JP6382949B2 - 癌を治療するためのtorキナーゼ阻害剤及び5−置換キナゾリノン化合物を含む組合せ療法 - Google Patents
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Description
本明細書に提供されるのは、癌を治療又は予防する方法であって、有効量のTORキナーゼ阻害剤及び有効量の5-置換キナゾリノン化合物を、癌を有する患者に投与することを含む、方法である。
異常なタンパク質リン酸化と疾患の原因又は結果との関係は、20年以上にわたって知られている。したがって、タンパク質キナーゼは、非常に重要な薬物標的群となっている。Cohenの文献、Nature, 1:309-315(2002)を参照されたい。様々なタンパク質キナーゼ阻害剤が、癌並びに糖尿病及び脳卒中を含む慢性炎症性疾患などの多種多様な疾患の治療において臨床的に使用されている。Cohenの文献、Eur. J. Biochem., 268:5001-5010(2001)、疾患治療用のタンパク質キナーゼ阻害剤:有望性及び問題点(Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems)、実験薬理学の手引き(Handbook of Experimental Pharmacology)、Springer Berlin Heidelberg, 167(2005)を参照されたい。
本明細書に提供されるのは、癌を治療又は予防する方法であって、有効量のTORキナーゼ阻害剤及び有効量の5-置換キナゾリノン化合物を、本明細書に記載の癌、例えば、血液癌を有する患者に投与することを含む、方法である。
(5.1 定義)
「アルキル」基は、1〜10個の炭素原子、典型的には、1〜8個の炭素、又はいくつかの実施態様においては、1〜6個、1〜4個、もしくは2〜6個の炭素原子を有する、飽和した、部分的に飽和した、又は不飽和の直鎖又は分岐状非環式炭化水素である。代表的なアルキル基としては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル、及び-n-ヘキシルが挙げられ;一方、飽和分岐アルキルとしては、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチルなどが挙げられる。不飽和アルキル基の例としては、特に、ビニル、アリル、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、及び-CH2C≡C(CH2CH3)が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。ある実施態様において、本明細書に記載のアルキル基が「置換されている」と言われるとき、それらは、本明細書に開示される例示的な化合物及び実施態様に見られるもの、並びにハロゲン(クロロ、ヨード、ブロモ、もしくはフルオロ);ヒドロキシル;アルコキシ;アルコキシアルキル;アミノ;アルキルアミノ;カルボキシ;ニトロ;シアノ;チオール;チオエーテル;イミン;イミド;アミジン;グアニジン;エナミン;アミノカルボニル;アシルアミノ;ホスホナト;ホスフィン;チオカルボニル;スルホニル;スルホン;スルホンアミド;ケトン;アルデヒド;エステル;ウレア;ウレタン;オキシム;ヒドロキシルアミン;アルコキシアミン;アラルコキシアミン;N-オキシド;ヒドラジン;ヒドラジド;ヒドラゾン;アジド;イソシアネート;イソチオシアネート;シアネート;チオシアネート;B(OH)2、又はO(アルキル)アミノカルボニルのような、任意の置換基(単数)又は置換基(複数)で置換されていてもよい。
CR=完全応答; PR=完全応答; SD=安定疾患;及びPD=進行疾患。
本明細書に提供される化合物は、「TORキナーゼ阻害剤」と総称される。一態様において、該TORキナーゼ阻害剤には、ラパマイシンも、ラパマイシン類似体(ラパログ)も含まれない。
R1は、置換もしくは非置換C1-8アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、又は置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルであり;
R2は、H、置換もしくは非置換C1-8アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキル、置換もしくは非置換アラルキル、又は置換もしくは非置換シクロアルキルアルキルであり;
R3は、H、又は置換もしくは非置換C1-8アルキルであり、
ここで、ある実施態様において、該TORキナーゼ阻害剤には、以下に示される7-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(3-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンが含まれない:
ここで、Rは、出現毎に独立に、H、又は置換もしくは非置換C1-4アルキル(例えば、メチル)であり; R'は、出現毎に独立に、H、-OR、シアノ、又は置換もしくは非置換C1-4アルキル(例えば、メチル)であり;かつpは、0〜3である。
ここで、Rは、出現毎に独立に、H、又は置換もしくは非置換C1-2アルキルであり; R'は、出現毎に独立に、H、-OR、シアノ、又は置換もしくは非置換C1-2アルキルであり;かつpは、0〜1である。
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((trans-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(cis-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((cis-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-エチル-7-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-((cis-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
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7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-イソプロピル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-イソプロピル-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-エチル-7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-イソプロピル-7-(4-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
5-(8-イソプロピル-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピコリンアミド;
7-(1H-インダゾール-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-アミノピリミジン-5-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-アミノピリジン-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-インダゾール-4-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-インダゾール-6-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(ピリミジン-5-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(2-メトキシエチル)-7-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-エチル-7-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-エチル-7-(1H-インダゾール-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(ピリジン-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-アミノピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-メチル-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-(8-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)ピリジン 1-オキシド;
4-メチル-5-(7-オキソ-8-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)ピコリンアミド;
5-(8-((cis-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピコリンアミド;
7-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-7-(4-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
3-((7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾニトリル;
1-((trans-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-7-(4-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
3-(7-オキソ-8-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)ベンズアミド;
5-(8-((trans-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-7-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)-4-メチルピコリンアミド;
3-((7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-2-オキソ-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-1(2H)-イル)メチル)ベンゾニトリル;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((1R,3R)-3-メトキシシクロペンチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((1S,3R)-3-メトキシシクロペンチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((1S,3S)-3-メトキシシクロペンチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((1R,3S)-3-メトキシシクロペンチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-インダゾール-6-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-モルホリノエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-モルホリノエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-イソプロピル-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-((cis-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
4-(7-オキソ-8-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-5,6,7,8-テトラヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2-イル)ベンズアミド;
7-(1H-インダゾール-5-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-((1S,3R)-3-メトキシシクロペンチル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-((1R,3R)-3-メトキシシクロペンチル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-((1R,3S)-3-メトキシシクロペンチル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-((1S,3S)-3-メトキシシクロペンチル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-インドール-5-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-エチル-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(1H-インドール-6-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-((trans-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((cis-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(2-メトキシエチル)-7-(4-メチル-2-(メチルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(7-メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-メチル-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(2-メトキシエチル)-7-(4-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-ベンジル-7-(2-メチル-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(3-フルオロ-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(3-フルオロ-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(3-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(5-フルオロ-2-メチル-4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(3-フルオロ-2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(2-メトキシエチル)-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(シクロペンチルメチル)-7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
(S)-7-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
(R)-7-(6-(1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(3-(トリフルオロメチル)ベンジル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(3-メトキシプロピル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-メチル-2-(メチルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-アミノ-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
(R)-7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
(S)-7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-3,3-ジメチル-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-アミノ-4-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
7-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;
1-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン;及び
1-(2-ヒドロキシエチル)-7-(2-メチル-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン、
並びにこれらの医薬として許容し得る塩、包摂化合物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、代謝物、アイソトポログ、及びプロドラッグ。
TORキナーゼ阻害剤は、標準的な周知の合成法によって得ることができる。例えば、March. Jの文献、先端有機化学;反応、機序、及び構造(Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure)、第4版、1992を参照されたい。したがって、式(III)の化合物及び中間体を製造するのに有用な出発材料は市販されているか、又は公知の合成法及び試薬を用いて市販の材料から製造することができる。
本明細書に提供される方法及び組成物においてTORキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用されることになる化合物は、本明細書において、「5-置換キナゾリノン化合物」と総称される。本明細書に提供される具体的な5-置換キナゾリノン化合物としては、その各々が引用により完全に本明細書中に組み込まれる、米国特許第7,635,700号及び2012年9月13日に公開された米国特許公開第2012/0230983号に記載されているものなどの化合物が挙げられるが、これらに限定されない。一実施態様において、代表的な5-置換キナゾリノン化合物は、式(I)のもの、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及び立体異性体であり:
R1は:水素;ハロ;-(CH2)nOH; 1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキル; 1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルコキシ;又は-(CH2)nNHRaであり、ここで、Raは:水素; 1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキル;-(CH2)n-(6〜10員アリール);-C(O)-(CH2)n-(6〜10員アリール)もしくは-C(O)-(CH2)n-(6〜10員ヘテロアリール)(ここで、該アリールもしくはヘテロアリールは:ハロ;-SCF3; 1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルキル;もしくは1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルコキシのうちの1つもしくは複数で任意に置換されている);-C(O)-(C1-C8)アルキル(ここで、該アルキルは、1以上のハロで任意に置換されている);-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-シクロアルキル);-C(O)-(CH2)n-NRbRc(ここで、Rb及びRcは、各々独立に:水素; 1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキル; 1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルコキシ;又は:ハロ;1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルキル;もしくは1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルコキシのうちの1つもしくは複数で任意に置換された6〜10員アリールである);-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル;或いは-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6〜10員アリール)であり;
R2は:水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1-C6)アルキル;又は1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキルであり;
R3は:水素;又は1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキルであり;かつ
nは、0、1、又は2である。
R4は:水素;ハロ;-(CH2)nOH; 1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキル;又は1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルコキシであり;
R5は:水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1-C6)アルキル;又は1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキルであり;
R6は:水素;又は1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキルであり;かつ
nは、0、1、又は2である。
Rdは:
水素;
1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキル;
-C(O)-(C1-C8)アルキル(ここで、該アルキルは、1以上のハロで任意に置換されている);
-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-シクロアルキル);
-C(O)-(CH2)n-NReRf(ここで、Re及びRfは、各々独立に:
水素;
1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキル;もしくは
1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルコキシ
である);又は
-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル
であり、
R7は:水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1-C6)アルキル;又は1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキルであり;
R8は:水素;又は1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキルだり;かつ
nは、0、1、又は2である。
Rgは:
-(CH2)n-(6〜10員アリール);
-C(O)-(CH2)n-(6〜10員アリール)もしくは-C(O)-(CH2)n-(6〜10員ヘテロアリール)(ここで、該アリールもしくはヘテロアリールは:ハロ;-SCF3; 1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルキル;もしくは1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルコキシのうちの1つもしくは複数で任意に置換されている);
-C(O)-(CH2)n-NHRh(ここで、Rhは:
ハロ;
1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルキル;もしくは
1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルコキシ
のうちの1つもしくは複数で任意に置換された6〜10員アリールである);又は
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6〜10員アリール)
であり;
R9は:水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1-C6)アルキル;又は1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキルであり;
R10は:水素;又は1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキルであり;かつ
nは、0、1、又は2である。
R1は、水素であり;
R2、R3、及びR4の各々は独立に:水素;ハロ;-(CH2)nOH; 1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキル; 1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルコキシ;又は-(CH2)nNHRaであり、ここで、Raは:水素; 1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキル;-(CH2)n-(6〜10員アリール);-C(O)-(CH2)n-(6〜10員アリール)もしくは-C(O)-(CH2)n-(6〜10員ヘテロアリール)(ここで、該アリールもしくはヘテロアリールは:ハロ;-SCF3;(C1-C6)アルキル(該アルキルは、1以上のハロでそれ自体任意に置換されている);もしくは(C1-C6)アルコキシ(該アルコキシは、1以上のハロでそれ自体任意に置換されている)のうちの1つ又は複数で任意に置換されている);-C(O)-(C1-C8)アルキル(ここで、該アルキルは、1以上のハロで任意に置換されている);-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-シクロアルキル);-C(O)-(CH2)n-NRbRc(ここで、Rb及びRcは、各々独立に:水素; 1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキル; 1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルコキシ;又は:ハロ;1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルキル;もしくは1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルコキシのうちの1つもしくは複数で任意に置換された6〜10員アリールである);-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル;或いは-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6〜10員アリール)であるか;或いはR1〜R4のうちの2つは一緒に:ハロ; 1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキル;及び1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルコキシのうちの1つ又は複数で任意に置換された5又は6員環を形成することができ;
R5は:水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1-C6)アルキル;又は1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキルであり;
R6は:水素;又は1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキルであり;かつ
nは、0、1、又は2である。
R7は:水素;ハロ;-(CH2)nOH; 1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキル; 1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルコキシ;又は-(CH2)nNHRdであり、ここで、Rdは:
水素;
1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキル;
-(CH2)n-(6〜10員アリール);
-C(O)-(CH2)n-(6〜10員アリール)もしくは-C(O)-(CH2)n-(6〜10員 ヘテロアリール)(ここで、該アリールもしくはヘテロアリールは:ハロ;-SCF3;1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルキル;もしくは1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルコキシのうちの1つもしくは複数で任意に置換されている);
-C(O)-(C1-C8)アルキル(ここで、該アルキルは、1以上のハロで任意に置換されている);
-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-シクロアルキル);
-C(O)-(CH2)n-NReRf(ここで、Re及びRfは、各々独立に:
水素;
1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキル;
1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルコキシ;又は
以下のもの:ハロ; 1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルキル;もしくは1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルコキシのうちの1つもしくは複数で任意に置換された6〜10員アリール
である);
-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル;或いは
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6〜10員アリール)
であり;
R8は:水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1-C6)アルキル;又は1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキルであり;
R9は:水素;又は1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキルであり;かつ
nは、0、1、又は2である。
R10は:水素;ハロ;-(CH2)nOH; 1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキル;又は1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルコキシであり;
R11は:水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1-C6)アルキル;又は1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキルであり;
R12は:水素;又は1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキルであり;かつ
nは、0、1、又は2である。
Rgは:
水素;
1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキル;
-(CH2)n-(6〜10員アリール);
-C(O)-(CH2)n-(6〜10員アリール)もしくは-C(O)-(CH2)n-(6〜10員 ヘテロアリール)(ここで、該アリールもしくはヘテロアリールは:ハロ;-SCF3; 1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルキル;もしくは1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルコキシのうちの1つもしくは複数で任意に置換されている);
-C(O)-(C1-C8)アルキル(ここで、該アルキルは、1以上のハロで任意に置換されている);
-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-シクロアルキル);
-C(O)-(CH2)n-NRhRi(ここで、Rh及びRiは、各々独立に:
水素;
1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキル;
1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルコキシ;又は
ハロ; 1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルキル;もしくは1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルコキシのうちの1つもしくは複数で任意に置換された6〜10員アリール
である);
-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル;或いは
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6〜10員アリール)
であり;
R13は:水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1-C6)アルキル;又は1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキルであり;
R14は:水素;又は1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキルであり;かつ
nは、0、1、又は2である。
R15は:水素;ハロ;-(CH2)nOH; 1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキル; 1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルコキシ;又は-(CH2)nNHRjであり、ここで、Rjは:
水素;
1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキル;
-(CH2)n-(6〜10員アリール);
-C(O)-(CH2)n-(6〜10員アリール)もしくは-C(O)-(CH2)n-(6〜10員ヘテロアリール)(ここで、該アリールもしくはヘテロアリールは:ハロ;-SCF3; 1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルキル;もしくは1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルコキシのうちの1つもしくは複数で任意に置換されている);
-C(O)-(C1-C8)アルキル(ここで、該アルキルは、1以上のハロで任意に置換されている);
-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-シクロアルキル);
-C(O)-(CH2)n-NRkRl(ここで、Rk及びRlは、各々独立に:
水素;
1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキル;
1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルコキシ;又は
以下のもの:ハロ; 1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルキル;もしくは1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルコキシのうちの1つもしくは複数で任意に置換された6〜10員アリール
である);
-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル;或いは
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6〜10員アリール)
であり;
R16は:水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1-C6)アルキル;又は1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキルであり;
R17は:水素;又は1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキルであり;かつ
nは、0、1、又は2である。
R18は:水素;ハロ;-(CH2)nOH; 1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキル; 1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルコキシ;又は-(CH2)nNHRmであり、ここで、Rmは:
水素;
1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキル;
-(CH2)n-(6〜10員アリール);
-C(O)-(CH2)n-(6〜10員アリール)もしくは-C(O)-(CH2)n-(6〜10員ヘテロアリール)(ここで、該アリールもしくはヘテロアリールは:ハロ;-SCF3; 1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルキル;もしくは1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルコキシのうちの1つもしくは複数で任意に置換されている);
-C(O)-(C1-C8)アルキル(ここで、該アルキルは、1以上のハロで任意に置換されている);
-C(O)-(CH2)n-(C3-C10-シクロアルキル);
-C(O)-(CH2)n-NRnRo(ここで、Rn及びRoは、各々独立に:
水素;
1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキル;
1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルコキシ;又は
ハロ; 1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルキル;もしくは1以上のハロでそれ自体任意に置換された(C1-C6)アルコキシのうちの1つもしくは複数で任意に置換された6〜10員アリール
である);
-C(O)-(CH2)n-O-(C1-C6)アルキル;或いは
-C(O)-(CH2)n-O-(CH2)n-(6〜10員アリール)
であり;
R19は:水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1-C6)アルキル;又は1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキルであり;
R20は:水素;又は1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキルであり;かつ
nは、0、1、又は2である。
R21は、水素であり;
R22、R23、及びR24は、各々独立に:ハロ;-(CH2)nOH; 1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキル; 1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルコキシであるか;又は
R21〜R24のうちの2つは一緒に:ハロ; 1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキル;及び1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルコキシのうちの1つ又は複数で任意に置換された5〜6員環を形成し;
R25は:水素;-(CH2)nOH;フェニル;-O-(C1-C6)アルキル;又は1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキルであり;
R26は:水素;又は1以上のハロで任意に置換された(C1-C6)アルキルであり;かつ
nは、0、1、又は2である。
N-(3-(5-フルオロ-2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アクリルアミド:
モノクローナル抗体トシツモマブによって定義された最初のB細胞特異的抗原であるCD20は、B細胞発生において重要な役割を果たしている。ヒトCD20は、染色体11q12.2に位置する遺伝子MS4A1によってコードされる4つの膜貫通ドメインを有する297アミノ酸(30〜35kDa)のホスホタンパク質である。CD20は、B細胞発生において重要な役割を果たしており、B細胞由来疾患を標的とする免疫療法のバイオマーカーである。CD20は、分化の初期段階のBリンパ球によって、及び大部分のB細胞リンパ腫によって発現されるが、分化した形質細胞によっては発現されない膜内在性タンパク質である。CD20は、抗体結合による解離又は内在化がなければ、B細胞の膜上にあり続ける。CD20は、Srcファミリーのチロシンキナーゼ、例えば、Lyn、Fyn、及びLckへの結合を介して機能し、細胞内タンパク質のリン酸化カスケードに結果として関与すると考えられている。抗CD20抗体は、タイプI及びタイプIIの抗体に広く分類される。両方のタイプの抗CD20抗体は、抗体依存性細胞傷害性(ADCC)及び貪食などのFc-FcγR相互作用を活性化する際に同等の能力を示す。タイプIの抗CD20抗体は、CD20を膜脂質ラフトに再分布させ、補体依存性細胞傷害性(CDC)を強力に活性化する。タイプIIの抗CD20抗体は、CDCを弱く活性化するが、直接的なプログラム細胞死をより強力に誘導する。
本明細書に提供されるのは、癌を治療又は予防する方法であって、有効量のTORキナーゼ阻害剤及び有効量の5-置換キナゾリノン化合物を、癌を有する患者に投与することを含む、方法である。
本明細書に提供されるのは、有効量のTORキナーゼ阻害剤及び有効量の5-置換キナゾリノン化合物を含む組成物、並びに有効量のTORキナーゼ阻害剤及び5-置換キナゾリノン化合物及び医薬として許容し得る担体又はビヒクルを含む組成物である。
ある実施態様において、本明細書に提供されるのは、TORキナーゼ阻害剤及び5-置換キナゾリノン化合物を含むキットである。
(6.1 生化学アッセイ)
(mTOR HTR-FRETアッセイ)
以下は、試験化合物のTORキナーゼ阻害活性を決定するために使用することができるアッセイの一例である。TORキナーゼ阻害剤を、DMSOに溶解させ、10mMストックとして調製し、実験に合わせて適宜希釈した。試薬は、次のように調製した:
DNA-PKアッセイは、Promega DNA-PKアッセイキット(カタログ# V7870)に供給されている手順を用いて実施される。DNA-PK酵素は、Promega(Promega cat#V5811)から購入することができる。
(ヒト肝細胞癌足場非依存性成長アッセイにおける化合物1の化合物Aとの組合せ効果)
足場非依存性成長(AIG)に対する化合物1の効果を、2つのヒト肝細胞癌細胞株HepG2及びSK-Hep-1におけるコロニー形成アッセイによって評価した。化合物1は、0.1〜100μMの濃度で、両方の細胞株における用量依存的かつ有意な抗コロニー形成活性を示した。化合物1は、両方の細胞株におけるコロニー形成を化合物Aとともに相乗的に阻害した。
本研究の目的は、2つのヒト肝細胞癌細胞株における腫瘍細胞足場非依存性成長に対する化合物1及び化合物1と化合物Aとの組合せの直接的な効果を評価することであった。この評価は、コロニー形成アッセイで行われた。
(研究材料)
細胞株/細胞。ヒト細胞株HepG2及びSK-Hep-1細胞は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC; Manassas, VA)から入手した。細胞を、10%Premium FBS(Lonza, Walkersville, MD)を含むDMEM(ダルベッコの改変イーグル培地)(Mediatech; Mannasas, VA)中で培養した。
(1)単剤コロニー形成アッセイ。ノーベル寒天(1.2グラム; BD; Franklin Lakes, NJ)を100-mL滅菌ボトル中に入れた。滅菌水(100mL)を添加し、寒天が沸騰するまでマイクロ波照射した。等量の寒天及び2×RPMI培地(ECE Scientific; Doylestown, PA)を混合し、300μLを24ウェル平底プレート(BD; Franklin Lakes, NJ)の各々のウェルに移した。寒天が固化するまで、プレートを4℃で保持した。HepG2細胞及びSK-Hep-1細胞の培養物を回収し、培養培地に3.6×103細胞/mLで再懸濁させた。等量の寒天、2×RPMI、及び細胞懸濁物(1:1:1)を滅菌チューブ中で混合し、500μL/ウェルをすぐに24ウェルプレートに移した。寒天が固化するまで、プレートを4℃で保持した。化合物又はDMSOを含む培養培地(500μL)を各々のウェルに添加した(各々の処理についての最終DMSO濃度を0.2%とした)。化合物1を、0.1、0.3、1、3、10、及び30μMの最終濃度で試験した。細胞の処理は、3連で設定した。細胞を、37℃、5%CO2雰囲気で、8〜10日間インキュベートした。各々のウェルの写真(倍率2倍)を、Nikon DXM1200デジタルカメラ及びNikon ACT1ソフトウェアを用いて撮影し、TIFFファイルとして保存した。ImageQuant TL(GE Healthcare; Piscataway, NJ)コロニーカウントソフトウェアを用いて、コロニーを計数した。(2)組合せ研究コロニー形成アッセイ。ノーベル寒天(1.2グラム; BD; Franklin Lakes, NJ)を100-mL滅菌ボトル中に入れた。滅菌水(100mL)を添加し、寒天が沸騰するまでマイクロ波照射した。等量の寒天及び2×RPMI培地(ECE Scientific; Doylestown, PA)を混合し、300μLを24ウェル平底プレート(BD; Franklin Lakes, NJ)の各々のウェルに移した。寒天が固化するまで、プレートを4℃で保持した。HepG2細胞及びSK-Hep-1細胞の培養物を回収し、培養培地に3.6×103細胞/mLで再懸濁させた。等量の寒天、2×RPMI、及び細胞懸濁物(1:1:1)を滅菌チューブ中で混合し、500μL/ウェルをすぐに24ウェルプレートに移した。寒天が固化するまで、プレートを4℃で保持した。化合物又はDMSOを含む培養培地(500μL)を各々のウェルに添加した(各々の処理についての最終DMSO濃度を0.2%とした)。細胞を、次の通りに、単一の処理で処理した:化合物1を、0.1及び0.3μMの最終濃度で試験した。細胞の処理は、3連で設定した。細胞を、37℃、5%CO2雰囲気で、8〜10日間インキュベートした。各々のウェルの写真(倍率2倍)を、Nikon DXM1200デジタルカメラ及びNikon ACT1ソフトウェアを用いて撮影し、TIFFファイルとして保存した。ImageQuant TL(GE Healthcare; Piscataway, NJ)コロニーカウントソフトウェアを用いて、コロニーを計数した。
コロニー形成の阻害率を、DMSO対照(100%対照)に対して標準化することにより計算した。DMSO対照に対する有意性を、一元配置ANOVA及びダネットの事後検定又は対応のないt検定を用いて、GraphPad Prism v5.01を用いて計算した。組合せ効果を評価するために、組合せ応答を該2剤の理論上の相加応答と比較することにより、3回の独立した実験のデータを解析した。2剤の予想される相加効果(A及びB)を、部分積法(Webb):(fu)A,B=(fu)A×(fu)B(式中、fu=処理によって影響されない部分)を用いて計算した。組合せの相乗効果は、組合せで影響を受けない観察された部分が(fu)A,Bよりも有意に小さい場合に決定されるが、相加効果は、組合せで影響を受けない観察された部分が(fu)A,Bと等しい場合に決定される。部分的相加効果は、影響を受けない観察された部分が(fu)A,Bよりも有意に大きい場合に生じる。
HepG2細胞での単剤処理によるコロニー形成アッセイの結果を図1に示す。0.1、0.3、1、3、10、及び30μMの化合物1で処理されたHepG2細胞は、それぞれ、対照の74、57、33、24、16、及び11%でのコロニー形成の有意な阻害を示した(p値<0.001)。
足場非依存性成長に対する化合物Aと組み合わせた化合物1の効果を、HepG2及びSK-Hep-1細胞におけるコロニー形成アッセイによって評価した。化合物1は、0.1〜100μMの濃度で、両方の細胞株における用量依存的かつ有意な抗コロニー形成を示した。
正常ドナー由来のヒト末梢血単核細胞(hPBMC)を、Ficoll Hypaque(Pharmacia, Piscataway, N.J., USA)密度遠心分離によって得る。細胞を、10%AB+ヒト血清(Gemini Bio-products, Woodland, Calif., USA)、2mM L-グルタミン、100U/mLペニシリン、及び100μg/mLストレプトマイシン(Life Technologies)が補充されたRPMI 1640(Life Technologies, Grand Island, N.Y., USA)中で培養する。
DLBCL細胞増殖を3H-チミジン取込みアッセイによって評価した。簡潔に述べると、細胞を、化合物1、化合物A、又はその両方の存在下又は非存在下、96ウェル細胞培養プレート中で培養した。各々のウェルは、6000細胞/80μL細胞培養培地(ロズウェルパーク記念研究所(RPMI)-1640+10〜20%胎仔ウシ血清(FBS)、1%pen/strep/1%L-グルタミン)を含んでいた。化合物希釈液を10×所要最終濃度で作製し、10μLの各々の化合物を細胞に3連で添加した。細胞を、全ての試料について、最終濃度0.2%のジメチルスルホキシド(DMSO)中の薬物で処理した。細胞を、試験化合物の存在下、加湿インキュベーター中、37℃、5%CO2で、72時間成長させた。1マイクロキュリーの3H-チミジン(GE Healthcare, Fairfield, CT)を、各々のウェルに、培養の最後の6時間添加した。細胞を、細胞回収器具(Tomtec, Hamden, CT)を用いて、UniFilter-96 GF/Cフィルタープレート(PerkinElmer, Waltham, MA)に回収し、該プレートを一晩乾燥させておいた。合計25μL/ウェルのMicroscint(商標)-20(PerkinElmer)を添加し、プレートをTopCount NXT (PerkinElmer)で解析した。各々のウェルを1分間カウントした。3連全てを平均化し、DMSO対照(0%阻害)に対して標準化することにより、細胞増殖の阻害率を計算した。最高値を100%に制限し、最低値を0%に制限し、可変勾配を許容する、非線形回帰シグモイド用量応答を用いて、GraphPad Prismバージョン5.01を用いて、最終的な累積半最大阻害濃度(IC50)を計算した。SEM(平均の標準誤差)を各々の複製物の個々のIC50から計算した。
単独の又は化合物Aと組み合わせた化合物1の細胞増殖に対する効果を、GCB DLBCL細胞株(SUDHL6、SUDHL10、HT、Farage、Pfeifer)、ABC DLBCL細胞株(OCI-Ly10、U2932、OCI-Ly3)、DHIT(ダブルヒット、すなわち、cMyc及びBcl-2突然変異体)GCB DLBCL細胞株(Karpas 422、WSU-DLBCL2)、化合物A抵抗性細胞株(WSU-DLBCL2-化合物A res)、並びにレナリドミド抵抗性細胞株(WSU-DLBCL2-Len res)で評価した。
理論上の相加性を、部分積法を用いて計算し、別々の曲線としてプロットした。観察された組合せ効果が2以上の濃度で理論上の相加性よりも大きく、かつ理論上の相加性曲線と組合せ曲線との間のエラーバーが重なり合わない場合、相乗効果を割り当てた。データは全て、n=3で作成した。
相乗効果は、化合物1と化合物Aの組合せで処理したときに、以下のDLBCL細胞株: HT及びFarage(GCB DLBCL)、Karpas 422及びWSU-DLBCL2(DHIT GCB DLBCL)、並びにWSU-DLBCL2-Len res(レナリドミド抵抗性DLBCL)で観察された。
(DLBCL異種移植モデル)
重症複合免疫不全(SCID)マウスの側腹にヒトDLBCL細胞株(WSU-DLCL2)を移植した。化合物の処置は、細胞接種後、11日目〜14日目に開始された。無作為に割り付けたマウスの群(n=9〜10匹/群)を単剤(化合物1、化合物A、もしくは化合物AA)又は化合物1/化合物A、化合物A/化合物AA、もしくは化合物1/化合物AAの組合せで処置した。化合物を、1日に1回(化合物1及び化合物A)又は1日に2回(C)のスケジュールで、21日間経口投与した。陽性対照は、CHOP療法(シクロホスファミドとドキソルビシンとビンクリスチンとプレドニゾンの組合せ)からなっていた。化合物1及び化合物AをCMC-Tween(カルボキシメチルセルロース/Tween 80/脱イオン水)に入れて製剤化した。化合物AAをDSP(ジメチルスルホキシド/ソルトール/リン酸緩衝生理食塩水)に懸濁させた。
免疫組織化学検査(IHC)をLeica Bond-Max自動染色装置で行った。上記の異種移植モデル由来の腫瘍当たり1つの切片を、抗Aiolos又は抗Ikaros抗体のどちらかを用いて染色し、ヘマトキシリンで対比染色した。染色されたスライドをAperio ScanScope XTスライドスキャナーでスキャンした。対象となる領域を、サンプル全体を含むようにAperio ImageScopeを用いて線引きした。核同定アルゴリズムを対象となる領域で実行し、ヘマトキシリン染色された核を見出した。各々の同定された核を0〜3の染色強度に基づいてスコアリングした(0は染色なし、3は最大強度を有する)。3又は2のスコアを有する核を合計し、対象となるマーカー(すなわち、Aiolos又はIkaros)について陽性とカウントした。陽性の核/全体の核の比を各々の群についてのパーセントとして報告した。図8に見られるように、単剤としての化合物Aは、腫瘍のAiolos及びIkarosに対して効果がなかったが、化合物Aは、腫瘍のAiolos及びIkarosを阻害した。しかしながら、化合物1と化合物Aの組合せは、腫瘍のAiolos及びIkarosに対して持続的な相乗効果を示した。
OCI-Ly10細胞は、非ホジキンリンパ腫の一種である、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫に由来する。重症複合T及びB細胞免疫不全を特徴とする雌のSCIDマウス(Fox Chase SCID(登録商標)、CB17/Icr-Prkdcscid, Charles River)は、本研究の1日目に、10週齢であり、体重が15.4〜24.2gの範囲であった。簡潔に述べると、雌のCB.17 SCIDマウスに5×106個のOCI-Ly10細胞を皮下接種し、腫瘍を約100〜150mm3にまで成長させた後、処置前に同程度のサイズの腫瘍を有する群が得られるよう、処置群に階層化した。有効性処置群に加えて、一部のマウスを短期処置群に階層化し、生理食塩水、30mg/kgもしくは10mg/kgの化合物A、又は3mg/kgの化合物1を、27日目から、1日に1回、7日間受容する群での最後の投与から4時間後に、その腫瘍を回収した。凍結され、固定されたパラフィン包埋試料を解析した。本研究の有効性群において、投与は、1日目(D1)に、皮下腫瘍(平均体積、120〜129mm3)が樹立された12のマウス群(n=10匹/群)で開始された。化合物A(2つの用量レベル)及び化合物1(1つの用量レベル)を、各々、1日に1回、28日間(qd×28)投与した。対照マウスは、ビヒクル、5%DMSO/15%Solutol(登録商標) HS15/80%PBSを、p.o.、b.i.d.、×28で受容した。D29に、33日目から53日目までの21日間の投与延長を対照群及び5つの試験群で履行し、これらの群について、b.i.d.×28/4/21又はqd×28/4/21スケジュールが得られた。2つの陽性参照群は、1及び3mg/kgの腹腔内(i.p.)リツキシマブ単独療法を、週に2回、5週間(biwk×5)受けた。
異種移植腫瘍を有する麻酔したNu/Nuマウスに、複数の個々の化合物又は化合物組合せを、各々、異なる腫瘍部位に同時に注射した。正確で制御された化合物の送達を、腫瘍微量注射部位周辺の空間的に規定された細胞変化について、DLBCLの異種移植モデルにわたって評価した。腫瘍を切除し、注射の質を、同時注射した近赤外トラッキング色素のIVISイメージングによって評価した。腫瘍のz軸方向からの代表的な領域の切片を経路阻害及び腫瘍応答のバイオマーカーによる染色用に調製した。その後、試料をCaliper Pannoramicスライドスキャナーで一括スキャンし、Presage製のCIVO(商標)解析装置カスタム画像解析プラットフォームによる1細胞解析及びその後のデータ定量と適合する高解像度画像を得た(技術の説明については、R. Klinghofferらの文献、AACR, 2014及びPresagebio.comを参照されたい)。
DLBCLモデルSUDHL4における化合物Aと他の化合物との組合せ効果を評価するために、ビヒクル又は化合物A(30mpk QD×8)−/+デキサメタゾン(5mpk QD×8)を全身投与した。7回目の全身投与から4時間後、腫瘍に、ビヒクル(4μL)又は化合物2(3つ別々の腫瘍部位で注射される4μL中、13μg)を局所注射した。アポトーシスを、注射部位からの距離の関数としてプロットされるアポトーシスマーカーの切断型カスパーゼ活性3(CC3)の測定によって評価した。図10に示すように、化合物Aの全身投与は、化合物2による局所処置によって誘導される細胞死を増強した。
化合物A−/+デキサメタゾンによる全身処置は、SUDHL4(DLBCL)異種移植片での化合物2によるアポトーシスの誘導を増強した。
化合物1、化合物A、及び化合物AAによる組合せ処置を評価するために、OCILy10異種移植片を有するマウスを、化合物A 30mpk QD×4、次いで、化合物A 30mpk及び化合物1 10mpk QD×3で全身処置した。7回目の全身投与から3時間後、化合物AA(注射される4μL中、15.4μg)を3つの部位に局所注射した。2本のさらなる針を用いて、ビヒクル(4μL)又はCHOPのどちらかを陰性対照又は陽性対照として別々の部位に注射した。腫瘍を、7回目の全身投与から9時間後、直接注射から6時間後に回収した。表3に見られるように、化合物A及び化合物1による全身処置の組合せは、CC3陽性部位によって測定したとき、26カ所中15カ所の化合物AA注射部位で細胞死をもたらしたが、化合物Aによる全身処置は、どの化合物AA注射部位でも細胞死をもたらさなかった(TORキナーゼ阻害剤である化合物1は、このモデルにおいて、化合物AAの活性を増強するものとは考えられなかった)。
化合物A及び化合物1による全身処置は、化合物AAの局所注射部位でのアポトーシス(切断型カスパーゼ活性3)を誘導した。
親Ramos細胞又はドキソルビシン抵抗性Ramos細胞の異種移植片を有するマウスに、ビヒクル(4μL)、化合物2(注射される4μL中、13μg)、化合物1(注射される4μL中、39μg)、又はビンクリスチン(注射される4μL(400μM)中、1.47μg)を局所注射した。注射から24時間後、腫瘍を回収した。図11に見られるように、局所注射部位からの距離の関数としての切断型カスパーゼ活性3によって測定したとき、ドキソルビシン抵抗性Ramos細胞は、別の化学療法であるビンクリスチンにも抵抗性であった。対照的に、ドキソルビシン抵抗性Ramos細胞は、化合物2に対する感受性の増大を示した。
ドキソルビシン抵抗性Ramos細胞は、親Ramos細胞よりも化合物2に対して感受性がある。
(びまん性大細胞型B細胞リンパ腫における新規の組合せ及びリツキシマブの第1B相多施設非盲検研究)
本研究は、組み合わせて、及びリツキシマブと組み合わせて投与したときの、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を有する対象における、TORキナーゼ阻害剤の化合物1、化合物A(3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)、及び化合物AA(N-(3-(5-フルオロ-2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)の第1B相多施設非盲検研究である。
本研究は、少なくとも1つの系統の標準療法に失敗した再発性/不応性DLBCLを有する対象において、2剤として、及びリツキシマブと組み合わせた3剤(triplet)として経口投与される、化合物A、化合物1、及び化合物AAの第1B相用量漸増臨床研究である。本研究は、標準的な3+3用量漸増設計を、固定用量のリツキシマブの追加を含むより高用量のコホートとともに用いて、各々の新規薬剤の2つの薬物用量を探索する。治療群には:化合物A+リツキシマブ(A群)、化合物A+化合物1+/−リツキシマブ(B群)、化合物A+化合物AA+/−リツキシマブ(C群)、及び化合物AA+化合物1+/−リツキシマブ(D群)が含まれる。
本研究は、組み合わせて、及びリツキシマブと組み合わせて投与したときの、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を有する対象における、TORキナーゼ阻害剤の化合物1、化合物A(3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)、及び化合物AA(N-(3-(5-フルオロ-2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)の第1B相多施設非盲検研究である。
本研究は、少なくとも1つの系統の標準療法に失敗した再発性/不応性DLBCLを有する対象において、2剤として、及びリツキシマブと組み合わせた3剤として経口投与される、化合物A、化合物1、及び化合物AAの第1B相用量漸増及び用量拡大臨床研究である。本研究の用量漸増フェーズは、標準的な3+3用量漸増設計を、固定用量のリツキシマブの追加を含むより高用量のコホートとともに用いて、各々の化合物の1つ又は2つの薬物用量を探索し、その後、選択された対象となるコホートを拡大する。治療群には: A群:化合物A+化合物1+/−リツキシマブ; B群:化合物A+化合物AA+/−リツキシマブ; C群:化合物AA+化合物1+/−リツキシマブが含まれる。
化学療法感受性患者において、少なくとも2つの事前の標準的な治療レジメン及び自己幹細胞移植(ASCT)の後に疾患が進行した、再発性又は不応性DLBCLを有する18歳以上の男女が適格である。登録には、ASCT前の選択された高リスク対象及び別の理由でASCTに適格ではない対象も含まれる。
本研究に登録されるために、対象は、以下の基準を全て満たさなければならない:(1)研究に関連する評価又は手順を行う前に、インフォームドコンセントの文書を理解し、それに自発的に署名する;(2)解析のための保存用腫瘍組織を回収することに同意する(万一、保存用組織が入手可能でない場合、スポンサーによって特例が認められてもよい);(3)遺伝子解析及びバイオマーカー評価(拡大コホートのみ)用のペアの腫瘍生検(スクリーニング及び治療時)を受けることに同意する(特別な状況下では、この要件の免除が与えられてもよい);(4)化学療法感受性患者における少なくとも2つの事前の標準的な治療レジメン(例えば、R-CHOP又は同様の第一選択レジメン及び少なくとも1つの第二選択救済レジメン)並びにASCTの後に、組織学的に又は細胞学的に確認された、再発性又は不応性DLBCL(形質転換した低悪性度リンパ腫を含む)を有する18歳以上の男女。ただし、以下を除く:(i)原発性不応性疾患、第一選択の治療後12カ月以内の再発、Bcl-2/Myc遺伝子再構成もしくは過剰発現を有する「ダブルヒット」リンパ腫、又は再発時の高いIPIスコア(2,3)と定義される、予後不良のASCT前の状況の対象;(ii)ASCTを拒否しているか、又は治験責任医師の判断により、別の理由でASCTに適切ではない、65歳を超える対象;(5)少なくとも1つの測定可能な疾患の部位(長軸で>1.5cm又は長軸と短軸の両方で>1.0cm);(6)0又は1のECOG PS;(7)対象は、以下の検査値を有していなければならない:(i)7日間、成長因子のサポートなしで、1.5×109個/L以上(DLBCLの骨髄転移なし)又は1.0×109個/L以上(DLBCLの骨髄転移あり)の絶対好中球数(ANC);(ii)8g/dL以上のヘモグロビン(Hgb);(iii)7日間、輸血なしで、50×109個/L以上の血小板(plt);(iv)正常範囲内の又はサプリメントで修正可能なカリウム;(v)正常の上限(ULN)の2.5倍以下、又は肝腫瘍が存在する場合、ULNの5.0倍以下のAST/SGOT及びALT/SGPT;(vi)ULNの1.5倍以下の血清ビリルビン;(vii)コッククロフト・ゴールト式を用いて、50mL/分以上の推定血清クレアチニンクリアランス;(8)妊娠の可能性がある女性(FCBP)(妊娠の可能性がある女性は、1)子宮摘出術(子宮の外科的摘出)も、両側卵巣摘出術(両方の卵巣の外科的摘出)も受けていないか、又は2)少なくとも連続24カ月の間に自然に月経が閉止していない(すなわち、それまでの連続24カ月の間の任意の時点で月経があった)性的に成熟した女性であり:(i)研究の全体を通して、及び研究薬の最後の投与から最大28日間、少なくとも2つの効果的な避妊方法(経口型、注射型、又は埋め込み型ホルモン避妊薬;卵管結紮術;子宮内器具;殺精子剤入りのバリア型避妊具;又は精管切除術を受けたパートナー)(このうちの1つはバリアでなければならない)を使用することに同意し;(ii)スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性(少なくとも25mIU/mLの感度)であり;(iii)研究治療のサイクル1の-1日目に先立つ72時間以内に血清又は尿妊娠検査(治験責任医師の裁量)が陰性であり(スクリーニング血清妊娠検査は、それに先立つ72時間以内に実施される場合、-1日目の研究治療に先立つ検査として使用することができることに留意されたい);(iv)研究薬の最後の投与から28日間妊娠を回避し;(v)研究期間中の妊娠検査の継続に同意しなければならない;(9)男性は完全な禁欲を順守するか、又は妊婦もしくは妊娠の可能性がある女性との性的接触時にコンドーム(ラテックス製コンドームが推奨される)を使用することに同意しなければならず、精管切除に成功している場合でも、本研究への参加中、投与中断時、及び研究薬の中止後、少なくとも28日間、妊娠を避ける;(10)化合物Aを受容する治療群に登録される全ての対象は:(i)(研究薬)IPに催奇形性リスクの可能性があり得ることを理解し;(ii)IPの服用中、及びIPの中止後、血液又は精子の提供を控えることに同意し;(iii)IPを他人と共有しないことに同意し;(iv)妊娠予防及び胎児暴露のリスクについての助言を受け、PPRMPの要求に同意しなければならない;(11)研究診察スケジュール及び他のプロトコル要件を忠実に守ることができる。
以下のいずれかが存在すると、対象は登録から除外される:(1)症候性の中枢神経系転移;(2)既知の症候性の急性又は慢性膵炎;(3)医学的管理にもかかわらず持続するNCI CTCAEグレード2以上の下痢又は吸収不良;(4)NCI CTCAEグレード2以上の末梢神経障害;(5)以下のいずれかを含む、心臓機能の障害又は臨床的に意義のある心臓疾患:(i)MUGA又はECHOにより決定したとき、45%を上回るLVEF;(ii)完全左脚ブロック又は2束ブロック(iii)先天性QT延長症候群;(iv)持続的な又は臨床的に意義のある心室性不整脈;(v)スクリーニングECGで460ミリ秒を上回るQTcF(3回の記録の平均);(vi)研究薬開始前の3カ月以内の不安定狭心症又は心筋梗塞;(6)積極的治療を受けている糖尿病の対象、又は以下のいずれかを有する対象(化合物1含有群で治療を受ける対象に限る):(i)126mg/dL(7.0mmol/L)以上の空腹時血糖(FBG);(ii)6.5%以上のHbA1c;(7)最初の投与の前3カ月以内の事前のASCT;(8)標準強度又は軽減強度の前処置を伴う事前の同種異系幹細胞移植;(9)研究薬開始前の5半減期以内もしくは4週間以内のどちらかより短い方の、癌に対する事前の全身治療又は治験モダリティ;(10)デュアル型mTORC1/mTORC2阻害剤又はBTK阻害剤(PCI-32765)による前治療(ラパマイシン類似体、PI3K、又はAKT阻害剤、レナリドミド、及びリツキシマブによる前治療が認められる);(11)研究薬開始前の2週間以内に大きい手術を受けた対象(対象は、研究薬の安全性評価を混乱させる可能性がある少し前の手術又は治療の影響から回復していなければならない;放射線療法については、特定のウォッシュアウトは必要ない);(12)妊娠中又は授乳中の女性(2種類の妊娠調節を利用していない、生殖能力のある成人);(13)HIV感染を有することが分かっている対象;(14)慢性活動性B型肝炎又はC型肝炎(HBV/HCV)感染を有することが分かっている対象;(15)治療関連骨髄異形成症候群を有する対象;(16)化合物AA含有群(B及びC)で治療を受ける対象に対するプロトンポンプ阻害剤もしくはH2アンタゴニストの慢性使用又は最初の投与から7日以内のその使用。慢性胃食道逆流症、消化不良、及び消化性潰瘍疾患を有する対象は、この治療に対する適性について、本研究への登録前に慎重に評価されるべきである(これらの薬物は、研究の全体を通して、禁止併用薬である);(17)対象を許容しがたいリスクに曝すか、又は対象が研究に従うのを妨げる、任意の他の重大な身体疾患、検査所見の異常、又は精神疾患;(18)積極的な継続的全身治療を必要とする併存する第二の癌の病歴。
本研究は、組み合わせて、及びリツキシマブと組み合わせて投与したときの、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を有する対象における、TORキナーゼ阻害剤の化合物1、化合物A(3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン)、及び化合物AA(N-(3-(5-フルオロ-2-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニルアミノ)ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アクリルアミド)の第1B相多施設非盲検研究である。
本研究は、少なくとも1つの系統の標準療法に失敗した再発性/不応性DLBCLを有する対象において、2剤として、及びリツキシマブと組み合わせた3剤、並びに化合物A+リツキシマブの2剤として経口投与される、化合物A、化合物1、及び化合物AAの第1b相用量漸増及び用量拡大臨床研究である。本研究の用量漸増フェーズは、標準的な3+3用量漸増設計を、固定用量のリツキシマブの追加を含むより高用量のコホートとともに用いて、各々の新規薬剤の1以上の薬物用量を探索し、その後、選択された対象となるコホートを拡大する。より高い用量レベルに到達しない場合、リツキシマブの追加を2剤 MTDで評価することもできる。治療群には:化合物A+化合物1+/−リツキシマブ(A群)、化合物A+化合物AA+/−リツキシマブ(B群)、化合物AA+化合物1+/−リツキシマブ(C群)、及び化合物A+リツキシマブ(D群)が含まれる。
本研究に登録されるために、対象は、以下の基準を全て満たさなければならない:(1)研究に関連する評価又は手順を行う前に、インフォームドコンセントの文書を理解し、それに自発的に署名する;(2)解析のための保存用腫瘍組織を回収することに同意する(万一、保存用組織が入手可能でない場合、スポンサーによって特例が認められてもよい);(3)遺伝子解析及びバイオマーカー評価(拡大コホートのみ)用のペアの腫瘍生検(スクリーニング及び治療時)を受けることに同意する(特別な状況下では、この要件の免除が与えられてもよい);(4)化学療法感受性患者における少なくとも2つの事前の標準的な治療レジメン(例えば、R-CHOP又は同様の第一選択レジメン及び少なくとも1つの第二選択救済レジメン)並びにASCTの後に、組織学的に又は細胞学的に確認された、再発性又は不応性DLBCL(形質転換した低悪性度リンパ腫を含む)を有する18歳以上の男女。ただし、以下を除く:(i)原発性不応性疾患、第一選択の治療後12カ月以内の再発、Bcl-2/Myc遺伝子再構成もしくは過剰発現を有する「ダブルヒット」リンパ腫、又は再発時の高いIPIスコア(2,3)と定義される、予後不良のASCT前の状況の対象;(ii)ASCTを拒否しているか、又は治験責任医師の判断により、別の理由でASCTに適切ではない、65歳を超える対象;(5)少なくとも1つの測定可能な疾患の部位(長軸で>1.5cm又は長軸と短軸の両方で>1.0cm);(6)0又は1のECOG PS;(7)対象は、以下の検査値を有していなければならない:(i)7日間、成長因子のサポートなしで、1.5×109個/L以上の絶対好中球数(ANC);(ii)8g/dL以上のヘモグロビン(Hgb);(iii)7日間(ペグフィルグラスチムを受容した場合、14日間)、輸血なしで、50×109個/L以上の血小板(plt);(iv)正常範囲内の又はサプリメントで修正可能なカリウム;(v)正常の上限(ULN)の2.5倍以下、又は肝腫瘍が存在する場合、ULNの5.0倍以下のAST/SGOT及びALT/SGPT;(vi)ULNの1.5倍以下の血清ビリルビン;(vii)コッククロフト・ゴールト式を用いて、50mL/分以上の推定血清クレアチニンクリアランス;(8)妊娠の可能性がある女性(FCBP)(妊娠の可能性がある女性は、1)子宮摘出術(子宮の外科的摘出)も、両側卵巣摘出術(両方の卵巣の外科的摘出)も受けていないか、又は2)少なくとも連続24カ月の間に自然に月経が閉止していない(すなわち、それまでの連続24カ月の間の任意の時点で月経があった)性的に成熟した女性であり:(i)研究の全体を通して、及び研究薬の最後の投与から最大28日間、少なくとも2つの効果的な避妊方法(経口型、注射型、又は埋め込み型ホルモン避妊薬;卵管結紮術;子宮内器具;殺精子剤入りのバリア型避妊具;又は精管切除術を受けたパートナー)(このうちの1つはバリアでなければならない)を使用することに同意し;(ii)スクリーニング時に血清妊娠検査が陰性(少なくとも25mIU/mLの感度)であり;(iii)研究治療のサイクル1の-1日目に先立つ72時間以内に血清又は尿妊娠検査(治験責任医師の裁量)が陰性であり(スクリーニング血清妊娠検査は、それに先立つ72時間以内に実施される場合、-1日目の研究治療に先立つ検査として使用することができることに留意されたい);(iv)研究薬の最後の投与から28日間妊娠を回避し;(v)研究期間中の妊娠検査の継続に同意しなければならない;(9)男性は完全な禁欲を順守するか、又は妊婦もしくは妊娠の可能性がある女性との性的接触時にコンドーム(ラテックス製コンドームが推奨される)を使用することに同意しなければならず、精管切除に成功している場合でも、本研究への参加中、投与中断時、及び研究薬の中止後、少なくとも28日間、妊娠を避ける;(10)化合物Aを受容する治療群に登録される全ての対象は:(i)(研究薬)IPに催奇形性リスクの可能性があり得ることを理解し;(ii)IPの服用中、及びIPの中止後、少なくとも28日間、血液又は精子の提供を控えることに同意し;(iii)IPを他人と共有しないことに同意し;(iv)妊娠予防及び胎児暴露のリスクについての助言を受け、PPRMPの要求に同意しなければならない;(11)研究診察スケジュール及び他のプロトコル要件を忠実に守ることができる。
以下のいずれかが存在すると、対象は登録から除外される:(1)症候性の中枢神経系転移;(2)既知の症候性の急性又は慢性膵炎;(3)医学的管理にもかかわらず持続するNCI CTCAEグレード2以上の下痢又は吸収不良;(4)NCI CTCAEグレード2以上の末梢神経障害;(5)以下のいずれかを含む、心臓機能の障害又は臨床的に意義のある心臓疾患:(i)MUGA又はECHOにより決定したとき、45%を上回るLVEF;(ii)完全左脚ブロック又は2束ブロック(iii)先天性QT延長症候群;(iv)持続的な又は臨床的に意義のある心室性不整脈;(v)スクリーニングECGで460ミリ秒を上回るQTcF(3回の記録の平均);(vi)研究薬開始前の3カ月以内の不安定狭心症又は心筋梗塞;(vii)0.4ng/mlを上回るトロポニン-T値又は300pg/mLを上回るBNP(ULNを上回るベースライントロポニン-T又は100pg/mLを上回るベースラインBNPを有する対象は適格であるが、心臓保護療法のベースライン評価及び最適化のために試験への登録の前に心臓専門医の評価を受けなければならない);(6)積極的治療を受けている糖尿病の対象、又は以下のいずれかを有する対象(化合物1含有群で治療を受ける対象に限る):(i)126mg/dL(7.0mmol/L)以上の空腹時血糖(FBG);(ii)6.5%以上のHbA1c;(7)最初の投与の前3カ月以内の事前のASCT;(8)標準強度又は軽減強度の前処置を伴う事前の同種異系幹細胞移植;(9)研究薬開始前の5半減期以内もしくは4週間以内のどちらかより短い方の、癌に対する事前の全身治療又は治験モダリティ;(10)デュアル型mTORC1/mTORC2阻害剤(化合物1のみ)又はBTK阻害剤(化合物AA群のみ)による前治療(ラパマイシン類似体、PI3K、又はAKT阻害剤、レナリドミド、及びリツキシマブによる前治療が認められる);(11)研究薬開始前の2週間以内に大きい手術を受けた対象(対象は、研究薬の安全性評価を混乱させる可能性がある少し前の手術又は治療の影響から回復していなければならない;放射線療法については、特定のウォッシュアウトは必要ない);(12)妊娠中又は授乳中の女性(2種類の妊娠調節を利用していない、生殖能力のある成人);(13)HIV感染を有することが分かっている対象;(14)慢性活動性B型肝炎又はC型肝炎(HBV/HCV)感染を有することが分かっている対象;(15)治療関連骨髄異形成症候群を有する対象;(16)化合物AA含有群(B及びC)で治療を受ける対象に対するプロトンポンプ阻害剤もしくはH2アンタゴニストの慢性使用又は最初の投与から7日以内のその使用。慢性胃食道逆流症、消化不良、及び消化性潰瘍疾患を有する対象は、この治療に対する適性について、本研究への登録前に慎重に評価されるべきである(これらの薬物は、研究の全体を通して、禁止併用薬である);(17)対象を許容しがたいリスクに曝すか、又は対象が研究に従うのを妨げる、任意の他の重大な身体疾患、検査所見の異常、又は精神疾患;(18)積極的な継続的全身治療を必要とする併存する第二の癌の病歴。
必要な場合又は適用可能な場合、研究フェーズ、治療群、及び用量レベル別に、統計解析を行う。解析は全て、記述的な性質のものとする。主に対象となる有効性変数は、腫瘍応答及び持続期間である。(FDG)-PET結果を含む、他の予備的な有効性変数は、カテゴリー変数に頻度表を又は連続変数に記述統計を用いてまとめる。有効性解析を、登録され、治療を受け、かつ有効性評価可能な集団について繰り返し、治療を受けた集団を用いる結果を主要なものとみなす。安全性データの全てのまとめを、少なくとも1用量の研究薬を受容する対象(安全性集団)を用いて実施する。
本明細書に提供される方法において有用な化合物1の例示的な製剤を下の表3〜6に示す。
Claims (19)
- TORキナーゼ阻害剤を含む、癌を治療するための医薬組成物であって、該TORキナーゼ阻害剤が、5-置換キナゾリノン化合物と組み合わせて、癌を有する患者に投与されるように用いられることを特徴とし、ここで、該TORキナーゼ阻害剤が、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((trans)-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ-[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン又はその医薬として許容し得る塩若しくは互変異性体、あるいは、1-エチル-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン又はその医薬として許容し得る塩若しくは互変異性体であり、かつ、該5-置換キナゾリノン化合物が、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン又はその医薬として許容し得る塩である、前記医薬組成物。
- 前記癌が血行性癌である、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記血行性癌が、リンパ腫、白血病、又は多発性骨髄腫である、請求項2記載の医薬組成物。
- 前記リンパ腫が非ホジキンリンパ腫である、請求項3記載の医薬組成物。
- 前記非ホジキンリンパ腫が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、急性骨髄性白血病(AML)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、又はALK+未分化大細胞リンパ腫である、請求項4記載の医薬組成物。
- 前記非ホジキンリンパ腫が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)である、請求項4記載の医薬組成物。
- 前記リンパ腫がB細胞リンパ腫である、請求項3記載の医薬組成物。
- 前記B細胞リンパ腫が、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、マントル細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞性B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、及びリンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンシュトレームマクログロブリン血症から選択されるB細胞非ホジキンリンパ腫である、請求項7記載の医薬組成物。
- 前記B細胞非ホジキンリンパ腫が、不応性B細胞非ホジキンリンパ腫である、請求項8記載の医薬組成物。
- 前記B細胞非ホジキンリンパ腫が、再発性B細胞非ホジキンリンパ腫である、請求項8記載の医薬組成物。
- 前記B細胞リンパ腫が、慢性リンパ球性白血病又は小リンパ球性リンパ腫である、請求項7記載の医薬組成物。
- 前記リンパ腫がT細胞リンパ腫である、請求項3記載の医薬組成物。
- 前記癌が、頭部、頸部、眼、口、喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頸部、乳房、卵巣、睾丸又は他の生殖器官、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、及び脳又は中枢神経系の癌である、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記癌が、mTOR、PI3K、又はAktキナーゼ、及びそれらの突然変異体又はアイソフォームが関係する経路と関連する癌である、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記5-置換キナゾリノン化合物が、3-(5-アミノ-2-メチル-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン塩酸塩である、請求項1記載の医薬組成物。
- 抗CD20抗体がさらに投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1記載の医薬組成物。
- 抗CD20抗体がリツキシマブである、請求項16記載の医薬組成物。
- 前記TORキナーゼ阻害剤が、7-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(trans-4-メトキシシクロヘキシル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン又はその医薬として許容し得る塩若しくは互変異性体である、請求項1記載の医薬組成物。
- 前記TORキナーゼ阻害剤が、1-エチル-7-(2-メチル-6-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン又はその医薬として許容し得る塩若しくは互変異性体である、請求項1記載の医薬組成物。
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