їх таутомерів, їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, а вро також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей. ве До особливо кращих відносяться ті сполуки формули (І), де І, т, п та К З-К9 мають зазначені вище значення, с» а 2! та В? мають ідентичні або різні значення й означають залишок, що вибраний із групи, яка включає водень, Ме, ЕЇ, Рг або ВЕ! та 22 спільно утворюють Со-С.алкільний місток, необов'язково у вигляді їх таутомерів, їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей. о Найбільш кращими є ті сполуки формули (І), де

В", В, т, п та ЕЗ-Е8 мають зазначені вище значення, а де ВЗ являє собою залишок, що вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений Со /4-Сралкіл,

С.-С,циклоалкіл, Сз-Ссгетероциклоалкіл та Се-Сударил, або 60 В та ВЗ або вк? та КЗ спільно утворюють насичений або ненасичений Са-Слалкільний місток, що може містити 1-2 гетероатоми, В являє собою залишок, що вибраний із групи, яка включає водень,

ОМе, ОН, Ме, Е., Рг, ОЕЇ, МНМе, МН», РЕ, СІ, Вг, О-пропаргіл, О-бутиніл, СМ, ЗМе, ММе», СОМН», етиніл, пропініл, бутиніл і аліл, та 65 Ї являє собою лінкер, що вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений феніл, фенілметил, циклогексил і розгалужений С.-Свалкіл, необов'язково у вигляді їх таутомерів, їх рацематів, їх енантіомерів,

їх діастереомерів та їх сумішей, а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей.

Ще одним об'єктом винаходу є сполуки формули (І) для їх застосування як лікарські засоби.

Особливе значення відповідно до винаходу надається сполукам формули (І) для їх застосування як лікарські засоби з антипроліферативною дією.

Ще одним об'єктом винаходу є застосування сполуки формули (І) для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування і/або попередження раку, інфекційних, запальних та аутоїмунних захворювань.

Ще одним об'єктом винаходу є спосіб лікування і/або попередження раку, інфекційних, запальних та /о аутоїмунних захворювань, який відрізняється тим, що пацієнтові вводять ефективну кількість сполуки формули (І.

Ще одним об'єктом винаходу є фармацевтичні композиції, що містять як діючу речовину одну або декілька сполук загальної формули (І) або її (їх) фізіологічно сумісної солі, при необхідності в сполученні зі звичайними допоміжними речовинами і/або носіями.

Ще одним об'єктом винаходу є спосіб одержання сполуки загальної формули (І) () ми М о

А Де ни М М 1, к- Вей

ФУ о ій с » Р о

Гм у якій В!-ВУ, т, п та | мають зазначені вище значення, які відрізняється тим, що сполука загальної формули со (І) « (З у

Ми М о о

АЖ ру ; и и ке со в у якій К 1-23 мають зазначені вище значення, а А означає групу, що відходить, піддають взаємодії з « необов'язково заміщеною сполукою загальної формули (ІІІ) з с (1) п МН, "» в" (п), (ее) о отв" 7 5 рі : 10 5 : : у якій К" має зазначені вище значення, а КУ являє собою групу ОН, МН-І-К 9,- О-метил, -О-етил, і потім ї- за певних умов продукт загальної формули (ІМ) м у | (М) ме М (о)

А - в ню М М в? о й в ах іме) 60 Ге) в'є у якій К!-К7 мають зазначені вище значення, а К 79 являє собою групу ОН, -МН-І-2К 5, -О-метил або -О-етил, при необхідності після попереднього гідролізу складноефірної групи -СОК 10. піддають взаємодії з аміном 65 загальної формули (М)

І

Мн -ю (Ух у якій Е? має зазначені вище значення.

Ще одним об'єктом винаходу є сполука формули (ІІ) (1)

Ж ІВ,

А Ме ї їх НВ) в у якій К!-ЕЗ мають зазначені вище значення, а А означає групу, що відходить. 19 Під алкільними групами індивідуально і як фрагменти інших залишків маються на увазі розгалужені та нерозгалужені алкільні групи, що містять від 1 до 12 атомів вуглецю, краще 1-6, особливо краще 1-4 атоми вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил і додецил. Під згаданими вище залишками, до яких відносяться пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил і додецил, маються на увазі також, якщо не зазначено інше, всі їх можливі ізомерні форми. Так, наприклад, поняття "пропіл" включає обидва ізомерних залишки н-пропіл та ізопропіл, поняття "бутил" включає я-бутил, ізобутил, втор-бутип та трет-бутил, поняття "пентил" включає ізопентил, неопентил і т.д.

У вищезгаданих алкільних групах один або декілька атомів водню за певних умов можуть бути заміщені на інші залишки. Так, наприклад, ці алкільні групи можуть бути заміщені атомами фтору. За певних умов можлива також заміна всіх атомів водню алкільної групи. с

Поняття "алкільний місток" означає, якщо не зазначено інше, розгалужені або нерозгалужені алкільні групи, Ге) що містять 1-5 атомів вуглецю, наприклад, метиленові, етиленові, пропіленові, ізопропіленові, н-бутиленові, ізобутильні, втор-бутильні, трет-бутильні й тому подібні містки. Особливо кращими є метиленові, етиленові, пропіленові та бутиленові містки. У названих алкільних містках 1-2 С-атоми за певних умов можуть бути заміщені на один або декілька гетероатомів, вибраних із групи, що включає кисень, азот і сірку. о

Під алкенільними групами (включаючи й ті випадки, коли ці групи є компонентами інших залишків) маються на «ф увазі розгалужені або нерозгалужені алкенільні групи, що містять від 2 до 10 атомів вуглецю, краще від 2 до б, особливо краще 2-3 атоми вуглецю, за умови, що вони мають щонайменше один подвійний зв'язок. Як - приклад можна назвати етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл і т.п. Якщо не зазначено інше, то із числа («3 вищезгаданих понять пропеніл, бутеніл і т.п. включають всі можливі ізомерні форми. Так, наприклад, поняття

Зо "бутеніл" включає 1-бутеніл, 2-бутеніл, З-бутеніл, 1-метил-1-пропеніл, 1-метил-2-пропеніл, со 2-метил-1-пропеніл, 2-метил-2-пропеніл та 1-етил-1-етеніл.

У вищезгаданих алкенільних групах, якщо не зазначено інше, один або декілька атомів водню за певних умов можуть бути заміщені на інші залишки. Так, наприклад, ці алкенільні групи можуть бути заміщені атомами « галогену фтору. За певних умов можлива також заміна всіх атомів водню алкенільної групи. - 70 Під алкінільними групами (включаючи й ті випадки, коли ці групи є компонентами інших залишків) маються на с увазі розгалужені або нерозгалужені алкінільні групи, що містять від 2 до 10 атомів вуглецю, за умови, що з» вони мають щонайменше один потрійний зв'язок, як приклад можна назвати етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл і т.п., кращі з них етиніл і пропініл.

У вищезгаданих алкінільних групах, якщо не зазначено інше, один або декілька атомів водню за певних умов можуть бути заміщені на інші залишки. Так, наприклад, ці алкінільні групи можуть бути заміщені атомами фтору. со За певних умов можлива також заміна всіх атомів водню алкінільної групи. ав! Поняття "арил" означає ароматичну циклічну систему, що містить від 6 до 14 атомів вуглецю, краще 6 або 10 атомів вуглецю, краще феніл, який, якщо не зазначено інше, може нести, наприклад, один або декілька

Ше наступних замісників: групу ОН, МО», СМ, -«ОСНЕ», -ОСРЕ»з, -МН»о, галоген, краще фтор або хлор, С.4-Сралкіл, «» 20 краще С.-Свалкіл, більш краще С.-Сзалкіл, особливо краще метил або етил, -0О- С4і-Сзалкіл, краще -О-метил або сю -О-етил, групу -соон, -б00-С.-С/алкіл, краще -О-метил або -О-етил, групу "СОМН».

Як гетероарильні залишки, у яких аж до двох С-атомів можуть бути заміщені на один або два атоми азоту, можна назвати, наприклад, пірол, піразол, імідазол, тіазол, піридин і піримідин, при цьому кожний з вищезгаданих гетероарильних циклів може бути в свою чергу за певних умов анельований з бензольним кільцем, краще з бензімідазолом, і, крім того, ці гетероцикли, якщо не зазначено інше, можуть нести,

ГФ) наприклад, один або декілька наступних замісників: Е, СІ, Вг, ОН, ОМе, метил, етил, СМ, СОМН», МН», кю необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений гетероарил, краще необов'язково заміщений піридил.

Під циклоалкільними залишками маються на увазі циклоалкільні залишки, що містять від З до 12 атомів вуглецю, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або циклооктил, краще 60 циклопропіл, циклопентил або циклогексил, при цьому кожний з вищезгаданих циклоалкільних залишків у свою чергу може нести за певних умов один або декілька замісників, наприклад, групу ОН, МО», СМ, ОМе, -ОСНЕ», -ОСЕз, -МНо або галоген, краще фтор або хлор, С.і-Сіралкіл, краще С.-Свалкіл, більш краще С.-Сзалкіл, особливо краще метил або етил, -0-С.-Сзалкіл, краще -О-метил або -О-етил, -СООН, -С0О0О-С.-С,алкіл, краще -СбО-метил або -СОО-етил, або -СОМН». Особливо кращими замісниками циклоалкільних залишків є 5-0, група бо ОН, МН», метил або Р.

Під циклоалкенільними залишками маються на увазі циклоалкільні залишки, що містять від З до 12 атомів вуглецю й мають щонайменше один подвійний зв'язок, наприклад, циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл або циклогептеніл, краще циклопропеніл, циклопентеніл або циклогексеніл, при цьому кожний з вищезгаданих циклоалкенільних залишків у свою чергу може нести за певних умов один або декілька замісників. "ко" означає приєднаний через подвійний зв'язок атом кисню.

Під гетероциклоалкільними залишками маються на увазі, якщо не зазначено інше, 5-, 6- або 7-членні насичені або ненасичені гетероцикли, які можуть містити як гетероатоми азот, кисень або сірку, наприклад, тетрагідрофуран, тетрагідрофуранон, у-бутиролактон, А-піран, у-піран, діоксолан, тетрагідропіран, діоксан, 70 Ддигідротіофен, тіолан, дитіолан, піролін, піролідин, піразолін, піразолідин, імідазолін, імідазолідин, тетразол, піперидин, піридазин, піримідин, піразин, піперазин, триазин, тетразин, морфолін, тіоморфолін, діазепан, оксазин, тетрагідрооксазиніл, ізотіазол і піразолідин, краще морфолін, піролідин, піперидин або піперазин, при цьому такий гетероцикл у свою чергу може нести за певних умов замісники, наприклад,

С.-С.алкіл, краще метил, етил або пропіл.

Під поліциклоалкільними залишками маються на увазі необов'язково заміщені бі-, три-, тетра- або пентациклічні циклоалкільні залишки, наприклад, пінан, 2,2,2-октан, 2,2,1-гептан або адамантан. Під поліциклоалкенільними залишками маються на увазі необов'язково з'єднані містковим зв'язком і/або заміщені 8--ленні бі-,. три-, тетра- або пентациклічні циклоалкенільні залишки, краще біциклоалкенільні або трициклоалкенільні залишки, за умови, що вони мають щонайменше один подвійний зв'язок, наприклад, Норборнен.

Під спіроалкільними залишками маються на увазі необов'язково заміщені спіроциклічні С 5-С.-2алкільні залишки.

Поняття "галоген" означає, як правило, фтор, хлор, бром або йод, краще фтор, хлор або бром, особливо краще хлор. с

Під групою А, що відходить, яка має ідентичні або різні значення, мається на увазі така група, що відходить, як, наприклад-, О-метил-, ЗСМ, хлор, бром, йод, метансульфоніл, трифторметансульфоніл або і) п-толуолсульфоніл, краще хлор.

Пропоновані у винаході сполуки можуть бути представлені у вигляді окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів, діастереомерів або рацематів, у вигляді таутомерів, а також у вигляді вільних основ або со зо Відповідних кислотно-адитивних солей, утворених з фармакологічно прийнятними кислотами, наприклад, кислотно-адитивних солей з галогеноводневими кислотами, такими як хлористо- або бромистоводнева кислота, З або з органічними кислотами, такими як щавлева, фумарова, дигліколева або метансульфонова кислота. че

Замісник КЕ" може являти собою водень або залишок із групи, що включає необов'язково заміщений і/або розгалужений С.-Свалкіл, краще метил або етил. о

Замісник КЕ? може являти собою водень або залишок із групи, що включає необов'язково заміщений і/або (ее) розгалужений С.-Свалкіл, краще метил або етил.

В" та Кк? можуть спільно утворювати 2-5-ч-ленний алкільний місток, краще етиленовий, пропіленовий або бутиленовий місток, що може містити 1-2 гетероатоми, краще кисень або азот, особливо кращі з названих « етиленовий і пропіленовий містки. 50 Замісник ЕК? може являти собою водень або залишок, що вибраний із групи, яка включає необов'язково З с заміщений С.-С.іоалкіл, краще етил, пропіл, бутил, пентил або гексил, особливо краще пропіл, бутил, пентил з» або гексил, Со-Сі»алкеніл, краще Св5-С7алкеніл, Со-Сіоалкініл, краще С5-СУалкініл, і Се-Сі.-арил, краще феніл, або може являти собою залишок, що вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений і/або з'єднаний містковим зв'язком С 3-С4оциклоалкіл, краще циклопентил або циклогексил, С-С4оциклоалкеніл, краще

С5-СУциклоалкеніл, С.,-С.ополіциклоалкіл, С.-С.ополіциклоалкеніл, Сев-Слоспіроциклоалкіл, бо С3-С.огетероциклоалкіл, краще піраніл або піпериніл, піролідиніл, піразиніл або морфолініл, що містить 1-2 о гетероатоми, краще кисень або азот, та С3-Сіогетероциклоалкеніл, що містить 1-2 гетероатоми, краще кисень -1 або азот. Найбільш кращими як замісник Б З є ізопропіл, ізобутил, ізопентил, циклопентил, феніл або циклогексил. ї3 70 В" та КЗ або ЕК? та КЗ можуть спільно утворювати насичений або ненасичений Сз-Слалкільний місток, що сю» може містити 1 гетероатом, краще кисень або азот.

Замісник 7 може являти собою залишок, що вибраний із групи, яка включає водень, -СМ, гідроксигрупу, -МА 92 7 і галоген, краще хлор або фтор, особливо краще хлор, або являти собою залишок, що вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений С 4-Свалкіл, краще метил, етил або пропіл, Со-Свалкеніл, краще етиніл або пропеніл, Со-Свалкініл, краще етиніл, пропініл або бутиніл, С--Свалкілоксигрупу, краще метокси-, етокси-або іФ) пропаргілоксигрупу, Со-Свалкенілоксигрупу, Со-Свалкінілоксигрупу, С.-Свалкілтіогрупу, ко С.-Свалкілсульфоксогрупу та С.і-Свалкілсульфоніл. Найбільш кращими як замісник К7 є метоксигрупа, метил, етоксигрупа, етил, пропаргілоксигрупа або хлор. 60 Ї може являти собою лінкер, що вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений Со 25-С-ралкіл, краще етил, пропіл, бутил або пентил, Со-Сіралкеніл, Се-С-дарил, краще феніл, -С5-С;алкіл-Се-Сі4арил, -Се-Сі4арил-С.-С.алкіл, краще -фенілметил, необов'язково з'єднаний містковим зв'язком С 3-С.оциклоалкіл, краще циклогексил, та гетероарил, що містить 1-2 атоми азоту. п означає 0 або 1. 65 т означає 1 або 2, краще 1.

В? може являти собою залишок, що вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений морфолініл,

піперидиніл, піперазиніл, піперазинілкарбоніл, піролідиніл, тропеніл, ЕЗ-диметоксиметилпіперазиніл, сульфоксоморфолініл, сульфонілморфолініл, тіоморфолініл, -МЕЗВО та азациклогептил, краще піперидиніл, морфолініл, піролідиніл, сульфоксоморфолініл, піперазиніл, тіоморфолініл або тропеніл.

Залишки КЗ та КЕ" можуть бути ідентичними або різними і являти собою водень або С,С.алкіл, краще метил або етил.

Залишки БЕЗ та БЕ? можуть являти собою незаміщені азотні замісники при Б З, мати ідентичні або різні значення й означати або водень, або залишок, що вибраний із групи, яка включає С 41-Свалкіл, краще метил, етил або пропіл, -С4-С;алкіл-С3-Сіоциклоалкіл, краще -СНоциклопропіл, Сз-Социклоалкіл, Се-Сі4арил, краще 70 феніл, - С.і-Слалкіл-Св-С-ларил, краще бензил, піраніл, піридиніл, піримідиніл, піраніл,

С.-С.алкілоксикарбоніл, Се-Сі,арилкарбоніл-, С.-С.алкілкарбоніл-, Се-Сі4арилметилоксикарбоніл-,

Се-Сі4арилсульфоніл-, С.-С;,алкілсульфоніл- та Се-Сі,арил-С--С,алкілсульфоніл-. Найбільш кращі як замісник К8 метил, етил або пропіл. Найбільш кращі як замісник РЕ? метил, етил або пропіл.

ВО може являти собою замісник, що вибраний із групи, яка включає групу ОН, МН 2-5, -О-метил та -О-етил, краще групу ОН, І К5, -О-метил або -О-етил.

Всі залишки, що зазначені при розкритті значень Б-2/9, за певних умов можуть бути розгалуженими і/або можуть бути заміщені.

Пропоновані у винаході сполуки можна синтезувати за допомогою описаного нижче способу А, при цьому замісники в загальних формулах (А1)-(А9) мають зазначені вище значення. Представлений спосіб призначений лише для більш докладного пояснення винаходу, не обмежуючи при цьому його об'єм.

Спосіб А

Стадія ЛА

Сполуку формули (Ат) взаємодією з сполукою формули (Аг) перетворюють у сполуку формули (АЗ) (схема сч 1А). Дану реакцію можна проводити |згідно з МУО 00/43369 або УУО 00/43372). Сполука (Ат) є комерційно доступним продуктом і поставляється, зокрема, фірмою Сйу Спетіса! ГІС, що розташована за адресою: 139 о)

Аїйпдз Стозвіпд Коайд, УУеві Намеп, СТ, 06516, ОА. Сполуку (Аг) можна одержувати за відомою з літератури методикою: (а) ЕР. ЕПепрегдег, ЦИ. Вика, 9. МУМИйКани, Піерідз Апп. Спет. 1986, сс. 314-333; б) Т.

ЕиКиуата, С.-К. дом, М. Спецпо, Тейгапедгоп Ген. 1995, 36, сс.6373-6374; в) К.К. ОїІвеп, У. Огд. Спет. 1970, со зо З5, сс.1912-1915; г) Б. Е. ЮОиШйоп, В.Н. Вуцпо, Тейапедгоп Іей. 1998, 30, сс.5313-5316; д) 9.М. Капаїсні,

М.М. доцшіе, зупій. Соттип. 1996, 26, сс.1379-13841. «

Схема 1А їм о; й те ї о м» "о й Кк о. . Її о с

Хр КК м ке т о см М «

Кк о 2 т-ри с (А) (г) и Кк . (в) и? (АЗ)

На стадії ТА 1 еквівалент сполуки (Ат) та 1-1,5 еквівалента, краще 1,1 еквівалента, відповідної основи, со краще карбонату калію, гідрокарбонату калію, карбонату натрію або гідрокарбонату натрію, карбонату кальцію, (ав) особливо краще карбонату калію, перемішують у розріджувачі, необов'язково з водою, наприклад, в ацетоні, тетрагідрофурані, діетиловому ефірі, циклогексані, петролейному ефірі або діоксані, краще в циклогексані або - діетиловому ефірі. Далі при температурі в інтервалі від О до 152С, краще від 5 до 102С, по краплях додають 1

Її 50 еквівалент амінокислоти формули (А2), розчинений в органічному розчиннику, наприклад, в ацетоні, с» тетрагідрофурані, діетиловому ефірі, циклогексані або діоксані. Реакційну суміш нагрівають при перемішуванні до температури в інтервалі від 18 до 302С, краще до приблизно 222С, і потім продовжують перемішування впродовж наступних 10-24год., краще приблизно впродовж 12год. Після цього розріджувач відганяють, залишок 5 змішують із водою та суміш двічі або тричі екстрагують за допомогою органічного розчинника, наприклад, діетилового ефіру або етилацетату. Об'єднані органічні екстракти сушать, а розчинник відганяють. Залишок (Ф) (сполука (АЗ)) можна без попереднього очищення використовувати на стадії 2.

Ге Стадія 2А

Одержану на стадії ТА сполуку (АЗ) відновлюють за нітрогрупою та циклізують з утворенням сполуки (А4) (схема 2А) 60 Схема 2А б5 о, Н ке: М. о ме М о. ? АЖ ле В . ра р вк

СІ М М ВІіІДнНОВЛення сі М М в2 «трек в

КЕ

70 о; (Аа) (АЗ)

На стадії 2А 1 еквівалент нітросполуки (АЗ) розчиняють у відповідній кислоті, краще в льодяній оцтовій кислоті, мурашиній кислоті або водній соляній кислоті, насамперед у льодяній оцтовій кислоті, і нагрівають до 75 50-709С, краще до приблизно 602С. Потім аж до завершення екзотермічної реакції додають відновник, наприклад, цинк, олово або залізо, краще залізний порошок, і впродовж 0,2-2год., краще впродовж 0,5год., перемішують при температурі в інтервалі від 100 до 1252С, краще при температурі приблизно 11720. Після охолодження до кімнатної температури сіль заліза відфільтровують, а розчинник відганяють. Залишок розчиняють у відповідному розчиннику або в суміші розчинників, наприклад, в етилацетаті або в суміші дихлорметану/метанолу, взятих у співвідношенні 9:1, і напівнасиченого розчину Масі, та фільтрують, наприклад, через кізельгур. Органічну фазу сушать і концентрують. Залишок (сполука (А4)) можна очищати за допомогою хроматографії або шляхом кристалізації або використовувати його як сирий продукт на стадії ЗА синтезу.

Стадія ЗА

Одержану на стадії 2А сполуку (А4) можна шляхом електрофільного заміщення відповідно до схеми ЗА с перетворювати в сполуку формули (АБ) о

М. со мо ме М о 1 т з | 1 (зе) 3о Ж - В ра - В сі М М 2 СІ М М 2 в

Із АК и; е в! - «в) (А4) (АБ) г)

На стадії ЗА 1 еквівалент аміду формули (А4) розчиняють у відповідному органічному розчиннику, наприклад, у диметилформаміді або диметилацетаміді, краще в диметилацетаміді і охолоджують до температури в інтервалі від приблизно -5 до 59, краще до 092С. Потім додають 0,9-1,3 еквіваленти гідриду натрію та 0,9-1,3 « еквіваленти метилуючого агента, наприклад, метилиодиду. Реакційну суміш впродовж 0,1-Згод., краще впродовж 470 приблизно 1год., перемішують при 0-102С, краще при температурі приблизно 52С, після чого в разі потреби її - с можна витримувати в зазначеному інтервалі температур впродовж наступних 12год. Потім реакційну суміш и зливають на суміш води та льоду й осад виділяють. Залишок (сполука (А5)) можна очищати за допомогою є» хроматографії, краще на силікагелі, або шляхом кристалізації або використовувати як сирий продукт на стадії 4А синтезу.

Стадія 4А (ее) Амінування одержаної на стадії ЗА сполуки (А5) з одержанням сполуки формули (АЗ) (схема 4А) можна о здійснювати за відомими з літератури методами, а саме, у відповідності з наступними варіантами: (4ЛА (а)

М.Р.М. Воапапа, 9У.Б.МУ. МсОтіе, У. Спет. Зос. 1951, сс.1218-1221; б) Р.Н.5. Сига, Б.С. Козе, у). Спет. ос. - і 1946, сс.343-348, 4.2А (а) Вапк5, У. Ат. Спет. Зос. 1944, 66, сс.1131; б) Спозп апа Ооїу, 9. Іпдіап Спет. їх 50 Зос. 1981, 58, сс.512-513; в) М.Р. Кеадау та М. Тапака, Теігапедгоп І! ейї. 1997, 38, сс.4807-4810).

Схема 4А сю»

Ф) іме) 60 б5

МН,

Кк (Ав)

М. ро о7 Тон 70 мл М (о) в' МО

СИМ Мр Же Я

Із А "ше па ие

Бу (АБ)

МН, 4

Кк (дО) с 1 ото о со « - «в)

М .8) ех с 1

ХА Хв

НОСОМ

4 Це «

Кк Кк - с й (АВ) и? 1 сок (ее)

Наприклад, відповідно до варіанта 4.1А 1 еквівалент сполуки (АБ) та 1-3 еквіваленти, краще 2 еквіваленти, о сполуки (Аб) без використання розчинника або у відповідному органічному розчиннику, такому, наприклад, як -І сульфолан, диметилформамід, диметилацетамід, толуол, М-метилпіролідон, диметилсульфоксид або діоксан, 5о Краще в сульфолані, нагрівають до 100-2202С, краще до приблизно 1602С, витримуючи при цій температурі те впродовж 0,1-4год., краще впродовж 1год. Після охолодження додаванням органічних розчинників або сумішей се» розчинників, наприклад, діетилового ефіру/метанолу, етилацетату, метиленхлориду або діетилового ефіру, краще суміші діетилового ефіру/метанолу в співвідношенні 9:11, продукт (АЗ) кристалізують або очищають його за допомогою хроматографії.

Відповідно до варіанта 4.2А 1 еквівалент сполуки (А5) та 1-3 еквіваленти сполуки (Аб) перемішують зі зворотним холодильником впродовж 1-48год., краще впродовж приблизно 5год., разом з відповідною кислотою,

Ф) наприклад, з 1-10 еквівалентами 10-3895-ої соляної кислоти, і/або з відповідним спиртом, наприклад, етанолом, ко пропанолом, бутанолом, краще з етанолом. Продукт, що випав в осад (АЗ) відфільтровують, при необхідності промивають водою, сушать і кристалізують з відповідного органічного розчинника. во Відповідно до варіанта 4.3 А 1 еквівалент сполуки (А5) та 1-3 еквіваленти сполуки (А7) розчиняють у відповідному розчиннику, наприклад, толуолі або діоксані, змішують з відповідним фосфіновим лігандом, наприклад, 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтилом, та паладієвим каталізатором, таким як трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), і відповідною основою, наприклад, карбонатом цезію, та впродовж 1-24год., краще впродовж 17год., кип'ятять зі зворотним холодильником. Потім реакційну суміш очищають, 65 Наприклад, на силікагелі, і продукт (АВ) виділяють із розчину, одержують його шляхом відповідної кристалізації.

Продукт (Ав) розчиняють у відповідному розчиннику, такому як діоксан, і додають разом з кислотою,

наприклад, напівконцентрованою соляною кислотою, наприклад, у співвідношенні розчинник/кислота 3:1. Потім впродовж 1-48год., наприклад, впродовж 12год., нагрівають зі зворотним холодильником та осад, що випав, виділяють. При необхідності продукт (АЗУ) очищають шляхом кристалізації.

Схема 5А дів а ак п й З шо пай зей шт: а пот й й й: є Ї й ша о сойе ше ше ес ки т: до їдої я Й ' и Я рен щ зак в 15 я щеня я. дану и тоні пе

Варіант 5ЛА

Відповідно до даного варіанта, наприклад, 1 еквівалент сполуки (А9У) разом з 1 еквівалентом активуючого реагенту, такого, наприклад, як тетрафторборат О-бензотриазоліл-М,М,М'М'-тетраметилуронія (ТБТУ), і с 25 приблизно 1,5 еквівалента відповідної основи, такої як диізопропілетиламін (ДІПЕА), розчиняють у відповідному г) органічному розчиннику, наприклад, дихлорметані, тетрагідрофурані, диметилформаміді, М-метилпіролідоні або диметилацетаміді, краще дихлорметані або диметилформаміді. Після додавання 1 еквівалента аміну (А10) реакційну суміш впродовж 0,1-24год., краще впродовж приблизно 2год., перемішують при температурі в інтервалі від 20 до 1002С. У результаті, наприклад, кристалізації або хроматографічного очищення одержують о 30 продукт формули (А11). «І

Нові сполуки загальної формули (І) можна синтезувати аналогічно представленим нижче прикладам. Ці приклади призначені лише для більш докладного пояснення винаходу, не обмежуючи при цьому його об'єм. в

Нижче описується також одержання деяких проміжних сполук, що використовуються для синтезу сполук о формули (І) у прикладах. 3о Одержання кислот со

Для синтезу сполук у прикладах 94 та 95 спочатку одержують описаним нижче шляхом проміжну сполуку 21 (27) «

М. ло не - ев ле ;» нм Мом 21 (ее) (ав) оон -І 50,0г (0,48моль) метилового ефіру ЮО-аланіну. НСІ та 49,1г (О0,50моль) циклогексанону попередньо поміщали в ве ЗООмл дихлорметану, після чого змішували з 41,0г (0,50моль) ацетату натрію та 159,0г (0,75моль) с» триацетоксиборогідриду натрію. Суміш впродовж ночі перемішували та потім додавали ЗООмл 1095-го розчину гідрокарбонату натрію. Водну фазу екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивали 1095-им розчином гідрокарбонату натрію, сушили над Ма»5оО, і концентрували.

Вихід: 72,5г сполуки 71а (прозора рідина). 72,5г сполуки 21а попередньо поміщали в бО0Омл води та додавали 76б,бг (0,3Омоль) о 2,4-дихлор-5-нітропіримідину в 50Омл діетилового ефіру. При температурі -59С0 по краплях додавали 100мл ко 1096-го розчину гідрокарбонату калію. Спочатку впродовж Згод. перемішували при -52С, а потім впродовж 12год. при кімнатній температурі. Органічну фазу відокремлювали й сушили над Ма»5О). При концентруванні продукт 60 випадав у вигляді кристалів.

Вихід: 48,0г сполуки 216 (кристали жовтого кольору). 48,0г сполуки 2716 розчиняли в ЗбОмл льодяної оцтової кислоти й нагрівали до 60 2С. Потім порціями додавали 47,5г залізного порошку, при цьому температура підвищувалася до 10520. Реакційну суміш впродовж

Згод. перемішували при 802С, потім у гарячому стані фільтрували через целюлозу та концентрували. Залишок бо розділяли шляхом перемішування у воді й етиловому ефірі оцтової кислоти, відокремлювали вакуум-фільтрацією та світло-сірий осад, що утворився, промивали етиловим ефіром оцтової кислоти. Фільтрат промивали розведеним аміаком та водою, органічну фазу сушили над Ма»зО), фільтрували через активоване вугілля й концентрували. У результаті одержували ще деяку кількість твердої речовини світло-сірого кольору.

Вихід: 29,5г сполуки 21с (кристали світло-сірого кольору). 32,1г сполуки 71с попередньо поміщали в ЗО0О0мл диметилацетаміду й змішували з 1Змл (0,2моль) метилиодиду. Потім при -59С порціями додавали 6,4г (0,1бмоль) гідриду натрію у вигляді 6б095-ої дисперсії в мінеральному маслі. Через 2год. реакційну суміш зливали на 80О0мл суміші води та льоду. Осад, що випав, відокремлювали вакуум-фільтрацією та промивали петролейним ефіром. 70 Вихід: 33,0г сполуки 214 (кристали бежевих кольорів). 4,Ог сполуки 714 та 2,3г (АІБммоль) 4-аміно-3-метилбензойної кислоти суспендували в 5О0мл етанолу та 120мл води, змішували з 2мл концентрованої соляної кислоти та впродовж 48год. кип'ятили зі зворотним холодильником. Осад, що випав при охолодженні, відокремлювали вакуум-фільтрацією та промивали водою, етанолом і діетиловим ефіром.

Вихід: 2,9г сполуки 71 (безбарвні кристали).

Для синтезу сполук у прикладах 188 та 203 спочатку одержують описаним нижче шляхом проміжну сполуку 72 (22) нече М воно ; о о он

Розчин 128,2г (0,83моль) етилового ефіру ЮО-аланіну.НСІ та 71,5г (0,85моль) циклопентанону в 1500мл і. дихлорметану змішували з 70,1г (0,85моль) ацетату натрію та 265,6г (1,25моль) триацетоксиборогідриду натрію. «Ж

Реакційну суміш перемішували впродовж 12год. і потім зливали в 1,5л 1095-го розчину гідрокарбонату натрію.

Водну фазу екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над Ма»зо, і концентрували. -

Вихід: 143,4г сполуки 72а (безбарвне масло). ав! б6б,Ог сполуки 72а попередньо поміщали в БбБбООмл води й змішували з 85,0г (0,44моль) 2,4-дихлор-5-нітропіримідину в 50Омл діетилового ефіру. При температурі -59С0 по краплях додавали 100мл со 1096-го розчину гідрокарбонату калію й реакційну суміш впродовж 48год. перемішували при кімнатній температурі. Водну фазу екстрагували діетиловим ефіром, об'єднані органічні фази сушили над Ма»зо, і концентрували. Тверду речовину темно-червоного кольору розділяли шляхом перемішування з петролейним « ефіром і відокремлювали вакуум-фільтрацією. -о 70 Вихід: 88,0г сполуки 2265 (кристали жовтого кольору). с 88,0г сполуки 2206 розчиняли в 1000мл льодяної оцтової кислоти та при 60 «С змішували порціями з 85г :з» залізного порошку, при цьому температура піднімалася до 11092С. Суміш впродовж год. перемішували при 602С, потім у гарячому стані відокремлювали вакуум-фільтрацією через целюлозу й концентрували. Тверду

Вечовину коричневого кольору розділяли шляхом перемішування з 70О0мл води й відокремлювали о вакуум-фільтрацією.

Вихід: 53,3г сполуки 22с (кристали, злегка забарвлені в коричневий колір). о 53,3г сполуки 72с розчиняли в ЗО0мл диметилацетаміду й змішували з 1Змл (0,21моль) метилиодиду. Потім -І при -59С5 додавали порціями 5,0г (0,21моль) гідриду натрію у вигляді 6б090-ої дисперсії в мінеральному маслі.

Через 12год. реакційну суміш зливали на 1000мл суміші води та льоду й осад, що утворився, відокремлювали о вакуум-фільтрацією.

ГК) Вихід: 40,0г сполуки 224 (безбарвні кристали). 4,0г сполуки 72а та 2,8г (1бммоль) 4-аміно-3-метилбензойної кислоти суспендували в 25мл етанолу та бОмл води, змішували з Змл концентрованої соляної кислоти й впродовж 4Згод. кип'ятили зі зворотним в Холодильником. Осад, що випав при охолодженні, відокремлювали вакуум-фільтрацією та промивали водою, етанолом і діетиловим ефіром. (Ф, Вихід: 0,9г сполуки 72 (безбарвні кристали). ка Для синтезу сполук у прикладах 19, 21, 22, 23, 45, 55, 58, 116, 128, 131, 133, 134, 136, 138, 177, 217, 231, 239, Аб, 184, 166 та 187 спочатку одержують описаним нижче шляхом проміжну сполуку 23 60 б5

С, не М

Ще о 23 оон 54,0г (0,52моль) О0-2-аміномасляної кислоти суспендували в 540мл метанолу та при охолодженні льодом повільно змішували з 132г (1,1моль) тіонілхлориду. Впродовж 1,5год. суміш кип'ятили зі зворотним холодильником і потім концентрували. Одержане масло змішували з 54б0мл трет-бутилметилового ефіру й 19 кристали, що утворилися, відокремлювали вакуум-фільтрацією.

Вихід: 78,8г сполуки 2За (безбарвні кристали). 74,2г сполуки 7За та 43,5мл (0,49моль) циклопентанону розчиняли в ЗВ0О0мл дихлорметану. Після додавання при 092С 40,0г (0,49моль) ацетату натрію та 150,0г (0,71моль) триацетоксиборогідриду натрію перемішували впродовж 12год. при кімнатній температурі та потім додавали 50О0мл 2095-го розчину гідрокарбонату натрію.

Водну фазу екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фази промивали водою, сушили над Мо5о, і концентрували.

Вихід: 85,8г сполуки 236 (масло, злегка забарвлене в жовтий колір). 40,0г сполуки 7365 та З30,0г (0,22моль) карбонату калію суспендували в ббОмл ацетону та при охолодженні льодом змішували з 45,0г (0,2Змоль) 2,4-дихлор-5-нітропіримідином в 200мл ацетону. Через 12год. додавали ще с 5,0г. 2,4-дихлор-5-нітропіримідину та перемішували впродовж Згод. Потім реакційну суміш концентрували, (У розчиняли в 800мл етилового ефіру оцтової кислоти й ббОмл води й водну фазу екстрагували етиловим ефіром оцтової кислоти. Об'єднані органічні фази промивали водою, сушили над Ма5О, і концентрували.

Вихід: 75,0г сполуки 2Зс (масло коричневого кольору). 100г сполуки 7Зс розчиняли в ббОмл льодяної оцтової кислоти та при 70 «С змішували порціями з 20г о залізного порошку. Далі спочатку впродовж год. перемішували при 702С, а потім впродовж 1,5год. при 1002С, «І після чого відфільтровували в гарячому стані через кізельгур. Реакційну суміш концентрували, розчиняли в їм суміші метанолу та дихлорметану, наносили на силікагель й очищали екстракцією за Сокслетом за допомогою етилового ефіру оцтової кислоти. Розчинник видаляли й залишок розділяли шляхом перемішування з | «в) зв метанолом. со

Вихід: ЗО,Ог сполуки 23а (кристали світло-коричневого кольору). 25,0г сполуки 73а та б,5мл (0,1моль) метилиодиду попередньо поміщали в 250мл диметилацетаміду та при -140а907 змішували з З,8г (0,95моль) гідриду натрію у вигляді 6090-ої дисперсії в мінеральному маслі. Далі перемішували спочатку впродовж 20Охв. при 09С, а потім впродовж ЗОхв. при кімнатній температурі й на « завершення додавали лід. Реакційну суміш концентрували та змішували з ЗООмл води. Осад, що утворився, з с відокремлювали вакуум-фільтрацією та промивали петролейним ефіром.

Вихід: 23,0г сполуки 2Зе (безбарвна тверда речовина). ;» б,Ог сполуки 7Зе та 5/1г (ЗІммоль) 4-аміно-З-метоксибензойної кислоти суспендували в 9Омл етанолу та

ЗБ5Омл води, змішували з З,бмл концентрованої соляної кислоти й впродовж 48год. кип'ятили зі зворотним Холодильником. Потім реакційну суміш концентрували, залишок розділяли шляхом перемішування із сумішшю

Го! метанолу й діетилового ефіру й осад, що утворився, відокремлювали вакуум-фільтрацією.

Вихід: 6,Зг сполуки 23 (кристали світло-бежевого кольору). о Для синтезу сполук у прикладах 81, 82, 93 та 137 спочатку одержують описаним нижче шляхом проміжну -І сполуку 24 ї3 70 | (24) сю ме М в) ва ни М М ло о п

Ф) іме) в) он 60 25.0г (0,19моль) етилового ефіру 1-аміноциклопропан-1-карбонової кислоти.НСІ та 16,8г (0,20моль) циклопентанону розчиняли в З0О0мл дихлорметану й змішували з 16,4г (0,20моль) ацетату натрію та 61,7г (0,29моль) триацетоксиборогідриду натрію. Далі перемішували впродовж ночі, після чого реакційну суміш зливали на 400мл 1095-го розчину гідрокарбонату натрію. Водну фазу екстрагували дихлорметаном. Об'єднані бо органічні фази сушили над Ма»5О), і концентрували.

Вихід: 34,5г сполуки 74а (безбарвне масло).

До суміші 34,5г сполуки 24а в Зб5Омл води додавали 42,5г (0,22моль) 2,4-дихлор-5-нітропіримідину в З5Омл діетилового ефіру. Потім при -5930 змішували з ЗВОмл 1095-го розчину гідрокарбонату калію й впродовж ночі перемішували при кімнатній температурі. Водну фазу екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані органічні фази сушили над Ма»зоО, і концентрували.

Вихід: 53,8г сполуки 24565 (масло коричневого кольору). 20.1г сполуки 246 розчиняли в 200мл льодяної оцтової кислоти та при 60 «С змішували порціями з 19,1г залізного порошку, при цьому температура піднімалася до 1002С. Далі впродовж Згод. перемішували при 609, 70 потім відокремлювали вакуум-фільтрацією через целюлозу й концентрували. Залишок розділяли шляхом перемішування у воді й етиловому ефірі оцтової кислоти та осад, що випав, жовтого кольору відокремлювали вакуум-фільтрацією. Фільтрат промивали розведеним аміаком і водою, органічну фазу сушили над Ма»зоО, і концентрували. Після додавання діетилового ефіру кристалізувався подальший продукт.

Вихід: 4,0г сполуки 24с (кристали жовтого кольору). 7,8г сполуки 24с та 2,бмл (0,04моль) метилиодиду розчиняли в 100мл диметилацетаміду та при -59С змішували порціями з 1,5г (0,04моль) гідриду натрію у вигляді 6090-ої дисперсії в мінеральному маслі. Через 2год. реакційну суміш зливали на суміш води та льоду й осад, що утворився, відокремлювали вакуум-фільтрацією.

Вихід: 7,5г сполуки 74а (кристали, злегка забарвлені в коричневі кольори.)

З,Ог сполуки 244 та 1,9г (11ммоль) 4-аміно-3-метоксибензойної кислоти суспендували в 40мл етанолу та 8Омл води, змішували з 2мл концентрованої соляної кислоти й впродовж 20год. кип'ятили зі зворотним холодильником. Потім додавали ще 0,5г 4-аміно-3-метоксибензойної кислоти й впродовж 48год. продовжували кип'ятити зі зворотним холодильником. Осад, що випав при охолодженні, відокремлювали вакуум-фільтрацією та промивали водою, етанолом і діетиловим ефіром. са

Вихід: 2,1г сполуки 24 (безбарвні кристали), (пл 222-22396. (5)

Для синтезу сполук у прикладах 162, 43, 53, 161, 202, 211, 215 та 212 спочатку одержують описаним нижче шляхом проміжну сполуку 25 (25) со

С о « не ва - йо 75 о г) о он « 20 Суміш із 7За4мл (0,бмоль) етилового ефіру 2-бромізомасляної кислоти, 87,їмл (0,75моль) ш-в

З-метил-1-бутиламіну, 82,5г (О0,бмоль) йодиду натрію та 76,0г (0,бмоль) карбонату калію в 1000мл етилового с ефіру оцтової кислоти кип'ятили впродовж З днів зі зворотним холодильником. Потім присутні солі :з» відфільтровували й фільтрат концентрували.

Вихід: 97,0г сполуки 25а (масло червоного кольору). 49,0г (0,25моль) 2,4-дихлор-5-нітропіримідину та 38,3г (0,28моль) карбонату калію суспендували в 500мл о ацетону та при 09 змішували з 93,0г сполуки 75а в 375мл ацетону. Потім реакційну суміш перемішували впродовж ночі при кімнатній температурі, фільтрували й концентрували. Розчинений в етиловому ефірі оцтової о кислоти залишок промивали водою й органічну фазу сушили над Ма5О, і концентрували. -І Вихід: 102,7г сполуки 256 (масло коричневого кольору). 22,7 сполуки 256 розчиняли в З5О0мл льодяної оцтової кислоти та при 60 «С змішували порціями з 17,4г те залізного порошку. Після додавання зазначеного компонента впродовж 0,5год. кип'ятили зі зворотним

ГК) холодильником, відфільтровували в гарячому стані й концентрували. Залишок розчиняли в 200мл суміші дихлорметану й метанолу (у співвідношенні 9:11) і промивали розчином хлориду натрію. Органічну фазу відокремлювали вакуум-фільтрацією через кізельгур, сушили над Ма95О,, концентрували й очищали колоночною в Хроматографією (елюент: етиловий ефір оцтової кислоти/циклогексан у співвідношенні 1:1).

Вихід: 1,9г сполуки 25с (безбарвні кристали). (Ф, 1,9г сполуки 75с розчиняли в З2мл диметилацетаміду та при охолодженні льодом змішували з 0,Зг (Уммоль) ко гідриду натрію у вигляді 6095-ої дисперсії в мінеральному маслі. Через 1Охв. додавали О,5мл (7ммоль) метилиодиду та перемішували впродовж Згод. при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш концентрували бо та змішували з водою. Осад, що утворився, відокремлювали вакуум-фільтрацією та промивали петролейним ефіром.

Вихід: 1,6г сполуки 75а (безбарвні кристали). 14,0г сполуки 754 та 10,0г (О0,О0бмоль) 4-аміно-3-метоксибензойної кислоти суспендували в 200мл діоксану та 8Омл води, змішували з 1Омл концентрованої соляної кислоти й кип'ятили впродовж 40Огод. зі зворотним б5 Холодильником. Осад, що випав при охолодженні, відокремлювали вакуум-фільтрацією та промивали водою, діоксаном і діетиловим ефіром.

Вихід: 13,9г сполуки 25 (безбарвні кристали).

Для синтезу сполук у прикладах 88, 194, 229 та 89 спочатку одержують описаним нижче шляхом проміжну сполука 276 (26)

Ж - С. 70 нм М М 7о з 26 о он б,Ог (0,О0бмоль) І -2-аміномасляної кислоти попередньо поміщали в 8Омл 0,5-молярної сірчаної кислоти та при 02 змішували з 5,5г (0,08моль) нітриту натрію в 15мл води. Реакційну суміш перемішували впродовж 22год. при 02С, змішували з сульфатом амонію та фільтрували. Фільтрат екстрагували діетиловим ефіром й об'єднані органічні фази сушили над Моз, і концентрували.

Вихід: 6б,О0г сполуки 2ба (масло жовтого кольору). 200мл метанолу при охолодженні льодом послідовно змішували з 65,Омл (0,89моль) тіонілхлориду та 76,0г сполуки 7ба в 50мл метанолу. Суміш впродовж год. перемішували при 02С та впродовж 2год. при кімнатній температурі і потім метанол і залишковий тіонілхлорид видаляли при 02С у вакуумі. Ге

Вихід: 40,О0г сполуки 265 (масло жовтого кольору). (5)

ЗО Омл (0,17моль) ангідриду трифторметансульфонової кислоти попередньо поміщали в 150мл дихлорметану та при охолодженні льодом змішували впродовж год. із розчином 20,0г сполуки 26р та 14, О0мл (0,17моль) піридину в 5Омл дихлорметану. Суміш впродовж 2год. перемішували при кімнатній температурі, солі, що утворилися відокремлювали вакуум-фільтрацією та потім промивали 100мл води. Органічну фазу сушили (зе) над Мо, і концентрували. «

Вихід: 42,0г сполуки 26бс (масло світло-жовтого кольору).

До розчину 15,5мл (0,17моль) аніліну та 24,0мл (0,17моль) триетиламіну в 400мл дихлорметану при їч- охолодженні льодом по краплях додавали впродовж год. 42,0г сполуки 2бс в 200мл дихлорметану. Розчин о впродовж год. перемішували при кімнатній температурі й ще впродовж 2год. при 3592С. Реакційну суміш промивали водою, сушили над М950, і концентрували. Залишок, що утворився, очищали шляхом перегонки г) (95-1002С, 1-10Змбар).

Вихід: 14,0г сполуки 764 (безбарвне масло). 14,0г сполуки 264 та 16,0г (О,Тмоль) карбонату калію суспендували в 100мл ацетону та при 1023 змішували з « 16,0г (0,08моль) 2,4-дихлор-5-нітропіримідину. Потім суміш впродовж 4год. перемішували при 409С, солі, що З т0 утворилися відокремлювали вакуум-фільтрацією й фільтрат концентрували. Залишок розчиняли в ЗООмл с етилового ефіру оцтової кислоти та промивали водою. Органічну фазу сушили над Мо5О), і концентрували. "з Вихід: 31,0г сполуки 2бе (масло коричневого кольору).

З1,0г сполуки 2бе розчиняли в 200мл льодяної оцтової кислоти та при 60 «С змішували порціями з 10г залізного порошку, при цьому температура піднімалася до 8523. Перемішування продовжували ще впродовж со но год. при 602С, потім фільтрували через кізельгур і концентрували. Залишок розділяли шляхом перемішування з метанолом. о Вихід: 4,5г сполуки 26 (кристали коричневого кольору). - До суміші 4,5г сполуки 26ї та 1,О0мл (1бммоль) метилиодиду в 100мл диметилацетаміду при -20С додавали порціями 0,6бг (1бммоль) гідриду натрію у вигляді 6095-ої дисперсії в мінеральному маслі. Через 1год. реакційну пи суміш змішували з 5Омл води й концентрували. Залишок розмішували з 200мл води й осад, що випав, с» відокремлювали вакуум-фільтрацією та промивали петролейним ефіром.

Вихід: 4,5г сполуки 269 (безбарвні кристали).

Суспензію 1,5г сполуки 7269 та 1,4г (дммоль) метилового ефіру 4-аміно-3-метоксибензойної кислоти в ЗОмл вв толуолу змішували з О04г (Обммоль) 2,2-біс(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтилу, 0,23г (0,Зммоль) трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) та 7,0г (21ммоль) карбонату цезію й кип'ятили впродовж 17год. зі (Ф. зворотним холодильником. Потім реакційну суміш наносили на силікагель й очищали хроматографією на колонці ко (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 9:1).

Вихід: 1,7г сполуки 26П (кристали жовтого кольору). во 1,7г сполуки 2бп розчиняли в 5Омл діоксану, змішували з 15мл напівконцентрованої соляної кислоти та кип'ятили впродовж 12год. зі зворотним холодильником. Після охолодження осад, що утворився, відокремлювали вакуум-фільтрацією.

Вихід: 1,1г сполуки 26 (безбарвна тверда речовина).

Для синтезу сполук у прикладах 26, 20, 32, 56, 101, 112 та 209 спочатку одержують описаним нижче шляхом 65 проміжну сполуку 277 м" М Ф) т ще М й-Ь2о Ж 7 710 о он 50,0г (0,3бмоль) метилового ефіру О-аланіну.НСІ суспендували в 500мл дихлорметану й З5мл ацетону та змішували з З0,Ог (0,37моль) ацетату натрію й 80,0г (0,38моль) триацетоксиборогідриду натрію. Потім перемішували впродовж 12год., після чого зливали на 400мл 1095-го розчину гідрокарбонату натрію. Органічну т фазу сушили над Ма»зоО, і концентрували.

Вихід: 51,0г сполуки 27а (масло жовтого кольору).

Суспензію 51,0г сполуки 27а в 450мл води змішували з 80,0г (0,41моль) 2,4-дихлор-5-нітропіридину в 400мл діетилового ефіру. При -59С по краплях додавали 100мл 1095-го розчину гідрокарбонату калію. Реакційну суміш перемішували впродовж Згод., органічну фазу сушили над Ма»зо), і концентрували.

Вихід: 74г сполуки 476 (масло жовтого кольору). 18,6г сполуки 2776 розчиняли в 200мл льодяної оцтової кислоти та при 60 «С змішували порціями з 20,0г залізного порошку. Суміш впродовж 2год. перемішували при 602С і потім проводили вакуум-фільтрацію через целюлозу. Залишок розчиняли в етиловому ефірі оцтової кислоти та промивали водою та концентрованим сч аміаком. Органічну фазу сушили над Ма»5оО), і концентрували. Залишок кристалізували з діетилового ефіру.

Вихід: 9,вг сполуки 277с (безбарвні кристали). о) 17,0г сполуки 77с та 7мл (0,1моль) метилиодиду розчиняли в 200мл диметилацетаміду та при -5 С змішували з 4,0г (0,1моль) гідриду натрію у вигляді 6090-ої дисперсії в мінеральному маслі. Реакційну суміш перемішували впродовж ЗОхв. і потім зливали на ЗООмл суміші води та льоду. Осад, що утворився, с зо Відокремлювали вакуум-фільтрацією та виділяли шляхом розмішування з петролейним ефіром.

Вихід: 14,8г сполуки 274 (кристали бежевих кольорів). - 0,9г сполуки 27а та 1,5г (Зуммоль) 4-аміно-3-метоксибензойної кислоти нагрівали до 21023 з витримуванням М при цій температурі впродовж ЗОхв. Після охолодження залишок розділлли шляхом перемішування з етиловим ефіром оцтової кислоти й осад, що утворився, відокремлювали вакуум-фільтрацією. -

Вихід: 1,2г сполуки 27 (кристали сірого кольору). Ге)

Аналогічно описаним вище варіантам синтезу одержували серед інших наступні кислоти:

М ло ря

НМ не М - я о ох ;» огоон о7 тон (ог) 78 29 о

М о в рос. МК е рф С. не см с» нм М М о - 7 о7оон оон

Ф) то м іме)

Синтез амінних структурних ланок І-29 во Описаним нижче шляхом одержували наступні аміни: 1,1-диметил-2-диметиламіно-1-ілетиламін та 1,1-диметил-2-піперидин-1-ілетиламін б5 планка

І І" В,

Ці сполуки одержували за методикою, описаною в наступних джерелах: (а) 5. Зспцеї; та ін.

АггпеіїтійеІ-Рогеспипуд 21, 1971, сс.739-763; в) М.М. Веїїком та ін., Тейапедгоп 26, 1970, сс.1199-1216; с) 70 Е.В. ВшШег та МеМіПап, доигп. Атег. Спет. бос. 72, 1950, с.2978).

За модифікованою у наведених джерелах методикою одержували також наступні аміни: 1,1-диметил-2-морфолін-1-ілетиламін

Кот

М о 8,7мл морфоліну та 9,Змл 2-нітропропану попередньо поміщали спільно в реакційну посудину при охолодженні льодом, а потім повільно додавали по краплях 7,5мл формальдегіду (37905) і 4мл 0,5-молярного розчину Маон («102С). Після цього перемішували впродовж год. при 252С та впродовж год. при 5020. Розчин обробляли водою та простим ефіром і водною фазою тричі екстрагували простим ефіром. Органічну фазу сушили над Ма»зО, і змішували з НСІ у діоксані (4моль/л) осад, що утворився, відокремлювали вакуум-фільтрацією.

Вихід: 21,7г білого порошку. сем 5г цього порошку розчиняли в 8Омл метанолу та при додаванні 2г нікелю Ренея обробляли воднем впродовж о 40хв. при 352С та тиску 5Офунтів/кв.дюйм. У результаті одержали 3,6бг 1,1-диметил-2-морфолін-1-ілетиламіну.

Аналогічно даній методиці одержували наступні аміни: 1,1- дим етил-2-метилпіперазин-1-ілетиламін со н-К Я- «

М щ-- х / ї- 1,1-диметил-2-піролідин-1-ілетиламін о г) ш-К й «

Синтез 1,3-диморфолін-2-амінопропану - с Мн,

М М

(ее) о в; (о; 5г 1,3-диморфолін-2-нітропропану фірми АїЇдгісй розчиняли в 8Омл метанолу та при додаванні 2г нікелю - Ренея обробляли впродовж 5,5год. воднем при 30 «С та тиску 5Офунтів/кв.дюйм. У результаті одержали 4,2г

ЧТ» 70 1,3-диморфолін-2-амінопропану. й 4-амінобензилморфолін м

НМ

- ОА

ГФ! М о іме)

Одержання цього аміну описано в наступній публікації: (5. Міїзиги та ін., дУоигп. Мей. Спет. 43, 2000, сс.2049-20631І. бо 4-аміно-1-тетрагідро-4Н-піран-4-ілпіперидин 6Е 20г (10б0ммоль) 4-трет-бутилоксикарбоніламінопіперидину розчиняли в 250мл СН Сі» і впродовж 12год. перемішували при КТ з 10г (10Оммоль) тетрагідро-4Н-піран-4-ону та 42г (200ммоль) Мавн(ОдАс)з. Потім змішували з водою та карбонатом калію, органічну фазу відокремлювали, сушили і у вакуумі видаляли розчинник. Залишок розчиняли в 200мл СНеоСі» і перемішували впродовж 12год. при КТ з 100мл трифтороцтової кислоти. Розчинник видаляли у вакуумі, залишок розчиняли за допомогою СНСЇ з і повторно упарювали, після

Чого розчиняли в ацетоні й з використанням НОСІЇ у простому ефірі осаджували гідрохлорид. Вихід: 14,3г (5690). цис- та транс-4-морфоліноциклогексиламін и; н- Кв

КІ / 2 хі

Дибензил-4-морфоліноциклогексиламін 3,9г (ЗОммоль) 4-дибензилциклогексанону розчиняли в 100мл СНесСі» і впродовж 12год. перемішували при КТ з 3,9г (А4А5ммоль) морфоліну та 9,5г (45ммоль) Мавн(ОАс)з. Потім змішували з водою та карбонатом калію, органічну фазу відокремлювали, сушили й у вакуумі видаляли розчинник. Залишок очищали на силікагелевій колонці (приблизно 20мл силікагелю; приблизно 500мл ефіру оцтової кислоти та метанолу в співвідношенні 79 90:104-195 концентрованого аміаку). Відповідні фракції концентрували у вакуумі. Вихід: 6б,бг (6095) цис-ізомеру та 2г (1895) транс-ізомеру.

Відповідно до іншого варіанту транс-дибензил-4-морфоліноциклогексиламін можна одержувати наступним чином:

ЗЗг (112ммоль) 4-дибензилциклогексанону розчиняли в З0Омл МеонН, змішували з 17,4г (250ммоль) гідрохлориду гідроксиламіну та перемішували впродовж 4год. при 602С. Розчинник випарювали у вакуумі, потім домішували 500мл води та 50г карбонату калію й двічі екстрагували дихлорметаном його порціями по ЗО0Омл.

Органічну фазу сушили, концентрували у вакуумі, залишок кристалізували з петролейного ефіру, розчиняли в 1,5л ЕН і нагрівали до 702С. Далі порціями додавали 166бг натрію та кип'ятили зі зворотним холодильником до моменту повного розчинення натрію. Потім розчинник видаляли у вакуумі, залишок змішували з 100мл води та сч 29 двічі екстрагували простим ефіром його порціями по 40Омл. Органічну фазу промивали водою, сушили, Ге) концентрували у вакуумі та за допомогою відповідної колонки (приблизно 1,5л силікагелю; приблизно 2л ефіру оцтової кислоти та метанолу в співвідношенні 80:24295 концентрованого аміаку) виділяли транс-ізомер. Вихід: 12,6г (41,2965). 6б,вг (2З3ммоль) транс-1-аміно-4-дибензиламіноциклогексану розчиняли в УОмл ДМФ та впродовж 8год. о перемішували при 1002 з 5мл (42ммоль) 2,2'--дихлоретилового ефіру та 5г карбонату калію. Після охолодження «І змішували з ЗОмл води, кристали, що випали, відокремлювали вакуум-фільтрацією й очищали на невисокій колонці (приблизно 20мл силікагелю, приблизно 1О0О0мл ефіру оцтової кислоти). Залишок кристалізували з - метанолу та концентрованої НСІ з одержанням дигідрохлориду. Вихід: 7,Зг (724905). (ав) транс-4-морфоліноциклогексиламін 7,2г (16,4ммоль) транс-дибензил-4-морфоліноциклогексиламіну розчиняли в 1ї0О0мл Меон та гідрували в со присутності 1,4г Ра/С (1095-го) при температурі від ЗО до 502С. Потім розчинник видаляли у вакуумі й залишок кристалізували з етанолу та концентрованої НОСІ. Вихід: З,9г (93905)йпл 31296. цис-Ізомер можна одержувати аналогічним шляхом. « 20 цис- та транс-4-піперидиноциклогексиламін ш-в і- нд ); нн » ;» транс-дибензил-4-піперидиноциклогексиламін 2,0г (6,вммоль) транс-1-аміно-4-дибензиламіноциклогексану (див. приклад 2) розчиняли в 5О0мл ДМФ і (ее) впродовж 48год. перемішували при КТ з 1,6г (Уммоль) 1,5-дибромпентану та 2г карбонату калію. Потім суміш о охолоджували, змішували з водою, двічі екстрагували дихлорметаном його порціями по 1О00мл, сушили й розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали на відповідній колонці (приблизно 1ООмл силікагелю; - приблизно 500мл ефіру оцтової кислоти та метанолу в співвідношенні 80:20-195 концентрованого аміаку). їз 20 Відповідні фракції концентрували у вакуумі та кристалізували з петролейного ефіру. Вихід: 1,2г (49905). транс-4-піперидиноциклогексиламін с» 1,7г (4,8ммоль) транс-дибензил-4-піперидиноциклогексиламіну розчиняли в З5мл МеонН та гідрували в присутності ЗБОмг Ра/С (1095-го) при 2020. Потім розчинник видаляли у вакуумі й залишок кристалізували з етанолу та концентрованої НОСІ. Вихід: 1,1г (7890). 99 цис-Ізомер можна одержувати аналогічним чином.

ГФ! цис- та транс-4-(4-фенілпіперазин-1-іл)уциклогексиламін во ОО 41г (25,3ммоль) 4-дибензилциклогексанону розчиняли в 5бБОмл дихлорметану та впродовж 12год. 60 перемішували при КТ з 7,4г (25,З3ммоль) М-фенілпіперазину та 7,4г (Збммоль) Мавн(ОАс)». Потім змішували з водою та карбонатом калію, органічну фазу відокремлювали, сушили й розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали на силікагелевій колонці (ефір оцтової кислоти та метанол у співвідношенні 80:20-0,590 концентрованого аміаку). Вихід: 1, 7г (15,895) цис-ізомеру та 0,27г (2,596) транс-ізомеру. транс-4-(4-фенілпіперазин-1-іл)уциклогексиламін бо 27Омг (0,61ммоль) транс-дибензил-І4-(4-фенілпіперазин-1-іл)уциклогексиліаміну розчиняли в 5мл Меон і при температурі в інтервалі від 20 до 302С гідрували в присутності 40мг Ра/с (1090-го). Потім розчинник видаляли у вакуумі й залишок кристалізували з етанолу та концентрованої НОСІ. Вихід: 11Омг (69965). цис-Ізомер можна одержувати аналогічним чином. цис- та транс-4--4-циклопропілметилпіперазин-1-іл)циклогексиламін

Нм КО, вдо жи 9,8г (33,4ммоль) 4-дибензилциклогексанону розчиняли в 10О0мл дихлорметану та впродовж 12год. 7о перемішували при КТ з 5,6г (40ммоль) М-циклопропілметилпіперазину та 8,5г (40ммоль) Мавн(ОАс)з. Потім змішували з водою та карбонатом калію, органічну фазу відокремлювали, сушили й розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали на силікагелевій колонці (приблизно 5Омл силікагелю; приблизно Зл ефіру оцтової кислоти та метанолу в співвідношенні 95:5--0,2596 концентрованого аміаку). Відповідні фракції концентрували у вакуумі, цис-Сполука, яка елююється з більшою швидкістю, кристалізується з ефіру оцтової кислоти. 75 транс-Сполуку кристалізували з етанолу та концентрованої НСІ. Вихід: 8,5г (6195) цис-ізомеру та 2,2 (1395) транс-ізомеру. цме-4-(4-циклопропілметилпіперазин-1-іл)уциклогексиламін 8,5г (2О0ммоль) цис-дибензил-І4-(4-дциклопропілметилпіперазин-1-іл)уциклогексил|Іаміну розчиняли в 17Омл меон і при температурі в інтервалі від ЗО до 502С гідрували в присутності 1,7г Ра/С (10905-го). Потім розчинник видаляли у вакуумі й залишок кристалізували з етанолу та концентрованої НОСІ. Вихід: 4,4г (9196). транс-Ізомер можна одержувати аналогічним чином.

Синтез сполук, що наведені у прикладах

Приклад 152

О,15г сполуки 210, 0,14г ТБТУ, 0,1Змл ДІПЕА розчиняли в дихлорметані та перемішували впродовж 2Охв. при Га 25960. Потім додавали 9Омкл 1-(3-амінопропіл)-4-метилпіперазину та продовжували перемішування ще впродовж 2год. при 259С. Після цього розчин розбавляли дихлорметаном та екстрагували водою. Додаванням о петролейного ефіру, простого ефіру та етилацетату до органічної фази продукт осаджували. Вихід: 0,16г твердої речовини бежевих кольорів.

Приклад 164 со

О,10г сполуки 210, 0,1г ТБТУ, О,Ов8мл ДІПЕА розчиняли в 4мл дихлорметану та перемішували впродовж 2Охв. « при 2520. Потім додавали 44 мкл диметиламінопропіламіну та продовжували перемішування ще впродовж 2год. при 2520. Після цього розчин розбавляли дихлорметаном й екстрагували водою. Додаванням петролейного і - ефіру, простого ефіру та ацетону до органічної фази продукт осаджували. Вихід: О,08г твердої речовини жовтого о кольору.

Зо Приклад 242 со

О,15г сполуки 210, 0,14г ТБТУ, 0,1Змл ДІПЕА розчиняли в 5мл дихлорметану та перемішували впродовж 2Охв. при 2520. Потім додавали 75мкл 1-(2-аміноетил)піперидину та продовжували перемішування ще впродовж 2год. при 259С. Після цього розчин розбавляли дихлорметаном та екстрагували водою. Додаванням « петролейного ефіру, простого ефіру та етилацетату до органічної фази продукт осаджували. Вихід: 0,14г твердої З 70 речовини жовтого кольору. с Приклад 188

Із» О,1г сполуки 22, 0,09г ТБТУ, О,О05мл ДІПЕА розчиняли в 15мл дихлорметану та перемішували впродовж 2Охв. при 2520. Потім додавали ЗЗмг 1-метил-4-амінопіперидину та продовжували перемішування ще впродовж Згод. при 2520. Розчин екстрагували 20мл води, після чого концентрували у вакуумі. За допомогою простого ефіру бо 15 продукт кристалізували. Вихід: 0,047г кристалів білого кольору.

Приклад 203 (ав) О,1г сполуки 22, 0,09г ТБТУ, О,5мл ДІПЕА розчиняли в 15мл дихлорметану та перемішували впродовж ЗОохв. - при 2520. Потім додавали 5Омг 4-аміно-1-бензилпіперидину та продовжували перемішування ще впродовж Згод. при 252С. Розчин екстрагували 20мл води, після чого концентрували у вакуумі. Потім хроматографували на - силікагелі й виділений продукт кристалізували за допомогою простого ефіру. Вихід: 0,015г кристалів білого «Фо» кольору.

Приклад 94 0,17г сполуки 21, 0,19г ТБТУ, 0,11мл ДІПЕА розчиняли в 5О0мл дихлорметану та перемішували впродовж

ЗОхв. при 2520. Потім додавали бЗмг 1-метил-4-амінопіперидину та продовжували перемішування ще впродовж 17год. при 2520. Далі до розчину додавали 5Омл води та 1г карбонату калію й органічну фазу відокремлювали на

Ф) спеціальній колонці для поділу фаз, після чого концентрували у вакуумі. Потім продукт очищали хроматографією ко на силікагелі та очищений продукт кристалізували за допомогою простого ефіру. Вихід: О,1г кристалів білого кольору. во Приклад 95 0,17г сполуки 21, 0,19г ТБТУ, 0,11мл ДІПЕА розчиняли в 5О0мл дихлорметану та перемішували впродовж

ЗОхв. при 25907. Потім додавали 77мг екзо-3-В-амінотропану та продовжували перемішування ще впродовж 17год. при 2520. Далі до розчину додавали 5Омл води та 1г карбонату калію й органічну фазу відокремлювали за допомогою спеціальної колонки для поділу фаз, після чого концентрували у вакуумі. Потім продукт очищали 65 хроматографією на силікагелі й очищений продукт кристалізували за допомогою простого ефіру. Вихід: 0,03Зг кристалів білого кольору.

Приклад 46

О,15г сполуки 23, 0,12г ТБТУ, 0,12мл ДІПЕА розчиняли в 5мл дихлорметану та перемішували впродовж ЗОохв. при 259С. Потім додавали 5О0мг 1-метил-4-амінопіперидину та продовжували перемішування ще впродовж 2,огод. при 2520. Далі розчин екстрагували водою та після цього концентрували. Залишок розчиняли в теплому етилацетаті й кристалізували за допомогою простого ефіру та петролейного ефіру. Вихід: 0,025г кристалів білого кольору, (дл 2032 (у вигляді основи).

Приклад 80

О,2г сполуки 728, 0,2г ТБТУ, О,1мл ДІПЕА розчиняли в 1О0мл дихлорметану та перемішували впродовж ЗОохв. 70 при 259С. Потім додавали 100мг 1-метил-4-амінопіперидину та продовжували перемішування ще впродовж 17год. при 2520. Далі розчин екстрагували розведеним розчином карбонату калію та концентрували. Залишок кристалізували за допомогою простого ефіру. Вихід: 0,12г кристалів білого кольору.

Приклад 190

О,2г сполуки 28, 0,2г ТБТУ, О,Змл ДІПЕА розчиняли в 5мл дихлорметану та перемішували впродовж год. при 25960. Потім додавали 0,1Змг 4-аміно-1-бензилпіперидину та продовжували перемішування ще впродовж год. при 25922. Далі розчин розбавляли 1Омл метиленхлориду й екстрагували 20мл води. Після цього продукт очищали на силікагелі та кристалізували за допомогою етилацетату та простого ефіру. Вихід: О0,23г сполуки 28. 0,23г бензиламіну 28 розчиняли в 1Омл метанолу, змішували з 50мг Ра/С та гідрували впродовж Згод. при тиску Збар та температурі 2520. У результаті додавання петролейного ефіру та етилацетату одержували кристали білого кольору, які потім хроматографували на силікагелі та кристалізували за допомогою етилацетату та простого ефіру. Вихід: 0,075г кристалів білого кольору.

Приклад 196

О,1г сполуки 210, 0,09г ТБТУ, О,Змл ДІПЕА розчиняли в 4мл дихлорметану та перемішували впродовж 20хв. при 2592С. Потім додавали б/мг аміну та продовжували перемішування ще впродовж 2год. при 25 20. Далі с розчин розбавляли дихлорметаном та екстрагували водою. Потім хроматографували на силікагелі, залишок. (У розчиняли в ацетоні, змішували з НСІ у простому ефірі та виділяли осад, що утворився. Вихід: О0,09г твердої речовини світло-жовтого кольору.

Приклад 166

О,1г сполуки 210, 0,11г ТБТУ, 0,14мл ДІПЕА розчиняли в 2мл диметилформаміду та перемішували впродовж о

Згод. при 502С. Потім додавали 55мг 4-морфолінометилфеніламіну. За рахунок охолодження температуру чЕ реакції впродовж 17год. знижували до кімнатної температури. Після цього диметилформамід видаляли у вакуумі, залишок розчиняли в дихлорметані та екстрагували водою. На завершення хроматографували на силікагелі та ге продукт кристалізували з етилацетату та простого ефіру. Вихід: 0,06бг кристалів жовтуватих кольорів. (ав)

Приклад 81

О,2г сполуки 724, 0,2г ТБТУ, О,1мл ДІПЕА розчиняли в 1О0мл дихлорметану та перемішували впродовж ЗОохв. 09 при 2520. Потім додавали 0,1г 1-метил-4-амінопіперидину та продовжували перемішування ще впродовж 17год. при 252С. Далі розчин екстрагували водним розчином карбонату калію, після чого концентрували. Продукт кристалізували за допомогою простого ефіру. Вихід: 0,16г кристалів білого кольору. « 20 Приклад 162 з с О,1г сполуки 25, 0,07г ТБТУ, 0,15мл ДІПЕА розчиняли в 5мл дихлорметану та перемішували впродовж 20хв. при 2520. Потім додавали 0,04г 1-метил-4-амінопіперидину та продовжували перемішування ще впродовж 2год. :з» при 2520. Далі розчин розбавляли 15мл дихлорметану та екстрагували 20мл води. Залишок розчиняли в Меон та ацетоні, змішували з мл НС у простому ефірі та концентрували. За допомогою простого ефіру, етилацетату та невеликої кількості МеОН одержували кристалічний продукт. Вихід: 0,1г кристалів білого кольору.

Го) Приклад 88

О,1г сполуки 26, 0,12г ТБТУ, 0,12мл ДІПЕА розчиняли в 1Омл дихлорметану та перемішували впродовж ЗОохв. ші при 2520. Потім додавали 0,04г 1-метил-4-амінопіперидину та продовжували перемішування ще впродовж 2год. -І при 2520. Далі розчин розбавляли 1О0мл дихлорметану й екстрагували 1Омл води. За допомогою етилацетату, простого ефіру та петролейного ефіру одержували кристалічний продукт. Вихід: 0,бг кристалів білого кольору. е Приклад 89

Фе О,1г сполуки 26, 0,08г ТБТУ, О,О8мл ДІПЕА розчиняли в 1Омл дихлорметану та перемішували впродовж ЗОохв. при 2590. Потім додавали З7мкл М,М-диметилнеопентандіаміну та продовжували перемішування ще впродовж 2год. при 2520. Далі розчин розбавляли 1О0мл дихлорметану та екстрагували 1Омл води. На завершення продукт

Ххроматографували на силікагелі та кристалізували за допомогою етилацетату, простого ефіру та петролейного о ефіру. Вихід: 0,005г кристалів білого кольору.

Приклад 26 іме) О,15г сполуки 27, 0,16бг ТБТУ, ТІмл ДІПЕА розчиняли в 5мл дихлорметану та перемішували впродовж ЗОхв. при 2520. Потім додавали 0,1г 4-морфоліноциклогексиламіну та продовжували перемішування ще впродовж 60 17год. при 259С. Залишок змішували з 1Омл 1095-го розчину карбонату калію, осад виділяли та промивали водою. Далі його розчиняли в дихлорметані та повторно концентрували. За допомогою етилацетату продукт кристалізували. Вихід: 0,1г кристалів білого кольору.

Приклад 9 150мг сполуки 729 та 9Змг аміну розчиняли в 5мл дихлорметану та впродовж 12год. перемішували при КТ з бо 160мг (0,50ммоль) ТБТУ та 1мл ДІПЕА. Потім розчинник видаляли у вакуумі й залишок змішували з 10мл 10965-го розчину карбонату калію. Осад відокремлювали вакуум-фільтрацією, промивали водою, розчиняли в дихлорметані, сушили й розчинник видаляли у вакуумі. Залишок кристалізували з ефіру оцтової кислоти. Вихід: 82,Омг, (дл 2532 (у вигляді основи).

Приклад 16 15О0мг сполуки 28 та 7Змг транс-4-піперидиноциклогексиламіну розчиняли в 5мл дихлорметану й впродовж 12год. перемішували при КТ з 16б0Омг (0,50ммоль) ТБТУ та мл ДІПЕА. Потім розчинник видаляли у вакуумі й залишок змішували з 1Омл 1095-го розчину карбонату калію. Осад відокремлювали вакуум-фільтрацією, промивали водою, розчиняли в дихлорметані, сушили й розчинник видаляли у вакуумі. Залишок кристалізували 70 з ефіру оцтової кислоти. Вихід: 87,0 мг, їпл 2372С (у вигляді основи).

Приклад 37 100мг сполуки 29 та 42мг З-аміно-1-етилпіролідену розчиняли в їОмл дихлорметану та впродовж 12год. перемішували при КТ з 9Омг ТБТУ та 0,5мл ДІПЕА. Потім розчинник видаляли у вакуумі й залишок змішували з 1Омл 1095-го розчину карбонату калію. Осад відокремлювали вакуум-фільтрацією, промивали водою, розчиняли 75 В дихлорметані, сушили й розчинник видаляли у вакуумі. Залишок кристалізували з ефіру оцтової кислоти та петролейного ефіру. Вихід: 24,Омг.

Приклад 120 100мг сполуки 211 та 7Змг 4-аміно-1-тетрагідро-4Н-піран-4-ілліперидину розчиняли в 1Омл дихлорметану та впродовж год. перемішували при КТ з 9Омг ТБТУ та О,бБмл ДІПЕА . Потім розчинник видаляли у вакуумі й 2го залишок змішували з Т7Омл 1095-го розчину карбонату калію. Осад відокремлювали вакуум-фільтрацією, промивали водою, розчиняли в дихлорметані, сушили й розчинник видаляли у вакуумі. Залишок кристалізували з ефіру оцтової кислоти та петролейного ефіру. Вихід: 89мг.

Приклад 212 150мг сполуки 25 та 15О0мг транс-4--4-циклопропілметилпіперазин-1-іл)уциклогексиламіну (у вигляді Га гр; гідрохлориду) розчиняли в 5мл дихлорметану та впродовж 2год. перемішували при КТ з 1б0мг ТБТУ та 2мл

ДІПЕА. Потім розчинник видаляли у вакуумі й залишок змішували з 1Омл 1095-го розчину карбонату калію. Осад о відокремлювали вакуум-фільтрацією, промивали водою, розчиняли в дихлорметані, сушили й розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали на відповідній колонці (20мл силікагелю; ЗООмл ефіру оцтової кислоти та метанолу в співвідношенні 90:10-290 концентрованого аміаку). Відповідні фракції концентрували у вакуумі та «9 кристалізували з ефіру оцтової кислоти. Вихід: 140 мг, (Пл 1872С (у вигляді основи).

Приклад 232 т

З9Омг сполуки 711 та 240мг транс-4-(4-трет-бутилоксикарбонілпіперазин-1-іл)уциклогексиламіну розчиняли в ї- 2,5мл М-метилпіролідону та впродовж 2год. перемішували при КТ з 482мг ТБТУ та мл триетиламіну. Потім змішували з 100мл води та 200мг карбонату калію, осад відокремлювали вакуум-фільтрацією, промивали водою о з5 та очищали на силікагелевій колонці. Відповідні фракції концентрували у вакуумі, розчиняли в 2мл (се) дихлорметану, змішували з 2мл трифтороцтової кислоти та перемішували впродовж 2год. при КТ. Потім повторно змішували з 1Т0О0мл води та 200мг карбонату калію, осад відокремлювали вакуум-фільтрацією та промивали водою. Після цього осад очищали на силікагелевій колонці. Відповідні фракції концентрували у « вакуумі й залишок кристалізували з етанолу та концентрованої соляної кислоти. Вихід: 95мг; (дл 29126.

Приклад 213 - с бОомг сполуки з прикладу 232 розчиняли в 1Омл ефіру оцтової кислоти та впродовж ЗОхв. перемішували при и КТ з їТмл ангідриду оцтової кислоти та їмл триетиламіну. Потім розчинник видаляли у вакуумі, залишок ,» змішували з водою та аміаком, кристали, що випали в осад, відокремлювали вакуум-фільтрацією та промивали водою і невеликою кількістю холодного ацетону. Вихід: 4Омг, (дл 24826.

Приклад 218 (ее) 1,2г сполуки 29 та О,5г 1,4-діоксаспіро(4,5|дец-8-иламіну розчиняли в 20мл дихлорметану та впродовж о 12год. перемішували при КТ із 1,28г ТБТУ та 4мл триетиламіну. Потім змішували з 5Омл води та 0,5г карбонату калію, органічну фазу відокремлювали, сушили та концентрували у вакуумі. Залишок кристалізували з ефіру - оцтової кислоти, змішували з 25мл 1н. соляної кислоти та 20мл метанолу й впродовж ЗОхв. перемішували при їз 20 5020. Після цього метанол видаляли у вакуумі, осад відокремлювали вакуум-фільтрацією, промивали водою та сушили. Залишок розчиняли в 20мл дихлорметану та впродовж 12год. перемішували при КТ з 0,5г тіоморфоліну

Фе» та 0,5г Мавн(ОАс)з. Потім домішували воду та карбонат калію, органічну фазу відокремлювали, сушили й розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали на силікагелевій колонці. Відповідні фракції концентрували у вакуумі й за допомогою НСІ у простому ефірі осаджували гідрохлорид. Вихід: 8бмг транс-ізомеру, аморфний го порошок.

ГФ! Приклад 187 200мг сполуки 23, розчиненої в 5мл дихлорметану, змішували з 0,1мл диізопропілетиламіну (ДІПЕА) та 180мг о ТБТУ та перемішували впродовж ЗОхв. Потім додавали 191мг 4-(4-метилпіперазин-1-іл)феніламіну та перемішували впродовж ночі. Реакційну суміш змішували з водою та водною фазою екстрагували 60 дихлорметаном. Об'єднані органічні фази сушили над Ма»5О,; і концентрували. Залишок очищали хроматографією на колонці (елюент: дихлорметан/метанол у співвідношенні 100:7). Вихід: 128мг (кристали, злегка забарвлені в жовтий колір).

За методикою, що аналогічна описаній вище, одержують серед інших також сполуки формули (І), що наведені в таблиці 1. 65 Символи Х., Хо, Хз, Ха. та Хв, що використовуються в цій таблиці 1, означають відповідно положення, у якому відповідний залишок В", 2, 23, В та 1-89 приєднаний до іншої частини молекули загальної формули, що наведена перед таблицею 1.

Таблиця І о т в ЩО М. ло

Кк.-Ш2-М М | ' 70 М Ж, В

М 2 4 Н І. й в Е лад Ко або ВЗ 0,046 0,604 Х в Ге) в

КГ ду 720 нет сн, шу 2 0,056 0,971 нН х о тен, ден, й р о

НК ссн, сн,

Ге) « ча (ав) (ее) « - с з (ее) (ав) -І їз 50

Фе (Ф. ко бо б5

Пра ХНИ ЯвНЕИ В | шо "Тв де ятати с й

Ел)... Її 3-й. саше В ШБОВІ. 0000 сш о. шщше| кі пише і ш ши ш шк З ' Ї ши Заье

І. К ра бо ов | ні ехо, шия що син Щи: щ нн о нн м мо п | | 1 - І ше; Ще

Яке т т б ср Х: т ах т Ба -яят з Шк ч т й т : 7 Й з Не й й Й Е з2 до чн : ми звик те иНи | | . де сх- Б МИ ж ско я ? о « . | ! Ж ее ці - я ГБ БИ Я 1 Ян, 1 З в їв 2

З З кА г» з о Й ре й "ле Що Що Й 1 Ї Ї Іще 1 | |" як їз | ї

Е . й г ще і . ; й Ї 0 Те. г !

Ї : «ії ; : ій ко Б че ще не те т сля - гідне не т наль нинснннекня т гсисліннистя ношк рисавкя тт роя 6о 65

ГМвяе я ях шо Й ЩА п і ЕЕ ІЩЕ а Де Кік зл І репер у ж 1" ж І ! І | й | А Е з | й; ! їі ой п ШИ «1 | рр ши іш ян ше чик ши нище ви ши ше

Ї т Ще ж ше ше

Гб б ба я 5 КК Всю

НІ 4. Ячев, З. | НУДНЕ Ї у ; 5 им и нини ни нн М Я о Ди | к ши ши ши ши ши нд ше ши у 11 | ех -- т зве т си І ГЕ З в Я що піт ет з й я тя шк: зниф--тжжх її т---м ; ; я й / тр | і | ; ще : що Х й І ше. со 00 гетрода т в ши ж ши ши ши 7, : | | | ! | ! . ; | І | що у ! де ЩО Ах щі Я. яд Її ко ї й ; 1 ен де | 1 : ж ! Її КО ши ши ще т т | Ї ка сть т сних вно сексте й ет ват соня вн кн свой и Тит поту стен Пи осв тож отити кла пись т. бо б5

ДБ іш виші НАЙ г ГТ В Ше и п 5 шо Бк Те 70 | ой Тож бат гещетт в т сш ст не Х - ї 1 "Ше ШИ о "ше ше п шо у в де ее "де и в і ГГ вх

Пен ни и нь НЕ ИН НН НИ п ше шк ше шк и п ни в ди и: и М М: з (5 Гек | кра Ж У ою 7, ги об б кі шщЕ ЩЕ 7 7 Х ре що с: гу а як я " їв а ше оба |. зо раю ря я ; г | 165 бо б5 лю жди нн ї | Ж Се ! | Ї те | 1 щеичев, жур ші решета по 1 а 1 КЕ | ї ! й ши Не А | й ес г ВЕ ї о

З во со | Кв, В Е їх г м со й З ї Ї З й Е я ож ся. Т Ше й " ї

І Ей ! пр кине - аа З Я : - м ж: и ши: ни шк Не з ї с : ЕЖНЕК, | ке еосннннй І | Хжев і я о З І ' їє я есе пе (ее)

І. Е т Я - т Кей фі ; | ! її со рр трі ІТТ лу ІЗ ; : ! ох я Е з Об н ше: Ме і Е (ав) А Я " і; Ж "и й мс й. - | са. - І з її Ж Гелей - Ессен - тт Я ПЕТ бо б5

Щи тя не я не нн ще | х

Б Тр Ї сті ее т ХК ваті І Ж Пе З скид - о. и Ї - ся

Га Той ЗО Ж ж ЩЕ 6. тя ТІ зо : : і й і с ж У |; ! ! ье в в т 35 м про Моя я С со

Ї їх т Во В: п тоніки ї Ж ря з - ес Ж с ав У -в о | ше

І ех а ши ши ще Шк ше г"Увовне МИ МЕ ЗВО МОЯ ОНА НОЯ ГОХН НІ ОН М с Гоа тя а Ж ши ще д о бо б5

І ї ! | : ! " Геатва за т таю і. а Е шо Ж; ЗІ ! Т й ЕТ й вай В тей і 7 ї га т | т і - вне і та пут р й я- йй тя 1 що | ши є ши вра втрат котру г ше ши г вові ні 1 11 й |, я ; і і ! нн : ї о | Ві Я р й ї Ше ПК со з | | | х Ша кряж а Я МК Неси шк КО Же. ще же І ЖЕ я ТТ ! зо дв бо й к.е тв 1 є В ЕЕ З со реєрав виєя вав ви її --

ЮК ш-ро Л 0 ше шо ше ші. шо --р й со 5; | СЛ: | ява | о І КО й ; /й яко о ! ШИ ее бо у -1 Я : ї і ! І А Й Ше. ; І Ко: ї; Кл ; г З Я Я К Ки й І пий : ; бо б5

З КД: |. шо я Ії НН о ВОК. Я : Й ! ши ши ши и п м тв ше

Е ІЙ : |! уві чні я Ж ше КІ ю | ша - їх З з ЖЕ х я В "ом, З я. ння з Я

Е | | ро гав ся я Же | ж | щ | Що ши | (є з» | й з Ї : су ї Кк ! я ! ви її г ; | ши : ЖДЕ ! й - р б, В щ Е й що 60 б5 пера ге р ги г

Е ї ЕЕ єн, 1 : в: й і о ї Ся Е сли -5-З но КІР овес се нтетодавься СЕ й т ваша ін - ост коваааннни ; --- - піні уві тінькя і ву пвюБиі ов | В й сн, Сн, 115

Е й Ва пе я ро Б сю ри. Я: ці 1 в | Ї ! я щ

КК - пи

Б бе | ноя | ВОГО найк | ; Т. ! ей же) і н ї Ї їх, ВИЩА АНЯ Я Шк МАН й пи Я кції с. 5-1

І: ше с Ся « г Сп ІЙ Я

Ї ; | « "о. | 0050: я ГТ ЕЕ. ве шт Ї с о : Б ОВ лад чу з» і і | До. пи ШІ со ял КТУ щі и жим приват щЕ о ! бо б5 а ГТ в й ІН 4 : КЕ ; І. Й о ' зі

У ОБ Е ПОВб в В СЯ Ж ; їх І н - Кк 20. З ; | | ! ЇЇ ' І Е

Но Ї ! ії жов; ї. неза : Ж 1 ! ! ; І т, ще. Ж | що ю ГІ ват ж тк п НВ З со Я БІ в Я я ВЕ

Ак о ці ши і ! п п о о ШО ря теру ке й ін дяк со | ой и ин Бра ой бо б5

51 Що. ош| 03 н. й ще ; Ї м ! їе у їй й і: хх ЩЕ й 5 Ам й г г го я в

З : 1 Я й Ме я ше : г СИ Бо я Й яд х ї ура о ік кр ; и Й - Я : Не ; ш й К -й щ й р; і: о : ;

Я і ! І І ; | : ї ' ' ! ій га - "В я б 7 СД заавИ пре енв ї-е З зі пет рН же ИН порве я й й ї й З Е І ї М Ї С Ї Щ Ж й й і 7 ; Е 1 : : : ! а ; ї ї; К : г Бо) бо ніж жд

Ї й ї ! : В І | | К зо | і з Ії ин ок, же Си І ) й | в г : Н й С з | | чо зії М | «І рр 7 Ж, и ще ще во, ой ро ! ; І | І | ї с ! І й | 5 жк ; ї ше ще ти ши и Ї чі с « 70 По ета Шесре Ж ке, Ж Й се ее як Я ТД їй Я й є І Ї пис й с ше ше Де шк с ШІ

І Н З» Я : , ще В З ня м ок : ря рами вра рт ак а ТТ ї | : : Ї З З т з -І Е : ; І Ж й Я й ж : Ж : ва | Б. ї і в | її и ши

ІІ в є я Я Мате І Й ше: ще Як " НЯ з с я Ї ще МК

КК ГО. | | Ку Ж ЩЕ М щі ні і й ІЙ : : Ї В ІЗ ї т й Ж З г х Е З

Ф. у | | І; ! і ! 1 бо б5

Е ! з г Ж ре Е -к я Ей К : І ї "7 ищишо. ВИМШННВ ПН ВИК, ВИНО ПИВНИЙ Пн НН КОШНКовнх ЧИН

Кк іо ов | В. рн ще її Н у, Ї ї я р ; : У ок | Фе | | що : і ї лес яр "ШИК ЗА ШО ПД М тчя В З 2 ! : і ше: Як о шо, ни м в в ВТ ща Й со : і . 1 я 7-0 : ие Я шій шен ТЕ К ши и п пп по пон п МО ОД ЯН ше ше ж тої бок 3 Я Ж Ж | ї | їх ! 1" МН | ее ше: а з Б ' ій ше , . я (ее) рт в а ес и С ве рю

ГЧ ї Б Е ТТ Е ! гово х, ШИ нка допит й НУ нс - в ' ! : 1 Е і І | : (о) фФетрдтт Бедевля Як- Тен А й ше ШЕ ше в под в о с ! як Тег пн й о п ж о: Ви й ШЕ їз 20 | | | |! ! - І 1 КЕ ї

Іа іх Ах ие, й пиття І. Ср ре тустк-не не й - 4 пк бік н-йе рив а -т о зз пенні шк ах: жиє Ка ці о ЕЕ ше вд ши: ши ши: ши щеня Щ: лиш ши ШИ 1 ше | | що 60 65

Ірик БАКА НИВІ ЕЕ В ее ши ше ши ее я Глава б й Я ка, " ! Її ; 7 ! Ж в -ій д : . Ж со вий - що я х 70 | | -- . |. ІЙ й | | І що й -, | . я жд А і

Го бот ов й хи 1 1 11 тв | : ! ! Е ! | ї ши ша |. що иа ши: Еш у | . 4 З й о Л б с я Я

Її , ! ! Шо Ї 1 Ще і : 4 ЕН ще ай в ск | | сч зо ! й : я Ії 5 й . Ї і Е 1 5 | жа. те ни шк я З ! Ї Я : й З Я З ! г | ї-

І 07 І Бісео ВЙ НИ у; іл оз не Кк І 7 їй ; й її у й й Н й (ее) ше І | 1 ІЛ « 1 г 1 І ше фЖерикр тро тяну пі нофестю я Нею ей тов З С 55 о отнее фею я вон пивна ми) - се гій об б ж б їх !

І» я ! І ; не ов ще що ! я : ї І ! З я - Її 1 1 ГО | ге ж пи и Пе ки Я ї5» 50 1. р Ч В і т І и Ї НІ Ї со Іо ОБ б | Я хиб ВО г о и ми Ше

Ф І І ї і : ! Ії бо б5 р ши: як НИ ие й в зм Хожей, ші лиш з 5. в

ШІ ШИ | ШИ І. строгу я яр я ва кт вк в-й ЯР | кни: З ре: хЙ й Ж х Я ; Е ЕВ | Е 1 та рова бе тіж ; жк ки в ЯЗ зо | Щ Ї ої шк ! " | Мер, о й уві че І "і ; га ! | їй

І її : ї | Й ТЯ й м

Її я. | ІЗ І | І Й 4. Ї « ел нини ен ие и шРУд и і ; | | у : СУ Ж 0. щ шен ! ! | ! | ї | Са / Що б ко Б ш- ЩЕ дез їв ібн іонні Дісннн Х- дні вв печах Де А НН А я 6о 65

1 ї 1 | | ї | ши ще ат 7 з Її. ! м ких «Ах ка Й І Й о. ; й | й Ї ел ЕТ. | Й Її Ї Ї І ни й - у с я г) ! ЇЇ Її | | х зо | | | Ї ; а І | СІ ї шт | а М ні | : « ! : ї Е | Ї | 1 Щ я | ; те шссшкош: НЕ ОО ле шк Ж ик я "ви мя зими НИ я ран ар КК

МИ ВИМИ ВИМ КН М МА А МН А НН

КГ тт Ї сс йо "я і ї В - 4 : туя яшт Й. ши І ш-- ШЕ зве со тав | ж її ГГ кВ о ши шк ША що мч Я

МО ше сл: є що ен шив ВИМ Я и ищи пи 60 б5

В Ва Б Вч і ване в сей ВК, ЖЖ зва хни спе ще т ; и ши ШЕ в ше де ча в й Х ! г ке: ШИ Шк "7 г об од й | и ни ше ше но вир ен | и | Ід ж

Ї | 4. : Ї Ї ї х Е рен вв я т т ВІ

Е НЯ : ї ! | ! | ннсй | ! « -(нии мово інкчеу ки я

ЛИ ЩІ МишИОВ ри НИ ВИН МН ке і Ба шин зе

Щі і | ; ! ї ; й. о, Я га 1 -І х Й Кк | Мен у : !

Фо вс лк мне виш ший й! К. ши

І Ї її що С І бар І їі о. бо 65

Б іівка ношя ФВ Б. -ІНьШВ ПАН 70 Кі шия дн с теж кер дені ро. шкі шорош «шаф ші «50, ЖД шення жі де сає озю рн ші ши ЕЕ, щи и ер м о о о зд в З

ГГ р ач жи ши ШІ

З І мо од яю І Ж Що! В т | нету, Що І що ! і; | І

Плити нс ще Н ми: вано отв ще З, р ТЯ ) дво шо ше и ше по ие ваи Може: чик ме ДН С ех ї - Ї З й ї х ; Ер за Й ка: й Я і «І

ВІ Ї я | | Ї Ї | : виш - ї ши я : Шк ко їчощі ож . ! шо. Ї | ! її « ши І Ї ; ц : ни со З 5 орі ЗО | Я | СО. ОД Ши ит о Ін Ми | ше ша НВ ШИ з шин шши ши шшн ан ш

Я а: . | ' й | Я " Що : Ї ; їі зо й ! г : |, | | света Ї ; як 4 о 7/1 її ШЕ. ше! Ї | ї. бо 65

Я . . . : т | ! ОО | ! й "ще ЕІ гів рок кіт кра а т | | : : Ше ШЕ | | ! | ! З Д -- Її я ! й Ж | ї - | - |. ся м іде 1 шк й шо і шк й дян щьта й нин ІН -. Її ав! в ; В ! | Й 4 , Ще і. | ІЙ У ря Е І І! го бо б5 -4о-

пиши ЕЕ ПЕ ше пес а зе м То З ті Є тю т ау оо Ян бою В | сь | Ж ве

Т й - | : бер ще; чШ Ще ГО

І й |. Е . ; Є; ж 4. т У і ча г пло ши ш ч ея в іч ух жк і | ! | | Є щи Е с . Тижня | - ся ; г. ; й . | | ! Ж й ї з Ї

Гтяктвав пер ТК Є Го іще і

ЕЯ Е - | і | й шо М т т і й; і Я гі сна ех з |. с й ; З : о шо | | о шо ; ; Її веб Ж Щ схе яв

БІО жен, Ян, пат во

Її : нн ії гі, г

Е, З : К З г. : г / і «

І» о. : і : і І ние | ши ши 935 | етійннтнйніннн ин кис ни ни нити нини: че о Ж В | К ! й Е ср Д Фк: ; Е | чу й: і | «Щі :

ИН не не ШИ ОО МАШН : і г т 60 б5 -д41-

пе разрин кт т рр ле ША ШИ КА ЧО ПОМ ПА ЧАН / г : ! | | ї 5, | зей, у, І Ш х и Н Щ

Е г ї й м їх І Я їі. Е Бах ж Ж паца : "ше М 11 І а я Нв НИ Я й

З ж Й М я З НУ То ЖЖ Г ке І ;

У НН А ВА УААН МОН ВАН МИ

-» Е Ї і ! | Й | й Ії в он; ша І в 1 ще МИ ШИ Б КАНА А Ак ОК, ЗААНАН Я со То б й ян ж КОН, о - : ; | й Я |Ї | Їй ще Ши: ШЕ Я С ЕК "щоб шо Хи я | | || І с пев о ня в ЕТ м шк ни и п п п и

Яр пр бо б5 -д2-

Гори НА сАНЯБОО В 1 В кофе й Їй ів (ні гл ШЕ ШЕ Й нн І ШИН нн ши ша Ше кс зе ше ие чен: : пиши: ДИ! 1111 г» в ши ви сс НН В я: М го | ! ї ! | т оте ох | ж ШИ ; І І | ! | ; ще

І | | І я й п ЩА ! Е ї 1 4 В : ї І Кк й | Ж, ри ек и ве пд а по п и оо мив з здо пли Ди о і 3 | їх : її. ї ро А : ек. ї " ї « шк ши п п п о п о по п пісне т нях ви ке ши тк ТИ ШИ ПИ ди ех п ЗВ, з г ї Ку : ; ах Я ГІ : З Е ня КЕ. НЯ Е с ние ши ни шо І | 1 "ТЯ | боб ЇЇ ЖЕ... 1 ОЇ Ж Й Те: - Я ! ав | | т | Бензин я | | СБ |. ши. І Яд, Е Я ненні ІЙ Щ К. й Як І г | 4

В дю КЕ : ! ї | Ко - не лиш й Е ї ну Ії й ! зей :

Ф, : ї ! | 1 Ї | |! бо б5 жи ШИ! рон Орні | Ж ! ги ше І ще 11 ! ЇЇ 7 ни о 70 я ст. ї-- 4. фот ткф ери рт тт тд тт с ет р пет -

Н у у й , Я І: К : Т т й : сл МИ МЕ | | | 1 і з г т ЕК 20 . й | | і | | ще | І зе ! де с вання гі ї на ї ше тА Ї о 7 дея т хз зі Т --ж2ьо Ж сіней м ди лій піде ще е- й че й що ев, | ши ше еще ще й В | І і | у ий | йо | ї: і (5) пре тю Его

ШИ: | ІЙ |в. Ку | щі що Ії ше шк и ж, а ше кає пи ву шк ше : | | . ж ил 1 й - "К Й : я, ! й с й Та ск шк ше ин 5 ше з ії т Б - -- :ой ее сти вік Ей жк Ж -- 5. 2 і Е ' І ї ї й Е. 5 ж о ! пащі са віція | ; іній сіті ї. Кн і. - боби Б і ть й снах он ; яння а їв Бі зт бос радісні днина юні іме) бо б5 -АА-

ГероснЕгА ВОНО Ж В ей ОК Ше, в Я рев ин ши ї І І Ж о З ще То: з я Пе , і

І, й й Й А 1 т ї їв ла у

І : : й ; і ї 1

Ї 7 ї Ї й ! : НЯ се г Е щ с Й ! І й Й ! ; ! й пи шк:

І ; Е! ; З ; ї- А, Те | 1 20 Її г р І ' Ї ; ще Е з шо г і -

Ї ! ! Е "шк "Б, «Щк Її ее КР я пе Ді 1 шк ни ши ши ши Еш с НИ В ШК; 25 Я | і КИ ЇЇ г: есе Я ; т і пах Я Й і о

Ї й і Ь : ІЙ Е ГО ' Ї і ї ' й І 0... сш ШТ

Я об: знаними й В їх, й й ен й ши ! - та чт я і : І се: нки ре НІ тт й 30 І з у НІ - З 1 т) г ї Бена чай у й З и

Зої й ї І Еш ШЕ - ; 8 | в КОТ со

КЕ щ т з В й | леж ра 1 : я : 1 . ро ' ; ! З «

Ї : : і ! ! | : : І т 45 фі тя НОВ пони ПИВ ОН М ПО ВВ их ЗИ У - І ї ї; с І й й . | р п - | Щі рн! , . | : І у. і ; т» ВИ ЩІ й пи чи а п а ОО ОДА А І ПАЛ | у.

Гак р ку В . ши и міні |й ІЙ і КЯ й КЕ Ш Ше ; я й й - мк Й те "Же: у І) Й

Ї | | І ще ще | ви

Її ї ; : ' Е | Ї ек тн ко) 60 65 -ДБ-

Чех й 7 Б 2 ЗУ 1 Е Я. бо Я з пня А пи шк Н (Я і С ж с ШИ ш ! у І Ск ЗІ ї | шо Ї | ща шк

І ї Я | ! і ! ШИ В п чи К 1 кЕ ! | | | . М Я й | Щ ! Кох : ! : : Ї і І х

Ж . , К Е шк и, вх ИЙ пкітнн ню и ії ; Е. І І ; ї ше

ШИ с Ми я сгзнавкльно Бен ШЕ й овес сет НЕ іжйві тк ек я піків СТІ ж пиши шими п м 15 ШИ! с свв З веж декор тая я нище аж шк вина ав; ие; 15, - | і і | ! ' шк й Що їдою | І і 1 Е Щ пани иа пи сту аЇ є кед Е МИШНВ ПНЯ се їй щі - і в ; а спот Ж т те й ту я йй Ж | не ї, и : : 1 і ве ШЕ - ДЕ ще НЕ зай 4: бо б5 -дв-

ме Вс Я а вх ки осн й . вод. ДО с ці - або: В. СИНЯ РЯБА: Ше НИ аах МАЛ дл шо ВКОТр є сш ур я таюу., КжгкК

Е а: р 5 Й пот . | Пі пи лю Й Сі нн нс Я Р рн ; шо ше ще тощо свя і о бнпйні іні ек | - Ка з - ; Ї нин ши ни о п м и ро о НИ п и НН

Е й і й : ; ї ї В її ' ! пр трек р ГТ кт

І Що КО од і о "ще щу Ц. СЕ і :

Я Є й й ре ; м : ; Я і М ггввіь К

Е " .. со | : ок що Й ї 98: | ЩЕ Жевй, ще пише г | 5 ТВ

І рої ї СЯ Те, || и Її ) «сч

НІ | В: | І еж о | 1 в и М о и и З В ЕН и М

І і А НУ ! В ик? кер З й ра с їй й зай Е 4; чІ і ц, Ч; т Пн ни: НИЄ МИ Ф Ї ! ! І і й с й її й Ї Ей я . Е м.

Ї. ден фест ост Ветрнт тн есте Цент тож Пет рн

Е іє й тя зу рату й 7 ж - в й я ї 7 й акели ; їй тя б й тет 7 Й я Я

Е Ї я ї Ї Ше т Ї ї І ще у й ж 5 ЛИН | |; 7ь ай І З ! й т. й Я І як, І У » : : Її ій Я. ї спе ее Е НИ Шк НИ її " ; Е Я | Й І Й І ї ї Ше Е 77 І / С " й і й ї і з |, Чі ї Ей Шо г ї 5 К і за | ; Це м В . ; со Е я - З ч - я ПТО шют. З іш й ше пі ї Ос пов» їх Ь па п в В в г. есе шо Хв. п ще тки пе в К- ще- вн ШК - они "нон глід прля вені В : ! | змі І ЗК 4 са п (ав) . 5 Е : ЦЕ ї п ДК сс: Ро. с Бе Е ї - Й ; у Я й Ї в Ше ше ШИ их шк 5 я : " : : І -| Я Ів й 4/ -й ї ме ї й І Керр; і ш М шо, Е Т й Її її й Я. ! Я ни Я Мшни З , 60 б5

Е «В я нс їх ві зів : Я ек я Кіа рт яиь За век пер Ів пити і пт се ас ЗУ З : ! І ' Її яючча І в, З ше 70 сен Я од озвеесшй дод. соб ішіоввдвншр прза вия од одні тан Пр фоні Кі од ноя птн. ї І І і 7 й І сь г ик: сі ! з Її

ЕЕ щі Киї 5,

Я ї : Ба РИ 4 й сів о ЩЕ Кк ї я. Я й ! ! І 1 : і Шо Я | ! ші ! : М а гу, а ЕТ г ; й Ї | ! ! С Че | С | шо : : І І К ! Шесеі й І жах - І 40 тд рт т ртт ттттт т пвебнв еренснін е трозбкне ня ттіати ий нт нн нки: сн ЖЕ х з пиши ник пи м и сов ві а ше и м ве с ШЕ ШИ! 1 ще вв ЩЕ и Я ! Й Ї Е ! Ї яки ВА Е. й Ї же й з 45 і : І 1 | : Ї Ще - ' і Я " Ї і Ен зай й Її Ок ши, їз 0 | : : Е Е ! ; і й Її І

І; Е Я Е Ко ' Ж а: шЯяк: Ше я Її я, г Й ї о 1 й... ий ші Її | | її 60 65

Є косарі суті РР У во тт вяті саеня ин ноя ст: НЕ поту осики пит; он пав ян сини як нан Р Щі й 541 А Ж ТТ г. р Шов І Кк. Ц. ве Ї ї ! ше І Що Тв. ці. в ; ! " г К : ще Ті щЯ І кр. ДЕ : " ! ; ї : І | Й І . й з м їх Ж ; ярлик , : й, | ) І Ї; ці цу І Її

ДЯ ше : лин ВЕ и ЗИ ПИШЕ нині ПК нн Мб ване я : | і : Ц: Я М ей і ШИ Як 4 ;

Ь їй Я і У Щ Ж їх | Ус Е пях Ї т. нь - я З Н . : . Ї Й | , 4 Ії я 7 І й 9) й І Й Г Щ : І ! Кк | : р ! | дО ПЕ ше ШИ з КИ ИН нд М шк я Її 1 жа.

ШЕ і ї : Я у У! | І! 1 й ! я Ж ії са 4 В Е :

Кк Я ї й п з; « Я Е, | Н г наши лине дк ск «ве з Є и и и под ДИ М в Ї т ї а Ж ! КК ше ; щі Я 7 Кая З Є ще «ех че: ї й і я 4 І ЕН - К | , / З; й І й : іш сни омани понти: зими пани: Ж Пс вв Квт мо уми" звонвие тт влив пом вини В

Це й є М Кн ше и Кі КИ не М | Й КУ 1 каф і ї й її ! М я Й й А. Й Ії щит я | у. Н жк ! й

І ц 1 Я НО ДУ Е ЙО ер і й : і « 4 І з Ї : Ї І : За Я о, ЕІ ! й й : а: ; З ж; З) з - НЕ ОТО: Ї С З х

І; ух ря з з ЩІ ї й й г Яд: сх, т 7 в: ви З ож. Я і Й у. і і І й З ї ' ее : « " Ї и Ж Я р й й. Й й Т : Й |, то і СЯ І х З З «Я п Хікс, й В. З роя Рок з сек. ї й с 1 Ц. Т Е яко. Ви іх ї я ик З «есеї Я Я й ІР ї Й Ж В и Нене ЧИ ШЕ з МН; й є

К. о КУ Я г б КІ З Я ОО Ще ша З й. с «вин, 4 В п » | Її їх Ей З -3 | . Ї Її це І, Бе. ел : В 415 ; т 4 г со ї з Т Е й р Песни АРК МЕНЕ ННЕВСНЕННя ВЕ ВТЯНИНАНИ КП ЗР УНН ЗБ ЧНЕчНя з вени ие СУМОК І Р ВИ ИЄ і о Е Е ! Ї З Е й ші | Ще і ШЕ з і г

Ко К е ве Я я Її З С і І -І й щ її й я Й й ї Й Ї ще Бо, Я | Око М ! й

І ї й Ті Ще і ї ї | Ї й ; щі |. т. т: | 4. . Я ЗІ й ь І ! | й ВІ їй й Й - ї п І іо Пд дн долю ї й

Фе» і ше й т й нин вок злили в ви 7 ШУ 4 на а т т т т В. я ї й У | леми ї п -- йй Бзшсть Шк холах йде ї Яр ї й І те : зі і ї ч І г їй зе й Я ! у ЦО: З т Н Я в. Ї Ї і | ; я на: ше Ж '

Ї | Но ся Т Її : і Її ; в х Й Я ТТ. с ; 4 . й бо 65 -д9-

уПвие-І НЕБА ВОМІНС ВО ЄС і: Я й В Же Зі пропан «рт ин ре тет й Неіей ЩІ ж нене ЦІ ще І т. Щ. яти я ее М

Бу се нудну дозина чес вия рт ее Прак р ПК и да ТА их ж: чентоеи З

Е; З "ВИНО Т Х Що нн Цар, | Н В. й / Ко : жа у і де чЯ . .

Е й : Ір Ір с, ФГ З М з. ціна Її : й Т й І ре а Й Лео сис Вленоюох. ект е МШН, ЧА Ей й

Є в Е я ї сеоікяня ЕІ іх ж: й их о й ЕЕ; ий . Я

Е ні 1 | | 7-ї | й І щи М й . й

Е но | Ї (| І. Ц. : ТІ їх Її я ЦІ | | І т 7 фі 4

Б Ксенія соя ие ие ШИН з де внійнтвібте тент кеВ фен р ж он ЗВ спротив няні тіні кін тн шк --х її ЗЕ ОО й й : Ж ОСТ Б оте я т Бе : і : ї Оу Ї і ! п Ц. Кору, Фор і роя фе г ! : у Щі Ї | її. Я НИ: КИШЕ Ше ц- я І Й

Ще т в Ле Те; й ї Ж ' жи, ' Т з ? й Ці ій Й її "о є Ше ше і: ШЕ Босий : . : йо Т І Ц- Ц є Ян 4 ж яЕ : ще к р ня Я. З Ї т. З 1 ДІ . Ц Ії Я Е ще : ; і щі Ї Й у, , Ен ! з р й я Шеяе а ка СВК І: ї ря бод ЧАТ їж Я БК : й В і ме Де: т й І тн т й " І Ян. Ї й г | о : їй ІЙ Шк -я Бай . й

Е Ж г З Ж Я її х зав ШЕ Єсс р. же Я : з Но Не їЕ «Де Ще ДІ г й . сь, І "ще - І | щ. Т Й 1 Ті т; Жив, Її се ї Я 1 ї | : но і Т І І 1

Е ВЕНУ в. сему що К шо дно де до сь св гія ! а Ша сад -2Й ГГ пошу ій СМС ее У ие КЕ -Ї Дід всіісьто тність кі : і ЕН з фо я Ї М кк он вне й пе з й ср Сн їй жуки Ко й Е шк КЕ | Бель г Е Є с

З Я ї ти З бсснйстх УІИЙ ЩІ ЛІ ож, и «Ж / Ко, . Я

Е; че т Кк р ЕЕ є пак : М ; 2 От т Я и ен ! є ши ше не Я. ШИ : | : Й 4! 4! й 1 : | ; ше ши: шеше ше фе я ше ен виш я: п я и В Я, зо Ж їй Й р Є їх й Ж лій МО рх й щ шо: т Жака г я с. З Ез 4 щ 7 ся ій . ї и й 7 ре К й З й -

З зе І ; | 0) Я сани 00 й : ШЕ і 1: Т ; | ї | в. ше п : -

К Ж . т що Що 7 : т 7 й 1 Ї Е їх с: 3Б ЗЕ пах хінін сені ен тс жо НН (хну нд ідйщі ці фр тре і-й сеонжі ті а коре го щас ін ші пра і мік, інн в (ее)

БР зе СЯ Те як я ЩЕ Я ох ШК - Фе ЕК ї Е; Я ие З о Я ї; . Ї І М Е ФО що Ще Ж Її й і З Ті Я. Ж. ДЗ с ЩЕ я: 3

Ї ій ! І й т ї Е Е і ї

Ж : Е: ж Е К-я К ! ї Ж Й З З - "» Її з ду; ТЗ ЗАВ Ї 0 ШО Кри СН оо. ЗЕ І я й ї . й и Ж Я т- З ноя зт ок Бе Я " Я. - г Я Е чи Е щ ке і Ді А К в ше І і пи . : 45; р І ' Т ДТ с не не ЖІ ни в | Ї : З Ей | 1 З Ї й Я ав) р ДН с ща МИ еп о Ач НИ НЕ ОМ УШИЧН ЦЕН КН А ЧИ ЧНЯ г ие я В В з ї "ЗК Як " КЕ |: їх ї с, К б р й ж зреан й їх Де ся М Ел Ї ЕЕ іху Е Б лу с о. й |. -І 4 Ї ДЯ - : коре Б й ї Ме їЇ й Бе й КЕ ' Я

Е н ї є Е ї і Й Н р ДИ її кори Н Я ве й | 1 т В Це Ш. сей Б ШЕ й фі Е й

Е Й Ей В Й Щ Й й ще: ше ще й З о, й с ї Ї й й т тн ! ши

Й й й

Сполуки загальної формули (І) мають, як було встановлено, широкі можливості для застосування в (Ф, терапевтичних цілях. Особливо при цьому слід зазначити можливість їх застосування в тих випадках, коли ка важливу роль відіграє інгібування специфічних кіназ, що беруть участь у регуляції клітинного циклу, насамперед інгібуюча дія, що надається на проліферацію культивованих людських пухлинних клітин, а також на во проліферацію інших клітин, таких, наприклад, як ендотеліальні клітини.

За результатами РАСсСз5-аналізу (сортування клітин методом збудженої флуоресценції) вдалося встановити, що інгібування проліферації клітин, що викликається пропонованими у винаході сполуками, опосередкується затримкою клітин головним чином в (2/М-періоді клітинного циклу. Клітини залежно від їх конкретно використовуваного в аналізі типу затримуються в цій фазі клітинного циклу впродовж певного проміжку часу, 65 після чого наступає запрограмована загибель клітин. Затримка клітин в с 2/М-періоді клітинного циклу ініціюється, наприклад, інгібуванням специфічних кіназ, що беруть участь у регуляції клітинного циклу. -БО0-

Дослідження, що проводилися на організмах-моделях, таких як Зспігозасспаготусез ротре або Хепориз, або ж дослідження, що проводилися на людських клітинах, свідчать про те, що перехід від б о-періоду до мітозу регулюється кіназою СОКТ/циклін В (Мигве, 1990). Ця кіназа, яка називається також "фактором стимуляції мітозу" (МРЕ від англ. "тйовів рготоїіпд Тасіог), фосфорилює та регулює тим самим велику кількість різних білків, таких, наприклад, як ядерні пластинки, кінезінподібні моторні білки, конденсіни та матриксні протеїни комплексу Гольджи, які відіграють важливу роль у руйнуванні оболонки клітинного ядра, у розділені центросом, у формуванні мітотичного веретена розподілу, у конденсації хромосом та у руйнуванні комплексу Гольджи (Міда.

Е., 2001). В однієї з мишачих клітинних ліній з чутливим до температури мутантом кінази СОК1 після підвищення 7/0 температури спостерігається швидке руйнування кінази СОК1 і наступна за ним затримка клітин в о 5/М-періоді клітинного циклу (Тип та ін., 1990). Обробка людських пухлинних клітин інгібіторами зі спрямованою проти

СОКл/цикліну В дією, такими, наприклад, як бутиролактон, також приводить до затримки клітин в с 2/М-періоді та настуаного їх апоптозу (Мівзніо та ін.. 1996). Іншою кіназою, що відіграє певну роль в Со-періоді та мітозі, є

Роіо-подібна кіназа 1 ("Роіо-іКе Кіпазе 1", РІКІ!), яка відповідальна за дозрівання центросом, за активацію 7/5 фосфатази Сас25С, а також за активацію стимулюючого анафазу комплексу ("апарпавзе рготойпу сотріех") (Сіомег та ін., 1998, Оіап та ін., 2001). Ін'єкція антитіл до РІК! приводить до затримки в о 5о-періоді нетрансформованих клітин, на відміну від яких затримка пухлинних клітин відбувається в мітозі (І апе та Міда, 1996). Крім цього відповідно до літературних джерел істотну функцію при входженні в мітоз виконує та протеїнкіназа ашгога В. Ця кіназа ашгога В фосфорилює гістон НЗ на 5ЗекК!11 і тим самим ініціює конденсацію го хромосом (Нви У.У. та ін., 2000). Однак специфічна затримка, відповідно зупинка клітинного циклу в бо/М-періоді може також ініціюватися, наприклад, у результаті інгібування особливих фосфатаз, таких, наприклад, як Сас25С (Киззеї! та Мигзе, 1986). Дріжджі з дефектним геном сдс25 затримуються в о о-періоді, тоді як надекспресія сас25 приводить до передчасного входження в мітоз (Киззеї!Ї та Мигве, 1987). Разом з тим затримка клітин, відповідно зупинка клітинного циклу в С2/М-періоді може також ініціюватися в результаті сч інгібування певних моторних білків, тобто так називаних кінезинів, як, наприклад, Ед5 (Мауег та ін., 1999), або стабілізуючими або дестабілізуючими мікротрубочки агентами (наприклад, колхіцином, таксолом, і) етопозидом, вінбластином, вінкристином) (Зспійї ТаНогмії, 1980).

Пропоновані у винаході сполуки загальної формули (І), їх ізомери та їх фізіологічно сумісні солі з врахуванням їх біологічних властивостей придатні для лікування захворювань, при яких характерна надлишкова со зо або аномальна проліферація клітин.

До подібних захворювань відносяться, наприклад, вірусні інфекції (наприклад, ВІЛ та саркома Капоши), - запальні процеси й аутоімунні захворювання (наприклад, коліт, артрит, хвороба Альцгеймера, гломерулонефрит М та процеси, що протікають при загоєнні ран), бактеріальні, грибкові і/або паразитарні інфекції, різні типи лейкемії, лимфома, солідні пухлини, шкірні захворювання (наприклад, псоріаз), захворювання кісток, а також о серцево-судинні захворювання (наприклад, рестеноз та гіпертрофія). Крім цього пропоновані у винаході сполуки со ефективні для захисту проліферуючих клітин (наприклад, волосяних клітин, ентероцитів, гемоцитів та клітин-попередників) від ушкодження їх ДНК під впливом радіації, під впливом УФ-випромінювання і/або при питостатичній терапії (Оаміз та ін., 2001).

Пропоновані у винаході нові сполуки можуть використовуватися для попередження, короткострокового або « довгострокового лікування зазначених вище захворювань, у тому числі й у сполученні з іншими діючими в с речовинами, що застосовуються при тих же показаннях, наприклад, з цитостатиками. . Дію пропонованих у винаході сполук визначали, наприклад, на клітинах Неї а53З у досліді на цитотоксичність и?» з використанням культивованих людських пухлинних клітин і/або шляхом ГАСз-аналізу. Пропоновані у винаході сполуки при їх дослідженні обома цими методами виявили ефективність від гарної до дуже гарної, тобто, наприклад, одержане в досліді на цитотоксичність з використанням клітин Не аз3 значення ЕС 59 становило

Го! менше ніж 5мкмоль/л, як правило, навіть менше ніж їмкмоль/л.

Визначення цитотоксичності на культивованих людських пухлинних клітинах о Для визначення цитотоксичності на культивованих людських пухлинних клітинах пухлинні клітини рака шийки -І матки лінії Не аз3 (одержані з Американської колекції типових культур (АТСС)) культивували в Е12-середовищі 5о Хема (фірма Пе Тесппоіодієв) та 1096-ій фетальній телячій сироватці (фірма І Ме Тесппоіодіев) і збирали у ве фазі логарифмічного росту. Потім клітини Не а53 вносили в 96б-ямкові планшети (фірма Созвіаг) із щільністю 4) 1000 клітин на лунку та інкубували впродовж ночі в інкубаторі (при 372С в атмосфері з 596-им вмістом СО»), ари

Цьому по б лунок на кожному планшеті заповнювали тільки культуральним середовищем (по З лунки використовували як контроль з культуральним середовищем і по З лунки використовували для інкубації з Відновленим барвником блакитного кольору АїЇІатагВіце). Діючі речовини додавали до клітин у різних концентраціях (у розчиненому в ДМСО вигляді, кінцева концентрація 195) (досліди з діючими речовинами в іФ) кожній з досліджуваних концентрацій проводили в трьох повторюваннях). Після інкубації впродовж 72год. у ко кожну лунку додавали по 20мкл барвника АІатагВіце (фірма АссиМеа Іпіегпайопаї!) і клітини інкубували ще впродовж 7год. Для контролю в З лунки додавали по 20мкл відновленого барвника АїЇІатагВіце (реактив бо АіатагВісе, автоклавований впродовж ЗОхв). Після інкубації впродовж 7год. визначали зміну кольорів реактиву

АІатагВіше в окремих лунках у флуоресцентному спектрофотометрі фірми РегКкіпЕІтег (довжина хвилі збуджуючого випромінювання 5З3Онм, довжина хвилі випромінювання, що випускається, 59Онм, 15 щілин, час інтегрування 0,1с). Кількість реактиву, що прореагував (змінив колір) АІатагВіше є мірою метаболічної активності клітин. Відносну активність клітин розраховували у відсотковому відношенні до контролю (клітини 65 НеГазз без інгібітору) і за отриманими значеннями визначали концентрацію діючої речовини, при якій активність клітин інгібується на 5095 (ІСьо). При цьому відповідні величини обчислювали на основі середнього значення за результатами трьох окремих дослідів з поправкою на значення, що одержане в досліді без інгібітору (контроль із культуральним середовищем).

ЕАСЗ-аналіз

Пропідіййодид (ПІ) стехіометрично зв'язується із дволанцюжковою ДНК і завдяки цієї його властивості придатний для визначення кількості клітин, що виражається у відсотках, які знаходяться в (сі-, 5- та бо/М-періодах клітинного циклу, на основі вмісту ДНК у клітині. Клітини, що перебувають в бо- та о-періоді, містять диплоїдну ДНК (2М), а клітини, що перебувають в ОС»-періоді або мітозі, містять 4АМ ДНК.

Для забарвлення пропідіййодидом, наприклад, 0,4 млн. клітин Неї а53 висівали в колбу для культивування 70 об'ємом 75см" і через 24год. до клітин додавали 195-ий ДМСО як контроль, відповідно досліджувана речовина в різних концентраціях (в 196-ому ДМСО). Потім клітини впродовж 24год. інкубували в присутності досліджуваної речовини, відповідно ДМСО, після чого клітини промивали дворазовим забуференим фосфатом фізіологічним розчином (ЗФР) і відокремлювали за допомогою трипсину/ЕДТК. Далі клітини центрифугували (1000об/хв,

Ббхв., 42С) і осад, що містить клітини у пробірці після центрифугування, двічі промивали ЗФР, а потім клітини 75 ресуспендували в 0,1мл ЗФР. Після цього клітини фіксували 80956-им етанолом впродовж 16бгод. при 42С або ж впродовж 2год. при -202С. Фіксовані клітини (105 клітин) центрифугували (1000об/хв, 5хв., 42С), промивали ЗФР і потім знову центрифугували. Осад, що містить клітини у пробірці після центрифугування ресуспендували в 2мл тритону Х-100 в 0,2596-ому ЗФР та інкубували впродовж 5хв. на льоду, після чого додавали 5мл ЗФР і повторно центрифугували. Осад, що містить клітини у пробірці після центрифугування, ресуспендували в З5О0мкл розчину барвника ПІ (0,1мг/мл РНКази А, 10мкг/мл пропідіййодиду в однократному ЗФР). Потім клітини впродовж 20Охв. інкубували в темряві в присутності буферного розчину барвника, після чого їх переносили в ємності для

ЕАСЗ-аналізу зразків. Вміст ДНК у клітинах визначали в РАСЗ-аналізаторі фірми Весіоп Оіскіпвопо з використанням аргонового лазера (потужність 500мВт, довжина хвилі випромінювання 488нм) і програми ОМА

СеїЇ Сиезі (фірми ВО). Логарифмічну флуоресценцію ПІ визначали за допомогою смугового фільтра (ВР 585/42).. СМ

Для кількісної оцінки популяцій клітин, що перебувають в окремих періодах клітинного циклу, використовували о програму Модгй ІТ, розроблену фірмою Весіоп ОіскКіпзоп.

Сполуки загальної формули (І) можна застосовувати індивідуально або в сполученні з іншими пропонованими у винаході діючими речовинами, а за певних умов - і в сполученні з іншими фармакологічно активними діючими речовинами. Як приклад прийнятних лікарських форм можна назвати таблетки, капсули, супозиторії, розчини, ме) зокрема розчини для ін'єкцій (підшкірних, внутрішньовенних, внутрішньом'язових) та інфузії, мікстури, «Е емульсії або порошки, що диспергуються. На частку фармацевтично активної(-их) сполуки(-ук) у таких лікарських формах повинно доводитися в кожному випадку від 0,1 до УОмас.9о, краще від 0,5 до 5Омас.9о, від загальної в. маси препарату, тобто вміст фармацевтично активної(-их) сполуки(-ук) у лікарських формах повинен бути о достатнім для введення лікарської речовини в організм у дозуваннях, інтервали яких зазначені нижче. Такі дози

Зо при необхідності можна розподіляти на декілька прийомів на день. со

Відповідні таблетки можна виготовляти, наприклад, змішуванням діючої речовини або діючих речовин з відомими допоміжними речовинами, наприклад, інертними розріджувачами, такими як карбонат кальцію, фосфат кальцію або лактоза, розпушувачами, такими як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота, зв'язувальними « речовинами, такими як крохмаль або желатин, змащувальними речовинами, такими як стеарат магнію або тальк, або засобами для забезпечення депо-ефекту, такими як карбоксиметилцелюлоза, ацетофталат целюлози або З с полівінілацетат. Таблетки можуть також складатися з декількох шарів. "» Відповідним чином можна виготовляти драже, наносячи на одержані аналогічно таблеткам ядра покриття з " матеріалів, що звичайно застосовуються у цих цілях, наприклад, колідону або шелаку, гуміарабіку, тальку, діоксиду титану або цукру. Ядра драже для забезпечення депо-ефекту або щоб уникнути несумісності можна також виготовляти багатошаровими. Так само й оболонка драже також може складатися для забезпечення со депо-ефекту з декількох шарів, при цьому можна використовувати допоміжні речовини, що зазначені вище для о таблеток.

До складу мікстур на основі пропонованих у винаході діючих речовин, відповідно їх комбінацій додатково

Ш- можуть входити також, підсолоджувальні речовини, такі як сахарин, цикламат, гліцерин або цукор, а також їх 20 поліпшувач смаку, наприклад, ароматизатор, такий як ванілін або апельсиновий екстракт. Крім цього мікстури можуть містити суспендуючі допоміжні речовини або загусники, такі як натрійкарбоксиметилцелюлоза, с» змочувальні речовини, наприклад, продукти конденсації жирних спиртів з етиленоксидом, або консерванти (захисні речовини), такі як п-гідроксибензоати.

Розчини для ін'єкцій або інфузії одержують за відомою технологією, наприклад, з додаванням агентів, що 22 надають ізотонічність, консервантів, таких як п-гідроксибензоати або стабілізаторів, таких як лужнометалеві

Ф! солі етилендіамінтетроцтової кислоти, і при необхідності з застосуванням емульгаторів і/або диспергаторів, при цьому, наприклад, при застосуванні води як розріджувач при необхідності можна використовувати органічні о розчинники як гідротропні солюбілізатори або допоміжні розчинники, і потім розливають в пляшки або ампули для ін'єкцій, відповідно в пляшки для інфузії. бо Капсули, що містять одну або декілька діючих речовин, відповідно комбінації діючих речовин, можна виготовляти, наприклад, змішуванням діючих речовин з інертними носіями, такими як лактоза або сорбіт, і розфасовуванням одержаної суміші в желатинові капсули.

Відповідні супозиторії можна виготовляти, наприклад, змішуванням з передбаченими для цієї мети носіями, такими як нейтральні жири або поліетиленгліколь, відповідно їх похідні. бо Як приклад допоміжних речовин, що використовуються при приготуванні лікарських форм, можна назвати воду, фармацевтично прийнятні (нешкідливі) органічні розчинники, такі як парафіни (наприклад, фракції мінерального масла), олія рослинного походження (наприклад, арахісова або кунжутна олія), моно- або поліфункціональні спирти (наприклад, етанол або гліцерин), носії, такі як природне борошно гірських порід (наприклад, каолін, глиноземи, тальк, крейда), синтетичне борошно гірських порід (наприклад, високодисперсна кремнієва кислота та силікати), цукор (наприклад, тростинний, молочний і виноградний цукор), емульгатори (наприклад, лігнін, відпрацьований сульфітний луг, метилцелюлоза, крохмаль і полівінілпіролідон) та змащувальні речовини (наприклад, стеарат магнію, тальк, стеаринова кислота та лаурилсульфат натрію).

Одержані на основі відповідних діючих речовин препарати вводять в організм звичайними методами, переважно перорально або трансдермально, краще перорально. У випадку перорального введення відповідні 70 таблетки можуть, як очевидно, крім вищевказаних носіїв містити також домішки, такі, наприклад, як цитрат натрію, карбонат кальцію та дикальційфосфат, разом з різного роду наповнювачами, такими як крохмаль, краще картопляний крохмаль, желатин і т.п. Крім цього при виробництві таблеток можуть використовуватися також, змащувальні речовини, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію та тальк. У випадку водних суспензій діючі речовини крім вищеописаних допоміжних речовин можна також змішувати з різного роду поліпшувачами смаку /5 або барвниками. Для парентерального введення можна використовувати розчини діючих речовин з придатними для цієї мети рідкими носіями.

При внутрішньовенному введенні доза, що вводиться в організм, становить від 1 до 100Омг за годину, краще від 5 до 50Омг за годину.

Однак у деяких випадках, а саме, залежно від маси тіла пацієнта, відповідно шляху введення, індивідуальної реакції організму на лікарський засіб, типу фармацевтичної композиції і її природи й від моменту введення лікарського засобу, відповідно періоду часу, впродовж якого вводиться лікарський засіб, доза, що вводиться в організм може відрізнятися від зазначених вище кількостей. Так, зокрема, іноді може виявитися достатнім використовувати діючу речовину або діючі речовини в дозуванні, меншому зазначеної вище нижньої межі, тоді як в інших випадках може знадобитися використовувати діючу речовину або діючі речовини в сч ов дозуванні, що перевищує вищевказану верхню межу. При необхідності введення діючої речовини або діючих речовин у більшій дозі, може виявитися доцільним розділяти її на декілька більш дрібних доз з розрахунку на і) декілька прийомів на день.

Нижче винахід проілюстрований на прикладах, у яких представлені склади деяких лікарських форм та які не обмежують його обсяг. со зо Приклади фармацевтичних композицій

А) Таблетки - -

Компонент Вміст з розрахунку на одну таблетку діюча речовина 100мг (ав) лактоза 140мг со кукурудзяний крохмаль 240мМг полівінілпіролідон 1Бмг стеарат магнію Бмг 5ООмМг « | | | | у щ о ш

Тонкоподрібнену діючу речовину змішують із лактозою та частиною від усієї передбаченої кількості с кукурудзяного крохмалю. Одержану суміш просівають, після чого її зволожують розчином полівінілпіролідону у :з» воді, місять, гранулюють у вологому стані та сушать. Одержаний гранулят разом з іншою кількістю кукурудзяного крохмалю та стеаратом магнію просівають і змішують між собою. З одержаної суміші пресують таблетки необхідної форми та розмірів. со що Б) Таблетки ав) Компонент Вміст з розрахунку на одну таблетку діюча речовина 8Омг лактоза ББмг

Сг» 50 кукурудзяний крохмаль 190мг «со мікрокристалічна целюлоза ЗБмг полівінілпіролідон 1Бмг натрійкарбоксиметилкрохмаль 23мМг стеарат магнію 2мМг 400мг

Ф) т Тонкоподрібнену діючу речовину змішують з частиною від усієї передбаченої кількості кукурудзяного крохмалю, лактозою, мікрокристалічною целюлозою та полівінілпіролідоном, одержану суміш просівають і разом з іншою кількістю кукурудзяного крохмалю та водою переробляють у гранулят, який сушать і просівають. Далі 60 додають натрійкарбоксиметилкрохмаль і стеарат магнію, перемішують і з одержаної суміші пресують таблетки необхідних розмірів.

В) Розчин в ампулах діюча речовина 5БОмг бо хлорид натрію /БОмг вода для інекцій мл

Діючу речовину при її власному значенні рН або при необхідності при рН від 5,5 до 6,5 розчиняють у воді та змішують із хлоридом натрію як агентом, що надає ізотонічність. Одержаний розчин фільтрують у непірогенних умовах і фільтрат в асептичних умовах розфасовують в ампули, які потім стерилізують і запаюють.

Такі ампули можуть містити 5 мг, 25мг або 5Омг діючої речовини.

Claims (12)

Формула винаходу

1. Сполуки загальної формули (І) ;() | : пе В НИ ІЧ І ве. | ве . з и (8) їй с, с щі | 6) -е Кк Пі у якій ВЕ! та В? мають ідентичні або різні значення й означають водень або необов'язково заміщений С .-Свалкіл, 16 зо або « В" та В2 спільно утворюють 2-5-ч-ленний алкільний місток, що може містити 1-2 гетероатоми, ВЗ являє собою водень або залишок, що вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений в.

С.-С.оалкіл, Со-С2алкеніл, Со-С.2алкініл та Се-Сідарил, або о залишок, що вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений і/або з'єднаний місточковим зв'язком 35 С3-С41оциклоалкіл, С3-С41оциклоалкеніл, С7-С-ополіциклоалкіл, С-С4ополіциклоалкеніл, Св-Сооспіроциклоалкіл, со С3-С.огетероциклоалкіл, що містить 1-2 гетероатоми, та С3-С4огетероциклоалкеніл, що містить 1-2 гетероатоми, або В та КЗ або КК? та КЗ спільно утворюють насичений або ненасичений С-Слалкільний місток, що може « містити 1 гетероатом, 7 40 5 й с В являє собою залишок, що вибраний із групи, яка включає водень, -СМ, гідроксигрупу, -МВ 987 та галоген, або "з залишок, о вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений Со 4-Свалкіл, Со-Свалкеніл, й 16 276 Со-Свалкініл, С.-Свалкілоксигрупу, Со-Свалкенілоксигрупу, Со-Свалкінілоксигрупу, С.-Свалкілтіогрупу,

С.-Свалкілсульфоксогрупу та С.-Свалкілсульфоніл, 45 1756 16 со Ї являє собою лінкер, що вибраний з групи, яка включає необов'язково заміщений Со 5-Сіралкіл, Со-Сіралкеніл, Се-Сідарил, -Со-С;алкіл-Св-Сідарил, -Св-Сідарил-С.і-С,алкіл, необов'язково з'єднаний (ав) місточковим зв'язком Са-С.оциклоалкіл та гетероцикліл, що містить 1 або 2 атоми азоту, 32 п означає 0 або 1, -і 50 т означає 1 або 2, пи В? являє собою залишок, що вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений морфолініл, се» піперидиніл, піперазиніл, піперазинілкарбоніл, піролідиніл, тропеніл, КЗ. дикетометилпіперазиніл, сульфоксоморфолініл, сульфонілморфолініл, тіоморфолініл, -МЕ 82 та азациклогептил, та КЕ" мають ідентичні або різні значення й означають водень або С.-С.алкіл, а 29 ВЗ та КО являють собою незаміщені азотні замісники при К 9, мають ідентичні або різні значення й Ге) означають або водень, або залишок, що вибраний із групи, яка включає С 4-Свалкіл, юю -С1-Салкіл-С3-С.оциклоалкіл, Сз-Социклоалкіл, Се-Сіарил, -Сі4-С,алкіл-Се-Сідарил, піраніл, піридиніл, піримідиніл, Сі-С;алкілоксикарбоніл, Се-С-4арилкарбоніл-, С.-С.алкілкарбоніл-, Се-Сі4арилметилоксикарбоніл-, Се-Сі4арилсульфоніл-, Сі-С;,алкілсульфоніл- та Со-Сіларил-С-С;алкілсульфоніл-, бо необов'язково у вигляді їх таутомерів, їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей.

2. Сполуки за п. 1, у яких В!-К7, В5 та КЕ" мають зазначені вище значення, а Ї являє собою лінкер, що вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений С -С.ралкіл, 210 бо Со-Сіоалкеніл, Св-Сідарил, -Со-Слалкіл-Св-Сідарил, -Св-Сідарил-Сі-С.лалкіл, необов'язково з'єднаний -Б4-

місточковим зв'язком Сз-С12циклоалкіл та гетероцикліл, що містить 1 або 2 атоми азоту, п означає 1, т означає 1 або 2, В являє собою зв'язаний з І через атом азоту залишок, що вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений морфолініл, піперидиніл, ЕЗ-піперазиніл, піролідиніл, тропеніл, ЕЗ-дикетометилпіперазиніл, сульфоксоморфолініл, сульфонілморфолініл, тіоморфолініл, -МЕ ЗЕ? та азациклогептил, ВЗ та Б? являють собою незаміщені азотні замісники при БК 9, мають ідентичні або різні значення й означають водень або залишок, що вибраний із групи, яка включає С .-Свалкіл, -С4-С;алкіл-Сз-Сіоциклоалкіл,

70. сС.3-Социклоалкіл, Се-Сі4арил, -Сб.-С/алкіл-Св-Сіларил, піраніл, піридиніл, піримідиніл,

С.-С.алкілоксикарбоніл, Се-Сі,арилкарбоніл-, С.-С.алкілкарбоніл-, Се-Сі4арилметилоксикарбоніл-, Се-Сі4арилсульфоніл-, Сі-С;,алкілсульфоніл- та Со-Сіларил-С-С;алкілсульфоніл-, необов'язково у вигляді їх таутомерів, їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, а також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей.

3. Сполуки за п. 1, у яких В"-87, 5 та В" мають зазначені вище значення, а Ї являє собою лінкер, що вибраний із групи, яка включає необов'язково заміщений Со 5-Сіралкіл, Со-Сіралкеніл, Се-Сідарил, -Со-С;алкіл-Св-Сідарил, -Св-Сідарил-С.і-С,алкіл, необов'язково з'єднаний місточковим зв'язком Сз-С12циклоалкіл та гетероцикліл, що містить 1 або 2 атоми азоту, п означає 0 або 1, т означає 1 або 2, В? являє собою зв'язаний з І через атом вуглецю залишок, що вибраний із групи, яка включає ВЕ8-піперидиніл-, КЗЕ9-піперазиніл-, КЗ-піролідиніл, КЗ-піперазинілкарбоніл-, БЗ-тропеніл, КЗ-морфолініл та сч

ВЗ. азациклогептил, а ВЗ та КО являють собою незаміщені азотні замісники при К 9, мають ідентичні або різні значення й і9) означають водень або залишок, що вибраний із групи, яка включає С .-Свалкіл, -С4-С;алкіл-Сз-Сіоциклоалкіл, С3-Социклоалкіл, Се-Сі4арил, -Сб.-С/алкіл-Св-Сіларил, піраніл, піридиніл, піримідиніл,

С.-С.алкілоксикарбоніл, Се-Сі,арилкарбоніл-, С.-С.алкілкарбоніл-, Се-Сі4арилметилоксикарбоніл-, со Св-Сі4арилсульфоніл-, С.-С;алкілсульфоніл- та Се-Сі4арил-С.-С;алкілсульфоніл-, необов'язково у вигляді їх таутомерів, їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, а М також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей. рч-

4. Сполуки за будь-яким з пп. 1-3, у яких І, т, п та КЗ-КЗ9 мають зазначені вище значення, а о ВЕ! та В? мають ідентичні або різні значення й означають залишок, що вибраний з групи, яка включає водень, (ее) Ме, ЕК, Рг, або В" та В? спільно утворюють Со-Слалкільний місток, необов'язково у вигляді їх таутомерів, їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, а « також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей.

5. Сполуки за будь-яким з пп. 1-4, у яких З с В", В, т, п та ЕЗ-Е8 мають зазначені вище значення, а :з» ВЗ являє собою залишок, що вибраний з групи, яка включає необов'язково заміщений Со 4-Сзоалкіл,

С.-С,циклоалкіл, Сз-Свгетероциклоалкіл та Се-Сі4арил, або В та ВЗ або вк? та КЗ спільно утворюють насичений або ненасичений Са-Слалкільний місток, що може Го! містити 1-2 гетероатоми, ВЕ" являє собою залишок, що вибраний з групи, яка включає водень, ОМе, ОН, Ме, ЕЇї, Рг, ОЕЇ, МНМе, МН », о Е, СІ, Вг, О-пропаргіл, О-бутиніл, СМ, Ме, ММе», СОМН», етиніл, пропініл, бутиніл та аліл, та -І Ї являє собою лінкер, що вибраний з групи, яка включає необов'язково заміщений феніл, фенілметил, циклогексил і розгалужений С.-Свалкіл, е необов'язково у вигляді їх таутомерів, їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів та їх сумішей, а с» також необов'язково у вигляді їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей.

6. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-5 для застосування як лікарський засіб.

7. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-5 для застосування як лікарський засіб, що має антипроліферативну дію.

8. Сполуки загальної формули (І) за п. 1, у якій замісники для кожної конкретної сполуки мають значення, Ф, наведені у одному рядку таблиці: іме) в! вд Конфіг. В! або В2 ВЗ ва Ід-вот 60 б5

1 Н хз Аз Кк г ле Хе о неон. сн З с 2 н Хоча СН» в хз Н ке СНУ з нн г Кк р ГО) Хоч» з нетоху їв Й о о І СНУ сч шо хз Аз й Кз СН» не Ко о 0 ее о ше ЛО, їй « 5 н хз Аз й Ха СН» Тен. - 0 о в о ї -- фй ее со І СНУ воно хо СНЬ В ня Сн х. « А ох М - п ню остсн. СК, ;» М: пи со й (ав) 7 н оч Кк ха СН» хе - і з с. їз 70 і с» Що М: ї -- я

(Ф. ко 60 65 вн хх в мк х г есНа з І. х : з ХК х З 70 І й Хоча Аз й г ї х нНаелоссн. сну 5 З й 57 о о 1 н Хожсн в х Сн» нй З о З со й :

ї- СА ій с тн Хоч Й Ха ци хе о Й 7 сн « 8-2 З - - щі І» й З 9: со знос» й ха хі Хе З Ср : з їз 70 : с» (С З І й с ко бо що хуча ОН г ї ке нНаелоссн. сну З 65 гх -БТ- наст то она м4н хх В Ж сн М , Шви з Ї з не 5 . Кор НИ кі сну не сну де символи Х., Хо, Хз, Хі та Х5, що наведені в цій таблиці, означають положення, у якому відповідний залишок В", В2, ВУ, В" та І-Е? приєднаний до іншої частини молекули загальної формули (1).

9. Фармацевтична композиція, що містить як діючу речовину одну або декілька сполук загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-4 або її (їх) фізіологічно прийнятні солі, при необхідності разом зі звичайними допоміжними речовинами і/або носіями.

10. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) ;() е Ї в Аа ; їй НИ М Її л . кох в Тен п З що зв о ун см (8) І, у якій 27-85, т, п та Ї мають значення, що зазначені в пп. 1-5, який відрізняється тим, що сполуку загальної « формули (ІЇ) ; (І) - МО в А це со АТОМ Ї в2 З « у якій Б !-КЗ мають значення, що зазначені в пп. 1-4, а А означає відхідну групу, яка вибрана з О-метилу, -5СМ, хлору, брому, йоду, метансульфонілу, трифторметансульфонілу або п-толуолсульфонілу, піддають З с взаємодії з необов'язково заміщеною сполукою загальної формули (1) хз» Мн. (7)

КУ.

со . . («в) Ге) гро -І 1» 50 у якій ВЕ має значення, що зазначені в пп. 1-5, а 279 являє собою групу ОН, МН-І- В, -О-метил або -О-етил, і потім за певних умов продукт загальної формули (ІМ) с» | ; (М) й ІЧ (ал М в и І о нм МІ МІ Е2 в ко . Р 60 ТВ) й ро у якій Б 7-К7 мають значення, що зазначені в пп. 1-5, а БО являє собою групу ОН, -МН-І-В 5, -О-метил або 65 -О-етил, при необхідності після попереднього гідролізу складноефірної групи -СОК 10. піддають взаємодії з аміном загальної формули (М)

МНе-І- (М), у якій ВЕ? має значення, що зазначені в пп. 1-5.

11. Сполука формули (ІЇ) | ; (1) - М с ув тн АТОМ М в2 юс з у якій Б !-ЕЗ мають значення, що зазначені в пп. 1-5, а А означає відхідну групу, яка вибрана з О-метилу, -ВБСМ, хлору, брому, йоду, метансульфонілу, трифторметансульфонілу або п-толуолсульфонілу.

12. Сполука, яка є проміжною для одержання сполуки загальної формули І за будь-яким з пп. 1-5, у якій Ї являє собою циклогексил, п означає 1, т означає 1, та В? являє собою 4-циклопропілметилпіперазиніл, причому зазначена проміжна сполука являє собою цис- або транс-4-(4-циклопропілметилпіперазин-1-іл)-циклогексиламін . . І нм па. МІ нм МІ Ь Ь й. І І о Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 17, 25.10.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. о « ча «в) г) - с ;» (ее) («в) -І їз 50 сю» Ф) іме) 60 б5